一种高载药量鬼臼纳米前药及其制备方法和应用
阅读：985发布：2023-03-03
专利汇可以提供一种高载药量鬼臼纳米前药及其制备方法和应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种鬼臼毒素（POD）衍 生物 的药物前体，该药物前体是由药物分子与亲 水 性的短链聚乙二醇（PEG）通 过酸 敏感的亚胺键共价结合形成的，其中，所述的药物分子为鬼臼毒素的衍生物 氨 基鬼臼（NPOD）,其携药量可达35%以上，且该药物前体可以在水溶液中通过自组装的方式形成具有纳米结构的胶束。本发明还公开了该自组装药物前体胶束作为新的药物载体，用于负载如紫杉醇等一类疏水性药物的应用，实现了药物的协同 治疗 作用。本发明具有制备方法简单、环保、经济，在生物医药领域具备较大的应用价值。，下面是一种高载药量鬼臼纳米前药及其制备方法和应用专利的具体信息内容。
1.一种鬼臼毒素衍生物的自组装药物前体，其特征在于，所述的药物前体是由一个或多个4-β氨基鬼臼分子通过其4位的氨基与一个短链聚乙二醇通过酸敏感的亚胺键共价结合而得的，即为具有如下结构式I或结构式II所示的药物前体：
其中4-β氨基鬼臼分子为如下结构式A所示：
2.一种制备权利要求1所述的鬼臼毒素衍生物的自组装药物前体的方法，其特征在于，该方法包括在有机溶剂中通过回流或者催化，通过氨基鬼臼的氨基与聚乙二醇的醛基缩合脱水生成具有酸性环境下敏感的亚胺键使得二者相连而成。
3.根据权利要求2所述的制备鬼臼毒素衍生物的自组装药物前体的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮或二氯甲烷。
4.一种纳米尺寸胶束或者囊泡，其特征在于，所述的纳米尺寸胶束或者囊泡由权利要求1所述的鬼臼毒素衍生物的自组装药物前体制备得到。
5.一种制备权利要求4所述的纳米尺寸胶束或者囊泡的方法，其特征在于，该方法包括将权利要求1所述的任一前体药物溶于溶剂后，在透析过程中形成所需的纳米尺寸的胶束或者囊泡。
6.一种权利要求4所述的纳米尺寸胶束或者囊泡在作为药物载体中的应用。
一种高载药量鬼臼纳米前药及其制备方法和应用
技术领域
背景技术
[0002] 鬼臼毒素（podophyllotoxin，简称POD）及其衍生物是一类具有显著细胞毒活性的天然物质，主要分布于东亚、北美等地。这类物质可以作用于拓扑异构酶，是一类潜在的抗癌药物。目前，依托泊苷（Etoposide，简称VP-16）和替尼泊苷（Teniposide，简称VM-26）已经通过FDA认证，临床测试具有广谱抗癌活性，对小细胞肺癌、非何杰氏病、急性单核细胞白血病、髓性单核细胞白血病、乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌等多种癌症有特殊疗效，分别于70年代和80年代先后在欧美国家推广上市。尽管VP-16和VM-26等药物在临床上广泛使用，但是其仍然和大多数的抗癌药物一样都存在很差的水溶性、快速的血液清除速度、低肿瘤选择性以及对健康组织的副作用等缺点。(Long B.H.,Minocha A.,Proc.Am.Ass.Cancer Res.,
1983,24,1271;Long B.H.,Musial S.T.,Brattain M.G.,Biochemistry,1984,23,1183-
1188.)因此，如何在保持鬼臼类药物优良的抗癌活性的前提下减少这些毒副作用成为了人们亟需解决的难题。
1983,24,1271;Long B.H.,Musial S.T.,Brattain M.G.,Biochemistry,1984,23,1183-
