药物组合
阅读：946发布：2020-05-12
专利汇可以提供药物组合专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及可用于 治疗 涉及 细胞增殖 、涉及骨髓瘤细胞的迁移或凋亡、涉及血管发生或涉及 纤维 化的 疾病 的药物组合。本发明还涉及治疗所述疾病的方法，其包括以可提供加和和协同效应的比例同时、分开或依次 给药 有效量的具体活性化合物和/或与放射疗法一起进行共治疗，以及涉及这些具体化合物和/或放射疗法在制备相应药物组合制剂中的组合用途。，下面是药物组合专利的具体信息内容。
1.药物组合，其包括化合物3-Z- [1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基）-甲基羰基）-N-甲 基-氨基）-苯胺基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮或其可药用盐和化合 物N-W-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-IH-吡咯并[2，3_d]嘧啶_5_基）乙基]苯甲 酰基]-L-谷氨酸或其可药用盐。
2.权利要求1的药物组合，其中化合物3-Z-[1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基）-甲基 羰基)-N-甲基-氨基）-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的可药用 盐为其单乙磺酸盐形式。
3.权利要求1的药物组合，其中化合物N-W-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-IH-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸的可药用盐为其二钠盐形式。
4.权利要求1的药物组合，其包括化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基）_甲 基羰基）-N-甲基-氨基）-苯胺基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的单 乙磺酸盐形式和化合物^^-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1!1-吡咯并[2，3_d]嘧 啶-5-基）乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸的二钠盐形式。
5.权利要求1至4中任一项的药物组合，其为用于同时、分开或依次使用的组合制剂形式。
6.权利要求1至4中任一项的药物组合，其进一步适用于与放射疗法一起进行共治疗。
7.权利要求1至4中任一项的药物组合，其用于治疗涉及细胞增殖、涉及骨髓瘤细胞的 迁移或凋亡、涉及血管发生或涉及纤维化的疾病。
8.权利要求1至4中任一项的药物组合，其用于治疗选自以下的疾病：癌症、糖尿病、 牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性及慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄症、自身 免疫性疾病、急性炎症、哮喘、淋巴管性水肿、子宫内膜异位症、功能障碍性子宫出血、纤维 化、肝硬化及具有视网膜血管增生的眼病。
9.权利要求1至4中任一项的药物组合，其用于治疗选自以下的疾病：非小细胞肺癌 (NSCLC)、小细胞肺癌（SCLC)、恶性胸膜间皮瘤或恶性腹膜间皮瘤、头颈癌、食管癌、胃癌、结 肠直肠癌、胃肠道间质瘤（GIST)、胰腺癌、肝细胞癌、乳腺癌、肾细胞癌、尿道癌、前列腺癌、 卵巢癌、脑瘤、肉瘤、皮肤癌及血液肿瘤形成。
10.化合物3-Z- [1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基）-甲基羰基）-N-甲基-氨基）-苯 胺基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮或其可药用盐，其用于与化合物 N-W-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-IH-吡咯并[2，3_d]嘧啶_5_基）乙基]苯甲酰 基]-L-谷氨酸或其可药用盐组合，在人或非人哺乳动物体的涉及细胞增殖、骨髓瘤细胞的 迁移或凋亡、或血管发生的疾病的治疗中同时、分开或依次使用。
11.化合物3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基）-甲基羰基）-N-甲基-氨基）-苯胺 基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮或其可药用盐与化合物N- [4- [2- (2-氨 基_4，7- 二氢-4-氧代-IH-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸或 其可药用盐组合在制备药物组合制剂中的用途，在人或非人哺乳动物体的涉及细胞增殖、 骨髓瘤细胞的迁移或凋亡、或血管发生的疾病的治疗中同时、分开或依次使用。
12.权利要求11的用途，其中该药物组合制剂适用于与放射疗法一起进行共治疗。
13.权利要求11或12的用途，其中该药物组合制剂适用于特征在于对该组合的化合物 的靶标结构具有遗传多态性或特征在于对该组合的化合物各自的靶标结构具有特定表达形态的患者亚群。
14.药物试剂盒，其包括含有化合物3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基）-甲基羰 基）-N-甲基-氨基）-苯胺基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮或其可药用 盐的第一隔室和含有化合物N44-[2-(2-氨基-4，7- 二氢-4-氧代-IH-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸或其可药用盐的第二隔室，从而向有此需要的患 者同时、分开或依次给药。
