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一种具有增效减毒作用的化疗联合用抗肿瘤中药组合物及其应用

阅读：335发布：2023-03-01

专利汇可以提供一种具有增效减毒作用的化疗联合用抗肿瘤中药组合物及其应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及一种具有增效减毒作用的化疗联合用抗肿瘤中药组合物及其应用，所述中药组合物包含以下重量份数的原料：姜黄30‑70份、黄芪10‑50份、胡椒5‑20份、茶叶5‑20份。本发明的中药组合物不但自身具有良好的抗肿瘤作用，在与化疗药物联合用于治疗肿瘤时，抗肿瘤效果大大提高，即中药组合物与化疗药物联合的抗肿瘤效果比单独使用中药组合物或化疗药物的抗肿瘤效果更加明显，且中药组合物与化疗药物联用可以降低化疗药物的毒副作用。，下面是一种具有增效减毒作用的化疗联合用抗肿瘤中药组合物及其应用专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种具有增效减毒作用的化疗联合用抗肿瘤中药组合物，其特征在于，包含以下重量份数的原料：姜黄30-70份、黄芪10-50份、胡椒5-20份、茶叶5-20份。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，包含以下重量份数的原料：姜黄50份、黄芪30份、胡椒10份、茶叶10份。
3.一种采用权利要求1或2所述的中药组合物制备的中药制剂，所述中药制剂的制备方法为：按重量份数称取姜黄、黄芪、胡椒、茶叶，粉碎后按常规方法提取，再加入药学可接受的辅料制成药剂学可接受的任意剂型。
4.根据权利要求3所述的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂为口服制剂，所述口服制剂的剂型为汤剂、糖浆剂、滴丸剂、片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂。
5.一种如权利要求1或2所述的中药组合物或权利要求3或4所述的中药制剂在治疗肿瘤中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括肺癌、肝癌、白血病、乳腺癌、食道癌、胃癌、宫颈癌、前列腺癌。
7.一种如权利要求1或2所述的中药组合物或权利要求3或4所述的中药制剂联合化疗药物在治疗肿瘤中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括肺癌、肝癌、白血病、乳腺癌、食道癌、胃癌、宫颈癌、前列腺癌。

说明书全文

一种具有增效减毒作用的化疗联合用抗肿瘤中药组合物及其

应用

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有增效减毒作用的化疗联合用抗肿瘤中药组合物及其应用。

背景技术

[0002] 癌症，亦称恶性肿瘤，是一类以细胞恶性增殖为特征的疾病，随着人类生存环境、生活方式以及社会年龄构成的变化，近年来癌症的发病率与死亡率呈持续上升趋势。《2012年中国肿瘤登记年报》显示，全国每年新发癌症病例有312万，每年全国因癌症死亡的病例达250多万人。世界卫生组织预测，到2020年，每年新发癌症疾病人数将超过1500万人，癌症已经成为新世纪人类的第一杀手，并成为全球最大的公共卫生问题。

[0003] 目前人类尚未攻克癌症，但是随着先进的医疗技术的发展，一些治疗方式和方法有一定的疗效，现代医学以化疗、放疗和手术为主来治疗肿瘤，但是大量的临床治疗证明在化疗和放疗的同时也伴随有不同程度的毒副作用，在杀死肿瘤的同时也会在很大程度上杀伤人体的正常细胞，给人体带来呕吐、乏力、腹泻、白细胞减少、组织水肿、神经麻痹、组织坏死等。

[0004] 中药抗肿瘤具有作用机制独特、药效持久、多靶点、多途径、抗肿瘤谱广、毒副作用小等优点，对于治疗肿瘤具有巨大的潜力和不可替代的优势。长期临床治疗结果显示，配合中药的合理治疗可减轻患者在化学治疗和放射治疗中的毒副作用，同时起到增加疗效的作用，还可以减少多药耐药的出现。