1188.)因此，如何在保持鬼臼类药物优良的抗癌活性的前提下减少这些毒副作用成为了人们亟需解决的难题。
[0003] 具有纳米尺度的聚集体（包括脂质体、水溶性聚合物、囊泡、树枝状大分子、聚合物纳米胶束和一些无机材料）经常会作为药物载体以期增强药物的水溶性和稳定性，延长其在血液中的循环时间，通过肿瘤细胞的的增强透过性和保留效应在靶点肿瘤组织内被动富集以及利用叶酸、EGF等靶向分子最终实现药物的靶向释放。(Min K.H.,Park K.,Kim Y.-S.,et al.,J.Controlled Release,2005,110,90-102;Watanabe M.,Kawano K.,Yokoyama M.,et al.,Int.J.Pharm.,2006,308,183-189;Yu D.,Peng P.,Dharap S.S.,et al.,J.Controlled Release,2005,110,90-102.)因此，被包裹到纳米载体中的药物，即纳米药物，由于其很好的药物水溶性增强作用，以及在活性部位的靶向聚集和生物利用度的提高，显示出明显的开发优势：如对于顽固性肿瘤有更好的疗效，与单独的药物相比副作用更小等。
[0004] 到目前为止关于对鬼臼类药物进行包裹并进行控制释放的工作不是很多，现已报道的研究主要集中在用磷脂、非天然高分子、无机材料等制备的纳米粒子作为载体对鬼臼分子进行包裹以及在细胞内的释放等领域，结果显示这些纳米载体可以有效的降低鬼臼分子在体内对正常细胞的毒性，延长鬼臼的体内循环时间以及提高鬼臼的生物利用度。(Qin L.L.,Xue M.,Wang W.R.,et al.,Int.J.Pharm,2010,388,223 230;Fan L.,Wu H.,Zhang H.,et al.,Polym.Compos.,2010,31,51-59;Chen H.B.,Chang X.L.,Du D.R.,et al.,J.Controlled Release,2006,110,296-306.)然而，我们发现以上提到的这些鬼臼药物的载体一般都是典型的惰性载体，他们的唯一作用就是仅仅作为载体应用。例如，磷脂和胆固醇在传统的脂质体中只是用来形成囊泡，并没有其他的效果。两亲性聚合物一般都是通过形成具有简单核壳结构的纳米胶束从而在其核内包裹脂溶性的鬼臼药物。这些惰性的纳米载体在作为纳米药物时是纳米药物的主要成分，而真正起作用的药物却只是少量成分。而如果在这些纳米载体中负载大量的鬼臼药物，那么在血液中会出现初始的突释现象，导致大量被包裹的药物进入到血液中，这样还是不能达到减小药物毒副作用的目的。因此在纳米粒子中，为了防止在药物释放初期鬼臼药物在血液中的突释效应，鬼臼药物组分一般都不会超过10%。而在其它的聚合物-药物复合体中，鬼臼及大多数的抗癌药物一般只占有很少的比例。
[0005] 然而，包裹只是对药物控制释放的一个方面，如何在肿瘤细胞内选择性释放药物使其发挥作用才是药物控制释放的重点。在两亲性嵌段共聚物或者是磷脂中，亲水和疏水片段相连是为了具有形成胶束和脂质体平衡的两亲性。在到达细胞内部后如何使这样的亲水和疏水片段发生解离，从而使纳米粒子瓦解释放出作为疏水片段的药物分子是解决释放问题的难点和重点。因此，连接亲水和疏水片段的化学键就成为了这一问题的切入点。腙键是一类对酸敏感的化学键，它们在pH7.4的环境中很稳定，而在核内体（endosome）环境中（pH5-6）会发生水解，利用这种pH敏感的共价键将亲水片段和疏水药物分子连接起来，在细胞内由于pH的变化会使得药物分子释放出来，这种pH敏感的设计明显要更加直接和具有普适性。