15.权利要求14的药物试剂盒，其中第一隔室包含化合物3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲 基-哌嗪-1-基）-甲基羰基）-N-甲基-氨基）-苯胺基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰 基-2-吲哚满酮的单乙磺酸盐形式。
16.权利要求14的药物试剂盒，其中第二隔室包含化合物N44-[2-(2-氨基-4，7-二 氢-4-氧代-IH-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸的二钠盐形式。
17. 一种治疗涉及细胞增殖、骨髓瘤细胞的迁移或凋亡、或血管发生的疾病的方法，所 述方法包括向有此需要的患者给药有效量的化合物N44-[2-(2-氨基-4，7- 二氢-4-氧 代-IH-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸或其可药用盐之前、之 后或同时给药有效量的化合物3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基）-甲基羰基）-N-甲 基-氨基）-苯胺基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮或其可药用盐。
18.权利要求17的方法，其中化合物3-Z-[1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基）-甲基羰 基）-N-甲基-氨基）-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的可药用盐 为其单乙磺酸盐。
19.权利要求17的方法，其中化合物N-W-[2-(2-氨基-4，7- 二氢-4-氧代-IH-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸的可药用盐为其二钠盐。
20.权利要求17的方法，其进一步适用于与放射疗法一起共治疗。
21.权利要求17至20中任一项的方法，其中所述疾病选自癌症、糖尿病、牛皮癣、类风 湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性及慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄症、自身免疫性疾病、 急性炎症、哮喘、淋巴管性水肿、子宫内膜异位症、功能障碍性子宫出血、纤维化、肝硬化及 具有视网膜血管增殖的眼病。
22.权利要求17至20中任一项的方法，其中所述疾病选自非小细胞肺癌（NSCLC)、小 细胞肺癌（SCLC)、恶性胸膜间皮瘤或恶性腹膜间皮瘤、头颈癌、食管癌、胃癌、结肠直肠癌、 胃肠道间质瘤（GIST)、胰腺癌、肝细胞癌、乳腺癌、肾细胞癌、尿道癌、前列腺癌、卵巢癌、脑 瘤、肉瘤、皮肤癌及血液肿瘤形成。
药物组合
[0001] 本发明涉及可药物组合（pharmaceutical combination)，其可用于治疗涉及细胞 增殖、涉及骨髓瘤细胞的迁移或凋亡、涉及血管发生或涉及纤维化的疾病。本发明还涉及治 疗所述疾病的方法，该方法包括以提供加和且协同作用的比例同时、分开或依次给药有效 量的具体活性化合物和/或与放射疗法一起实施共治疗，以及涉及这些具体化合物和/或 放射疗法在制备相应药物组合制剂中的组合用途。
[0002] 更具体而言，本发明涉及药物组合，其包括化合物3-Z-[l-(4-(N_((4-甲基-哌 嗪-1-基）-甲基羰基）-N-甲基-氨基）-苯胺基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲 哚满酮（化合物A)或其可药用盐和化合物N44-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-IH-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸（化合物B)或其可药用盐，任选 地与放射疗法组合。背景技术
[0003] 化合物3-Z- [1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪基）-甲基羰基）-N-甲基-氨基）-苯 胺基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐是具有有价值的药理 学性质的新发明物质，尤其用于治疗肿瘤性疾病（oncological diseases)、免疫性疾病 (immunologic diseases)或涉及免疫成份的病理学病症，或纤维变性疾病。
[0004] 该物质的化学结构如下式A所示。
[0005] 式 A
[0006]
[0007] 该化合物的碱公开于WO 01/27081中，单乙磺酸盐形式公开于W02004/013099中， 多种其他盐形式公开于WO 2007/141283.在W02004/017948中公开了该分子在治疗免疫性 疾病或涉及免疫成份的病理学病症的用途，在WO 2004/096224中公开了其在治疗肿瘤性 疾病的用途，在WO 2006/067165中公开了其在治疗纤维变性疾病的用途。
[0008] 该化合物的单乙磺酸盐形式具有使该盐形式尤其适于开发成药物的性质。 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基）-甲基羰基）-N-甲基-氨基）-苯胺基）-1-苯 基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的化学结构如下式Al所示。
[0009] 式 Al
[0010]
[0011] 临床前研究已经显示该化合物为血管内皮生长因子受体（VEGFR)、血小板衍生的 长因子受体（PDGFR)及成纤维细胞生长因子受体（FGFR)的高效、口服生物可用抑制剂，其 经由抑制肿瘤新血管形成的机制来阻抑肿瘤生长。另外还显示，该化合物抑制内皮及平滑 肌细胞及周皮细胞中的信号传递，并降低肿瘤血管密度。
[0012] 另外，截至目前为止，在所有测试模型中，该化合物均可在良好耐受剂量下显示体 内抗肿瘤功效。下表显示异种移植物模型及同系大鼠肿瘤模型中的体内抗肿瘤功效测试结合。
