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一种治疗海洛因成瘾者脱毒后稽延性戒断综合症的药物组合物

阅读：628发布：2020-05-15

专利汇可以提供一种治疗海洛因成瘾者脱毒后稽延性戒断综合症的药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供了一种治疗海洛因成瘾者脱毒后稽延性戒断综合症的药物组合物，该组合物由有效成分和药学上可接受的辅料组成，其特征在于所述的有效成分由以下原料药制成：人参3～20重量份、地黄10～40重量份、川芎3～15重量份、细辛3～15重量份、半夏5～20重量份、羌活3～15重量份和枳壳5～20重量份。本发明药物组合物可解除海洛因成瘾者脱毒后出现全身肌肉疼痛、严重失眠、便秘和身体消瘦等一系列临床症状，有助于患者彻底脱离毒瘾，获得新生。，下面是一种治疗海洛因成瘾者脱毒后稽延性戒断综合症的药物组合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种治疗海洛因成瘾者脱毒后稽延性戒断综合症的药物组合物，该组合物由有效成分和药学上可接受的辅料组成，其特征在于所述的有效成分由以下原料药制成：人参3～
20重量份、地黄10～40重量份、川芎3～15重量份、细辛3～15重量份、半夏5～20重量份、羌活3～15重量份和枳壳5～20重量份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的有效成分的配比为：人参6～
16重量份、地黄15～30重量份、川芎6～12重量份、细辛5～10重量份、半夏8～15重量份、羌活5～12重量份和枳壳9～15重量份。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的有效成分的配比为：人参10重量份、地黄20重量份、川芎10重量份、细辛8重量份、半夏12重量份、羌活10重量份和枳壳10重量份。
4.权利要求1所述的药物组合物的的制备方法，该方法是：取川芎、半夏、羌活和枳壳，加入6倍量70％乙醇回流提取两次，每次两小时，合并提取液，过滤，回收乙醇，浓缩，离心，喷干制成干粉；取人参、地黄、细辛，加入8倍量水提取两次，每次两小时，合并提取液，过滤，浓缩，离心，喷干制成干粉；合并上述两种干粉，加入药学上可接受的辅料按常规方法制成各类口服固体制剂。
5.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，该方法是：取川芎、半夏、羌活、枳壳、人参、地黄和细辛，加8倍量水提取两次，每次两小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至80℃时测的相对密度为1.10～1.15，放冷，加入乙醇使浓缩后滤液的含醇量60％，静置24小时，滤过，取滤液回收乙醇，静置24小时，滤过，加入药学上可接受的辅料按常规方法制成各类口服液体制剂或注射剂。
6.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，该方法是：取川芎、羌活和枳壳，粉碎成粗粉，在萃取温度30～50℃、萃取压力20～40Mpa、解析压力8～10Mpa、解析温度30～
50℃、二氧化碳流量为20～30L/h的条件下用超临界二氧化碳萃取1～3小时，所得萃取物用β-环糊精包合，备用；萃取后的药渣与半夏、人参、地黄、细辛用8倍量水煎煮提取2次，每次2小时，滤过，合并滤液，合并提取液，滤过，浓缩，离心，喷干制成干粉；合并喷干粉与β-环糊精包合物，加入药学上可接受的辅料按常规方法制成各类口服固体制剂。

说明书全文

一种治疗海洛因成瘾者脱毒后稽延性戒断综合症的药物组

合物

技术领域

[0001] 本发明涉及医药领域，具体涉及一种医药配制品，特别是涉及一种以中草药为原料制成的中成药。

背景技术

[0002] 吸毒，特别是海洛因成瘾是亚洲国家(包括中国)多年来所面临的严重社会和健康问题。美沙酮替代脱毒疗法是目前最有效、并被广泛接受的治疗方法，它可以让成瘾者迅速摆脱海洛因的困扰；但由于美沙酮本身仅是一种替代品，患者停药后容易出现全身肌肉疼痛、严重失眠、便秘和身体消瘦等一系列临床症状，即所谓稽延性戒断综合症。因此，如果能通过药物或其他方法解除上述症状，必将有助于患者彻底脱离毒瘾，获得新生。