利用这样的理念， 研究小组合成了结构确定的PEO-b-PAGE两亲性共聚物，利用pH敏感的腙键将阿霉素（DOX）连接到了胶束的核中从而实现了对DOX的控制释放。(Hruby M.,Konak C.,Ulbrich K.,J.Controlled Release,2005,103,137-148.)最近，该小组又发现此类连接了DOX的pH敏感纳米胶束潜药可以很明显的降低系统毒性，并且对murine EL-4T-cell lymphoma-bearing mice有很好的治疗效果。(Vetvicka D.,Hruby M.,Hovorka O.,et al.,Bioconjugate Chem.,2009,20,2090-2097.)众所周知，亚胺键也是一类对pH很敏感的共价键，其在酸性条件下比腙键有更优良的响应性，但是到目前为止，还未发现有关利用亚胺键作为亲疏水片段连接的共价键应用于纳米粒子构筑及药物控释方面的报道。因此，制备一种高载药量的低毒性的利用亚胺键的环境敏感性来控制释放药物的载体将具有较大的应用前景。
发明内容
[0006] 本发明中我们利用低分子量的聚乙二醇(PEG)衍生物作为亲水片段，PEG具有非常优良的水溶性，经PEG修饰后的药物分子的水溶性和体内循环时间往往会得到很大的改善。我们设计将PEG和氨基鬼臼(NPOD)通过pH敏感的亚胺键连接起来（如图1所示），模拟两亲性的嵌段共聚物或者是磷脂，该类PEG-NPOD复合物在水溶液中可以自组装形成纳米胶束结构，从而可以将大量鬼臼药物包裹在胶束的内部，与传统的包裹体系比较包裹的药物量会大大的提高，而且由于药物本身就是此类纳米粒子的成分，所以不会出现初始阶段的突释现象。而这样的一类纳米粒子还可以作为一类载体，在负载鬼臼的同时对其它的药物进行包裹，从而可以作为一类多功能的药物载体进行联合用药达到更好的抗癌功效。在发明中，疏水的鬼臼药物与亲水的聚乙二醇之间是通过环境敏感的亚胺键连接，在水环境下，PEG-PNOD复合物会形成纳米粒子从而将疏水的鬼臼药物包裹在纳米粒子内部，通过细胞的内吞作用，当载药纳米粒子进入到癌细胞内部后，在癌细胞内部偏酸性的环境刺激下由于PEG和NPOD之间亚胺键的断裂从而使得纳米粒子瓦解选择性的释放出鬼臼及包裹在纳米粒子内的其它药物（图1），从而达到控制释放的目的。以期解决常规鬼臼药物载体中载药量低、选择性释放差的难题。
[0007] 因此，本发明提供一种鬼臼毒素衍生物的自组装药物前体，该药物前体是由氨基鬼臼与亲水性的短链聚乙二醇（PEG）通过酸敏感的亚胺键共价结合而得的。
[0008] 优选地，本发明所述的鬼臼毒素衍生物的自组装药物前体是由一个4-β氨基鬼臼分子通过其4位的氨基与一个短链聚乙二醇（PEG）通过酸敏感的亚胺键共价结合而得的；或者本发明所述的鬼臼毒素衍生物的自组装药物前体是由多个氨基鬼臼分子通过其4位的氨基与一个短链聚乙二醇（PEG）通过酸敏感的亚胺键共价结合而得的。
[0009] 优选地，其中所述的药物氨基鬼臼具有如下结构式A：
[0010]
[0011] 结构式A。
[0012] 更优选地，本发明所述的鬼臼毒素衍生物的自组装药物前体具有如下结构式I或II：
[0013]
[0014] 结构式I
[0015]
[0016] 结构式II
[0017] 本发明还提供了一种制备上述鬼臼毒素衍生物的自组装药物前体的方法，该方法包括在有机溶剂中通过回流或者催化，通过氨基鬼臼的氨基与聚乙二醇的醛基缩合脱水生成具有酸性环境下敏感的亚胺键使得二者相连而成。
[0019] 本发明还提供了一种纳米尺寸胶束或者囊泡，其中该纳米尺寸胶束或者囊泡由本发明所述的上述鬼臼毒素衍生物的自组装药物前体制备得到。
