本发明与制药工业有关，涉及有效组分的药物剂量的制剂。更特 别地，本发明涉及适用工业生产的咪唑克生(idazoxan)盐的非薄膜衣 片剂的稳定制剂，其含有5-100mg的有效组分和通过常规释放。该片 剂在能防水蒸汽的防漏包装中。优选使用的咪唑克生盐是盐酸咪唑克 生多晶型物。

已知咪唑克生具有针对α2-肾上腺素能受体的拮抗性质。在专利EP 033 655中公开了该化合物的化学结构、其合成方法、特定药物制剂和 其作为抗抑郁药剂的治疗应用。在人类临床医学中已经研究了咪唑克 生在治疗抑郁中的应用，剂量为5-40mg、每日三次、4个多星期，其 显示出对Hamilton scale against placebo的显著改进。(Drug of the Future (未来药物)，10，No.9，782，1985)。在猴子或大鼠上也已经进行过多 种研究来评价不同化合物对类似于帕金森疾病的症状的效果，例如在 大鼠中由利血平诱导的症状(F.C.Colpaert，Neuropharmacologie，26， 1431，1987)或由神经毒素MPTP诱导的症状(F.C.Colpaert等，Brain. Res.Bul.，26，627，1991)。更明确地，专利FR 92 14694涉及咪唑克生和 其衍生物在制备用于治疗帕金森疾病的药剂中的应用、其突发性形式 的进展和演变。专利申请FR 96 03674涉及含有米那普仑(milnacipran) 和咪唑克生的产品，其作为结合的药物配制品同时、分别或连续服用 用于治疗抑郁症，其各种形式和使用抗抑郁剂的病理。

在咪唑克生的大规模工业应用之前必须解决几个问题。特别地， 必须找到与该有效组分相容的赋形剂、选择适合保证其稳定性的载体 的形式和寻找一种制备方法，特别是考虑到咪唑克生的吸湿性和稳定 性问题。而且，有效组分必须显示出在粒度和片剂成型性(tabletability) 方面的适当的物理性质。因此必须选择一种合适的防漏包装，其保护 有效组分避免受潮。这些尚未解决的问题是本发明所要解决的。

本发明涉及一种含有相对于总质量5-25％的咪唑克生的盐或水合 物或其衍生物、10-40％的微晶纤维素、0.1-5％的润滑剂、0.1-0.5％的胶 态二氧化硅和25-90％的乳糖的药物组合物。优选本发明涉及一种含有 相对于总质量5-20％的咪唑克生的盐或咪唑克生水合物、10-40％的微 晶纤维素、1-5％的润滑剂、0.1-0.5％的胶态二氧化硅和29.5-84.8％的乳 糖的药物组合物。

“咪唑克生及其衍生物”指的是具有通式I的化合物：

其中R为氢原子、线性或支链的C1-C4烷基基团、线性或支链的 C1-C4烷氧基基团、其药学上可以接受的盐、其消旋物、其旋光异构体 和其多晶型物。优选R为氢原子、甲氧基或N-丙基基团。本发明的一 个方面因此涉及如上所定义的稳定的制剂，其含有通式II的咪唑克生：

盐酸咪唑克生在其C2手性中心有一个质子，因此存在两种潜在的 R(-)和S(+)对映异构体。本发明的药物组合物优选含有外消旋混合物， 但组合物中的咪唑克生有可能富集该对映异构体中的一种或另一种， 甚至实际上只含有该对映异构体中的一种或另一种，只要能通过例如 手性柱的方式将两种立体异构体分离。这两种对映异构体具有不同的 药物动力学特征(参见实施例8)，但即使将这两种对映异构体分离， 在体外(在生理条件下，Ph7.4，37℃；参见实施例8.1)和体内(参见 实施例8.2)中存在着从一种形式向另一种形式的互变现象。咪唑克生 的多晶型形式也包括在该定义中。

在一个优选的实施方式中，咪唑克生盐是盐酸咪唑克生，润滑剂 是山嵛酸甘油酯，硬脂酸镁与有效组分不相容。

本发明的药物组合物特别适用于工业生产，该组合物是稳定的。 当一种制剂有可能在旋转生产设备中成批获得，并且满足欧洲药典关 于片剂的主要测试，则将该制剂描述为“能够工业化生产”或“适于工业 化生产”。“稳定”指的是在40℃、75％RH(相对湿度)下放置一个月后 产生少于1.5％的分解杂质，在25℃、60％RH下放置2年后产生最多 2％的杂质的带包装的片剂。

在一个更优选的实施方式中，咪唑克生盐选自形式I、II、III、IV、 V或VI的多晶型物，或至少两种、至少三种、至少四、五或六种咪唑 克生多晶型物的混合物。药物组合物并不限于咪唑克生的多晶型物或 咪唑克生多晶型物的混合物。其他适用于该药物组合物的基于咪唑克 生的化合物见美国专利2,979,511和4,818,764。

多晶型物用X射线衍射光谱表征，分别显示在图1、2、3、4、5 和6中，其也使用Mettler FP 800测量的差热分析表征，温谱图 (thermogram)显示在图7和8中。盐酸咪唑克生的X射线衍射光谱 和使用Mettler FP 800测量的差热分析温谱图分别显示在图2和7中。 关于差热分析，应当指出的是使用另一种样式或模式的差热分析设备 (例如Perkin-Elmer)会导致不同的温谱图。本发明用此处所示的使用 Mettler FP 800获得的温谱图值和使用另一种类型的差热分析设备获得 的等同的温谱图值表征。

保护这六种形式I、II、III、IV、V和VI也是本发明的一个目的。

形式I的多晶型物用X射线衍射光谱表征，其含有在大约4.0200、 6.6400、6.9000、7.0800、8.0800、9.0000、9.9600、9.9600、10.8400、 11.7200、12.1400、12.3800、12.9800、13.3000、13.5200、14.9000、15.0600、 15.2400和21.4000度θ处的特征峰。形式I的多晶型物也用X射线衍 射光谱表征，其含有在约4.0200、6.6400、6.9000、7.0800、8.0800、 9.0000、9.9600、9.9600、10.8400、11.7200、12.1400、12.3800、12.9800、 13.3000、13.5200、14.9000、15.0600、15.2400和21.4000度θ处的特 征峰，在约4.7400、5.7200、8.9200、16.8600或18.9000度θ处缺少至 少一个峰。形式I的多晶型物也用差热分析温谱图表征，在约207.5±0.2 处显示出单个最大值。