[0013]
[0014] T/C代表肿瘤大小的减小，以相对于对照的百分比（％ )表示。
[0015] 因此，该化合物适于治疗涉及血管发生（angiogenesis)或细胞增殖的疾病。
[0016] 化合物N-W-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-IH-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_5_基） 乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸（化合物B)为抗叶酸剂，其抑制从头（de n0V0)DNA合成路 径，显示对不能切除疾病或者不适于根治性治疗的晚期恶性胸膜间皮瘤患者具有临床益处 (与顺钼组合使用）。该化合物还对患有晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC)且先前经历 一次一线化学疗法（first line chemotherapy)失败的患者显示与多西紫杉醇相比类似 的功效。该化合物基于吡咯并嘧啶的核通过破坏对于细胞复制而言十分重要的叶酸依赖 性代谢过程产生抗肿瘤活性。体外数据显示该分子抑制胸苷酸合酶（TS)、二氢叶酸还原酶 (DHFR)、和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶（GARFT)。所有这些酶皆为与胸苷及嘌呤核苷 酸的从头生物合成有关的叶酸依赖性酶。
[0017] 化合物N-W-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-IH-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_5_基）乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸的结构如下式B所示。该化合物描述于（例如）EP00432677 中，还称作培美曲塞（pemetrexed)。
[0018]式 B
[0019]
[0020] 在美国，自2004年以来已批准二钠盐形式的培美曲塞与顺钼组合用于治疗恶性 胸膜间皮瘤患者，自2005年以来已用于治疗二线（second line)NSCLC患者。其以商品名 称Alimta ®购得。
[0021] 所批准的活性成份培美曲塞二钠七水合物具有化学名称N44-[2_(2-氨基-4， 7- 二氢-4-氧代-IH-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐七 水合物且如下式B 1所示，其为白色至灰白色固体，分子式为C2tlH19N5Na2O6 · 7H20，分子量为 597. 49。
[0022]式 Bl
[0023]
[0024] Alimta®以存于单剂小瓶中的供静脉输注的无菌冻干粉末形式供应。产品为白色 至浅黄色或黄绿色冻干固体。每500mg小瓶Alimta®含有等效于500mg培美曲塞的培美曲 塞二钠和500mg甘露醇。可添加盐酸和/或氢氧化钠来调节pH。
[0025] 本发明的目的是提供基于上述化合物的用于治疗涉及细胞增殖、或涉及骨髓瘤细 胞的迁移或凋亡、或涉及血管发生的疾病的药物组合。此类具体药物组合并不为先前技术 所知。其优点在于可向使用该药物组合治疗的癌症患者提供通过一或多个下列机制促进的 改善的临床益处的效能：
[0026] •经由两种不同抗癌原理及靶标结构的组合来获得加和（additive)或协同 (synergistic)的抗肿瘤效应；
[0027] •通过使用化合物Al降低瘤内压力来增加癌病区中化合物Bl的可用性以获得加 和或协同的抗肿瘤效应；
[0029] •维持使用化合物Al与Bl的组合、或在使用化合物Al与Bl的组合后仅使用化 合物Al、或仅使用化合物Bl然后使用化合物Al达成的肿瘤响应或肿瘤稳定。在单一患者 中，化合物Al的治疗效应即使在毒性引导的剂量自最大耐受剂量减少后仍可起主导作用。[0030] 发明_既述
[0031] 本发明的第一方面为药物组合，其包括有效量的化合物3-Z-[l-(4-(N_((4-甲 基-哌嗪-1-基）-甲基羰基）-N-甲基-氨基）-苯胺基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲 氧羰基-2-吲哚满酮或其可药用盐（优选为单乙磺酸盐形式）和有效量的化合物 N-W-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-IH-吡咯并[2，3_d]嘧啶_5_基）乙基]苯甲酰 基]-L-谷氨酸或其可药用盐（优选为二钠盐形式)。
[0032] 本发明的另一方面为上述药物组合，其进一步呈用于同时（simultaneous)、分开 (separate)或依次(sequential)使用的组合制齐Ll (combined preparation)的形式。
[0033] 本发明的另一方面为一种治疗涉及细胞增殖、涉及骨髓瘤细胞的迁移或凋亡、涉 及血管发生或涉及纤维化的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药有效量的化 合物N-W-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-IH-吡咯并[2，3_d]嘧啶_5_基）乙基]苯甲 酰基]-L-谷氨酸或其可药用盐（优选为二钠盐形式）之前、之后或同时给药有效量的化合 物3-Z- [1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基）-甲基羰基)-N-甲基-氨基）-苯胺基)-1-苯 基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮或其可药用盐（优选为单乙磺酸盐形式)。
[0034] 本发明的另一方面为上述药物组合或上述方法，其另外适于与放射疗法一起进行 共治疗(co-treatment)。
[0035] 本发明的另一方面为上述药物组合或上述方法，其用于治疗涉及细胞增殖、涉及 骨髓瘤细胞的迁移或凋亡、涉及血管发生或涉及纤维化的疾病。