发明内容

[0005] 为了解决上述问题，本发明提供了一种具有增效减毒作用的化疗联合用抗肿瘤中药组合物及其应用，所述中药组合物不但自身具有良好的抗肿瘤作用，在与化疗药物联合用于治疗肿瘤时，抗肿瘤效果大大提高，即中药组合物与化疗药物联合的抗肿瘤效果比单独使用中药组合物或化疗药物的抗肿瘤效果更加明显，且中药组合物与化疗药物联用可以降低化疗药物的毒副作用。

[0006] 本发明采用的技术方案如下：

[0007] 本发明一方面提供了一种具有增效减毒作用的化疗联合用抗肿瘤中药组合物，包含以下重量份数的原料：姜黄30-70份、黄芪10-50份、胡椒5-20份、茶叶5-20份。

[0008] 进一步的，包含以下重量份数的原料：姜黄50份、黄芪30份、胡椒10份、茶叶10份。

[0009] 本发明另一方面提供了一种采用上述中药组合物制备的中药制剂，所述中药制剂的制备方法为：按重量份数称取姜黄、黄芪、胡椒、茶叶，粉碎后按常规方法提取，再加入药学可接受的辅料制成药剂学可接受的任意剂型。

[0010] 具体的，所述常规方法包括水提取或醇提取，或先水提取再醇提取，或先醇提取再水提取，合并提取液，过滤，减压浓缩得浸膏，加入崩解剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等药学可接受的辅料制成药剂学可接受的任意剂型；

[0011] 所述水提取方法可以为：每次10-30倍量，提取1-4次，每次1-3小时；

[0012] 所述醇提取方法可以为：30-80％乙醇、4-15倍量、分别提取1-3小时。

[0013] 进一步的，所述中药制剂为口服制剂，所述口服制剂的剂型为汤剂、糖浆剂、滴丸剂、片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂。

[0014] 本发明还提供了一种上述中药组合物或中药制剂在治疗肿瘤中的应用。

[0015] 本发明的中药组合物或中药制剂可以单独应用于治疗肿瘤，具有良好的抗肿瘤疗效。

[0016] 本发明还提供了一种上述中药组合物或中药制剂联合化疗药物在治疗肿瘤中的应用。

[0017] 本发明的中药组合物或中药制剂还可以与化疗药物联合应用于治疗肿瘤，联合使用的效果比单独使用中药组合物或化疗药物的效果更好，而且联合使用还可以降低化疗药物的毒副作用。

[0018] 进一步的，所述肿瘤包括肺癌、肝癌、白血病、乳腺癌、食道癌、胃癌、宫颈癌、前列腺癌，优选为肝癌。

[0019] 本发明通过对大量天然药物进行研究，筛选出临床长期使用证实有效的具有增效减毒作用的抗肿瘤组合物，本发明的中药组合物由姜黄、黄芪、胡椒、茶叶组成，各组分的功效如下：

[0020] 姜黄为姜科植物姜黄或郁金的干燥根茎，为祛瘀活血药，归肝、脾经。姜黄的主要药效成分为姜黄素，姜黄素是一种植物多酚，经药理研究表明，姜黄素具有抗炎、抗氧化、抗凝、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤、抗突变等的作用；1985年Kuttan等首次提出姜黄和姜黄素具有抗肿瘤作用的可能性，此后人们对姜黄素抗肿瘤作用及其机制做了大量的研究，证实姜黄素可作为抗突变剂及抗癌剂；

[0021] 黄芪具有补中益气、益卫固表、利水消肿、脱毒排脓、敛疮生肌的功效，适用于气虚乏力、脾虚泄泻及一些气衰血虚之症，而抗肿瘤的作用也有报道。黄芪的主要药效成分黄芪多糖和皂苷有很好的抗肿瘤作用。黄芪多糖在机体整体水平有抑瘤作用，而且在体外对某些肿瘤细胞有直接的抑制作用。黄芪多糖能显著增加血液中的白细胞总数，促进中性粒细胞以及巨噬细胞的吞噬功能和杀菌能力，肿瘤治疗应用比较广泛，黄芪多糖与化疗同时应用时，可以保护骨髓的造血功能，改善患者的临床症状，对治疗有着积极的意义。黄芪不仅能扩张冠状动脉，改善心肌供血，提高免疫功能，而且能够延缓细胞衰老的进程；

