便秘分为功能性便秘如无力性便秘，痉挛便秘和直肠便秘，肠 道疾病造成的器官便秘以及因手术后粘连造成的狭窄等，以及药物 -诱导的便秘等类别。
传统上用于缓解这些便秘症状的泻药包括，例如，1)大肠-刺 激剂蒽醌泻药，2)小肠-刺激剂蓖麻油，3)增量泻药如羧甲基纤维 素，4)盐类泻药，如硫酸镁以及5)糖类泻药，如糖醇。然而，这 些泻药依靠刺激肠道产生的强制激活起作用，以致它们带来像排便 之类的腹泻和诱导各种副作用，例如，当泻空时引起胃痛。
通过促进肠道蠕动的胃肠道净化一向用于内窥镜检查、诊断或 手术程序的准备工作，例如用于结肠镜检查术、钡餐X-射线和静 脉肾盂造影的准备，以及急诊程序如胃肠道冲洗排毒。
电解质净化方法一般应用于清洁肠道，包括通过摄入大量仅含 电解质的等渗水来诱导腹泻。然而，由于大量水的摄入，故该方法 不能用于具有肾脏障碍、心脏病或高血压的患者。最近，由硫酸钠、 氯化钾、氯化钠碳酸氢钠和结合水的聚乙二醇(PEG)组成的PEG/ 电解质净化组合物，由Davis等人于1980年报道，被使用得最多。 然而，此种PEG/电解质净化组合物一般都要求摄入多达2～4L的 大量溶液，而且它很难喝下去，因为它太咸，具有油腻和粘糊口感。 由于这些原因，要花很长时间，吃相当大的苦头才能喝下所要求的 体积。因此，目前要求开发一种药，它易于摄入，以较小体积就能 发挥所想要的作用。
同时，生物活性脂类，例如，花生四烯酸代谢物、血小板活化 因子、溶血磷脂酸、脂溶性维生素、内毒素等都在深层次上涉及调 节细胞的分化和繁殖、biophylaxis和神经功能。由花生四烯酸衍 生的生物活性脂类包括，例如，前列腺素和血栓烷。
前列腺素(以下称PG)是一类有机羧酸的成员，存在于人类或 其他哺乳类的组织和器官中，并表现出宽范围生理活性。天然存在 的PG(原生(primary)PG)一般具有通式(A)所示前列腺烷酸的主 链：
                                         (α链)

                                         (ω链)
另一方面，原生PG的某些合成类似物具有改性的主链。原生 PG，根据其五元环部分的结构划分为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、 PGF、PGG、PGH、PGI和PGJ，并按照不饱和键的数目和在碳链部 分的位置进一步分为以下3种类型：
下标1：13，14-不饱和的-15-OH
下标2：5，6-和13，14-二不饱和的-15-OH
下标3：5，6-，13，14-和17，18-三不饱和的-15-OH。
另外，PGF按照在9-部位的羟基基团构型，分为α型(羟基基 团具有α-构型)和β型(羟基基团具有β-构型)。
PG已知具有各种各样药理学和生物学活性。例如，PG诱导血 管舒张、炎症和血小板凝集；刺激子宫和肠道，但是它们却只能起 到很差的肠积液(enterpooling)效应。由于因肠道收缩引起胃痛 之类的副作用，PGE或PGF不能用作泻药。
发明概述
本发明涉及一种新导泻组合物，其用于缓解或预防便秘，也可 以用于净化胃肠道。
本发明还涉及缓解或预防便秘的方法以及净化胃肠道的方 法。
本发明人针对该生物活性脂类进行了药理学研究并发现，具有 至少下列部分结构的卤代生物活性脂类能发挥显著导泻作用，从而 完成了本发明。
就是说，本发明涉及给需要导泻诱导的患者提供一种导泻效应 的方法，包括给患者服用导泻-诱导有效量的一种卤代生物活性 脂，它包含下列部分结构(I)：

其中B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
Z是
或
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟 基(低级)烷基，其中R4和R5不同时是羟基和低级烷氧基；
X1和X2是氢、低级烷基或卤素，并且它们中至少之一是卤素。
本发明尤其涉及给需要导泻诱导的患者提供一种导泻效应，包 括给患者服用导泻-诱导有效量的卤代生物活性脂，由通式(II)代 表：

其中L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷 基或氧代，其中L和M至少之一是非氢基团，且该五元环可具有至 少一个双键；
A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
