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使用光动力法治疗癌症

阅读：953发布：2020-05-14

专利汇可以提供使用光动力法治疗癌症专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种治疗上呼吸道系统中癌性组织的方法，包括以下步骤：以3至5mg/m2体表面积的水平向具有癌性组织的患者注射在生理相容介质中的HPPH，等待24至60小时的时间段以使HPPH优先吸收进入癌性组织中，并且将癌性组织暴露在波长为约665±5nm、能量为约75至约200焦耳 /厘米的光下。，下面是使用光动力法治疗癌症专利的具体信息内容。

权利要求

1.HPPH，其特征在于它通过以下步骤用于治疗上呼吸道系统中的癌性组织：
2 2
以3mg/m 至5mg/m 体表面积的水平向具有癌性组织的患者注射在生理相容介质中的HPPH，
等待24至60小时的时间段以使HPPH优先吸收进入癌性组织中，并且将癌性组织暴露在波长为约665±5nm、能量为约75焦耳/厘米至约200焦耳/厘米的光下。
2
2.权利要求1的用于治疗癌性组织的HPPH，其特征在于HPPH的剂量水平为3.5mg/m
2
至4mg/m。
3.权利要求1的用于治疗癌性组织的HPPH，其特征在于能量为约75焦耳/厘米至约
150焦耳/厘米。
4.权利要求1的用于治疗癌性组织的HPPH，其特征在于癌性组织为上皮癌性组织。

说明书全文

使用光动力法治疗癌症

[0001] 相关专利申请的交叉引用

[0002] 本申请要求来自2009年8月6日提交的序列号为12/462,606的美国专利申请的优先权。

[0003] 关于联邦政府资助研究的声明

[0004] 本发明是在国家卫生研究所(National Institute of Health)的资金号NIH(1R21 CA109914-01，CA55792和CAPO155791)的资助下进行的。美国政府在本发明中具有某些权利。

[0005] 发明背景

[0006] 国家癌症研究所(National Cancer Instituted)估计，在2007年将有11,300的喉癌新病例和3,660例死亡。另外，据预测在2007年将会出现34,360的口咽癌新病例(2007NCI监测、流行病学与最终结果计划)。Pfister等已经发表了关于喉癌治疗中保留喉的美国临床肿瘤学会应用指南。这些由一个专家组通过考察2005年可获得的文献而得到发展。除了极个别情况外，他们对于T1或T2喉癌患者的建议是他们应当以保留喉为目的而被治疗。建议的方法包括取决于患者因素进行放射或喉保留手术。由于单一的治疗对于有限的阶段是有效的，非侵入式喉癌和功能预后在综合治疗时就会折衷，所以他们建议这些治疗不要结合起来。

[0007] 加拿大(膀胱癌、食管癌)、欧洲(食管癌、肺癌)和美国(初期和晚期肺癌和晚期食管癌，食管的高级别不典型增生)的健康机构已经赞成利用卟吩姆钠的光动力疗法(PDT)。

[0008] 考察不一定是本发明的现有技术的已公开和未公开的资源表明，以2mg/kg的最优剂量水平使用卟吩姆钠并在630±5nm活化，并且以100至250焦耳/厘米照射，导致高级别不典型增生的破坏，以及所有被治疗的患者(100个患者)的正常食管粘膜的巴瑞特(Barrett)粘膜75％至80％的替换。43％的患者出现巴瑞特粘膜的全部消融。在这些患者之中，8％只进行PDT治疗获得巴瑞特粘膜的全部消融，而35％需要热消融以破坏非正常粘膜的残余小块。所有被治疗的患者中有34％发生食道狭窄。治疗还导致对周围正常组织的伤害。

[0009] 已经描述过利用HPPH治疗阻塞性食管癌。(Optical Methods for Tumor Treatment and Detection：Mechanisms and Techniques in Photodynamic Therapy IX，Thomas Dougherty，Editor，Proceedings of SPIE Vol.3909(2000))。这份资料中没有描述对巴瑞特食管、巴瑞特化生本身或头颈部癌症中高级别不典型增生的作用。

[0010] 在PDT中，卟吩姆钠还用于大量“药品说明书标识以外的(off label)”指示，包括头颈部、胸腔、脑部、前列腺、结肠、皮肤和其它部位的晚期、复发性或难治性癌症。然而经常发生的部分反应通常会导致最终的复发。因此，PDT被认为对于晚期疾病的患者具有有限的益处。但是，已报道了几个小系列的浅表性T1肿瘤患者。Wenig等报道了对26位患者随访长达6至51个月后，其中77％完全反应出T1复发病变(9例口腔，10例口咽，2例鼻咽，2例颈部以及1例分别在上颌窦、喉和腮腺)。Biel报道了对336位在不同部位具有肿瘤的患者的治疗。在该系列中，117位患者患有喉部鳞状细胞癌，且为根治而进行治疗。三位患者发生复发CIS病变，92位患有T1N0真声带癌症，其中25位为放射失败，以及15位具有T2N0真声带病变，其中8位为放射失败。所有的患者进行一此微透镜PDT治疗，并且T2肿瘤还接受植入PDT。在随访189个月(平均84个月)后有10例复发。所有人都进行过PDT、手术或放射救治。副反应是浮肿和红斑。

