相关专利申请

本申请是1994年12月22日提交的美国专利申请序号08/363,529的部 分继续申请，其全文列入本文作为参考。 发明的领域

本发明涉及作为类固醇受体(例如孕酮受体、雄激素受体、雌激素受 体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体)之调节剂(即激动剂和拮抗剂)的非 类固醇化合物，以及这些化合物的生产方法和应用。 发明的背景

细胞内受体(IR)构成一大类结构上相关的遗传调节剂，科学家们将其 称为“配体依赖性转录因子”(R.M.Evans，240Science，889，1988)。类固醇受 体是IR的一个已被认定的亚群，其中包括孕酮受体(PR)、雄激素受体 (AR)、雌激素受体(ER)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。这 类因子对基因的调节需要IR本身和相应配体参予，后者能够以影响基因转 录的方式选择性地与IR结合。

与IR结合的配体可包括低分子量天然分子，如孕酮、雌激素和睾酮等 激素，以及如6α-甲基-17α-乙酸基孕酮、己烯雌酚和19-去甲睾酮等合成的 衍生化合物。当这些配体存在于细胞周围的液体中时，其可借助被动扩散 通过外层细胞膜并与特定IR蛋白质结合，以产生配体/受体复合物。然后 该复合物转位到细胞核上，与特定的基因或存在于细胞DNA中的基因结 合。一旦结合到DNA上，该复合物便可调节由其结合的基因所编码的蛋 白质的生成。于此，与IR结合并模拟天然配体之作用的化合物被称为“激 动剂”，而抑制天然配体之作用的化合物被称为“拮抗剂”。

已知类固醇受体的配体对于女人和男人的健康起着重要作用。例如， 可将天然雌性配体孕酮，以及如18-甲炔诺酮(18-同型炔诺酮)和炔诺酮 (17α-乙炔基-19-去甲睾酮)等合成的类似物作为PR和ER的有效调节剂， 通常与雌性激素或合成的雌激素类似物联合用于生育节制配方中。另一方 面，有可能将PR拮抗剂用于治疗如某些乳腺、卵巢和子宫的激素依赖性 恶性肿瘤等慢性疾病，以及治疗妇女不育之主要原因的子宫纤维瘤和子宫 内膜异位等非恶性病症。同样，也已证明如醋酸环丙氯地孕酮和氟硝丁酰 胺等AR拮抗剂可用于治疗前列腺增生和恶性肿瘤。

已知的类固醇受体调节剂的有效性常常因为其不希望有的、特别是在 长期用药期间的付作用而受到限制，例如，使用如18-甲炔诺酮和己烯雌 酚等孕酮和雌激素激动剂作为女性生育控制剂时，其有效性必然因增加了 用药妇女患乳腺恶性肿瘤和心脏病的危险而大大被削减。同样，如果为了 治疗如子宫纤维瘤、子宫内膜异位等慢性疾患，及某些激素依赖性恶性肿 瘤，而投用孕酮拮抗剂如米菲司酮(mifepristone)(RU486)，可能由于其作为 GR拮抗剂的固有交叉反应性而导致体内平衡失调。因此，鉴定那些对一 种或多种类固醇受体有良好特异性，而且对其他类固醇或细胞内受体减低 了或没有交叉反应性的化合物，对治疗男性和女性激素反应性疾病将是很 有价值的。

已有人描述了一组作为光电还原剂、稳定剂、激光染料及抗氧化剂的， 具有茚或芴系列之相邻多核环系统或带有非离子特征性取代基之相邻多核 杂环系统的喹啉类似物。参见美国专利3,798,031、3,830,647、 3,832,171、3,928,686、3,979,394、4,943,502和5,147,844；以及苏联专 利555,119；R.L.Atkins及D.E.Bills，“取代的香豆素及氮杂香豆素：合 成及荧光性能”，43，J.Org.Chem.，1975(1978)；E.R.Bissell等，“7-氨基 -4-(三氟甲基)香豆素及其氨基酸和肽衍生物的合成和化学”。45，J. Org.Chem.，2283(1980)；以及G.N.Grromova和K.B.Piotrovskii，“聚合材 料稳定剂的相对挥发性”，43 Khim.Brom-st.，97(Moscow，1967)。然而，有 关这些化合物的生物学活性，尚没有人作过任何描述。 发明的概要

本发明涉及调节由类固醇受体介导之过程的化合物、药物组合物及方 法。更具体地说，本发明涉及对PR、AR、ER、GR和MR类固醇受体 是高亲和性、高特异性激动剂、部分激动剂和拮抗剂的非类固醇化合物与 组合物，以及对上述的一种或多种受体有联合活性的化合物。另外还提供 了制造这些化合物和药物组合物，以及其合成中使用的关键性中间体的方 法。

本文所附权利要求书中特别指出了本发明的这些及其他一些优点及新 颖性特征，并构成本说明书的一个部分。但为了更好地理解本发明、其优 点及其使用目的，还应参照附图阅读举例说明和描述本发明优选实施方案 的详述材料。 定义和命名

除另外明确指出者外，均以下述含义限定本文中使用的下列术语。此 外，为了保持那些有相似结构但带有不同取代基的化合物命名上的一致 性，将按下述一般原则来命名本文所述的化合物。还提供了这些化合物上 取代基定位的编号系统。

术语烷基、链烯基，炔基和烯丙基包括直链、支链、环状、饱和的和 /或不饱和的结构，和其组合。

术语芳基是指包括多芳香环在内的选择性取代的六元芳香环。

术语杂芳基是指选择性取代的包含一个或多个选自包括碳、氧、氮和 硫在内的元素组的杂原子、且包括多核环在内的五元杂环，或者包含一个 或多个选自包括碳和氮在内的元素组的杂原子、且包括多核环在内的六元 杂环。

喹啉是由下列结构式定义的，并可认定为苯基成环吡啶。结构4、5、 13、79、83和86的化合物在本文中定名为喹啉。

茚并[1，2-g]喹啉是由下列结构式定义的。结构16(X＝C)和20的化合物 在本文中被称为茚并[1，2-g]喹啉。

茚并[2，1-f]喹啉是由下列结构式定义的。结构17(X＝C)的化合物在本文 中被称为茚并[1，2-f]喹啉。

苯并[b]呋喃并[3，2-g]喹啉由下列结构式定义。结构16(X＝O)的化合物 在本文中被称为苯并[b]呋南并[3，2-g]喹啉。

苯并[b]呋喃并[2，3-f]喹啉由下列结构式定义。结构17(X＝O)的化合物 在本文中被定名为苯并[b]呋喃并[2，3-f]喹啉。

吲哚并[3，2-g]喹啉由下结构式定义。结构16(X＝N)的化合物在本文中 被定名为吲哚并[3，2-g]喹啉。

吲哚并[2，3-f]喹啉由下列结构式定义。结构17(X＝N)和29的化合物在 本文中被称为吲哚并[2，3-f]喹啉。

香豆素并[3，4-f]喹啉下列结构式定义。化合物159和结构41及88的 化合物在本文中被称为香豆素并[3，4-f]喹啉。

5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉由下列结构式定义。结构34、35、42、45 至54、93、95、97至99、1A、4A、7A至11A、17A至19A和25A 至27A的化合物在本文中被称为香豆素并[3，4-f]喹啉。

8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉由下列结构式定义。结构57(Y＝O)、60(Y＝O)、 63(Y＝O)、69(Y＝O)、73(Y＝O)、28A(Y＝O)、33A、34A、37A(X＝O)、 38A(X＝O)、40A(X＝O)、41A(X＝O)、45A、65A(X＝O)和67A(X＝O)的化 合物在本文中被称为8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉。

10-异香豆素并[4，3-g]喹啉由下列结构式定义。结构57(R2＝R3＝苯 并，Y＝O)、60(R2＝R3＝苯并，Y＝O)，和63(R2＝R3＝苯并，Y＝O)的化合物在本文 中被称为10-异香豆素并[4，3-g]喹啉。

10-异喹啉并[4，3-g]喹啉由下列结构式定义。结构57(R2＝R3＝苯 并，Y＝NH)、60(R2＝R3＝苯并，Y＝NH)和63(R2＝R3＝苯并，Y＝NH)的化合物在本 文中被称为10-异喹啉并[4，3-g]喹啉。

8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉由下列结构式定义。结构57(Y＝N)、60(Y＝N)、 63(Y＝N)、69(Y-＝N)、73(Y＝N)、28A(Y＝N)、37A(X＝N)、38A(X＝N)、 40A(X＝N)、41A(X＝N)、47A、53A、62A、63A、65A(X＝N)、 67A(X＝N)、70A、72A、74A、79A、80A、81A和84A的化合物在 本文中被称为8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉。

10H-异苯并吡喃并[4，3-g]喹啉由下列结构式定义。结构61(R2＝R3＝苯 并、Y＝O)和62(R2＝R3＝苯并、Y＝O)的化合物在本文中被称为10H-异苯并 吡喃并[4，3-g]喹啉。

8H-吡喃并[3，2-g]喹啉由下列结构式定义。结构61(Y＝O)和62(Y＝O) 的化合物在本文中被称为8H-吡喃并[3，2-g]喹啉。

10-硫代异喹啉并[4，3-g]喹啉由下列结构式定义。结构58(R2＝R3＝苯 并，Y＝NH)和76(R2＝R3＝苯并，Y＝NH)的化合物在本文中被称为10-硫代异喹 啉并[4，3-g]喹啉。

9-吡啶并[3，2-g]喹啉由下列结构定义。结构71(Y＝N)和75(Y＝N)的化合 物在本文中被称为9-吡啶并[3，2-g]喹啉。

8-噻喃酮并[5，6-g]喹啉由下列结构定义。结构58(Y＝O)、76(Y＝O)和 29A(Y＝O)的化合物在本文中被称为8-噻喃酮并[5，6-g]喹啉。

6-吡啶酮并[5，6-g]喹啉由下列结构定义。结构70(Y＝N)和74(Y＝N)的化 合物在本文中被称为6-吡啶酮并[5，6-g]喹啉。

9-噻喃-8-酮并[5，6-g]喹啉由下列结构定义。结构57(Y＝S)、 28A(Y＝S)、37A(X＝S)、38A(X＝S)、40A(X＝S)、41A(X＝S)、65A(X＝S) 和67A(X＝S)的化合物在本文中被称为9-噻喃-8-酮并[5，6-g]喹啉。

7-吡啶酮并[5，6-f]二氢吲哚由下列结构定义。结构49A、50A、57A 和83A的化合物被称为7-吡啶酮并[5，6-f]二氢吲哚。

5H-异苯并吡喃并[3，4-f]喹啉由下列结构定义。结构22A、23A和24A 的化合物被称为5H-异苯并吡喃并[3，4-f]喹啉。 本发明实施方案的详细描述

以下列结构式来定义本发明的化合物： 其中：

R1是可被C1-C4烷基、F、Cl、Br、NO2、CO2H、CO2R2、CHO、 CN、CF3、CH2OH或COCH3任选取代的杂芳基，其中R2是氢、C1-C4 烷基或全氟烷基、芳基、杂芳基或选择性取代的烯丙基、芳基甲基、炔基 或链烯基，且其中所说的R1杂芳基通过碳或氮原子被连接到结构式I和X 的化合物上；

R3是氢、C1-C4烷基或全氟烷基、羟甲基、芳基、杂芳基或选择性取 代的烯丙基、芳基甲基、炔基或链烯基；

R4至R6各自分别是氢、F、Cl、Br、I、NO2、CO2H、CO2R2、 COR2、CN、CF3、CH2OH、C1-C4烷基或全氟烷基、OR2、SR2、 S(O)R2、SO2R2、SO3H、S(NR2R7)R2、S(O)(NR2R7)R2、NR2R7、芳基、 杂芳基或选择性取代的烯丙基、芳基甲基、炔基或链烯基，其中R2具有上 文给出的定义，R7是氢、C1-C4烷基或全氟烷基、芳基、杂芳基、选择性 取代的烯丙基或芳基甲基、OR8或NHR8，其中R8是氢、C1-C6烷基或全 氟烷基、芳基、杂芳基、选择性取代的烯丙基或芳基甲基、SO2R2或 S(O)R2；

R9和R10各自分别是氢、C1-C6烷基或全氟烷基、芳基、杂芳基或选 择性取代的烯丙基、芳基甲基、炔基或链烯基，或者R9与R10可一起形成 可被氢、F、OR2或NR2R7任选取代的三至七元环，其中R2和R7具有如 上给出的定义；

R11至R15各自分别是氢、F、Cl、Br、I、NO2、CO2H、CO2R2、 COR2、CN、CF3、CH2OH、C1-C4烷基或全氟烷基、OR2、SR2、 S(O)R2、SO2R2、SO3H、S(NR2R7)R2、S(O)(NR2R7)R2、NR2R7、芳基、 杂芳基或选择性取代的烯丙基、芳基甲基、炔基或链烯基，其中R2、R7 和R8具有如上给出的定义；

W是O、NH、NR7、CH2、CHOH、C＝O、OC＝O、O＝CO、 NR7C＝O、NHC＝O、O＝CNR7、O＝CNH、SC＝O、O＝CS或CHOCOR7， 其中R7具有如上文给出的定义，但例外的情形是：当W在结构式III的化 合物中是NH、CH2或O时，如果R3、R9和R10都是CH3，则R11至R14 和R4不能全都是氢，如果R3、R9和R10都是CH3，则它们也不能是一个 单一的F、Cl或Br取代基，而其余的取代基都是氢；并且另一例外情形 是：当W在结构式IV的化合物中是O或NH时，如果R3、R9和R10都 是CH3，则R5至R6和R11至R14不能全都是氢；

X是CH2、O、S或NR7，其中R7具有如上文给出的定义；

R16是氢、OH、OR17、SR17、NR2R7、选择性取代的烯丙基、芳基 甲基、炔基、链烯基、芳基、杂芳基或C1-C10烷基，其中R17是C1-C10烷 基或氟烷基，或者是选择性取代的烯丙基、芳基甲基、芳基或杂芳基，且 其中R2和R7具有如上文给出的定义；

R18和R19各自分别是氢、C1-C6烷基或全氟烷基、芳基、杂芳基或选 择性取代的烯丙基、芳基甲基、炔基或链烯基，或者R18和R19可在一起构 成可被氢、F、OR2或NR7R8任选取代的三到七元环，其中R2、R7和R8 具有如上文给出的定义；

R20是C1-C6烷基或选择性取代的烯丙基、芳基甲基、链烯基、芳基或 杂芳基；

R21是氢、C1-C4烷基或选择性取代的烯丙基、芳基甲基、芳基或杂芳 基；

R22是氢、C1-C4烷基、F、Cl、Br、I、OR2、NR2R7或SR2，其 中R2和R7具有如上文给出的定义；

R23是氢、Cl、Br、OR8、NR2R7、C1-C4烷基或全卤代烷基，或者 是选择性取代的烯丙基、芳基甲基、炔基、链烯基、芳基或杂芳基，其中 R2、R7和R8具有如上文给出的定义；

R24是氢、F、Br、Cl、C1-C4烷基或全卤代烷基、芳基、杂芳基、 CF3、CF2OR25、CH2OR25或OR25，其中R25是C1-C4烷基，例外的是：当 Z是O，R22、R23、R26和R29都是氢且R3、R27和R28都是CH3时，R24 不能是CH3；

R26是氢、C1-C4烷基、F、Cl、Br、I、OR2、NR2R7或SR2，其 中R2和R7具有如上文给出的定义；

R27和R28各自分别是氢、C1-C4烷基或全氟烷基、杂芳基、选择性取 代的烯丙基、芳基甲基、炔基或链烯基，或可被氢、F、Cl、Br、OR2、 或NR2R7任选取代的芳基，或者R27和R28可一起形成可被氢、F、Cl、 Br、OR2或NR2R7任选取代的三至七元环，其中R2和R7具有如上给出的 定义；

R29是氢、C1-C6烷基或选择性取代的烯丙基、芳基甲基、芳基或杂芳 基；

R30和R31各自分别是氢、C1-C6烷基或选择性取代的烯丙基、芳基甲 基、芳基或杂芳基，或者R30与R31可一起形成可被氢、F、Cl、OR2或 NR2O7任选取代的三至七元环，其中R2和R7具有如上文给出的定义；

R32和R33各自分别是氢、C1-C4烷基或可被氢、F、Cl、Br、OR2或NR2R7任选取代的芳基，或者R32与R33可一起形成可被氢、F、Cl、 Br、OR2或NR2R7任选取代的三至七元环，其中R2和R7具有如上文给出 的定义；

n是0或1；

X是O或S；

Z是O、S、NH、NR2或NCOR2，其中R2具有如上文给出的同样 定义；

结构式VII、XII、XIII和XVI的化合物中的波状线代表呈顺式或反 式构型的烯键；并且

结构中的点线表示可选择性地是双键，例外的是当结构式II化合物的 带氮环中有C3-C4双键时，则R11至R15不能都是氢，并且R3、R9和R10 不能都是甲基，进一步的例外是：当R23是芳基，R22、R24和R29都是氢， R3是CH3且Z是NR2时，则R2不能是C1-C4烷基。

较佳的是结构式I、II、III、IV、X和XI的化合物构成PR拮抗剂， 结构式V和VI的化合物构成PR调节剂(即PR激动剂和拮抗剂)，结构式 VII、VIII、XII、XIII、XIV、XV和XVI的化合物构成PR激动剂， 并且结构式IX、XVII和XVIII的化合物构成AR调节剂(即AR激动剂 和拮抗剂)。更优选的是，结构式IX和XVII的化合物构成AR拮抗剂。