Z是
或
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟 基(低级)烷基，其中R4和R5不同时是羟基和低级烷氧基；
R1是饱和或不饱和二价低级或中级脂族烃残基，其是未取代的 或由卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团取代的，并且脂族 烃中至少一个碳原子任选地由氧、氮或硫取代；
X1和X2是氢、低级烷基或卤素并且它们中至少之一是卤素；以 及
Ra是饱和或不饱和低级或中级脂族烃残基，可以是未取代的 或者由卤素、氧代、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级) 烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环或杂环-氧基基团取 代的；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环或杂环- 氧基基团。
本发明另一个方面涉及一种导泻组合物，包含导泻有效量含有 上述部分结构(I)的卤代生物活性脂。
本发明还尤其涉及一种导泻组合物，包含导泻有效量上述通式 (II)代表的卤代生物活性脂。
本发明又一个方面涉及含有上述部分结构(I)的卤代生物活性 脂用于制造导泻组合物的应用。
本发明还尤其涉及上述通式(II)代表的卤代生物活性脂用于 制造导泻组合物的应用。
附图简述
图1代表化合物5的HPLC谱图。该化合物被拆分成了表异构 物(化合物6和7)。
发明详述
PG化合物作为生物活性脂之一在本文中所使用的命名规则基 于上面通式(A)中所代表的前列腺酸的编号系统。
通式(A)显示C-20碳原子的基本主链，但本发明不限于具有相 同碳原子数目的那些。在通式(A)中，构成PG化合物基本主链的 碳原子的编号从羧酸(编号1)开始，而在α-链中则从2～7朝向五 元环编号，环内的那些是8～12，而ω-链中的那些是13～20。当 α-链中的碳原子数目减少时，则从位置2开始依次去掉该编号；当 α-链中碳原子数增加时，化合物被称作在位置2具有相应取代基， 以取代羧酸基因(C-1)，的取代化合物。类似地，当ω-链中碳原子 数减少时，从位置20开始依次去掉该编号；而当ω-链中碳原子数 增加时，超过20的碳原子数被命名为取代基。该化合物的立体化 学与上面通式(A)的化合物一样，除非另外指出。
一般而言，术语PGD、PGE和PGF每一个代表一种在部位9和/ 或11具有羟基基团的PG化合物，但在本文中，这些术语也包括在 部位9和/或11具有除羟基基团外的取代基的那些。此类化合物被 称作9-脱羟基-9-取代-PG化合物或11-脱羟基-11-取代-PG化合 物。当PG化合物具有氢以替代羟基基团时就简单地称作9-或11- 脱羟基化合物。
如上所述，前列腺素化合物的命名基于前列腺酸主链。然而， 在该化合物具有与前列腺素类似的部分结构时，可以使用“PG”的 缩写。于是，一种PG化合物，若其α-链延长了2个碳原子，就是 说，在α-链中具有9个碳原子则命名为2-脱羧-2-(2-羧乙基)-PG 化合物。类似地，在α-链中具有11个碳原子的PG化合物被命名 为2-脱羧-2-(4-羧丁基)-PG化合物。进而，ω-链延长了两个碳原 子的PG化合物，即在ω-链中具有10个碳原子，则命名为20-乙基 -PG化合物。然而，这些化合物也可按照IUPAC命名法来命名。
本发明使用的PG化合物可包括任何PG衍生物或类似物，只要 它在15部位具有羟基基团并在16部位具有至少一个卤素原子。据 此，例如，在13～14部位具有双键的PG类型1化合物，在13～ 14和5～6部位具有两个双键的PG类型2化合物，在5～6、13～ 14和17～18部位具有3个双键的PG类型3化合物；13，14-二氢- PG化合物，其中在13～14部位的双键是单键者。
本发明使用的化合物的典型例子包括PG类型1、PG类型2、 PG类型3、13，14-二氢-PG类型1、13，14-二氢-PG类型2、13，14- 二氢-PG类型3及其衍生物或类似物。
类似物(包括取代的衍生物)或衍生物包括：其在α-链端的羧基 基团被酯化的PG化合物；其α-链延长的化合物；其生理学可接受盐； 在2～3部位具有双键或在部位5～6具有三键的化合物、在部位 3、5、6、16、17、18、19和/或20具有取代基的化合物；以及在 部位9和/或11具有低级烷基或羟基(低级)烷基基团以替代羟基 基团的化合物。