[0036] 本发明的另一方面为上述药物组合或上述方法，其用于治疗所有类型癌症（包 括卡波西肉瘤（Kaposi' s sarcoma)、白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤）、糖尿病、牛皮癣、 类风湿性关节炎、血管瘤、急性及慢性肾病、粉瘤（atheroma)、动脉再狭窄症、自身免疫性 疾病、急性炎症、哮喘、淋巴管性水肿（Iymphoedema)、子宫内膜异位症、功能障碍性子宫 出血（dysfunctional uterine bleeding)、纤维化、肝硬化和具有视网膜血管增生的眼 病(ocular diseases with retinal vessel proliferation),包括年龄相关的黄斑变性 (age-related macular degeneration)。
[0037] 本发明的另一方面为上述药物组合或上述方法，其用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC)、小细胞肺癌（SCLC)、恶性胸膜或腹膜间皮瘤、头颈癌、食管癌、胃癌、结肠直肠癌、 胃肠道间质瘤（GIST)、胰腺癌、肝细胞癌、乳腺癌、肾细胞癌、尿道癌、前列腺癌、卵巢癌、脑 瘤、肉瘤、皮肤癌，和血液肿瘤形成（hematologic neoplasias)(白血病、脊髓发育不良、骨 髓瘤、淋巴瘤）。
[0038] 本发明的另一方面为药物试剂盒（pharmaceutical kit)，其包括第一隔室 (compartment)，该隔室含有化合物3_Z_ [1- (4- (N- ((4-甲基-哌嗪-1-基）-甲基羰 基）-N-甲基-氨基）-苯胺基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮或其可药用 盐（优选为单乙磺酸盐形式），和第二隔室，该隔室含有化合物N44-[2-(2-氨基-4，7- 二 氢-4-氧代-IH-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸或其可药用盐 (优选为二钠盐形式），从而向有此需要的患者同时、分开或依次给药。
[0039] 本发明的另一方面为化合物3-Z-[l-(4-(N_((4-甲基-哌嗪基）_甲基羰 基）-N-甲基-氨基）-苯胺基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮或其可药用盐 (优选为单乙磺酸盐形式），其用于与化合物N- [4- [2- (2-氨基-4，7- 二氢-4-氧代-IH-吡咯并[2，3_d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸或其可药用盐（优选为二钠盐形 式）组合，且另外任选与放射疗法组合，以同时、分开或依次用于治疗人或非人哺乳动物体 的涉及细胞增殖、骨髓瘤细胞的迁移或凋亡、或血管发生的疾病。
[0040] 本发明的另一方面为化合物3-Z-[l-(4-(N_((4-甲基-哌嗪基）_甲基羰 基）-N-甲基-氨基）-苯胺基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮或其可药用 盐（优选为单乙磺酸盐形式）与化合物N-W-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-IH-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸或其可药用盐（优选为二钠盐形式） 组合在制备药物组合制剂中的用途，该制剂任选地适于与放射疗法一起实施共治疗，用于 在治疗人或非人哺乳动物体的涉及细胞增殖、骨髓瘤细胞的迁移或凋亡或血管发生的疾病 中同时、分开或依次使用。
[0041] 本发明的另一方面为化合物3-Z-[l-(4-(N_((4-甲基-哌嗪基）_甲基羰 基）-N-甲基-氨基）-苯胺基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮或其可药用 盐（优选为单乙磺酸盐形式）与化合物N-W-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-IH-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸或其可药用盐（优选为二钠盐形式）组 合在制备药物组合制剂中的用途，该制剂任选地适用于特征在于对上述化合物的靶标结构 具有遗传多态性或特征在于对上述化合物各自的靶标结构具有特定表达形态的患者亚群。附图说明
[0042] 图1 :Calu-6NSCLC异种移植物的肿瘤体积随时间的变化，在不实施治疗（在实验 结束时对照治疗组的T/C值等于100% )、使用化合物Al治疗后（T/C值为33% )、使用化 合物Bl治疗后（T/C值为46% )，以及使用化合物Al与化合物Bl的组合治疗后（T/C值为 15% )；和
[0043] 图2 ：在如图1中所示的治疗期间动物的体重变化％。
[0044] 发明详述
[0045] 如上文所述，本发明涉及药物组合，其包括有效量的化合物3-Z-[1- (4- (N- ((4_甲 基-哌嗪-1-基）-甲基羰基）-N-甲基-氨基）-苯胺基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧 羰基-2-吲哚满酮或其可药用盐和有效量的化合物N-W-[2-(2-氨基-4，7- 二氢-4-氧 代-IH-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸或其可药用盐。
[0046] 本文所定义的本发明组合治疗可通过同时、依次或分开给药该治疗的单独组分来 达成。本文所定义的组合治疗可作为单一疗法应用，或除本发明的组合治疗外还包括手术 或放射疗法或其他化学治疗剂或靶向药剂。手术可包括在给药本文所述的组合治疗之前、 期间或之后实施部分或完全肿瘤切除术的步骤。
[0048] 根据本发明另一方面，本发明治疗方法的效果预计大于单独使用该治疗的每一组 分（即，单独使用每一化合物及电离辐射）的效果的加和。
