本发明属于药理学和药物化学领域。本发明提供了用于治疗5-羟 色胺影响的神经病学系统，尤其是与5-羟色胺1A受体和5-羟色胺 重摄有关的神经系统失调所引起或影响的疾病的新药。

近年来，药物研究者已经发现，含有单胺的脑神经在大量生理过程 中是极为重要的，这些生理过程强烈影响许多心理和影响个性的过程。 特别是已经发现5-羟色胺(5-羟色胺，5-HT)是影响生理和心 理机能的大量过程的关键。影响5-羟色胺在脑内机能的药物已被证明 是非常重要的，而且现在已被用于惊人数量的各种治疗。

早期出现的影响5-羟色胺药物注重有多种不同的生理功能，主要 从机理和治疗两方面考虑。例如，现在已经知道，许多三环抗忧郁药物 具有抑制5-羟色胺重摄的活性，而且具有抗胆碱能，抗组胺或抗α- 交感神经活性。近来，已可以进行药物对单个受体作用的体外研究，而 且，人们已经认识到无额外作用机理的治疗剂有利于患者。总之，当前 研究的目标是发现只对5-羟色胺功能，例如，对单个可识别的受体有 影响的药剂。

本发明提供了大量药物治疗剂，其中一些具有作为5-羟色胺1A受 体拮抗剂和局部激动剂的高度选择活性。

本发明的一些药物还具有作为5-羟色胺重摄抑制剂的第二活性。 具有此功效的最为人知的药物是氟苯氧丙胺，其重要作用在于治疗抑郁 症和在众多文章和刊物中反复论及的其它病症。最近的科技论文如 Artigas， TIPS， 14，262(1993)，已经认为重摄抑制剂的功效由于5-羟色 胺1A受体活化作用而降低，伴随着5-羟色胺神经激动速率的降低。 因此，最近在中枢神经系统方面的研究都集中在将重摄抑制剂与影响 5HT-1A受体的化合物结合所产生的效果方面。

人们已经惊奇发现，本发明所定义的药物是优异的5-羟色胺重摄 抑制剂，而且对5HT-1A受体有作用，这类化合物以前不曾认识。

本发明提供了一系列新化合物，这些化合物用作药物的方法以及便 于这些化合物给药的药物组合物。在这些方法中所用化合物的范围可能 比新化合物的范围更广泛。

本发明提供了下列式I化合物及其可药用盐： 其中 r是0-4； s是0-1； D是与相连的碳原子结合成吡咯基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基 或嘧啶基的基团； X是氢，苯基，羟基或甲氧基，条件是当r为0时X是氢或苯基； R是下列基团： 或 其中 虚线是任选的双键； R1是被0-1个苯基或苄基，或者0-4个C1-C3烷基，C1- C3烷氧基或卤素基团取代的哌啶基，哌嗪子基，吗啉代或吡咯基，

其中苯基或苄基被0-2个C1-C3烷基，卤素，三氟甲基或

C1-C3烷氧基取代； 或者，R1是

其中n和m各代表4-5，并且，式VI可以被0-1个氧基

和0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或卤素基团取代； 或者，R1是被下列基团取代的C1-C4烷基：

被0-4个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或卤素基团取代的吡

咯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，吗啉基，哌啶基，四氢吡咯

基，哌嗪基，四氢呋喃基，苯并吖庚因基(benzazepinyl)，二苯

并吖庚因基或喹啉基； R2是羟基，氢，氰基，C1-C4烷基或被0-2个C1-C3烷基， C1-C3烷氧基或卤素基团取代的苯基或苄基； 或者，R2是被苯基或苄基取代的氨基，

所说苯基或苄基被0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，卤

素或三氟甲基取代； 或者，当虚线是双键时，R2不存在； R3是被0-2个苯基取代的C1-C4烷基，

所说苯基被0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或卤素取代； 或者，R3是被肟基或羟基取代的C1-C4烷基； 或者，R3是被0-1个亚甲二氧基或被0-2个C1-C3烷基，C1 -C3烷氧基，三氟甲基或卤素取代的苯氧基； 或者，R3是二苯并环庚烯基，苯并间二氧杂环戊烯基 (benzodioxolyl)，苯并二噁英基(benzodioxinyl)或二苯并环己烯基； 或者，R3是下列基团取代的苯基，萘基，1，2，3，4-四氢化萘基， 四唑基，苯并咪唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，哌啶子 基和吗啉代：

0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C4-C8环烷基烷氧

    基，卤素，硝基，三氟甲基，二氟甲基，羟基或三氟甲氧基，

    或者是0-1个被0-2个C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧

    基，卤素或三氟甲基取代的苯基，哌啶酮基(piperidinonyl)，

    六氢哒嗪酮基(hexahydropyridazinonyl)或哌嗪酮基

    (piperazinonyl)；

条件是当R2是羟基时R3不是卤素或三氟甲基取代的苯基；

或R2和R3结合，形成被0-2个苯基取代的C1-C4亚烷基，

  其中所说苯基被0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，卤素 或三氟甲基取代；

R5是C1-C6烷基；

或R5是被下列基团取代的C1-C3烷基：

    在苯环上被0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或卤素取代

    的苯并二噁英基或苯并间二氧杂环戊烯基；

或R5是被0-2个C1-C3烷基，三氟甲基，C1-C3烷氧基或卤

素取代的吡啶基，嘧啶基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡

嗪基，喹啉基，异喹啉基，哒嗪基或喹唑啉基；

或R5是下式基团：

其中B是氧或硫；

Y是与相连的原子结合构成三唑基，咪唑基，噻唑基或吡咯基环 的基团；

A是与其相连的氮原子结合形成下列基团的基团：

a)氮杂双环(辛基，壬基或癸基)；

b) 或 其中，M是与其相连的碳原子结合形成下列基团的基团： 1，2-二氢化茚基，茚基，吡咯烷基，1，2，3，4-四氢化萘基， 苯并吡喃基，二氢吲哚基，萘并二氢呋喃基，苯并二氢噻吩基， 苯并二氢呋喃基，苯并二氢吡喃基，萘并二氢噻吩基或萘并二 氢吡咯基，其中螺连接的不能是芳香环，

上述基团被0-2个C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，

吡咯烷基-或哌啶基-C1-C3烷氧基，C1-C2亚烷基二

氧基，苯氧基，苄氧基，苯基或卤素取代； p代表0-2； R6和R7独立代表被0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或 卤素取代的苯基； 或R6和R7与其相连的原子结合形成一个芴基或二氢蒽基；

或R6和R7代表氢，条件是p必须不是1；

q代表0-2；

Q代表与相连的原子结合形成苯基或萘基的基团，

    其中苯基或萘基被0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基

    或卤素取代；

R8是氢或C1-C3烷基。

下面各类化合物(及其可药用盐)包括在式I化合物(及其可药用盐) 的范围之内，具有作为5-羟色胺重摄抑制剂的功效，及针对5HT- 1A受体的活性。 其中，r是0-3； X是氢或羟基； R是下列基团： 或 其中 虚线是任选的双键； R2是羟基或氢，或者，当虚线是双键时没有R2； R3是被1-2个苯基取代的C1-C4烷基， 所说苯基被0-2个卤素取代； 或者，R3是二苯并环庚烯基或苯并二噁英基(benzodioxinyl)； 或者，R3是下列基团取代的苯基，苯并噻吩基，萘基，吲哚基或 哌啶子基：

0-2个C1-C3烷氧基，羟基，氰基，C1-C3烷基，C4-

C8环烷基烷氧基，卤素，硝基，三氟甲基或三氟甲氧基； 或R2和R3结合，形成被1-2个苯基取代的C1-C4亚烷基，

其中所说苯基被0-2个卤素取代； 条件是当R2是羟基时R3不是卤素或三氟甲基取代的苯基； A是与其相连的氮原子结合形成下列基团的基团：

其中，M是与其相连的碳原子结合形成下列基团的基团：

    苯并吡喃基，萘并二氢呋喃基，苯并二氢噻吩基或苯并二氢呋

    喃基，其中螺连接的不能是芳香环，

        上述基团被0-2个C1-C3烷氧基，苄氧基，苯基或卤

        素取代。

本发明还提供了含有上列化合物的药物组合物。

本发明还提供了这些药物的使用方法，包括给需要使用这种方法的 患者使用下式化合物或其可药用盐： 其中 r是0-4； s是0-1； D是与相连的碳原子结合成吡咯基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基 或嘧啶基的基团； X是氢，苯基，羟基或甲氧基，条件是当r为0时X是氢或苯基； R是下列基团： 或 其中 虚线是任选的双键； R1是被0-1个苯基或苄基，或者0-4个C1-C3烷基，C1- C3烷氧基或卤素基团取代的哌啶基，金刚烷基，哌嗪子基，吗啉代 或吡咯基，

其中苯基或苄基被0-2个C1-C3烷基，卤素，三氟甲基或

C1-C3烷氧基取代； 或者，R1是

其中n和m各代表4或5，并且，式VI可以被0-1个氧基

和0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或卤素基团取代； 或者，R1是被下列基团取代的C1-C4烷基：

被0-4个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或卤素基团取代的

    吡咯基，金刚烷基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，吗啉基，哌啶

    基，四氢吡咯基，哌嗪基，四氢呋喃基，苯并吖庚因基，二苯  

    并吖庚因基或喹啉基；

R2是羟基，氢，氰基，C1-C4烷基或被0-2个C1-C3烷基，

C1-C3烷氧基或卤素基团取代的苯基或苄基；

或者，R2是被苯基或苄基取代的氨基，

    所说苯基或苄基被0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，

    卤素或三氟甲基取代；

或者，当虚线是双键时没有R2；

R3是被0-2个苯基取代的C1-C4烷基，

所说苯基被0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或卤素取代；

或者，R3是被肟基或羟基取代的C1-C4烷基；

或者，R3是被0-1个亚甲二氧基或被0-2个C1-C3烷基，C1

-C3烷氧基，三氟甲基或卤素取代的苯氧基；

或者，R3是二苯并环庚烯基，苯并间二氧杂环戊烯基

(benzodioxolyl)，苯并二噁英基(benzodioxinyl)或二苯并环己烯基；

或者，R3是下列基团取代的苯基，萘基，1，2，3，4-四氢化萘基，

四唑基，苯并咪唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，哌啶子

基和吗啉代：

    0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C4-C8环烷基烷氧

    基，卤素，硝基，三氟甲基，二氟甲基，羟基或三氟甲氧基，

    或者是0-1个被0-2个C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷

    氧基，卤素或三氟甲基取代的苯基，哌啶酮基，六氢哒嗪酮基

    或哌嗪酮基；

或R2和R3结合，形成被0-2个苯基取代的C1-C4亚烷基，

  其中所说苯基被0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，卤素 或三氟甲基取代；

R5是C1-C6烷基或C1-C4酰基；

或R5是被下列基团取代的C1-C3烷基：

    在苯环上被0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或卤素取

代的苯基，苯并二噁英基或苯并间二氧杂环戊烯基； 或R5是被0-2个C1-C3烷基，三氟甲基，C1-C3烷氧基或卤 素取代的吡啶基，苯基，萘基，1，2，3，4-四氢化萘基，嘧啶基，吲 哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，哒 嗪基或喹唑啉基； 或R5是下式基团：

其中B是氧或硫；

Y是与相邻的原子结合构成三唑基，咪唑基，噻唑基或吡咯基环 的基团；

A是与其相邻的氮原子结合形成下列基团的基团：

a)氮杂双环(辛基，壬基或癸基)；

b) 或 d)

其中，M是与其相邻的碳原子结合形成下列基团的基团：

1，2-二氢化茚基，茚基，吡咯烷基，1，2，3，4-四氢化萘基，

苯并吡喃基，二氢吲哚基，萘并二氢呋喃基，苯并二氢噻吩基，

苯并二氢呋喃基，苯并二氢吡喃基，萘并二氢噻吩基或萘并二

氢吡咯基，其中螺连接的不能是芳香环，

    上述基团被0-2个C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧

    基，吡咯烷基-或哌啶基-C1-C3烷氧基，C1-C2亚烷

    基二氧基，苯氧基，苄氧基，苯基或卤素取代；

p代表0-2；

R6和R7独立代表被0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或

卤素取代的苯基；

或R6和R7与其相邻的原子结合形成一个芴基或二氢蒽基；

或R6和R7代表氢，条件是p必须不是1；

q代表0-2；

Q代表与相邻的原子结合形成苯基或萘基的基团，

   其中苯基或萘基被0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧

   基或卤素取代；

R8是氢或C1-C3烷基。

而且，通过使用下式化合物或其可药用盐实现结合1A受体活性和抑 制5-羟色胺重摄的药物使用方法，： 其中 r是0-3； X是氢或羟基； R是下列基团： 或 其中 虚线是任选的双键； R2是羟基或氢，或者，当虚线是双键时没有R2； R3是被1-2个苯基取代的C1-C4烷基，   所说苯基被0-2个卤素取代； 或者，R3是二苯并环庚烯基或苯并二噁英基； 或者，R3是下列基团取代的苯基，苯并噻吩基，萘基，吲哚基或 哌啶子基：

0-2个C1-C3烷氧基，羟基，C1-C3烷基，氰基，C4-

C8环烷基烷氧基，卤素，硝基，三氟甲基或三氟甲氧基； 或R2和R3结合，形成被1-2个苯基取代的C1-C4亚烷基，   其中所说苯基被0-2个卤素取代； R5是被1-2个卤素，C1-C3烷氧基或三氟甲基取代的苯基，苯 基-C1-C3烷基，或二苯基-C1-C3烷基； A是与其相邻的氮原子结合形成下列基团的基团：   其中，M是与其相邻的碳原子结合形成下列基团的基团：

   苯并吡喃基，萘并二氢呋喃基，苯并二氢噻吩基或苯并二氢呋

   喃基，其中螺连接的不能是芳香环，

       上述基团被0-2个C1-C3烷氧基，苄氧基，苯基或卤

       素取代。

更进一步，本发明提供了影响5-羟色胺1A受体的方法，包括给需 要这种治疗的患者使用有效量的式XII化合物。更具体的治疗方法包 括：缓解由于戒除或部分戒除烟草或尼古丁而引起的病症的方法；治疗 焦虑症的方法；以及治疗下列病症的方法：抑郁症，高血压，识别性疾 病，精神病，嗜睡症，胃动力疾病，性功能障碍，脑损伤，记忆丧失， 进食方面的疾病和肥胖症，滥用药物，强迫观念与行为的疾病，恐慌症 和偏头疼；这些方法包括给需要这种治疗的患者使用有效量的式XII化 合物。而且，本发明提供了缓解由于戒除或部分戒除烟草或尼古丁而引 起的病症以及增强5-羟色胺重摄抑制剂在增加5-羟色胺，去甲肾上 腺素和多巴胺在脑中有效性的作用的方法，包括给需要这种治疗的患者 使用与5-羟色胺重摄抑制剂相结合的式XII化合物。

本发明还提供了抑制5-羟色胺重新摄入的方法，包括给需要这种 治疗的患者使用有效量的式XIII化合物；抑制5-羟色胺重摄的方法， 即通过使用有效量的相同化合物使治疗患者的5-羟色胺1A受体受到 影响。

治疗抑郁症和治疗同时患有焦虑症和抑郁症的方法也是给需要这种 治疗的患者使用有效量的式XIII化合物。

而且，本发明也提供了通过使用式XIII化合物治疗下列疾病的方 法：强迫观念与行为的疾病，肥胖症，偏头疼，疼痛，尤其是神经痛， 贪食，经期前综合征或后期黄体综合征，酒精中毒，滥用烟草，恐慌症， 焦虑症，外伤后的紧张，记忆丧失，老年痴呆，社会恐慌症，注意力缺 陷的多动症，破坏性行为疾病，冲动性控制疾病，个性不明确疾病，慢 行疲劳综合征，早熟性射精，勃起困难，神经质的厌食，嗜睡症，孤独 症，缄默症和拔毛发狂症。

在本说明书中，除非另有说明，所有浓度，用量，比例的描述均用 重量表述。所有温度均为摄氏度。

可以认为，上述化合物的一般性描述对于普通技术人员解释其性质 已经足够了。下列实施例对于理解会有所帮助。提供一些其它的解释是 为了保证不发生误解。

在整个说明书中，普通的化学术语均沿用它们正常和常规的涵义。 例如，根据基团的大小，小烷基和烷氧基包括甲基，乙基，丙基，异丙 基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，3-甲基丁基，己基和支链己基， 以及对应的烷氧基。允许给基团单独命名。如果在基团上有数个取代 基，如在R1吗啉代上有0-4个烷基，烷氧基或卤素基团，读者都可 以理解为化学，电子和空间位置合理的取代。

上面结构式中的卤素指氟，氯，溴或碘。

D基团构成一个含氮双环杂环，通常是吲哚基，但也可以是喹啉基， 异喹啉基，苯并咪唑基，喹唑啉基等等。

下标r和s指在相连的亚烷基链中最多有7个亚甲基。因此，该链是 从乙基到庚基的直链烷基，它可以被上述X基团取代。优选的X是氢 和羟基。

术语C4-C8环烷基烷氧基包括环丙基甲氧基，环己基乙氧基，环戊 基甲氧基等等。

在上面的结构式中，化合物部分，如式IV基团，可用表现与基本结 构相连的各点的方式加以说明。例如，在式IV中连接必须在哌嗪环的1 位，而且取代基R5在4位。

式III是在4位带有R2和R3基团以及在环的其它任何位置任意带有 R8基团的哌啶或四氢吡啶。如果R3是几种定义中的任何一种，则R2和 R3相对简单，读者可以很容易地理解它们的性质。但是值得注意的是， 正如前面发明概述中所述本发明新化合物不包括R2和R3取代基的某些 结合体。

还要注意的是，庞大的R3基团如二苯并环庚烯或萘基可以连到任何 合理的方位，也可以是R3的取代基部分如哌嗪壬基。

如果没有明确指明取代位置，如吡咯基在R1定义的烷基上取代，就 可以认为在任何合理的位置取代均可。因此，吡咯基可以在2-或3位 上取代，而它本身也可以被烷基，烷氧基或卤素取代。再者，我们不想 描述不合理的或不可能的取代基。

螺连接的式VI基团由下面典型结构代表： 稠合芳基杂环基式VII代表，例如，下列结构：

式V有四种定义，其中式VIII是优选的。式VIII代表一种螺结构， 其中M代表构成一种设定的环形基团所需的原子。几个M基团是多环 结构，如萘并二氢吡咯基，其中一个或多个环是芳香环，并有一个非芳 香环。本领域技术人员当然应该理解螺连接必须是由一个非芳香族的M 环形成。例如，萘并二氢吡咯基中的二氢吡咯基必须构成螺连接。

这种M基团的非芳香环在螺连接中可以任何可行的方式定位，但不 能使杂原子位于螺连接处。在一些命名法中会将硫原子在1位的命名为 苯并二氢噻吩基，而硫原子在2位的则命名为异二氢苯并噻吩基。但在 本说明书中，所有这样的化合物都命名为苯并二氢噻吩基，硫原子的位 置由化学名称中的数字表示。同样的命名原则适用于所有M基团的命 名。下面的实施例将说明大量具体的M基团和几个复合物，尤其是螺 体。在实施例中画出R基团是为了保证读者更好地理解。

如果一个环形结构被氧基取代，如式VIII基团被氧基取代，读者应 该明白，氧基不可能取代环形结构中的芳香环或在芳香环上发生取代。 还应该明白，如果氧是以羟基形式出现并且在环结构中形成双键，则这 样的环形基团可能形成互变结构。

下面的实施例将说明具有螺M基团的众多化合物的合成。人们将会 看到，这样的化合物优选其螺环是二氢呋喃并常常带有氧基，而且与苯 基或萘基稠合的基团。应该明白，在各种情况下这里所说的优选化合物 包括其可药用盐。在这种化合物中的合适取代基，特别是在基团的苯基 或萘基部分上的取代基包括烷氧基，苄氧基和卤素。

螺稠合基团式VIII代表下列基团，由M基团完成的基团形成的杂环 基可以在任何可行方位排列，条件是螺连接不能由芳香基构成。此外， 我们不想描述不可能的基团或具有丰富知识的有机化学家不可能合成 的基团。

式IX基团是有4-6个亚甲基并在同一碳原子上有R6和R7取代基 的多亚甲基亚氨基。这些取代基可以是苯基或取代的苯基或氢，或R6 和R7结合形成螺连接的芴基或二氢蒽基。

式X基团是有4-6个亚甲基并与苯基或萘基稠合的多亚甲基。

式XI和XIII化合物构成本说明书中一类特殊的化合物，它们在作为 5-HT1A受体拮抗剂和5-羟色胺重摄抑制剂的双重活性方面是唯一 的。人们将会看到，具有双重活性的化合物都包括在式I和XII之内， 而且以相同方式作为较宽范围的化合物被描述。还要注意，式XIII化合 物包括一类R是式IV哌嗪的化合物，它不包括在式XI化合物之内。据 此，式IV的R5基团也包括在式XIII之内。

本文所描述的化合物是高活性和重要的化合物，尤其是在本发明治 疗方法中。但是，其中某些化合物是更优选的。下面各段将描述这些优 选的化合物。应该注意，这些优选的化合物中有些既出现在治疗方法 中，又属于本发明新化合物，而有些只出现在治疗方法中但不属于新化 合物。还应该明白，当某些基团被指定为优选的时，其取代形式也是允 许的；例如，优选类型R1是被金刚烷基取代的C1-C4烷基，则应理解 为在通式中也包括可能的烷基，烷氧基或卤素取代形式。

第一组优选的化合物适用于式XI和XIII化合物： 1)r是1-2； 2)r是1； 3)X是氢； 4)X是羟基； 5)R是式III； 6)R是式IV； 7)R是式V； 8)虚线不代表双键且R2是氢； 9)R3是被1-2个苯基取代的C1-C2烷基； 10)R3是苯基或萘基； 11)R3是苯并噻吩基或吲哚基； 12)R3是哌啶子基； 13)R3是被1-2个C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，C4-C8环烷基烷 氧基，卤素，硝基，三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯并噻吩基； 14)R3是被1-2个C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，C4-C8环烷基烷 氧基，卤素，硝基，三氟甲基或三氟甲氧基取代的吲哚基； 15)M构成苯并吡喃基； 16)M构成萘并二氢呋喃基； 17)M构成苯并二氢噻吩基； 18)M构成苯并二氢呋喃基； 19)M构成的基团被1-2个烷氧基或苄氧基取代； 20)M构成的基团被1-2个苯基取代； 21)M构成的基团被1-2个烷氧基，苄氧基或卤素取代； 22)R5是苯基； 23)R5是苯基-C1-C3烷基； 24)M构成的基团是二苯基-C1-C3烷基； 25)化合物是可药用盐。

下面优选的定义适用于式I和XII化合物： a)X是羟基； b)X是氢； c)R1是哌啶基，哌嗪子基，吗啉代或吡咯基； d)R1是金刚烷基； e)R1是式VI基团； f)R1是被吡咯基，金刚烷基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，吗啉基，哌 啶基，四氢吡咯基，哌嗪基，四氢呋喃基，苯并吖庚因基，二苯吖庚因 基或喹啉基； g)R1是被金刚烷基取代的C1-C4烷基； h)R1是被吡咯基，呋喃基，噻吩基，苯并吖庚因基或二苯吖庚因基取代 的C1-C4烷基； i)R1是被吡啶基，吗啉基，哌啶基，四氢吡咯基，哌嗪基，四氢呋喃 基或喹啉基取代的C1-C4烷基； j)R2是羟基或氢； k)R2是氰基，烷基或被0-2个烷基，烷氧基或卤素取代的苯基或苄 基； l)R2是羟基； m)R3是被苯基取代的烷基； n)R3是苯氧基； o)R3是苯基； p)R3是萘基或哌啶子基； q)R3是被烷基，烷氧基，亚烷基二氧基，卤素，三氟甲基或三氟甲氧 基取代的苯基； r)R5是烷基； s)R5是被苯并二噁英基(benzodioxinyl)，苯基或苯并间二氧杂环戊烯基 (benzodioxolyl)取代的烷基； t)R5是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯基，哒嗪基 或喹唑啉基； u)R5是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，哒嗪基或喹唑 啉基； v)R是式II基团； w)R是式III基团； x)R是式IV基团； y)R是式V基团； z)R5是式VII基团； aa)A是式VIII基团； ab)A是式IX基团； ac)A是式X基团； ad)M构成苯并吡喃基，苯并二氢吡喃基，萘并二氢呋喃基或苯并二氢 呋喃基； ae)M构成苯并二氢噻吩基或萘并二氢噻吩基； af)M构成吡咯烷基，二氢吲哚基或萘并二氢吡咯基； ag)M构成2，3-二氢化茚基，茚基或1，2，3，4-四氢化萘基； ah)化合物是盐； ai)卤素是氯，溴或氟； aj)虚线不代表双键且R2存在； ak)D构成吡咯基； al)D构成咪唑基； am)D构成吡啶基； an)D构成吡嗪基，哒嗪基或嘧啶基； ao)r是1-3； ap)r是1； aq)X是氢，羟基或甲氧基； ar)X是氢或羟基； as)R1是1，2，3，4-四氢化萘基或萘基； at)R3是苯并间二氧杂环戊烯基或苯并二噁英基； au)R3是萘基或1，2，3，4-四氢化萘基； av)R3是四唑基或苯并咪唑基； aw)R3是吲哚基，苯并呋喃基或苯并噻吩基； ax)R3是被1-2个烷基，烷氧基，环烷基烷氧基，卤素，硝基，三氟 甲基，二氟甲基，羟基或三氟甲氧基取代的吲哚基； ay)R3是被1-2个烷基，烷氧基，环烷基烷氧基，卤素，硝基，三氟 甲基，二氟甲基，羟基或三氟甲氧基取代的苯并噻吩基； az)R5是萘基或1，2，3，4-四氢化萘基； ba)R5是吲哚基； bb)R5是苯并呋喃基或苯并噻吩基； bc)R5是喹啉基或异喹啉基； bd)M构成的基团被0-2个烷基，氧基，烷氧基，苯基或卤素取代； be)M构成的基团被0-2个烷氧基，苯氧基或苄氧基取代； bf)M构成的基团被吡咯烷基-或哌啶基-C1-C3烷氧基取代； bg)s是0。

另外，优选的式I化合物还包括下列子类或其可药用盐： 其中 X是氢，羟基或甲氧基； R是下列基团： 或 其中R1是被0-1个苄基或0-4个C1-C3烷基，C1-C3烷氧 基或卤素取代的哌啶基，哌嗪子基，吗啉代或吡咯基； 或者，R1是

其中n和m各代表4或5，并且，式VI可以被0-1个氧基

和0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷基或卤素取代； 或者，R1是被下列基团取代的C1-C4烷基：