按照本发明，在部位3、17、18和/或19的优选取代基包括1～ 4个碳原子的烷基，尤其是甲基和乙基。在部位16的优选取代基 包括低级烷基如甲基和乙基，羟基、卤素原子如氯和氟以及芳氧基 如三氟甲基苯氧基。按照本发明，至少一个在部位16的取代基由 卤素原子取代。在部位17的优选取代基包括低级烷基如甲基和乙 基、羟基、卤素原子如氯和氟，以及芳氧基如三氟甲基苯氧基。在 部位20的优选取代基包括饱和或不饱和低级烷基如C1～4烷基、 低级烷氧基如C1～4烷氧基以及低级烷氧基烷基如C1～4烷氧基 -C1～4烷基。在部位5的优选取代基包括卤素原子如氯和氟。在 部位6的优选取代基包括形成羰基基团的氧代基团。在部位9和/ 或11具有羟基、低级烷基或羟基(低级)烷基取代基的PG的立体 化学可以是α、β或其混合物。
另外，上面的衍生物和类似物可以是，在其链比原生PG短的 ω-链末端具有烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯氧基或苯基基团的 化合物。
本发明尤其优选使用的化合物由通式(III)代表：

其中L和M是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基或 氧代，其中L和M中至少之一是非氢的基团，并且五元环可具有至 少一个双键；
A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
Z是
或
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟 基(低级)烷基，其中R4和R5不同时是羟基和低级烷氧基；
R1是饱和或不饱和二价低级或中级脂族烃残基，可以是未取代 的或由卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团取代的，并且脂 族烃中至少一个碳原子任选由氧、氮或硫取代；
X1和X2是氢、低级烷基或卤素并且它们中至少之一是卤素；
R2是单键或低级亚烷基；以及
R3是低级烷基、低级烷氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、 芳基、芳氧基、杂环或杂环-氧基基团。
尤其是，通式(II)的化合物是新的和本发明优选的，其中B 是-CH2-CH2-，且X1和X2是相同或不同的卤素原子，即由通式(IV) 代表的化合物：

其中L和M是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基或 氧代，其中L和M中至少之一是非氢基团，并且五元环可具有至少 一个双键；
A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B’是-CH2-CH2-；
Z是
或
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟 基(低级)烷基，其中R4和R5不同时是羟基和低级烷氧基；
R1是饱和或不饱和二价低级或中级脂族烃残基，可以是未取代 的或由卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团取代的，并且脂 族烃中至少-个碳原子任选地由氧、氮或硫取代；
X1’和X2’是相同或不同的卤素原子；
R2是单键或低级亚烷基；以及
R3是低级烷基、低级烷氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、 芳基、芳氧基、杂环基或杂环-氧基基团。
在上式中，用于定义R1和Ra的术语“不饱和(的)”旨在涵盖 至少一个或多个双键和/或三键，它们孤立地、分开地或连续地存 在于主链和/或侧链的碳原子之间。按照通用的命名法，2个连续 位置之间的不饱和键以两个位置中较低的编号命名，而在两个远端 位置之间的不饱和键则用两个位置号代表。
术语“低级或中级脂族烃”是指1～14个碳原子(若指侧链， 则优选1～3个碳原子)，优选1～10，尤其是1～8个碳原子的直 链或支链烃基团。
术语“卤素”涵盖氟、氯、溴和碘。
术语“低级”通篇旨在涵盖1～6个碳原子的基团，除非另行 规定。
术语“低级烷基”是指含1～6个碳原子的直链或支链饱和烃 基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、 戊基和己基。