[0003] 在以往的脱毒治疗中，经常使用苯二氮类药物抗焦虑及改善睡眠。由于在吸毒人群中滥用苯二氮类药物者较多导致该类药物在海洛因成瘾者中的耐受性增加，另外该类药物还具有依赖性，大大限制了该类药物的应用。曹长安等人报道了米氮平和消西泮对海洛因依赖者戒断后失眠和焦虑的疗效，认为这两种药物均具有较好的抗焦虑和改善睡眠的作用，但是这两种药物的不良反应较大。

发明内容

[0004] 本发明要解决的技术问题是提供一种治疗海洛因成瘾者脱毒后稽延性戒断综合症的药物组合物。

[0005] 本发明解决上述技术问题的技术方案是：

[0006] 一种治疗海洛因成瘾者脱毒后稽延性戒断综合症的药物组合物，该组合物由有效成分和药学上可接受的辅料组成，其特征在于所述的有效成分由以下原料药制成：人参3～20重量份、地黄10～40重量份、川芎3～15重量份、细辛3～15重量份、半夏5～
20重量份、羌活3～15重量份和枳壳5～20重量份。

[0007] 本发明药药物组合物中所述的制备有效成分的原料药用量较佳为：人参6～16重量份、地黄15～30重量份、川芎6～12重量份、细辛5～10重量份、半夏8～15重量份、羌活5～12重量份和枳壳9～15重量份；最佳为：人参10重量份、地黄20重量份、川芎10重量份、细辛8重量份、半夏12重量份、羌活10重量份和枳壳10重量份。

[0008] 本发明物组合物中，所述人参为五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.的干燥根及根茎；所述地黄为玄参科植物地黄Rehmannia glutinosa Libosch.的块根及其炮制品，包括鲜地黄、生地黄和熟地黄；所述的川芎为伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的干燥根茎；所述细辛为马兜铃科植物北细辛Asarum heterotropoides Fr.Schmidt var.mandshuricum(Maxim.)Kitag.、汉城细辛Asarum sieboldii Miq.var.seoulense Nakai或华细辛Asarum sieboldii Miq.的根及根茎；所述半夏为天南星科植物半夏Pinellia ternate(Thunb.)Breit.的干燥块茎及其炮制品，如法半夏和姜半夏；所述羌活为伞形科植物羌活Notopterygium incisum Ting ex H.T.Chang或宽叶羌活Notopterygium forbesii Boiss.的干燥根茎及根；所述的枳壳为芸香科植物橙Citrusaurantium L及其栽培变种的干燥成熟果实。

[0009] 本发明药物组合物可以通过以下方法制备获得：用醇提法或水提法提取上述原料药中的有效成分，然后加入药学上可接受的辅料制备成注射剂或口服制剂；还可以用二氧化碳超临界萃取法提取川芎、羌活和枳壳中的有效成分，包结后与其他原料药的水提物或醇提物混合，并加入药学上可接受的辅料制备成口服制剂，所述的口服制剂包括片剂、丸剂、胶囊、口服液、合剂、颗粒剂、散剂、冲剂、丸剂、膏剂等。

[0010] 本发明药物组合物的制备方法，其中所述的醇提法具体是：

[0011] 取川芎、半夏、羌活和枳壳，加入6倍量70％乙醇回流提取两次，每次两小时，合并提取液，过滤，回收乙醇，浓缩，离心，喷干制成干粉；取人参、地黄、细辛，加入8倍量水提取两次，每次两小时，合并提取液，过滤，浓缩，离心，喷干制成干粉；合并上述两种干粉，加入药学上可接受的辅料制成各类口服固体制剂。

