通常知道，主动和被动吸用烟草产品如香烟、雪茄和烟斗用烟叶(pipe tobacco)，对吸烟者和遭受二次吸烟的人，均产生严重的健康危害。也知道， 使用无烟气形式的烟草如嚼烟(chewing tobacco)、可吐式烟草(spit tobacco) 和鼻烟烟草(snuff tobacco)也对使用者产生严重的健康危害。此外，在公共 场合吸烟正越来越多地受到限制或者不被社会所接受。因此，吸烟者和其 他烟草使用者经常尝试戒除该习惯。其他人也会尝试削减烟草用量以减少 对健康的危害。
尽管使用烟草的危害作用已广为人知，但是依赖尼古丁的大多数个体 在克服依赖性上面临巨大的困难。这种困难的产生，部分是由于尼古丁的 高成瘾性质，以及当人开始从体内排除其已产生依赖性的尼古丁时，会发 生强烈的尼古丁戒断症状。实际上，克服尼古丁戒断症状对于那些尝试摆 脱尼古丁依赖的人们来说是关键的挑战。
尼古丁上瘾是一个复杂的过程，其包括药理学、心理学和社会学因素。 尼古丁上瘾的一个药理机制是尼古丁乙酰胆碱受体的激活导致多巴胺在脑 部的中脑-边缘系统通路(mesolimbic pathway)中释放。尽管多巴胺的释放与 上瘾密切相关，但是其它神经递质(如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、5-羟色胺、 谷氨酸等)的释放也会导致尼古丁上瘾。
尼古丁戒断症状，特别是尼古丁瘾(craving)，会以不同方式产生。例如， 研究表明在尝试戒除后，吸烟者声称一整天都有中度程度的连续(steady)的 尼古丁瘾。这会导致这些尝试戒除的人复发并重新使用烟草。除了连续发 瘾，吸烟者还可能经历断续或急性烟瘾。这些急性烟瘾可能会被许多刺激 引发，例如暴露于联系到吸烟的暗示、看见吸烟工具或看见其他正在吸烟 的人，或者吸入二手烟。如果没有采取合适的心理对策，这些断续的烟瘾 也会导致复发。
在尝试帮助这些希望消除或减少烟草使用的人时，努力使那些有需要 的人在一定程度上缓减尼古丁瘾。历史上，这些努力主要集中在尼古丁本 身的活性和给药。这种尼古丁取代治疗(NRT)帮助治疗强烈的尼古丁戒断 症状，许多个体在戒除吸烟或其他烟草使用时都遭遇所述尼古丁戒断症状。 这些疗法通常以含尼古丁的咀嚼胶、锭剂或透皮贴片的形式提供。当这些 方法用于帮助减少或戒除吸烟时，同时需要提供NRT的改进或可选形式， 以及提供含尼古丁产品的可选形式的疗法。
通常，右美沙芬在市面上作为咳嗽抑制剂销售。已知右美沙芬和其有 效代谢产物右啡烷是N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受体的拮抗剂。参见 Caruso的WO 00/16762。此外，右美沙芬和右啡烷已经显示出其用作α3β4尼 古丁受体拮抗剂，且因此，在中枢神经系统和自主神经系统中阻断中性尼 古丁受体。参见Glick的US 2002/0103109。已经预测到各种拮抗剂的活性 有助于右美沙芬和右啡烷用于减少尼古丁及其它物质依赖性的有效性。参 见Caruso和Glick的专利。然而，使用右美沙芬治疗尼古丁上瘾的好处可 被其带来的副作用抵消，该副作用如嗜睡以及可能滥用。
Glick等公开了通过给药第一和不同的第二α3β4尼古丁受体拮抗剂治疗 上瘾病症的方法和组合物。
Caruso公开了通过给药至少一种尼古丁依赖性减少剂(reducing agent) 减少尼古丁依赖的方法，其中所述尼古丁依赖性减少剂选自右美沙芬、右 啡烷及其可药用盐。