[0022] 胡椒为胡椒科植物胡椒的干燥近成熟或成熟果实，辛，热。归胃、大肠经，有温中散寒，下气，消痰的功效。现代医学研究表明，胡椒的主要药效成分胡椒碱具有抗肿瘤、抗癫痫、抗抑郁、抗氧化、促进药物代谢等作用。胡椒碱作为生物利用度增强剂能够提高普萘洛尔、胆茶碱、姜黄素等在体内的生物利用度；

[0023] 现代中医药理研究表明，茶叶具有一定的医药功能。茶叶具有降压、抗血栓、降脂防治动脉硬化、抗肿瘤、抗氧化、抗突变防癌、抗放射、抗老化、抑制细菌等作用。茶叶的主要成分为茶多酚，其具有沉淀蛋白质和络合多种金属作用，使之能抑制某些氧化酶的活性，起到间接清除生物体内自由基的作用，对胃癌、肠癌等多种癌症的预防和辅助治疗均有裨益。

[0024] 本发明的中药组合物在中医理论指导下，采用不同药性的中药材，进行了科学配伍，具有理想的抗肿瘤效果，且可以提高机体免疫力，对人体无毒，不会造成脏器病理性损害，安全性高。同时该中药组合物或由其制备的中药制剂与化疗药物配合使用，抗肿瘤效果得到很大提高，即中药组合物与化疗药物联合与单独使用中药组合物或化疗药物相比，抗肿瘤效果更加明显，且中药组合物与化疗药物联用可以降低化疗药物的毒副作用。

具体实施方式

[0025] 以下将结合实施例来详细说明本发明的实施方式，所举实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

[0026] 实施例1(胶囊剂)

[0027] 取姜黄100g、黄芪60g、胡椒20g、茶叶20g，将上述原料粉碎后，用10-30倍原料干重的纯净水加热回流提取2次，每次1h，合并提取液，过滤，减压浓缩，得浸膏；在浸膏中加入粘合剂、填充剂等，制粒干燥，过筛后灌装入胶囊即可。

[0028] 实施例2(胶囊剂)

[0029] 取姜黄80g、黄芪40g、胡椒40g、茶叶40g，将上述原料粉碎后，用10-30倍原料干重的纯净水加热回流提取2次，每次1h，合并提取液，过滤，减压浓缩，得浸膏；在浸膏中加入粘合剂、填充剂等，制粒干燥，过筛后灌装入胶囊即可。

[0030] 实施例3(胶囊剂)

[0031] 取姜黄140g、黄芪20g、胡椒30g、茶叶10g，将上述原料粉碎后，用10-30倍原料干重的纯净水加热回流提取2次，每次1h，合并提取液，过滤，减压浓缩，得浸膏；在浸膏中加入粘合剂、填充剂等，制粒干燥，过筛后灌装入胶囊即可。

[0032] 以下通过实验来进一步阐述本发明的中药组合物在单独应用抗肿瘤作用及与化疗药物联用时的增效减毒作用。

[0033] 一、中药组合物对小鼠移植性肿瘤生长的影响

[0034] 1、实验方法

[0035] 分别取造模成功的移植性Lewis肺癌的小鼠、移植性S180荷瘤的小鼠和移植性H22肝癌的小鼠，每种移植性肿瘤的小鼠均随机分为4组：第1组为模型组，第2-4组为实验组；其中第1组口服灌胃蒸馏水；第2组口服灌胃实施例1的中药组合物；第3组口服灌胃实施例2的中药组合物；第4组口服灌胃实施例3的中药组合物。给药剂量为300mg/kg，连续给药14天，观察给药时及14天内动物的毒性反应及死亡情况，14天后脱颈处死小鼠，解剖肿瘤、称重并计算抑瘤率和进行统计学检验。实验结果分别如表1-3所示，其中第2、3、4组的抑瘤率是分别是各组的瘤重与第1组的瘤重的比值。

