药物组合物及其应用
阅读：401发布：2023-01-29
专利汇可以提供药物组合物及其应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种药物组合物及其应用，所述药物组合物为含有2,3,4-三羟基二苯甲 酮 或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体，其化学结构如式(I)所示：本发明所提供的药物组合物可用于制备抗菌药物，尤其是制备 预防 或 治疗 万古霉素耐药菌感染 疾病 的药物。实验数据表明该化合物与糖肽类抗菌药物联用可有效抑制万古霉素耐药肠球菌的生长；此外，2,3,4-三羟基二苯甲酮原料简单易得，生产制备方法简单，具有很大的市场价值，且对于2,3,4-三羟基二苯甲酮的研究和应用具有重要意义。，下面是药物组合物及其应用专利的具体信息内容。
1.一种药物组合物，其为含有2,3,4-三羟基二苯甲酮或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体，其化学结构如式(I)所示：
2.一种抗菌药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
3.一种药物组合物，其包括抗生素、权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
4.权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述抗生素选自糖肽类药物。
5.权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述抗生素为万古霉素、去甲万古霉素或替考拉宁。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备抗菌药物的应用。
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗万古霉素耐药菌感染疾病的药物的应用。
8.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和抗生素的组合物用于制备抗菌药物组合物的应用。
9.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和抗生素的组合物用于制备预防或治疗万古霉素耐药菌感染疾病的药物的应用。
药物组合物及其应用
技术领域
[0001] 本发明涉及一种药物组合物及其应用，特别涉及一种抗万古霉素耐药菌的药物组合物及其应用，属于药物化学领域。
背景技术
[0002] 二十世纪五六十年代是抗生素应用的“黄金时代”，全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，而这一数字到了1999年上升到2000万。在科技最发达的美国，1982至1992年间死于传染性疾病的人数上升了40％，死于败血症的人数上升了89％。医学家在研究这一现象后惊讶地发现，在和抗菌药物接触多次后，细菌已进化出了一系列有效的耐药机制，耐药菌这个隐藏的“敌人”正在逐渐强大起来，造成病死率升高的主要原因是耐药菌带来的用药困难。
[0003] 所谓细菌的耐药性，是指细菌多次与药物接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低甚至无效。同自然界其他生物一样，细菌的基因也在进化中随机发生突变。对抗生素敏感的细菌被杀死了，而基因突变后不敏感的细菌则可能存活下来，经过一次次的“遭遇战”，存活下来的细菌都积累了丰富的“战斗经验”，成为变异的品种。如铜绿假单胞菌可以改变细胞膜的通透性，阻止抗菌药物的进入；结核分枝杆菌通过改变胞内蛋白质结构，阻止抗菌药物与其结合；更有甚者，有的革兰阴性菌可以主动出击，产生各类水解酶，水解青霉素和头孢菌素类药物。细菌不但可以将突变的基因遗传给下一代，还可以通过直接接触，质粒传递等方式把耐药性传递给异种菌株，这让医学家大为头疼。时至今日，当今世界乃至我国的耐药菌问题已变得十分突出，各类耐药菌引起的医院感染人数已超过住院感染患者总人数的50％。
[0004] 长久以来，细菌的耐药性并未引起足够的重视，医生们相信现有药物足以对付耐药菌感染。比如对天然青霉素耐药的金黄色葡萄球菌(金葡菌)，可以应用苯唑西林；即使出现对所有β内酰胺类均耐药的耐甲氧西林金葡菌(MRSA)，人们还有最后一道防线——万古霉素。万古霉素(Vancomycin)属于糖肽类抗生素，其分子式为C66H74ClN9O24。主要用于葡萄球菌(包括耐青霉素和耐新青霉素株)、难辨梭状芽胞杆菌等所致的系统感染和肠道感染，如心内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。
[0005] 1997年，日本检出世界上第1株万古霉素中介金黄色葡萄球菌(vancomycin intermediate Staphylococcus aureus，VISA)。此后不久，美国、韩国、意大利等均报道检出异质性万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(heterogeneous vancomycin resistant Staphylococcus aureus，h-VRSA)。2002年，美国发现2株万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(vancomycin resistant Staphylococcus aureus，VRSA)，立刻引起医学界高度关注，VRSA相关研究逐步成为临床微生物学研究的热点。2003年美国疾病预防控制中心(CDC)颁布了“VISA/VRSA检测和控制”指南。迄今为止，美国已经报道6株携带vanA基因(介导万古霉素高水平耐药)的VRSA和至少21株VISA。我国已有检出万古霉素耐药溶血葡萄球菌(VRSH)报道，但迄今为止，还没有检出VRSA(检出携带vanA基因耐万古霉素溶血葡萄球菌，[J].中国抗生素杂志，2010，35(11)：867-872)。故研发出一种逆转细菌万古霉素耐药性的化合物，对进一步研发预防或治疗万古霉素耐药菌感染的药物有重要意义，具有很大的市场价值。