被0-4个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或卤素取代的吡咯

基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，吗啉基，哌啶基，四氢吡咯基，

哌嗪基，四氢呋喃基，苯并吖庚因基，二苯并吖庚因基或喹啉基； R2是羟基，氢，氰基，C1-C4烷基或被0-2个C1-C3烷基， C1-C3烷氧基或卤素取代的苯基或苄基； R3是被0-2个苯基取代的C1-C4烷基，

所说苯基被0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或卤素取代； 或者，R3是被0-1个亚甲二氧基或被0-2个C1-C3烷基，C1 -C3烷氧基，三氟甲基或卤素取代的苯氧基； 或者，R3是二苯并环庚烯或二苯并环己烯； 或者，R3是被下列基团取代的苯基，萘基，哌啶子基和吗啉代：

0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C2亚烷

基二氧基，三氟甲基，羟基或三氟甲氧基，

或者是0-1个被0-2个C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷

氧基，卤素或三氟甲基取代的苯基，哌啶酮基，六氢哒嗪酮基

或哌嗪酮基； 条件是当R2是羟基时R3不是卤素或三氟甲基取代的苯基； R5是C1-C6烷基或C1-C4酰基； 或R5是被下列基团取代的C1-C3烷基：

在苯环上被0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或卤素取

代的苯并二噁英基或苯并间二氧杂环戊烯基； 或R5是被0-2个C1-C3烷基，三氟甲基，C1-C3烷氧基或卤 素取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，哒嗪基或 喹唑啉基； 或R5是下式基团：

  其中B是氧或硫；

  Y是与相邻的原子结合构成三唑基，咪唑基，噻唑基或吡咯基环 的基团；

A是与其相邻的氮原子结合形成下列基团的基团：

a)氮杂双环(辛基，壬基或癸基)；   其中，M是与其相邻的碳原子结合形成下列基团的基团：

1，2-二氢化茚基，茚基，吡咯烷基，1，2，3，4-四氢化萘基，

苯并吡喃基，二氢吲哚基，萘并二氢呋喃基，苯并二氢噻吩基，

苯并二氢呋喃基，苯并二氢吡喃基，萘并二氢噻吩基或萘并二

氢吡咯基，其中螺连接的不能是芳香环，

上述基团被0-2个C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧

基，苯基或卤素取代；

p代表0-2；

R6和R7各代表被0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或卤

素取代的苯基；

或R6和R7与其相邻的原子结合形成一个芴基或二氢蒽基；

或R6和R7代表氢，条件是p必须不是1；

q代表0-2；

Q代表与相邻的原子结合形成苯基或萘基的基团，

   其中苯基或萘基被0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基

   或卤素取代；

 R8是氢或C1-C3烷基。

本发明另一个优选方面是下列子类所描述的式Ⅶ化合物或其可药 用盐的应用方法： 其中 X是氢，羟基或甲氧基； R是下列基团： 或 其中R1是被0-1个苄基或0-4个C1-C3烷基，C1-C3烷氧 基或卤素取代的哌啶基，金刚烷基，哌嗪子基，吗啉代或吡咯基； 或者，R1是

其中n和m各代表4或5，并且，式VI可以被0-1个氧基

和0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷基或卤素取代； 或者，R1是被下列基团取代的C1-C4烷基：

被0-4个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或卤素取代的吡咯

基，金刚烷基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，吗啉基，哌啶基，

四氢吡咯基，哌嗪基，四氢呋喃基，苯并吖庚因基，二苯吖庚因

基或喹啉基； R2是羟基，氢，氰基，C1-C4烷基或被0-2个C1-C3烷基， C1-C3烷氧基或卤素取代的苯基或苄基； R3是被0-2个苯基取代的C1-C4烷基，   所说苯基被0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或卤素取代； 或者，R3是被0-2个苯基，氧基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧 基或卤素取代的苯并咪唑基或吲哚基； 或者，R3是被0-1个亚甲二氧基或被0-2个C1-C3烷基，C1 -C3烷氧基，三氟甲基或卤素取代的苯氧基； 或者，R3是二苯并环庚烯或二苯并环己烯； 或者，R3是被下列基团取代的苯基，萘基，哌啶子基和吗啉代：

0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C2亚烷

基二氧基，三氟甲基，羟基或三氟甲氧基，

或者是0-1个被0-2个C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧

基，卤素或三氟甲基取代的苯基，哌啶酮基，六氢哒嗪酮基或

哌嗪酮基； R5是C1-C6烷基或C1-C4酰基； 或R5是被下列基团取代的C1-C3烷基：

在苯环上被0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或卤素取

代的苯并二噁英基，苯基或苯并间二氧杂环戊烯基； 或R5是被0-2个C1-C3烷基，三氟甲基，C1-C3烷氧基或卤 素取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯基，哒 嗪基或喹唑啉基； 或R5是下式基团：

其中B是氧或硫；

Y是与相邻的原子结合构成三唑基，咪唑基，噻唑基或吡咯基环 的基团；

A是与其相邻的氮原子结合形成下列基团的基团：

a)氮杂双环(辛基，壬基或癸基)；

b) 或 其中，M是与其相邻的碳原子结合形成下列基团的基团： 1，2-二氢化茚基，茚基，吡咯烷基，1，2，3，4-四氢化萘基， 苯并吡喃基，二氢吲哚基，萘并二氢呋喃基，苯并二氢噻吩基， 苯并二氢呋喃基，苯并二氢吡喃基，萘并二氢噻吩基或萘并二 氢吡咯基，其中螺连接的不能是芳香环，

上述基团被0-2个C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，

苯基或卤素取代；  p代表0-2；  R6和R7各代表被0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或卤  素取代的苯基；  或R6和R7与相邻的原子结合形成一个芴基或二氢蒽基；  或R6和R7代表氢，条件是p必须不是1；  q代表0-2；

Q代表与相邻的原子结合形成苯基或萘基的基团，

其中苯基或萘基被0-2个C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或

卤素取代；

R8是氢或C1-C3烷基。

上述化合物被用于影响，特别是拮抗5HT-1A受体的方法中，以及 与其对5HT-1A受体产生作用相关的治疗方法中。这样的治疗方法包 括，尤其是缓解由于戒除或部分戒除烟草或尼古丁而引起的病症的方 法，包括给需要这种治疗的患者使用式I化合物。

另外，这些治疗方法包括治疗下列疾病的方法：焦虑症，抑郁症， 高血压，识别性疾病，精神病，嗜睡症，胃动力疾病，性功能障碍，脑 损伤，记忆丧失，进食方面的疾病和肥胖症，滥用药物，强迫观念与行 为的疾病，恐慌症和偏头疼。更进一步，这些方法是通过结合重摄抑制 剂一起使用上述子类的化合物来提高5-羟色胺重摄抑制剂的作用。

读者应该理解，将上述优选的各类化合物结合可以形成额外的，较 宽或较窄类型的优选化合物。

本发明某些化合物特别具有活性或选择性，因此比其它化合物和其 它类型的化合物更为优选。为了对5HT-1A受体获得所需的效果，最 优选的的化合物是下述实施例63，71，78，79，82，88，94， 126和189化合物。对1A受体和作为5-羟色胺重摄抑制剂具有双重活 性的最优选化合物是实施例64，89，193，197，196，205，154 和151化合物。

由于本发明化合物为碱性的，因此，它们可以与任何多种无机和有 机酸反应形成可药用酸加成盐。由于本发明一些游离胺在室温下一般为 油状，所以最好将游离胺转化成它们的可药用酸加成盐以便于处理和使 用，因为盐在室温下多半是固体。通常用于制备这种盐的酸有无机酸， 如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸等；有机酸，如对-甲苯磺酸， 甲磺酸，草酸，对-溴苯磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸，乙酸 等。因此，这些可药用盐的实例有硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫 酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，二氢磷酸盐，偏磷酸盐，焦磷 酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐， 丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸盐，丙酸盐，草酸盐，丙 二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丁炔 -1，4-二酸盐，己炔-1，6-二酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基 苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二 甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，苯丙酸盐，苯丁酸盐，柠 檬酸盐，乳酸盐，β-羟基丁酸盐，乙醇酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐， 丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，扁桃酸盐等等。优选的 可药用盐是与盐酸或马来酸形成的盐。

许多式I化合物可以形成光学异构体。特别是X为羟基或甲氧基的 化合物在X相连的碳原子上有不对称中心。而且，许多R基团可以多 种光学形式存在。对于X相连的不对称中心一般优选S-(-)形式。 但是，如果本发明化合物没有指明其不对称形式，则可能包括所有不对 称形式。

本发明化合物的合成采用常用已知相关化合物的合成方法进行。概 括来说，合成反应是将提供Het-氧丙烷的中间体与提供胺R的中间体 进行反应。这里所用的Het指下列基团：

如果要制备X是羟基的化合物，4-环氧乙烷基烷氧基-Het是最 常用的中间体，将其与提供R基团的胺化合物反应即可。环氧乙烷基中 间体可以用制备外消旋体或各种对映体的已知方法制备。如果要制备R 是式II的化合物，反应物可以是简单的胺如金刚烷胺；如果要制备更复 杂的基团，则将环氧乙烷基与适当杂环中的氮反应，即可以高产率得到 所要的产品。调节反应条件，例如反应温度从室温到约100℃较为理想， 对反应物惰性并且具有适当的溶解性的任何溶剂都可以使用。我们发 现，优选的的反应条件是在回流温度和环境压力下，在醇如甲醇中进行 反应。不需要催化剂或活化剂，采用常规分离方法。下列实施例将说明 本发明许多化合物都是通过这种方法合成的。如果该方法是用单一的非 对称形式的中间体进行，则几乎和根本观察不到外消旋反应发生，因 此，得到的产物也是所要的单一非对称形式。

本发明另一方便的合成方法是使用1-氯(Het-氧)烷，该烷可 以任意被苯基，羟基或甲氧基取代。或者，在Het-氧基烷上可用除氯 以外的其它离去基团如磺酸盐，特别是甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，溴等。 Het-氧基烷中间体与提供R基团的含胺中间体在任何常用酸清除剂存 在下反应。所用的酸清除剂包括常用的碱如碱金属或碱土金属碳酸盐， 碳酸氢盐和氢氧化物，以及一些有机碱，如三烷基胺和三链烷醇胺。这 类反应的反应介质可以是任何常用的对反应条件惰性的有机溶剂，例 如，乙腈，酯如乙酸乙酯等，和卤化烷溶剂都可以使用。这一点对于有 机化学家很容易理解。反应通常在升温，如从室温到反应混合物的回流 温度，优选从约50℃到约100℃的条件下进行。

Het中间体的合成方法，以及制备其分离的对映体的方法可以在文献 中查到，读者不需要任何帮助即可得到它们。

X是甲氧基的中间体(Het-氧基)甲氧基烷最好从甲氧基烷二酸 二甲酯制备：首先用氢化铝锂处理，然后将过量试剂淬灭，即可得到 二羟基甲氧基烷。将该中间体转化成二甲苯磺酸盐，然后与羟基-Het 反应，就可制成所要的在烷的端位有甲苯磺酰基保护基的中间体。与提 供R基团的中间体的反应如同与其中间体反应一样进行。

类似地，提供含胺的R基团的中间体全部用在文献中可以查到的常 规方法制备。特别值得一提的是A为式VIII的式V螺基，它的制备有 些不寻常。关于它们的制备方法可以在文献中查到，下列文献可能对制 备有所帮助：

Marxer等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，40，1427-1433，    (1975)

Parham等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，41，2628-2635，    (1976)

Yamato等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，24，194-198，    (1981)

Evans等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，35，3919-3927，   (1992)

Efange等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，37，2574-2582，   (1994)

Chambers等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，35，2033-2039，   (1992)

通常，螺哌啶中间体的制备是通过4-哌啶酮或在4位有活化基团 的哌啶与能够对哌啶4位产生作用的试剂反应，从而得到所需的环形结 构。例如，当螺连接于哌啶的基团是二氢呋喃环时，用N-烷基化的- 4-哌啶酮作起始原料，将其与N，N-二取代的苯甲酰胺或萘酰胺反 应，苯基或萘基环上具有所需的取代基。首先，将酰胺与烷基锂试剂反 应，形成金属化衍生物。该衍生物与哌啶酮的反应结果是对哌啶酮上的 酮产生作用。第二步是用质子源，尤其是用稀无机酸淬灭反应，然后环 化二氢呋喃环，令其带有所附的氧基。如果需要，可以用甲硼烷处理， 将产物还原，哌啶中的氮用过量氯甲酸-1氯乙基酯脱烷基化。然后将 所得螺中间体直接与吲哚中间体反应。

如果连接哌啶的基团是二氢噻吩基，则其合成方法类似，但起始原 料是有1-巯甲基的苯基或萘基化合物。溴或其它强离去基团与巯基甲 基邻位。将起始原料与哌啶酮反应，然后用Lewis或质子酸淬灭，制成 所需的螺基团苯并二氢噻吩基或萘并二氢噻吩基。制备吡喃和二氢吡喃 螺基团的方法基本相似，只是起始原料使用有1-羟甲基而不是有1- 巯甲基的化合物。

式VIII螺哌啶上的取代基如果不是从苯基或萘基起始原料出发，它 可以根据常规方法在以后的步骤中定位。

包括1，2-二氢化茚基，茚基或1，2，3，4-四氢化萘基在内的式VIII 螺化合物可以直接由相应的1，2-二氢化茚，茚或1，2，3，4-四氢化萘制 备，后者通过盐的形成使相连的所要求的点被激活，即通过用强碱如六 甲基二甲硅烷基氨化钾处理(然后将其与二(2-氯乙基)胺反应)其 氮带有保护基如叔丁氧羰基。虽然得到所要的螺哌啶只需一步，但在哌 啶的氮上还留有保护基。用常规方法进行脱保护，便可得到所要的中间 体。

类似地，有吡咯烷基，二氢吲哚基或萘并二氢吡咯基的螺中间体可 以通过在氮上有保护基如叔丁氧羰基的2-氧吡咯烷与保护的二(2- 氯乙基)胺反应制得，得到所要的在5-员环上有氧基和在哌啶的氮上 有保护基的螺哌啶。如果需要，可用常规脱保护方法，用氢化铝锂或其 它常用试剂将氧基还原。下面的制备例将进一步说明这些中间体的合成 过程。

如上所述，R是式III哌啶或四氢吡啶，R3是环形基团如萘基或吲 哚的重要化合物可用下述方法轻易地制成：先合成R基团，同时有必要 在合成过程中将哌啶或四氢吡啶上的氮保护起来，然后将其与环氧乙烷 基中间体或带有氯原子或其它离去基团的烷氧基-Het反应。

因此，制备本发明化合物的通用方法有两种主要的变化形式，简单 描述如下： 其中Z是离去基团，

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 ↓ 式I，XI，XII和XIII化合物

式I，XI，XII和XIII化合物

其中s是0，X是羟基。

可以认为，这里所用的所有化学命名都不是含混不清的。但是，各 种复杂的R基团的结构图由其中每个例举的复杂结构第一次出现的实 施例给出。

在下面实施例和制备例中，缩写FDMS代表场解吸质谱。

第一组制备例是为了说明用来制备R是式V和A是式VIII的化合物 的螺哌啶中间体的具体合成。 制备例1 4-甲氧基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮的制备

在一个三颈烧瓶中装入2-甲氧基-N，N-二乙基苯甲酰胺(11.45g， 55.3mmol)，90ml四氢呋喃(THF)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺 (TMEDA)(1.0当量)。将混合物冷却至-78℃，滴加仲-丁基锂(1.5 当量，1.3M的环己烷溶液)，并将混合物搅拌1小时。在低温下缓慢 加入1-甲基-4-哌啶酮(6.57g，1当量)的45ml的THF溶液。除 去冷却浴，将混合物在室温搅拌12h。加入5N盐酸(60ml)，分离水相 和有机相。有机相用1N盐酸洗涤，合并水相，并用饱和氢氧化铵水溶 液处理，氯仿萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥。浓缩的混合物经 硅胶柱色谱纯化(2-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)，得到标题化合 物的N-甲基衍生物。将其溶解于1，2-二氯乙烷，冷却至0℃，用过 量1-氯乙基甲酸酯处理，暖至室温后加热回流12小时。将混合物冷 却至0℃并浓缩溶液，加入甲醇(50ml)，然后继续加热3.5小时，之后， 将混合物冷却到室温，用水稀释，用饱和氢氧化铵水溶液处理，氯仿萃 取。分离出有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱色谱纯化(2 ％甲醇的二氯甲烷洗脱)，得到4.5g(两步的总产率为31％)标题化 合物为蜡状固体。FDMS(m/e＝233)。 制备例2 4-甲氧基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]的制备

在一个三颈烧瓶中装入2-甲氧基-N，N-二乙基苯甲酰胺(11.45g， 55.3mmol)，90ml四氢呋喃(THF)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺 (TMEDA)(1.0当量)。将混合物冷却至-78℃，滴加仲-丁基锂(1.5 当量，1.3 M的环己烷溶液)，并将混合物搅拌1小时。在低温下缓慢 加入1-甲基-4-哌啶酮(6.57g，1当量)的45ml的THF溶液。除 去冷却浴，将混合物在室温搅拌12h。加入5N盐酸(60ml)，分离水相 和有机相。有机相用1N盐酸洗涤，合并水相，并用饱和氢氧化铵水溶 液处理，氯仿萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥。浓缩的混合物经 硅胶柱色谱纯化(2-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)，得到标题化合 物的N-甲基-3-酮衍生物。将其溶解于70ml无水四氢呋喃，冷却 至0℃，用2.5当量甲硼烷(1MTHF溶液)处理。将混合物暖至室温 后加热回流12小时。将混合物冷却至0℃，在冷混合物中加14ml 5N 盐酸，然后继续加热回流5小时。冷却混合物并浓缩，在水和乙醚之间 分配。分离出有机相，水相用浓氢氧化铵溶液处理，乙醚萃取。合并的 有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，硅胶柱色谱纯化(2％甲醇的二氯甲 烷洗脱)，得到标题化合物的N-甲基化衍生物。将其溶解于1，2-二 氯乙烷，冷却至0℃，用过量1-氯乙基甲酸酯处理，暖至室温后加热 回流12小时。在混合物中加入甲醇(50ml)，然后继续加热3.5小时，之 后，将混合物冷却到室温，用水稀释，用饱和氢氧化铵水溶液处理，氯 仿萃取。分离出有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱色谱纯 化(2％甲醇的二氯甲烷洗脱)，得到2.25g(三步的总产率为19％) 标题化合物为蜡状固体。FDMS(m/e＝219)。 制备例3-18

用类似于制备例1和2的方法，从适当的取代N，N-二乙基苯甲酰 胺或萘酰胺衍生物开始制备下列衍生物： 4-氯螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮，产率18％， FDMS(m/e＝237)； 6-氯螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮，产率17％， FDMS(m/e＝237)； 苯并[e]螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮，产率30％， FDMS(m/e＝253)； 苯并[e]螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]，产率14％，FDMS (m/e＝239)； 苯并[c]螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮，产率60％， FDMS(m/e＝253)； 苯并[c]螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]，产率20％，FDMS (m/e＝239)； 6-甲基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮，产率13％， FDMS(m/e＝217)； 6-甲基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]，产率9％，FDMS (m/e＝203)； 5-氯螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮，产率19％， FDMS(m/e＝237)； 5-氯螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]，产率12％，FDMS(m/e ＝223)； 6-甲氧基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮，产率19 ％，FDMS(m/e＝233)； 6-甲氧基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]，产率15％，FDMS (m/e＝219)； 5-甲氧基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]，产率31％，FDMS (m/e＝219)； 4-氟螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮，产率23％， FDMS(m/e＝221)； 4-苄氧基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮，产率30 ％，FDMS(m/e＝309)； 6-苄氧基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮，产率10 ％，FDMS(m/e＝309)。 实施例1 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-[1-苄基]哌啶氨基) -2-丙醇的制备

将(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(400mg，2.1mmol) 和4-氨基-1-苄基哌啶(443mg，2.1mmol)的10ml甲醇溶液加热回流 18h。将溶液冷却，浓缩及硅胶色谱纯化(二氯甲烷至5％甲醇的二氯 甲烷溶剂梯度洗脱)，得到618mg(78％)标题化合物为非晶状固体。 FDMS m/e＝379(M+游离碱)。α[D]589＝-8.90(c＝0.52，氯仿)。   元素分析     计算值      实测值   C           72.79       72.69   H           7.70        7.42   N           11.07       11.02 实施例2 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-(12-氮杂二螺 [4.1.4.2]十三烷-13-酮)氨基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和6-氨基-12-氮杂二螺[4.1.4.2]-三烷-13-酮制备标题化合物。 将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯使其沉淀，得 到总产率为68％的标题产物。 m.p.115-117℃。FDMSm/e＝397(M+游离碱)。α[D]589＝-5.11(c＝ 1.02，甲醇)。   元素分析      计算值        实测值   C            61.59         61.44   H            6.82          7.04   N            8.62          8.45 R基团 实施例3 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-[2，2，6，6-四甲基] 哌啶氨基)-2-丙醇的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶制备标题化合物，产率为68％。 FDMS m/e＝345(M+游离碱)。α[D]589＝-2.54(c＝0.9，甲醇)。   元素分析        计算值         实测值   C              69.53          69.77   H              9.04           9.17   N              12.16          12.28 实施例4 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(3-(10，11-二氢- 5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)丙氨基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和3-(10，11-二氢-5H)-二苯并[b，f]吖庚因-5-基-丙胺制备 标题化合物，总产率为53％。 FDMS m/e＝441(M+游离碱)。α[D]589＝-19.48(c＝0.62，甲醇)。 实施例5 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(2-四氢糠氨基)-2 -丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和2-四氢糠胺制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1 当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率49％。 m.p.112-114℃。FDMS m/e＝290(M+游离碱)。α[D]589＝-12.79(c＝ 1.0，甲醇)。   元素分析        计算值         实测值

C            56.84          56.59

H            6.36           6.39

N          7.36            7.66 实施例6 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(3-[N-吗啉代]丙氨基) -2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和3-(N-吗啉代)丙胺制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸 乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率33％。 m.p.120-121℃。FDMS m/e＝333(M+游离碱)。α[D]589＝-20.8(c＝ 0.6，甲醇)。   元素分析        计算值         实测值

C            56.73          56.87

H            6.90           6.96

N            9.92           9.77 实施例7 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(甲酰基)-哌嗪 -1-基)-2-丙醇的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和1-甲酰基哌嗪制备标题化合物，产率86％。 m.p.106-107℃。FDMS m/e＝303(M+游离碱)。α[D]589＝-1.98(c＝ 1.0，甲醇)。   元素分析        计算值         实测值

C            63.35          62.13

H            6.98           7.11

N            13.85          13.75 实施例8 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(2-吡啶基)- 哌嗪-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和1-(2-吡啶基)哌嗪制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸 乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率90％。 FDMS m/e＝352(M+游离碱)。α[D]589＝-31.14(c＝0.86，甲醇)。   元素分析         计算值           实测值

C             59.72            59.43

H             5.92             6.13

N             12.66            12.79 实施例9 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-[(2，3-二氢-1，4 -苯并二噁因-2-基)甲基]哌嗪-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的 制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和1-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁因-2-基)甲基]哌嗪制备标题 化合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀， 总产率77％。 FDMS m/e＝423(M+游离碱)。α[D]589＝-10.21(c＝0.82，甲醇)。   元素分析          计算值          实测值

C              60.81           60.59

H              6.08            6.19

N              8.18            7.79 实施例10 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(2，6-二甲基苯基) 哌嗪-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和1-(2，6-二甲基苯基)哌嗪制备标题化合物。将所得游离碱溶解 于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率50％。 FDMS m/e＝379(M+游离碱)。α[D]589＝-11.89(c＝0.47甲醇)。 元素分析          计算值           实测值   C              63.95            63.93   H              6.65             6.36   N              8.95             8.64 实施例11 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(2，3-二甲基苯基) 哌嗪-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪制备标题化合物。将所得游离碱溶解 于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率83％。 FDMS m/e＝379(M+游离碱)。α[D]589＝-9.84(c＝0.75，甲醇)。   元素分析         计算值           实测值

C             63.95            63.60

H             6.65             6.72

N             8.95             8.91 实施例12 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-双(4-氟苯基) 亚甲基哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-双(4-氟苯基)亚甲基哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶 解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率88％。 FDMS m/e＝474(M+游离碱)。α[D]589＝-8.49(c＝0.71，甲醇)。   元素分析           计算值           实测值

C               65.95            65.75

H               5.36             5.55

N               4.96             4.61 实施例13 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(4-喹啉基)哌 嗪-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和1-(4-喹啉基)哌嗪制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸 乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率64％。 m.p.150-151℃。FDMS m/e＝402(M+游离碱)。α[D]589＝-12.41(c＝ 0.76，甲醇)。   元素分析          计算值            实测值

C              63.40              63.10

H              5.73               5.50

N              11.37              11.25 实施例14 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-双(4-氯苯基) 甲基哌嗪-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和1-双(4-氯苯基)甲基哌嗪制备标题化合物。将所得游离碱溶解 于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率82％。 m.p.123-124℃。FDMS m/e＝510(M+游离碱)。α[D]589＝-8.46(c＝ 0.89，甲醇)。   元素分析        计算值           实测值

C            60.00            59.72

H            5.20             5.50

N            6.98             6.68 实施例15 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(4-三氟甲基苯 基)哌嗪-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪制备标题化合物。将所得游离碱溶解 于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率89％。 FDMS m/e＝419(M+游离碱)。α[D]589＝-7.78(c＝0.72，甲醇)。   元素分析        计算值         实测值

C            56.58          56.51

H            5.14           5.44

N            8.25           7.96 实施例16 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(2-三氟甲基苯 基)哌嗪-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和1-(2-三氟甲基苯基)哌嗪制备标题化合物。将所得游离碱溶解 于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率70％。 m.p.123-124℃。FDMS m/e＝419(M+游离碱)。α[D]589＝-7.01(c＝ 0.66，甲醇)。   元素分析         计算值           实测值

C             56.58            56.82

H             5.14             5.32

N             8.25             8.05 实施例17 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(3-溴苯基)哌 嗪-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和1-(3-溴苯基)哌嗪制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸 乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率84％。 m.p.144-145℃。FDMS m/e＝429(M+游离碱)。α[D]589＝-8.12(c＝ 0.81，甲醇)。   元素分析         计算值          实测值

C             53.09            53.07

H          5.04         5.29

N          8.07         7.99 实施例18 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(叔丁基)哌嗪-1 -基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和1-(4-叔丁基)哌嗪制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸 乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率75％。 m.p.179-180℃。FDMS m/e＝331(M+游离碱)。α[D]589＝-4.73(c＝ 0.93，甲醇)。   元素分析          计算值           实测值