也已经讨论了尼古丁代谢产物治疗尼古丁上瘾的用途。Grattan的US 2005/0100902涉及用于治疗尼古丁上瘾的包括尼古丁代谢产物的疫苗，所 述疫苗用于尼古丁上瘾的免疫疗法。Whalen的US 2006/0112965涉及嚼烟 替代物，其包含非烟叶组分、碱组分和尼古丁化合物如尼古丁离子交换树 脂(polacrilex)或可替宁。
不希望被理论所束缚，认为将少量的α3β4尼古丁受体拮抗剂(如右美沙 芬)与尼古丁代谢产物(如可替宁)混合，提供了用于减少尼古丁戒断症状或 烟草使用的适宜的组合物，同时避免了经常伴随给药右美沙芬时的潜在副 作用。
本发明涉及治疗尼古丁上瘾的组合疗法，其包括α3β4尼古丁受体拮抗 剂和尼古丁代谢产物。更具体地，本发明涉及组合物，其包括右美沙芬、 右啡烷或其可药用盐；和可替宁或其可药用盐。本发明还涉及通过给药包 含右美沙芬、右啡烷或其可药用盐和可替宁或其可药用盐的组合物，减少 尼古丁戒断症状和烟草使用的方法。
发明概述
本发明涉及适于减少尼古丁戒断症状或烟草使用的组合物，其包括α3β4 尼古丁受体拮抗剂和尼古丁代谢产物。在一个实施方式中，所述α3β4尼古 丁受体拮抗剂选自右美沙芬、右啡烷及其可药用盐。在一个实施方式中， 所述尼古丁代谢产物为可替宁或其可药用盐。在另一个实施方式中，所述 组合物包含低剂量的右美沙芬、右啡烷或其可药用盐，和可替宁或其可药 用盐。本发明还涉及通过给药本文所述组合物以减轻尼古丁戒断症状和/或 减少烟草使用的方法。
附图说明
图1显示出在使用1mg/kg右美沙芬、1mg/kg可替宁、右美沙芬和可 替宁的组合(各为1mg/kg)和仅为生理盐水进行皮下预处理的受试者内，经 30分钟，美卡拉明促使的(precipitated)全部尼古丁脱瘾体征。
图2显示出在使用1mg/kg右美沙芬、1mg/kg可替宁、右美沙芬和可 替宁的组合(各为1mg/kg)和仅为生理盐水进行皮下预处理的受试者内，经 30分钟，美卡拉明促使的单类尼古丁脱瘾体征。
发明详述
在本说明书中引用的所有出版物(包括但不限于专利和专利申请)都引 入本文作为参考，尽管都已列出。
除非另外指明，本文中所有列出的份数和百分比都为基于相关组合物 的重量百分比。除非另有说明，在本文中使用的修饰成分“单数(a)”包括 一种或多种所修饰的组分。除非另有说明，本发明可能包括、基本上由下 列各部分组成或由下列各部分组成。
如在本文中所使用的，短语“烟草使用(tobacco usage)”是指个体以任 何形式使用烟草，包括吸烟如雪茄、香烟、烟斗用烟叶，和使用无烟气烟 草(smokeless tobacco)如鼻烟烟草、可吐式烟草和嚼烟。如在本文中所使用 的，短语“尼古丁戒断症状”包括但不限于尼古丁瘾(nicotine cravings)、睡 眠困难、易怒、焦虑、烦乱不安、注意力难以集中、食欲增加、体重增加 和情绪抑郁。
在本发明中使用的α3β4尼古丁受体拮抗剂是指直接或间接地阻断或者 减少α3β4尼古丁受体活性的化合物。适用于本发明使用的α3β4尼古丁受体 拮抗剂的实例包括但不限于美卡拉明(mecamylamine)、18-甲氧基冠狗牙花 碱(18-methoxycoronaridine)、丁氨苯丙酮(burpropion)、右美沙芬、右啡烷， 及其可药用盐。
在一个实施方式中，所述α3β4尼古丁受体拮抗剂选自右美沙芬、右啡 烷及其可药用盐。在另一个实施方式中，所述α3β4尼古丁受体拮抗剂选自 右美沙芬及其可药用盐。