[0006] 据了解，2,3,4-三羟基二苯甲酮(2,3,4-THBP)，是常见的有机中间体，分子式为C13H10O4，分子量为230.22，淡黄色或黄色粉末，熔点140-142℃，CAS号为1143-72-2，用于微电子集成电路(IC)工业的光致抗蚀剂、紫外光吸收剂，也可作为良好的化妆品添加剂或医药中间体等。其化学式如下：
[0007]
发明内容
[0008] 作为已知的医药中间体，并未有研究报道称2,3,4-三羟基二苯甲酮有逆转细菌万古霉素耐药性的作用，发明人通过大量的化合物功能、活性分析，发现2,3,4-三羟基二苯甲酮联合糖肽类药物对万古霉素耐药菌有抗菌效果。本发明的目的是提供一种药物组合物，使其实现抑制万古霉素耐药菌生长的作用，及其用于制备抗菌药物的应用。
[0009] 一种药物组合物，其为含有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体：
[0010]
[0011] 优选地，所述的药物组合物，其包括含有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。其作为万古霉素耐药菌抑制剂，有显著抗菌作用。
[0012] 作为一种优选方案，所述的药物组合物，其包括抗生素、含有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
[0013] 更优选地，所述抗生素选自糖肽类药物。
[0014] 进一步，所述抗生素为万古霉素、去甲万古霉素或替考拉宁等糖肽类药物。
[0015] 本发明的另一目的是提供上述药物组合物的应用，以充分发挥含化学式I的化合物在临床中的药用价值。
[0016] 优选地，本发明所述的药物组合物的应用，是指以化学式I作为活性成分的化合物或其药学上可接受的盐用于制备抗菌药物的新用途。
[0017] 更优选地，本发明所述的药物组合物的应用，是指以化学式I作为活性成分的化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗万古霉素耐药菌感染疾病的药物的新用途。
[0018] 优选地，本发明所述的药物组合物的应用，是以化学式I作为活性成分的的化合物或其药学上可接受的盐和抗生素的组合物用于制备抗菌药物组合物的新用途。
[0019] 更优选地，本发明所述的药物组合物的应用，是以化学式I作为活性成分的的化合物或其药学上可接受的盐和抗生素的组合物用于制备预防或治疗万古霉素耐药菌感染疾病的药物的应用。
[0020] 在一些优选方案中，本发明化合物或组合物可用于治疗万古霉素耐药菌所致的各类感染。
[0021] 此外，本发明的术语“化合物”，如在本文中所使用，是指包括所有的立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素。
[0022] 术语“药用盐”是指其中母体化合物通过所存在的碱部分转化成它的盐形式而进行改性的化合物的衍生物，或者其中母体化合物通过所存在的酸部分转化成它的盐形式而进行改性的化合物的衍生物。药用盐的实例包括但不限于：碱性基团(如氨)的无机或有机酸的盐，或者酸性基团(如羧酸)的无机或有机碱的盐。合适 的 盐 被 在 Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中列出。
[0023] 本发明的化合物可以是非对称的，例如具有一个或多个立体中心。除非有另外的限定，所有的立体异构体，可以是对映异构体和非对映异构体。含有非对称取代的碳原子的本发明的化合物可以被分离成光学纯或外消旋形式。光学纯形式可以通过外消旋体的拆分来制备，或者通过使用手性合成子(synthon)或手性试剂来制备。
[0024] 本发明的化合物也可以包括互变异构体形式。互变异构体新形式由单键和相邻的双键一起伴随质子的迁移而互换所产生的。
[0025] 本发明的化合物也可以包括存在于中间体或最终化合物中的原子的所有同位素形式。同位素包括具有相同的原子序数但不同的质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氘和氚。
[0026] 本发明的化合物、以及其药用盐还包括溶剂化物形式或水合物形式。一般而言，溶剂化物形式或水合物形式与非溶剂化物形式或非水合物形式是等同的，均包括在本发明的范围内。本发明的一些化合物可以以多种晶型形式或非晶型形式存在。总体而言，化合物的所有的物理形式都包括在本发明的范围内。
[0027] 本发明还包括包含化学式I的化合物的前药。前药是一种由母体药物衍生的药理学物质(即药物)。一旦给药之后，前药在体内被代谢成为母体药物。前药可以通过取代在化合物中存在的一个或多个官能团来制备。关于前药的制备和使用可以在T.Higuchi and V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”Vol.14of the A.C.S.Symposium Series 和 Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中找到。.