[0011] 该发育异常的自然病程是这些患者中超过30％发生浸润性癌，同样地具有CIS的大多数患者在短的时间段内也发生浸润性癌。因此，最初的研究表明，利用PDT消除发育异常和CIS，能够阻止浸润性癌的发展。另外，对于这些具有微小疾病的患者，并不是必须得利用对组织产生永久性影响和病态的其它选择，例如手术或者放射治疗作为第一线治疗。将来如果PDT失败或者如果发展出PDT治疗不能治疗的新的癌症(这些患者会遭受较高发生率的口腔恶性肿瘤)，可以利用手术和放射治疗。

[0012] 由于使用FDA批准药物卟吩姆钠的PDT是一种高效的治疗模式，卟吩姆钠在皮肤中的持久性以及相关的光敏化作用使对日光和其它亮光源进行持续达90天的保护作用成为必要。进一步地，卟吩姆钠被630nm光活化，该光对于组织穿透是次优的。此外，在上呼吸道系统中发现的组织中，对接近肿瘤位点的正常组织的副作用比想象的大得多，例如浮肿和正常组织破坏，有时需要数周来恢复并且某些情况下可能导致正常邻近组织的永久性损伤。这些缺陷已经引起了对于其他不具有这些限制的光敏剂的研究。这对于干扰呼吸，例如鼻、口、咽、喉和气管的癌症而言特别重要。由于身体能够应付在一段重要时期没有食物输入，并且此外，能够很快地利用静脉内营养作为临时营养，所以能够容忍对消化功能的暂时性干预。当然，相同的情形不能在牵涉呼吸时进行，由于对呼吸的干预即使很短时间也是极其令人苦恼的并且在极限情况下可能会是致命的。因此，在牵涉上呼吸道系统的癌症情形下，避免对正常组织的损伤是极其重要的。

[0013] 本发明的正文中所使用的“上呼吸道系统”指的是鼻腔、鼻窦、口腔、咽、喉、气管、声带和相关结构。

[0014] 特别是上呼吸道系统中的严重癌症通常是鳞状细胞癌，如果不治疗差不多通常都是致命的，而且即使治疗也并不总是有效的并且常常会毁容。

[0015] 在最近的几年里，卟啉类化合物已经通过光动力学疗法(PDT)用于癌症治疗。某些卟啉和相关四吡咯系统在恶性肿瘤中的浓度比在大部分正常组织中的高，这就是利用这些分子作为光敏剂的主要原因之一。一些卟啉基化合物在多种恶性肿瘤中都是有效的，包括皮肤、肺部、膀胱和食道。但是，存在着与它们的应用相关的问题，包括皮肤光毒性、由于PDT治疗本身所导致的正常组织损伤，以及穿透深度不够。

[0016] PDT的精确机制还不可知，但是，在体内动物数据中表明，直接的细胞杀伤和肿瘤血管功能的丧失起着重要的作用。

[0017] 相对而言较新的并且得到充分测试的四吡咯化合物是2-(1-己基乙氧基)-2-去乙烯基焦脱镁叶绿酸-a衍生物(HPPH)。此处所使用的HPPH指的是作为游离酸、酸性盐形式以及各种酯的2-(1-己基乙氧基)-2-去乙烯基焦脱镁叶绿酸-a衍生物。该化合物是亲肿瘤的，并且已经在纽约Buffalo的罗兹韦尔公园癌症研究所(Roswell Park Cancer Institute)进行了Ⅰ/Ⅱ期的人临床试验。

[0018] 发明简述

[0019] 根据本发明，我们惊讶地发现，就像卟吩姆钠一样，当将上呼吸道系统中的上皮组织暴露在665±5nm的光下时，HPPH也能使牵涉这样的组织的癌症消融。但是，已经惊讶地发现，HPPH在低剂量下达到了期望的结果，并且重要的是对正常组织的损伤比卟吩姆钠更2
小。HPPH在剂量仅有0.08至0.13mg/kg体重(3.5mg/m 体表面积)时是有效的，相对而言，卟吩姆钠的最小剂量是2mg/kg体重。进一步地，已经惊讶地发现，当与卟吩姆钠相比时，HPPH在上皮组织中的肿瘤内的浓度比在正常组织中的多得多，这使得在有效的治疗水平时，对正常组织的损伤更小。