[0036] 2、实验结果

[0037] 表1中药组合物对移植性小鼠Lewis肺癌生长的影响

[0038]

[0039] 注：与模型组相比，***P＜0.001

[0040] 表2中药组合物对移植性小鼠S180荷瘤生长的影响

[0041]

[0042] 注：与模型组相比，***P＜0.001

[0043] 表3中药组合物对移植性小鼠H22肝癌生长的影响

[0044]

[0045] 注：与模型组相比，***P＜0.001

[0046] 由表1-3可知，实施例1、2、3中药组合物对移植性小鼠Lewi s肺癌、移植性小鼠S180荷瘤、移植性小鼠H22肝癌均有明显的抑瘤作用，其中实施例3的中药组合物(第4组)抑瘤率最高但有轻微的毒性反应，实施例2的中药组合物(第3组)抑瘤率最低，因此实施例1的中药组合物(第2组)效果最优，接下来的实验选取实施例1的中药组合物。

[0047] 二、中药组合物的剂量对小鼠移植性肿瘤生长的影响

[0048] 1、实验方法

[0049] 分别取造模成功的移植性Lewis肺癌的小鼠、移植性S180荷瘤的小鼠和移植性H22肝癌的小鼠，每种移植性肿瘤的小鼠均随机分为6组：第1组为模型组，第2、3组为对照组，第4-6组为实验组；其中第1组口服灌胃蒸馏水；第2组口服灌胃复方环磷酰胺药物，给药剂量为25mg/kg；第3组口服灌胃紫龙金药物，给药剂量为2.60g/kg；第4-6组均口服灌胃实施例1的中药组合物，给药剂量为75mg/kg、150mg/kg、300mg/kg。连续给药14天，观察给药时及14天内动物的毒性反应及死亡情况，14天后脱颈处死小鼠，解剖肿瘤、称重并计算抑瘤率和进行统计学检验。实验结果分别如表4-6所示，其中第2-6组的抑瘤率分别是各组的瘤重与第1组的瘤重的比值。

[0050] 2、实验结果

[0051] 表4中药组合物对对移植性小鼠Lewis肺癌生长的影响

[0052]

[0053] 注：与模型组相比，***P＜0.001

[0054] 表5中药组合物对移植性小鼠S180荷瘤生长的影响

[0055]

[0056] 注：与模型组相比，***P＜0.001

[0057] 表6中药组合物对移植性小鼠H22肝癌生长的影响

[0058]

[0059]

[0060] 注：与模型组相比，***P＜0.001，**P＜0.01

[0061] 由表4-6可知，本发明中药组合物对动物体重与模型组比较没有明显变化，但服用阳性药复方环磷酰胺的对照组(第2组)明显降低动物体重，服用紫龙金(第3组)对动物体重无明显影响。本发明中药组合物(第4-6组)对移植性小鼠Lewis肺癌、S180荷瘤、H22肝癌均有明显的抑瘤作用，口服中药组合组剂量越高，抑瘤作用越好；高剂量中药组合物(第6组)与复方环磷酰胺(第2组)的抑瘤效果相当，且最低剂量的中药组合物(第4组)对移植性小鼠Lewis肺癌、S180荷瘤、H22肝癌的抑瘤效果均好于紫龙金组(第3组)。

[0062] 三、中药组合物对体外培养的人肿瘤细胞的抑制作用

[0063] 1、实验方法

[0064] 将人肺癌A549细胞、人慢性髓原白血病细胞K562、人肝癌细胞HepG2、人食道癌细胞ECA109、人白血病细胞HL60、人宫颈癌细胞Hela、人肠癌细胞、人肝癌细胞SMMC-7721、人乳腺癌细胞MCF-7、MDA-231，胃癌细胞MGC-803、AGS、前列腺癌细胞DU14在含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基或DMEM培养基于37℃、饱和湿度的5％CO2培养箱中培养，实验均取对数生长期的细胞，并调整成浓度为5×104/ml的单细胞悬液，接种于96孔板，24h后加入用培养液配置的不同浓度的实施例1的样品。此外，实验还设含RPMI 1640或DMEM全培养基的空白对照组和仅经浓度调整未予药物作用的阴性对照组，每个浓度设3个复孔，继续培养72h，每孔加5mg/ml MTT10μl，混匀，于37℃、5％CO2培养箱孵育4h，加入裂解液溶解蓝紫色颗粒，以酶标仪检测波长570nm的每孔吸光度值(A值)，计算IC50值，试验结果见表7。