[0028] 上述的药物组合物可以是任何可药用的剂型，包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂等；优选口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。所述的口服剂型可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。适宜的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂；适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠；适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁；适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
[0029] 上述各种剂型均可以按照药学领域的常规方法制备。可以通过胃肠外给药(注射)、口服给药、喷雾吸入、局部给药、经直肠给药、经鼻腔给药、阴道给药、腹膜内给药或经由植入的储库给药；物理或化学介导的方法导入如肌肉、内皮、皮下、静脉、黏膜组织；或是其他物质混合或包裹后导入机体。
[0030] 实验结果表明，2,3,4-三羟基二苯甲酮(式I化合物)与糖肽类抗菌药物联用可有效抑制万古霉素耐药肠球菌的生长；可望开发成治疗抗万古霉素耐药菌的药物，以解决现有药物中可抑制万古霉素耐药菌生长的化学药物较少的难题，本发明可促使2,3,4-三羟基二苯甲酮充分发挥其药用价值。此外，2,3,4-三羟基二苯甲酮原料简单易得，生产制备方法简单，具有很大的市场价值，且对于2,3,4-三羟基二苯甲酮的研究和应用具有重要意义。附图说明
[0031] 图1a为化合物2,3,4-三羟基二苯甲酮对菌株BM4147药敏试验结果示意图；
[0032] 图1b为化合物2,3,4-三羟基二苯甲酮对菌株ATCC29212药敏试验结果示意图；
[0033] 图2a为糖肽类抗菌药物对菌株BM4147的药敏试验结果示意图；
[0034] 图2b为糖肽类抗菌药物对菌株ATCC 29212的药敏试验结果示意图；
[0035] 图2c为0.1mM化合物2,3,4-三羟基二苯甲酮与糖肽类抗菌药物联用对菌株BM4147的药敏试验结果示意图；
[0036] 图2d为0.1mM化合物2,3,4-三羟基二苯甲酮与糖肽类抗菌药物联用对菌株ATCC29212的药敏试验结果示意图；
[0037] 图2e为0.5mM化合物2,3,4-三羟基二苯甲酮与糖肽类抗菌药物联用对菌株BM4147的药敏试验结果示意图；
[0038] 图2f为0.5mM化合物2,3,4-三羟基二苯甲酮与糖肽类抗菌药物联用对菌株ATCC29212的药敏试验结果示意图；
[0039] 图2g为1.0mM化合物2,3,4-三羟基二苯甲酮与糖肽类抗菌药物联用对菌株BM4147的药敏试验结果示意图；
[0040] 图2h为1.0mM化合物2,3,4-三羟基二苯甲酮与糖肽类抗菌药物联用对菌株ATCC29212的药敏试验结果示意图；
[0041] 图3a为糖肽类抗菌药物对菌株BM4147的MIC实验示意图；
[0042] 图3b为化合物2,3,4-三羟基二苯甲酮与糖肽类抗菌药物联用对菌株BM4147的MIC实验示意图；
[0043] 图3c为糖肽类抗菌药物对菌株ATCC 29212的MIC实验示意图；
[0044] 图3d为化合物2,3,4-三羟基二苯甲酮与糖肽类抗菌药物联用对菌株ATCC 29212的MIC实验示意图；
[0045] 其中，TP代表替考拉宁；VA代表万古霉素。
具体实施方式
[0046] 下面结合实施例进一步对本发明进行详述。
[0047] 实验材料：
[0048] (一)菌株
[0049] Enterococcus faecium BM4147(VanA型万古霉素耐药肠球菌标准株，对糖肽类药物万古霉素及替考拉宁均耐药)，由法国巴斯德研究所提供；
[0050] Enterococcus faecalis ATCC 29212(粪肠球菌ATCC标准株，对糖肽类药物万古霉素、去甲万古霉素及替考拉宁均敏感，故亦可称为万古霉素敏感肠球菌)，购自美国标准生物品收藏中心；