形式II的多晶型物用X射线衍射光谱表征，其含有在大约4.7400、 5.7200、6.6800、7.5000、8.9200、9.9600、11.5200、12.3000、12.9400、 13.5400、14.3000、15.6800、16.8600和18.9000度θ处的特征峰。形 式II的多晶型物也用差热分析温谱图表征，在约203.9±0.4处显示出单 个最大值。

形式III的多晶型物用X射线衍射光谱表征，其含有在大约4.0400、 4.7000、5.7400、6.6200、6.9200、7.4600、8.0400、8.7800、8.9800、 9.9800、10.8200、11.4600、11.6400、12.3200、12.9400、13.5400、14.2400、 15.0600、15.6200和16.8400度θ处的特征峰。形式III的多晶型物也 用差热分析温谱图表征，在约203.8±0.5处显示出单个最大值。

形式IV的多晶型物用X射线衍射光谱表征，其含有在大约4.8000、 5.9000、6.8400、7.3200、8.0800、8.6600、9.4600、9.6800、11.1600、 11.4000、11.9000、12.2200、12.6800、13.8400、14.4200、14.9800和 18.1000度θ处的特征峰。形式IV的多晶型物也用X射线衍射光谱表 征，其含有在约4.8000、5.9000、6.8400、7.3200、8.0800、8.6600、9.4600、 9.6800、11.1600、11.4000、11.9000、12.2200、12.6800、13.8400、14.4200、 14.9800和18.1000度θ处的特征峰，在约6.6800、13.5400、15.6800、 16.8600或18.9000度θ处缺少至少一个峰。形式IV的多晶型物也用差 热分析温谱图表征，在约205.3±0.5处显示出单个最大值。

形式V的多晶型物是盐酸咪唑克生一水合物，其用X射线衍射光 谱表征，其含有在大约5.0400、5.8400、7.9400、9.2800、9.4400、10.1200、 12.0200、12.5600、12.9200、13.7400、13.9400、14.5200、14.8200、15.2800、 16.2800和16.7400度θ处的特征峰。形式V的多晶型物也用X射线衍 射光谱表征，其含有在约5.0400、5.8400、7.9400、9.2800、9.4400、 10.1200、12.0200、12.5600、12.9200、13.7400、13.9400、14.5200、14.8200、 15.2800、16.2800和16.7400度θ处的特征峰，在约4.7400、6.6800、 7.5000、8.9200、11.5200、14.3000、15.6800或18.9000度θ处缺少至 少一个峰。形式V的咪唑克生一水合物多晶型物也用差热分析温谱图 表征，在约205.6±0.4处显示出单个最大值。

形式VI的多晶型物用X射线衍射光谱表征，其含有在大约5.6150、 6.7350、7.5350、9.5250、10.3450、10.6050、11.0350、11.2850、11.5350、 12.1150、12.3750、12.9550、13.5150、13.9950、14.5250、14.9350、15.0450、 15.1950、16.3450、17.0450、17.2850、17.5750和17.8250度θ处的特 征峰。

本发明提供一种用于合成形式I和VI的咪唑克生多晶型物的方 法，含有如下步骤：(i)使儿茶酚和2-氯代丙烯腈在作为催化剂的粉状 碳酸钾和溴化四丁基铵的存在下在甲苯和二噁烷的混合物中反应； (ii)将甲苯蒸发，制备2-氰基-1，4-苯并二噁烷的外消旋混合物，(iii) 将2-氰基-1，4-苯并二噁烷在乙二胺和盐酸存在下环化，(iv)加入盐酸 进行结晶，移走过量的乙二胺和(v)将盐酸咪唑克生在乙醇中再结晶 以获得形式I的多晶型物。用于合成形式VI的多晶型物的方法还包括 如下步骤：(vi)将形式I悬浮在100°的乙醇中在恒定搅拌和室温中， 放置1-4天，(vii)真空过滤，和(viii)真空烘箱干燥。用于合成形式 VI的多晶型物的方法也可以在合成形式I的多晶型物的步骤(v)之后， 还包括如下步骤：(vi′)将形式I悬浮在100°的乙醇中在恒定搅拌和高 温中维持，(vii′)真空蒸馏乙醇直至溶剂部分蒸发以引发结晶，(viii′) 将溶液冷却到0°，(ix′)过滤和在烘箱中干燥。

本发明还提供一种用于合成形式III和IV的咪唑克生多晶型物的 方法，含有如下步骤：(i)使儿茶酚和2-氯代丙烯腈在作为催化剂的粉 状碳酸钾和溴化四丁基铵的存在下在甲苯和二噁烷的混合物中反应； (ii)将甲苯蒸发，制备2-氰基-1，4-苯并-二噁烷的外消旋混合物，(iii) 将2-氰基-1，4-苯并-二噁烷在乙二胺和盐酸存在下环化，(iv)加入盐酸 进行结晶，移走过量的乙二胺和(v)将盐酸咪唑克生在乙醇中再结晶， 和(vi)将上述盐酸化物或者用乙醇再结晶进行纯化以获得形式III，或者 用1-丁醇以获得形式IV。因此获得形式III和IV的多晶型物。

本发明还提供一种用于合成本文件中的形式V的盐酸咪唑克生一 水合物的方法，其含有如下步骤：(i)使儿茶酚和2-氯代丙烯腈在作为 催化剂的粉状碳酸钾和溴化四丁基铵的存在下在甲苯和二噁烷的混合 物中反应；(ii)将甲苯蒸发，制备2-氰基-1，4-苯并二噁烷的外消旋混 合物，(iii)将2-氰基-1，4-苯并二噁烷在乙二胺和盐酸存在下环化， (iv)加入盐酸进行结晶，移走过量的乙二胺，(v)将盐酸咪唑克生在 乙醇中再结晶，和(vi)在5体积的80％丙酮和20％水的混合物中再浆液 化。因此获得一水合物。

本发明还包括咪唑克生的水合物和含有该水合物的药物组合物。 术语“水合物”覆盖、但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水 合物和其他相同类型的物质。