C              59.84            59.70

H              7.41             7.17

N              9.97             9.74 实施例19 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(3，4-二氯苯基) 哌嗪-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和1-(3，4-二氯苯基)哌嗪制备标题化合物。将所得游离碱溶解于 乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率87％。 FDMS m/e＝419(M+游离碱)。α[D]589＝-7.76(c＝0.82，甲醇)。   元素分析          计算值           实测值

C              54.13             54.43

H              4.94              5.03

N              8.23              8.32 实施例20 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(异丙基)哌嗪-1 -基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和1-(4-异丙基)哌嗪制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸 乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率65％。 m.p.150-152℃。FDMS m/e＝317(M+游离碱)。α[D]589＝-6.63(c＝ 0.99，甲醇)。   元素分析           计算值            实测值

C               58.96              58.68

H               7.17               6.87

N               10.31              10.07 实施例21 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-苯基-哌啶-1- 基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-苯基哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1 当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率80％。 FDMS m/e＝351(M+游离碱)。α[D]589＝-15.49(c＝0.86，甲醇)。   元素分析             计算值             实测值

C                 65.44              65.48

H                 6.41               6.44

N                 6.36               6.06 实施例22 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(3-苯基丙基) 哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-(3-苯基丙基)哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙 酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率73％。 FDMS m/e＝392(M+游离碱)。α[D]589＝-13.53(c＝0.58，甲醇)。   元素分析           计算值            实测值

C            67.20            67.50

H            7.10             7.14

N            5.80             5.62 实施例23 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-([4-(吡嗪-3-酮-6 -基)苯基]哌啶-1-基)-2-丙醇的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-[4-(哒嗪-3-酮-6-基)苯基]哌啶制备标题化合物，产 率72％。 m.p.202-203℃。FDMS m/e＝446(M+游离碱)。α[D]589＝-9.94(c＝ 0.84，甲醇)。   元素分析           计算值           实测值

C               69.93            69.84

H               6.77             6.92

N               12.55            12.80 实施例24 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-羟基-4-(3- 三氟甲基苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶制备标题化合物。将所得 游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率59％。 FDMS m/e＝462(M+游离碱)。α[D]589＝-11.39(c＝0.56，甲醇)。

元素分析           计算值            实测值

C                 57.25              57.11

H                 5.19               4.98

N                 5.34               5.14 实施例25 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4，4-二苯基哌啶-1- 基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4，4-二苯基哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯， 用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率60％。 m.p.198-199℃。FDMS m/e＝426(M+游离碱)。α[D]589＝-17.80(c＝ 0.66，甲醇)。   元素分析           计算值            实测值

C               69.75             69.83

H               6.24              6.29

N               5.42              5.08 实施例26 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(10，11-二氢- 5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸 盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)哌啶制备 标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯 沉淀，总产率89％。 FDMS m/e＝466(M+游离碱)。α[D]589＝-10.02(c＝0.72，甲醇)。

元素分析          计算值         实测值

C                71.20          71.03

H                6.52           6.84

N                5.03           4.72 实施例27 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(3-(1，2，4-三 唑并[3，4-b]苯并噻唑基)哌嗪-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和1-(3-(1，2，4-三唑并[3，4-b]苯并噻唑基)哌嗪制备标题化合 物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总 产率56％。 FDMS m/e＝448(M+游离碱)。α[D]589＝-10.42(c＝0.50，甲醇)。   元素分析           计算值           实测值

C               55.75            55.72

H               4.87             4.98

N               15.60            15.43 R基 实施例28 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(二苯基甲基)哌 啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-(二苯基甲基)哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸 乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率81％。 m.p.160-161℃。FDMS m/e＝441(M+游离碱)。α[D]589＝-8.71(c＝ 0.89，甲醇)。   元素分析            计算值           实测值

C                70.17            69.98

H                6.46             6.75

N                5.28             4.93 实施例29 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-羟基-4-(4- 氟苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-羟基-4-(4-氟苯基)哌啶制备标题化合物。将所得游离碱 溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率77％。 FDMS m/e＝384(M+游离碱)。α[D]589＝-11.40(c＝0.66，甲醇)。   元素分析             计算值            实测值

C                 60.75             60.46

H                 5.74              5.79

N                 5.90              5.64 实施例30 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(4-甲氧基苯基) 哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-(4-甲氧基苯基)哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶解于 乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率66％。 FDMS m/e＝380(M+游离碱)。α[D]589＝-11.77(c＝0.61，甲醇)。   元素分析          计算值            实测值

C              63.82             63.61

H              6.43              6.65

N              5.95              5.67 实施例31 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(3-三氟甲基苯 基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-(3-三氟甲基苯基)哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶解 于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率50％。 FDMS m/e＝419(M+游离碱)。α[D]589＝-11.62(c＝0.45，甲醇)。 

元素分析           计算值             实测值

  C               59.05               59.15

H                5.35              5.50

N                5.51              5.26 实施例32 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-双(4-氟苯基) 甲基哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-双(4-氟苯基)甲基哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶解 于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率64％。 FDMS m/e＝476(M+游离碱)。α[D]589＝-9.85(c＝0.89，甲醇)。   元素分析           计算值            实测值

C               65.71             65.46

H               5.69              5.95

N               4.94              4.74 实施例33 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-羟基-4-苯基哌 啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-羟基-4-苯基哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸 乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率69％。 FDMS m/e＝366(M+游离碱)。α[D]589＝-10.45(c＝0.61，甲醇)。   元素分析           计算值            实测值

C               63.15             62.81

H               6.18              6.08

N               6.14              5.99 实施例34 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-羟基-4-(3- 甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶制备标题化合物。将所得游 离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率76％。 FDMS m/e＝396(M+游离碱)。α[D]589＝-8.13(c＝0.69，甲醇)。   元素分析             计算值           实测值

C                 61.73            61.51

H                 6.21             6.18

N                 5.76             5.59 实施例35 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(哌啶-1-基) 哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-(哌啶-1-基)哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙 酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率60％。 m.p.220-221℃。FDMS m/e＝358(M+游离碱)。   元素分析           计算值           实测值

C               61.73            61.33

H               7.43             7.06

N               9.39             8.96 实施例36 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(螺[苯并二氢呋喃-3- 酮-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和螺[苯并二氢呋喃-3-酮-1(3H)，4’-哌啶]制备标题化合物。 将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率 73％。 m.p.198-199℃。FDMS m/e＝392(M+游离碱)。α[D]589＝-12.04(c＝ 0.85，甲醇)。 元素分析           计算值             实测值   C               62.23              62.10   H               5.43               5.39   N               5.81               5.93 R基 实施例37 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(螺[苯并二氢呋喃-1 (3 H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制备标题化合物。将所得游 离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率85％。 FDMS m/e＝378(M+游离碱)。α[D]589＝-10.28(c＝0.45，甲醇)。   元素分析           计算值              实测值

C               64.09               63.92

H               6.02                6.26

N               5.98                5.93 实施例38 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-苯氧基哌啶-1- 基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-(苯氧基)哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯， 用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率69％。 FDMS m/e＝366(M+游离碱)。α[D]589＝-14.29(c＝0.5，甲醇)。   元素分析          计算值            实测值 C          63.15             63.89

        6.18              6.08 N          6.14              5.94 实施例39 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-[1-(2-苯基) 苯并咪唑基]哌啶基-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-(1-(2-苯基)苯并咪唑基)哌啶制备标题化合物。将所得 游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率71％。 m.p.168-170℃。FDMS m/e＝466(M+游离碱)。α[D]589＝-8.44(c＝ 0.59，甲醇)。   元素分析          计算值            实测值

C              66.89             66.51

H              5.80              5.87

N              10.07             9.77 实施例40 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-[5-氯-1-吲哚 -2-酮]哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-(5-氯-1-吲哚-2-酮)哌啶制备标题化合物。将所得游 离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率59％。 m.p.230-231℃。FDMS m/e＝439(M+游离碱)。   元素分析           计算值            实测值    

C               58.93             59.13

H               5.33              5.41

N               7.93              8.10 实施例41 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-[2-(1-甲基) 苯并咪唑基]哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-(2-(1-甲基)苯并咪唑基)哌啶制备标题化合物。将所得 游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率70％。 FDMS m/e＝404(M+游离碱)。α[D]589＝-6.04(c＝0.53，甲醇)。   元素分析         计算值            实测值

C             63.15             63.09

H             6.11              6.47

N             11.33             11.43 实施例42 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-苯基-4-(4- 三氟甲基苯氧基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-苯基-4-(4-三氟甲基苯氧基)哌啶制备标题化合物。将所 得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率49 ％。 FDMS m/e＝510(M+游离碱)。α[D]589＝-11.99(c＝0.42，甲醇)。   元素分析          计算值            实测值

C              62.00             61.82

H              5.20              5.43

N              4.66              4.58 实施例43 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(1-七亚甲基亚氨基) -2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和七亚甲基亚氨制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1 当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率62％。 FDMS m/e＝302(M+游离碱)。α[D]589＝-13.48(c＝0.61，甲醇)。   元素分析            计算值           实测值

C                61.21            60.98

H                7.19             7.35

N                7.14             6.89 实施例44 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(1-氮杂双环[3.2.2]壬基) -2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和1-氮杂双环[3.2.2]壬烷制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸 乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率85％。 FDMS m/e＝314(M+游离碱)。α[D]589＝-20.39(c＝0.48，甲醇)。   元素分析        计算值          实测值

C            62.36           62.09

H            6.98            6.94

N            6.93            6.59 实施例45 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-羟基-4-(4- 氯苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-羟基-4-(4-氯苯基)哌啶制备标题化合物。将所得游离碱 溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率83％。 FDMS m/e＝401(M+游离碱)。α[D]589＝-14.17(c＝0.45，甲醇)。   元素分析         计算值           实测值

C             58.72            59.06

H             5.54             5.66

N             5.71             5.54 实施例46 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-[1-苯并咪唑-2 -酮]哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-(1-苯并咪唑-2-酮)哌啶制备标题化合物。将所得游离碱 溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率88％。 FDMS m/e＝406(M+游离碱)。α[D]589＝-17.22(c＝0.48，甲醇)。   元素分析         计算值            实测值

C             60.48             60.38

H             5.68              5.86

N             11.28             11.32 实施例47 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-氰基-4-苯基哌 啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-氰基-4-苯基哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸 乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率57％。 FDMS m/e＝375(M+游离碱)。α[D]589＝-12.76(c＝0.48，甲醇)。   元素分析           计算值            实测值

C               64.51              64.37

H               5.85               6.00

N               9.03               8.71 实施例48 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-羟基-4-(4- 溴苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-羟基-4-(4-溴苯基)哌啶制备标题化合物。将所得游离碱 溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率80％。 FDMS m/e＝444,446(M+游离碱)。α[D]589＝-7.52(c＝0.45，甲醇)。   元素分析        计算值           实测值

C            59.33            59.54

H            5.66             5.56

N            6.29             5.98 实施例49 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-羟基-4-(3- 三氟甲基-4-氯苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-羟基-4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)哌啶制备标题化合物。 将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率 85％。 FDMS m/e＝469(M+游离碱)。α[D]589＝-11.53(c＝0.54，甲醇)。   元素分析          计算值            实测值

C              53.72             53.53

H              4.69              5.01

N              5.01              4.83 实施例50 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-螺[9H-芴-9，4’] 六亚甲基亚氨基-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-螺[9H-芴-9，4’]六亚甲基亚胺制备标题化合物。将所得游离碱 溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率64％。 m.p.131-133℃。FDMS m/e＝438(M+游离碱)。α[D]589＝-10.78(c＝ 0.43，甲醇)。   元素分析       计算值        实测值

C           70.44         70.38

H           6.10          6.34 N        5.30         4.91 R基 实施例51 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(反-4-(3-羟基苯 基)-3-甲基-4-丙基哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和反-4-(3-羟基苯基)-3-甲基-4-丙基哌啶制备标题化合 物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总 产率79％。 m.p.116-118℃。FDMS m/e＝422(M+游离碱)。α[D]589＝-9.85(c＝ 1.02，甲醇)。   元素分析       计算值      实测值

C           65.61       65.77

H           7.08        7.09

N           5.46        5.17 实施例52 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(3，3-二苯基吡咯烷-1 -基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和3，3-二苯基吡咯烷制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙 酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率68％。 m.p.193-194℃。FDMS m/e＝412(M+游离碱)。α[D]589＝-9.11(c＝ 0.33，甲醇)。   元素分析       计算值          实测值

C           69.31           69.06

H           6.02            5.94

N           5.57            5.43 实施例53 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4，4-二苯基六亚甲基亚 氨基-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4，4-二苯基六亚甲基亚胺制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙 酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率60％。 m.p.103-104℃。FDMS m/e＝440(M+游离碱)。α[D]589＝-9.11(c＝ 0.39，甲醇)。   元素分析        计算值         实测值

C            70.17          70.04

H            6.46           6.71

N            5.28           4.93 实施例54 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(4-甲基苯基) 哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-(4-甲基苯基)哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙 酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率78％。 FDMS m/e＝364(M+游离碱)。α[D]589＝-11.77(c＝0.34，甲醇)。   元素分析       计算值        实测值

C           66.06         66.19

H           6.65          6.81

N        6.16         5.90 实施例55 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3 -苯并吖庚因-3-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因制备标题化合物。将所得游离 碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率73％。 FDMS m/e＝336(M+游离碱)。α[D]589＝-14.17(c＝0.61，甲醇)。   元素分析      计算值       实测值

C          64.78        64.48

H          6.14         5.84

N          6.57         6.64 实施例56 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(7，8-二甲氧基-2，3，4，5 -四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因制备标题化 合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀， 总产率48％。 FDMS m/e＝396(M+游离碱)。α[D]589＝-9.34(c＝0.47，甲醇)。   元素分析      计算值        实测值

C           61.72        61.76

H           6.21         6.60

N           5.76         5.91 实施例57 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(6，7-二氯-2，3，4，5- 四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和6，7-二氯-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因制备标题化合物。 将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率 77％。 FDMS m/e＝405(M+游离碱)。α[D]589＝-6.87(c＝0.44，甲醇)。   元素分析        计算值        实测值

C            55.77          55.70

H            4.88           5.14

N            5.65           5.69 实施例58 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(2-氟苯基)哌 啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-(2-氟苯基)哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸 乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率40％。 FDMS m/e＝368(M+游离碱)。α[D]589＝-12.31(c＝0.61，甲醇)。   元素分析         计算值         实测值

C             62.87          62.93

H             5.94           6.13

N             6.11           5.96 实施例59 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基) 哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-(2-甲氧基苯基)哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶解于 乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率37％。 FDMS m/e＝380(M+游离碱)。α[D]589＝-14.83(c＝0.81，甲醇)。   元素分析        计算值         实测值

C          63.82          63.87

H          6.43           6.58

N          5.95           5.53 实施例60 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(苯并[c]螺[苯并二氢呋喃 -1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和苯并[c]螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制备标题化 合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀， 总产率87％。 FDMS m/e＝442(M+游离碱)。α[D]589＝-2.92(c＝1.02，甲醇)。   元素分析       计算值       实测值

C           65.41        65.31

H           5.30         5.40

N           5.26         5.03 R基团 实施例61 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(5-甲氧基螺[苯并二氢 呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的 制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和5-甲氧基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制备标 题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉 淀，总产率40％。 m.p.195-197℃。FDMS m/e＝422(M+游离碱)。   元素分析       计算值         实测值

C           60.93          60.61

H           5.51           5.89

N           5.47           5.71 实施例62 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(4-三氟甲氧基 苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶 解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率76％。 FDMS m/e＝434(M+游离碱)。α[D]589＝-13.45(c＝1.04，甲醇)。   元素分析        计算值          实测值

C            57.25           56.99

H            5.19            5.43

N            5.34            5.04 实施例63 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(3，4-亚甲基二氧 基)苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-(3，4-亚甲基二氧基苯基)哌啶制备标题化合物。将所得游离 碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率71％。 FDMS m/e＝394(M+游离碱)。α[D]589＝-15.73(c＝1.02，甲醇)。

元素分析         计算值        实测值

C               61.98         61.65

H          5.82         5.89

N          5.78         5.44 实施例64 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(2-萘基)哌啶 -1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-(2-萘基)哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙 酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率74％。 m.p.171-172℃。FDMS m/e＝400(M+游离碱)。α[D]589＝-13.51(c＝ 1.04，甲醇)。   元素分析         计算值             实测值

C             68.56              68.28

H             6.16               6.45

N             5.71               5.51 实施例65 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(4-三氟甲基苯 基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-(4-三氟甲基苯基)哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶解 于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率34％。 FDMS m/e＝419(M+游离碱)。α[D]589＝-10.15(c＝0.47，甲醇)。   元素分析         计算值          实测值

C             59.05           59.04

H             5.35            5.32

N             5.51            5.03 实施例66 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(3，3-二甲基螺[苯并二 氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和3，3-二甲基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制备标题化合 物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总 产率52％。 FDMS m/e＝406(M+游离碱)。α[D]589＝-11.87(c＝0.72，甲醇)。   元素分析          计算值             实测值

C              65.31              65.28

H              6.50               6.58

N              5.64               5.43 实施例67 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(螺[苯并二氢噻吩-1 (3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和螺[苯并二氢噻吩-1(3H)，4’-哌啶]制备标题化合物。将所得游 离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率70％。 FDMS m/e＝394(M+游离碱)。α[D]589＝-10.86(c＝0.40，甲醇)。   元素分析        计算值          实测值

C            61.97           61.73

H            5.82            5.89

N            5.78            5.51 R基团 实施例68 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(4-氟苯基)哌 啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-(4-氟苯基)哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸 乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率30％。 FDMS m/e＝369(M+游离碱)。α[D]589＝-2.49(c＝0.24，甲醇)。   元素分析        计算值          实测值

C            62.87           62.61

H            5.94            5.73

N            6.11            5.82 实施例69 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(3-甲氧基苯基) 哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-(3-甲氧基苯基)哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶解于 乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率30％。 m.p.121-123℃。FDMS m/e＝381(M+游离碱)。α[D]589＝-12.69(c＝ 0.53，甲醇)。   元素分析         计算值           实测值

C             63.82            63.59

H             6.43             6.51

N             5.95             5.90 实施例70 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(螺[1，2-二氢化茚-1，4’ -哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和螺[1，2-二氢化茚-1，4’-哌啶]制备标题化合物。将所得游离碱溶解 于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率76％。 m.p.110-112℃。FDMS m/e＝376(M+游离碱)。α[D]589＝-11.60(c＝ 0.46，甲醇)。   元素分析       计算值        实测值

C           66.94         66.64

H           6.48          6.52

N           6.00          6.05 R基团 实施例71 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(螺[1H-茚-1，4’-哌啶] -1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和螺[1H-茚-1，4’-哌啶]制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸 乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率80％。 m.p.119-120℃。FDMS m/e＝374(M+游离碱)。α[D]589＝-5.51(c＝ 0.47，甲醇)。   元素分析         计算值           实测值

C             67.23            66.91

H             6.08             6.11

N             6.03             5.88 R基团 实施例72 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-螺[9H-芴-9，4’] -哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和螺[9H-芴-9，4’-哌啶]制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸 乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率57％。 m.p.133-134℃。FDMS m/e＝424(M+游离碱)。α[D]589＝-9.15(c＝ 0.50，甲醇)。   元素分析         计算值            实测值

C             70.02             69.85

H             5.88              6.08

N             5.44              5.29 实施例73 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(3，4-二甲氧基苯 基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-(3，4-二甲氧基苯基)哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶 解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率82％。 FDMS m/e＝410(M+游离碱)。α[D]589＝-11.84(c＝0.46，甲醇)。   元素分析         计算值           实测值

C             62.39            62.12

H             6.44             6.48

N           5.60           5.37 实施例74 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-氯螺[苯并二氢呋喃 -1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和6-氯螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制备标题化合物。将 所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率68 ％。 FDMS m/e＝412(M+游离碱)。α[D]589＝-5.60(c＝0.36，甲醇)。   元素分析        计算值          实测值    

C            59.70           59.62

H            5.51            5.19

N            5.57            5.59 实施例75 1-(4-吲哚基氧基)-3-(8-[1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5] 癸-4-酮])-2-丙醇的制备

用类似的方式从4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和1-苯基 -1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮制备标题化合物，产率47％。 m.p.213-214℃。FDMS m/e＝420(M+游离碱)。 R基团 实施例76 1-(4-吲哚基氧基)-3-([2-(1-甲基-1H-吡咯-2- 基)乙基]氨基)-2-丙醇的制备

用类似的方式从4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和2-(1 -甲基-1H-吡咯-2-基)乙胺制备标题化合物，产率60％。 m.p.105-106℃。FDMS m/e＝313。 实施例77 1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-苯基甲基哌啶-1-基)-2- 丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-苯基 甲基哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草 酸的乙酸乙酯沉淀，总产率52％。 m.p.105-107℃。FDMS m/e＝364(M+游离碱)。 实施例78 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(5-甲氧基螺[苯并二氢 呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和5-甲氧基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制备标题化合物。 将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率 86％。 FDMS m/e＝408(M+游离碱)。α[D]589＝-23.58(c＝0.51，甲醇)。   元素分析        计算值          实测值

C            62.64           62.81

H            6.07            6.31

N            5.62            5.90 实施例79 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(3，4-亚乙基二氧 基苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-(3，4-亚乙基二氧基苯基)哌啶制备标题化合物。将所得游离 碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率66％。 FDMS m/e＝408(M+游离碱)。α[D]589＝-9.39(c＝0.53，甲醇)。   元素分析        计算值            实测值

C            62.64             62.46

H            6.07              5.96

N            5.62              5.39 实施例80 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-氟螺[苯并二氢呋喃 -1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-氟螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制备标题化 合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀， 总产率88％。 m.p.222-223℃。FDMS m/e＝410(M+游离碱)。α[D]589＝-94.9(c＝ 0.52，甲醇)。   元素分析         计算值              实测值

C             62.52               62.35

H             5.25                5.29

N             2.80                2.69 实施例81 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(苯并[c]螺[苯并二氢呋喃 -1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和苯并[c]螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制备标题化合物。将 所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率73 ％。 FDMS m/e＝428(M+游离碱)。α[D]589＝-31.5(c＝0.54，甲醇)。   元素分析      计算值       实测值

C          67.17        67.42

H          5.83         6.04

N          5.40         5.55 实施例82 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(3，4-二氢-2-氧螺[萘 -1(2H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和3，4-二氢-2-氧螺[萘-1(2H)，4’-哌啶]制备标题化合物。将 所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率68 ％。 FDMS m/e＝404(M+游离碱)。α[D]589＝-15.81(c＝0.51，甲醇)。   元素分析         计算值           实测值

C             65.58            65.33

H             6.11             5.91

N             5.66             5.37 R基团 实施例83 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(3，4-二氢-2-氧-7 -甲氧基螺[萘-1(2H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐 的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和3，4-二氢-2-氧-7-甲氧基螺[萘-1(2H)，4’-哌啶]制备标 题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉 淀，总产率55％。 FDMS m/e＝434(M+游离碱)。α[D]589＝-5.55(c＝0.54，甲醇)。   元素分析       计算值         实测值

C           64.11          64.40

H           6.15           6.38

N           5.34           5.29 实施例84 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-氯螺[苯并二氢呋喃 -1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-氯螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制备标题化 合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀， 总产率49％。 m.p.222-224℃。FDMS m/e＝426(M+游离碱)。α[D]589＝-14.95(c＝ 0.54，甲醇)。   元素分析      计算值         实测值

C          58.09          58.19

H          4.87           4.97

N          5.42           5.53 实施例85 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-氯螺[苯并二氢呋喃 -1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和6-氯螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制备标题化 合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀， 总产率45％。 m.p.147-148℃。FDMS m/e＝426(M+游离碱)。α[D]589＝-9.74(c＝ 0.72，甲醇)。   元素分析       计算值           实测值

C           58.09            58.31

H           4.87             4.73

N           5.42             5.79 实施例86 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(苯并[e]螺[苯并二氢呋喃 -1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和苯并[e]螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制备标题化 合物，产率80％。 m.p.170-172℃。FDMS m/e＝442(M+游离碱)。α[D]589＝-38.1(c＝ 0.55，甲醇)。   元素分析        计算值        实测值

C            73.29         72.97

H            5.92          5.83

N            6.33          6.05 R基团 实施例87 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(1，5-二氢螺[4H-2- 苯并吡喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和1，5-二氢螺[4H-2-苯并吡喃-1，4’-哌啶]制备标题化合物。将 所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率58 ％。 FDMS m/e＝392(M+游离碱)。α[D]589＝-23.56(c＝0.51，甲醇)。   元素分析      计算值      实测值

C          64.72       65.09

H          6.27        6.44

N          5.81        6.14 R基团 实施例88 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-甲氧基螺[苯并二氢 呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的 制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-甲氧基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制备标 题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉 淀，总产率83％。 m.p.204-205℃。FDMS m/e＝422(M+游离碱)。α[D]589＝-8.62(c＝ 0.58，甲醇)。   元素分析       计算值         实测值

C           60.93          61.13

H           5.51           5.55

N           5.47           5.69 实施例89 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(苯并[e]螺[苯并二氢呋喃 -1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和苯并[e]螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制备标题化合物。将 所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率83 ％。 FDMS m/e＝428(M+游离碱)。α[D]589＝-5.65(c＝0.53，甲醇)。   元素分析        计算值          实测值

C            67.17           66.99

H            5.83            5.92

N            5.40            5.66 实施例90 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-甲氧基螺[苯并二氢 呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和6-甲氧基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制备标 题化合物，产率57％。 m.p.167-168℃。FDMS m/e＝422(M+游离碱)。α[D]589＝-97.0(c＝ 0.78，甲醇)。   元素分析       计算值        实测值

C           68.23         68.52

H           6.20          6.36

N           6.63          6.41 实施例91 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-甲基螺[苯并二氢呋 喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制 备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和6-甲基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制备标题 化合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀， 总产率96％。 m.p.227-228℃。FDMS m/e＝406(M+游离碱)。α[D]589＝-93.1(c＝ 0.57，甲醇)。   元素分析       计算值         实测值

C           62.90          62.66

H           5.68           5.80

N           5.64           5.72 实施例92 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-甲氧基螺[苯并二氢 呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和6-甲氧基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制备标题化合物。 将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率 59％。 FDMS m/e＝408(M+游离碱)。α[D]589＝-7.07(c＝0.56，甲醇)。   元素分析        计算值            实测值

C            62.64             62.79

H            6.07              6.16

N            5.62              5.83 实施例93 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-甲基螺[苯并二氢呋 喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和6-甲基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制备标题化合物。 将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率 77％。 FDMS m/e＝392(M+游离碱)。α[D]589＝-21.47(c＝0.56，甲醇)。   元素分析       计算值        实测值