[0012] 本发明药物组合物的制备方法，其中所述的水提法具体是：

[0013] 取川芎、半夏、羌活、枳壳、人参、地黄和细辛，加8倍量水提取两次，每次两小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至80℃热测的相对密度为1.10～1.15，放冷，加入乙醇使浓缩后滤液的含醇量为60％，静置24小时，滤过，取滤液回收乙醇，静置24小时，滤过，加入药学上可接受的辅料制成各类口服液体制剂或注射剂。

[0014] 本发明药物组合物的制备方法，其中所述的二氧化碳超临界萃取法的具体步骤是：

[0015] 取川芎、羌活和枳壳，粉碎成粗粉，在萃取温度30～50℃、萃取压力20～40Mpa、解析压力8～10Mpa、解析温度30～50℃、二氧化碳流量为20～30L/h的条件下用超临界二氧化碳萃取1～3小时，所得萃取物用β-环糊精包合，备用；萃取后的药渣与半夏、人参、地黄、细辛用8倍量水煎煮提取2次，每次2小时，滤过，合并滤液，合并提取液，滤过，浓缩，离心，喷干制成干粉；合并喷干粉与β-环糊精包合物，加入药学上可接受的辅料按常规方法制成各类口服固体制剂。

[0016] 本发明药物组合物的制备方法还可以是：直接将上述原料药研磨成粉状混合制成散剂。

[0017] 本发明针对海洛因成瘾者及其脱毒后稽延性戒断综合症的主要病机，以人参、地黄、川芎益气养血，以川芎、细辛、半夏、羌活和枳壳荡涤肠道瘀、痰和气滞，使津液自生、燥结得化，病自解。本发明药物组合物可解除海洛因成瘾者脱毒后出现全身肌肉疼痛、严重失眠、便秘和身体消瘦等一系列临床症状，有助于患者彻底脱离毒瘾，获得新生。

[0018] 为了更好地理解本发明，下面将通过药理实验来证明本发明的技术效果。

[0019] 1实验材料

[0020] 1.1药物

[0021] 本发明药物，批号：20071012。规格为每包含2.5g颗粒，每克药粉含原药材2.99g。临床用量为1包/次，3～4次/d。

[0022] 罗通定片，成都市湔江制药厂，批号：070401。阿司匹林，石家庄神威药业有限公司，批号070112。艾司唑仑片(舒乐安定片)，湖北制药有限公司产品，批号：20061103。吗丁啉(多潘立酮片)：西安杨森制药有限公司产品，批号：060303296。硫酸阿托品注射液：购自广州中医药大学第一附属医院，批号；060909。盐酸吗啡，青海制药有限公司，批号：
20071103。盐酸可乐定，北京第三制药厂产品，批号：070729。

[0023] 1.2 试剂

[0024] 一得阁墨汁，北京一得阁工贸中心产品。戊巴比妥钠，北京化学试剂厂，批号：020919。冰醋酸，天津市富宇精细化工有限公司，批号：070108。

[0025] 1.3仪器

[0026] 电子天平，广州白云正力电子厂生产，高精密家用型电子秤ZL-3。

[0027] 1.4动物

[0028] 昆明小鼠，体重20±2g，SPF 级，由广东省实验动物中心提供，SCXK(粤)2003-0002。

[0029] SD大鼠，体重 200±20g，SPF级，由广东省实验动物中心提供，SCXK(粤)2003-0002。

[0030] 2实验方法

[0031] 2.1化学刺激法(扭体法)镇痛实验(李仪奎.中药药理实验方法学[M].上海：上海科学技术出版社，2006：224-225)

[0032] 取体重20±2g的健康昆明小鼠50只(雌雄各半)，随机分5组，每组10(n＝10)。药物组分别灌服本发明药物3.33、1.67、0.83g药粉/kg，阳性对照组灌服阿司匹林0.5g/kg，每天给药一次，连续3天；空白对照组灌服等体积蒸馏水。于末次给药后1.5h，各小鼠均腹腔注射0.7％醋酸溶液0.1ml/10g，观察20min内产生扭体反应的次数及开始出现扭体的时间，按下列公式计算各药镇痛百分率：镇痛百分率＝[(对照组扭体反应次数-给药组扭体反应次数)÷对照组扭体反应次数]×100％。进行t检验。