本发明的组合物通过口服路径施用，因此将其配制成适于口服施 用的形式，优选为固体形式。合适的固体口服形式可以包括：片剂、 明胶硬胶囊、粒剂和其他相同类型的形式。适于口服施用的药物组合 物除了包括本发明的多晶型化合物、其混合物、其衍生物、其类似物 或其药学上可以接受的盐或水合物以外，还包括药学上可以接受的载 体、稀释剂或赋形剂。任何通常用作载体或稀释剂的惰性赋形剂均可 用于本发明的组合物中，不论其是例如树胶、淀粉(例如玉米淀粉、 预胶凝淀粉)、糖(例如乳糖、甘露糖醇、蔗糖或右旋糖)、纤维素材 料(例如微晶纤维素)、丙烯酸盐(例如聚(丙烯酸甲酯)、碳酸钙、 氧化镁、滑石、或其混合物。优选的稀释剂是乳糖一水合物。当其是 固体片剂的形式时，该组合物还可以含有崩解剂(例如微晶纤维素)、 润滑剂(例如山嵛酸甘油酯)和流动剂(例如胶态二氧化硅)。

在一个优选的实施方式中，药物组合物含有盐酸咪唑克生、乳糖 一水合物、微晶纤维素、山嵛酸甘油酯和胶态二氧化硅。更优选地， 药物组合物含有10重量％的盐酸咪唑克生、61.46重量％的乳糖一水合 物、26.34重量％的微晶纤维素、2重量％的山嵛酸甘油酯和0.2重量％ 的胶态二氧化硅。

在本发明的一个实施方式中，将组合物配制成片剂，其优选具有 50mg-1000mg的质量，优选为50-600mg、更优选为约100mg、200mg、 300mg、400mg或约500mg。

本发明还包括含有此处所述的任何一种咪唑克生多晶型物的任何 固体或液体外形的药物组合物。例如，咪唑克生多晶型物可以是晶体 形式，且具有任何粒度。咪唑克生多晶型物的颗粒可以是微粉化或附 聚的，可以是微粒、粉末形式或任何其他固体外形，优选的实施方式 对应于固体形式。

特别有利地是将口服组合物配制成单位剂量的形式以便于服用和 均一的剂量。此处所用的单位剂量的形式指的是对治疗对象适于单位 剂量的形式上分立的单位；每一单位含有经过计算以获得所期望的治 疗效果的预确定量的活性化合物，结合所要求的药物媒介。本发明的 单位剂量形式的规格取决于活性化合物的独特特征、必须获得的特定 治疗效果以及该活性化合物的组合物在治疗个体的领域中所固有的限 制，该规格还直接取决于上述元素。

该药物组合物可以包含在包装中、容器中或分配装置中。

有利地是，所述片剂在防漏包装中，其由聚丙烯或高密度聚乙烯 制成的片剂瓶、铝囊或“全铝”泡罩组成。

本发明的药物组合物还可以是适于肠胃外、腹膜内、静脉内、动 脉内、经皮、舌下、肌肉内、直肠、经口腔、鼻内、脂质体(liposomal)、 阴道或眼内施用的形式，或者是适于通过导管或支架进行局部输送的 形式。

本发明的另一方面是通过将粉末混合物直接压片来制备所述组合 物的方法。该制备方法优选是涉及与润湿液体一起颗粒化的步骤的方 法，令人惊奇地是常规粘合剂，例如聚乙烯吡咯酮，与该有效组分不 相容。另外，该直接压片过程包括例如通过挤压的干燥颗粒化过程， 其在压片步骤之前进行。在压片的制备过程中，咪唑克生盐用其平均 直径表示的粒度为50-250微米，优选为75-150微米，更特别地为 100-125微米。而且，咪唑克生盐或咪唑克生水合物的本体密度为 0.4-0.8，优选为0.5-0.7，更优选为0.6。

本发明还涉及所述组合物在制备药剂中的应用，特别是在制备用 于预防和/或治疗中枢神经系统失调的药剂中的应用。优选地，片剂形 式的药剂用于治疗抑郁症、帕金森疾病和/或严重的精神病，例如精神 分裂症和情感分裂障碍。

按照另一个优选的实施方式，该药剂与第二种药剂结合使用用于 预防和/或治疗严重的精神疾病，特别是精神分裂症和情感分裂障碍， 该第二种药剂优选为非典型的安定药，更优选该非典型的安定药与其 对α-2-肾上腺素受体的拮抗亲和力相比，显示出更强的对多巴胺D2受 体的拮抗亲和力。对于非典型的安定药，参见2002年6月29日提交 的美国专利申请2004/0127489和基于申请U.S.60/398,718和U.S. 60/398,719的国际申请WO 2004/011031。非典型的安定药可以是奥氮 平(Olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚 (sertindole)和齐拉西酮(Ziprasidone)。更优选该非典型的安定药是 奥氮平。上述第一种药剂和第二种药剂可以同时、分别或以任何次序 施用。

本发明的其他特征和优点在以下的说明书续篇和实施例中将会很 明显。在这些实施例中，参照下列附图。这些附图和实施例是用于解 释本发明，在任何情况下不应理解为限制其范围。

图1：形式I的盐酸咪唑克生多晶型物的X射线衍射图。

图2：形式II的盐酸咪唑克生多晶型物的X射线衍射图。

图3：形式III的盐酸咪唑克生多晶型物的X射线衍射图。

图4：形式IV的盐酸咪唑克生多晶型物的X射线衍射图。

图5：形式V的盐酸咪唑克生一水合物的X射线衍射图。

图6：形式VI的盐酸咪唑克生一水合物的X射线衍射图。

图7：形式I、II、III、V的盐酸咪唑克生多晶型物的差热分析温 谱图。

图8：形式IV的盐酸咪唑克生多晶型物的差热分析温谱图

实施例1：含有盐酸咪唑克生的制剂的稳定性研究

盐酸咪唑克生属于α-2-肾上腺素受体的拮抗药范畴。该分子的化 学名称为2-(2-咪唑啉基)-1，4-苯并二噁烷盐酸化物，分子式为 C11H12N2O2，HCl。

咪唑克生为轻微吸湿、白色至基本为白色的粉末形式，其易溶于 水和甲醇中，在乙醇中可溶至适当可溶。由于其轻微的吸湿性，其必 须储存在防漏包装中并除湿。在所有的测试进行过程中，该分子显示 出如下特征：