本发明还提供一种药物组合物，其包含有效量的具有下列结构式之类 固醇受体调节化合物： 其中：

R1至R3各自分别是氢、C1-C6烷基、选择性取代的烯丙基、芳基甲基、 炔基、链烯基、芳基或杂芳基；

R4是氢、C1-C6烷基或R5C＝O、OR6、或NR6R7，其中R5是氢、C1-C6 烷基、选择性取代的烯丙基、芳基甲基、炔基、链烯基、芳基或杂芳基， 且其中R6和R7各自分别是氢、C1-C6烷基、选择性取代的烯丙基、芳基甲 基、芳基或杂芳基；

R9至R10各自分别是氢、C1-C6烷基、选择性取代的烯丙基、芳基甲 基、炔基、链烯基、芳基或杂芳基；

R11是氢、C1-C6烷基、OR6或选择性取代的烯丙基、芳基甲基、炔基、 链烯基、芳基或杂芳基，其中R6具有如上文给出的相同定义，或者R1和 R2、R2和R3、R1和R9、R10和R11、R1和R10和/或R11和R2可一起形 成可被氢、F、OR6或NR6R7任选取代的三至七元环，其中R6和R7具有 如上文给出的定义，但条件是R1、R2、R10和R11不能同时构成两个以上 的三至七元环；

Y是O、CHR6或NR6，其中R6具有如上文给出的同样定义；并且

Z是芳基或杂芳基基团，其包括在一个或多个位置上被氢、C1-C6烷 基、选择性取代的烯丙基、芳基甲基、炔基、链烯基、芳基、杂芳基、F、 Cl、Br、I、CN、R5C＝O、R6R7NC＝O、R6OC＝O、全氟烷基、卤代 烷基、C1-C6直链羟基烷基、HOCR5R8、硝基、R6OCH2、R6O、NH2或R6R7N任选取代的单和多环结构，其中R5至R7具有如上文给出的定义， 并且R8是氢、C1-C6烷基或选择性取代的烯丙基、芳基甲基、炔基、链烯 基、芳基或杂芳基；

以及一种医药上可接受的载体。

最好Z基团包括下列结构，其中破折线表示与带氮环连接的优选方 式：

本发明还进一步提供了调节由类固醇受体介导之过程的方法，该方法 包括给病人投用有效量的下列结构式的一种化合物： 其中R1至R11和Z具有如上文给出的同样定义。

在一个优选的方面，本发明提供一种药物组合物，其包含有效量的一 种具有下列结构式之类固醇受体调节化合物： 其中：

R1是可被C1-C4烷基、F、Cl、Br、NO2、CO2H、CO2R2、CHO、 CN、CF3、CH2OH或COCH3任选取代的杂芳基，其中R2是氢、C1-C4 烷基或全氟烷基、芳基、杂芳基或选择性取代的烯丙基、芳基甲基、炔基 或链烯基，其中所说的R1杂芳基是通过碳或氮原子连接到结构式I和X的 化合物上。

R3是氢、C1-C4烷基或全氟烷基、羟甲基、芳基、杂芳基或选择性取 代的烯丙基、芳基甲基、炔基或链烯基；

R4至R6各自分别是氢、F、Cl、Br、I、NO2、CO2H、CO2R2、 COR2、CN、CF3、CH2OH、C1-C4烷基或全氟烷基、OR2、SR2、 S(O)R2、SO2R2、SO3H、S(NR2R7)R2、S(O)(NR2R7)R2、NR2R7、芳基、 杂芳基或选择性取代的烯丙基、芳基甲基、炔基或链烯基，其中R2具有如 上文给出的定义，R7是氢、C1-C4烷基或全氟烷基、芳基、杂芳基、选择 性取代的烯丙基或芳基甲基、OR8或NHR8，其中R8是氢、C1-C6烷基或 全氟代烷基、芳基、杂芳基或选择性取代的烯丙基、芳基甲基、SO2R2或 S(O)R2；

R9和R10各自分别是氢、C1-C6烷基或全氟烷基、芳基、杂芳基或选 择性取代的烯丙基、芳基甲基、炔基或链烯基，或者R9和R10可一起构成 可被氢、F、OR2、或NR2R7任选取代的三至七元环，其中R2和R7具有 如上文给出的定义；

R11至R15各自分别是氢、F、Cl、Br、I、NO2、CO2H、CO2R2、 COR2、CN、CF3、CH2OH、C1-C4烷基或全氟烷基、OR2、SR2、 S(O)R2、SO2R2、SO3H、S(NR2R7)R2、S(O)(NR2R7)R2、NR2R7、芳基、 杂芳基或选择性取代的烯丙基、芳基甲基、炔基或链烯基，其中R2、R7 和R8具有如上文给出的定义。

W是O、NH、NR7、CH2、CHOH、C＝O、OC＝O、O＝CO、 NR7C＝O、NHC＝O、O＝CNR7、O＝CNH、SC＝O、O＝CS或CHOCOR7， 其中R7具有如上给出的定义；

X是CH2、O、S或NR7，其中R7具有如上给出的定义；

R16是氢、OH、OR17、SR17、NR2R7、选择性取代的烯丙基、芳基 甲基、炔基、链烯基、芳基、杂芳基或C1-C10烷基，其中R17是C1-C10烷 基或全氟烷基，或是选择性取代的烯丙基、芳基甲基、芳基或杂芳基，其 中的R2和R7具有如上给出的定义；

R18和R19各自分别是氢、C1-C6烷基或全氟烷基、芳基、杂芳基或选 择性取代的烯丙基、芳基甲基、炔基或链烯基，或者R18和R19可一起构成 可被氢、F、OR2或NR7R8任选取代的三至七元环，其中的R2、R7和R8 具有如上文给出和定义；

R20是C1-C6烷基或选择性取代的烯丙基、芳基甲基、链烯基、芳基或 杂芳基；

R21是氢、C1-C4烷基或选择性取代的烯丙基、芳基甲基、芳基或杂芳 基；

R22是氢、C1-C4烷基、F、Cl、Br、I、OR2、NR2R7或SR2，其 中的R2和R7具有上文给出的定义；

R23是氢、Cl、Br、OR8、NR2R7、C1-C4烷基或全卤代烷基、或者 是选择性取代的烯丙基、芳基甲基、炔基、链烯基、芳基或杂芳基，其中 的R2、R7和R8具有如上文给出的定义；

R24是氢、F、Br、Cl、C1-C4烷基或全卤代烷基、芳基、杂芳基、 CF3、CF2OR25、CH2OR25或OR25，其中R25是C1-C4烷基；

R26是氢、C1-C4烷基、F、Cl、Br、I、OR2、NR2R7或SR2，其 中R2和R7具有如上文给出的定义；

R27和R28各自分别是氢、C1-C4烷基或全氟烷基、杂芳基、选择性取 代的烯丙基、芳基甲基、炔基或链烯基，或者可被氢、F、Cl、Br、OR2或NR2R7任选取代的芳基，或者R27和R28可一起构成可被氢、F、Cl、 Br、OR2或NR2R7任选取代的三至七元环，其中R2和R7具有如上文给出 的定义；

R29是氢、C1-C6烷基或选择性取代的烯丙基、芳基甲基、芳基或杂芳 基；

R30和R31各自分别是氢、C1-C6烷基或选择性取代的烯丙基、芳基甲 基、芳基或杂芳基，或者R30与R31可一起构成可被氢、F、Cl、OR2或 NR2R7任选取代的三至七元环，其中R2和R7具有如上文给出的定义；

R32和R33各自分别是氢、C1-C4烷基或可被氢、F、Cl、Br、OR2或NR2R7任选取代的芳基，或者R32与R33可一起构成可被氢、F、Cl、 Br、OR2或NR2R7任选取代的三至七元环，其中的R2和R7具有如上文给 出的定义；

n是0或1：

Y是O或S；

Z是O、S、NH、NR2或NCOR2，其中R2具有上文给出的相同定 义；

结构式VII、XII、XIII和XVI的化合物中的波状线代表呈顺式或反 式构型的烯键；

结构中的点线表示可选择性地是双键；

以及一种医药上可接受的载体。

优选的是，结构式I、II、III、IV、X和XI的化合物构成PR拮抗 剂，结构式V和VI的化合物构成PR调节剂(即PR激动剂和拮抗剂)， 结构式VII、VIII、XII、XIII、XIV、XV和XVI的化合物构成PR激 动剂，并且结构式IX、XVII、XVIII的化合物构成AR调节剂(即AR 激动剂的拮抗剂)。更优选地是，结构式IX和XVII的化合物构成AR拮 抗剂。

在另一个优选的方面，本发明包括调节由类固醇受体介导之过程的方 法，该方法包括给病人投用有效量的如上所示结构式I至XVIII的化合物， 其中R1至R35、W、X、Y和Z均具有如上文描述本发明优选药物组合 物时所给出的同样定义。

本发明的任何一种化合物都可以以医药上可接受的盐的形成来合成以 掺入各种药物组合物中。这里所说的医药上可接受的盐包括但不只限于盐 酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、 乙酸盐、乳酸盐、烟酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙二酸盐、水杨 酸盐、苯乙酸盐、硬脂酸盐、吡啶、铵盐、哌嗪、二乙胺、尼克酰胺、甲 酸盐、脲、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、锂盐、肉桂酸盐、甲氨基化 合物、甲磺酸盐、苦味酸盐、酒石酸盐、三乙氨基化合物、二甲氨基化合 物及三(羟甲基)氨基甲基化合物[Tris(hydroxymethyl)aminomethane]。其 他医药上可接受的盐是本领域技术人员已知的。

本发明的PR激动剂、部分激动剂和拮抗剂化合物特别适用于女性激 素替补治疗，并可单独或与ER调节剂合用作为生育调节剂(如用作避孕 药、抗妊娠药物或坠胎药)。PR活性化合物也可用于治疗功能障碍性子 宫出血、月经失调、子宫内膜异位、平滑肌瘤(子宫纤维肉瘤)、热潮红、 心境失调、脑膜瘤以及各种激素依赖性恶性肿瘤，包括但不限于卵巢、乳 腺、子宫内膜和前列腺恶性肿瘤。

本发明的AR激动剂、部分激动剂和拮抗剂化合物将可用于治疗痤 疮、男性型脱发、男性激素替补治疗、消耗性疾病、多毛症、刺激造血、 性腺机能减退、前列腺增生、包括但不只限于前列腺和乳腺癌在内的各种 激素依赖性恶性肿瘤，以及用作组成代谢剂。

本发明的ER激动剂、部分激动剂和拮抗剂化合物可用于女性激素替 补治疗，并且一般可与PR调节剂(即黄体制剂，例如PremarinR)合用作 为生育调节剂。ER调节剂化合物也可用于治疗萎缩性阴道炎、外阴干皱、 骨质疏松症、多毛症、热潮红、血管舒缩综合症、心境失调、神经内分泌 效应、痤疮、月经失调和激素依赖性恶性肿瘤，其中包括但不只限于乳腺 和前列腺恶性肿瘤。

本发明的GR和MR激动剂、部分激动剂及拮抗剂可用于影响身体的、 包括糖、蛋白质和类脂物代谢、电解质和水平衡，以及心血管、肾、中枢 神经、免疫、骨骼肌和其他器官及组织系统在内的基本生命维持系统的功 能。在这方面，已证明GR和MR调节剂可用于治疗炎症、组织排斥、自 体免疫、高血压、如白血病、淋巴瘤及乳腺和前列腺恶性肿瘤等的各种恶 性疾病、Cushing综合症、青光眼、肥胖症、类风湿性关节炎、急性肾上 腺机能不全，先天性肾上腺增生、骨关节炎、风湿热、全身红斑狼疮、多 肌炎、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、如荨麻疹、药物反应和枯草 热、哮喘等过敏性病症、各种皮肤病、炎症性肠道疾病、肝炎和肝硬变。 因此，GR和MR活性化合物已被用作免疫刺激剂和抑制剂、伤口愈合- 组织修复剂、分解代谢/抗合成代谢激动剂及作为抗病毒剂，特别是用于 治疗严重的单纯性疱疹病毒感染。

本领域技术人员将会了解到，虽然本发明的化合物一般可被用作选择 性激动剂、部分激动剂或拮抗剂，但有一些例子中优选的是有混合的类固 醇受体特征的化合物。例如，在女性节育中使用PR激动剂(即黄体制剂) 常常导致增加水潴留和突发痤疮等副作用。在这种情况下，较好使用基本 上是PR激动剂，但也表现有一定的AR和MR调节活性的化合物。具体 的说，混合的MR效应可用于控制体内水平衡，而AR效应则有助于控制 任何发生的痤疮突发。

此外，本领域技术人员也可理解到，本发明的化合物，包括包含有这 些化合物的药物组合物及配方可以多种不同的组合治疗方式，用于治疗上 述病症。因此，本发明的化合物可以与其他激素及其他疗法联合使用，其 中包括但不只限于如细胞生长繁殖抑制剂和细胞毒性剂、免疫调节剂如干 扰素、白细胞间素、生长激素和其他细胞活素等化学治疗剂、激素疗法、 外科疗法和放射疗法等。