[0033] 2.2对戊巴比妥钠小鼠睡眠时间的影响(李仪奎.中药药理实验方法学[M].上海：上海科学技术出版社，2006：245)

[0034] 取体重20±2g雄性小鼠100只，分为5组：空白对照组、本发明高剂量组(给予本发明药物3.33g/kg)、本发明中剂量组(给予本发明药物1.67g/kg)、本发明低剂量组(给予本发明药物0.83g/kg)、阳性对照组(艾司唑仑片5mg/kg)，每组20只。各组小鼠按0.2ml/10g体重灌胃给药(空白对照组灌等体积的蒸馏水)，每天1次，连续3天。末次给药后1小时各鼠腹腔注射戊巴比妥钠45mg/kg，以注射戊巴比妥钠开始至小鼠翻正反射消失为睡眠潜伏期，以翻正反射消失至恢复时间为睡眠持续时间。t检验比较给药组与对照组之间睡眠潜伏期及睡眠时间。

[0035] 2.3对小鼠排便的影响(陈奇.中药药理研究方法学[M].北京：人民卫生出版社，1994：333-334)

[0036] 取体重20±2g昆明小鼠60只，分为6组：本发明高剂量组(给予本发明药物3.33g/kg)、本发明中剂量组(给予本发明药物1.67g/kg)、本发明低剂量组(给予本发明药物0.83g/kg)、阳性对照组(多潘立酮片5mg/kg)，每组10只。各组小鼠按0.2ml/10g体重灌胃给药(空白对照组、模型组灌等体积的蒸馏水)，每天1次，连续3天。第3天实验前禁食不禁水20小时，模型组、高剂量模型组、中剂量模型组、低剂量模型组、阳性对照模型组腹腔注射硫酸阿托品(0.3mg/kg)，20min后，各组动物经口给予相应剂量的受试药物均用10％一得阁墨汁配制，给药后将每只小鼠分置于铺有滤纸的鼠笼或罩下，观察每只小鼠4小时内排便情况，记录首次出现含碳粉粪便的潜伏期及4h内含碳粉粪便颗粒总数，并观察粪便性状。

[0037] 2.4吗啡依赖自然戒断实验(张开镐.药物依赖性的动物实验方法(一)[J].中国药物依赖性杂志，1999，8：23-26)

[0038] 取体重200±20g雌雄各半大鼠72只，分为6组：空白对照组、模型对照组、本发明高剂量组(给予本发明药物3.33g/kg)、本发明中剂量组(给予本发明药物1.67g/kg)、本发明低剂量组(给予本发明药物0.83g/kg)、可乐定组(0.0002g/kg)，每组12只。模型、阳性和本发明各给药剂量组皮下定量递增注射吗啡，吗啡剂量分别为每次5mg/kg(d1-3)、10mg/kg(d4-6)、15mg/kg(d7-10)、20mg/kg(d11-14)、30mg/kg(d15-22)、40mg/kg(d23-30)，每天3次。注射时间为每天8:00、14:00、20:00。空白对照组大鼠相应时间内注射等体积的生理盐水。连续给药30天，d31开始停止注射吗啡。从d30开始进行治疗给药：对照组和吗啡模型组灌胃给予等容量蒸馏水，本发明药物各剂量组(高剂量3.33g/kg，中剂量1.67g/kg，低剂量0.83g/kg)及可乐定组(0.15mg/kg)分别灌胃给予相应药物。每天3次给药(8:00、14:00、20:00)，连续给药8天。从d30开始每次给药前称重，连续称重8天。以d30体重作为治疗前体重，计算停止注射吗啡后每天的大鼠体重变化百分率。