-盐酸咪唑克生的含量为99.0-101.0％

-已知杂质的单独含量为≤0.2％

-未知杂质的单独含量为≤0.1％

-杂质的总含量≤1.0％

已知盐酸咪唑克生的主要杂质是791011：N-(2-氨基乙基)-1，4-苯并 二噁烷-2-羧酰胺。

在不同应力条件下研究有效组分的稳定性：

-+4℃，密闭瓶中(参照)

-50℃，开放瓶中

-40℃，30％RH，开放瓶

-40℃，75％RH，开放瓶

无论条件如何，盐酸咪唑克生没有经过任何感官感觉到的变化， 也没有观察到明显的化学不稳定性，即使在高的相对湿度下(791011 的百分比≤0.03％，不存在未知杂质)。

相容性研究在40℃、75％RH下在盐酸咪唑克生和干燥形式的各种 常规赋形剂之间进行1个月。

获得的结果如下表1所示，在制备之后立即监测和在应力条件 (stressing condition)下1个月后二元混合物显示出行为上的惊人的差 异，而有效组分单独是非常稳定的。

表1   赋形剂   有效组分/   赋形剂比   ％791011   功能   乳糖一水合物   1/4   0.1   稀释剂   无水乳糖   1/4   0.3   甘露糖醇   1/4   0.3   山梨醇   1/4   40.8   微晶纤维素   1/2   3.7   稀释剂/粘合剂/崩解剂   羧甲基纤维素钙   1/2   4.4   崩解剂   聚乙烯吡咯酮   4/1   8.5   粘合剂   氢化丙基甲基纤维素   (HPMC)   4/1   1.5   粘合剂   硬脂酸镁   4/1   17.0   润滑剂   滑石   4/1   1.0   助流剂

与盐酸咪唑克生最相容的赋形剂是乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素 和HPMC。该研究表明盐酸咪唑克生在常用于药物制剂中的赋形剂的 存在下具有高的反应性。

在制备该分子的第一种制剂时开发了常规的基于明胶的明胶硬胶 囊形式。

乳糖和甘露糖醇用作稀释剂，这是由于二元相容性的结果。这些 稀释剂和常规的润滑赋形剂：滑石和硬脂酸镁结合使用。

该制剂用滑石和硬脂酸镁润滑，尽管用硬脂酸镁获得负面结果， 这是为了确定使用硬脂酸镁的真实水平的不相容性。

由于有效组分的轻微吸湿性和形成杂质791011的开环风险(产物 本身是反应性的)，制备的明胶硬胶囊包装在防漏包装中(聚丙烯片剂 瓶)。

制备的制剂的组成见下表2：

表2  组分   制剂1   制剂2   制剂3   功能  盐酸咪唑克生   20mg   20mg   20mg   有效组分  无水乳糖   130.2mg   0   0   稀释剂  乳糖一水合物   0   0   158mg  甘露糖醇   0   130.2mg  微晶纤维素   0   0   20mg  硬脂酸镁   0.8mg   0.8mg   2mg   润滑剂  滑石   4.0mg   4.0mg   0  明胶硬胶囊，尺寸3

在40℃、75％RH在片剂瓶中在稳定条件下1个月后，分析表明完 全不能接受的分解产物水平(参见下表3)：

表3   制剂1   制剂2   制剂3   791011％   3.0％   2.0％   2.9％

因此不可能将盐酸咪唑克生配制成单一的明胶硬胶囊制剂；在后 面，表明该有效组分与明胶不相容。而且，该制剂显示与硬脂酸镁不 相容。

已证明要获得有效组分令人满意的稳定性，片剂制剂是必要的。 而且，已发现硬脂酸镁的取代物是山嵛酸甘油酯。

为了提供良好的有效组分的分布均一性，且尽可能的与有效组分 和赋形剂的物理特征无关，首先研究了通过湿法粒化的片剂制备。

湿法粒化用水在高速搅拌器/制粒机中进行。获得的颗粒在流化空 气床中干燥，然后在0.4mm筛上分级。

选择两种步骤：

-或者将所有的稀释剂、粘合剂/崩解剂和有效组分粒化。粒化、 干燥和筛选后，将颗粒和润滑剂混合进行润滑。

-或者将部分稀释剂、部分粘合剂/崩解剂和全部有效组分粒化。 粒化、干燥和筛选后，将颗粒与另一半粘合剂/崩解剂和稀释剂混合， 然后最后加入润滑剂并混合。

随后将片剂包装在全铝泡罩中或在防漏片剂瓶中。

使用的制剂(mg)和药物疗效分别见下表4和5：

表4   原料   制剂4   制剂5   制剂6   制剂7   盐酸咪唑克生   20(5％)   20(10％)   30(10％)   30(20％)   稀释剂：乳糖   332   156   205   104   润滑剂：山嵛酸甘油酯   8   4   5   4   粘合剂/崩解剂：微晶纤维素   40(10％)   20(10％)   60(20％)   21(15％)   总计   400g   200   300   140

用片剂总质量的10％的润湿液体进行粒化。

表5   原料   制剂4   制剂5   制剂6   制剂7   ％791011   4.54％   0.44％   5.2％   ＜0.2％   硬度   30N   40N   40N   Null   分裂   -   -   -   +++

对与制剂5数量相当的制剂进行的其它研究表明，占片剂总质量 的10％含量的盐酸咪唑克生和10％含量的微晶纤维素结合使用，有可 能在片剂的硬度和压片中的分裂之间获得最佳平衡。

关于可行性(硬度和分裂)获得的结果在5-10％的盐酸咪唑克生 和8-15％的粘合剂/微晶纤维素类型的崩解剂结合使用的范围内是令人 满意的。因此，继续进行试验直至制剂5被最佳化；为了该目的，测 试了两种数量的润湿液体：5％和20％。

-制剂8：5％润湿液体

-制剂12：20％润湿液体

关于这些制剂的结果见下表6。在40℃、75％RH中1个月后测试 了杂质的水平。

表6   ％润湿液体   791011杂质的水平   硬度   分裂   CV含量   5％(制剂5a)   1.5％   20N   +++   8％   20％(制剂5b)   2.3％   20N   -   7％