术语“低级亚烷基”是指含1～6个碳原子的直链或支链二价 饱和烃基，包括，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚 丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基和亚己基。
术语“低级烷氧基”是指低级烷基-O-，其中低级烷基按照上 面的定义。
术语“羟基(低级)烷基”是指上面定义的低级烷基，其上取代 了至少一个羟基基团，如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基和1-甲基 -1-羟乙基。
术语“低级烷酰氧基”是指由通式RCO-O-代表的基团，其中 RCO-是如上面定义的低级烷基经过氧化生成的酰基基团，例如乙 酰基。
术语“环(低级)烷基”是指如上面定义但包含3或更多个碳原 子的低级烷基基团经环化生成的环状基团，包括例如，环丙基、环 丁基、环戊基和环己基。
术语“环(低级)烷氧基”是指环(低级)烷基-O-，其中环(低级) 烷基如上定义。
术语“芳基”可包括未取代或取代的芳烃环(优选单环基团)， 例如，苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基的例子是卤素原子和卤代 (低级)烷基，其中卤素原子和低级烷基按照上面的定义。
术语“芳氧基”是指由通式ArO-代表的基团，其中Ar是如上 面定义的芳基。
术语“杂环基团”可包括单-至三-环，优选单环的杂环基团， 可以是5～14，优选5～10元环，任选地具有取代的碳原子和1～ 4，优选1～3个1或2类型杂原子，选自氮原子、氧原子和硫原子。 杂环基团的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、 噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基(furazanyl)、吡喃 基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、 2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌 嗪基、吗啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、卟啉基、 喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、 苯并噻唑基、吩噻嗪基。此种情况下，取代基的例子包括卤素，以 及卤素取代的低级烷基基团，其中卤素原子和低级烷基基团按照上 面的定义。
术语“杂环-氧基基团”是指由通式HcO-代表的基团，其中Hc 是如上面描述的杂环基团。
术语A的“官能衍生物”包括盐(优选药用盐)、醚、酯和酰胺。
合适的“药用盐”包括传统上使用的无毒盐，如，与诸如无机 碱生成的盐，例如碱金属盐(如，钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如， 钙盐和镁盐)、铵盐；或者与有机碱的盐，例如，胺盐(例如，甲基 胺盐、二甲基胺盐、环己基胺盐、苄基胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、 乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲基氨基)乙烷盐、一 甲基-一乙醇胺盐、普鲁卡因盐和咖啡因盐)、碱性氨基酸盐(例如， 精氨酸盐和赖氨酸盐)、四烷基铵盐等。这些盐可通过传统方法制 备，例如，由相应酸和碱或通过盐交换。
醚的例子包括烷基醚，例如，低级烷基醚，例如甲基醚、乙基 醚、丙基醚、异丙基醚、丁基醚、异丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和 1-环丙基乙基醚；以及中或高级烷基醚，例如，辛基醚、二乙基己 基醚、月桂基醚和鲸蜡基醚；不饱和醚，例如，油基醚和亚麻基醚； 低级链烯基醚如乙烯基醚、烯丙基醚；低级炔基醚，乙炔基醚和丙 炔基醚；羟基(低级)烷基醚，例如，羟乙基醚和羟异丙基醚；低级 烷氧基(低级)烷基醚，例如，甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚； 