[0051] (二)实验试剂及耗材
[0052] 阳离子调节的MH肉汤培养基(Cation-adjusted Mueller-Hinton broth)、MH琼脂培养基(Mueller-Hinton agar)、脑心浸出液培养基(Brain-heart infusion broth)及空白药敏纸片，均购自英国OXOID公司；
[0053] 万古霉素及替考拉宁标准品，购自中国药品生物制品检定所；
[0054] 万古霉素及替考拉宁Etest药敏试条，购自法国生物梅里埃公司；
[0055] 2,3,4-三羟基二苯甲酮，购自美国ChemDiv公司；
[0056] 一次性试管、培养皿及96培养板，购自青岛金典生化器材有限公司。
[0057] 实施例1 化合物2,3,4-三羟基二苯甲酮抗菌活性实验
[0058] 通过纸片扩散法药敏试验来评价2,3,4-三羟基二苯甲酮的抗菌活性，实验步骤见美国临床实验室标准化协会(CLSI,Clinical and Laboratory Standards Institute)提供的操作手册，每张实验纸片含2,3,4-三羟基二苯甲酮50μg，抑菌实验结果见表1和图1。
[0059] 表1 化合物2,3,4-三羟基二苯甲酮纸片扩散法药敏试验结果
[0060]
[0061]
[0062] 其中，纸片(50μg)表示纸片含2,3,4-三羟基二苯甲酮50μg，纸片(100μg)表示纸片含2,3,4-三羟基二苯甲酮100μg，纸片(空白)表示纸片不含化合物2,3,4-三羟基二苯甲酮。
[0063] 由表1和图1可知，2,3,4-三羟基二苯甲酮低浓度时无明显抑菌作用，但随浓度升高，对万古霉素耐药及敏感菌株均有一定抑菌作用。
[0064] 实施例2 化合物2,3,4-三羟基二苯甲酮与其他抗生素联用的抗菌活性实验[0065] 本实施例与实施例1的差别仅在于采用不同浓度的2,3,4-三羟基二苯甲酮(0mM、0.1mM、0.5mM或1.0mM)与糖肽类药物(100μg万古霉素或替考拉宁)联用分别进行纸片扩散法药敏试验，以明确2,3,4-三羟基二苯甲酮与糖肽类药物联合后，对糖肽类药物抗菌活性的影响。其实验结果见表2和图2。
[0066] 表2 化合物2,3,4-三羟基二苯甲酮与糖肽类抗菌药物联用药敏试验结果[0067]
[0068] 由表2和图2可知，2,3,4-三羟基二苯甲酮低浓度(0.1mM)时，与糖肽类药物(万古霉素、替考拉宁)联合，对糖肽类药物的抗菌活性无明显增强作用，但随浓度升高(0.5mM、1.0mM)，联合糖肽类药物无论对万古霉素耐药菌株还是敏感菌株，2,3,4-三羟基二苯甲酮对糖肽类药物的抗菌活性均有明显的增强作用。
[0069] 对比例 万古霉素最小抑菌浓度(MIC)测定
[0070] 采用Etest方法分别对不同浓度的2,3,4-三羟基二苯甲酮(0mM或1.0mM)与万古霉素或替考拉宁联用进行MIC实验，实验步骤见美国临床实验室标准化协会(CLSI,Clinical and Laboratory Standards Institute)及法国生物梅里埃公司提供的操作手册，其实验结果见表3和图3。
[0071] 表3 化合物2,3,4-三羟基二苯甲酮与糖肽类抗菌药物联用的MIC实验结果[0072]
[0073] 由表3和图3可知，2,3,4-三羟基二苯甲酮(1.0mM)与糖肽类药物(万古霉素或替考拉宁)联合，可使糖肽类药物对万古霉素耐药菌株的抗菌活性明显增强作用，其中使万古霉素的MIC下降超过80％，替考拉宁的MIC下降超过95％；即使对万古霉素敏感菌株，2,3,4-三羟基二苯甲酮对糖肽类药物的抗菌活性也有增强作用，使其MIC下降50％。
[0074] 由上述实施例及对比例可知，2,3,4-三羟基二苯甲酮与万古霉素联用后，针对相同菌株的MIC降低，证明其与万古霉素类抗生素联用具有逆转万古霉素耐药菌的耐药性的作用，可将2,3,4-三羟基二苯甲酮与万古霉素等糖肽类的组合物作为潜在的抗万古霉素耐药菌的药物。
[0075] 最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
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