对有效组分(10％)研究的稀释程度不可能获得满意的混合均一性 (浓度的变异系数＞6％)，在粒化中5％-20％的水用于润湿。

而且，获得的分解水平虽然略低，但与在明胶硬胶囊中测试的制 剂获得的水平相当(产物791011的1.5％-2.3％)。

关于片剂的制备，润湿粒化的另一种方法是直接压片。考虑到粒 化中获得的结果，因此研究该关于盐酸咪唑克生的方法的可能性是合 理的。

有效组分的药学技术特征如下：

-本体密度为0.5g/ml-0.8g/ml

-平均直径为100-300μm

-有利于压片的倾向；在另一个压片机中，如果施用10,000牛顿 的力，对纯有效组分(体积＝1cm3)获得的片剂的硬度为在面积1cm2 的圆上10N-30N。

使用的制剂如下表7所示：

表7   原料  制剂8(mg)  制剂9(mg)   制剂10   (mg)   制剂11   (mg)   功能   盐酸咪唑   克生   20   20   20   20   有效组分   乳糖一水   合物   158   152   0   122.92   稀释剂   甘露糖醇   0   0   158   0   微晶纤维   素   20   20   20   52.68   粘合剂/崩   解剂   山嵛酸甘   油酯   0   8   0   4   润滑剂   硬脂酸镁   2   0   2   0   润滑剂   无水胶态   二氧化硅   0   0   0   0.4   流动剂   总计   200mg

获得的片剂包装在防漏泡罩片剂(全铝)中。

制备后获得的药学技术结果和在40℃、75％RH中1个月后发现的 杂质的百分比见下表8。

表8   结果   制剂8   制剂9   制剂10   制剂11   硬度(格式D8R10)   20N   21N   25N   50N   分裂   ++   ++   +++   +   粘度   +   ++   +++   +   CV含量   5.1％   8％   7.4％   4.1％   791011杂质的百分比   1.78％   2.41％   1.12％   1.03％

制剂11具有最好的硬度，显示出最低的杂质水平，因此选择该制 剂。

制剂8、9和10的硬度太低，以至于不可能在轮转压片机上进行 工业制备。而且，观察到的分裂和粘度完全不能接受。通过直接压片 获得的制剂11因此是在获得直接压片形式的技术可行性和有效组分的 令人满意的稳定性之间的最好的平衡。

用泡罩类型的防漏包装、45μm的铝、用20μm的铝密封获得的稳 定性也是令人满意的(见下表9)。

表9   稳定性，24个月，制剂11，条件：25℃，60％相对湿度   0个月   1个月   3个月   6个月   12个月   24个月   盐酸咪唑克生含量   (mg/片)   19.51   19.66   20.00   19.88   18.84   19.16   分解产物791011的％   0.24   0.66   0.74   1.06   1.19   1.64

实施例2：制剂的例子

制剂1：

盐酸咪唑克生  5％

微晶纤维素    10％

山嵛酸甘油酯  5％

胶态二氧化硅  0.1％

乳糖一水合物  足量以达到100％

该制剂使得可以制备包装在全铝泡罩中盐酸咪唑克生介于 10mg-30mg的片剂。

制剂2：

盐酸咪唑克生  5％

微晶纤维素    40％

山嵛酸甘油酯  1％

胶态二氧化硅  0.1％

乳糖一水合物  足量以达到100％

该制剂使得可以制备包装在全铝泡罩中盐酸咪唑克生介于 10mg-30mg的片剂。

制剂3：

盐酸咪唑克生  5％

微晶纤维素    40％

山嵛酸甘油酯  5％

胶态二氧化硅  0.5％

乳糖一水合物  足量以达到100％

该制剂使得可以制备包装在全铝泡罩中盐酸咪唑克生介于 10mg-30mg的片剂。

制剂4：

盐酸咪唑克生  20％

微晶纤维素    10％

山嵛酸甘油酯  5％

胶态二氧化硅  0.1％

乳糖一水合物  足量以达到100％

该制剂使得可以制备包装在全铝泡罩中盐酸咪唑克生介于 10mg-30mg的片剂。

制剂5：

盐酸咪唑克生  20％

微晶纤维素    40％

山嵛酸甘油酯  2％

胶态二氧化硅  0.1％

乳糖一水合物  足量以达到100％

该制剂使得可以制备包装在全铝泡罩中盐酸咪唑克生介于 10mg-30mg的片剂。

制剂6：

盐酸咪唑克生  20％

微晶纤维素    40％

山嵛酸甘油酯  5％

胶态二氧化硅  0.1％

乳糖一水合物  足量以达到100％

该制剂使得可以制备包装在全铝泡罩中盐酸咪唑克生介于 10mg-30mg的片剂。

制剂7：

盐酸咪唑克生  10％

微晶纤维素    26.34％

山嵛酸甘油酯  2％

胶态二氧化硅  0.2％

乳糖一水合物  足量以达到100％

该制剂使得可以制备包装在全铝泡罩中盐酸咪唑克生介于 10mg-30mg的片剂。

注：在工业旋转压片机上制备的片剂实施例(制剂1-7)，在置于 防漏包装中后的物化分析的结果表明：

-制备后片剂的立即的崩解时间和制备一段时间以后的崩解时间 少于15分钟；

-制备后30分钟和制备一段时间以后的不溶解的有效组分的百分 比大于80％，

-CV的含量值小于6％，

-片剂中的有效组分的平均含量为理论剂量的±5％，

-随时间变化有着良好的稳定性，25℃、60％RH中24个月后杂质 的总量小于2％，

-制备后和制备一段时间以后良好的微生物品质。

实施例3：稳定性和分解性

按照ICH标准的光稳定性研究表明没有分解。而且，开展了加速 和长期条件稳定性研究，形式I的多晶型物的长期稳定性见表10：

表10：长期稳定性(月)   形式I的批次   25℃/60％RH1   30℃/70％RH   40℃/75％RH   OP2   24   24   9   500   24   24   6   501   24   24   6   503   9   6   6   504   9   6   6

1RH＝相对湿度

实施例4：形式I的多晶型物的溶解性分析

形式I的多晶型物在各种溶剂中的溶解性见表11。

表11   形式I的批次   水   乙醇   乙酸乙酯   OP2   易溶   可溶   基本不溶   500   易溶   可溶   基本不溶   501   易溶   可溶   基本不溶   503   易溶   可溶   基本不溶   504   易溶   可溶   基本不溶   507   易溶   中度可溶   基本不溶   508   易溶   可溶   基本不溶