[0049] 根据本发明另一方面，本发明治疗方法的效果预计为协同效果。若组合治疗效果 在治疗上优于以常规剂量给药一种或其它组合治疗组分时可达成的效果，则组合治疗定义 为可提供协同效果，其通过（例如）响应程度、响应持续时间、响应速率、稳定率、稳定持续时间、疾病进展时间、无进展生存期（progression free survival)或总生存期所测量。举 例而言，若组合治疗效应在治疗上优于单独使用一种组分可达成的效应，则其具有协同性。 另外，若在单独使用一种组分时没有响应（或响应较差）的患者群中因组合治疗而获得有 益效应时，则该组合治疗效应具有协同性。此外，若一种组分以其常规剂量给药且另一种或 多种组分以降低剂量给药，且治疗效应等同于给药常规量组合治疗组分可达成的效应，则 组合治疗效应定义为提供协同效应，该治疗效应通过（例如）响应程度、响应持续时间、响 应速率、稳定率、稳定持续时间、疾病进展时间、无进展存活期或总生存期所测量。
[0050] 具体而言，若可减少一种组分的常规剂量而不会破坏响应程度、响应持续时间、响 应速率、稳定率、稳定持续时间、疾病进展时间、无进展存活期或总生存期中的一项或多项， 尤其不会破坏响应持续时间，但较使用常规剂量的每一组分时产生较少和/或较低程度的 麻烦的副作用，则认为存在协同作用。
[0051] 如上所述，本文所定义的本发明的组合治疗因其抗血管发生和/或血管通透性效 应（vascular permeability effects)而备受关注。血管发生和/或血管通透性增强存 在于多种疾病状态中，包括癌症（包含卡波西肉瘤、白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖 尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、血管瘤、急性及慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄症、自身免疫性 疾病、急性炎症、哮喘、淋巴管性水肿、子宫内膜异位症、功能障碍性子宫出血、纤维化、肝硬 化和和具有视网膜血管增生的眼病，包括年龄相关的黄斑变性。本发明的组合治疗预计尤 其可用于预防及治疗如癌症及卡波西肉瘤等疾病。具体而言，本发明的这些组合治疗预计 可有利地减缓（例如）结肠、胰腺、脑、膀胱、卵巢、乳房、前列腺、肺及皮肤等原发性及复发 性实体肿瘤的生长。本发明的组合治疗预计可有利地减缓以下疾病中的肿瘤生长：肺癌 (包含恶性胸膜间皮瘤、小细胞肺癌（SCLC)及非小细胞肺癌（NSCLC))、头颈癌、食管癌、胃 癌、结肠直肠癌、胃肠道间质瘤（GIST)、胰腺癌、肝细胞癌、乳腺癌、肾细胞癌及尿道癌、前列 腺癌、卵巢癌、脑瘤、肉瘤、皮肤癌，和血液肿瘤形成（白血病、脊髓发育不良、骨髓瘤、淋巴 瘤）。
[0052] 更具体而言，本发明的这些组合治疗预计抑制与VEGF相关的任一形式的癌症（包 含白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤），且还（例如）抑制与VEGF相关的那些原发性及复发性 实体肿瘤、尤其生长及扩散显著依赖于VEGF的那些肿瘤，这些肿瘤包括（例如）结肠（包含 直肠）、胰腺、脑、肾、肝细胞癌、膀胱、卵巢、乳房、前列腺、肺、外阴、皮肤及（尤其）恶性胸膜 间皮瘤及NSCLC的某些肿瘤。更具体而言，本发明的组合治疗预计有利地减缓恶性胸膜间 皮瘤中肿瘤的生长。更具体而言，本发明的组合治疗预计有利地减缓非小细胞肺癌（NSCLC) 中肿瘤的生长。
[0053] 在本发明另一方面中，该组合预计抑制与VEGF相关的那些原发性及复发性实体 肿瘤、尤其生长及扩散显著依赖于VEGF的那些肿瘤的生长。
[0054] 本发明的优点在于其具有向使用该药物组合治疗的癌症患者提供涉及一种或多 种下列机制的改善的临床益处的效能：
[0055] •通过两种不同抗癌成份及靶标结构的组合诱导的加和或协同的抗肿瘤效应：化 合物Al为阻抑肿瘤（再）生长及转移扩散的靶向肿瘤脉管系统（内皮细胞、周皮细胞、及 平滑肌细胞）的抗血管发生化合物；化合物Bl为与从头DNA合成路径相互作用的细胞毒 性剂。与正常细胞不同，癌细胞在遗传上不稳定，从而导致其不准确地复制。随肿瘤进展，此遗传不稳定性产生具有不同生物特征的肿瘤细胞亚群。虽然诸如化合物Bl等抗肿瘤治 疗可终止大多数肿瘤组织，然而，一些细胞克隆最终会变得难以控制。在杀死治疗敏感性细 胞后，抗性细胞可迅速地再次分裂以恢复本质上对治疗具有抵抗性的肿瘤。因此，使用所述 化合物Al与化合物Bl的组合同时靶向驱使癌生长及扩散的不同成份降低了原发性及复发 性肿瘤抵抗以及肿瘤逃避治疗的风险。上述方法对组合及多模式（multimodality)治疗人 类多种实体瘤及血液恶性肿瘤的有效性已得到证实，但对本发明的组合目标没有证实，即 化合物Al与化合物Bl的组合。在本发明的上下文中，重要的是以下事实：化合物Al主要 作用于肿瘤脉管系统的遗传稳定细胞，该细胞与恶性细胞相比不易于自发突变及抵抗性发 展。
[0056] •通过使用化合物Al降低瘤内压力以增加癌病区中化合物Bl的可用性来获得加 和或协同的抗肿瘤效应。使用化合物Al进行治疗可显著降低血管密度及通透性，由此促使 净肿瘤灌注（net tumor perfusion)增加及瘤内压力降低。此过程可使得肿瘤病区内诸如 化合物Bl等分子的可用性增加。
[0057] •在使用或不使用放射疗法的情况下，使用化合物Bl进行化学疗法干预后，通过 化合物Al来预防促血管发生反弹。使用化合物Bl或使用放射疗法实施常规化学疗法后， 可能产生所谓的可溶促血管发生因子及衍生自骨髓的循环系统内皮细胞的促血管发生反 弹，其可减小治疗效应且帮助肿瘤补偿由化合物Bl或放射疗法所引起的损害。在无化合物 Bl或无放射疗法的中断期间，通过使用化合物Al实施连续治疗来消除此效应可破坏此稳 健的修复过程，且产生增强且更持久的抗肿瘤效应。
[0058] •维持使用化合物Al与Bl的组合、或在使用化合物Al与Bl的组合后仅使用化 合物Al、或仅使用化合物Bl然后使用化合物Al治疗达成的肿瘤响应或肿瘤稳定。
[0059] •尽管其优点已得以证实，但使用常规化学疗法（例如使用化合物Bi)进行治疗 主要受限于其在分裂健康组织方面的不可避免的毒性及通常相对迅速地出现肿瘤抵抗性 及后续肿瘤复发或进展。因此，维持使用化学疗法（此处使用化合物Bi)所达成的益处的 方法对于癌症患者而言极其重要且很有价值。作为使用化合物Bl进行治疗的附加措施以 及在使用化合物Bl进行治疗完成后使用化合物Al进行治疗可能达成该目标，此可通过肿 瘤响应持续时间或肿瘤稳定持续时间、无进展存活期及总生存期的延长来评价。自化学疗 法完成后复发性卵巢癌患者收集的单独使用化合物Al进行维持治疗的以下II期临床数据 进一步支持维持治疗的观点。