如在本文中所使用的，术语“右美沙芬”是指右美沙芬或其任一种可 药用盐。如在本文中所使用的，术语“右啡烷”是指右啡烷或其任一种可 药用盐。
已知右美沙芬和其活性代谢产物，右啡烷，为N-甲基D-天冬氨酸 (NMDA)受体的拮抗剂。此外，右美沙芬和右啡烷已显示出阻断位于中枢神 经系统和自主神经系统的中性尼古丁受体，如α3β4尼古丁受体拮抗剂。推 测这两种机制均有助于右美沙芬和右啡烷对减少尼古丁依赖的有效性。当 右美沙芬或右啡烷包括在本发明的组合物内时，右美沙芬或右啡烷的剂量 范围为每剂量约0.01mg/kg至约10mg/kg个体体重。在一个实施方式中， 右美沙芬或右啡烷的剂量范围为每剂量约0.01mg/kg至约1.6mg/kg个体体 重。在另一个实施方式中，右美沙芬或右啡烷的剂量范围为每剂量约 0.02mg/kg至约1.0mg/kg个体体重。
尼古丁的代谢产物通常为由人体产生的尼古丁的衍生物，其是消耗如 吸烟、咀嚼、吸入(inhalation)或接触含尼古丁的物质的结果，或者是暴露于 尼古丁环境的结果。
在本文中使用的“尼古丁代谢产物”意指任何药理学上可接受的尼古 丁代谢产物，其显示出类似于尼古丁的药物治疗性质。此类代谢产物为本 领域中公知的，且包括但不限于可替宁(cotinine)、去甲可替宁(norcotinine)、 去甲烟碱(nornicotine)、尼古丁1’-N-氧化物(nicotine 1’-N-oxide)、可替宁N- 氧化物(cotinine N-oxide)、可替宁葡萄糖苷酸(glucuronide)、尼古丁葡萄糖苷 酸、反式-3’-羟基可替宁和5-羟基可替宁，或其可药用盐。在一个实施方式 中，所述尼古丁代谢产物是可替宁或其可药用盐。
如在本文中所使用的，术语“可替宁”是指可替宁或其任一种可药用 盐。
可替宁已被证实为尼古丁的主要代谢产物，Benowitz(Clin.Pharmacol. Ther.(1983)34(5)，604-611)的研究认为，86％的系统吸收的尼古丁在人体内 新陈代谢为可替宁。也已证实(Dwoskin等，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(1999)，288(2)，905-911)在外周给药尼古丁后，在 大鼠脑中可替宁是最多的代谢产物。研究还表明可替宁具有生理学活性， 其可在人体内对抗尼古丁的作用。(Hatsukami等人，Psychopharmacology (1998)135：141-150)。
在一个实施方式中，所述尼古丁代谢产物是可替宁。可替宁结构如下：

当可替宁存在于本发明的组合物中时，可替宁的剂量范围为每剂量约 0.01mg/kg至约100mg/kg个体体重。在一个实施方式中，可替宁的剂量范 围为每剂量约0.1mg/kg至约10mg/kg个体体重。在另一个实施方式中，可 替宁的剂量范围为每剂量约0.2mg/kg至约3mg/kg个体体重。
当右美沙芬或右啡烷和可替宁均存在于本发明的组合物中时，现已发 现低剂量的右美沙芬或右啡烷和可替宁可对有此需要的个体提供尼古丁戒 断症状的缓解。不希望被理论所束缚，认为低剂量的右美沙芬或右啡烷和 可替宁在分别提供时很少或者没有缓解尼古丁戒断症状，但当在本发明的 组合物中组合时则提供了令人吃惊地高程度的缓解。因此，在另一个实施 方式中，右美沙芬或右啡烷的剂量范围为每剂量约0.02mg/kg至约1mg/kg 个体体重，可替宁的剂量范围为每剂量约0.2mg/kg至约1mg/kg个体体重。