实施例5：合成方法

5.1现有技术中合成盐酸咪唑克生的方法

可以按照如下描述的已公开的方法合成盐酸咪唑克生：

盐酸2-[2-(1，4-苯并二噁烷基)]-2-咪唑啉的制备。将甲醇钠(1.45g) 在甲醇(20ml)中的溶液在1分钟内在室温下加入到2-氰基-1，4-苯并二噁 烷(145g)在甲醇(870ml)的搅拌溶液中。在室温下再搅拌4个小时后， 将溶液冷却，在5℃下逐滴加入乙二胺(64.7g)。然后在2小时内在5℃ 下将氯化氢在甲醇中的溶液(134g溶液含有34.8g的氯化氢)加入到 搅拌的溶液中。在0-10℃下再放置20小时后，通过过滤除去沉淀的二 盐酸化乙二胺，将滤液在40℃真空减至300g。再次除去二盐酸化乙二 胺，残余的滤液在40℃下真空蒸发至完全干燥。固体残余物(225g)用 二氯甲烷(1.1升)搅拌，在5-10℃下喷射入干燥的氯化氢，直至略微过 量。然后通过过滤移出粗产物(172g)，和在40℃下真空浓缩滤液获得 的第二次产量(24g)结合。通过热过滤将该两次产量从乙醇中结晶，真 空浓缩滤液直至384g，得到灰白色的晶体产物(175.5g，81％)，熔点为 207-208℃。如果乙二胺和氯化氢以相反的顺序加入到甲醇中，获得相 似的产率。

5.2合成带有多晶型物的盐酸咪唑克生的方法

含有形式I的任一种多晶型物的盐酸咪唑克生可以根据如下所述 的方法合成：

(a)步骤1.第一步为从儿茶酚和2-氯代丙烯腈在粉状碳酸钾和催 化剂四丁基-溴化铵的存在下的反应中获得2-氰基-1，4-苯并二噁烷，在 甲苯和二噁烷的混合物中。该反应在80-90℃的温度下进行。两次去色 后，将甲苯蒸发，获得外消旋形式的2-氰基-1，4-苯并-二噁烷的油状提 取物。

(b)步骤2.在甲醇钠的存在下，2-氰基-1，4-苯并二噁烷提供了非分 离的亚胺酯(imidate)，其在乙二胺和盐酸的存在下进一步环化成咪唑克 生。过量的乙二胺通过加入盐酸进行结晶，然后通过过滤除去。从乙 醇中再结晶盐酸咪唑克生。获得的药物物质对应于外消旋形式I。

使用不同溶剂进行纯化的额外步骤可以获得盐酸咪唑克生的不同 的多晶型物。

(c)步骤3-纯化

当最终化合物的任一特征没有满足规格，可以对其进行纯化。

对于例如硫酸化灰分、重金属和乙二胺含量的杂质，再处理是返 回到碱形式(base form)，然后在返回到盐酸化物形式之前进行液/液洗 涤。然后进行再结晶。

在溶液澄清度、溶液颜色、溶液pH值、2-氯代丙烯腈的含量和相 关物质(高压液相色谱)不一致的情况下，再处理包括再结晶。

在水含量和残余溶剂不一致的情况下，进行干燥。

该纯化/再结晶步骤可以用下列溶剂进行：乙腈、正丙醇、甲醇、 乙醇、1-丁醇和正丁醇。

用乙醇对形式I进行再结晶获得形式III。

用1-丁醇对形式I进行再结晶获得形式IV。

将形式I在5体积的丙酮/水混合物中浆液化获得盐酸咪唑克生一 水合物(形式V)。

形式VI如下获得：在恒定搅拌和室温下，将1重量份的干燥的形 式I悬浮在7体积的100°的乙醇中保持1-4天、真空过滤、在70℃下 在烘箱中真空干燥一夜。

形式VI也可以如下获得：在恒定搅拌和高温下在乙醇中维持形式 I的溶液、真空蒸馏出乙醇直至溶剂部分蒸发以引发结晶，然后将溶液 在3小时内冷却到0℃、过滤和在70℃下在烘箱中真空干燥一夜。

实施例6：用粉末X射线衍射对咪唑克生多晶型物I-VI进行结晶分析

对按照本发明的方法获得的、如下表12所述的咪唑克生形式I-VI 用粉末X射线衍射进行结晶分析。

表12：用粉末X射线衍射进行结晶分析的咪唑克生多晶型物的样品   多晶型物样品   方法   形式I   实施例5.1和5.2   形式II   实施例5.1   形式III   实施例5.2(乙醇)   形式IV   实施例5.2(1-丁醇)   形式V   实施例5.2(水/丙酮)   形式VI   实施例5.2

用装备有类型C的水平测角仪CGR和Cu对阴极(λ＝1.54051) 的Philips PW 1730设备分析样品，在40kV和20mA下操作。

按照标准操作步骤，根据制造商的指导，使用没有乱真效应的片 状样品夹(plate sample holder)来制备样品。使用杵和臼将样品轻微研 磨后进行分析以保证良好的均一性。

观察到盐酸咪唑克生的熔化和分解使得在该温度范围内进行多晶 型物的热分析研究是不可能的。只有使用X射线衍射进行的晶体测定 才有可能发现不同的晶体形式。

图1为根据本发明的方法(实施例5.2)制备的形式I的咪唑克生 多晶型物的X射线衍射图；图2为根据现有技术(实施例5.1)制备的 形式II的咪唑克生多晶型物的X射线衍射图；图3和4分别为形式III 和IV的咪唑克生多晶型物的X射线衍射图(实施例5.2)；图5为形式 V的咪唑克生多晶型物的X射线衍射图(实施例5.2)；图6为形式VI 的咪唑克生多晶型物的X射线衍射图。对应于X射线衍射图的数据列 于下表13-18中。

表13：形式I的咪唑克生多晶型物   峰   θ(度)   D()   峰   θ(度)   D()   1   4.0200   10.9872   10   12.1400   3.6626   2   6.6400   6.6613   11   12.3800   3.5927   3   6.9000   6.4115   12   12.9800   3.4293   4   7.0800   6.2493   13   13.3000   3.3482   5   8.0800   5.4801   14   13.5200   3.2947   6   9.0000   4.9238   15   14.9000   2.9956   7   9.9600   4.4534   16   15.0600   2.9645   8   10.8400   4.0956   17   15.2400   2.9303   9   11.7200   3.7919   18   21.4000   2.1110