C           64.72         63.79

H           6.27          6.28

N           5.81          5.59 实施例94 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-甲氧基螺[苯并二氢 呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-甲氧基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制备标题化合物。 将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率 84％。 FDMS m/e＝408(M+游离碱)。α[D]589＝-16.60(c＝0.54，甲醇)。   元素分析        计算值         实测值

C            62.64          62.38

H            6.07           5.91

N            5.62           5.47 实施例95 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(螺[3H-2-苯并吡喃- 3，4’-哌啶]-1(4H)-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制 备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和螺[3H-2-苯并吡喃-3，4’-哌啶]-1(4H)-3-酮制备标题 化合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀， 总产率81％。 FDMS m/e＝406(M+游离碱)。α[D]589＝-17.61(c＝0.51，甲醇)。   元素分析       计算值           实测值 C            62.90             62.65 H            5.68              5.44 N            5.64              5.41 R基团 实施例96 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(5-氯螺[苯并二氢呋喃 -1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和5-氯螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制备标题化 合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀， 总产率87％。 m.p.222-224℃。FDMS m/e＝426(M+游离碱)。α[D]589＝-50.6(c＝ 0.57，甲醇)。   元素分析       计算值          实测值

C           58.09           58.36

H           4.87            4.73

N           5.42            5.57 实施例97 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(5-氯螺[苯并二氢呋喃 -1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方式从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和5-氯螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制备标题化合物。将 所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率77 ％。 FDMS m/e＝412(M+游离碱)。α[D]589＝-19.80(c＝0.50，甲醇)。 R基团 实施例99 1-(4-吲哚基氧基)-3-(螺[3H-2-苯并吡喃-3，4’-哌啶] -1(4H)-3-酮-1’-基)-2-丙烷乙二酸盐的制备

将1-氯-3-(1 H-吲哚-4-氧基)丙烷，螺[3H-2-苯并 吡喃-3，4’-哌啶]-1(4H)-3-酮和3当量碳酸钾的乙腈溶液加 热回流12h。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释。分离的有机相用盐水洗涤。 粗产物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)。将 所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到标题 化合物，总产率53％。 FDMS m/e＝390(M+游离碱)。   元素分析       计算值       实测值

C           64.99        65.28

H           5.87         5.95

N           5.83         5.99 实施例100 1-(4-吲哚基氧基)-3-(1-金刚烷基氨基)-2-丙醇盐酸 盐的制备

将4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.946g，5mmol)和1-金 刚胺(1.51g，10mmol)的甲醇(25ml)混合物加热回流18h。蒸发掉甲醇， 用快速色谱分离(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵100/10/0.5洗脱)， 得到1.49g固体。从乙酸乙酯/甲醇中结晶，得到其盐酸盐为1.47g无色 晶体(晶体中含1摩尔乙酸乙酯)。 m.p.159-161℃。质谱m+＝340。   元素分析(C25H37ClN2O4)  计算值         实测值

C                          64.57          64.71

H                          8.02           7.88

N                          6.02           6.30 实施例101 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(1-金刚烷基氨基) -2-丙醇盐酸盐的制备

将(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(1.89g，10mmol) 和1-金刚胺(1.66g，11mmol)的甲醇(50ml)混合物加热回流18h。蒸发 掉甲醇，用快速色谱分离(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵100/10/0.5 洗脱)，得到2.40g固体。从乙酸乙酯/甲醇中结晶，得到其盐酸盐为 1.68g无色晶体(晶体中含1摩尔乙酸乙酯)。 m.p.94℃。质谱m+＝341。[α]23365＝-52.4°(c＝0.01g/ml，MeOH)。   元素分析(C25H37ClN2O4)   计算值           实测值

C                           64.57            64.80

H                           8.02             8.04

N                           6.02             6.22 实施例102 1-(4-吲哚基氧基)-3-(2-金刚烷基氨基)-2-丙醇盐酸 盐的制备

将4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.927g，4.9mmol)和2- 金刚胺(0.808g，5.3mmol)的甲醇(25ml)混合物加热回流18h。蒸发掉甲 醇，用快速色谱分离(硅胶，二氯甲烷/甲醇85/15洗脱)，得到0.855g 油。从乙酸乙酯/甲醇中结晶，得到其盐酸盐为0.62g无色晶体。 m.p.＞250℃。质谱m+＝340。   元素分析(C21H29ClN2O2) 计算值      实测值

C                         66.92       66.92    

H                         7.75        7.78

N                         7.43        7.27 实施例103 (2R)-(+)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(1-金刚烷基氨基) -2-丙醇盐酸盐的制备

将(R)-(-)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(1.89g，10mmol) 和1-金刚胺(1.66g，11mmol)的甲醇(50ml)混合物加热回流18h。蒸发 掉甲醇，用快速色谱分离(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵100/10/0.5 洗脱)，得到2.54g油。从乙酸乙酯/甲醇中结晶，得到其盐酸盐为1.52g 无色晶体(晶体中含1摩尔乙酸乙酯)。 m.p.95℃。质谱m+＝340。[α]23365＝+46.1°(c＝0.01g/ml，MeOH)。   元素分析(C25H37ClN2O4) 计算值      实测值

C                         64.57       64.65

H                         8.02        7.79

N                         6.02        6.25 实施例104 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(2-金刚烷基氨基) -2-丙醇盐酸盐的制备

将(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(1.89g，10mmol) 和2-金刚胺(1.66g，11mmol)的甲醇(50ml)混合物加热回流18h。蒸发 掉甲醇，得到一种油。从乙酸乙酯/甲醇中结晶，得到其盐酸盐为1.45g 无色晶体。 m.p.＞250℃。质谱m+＝340。[α]23365＝-48.8°(c＝0.0032g/ml，MeOH)。   元素分析(C21H29ClN2O2) 计算值      实测值

C                         66.92       66.64

H                         7.76        7.83

N                         7.43        7.61 实施例105 1-(4-吲哚基氧基)-3-(1-金刚烷基甲氨基)-2-丙醇盐 酸盐的制备

将4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.568g，3mmol)和1-金 刚烷基甲胺(0.545g，3mmol)的甲醇(25ml)混合物加热回流18h。蒸发掉 甲醇，用快速色谱分离(硅胶，二氯甲烷/甲醇90/10洗脱)，得到0.527g 油。从乙酸乙酯/甲醇中结晶，得到其盐酸盐为0.277g无色晶体。 m.p.228℃。质谱m+＝354。   元素分析(C22H31ClN2O2) 计算值     实测值

C                         67.59      67.55

H                         7.99       8.16

N                         7.17       7.37 实施例106 1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基] -2-丙醇二盐酸盐的制备

将4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.946g，5mmol)和1-(2 -甲氧基苯基)哌嗪(1.05g，5.5mmol)的甲醇(30ml)混合物加热回流 18h。蒸发掉甲醇，用快速色谱分离(硅胶，二氯甲烷/甲醇97/3洗脱)， 得到1.75g油。从乙酸乙酯/甲醇中结晶，得到其二盐酸盐为1.56g无色 晶体。 m.p.108℃。质谱m+＝381。精确质量，理论值：382.2131；实测值： 382.2157。 实施例107 (2R)-(+)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(2-金刚烷基氨基) -2-丙醇盐酸盐的制备

将(R)-(-)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.946g，5mmol) 和2-金刚胺(0.80g，5.25mmol)的甲醇(30ml)混合物加热回流18h。蒸 发掉甲醇，得到一种油。从乙醇中结晶，得到其盐酸盐为0.60g米白色 晶体。 m.p.＞250℃。质谱m+＝340。[α]23365＝+41.8°(c＝0.01g/ml，MeOH)。   元素分析(C21H29ClN2O2) 计算值     实测值

C                         66.92      66.97

H                         7.75       7.89

N                         7.43       7.42 实施例108 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(2-甲氧基苯基) -1-哌嗪基]-2-丙醇二盐酸盐的制备

将(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(1.89g，10mmol) 和1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(2.11g，11mmol)的甲醇(75ml)混合物加 热回流18h。蒸发掉甲醇，用快速色谱分离(硅胶，乙酸乙酯洗脱)， 得到3.52g油。从乙酸乙酯中结晶，得到其二盐酸盐为3.84g无色晶体。 m.p.176℃。质谱m+＝382。[α]23365＝-37.1°(c＝0.01g/ml，MeOH)。   元素分析(C22H29Cl2N3O3)   计算值    实测值

C                              58.15     58.44

H                              6.43      6.46

N                              9.25      9.17   实施例109 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(1-金刚烷基甲氨基) -2-丙醇盐酸盐的制备

将(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.946g，5mmol) 和1-金刚烷基甲胺(0.91g，5.5mmol)的甲醇(30ml)混合物加热回流 18h。蒸发掉甲醇，用快速色谱分离(硅胶，二氯甲烷/甲醇90/10洗脱)， 得到1.18g油。从2-丙醇中结晶，得到其盐酸盐为0.711g晶体。 m.p.118℃。质谱m+＝354。[α]23365＝-41.3°(c＝0.0075g/ml，MeOH)。

元素分析(C22H31ClN2O2) 计算值    实测值

C                           67.59     67.68

H                           7.99      8.09

N                           7.16      6.95 实施例110  (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(2-嘧啶基)- 1-哌嗪基]-2-丙醇二盐酸盐的制备

将(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(1.65g，8.7mmol) 和1-(2-嘧啶基)哌嗪(1.58g，9.6mmol)的甲醇(75ml)混合物加热回 流18h。蒸发掉甲醇，用快速色谱分离(硅胶，乙酸乙酯/乙醇95/5洗 脱)，得到2.81g油。从甲醇中结晶，得到其二盐酸盐为0.767g浅黄色 晶体。 m.p.240℃。质谱m+＝353。[α]23589＝-16.8°(c＝0.01g/ml，MeOH)。   元素分析(C19H25Cl2N5O2)    计算值     实测值

C                              53.53      53.46

H                              5.91       5.94

N                              16.43      16.49 实施例111 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(1-萘基)-1 -哌嗪基]-2-丙醇盐酸盐的制备

将(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(1.72g，9.1mmol) 和1-(1-萘基)哌嗪[见医药化学杂志(J.Med.Chem.)，29，2375 (1986)](2.12g，10mmol)的甲醇(75ml)混合物加热回流18h。蒸发掉 甲醇，用快速色谱分离(硅胶，乙酸乙酯洗脱)，得到1.86g油。从甲 醇/乙醚中结晶，得到其盐酸盐为1.32g无色晶体。 m.p.140℃。质谱m+＝401。[α]23365＝-41.9°(c＝0.0077g/ml，MeOH)。   元素分析(C25H28ClN3O2) 计算值     实测值

C                         68.56      68.46

H                         6.44       6.59

N                         9.59       9.58 实施例112  (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(3，5，7-三甲基-1 -金刚烷基氨基)-2-丙醇盐酸盐的制备

将(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.511g，2.7mmol) 和3，5，7-三甲基-1-金刚胺(0.587g，3mmol)的甲醇(15ml)混合物加热 回流18h。蒸发掉甲醇，用快速色谱分离(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氢氧 化铵100/5/0.5洗脱)，得到0.722g固体泡沫。从乙酸乙酯中结晶，得 到其盐酸盐为0.728g无色晶体。 m.p.＞250℃。质谱m+＝382。[α]23365＝-63.7°(c＝0.0076g/ml，MeOH)。

元素分析(C24H35ClN2O2) 计算值     实测值

C                           68.80      68.60

H                        8.42        8.63

N                        6.69        6.60 实施例113 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(1-甲基-1-金刚 烷基氨基)-2-丙醇盐酸盐的制备

将(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.511g，2.7mmol) 和1-甲基-1-金刚胺(见有机合成(Org.Syn.)，合订本第7卷， p433)(0.486g，2.9mmol)的甲醇(15ml)混合物加热回流18h。蒸发掉甲 醇，用快速色谱分离(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵100/3/0.5洗脱)， 得到0.787g油。从乙腈中结晶，得到其盐酸盐为0.623g无色晶体。 m.p.241℃。质谱m+＝355。[α]23589＝-16.6°(c＝0.0073g/ml，MeOH)。   元素分析(C22H31ClN2O2) 计算值      实测值

C                         67.58       67.35

H                         7.99        8.18

N                         7.17        7.15 实施例114 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(5-甲氧基-4 -嘧啶基)-1-哌嗪基]-2-丙醇二盐酸盐一水合物的制备

将(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.946g，5mmol) 和1-(5-甲氧基-4-嘧啶基)哌嗪(见欧洲专利申请92121519.0) (1.07g，5.5mmol)的甲醇(30ml)混合物加热回流18h。蒸发掉甲醇，用快 速色谱分离(硅胶，二氯甲烷/甲醇93/7洗脱)，得到0.873g油。从甲 醇中结晶，得到其二盐酸盐一水合物为0.625g无色晶体。 m.p.222℃。质谱m+＝383。[α]23589＝-27.2°(c＝0.0076g/ml，MeOH)。

元素分析(C20H29Cl2N5O4)    计算值       实测值

C                                 50.64        50.77

H                                 6.16         6.08

N                                 14.76        14.53 实施例115 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(8-[1-苯基-1，3，8 -三氮杂螺[4.5]癸-4-酮])-2-丙醇马来酸盐的制备

将(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(1.8g，9.5mmol) 和1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮(2.2g，9.5mmol)的甲醇 (25ml)混合物加热回流18h。减压除去甲醇，用制备性液体色谱分离 (Waters Prep LC/500 A，Prep PAK-500/硅胶柱，8L梯度，二氯甲烷/ 甲醇/氢氧化铵95/5/0.5洗脱)，得到3.3g(82.5％)白色泡沫。从乙酸乙 酯/甲醇中结晶，得到其马来酸盐为0.7g浅黄色针状物体。 m.p.205-206℃。质谱(70eV)，m/e(相对强度)421(M+1，100)； [α]D23＝-9.2°(c＝1，MeOH)，[α]36523＝-21.5°(c＝1，MeOH)。   元素分析(C28H32N4O7) 计算值      实测值

C                       62.68       62.40

H                       6.01        5.97

N                       10.44       10.70 实施例116 (2R)-(+)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(8-[1-苯基-1，3，8 -三氮杂螺[4.5]癸-4-酮])-2-丙醇马来酸盐的制备

用相同于上述实施例的方法制备标题化合物，产率73.8％。从乙酸乙 酯/甲醇中结晶，得到其马来酸盐为2.7g白色粉末。 m.p.201-202℃。质谱(70eV)，m/e(相对强度)421(M+1，100)； [α]D23＝+9.5°(c＝1，MeOH)，[α]36523＝-25.4°(c＝1，MeOH)。

元素分析(C28H32N4O7)   计算值      实测值

C                           62.68       62.95

H                           6.01        6.30

N                           10.44       10.20 制备例19 1-(1H-吲哚-4-氧基)-3-(甲苯磺酸盐)-2-甲氧基丙 烷的制备

将2-甲氧基丙二酸二甲酯(14.6ml，105mmol)的无水四氢呋喃(70ml) 溶液滴加到7℃氢化铝锂(10.0g，262mmol)的无水四氢呋喃(160ml)浆液 中。所得混合物在室温搅拌18h。将反应混合物冷却至0℃，通过滴加 饱和硫酸钠溶液淬灭过量氢化铝锂。过滤并浓缩滤液，得到4.45g粗产 物。将滤饼用回流的四氢呋喃研制18h，又得到4.2g粗产物。将两次 粗产物合并，得到10.55g粗产物。蒸馏后得到7.5g(54.3％)均匀产物为 清澈的无色油。在4.5torr.沸点为109-112℃。   元素分析(C4H10O3) 计算值      实测值

C                   45.27       45.55

H                   9.50        9.45

将上述1，3-二羟基-2-甲氧基丙烷(7.24g，68.2mmol)和对甲苯磺 酰氯(29.9g，157mmol)的吡啶(100ml)混合物在0℃搅拌5h，然后在0℃ 放置18h。分离产物(水/冰，乙酸乙酯，冷5N盐酸，水，盐水，硫酸 钠)，得到27.5g(97.2％)浅黄色油。质谱(70eV)，m/e(相对强度)414 (M+，100)。   元素分析(C18H22O7S2) 计算值      实测值

C                       52.16       52.37

H                       5.35        5.42

将4-羟基吲哚(6.94g，52.1mmol)的无水二甲基甲酰胺(80ml)溶液滴 加到氢化钠(2.2g的60％悬浮油，54.7mmol)的无水二甲基甲酰胺(20ml) 浆液中。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后在0℃将混合物滴加到 上述1，3-二甲苯磺酸盐-2-甲氧基丙烷(27g，65.1mmol)的二甲基甲 酰胺(155ml)溶液中。在室温搅拌反应16h。分离产物(水，乙醚/乙酸 乙酯，水，盐水，硫酸钠)，快速色谱纯化(硅胶，二氯甲烷洗脱)， 得到17.9g(91.3％)产物为无色油。质谱(70eV)，m/e(相对强度)375 (M+，100)。 实施例117 1-(4-吲哚基氧基)-3-(1-金刚烷基氨基)-2-甲氧基丙 烷乙二酸盐的制备

将1-(1H-吲哚-4-氧基)-3-(甲苯磺酸盐)-2-甲氧 基丙烷(4.5g，11.9mmol)和1-金刚胺(5.4g，35.7mmol)的二甲基甲酰胺 (30ml)混合物加热回流18h。分离产物(水，乙酸乙酯，水，盐水，硫 酸钠)，得到5.0g粗产物。用制备性液体色谱分离(Waters Prep LC/500 A，Prep PAK-500/硅胶柱，8L梯度，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵95/5/0.5 洗脱)，得到2.28g(54.0％)黄色泡沫。从乙酸乙酯中结晶，得到其草酸 盐为2.54g米白色粉末。 m.p.132-134℃。质谱(70eV)，m/e(相对强度)355(M+1，100)。   元素分析(C24H32N2O6) 计算值      实测值

C                       64.85       64.82

H                       7.26        7.28

N                       6.30        6.23 实施例118 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-羟基-4-(4 -氟联苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

在(2S)-(-)-1-(1H-吲哚-4-氧基)-3-(4-羟基 -4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇(250mg，0.56mmol) 的2ml甲苯和0.1ml甲醇溶液中加入四(三苯膦)钯(O)(0.02当量， 13mg)，4-氟苯基硼酸(1.2当量，94mg)和0.6ml2M Na2CO3溶液，并 将混合物在80℃加热20h。将溶液冷却，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵水 溶液(100∶10∶1)稀释。分离的有机相用2M Na2CO3和盐水洗涤， 硫酸钠干燥，所得的油经硅胶色谱分离(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲 烷梯度洗脱)，得到游离碱为白色泡沫。将其溶解于乙酸乙酯，用1当 量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到标题化合物，总产率63％。 m.p.123-124℃。FDMS m/e＝460(M+游离碱)。[α]589＝-8.89(c＝0.89， 甲醇)。   元素分析       计算值         实测值

C           65.44          65.41

H           5.67          5.95

N           5.09          4.73 实施例119 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-羟基-4-(3 -三氟甲基联苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

如上所述，通过钯作为媒介偶合(2S)-(-)-1-(1H-吲哚- 4-氧基)-3-(4-羟基-4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)- 2-丙醇和3-三氟甲基苯基硼酸。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用 1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到标题化合物，总产率58％。 m.p.132-134℃。FDMS m/e＝510(M+游离碱)。[α]589＝-8.47(c＝1.06， 甲醇)。   元素分析         计算值          实测值

C             62.00           62.16

H             5.20            5.49

N             4.66            4.49 实施例120 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-羟基-4-(4 -甲氧基联苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

如上所述，通过钯作为媒介偶合(2S)-(-)-1-(1H-吲哚- 4-氧基)-3-(4-羟基-4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)- 2-丙醇和4-甲氧基苯基硼酸。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1 当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到标题化合物，总产率39％。 m.p.175-176℃。FDMS m/e＝472(M+游离碱)。[α]589＝-4.84(c＝1.03， 甲醇)。   元素分析        计算值          实测值

C            66.18           66.34

H            6.09            5.95

N            4.98            4.79 实施例121 1-(4-吲哚基氧基)-3-(5-甲氧基螺[苯并二氢呋喃-1 (3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

将1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)-丙烷，5-甲氧基螺[苯 并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮和3当量碳酸钾的乙腈溶液 加热回流12h。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释。分离有机相，用盐水洗 涤，粗剩余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗 脱)。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀， 得到标题化合物，总产率74％。 m.p.210-211℃。FDMS m/e＝406(M+游离碱)。   元素分析        计算值         实测值

C            62.90          62.92

H            5.68           5.70

N            5.64           5.56 实施例122 1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-氯螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’ -哌啶]-3-酮-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

将1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)-丙烷，6-氯螺[苯并 二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮和3当量碳酸钾的乙腈溶液加 热回流12h。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释。分离有机相，用盐水洗涤， 粗剩余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)。 将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到标 题化合物，总产率28％。 FDMS m/e＝410(M+游离碱)。   元素分析       计算值        实测值

C           59.94         60.06

H           5.03          5.19

N           5.59          5.76 实施例123 1-(4-吲哚基氧基)-3-(5-甲氧基螺[苯并二氢呋喃-1 (3H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

将1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)-丙烷，5-甲氧基螺[苯 并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和3当量碳酸钾的乙腈溶液加热回流 12h。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释。分离有机相，用盐水洗涤，粗剩 余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)。将 所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到标题 化合物，总产率62％。 m.p.181℃(分解)。FDMS m/e＝392(M+游离碱)。   元素分析      计算值        实测值

C          64.72         64.42

H          6.27          6.35

N          5.81          5.62 实施例124 1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-氯螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’ -哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

将1-氯-3-(1 H-吲哚-4-氧基)-丙烷，6-氯螺[苯并 二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和3当量碳酸钾的乙腈溶液加热回流 12h。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释。分离有机相，用盐水洗涤，粗剩 余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)。将 所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到标题 化合物，总产率50％。 FDMS m/e＝396(M+游离碱)。   元素分析        计算值          实测值

C            61.66           61.67

H            5.59            5.67

N            5.75            5.72 实施例125 1-(4-吲哚基氧基)-3-(3，4-二氢-2-氧螺[萘-1(2H)，4’ -哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

将1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)-丙烷，3，4-二氢-2 -氧螺[萘-1(2H)，4’-哌啶]和3当量碳酸钾的乙腈溶液加热回流 12h。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释。分离有机相，用盐水洗涤，粗剩 余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)。将 所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到标题 化合物，总产率37％。 FDMS m/e＝388(M+游离碱)。   元素分析         计算值         实测值

C             67.77          67.58

H             6.32           6.49

N             5.85           5.89 实施例126 1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-甲氧基螺[苯并二氢呋喃-1 (3H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

将1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)-丙烷，4-甲氧基螺[苯 并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和3当量碳酸钾的乙腈溶液加热回流 12h。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释。分离有机相，用盐水洗涤，粗剩 余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)。将 所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到标题 化合物，总产率54％。 FDMS m/e＝392(M+游离碱)。   元素分析       计算值        实测值

C           64.72         64.98

H           6.27          6.29

N           5.81          5.62 实施例127 1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-甲氧基螺[苯并二氢呋喃-1 (3H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

将1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)-丙烷，6-甲氧基螺[苯 并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和3当量碳酸钾的乙腈溶液加热回流 12h。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释。分离有机相，用盐水洗涤，粗剩 余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)。将 所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到标题 化合物，总产率58％。 FDMS m/e＝392(M+游离碱)。   元素分析     计算值       实测值

C         64.72        65.00

H         6.27         6.34

N         5.81         6.01 实施例128 1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-甲基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’ -哌啶]-3-酮-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

将1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)-丙烷，6-甲基螺[苯 并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮和3当量碳酸钾的乙腈溶液 加热回流12h。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释。分离有机相，用盐水洗 涤，粗剩余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗 脱)。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀， 得到标题化合物，总产率56％。 FDMS m/e＝390(M+游离碱)。   元素分析    计算值      实测值

C        64.99       65.08

H        5.87        6.14

N        5.83        6.06 实施例129 1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-甲基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’ -哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

将1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)-丙烷，6-甲基螺[苯 并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和3当量碳酸钾的乙腈溶液加热回流 12h。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释。分离有机相，用盐水洗涤，粗剩 余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)。将 所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到标题 化合物，总产率27％。 FDMS m/e＝376(M+游离碱)。   元素分析     计算值       实测值

C         66.94        67.15

H         6.48         6.64

N         6.00         6.23 实施例130 1-(4-吲哚基氧基)-3-(5-氯螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’ -哌啶]-3-酮-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

将1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)-丙烷，5-氯螺[苯并 二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮和3当量碳酸钾的乙腈溶液加 热回流12h。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释。分离有机相，用盐水洗涤， 粗剩余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)。 将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到标 题化合物，总产率46％。 m.p.214-217℃(分解)。FDMS m/e＝410(M+游离碱)。   元素分析     计算值       实测值

C         59.94        60.12

H         5.03         5.12

N         5.59         5.89 实施例131 1-(4-吲哚基氧基)-3-(5-氯螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’ -哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

将1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)-丙烷，5-氯螺[苯并 二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和3当量碳酸钾的乙腈溶液加热回流 12h。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释。分离有机相，用盐水洗涤，粗剩 余物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)。将 所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到标题 化合物，总产率58％。 m.p.200-202℃。FDMS m/e＝396(M+游离碱)。   元素分析    计算值      实测值

C        61.66       61.66

H        5.59        5.70

N        5.75        5.69 实施例132 1-(4-吲哚基氧基)-3-(1，4-二氢螺[3H-2-苯并吡喃- 3，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

将1-氯-3-(4-吲哚基氧基)丙烷，1，4-二氢螺[3H-2- 苯并吡喃-3，4’-哌啶]和3当量碳酸钾的乙腈溶液加热回流12h。冷却 混合物，用乙酸乙酯稀释。分离有机相，用盐水洗涤，粗剩余物用硅胶 色谱纯化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)。将所得游离碱 溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到标题化合物，总 产率62％。 FDMS m/e＝376(M+游离碱)。   元素分析    计算值       实测值

C        66.94        66.14

H        6.48         6.44

N        6.00         6.00 实施例133 1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-苯基-1-哌啶基)丙烷草酸盐 的制备    

将1-(1H-吲哚-4-氧基)-3-氯丙烷(0.420g，2mmol)，4 -苯基哌啶(0.322g，2mmol)，碳酸钠(0.530g，5mmol)和10ml二甲基甲 酰胺的混合物在100℃加热18h。蒸发掉二甲基甲酰胺，用二氯甲烷稀 释，用水洗涤，硫酸钠干燥，得到0.759g油。快速色谱分离(硅胶， 二氯甲烷/甲醇97/3洗脱)，得到0.509g油。从乙醇中结晶，得到其草 酸盐为0.297g浅黄色晶体。 m.p.137-139℃。质谱m+＝334。   元素分析(C24H28N2O5) 计算值       实测值