任选取代的芳基醚，例如苯基醚、甲苯基醚、叔丁基苯基醚、邻羟 苄基醚、3，4-二-甲氧基苯基醚和苯甲酰氨基苯基醚；和芳基(低级) 烷基醚如苄基醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的例子包括脂族酯，例如，低级烷基酯如甲酯、乙酯、丙酯、 异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯和1-环丙基乙酯；低级链烯 基酯，如乙烯基酯和烯丙基酯；低级炔基酯，例如，乙炔基酯和丙 炔基酯；羟基(低级)烷基酯，例如，羟乙酯；低级烷氧基(低级)烷 基酯，例如，甲氧基甲酯和1-甲氧基乙酯；以及任选取代的芳基 酯，例如，苯酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、邻羟苄基酯、3，4-二-甲 氧基苯酯和苯甲酰氨基苯酯；以及芳基(低级)烷基酯，例如，苄酯、 三苯甲酯和二苯甲酯。
A的酰胺是指由通式-CONR’R”代表的基团，其中R’和R”各自是 氢原子、低级烷基、芳基、烷基-或芳基-磺酰基、低级链烯基和低 级炔基，包括，例如低级烷基酰胺，例如甲基酰胺、乙基酰胺、二 甲基酰胺和二乙基酰胺；芳基酰胺，例如酰苯胺和酰基甲苯胺；以及 烷基-或芳基-取代的磺酰胺，例如，甲磺酰胺、乙磺酰胺和甲苯磺 酰胺。
L和M的优选例子包括羟基和氧代，尤其是，M是羟基并且L 是氧代，它具有5-元环结构，即所谓PGE型。
优选的A是-COOH，其药用盐、酯或酰胺。
优选的B是-CH2-CH2-，它提供所谓13，14-二氢型化合物。
优选的X1和X2，或X1’和X2’是氟原子，它可提供所谓16，16- 二氟型化合物。
优选的R1是含1～10个碳原子，优选6～10个碳原子的烃残 基，而且至少一个脂族烃中的碳原子任选以氧、氮或硫取代。
R1的例子可包括下列基团：
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-O-CH2-，
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.
优选的Ra是含1～10个碳原子，优选1～8个碳原子的烃。Ra 可具有一个或两个具有一个碳原子的侧链。
在上面通式(II)、(III)和(IV)中的环和α-和/或ω链的构型可 与原生PG相同或不同。本发明还包括具有原生型构型的化合物与 非原生型构型化合物的混合物。
本发明的典型例子是13，14-二氢-16-单-或二氟-PG化合物及 其衍生物或类似物。
在本发明中，任何异构体，例如，各种互变异构体、其混合物 或光学异构体、其混合物、外消旋混合物以及其他立体异构体均可 用于同一目的。
按照本发明，按本发明治疗的对象可以是任何哺乳类对象，包 括人类。
按照本发明，导泻-诱导有效量可因动物或人种、年龄、体重、 治疗对象的症状、要求的疗效、给药途径、疗程等而异。典型而言， 0.00001～100mg/kg每日，一日1～4次的全身给药或连续给药 均可提供满意效果。
按照本发明，该方法可采用本发明组合物实施。该组合物可通 过全身给药或局部给药。一般地，该组合物经口服给药、静脉注射 (包括灌注)、皮下注射、直肠内给药、阴道内给药等。
本发明导泻组合物可配制成口服用、注射用、滴注用或外用形 式的组合物、片剂、舌下、栓剂和子宫栓剂。
本发明导泻组合物还可包含生理学可接受添加剂。所述添加剂 可包括传统上与生物活性脂类配合使用的成分，例如，赋形剂、稀 释剂、填料、溶剂、润滑剂、佐剂、粘结剂、崩解剂、包衣剂、包 胶剂、软膏基质、栓剂基质、气雾剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、 增稠剂、强壮剂、缓冲剂、抚慰剂、防腐剂、抗氧化剂、矫味剂、 食品香料、着色剂、功能材料如环糊精和可生物降解聚合物。添加 剂可根据剂量形式从一般药物学参考书中描述的那些当中选择。
具有通式(I)部分结构的化合物在本发明组合物中的含量可根 据组合物的剂量形式变化，一般地可介于0.001～10.0wt％，更优 选0.001～1.0wt％之间。
口服用固体组合物的例子包括片剂、锭剂、舌下片剂、胶囊、 药丸、粉末、颗粒等。固体组合物可通过一种或多种活性成分与至 少一种惰性稀释剂的混合来制备。该组合物还可进一步包含惰性稀 释剂以外的添加剂，例如，润滑剂、崩解剂和稳定剂。片剂和药丸 可包以肠或胃肠膜，如果必要的话。组合物可包覆两层或更多层。 也可将组合物吸附到缓释材料上，或做成微胶囊。另外，组合物也 可用容易降解的材料，如明胶，包裹。固体组合物可溶解在适当溶 剂如脂肪酸或其甘油单、二或三酯上以便做成软胶囊。可制成舌下 片剂以提供快速起作用性能的组合物。