表14：形式II的咪唑克生多晶型物   峰   θ(度)   D()   峰   θ(度)   D()   1   4.7400   9.3213   8   12.3000   3.6157   2   5.7200   7.7283   9   12.9400   3.4397   3   6.6800   6.6216   10   13.5400   3.2899   4   7.5000   5.9012   11   14.3000   3.1185   5   8.9200   4.9676   12   15.6800   2.8500   6   9.9600   4.4534   13   16.8600   2.6557   7   11.5200   3.8569   14   18.9000   2.3779

表15：形式III的咪唑克生多晶型物   峰   θ(度)   D()   峰   θ(度)   D()   1   4.0400   10.9329   11   10.8200   4.1031   2   4.7000   9.4004   12   11.4600   3.8768   3   5.7400   7.7014   13   11.6400   3.8176   4   6.6200   6.6814   14   12.3200   3.6099   5   6.9200   6.3930   15   12.9400   3.4397   6   7.4600   5.9326   16   13.5400   3.2899   7   8.0400   5.5072   17   14.2400   3.1313   8   8.7800   5.0462   18   15.0600   2.9645   9   8.9800   4.9347   19   15.6200   2.8607   10   9.9800   4.4445   20   16.8400   2.6588

表16：形式IV的咪唑克生多晶型物   峰   θ(度)   D()   峰   θ(度)   D()   1   4.8000   9.2050   10   11.4000   3.8969   2   5.9000   7.4933   11   11.9000   3.7354   3   6.8400   6.4675   12   12.2200   3.6390   4   7.3200   6.0454   13   12.6800   3.5090   5   8.0800   5.4801   14   13.8400   3.2200   6   8.6600   5.1156   15   14.4200   3.0930   7   9.4600   4.6864   16   14.9800   2.9799   8   9.6800   4.5809   17   18.1000   2.4793   9   11.1600   3.9796

表17：形式V的咪唑克生一水合物   峰   θ(度)   D()   峰   θ(度)   D()   1   5.0400   8.7677   9   12.9200   3.4449   2   5.8400   7.5700   10   13.7400   3.2430   3   7.9400   5.5761   11   13.9400   3.1973   4   9.2800   4.7765   12   14.5200   3.0722   5   9.4400   4.6963   13   14.8200   3.0114   6   10.1200   4.3837   14   15.2800   2.9228   7   12.0200   3.6986   15   16.2800   2.7477   8   12.5600   3.5420   16   16.7400   2.6742

表18：形式VI的咪唑克生一水合物   峰   θ(度)   D()   峰   θ(度)   D()   1   5.6150   7.8723   13   13.5150   3.2959   2   6.7350   6.5678   14   13.9950   3.1850   3   7.5350   5.8739   15   14.5250   3.0712   4   9.5250   4.6547   16   14.9350   2.9887   5   10.3450   4.2893   17   15.0450   2.9673   6   10.6050   4.1853   18   15.1950   2.9387   7   11.0350   4.0241   19   16.3450   2.7370   8   11.2850   3.9361   20   17.0450   2.6278   9   11.5350   3.8519   21   17.2850   2.5924   10   12.1150   3.6701   22   17.5750   2.5509   11   12.3750   3.5941   21   17.8250   2.5163   12   12.9550   3.4358

所检验的不同形式的不同程度的结晶造成了强度的显著变化，特 别是在4.02度θ处的X射线的显著修饰的强度。形式II、III和IV的 衍射图显然互相不同。例如，形式II的衍射图在5.52、7.5和11.52度 θ处有三个衍射峰。在4.04度θ处的峰是形式III的特征，在形式II的 衍射图中没有。形式III在4.70度θ处显示出衍射峰，其不在形式IV 的衍射图中。形式IV在8.78和8.98度θ处显示出两个峰，其不在形 式III的衍射图中。形式V的衍射图也很独特，很容易和其他区别。

实施例7：咪唑克生多晶型物I-V的差热分析

对根据本发明的方法(实施例5.2)获得形式I-V的咪唑克生多晶 型物进行差热分析。

样品放置在密闭和有波纹的铝制容器中。各分析了形式I-V的3 个4mg的样品。根据IUPAC的指导，通过测量延长的基线(差热分析 曲线的线性部分)和峰的前边的最陡峭坡度的切线的交叉点的温度来 确定开始熔化的温度。最终的温度对应于峰顶。使用作为对照值的铟 的熔融焓(28.5J/g)来校准设备。样品在从30到240℃和从150到240℃ 下在10℃/分钟下进行两次分析。第二次分析的目的是精确地确定熔化 开始和结束时的温度。为了该目的，对每一样品进行四次测定，使用 Student-Fischer表计算该树枝的平均值和相对误差(对于P＝0.05， t＝3.182)。使用相同的方法计算焓，但是基于5次的测定(t＝2.776， P＝0.05)。

从30到400℃、氮气中、10℃/分钟下对9.888mg的形式V的咪唑 克生一水合物进行热解重量分析。

图7和8为根据本发明的方法制备的形式I-V的咪唑克生的代表 性差热分析温谱图(在上述的设备中测量)。

在熔化前随着温度的升高在所有的样品中都没有观察到固体-固 体的转化。

多个样品的结果见表19：

表19：差热分析   多晶型物   开始温度(℃)   温度峰(℃)   形式I   199.3±0.3   207.5±0.2   形式II   198.1±0.5   203.9±0.4   形式III   196.9±0.3   203.8±0.5   形式IV   200.4±0.3   205.3±0.5   形式V   201±0.4   205.6±0.4

如此处的数据所示，咪唑克生的形式I-V显示出独特的差热分析 温谱图。

形式V的咪唑克生一水合物显示出一个吸热峰，表明水分子的丢 失，在87.5±0.4℃处脱水焓为207.6±5.6J/g。第二吸热峰起始于 201±0.4℃，结束于205.6±0.4℃，其与样品的熔点相对应，在分子的分 解范围内发生。该分解显示为熔化后的放热峰，位于220℃附近。

分析的不同咪唑克生多晶型物的吸热根据加热速度而变化，即进 行差热分析的扫描速率、使用的校正标准、装置的校正、相对湿度和 化学纯度。对任何给定的样品，观察到的吸热也可随着设备的不同而 不同，但只要设备进行类似的校正，吸热基本在本发明确定的范围内。