[0020] 本发明是一种治疗上呼吸道系统中癌性组织的方法，包括以下步骤：

[0021] 向具有癌性组织的患者注射在生理相容介质中的HPPH，以提供3mg/m2至5mg/m2体表面积的剂量水平，

[0022] 等待24至60小时的时间段以使HPPH优先吸收进入癌性组织，以及

[0023] 将癌性组织暴露在波长为约665±5nm、能量为约75焦耳/厘米至约200焦耳/厘米的光下。本发明还包括将HPPH用于上述方法。

[0024] 发明详述

[0025] 如前面所讨论的，现已惊讶地发现，HPPH在正常上皮组织中的浓度与常规应用的卟吩姆钠相比到达一个相当小的程度，因而与卟吩姆钠相比时，能够合理地允许减轻由于治疗暴露带来的正常上皮组织中的组织损伤。

[0026] 下面详细描述利用新型光敏剂(HPPH)的PDT，其正在被研究用于治疗巴瑞特食道的高度不典型增生(HGD)，如PCT专利申请PCT/US07/20817中所描述的，治疗阻塞性肺癌和早期肺癌。这些研究的动机在于与卟吩姆钠相比的高效力以及缺乏严重限制了卟吩姆钠在光动力学疗法中的应用的延长的皮肤光敏性(与卟吩姆钠的4-6周相比减小了1-2周)。

[0027] HPPH，即2-(1-己基乙氧基)-2-去乙烯基焦脱镁叶绿酸-a衍生物，如下述通式所示：

[0028]

[0029] 并且包括其酸形式、各种盐及烷基酯，并且可以如分别再公告为RE39094和RE38994的美国专利5,198,460和5,314,905所公开的制备，所有上述文件在此引入作为参考。

[0030] 四吡咯光敏剂化合物，例如以商标名PHOTOFRINTM售卖的光敏剂卟吩姆钠以及HPPH，都聚积在大多数肿瘤组织中，但是，已经出乎意料地发现，HPPH在正常组织中与在非正常组织中聚积的比率明显地低于卟吩姆钠。

[0031] 在相同条件下，即，相同的光频率、光剂量、治疗时间以及相同光动力学化合物在细胞中的相同浓度，正常组织和恶性组织对于PDT治疗的反应基本上相同。光频率通常由所使用的光动力学化合物的吸收特性来确定，并且治疗时间选择为恶性组织完全消融的最适宜时间。

[0032] 至今为止，已经通过尝试使正常组织的量最小化而使对正常组织的损伤最小化，这会由于癌性细胞会延伸超越治疗区域而导致不完全治疗。由于对于PDT治疗而言其它光敏剂与卟吩姆钠相比不那么具有选择性，为了获得更少的由治疗暴露带来的正常组织损伤，没有理由选择一种不是FDA批准的卟吩姆钠的PDT剂。

[0033] 现根据本发明，通过利用光动力学化合物，对正常组织的损伤会减轻，所述光动力学化合物与卟吩姆钠相比，能够在恶性组织中比在正常组织中更好地聚积，从而区分了治疗区域内正常细胞和恶性细胞之间的情形。

[0034] 根据本发明，现已发现与在恶性组织中相比，在正常上皮组织中，例如皮肤中聚积的HPPH少差不多十倍，即正常组织中的数量相比恶性组织中的数量为约0.14。在这种情况2
下，在用于消融恶性组织的例如4mg/m(约0.1mg/kg)的最佳恶性细胞浓度，正常组织中的
2
浓度仅为约0.56mg/m(约0.015mg/kg)，大大低于对正常组织产生严重影响的浓度。相比之下，通常使用的卟吩姆钠在正常上皮组织，例如皮肤中以几乎等于在恶性组织中的量的速率聚积，即正常组织中的量相比恶性组织中的量为约0.93。在使用卟吩姆钠的这种情况下，在使用卟吩姆钠的最佳恶性细胞浓度，例如5mg/kg时，正常组织中的浓度为约4.65mg/kg，几乎与恶性组织中的相同。因而在PDT中利用卟吩姆钠会导致治疗区域内的正常细胞完全损伤，需要治疗区域内的正常组织通过来自治疗区域周围区域的正常组织的再生来恢复，这是合乎逻辑的。

[0035] 这是卟吩姆钠和HPPH之间一个重要的差别，使HPPH唯一地适合于上呼吸道区域内上皮组织中的癌症治疗。

[0036] 下面示出的表格显示了对于不同的组织类型在正常组织和癌组织中的相对浓度。比率以正常组织中浓度/肿瘤组织中浓度的形式来表示。因而，较小的数字表示正常组织中相对于肿瘤组织中较少的PDT剂(HPPH或卟吩姆钠)的浓度。在足够破坏肿瘤组织的肿瘤浓度下，正常组织中较低的浓度预期能够产生较少的组织损伤。

[0037] 两种光敏剂在小鼠内正常组织水平与肿瘤水平的比率

[0038] Photofrin比HPPH

[0039]

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