C                       67.91        68.00

H                       6.65         6.52

N                       6.60         6.76 实施例134 1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基] 丙烷草酸盐的制备

将1-(1H-吲哚-4-氧基)-3-氯丙烷(0.420g，2mmol)，1 -(2-甲氧基苯基)哌嗪(0.384g，2mmol)，碳酸钠(0.530g，5mmol)和 10ml二甲基甲酰胺的混合物在100℃加热18h。蒸发掉二甲基甲酰胺， 用二氯甲烷稀释，用水洗涤，硫酸钠干燥，得到0.819g油。快速色谱 分离(硅胶，二氯甲烷/甲醇95/5洗脱)，得到0.629g油。从乙醇中结 晶，得到其草酸盐为0.309g无色晶体。 m.p.100℃。质谱m+＝365。   元素分析(C24H29N3O6) 计算值       实测值

C                        63.28        63.02

H                        6.42         6.33

N                        9.22         9.38 实施例135 4-(1-金刚烷基氨基)-1-(4-吲哚基氧基)-3-丁醇盐酸 盐的制备

将偶氮二羧酸二乙酯(12.5ml，79.3mmol)滴加到5℃的4-羟基-1H -吲哚(10.56g，79.3mmol)，1，2-环氧基-4-丁醇(6.99g，79.3mmol) 和三苯膦(20.8g，79.3mmol)的无水四氢呋喃(150ml)溶液中。将所得混合 物在室温搅拌18h。减压除去四氢呋喃，剩余物用乙醚稀释，并过滤除 去杂质。减压除去乙醚，得到54.1g棕色油。将其用制备性液体色谱纯 化(Waters Prep LC/500 A，Prep PAK-500/硅胶柱，8L梯度，二氯甲烷 /甲醇/氢氧化铵99/1/0.5到97/3/0.5梯度洗脱)，得到3.5g(21.7％)清澈 的无色油。 质谱(70eV)，m/e(相对强度)203(M+，100)。

将上面制备的1，2-环氧-4-(1H-吲哚-4-基氧基)丁烷 (1.52g，7.5mmol)和1-金刚胺(1.25g，8.2mmol)的甲醇(20ml)混合物加热 回流18h。减压除去甲醇，得到白色固体。用制备性液体色谱纯化 (Waters Prep LC/500 A，Prep PAK-500/硅胶柱，8L梯度，二氯甲烷/ 甲醇/氢氧化铵95/5/0.5洗脱)，得到2.0g(75.5％)白色固体。从乙酸乙 酯/甲醇结晶，得到其盐酸盐为1.46g米白色粉末。 m.p.260-262℃。质谱(70eV)，m/e(相对强度)354(M+，100)。   元素分析(C22H30N2O2·HCl) 计算值      实测值

C                             67.59       67.55

H                              7.99        7.76

N                              7.17        7.24 实施例136 (S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(2-金刚烷基-N- 甲氨基)-2-丙醇琥珀酸盐的制备

将(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.910g，4.8mmol) 和2-金刚烷基-N-甲胺(0.872g，5.3mmol)的甲醇(30ml)混合物加热 回流3h。蒸发掉甲醇，用快速色谱分离(硅胶，二氯甲烷/甲醇93/7洗 脱)，得到1.41g油。从乙酸乙酯中结晶，得到其琥珀酸盐为1.05g晶 体。 m.p.75-78℃。质谱m+＝354。[α]23589＝-13.2°(c＝0.0089g/ml， MeOH)。   元素分析(C26H36N2O6) 计算值      实测值

C                       66.08        66.19

H                       7.68         7.80

N                       5.93         5.67 实施例137 (S)-(+)-1-(4-吲哚基氧基)-1-苯基-3-(4-苯基哌 啶-1-基)丙烷盐酸盐的制备

将(R)-3-氯-1-苯基-1-丙醇(5.11 g，30mmol)，4-羟基- 1H-吲哚(4.0g，30mmol)和三苯膦(7.86g，30mmol)的混合物在四氢呋喃 (90ml)中一起在室温下搅拌。缓慢加入叠氮二羧酸二乙酯(4.72ml， 30mmol)。将所得溶液在室温搅拌18h。蒸发掉四氢呋喃，用快速色谱 分离(硅胶，己烷/乙酸乙酯3/1洗脱)，得到3.07g油。质谱m+＝285。

将上述(S)-1-(4-吲哚基氧基)-1-苯基-3-氯丙烷(0.572g， 2mmol)，4-苯基哌啶(0.322g，2mmol)和碳酸钠(0.53g，5mmol)一起在 10ml二甲基甲酰胺中混合。将所得混合物在100℃加热18h。蒸发掉 二甲基甲酰胺，用二氯甲烷稀释，水洗，硫酸钠干燥，得到0.863g油。 用快速色谱分离(硅胶，二氯甲烷/甲醇95/5洗脱)，得到0.277g油。 从乙醚中结晶，得到其盐酸盐为0.195g无色固体。 m.p.130℃。质谱m+＝410。[α]23589＝76.9°(c＝0.009g/ml，MeOH)。   元素分析(C28H31ClN2O) 计算值      实测值

C                        75.23       74.96

H                        6.99        6.88

N                        6.27        6.48 实施例138 1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)1，2，3，6- 四氢吡啶-1-基]丙烷的制备

将1-氯-3-羟基丙烷(4.2ml，50mmol)，4-羟基-1H-吲哚 (6.66g，50mmol)和三苯膦(13.1g，50mmol)的混合物在四氢呋喃(150ml) 中一起在室温下搅拌。缓慢加入叠氮二羧酸二乙酯(7.9ml，50mmol)。将 所得溶液在室温搅拌18h。蒸发掉四氢呋喃，用乙醚(200ml)稀释。过 滤，用2N氢氧化钠溶液和盐水洗涤所得滤液。硫酸钠干燥并蒸发后得 到24.97g油。用快速色谱分离(硅胶，己烷/乙酸乙酯3/1洗脱)，得 到5.93g油，然后将其结晶。质谱m+＝209。

将上述1-(4-吲哚基氧基)-3-氯丙烷(0.629g，3mmol)，3 -(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.595g，3mmol)和碳酸 钠(0.797g，7.5mmol)一起在15ml二甲基甲酰胺中混合。将所得混合物在 100℃加热18h。蒸发掉二甲基甲酰胺，用水稀释，所得沉淀从乙醇结 晶，得到0.582g晶体。 m.p.192-194℃。质谱m+＝371。   元素分析(C24H25N3O) 计算值      实测值

C                      77.60       77.49

H                      6.78        6.53

N                      11.31       11.29 实施例139 1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(2-萘基)哌嗪-1-基]丙烷草 酸盐的制备

将1-(4-吲哚基氧基)-3-氯丙烷(0.159g，0.75mmol)，1- (2-萘基)哌嗪(0.161g，0.75mmol)和碳酸钠(0.201g，1.89mmol)一起在 7ml二甲基甲酰胺中混合，并在100℃加热18h。蒸发掉二甲基甲酰胺， 用水稀释，乙酸乙酯萃取，得到0.303g油。从甲醇中结晶，得到0.083g 无色晶体。 m.p.209℃。质谱m+＝385。   元素分析(C27H29N3O5) 计算值    实测值

C                       68.20     68.47

H                  6.15      6.33

N                  8.84      8.60 实施例140 1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1 -基]丙烷盐酸盐的制备

将实施例138的产物(0.370g，1mmol)在乙醇中氢化(Pd/C，40℃， 18h)。过滤，蒸发及快速色谱分离(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵 100/3/0.5)，得到0.177g油。从乙醚中结晶，得到其盐酸盐为0.154g 无色固体。 质谱m+＝373。   元素分析(C24H28ClN3O) 计算值    实测值

C                        70.31     70.01

H                        6.88      6.91

N                        10.25     10.07 实施例141 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-苯基-1，2，3，6-四 氢吡啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

根据实施例1从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶制备标题化合物。将所得游离碱溶解 于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到白色泡沫，总产率60 ％。 FDMS m/e＝348(M+游离碱)。α[D]589＝-17.09(c＝0.49，甲醇)。   元素分析      计算值        实测值   C            65.74         65.78   H            5.98          6.04   N            6.39          6.07 实施例142 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(2-羟基亚氨基) 乙基-4-苯基哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

经过下述过程制备标题化合物。用过量羟胺盐酸盐(5当量)和5 摩尔氢氧化钠水溶液的乙醇处理(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基) -3-(4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基)-2-丙醇，并加热回 流1小时。将混合物冷却，用二氯甲烷/甲醇/饱和氢氧化铵水溶液 (100∶10∶1)和盐水稀释。分离有机相，硫酸钠干燥，浓缩，硅 胶色谱分离(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)，得到游离碱。 将其溶解于乙酸乙酯/甲醇(1∶1)，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀， 得到标题化合物为白色固体，产率90％。 m.p.125-127℃。FDMS m/e＝408(M+游离碱)。α[D]589＝-6.47(c＝ 0.49，甲醇)。   元素分析     计算值     实测值   C           62.76      62.88   H           6.28       6.59   N           8.45       8.60 实施例143 1-(4-吲哚基氧基)-4-[4-(2-萘基)哌啶-1-基]丁烷乙 二酸盐的制备

将1-氯-4-(4-吲哚基氧基)丁烷(由4-羟基-1H-吲哚 和1-溴-4-氯丁烷制备的)，4-(2-萘基)哌啶和3当量碳酸 钾的乙腈溶液在加热回流12h。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释。分离的 有机相用盐水洗涤。粗剩余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷-5％甲醇的 二氯甲烷梯度洗脱)。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的 乙酸乙酯沉淀，得到标题化合物为褐色固体，产率48％。 m.p.113-115℃。FDMS m/e＝398(M+游离碱)。   元素分析      计算值        实测值   C            71.29         71.40   H            6.60          6.47

N             5.73        5.95 实施例144 1-(4-吲哚基氧基)-5-[4-(2-萘基)哌啶-1-基]戊烷乙 二酸盐的制备

将1-氯-5-(4-吲哚基氧基)戊烷，4-(2-萘基)哌啶 和3当量碳酸钾的乙腈溶液在加热回流12h。冷却混合物，用乙酸乙酯 稀释。分离的有机相用盐水洗涤。粗剩余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷 -5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用 1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到标题化合物为白色固体，产率47％。 m.p.178-180℃。FDMS m/e＝412(M+游离碱)。   元素分析       计算值       实测值   C             71.69        71.93   H             6.82         6.79   N             5.57         5.69 实施例145 1-(4-吲哚基氧基)-2-[4-(2-萘基)哌啶-1-基]乙烷乙 二酸盐的制备

将1-氯-2-(4-吲哚基氧基)乙烷，4-(2-萘基)哌啶 和3当量碳酸钾的乙腈溶液在加热回流12h。冷却混合物，用乙酸乙酯 稀释。分离的有机相用盐水洗涤。粗剩余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷 -5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用 1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到标题化合物为白色固体，产率29％。 m.p.119-120℃。FDMS m/e＝370(M+游离碱)。   元素分析      计算值       实测值   C            70.42        70.52   H            6.13         6.35   N            6.08         5.88 制备例20 5-氯-2-(4-羟基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)苯并[b] 噻吩的制备

在-78℃的氮气中将在刚刚蒸馏得到的四氢呋喃(20ml)中的5-氯苯 并[b]噻吩(0.600g，3.56mmol)溶液用正丁基锂(1.2M，2.94ml，3.56mol)处 理。将此阴离子搅拌60分钟，然后用N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮 (0.779g，3.91mmol)的四氢呋喃(5.0ml)处理，并升至0℃。用饱和碳酸氢 钠淬灭反应，用己烷/乙醚(1∶1)稀释。分离的有机相用盐水洗涤， 硫酸钠干燥。经快速色谱纯化(硅胶，甲苯/乙酸乙酯9∶1洗脱)， 得到1.09g无色泡沫，其中含有20％未反应的哌啶酮。FDMS m/e＝ 367。 制备例21 5-氯-2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩的制备

将制备例20产物(0.998g，2.72mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用2.0ml 三氟乙酸处理，并在23℃搅拌3小时。将反应物减压浓缩成泡沫，剩 余物进行色谱分离(硅胶，氯仿/甲醇95∶5洗脱)，得到0.444g(65％) 深棕色固体。取样品溶解于乙酸乙酯，用1.0当量草酸处理，然后蒸发。 m.p.235-237℃。FDMS m/e＝250(M+游离碱)。   元素分析      计算值        实测值   C            53.02         53.06   H            4.15          4.27   N            4.12          4.10 制备例22 3-溴-5-氯苯并[b]噻吩的制备

在氮气下将溴(0.31g，1.95mmol)的1.0ml冰醋酸溶液加到搅拌的5- 氯苯并[b]噻吩(0.300g，1.77mmol)的冰醋酸(1.0ml)溶液中。将反应物在 50℃加热4小时，减压除去挥发性物质。剩余物用二氯甲烷稀释，碳酸 氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥。蒸发后得到0.335g(765％)深棕 色固体。取样品溶解于乙酸乙酯，用1.0当量草酸处理，然后蒸发。 m.p.85-86℃。FDMS m/e＝249(M+2)。   元素分析      计算值       实测值   C            38.82        39.12   H            1.63         1.72 制备例23 5-氯-3-(4-羟基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)苯并[b] 噻吩的制备

氮气下在一个干燥的50ml烧瓶中装入正丁基锂(1.55ml，1.86mmol) 的乙醚(5.0ml)，内部温度要低于-78℃。然后用3-溴-5-氯苯并[b] 噻吩(0.418g，1.68mmol)的醚溶液(10ml)处理。在-78℃搅拌60分钟后将 所得锈色溶液用N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(0.401g，2.0mmol)的乙醚 (5.0ml)处理，并在-78℃继续搅拌2小时，然后用55分钟缓慢升温至- 20℃。用饱和碳酸氢钠淬灭反应，用乙醚稀释，分离，有机相用盐水洗 涤，硫酸钠干燥。色谱分离(硅胶，甲苯/乙酸乙酯9∶1洗脱)，得 到0.36g无色泡沫，其中含有少量未反应的哌啶酮。 FDMS m/e＝367(M+)。 制备例24 5-氯-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩的制备

将制备例23产物(0.3 20g，0.86mmol)的二氯甲烷(3.0ml)溶液用2.0ml 三氟乙酸处理，并在23℃搅拌3小时。将反应物减压浓缩成泡沫，剩 余物进行色谱分离(硅胶，氯仿/甲醇95∶5洗脱)，得到0.140g(64％) 泡沫。取样品溶解于乙醚，用过量盐酸的乙醚处理，蒸发后得到橙色固 体。 m.p.230-235℃。FDMS m/e＝250(M+游离碱)。   元素分析     计算值     实测值   C           54.55      54.81   H           4.58       4.77

N       4.89       5.14 制备例25 2-(3-氯-1-苯硫基)乙醛二乙缩羰的制备

在一个三颈圆底烧瓶中装入3-氯-苯硫酚(20.0g，0.138mol)和碳酸 钾(21g，0.15mol)的丙酮(220ml)，然后滴加溴乙醛二乙缩羰。在23℃搅 拌17小时后用一个小硅藻土塞过滤浆液。减压蒸发滤液，剩余物用乙 醚和水稀释。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发后得到35.1g(97％) 锈色油。 FDMS m/e＝260(M+)。   元素分析      计算值       实测值   C            55.27        55.37   H            6.57         6.35 制备例26 4-氯/6-氯苯并[b]噻吩1∶1混合物的制备

在一个一颈圆底烧瓶中装入多磷酸(12.8g)的回流氯苯(100ml)，并滴 加2-(3-氯-1-苯硫基)乙醛二乙缩羰(6.0g，0.023mol)的氯苯 (20ml)。将浆液回流搅拌1小时，然后冷却到23℃。从混合物中滗析出 有机相，盐水洗涤后硫酸钠干燥并蒸发，得到2.75g(71％)锈色稀油。 制备例27 4-氯-2-(4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)苯并[b]噻吩 和6-氯-2-(4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)苯并[b] 噻吩1∶1混合物的制备    

将在刚刚蒸馏得到的四氢呋喃(30.0ml)中的4-氯苯并[b]噻吩/6- 氯苯并[b]噻吩1∶1混合物(1.5g，8.92mmol)溶液在-78℃氮气下用正丁 基锂(1.3M，7.55ml，9.82mmol)处理。将此阴离子产物放置60分钟，然 后用N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(1.95g，9.82mmol)的四氢呋喃(10.0ml) 溶液处理，并允许升温至-0.5℃。用0.5M硫酸氢钠淬灭反应，用己烷/ 乙醚(1∶1)稀释，分离。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，快速色 谱分离(硅胶，甲苯/乙酸乙酯9∶1洗脱)，得到0.64g无色固体。 用1HNMR谱鉴定为4-氯区域异构体(regioisomer)。   元素分析    计算值      实测值   C          58.77       59.01   H          6.03        6.20   N          3.81        3.87

分离得到的第二种流分为1.04g无色泡沫，鉴定为6-氯区域异构 体。   元素分析     计算值       实测值   C           58.77        58.97   H           6.03         6.08   N           3.81         3.98

制备例28

4-氯-2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩的制备

将4-氯-2-(4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)苯并 [b]噻吩(0.290g，0.79mmol)的二氯甲烷(4.0ml)溶液用1.5ml三氟乙酸处 理，并在23℃搅拌4小时。将反应物减压浓缩成泡沫，剩余物进行色 谱分离(硅胶，氯仿/甲醇95∶5洗脱)，得到0.175g(88％)深棕色泡 沫。FDMS m/e＝250(M+游离碱)。

制备例29

6-氯-2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩的制备

将6-氯-2-(4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)苯并 [b]噻吩(1.04g，2.83mmol)的二氯甲烷(30.0ml)溶液用4.36ml三氟乙酸处 理，并在23℃搅拌4小时。将反应物减压浓缩成泡沫，剩余物进行色 谱分离(硅胶，氯仿/甲醇95∶5洗脱)，得到0.640g(90％)深棕色泡 沫。FDMS m/e＝250(M+游离碱)。 制备例30 7-氯-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚的制备

将氢氧化钾(6.89g，0.12mol)溶解于甲醇(30ml)。向该溶液中加入7- 氯吲哚(4.65g，0.031mol)，4-哌啶酮盐酸盐水合物(9.48g，0.061mol)。 在氮气中将混合物在回流温度搅拌约1天，然后冷却，并滴加50ml水 稀释。收集固体，用水洗涤并真空干燥，得到5.6g(78％)黄色固体。 m.p.197-201℃。FDMS m/e＝232(M+)。   元素分析     计算值      实测值   C           67.10       66.98   H           5.63        5.54   N           12.04       11.86 制备例31 7-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚的制备

将7-氯-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(2.0g， 8.62mmol)和0.5g氧化铂加到100ml乙醇中，并将混合物在约50psi氢 气和室温下摇动约1天。过滤混合物，浓缩滤液，得到含有所需产物的 固体，为1.64g(81％)黄色固体。 FDMS m/e＝232(M+)。 实施例146 3-[4-(5-氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-1 -(4-吲哚基氧基)丙烷盐酸盐的制备

用类似实施例99所述方法，从1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧 基)丙烷(0.444g，2.13mmol)和5-氯-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1 -基)-1H-吲哚(0.500g，2.13mmol)的盐酸盐，在3.0当量碳酸钾 (0.881g，6.39mmol)的二甲基甲酰胺存在下，在90℃制备标题化合物， 得到0.320g(34％)盐酸盐为浅棕色固体。 m.p.167-172℃。FDMS m/e＝407(M+游离碱)。   元素分析     计算值      实测值   C           64.86       64.95

H        6.12       6.17

N        9.45       9.32 实施例147 (2S)-(-)-3-[4-(6-三氟甲基-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氢 吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似实施例1所述方法，从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基) -1 H-吲哚(0.716g，3.78mmol)和6-三氟甲基-3-(1，2，3，6-四氢 吡啶-1-基)-1H-吲哚(1.0g，3.78mmol)，用乙醇作为反应溶剂， 制备标题化合物，得到0.340g(20％)深棕色泡沫。将其用1.0当量草酸 的乙醚处理并蒸发，得到深棕色固体。 m.p.135-139℃。FDMS m/e＝455(M+游离碱)。[α]589＝-13.1(c＝1.06， 二甲亚砜)。   元素分析      计算值      实测值   C            59.47       60.04   H            4.76        4.95   N            7.70        7.58 实施例148 2-[4-(6-氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-1 -(4-吲哚基氧基)乙烷乙二酸盐的制备

用类似实施例99所述方法，从1-氯-2-(1H-吲哚-4-氧 基)乙烷(0.359g，1.85mmol)和6-氯-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4 -基)-1H-吲哚(0.500g，2.13mmol)，在2.0当量碳酸钾(0.51g， 3.7mmol)的二甲基甲酰胺存在下，在90℃制备标题化合物，得到0.101g (14％)深棕色泡沫。用1.0当量草酸的乙醚处理该游离碱并蒸发制备其 草酸盐。 m.p.120-124℃(棕包装纸)。FDMS m/e＝391(M+游离碱)。   元素分析      计算值       实测值   C            62.31        62.09

H        5.02       5.10

N        8.72       8.66 实施例149 4-[4-(6-氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-1 -(4-吲哚基氧基)丁烷的制备

用类似实施例99所述方法，从1-氯-4-(1H-吲哚-4-氧 基)丁烷(0.479g，2.15mmol)和6-氯-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4 -基)-1H-吲哚(0.500g，2.13mmol)，在2.5当量碳酸钾(0.742g， 5.38mmol)的二甲基甲酰胺存在下，在90℃制备标题化合物，得到0.220g (24％)深棕色泡沫。 FDMS m/e＝420(M+游离碱)。   元素分析      计算值       实测值   C            71.54        71.11   H            6.19         6.29   N            10.00        10.54 实施例150 3-[4-(7-氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-1 -(4-吲哚基氧基)丙烷的制备

用类似实施例99所述方法，从1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧 基)丙烷(0.446g，2.15mmol)和7-氯-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4 -基)-1H-吲哚(0.500g，2.13mmol)，在2.0当量碳酸钾(0.593g， 4.3mmol)的二甲基甲酰胺存在下，在90℃制备标题化合物，得到0.190g (22％)深棕色泡沫。 m.p.166-169℃。FDMS m/e＝405(M+游离碱)。   元素分析       计算值        实测值   C             71.01         70.71   H             5.96          6.01   N             10.35         10.28 实施例151 3-[4-(6-氯-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧 基)丙烷的制备

用类似实施例99所述方法，从1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧 基)丙烷(0.446g，2.15mmol)和6-氯-3-(哌啶-4-基)-1H- 吲哚(0.500g，2.13mmol)，在2.0当量碳酸钾(0.593g，4.3mmol)的二甲基 甲酰胺存在下，在90℃制备标题化合物，得到0.330g(37％)无色泡沫。 FDMS m/e＝407(M+游离碱)。   元素分析      计算值      实测值   C            70.66       70.36   H            6.42        6.47   N            10.30       10.15 实施例152 (2S)-(+)-3-[4-(5-氯-2-苯并[b]苯硫基(thiophenyl))- 1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的 制备

用类似实施例1所述方法，从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基) -1H-吲哚(0.075g，0.042mmol)和5-氯-2-(1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)苯并[b]噻吩(0.100g，0.042mmol)，用乙醇作为反应溶剂，制 备标题化合物，得到0.103g(58％)橙色油。 FDMS m/e＝438(M+游离碱)。[α]589＝+7.3(c＝0.95，二甲亚砜)。

元素分析     计算值      实测值

C           65.67       65.43

H           5.28        5.30

N           6.38        6.23 实施例153 (2S)-(+)-3-[4-(5-氯-3-吲哚基)-哌啶-1-基]-1- (4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制备

用类似实施例1所述方法，从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基) -1H-吲哚和5-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚，用乙醇 作为反应溶剂，制备标题化合物，得到0.380g(42％)黄色泡沫。 m.p.109-114℃(分解)。FDMS m/e＝423(M+游离碱)。[α]589＝+6.5 (c＝1.04，二甲亚砜)。   元素分析     计算值     实测值   C           67.99      67.34   H           6.13       6.12   N           9.90       9.57 实施例154 (2S)-(+)-3-[4-(7-氯-3-吲哚基)-哌啶-1-基]-1- (4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制备

用类似实施例1所述方法，从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基) -1H-吲哚(0.406g，2.13mmol)和7-氯-3-(哌啶-4-基)- 1H-吲哚(0.500g，2.13mmol)，用乙醇作为反应溶剂，制备标题化合物， 得到0.325g(35％)无色粉末。 m.p.186-189℃。FDMS m/e＝423(M+游离碱)。[α]589＝+8.44(c＝ 1.09，二甲亚砜)。   元素分析      计算值      实测值   C            68.00      68.23   H            6.18       6.28   N            9.91       10.20 实施例155 (2S)-(+)-3-[4-(5-氯-3-苯并[b]苯硫基(thiophenyl))- 1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的 制备

用类似实施例1所述方法，从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基) -1H-吲哚(0.053g，0.028mmol)和5-氯-3-(1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基)苯并[b]噻吩盐酸盐(0.081g，0.028mmol)，用乙醇作为反应 溶剂，以及1.1当量碳酸钾(0.043g，0.031mmol)，制备标题化合物，得 到0.103g(83％)深棕色泡沫。 m.p.93-97℃。FDMS m/e＝438(M+游离碱)。[α]589＝+7.5(c＝1.06， 二甲亚砜)。   元素分析      计算值      实测值   C            65.67       5.33   N            6.38        6.15

实施例156

(2S)-(-)-3-[4-(4-氯-2-苯并[b]苯硫基(thiophenyl)) -1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇 乙二酸盐的制备

用类似实施例1所述方法，从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基) -1H-吲哚(0.129g，0.068mmol)和4-氯-2-(1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基)苯并[b]噻吩(0.170g，0.068mmol)，用乙醇作为反应溶剂， 制备标题化合物，得到0.105g(34％)深棕色粉末。FDMS m/e＝438(M+ 游离碱)。取出样品溶解于乙酸乙酯，用1.0当量草酸处理，蒸发后得到 橙色粉末。 m.p.138-142℃(分解)。[α]589＝-5.3(c＝1.13，二甲亚砜)。   元素分析     计算值      实测值   C           59.03       59.32   H           4.76        4.66   N           5.29        5.27 实施例157 (2R)-(-)-3-[4-(6-氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氢吡啶- 1-基]-1-(5-喹啉基氧基)-2-丙醇的制备

用类似实施例1所述方法，从(R)-5-(环氧乙烷基甲氧基)-喹 啉(0.495g，2.46mmol)和6-氯-2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基) -1H-吲哚(0.519g，2.33mmol)，用乙醇作为反应溶剂，制备标题化合 物，得到0.840g(87％)深棕色粉末。 m.p.221-223℃。FDMS m/e＝433(M+游离碱)。[α]589＝-9.9(c＝1.00， 二甲亚砜)。   元素分析     计算值      实测值   C           69.20       69.00   H           5.58        5.32   N           9.68        9.78 实施例158 (2S)-(+)-3-[4-(6-甲基-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氢吡啶 -1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制备