根据本发明的有代表性的PR拮抗剂化合物包括：1，2，3，4-四氢- 2，2，4-三甲基-6-苯基喹啉(化合物100)；1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6- (1，2，3-噻二唑-5-基)喹啉(化合物101)；1，2-二氢-2，2，4-三甲基- 6-(1，3-噁唑-5-基)喹啉(化合物102)；6-(4，5-二氯咪唑-1-基)- 1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物103)；6-(4-溴-1-甲基吡唑-3-基)- 1，2-二氢-2，2-4-三甲基喹啉(化合物104)；1，2-二氢-2，2，4-三甲基- 6(3-吡啶基)喹啉(化合物105)；6-(4-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化 合物106)；1，2-二氢-6-(3-三氟甲基苯基)-2，2，4-三甲基喹啉(化合物107)； 1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(4-硝基苯基)喹啉(化合物108)；6-(2，3-二氯苯基)- 1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物109)；1，2-二氢-6-(2-羟基羰基-4-硝基苯 基)-2，2，4-三甲基喹啉(化合物110)；6-(3，4-二氯苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基 喹啉(化合物111)；4-乙基-1，2-二氢-2，2-二甲基-6-苯基喹啉(化合物112)； 1，2-二氢-2，2-二甲基-6-苯基-4-丙基喹啉(化合物113)；6-(2-氯苯基)-1，2- 二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物114)；1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并 [1，2-g]喹啉(化合物115)；1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[2，1-f]喹啉(化 合物116)；8-溴-1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化合物 117)；1，2-二氢-2，2，4-三甲基苯并[b]呋喃并[3，2-g]喹啉(化合物118)； 1，2-二氢-2，2，4-三甲基苯并[b]呋喃并[2，3-f]喹啉(化合物119)；6-氟- 1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[2，1-f]喹啉(化合物120)；9-氟-1，2-二氢- 2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化合物121)；1，2-二氢-9-羟甲基- 2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化合物122)；8-氯-1，2-二氢-2，2，4-三 甲基茚并[1，2-g]喹啉(化合物123)；8-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并 [1，2-g]喹啉(化合物124)；8-乙酰基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[1，2- g]喹啉(化合物125)；6-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化 合物126)；7-溴-1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[2，1-f]喹啉(化合物127)； 1，2-二氢-2，2，4-三甲基-7-硝基茚并[2，1-f]喹啉(化合物128)；1，2-二 氢-2，2，4-三甲基-8-硝基茚并[1，2-g]喹啉(化合物129)；6，9-二氟-1，2- 二氢-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化合物1 30)；7-氟-1，2-二氢- 2，2，4-三甲基-11-(硫代甲基)茚并[2，1-f]喹啉(化合物131)；5，8-二氟- 1，2-二氢-10-羟基-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化合物132)；7，9-二 氟-1，2-二氢-10-羟基-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化合物 133)；7，10-二氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-氧代茚并[3，2-f]喹啉(化合 物134)；7，9-二氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-10-氧代茚并[1，2-g]喹啉 (化合物135)；8-氟-1，2-二氢-10-羟基-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉 (化合物136)；8-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-10-氧代茚并[1，2-g]喹啉 (化合物137)；7-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-8-硝基茚并[1，2-g]喹啉(化 合物138)；5-氯-1，2-二氢-10-羟基-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化合 物139)；6-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-10-氧代茚并[1，2-g]喹啉(化合物 140)；6-氟-1，2-二氢-10-羟基-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化合物 141)；5，8-二氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-10-(三氟乙酰氧基)茚并[1，2-g] 喹啉(化合物142)；6-(3，5-二氟苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉 (化合物143)；1，2-二氢-2，2，4-三甲基吲哚并[3，2-g]喹啉(化合物 144)；5-乙基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基吲哚并[2，3-f]喹啉(化合物 145)；6-(3-氯苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物146)；6-(3，5- 二氟苯基)-1，2，-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物147)；6-(3-氟苯基)- 1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物148)；1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6- (4-吡啶基)喹啉(化合物149)；6-(3-氰基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基 喹啉(化合物150)；6-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合 物151)；6-(2，3-二氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物152)； 1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(五氟苯基)喹啉(化合物153)；1，2-二氢- 2，2，4-三甲基-6-[4-(三氟乙酰基)苯基]喹啉(化合物154)；1，2-二氢- 2，2，4-三甲基-6-(1，3-嘧啶-5-基)喹啉(化合物155)；6-(3-氰基苯基)- 1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物156)；5，8-二氟-1，2-二氢- 2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化合物157)；7，10-二氟-1，2，-二氢- 2，2，4-三甲基茚并[2，1-f]喹啉(化合物158)；8-氰基-1，2-二氢-2，2，4-三 甲基茚并[3，2-e]喹啉(化合物270)；6-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2-二氢- 2，2，4-三甲基喹啉(化合物271)；6-(3-氰基-4-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4- 三甲基喹啉(化合物272)；6-(3-氰基-6-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基 喹啉(化合物273)；6-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢-2，2，4-三甲基 喹啉(化合物274)；6-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉 (化合物275)；1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(3-硝基苯基)喹啉(化合物276)； 6-(3-乙酰基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物277)；6-(3-氰基 -2-甲基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物278)；1，2-二氢- 2，2，4-三甲基-6-(3-甲基苯基)喹啉(化合物279)；6-(5-氟-3-硝基苯 基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物280)；1，2-二氢-6-(3-甲氧基苯 基)-2，2，4-三甲基喹啉(化合物281)；6-(5-氰基-3-吡啶基)-1，2-二氢- 2，2，4-三甲基喹啉(化合物282)；1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(2-甲基-3- 硝基苯基)喹啉(化合物283)；6-(2-氨基-3，5-二氟苯基)-1，2-二氢- 2，2，4-三甲基喹啉(化合物284)；6-(3-溴-2-氯-5-氟苯基)-1，2-二氢- 2，2，4-三甲基喹啉(化合物285)；6-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4- 三甲基-3-喹啉酮(化合物286)；6-(3-氟-2-甲基苯基)-1，2-二氢-2，2，4- 三甲基喹啉(化合物287)；1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(3-甲基硫代苯基) 喹啉(化合物288)；6-(5-氯-2-噻吩基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化 合物289)；1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(3-甲基-2-噻吩基)喹啉(化合物 290)；8-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(3-硝基苯基)喹啉(化合物291)； 1，2-二氢-6-(3-硝基苯基)-2，2，4，8-四甲基喹啉(化合物292)；6-(5-溴- 3-吡啶基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物293)；6-(3-溴-2-吡啶 基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物294)；6-(3-溴-2-噻吩基)-1，2- 二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物295)；1，2-二氢-6-(2，3，5，6-四氟-4-吡 啶基)-2，2，4-三甲基喹啉(化合物296)；5，8-二氟-1，2-二氢-6-(3-硝基苯 基)-2，2，4-三甲基喹啉(化合物297)；2，4-二乙基-8-氟-1，2-二氢-2-甲基 -6-(3-硝基苯基)喹啉(化合物298)；6-(3-溴苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲 基喹啉(化合物299)；1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(5-硝基-2-噻吩基)喹啉 (化合物300)；1，2-二氢-6-(2，4，5-三氟苯基)-2，2，4-三甲基喹啉(化合物 301)；6-(3-溴-5-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物302)； 6-(5-羧醛基(Carboxaldehyde)-3-噻吩基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉 (化合物303)；1，2-二氢-2，2，4，7-四甲基-6-(3-硝基苯基)喹啉(化合物 304)；6-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化 合物305)；6-(3-氯-2-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物 306)；1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(2，3，4-三氟苯基)喹啉(化合物307)； 6-(3-溴-2-甲基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物308)；7-氯- 1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(3-硝基苯基)喹啉(化合物309)；5-氯-1，2-二 氢-2，2，4-三甲基-6-(3-硝基苯基)喹啉(化合物310)；8-氯-1，2-二氢- 2，2，4-三甲基-6-(3-硝基苯基)喹啉(化合物311)；8-乙基-1，2-二氢- 2，2，4-三甲基-6-(3-硝基苯基)喹啉(化合物312)；9-氯-1，2-二氢-2，2-二 甲基-5-香豆素并[3，4-f]喹啉(化合物313)；1，2-二氢-9-甲氧基-2，2，4- 三甲基-5-香豆素并[3，4-f]喹啉(化合物314)；9-氟-1，2-二氢-2，2，4，11- 四甲基-5-香豆素并[3，4-f]喹啉(化合物315)；1，2-二氢-2，2，4，9-四甲基 -5-香豆素并[3，4-f]喹啉(化合物316)；7-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5- 香豆素并[3，4-f]喹啉(化合物317)；(R/S)-9-氯-1，2-二氢-5-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物319)；(R/S)-9-氟- 1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物328)；6-(5- 氰基-2-噻吩基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物451)；6-(5-氰基- 3-噻吩基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物452)；6-(3-甲酰基苯 基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物453)；1，2-二氢-2，2，4-三甲基 -6-[3-(甲磺酰基)苯基]喹啉(化合物454)；(R/S)-6-(3-氰基-5-氟苯 基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物455)；及(R/S)-9-氯-1，2- 二氢-2，2，4-三甲基-5-苯基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物456)。

根据本发明的有代表性的PR调节剂化合物(即激动剂和拮抗剂)包 括：(R/S)-5-丁基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉 (化合物160)；(R/S)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-苯基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物161)；(R/S)-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-4-亚甲基- 5-苯基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物162)；(R/S)-5-(4-氯苯基)- 1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物 163)；(R/S)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-4-亚甲基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物164)；(R/S)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4- 三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物165)；(R/S)-5-(4-乙酰基苯 基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物 166)；(R/S)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-(4-甲基苯基)-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物167)；(R/S)-1，2-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-2，2，4-三 甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物168)；(R/S)-1，2-二氢-2，2，4- 三甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物 169)；(R/S)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-(苯硫-3-基)-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物170)；(-)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-(4-甲基苯 基)-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物171)；(-)-5-(4-氯苯基)-1，2-二 氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物172)；(R/S)-1，2- 二氢-2，2，4-三甲基-5-(3-甲基苯基)-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合 物173)；(+)-(4l，5l)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物174)；(-)-(4l-5l)-5-(4-氯苯基)- 1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物 1 75)；(R/S-4l，5u)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物176)；(R/S)-5-(3-氯苯基)-1，2，-二氢- 2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物177)；(R/S)-5-(3-氯 苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-4-亚甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉 (化合物178)；(R/S)-5-(4-溴苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡 喃并[3，4-f]喹啉(化合物179)；(R/S)-5-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2- 二甲基-4-亚甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物180)；(R/S)-5-(3- 溴苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物 181)；(R/S)-5-(3-溴苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-4-亚甲基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物182)；(R/S)-5-(3，4-二氯苯基)-1，2-二氢-2， 2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物183)；(R/S)-5-(3-溴-2- 吡啶基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物 184)；(R/S)-1，2-二氢-5-羟基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹 啉(化合物185)；(R/S)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-甲氧基-5H-苯并吡喃 并[3，4-f]喹啉(化合物186)；(R/S)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-丙氧基- 5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物187)；(R/S)-5-烯丙基-1，2-二氢- 2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物188)；(R/S)-1，2-二氢 -2，2，4-三甲基-5-丙基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物 189)；(R/S)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-(2-吡啶基)-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物190)；(R/S)-5-(3-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲 基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物191)；(R/S)-5-(3-氟苯基)- 1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-4-亚甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合 物192)；(R/S)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-丙硫基-5H-苯并吡喃并[3，4- f]喹啉(化合物193)；(R/S)-1，2-二氢-5-(3-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基 -5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物194)；(R/S)-1，2-二氢-2，2，4-三甲 基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物 195)；(R/S)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃 并[3，4-f]喹啉(化合物196)；(R/S)-5-(4-溴-3-吡啶基)-1，2-二氢- 2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物197)；(R/S)-1，2-二氢 -2，2，4-三甲基-5-(3-吡啶基)-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物 198)；(R/S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物199)；(R/S)-1，2-二氢-2，2，4，5-四甲基-5H-苯并吡 喃并[3，4-f]喹啉(化合物200)；(R/S)-1，2-二氢-5-己基-2，2，4-三甲基 -5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物201)；1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H- 苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物202)；(R/S)-1，2-二氢-5-(3-甲基丁 基)-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物203)；(R/S)-5- (4-氯丁基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合 物204)；(R/S)-5-苄基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f] 喹啉(化合物205)；(R/S)-5-(4-溴丁基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物206)；(R/S)-5-丁基-9-氟-1，2-二氢- 2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物210)；(R/S)-5-丁基 -8-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物 211)；(R/S)-5-(3-氯苯基)-9-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物212)；(R/S)-5-(4-氯-3-甲基苯基)-9-氟-1，2-二氢 -2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物213)；(R/S)-5-(4- 氯苯基)-9-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化 合物214)；(R/S)-9-氟-1，2-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-5H- 苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物215)；(R/S)-8-氟-1，2-二氢-5-甲氧基 -2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物216)；(R/S)-5-(4- 氯苯基)-8-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化 合物217)；以及(R/S)-9-氯-5-(4-氯苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H- 苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物218)；9-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基- 5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物320)；(R/S)-9-氟-1，2-二氢-5-甲氧 基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物322)；(R/S)-9-氟 -1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-硫代丙氧基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化 合物323)；(R/S)-9-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-丙氧基-5H-苯并吡喃 并[3，4-f]喹啉(化合物324)；(R/S)-1，2-二氢-9-甲氧基-2，2，4-三甲基- 5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物329)；(R/S)-1，2-二氢-2，2，4，9-四 甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物330)；(R/S)-7-氯-1，2-二氢- 2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物331)；(R/S)-5-(4- 溴-3-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-4-亚甲基-5H-苯并吡喃并[3，4- f]喹啉(化合物347)；(R/S)-5-(3，5-二氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基 -5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物348)；(R/S)-5-(3-溴-5-氟苯基)- 1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-4-亚甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合 物352)；(Z)-1，2-二氢-5-(2，4，6-三甲基亚苄基)-2，2，4-三甲基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物364)；(Z)-5-亚苄基-9-氟-1，2-二氢- 2，2，4，11-四甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物377)；(R/S)-5- (4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]-4-喹啉 酮(化合物378)；(R/S)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，3，3-四甲基- 5H-苯并吡喃并[3，4-f]-4-喹啉酮(化合物379)；(R/S)-5-(4-氯苯基)- 1，2-二氢-2，2-二甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]-4-喹啉(化合物 380)；(+)-(R*-4l，5l)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物381)；(-)-(R*-4l，5l)-5-(4-氯苯 基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化 合物382)；(R/S)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-5H-苯并吡喃 并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物383)；(R/S)-3-(3-氟苄基)-5-(3-氟亚苄 基)-1，2，3，4-四氢-3-羟基-2，2，4-三甲基-5-H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉 (化合物384)；(R/S)-3，5-二丁基-1，2，3，4-四氢-3-羟基-2，2，4-三甲基- 5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物385)；(R/S)-5-丁基-1，2，3，4-四氢 -2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物386)；(R/S- 4l，5l)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5-苯基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]-3- 喹啉酮(化合物387)；(R/S-4l，5u)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5-苯基- 5H-苯并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物388)；(R/S-4l，6u)-1，2，3，4- 四氢-2，2，4-三甲基-6-苯基-5H-异苯并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物 390)；(R/S-4l，6l)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-6-苯基-5H-异苯并吡喃 并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物391)；(R/S-3l，4u，5u)-5-(4-氯苯基)- 1，2，3，4-四氢-3-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化 合物397)；(R/S-3l，4u，5l)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-3-甲氧基- 2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物398)；(R/S- 3l，4u，5l)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-3-丙氧基-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物399)；(R/S-3l，4u，5u)-5-(4-氯苯基)- 1，2，3，4-四氢-3-丙氧基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化 合物400)；以及(R/S-4l，5l)-3-亚苄基-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢- 2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物401)。

根据本发明的有代表性的PR激动剂包括：(Z)-5-亚丁基-1，2-二氢- 2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物219)；(Z)-5-亚苄基 -1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物220)； (Z)-5-(4-氟亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f] 喹啉(化合物221)；(Z)-5-(4-溴亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物222)；(Z)-5-(3-溴亚苄基)-1，2-二氢- 2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物223)；(Z)-5-(3-氯 亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物 224)；(Z)-5-(3-氟亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物225)；(Z)-5-(2-氯亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲 基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物226)；(Z)-5-(2-溴亚苄基)-1，2- 二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物227)；(Z)-5- (2-氟亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化 合物228)；(Z)-5-(2，3-二氟亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡 喃并[3，4-f]喹啉(化合物229)；(Z)-5-(2，5-二氟亚苄基)-1，2-二氢- 2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物230)；(Z)-9-氟-5- (3-氟亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化 合物231)；(Z)-9-氟-5-(3-甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H- 苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物232)；(Z)-8-氟-5-(3-氟亚苄基)-1，2- 二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物233)；(R/S- 4l，5u)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4- f]-3-喹啉酮(化合物234)；(R/S-4l，5l)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢- 2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物235)；和(R/S)- 5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4，4-四甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]-3- 喹啉酮(化合物236)；5-(3-氟苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡 喃并[3，4-f]喹啉(化合物318)；(R/S)-9-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5- 丙氧基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物321)；(R/S)-5-丁基-9-氯- 1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物325)； (R/S)-5-丁基-1，2-二氢-9-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4- f]-3-喹啉(化合物326)；(R/S)-9-氟-1，2-氢-2，2，4，5-四甲基-5H-苯并吡 喃并[3，4-f]喹啉(化合物327)；(R/S)-9-氯-1，2-二氢-2，2，4，5-四甲基- 5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物332)；(R/S)-5-(4-溴苯基)-9-氯- 1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物 333)；(R/S)-9-氯-5-(3-氯代苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃 并[3，4-f]喹啉(化合物334)；(R/S)-9-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-(3- 甲基苯基)-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物335)；(R/S)-9-氯-5-(4- 氯-3-甲基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化 合物336)；(R/S)-9-氯-1，2-二氢-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2，2，4-三甲基- 5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物337)；(R/S)-9-氯-5-(3，5-二氯苯 基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物 338)；(R/S)-9-氯-1，2-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡 喃并[3，4-f]喹啉(化合物339)；(R/S)-9-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)- 1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物 340)；(R/S)-9-氯-5-(4-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物341)；(R/S)-9-氯-5-(3-氯-4-甲氧基-5-甲基苯 基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物 342)；(R/S)-9-氯-5-(4-氟-3-甲基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物343)；(R/S)-9-氯-5-(3-氟苯基)-1，2-二氢 -2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物344)；(R/S)-1，2-二 氢-2，2，4-三甲基-5-[(3，4-亚甲二氧基)苯基]-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹 啉(化合物345)；(R/S)-5-(4-氯-3-甲基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基- 5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物346)；(R/S)-5-(3，5-二氯苯基)-1，2- 二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物349)；(R/S)-5- (3-溴-5-甲基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉 (化合物350)；(R/S)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物351)；(R/S)-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]- 1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物 353)；(R/S)-9-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-(3-甲基苯基)-5H-苯并吡 喃并[3，4-f]喹啉(化合物354)；(R/S)-1，2-二氢-9-甲氧基-2，2，4-三甲基 -5-(3-甲基苯基)-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物355)；(R/S)-9-氟 -5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f] 喹啉(化合物356)；(R/S)-9-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-[3-(三氟甲基) 苯基]-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物357)；(R/S)-9-氟-5-(4-氟-3- 甲基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物 358)；(Z)-5-(2，4-二氟亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物359)；(Z)-5-(3，4-二氟亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三 甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物360)；(Z)-5-(3-氟亚苄基)- 1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物361)； (Z)-5-(2，6-二氟亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f] 喹啉(化合物362)；(Z)-1，2-二氢-5-(2-甲基亚苄基)-2，2，4-三甲基-5H- 苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物363)；(Z)-9-氯-5-(2，5-二氟亚苄基)- 1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物365)；(Z)- 5-亚苄基-9-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化 合物366)；(Z)-9-氯-1，2-氢-2，2，4-三甲基-5-(2-甲基亚苄基)-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物367)；(Z)-5-亚苄基-9-氯-1，2-二氢-2，2-二 甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物368)；(Z)-9-氯-5-(2-氟亚苄 基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物369)； (Z)-9-氯-5-(3-氟亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4- f]喹啉(化合物370)；(E/Z)-5-亚苄基-9-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H- 苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物371)；(Z)-5-亚苄基-8-氟-1，2-二氢- 2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物372)；(Z)-5-亚苄基- 1，2-二氢-9-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物 373)；(Z)-9-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-(2-甲基亚苄基)-5H-苯并吡 喃并[3，4-f]喹啉(化合物374)；(Z)-8-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-(2- 甲基亚苄基)-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物375)；(Z)-1，2-二氢-9- 甲氧基-2，2，4-三甲基-5-(2-甲基亚苄基)-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化 合物376)；(Z)-(R/S)-5-(3-氟亚苄基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H- 苯并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物389)；(Z)-(R/S)-5-(亚苄基)- 1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物 392)；(R/S-4l，5u)-5-(3-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物393)；(R/S-4l，5l)-5-(3-氟苯基)- 1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物 394)；(R/S-4l，5l)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5-[3-(三氟甲基)苯 基]-5H-苯并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物395)；(R/S-4l，5u)- 1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]-3-喹啉酮(化合物396)；(R/S-4l，5u)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四 氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物402)；(R/S- 4l，5l)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4- f]-3-喹啉酮(化合物403)；以及(R/S)-5-丁基-1，2-二氢-2，2，4，9-四甲基 -5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物457)。