[0020] 本发明还提供了一种制备上述由本发明所述的上述鬼臼毒素衍生物的自组装药物前体制备得到的纳米尺寸胶束或者囊泡的方法，该方法包括前体药物溶于溶剂后，在透析过程中形成所需的纳米尺寸的胶束或者囊泡。
[0021] 本发明还提供了一种上述由本发明所述的上述鬼臼毒素衍生物的自组装药物前体制备得到的纳米尺寸胶束或者囊泡在作为药物载体中的应用。
[0022] 本发明中所述的前体药物能够在水溶液中应用本领域常用的透析等方法得到纳米尺寸的胶束。所述的纳米尺寸胶束可以作为药物载体，用于负载其他抗癌药物如紫杉醇、喜树碱及其衍生物、长春碱及其衍生物等疏水性抗癌药物中的一种或者多种，形成携带多种药物的纳米药物，以达到抗癌药物之间的协同作用。负载药物的方法主要是通过疏水相互作用。
[0023] 本发明的药物前体可以选择本领域常规的化学合成方法合成。
[0024] 本发明具有如下一系列优势：
[0025] 本发明通过在疏水药物中引入亲水基团制备以药物分子为结构单元的自组装药物前体，该药物前体模拟两亲性的嵌段共聚物或者是磷脂结构，亲水部分和疏水部分通过酸敏感的亚胺键相连接，从而可在适当条件下释放出药物分子。如在细胞的溶酶体中或者肿瘤组织周围。
[0026] 本发明的自组装药物前体具有多种功能：首先是药物前体自身可以作为一种药物，一旦进入癌细胞及癌组织时，由于周围环境的pH值是在酸性范围内，导致抗癌药物NPOD的快速释放，且载药量高（NPOD负载量超过总重的35%）、药物输送能力较高，生物相容性和生物可降解性较好、生物利用度高且毒性低，可以明显提高药物的药学效应；其次是该药物前体能够在水溶液中通过自组装的方式形成纳米尺寸的胶束，这种纳米尺寸的胶束可以通过肿瘤组织的高通透性及高保留性（EPR effect）蓄积在肿瘤组织中，从而实现被动靶向的作用；再次是该纳米胶束可以作为其他疏水性抗癌药物（如紫杉醇等）的药物载体，从而达到至少两种药物的协同抗癌治疗目的。
[0028] 图1是本发明自组装药物前体形成纳米胶束及在肿瘤细胞中的释放示意图。
[0029] 图2是本发明应用例1中制备的PEG-NPOD纳米胶束的透射电镜（TEM）及动态光散射（DLS）结果图。
[0030] 其中，a为单纯的PEG-NPOD潜药胶束的动态光散射结果图，b为包裹紫杉醇后的PEG-NPOD潜药胶束的动态光散射结果图，c为单纯的PEG-NPOD潜药胶束的透射电镜（TEM）结果图，c1为将c的局部放大图，d为包裹紫杉醇后的PEG-NPOD潜药胶束的透射电镜（TEM）结果图，d1为将d的局部放大图；
[0031] 图3是本发明应用例1中制备的PEG-NPOD纳米胶束及VP-16、NPOD、紫杉醇、及包裹紫杉醇的胶束对A549肺癌细胞作用结果图。
[0032] 图4是本发明应用中制备的PEG-NPOD包裹荧光染料尼罗红在A549肺癌细胞中的分布图结果图。
[0034] d-f为用包裹尼罗红的潜药胶束培养12h的荧光显微图，d为用荧光染料对细胞核进行荧光标记的图，e为12h时潜药胶束内的尼罗红的荧光信号图，f为12h时d图与e图的重合图；
[0035] g-i为用包裹尼罗红的潜药胶束培养24h的荧光显微图，g为用荧光染料对细胞核进行荧光标记的图，h为24h时潜药胶束内的尼罗红的荧光信号图，i为24h时g图与h图的重合图。
[0036] 图5是本发明应用例1中制备的PEG-NPOD纳米胶束对S180鼠肉瘤细胞荷瘤昆明小鼠肿瘤的抑制作用结果图。
[0037] 其中，1.69代表注射了聚乙二醇-氨基鬼臼前体后的瘤重（单位：g）；3.36代表注射了磷酸盐缓冲液后的瘤重（单位：g）。
具体实施方式