[0039] 3实验结果

[0040] 3.1化学刺激法(扭体法)镇痛实验

[0041] 本发明药物的高、中、低剂量对冰醋酸引起的小鼠扭体反应均有明显抑制作用，说明本发明药物能明显提高实验动物痛阈，与空白对照组比较具有显著性差异(P<0.01)，尤以高剂量组作用明显(P<0.001)，与阳性药阿司匹林的作用效果接近，且3个剂量组呈一定的量效关系。具体结果见表1。

[0042] 表1本发明药物对化学刺激法(扭体法)所致疼痛的影响

[0043]

[0044] 注：与空白对照组比较*P<0.05**P<0.01***P<0.001

[0045] 3.2对戊巴比妥钠小鼠睡眠时间的影响

[0046] 本发明药物三个剂量组的睡眠潜伏时间与空白对照组相比均无显著性差异，阳性对照组则有非常显著性差异(P<0.001)。本发明药物中剂量组、高剂量组、阳性对照组给药后的与睡眠持续时间空白对照组相比，差异有显著性(P<0.001)，低剂量组未见与空白对照组有区别。见表2。

[0047] 表2本发明药物对小鼠戊巴比妥钠睡眠时间的影响

[0048]

[0049] 注：与空白对照组比较，*P<0.05**P<0.01***P<0.001

[0050] 3.3对小鼠排便的影响

[0051] 结果如表3所示，本发明药物组合物能对抗阿托品引起的胃肠平滑肌蠕动减慢所致的排便时间延长、排便量减少等症状，效果非常显著(P<0.01)。

[0052] 表3本发明药物对小鼠排便的影响

[0053]

[0054]

[0055] 注：与空白组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与模型组比较，△P<0.05，△△P<0.01，△△△P<0.001

[0056] 3.4吗啡依赖自然戒断实验

[0057] 结果如表4所示，模型对照组停药后各天体重与空白对照组比较明显下降(P<0.001)，尤以d3～4最严重。本发明药物高剂量组在戒断后的d1，中剂量组在戒断后d7的体重下降百分率明显低于吗啡依赖组。本发明药物高剂量能在一定程度上抑制吗啡戒断后体重下降。

[0058] 表4本发明药物对吗啡依赖大鼠自然戒断后体重下降的抑制作用

[0059]

[0060] 注：与空白组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与模型组比较，△P<0.05，△△P<0.01，△△△P<0.001。

具体实施方式

[0061] 例1

[0062] 配方：人参10g、地黄20g、川芎10g、细辛8g、半夏12g、羌活10g和枳壳10g。

[0063] 方法：取川芎、半夏、羌活和枳壳，加入6倍量70％乙醇回流提取两次，每次两小时，合并提取液，过滤，回收乙醇，浓缩，离心，喷干制成干粉；取人参、地黄、细辛，加入8倍量水提取两次，每次两小时，合并提取液，过滤，浓缩，离心，喷干制成干粉；合并上述两种干粉，混匀，加入适量淀粉和羧甲基淀粉钠，制成颗粒，干燥，整粒，得颗粒剂。

[0064] 例2

[0065] 配方：人参6g、地黄15g、川芎6g、细辛5g、半夏8g、羌活5g和枳壳9g。

[0066] 方法：取川芎、半夏、羌活和枳壳，加入6倍量70％乙醇回流提取两次，每次两小时，合并提取液，过滤，回收乙醇，浓缩，离心，喷干制成干粉；取人参、地黄、细辛，加入8倍量水提取两次，每次两小时，合并提取液，过滤，浓缩，离心，喷干制成干粉；合并上述两种干粉，混匀，加入适量淀粉和羧甲基淀粉钠，制粒，干燥，压片，得片剂。

[0067] 例3

[0068] 配方：人参16g、地黄30g、川芎12g、细辛10g、半夏15g、羌活12g和枳壳15g。

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