口服用液体组合物的例子包括乳液、溶液、悬浮体、糖浆和酏 剂等。所述组合物还可包含传统上使用的惰性稀释剂，例如，纯净 水和乙醇。组合物可包含除惰性稀释剂以外的添加剂，例如，佐剂， 如润湿剂和悬浮剂、甜味剂、食用香料、芳香剂和防腐剂。
本发明组合物可采取喷雾组合物形式，包含一种或多种活性成 分并可按已知方法制备。
本发明用于非经肠给药的可注射组合物的例子包括无菌含水 或非水溶液、悬浮体和乳液。水溶液或悬浮体用的稀释剂包括，例 如，注射级蒸馏水、生理盐水和Ringer溶液。溶液和悬浮体用非 水稀释剂可包括，例如，丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油，醇 如乙醇和聚山梨酸酯。组合物还可包含诸如防腐剂、润湿剂、乳化 剂、分散剂等的添加剂。它们可过滤通过，例如细菌-截留级滤材， 与灭菌剂混炼或利用气体或辐射灭菌而达到消毒。可注射组合物也 可做成准备在使用前溶解在注射级无菌溶剂中的无菌粉末组合物 供使用。
本发明组合物的另一种形式是栓剂或阴道栓剂，它可通过将活 性成分混合到诸如可可脂之类在体温下软化的基质中来制备，另 外，具有适当软化温度的非离子表面活性剂可用来改善吸收性。
术语“治疗(处理)”在本文中用来涵盖任何控制措施，例如， 预防、护理、缓解症状、减轻症状和停止发展。
本发明化合物表现出明显的肠积液效应，并且也明显加速肠道 输送能力。事实上，由于对动物和人体明显的导泻作用，本发明组 合物能有效缓解和预防便秘和净化胃肠道。
可治疗的便秘类型包括但不具体限于，功能性便秘如无力性便 秘、痉挛便秘和直肠便秘；肠道疾病造成的器官便秘以及因手术后 粘连造成的狭窄等，以及药物如阿片样物质-诱导的便秘。另外， 由于能从腹泻症状迅速复原，本发明化合物也适合用作诸如松弛性 和急性腹泻剂之类净化的导泻组合物。
除了缓解和预防便秘之外，本发明组合物还可用于预防具有疝 气或心血管疾病的患者大便时用力过度，或用于软化具有肛门直肠 疾病的患者的粪便。而且，本发明组合物还可用于净化胃肠道，以 便给内窥镜检查或诊断或手术程序如结肠镜检查术、钡餐X-射线 和静脉肾盂造影做好准备，以及急诊程序如胃肠道冲洗以排毒等。
本发明将结合下面的实施例更详细地描述，但本发明范围不拟 受到这些实施例的限制。
合成实施例
(1)化合物1的叔丁基二甲基甲硅烷基化

M.W.534.67                                                 M.W.648.93
化合物1                                                    化合物2
180mg(0.337mmol)化合物1溶解在0.38mL无水DMF中之 后，向其中加入100.8mg(1.481mmol)咪唑。接着，在溶液中加 入111.7mg(0.741mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，并在室 温搅拌3h，然后在37℃搅拌14.5h。0.5mL饱和氯化铵水溶液 加入到该反应中，然后，反应混合物以5mL乙酸乙酯萃取3次。 合并有机层，以5mL饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。真空浓 缩后，残余物用硅胶柱提纯。[Fuji Silysia Chemical BW-30020 g，展开剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3→1/1]，收率：145.3mg；66％； 无色油状物
化合物2的1H-NNR谱(200MHz/CDCl3)
δ：5.11-5.01(m，1H)，4.63-4.51(m，1H)，4.00-3.60(m，3H)， 3.67(s，3H)，3.56-3.40(m，1H)，2.40-2.10(m，1H)，2.30(t， J＝7.4Hz，2H)，2.04(s，3H)，2.00-1.08(m，29H)，0.99- 0.85(m，12H)，0.08(s，6H)
(2)化合物2的水解