[0060] 临床前研究结果
[0061] 为分析通过干扰VEGFR信号级联来抑制肿瘤血管发生与确立的使用化合物Bl的 NSCLC抗增生治疗方式的组合抗肿瘤效应，进行下列体内实验。随机选择携带确立的皮下 Calu-6异种移植物（人NSCLC肿瘤细胞系）的裸小鼠，仅使用化合物Bl或化合物Al或使 用该两种药物的组合进行治疗。在治疗38天后，对照治疗的小鼠的肿瘤达到终点，平均体 积为约1400mm3。图1的结果显示，与单独药剂治疗（T/C值分别为33%及46% )相比，次 优剂量的化合物Al与化合物Bl的组合可提高抗肿瘤功效，其中T/C值为15%。
[0062] 图2的结果显示在该肿瘤实验期间施加的剂量不会导致所治疗小鼠重量减轻。相 比对照小鼠的重量，治疗组中的小鼠重量增加减少，但仍耐受良好。
[0063] I期研究结果[0064] 进行另一研究（即I期、开放式剂量递增研究）以在先前经治疗的复发性晚期 NSCLC患者中研究化合物Al及标准剂量的化合物Bl的组合。新治疗方案的有效的加和 (additive)或协同（synergistic)效应可使得这些药物的组合与仅使用单一药物相比尤 其适用于治疗晚期NSCLC患者。
[0065] 该试验的主要目标在于测定化合物Al与标准剂量的化合物Bl的组合的安全性、 耐受性、最大耐受剂量（MTD)及药代动力学。
[0066] 方法
[0067] 先前使用一种一线钼基化学疗法方案治疗的晚期NSCLC患者（PS 0-1)是该试验 的合格受试者。该试验为开放式、剂量递增设计，其中化合物Al的起始剂量为lOOmg，每日 两次（bid)，且在第2-21天服用，其与在21天周期的第1天以10分钟静脉输注形式给予的 标准剂量化合物Bl(500mg/m2)组合使用。可对患者实施最少4个周期及最多6个周期的 组合治疗，且任选在组合阶段完成后实施化合物Al单一疗法。以50mg/群（cohort)的剂 量递增化合物Al直至确定MTD剂量。MTD定义为化合物Al的剂量，其为低于第一治疗周 期中6名患者中有2名或更多名经历剂量限制性毒性（DLT)的剂量的一个剂量群。在筛选 时及在每两个治疗周期后，根据RECIST (实体肿瘤的响应评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors))来实施肿瘤评价。
[0068] 结果
[0069] 在该研究中，总共有沈名患者（13名男性，13名女性，中位年龄61. 5岁）且12名 接受MTD。经测定，与标准剂量化合物Bl组合的化合物Al的MTD剂量为200mg bid (—天 两次）。通常，化合物Al与化合物Bl的组合耐受良好。在第一治疗过程期间，7名患者发 生剂量限制性毒性（DLT) :6名接受IOOmg化合物Al (—天两次）的患者中有1名，6名接 受150mg化合物Al ( 一天两次)的患者中有1名，12名接受200mg化合物Al ( 一天两次) 的患者中有3名，2名接受250mg化合物Al (—天两次）的患者中有2名。这些DLT包含 肝酶升高、胃肠道事件（包含呕吐及恶心）、疲劳及精神错乱且皆为CTC(C0mm0n Toxicity Criteria of the National Institute of Health) 3级。这些事件在中断研究给药后得到 解决。在研究中未出现CTC4级事件。根据RECIST评价的最佳反应包括（评价20名患者 的反应）1名完全缓解（complete response, CR)及13名患者病情稳定（stable disease, SD)。CR患者维持化合物Al单一疗法达63周以上。根据研究者的评价，26名所治疗患者 中有一半以病情稳定（SD)作为最佳总体反应，最大耐受剂量（MTD)组具有58. 3% SD作为 最佳总体反应。所有患者的中位无进展存活期（PFS)为5. 4个月。
[0070] 结论
[0071] 在该研究中，化合物Al与化合物Bl的组合在先前治疗的NSCLC患者中显示具有 安全性且耐受良好。当与剂量为500mg/m2 (用于NSCLC治疗的培美曲塞的推荐剂量）的化 合物Bl —起给药时，化合物Al的最大耐受剂量（MTD)为200mg bid (—天两次)。在该试 验中，在少数治疗患者中观察到了临床疗效信号。3年来，一名患者完全缓解。
[0072] II期研究结果
[0073] 晚期非小细胞肺癌患者的II期试验
[0074] 该研究在经历至少一次先前化学疗法方案失败的晚期非小细胞肺癌患者中以两 种不同剂量的口服给药化合物Al的II期双盲随机研究来实施。所评价的主要疗效终点为缓解率(response rate)及进展时间(time to progression)。重要的次要终点(secondary endpoints)为生存率及化合物Al的耐受性。
[0075] 方法
[0076] 随机分配患者接受每日两次250mg或每日两次150mg剂量的化合物Al。在阻止长 期治疗的异常毒性的情况下，化合物Al的剂量可逐步降至不低于每日两次100mg。对患者 进行治疗直至诊断出潜在肺癌疾病的进展。为分析主要终点，根据RECIST标准，进展性疾 病定义为肿瘤进展的放射学证据。
[0077] 结果
[0078] 该随机研究总共纳入73名患者，其中36名患者以250mg剂量每日服用两次，37名 患者以150mg剂量每日服用两次。
[0079] ECOG体能状态评分（performance score)为0_5的范围量表，通过使用医生 及研究者所用的标准来评价患者的疾病进展情况、评价疾病对患者日常生活能力的影响 情况，和确定适宜的治疗及预后(Oken, M.M.，Creech, R. H.，Tormey, D. C.，Horton, J.， Davis, Τ. Ε. , McFadden, Ε. Τ., Carbone, P. P. ：Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5 :649-655,1982)。无进展生存 (Progression Free Survival,PFS)时间定义为在治疗期间及之后患者存活且疾病没有恶 化的时间长度。总生存（0¾时间定义为患者诊断为患有疾病或对疾病进行治疗后其存活 的时间长度。