根据本发明的有代表性的AR调节剂化合物(即激动剂和拮抗剂)包 括：1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-甲氧基甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合 物237)；1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉 (化合物238)；1，2-二氢-2，2，4-三甲基-10-异香豆素并[4，3-g]喹啉(化合 物239)；1，2-二氢-2，2，4-三甲基-10-异喹诺酮并[4，3-g]喹啉(化合物 240)；1，2-二氢-2，2，4，6-四甲基-8-吡啶酮并[5，6，-g]喹啉(化合物241)； 1，2-二氢-10-羟基-2，2，4-三甲基-10H-异苯并吡喃并[4，3-g]喹啉(化合物 242)；1，2-二氢-2，2，4，6-四甲基-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉(化合物 243)；(R/S)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-10-异喹诺酮并[4，3-g]喹啉 (244)；1，2-二氢-2，2，4-三甲基-10-硫代异喹诺酮并[4，3-g]喹啉(化合物 245)；(+)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-10-异喹诺酮并[4，3-g]喹啉(化 合物246)；1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉 (化合物247)；(R/S)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮 并[5，6-g]喹啉(化合物250)；1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8-噻 喃酮并[5，6-g]喹啉(化合物251)；(R/S)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-6- 三氟甲基-8-噻喃酮并[5，6-g]喹啉(化合物252)；6-氯(二氟)甲基-1，2-二 氢-2，2，4-三甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合物253)；9-乙酰基-1，2- 二氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化合物254)； 1，2-二氢-2，2，4，10-四甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化合物 255)；1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-8-吡喃酮并 [5，6-g]喹啉(化合物256)；(R/S)-6-氯(二氟)甲基-1，2，3，4-四氢-2，2，4- 三甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合物257)；7-氯-1，2-二氢-2，2，4-三 甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合物258)；(R/S)-7-氯- 1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合 物259)；1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹 啉(化合物260)；1，2-二氢-2，2，4，9-四甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并 [5，6-g]喹啉(化合物261)；1，2-二氢-2，2，4-三甲基-8-三氟甲基-6-吡啶 酮并[5，6-g]喹啉(化合物262)；6-[二氯(乙氧基)甲基]-1，2-二氢-2，2，4- 三甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合物263)；5-(3-呋喃基)-1，2-二氢- 2，2，4-三甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合物264)；1，2-二氢-1，2，2，4- 四甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合物265)；1，2-二氢-6- 三氟甲基-2，2，4-三甲基-9-噻喃-8-酮并[5，6-g]喹啉(化合物266)；1，2- 二氢-1，2，2，4，9-五甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化合物 267)；7-氯-1，2-二氢-2，2，4，-三甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹 啉(化合物268)；和6-氯代(二氟)甲基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-8-吡啶酮 并[5，6-g]喹啉(化合物269)；(R/S)-1，2，3，4-四氢-1，2，2，4，-四甲基-6- 三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合物404)；(R/S)-5-(3-呋喃基)- 1，2，3，4-四氢-2，2，4，-三甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合物405)；5- (3-呋喃基)-1，2-二氢-1，2，2，4，-四甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合 物406)；5-(3-呋喃基)-1，2-二氢-1，2，2，4，-四甲基-8-噻喃酮并[5，6-g] 喹啉(化合物407)；6-氯-5-(3-呋喃基)-1，2-二氢-1，2，2，4，-四甲基-8- 吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合物408)；1，2，3，4-四氢-2，2，4，10-四甲基-6- 三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化合物409)；(R/S)-1，2，3，4-四氢-4- 甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合物410)；1，2-二氢-2，2- 二甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合物411)；1，2，3，4-四氢 -2，2-二甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合物412)； 1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合物 413)；(R/S)-4-乙基-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉 (化合物414)；(R/S)-1，2，3，4-四氢-1，4-二甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉 (化合物415)；(R/S)-4-乙基-1，2，3，4-四氢-1-甲基-8-吡喃酮并[5，6-g] 喹啉(化合物416)；2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基-8-吡啶酮并 [5，6-f]喹啉(化合物417)；(R/S)-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基-2，2，4-三甲 基-8-吡啶酮并[5，6-f]-3-喹啉酮(化合物418)；5-三氟甲基-7-吡啶酮并 [5，6-e]二氢吲哚(化合物419)；8-(4-氯苯甲酰基)-5-三氟甲基-7-吡啶酮 并[5，6-e]二氢吲哚(化合物420)；7-叔丁氧基氨基甲酰基-1，2-二氢- 2，2，8-三甲基喹啉(化合物421)；1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基-8-吡啶酮并 [5，6-f]喹啉(化合物422)；1，2-二氢-6-三氟甲基-1，2，2，4-四甲基-8-吡 啶酮并[5，6-f]喹啉(化合物423)；3，3-二甲基-5-三氟甲基-7-吡啶酮并 [5，6-e]二氢吲哚(化合物424)；(R/S)-1，2，3，4-四氢-4-甲基-6-(三氟甲 基)-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化合物425)；(R/S)-1，2，3，4-四氢-4-甲基 -6-(三氟甲基)-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化合物426)；1，2，2-三甲基- 1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合物427)；(R/S) -1，2，3，4-四氢-4-丙基-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合物 428)；1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-9-噻喃-8-酮并[5，6-g]喹 啉(化合物429)；1，2-二氢-1，2，2，4-四甲基-6-三氟甲基-9-噻喃-8-酮并 [5，6-g]喹啉(化合物430)；1，2，3，4-四氢-1，2，2-三甲基-6-三氟甲基-8- 吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化合物431)；1，2，3，4-四氢-1-甲基-4-丙基-6-三 氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合物432)；1，2，3，4-四氢-10-羟甲基 -2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化合物433)； 1，2，3，4-四氢-1，2，2，4-四甲基-6-三氟甲基-9-噻喃-8-酮并[5，6-g]喹啉 (化合物434)；1，2，3，4-四氢-2，2，9-三甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并 [5，6-g]喹啉(化合物435)；(R/S)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-6-三氟甲基-8- 吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化合物436)；1，2，3，4-四氢-3，3-二甲基-6-三氟甲 基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化合物437)；(R/S)-1，2，3，4-四氢-2，2，3-三 甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化合物438)；(R/S-2l，4u)- 1，2，3，4-四氢-2，4-二甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化合物 439)；(R/S-2l，4u)-4-乙基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮 并[5，6-g]喹啉(化合物440)；(R/S-2l，3u)-1，2，3，4-四氢-2，3-二甲基-6- 三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化合物441)；(R/S-2l，3l)-1，2，3，4- 四氢-2，3-二甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化合物 442)；(R/S)-1，2，3，4-四氢-2，3，3-三甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g] 喹啉(化合物443)；(R/S)-1，2，3，4-四氢-2-甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并 [5，6-g]喹啉(化合物444)；(R/S)-4-乙基-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基-8- 吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化合物445)；(R/S-2l，3u)-1，2，3，4-四氢-2，3，9- 三甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化合物446)；(R/S)- 1，2，3，4-甲氢-4-丙基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化合物 447)；(R/S)-3-乙基-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并 [5，6-g]喹啉(化合物448)；(R/S)-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-6-三氟甲基 -3-丙基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化合物449)；及1-甲基-5-三氟甲基-7- 吡啶酮并[5，6-f]二氢吲哚(化合物450)。

本领域技术人员可用常规化学合成方法制得包括喹啉类化合物及其衍 生物在内的本发明的化合物，例如通过已公开的喹啉化合物改性或全合成 方法。

以下显示合成本发明化合物的几个通用合成路线的一系列步骤。在各 个合成路线中，R基团(例如R1、R1…等)相当于实施例中注明的特殊取代 型式。然而，本领域技术人员可以理解到，在本文中公开的结构式I至 XVIII化合物的指定位置上的其他官能团(Functionalities)也包括合成 路线内所示结构的类似位置上的潜在取代基。 合成路线I

合成路线I的方法是从如联合使用硝酸和硫酸等来进行芳烃(结构1) 的硝化开始的。然后，使用如钯/碳金属催化剂和氢气等使硝基化合物(结构 2)还原成相应的苯胺(结构3)。在一个称为斯克洛浦(Skraup)反应过程中， 经用丙酮和催化剂处理，使苯胺转化成1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(结构 4)，(参见R.H.F.Manske和M.Kalka“喹啉的斯克洛浦合成”，Organic Reactions 1953，7，59，该文献公开的内容列入本文作为参考)。催化剂可 以是例如对甲苯磺酸、盐酸、硫酸或三氟乙酸等酸，或者优选的催化剂可 以是碘。然后使用例如在钯/碳等金属催化剂的催化作用下，用氢气还原等 方法将二氢喹啉还原成1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(结构5)。应注意 许多硝基化合物(结构2)和苯胺(结构3)均可从市场上购得，因此可利用这 些可购得的原料来合成结构4的化合物。 合成路线II

合成路线II的方法是经用丙酮和上述(Skraup反应)催化剂处理，使 4-溴苯胺(化合物6)转化成6-溴-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物7) 开始的。然后保护苯胺的氮。例如，作为氨基甲酸正丁醋来保护需要用诸 如正丁基锂等强碱脱去质子，然后再与重碳酸二叔丁酯(di-t- butyldicarbonate)反应以得到被保护的喹啉(化合物8)。然后用例如丁在 锂等烷基锂，经锂一卤素交换反应，使化合物8中的溴被锂取代。有机锂中 间产物再与如硼酸三甲酯等硼酸三烷基酯反应，在温和的酸水解后得到硼 酸(化合物9)。在催化量的、如四(三苯膦)钯等的钯和碱液存在下，用芳 基、杂芳基或乙烯基溴化合物处理化合物9，通过所谓的Sazuki交联反应 得到6位取代的喹啉(结构10)(参见A.Sazuki，“经有机硼化物衍生物与 有机卤化物的交联反应的合成研究”，Pure Appl.Chem.1991，63，419，有 关内容列入本文作为参考)。用如三氟乙酸等酸使结构10的化合物去保护， 得到6位取代的1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(结构4)。

或者，也可以使用如二氧化硒等氧化结构10化合物的C(4)甲基，得到 4-(羟甲基)喹啉(结构11)，然后可使用如三苯膦和四氯化碳等，将其转 化成相应的溴化合物(结构12)。在例如碘化铜(I)等铜盐存在下，用相应 的有机镁化合物处理结构12的化合物，可使化合物的溴原子被烷基、芳基 或杂芳基基团取代。用如三氟乙酸等酸除去保护基团，得到4，6-双取代 的1，2-二氢-2，2-二甲基喹啉(结构13)。 合成路线III

合成路线III的步骤涉及在如四(三苯膦)钯等钯催化剂和如碳酸钾等 碱存在下，使化合物8与如苯基硼酸等有机硼直接偶联。然后用如三氟乙 酸等酸使偶联产物(结构10)去保护，得到二氢喹啉4。 合成路线IV

合成路线IV的步骤是从多环芳香硝基化合物(结构14)开始，并与结 构2的化合物转化成结构4的化合物(合成路线I)相似。因此，采用例如 在如钯/碳等金属催化剂上用氢气还原等方法还原硝基基团，然后在如碘 等的催化剂存在下用丙酮进行环化，得到二氢喹啉的两种局部异构体 (regioisomer)(结构16和17)。 合成路线V

合成路线V的步骤涉及用如氢化二异丁基铝或氢化铝锂等金属氢化物 试剂，将例如化合物18等酯，还原成相应的甲基醇(化合物122)。 合成路线VI

合成路线VI的步骤涉及用例如氢化二异丁基铝、硼氢化钠或氢化铝锂 等金属氢化物等的还原剂，将芴酮(结构19)还原成相应的芴醇(结构20)。 合成路线VII

合成路线VII的步骤涉及由无环前身物制备芴。合成路线VII是开始 于在高温下，经过所谓的Ulman偶联反应过程，用例如铜粉使2-溴-5-氟 苯甲酸甲酯(化合物21)与2-氟代碘苯(化合物22)进行铜介入的偶联反应 (参见M.Sainsbury，“芳基-芳基键形成的现代方法”，Tetrahedron 1980，36，3327，其公开的内容列入本文作为参考)。用例如氢氧化钾等碱水 解甲基酯，得到相应的2-联苯基羧酸(化合物23)。用诸如亚硫酰氯等处理， 且随后再用例如三氟甲磺酸等强酸处理化合物23，进行相应的混合酸酐 的分子内Freidel-Crafts酰化反应(参见B.Hulin及M.Roreeda，“通过 其三氟甲磺酸酐衍生物使3-和4-芳基链烷酸环化的一种方便且温和的方 法”，J.Org.Chem.1984，49，207，其公开内容列入本文作为参考)，得到 2，5-二氟芴酮(化合物24)。使用如浓硝酸等硝化化合物24，得到4，7-二 氟-2-硝基芴酮(化合物25)。采用如通过钯/碳等金属催化剂和氢气等还 原化合物25，得到相应的苯胺(化合物26)。用丙酮和例如碘等的催化剂将 其转化成二氢喹啉，然后再用例如氢化二异丁基铝等还原剂，将酮还原。 得到化合物132。

另外，也可使用例如盐酸、红磷和乙酸等将化合物26的酮官能度彻底 还原成亚甲基化合物(化合物27)(参见M.J.Namkung，T.L.Fletcher W.H.Wetzel，“芴的衍生物，XX.氟芴，V.同于研究致癌机理的新二氟-2- 乙酰氨基芴”，J.Med.Chem.1965，8，551，其内容列入本文作为参考)。 合成路线VIII

合成路线VIII的步骤涉及用例如氢化钠等强碱脱去质子，然后用例 如碘甲烷等烷基化试剂进行烷基化，使吲哚并[2，3-f]喹啉(结构28)的 N(5)烷基化。 合成路线IX

合成路线IX的步骤开始呈用例如浓硝酸等对2-联苯基羧酸进行硝基 化，得到包括4，2′-二硝基-2-联苯基羧酸在内的硝基化合物的混合物。在如 二甲基乙酰胺等高沸点溶剂中，将此粗产物加热到150-170℃，以使 4，2’-二硝基-2-联苯基羧酸环化成相应的苯并香豆素(参见G.I.Migachev， “邻位取代联苯系列物的研究，I.2-联苯羧酸的硝化以及其硝化衍生物的 化学性质”，Zh.Organich.Khim.1979，15，567，其公开的内容列入本文作 为参考)。使用例如金属催化剂和氢气等还原硝基基团，得到化合物31。 在例如碘等的催化剂存在下，用丙酮处理化合物31，得到化合物159。如 有机锂或有机镁试剂等有机金属试剂与化合物159进行加成，得到中间体， 在如三氟乙酸等强质子酸或如三氟化硼等Lewis酸存在下，用如三乙基硅 烷等的三烷基硅烷还原该中间体。如此得到两种局部异构产物结构32和 33或其中之一。 合成路线X

合成路线X的步骤涉及用例如钯/碳等的金属催化剂和氢气等，将二 氢喹啉(结构32)还原成两种非对映的1，2，3，4-四氢喹啉(结构34和35)的 混合物。 合成路线XI

合成路线XI的步骤涉及从无环前身物制备苯并香豆素。因此，用如正 丁基锂等的烷基锂锂化邻位溴化茴香醚(结构36)，然后再与如硼酸三甲 酯等硼酸三烷基酯反应。用如稀盐酸等酸水解中间产物，得到相应的硼酸 (结构37)。用如四(三苯膦)钯等的钯催化剂和如碳酸氢钾水溶液等的碱 水溶液，使2-甲氧基苯基硼酸(结构37)与2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(化合 物38)进行钯催化偶联，得到联苯基羧酸酯(结构39)。用如氢氧化钾等碱水 解该酯，然后用如亚硫酰氯等将酸转化成酰氯。而后再用如三氯化铝等 Lewis酸进行分子内酰化。利用例如金属催化剂和氢气等方法还原硝基基 团，得到所需的苯胺(结构40)。用丙酮和例如碘等的催化剂处理结构40 的化合物，得到二氢喹啉(结构41)。如有机锂或有机镁试剂等有机金属试 剂与结构41的化合物进行加成，然后用强质子酸或Lewis酸及三烷基硅 烷，如三氟化硼和三乙基硅烷等处理所得中间体，得到结构42的化合物。 合成路线XII

合成路线XII的方法是合成结构40之化合物的另一种可代用方法。因 此，使2-甲氧基苯基硼酸(结构37)与2-溴-5-硝基苯甲酸(化合物43)直接 偶联，得到联苯基羧酸(结构44)。用例如亚硫酰氯等处理结构44的化合物， 然后加入如三氯化铝等Lewis酸进行处理，再用例如钯/碳和氢气等还原 处理后，得到结构40的化合物。可按合成路线XI中所述方法，将结构40 的化合物转化成结构42的化合物。 合成路线XIII

合成路线XIII的方法涉及结构41的化合物与如有机镁或有机锂试剂 等有机金属化合物的加成。通过如对甲苯磺酸等酸来催化所得中间产物的 脱水过程，得到结构45的化合物。 合成路线XIV 合成路线XIV的方法涉及用例如氢化二异丁基铝等金属氢化物还原 结构41的化合物，得到结构46的化合物。在如对甲苯磺酸等酸的存在下， 用如甲醇等醇或如丙硫醇等硫醇处理结构46的化合物，得到结构47(X＝O或S)的化合物。用烯丙基硅烷和如三氟甲磺酸三甲硅酯等Lewis酸处理结 构47(X＝O)的酮缩醇，得到结构48的化合物。 合成路线XV

合成路线XV的方法是从保护结构42之化合物的氮原子开始的，其包 括用如正丁基锂等强碱去质子，然后与如重碳酸二叔丁酯等酸酐反应。用 如硼烷-四氢呋喃等硼烷类物使结构49的化合物硼氢化，随后用如碱性过 氧化氢等进行氧化处理，得到两种非对映的3-羧基四氢喹啉(结构50和51) 的混合物。分离异构体，随后用如氯铬酸吡啶鎓等典型的氧化剂氧化， 并用如三氟乙酸等强酸去保护，得到结构52和53的化合物。