[0038] 在以下各实施案例中，具体发明实施案例不限于此，具体实施方式可根据发明的内容设计成其他形式。
[0039] 在以下各实施案例中，溶液百分比浓度，除特别说明外，均为重量百分比浓度。
[0040] 实施例1：
[0041] 一个PEG接一个氨基鬼臼（NPOD）的自组装药物前体（PEG-NPOD）的合成。
[0042] （1）PEG-CHO的合成
[0043] 将4.01g（5.45mmol）聚乙二醇单甲醚（PEG，MW=750），0.82g（5.46mmol）对甲酰基苯甲酸及0.33g（2.59mmol）4-（二甲基氨基）吡啶（DMAP）溶解于30ml二氯甲烷中，然后在冰浴下加入1.34g（6.54mmol）二环己基碳二亚胺（DCC），反应液在室温下反应24h。反应结束后过滤除去不溶解的副产物，将滤液浓缩后用硅胶柱分离，洗脱液为二氯甲烷/甲醇5:1，得到4.34g所需的产物，产率为90.3%。PEG-CHO的反应式如下（n=16）：
[0044]
[0045] （2）PEG-NPOD的合成
[0046] 将1.05g（1.21mmol）PEG-CHO溶解于30ml无水乙醇中，然后加入0.59g（1.43mmol）氨基鬼臼（NPOD），反应在回流状态下进行12h。然后蒸干溶剂，用少量甲醇溶解，在Sephadex LH-20凝胶柱上用甲醇作为洗脱液过柱得到所需产物1.38g，产率为90.8%。反应式如下（n=16）：
[0047]
[0048] 实施例2：
[0049] 一个PEG接两个氨基鬼臼（NPOD）的自组装药物前体（PEG-NPOD）的合成。
[0050] （1）2,2-二羟甲基丙酸的保护
[0051] 将5.05g（37.28mmol）2,2-二羟甲基丙酸，7.0ml（55.91mmol）2,2-二甲氧基丙酸烷及0.355g（1.87mmol）对甲苯磺酸溶解于30ml丙酮中，然后在室温下搅拌反应12h。反应结束后加入0.5ml的氨水乙醇液（体积比1:1），反应溶剂在旋蒸上除去，得到的固体溶解在80ml二氯甲烷中，并用水萃取两次（每次10ml），分离得到有机相，用无水硫酸钠干燥，最后除去溶剂得到8.21g产物，产率为72.5%。反应式如下：
[0052]
[0053] （2）2,2-二羟甲基丙酸的保护产物与PEG的反应：
[0054] 将5.00g（6.86mmol）聚乙二醇单甲醚（PEG，MW=750），1.22g（7.01mmol）第一步反应的产物及0.36g（2.95mmol）4-（二甲基氨基）吡啶（DMAP）溶解于30ml二氯甲烷中，然后在冰浴下加入1.69g（8.23mmol）二环己基碳二亚胺（DCC），反应液在室温下反应24h。反应结束后过滤除去不溶解的副产物，将滤液浓缩后。然后蒸干溶剂，用少量甲醇溶解烧瓶中物质，在Sephadex LH-20凝胶柱上用甲醇作为洗脱液过柱得到所需产物5.14g，产率为86.1%。反应式如下：
[0055]
[0056] （3）含有PEG链的2,2-二羟甲基丙酸的保护产物与PEG的反应：
[0057] 将3.00g（3.36mmol）第二步反应的产物溶解于30ml四氢呋喃中，然后加入10ml6M的HCl溶液，反应液在室温下搅拌反应5h。反应结束后蒸干溶剂，用少量甲醇溶解烧瓶中物质，在Sephadex LH-20凝胶柱上用甲醇作为洗脱液过柱得到所需产物2.16g，产率为75.5%。反应式如下：
[0058]
[0059] （4）末端含有两个醛基的PEG链的制备反应：