用类似实施例1所述方法，从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基) -1H-吲哚(0.389g，2.05mmol)和6-甲基-3-(1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基)-1H-吲哚(0.400g，1.87mmol)，用乙醇作为反应溶剂， 制备标题化合物，得到0.260g(35％)橙色泡沫。 m.p.99-103℃(分解)。FDMS m/e＝401(M+游离碱)。[α]589＝+5.1 (c＝0.98，二甲亚砜)。   元素分析     计算值      实测值   C           74.79       74.50   H           6.78        6.76   N           10.47       10.22 实施例159 (2S)-(+)-3-[4-(7-甲基-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氢吡啶 -1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制备

用类似实施例1所述方法，从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基) -1H-吲哚(0.389g，2.05mmol)和7-甲基-3-(1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基)-1H-吲哚(0.400g，1.87mmol)，用乙醇作为反应溶剂， 制备标题化合物，得到0.292g(39％)橙色泡沫。 m.p.155-158℃。FDMS m/e＝401(M+游离碱)。[α]589＝+5.9(c＝1.05， 二甲亚砜)。   元素分析       计算值        实测值   C             74.79         74.54   H             6.78          6.85   N             10.47         10.33 实施例160 (2S)-(+)-3-[4-(6-氯-2-苯并[b]苯硫基(thiophenyl))- 1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的 制备

用类似实施例1所述方法，从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基) -1H-吲哚(0.166g，0.088mmol)和6-氯-2-(1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基)苯并[b]噻吩(0.200g，0.080mmol)，用乙醇作为反应溶剂， 制备标题化合物，得到0.122g(35％)深棕色粉末。 FDMS m/e＝438(M+游离碱)。   元素分析     计算值      实测值   C           65.67       65.43   H           5.28        5.29   N           6.38        6.67 实施例161 1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(4-环丙基甲氧基-1H-吲哚 -3-基)哌啶-1-基]丙烷乙二酸盐一水合物的制备

根据实施例99，从1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷和4 -(4-环丙基甲氧基-1H-吲哚-3-基)哌啶(它是通过在用氢 氧化钾回流的甲醇中缩合4-环丙基甲氧基吲哚和4-哌啶酮一水合物 盐酸盐，然后与钯炭在甲醇中继续不饱和还原反应制备的)制备标题化 合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀， 得到白色泡沫，总产率57％。 FDMS m/e＝443(M+游离碱)。   元素分析     计算值      实测值   C           65.32       65.38   H           6.76        6.73   N           7.62        7.72 实施例162 1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(4-环丙基甲氧基-1H-吲哚 -3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丙烷乙二酸盐的制备

用类似的方法从1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷和4- (4-环丙基甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶(它 是通过在用氢氧化钾回流的甲醇中缩合4-环丙基甲氧基吲哚和4-哌 啶酮一水合物盐酸盐制备的)制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙 酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到白色泡沫，总产率20％。 FDMS m/e＝441(M+游离碱)。   元素分析       计算值         实测值   C             67.78          68.07   H             6.26           6.41   N             7.90           7.91 实施例163 1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-羟基-4-(1H-吲哚-5-基) 哌啶-1-基]丙烷乙二酸盐的制备

用类似的方法从1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷和4- 羟基-4-(1H-吲哚-5-基)哌啶(在-78℃用叔丁基锂的四氢 呋喃处理5-溴吲哚，然后用N-苄基-4-哌啶酮的四氢呋喃淬灭反 应，并用钯炭的乙醇氢解所得加合物，以20％产率得到所要的哌啶) 制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸 乙酯沉淀，得到泡沫，总产率68％。 FDMS m/e＝390(M+游离碱)。   元素分析      计算值       实测值   C            65.12        65.47   H            6.10         5.97   N            8.76         9.07 实施例164 1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-羟基-4-(2-萘基)哌啶-1 -基]丙烷乙二酸盐的制备

用类似的方法从1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷和4- (2-萘基)哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用 1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到泡沫，总产率24％。 FDMS m/e＝400(M+游离碱)。   元素分析      计算值       实测值   C            68.56        68.84   H            6.16         6.09   N            5.71         5.55 实施例165 1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(6-甲氧基萘-2-基)哌啶- 1-基]丙烷乙二酸盐的制备

用类似的方法从1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷和4- [2-(6-甲氧基萘基)]哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶解于 乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到泡沫，总产率60％。 FDMS m/e＝414(M+游离碱)。   元素分析      计算值      实测值   C            69.03       68.79   H            6.39        6.09   N            5.55        5.30 实施例166 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(6-甲氧基萘-2 -基)哌啶-1-基]-2-丙醇乙二酸盐的制备

根据实施例1，从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲 哚和4-[2-(6-甲氧基萘基)]哌啶制备标题化合物。将所得游离 碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到泡沫，总产率 66％。 FDMS m/e＝430(M+游离碱)。[α]589＝-5.64(c＝0.53，甲醇)。   元素分析      计算值      实测值   C            66.91       66.64   H            6.20        6.24   N            5.38        5.14 实施例167 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(5-甲氧基螺[苯并二氢 噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

根据实施例121，从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H- 吲哚和5-甲氧基螺[苯并二氢噻吩-1(3H)，4’-哌啶]制备标题化 合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀， 总产率83％。 m.p.123-125℃。FDMS m/e＝424(M+游离碱)。[α]589＝-14.71(c＝ 0.48，甲醇)。   元素分析      计算值       实测值   C            60.69        60.63   H            5.88         6.17   N            5.44         5.22 实施例168 1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-苄氧基螺[苯并二氢呋喃-1 (3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

将1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷，4-苄氧基螺[苯 并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮和3当量碳酸钾的乙腈溶液 加热回流12h。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，分离有机相，用盐水洗 涤。粗剩余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗 脱)。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀， 得到标题化合物为泡沫，总产率33％。 FDMS m/e＝482(M+游离碱)。   元素分析      计算值      实测值   C            67.12       66.82   H            5.63        5.49   N            4.89        5.05 实施例169 1-(4-吲哚基氧基)-3-(5-甲氧基螺[苯并二氢噻吩-1 (3H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

用类似的方法从1-氯-3-(1 H-吲哚-4-氧基)丙烷和5- 甲氧基螺[苯并二氢噻吩-1(3H)，4’-哌啶]制备标题化合物。将所 得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率57 ％。 m.p.125-126℃。FDMS m/e＝408(M+游离碱)。   元素分析      计算值      实测值   C            62.63       62.46   H            6.06        6.26   N            5.62        5.77 实施例170 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-苯基螺[苯并二氢呋 喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制 备

用类似的方法从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-苯基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制备标题 化合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀， 总产率73％。 m.p.215-217℃(分解)。FDMS m/e＝468(M+游离碱)。[α]589＝-65.93 (c＝0.55，甲醇)。   元素分析      计算值        实测值   C            66.66         66.46   H            5.41          5.44   N            5.02          4.98 实施例171 1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-苯基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’ -哌啶]-3-酮-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

用类似的方法从1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷和4- 苯基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制备标题化合物。 将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，总产率 42％。 m.p.226-228℃(分解)。FDMS m/e＝452(M+游离碱)。   元素分析     计算值         实测值   C           68.62          68.39   H           5.57           5.71   N           5.16           5.13 实施例172 1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-羟基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’ -哌啶]-3-酮-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

将1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-苄氧基螺[苯并二氢呋喃- 1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)丙烷的甲醇溶液用催化量的5 ％钯炭处理，并在氢气(1个大气压)中过夜。混合物经硅藻土(Celite) 滤饼过滤，然后浓缩滤液，得到游离碱。将其溶解于乙酸乙酯，用1当 量草酸沉淀，得到标题化合物为泡沫，总产率85％。 FDMS m/e＝392(M+游离碱)。   元素分析        计算值         实测值   C              62.23          62.41   H              5.43           5.43   N              5.81           5.55

实施例173

1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-苯基螺[苯并二氢呋喃-1 (3H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

将1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷，4-苯基螺[苯并 二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和3当量碳酸钾的乙腈溶液加热回流 12h。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，分离有机相，用盐水洗涤。粗剩 余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)。将 所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到标题 化合物为泡沫，总产率38％。 FDMS m/e＝438(M+游离碱)。   元素分析       计算值        实测值   C             70.44         70.29   H             6.10          6.10   N             5.30          5.19 实施例174 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(6，7-亚乙基二氧基螺[苯 并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二 酸盐的制备

用类似的方法从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和6，7-亚乙基二氧基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮 制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸 乙酯沉淀，总产率78％。 FDMS m/e＝450(M+游离碱)。[α]589＝-9.26(c＝0.32，甲醇)。   元素分析      计算值      实测值   C            60.00       59.71   H            5.22        5.43   N            5.18        5.08 实施例175 1-(4-吲哚基氧基)-3-(6，7-亚乙基二氧基螺[苯并二氢呋喃 -1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

将1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷，6，7-亚乙基二氧 基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮和3当量碳酸钾的 乙腈溶液加热回流12h。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，分离有机相， 用盐水洗涤。粗剩余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲 烷梯度洗脱)。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙 酯沉淀，得到标题化合物为泡沫，总产率45％。 FDMS m/e＝434(M+游离碱)。   元素分析       计算值          实测值   C             61.83           62.02   H             5.38            5.60   N             5.34            5.37 实施例176 1-(4-吲哚基氧基)-3-(1，5-二氢螺[4H-2-苯并吡喃- 4，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

用类似的方法由1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷和1，5 -二氢螺[4H-2-苯并吡喃-4，4’-哌啶]制备标题化合物。将所得游 离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到泡沫，总产 率69％。 FDMS m/e＝376(M+游离碱)。   元素分析      计算值       实测值   C            66.94        66.71   H        6.48       6.60   N        6.00       5.92 实施例177 1-(4-吲哚基氧基)-3-(6，7-亚乙基二氧基螺[苯并二氢呋喃 -1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

将1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷，6，7-亚乙基二氧 基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和3当量碳酸钾的乙腈溶液 加热回流12h。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，分离有机相，用盐水洗 涤。粗剩余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗 脱)。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀， 得到标题化合物为泡沫，总产率39％。 FDMS m/e＝420(M+游离碱)。   元素分析     计算值      实测值   C           63.52       63.57   H           5.92        5.88   N           5.49        5.22 实施例178 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(6，7-亚乙基二氧基螺[苯 并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制 备

用类似的方法从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和6，7-亚乙基二氧基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制备标题 化合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀， 总产率54％。 FDMS m/e＝436(M+游离碱)。[α]589＝-12.70(c＝0.55，甲醇)。   元素分析       计算值        实测值   C             61.59         61.89   H             5.74          5.95

N        5.32        5.52 实施例179 1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-苄氧基螺[苯并二氢呋喃-1 (3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

将1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷，6-苄氧基螺[苯 并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮和3当量碳酸钾的乙腈溶液 加热回流12h。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，分离有机相，用盐水洗 涤。粗剩余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗 脱)。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀， 得到标题化合物为泡沫，总产率62％。 FDMS m/e＝482(M+游离碱)。   元素分析      计算值       实测值   C            67.12        66.99   H            5.63         5.66   N            4.89         4.72 实施例180 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-乙氧基螺[苯并二氢 呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方法从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-乙氧基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制备标题化合物。 将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到泡 沫，总产率70％。 FDMS m/e＝422(M+游离碱)。[α]589＝-5.25(c＝0.57，甲醇)。   元素分析     计算值      实测值   C           63.27       63.56   H           6.29        6.37   N           5.47        5.26 实施例181 1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-乙氧基螺[苯并二氢呋喃-1 (3H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

将1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷，4-乙氧基螺[苯 并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和3当量碳酸钾的乙腈溶液加热回流 12h。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，分离有机相，用盐水洗涤。粗剩 余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)。将 所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到标题 化合物为泡沫，总产率38％。 FDMS m/e＝406(M+游离碱)。   元素分析     计算值        实测值   C           65.31         65.12   H           6.50          6.40   N           5.64          5.45 实施例182 1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-苄氧基螺[苯并二氢呋喃-1 (3H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

将1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷，4-苄氧基螺[苯 并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和3当量碳酸钾的乙腈溶液加热回流 12h。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，分离有机相，用盐水洗涤。粗剩 余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)。将 所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到标题 化合物为泡沫，总产率70％。 FDMS m/e＝468(M+游离碱)。   元素分析      计算值       实测值   C            68.80        68.55   H            6.13         6.15   N            5.01         4.89 实施例183 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-乙氧基螺[苯并二氢 呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的 制备

用类似的方法从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和6-乙氧基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制备标 题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉 淀，得到泡沫，总产率91％。 FDMS m/e＝436(M+游离碱)。[α]589＝-5.50(c＝0.55，甲醇)。   元素分析     计算值      实测值   C           68.79       68.58   H           6.47        6.55   N           6.42        6.28 实施例184 1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-乙氧基螺[苯并二氢呋喃-1 (3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

将1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷，6-乙氧基螺[苯 并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮和3当量碳酸钾的乙腈溶液 加热回流12h。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，分离有机相，用盐水洗 涤。粗剩余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗 脱)。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀， 得到标题化合物为泡沫，总产率36％。 FDMS m/e＝420(M+游离碱)。   元素分析       计算值       实测值   C             63.52        63.59   H             5.92         5.82   N             5.49         5.11 实施例185 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-乙氧基螺[苯并二氢 呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方法从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和6-乙氧基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制备标题化合物。 将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到泡 沫，总产率59％。 FDMS m/e＝422(M+游离碱)。[α]589＝-3.58(c＝0.56，甲醇)。   元素分析       计算值          实测值   C             63.27           62.99   H             6.29            6.29   N             5.47            5.16 实施例186 1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-乙氧基螺[苯并二氢呋喃-1 (3H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

将1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷，6-乙氧基螺[苯 并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和3当量碳酸钾的乙腈溶液加热回流 12h。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，分离有机相，用盐水洗涤。粗剩 余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)。将 所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到标题 化合物为泡沫，总产率52％。 FDMS m/e＝406(M+游离碱)。   元素分析      计算值       实测值   C            65.31        65.06   H            6.50         6.48   N            5.64         5.28 实施例187 1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(3，4-亚乙基二氧基苯基)哌啶 -1-基]丙烷乙二酸盐的制备

用类似的方法从1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)和4-(3，4 -亚乙基二氧基苯基)哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸 乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到泡沫，总产率59％。 FDMS m/e＝392(M+游离碱)。   元素分析     计算值        实测值   C           64.72         65.08   H           6.27          6.57   N           5.81          5.68 实施例188 1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(2-萘基)哌啶-1-基]丙烷乙 二酸盐的制备

用类似的方法从1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷和4- (2-萘基)哌啶制备标题化合物。将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用 1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到白色固体，总产率57％。 m.p.145-146℃。FDMS m/e＝384(M+游离碱)。   元素分析     计算值       实测值   C           70.87        71.14   H           6.37         6.30   N           5.90         5.62 实施例189 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(5-甲基螺[苯并二氢呋 喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

根据实施例1，从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲 哚和5-甲基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制备标题化合物。 将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到泡 沫，总产率72％。 FDMS m/e＝392(M+游离碱)。[α]589＝-16.89(c＝0.53，甲醇)。

元素分析      计算值        实测值

C          64.72         65.00

H          6.27          6.30

N          5.81          5.80 实施例190 (2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-苄氧基螺[苯并二氢 呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸盐的制备

用类似的方法从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚 和4-苄氧基螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制备标题化合物。 将所得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到泡 沫，总产率90％。 FDMS m/e＝484(M+游离碱)。[α]589＝-15.32(c＝0.52，甲醇)。   元素分析     计算值      实测值   C           66.89       67.13   H           5.96        6.23   N           4.88        4.96 实施例191 1-(4-吲哚基氧基)-3-(苯并[c]螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’ -哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸盐的制备

根据实施例121，从1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷和 苯并[c]螺[苯并二氢呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制备标题化合物。将所 得游离碱溶解于乙酸乙酯，用1当量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到白色固 体，总产率50％。 m.p.159-160℃。FDMS m/e＝412(M+游离碱)。   元素分析     计算值      实测值   C           69.31       69.55   H           6.02        6.28   N           5.57        5.64 制备例32 5-甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚的制备

用类似于制备例30所述方法从5-甲氧基吲哚(5.0g，34mmol)和4 -哌啶酮盐酸盐水合物(10.00g，65mmol)制备标题化合物。分离出的产 物为6.1g(79％)黄色固体。 m.p.191-195℃。FDMS m/e＝228(M+游离碱)。   元素分析     计算值      实测值   C           73.66       73.38   H           7.06        7.08   N           12.27       12.36 制备例33 6-甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚的制备

用类似于制备例30所述方法从6-甲氧基吲哚(2.0g，14mmol)和4 -哌啶酮盐酸盐水合物(4.2g，275mmol)制备标题化合物。分离出的产物 为2.8g(90％)黄色固体。 m.p.190-193℃。FDMS m/e＝228(M+游离碱)。   元素分析     计算值      实测值   C           73.66       73.44   H           7.06        7.16   N           12.27       12.37 制备例34 6-氯-5-甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲 哚的制备

用类似于制备例30所述方法从6-氯-5-甲氧基吲哚(2.0g， 11mmol)和4-哌啶酮盐酸盐水合物(3.4g，22mmol)制备标题化合物。分 离出的产物为2.4g(83％)黄色固体。 m.p.222-224℃。FDMS m/e＝264(M+游离碱)。   元素分析    计算值      实测值

C       64.00      64.12

H       5.75       5.86

N       10.66      10.57 制备例35 6-三氟甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚一水合物的制备

用类似于制备例31所述方法从6-三氟甲基-3-(1，2，3，6-四氢 吡啶-4-基)-1H-吲哚(2.1g，7.9mmol)制备标题化合物。分离出 的产物为1.2g(57％)黄色固体。 m.p.210-214℃。FDMS m/e＝268(M+游离碱)。   元素分析    计算值      实测值   C          58.73       58.70   H          5.98        5.44   N          9.78        9.96 制备例36 6，7-二氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚的制备

用类似于制备例31所述方法从6，7-二氯-3-(1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基)-1H-吲哚(4.5g，16.8mmol)制备标题化合物。分离出的 产物为4.1g(91％)白色固体。 m.p.254-257℃。FDMS m/e＝270(M+游离碱)。   元素分析    计算值      实测值   C          58.01       58.25   H          5.24        5.42   N          10.41       10.64 制备例37 6，7-二氯-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚的制备

用类似于制备例30所述方法从6，7-二氯吲哚(1.4g，7.5mmol)和4 -哌啶酮盐酸盐水合物(2.3g，15mmol)制备标题化合物。分离出的产物 为1.8g(89％)白色固体。 m.p.252-254℃。FDMS m/e＝268(M+游离碱)。   元素分析    计算值      实测值   C          58.45       58.71   H          4.53        4.64   N          10.49       10.33 制备例38 7-氯-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚的制备

用类似于制备例30所述方法从7-氯吲哚(0.70g，4.6mmol)和4-哌 啶酮盐酸盐水合物(1.4g，9.2mmol)制备标题化合物。分离出的产物为 0.8g(75％)黄色固体。 m.p.205-208℃。FDMS m/e＝234(M+游离碱)。   元素分析     计算值      实测值   C           67.10       67.06   H           5.63        5.85   N           12.04       12.01 制备例39 6-硝基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚的制备

用类似于制备例30所述方法从6-硝基吲哚(6.0g，37mmol)和4-哌 啶酮盐酸盐水合物(11.4g，74mmol)制备标题化合物。分离出的产物为 8.8g(97％)橙色固体。 m.p.247-250℃。FDMS m/e＝243(M+游离碱)。   元素分析    计算值      实测值   C          64.19       64.37   H          5.39        5.40   N          17.27       17.50 制备例40 5-氯-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚的制备

用类似于制备例30所述方法从5-氯吲哚(3.0g，20mmol)和4-哌啶 酮盐酸盐水合物(6.0g，40mmol)制备标题化合物。分离出的产物为1.45g (31％)黄色固体。 m.p.185-188℃。FDMS m/e＝234(M+游离碱)。   元素分析    计算值      实测值   C          67.10       67.38   H          5.63        5.58   N          12.04       12.25 制备例41 6-三氟甲基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚的制 备

用类似于制备例30所述方法从6-三氟甲基吲哚(4.0g，22mmol)和4 -哌啶酮盐酸盐水合物(6.6g，43mmol)制备标题化合物。分离出的产物 为3.7g(64％)白色固体。 m.p.℃。FDMS m/e＝266(M+游离碱)。   元素分析    计算值      实测值   C          63.15       62.90   H          4.92        4.96   N         10.52        10.57 制备例42 6-氟-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚的制备

用类似于制备例31所述方法从6-氟-3-(1，2，3，6-四氢吡啶- 4-基)-1H-吲哚(19.2g，89mmol)制备标题化合物。分离出的产物 为18.5g(96％)白色固体。 m.p.234-236℃。FDMS m/e＝218(M+游离碱)。   元素分析     计算值      实测值   C           71.53       71.77

H         6.93         7.11

N         12.83        13.00 制备例43 6-氯-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚的制备

用类似于制备例30所述方法从6-氯吲哚(4.0g，26mmol)和4-哌啶 酮盐酸盐水合物(8.0g，52mmol)制备标题化合物。分离出的产物为3.7g (61％)黄色固体。 m.p.181-185℃。FDMS m/e＝234(M+游离碱)。   元素分析     计算值      实测值   C           67.10       67.13   H           5.63        5.70   N           12.04       12.18 制备例44 6-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚盐酸盐的制备

用类似于制备例31所述方法从6-氯-3-(1，2，3，6-四氢吡啶- 4-基)-1H-吲哚(1.0g，4.3mmol)制备标题化合物。分离出的产物为 0.65g(56％)白色固体。 m.p.290-294℃。FDMS m/e＝234(M+游离碱)。   元素分析     计算值       实测值   C           57.58        57.30   H           5.95         6.15   N           10.33        10.57 制备例45 6-硝基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚三氟乙酸盐的制备

在1个大气压氮气和室温下将6-硝基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)-1H-吲哚(2.4g，9.9mmol)在三氟乙酸(10ml)中搅拌。慢慢 加入三乙基甲硅烷(1.65ml，10.4mmol)。开始放热后将混合物在室温搅拌 12小时。减压浓缩混合物，得到深色剩余物。将粗产物从乙醇结晶，得 到标题化合物为2.4g(67％)晶状固体。 m.p.215-217℃。FDMS m/e＝245(M+游离碱)。   元素分析    计算值      实测值   C          50.14       50.03   H          4.49        4.56   N          11.69       11.66 实施例192 3-[4-(6-氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-1 -(4-吲哚基氧基)-2-丙烷乙二酸盐的制备

在5ml无水二甲基甲酰胺中加入6-氯-3-(1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)-1H-吲哚(0.50g，2.2mmol)，1-氯-3-(1H-吲哚 -4-氧基)丙烷(0.45g，2.2mmol)，碘化钾(0.36g，2.2mmol)和碳酸氢钠 (0.54g，6.4mmol)。将混合物在90-100℃氢气中搅拌约12小时，然后 冷却并减压浓缩。剩余物在水和氯仿之间分配，氯仿相用硫酸钠干燥并 减压浓缩。剩余物经硅胶色谱纯化，氯仿/甲醇95/5洗脱。将所得游离 碱溶解于20ml甲醇/乙酸乙酯(1∶1)混合物，再加入1当量草酸的甲醇 (5ml)。浓缩混合物，得到137mg(13％)颗粒状固体。 m.p.170-174℃。FDMS m/e＝405(M+游离碱)。   元素分析     计算值      实测值   C           62.97       63.09   H           5.28        5.37   N           8.47        8.39 实施例193 (2S)-(+)-3-[4-(6-氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1 -基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制备

在5ml无水乙醇中加入6-氯-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基) -1H-吲哚(1.54g，6.61mmol)和(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基) -1H-吲哚(1.25g，6.61mmol)。将混合物加热回流约6小时，然后冷 却并浓缩。剩余物经硅胶色谱纯化，氯仿/甲醇95/5洗脱。分离得到的 产物为1.52g(55％)黄色泡沫。 m.p.200-202℃。FDMS m/e＝421(M+游离碱)。[α]589＝+4.39(c＝ 1.00，二甲亚砜)。   元素分析     计算值      实测值   C           68.32       68.04   H           5.73        5.72   N           9.96        9.85 实施例194 3-[4-(5-氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-1 -(4-吲哚基氧基)丙烷的制备

用类似实施例192所述方法，从5-氯-3-(1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)-1H-吲哚(0.50g，2.2mmol)，1-氯-3-(1H-吲哚 -4-氧基)丙烷(0.45g，2.2mmol)和碳酸钾(0.35g，2.5mmol)制备标题化 合物。分离得到的产物为220mg(25％)白色泡沫。 m.p.198-202℃。FDMS m/e＝406(M+游离碱)。   元素分析     计算值      实测值   C           71.01       71.24   H           5.96        6.09   N           10.35       10.20 实施例195 3-[4-(6-三氟甲基-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基] -1-(4-吲哚基氧基)丙烷的制备

用类似实施例192所述方法，从6-三氟甲基-3-(1，2，3，6-四 氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.50g，1.9mmol)，1-氯-3-(1H -吲哚-4-氧基)丙烷(0.39g，1.9mmol)和碳酸钾(0.29g，2.1mmol)制备 标题化合物。分离得到的产物为0.53g(64％)白色泡沫。 m.p.190-195℃。FDMS m/e＝440(M+游离碱)。   元素分析     计算值      实测值   C           68.33       68.08   H           5.50        5.64   N           9.56        9.44 实施例196 3-[4-(6-硝基-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]- 1-(4-吲哚基氧基)丙烷的制备

用类似实施例192所述方法，从6-硝基-3-(1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基)-1H-吲哚(0.50g，2.1mmol)，1-氯-3-(1H-吲 哚-4-氧基)丙烷(0.43g，2.1mmol)和碳酸钾(0.32g，2.3mmol)制备标题 化合物。分离得到的产物为0.49g(56％)橙色颗粒状固体。 m.p.215-225℃。FDMS m/e＝416(M+游离碱)。   元素分析      计算值       实测值   C            69.21        69.02   H            5.81         5.90   N            13.45        13.48 实施例197 (2S)-(+)-3-[4-(6-硝基-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氢吡啶 -1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制备

用类似实施例193所述方法，从6-硝基-3-(1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基)-1H-吲哚(1.00g，4.12mmol)和(S)-(+)-4-(环氧 乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.78g，4.12mmol)制备标题化合物。分离 得到的产物为0.61g(34％)橙色颗粒状固体。 m.p.225-230℃。FDMS m/e＝432(M+游离碱)。[α]589＝+1.98(c＝ 1.01，二甲亚砜)。   元素分析     计算值      实测值   C           66.65       66.37