另外，也可以用如氯铬酸吡啶鎓等氧化结构58或51的化合物，用如 氢化钠等强碱使其在C(4)位脱去质子，并用如碘甲烷等烷基化试剂使之烷 基化。用如三氟乙酸等强酸去保护后得到结构54的化合物。 合成路线XVI

合成路线XVI是从用例如钯/碳等金属催化剂和氢气等方法还原结构 55的硝基芳香族化合物开始的。用丙酮和如碘等催化剂处理结构56的苯 胺，得到结构57的化合物。用Lawesson’s试剂[2，4-双(4-甲氧基苯基)- 1，3-二噻-2，4-(diphosphetane)-2，4-二硫化物]处理，使结构57的化合物 转化成相应的硫代化合物(结构58)(参见B.S.Pedersen，S.Scheibye，K. ckusen和S.O.Lawesson，“有机磷化合物的研究，XXII，用作硫杂化剂的 对甲氧基苯基硫羰基膦化硫二聚物，一种合成邻位取代硫酯和二硫酯的新 途径”Bull.Soc.Chim.Belg.1978，87，293，其中公开的内容加入本文作为 参考)。

此外，也可以用如氢化钠等强碱去质子，然后用如碘代甲烷等烷基化 试剂进行烷基化，从而使结构57(Y＝N)之化合物的N(9)烷基化。

另外，可以用如氢化钠等强碱去质子，随后用如碘甲烷等烷基化试剂进 行烷基化，从而使结构57的化合物(Y＝O)的N(1)烷基化，得到结构60的 化合物。另外，于氰基氢硼化钠和乙酸的存在下，用醛或多聚甲醛处理后， 可以使结构57(X＝O)之化合物的N(1)烷基化(参见R.O.Hutchins和 N.R.Natale，“氰基氢硼化物在有机合成中的使用及应用之综述”，Org.Prep. Proced.Int.1979，11，201，其中公开的内容列入本文作为参考)。

或者，也可以用如氢化二异丁基铝等金属氢化物还原结构57(Y＝O)之 化合物的C(8)酯基，得到两种化合物(结构61和62)或其中之中。

另外，也可用例如钯/碳等金属催化剂和氢等方法还原结构57之化合物 的C(3)-C(4)烯键，得到1，2，3，4-四氢喹啉(结构63)。 合成路线XVII

合成路线XVII的方法开始于用例如重碳酸二叔丁酯或三甲基乙酰氯 等酰化剂酰化3-硝基苯酚(结构64，Y＝O)或3-硝基苯胺(结构64，Y＝NH)，以 得到结构65的化合物。用例如钯/碳等金属催化剂和氢气等方法还原硝基， 得到相应的苯胺(结构66)。用丙酮和如碘等的催化剂处理结构66的化合物， 得到结构67的化合物。用酸或碱去保护，然后在如氯化锌等的Lewis酸存 在下，用β-酮酯(结构68)处理其相应的苯胺或苯酚，得到四种化合物(结构 57、69、70和71)中的一种或多种。上述苯酚的环化反应称为Pechmann 反应(参见S.Sethna和P.Phadke，“Pechmann反应”，Organic Reaction 1953，71，1，其公开的内容列入本文作为参考)。上述苯胺的环化反应称为 Knorr环化反应(参见G.Jones，“吡啶及其苯并衍生物：(V)合成”，摘自 Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Katritzky，A.R.；Rees，C.W.eds Pergamon，New York，1984，Voll，2，chevp.2.08，pp421-426，其公开内容列 入本文作为参考)。用例如对甲苯磺酸等酸处理，可使结构69的化合物转化 成结构57的化合物。此外，用如对氯苯酚等处理，可使结构71的化合物转 化成结构57的化合物。

合成路线XVIII的方法开始于使用例如钯/碳等金属催化剂和氢气等还 原结构67的化合物。用酸或碱去保护，然后按如上合成路线XVII中所 述方法，于如氯化锌等Lewis酸存在下，用β-酮酯(结构68)处理其相应的 苯胺或苯酚，得到四种化合物(结构63、73、74和75)中的一种或多种。 合成路线XIX

合成路线XIX的方法涉及用Lawesson’s试剂[2，4-双(4-甲氧基苯基)- 1，3-二噻-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物]处理，使结构63的化合物转化成 相应的硫代化合物(结构78)。 合成路线XX

合成路线XX的方法开始于被保护的6-芳基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹 啉(结构77)，其可按合成路线II中的所述方法制备。用硼烷类制剂例如硼 烷-四氢呋喃使结构77的化合物发生硼氢化反应，然后用例如碱性过氧化 氢等进行氧化，得到3-羟基四氢喹啉(结构78)。用如氯铬酸吡啶鎓等典 型的氧化剂氧化醇，并用如三氟乙酸等强酸去保护，得到结构79的化合 物。 合成路线XXI

合成路线XXI的方法开始于使用例如四(三苯膦)钯等作为催化剂，对 芳基硼酸(结构80的化合物)与4-溴苯胺(结构81的化合物)进行钯催化的交 联反应，以得到被取代的4-氨基联苯基化合物(结构82的化合物)。使用如 丙酮或2-丁硐等烷基甲基酮进行Skraup反应，得到结构83的化合物。 合成路线XXII

合成路线XXII的方法开始于使用4-溴-2-甲基苯胺(化合物84)和丙酮 进行Skraup反应，以得到化合物85。使用例如四(三苯膦)钯等作为催化剂， 在芳基硼酸(结构80的化合物)和化合物85之间进行钯催化的交联反应，得 到结构86的化合物。 合成路线XXIII

合成路线XXIII的方法涉及于如氯化铜(I)等铜盐存在下，使氨基苯并 香豆素(结构87的化合物)与乙酸炔丙酯反应，得到结构88的化合物(参见 N.R.Faston和D.R.Cassady，“喹啉和二氢喹啉的新合成方法”，J.Org.Chem. 1962，27，4713；和G.F.Hemion，“将α-氨基-乙炔化物转化为二氢喹啉的金 属催化过程”，美国专利3,331,846(1967)，其公开内容列入本文作为参 考)。 合成路线XXIV

合成路线XXIV的方法涉及由无环前身物制备苯并香豆素。因此，用 例如正丁基锂等锂化邻溴茴香醚(结构89)，然后与如硼酸三甲酯等硼酸三 烷基酯反应。用如稀盐酸等水解中间产物，得到相应的硼酸(结构90)。使 用如四(三苯膦)钯和碳酸钾等使2-甲氧基苯基硼酸(结构90)与2-溴-5-硝基 苯甲酸甲酯(结构91)进行钯催化的偶联反应，得到联苯羧酸酯(结构92)。 用例如氢氧化钾等水解该酯，然后用如亚硫酰氯等使酸转化成酰基氯。然 后用如三氯化铝等Lewis酸进行分子内Friedel-Crafts酰化反应。用例如钯/ 碳和氢气等还原硝基基团，得到所需的苯胺(结构87)。用丙酮和碘处理结 构87的化合物，得到二氢喹啉(结构88)。用例如氢化二异丁基铝等还原结 构88的化合物，然后用例如三氟化硼和三乙基硅烷等处理中间产物，得到 结构93的化合物。 合成路线XXV

合成路线XXV的方法涉及用例如氢化二异丁基铝等还原剂还原结构 88的化合物，得到结构94的化合物。于如三乙胺等碱存在下，用例如亚硫 酰氯等处理，使苄醇转化为离去基团，经闭环得到结构93的化合物。 合成路线XXVI

合成路线XXVI的方法开始于结构88的化合物与有机锂或有机镁试剂 的加成，然后用例如对甲苯磺酸等酸处理所得中间体，得到结构95的化合 物。 合成路线XXVII

合成路线XXVII的方法开始于用例如正丁锂等碱处理、然后加入如重 碳酸二叔丁酯等酰化剂来保护结构33之化合物的氮原子。臭氧分解烯烃得 到结构96的化合物。然后用例如三氟乙酸等除去保护基团，得到结构97 的化合物。 合成路线XXVIII

合成路线XXVIII的方法开始于用例如氢化钠或二异丙基酰胺锂等使 结构96的化合物去质子，然后加入例如碘代甲烷等烷基化剂，得到单烷基 化的产物，或单烷基化和二烷基化产物的混合物。然后用例如三氟乙酸等 除去保护基团，得到结构98和99的两种化合物或其中之一。 合成路线XXIX

合成路线XXIX的方法开始于用例如氢硼化钠等还原结构97的化合物， 然后用例如对甲苯磺酸等酸处理使所得到的醇脱水，以得到结构1A的化 合物。然后经用例如正丁基锂等碱处理，再加入如重碳酸二叔丁酯等酰化 剂，来保护结构1A的化合物上的氮原子，得到结构2A的化合物。用如硼 烷一四氢呋喃等硼烷类制剂对结构2A的化合物进行硼氢化反应，然后使 用如碱性过氧化氢等进行氧化处理，得到3-羟基四氢喹啉。用例如三氧化 铬等典型的氧化剂氧化该醇，得到结构3A的化合物，再使用如三氟乙酸等 强酸去保护，得到结构4A的化合物。 合成路线XXX

合成路线XXX的方法开始于用如正丁基锂等碱处理，然后加入如重 碳酸二叔丁酯等酰化剂来保护结构41之化合物的氮原子。用例如硼烷一四 氢呋喃等硼烷类制剂进行硼氢化反应，然后使用碱性过氧化氢等进行氧化 处理，得到结构5A的3-羟基四氢喹啉。用例如三氧化铬等氧化醇，得到结 构6A的化合物。用例如三氟乙酸等除去保护基团，得到结构7A的化合 物。有机锂或有机镁试剂与结构7A的化合物加成，然后用例如对甲苯磺酸 使中间体半缩酮脱水，得到结构8A的化合物。 合成路线XXXI

合成路线XXXI的方法开始于有机锂或有机镁试剂与结构7A化合物 的加成，然后用例如三氟乙酸和三乙基硅烷还原中间体半缩酮，得到结构 9A的化合物。 合成路线XXXII

合成路线XXXII方法的开始于有机锂或有机镁试剂与结构6A的化合 物的加成，然后用例如三氟乙酸和三乙基硅烷还原中间体半缩酮，得到结 构10A和11A之化合物的非对映异构体混合物。 合成路线XXXIII

合成路线XXXIII的方法开始于用例如正丁基锂等碱处理结构42的化 合物，然后加入例如重碳酸二叔丁酯等酰化剂，来保护结构42的化合物的 氮原子。用例如硼烷-四氢呋喃等硼烷类试剂进行硼氢化反应，然后使用 例如碱性过氧化氢等进行氧化处理，得到结构13A和14A两种非对映体3- 羟基四氢喹啉混合物。可以用例如三氧化铬等分别氧化各个非对映体，以 得到3-酮四氢喹啉15A和16A，然后用例如三氟乙酸等使之去保护，得到 结构17A和18A的化合物。 合成路线XXXIV

合成路线XXXIV的方法开始于有机锂或有机镁试剂与结构6A的化合 物的加成，然后用例如三氟乙酸等使氮原子脱去保护基团，并使半缩酮脱 水，得到结构19A的化合物。 合成路线XXXV

合成路线XXXV的方法始于化合物20A和丙酮进行Skraup反应，得 到化合物21A。有机锂或有机镁试剂与结构21A的化合物进行加成，然后 用例如三氟乙酸和三乙基硅烷等还原中间体半缩酮，得到结构22A的化合 物。经用例如正丁基锂等碱处理，然后加入例如重碳酸二叔丁基酯等酰化 剂，来保护结构22A的化合物之氮原子。用例如硼烷-四氢呋喃等硼烷类 制剂进行硼氢化反应，然后用例如碱性过氧化氢等氧化处理，得到两种非 对映异构的3-羟基四氢喹啉的混合物，用例如三氯化铬等氧化该混合物后， 得到3-酮四氢喹啉混合物。然后用例如三氟乙酸等使此3-酮四氢喹啉的混 合物去保护，得到结构23A和24A的化合物。 合成路线XXXVI

合成路线XXXVI的方法涉及使结构13A或14A之化合物的氧原子烷 基化。加入例如氢化钠等碱和例如碘代甲烷等烷基化剂，然后用例如三氟 乙酸等使氮原子去保护，得到结构25A的化合物(其衍生于结构13A的化合 物)或结构26A的化合物(其衍生于结构14A的化合物)。 合成路线XXXVII

合成路线XXXVII的方法始于有机锂或有机镁试剂与结构17A的化合 物的加成，然后用例如Burgess试剂[(甲氧基羰基氨磺酰)三乙铵氢氧化物， 内盐]使叔醇脱水，得到结构27A的化合物。 合成路线XXXVIII

合成路线XXXVIII的方法涉及用下述两种方式之一，使结构63之化 合物的N(1)烷基化。其一是用例如氢化钠等碱和例如苄基溴等烷基化剂处 理结构63的化合物，得到结构28A的化合物。或者，在例如氰基氢硼化钠 或(三乙酰氧基)氢硼化钠等还原剂存在下，用例如乙醛或多聚甲醛等醛处 理结构63的化合物，得到结构28A的化合物。 合成路线XXXIX

合成路线XXXIX的方法涉及以下述两种方式之一使结构58之化合物 的N(1)烷基化。其一是用例如氢化钠等碱和例如苄基溴等烷基化剂处理结 构58的化合物，得到结构29A的化合物。或者，在例如氰基氢硼化钠或(三 乙酰氧基)氢硼化钠等的还原剂存在下，用例如乙醛或多聚甲醛等醛处理 结构58的化合物，得到结构29A的化合物。 合成路线XL

合成路线XL的方法始于3-甲氧基苯胺(结构30A的化合物)与例如巴 豆酸等丙烯酸的反应，然后用例如聚磷酸等酸处理，得到4-喹诺酮。经用 例如正丁基锂等碱处理，然后加入如重碳酸二叔丁酯等酰化剂来保护氮原 子，得到结构31A的化合物。加入有机镁或有机锂试剂(R4＝烷基、芳基等)， 或如氢硼化钠(R4＝氢)等还原剂得到醇。用例如钯/碳和氢气等还原醇，然后 使氮原子去保护，得到结构32A的化合物。用例如三溴化硼等使甲基醚去 甲基，而后借助例如氯化锌等与β酮酯进行Pechman环化，得到结构33A 的化合物。可按下述两种方式之一使氮原子烷基化，将结构33A的化合物 进一步转化成结构34A的化合物。用例如氢化钠等碱和如苄基氯等烷基化 剂处理结构33A的化合物，得到结构34A的化合物。或者，于如氰基氢硼 化钠或(三乙酰氧基)氢硼化钠等还原剂存在下，用例如乙醛或多聚甲醛等 醛处理结构33A的化合物，得到结构34A的化合物。 合成路线XLI

合成路线XLI的方法始于在例如氯化铜(I)等铜盐存在下，结构35A的 苯胺与乙酸炔丙酯的反应，以得到结构36A的化合物。用例如氢氧化钾的 乙醇溶液使杂原子去保护，然后在例如氯化锌等的作用下与β酮酯进行 Pechman环化(X＝O或S)或Knorr环化(X＝NH)，得到结构37A的化合物。 按下述两种方式之一使氮原子烷基化，可将结构37A的化合物进一步转化 成结构38A的化合物。用例如氢化钠等碱和如苄基溴等烷基化剂处理结构 37A的化合物，得到结构38A的化合物。或者，在例如氰基氢硼化钠或(三 乙酰氧基)氢硼化钠等还原剂存在下，用例如乙醛或多聚甲醛等醛处理结 构37A的化合物，得到结构38A的化合物。 合成路线XLII

合成路线XLII的方法始于用例如钯/碳和氢气等还原结构36A的 化合物。用例如氢氧化钾的乙醇溶液使杂原子去保护，然后在例如氯化 锌等作用下与β酮酯进行Pechman环化(X＝O或S)或Knorr环化(X ＝NH)，得到结构39A的化合物。以下述两种方式之一使氮原子烷基 化，可将结构39A的化合物进一步转化成结构40的化合物。用例如氢 化钠等碱和如苄基溴等烷基化剂处理结构39A的化合物，得到结构40 A的化合物。或者，在例如氰基氢硼化钠或(三乙酰氧基)氢硼化钠等还 原剂存在下，用例如乙醛或多聚甲醛等醛处理结构39A的化合物，得到 结构40A的化合物。 合成路线XLIII

合成路线XLIII的方法始于用盐酸胲处理6-甲氧基-1-四氢萘酮(化合物 42A)，以提供相应的肟，即化合物43A。在例如氢化铝锂等作用下进行还 原性Beckman重排，得到化合物44A。用例如三溴化硼等使甲基酯去甲基， 然后在例如氯化锌作用下用β酮酯进行Pechman环化，得到结构45A的化 合物。 合成路线XLIV

合成路线XLIV的方法始于相继用例如正丁基锂等碱，再用例如重碳 酸二叔丁酯等酰化剂处理结构57的化合物(Z＝NH)，以保护其中的两个氮 原子，得到结构46A的化合物。用例如硼烷-四氢呋喃等硼烷类制剂进行硼 氢化反应，然后使用例如碱性过氧化氢等进行氧化处理，得到3-羟基四氢 喹啉，再用例如氯铬酸吡啶鎓等氧化之，得到3-酮四氢喹啉。然后再用 例如三氟乙酸等使3-酮四氢喹啉去保护，得到结构47A的化合物。 合成路线XLV