实施例8：

8.1.咪唑克生的体外外消旋化

咪唑克生分子在C2位置的不对称造成了两种对映异构体：R(-)和 S(+)形式。质子在该位置的不稳定性使得这两种形式之间有可能自发的 互相转化。生理化学、生物化学和生物方面的方法用于研究咪唑克生 的体外外消旋化。

用核磁共振光谱来研究C2质子的不稳定性，以监测在生理磷酸盐 缓冲液(pH＝7.4)、37℃下的质子-氘互换。80分钟后，大约50％的互 换发生，4小时后几乎完成所有的互换。

用高压液相色谱研究两种对映异构体在磷酸盐缓冲液(pH 7.4)、 25℃和37℃下的外消旋化。这两种对映异构体的外消旋化的动力学证 明是相同的，其外消旋半衰期在25℃时约为5小时，在37℃时为1小 时。

使用大鼠皮质组织来评价α2-肾上腺素受体对两种对映异构体的结 合值。另外，通过抑制小鼠中由胍那苄诱导的低温来评价其生物活性。 起初，S(+)形式显示的结合亲合力比R(-)形式的大10倍，抗低温的有 效性比其大15倍。然而，对于结合测试在缓冲液中在37℃预培养1.5 小时，和在行为模式中预培养4小时后，可以推出在两种对映异构体 的活性中没有可察觉的差别，这表明已确实获得了外消旋化的平衡。

8.2.咪唑克生对映异构体的药物动力学

将年轻健康的雄性试验对象随机分配来一次性接受下列物质中的 每一种的单个剂量：20mg咪唑克生外消旋物(形式I的多晶型物)；10mg 的R(-)对映异构体；10mg的S(+)对映异构体。每一对映异构体的药物 动力学参数列于下表20和21中。

表20：在单个施用外消旋物(20mg)或单独的对映异构体(10mg)之后 的R(-)咪唑克生的药物动力学参数   接受的组分   Cmax   (ng/ml)   Tmax   (小时)   AUC0-∞   (ng.h/ml)   t1/2   (小时)   CLtot/F   (1/h)   Vd/F(1)   外消旋物   11.9±4.6   2.1±0.7   58±23   3.3±0.4   170±76   789±315   R(-)咪唑克生   10.2±3.9   2.5±0.5   43±19   3.1±0.6   230±92   988±293   S(+)咪唑克生   1.3±0.7   3.7±0.5   11±6   3.7±0.4   n.a.   n.a.

注：n.a.＝不适用

表21：在单个施用外消旋物(20mg)或单独的对映异构体(10mg)之后 的S(+)咪唑克生的药物动力学参数   接受的组分   Cmax   (ng/ml)   Tmax   (小时)   AUC0-∞   (ng.h/ml)   t1/2   (小时)   CLtot/F   (1/h)   Vd/F(1)   外消旋物   8.3±3.6   2.1±0.7   44±21   3.3±0.4   245±136   1137±540   R(-)咪唑克生   1.6±1.0   4.0±0   14±8   4.1±0.5   n.a.   n.a.   S(+)咪唑克生   7.2±5.1   2.1±0.8   27±13   7.8±0.5   397±205   1515±692

注：n.a.＝不适用

结果表明咪唑克生的R(-)和S(+)形式显示出不同的药物动力学特 征。S(+)对映异构体显示出明显的清除，且其分配比R(-)对映异构体好 大约1.5倍，但有相似的t1/2，导致在血浆中R(-)的水平更高。

根据一个缓慢和受限的过程，这两种对映异构体互相转化(Tmax 为约4小时；R(-)转化至S(+)的t1/2为5小时，S(+)转化至R(-)的t1/2为 4小时)，R(-)的形成略大于S(+)。施用外消旋物后的每一对映异构体 的药物动力学特征，结合单独施用该对映异构体之后测定的该对映异 构体药物动力学特征，表明当一起施用时，这两种对映异构体之间不 发生相互作用。S(+)和R(-)的浓度以相似的速率达到高峰和下降，R(-) 以大于S(+)的比例循环。施用的这三种药剂都具有良好的耐药性。

实施例9：咪唑克生作为药剂在治疗精神分裂症中的应用

咪唑克生作为双盲研究的主题，用安慰剂作为对照，对17名精神 分裂症或情感分裂障碍患者进行研究，认为这些患者对用常规的安定 药进行的治疗具有抗药耐性(R.E.Litman，W.W.Hong等，J.Clin. Psychopharmacol.，August，13(4)，264-7(1993)；R.E.Litman，T.P.Su等， Br.J.Psychiatry，May，168(5)，571-9(1996))。

修改患者的治疗以用盐酸氟非那嗪(fluphenazine hydrochloride) 稳定至少2周，甲磺酰苯扎托品(benzotropine mesylate)用于控制锥 体束外的症状(其中一个患者由于严重的锥体束外的症状用甲硫达嗪 稳定)。咪唑克生起始剂量为20mg，每日两次，逐渐将该剂量在两周内 每次提高20mg，直至达到最佳稳定剂量，目标剂量为120mg/天，维持 至少4周。将咪唑克生的剂量在2周内每日逐渐减少20mg，而患者单 独施用氟非那嗪(fluphenazine)至少3周。治疗停止一段时间后，12 名患者以最佳剂量接受氯扎平至少5周。

将咪唑克生加入到用氟非那嗪的治疗中，与只用氟非那嗪的单一 治疗相比，能显著减少症状。用Bunney-Hamburg全球精神病评估尺度、 简化的精神病治疗评估尺度的总分值、简化的精神病治疗的评估尺度 的阴性症状和简化的精神病治疗的评估尺度的阳性症状观察到改进， 包括关于非寻常的想法和偏执猜疑。尽管该改进证明是适度的(简化 的精神病治疗的评估尺度的总分值的等级减少10-15％)，已证明其对 在用其他非安定药获得的疗效中用于提高安定药剂的效果方面具有相 当的水平。在简化的精神病治疗的评估尺度的总分值和阳性症状方面 的改进与在血浆和尿去甲肾上腺素能指示剂中观察到的改进相关。另 外，用和氟非那嗪结合的咪唑克生的治疗已证明能够经得起与只用氟 非那嗪的治疗的比较。