[0060] 将2.02g（2.37mmol）上一步产物，0.85g（5.66mmol）对甲酰基苯甲酸及0.35g（2.75mmol）4-（二甲基氨基）吡啶（DMAP）溶解于30ml二氯甲烷中，然后在冰浴下加入1.52g（7.38mmol）二环己基碳二亚胺（DCC），反应液在室温下反应48h。反应结束后过滤除去不溶解的副产物，反应结束后过滤除去不溶解的副产物，将滤液浓缩后。然后蒸干溶剂，用少量甲醇溶解烧瓶中物质，在Sephadex LH-20凝胶柱上用甲醇作为洗脱液过柱得到所需产物2.02g，产率为73.45%。反应式如下：
[0061]
[0062] （5）末端含有氨基鬼臼的PEG链的制备反应：
[0063] 将0.55g（0.49mol）上一步产物溶解于30ml无水乙醇中，然后加入0.51g（1.23mmol）氨基鬼臼（NPOD），反应在回流状态下进行48h。然后蒸干溶剂，用少量甲醇溶解，在Sephadex LH-20凝胶柱上用甲醇作为洗脱液过柱得到所需产物0.68g，产率为73.9%。反应式如下（n=16）：
[0064]
[0065] 应用例1：
[0066] 自组装药物前体（PEG-NPOD）纳米胶束的制备。
[0067] 将10mg药物前体溶解于2mLTHF中，并与0.32mL的DMSO混合，然后在搅拌下缓慢滴入12mL纯水，最后将整个混合液在超声波下超声一个小时候转入截留分子量为3500的透析袋中，共透析两天。得到需要的纳米胶束。
[0068] 应用例2：
[0069] 自组装药物前体（PEG-NPOD）包裹紫杉醇纳米胶束的制备。
[0070] 将10mg药物前体溶解于2mLTHF中，并与含有1.5mg的0.32mL的DMSO混合，然后在搅拌下缓慢滴入12mL纯水，最后将整个混合液在超声波下超声一个小时候转入截留分子量为3500的透析袋中，共透析两天。得到需要的纳米胶束。
[0071] 以应用例1及应用例2制得的药物前体胶束为例进行检测，检测方法均采用本领域的常规检测方法。
[0072] 自组装的药物前体PEG-NPOD胶束及包裹紫杉醇的药物前体胶束在水中分别形成平均尺寸为226nm和247nm，其TEM结果和DLS结果如图2所示。
[0073] 将应用例1及应用例2制得的药物胶束与小分子VP-16、NPOD、紫杉醇进行体外抗A549肿瘤细胞活性实验，其效果如图3所示。从图三可以看出，包裹紫杉醇的胶束的抗癌活性最高，说明包裹紫杉醇的胶束发挥了两个抗癌药物的协同作用。而单纯的前药胶束的活性明显高于小分子的NPOD及VP-16，说明将NPOD作为药物后，其活性并没有丧失，而且应该是由于EPR的作用，使其抗癌活性有了一定的提高。而载体PEG-CHO在各个浓度下细胞均有较高的存活率，说明药物载体的毒性基本上是没有的。
[0074] 将应用例2制得的药物胶束的方法用来包裹具有红色荧光特性的尼罗红，用来考察胶束的细胞内分布结果（图4所示）。实验中将A549细胞核用DAPI染为蓝色荧光。结果发现，在2h时，只有少量包裹尼罗红的胶束进入细胞，且主要分布在包浆中，12h后，大量的包裹尼罗红的胶束进入细胞，且很多分布于细胞核上，而24h后，基本上进入细胞的胶束大部分都分布与细胞核上，这与药物NPOD作用于细胞核的事实是一致的。
[0075] 考察自组装胶束PEG-NPOD对S180鼠肉瘤细胞荷瘤昆明小鼠肿瘤的抑制作用，小鼠腋下移植肿瘤细胞一周后尾静脉注射NPOD等同剂量10mg/kg药量的0.1ml磷酸盐缓冲液（PBS缓冲液），并用尾静脉注射0.1mlPBS缓冲液的小鼠作为对照；每天给药一次，连续给药四天，最后一次给药24h后，处死小鼠，分离所有的肿瘤后得到每只小鼠的平均瘤重的总湿重，实验结果如图5所示。
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