合成路线XLV的方法始于用钯/碳和氢气等还原6-硝基二氢吲哚(化合 物48A)。在如氯化锌等的作用下，与β酮酯进行Pechman环化反应，得到 结构49A的化合物。通过用例如氢化钠等使之去质子，然后再加入例如3- 硝基苯甲酰氯等酰化剂使喹诺酮氮原子酰化，可使结构49A的化合物进一 步转化成结构50A的化合物。 合成路线XLVI

合成路线XLVI的方法始于在例如硫酸等存在下，经硝酸的作用硝化 1，2，3，4-四氢喹啉(结构51A的化合物)。用例如钯/碳和氢气等还原硝基基因， 得到结构52A的7-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉。在例如氯化锌等的作用下与β 酮酯进行Knorr环化反应，得到结构53A的化合物。

合成路线XLVII的方法始于按下述两种方式之一使2-溴-5-硝基苯胺 (化合物54A)的烷基化。其一是用例如氢化钠等碱和例如1-溴-3-甲基-2-丁 烯等烯丙基化试剂处理化合物54A，得到结构55A的化合物。或者，可在如 三乙酰氧基氢硼化钠等还原剂存在下，用例如肉桂醛等α，β-不饱和醛处理 化合物54A，得到结构55A的化合物。用例如乙酸钯(II)等进行钯催化的环 化反应，得到结构56A的化合物。用例如钯/碳和氢气等还原硝基基团，得 到苯胺，再在例如氯化锌等作用下与β-酮酯进行Knorr环化反应，得到结构 57A的化合物。

合成路线XLVIII的方法始于苯胺(结构58A)与如巴豆酸等丙烯酸的反 应，然后进行例如多磷酸介导的环化反应，得到结构59A的4-喹啉酮。而 后用例如正丁基锂等碱处理，再加入例如重碳酸二叔丁酯等酰化剂，来保 护氮原子。加入有机镁或有机锂试剂(R4＝烷基、芳基等)或如氢硼化钠(R4＝ 氢)等还原剂，得到醇。用例如钯/碳催化剂和氢气等还原醇，然后使氮原子 去保护，得到结构60A的化合物。在例如硫酸等存在下经硝酸的作用使结 构60A的化合物硝化，然后用例如钯/碳和氢气等还原硝基基团，得到结构 61A的7-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉。在例如氯化锌等的作用下与β-酮酯进行 Knorr环化，得到结构62A的化合物。可按下述两种方式之一使氮原子烷 基化，将结构62A的化合物进一步转化成结构63A的化合物。用例如氢化 钠等碱和例如苄基溴等烷基化剂处理结构62A的化合物，得到结构63A的 化合物。或者，在例如氰基氢硼化钠或(三乙酰氧基)氢硼化钠等还原剂存在 下，用如乙醛或多聚甲醛等醛处理结构62A的化合物，得到结构63A的化 合物。 合成路线XLIX

合成路线XLIX的方法涉及于三氟乙酸存在下，经用例如三乙基硅烷 等处理，还原结构64A的化合物，得到结构65A的化合物。 合成路线L

合成路线L的方法涉及用例如二氧化硒等氧化结构66A之化合物的苄 基取代基，得到结构67A的化合物。 合成路线LI

合成路线LI的方法始于苯胺(结构58A)与例如巴豆酸等丙烯酸的反应， 然后进行由例如多磷酸等介导的环化反应，以得到4-喹啉酮。然后用例如 4-二甲基氨基吡啶等碱处理，再加入如重碳酸二叔丁酯等酰化剂，来保护 氮原子，得到结构68A的化合物。用例如氢化钠等碱使4-喹啉酮去质子，并 用如碘代甲烷等烷基化剂处理，得到结构69A的化合物。加入有机镁或有 机锂试剂(R4＝烷基、芳基等)或如氢硼化钠(R4＝氢)等的还原剂，得到醇。用 例如钯/碳催化剂和氢气等还原该醇，再使氮原子去保护，得到结构60A的 化合物。按合成路线XLVIII中所述的方法可将结构60A的化合物转化成 结构62A的化合物。 合成路线LII

合成路线LII的方法始于用例如氢化钠等碱使结构69A的化合物去质子， 并用如碘代甲烷等烷基化试剂处理，得到结构70A的化合物。随后加入有 机镁或有机锂试剂(R5＝烷基、芳基等)或如氢硼代钠(R5＝氢)等还原剂，得到 醇。用例如钯/碳催化剂和氢气等还原该醇，并使氮原子去保护，得到结构 71A的化合物。于例如硫酸等存在下，经硝酸的作用硝化结构71A的化合 物，然后用例如钯/碳和氢气等还原硝基基团，得到结构72A的7-氨基- 1，2，3，4-四氢喹啉.在如氯化锌等作用下，与β酮酯进行Knorr环化，得到结构 73A的化合物。可按以下两种方法之一使氮原子烷基化，将结构73A的化合 物进一步转化成结构74A的化合物。其一是用例如氢化钠等碱和如苄基溴 等烷基化剂处理结构73A的化合物，得到结构74A的化合物。或者，于如 氰基氢硼化钠或(三乙酰氧基)氢硼化钠等还原剂存在下，用例如乙醛或多 聚甲醛等醛处理结构73A的化合物，得到结构74A的化合物。 合成路线LIII

合成路线LIII的方法始于在如氯化铜(I)等铜盐存在下，苯胺(结构 58A)与乙酸炔丙酯的反应，得到结构75A的化合物。然后通过例如4-二甲 基氨基吡啶等碱处理，再加入如重碳酸二叔丁酯等酰化剂来保护氮原子。 用例如硼烷-四氢呋喃等使烯烃硼氢化，再用例如碱性过氧化氢进行氧化处 理，得到4-羟基四氢喹啉，用例如氯铬酸吡啶鎓氧化该喹啉化合物后， 得到结构76A的化合物。然后用例如氢化钠等碱使结构76A的化合物去质 子，再用如碘代甲烷等烷基化剂处理之。加入有机镁或有机锂试剂(R5＝烷 基、芳基等)或如氢硼化钠(R5＝氢)等还原剂，得到醇。用例如钯/碳和氢气 等还原该醇，然后使氮原子去保护，得到结构77A的化合物。在例如硫酸 等存在下，通过硝酸的作用来硝化结构77A的化合物，然后用如钯/碳催化 剂和氢气等还原硝基基团，得到结构78A的7-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉。在例 如氯化锌等作用下，与β酮酯进行Knorr环经反应，得到结构79A的化合 物。按下列两种方法之一使氮原子烷基化，从而将结构79A的化合物进一步 转化成结构80A的化合物。其一是用例如氢化钠等碱和例如苄基溴等烷基 化剂处理结构79A的化合物，得到结构80A的化合物。或者，亦可在例如 氰基氢硼化钠或(三乙酰氧基)氢硼化钠等还原剂存在下，用例如乙醛或多 聚甲醛等醛处理结构79A的化合物，得到结构80A的化合物。 合成路线LIV

合成路线LIV的方法涉及用例如氢化钠等使结构62A的化合物去质 子，然后再用如碘甲烷等烷基化剂处理，得到结构81A的化合物。 合成路线LV

合成路线LV的方法涉及通过氮原子烷基化，将结构82A的化合物转 化成结构83A的化合物，其可下列两种方式之一进行。其一是用例如氢 化钠等碱和如苄基溴等烷基化剂处理结构82A的化合物，得到结构83A的 化合物。或者，亦可于如氰基氢硼化钠或(三乙酰氧基)氢硼化钠等还原剂存 在下，用例如乙醛或多聚甲醛等醛处理结构82A的化合物，得到结构83A 的化合物。 合成路线LVI

合成路线LVI的方法涉及用例如氢化钠等使结构53A的化合物去质子， 然后再用如碘甲烷等烷基化剂处理，得到结构84A的化合物。

本领域的技术人员将会理解到，对上述方法进行的一些改进仍包括在 本发明的范围之内。

在另一方面，本发明提供了制备本发明化合物的几种新的方法。其中 每种这些方法都在上述的一个或多个合成路线中作了说明，并将进一步具 体描述如下。

方法1被描述于合成路线II中，该方法始于在-20℃至300℃下，用丙 酮(0.01M至10M)和0.01-100摩尔％的一种或多种催化剂(例如对甲苯磺 酸、硫酸、盐酸、醚合三氟化硼、硫酸镁或碘)处理，使4-溴苯胺(化合物6) 转化成6-溴-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物7)。除了催化剂外，还可使 用抑制聚合的添加剂(例如4-叔丁基儿茶酚)。然后保护苯胺氮。例如，作为 氨基甲酸叔丁酯来保护需要在-100℃至100℃下，用强碱(例如正丁基锂、 氢化钠、氢化钾)处理化合物7的溶液(典型的溶剂包括甲苯、乙醚、THF)， 然后于-100℃至100℃下与重碳酸二叔丁酯反应，得到6位取代的1，2-二 氢N-1被保护的喹啉(化合物8)。而后方法1的重要步骤始于化合物8的卤 素(如溴)被锂或反应活性金属取代：于-100℃至100℃下用烷基锂(例如叔 丁基锂、正丁基锂)处理化合物8的溶液(典型的溶剂包括甲苯、乙醚、THF)， 经锂-卤交换反应，将其卤素换成锂，或者于-20℃至200℃下在惰性溶 剂(典型溶剂包括乙醚、THF、戊烷)中，用镁金属(碎屑或粉末)或锌，及碘 或溴化乙烯进行处理，将其卤素换成如镁等反应活性金属。然后于-100℃ 至100℃下，使有机锂或有机镁中间产物与硼酸三烷基酯(如硼酸三甲酯、 硼酸三异丙酯)反应。于-40℃至100℃下用酸(例如稀盐酸或硫酸水溶液) 水解有机硼酸酯中间产物，得到硼酸(如6-硼代-1，2-二氢N-1被保护的喹啉： 化合物9)。或者，亦可于-100℃至200℃下，用有机锡类化合物(例如氯化 三甲锡、氯化三丁锡等)处理有机锂或有机镁中间产物，得到三烷基锡喹啉 酰化物。其可用于J.K.Still等人(“4-甲氧基-4’-硝基联苯”，Organic Syntheses1992，71，91)和T.N.Mitchell(“有机锡化合物的钯催化反应” synthesi 1992，803，其公开内容列入本文作为参考)所述的偶联过程。于催 化量钯类试剂[例如四(三苯膦)-钯、氯化烷基钯二聚体、双(三苯膦)钯二 氯化物]和碱水溶液(如碳酸钠、碳酸钾)存在下，于-40℃至200℃用偶联 对象(芳基、杂芳基或乙烯基溴；芳基、杂芳基或乙烯基碘；或芳基、杂芳 基或乙烯基triflate)处理化合物9的溶液(典型溶剂包括甲苯、DME、 DMF)，得到6位取代的1，2-二氢N-1被保护的喹啉(结构10)。于-80℃至 200℃下，用例如酸(如三氟乙酸)处理，使结构10的化合物去保护，以得到 相应的6位取代的1，2-二氢喹啉(如结构4)。

方法2被描述于合成路线III中，其涉及于-40℃至200℃，在偶联对象 和催化量的钯类试剂[例如四(三苯膦)钯、氯化烯丙基钯二聚体、二氯化双 (三苯膦)钯]，以及碱液(例如碳酸钠、碳酸钾)存在下，用有机硼(例如苯硼 酸、3-硝基苯硼酸)或有机锡[例如三丁基苯基锡或三甲基(4-甲氧基苯基) 锡]处理6-卤代-1，2-二氢N-1被保护的喹啉(化合物8)的溶液(典型溶剂包括 甲苯，DME，DMF)，得到6位取代的1，2-二氢N-1被保护的喹啉(结构10)。 于-80℃至200℃下用酸(例如三氟乙酸)处理，使结构10的化合物去保护， 得到6位取代的1，2-二氢喹啉(结构4)。

方法3被描述于合成路线XI中，其涉及从无环前身物制备苯并香豆 素。为此，于-100℃至80℃下在惰性溶剂(典型溶剂包括甲苯、乙醚、 THF)中，用烷基锂(如正丁基锂，叔丁基锂)锂化邻-溴茴香醚(结构 36)，并使之在-100℃至100℃下与硼酸三烷基酯(例如硼酸三甲酯、硼酸三 异丙酯)反应。于-40℃至100℃下用酸(例如稀盐酸或硫酸)水解该中间产 物，得到相应的2-甲氧基苯基硼酸(结构37)。此外，于-100℃至200℃下， 用卤化三烷基锡(例如氯化三甲基锡、氯化三丁基锡等)处理有机锂或有机 镁中间产物，得到三烷基锡芳基化合物，其可用于上述方法1中之偶联方 法中。方法3的重要步骤开始于在-40℃至200℃下，用钯催化剂[例如四(三 苯膦)钯、氯化烯丙基钯二聚体、二氯化双(三苯膦)钯]和碱液(例如碳酸钠、 碳酸钾)，使2-甲氧基苯基硼酸(结构37)与2-卤代-5-硝基苯甲酸衍生物(典 型衍生物包括其酸；包括甲酯、乙酸、烯丙酯、叔丁酯、苯酯在内的任何 一种酯，或者包括二甲基、甲基、二烯丙基、烯丙基、二苄基酰胺在内的 任何一种酰胺)进行钯催化偶联，得到羧酸联芳基酯(结构39)。可以直接使用 以酸作为偶联对象制得的产物；或者，亦可于-60℃至300℃下，用碱液(例 如氢氧化钾或氢氧化钠)或酸液(例如三氟乙酸、盐酸、硫酸)水解酯或酰胺 使之去保护。于-80℃至300℃，在惰性溶剂(典型溶剂包括二氯甲烷、甲 苯或1，2-二氯己烷)中，用例如亚硫酰氯将酸转化成酰基氯。然后于-80℃至 300℃，在惰性溶剂(典型溶剂包括二氯甲烷、甲苯或1，2-二氯己烷)中，用 Lewis酸(例如三氯化铝、三氟化硼)处理酰基氯的溶液，以进行分子内环化 (酰化)，得到硝基苯并香豆素。用例如金属催化剂(例如Pd/C，PtO2)和1-200 大气压的氢气还原硝基苯并香豆素的硝基基团，得到所需的氨基苯并香豆 素(结构40)。按方法1所述，用丙酮和如碘等催化剂处理结构40的化合物， 得到香豆素并[3，4-f]喹啉(结构41)。于-100℃至100℃，将如有机锂或有机 镁等有机金属试剂加入结构41的化合物在惰性溶剂中的溶液，得到加成 物。可于-80℃至200℃下，用强质子酸或Lewis酸及三烷基硅烷(例如三 氟化硼或三氟乙酸和三乙基硅烷或甲基二苯基硅烷)处理该加成物在惰性 溶剂(如二氯甲烷或甲苯)中的溶液，来还原该加成物，得到5H-苯并吡喃 并[3，4-f]喹啉(结构42的化合物)。

方法4被描述于合成路线XIII中，其涉及于-100℃至100℃下，将有 机金属试剂，如有机镁或有机锂试剂加入结构41的化合物(即香豆素并[3，4- f]喹啉)在惰性溶剂(典型溶剂包括乙醚、THF、甲苯)中的溶液内。用酸(如 对甲苯磺酸、甲磺酸)处理该中间产物的溶液(典型溶剂包括二氯甲烷、乙 醇或甲苯)，使如上衍生的中间产物脱水，得到45的化合物(即5H-苯并吡 喃并[3，4-f]喹啉)。

方法5被描述于合成路线XVII中，其始于在-100℃至200℃下，惰性 溶剂(典型溶剂包括二氯甲烷、THF、甲苯)中，加或不加碱(例如4-二甲 基氨基吡啶、三乙胺、吡啶)的情况下，用酰化剂(例如重碳酸二叔丁基酯或 三甲基乙酰氯)酰化3-硝基芳基，如3-硝基苯酚(结构64，Y＝O)，3-硝基苯胺 (结构64，Y＝NH)或3-硝基硫代苯酚(64，Y＝S)，得到结构65的5位被保护的 3-硝基芳基化合物。用例如金属催化剂(如Pd/C，PtO2)和1-200大气压的氢 气还原硝基基团，得到相应的5位被保护的3-氨基芳基(结构66)。如方法1 中所述，用丙酮和如碘等催化剂处理结构66的化合物，并加入1，2-二氢喹 啉，得到结构67的5位被保护的1，2，-二氢喹啉化合物。于-40℃至300℃ 下，例如用酸(如盐酸、三氟乙酸、硫酸)或碱(如氢氧化钠)处理以除去保护， 然后于Lewis酸(如氯化锌、三氟化硼、三氯化铝)存在下，于-40℃至 300℃用β-酮酯(结构68)处理相应的苯胺或苯酚的溶液(典型溶剂包括乙 醇、甲苯、甲醇)，得到四种线性三环1，2-二氢喹啉化合物(结构57、69、 70和71)中的一种或多种。可于-40℃至300℃用酸(例如对甲苯磺酸、盐 酸)处理结构69之化合物的溶液(典型溶剂包括甲苯、二氯甲烷)，将结构69 的化合物转化成结构57的化合物。此外，可用例如对氯苯酚处理结构71 之化合物的溶液(典型溶剂包括甲苯、二氯甲烷)，将结构71的化合物转化 成结构57的化合物。