 M.W.648.93                                                       M.W.592.87
 化合物2                                                          化合物3
145.3mg(0.224mmol)化合物2溶解在6.3mL乙醇中以后， 向其中加入0.67mL 1N-氢氧化钠(0.67mmol)，在室温搅拌3h。 然后，向溶液中加入0.45mL(0.45mmol)1N-氢氧化钠并在室温 下搅拌16h。向溶液中加入1mL以0.79mL 1N-盐酸酸化(pH4) 的水。然后，在该溶液中加入1.5mL饱和盐水，继而，反应混合 物以10mL乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，并用无水硫酸镁干 燥。真空浓缩后，残余物用硅胶柱提纯。[Fuji Silysia Chemical FL-60D(水含量15％)7g，展开剂：乙酸乙酯]，收率：130.6mg；98％； 浅黄色油状物
化合物3的1H-NNR谱(200MHz/CD3OD)
δ：4.76-4.60(m，1H)，4.23-3.65(m，6H)，3.65-3.23(m，1H)， 2.40-1.05(m，32H)，1.03-0.90(m，12H)，0.20-0.03(m，6H)
(3)化合物3的Dess-Martin氧化

M.W.592.87                                                        M.W.590.86
化合物3                                                           化合物4
在氩气氛下，41.5mg(0.07mmol)化合物3溶解在0.56mL 无水二氯甲烷中以后，向其中加入118.8mg(0.28mmol)Dess- Martin试剂并在室温搅拌1h。用TLC对反应状态的监测表明， 反应没有进行完全。随后，向溶液中加入59.4mg(0.14 mmol)Dess-Martin试剂和0.2mL无水二氯甲烷，并在室温搅拌 2.5h。向溶液中再加入59.4mg(0.14mmol)Dess-Martin试剂 和0.7mL无水二氯甲烷，并在室温搅拌2.5h。另外，向溶液中 加入89.1mg(0.21mmol)Dess-Martin试剂和0.7mL无水二氯 甲烷并在室温搅拌13h。向溶液中加入20mL饱和硫代硫酸钠水 溶液并搅拌3min，然后反应混合物以40mL乙酸乙酯萃取两次。 合并有机层，以8mL饱和碳酸氢钠溶液和8mL饱和盐水洗涤， 并用无水硫酸镁干燥。真空浓缩后，残余物用硅胶柱提纯。[Fuji SILysia Chemical FL-60D(水含量15％)7g，展开剂：乙酸乙酯/ 正己烷＝1/2→乙酸乙酯]，
收率：37.9mg；92％；浅黄色油状物
化合物4的1H-NNR谱(200MHz/CDCl3)
δ：4.73-4.60(m，1H)，4.16(q，J＝7.0Hz  3/5H)，4.00-3.61(m， 12/5H)，3.61-3.43(m，1H)，2.83-2.60(m，4/5H)，2.43-1.05 (m，146/5H)，2.35(t，J＝7.2Hz，2H)，1.00-0.83(m，12H)， 0.09(m，6H)
(4)化合物4的脱四氢吡喃基化和脱-叔丁基甲基甲硅烷基化

M.W.590.86                                                         M.W.392.48
化合物4                                                            化合物5
37.9mg(0.064mmol)化合物4溶解在3.26mL乙腈中并将其 冷却至0℃之后，向其中加入氢氟酸/乙腈混合溶液(3.26mL乙 腈∶46％氢氟酸＝10∶1)并在0℃搅拌3h。用TLC对反应状态的监测 表明，反应没有进行完全。随后，反应溶液放在冰箱中放置15h。 即使这样做了以后，反应仍未进行完全。随后，反应溶液在10℃～ 13℃搅拌3h，然后在23℃再搅拌2h。用碳酸氢钠饱和溶液将反 应溶液中和(pH4)以后，向其中加入1mL饱和盐水，然后反应混 合物以25mL乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，以1mL饱和盐水 洗涤，并用无水硫酸镁干燥。真空浓缩后，残余物用硅胶柱提纯， 获得化合物5。[Fuji Silysia Chemical FL-60D(水含量15％)5g， 展开剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1→3/2→7/3→4/1]，