进行了研究以比较对低剂量的单独的右美沙芬(1mg/kg)、单独的可替宁 (1mg/kg)、右美沙芬与可替宁的组合(各为1mg/kg)和安慰剂(生理盐水)在尼 古丁依赖方面的作用。受试者为30个雄性Sprague-Dawley大鼠，体重各为 282-372克。所有的受试者都在无菌条件和氟烷麻醉下皮下植入Alza 2ML1 渗透型微型泵。
所有受试者都透皮下微型泵以9mg/kg/天注入尼古丁酒石酸氢盐 (nicotine bitartrate)在生理盐水中的溶液(以碱计为3.15mg/kg)，经7天产生 尼古丁依赖。在注入的第7天，各受试者接受两次皮下注射。第1组(n＝8) 只接受两次生理盐水载体的注射。第2组(n＝7)接受生理盐水的皮下注射和 1mg/kg可替宁在生理盐水中的溶液的皮下注射。第3组(n＝8)接受生理盐 水的皮下注射和1mg/kg右美沙芬的皮下注射。第4组(n＝7)接受1mg/kg 可替宁和1mg/kg右美沙芬的皮下注射。可替宁和右美沙芬的剂量在先前研 究的基础上进行选择，以使在减少美卡拉明促使的尼古丁戒断综合症具有 最小的影响。这些低剂量意在防止会掩盖加入第二药物的优势的任何最大 效应(ceiling effect)。各情况下的注射体积为1mg/kg。
皮下注射30分钟后，每只大鼠皮下注射1mg/kg的尼古丁拮抗剂美卡 拉明HCl。然后在盲法条件(blind condition)下，利用标准清单观察每只大鼠 经30分钟间隔所促使的尼古丁脱瘾体征。
图1表明所有分类中累积的全部美卡拉明促使的尼古丁脱瘾体征。组 合处理组(可替宁+右美沙芬)比任一其他组具有更少的体征。
图2表明各类中的美卡拉明促使的尼古丁脱瘾体征的情形。在各情况 下，组合处理组具有最少的体征，除了混杂的低频体征(Miscellaneous Less-Frequent Signs)，其在仅接受可替宁的组最小。
在经测试的低剂量上，只有组合处理组显著地克服了尼古丁依赖，正 如随后由1mg/kg美卡拉明HCl促使的脱瘾的弱化所示。以前，该剂量已在 尼古丁依赖的受试大鼠中表现为促使强烈的脱瘾综合征，但在非尼古丁依 赖的受试大鼠中没有表现出来。
包括本发明组合物的所有的给药途径，即透皮、口服、经鼻、直肠、 静脉内、肌内或皮下给药。当透皮给药所述组合物时，它们经透皮贴片给 药。例如，透皮贴片可被设计成在一段时间内向上述受试释放等效剂量的 右美沙芬和可替宁。此类缓释透皮贴片可使用本领域已知的技术配制。
在一个实施方式中，本发明的组合物口服给药，其在消化道内或经由 口腔的口腔粘膜或颊粘膜发生吸收。本发明组合物的合适剂型包括但不限 于，片剂，如包衣或未包衣的压制片剂；囊片(caplets)；硬明胶胶囊；可分 散粉剂(dispersible powders)；锭剂，如固化(hard boiled)锭剂或压制锭剂；口 腔可溶贴(orally dissolving strips)；咀嚼胶(chewable gums)；混悬液；糖浆； 和酏剂。
在一个实施方式中，所述组合物以片剂或硬明胶胶囊剂型提供。在此 类剂型中，右美沙芬和可替宁可以与惰性固体稀释剂、填料或填充剂混合， 例如，但不限于乳糖、三氯蔗糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、海藻糖、二氧化 硅、右旋糖酐、木糖醇、山梨醇、甘露醇、纤维素衍生物、碳酸钙、碳酸 钠、磷酸钙、高岭土、滑石，或其混合物。稀释剂、填料和/或填充剂可以 占全部组合物的约25重量％至约95重量％。在另一个实施方式中，稀释剂、 填料和/或填充剂可以占全部剂型的约50重量％至约90重量％。