方法6是对方法5的改良。为此，于-100℃至100℃下，用强碱(例如 氢化内、正丁基锂)处理3-氨基芳基，较好是3-氨基硫代芳基的溶液(典型 溶剂包括乙醚、THF、甲苯)，然后于-100℃至100℃加入酰化剂(典型酰 化剂包括重碳酸二叔丁基酯、三甲基乙酰氯、乙酸酐)，得到相应的结构66 的5位被保护的3-氨基芳基化合物(Y＝S)。如方法5所述，将结构66的化 合物(Y＝S)转化成结构57、69、70和71的线性三环1，2-二氢喹啉化合物 (Y＝S)。

方法7被描述于合成路线XLVI中，并且也被包括作为合成路线 XLVIII、LII和LIII的一部分。方法7始于用硝化剂硝化1，2，3，4-四氢喹啉 (例如合成路线XLVI中结构51A的化合物，或合成路线XLVIII中结构60A 的化合物等)。例如于-80℃至40℃下，将硫酸和硝酸的混合物加入溶于硫 酸或硫酸与第二种如硝基甲烷等惰性溶剂中的四氢喹啉溶液内。然后在 1-200大气压氢气中，金属催化剂(例如Pd/C，PtO2)上氢化还原所得的7-硝 基-1，2，3，4-四氢喹啉的硝基基团，得到相应的苯胺(例如合成路线XLVI中 结构52A的化合物或合成路线LII中结构72A的化合物)。于-40℃至300 ℃，在Lewis酸(例如氯化锌、三氟化硼、三氯化铝)存在下，用β-酮酯(结构 68)处理苯胺溶液(典型溶剂包括乙醇、甲苯、甲醇)，得到所需的喹啉，即合 成路线XLVI中结构53A的化合物或合成路线LII中结构73A的化合物 等。

在另一个方面，本发明提供了用于制备本发明类因醇调节剂化合物的 新的中间产物。本发明的中间产物为如下列结构式定义的化合物： 其中：

Z是O、S或NR1，这里R1是氢、R2C＝O、R2C＝S、R3OC＝O、 R3SC＝O、R3OC＝S、R3SC＝S或R3R4NC＝O，其中R2是氢、C1-C6烷基或 全氟烷基、选择性取代的烯丙基或芳基甲基链烯基、炔基、芳基或杂芳基， 且R3和R4各自分别是氢、C1-C6烷基、选择性取代的烯丙基、芳基甲基、 芳基或杂芳基；

R5是氢、R2C＝O、R2C＝S、R3OC＝O、R3SC＝O、R3OC＝S、 R3SC＝S或R3R4NC＝O，这里R2、R3和R4具有如上文给出的同样定义；

R6是氢、C1-C6烷基、选择性取代的烯丙基、芳基甲基、链烯基、炔 基、芳基、杂芳基、R3O、HOCH2、R3OCH2、F、Cl、Br、I、氰基、 R3R4N或全氟烷基，这里R3和R4具有如上文给出的同样定义；

R7至R9各自分别是氢、C1-C6烷基、烯丙基或选择性取代的烯丙 基、芳基甲基、炔基、链烯基、芳基或杂芳基，或者R8与R9在一起构成三 至七元碳环或杂环；

R10是氢、C1-C6烷基、选择性取代的烯丙基、芳基甲基或杂芳基、 R2C＝O、R2C＝S、R3OC＝O、R3SC＝O、R3OC＝S、R3SC＝S或R3R4NC＝O，这里R2至R4具有如上文给出的同样定义；

R11和R12各自分别代表氢、C1-C6烷基、选择性取代的烯丙基、芳基 甲基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、R3O、HOCH2、R3OCH2、F、 Cl、Br、I、氰基、R3R4N或合氟烷基，其中R3和R4具有如上文给出的 同样定义；

R13是氢、C1-C6烷基、选择性取代的烯丙基、芳基甲基、链烯基、 炔基、芳基、杂芳基、R3O、HOCH2、R3OCH2、R3R4N、CF2Cl、 CF2OR3、或全氟烷基，其中R3和R4具有如上文给出的同样定义；

R14是氢、C1-C6烷基、选择性取代烯丙基、芳基甲基、链烯基、炔基、 芳基、杂芳基、R3O、HOCH2、R3OCH2、F、Cl、Br、I、氰基、 R3R4N或全氟烷基，其中R3和R4具有如上文给出的同样定义；

并且R15是F、Cl、Br、I、B(OR16)2、SnR17R18R19或OS2R20，其 中R16是氢或C1-C6烷基，R17至R19各自代表C1-C6烷基、R2O或杂芳基，R20 是C1-C6烷基、全氟代烷基、芳基或杂芳基，并且R2具有如上文中给出的 同样定义。

可用于制备本发明的类固醇调节剂化合物的有代表性的中间体化合物 包括：1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-香豆素并[3，4-f]喹啉(化合物159)；9-氟-1，2-二 氢-2，2，4-三甲基-5-香豆素并[3，4-f]喹啉(化合物207)；8-氟-1，2-二氢-2，2，4-三 甲基-5-香豆素并[3，4-f]喹啉(化合物208)；9-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-香 豆素并[3，4-f]喹啉(化合物209)；8-乙氧基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基 -8-吡啶并[5，6-g]喹啉(化合物248)；以及1，2，6，7-四氢-6-羟基-2，2，4-三甲基- 6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化合物249)。

本发明的化合物还包括外消旋体、立体异构体及所述化合物的混合物， 其中包括同位素标记的和放射性标记的化合物。这些异构体可通过标准拆 分技术，包括分步结晶和手性柱色谱法来进行分离。

如上所述，本发明的任何类固醇调节剂化合物均可与医药上可接受的 载体混合，制成可用于治疗哺乳动物，特别是人体的如本文所述的生物病 态或疾病的药物组合物。根据给药方式如静脉内、口服、局部、栓剂或胃 肠道外等途径的不同，可选用多种不同形式的用于这些药物组合物中的特 定载体。

在制备口服液制剂(如悬浮剂、酏剂和溶液剂)的组合物时，可以使用典 型的药物基质，如水、甘醇、油、醇、香味剂、防腐剂、着色剂等等。同 样，在制备口服固体制剂(如粉末、片剂和胶襄剂)的组合物时，可使用淀 粉、糖等载体、稀释剂、造颗剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。由于片 刻和胶襄剂用药方便，所以这些制剂是用于本发明药物组合物的最有用的 口服制剂。

为了胃肠道外给药，所用载体一般包括无菌水，但也可包括其有助于 溶解或可用作防腐剂的其它成分。此外，也可以制备可注射的悬浮液，其中 可使用适当的液体载体、悬浮剂等等。

为了局部给药，可以使用温和的润湿基质配制本发明的化合物，如制 成软膏或霜剂。适用的软膏基质可以是凡士林、凡士林加挥发性硅氧烷、 羊毛脂和油包水型乳剂如EucerinTM(Beiersdorf)。适用的霜剂基质可以是 NiveaTM霜(Beiersdorf)、冷霜(USP)、Purpose CreamTM(Johnson & Johnson)、亲水软膏(USP)及LubridermTM(Warner-Lambert)。

本发明的药物组合物和化合物一般以大约每公斤体重1微克(μg)至 500毫克(mg)，较好约10微克至250毫克，最好约20微克至100毫克的剂 量单位形式给药。如本领域技术人员都知道的，给病人投用的本发明药物 组合物的特定剂量将取决于多种因素，其中包括但不只限于所需的生物学 活性、病人的状况以及对药物的耐受性等。

本发明的化合物也可作为放射性或同位素标记的配体，用于检测细胞 本底或提取物中PR、AR、ER、GR或MR的存在。由于它们能够选择 性地激活孕酮和雄性激素受体，所以是特别有用的，并且因此可在其他类 固醇受体或相关细胞内受体存在下检测这些受体的存在。

由于本发明的化合物对类固醇受体的选择特异性，所以这些化合物可 在玻璃试管内用于纯化类固醇受体的样品。可以将含有类固醇受体的样品 与一种或多种本发明的化合物混合，以使化合物与选择的受体相结合，然 后用本领域技术人员已知的分离技术分离出结合的配体/受体组合，从而完 成所说的纯化。所说的分离技术包括柱分离、过滤、离心、标记(tagging) 和物理分离，以及抗体复合等。

本发明的化合物和药物组合物特别适用于治疗本文中所述的疾病和 病理状态。在这方面，本发明的化合物和组合物将显示特别适于作为人的 生育调节剂，并用于治疗女人和男人性类固醇依赖性疾病及病理状态，例 如用于激素替代治疗、功能失调性子宫出血、子宫内膜异位、平滑肌瘤、 痤疮、男性型脱发、骨质疏松、前列腺增生及各种激素依赖性恶性肿瘤，如 乳腺、卵巢、子宫内膜和前列腺恶性肿瘤。本发明的GR和MR活性化合 物与组合物也将显示适于用作糖、蛋白质和脂质代谢、电解质和水平衡的 影响因子，以及用作心血管、肾、中枢神经、免疫、骨骼肌和其他器官与 组织系统之功能的调节剂。

本发明的化合物和药物组合物具有许多以前鉴定的类固醇和非类固醇 化合物所没有的优点。

此外，本发明的化合物和药物组合物还具有许多以前鉴定的类固醇调 节剂化合物所没有的优点。例如，这些化合物是有极大潜力的PR和AR激 动剂，在小于100nM，较好小于50nM，更好小于20nM，最好小于10nM的浓 度下，较好地显示出PR和/或AR的50％最大激活作用。本发明的选择性 化合物一般没有表现出象已知PR拮抗剂化合物如米菲可酮(mifepristone) (RU486；Roussel Uclaf)(其对GR和AR表现出不希望有的交叉反应性，因而 限制了其对慢性疾患的长期应用)那样的与其他类固醇受体的不希望有的 交叉反应性。再者，本发明的化合物作为一种有机小分子，比较容易合成， 具有更高的稳定性，而且比其他已知的类固醇化合物更容易以口服剂型给 药。

以下参照非限制性的实施例对本发明进行进一步说明。

                        实施例1

1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-6-苯基喹啉(化合物100，合成路 线I的结构5，其中R1 ＝苯基)

于装有磁搅拌棒的火焰烘干圆底烧瓶中，将1，2-二氢-2，2，4-三甲 基-6-苯基喹啉(15毫克，60微摩尔)和负载于碳上10％的钯(10毫 克)溶于无水CH2Cl2(3毫升)中。将烧瓶反复抽真空、注入氮气以排除 任何剩余的氧气，而后导入氢气。在室温下搅拌此溶液18小时，通过硅藻 土衬芯(CeliteTM plug)过滤，在真空中浓缩，得到7.8毫克(52％)灰 白色固体的化合物100。化合物100的数据为：Rf＝0.71(硅胶，己烷/EtOAc， 3∶1)，1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.53(d，J＝4.0，1H)，7.47(m，2H)，7.35(m， 2H)，6.53(d，J＝4.1，1H)，3.71(bs，1H)，2.98(m，1H)，1.79(dd，J＝4.0，8.0，1H)， 1.41(d，J＝4.0，3H)，1.23(d，J＝8.0，6H)。

                     实施例2

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(1，2，3-噻二唑-5-基)喹啉(化 合物101，合成路线I的结构4，其中R1 ＝2，3，4-噻二唑基)

于装有磁搅拌棒和水冷回流冷凝器的干燥250毫升圆底烧瓶中，加入 4-(1，2，3-噻二唑基)苯胺(0.990克，5.59毫摩尔)以及溶于丙酮 (HPLC级，70毫升)中的催化剂量的I2(约50毫克)。在不断搅拌下加 热回流所得红色溶液60小时。用薄层色谱法(TLC)跟踪监视反应(己 烷/EtOAc，3∶1，UV短波目测，产物点是亮蓝色)。冷却至室温后，加入 硅藻土(CeliteTM)，减压抽空浓缩混合物，得到松散粉末。其经硅胶色 谱法纯化(70克硅胶60，240目，己烷/EtOAc，5∶1)，得到258毫克 (18％)浅黄色固体的化合物101。化合物101的数据为：Rf＝0.35(己 烷/EtOAc，3∶1)，1H NMR(400MHz，C6D6)：7.86(d，J＝2.0，1H)，7.70(dd，J ＝8.4，2.1，1H)，7.34(s，1H)，6.19(d，J＝8.4，1H)，5.09(s，1H)，3.29(br s，1H)， 1.87(d，J＝1.2，3H)，1.02(s，6H)。

                      实施例3

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(1，3-噁唑-5-基)喹啉(化 合物102，合成路线I的结构4，其中R1 ＝5-噁唑基)

由4-(1，3-噁唑-5-基)苯胺(460毫克，287毫摩尔)，按照 实施例2的方法制备此化合物，得到浅棕色固体化合物102(299毫克，1.22 毫摩尔，43％)。化合物102，的数据为：Rf＝0.23(硅胶，己烷/EtOAc，3∶1)， 1H NMR(400MHz，C6D6)：7.40(d，J＝1.99，1H)，7.32(s，1H)，7.26(dd，J＝ 8.2，2.0，1H)，7.14(s，1H)，6.10(d，J＝8.4，1H)，5.06(s，1H)，3.23(br s，1H)， 1.79(d，J＝1.2，3H)，1.00(s，6H)。

                      实施例4

6-(4，5-二氯咪唑-1-基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化 合物103，合成路线I的结构4，其中R1 ＝4，5-二氯咪唑-1-基)

由4-(4，5-二氯咪唑-1-基)苯胺(1.0克，44毫摩尔)，按照 实施例2的方法制备此化合物，得到灰白色固体化合物103(234毫克， 17％)。化合物103，的数据为：Rf＝0.26(硅胶，己烷/EtOAc，3∶1)，1H NMR (400MHz，C6D6)：7.12(s，1H)，6.66(d，J＝2.3，1H)，6.44(dd，J＝8.4，2.4，1H)， 5.90(d，J＝8.4，1H)，5.05(s，1H)，3.20(br s，1H)，1.66(d，J＝1.4，3H)，0.99(s， 6H)。

                      实施例5

6-(4-溴-1-甲基吡唑-3-基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹 啉(化合物104，合成路线I的结构4，其中R1 ＝4-溴-1-甲基吡唑 -3-基)

由4-(4-溴-1-甲基吡唑-3-基)苯胺(1.0克，44毫摩尔)， 按照实施例2的方法制备此化合物，得到灰白色固体化合物104(540毫 克，41％)。化合物104的数据为：Rf＝0.23(硅胶，己烷/EtOAc，3∶1)， 1H NMR(400MHz，C6D6)：7.64(s，1H)，7.01(d，J＝1.8，1H)，6.90(dd，J＝8.0， 1.8，1H)，6.10(d，J＝7.9，1H)，5.04(s，1H)，3.37(s，3H)，3.23(br s，1H)，1.75(d，J ＝1.2，3H)，0.99(s，6H)。

                       实施例6

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(3-吡啶基)喹啉(化合物105， 合成路线I的结构4，其中R1 ＝3-吡啶基)

3-(4-硝基苯基)吡啶(结构2，其中R1＝3-吡啶基) ：于冰 浴内冷却至0℃的H2SO4溶液(6毫升)中，加入3-苯基吡啶(1.0克， 6.4毫摩尔)，强烈搅拌该桔红色溶液，并慢慢滴加HNO3(1毫升)得浑 浊浅黄色溶液。室温下搅拌溶液20分钟后，将其小心倒入装有冰(200 克)的烧杯中。用20％NaOH中和此溶液，得到浑浊白色悬浮液，用EtOAc 萃取(3×150毫升)。合并有机层，用盐水洗涤(2×50毫升)，干燥 (NaSO4)，在真空中浓缩，得到浅黄色固体期望产物(1.2克，99％)。3 -(4-硝基苯基)吡啶的数据为：Rf＝0.47(硅胶，甲醇/CHCl3，5/95)， 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.99(s，1H)，8.67(s，1H)，8.37(d，J＝7.0，2H)， 8.18(m，1H)，8.02(d，J＝7.0，2H)，7.53(m，1H)。

3-(4-氨基苯基)吡啶(结构3，其中R1 ＝3-吡啶基)：装有 磁搅拌棒的火焰烘干圆底烧瓶中，将3-(4-硝基苯基)吡啶(131毫 克，0.655毫摩尔)和负载于碳上10％的钯(10毫克)溶于无水CH2Cl2(3 毫升)中。将烧瓶反复抽真空、注入氮气以排除任何剩余的氧气，而后导 入氢气。在室温下搅拌此溶液18小时，通过硅藻土衬芯(CeliteTM plug) 过滤，在真空中浓缩，得到灰白色固体所要的胺(105毫克，95％)。3 -(4-氨基苯基)吡啶的数据为：Rf＝0.17(硅胶，甲醇/CHCl3，5/95)， 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.77(d，J＝2.3，1H)，8.42(dd，J＝6.4，1.6， 1H)，7.88(m，1H)，7.41(d，J＝8.5，2H)，7.33(m，1H)，6.78(d，J＝8.5，2H)， 4.86(br s，2H)。

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(3-吡啶基)喹啉(化合物105， 结构4，其中R1 ＝3-吡啶基)：此化合物由3-(4-氨基苯基)吡 啶(105毫克，0.62毫摩尔)，按照实施例2的方法制备，得到灰白色固体 的化合物105(0.5毫克，0.3％)，化合物105的数据为：Rf＝0.44(硅 胶，己烷/EtOAc，3∶1)，1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.13(s，1H)，8.58(d，J＝ 2.5，1H)，7.48(m，1H)，7.36(s，1H)，7.26(s，1H)，6.96(s，1H)，6.82(m，1H)， 6.26(d，J＝4.0，1H)，5.12(s，1H)，1.80(s，3H)，1.06(s，6H)。