H       5.59       5.70

N       12.96      12.72 实施例198 (2S)-(+)-3-[4-(6，7-二氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氢吡啶 -1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制备

用类似实施例193所述方法，从6，7-二氯-3-(1，2，3，6-四氢 吡啶-4-基)-1H-吲哚(1.00g，3.7mmol)和(S)-(+)-4-(环氧 乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.71g，3.7mmol)制备标题化合物。分离得 到的产物为1.17g(69％)白色泡沫。 m.p.140-145℃。FDMS m/e＝455(M+游离碱)。[α]589＝+4.59(c＝ 1.00，二甲亚砜)。   元素分析     计算值      实测值   C           63.17       63.36   H           5.08        5.30   N           9.21        9.47 实施例199 3-[4-(7-氯-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基 氧基)丙烷的制备

用类似实施例192所述方法，从7-氯-3-(哌啶-4-基)- 1H-吲哚(0.34g，1.25mmol)，1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基) 丙烷(0.275g，1.32mmol)和碳酸钾(0.41g，3.0mmol)制备标题化合物。分离 得到的产物为240mg(47％)白色泡沫。 m.p.178-182℃。FDMS m/e＝407(M+游离碱)。HRMS：计算值， 408.184265；实测值，408.184300。 实施例200 (2S)-(+)-3-[4-(7-氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1 -基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制备

用类似实施例193所述方法，从7-氯-3-(1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)-1H-吲哚(0.50g，2.2mmol)和(S)-(+)-4-(环氧乙烷 基甲氧基)-1H-吲哚(0.41g，2.2mmol)制备标题化合物。分离得到的 产物为370mg(41％)白色泡沫。 m.p.85-90℃。FDMS m/e＝421(M+游离碱)。[α]589＝+3.62(c＝1.00， 甲醇/二甲亚砜)。   元素分析    计算值      实测值   C          68.32       68.54   H          5.73        5.77   N          9.96        9.72 实施例201 (2S)-(+)-3-[4-(6-氯-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4 -吲哚基氧基)-2-丙醇的制备

用类似实施例193所述方法，从6-氯-3-(哌啶-4-基)- 1H-吲哚(1.00g，4.3mmol)和(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)- 1H-吲哚(0.81g，4.3mmol)制备标题化合物。分离得到的产物为1.15g (64％)白色泡沫。 m.p.90-95℃。FDMS m/e＝423(M+游离碱)。[α]589＝+8.81(c＝0.98， 甲醇/二甲亚砜)。   元素分析      计算值      实测值   C            68.00       67.90   H            6.18        6.22   N            9.91        9.85 实施例202  3-[4-(6，7-二氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]- 1-(4-吲哚基氧基)丙烷的制备

用类似实施例192所述方法，从6，7-二氯-3-(1，2，3，6-四氢 吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.70g，2.6mmol)，1-氯-3-(1H- 吲哚-4-氧基)丙烷(0.60g，2.9mmol)和碳酸钾(0.48g，3.5mmol)制备标 题化合物。分离得到的产物为220mg(19％)白色颗粒状固体。 m.p.224-227℃。FDMS m/e＝439(M+游离碱)。   元素分析      计算值      实测值   C            65.46       65.19   H            5.26        5.27   N            9.54        9.35 实施例203 3-[4-(6，7-二氯-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4-吲 哚基氧基)丙烷的制备

用类似实施例192所述方法，从6，7-二氯-3-(哌啶-4-基) -1H-吲哚(0.80g，3.0mmol)，1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基) 丙烷(0.64g，3.1mmol)和碳酸钾(0.83g，6.0mmol)制备标题化合物。分离得 到的产物为278mg(21％)褐色泡沫。 m.p.160-165℃。FDMS m/e＝441(M+游离碱)。   元素分析     计算值      实测值   C           65.16       65.43   H           5.70        5.60   N           9.50        9.66 实施例204 (2S)-(+)-3-[4-(6，7-二氯-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1 -(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制备

用类似实施例193所述方法，从6，7-二氯-3-(哌啶-4-基) -1H-吲哚(0.80g，3.0mmol)和(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基) -1H-吲哚(0.58g，3.1mmol)制备标题化合物。分离得到的产物为0.64g (47％)白色固体。 m.p.192-197℃。FDMS m/e＝457(M+游离碱)。[α]589＝+6.46(c＝ 0.99，甲醇/二甲亚砜)。   元素分析      计算值      实测值   C            62.89       63.09   H            5.50        5.61   N            9.17        9.22 实施例205 (2S)-(+)-3-[4-(6-三氟甲基-3-吲哚基)哌啶-1-基]- 1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制备

用类似实施例193所述方法，从6-三氟甲基-3-(哌啶-4- 基)-1H-吲哚(0.50g，1.9mmol)和(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧 基)-1H-吲哚(0.35g，1.9mmol)制备标题化合物。分离得到的产物为 250mg(29％)白色泡沫。 m.p.100-105℃。FDMS m/e＝457(M+游离碱)。[α]589＝+8.13(c＝ 1.01，甲醇/二甲亚砜)。   元素分析     计算值      实测值   C           65.64       65.36   H           5.73        5.73   N           9.19        9.28 实施例206 3-[4-(6-三氟甲基-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4- 吲哚基氧基)丙烷的制备

用类似实施例192所述方法，从6-三氟甲基-3-(哌啶-4- 基)-1H-吲哚(0.60g，2.2mmol)，1-氯-3-(1H-吲哚-4- 氧基)丙烷(0.65g，2.2mmol)和碳酸钾(0.46g，3.4mmol)制备标题化合物。 分离得到的产物为165mg(17％)白色泡沫。 m.p.92-97℃。FDMS m/e＝442(M+游离碱)。   元素分析     计算值      实测值   C            68.01       68.02   H            5.94        5.98   N       9.52      9.70 实施例207 (2S)-(+)-3-[4-(5-甲氧基-3-吲哚基)1，2，3，6-四氢吡啶 -1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制备

用类似实施例193所述方法，从5-甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢 吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.70g，3.1mmol)和(S)-(+)-4-(环氧 乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.58g，3.1mmol)制备标题化合物。分离得 到的产物为245mg(19％)黄色泡沫。 m.p.105-110℃。FDMS m/e＝417(M+游离碱)。[α]589＝+7.52(c＝ 1.01，甲醇/二甲亚砜)。   元素分析     计算值      实测值   C           71.92       71.70   H           6.52        6.62   N           10.06       9.85 实施例208 (2S)-(+)-3-[4-(6-氯-5-甲氧基-3-吲哚基)1，2，3，6- 四氢吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制备

用类似实施例193所述方法，从6-氯-5-甲氧基-3-(1，2，3，6 -四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.80g，3.0mmol)和(S)-(+)-4- (环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.60g，3.2mmol)制备标题化合物。 分离得到的产物为260mg(19％)黄色泡沫。 m.p.115-120℃。FDMS m/e＝452(M+游离碱)。[α]589＝+6.62(c＝ 1.03，二甲亚砜)。   元素分析     计算值      实测值   C           66.44       66.55   H           5.80        5.94   N           9.30        9.24 实施例209 (2S)-(+)-3-[4-(6-甲氧基-3-吲哚基)1，2，3，6-四氢吡啶 -1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制备

用类似实施例193所述方法，从6-甲氧基-3-(1，2，3，6-四氢 吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.80g，3.5mmol)和(S)-(+)-4-(环氧 乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.66g，3.5mmol)制备标题化合物。将所得 游离碱从甲醇重结晶，得到0.63g(43％)白色晶状固体。 m.p.155-160℃。FDMS m/e＝417(M+游离碱)。[α]589＝+4.30(c＝ 0.98，甲醇/二甲亚砜)。   元素分析       计算值        实测值   C             71.92         71.88   H             6.52          6.61   N             10.06         10.11 实施例210 (2S)-(+)-3-[4-(5-氟-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4 -吲哚基氧基)-2-丙醇的制备

用类似实施例193所述方法，从5-氟-3-(哌啶-4-基)- 1H-吲哚(0.87g，4.0mmol)和(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)- 1H-吲哚(0.76g，4.0mmol)制备标题化合物。分离得到的产物为1.14g (70％)白色泡沫。 m.p.94-97℃。FDMS m/e＝407(M+游离碱)。[α]589＝+8.36(c＝1.00， 甲醇/二甲亚砜)。   元素分析      计算值      实测值   C            70.74       70.58   H            6.43        6.68   N            10.31       10.23 实施例211 (2S)-(+)-3-[4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4 -吲哚基氧基)-2-丙醇的制备

用类似实施例193所述方法，从6-氟-3-(哌啶-4-基)- 1H-吲哚(1.00g，4.6mmol)和(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)- 1H-吲哚(0.91g，4.8mmol)制备标题化合物。分离得到的产物为0.75g (40％)白色泡沫。 m.p.94-97℃。FDMS m/e＝407(M+游离碱)。[α]589＝+7.97(c＝1.00， 甲醇/二甲亚砜)。   元素分析     计算值      实测值   C           70.74       70.49   H           6.43        6.6236   N           10.31       10.53 实施例212 (2S)-(+)-3-[4-(6-氟-3-吲哚基)1，2，3，6-四氢吡啶-1 -基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制备

用类似实施例193所述方法，从6-氟-3-(1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)-1H-吲哚(1.00g，4.63mmol)和(S)-(+)-4-(环氧乙 烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.88g，4.6mmol)制备标题化合物。得到的游 离碱为1.2g(64％)黄色泡沫。 m.p.95-100℃。FDMS m/e＝405(M+游离碱)。[α]589＝+5.15(c＝1.01， 二甲亚砜)。   元素分析     计算值      实测值   C           71.09       70.81   H           5.97        6.00   N           10.36       10.13 实施例213 (2S)-(+)-3-[4-(5-氟-3-吲哚基)1，2，3，6-四氢吡啶-1 -基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制备

用类似实施例193所述方法，从5-氟-3-(1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)-1H-吲哚(1.00g，4.63mmol)和(S)-(+)-4-(环氧乙 烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.90g，4.8mmol)制备标题化合物。得到的游 离碱为1.04g(55％)白色泡沫。 m.p.95-100℃。FDMS m/e＝405(M+游离碱)。[α]589＝+5.91(c＝1.01， 二甲亚砜)。   元素分析     计算值      实测值   C           71.09       70.86   H           5.97        6.06   N           10.36       10.19 实施例214 (2S)-(+)-3-[4-(4-氟-3-吲哚基)1，2，3，6-四氢吡啶-1 -基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制备

用类似实施例193所述方法，从4-氟-3-(1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基)-1H-吲哚(0.50g，2.3mmol)和(S)-(+)-4-(环氧乙烷 基甲氧基)-1H-吲哚(0.44g，2.3mmol)制备标题化合物。得到的游离 碱为0.14g(15％)黄色泡沫。 m.p.90-95℃。FDMS m/e＝405(M+游离碱)。   元素分析      计算值       实测值   C            71.09        71.22   H            5.97         5.98   N            10.36        10.62 实施例215 (2S)-(+)-3-[4-(6-硝基-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1- (4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制备

用类似实施例193所述方法，从6-硝基-3-(哌啶-4-基) -1H-吲哚(0.49g，2.0mmol)和(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基) -1H-吲哚(0.40g，2.1mmol)制备标题化合物。分离得到的产物为0.34g (37％)黄色晶状固体。 m.p.212-214℃。FDMS m/e＝434(M+游离碱)。   元素分析     计算值      实测值   C           66.35       66.34   H           6.03        6.11   N           12.90       12.68 实施例216 (2S)-(+)-3-[4-(7-甲基-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1- (4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制备

用类似实施例1所述方法，从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基) -1H-吲哚(0.280g，1.48mmol)和7-甲基-3-(哌啶-4-基) -1H-吲哚(0.290g，1.39mmol)，用乙醇作反应溶剂，制备标题化合物。 得到0.320g(57％)褐色泡沫。 FDMS m/e＝404(M+游离碱)。[α]589＝+11.6(c＝0.98，二甲亚砜)。   元素分析        计算值        实测值   C              74.41         73.89   H              7.24          7.39   N              10.41         10.15 实施例217 (2S)-(+)-3-[4-(6-甲基-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1- (4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制备

用类似实施例1所述方法，从(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基) -1H-吲哚(0.145g，0.767mmol)和6-甲基-3-(哌啶-4-基) -1H-吲哚(0.150g，0.697mmol)，用乙醇作反应溶剂，制备标题化合 物。得到0.140g(49％)褐色泡沫。 FDMS m/e＝403(M+游离碱)。[α]589＝+3.8(c＝0.98，二甲亚砜)。   元素分析    计算值      实测值   C          74.41       73.57   H          7.24        7.08  

N        10.41       10.42 实施例218 3-[4-(7-甲基-3-吲哚基)1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-1 -(4-吲哚基氧基)丙烷的制备

用类似实施例99所述方法，从1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧 基)丙烷(0.499g，2.4mmol)和7-甲基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4 -基)-1H-吲哚(0.509g，2.4mmol)，在90℃在2.0当量K2CO3(0.593g， 4.3mmol)的二甲基甲酰胺存在下制备标题化合物。得到0.383g(41％)褐 色粉末。 m.p.166-169℃。FDMS m/e＝405(M+游离碱)。

元素分析      计算值      实测值

C            77.89       77.83

H            7.06        6.89

N            10.90       10.67 实施例219 3-[4-(6-甲基-3-吲哚基)1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-1 -(4-吲哚基氧基)丙烷的制备

用类似实施例99所述方法，从1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧 基)丙烷(0.273g，2.4mmol)和6-甲基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4 -基)-1H-吲哚(0.279g，2.4mmol)，在90℃在2.0当量K2CO3(0.593g， 4.3mmol)的二甲基甲酰胺存在下制备标题化合物。得到0.167g(50％)褐 色粉末。 m.p.℃。FDMS m/e＝405(M+游离碱)。

元素分析      计算值       实测值

C            77.89        76.91

H            7.06         6.82

N            10.90        10.48

下面的合成将说明上述实施例34一个具体用途和优选的合成方法， 该化合物是特别值得注意的化合物。

实施例A

(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-羟基-4-(3- 甲氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇琥珀酸盐的制备

制备a4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)-1-苄基哌啶盐酸盐的 制备

在装有磁性搅拌棒，冷凝器，热电偶和添加漏斗的三颈圆底烧瓶中 加入13.4g镁屑。加入1升四氢呋喃和0.07g碘后，在氮气和室温下搅 拌。在烧瓶中加入约2ml 3-溴茴香醚，然后在搅拌的混合物中缓慢加 入92.4g 3-溴茴香醚的750ml四氢呋喃溶液，并在添加过程中保持温 度在66℃以下。添加完成后将墨绿色反应混合物在59-62℃搅拌1 小时，然后冷却。

慢慢向上述混合物中加入94.6g 1-苄基-4-哌啶酮，同时冷却烧 瓶使之保持温度在35℃以下。用30ml四氢呋喃漂洗添加漏斗，然后将 混合物冷却至0℃。缓慢加入500ml 1N盐酸，并保持温度在10℃以下。 用1L甲苯萃取混合物，提出黄色的有机相用无水硫酸镁干燥。将所得 无水有机溶液冷却，然后慢慢加入溶解于甲醇的l摩尔当量的氯化氢， 并保持温度在10℃以下。将所得浆液在冷却条件下搅拌1小时，然后 过滤，通过加入甲苯洗涤产生的固体。将滤饼(wet cake)在40℃至少干 燥l5小时，得到在不同的制备中产率为75-90％的所需化合物。

制备b(S)-(+)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚的制备

将3.2g部分4-羟基-1H-吲哚溶解于装在50ml烧瓶中的31ml 二甲基甲酰胺中，该烧瓶装有磁性搅拌器，氮气扩散器和温度计。向烧 瓶中加入1.27g甲醇钠，搅拌混合物直到其变成蓝黑色溶液。将温混合 物放入真空中5分钟以除去所产生的大部分甲醇。在混合物中加入6g 环氧乙烷基甲氧基磺酰基-3-硝基苯，放热反应使之达到约37℃。 将混合物在室温搅拌1小时，然后倒入含有55ml甲基叔丁醚和80ml 水的分液漏斗。充分摇动混合物使各相分离。除去有机相，水相用2× 55ml甲基叔丁醚萃取。合并有机相并用50ml 5％氯化锂水溶液萃取。 再分离各相，有机相用硫酸镁干燥并过滤。将有机滤液真空浓缩至约 15ml，然后撒入纯的所要产物并搅拌。产物结晶成粘稠的浆液，在其 中缓慢加入20ml庚烷。将混合物搅拌1小时以上并过滤，滤饼用庚烷∶ 甲基叔丁醚(3∶1)混合物漂洗，然后用庚烷漂洗。产物在40℃真 空炉中干燥，得到约3.5g产物。

制备c(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-羟基-4- (3-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇琥珀酸盐的制备

室温下将3g 5％钯/碳在盛有15ml水的500ml Parr瓶中浆化。向所 得混合物中加入30g制备例a产物，及加入70ml甲醇，然后将瓶子放 入50psi氢气下的振动仪。在50℃加热混合物，并振动2.5小时，然后 冷却。将混合物过滤到一个装有冷凝器，磁性搅拌器，温度计和受温度 控制的500ml三颈烧瓶中，滤饼用甲醇和水各5ml稍作漂洗。在滤液中 加入18ml 5N氢氧化钠水溶液，然后将浑浊的混合物搅拌15分钟。向 其中加入16.6g制备例b的产物，然后将混合物在60℃加热并搅拌1.5 小时。向反应混合物中加热100ml水和160ml乙酸乙酯，然后将两相混 合物剧烈搅拌，直到pH值约为10。分离各相，通过搅拌使有机相升温 至约60℃，加入10.2g琥珀酸并用20ml甲醇漂洗。放入晶种的同时将 混合物缓慢搅拌约6小时。在冰浴中冷却浆液，并在低温下搅拌2小时。 过滤得到的固体用100ml乙酸乙酯∶甲醇(3∶1)漂洗，然后用50ml 乙酸乙酯漂洗。滤饼在50℃干燥过夜。得到35.5g，产率为99.1％的产 物。该对映体的纯度为100％，修正后的产率理论值为79.3％。   通过将滤液浓缩成油，并重新溶解于极小体积的乙酸乙酯∶甲醇 (5∶1)，再冷却和过滤，得到少量数量约为3.5g，产率为95％的 第二批产物。

本发明化合物作用于5-羟色胺1A受体，特别是作为该受体的拮抗 剂和局部激动剂，而且，其选择性尤为明显。以前所知的具有这类活性 的化合物都有影响其它与中枢神经系统有关的非5-羟色胺的缺点。现 在，药物学家和医生都已充分认识到，具有单一生理活性或其所需的活 性比其其它活性活跃得多的药物比相同剂量的有多种活性的化合物更 利于治疗。

其它许多5-羟色胺1A受体拮抗剂一般具有α-肾上腺素能或β- 肾上腺素能活性，因此，它们对5HT-1A活性无选择性。

本发明化合物的5HT-1A受体结合能已经用Taylor等人(药理学 与治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，236，118-125，1986)和 Wong等人(药物的生物化学性质(Pharm.Biochem.Behav.)，46，173 -177，1993)所述的结合测定的改进方法进行了测量。结合测定所 用的膜是从雄性Sprague-Dawley鼠(150-250g)制备的。用断头法 将动物杀死，然后迅速将其脑冷冻和分割，得到海马(hippocampi)。可 以当天就将海马制备成膜，也可以将海马冷藏(-70℃)，待以后制备。 膜的制备过程如下：将组织放在40倍体积的冰冷Tris-HCl缓冲液 (50mM，pH7.4，22℃)中用匀质器匀化15秒钟，然后将均匀的组 织液以39800×g离心10分钟。将所得粒状沉淀重新悬浮于相同的缓 冲液，再重复离心和悬浮过程三次，以清洗膜。在第二次和第三次清洗 之间将重新悬浮的膜在37℃培养10分钟以促进内生配位体的离去。最 后，将粒状沉淀重新悬浮于67mM Tris-HCl，pH7.4，使浓度为2mg原 始湿重的组织/200μl。将匀化的组织液冷藏(-70℃)，直到进行结合 测定。每个用于结合测定的试管最终容积为800μl，其中含有Tris-HCl(50mM)，巴士林(10μM)，CaCl2(3mM)，[3H]8-OH-DPAT(1.0nM)，利 于药物的适当稀释剂，以及使膜达到最终相当于2mg原组织湿重和pH  7.4的悬浮液。将分析试管在37℃培养10或15分钟，然后迅速将其内 容通过GF/B过滤器(用0.5％聚乙烯亚胺预处理过的)过滤，接着用4 份1ml冰冷的缓冲液洗涤。过滤器捕获的放射性物质用液闪谱仪进行定 量分析，结合到5-HT1A部位的[3H]8-OH-DPAT用有或没有10μM 5 -HT存在时所结合的[3H]8-OH-DPAT之差表示。

IC50值，即抑制50％结合所需要的浓度，由非线性回归所得12点竞 争曲线(competition curve)确定(SYSTAT，SYSTAT，Inc.，Evanston， Il)。

本发明一些化合物的其它结合测定已经用表达5-羟色胺1A受体而 不是海马膜的克隆细胞系的测定方法完成。这种细胞系已由Fargin等人 (生物化学杂志(J.Bio.Chem.)，264，14848-14852，1989)，Aune 等人(免疫学杂志(J.Immunology)，151，1175-1183，1993)和 Raymond等人(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，346，127 -137，1992)进行过描述。由细胞系测定的结果基本上与由海马膜 测定的结果一致。

式XI和Ⅷ化合物抑制5-羟色胺重摄的效率已用氟苯哌苯醚 (paroxetine)结合测定法进行了测定，该方法的使用是由Wong等人(神 经精神药理学(Neuropsychopharmacology)，8，23-33，1993)提 出的。由鼠的大脑皮层制备的synaptosomal是用断头法杀死的100- 150g Sprague-Dawley鼠的脑子制成的。将大脑皮层在9倍体积的由 0.32M蔗糖和20μM葡萄糖组成的培养基中匀化。在50倍体积冷反应 介质(50μM氯化钠，50μM氯化钾，pH7.4)中匀化并以50,000×g 离心10分钟之后重新悬浮制剂。重复该过程两次，并在第二和第三次 洗涤之间在37℃培养10分钟。将所得粒状沉淀储存于-70℃直到使用。 3H-氟苯哌苯醚与5-HT摄入部位的结合在2ml含有适当药物浓度， 0.1nM3H-氟苯哌苯醚和大脑皮层膜(50μg蛋白质/试管)的反应介质中 进行。样品在37℃培养30分钟；这些含有1μM氟苯氧丙胺(fluoxetine) 的物质被用于测定3H-氟苯哌苯醚的非特定结合。培养之后，试管中的 内容经Whatman GF/B过滤器过滤，过滤器在使用前在0.05％聚乙烯亚 胺中浸泡1小时。在试管中添加约4ml冷Tris缓冲液(pH7.4)，吸滤并 漂洗试管三次，其间用收集器回收细胞。然后将过滤器放入盛有10ml 闪烁液体的液闪小瓶中，用液闪谱仪测量其放射性。

上述方法的试验结果表明，具有代表性的式Ⅵ和Ⅷ化合物有很强 的重摄活性，在多数情况下活性在低nM范围。

刚刚描述的药理活性是本发明化合物药物应用机理的基础。大量药 物应用将在下面叙述。

纵观本文，需要治疗的人或动物被成为“患者”，而且，应该理解， 最优选的患者是人。但是，必须注意，相反条件下非人类动物中枢神经 系统的研究才刚刚起步，用于这种治疗的一些物质正逐渐被采用。例 如，氟苯氧丙胺，或者还有其它的5-羟色胺重摄抑制剂，正在被用于 人类的伙伴动物如狗的行为问题等疾病的治疗。因此，本发明化合物在 非人类动物方面的应用是预料之中的。应该理解，对于其它动物，所用 的剂量范围肯定与人类所用的剂量有很大不同，因此，下面所述应用于 戒烟方面的剂量范围必须重新计算。例如，小狗可能只是典型人体大小 的1/10，因此它所用的剂量必然比人类少得多。对某些非人类动物进 行有效量的给药将以下面所述对人给药的相同方式进行，而且，兽医们 非常熟悉这些给药方式。

本发明化合物对5-羟色胺1A受体的活性提供了影响5-羟色胺1A 受体的方法，它包括给需要这种治疗的患者使用有效量的式XII化合 物。影响1A受体必要性的理由将在下文中详述，但在所有情况下对5 -羟色胺1A受体的作用是通过化合物在受体上作为拮抗剂或局部激动 剂的作用产生的。需要改善5HT-1A受体作用的患者是有一或种多种 要进一步描述的具体病情或问题的患者，或者有还没能认识但是由5HT -1A受体失衡或功能失调引起的病情或问题的患者，因为，对于中枢 神经系统的研究目前仍在许多领域进行着，对受体和治疗需要之间关系 的新发现仍在继续发现着。但是，对于各种情况，影响5-羟色胺1A 受体，使其产生生理或治疗作用是本发明化合物的能力。

影响5-羟色胺1A受体的化合物的有效量是化合物能够在诊断或治 疗患者身上产生所需效果的量或剂量。这个量根据各观察患者的不同而 有所区别，并且医生会根据不同情况对有效给药量进行调节。本发明化 合物的有效量将在下面关于治疗戒烟病症和在所有治疗方法中使用有 效量的讨论中进行详细讨论。

另外，式XIII化合物在抑制5-羟色胺1A受体重摄方面的活性提供 了抑制5-羟色胺重摄的方法，它包括给需要这种治疗的患者使用有效 量的式XIII化合物。众所周知，通过使用抑制5-羟色胺重摄的药物可 以收到许多生理和治疗效果。用以氟苯氧丙胺为先导的药物治疗抑郁症 可能已经成为过去十年医药方面最伟大的突破。通过使用式XIII化合物 实现的其它许多治疗方法将在下面详述。而且，用于抑制5-羟色胺重 摄或建立在抑制重摄基础上的具体治疗方法的化合物的有效量是在戒 烟的前提下由下面所述方法决定。

5HT-1A受体活性与式XIII化合物具有的5-羟色胺重摄抑制性 的唯一结合提供了一种只用一种式XIII化合物给药给有两种生理活性 的治疗患者的方法。正象在本文背景部分讨论的那样，结合两种作用的 效果已经在文献中讨论过，可以认为，本发明化合物是第一个在单个药 物中提供两种生理作用的化合物。现在认为，式Ⅶ化合物的给药结果 是要提供生理和治疗方法，即由目前已知的5-羟色胺重摄抑制剂提供 的那些典型方法，而且作用的效率提高并且迅速生效。另外，当然，由 作用于5-羟色胺1A受体的化合物提供的所有生理和治疗方法式XIII 化合物也提供。人们将会注意到，式XIII包括在对5HT-1A受体有活 性的式XII化合物的范围之内。