收率：4.4mg；17.5％；无色油状物
化合物5的1H-NNR谱(200MHz/CDCl3)
δ：4.25-4.08(1H，m，11-H)，3.88-3.64(1H，m，15-H)， 2.83-2.60(1H，m，10-Hβ)，2.35(2H，t，J＝7.2Hz，2- H2)，2.31-2.10(1H，m，10-Hα)，2.10-1.20(22H，m，3-H2， 4-H2，5-H2，6-H2，7-H2，8-H，12-H，13-H2，14-H2，17-H2，18-H2， 19-H2)，0.93(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)
(5)化合物5拆分为表异构体
64.5mg化合物5采用HPLC按照下列条件进行分级。
[分级条件]
柱：Merck Hibar Lichrosorb DIOL(7μm)
25×250mm(Lot.600008)
流动相：己烷/IPA＝90/10
洗脱模式：等度检测：UV-294nm
流率：30mL/min
注入量：约30mg(2mL注入)/每次
获得24mg粗化合物6(回收率46％，无色油状物)和19mg粗 化合物7(回收率36.5％，无色油状物)。
从粗化合物6再次用硅胶柱提纯[Fuji Silysia Chemical BW-3005.2g，展开剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1→3/2→7/3→4/1→ 5/1]。获得19mg提纯的化合物6(回收率79％，无色油状物)。
粗化合物7再次采用HPLC提纯。获得15.4mg提纯的化合物 7(回收率81％，无色油状物)。
化合物6的1H-NNR谱(200MHz/CDCl3)
δ：4.23-4.09(1H，m，11-H)，3.84-3.63(1H，m，15-H)， 2.73(1H，dd，J＝18.2，7.0Hz，10-Hβ)，2.35(2H，t，J＝ 7.2Hz，2-H2)，2.25(1H，dd，J＝18.4，7.8Hz，10-Hα)， 2.20-1.20(22H，m，3-H2，4-H2，5-H2，6-H2，7-H2，8-H，12-H， 13-H2，14-H2，17-H2，18-H2，19-H2)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz， CH3)
化合物7的1H-NNR谱(200MHz/CDCl3)
δ：4.25-4.09(1H，m，11-H)，3.88-3.65(1H，m，15-H)， 2.72(1H，dd，J＝18.3，6.8Hz，10-Hβ)，2.35(2H，t，J＝ 7.2Hz，2-H2)，2.23(1H，dd，J＝18.5，7.5Hz，10-Hα)， 2.13-1.20(22H，m，3-H2，4-H2，5-H2，6-H2，7-H2，8-H，12-H， 13-H2，14-H2，17-H2，18-H2，19-H2)，0.93(3H，t，J＝7.1Hz， CH3)
试验实施例(肠积液效应)
使用雄性Wistar鼠(Crj Wistar鼠，体重：180～200g)。将 动物固定24h，其间可自由接近水。5mL/kg含化合物5、PGE1 或PGE2的蒸馏水进行口服给药(p.o.)，或者2mL/kg含化合物5 的生理盐水静脉注射(i.v.)到动物体内。给药后30min，动物通 过颈部脱位被执行安乐死，然后动手术切开腹腔。收集肠道流体并 测定其体积。试验物质的剂量达到肠道流体相对于对照组(仅接受 了溶剂)增加50％的剂量定义为ED50值。
结果示于表1。
表1   试验物质   给药途径   肠积液ED50   μg/kg   化合物5   p.o.   0.6   化合物5   i.v.   0.88   PGE1   p.o.   420   PGE2   p.o.   130
化合物5：13，14-二氢-15RS-羟基-16，16-二氟-PGE1
上面的结果表明，本发明化合物具有明显的肠积液效应。