[0065] 2、实验结果

[0066] 表7中药组合物对多种人肿瘤细胞的IC50值

[0067]

[0068] 由表7可知，本发明中药组合物对多种人肿瘤细胞具有显著的抑制作用，其中对慢性髓原白血病K562细胞、肺癌A549细胞、乳腺癌MCF-7细胞、食道癌ECA109细胞、胃癌MGC803细胞、宫颈癌Hela细胞、前列腺癌DU145细胞的IC50值均低于10μg/ml，显示了很强的抑制作用。

[0069] 四、中药组合物对S180荷瘤小鼠模型的免疫调节功能

[0070] 1、实验方法

[0071] 取正常雄性小鼠12只作为正常对照组，口服灌胃蒸馏水；取造模成功后的S180荷瘤雄性小鼠60只，随机分为5组，每组12只小鼠。第1组为模型组，第2组为对照组，第3-5组为实验组，其中第1组口服灌胃蒸馏水；第2组灌胃紫龙金药物，给药剂量为2.60g/kg；第3-5组均口服灌胃实施例1的中药组合物，给药剂量分别为：75mg/kg、150mg/kg、300mg/kg。各组连续灌胃给药14天，1次/天，然后测定如下调节免疫功能的指标：小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞、Con A诱导的小鼠脾淋巴细胞转化实验(MTT法)、血清HC50测定、NK细胞活性测定、血清细胞因子测定，试验结果见表8。

[0072] 2、实验结果

[0073] 从表8可以看出，通过检测S180荷瘤小鼠脾淋巴细胞刺激指数、腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞功能、血清半数溶血值、NK细胞活性以及血清炎性细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平，显示本发明中药组合物具有显著调节S180荷瘤小鼠免疫功能的作用。

[0074] 表8中药组合物对S180荷瘤小鼠淋巴细胞、NK、巨噬细胞、HC50、血清细胞因子的影响( n＝12)

[0075]

[0076] 注：与正常对照组相比，○P＜0.05，○○P＜0.01，○○○P＜0.001；与荷瘤模型组相比，●P＜0.05，●●P＜0.01，●●●P＜0.001

[0077] 五、中药组合物联合环磷酰胺对H22肝癌小鼠的增效减毒作用

[0078] 1.实验方法

[0079] 取造模成功后的H22肝癌小鼠96只，随机分为8组，每组12只小鼠。第1组为模型组，第2-5组为对照组，第6-8组为实验组，其中第1组每天灌胃溶剂，腹腔注射生理盐水；第2组腹腔注射环磷酰胺药物，给药剂量为25mg/kg；第3组口服灌胃75mg/kg实施例1的中药组合物；第4组口服灌胃150mg/kg实施例1的中药组合物；第5组口服灌胃300mg/kg实施例1的中药组合物；第6组先腹腔注射12.5mg/kg环磷酰胺，再口服灌胃37.5mg/kg实施例1的中药组合物；第7组先腹腔注射12.5mg/kg环磷酰胺，再口服灌胃75mg/kg实施例1的中药组合物；第8组先腹腔注射12.5mg/kg环磷酰胺，再口服灌胃150mg/kg实施例1的中药组合物。连续给药
14天，1次/天，观察抑瘤率、给药前后的体重变化以及骨髓有核细胞计数，试验结果见表9，其中2-8组的抑瘤率分别是各组的瘤重与第1组的瘤重的比值。