式XIII化合物对5HT-1A受体和在重摄抑制方面的活性是相当显 著的，因此，单一的有效量对两种目的都是有效的。

由双重活性式XIII化合物提供的具体治疗方法，及对疾病和病情的 优秀治疗方法的进一步讨论将在下面给出。

众所周知，长期使用尼古丁还导致耐药性，甚至依赖性。尽管大家 都知道各种形式的使用烟草都有副作用，但在世界各国吸烟已极为广 泛。因此，很清楚，用烟如果不是成瘾的话也已是形成习惯，而且，喜 好和欢迎烟草的使用者对其敏感，尽管使用者可能完全意识到使用烟草 会产生长期剧烈的病态影响。

最近，反对用烟的激烈战斗已经打响，由戒烟引起的许多不愉快的 戒瘾症已经成为常识，这些戒瘾症包括烦躁，焦虑，坐立不安，注意力 不集中，头晕，失眠，发抖，食欲增加和体重增加，当然，还有渴求烟 草。

目前，用来支持戒烟的最广泛使用的治疗办法是使用尼古丁替代 品，如用尼古丁(咀嚼)口香糖或能提供尼古丁的皮肤贴片。但是，广 为人知的是尼古丁替代品没有多少改变习惯的心理治疗和训练的作 用。

因此，本发明防止或缓解由于戒除或部分戒除烟草或尼古丁而引起 的病症的包括前面所述的作用于5-羟色胺1A受体的方法，在该治疗 方法中包括给治疗患者使用一种对5-羟色胺1A受体有活性的有效量 的式XII化合物。本发明方法可广泛地用于帮助人们停止或减少使用烟 草或尼古丁。最常见的烟草使用方式是吸烟，最常见的是吸烟卷。而且， 本发明还有助于打破吸烟，以及鼻烟，嚼烟等各种用烟习惯。本发明方 法还有助于已经或部分使用尼古丁替代品代替用烟的人戒烟。因此，这 些患者在本发明化合物的帮助下可以减少甚至完全消除对各种形式的 尼古丁的依赖。

用本发明化合物进行治疗的最突出的好处是消除或减少体重增加这 一因减少或戒除使用烟草或尼古丁而产生的非常常见的结果。

人们将会明白，本发明对于防止或缓解折磨试图根本戒除或减少使 用烟草或尼古丁的患者的戒烟症是有用的。这些人常见的戒烟症至少包 括烦躁，焦虑，坐立不安，注意力不集中，失眠，神经质震颤，食欲增 加和体重增加，头晕，和对烟草或尼古丁的渴求。当这些症状是由于患 者停止或减少使用烟草或尼古丁引发的，或者这些病症的产生与戒烟有 关时，防止或缓解这些病症是本发明所希望的结果，而且是本发明的一 个重要方面。

本发明是通过给需要或正在减少或停止使用烟草或尼古丁的患者使 用有效量的式XII化合物来实现的。

一般，所要使用的化合物的有效量约为1-100mg/天；通常，日剂 量可以单个药团的形式使用，也可以分剂量形式使用，这取决于医生对 所处情况的判断。较优选的剂量范围约为5-100mg/天；在某些特定 的情况下，剂量范围可以优选约10-50mg/天；约5-50mg/天；约 10-25mg/天；特别优选的剂量是约20-25mg/天。应该理解，用于 所给患者的有效量总是取决于参与治疗的医生的判断，而且，根据治疗 患者的大小，胖瘦情况，所用化合物的特性，患者烟瘾的程度，患者戒 烟症的程度，和可能影响患者生理反应的心理因素，剂量会有所变化。 因此，有效的剂量是防止或缓解治疗患者所患戒除或部分戒除症所需要 的量。

本发明化合物在缓解由戒除尼古丁引起的病症方面的功效通过对鼠 的听觉惊吓试验来评价，该试验进行如下：

戒除尼古丁方法的研究

动物：将雄性Long Evans鼠分别关在有12小时明暗循环控制的环境 中，并使其可以自由地接近食物(Purina Rodent Chow)和水。各试验 组由8-10只鼠组成。

长期使用尼古丁：用卤烷将鼠麻醉，皮下植入Alzet微型浸透泵 (Alza Corporation，Palo Alto，CA，Model 2ML2)。将尼古丁酒石酸氢 盐溶解于生理盐水。通过泵注入尼古丁酒石酸氢盐(6mg/kg/天)或生理盐 水。在植入泵后12天用卤烷将鼠麻醉，并取出泵。

听觉惊吓反应：用San Diego Instrument的惊吓舱(San Diego，CA) 记录各鼠的感觉机动反应[听觉惊吓反应(峰值Vmax)]。惊吓过程由5 分钟70±3dBA本底噪声的适应期和紧接着的25个先期听觉刺激 (120±2dBA噪声，50ms持续时间，间隔8秒)组成。对每个过程时 间段中的全部25个先期刺激的惊吓峰值进行平均。在撤去尼古丁后的1 -4天中以24小时为间隔每天估算听觉惊吓反应。发现代表性化合物 以很低的有效剂量就可减弱在戒除尼古丁期间多惊吓的反应。

式XII化合物的另一个应用是与一些5-羟色胺重摄抑制剂结合使 用，通过增加5-羟色胺，以及去甲肾上腺素和多巴胺在需要药物结合 给药的患者脑中的实用性来增强这些药物的作用。典型和适合的重摄抑 制剂(SRI)有氟苯氧丙胺，duloxetine，顽发克星，sertraline，米西 普朗，氰酞氟苯胺，三氟戊肟胺和氟苯哌苯醚。因此，本发明提供了增 强5-羟色胺重摄抑制剂，特别是下列化合物的作用的方法：氟苯氧丙 胺，duloxetine，顽发克星，sertraline，米西普朗，氰酞氟苯胺，三氟 戊肟胺和氟苯哌苯醚。途径是增加5-羟色胺，以及去甲肾上腺素和多 巴胺在脑中的实用性。该方法包括将所说5-羟色胺重摄抑制剂与本发 明影响5-羟色胺1A受体的方法结合给药。本发明还提供了含有与式I 化合物结合使用的5-羟色胺重摄抑制剂的药物组合物，和治疗由于5 -羟色胺，多巴胺或去甲肾上腺素实用性的降低而引起或对其有所依赖 的病理学症状的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者给予同样的辅 助治疗。  

人们将会理解，因为式XIII化合物本身明显地有利于本发明上述结 合应用，故将超出式XIII化合物范围的式XII化合物用于本发明结合应 用方面是优选的。但是，作为本发明结合应用的特殊情况将式XIII化合 物与常规5-羟色胺重摄抑制剂结合使用以获得增强抑制5-羟色胺重 摄的进一步提高是完全可能的。

氟苯氧丙胺，即N-甲基-3-(对-三氟甲基苯氧基)-3-苯 基丙胺，商品是盐酸盐形式，而且是两种对映体的外消旋混合物。美国 专利4,314,081较早提出了该化合物。Robertson等人(医药化学杂志(J. Med.Chem.)，31，1412，1988)阐明了分离氟苯氧丙胺R和S对映 体的方法，并指出它们作为5-羟色胺摄入抑制剂的活性与其它的类 似。本文中，术语“氟苯氧丙胺”将用来代表其任何一种酸加成盐或游 离碱形式，并且包括R和S对映体本身或它们的外消旋混合物形式。

Duloxetine，即N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩 基)丙胺，通常以盐酸盐和(+)对映体形式使用。它由美国专利4,956,388 首先提出，并表现出很好的效果。术语“duloxetine”在这里将代表该 分子的任何一种酸加成盐或游离碱。

顽发克星是文献中已知的，其合成方法及其作为5-羟色胺和去甲 肾上腺素摄入抑制剂的活性在美国专利4,761,501中有所阐述。在该专 利中顽发克星被指定为化合物A。

米西普朗，即N，N-二乙基-2-氨基甲基-1-苯基环丙烷甲酰 胺，由美国专利4,478,836公诸于世，其中，实施例4为米西普朗的制 备。该专利对其作为抗抑郁药进行了描述。Moret等人(神经药理学 (Neuropharmacology)，24，1211-1219，1985)阐述了其药理活性。

氰酞氟苯胺，即1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基) -1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈，作为5-羟色胺重摄抑制剂被美国 专利4,136,193公开。其药理学特征由Christensen等人(欧洲药理学杂 志(Eur.J.Pharmacol.)，41，153，1977)公开，有关其对抑郁症临床 效果的报告可以在Dufour等人(国际临床心理药理学(Int.Clin. Psychopharmacol.)，2，225，1987)和Timmerman等人(ibid.，239) 的论文中找到。

三氟戊肟胺，即5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊 酮O-(2-氨基乙基)肟，由美国专利4,085,225提出。已经发表的 关于该药物的科学文章有Claassen等人(英国药理学杂志(Brit.J. Pharmacol.)，60，505，1977)，De Wilde等人(传染病杂志(J. Affective Disord.)，4，249，1982)和Benfield等人(药物(Drugs)， 32，313，1986)的文章。

Sertraline，即1-(3，4-二氯苯基)-4-甲氨基-1，2，3，4-四 氢化萘，公开于美国专利4,536,518。

氟苯哌苯醚，即反-(-)-3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5 -基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶，可以在美国专利3,912,743 和4,007,196中查到。关于其药物活性的报告可以在Lassen(欧洲药理 学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，47，351，1978)，Hassan等人(英国 临床药理学杂志(Brit.J.Clin.Pharmacol.)，19，705，1985)，Laursen 等人(Acta Psychiat.Scand.，71，249，1985)和Battegay等人(神 经心理生物学(Neuropsychobiology)，13，31，1985)的文章中找到。

所有与本发明所用化合物有关的上述美国专利在此一并引作参考。

总之，将氟苯氧丙胺和duloxetine作为SRI用于结合治疗方法是优选 的。

专业读者还应明白，本发明中所用的全部化合物都能够形成盐，而 且，由于盐通常比游离碱更容易结晶和纯化，所以通常使用药物盐的形 式。在所有情况下，本说明书期望使用上述药物的盐的形式，即盐是优 选的，而且，所有化合物的可药用盐采用同一名称。

在最终分析中，本发明结合使用的药物的剂量必须由负责医生运用 药物知识，根据临床试验所确定的结合用药的性质，以及治疗患者的特 征(包括不在医生正在治疗范围内的疾病)来确定。本文可以并将提供 用药剂量，尤其是人类的用药剂量的大致范围，并首次给出一些药物的 指导性剂量范围。为了建立所有结合用药的指导范围，人们可以从每一 种成分药物的指导范围中选取。

氟苯氧丙胺：约为1-80mg，一次/天；优选约10-40mg，一次/ 天；对于贪食和强迫观念与行为疾病，优选约20-80mg，一次/天。

Duloxetine：约为1-30mg，一次/天；优选约5-20mg，一次/ 天。

顽发克星：约为10-150mg，一-三次/天；优选约25-125mg， 三次/天。    

米西普朗：约为10-100mg，一-二次/天；优选约25-50mg， 二次/天。

氰酞氟苯胺：约为5-50mg，一次/天；优选约10-30mg，一次/ 天。

三氟戊肟胺：约为20-500mg，一次/天；优选约50-300mg，一 次/天。

氟苯哌苯醚：约为5-100mg，一次/天；优选约50-300mg，一 次/天。

更概括地讲，人们应该根据上述指导范围的精神建立本发明结合用 药所选择的SRI剂量，并在上述范围内选择式XII化合物的剂量。

本发明辅助治疗是通过使身体里SRI和式Ⅶ化合物同时达到有效 浓度的任何方式使用这两种化合物来实现的。所有所说化合物都可用口 服，而且通常是用口服形式给药，因此，口服给药在辅助结合治疗法中 是优选的。它们可以制成单个剂型一起给药，也可以分开给药。

但是，口服给药不是唯一的途径，甚至不是唯一优选的给药途径。 例如，经皮肤给药对于健忘或对采用口服petulant的患者是非常适合 的。有些药物可以采用一种途径如口服给药，而有些药物可以根据具体 情况采用经皮肤，皮下，静脉内，肌肉内，鼻内或直肠内给药。给药途 径可以千变万化，这取决于药物的物理性质和对治疗患者和医护人员是 否方便。

然而，对于辅助结合给药方式，特别优选单一的药物组合物形式， 因此，由SRI和式XII化合物共同构成的药物组合物是本发明的重要实 例。这种组合物可以任何可药用的物理形式存在，但口服形式的药物组 合物是特别优选的。这种辅助式药物组合物含有有效量的一种化合物， 该有效量与所要使用的化合物的日剂量有关。每个辅助单剂可以含有两 种化合物的日剂量，或含有部分日剂量如1/3剂量。或者，每个单剂只 含有一种化合物的全部剂量和另一种化合物的部分剂量。在这种情况 下，治疗患者每日要使用一个结合单剂和一个或多个仅含有其它化合物 的单剂。在每个单剂中所含的每种药物的量取决于针对治疗所选定的药 物的特性，以及其它因素如所采用的辅助治疗方案。

如上所述，辅助治疗的优点在于它能够促进增加SRI化合物引起的5 -羟色胺，去甲肾上腺素和多巴胺的有效性，使得在治疗下面详述的各 种疾病时活性得到改进。增加5-羟色胺的有效性是特别重要的，而且 是本发明的优选方面。另外，本发明提供了一种比通常仅用SRI治疗更 迅速生效的作用。

在本文前面所述的治疗方法的治疗应用包括将5-羟色胺重摄抑制 剂与式XII化合物结合给药和使用式XII化合物的方法，这些应用基本 上相同，因为两种治疗方法的作用都是增强抑制5-羟色胺重摄的功 效。因此，对于治疗的具体方法和所要治疗的病情和疾病，在下面各节 将把两种方法合为一种讨论。

优选用本发明治疗方法治疗的病理状况包括抑郁，贪食，强迫观念 与行为疾病和肥胖。更优选的适于结合治疗，包括优选duloxetine，但 也可以用顽发克星和米西普朗进行结合治疗的病症是尿失禁。

对于大众来说各种形式的抑郁症近来已经变得比以前更显而易见。 人们现在已将其视为极具破坏性的疾病，而且它侵害相当一大部分的人 口。自杀是抑郁症的最极端表现，但是数百万人尽管没有受到如此严重 的折磨，却生活在悲惨和部分或全部无价值的生活之中，而且他们的痛 苦还折磨着他们的家人。氟苯氧丙胺的引入使抑郁症的治疗有了突破， 现在，抑郁症的诊断和治疗已经比仅仅十年前要容易得多。目前，正在 进行用duloxetine治疗抑郁症的临床试验，它很有可能成为治疗抑郁症 的商品药物。

抑郁症经常与其它疾病或症状伴随产生，或由这些症状引起。例如， 它与帕金森病，HIV，早老性痴呆(阿尔茨海默病)和滥用组成代谢类 固醇疾病伴随产生。抑郁症也可能伴随滥用任何物质并发，它也可能伴 随一些由头部受伤，精神发育迟缓或休克引起的或与它们一起产生的行 为问题并发。各种形式的抑郁症是用本发明辅助治疗方法和组合物治疗 的优选目标。

强迫观念与行为病以多种不同程度和征状表现，通常表现为患者不 能控制地冲动地做某些不必要的仪式性(ritualistic)行为。除了任何合理 的需要或合理的行为，请求，命令，清洁等行为是该病的外向特征。一 个病情严重的患者不能做任何事情，但却能进行疾病驱使其做的仪式。 在美国和其它国家氟苯氧丙胺被批准用于治疗强迫观念与行为病，并被 证明是有效的。

肥胖是美国人口中常见的病症。已经发现，氟苯氧丙胺能够使肥胖 病患者减轻重量。其结果有利于循环和心脏功能，而且益于身体健康和 精力充沛。

尿失禁一般是压抑或冲动失禁的典型表现形式，它取决于其根源是 括约肌无法保持控制还是膀胱肌过度活跃。duloxetine能够控制两种类 型的失禁或同时出现的两种失禁，因此，对于许多患有这类窘迫和无能 疾病的患者duloxetine是相当重要的。

如下所述，本治疗方法还可用于治疗其它许多疾病，失调和症状。 在很多情况下，这里所提到的疾病是按国际疾病分类法(ICD)，第9 版，或精神病诊断和统计手册(DSM)，第3次修订，美国心理学协 会出版发行，进行分类。针对这种情况，本文在下面提供了ICD或DSM 的编码以便于读者查找。

抑郁症，ICD296.2&296.3，DSM296，294.80，293.81，293.82，

293.83，310.10，318.00，317.00

偏头疼

疼痛，特别是神经痛

贪食，ICD307.51，DSM307.51

经前综合征或后黄体相综合征，DSM307.90

酒精中毒，ICD305.0，DSM305.00&303.90

滥用烟草，ICD305.1，DSM305.10&292.00

恐慌症，ICD300.01，DSM300.01&300.21

焦虑症，ICD300.02，DSM300.00

创伤后的综合征，DSM309.89

记忆丧失，DSM294.00

老年性痴呆，ICD290

社会恐怖症，ICD300.23，DSM300.23

注意力缺乏多动症，ICD314.0

破坏性行为疾病，ICD312

冲动控制失调，ICD312，DSM312.39&312.34

个性不明疾病，ICD301.83，DSM301.83

长期疲劳综合征

早泄，DSM302.75

阳痿，DSM302.72

神经性食欲不振，ICD307.1，DSM307.10

睡眠失调，ICD307.4

孤独症

缄默症

拔毛发癖

另外，如果与5-羟色胺重摄抑制剂结合使用，式Ⅶ化合物特别 适用于缓解戒烟或戒除尼古丁引发的综合征。用于这种治疗方法以及给 药方法和制剂的SRI如上所述。将本发明化合物与SRI一起用于深受停 止使用烟草或尼古丁之苦的患者可完全缓解治疗患者通常所受的包括 神经质，烦躁，渴望，食欲过盛，焦虑，各种形式的抑郁，注意力不集 中在内的等等痛苦和损害。因此，本发明化合物结合SRI使用对于控制 和消除经历戒除或减少用烟或用尼古丁过程的患者的体重增加是特别 有价值和极为有益的。

式XII化合物还可用于其它重要的治疗目的，以及结合SRI在戒除 尼古丁或戒烟的情况下使用。特别是本发明化合物对于束缚，阻断或调 整5-羟色胺1A受体，以及在由该受体功能缺陷引起的或传染的病症 的治疗或预防方面都很有价值。特别是本发明化合物对5-羟色胺1A 受体有拮抗作用，因此被用于治疗或预防因该受体过度活跃而引起或传 染的病症。

更具体地，本发明化合物被用于治疗焦虑症，抑郁症，高血压，识 别困难，精神病，失眠，胃动力失调，性功能衰退，脑损伤，丧失记忆， 食欲失调和肥胖症，滥用药物，强迫观念与行为病，恐慌症和偏头疼。

焦虑症及其并发症恐慌症在本发明中特别提到。在美国心理学协会 出版发行的《精神病诊断和统计手册》很小心地对其进行了解释，并把 焦虑症分类于300.02类。另一个值得特别注意的是抑郁症和与抑郁症 相关的一组疾病，它们在上面对用SRI进行辅助治疗的讨论中已经讨论 过。

式XIII化合物具有的药理学性质的唯一结合应用使该化合物能够同 时用于治疗焦虑症和抑郁症的方法中。并发症的焦虑并发被认为可用影 响5HT-1A受体性质的化合物攻击，而病症的抑郁症部分被认为是重 摄抑制性起了作用。因此，上面讨论的式XIII化合物的有效给药量将被 用于治疗并发症。

习惯上制成药剂给药，这样可以控制剂量和保持产品在运输和储存 过程中稳定，而且，常用的制剂方法完全可以适用于式I化合物。由于 式I化合物的存在，这种至少含有一种可药用载体的制剂是有价值的和 新颖的。虽然药物化学家都知道许多制备药物制剂有效方法，这些技术 当然也适用于本发明化合物，但本文仍就几个问题展开讨论以方便读 者。

用于药物学的常用制剂方法和可用的常用组合物类型包括片剂，可 嚼片剂，胶囊剂，溶液，胃肠外溶液，鼻内喷液或喷粉，锭剂，栓剂， 皮肤贴剂和悬浮剂。一般，组合物总共含有约0.5-50％本发明化合物， 这取决于所需剂量和所要用的组合物类型。然而，化合物的用量最好定 义为有效量，即每种化合物能够提供给需要这种治疗的患者所需剂量的 量。化合物的活性不依赖于组合物的性质，所以组合物的选择和制剂仅 仅是为了方便和经济。所有化合物都可以制成任何所需的组合物形式。 下面将讨论不同的组合物，接着是一些典型的制剂。

将本发明化合物与适当的稀释剂混合，然后将适量混合物填充到胶 囊中即可制成胶囊剂。常用的稀释剂包括惰性粉状物质，如不同种类的 淀粉，粉状纤维素，尤其是结晶或微结晶纤维素，糖如果糖，甘露糖醇 和蔗糖，谷粒面粉和类似的可食用粉末。

直接挤压湿粒或干粒可制成片剂。片剂中通常混有稀释剂，粘合剂， 润滑剂和崩解剂，以及发明化合物。典型的稀释剂包括，例如，各种淀 粉，乳糖，甘露糖醇，高岭土，磷酸钙或硫酸钙，无机盐如氯化钠和糖 粉。粉状纤维素衍生物也可以使用。典型的片剂粘合剂有，例如，淀粉， 明胶和糖如乳糖，果糖，葡萄糖等等。天然和合成胶也可以使用，包括 金合欢，藻酸盐，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷等等。聚乙二醇，乙基纤 维素和石蜡也可以作为粘合剂。

剂中需要润滑剂以防止片剂在吞咽时在口中被粘住。润滑剂选择 滑溜的固体，如滑石，硬脂酸镁和硬脂酸钙，硬脂酸和氢解植物油。

片剂中的崩解剂是在湿润时使片剂膨胀破碎并释放化合物的物质， 包括淀粉，粘土，纤维素，藻酸铵和树胶。更具体地，例如玉米和马铃 薯淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，木纤维，粉状天然海绵，阳离子 交换树脂，藻酸，瓜耳胶，柑橘浆和羧甲基纤维素，以及月桂基硫酸钠 也可以使用。

肠溶制剂常常是为了保护活性成分不受胃中强酸的影响。这种制剂 常常制成包有不溶解于酸性环境但溶解于碱性环境的聚合物膜的固体 剂型。这种膜的实例有乙酸酯邻苯二甲酸纤维，乙酸酯邻苯二甲酸聚乙 烯酯，甲基纤维素邻苯二甲酸羟丙酯和甲基纤维素乙酸酯琥珀酸羟丙 酯。

片剂常常包有糖衣，同时，糖衣又作为调味剂和密封材料，或者包 有膜式保护剂，以改善片剂的溶解性。通过在制剂中使用大量口感好的 物质如甘露糖醇可将发明化合物制成咀嚼片剂，这一点现在已被广泛应 用。瞬间溶解的片类制剂现在也经常被使用，以保证治疗患者适应于这 种剂型，并且避免有些治疗患者吞咽固体物体时发生困难。

如果需要结合栓剂给药，则可以使用常用的基体。可可油是传统的 栓剂基体，可以通过添加石蜡来稍微提高其熔点以改进其性能。混溶于 水的栓剂基体，尤其是各种分子量的聚乙二醇已被广泛使用。

近来，皮肤贴剂已越来越普及。典型的贴剂含有树脂类组合物，药 物溶解或部分溶解于其中。用一个可保护组合物的膜将其贴在皮肤上， 保持与皮肤接触。近来在这个领域出现了许多专利。另外，更复杂的贴 剂组合物也在使用，尤其是带有孔的穿透性膜的贴剂，药物通过孔渗透 到皮肤中。

下面将具体的制剂配方提供给药物学家。

                         制剂1   用下列成分制备硬明胶囊剂：

                     量(mg/胶囊)   实施例63                    20mg   淀粉，干燥的                200mg    硬脂酸镁                  10mg   总计                        230mg

                           制剂2   用下列成分制备片剂：

                       量(mg/片)   实施例89                    10mg   纤维素，微晶状              400mg   二氧化硅，烟雾              10mg    硬脂酸                    5mg   总计                        425mg   将这些成分揉合在一起挤压，形成每粒重425mg的片剂。

                          制剂3   每片含有10mg活性成分的片剂制备如下：

                  量(mg/每粒胶囊)   实施例78                     10mg   淀粉                         45mg   微晶状纤维素                 35mg   聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)   4mg   羧甲基淀粉钠                 4.5mg   硬脂酸镁                     0.5mg 滑石                 1mg 总计                  100mg

将活性成分，淀粉和纤维素用美国45目筛(No.45 mesh U.S. sieve)筛过，并充分混合。将所得粉末与聚乙烯吡咯烷酮水溶液混合， 然后将混合物经美国45目筛筛过。将得到的颗粒在50℃干燥，并经美 国18目筛筛过。羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和滑石分别经美国60目筛筛 过，然后加到上述颗粒中，搅拌，然后用压片机挤压成每片100mg的 片剂。

                       制剂4   每粒含有30mg活性成分的胶囊剂制备如下：

                    量(mg/胶囊)   实施例196                10mg   淀粉                     59mg   微晶纤维素               59mg   硬脂酸镁                2mg   总计                     150mg

将活性成分，纤维素，淀粉和硬脂酸镁揉合，用美国45目筛筛过， 然后以每粒150mg的量填充到硬明胶胶囊中。

                          制剂5   每粒含有5mg活性成分的栓剂制备如下：

                    量(mg/栓剂)   实施例126                5mg   饱和脂肪酸甘油酯        2,000mg   总计                     2005mg

将活性成分用美国60目筛筛过，然后在必要的微微加热使之融化之 前将其悬浮于饱和脂肪酸甘油酯。将混合物倒入2g公称容量的栓剂模 中，然后冷却。

                      制剂6   每5ml单剂含有10mg活性成分的悬浮剂制备如下：

                  量(mg/5ml悬浮液)   实施例154               10mg   羧甲基钠纤维素          50mg   糖浆                    1.25ml   苯甲酸溶液              0.10ml   调味剂                  q.v.   色素                    q.v.   纯水补充至总共          5ml

将活性成分经美国45目筛筛过，并与羧甲基钠纤维素和糖浆混合， 形成光滑的油膏。用一部分水稀释苯甲酸溶液，调味剂和调色剂，在搅 拌的同时加到上述油膏中。然后加入足够的水达到所要求的体积。

                            制剂7   静脉内制剂制备如下：

                          量   实施例189                   10mg   等渗盐水                    1,000ml