[0080] 就中位无进展生存（PFS)时间而言，每日两次150mg及每日两次250mg的化合物 Al是等效的（48天vs 53天）。对于接受150mg剂量的患者而言，相应总生存（OS)时间为 144天，且对于接受250mg剂量的患者而言，相应总生存时间为208天。对于基线ECOG为O 或1的患者而言，中位PFS大于所有患者；对于所有患者而言，中位PFS与剂量无关（每日 两次150mg :81天；每日两次250mg :85天）。在ECOG为O或1的亚组中，接近60%的患者 取得临床获益；基线ECOG为2的17名患者中有1名病情稳定。一名每日两次使用250mg 化合物Al进行治疗的患者的肿瘤尺寸在9个月内持续降低74% (部分缓解）。所有患者 (EC0G 0-2)的中位总生存期（OS)为153天，且ECOG值为0_1的患者的中位OS为264天。
[0081] 结论
[0082] 化合物Al在ECOG体能评分为0_1的非小细胞肺癌患者中的疗效显示出令人鼓舞 的结果。没有证据表明化合物Al的两种剂量之间存在疗效差异。
[0083] 晚期卵巢癌患者的II期维持试验
[0084] 实施双盲、随机II期试验来评价化合物Al作为经历卵巢癌早期（在先前化学疗 法后12个月内，显示对钼基标准疗法的相对不应性）复发的患者群的维持治疗的疗效及安 全性。在复发的细胞毒性诱导治疗取得临床获益后，开始使用化合物Al进行治疗来维持此 益处。该试验的目的在于研究化合物Al与安慰剂相比的治疗效力，即，化合物Al是否显示 复发疗法的临床获益持续现象（客观缓解或肿瘤稳定），该复发疗法由紧接的先前细胞毒 性方案诱导。该试验的主要疗效终点为在开始使用化合物Al治疗后9个月时的无进展生 存率（PFSR)。评价分别在3个月及6个月时的PFS率及至下一抗肿瘤治疗的时间点的次要 终点。
[0085] 方法[0086] 随机分配患者接受每日两次250mg剂量的化合物Al或相应的安慰剂。在阻止长 期治疗的异常毒性的情况下，化合物Al或相应安慰剂的剂量可逐步降至不低于每日两次 IOOmgo对患者进行治疗直至诊断出潜在卵巢癌疾病的进展。为分析主要终点，进展性疾病 定义为放射性进展、或肿瘤标记（CA-12Q进展。
[0087] 结果
[0088] 总共84名患者参与试验。44名患者随机接受每日两次250mg剂量的化合物Al， 且40名患者接受相应的安慰剂。化合物Al组中的一名患者被排除在外而不进行分析。总 之，患者特性在各治疗组之间平衡良好，只是在化合物Al组中的患者预后较差（较多患者 具有转移、尤其具有肝转移，平均基线CA-125较高，较高百分比的患者随后需进行一系列 治疗[2种或更多种先前疗法])。
[0089] 根据2008年11月19日输出的初步数据，在9个月（36周）时PFS率在化合物 Al组中为16. 5%，在安慰剂组中为6.4%。在6个月（¾周）时PFS率在化合物Al组中 为观.3%，在安慰剂组中为19.2%。在3个月（12周；第一次常规影像检查时间点）时各 组间的PFS率并无差别。总之，使用化合物Al进行治疗的患者保持无进展的可能性较高。 一直维持治疗至9个月的研究时间结束的所有5名患者均在化合物Al组中接受治疗。
[0090] 进展性疾病可仅根据肿瘤标记的增加而诊断（“肿瘤标记进展”）。基于放射性 数据，不考虑肿瘤标记进展，使用化合物Al治疗的患者的中位进展时间（median time to progression)为 143 天（95% Cl，82-175 天），使用安慰剂者为 85 天(95% Cl，78-89 天）。 化合物Al组中的肿瘤标记进展与放射性进展之间的时间也较长。
[0091] 结论
[0092] 试验分析表明，作为长期治疗给予的化合物Al可通过延迟所治疗肿瘤性疾病的 进一步进展而在维持使用化学疗法所取得的临床获益方面起作用。毒性指导的剂量下降值 以降至不低于IOOmg(每日两次）为宜。
[0093] 其他实施方案
[0094] 除上文已阐述的那些外，本发明组合的化合物的其他可药用盐可（例如)包含酸 加成盐。这些酸加成盐包含（例如）提供可药用的阴离子的无机或有机酸（例如，卤化氢 或硫酸或磷酸、或三氟乙酸、柠檬酸或马来酸）的盐。此外，可药用盐可使用提供可药用的 阳离子的无机或有机碱来形成。这些无机或有机碱的盐包含（例如）碱金属盐（例如钠盐 或钾盐）及碱土金属盐（例如钙盐或镁盐）。
[0095] 根据本发明，若适宜，可使用一种或多种可药用的赋形剂或载体配制该组合的化 合物。可用于本发明范围内的化合物Al与Bl两者的适宜制剂（formulations)已阐述于 与这些化合物相关的文献及专利申请案中。这些制剂以引用方式并入本文中。
[0096] 在本发明另一优选实施方案中，式Al化合物的制剂为活性物质的脂质悬浮液，其 优选包括脂质载体、增稠剂和助流剂/增溶剂，最优选地，其中脂质载体选自玉米油甘油酯 (corn oil glycerides)、二乙二酉享单乙醚（diethylenglycolmonoethylenther)、乙酉享、甘 油、四氢呋喃聚乙二醇醚（glycofurol)、聚乙二醇甘油辛酰基癸酸酯（macrogolglycerol caprylocaprate)、聚乙二醇甘油亚油酸酉旨（macrogolglycerollinoleate)、中链偏甘油酉旨 (medium chain partial glycerides)、中链甘油三酉旨（medium chain triglycerides)、聚 乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚氧乙烯蓖麻油（polyoxyl castor oil)、聚乙二醇氢化蓖麻油、丙二醇单辛酸酯（propylene glycol monocaprylate)、丙二醇单月桂酸酯、 精制大豆油、甘油三醋酸酯（tracetin)、柠檬酸三乙酯、或其混合物，增稠剂选自形成油凝 胶（oleogel forming)的赋形剂（例如胶体二氧化硅或膨润土）、或高粘度亲脂性或两性赋 形剂（例如聚氧乙烯氢化蓖麻油、氢化植物油、聚乙二醇甘油-羟基硬脂酸酯（macrogolgly cerol-hydroxystearates)、聚乙二酉享甘油蓖麻酉享酸酉旨（macrogolglyceol ricinoleate)或 硬脂），且助流剂/增溶剂选自卵磷脂、任选另外包括一种或多种聚乙二醇甘油，优选选自 聚乙二醇甘油-羟基硬脂酸酯或聚乙二醇甘油蓖麻醇酸酯。脂质悬浮液制剂可通过文献中 已知的制备制剂的常规方法来制得，即，在预定温度下，以预定顺序混合各成份，以获得均 质悬浮液。