[0080] 2.实验结果

[0081] 表9中药组合物与环磷酰胺联合用药对H22肝癌小鼠抑瘤和骨髓有核细胞数的影响

[0082]

[0083] 注：与模型组相比，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01，▲▲▲P＜0.001；与环磷酰胺组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。

[0084] 由表9可知，本发明中药组合物与环磷酰胺联合使用能明显提高对H22肝癌小鼠的抑瘤作用；单独使用环磷酰胺药物(第2组)的抑瘤率为66.77％，单独使用中药组合物时，低(第3组)、中(第4组)、高(第5组)三个剂量的抑瘤率分别为49.79％，53.11％和67.38％；当环磷酰胺与中药组合物联合使用时，环磷酰胺和中药组合物的用量均减半，中药组合物在低(第6组)、中(第7组)、高(第8组)三个剂量的抑瘤率分别为78.36％，81.91％和83.17％，与单独使用任一药物的抑瘤率相比，均有很大提高，说明中药组合物和化疗药物环磷酰胺联用可以大大提高肿瘤治疗效果；而且单独使用环磷酰胺可显著降低动物的体重和骨髓有核细胞数，而环磷酰胺与中药组合物联合使用对小鼠体重下降有明显的拮抗作用，但对骨髓有核细胞的减少作用不明显。表明本发明中药组合物与环磷酰胺联合使用能够增加环磷酰胺的抑瘤作用，同时降低其使体重下降的副作用。

[0085] 六、中药组合物联合顺铂对S180荷瘤小鼠的增效减毒作用

[0086] 取造模成功后的S180荷瘤小鼠96只，随机分为8组，每组12只小鼠。第1组为模型组，第2-5组为对照组，第6-8组为实验组，其中第1组每天灌胃溶剂，腹腔注射生理盐水；第2组腹腔注射顺铂药物，给药剂量为2mg/kg；第3组口服灌胃75mg/kg实施例1的中药组合物；第4组口服灌胃150mg/kg实施例1的中药组合物；第5组口服灌胃300mg/kg实施例1的中药组合物；第6组先腹腔注射1mg/kg顺铂，再口服灌胃37.5mg/kg实施例1的中药组合物；第7组先腹腔注射1mg/kg顺铂，再口服灌胃75mg/kg实施例1的中药组合物；第8组先腹腔注射1mg/kg顺铂，再口服灌胃150mg/kg实施例1的中药组合物。连续给药14天，1次/天，测定抑瘤率、给药前后的体重变化以及骨髓有核细胞计数，试验结果见表10，其中2-8组的抑瘤率分别是各组的瘤重与第1组的瘤重的比值。

[0087] 表10中药组合物与顺铂联合用药对S180荷瘤小鼠抑瘤和骨髓有核细胞数的影响[0088]

[0089] 注：与模型组比较▲P＜0.05，▲▲P＜0.01，▲▲▲P＜0.001；与顺铂组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。

[0090] 由表10可知，本发明中药组合物与顺铂联合使用能明显提高对S180荷瘤小鼠的抑瘤作用；单独使用顺铂药物(第2组)的抑瘤率为35.82％，单独使用中药组合物时，低(第3组)、中(第4组)、高(第5组)三个剂量的抑瘤率分别为46.97％，51.76％和62.35％；当顺铂与中药组合物联合使用时，顺铂和中药组合物的用量均减半，中药组合物在低(第6组)、中(第7组)、高(第8组)三个剂量的抑瘤率分别为50.72％，56.41％和67.25％，与单独使用任一药物的抑瘤率相比，均有很大提高，说明中药组合物和化疗药物顺铂联用可以大大提高肿瘤治疗效果；单独使用顺铂可显著降低动物的体重，而顺铂与中药组合物联合使用对小鼠体重下降有明显的拮抗作用。与模型组比较，中药组合物联合顺铂及单用顺铂对小鼠的骨髓有核细胞数没有显著影响。表明本发明中药组合物与顺铂联合使用能够增加顺铂的抑瘤作用，同时降低其使体重下降的副作用。