此外，润滑剂/助流剂可以掺入此类片剂或胶囊剂型中。适于使用的润 滑剂和助流剂包括但不限于，滑石、玉米淀粉、硬脂酸、硬脂酸钙、聚乙 二醇、胶体二氧化硅、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、植物油和矿物油，及 其混合物。在一个实施方式中，所述润滑剂是硬脂酸镁。当将润滑剂掺入 至这些剂型时，所述润滑剂最多以全部组合物的约10重量％的量存在。在 一个实施方式中，所述润滑剂最多以全部剂型的约5重量％的量存在。
还任选将粘合剂添加到包含本发明组合物的剂型中。合适的粘合剂包 括但不限于，淀粉、明胶、阿拉伯胶、聚维酮或卡波姆，或其混合物。当 将粘合剂掺入至该剂型时，它们一般以全部剂型的最多约25重量％的量存 在。在一个实施方式中，粘合剂以全部剂型的最多约10重量％的量存在。
还任选将崩解剂添加到包含本发明组合物的剂型中。合适的崩解剂包 括但不限于，淀粉、海藻酸、淀粉羟乙酸钠，或其混合物。当崩解剂掺入 至该剂型时，它们通常以全部剂型的最多约25重量％的量存在。在一个实 施方式中，崩解剂以全部剂型的最多约10重量％的量存在。
其它可添加到本发明组合物中的组分包括但不限于：食用香料，如薄 荷、留兰香、薄荷脑、柑桔、水果香料、香草、肉桂、巧克力、咖啡或烟 草香料；着色剂，如色素、天然食物颜色和染料；增甜剂，如高强度增甜 剂乙酰舒泛-K和阿司巴甜；抗氧化剂/防腐剂，如苯甲酸钠、丁基-羟基甲苯 和生育酚及其盐；维生素，如维生素C或维生素E；掩味剂；增塑剂；和 乳化剂/表面活性剂。
本发明的组合物可用作烟草替代物，以及作为减少或停止烟草使用的 方法。所述组合物可以用作烟草的完全或部分替代物，以及可以与烟草同 时使用作为有计划减少烟草项目(planned tobacco reduction program)的一部 分，例如当彻底戒除烟草使用之前的减少烟草使用时。
本发明还涉及减少烟草使用的方法，其包括向有此需要的人给药本发 明的组合物。本发明还涉及减少尼古丁戒断症状的方法，其包括向有此缓 减需要的人给药本发明的组合物。“需要”分别包括人对减少烟草使用或 尼古丁戒断症状的期望。“减少”尼古丁戒断症状或烟草使用包括消除尼 古丁戒断症状或烟草使用。
实施例
无需进一步解释，相信本领域的专业人员能够在利用前述说明时，最 大程度地利用本发明。因此下列实施例被认为仅仅是解释性的而不是对本 发明范围的限制。
实施例1&2压制片剂制剂
将所有组分过筛，并随后混合。然后将得到的混合物通过使用本领域 中已知的任何方法(如本领域熟知的使用标准设备直接压制的方法)压制，从 而得到硬度合适的口服给药片剂：
实施例1                            实施例2
  成份 重量％ 重量(mg/片剂) 重量％ 重量(mg/片剂) 可替宁 12％ 60 0.12％ 0.6 右美沙芬 12％ 60 0.24％ 1.2 甘露醇(填料) 64％ 320 87.64％ 438.2 卡波姆(粘合剂) 5％ 25 5％ 25 硬脂酸镁(润滑剂) 2％ 10 2％ 10 淀粉羟乙酸钠(崩解剂) 5％ 25 5％ 25 总量 100％ 500 100％ 500