[0097] 上述制剂优选可掺入药物胶囊中，该药物胶囊优选为软明胶胶囊，其特征在于胶 囊壳包含（例如）甘油作为增塑剂，或为硬明胶胶囊或羟丙基甲基纤维素（HPMC)胶囊，其 任选具有封口（sealing)或密封带（banding)。胶囊药物剂型可通过文献中已知的制备胶 囊的常规方法制得。软明胶胶囊可通过文献中已知的制备软明胶胶囊的常规方法制得，例 如 Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990，第2卷，第269页及其后或Lachmann等人，“The Theory and Practice of Industrial Wiarmacy”，第二版，第 404-419 页，1976 中所阐述的“转模方法（rotary die procedure)”， 或使用其他方法，例如那些（例如）Jimerson R. F.等人，“Softgelatin capsule update”， Drug Dev. Ind. Pharm.，第 12 卷，第 8-9 期，第 1133-44 页，1986 中所阐述者。
[0098] 上述定义的制剂或上述定义的胶囊的使用剂量可介于0. Img活性物质/kg体重至 20mg活性物质/kg体重、优选0. 5mg活性物质/kg体重至^ig活性物质/kg体重之间。
[0100] 下列载体体系（制剂)、软明胶胶囊、散装封装材料（bulk packaging material)、 及制备方法的实例用于阐释本发明且无论如何不应理解为限制其范围。
[0101] 载体体系（制剂）、软明胶胶囊、散装封装材料、及制备化合物Al的脂质悬浮液制 剂的制备方法的实施例
[0102] 所有实施例1-10中的活性物质为3-Z-[l-(4-(N_((4-甲基-哌嗪基）_甲基 羰基）-N-甲基-氨基）-苯胺基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺 酸盐（化合物Al)。
[0103] 实施例1
[0104] 脂质基载体体系
[0105]
[0106] 实施例2
[0107] 具有其它表面活性剂的脂质基载体体系
[0108]
[0109] 实施例3
[0110] 亲水性载体体系
[0111]
[0112] 实施例4
[0113] 含有50mg活性物质的软明胶胶囊
[0114]
[0115] 实施例5
[0116] 含有IOOmg活性物质的软明胶胶囊
[0117]
[0118] 实施例6
[0119] 含有125mg活性物质的软明胶胶囊
[0120]
[0121] 实施例7
[0122] 含有150mg活性物质的软明胶胶囊
[0123]
[0124] 实施例8
[0125] 含有200mg活性物质的软明胶胶囊
[0126]
[0127] 实施例9
[0128] 用于封装上述实施例1-4的软明胶胶囊的散装封装材料可为铝袋或双层塑胶袋。
[0129] 实施例10
[0130] 下文中，描述了活性物质脂质悬浮液制剂的制备方法以及关于胶囊化的方法。
[0131] a.将硬脂与部分中链甘油三酯在加工单元中预混合。接着添加卵磷脂、剩余的中 链甘油三酯及活性物质。混合悬浮液、均化、脱气，及最后过筛，得到制剂（充填混合物）。
[0132] b.将明胶基本物质成份混合并在高温下溶解。然后，添加其相应的色料和额外的 水，并混合，得到带有颜色的明胶物质。
[0133] c.调整胶囊化机器后，使用旋转孔模（rotary-die)方法，将充填混合物与带有颜 色的明胶物质加工成软明胶胶囊。该方法公开于如Swarbrick，Boylann，Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker,1990, vol. 2, pp 269ff。
[0135] e.初步干燥是使用旋转干燥器进行。对于最后的干燥步骤，将胶囊放置在托盘上。 干燥在1546°C与低相对湿度下进行。
[0136] f.在目视检查100%胶囊以分离已变形或渗漏胶囊后，将胶囊进行大小筛选，并 进一步使用经丙酮改性的乙醇进行洗涤。
[0137] g.最后，使用平版印刷技术或喷墨印刷技术，将胶囊做印记。或者，胶囊印记可使 用带状印刷技术制成，其中明胶带是在胶囊化步骤c之前做印记。
[0138] 可根据已知临床实践来给药化合物Bl (培美曲塞）。例如在NSCLC中，推荐的培美 曲塞剂量为通过10分钟静脉内输注给予500mg/m2，其在每一 21天周期的第一天给药。
[0139] 剂量及方案可根据具体疾病状态及患者的总体状况而有所变化。若除本发明的组 合治疗外还使用一种或多种其他化学治疗剂，则剂量及方案还可有所变化。方案可由治疗 任一具体患者的执业医师确定。
[0140] 可根据临床放射疗法中的已知实践来实施放射疗法。电离辐射的剂量为临床放射 疗法中使用的那些已知剂量。所用放射疗法包含（例如）使用Y射线、X射线、和/或自 放射性同位素直接递送辐射。DNA损伤因素的其他形式还包含于本发明中，例如微波及UV 辐照。举例而言，X射线可以日剂量1.8-2. OGy给予，每周给予5天并持续5-6周。通常， 总分次剂量介于45-60Gy之间。可给予例如5_10Gy的单次较大剂量作为放射疗程的一部 分。单次剂量可在手术中给予。可使用超分割放射疗法，从而在一定时间段内有规律地给 予小剂量的X射线，例如在数天内给予0. IGy/小时。对于放射性同位素而言，剂量范围差 异较大，且视同位素的半衰期、所发射辐射的强度及类型、及细胞吸收而定。
[0141] 具体疾病状态的治疗性或预防性治疗所需的每一疗法的剂量大小必然随视所治疗主体、给药途径及所治疗病症的严重程度而有所变化。因此，最佳剂量可由治疗任一具体 患者的执业医师确定。举例而言，可能需要或期望降低组合治疗组分的上述剂量以降低毒 性。
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