[0091] 七、中药组合物的急性毒性实验

[0092] 1、实验方法

[0093] 取ICR小鼠40只，性别各半，分为实验组和对照组，每组20只小鼠，实验组按照0.12g/ml、40ml/kg、2次/天灌胃给药实施例1中药组合物，对照组按照40ml/kg、2次/天灌胃蒸馏水，观察给药时及14天内动物的毒性反应及死亡情况。

[0094] 2、实验结果

[0095] 与对照组相比，实验组给药时小鼠行为未出现明显异常，实验组给药14天内小鼠四肢活动正常，眼睛有神，无分泌物，毛色光亮，无呕吐，粪尿排泄正常，饮、食欲均正常，体重增加，至14天时，逐只解剖肉眼均未见各脏器明显异常。实验结果表明，本发明的中药组合物经灌胃途径给药测定急性毒性，结果显示小鼠最大给药量为9.6g/kg/天，为临床人用剂量的256倍，所有小鼠未见毒性反应，说明本发明的中药组合物安全性高。

[0096] 八、中药组合物的长期毒性实验

[0097] 1、实验方法

[0098] 取大鼠240只，性别各半，分为4组，60只/组，第1-3组为实验组，第4组为对照组。根据中药组合物急性毒性试验结果，设计长期毒性试验的给药剂量如下：第1、2、3组的给药剂量分别为0.4g/kg、1.0g/kg、2.0g/kg，每日灌胃给药一次，第4组每日灌胃蒸馏水，每周给药6天，连续给药180天。实验期间对大鼠的外观行为、体重、摄食量、血液学及血液生化学等各项指标进行检测，并分别于给药90天、180天及停药30天恢复期结束进行病理组织学检查。

[0099] 2、实验结果

[0100] (1)对大鼠的外观行为、体重、摄食量的影响：与对照组比较，各实验组的一般行为状态没有明显的异常变化，体重增长、饮食饮水量没有明显的差异。

[0101] (2)对血液学指标的影响：大鼠经90天、180天给药及停药30天后，各实验组对动物血液各项指标均没有明显的影响。

[0102] (3)对血液生化学指标的影响：经90天给药，与对照组比较，雌性动物ALB、Urea、GLU、CHO升高，CK降低，钠离子降低；雄性动物Urea升高，钠离子降低，氯离子升高。其余各项指标没有明显的差异。经180天给药后，雌性动物TP、ALB、TBIL、Urea、CRE、GLU升高；CK、TG降低，钠离子降低，钾离子、氯离子升高。雄性动物高剂量组ALB、Urea、GLU升高，CK、CHO降低，钠离子降低。停药30天后，雌性动物高剂量组ALB、TBIL仍高于对照组，ALP、CHO、钾离子低于对照组；雄性动物CK低于对照组，钾离子、钠离子降低，TG升高。说明，药物可引起轻度的肾功能损伤和代谢异常，但停药后，可以恢复。

[0103] (4)对脏器指数的影响：给药90天，高、中剂量组的雌性动物脾，肾，胸腺指数降低，高剂量组脑重量升高；雄性动物高、中剂量组脾，肾，睾丸重量增加。经180天给药，雌、雄性动物肾重量增加。其余脏器重量没有明显的变化。停药动物恢复30天，雌性动物高剂量组脾重量降低，肾上腺升高；雄性动物肺重量增加。结合血生化指标和脏器系数结果表明药物可引起轻度的肾功能损伤和代谢异常，但停药后，可以基本恢复正常。

[0104] (5)对病理组织学检查结果显示：中药组合物口服灌胃给予大鼠90天、180天和恢复期30天后，高剂量组各受检脏器未见与中药组合物相关的毒理病理改变。

[0105] 实验结果表明，本发明中药组合物高剂量经180天给药后，药物不会造成脏器病理性损害，仅引起轻度的肾功能损伤和代谢异常，停药后，可恢复正常，表明本发明中药组合物对动物无长期毒性表现。

[0106] 以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

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