                  实施例7

6-(4-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物106， 合成路线II的结构4，其中R1 ＝4-氟苯基)

6-溴-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物7)：配有磁搅拌 棒和回流冷凝器的干燥500毫升圆底烧瓶中，装入4-溴苯胺(35.7克， 0.208摩尔)和丙酮(250毫升，Aldrich试剂级)。于此溶液中加入I2(2.637 毫克，0.05当量)，溶液变成了亮红色。在不断搅拌下加热回流该混合物4 天(约90小时)。用薄层色谱法(TLC)监视反应(20％乙酸乙酯/二 氯甲烷，UV短波下观测起始物和产物)，通过TLC判断在反应过程中消耗 了50％的起始物。将反应混合物冷却至室温，并用Na2S2O3饱和溶液(200 毫升)骤冷。用乙酸乙酯(200毫升)使此水溶液混合物分成两相。用 Na2S2O3饱和溶液(3×75～100毫升)和盐水(100毫升)洗涤有机层。 用乙酸乙酯(100毫升)萃取合并的水溶液相。合并有机层，用无水硫酸 钠干燥，黑色初产物经闪蒸色谱法(flash chromatography)纯化(800毫 升氧化硅，50％乙酸乙酯/二氯甲烷)，随后用离析喹啉(己烷)重结晶， 得到8.22克(15％)白色结晶化合物7。化合物7的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)：7.06(d，J＝2，1H)，6.99(dd，J＝8，2，1H)，6.42(d，J＝ 8，1H)，5.36(s，1H)，5.28(br s，1H)，1.92(d，J＝2，3H)，1.24(s，6H)。

6-溴-1-叔丁氧基羰基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合 物8)：配有磁搅拌棒和氮气入口的烘干250毫升圆底烧瓶中，装入化合 物7(4.04克，16.0毫摩尔)，将此白色结晶溶于40毫升四氢呋喃(THF) 中。在不断搅拌下将此清液冷却至-78℃。用热电偶监视反应温度。在 15分钟内用注射器慢慢加入正丁基锂(11.2毫升，16.8毫摩尔，1.50M)(温 度维持在-70℃至-65℃之间)，反应混合物变亮黄色。在-75℃下再 继续搅拌15分钟进行反应。反应混合物被加热至0℃，一次加入重碳酸 二叔丁酯(3.846克，17.62毫摩尔)。注意：加入重碳酸二酯时，可观察的明 显的放热现象，温度从0℃升至12℃。随其升温至室温，用薄层色谱法(TLC) 监视反应(50％乙酸乙酯/二氯甲烷)(3～5小时)，用1.0M的Na2S2O3溶 液(100毫升)骤冷反应混合物，用乙酸乙酯(100毫升)使其分层成两 相。用1.0M的Na2S2O3溶液(2×50毫升)和盐水(100毫升)洗涤有 机层。合并水溶液层后，再用二氯甲烷(75毫升)萃取。合并有机层，干 燥(Na2SO4)。初产物经闪蒸色谱法纯化(400毫升氧化硅，2％乙酸乙酯/ 己烷)，得到油状化合物8(3.765克，66.7％)。化合物8的数据为： 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.30ppm(s，1H)，7.28(d，J＝8，1H)，7.11(d，J＝ 8，1H)，5.60(s，1H)，2.00(s，3H)，1.49(s，9H)，1.48(s，6H)。

通用方法1：芳基硼酸与6-溴-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化 合物8)的联芳基偶合：装有磁搅拌棒的25毫升洗净干燥烧瓶中，加入溶 于甲苯(0.1M)的化合物8(1.0当量)。于反应烧瓶内，在氮气氛中顺 序加入四(三苯基膦)钯(0.03当量)，硼酸(R1B(OH)2)(1.3当量， 0.1M的乙醇溶液)和碳酸钾(2.0当量，2.0M)。烧瓶装上回流冷凝器， 迅速搅拌浑浊的微红色溶液，加热回流4小时，直到用薄层色谱法(TLC)(15 ％乙酸乙酯/己烷)判断起始反应物已完全消耗了。而后将反应混合物冷却 至室温，并用NH4Cl饱和溶液(4～5毫升)骤冷。用乙酸乙酯(5毫升) 使此混合物水溶液分层成两相。用NH4Cl饱和溶液(2×5毫升)洗涤有 机层。用乙酸乙酯(5毫升)萃取水溶液层。合并有机层，干燥(Na2SO4)， 按说明的方式纯化。

6-(4-氟苯基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物106， 结构4，其中R1 ＝4-氟苯基)：此化合物由化合物8(119.3毫克，0.472 毫摩尔)和市场上可买到的4-氟苯硼酸(84.1毫克，0.601毫摩尔，兰 卡斯特公司生产，Lancaster)，按照通用方法1制备。分离出产物化合物 106(5.0毫克，＜1％)，并经反相高压液相色谱法(HPLC)纯化(ODS， 80％甲醇/水，3.0毫升/分钟)。化合物106的数据为：1H NMR(400MHz， 丙酮-d6)：7.57ppm(m，2H)，7.27(d，J＝2，1H)，7.20(dd，J＝12，2，1H)，7.13(dd， J＝16，8，2H)，6.57(d，J＝8，1H)，5.38(s，1H)，5.26(br s，1H)，2.03(d，J＝1.6， 3H)，1.28(s，6H)。

                     实施例8

1，2-二氢-6-(3-三氟甲基苯基)-2，2，4-三甲基喹啉(化合 物107，合成路线II的结构4，其中R1 ＝3-三氟甲基苯基)

此化合物由化合物8(100.0毫克，0.396毫摩尔)和市场上可买到的3 -三氟甲基苯硼酸(97.8毫克，0.515毫摩尔，兰卡斯特公司生产， Lancaster)，按照通用方法1(实施例7)制备。化合物107(2.0毫克， ＜1％)被分离出，并经反相高压液相色谱法(HPLC)纯化(ODS，80 ％甲醇/水，3.0毫升/分钟)。化合物107的数据为：1H NMR(400MHz， 丙酮-d6)：7.86(d，J＝8，1H)，7.85(s，1H)，7.60(dd，J＝16，8，1H)，7.54(d，J＝8， 1H)，7.38(d，J＝2，1H)，7.32(dd，J＝8，2，1H)，6.61(d，J＝8，1H)，5.40(s，1H)， 5.40(s，1H)，2.78(s，3H)，1.30(s，6H)。

                      实施例9

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(4-硝基苯基)喹啉(化合物108， 合成路线II的结构4，其中R1 ＝4-硝基苯基) (1 -叔丁氧基羰基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-喹啉基)硼 酸(化合物9)：于装有磁搅拌棒的25毫升圆底烧瓶中，在氮气氛下加入 化合物8(3.765克，10.67毫摩尔)。将此油状物溶于11毫升无水四氢呋 喃(THF)中，冷却至-78℃，在10分钟内用注射器加入叔丁基锂(12.6毫 升，21.4毫摩尔，1.70M)，反应混合物由浅黄色变为亮黄色。在-75℃下 继续进行反应，直到用薄层色谱法(15％乙酸乙酯/己烷)判断起始反应 物已完全消耗了。在5～10分钟内用注射器加入硼酸三甲酯(1.22克，1.33 毫升，11.7毫摩尔，1.1当量)(温度维持在-70℃至-65℃之间)。用薄 层色谱法监视反应。反应完成后，用NH4Cl饱和溶液(200毫升)骤冷产 物混合物。加入乙酸乙酯(200毫升)使其分层成两相。用NH4Cl饱和溶 液(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤有机相。用乙酸乙酯(100毫升) 萃取合并的水溶液层。合并有机层，干燥(Na2SO4)。初产物置于含200毫 升氧化硅和15％乙酸乙酯/己烷的小柱子上，用2升10％乙酸乙酯/己烷冲 洗出较高Rf的杂质；用500毫升乙酸乙酯，随后再用750毫升乙醇冲洗出 该硼酸化合物9，得到1.483克化合物9(44％)。化合物9的数据为： 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.73(d，J＝1.2，1H)，7.66(dd，J＝8，1.2，1H)， 7.13(d，J＝8，1H)，5.49(s，1H)，2.01(d，J＝1.6，3H)，1.50(s，9H)，1.46(s，6H)。

通用方法2：芳基溴化物与(1-叔丁氧基羰基-1，2-二氢-2，2，4 -三甲基-6-喹啉基)硼酸(化合物9)的联芳基偶合：配有磁搅拌棒 的25毫升洗净干燥烧瓶中，装入芳基溴化物(1.0当量，0.1M甲苯溶 液)。于反应烧瓶内，在氮气氛中顺序加入四(三苯基膦)钯(0.03～0.1 当量)、化合物9(1.0当量，0.1M乙醇溶液)和K2CO3(2.0当量，2.0M)。 烧瓶装上回流冷凝器，迅速搅拌浑浊的微红色溶液，加热回流约4小时， 直到用薄层色谱法(15％EtOAc/己烷)判断起始反应物已完全消耗了。 而后将产物混合物冷却至室温，并用NH4Cl饱和溶液(4～5毫升)骤冷。 用乙酸乙酯(5毫升)使此水溶液混合液分层成两相。用NH4Cl饱和溶液 (2×5毫升)洗涤有机层。用乙酸乙酯(5毫升)萃取水溶液层。合并 有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩。粗产物的二氯甲烷的溶液(0.1～0.3M) 被冷却至-20℃(冰/丙酮)，用三氟乙酸(10～40当量)处理；继续搅 拌5～15分钟，用过量的饱和NaHCO3溶液处理反应混合物。用乙酸乙酯 (3×)萃取其产物，用饱和NaHCO3溶液(3×)洗涤萃取液，合并萃 取液，干燥(Na2SO4)，浓缩，按说明的方式纯化。

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(4-硝基苯基)喹啉(化合物108， 合成路线II的结构4，其中R1 ＝4-硝基苯基)：此化合物由化合物9 (36.6毫克，0.115毫摩尔)和市场上可买到的溴硝基苯(19.4毫克，0.96 毫摩尔，埃尔萃公司生产，Aldrich)，按照通用方法2制备。化合物108 被分离出，并经己烷重结晶纯化得到9.4毫克(38％)化合物108。化 合物108的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.23(dd，J＝8，1.6，2H)， 7.65(dd，J＝8，2，2H)，7.33(d，J＝2，1H)，7.31(dd，J＝8，2.4，1H)，6.51(d，J＝8， 1H)，5.38(s，1H)，3.94(br s，1H)，2.06(d，J＝1.2，3H)，1.33(s，6H)。

                    实施例10

6-(2，3-二氯苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物 109，合成路线II的结构4，其中R1 ＝2，3-二氯苯基)

此化合物是按照通用方法2(实施例9)制备的。由化合物9(68.0 毫克，0.21毫摩尔)和市场上可买到的2，3-二氯溴苯(40.1毫克，0.18 毫摩尔，兰卡斯特公司生产，Lancaster)制得的粗产物被分离出，并经反 相高压液相色谱法(HPLC)纯化(ODS柱，97％甲醇/水，3.0毫升/ 分钟)，得到20毫克(29％)的化合物109。化合物109的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.39(dd，J＝8，1.6，1H)，7.19(dd，J＝16，8，1H)， 7.23(dd，J＝4，1.6，1H)，7.11(d，J＝1.6，1H)，7.05(dd，J＝8，1.6，1H)，6.46(d，J ＝8，1H)，5.34(s，1H)，3.82(br s，1H)，1.99(s，3H)，1.32(s，6H)。

                  实施例11

1，2-二氢-6-(2-羟基羰基-4-硝基苯基)-2，2，4-三甲基 喹啉(化合物110，合成路线II的结构4，其中R1 ＝2-羟基羰基-4- 硝基苯基)

此化合物是按照通用方法2(实施例9)制备的。由化合物9(68.0 毫克，0.21毫摩尔)和2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(446.6毫克，1.72 毫摩尔)制得712毫克(92％)的偶联喹啉基甲基酯。将一份此中间物(481 毫克，1.06毫摩尔)在4∶1的甲醇/水中回流3小时，用氢氧化钾(149毫 克，2.6毫摩尔)水解。用乙酸乙酯萃取分离水解产物。粗产物经硅胶色谱 法(SGC)纯化(200毫升氧化硅，30％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/ 己烷)，得到490毫克(定量)N-叔丁氧基羰基-1，2-二氢-6-(2 -羟基羰基-4-硝基苯基)-2，2，4-三甲基喹啉。然后，用三氟乙酸 (0.34毫升，4.5毫摩尔)处理N-叔丁氧基羰基-1，2-二氢-6-(2 -羟基羰基-4-硝基苯基)-2，2，4-三甲基喹啉(49.0毫克，0.11毫摩 尔)(1～5分钟，0℃)，除去碳酸叔丁酯基。用硅胶色谱法(SGC)(50 毫升氧化硅，40％乙酸乙酯/己烷)纯化骤冷的反应产物，得到1.2毫克 (＜1％)的化合物110。化合物110的数据为：1H NMR(400MHz，丙 酮-d6)：8.43(d，J＝2.4，1H)，8.33(dd，J＝8，2.4，1H)，7.72(d，J＝8，1H)，7.08(d， J＝2，1H)，7.02(dd，J＝8，2，1H)，6.57(d，J＝8，1H)，5.62(br s，1H)，5.41(s，1H)， 1.96(d，J＝2.4，3H)，1.28(s，6H)。

                     实施例12

6-(3，4-二氯苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物 111，合成路线II的结构4，其中R1 ＝3，4-二氯苯基)

此化合物是按照通用方法2(实施例9)制备的。由化合物9(78.4 毫克，0.25毫摩尔)和市场上可买到的3，4-二氯溴苯(56.7毫克，0.25 毫摩尔，兰卡斯特公司生产，Lancaster)制得的粗产物被分离出，经制备 薄层色谱法(PTLC)纯化(1000微升，10％乙酸乙酯/己烷)，得到22 毫克(28％)的化合物111。化合物111的数据为：1H NMR(400MHz， 丙酮-d6)：7.73(s，1H)，7.52(d，J＝1.2，2H)，7.32(d，J＝2，1H)，7.26(dd，J＝8， 2，1H)，6.57(d，J＝8，1H)，5.42(br s，1H)，5.37(s，1H)，2.03(d，J＝1.2，3H)， 1.27(s，6H)。

                    实施例13

4-乙基-1，2-二氢-2，2-二甲基-6-苯基喹啉(化合物112， 合成路线II的结构13，其中R1 ＝苯基，R2 ＝甲基)

N-叔丁氧基羰基-1，2-二氢-2，2-二甲基-4-羟甲基-6-苯 基喹啉(结构11，其中R1 ＝苯基)：将溶于17毫升二恶烷的N-叔丁 氧基羰基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-苯基喹啉(结构10，其中 R1＝苯基)(310毫克，0.888毫摩尔)和二氧化硒(345毫克，3.11毫 摩尔)溶液加热回流3小时。用1∶1 NaS2O3(10％)/Na2HCO3(10％) 骤冷反应混合物，用二氯甲烷(5毫升)萃取，干燥(MgSO4)，在真空 中浓缩有机相。闪蒸色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯，4∶1)纯化，得到212 毫克中间产物醛和75毫克结构11(其中R1＝苯基)的所要的醇化合物。 在0℃下用氢硼化钠的的甲醇(25毫升)溶液处理此醛化合物。0℃下 1小时后，用水骤冷反应混合物，乙酸乙酯萃取，在真空中浓缩，得到油 状物，经闪蒸色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯，4∶1)纯化，得到结构11化 合物(其中R1＝苯基)(240毫克，84％)，其数据为：1H NMR(丙酮-d6)： 7.68(d，J＝9，2H)，7.61(d，J＝1.8，1H)，7.47(dd，J＝6.2，1.8，1H)，7.41(d，J ＝6.4，2H)，7.29(m，2H)，5.80(s，1H)，4.51(d，J＝6.8，2H)，4.12(t，J＝6.8，1H)， 1.52(br s，15H)。

N-叔丁氧基羰基-4-溴甲基-1，2-二氢-2，2-二甲基-6-苯 基喹啉(结构12，其中R1 ＝苯基)：在二氯甲烷(5毫升)中的N-叔 丁氧基羰基-1，2-二氢-2，2-二甲基-4-羟甲基-6-苯基喹啉(结 构11，其中R1＝苯基)(230毫克，0.630毫摩尔)和四溴化碳(220毫克， 0.662毫摩尔)溶液内，于0℃下加入三苯基膦(174毫克，0.662毫摩尔) 的二氯甲烷(2毫升)溶液。反应混合物被升温至室温，并搅拌1小时。在 真空中浓缩混合物，所得物经闪蒸色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯，9∶1) 纯化，得到结构12化合物(其中R1＝苯基)(72毫克，27％)，其数据为： 1H NMR(丙酮-d6)：7.67(m，3H)，7.52(dd，J＝8.7，2.1，1H)，7.45(t，2H)， 7.32(m，2H)，6.07(s，1H)，4.60(s，2H)，1.55(s，6H)，1.53(s，9H)。

4-乙基-1，2-二氢-2，2-二甲基-6-苯基喹啉(化合物112， 合成路线II的结构13，其中R1 ＝苯基，R2 ＝甲基)：在无水乙醚(1 毫升)的N-叔丁氧基羰基-4-溴甲基-1，2-二氢-2，2-二甲基-6 -苯基喹啉(结构12，其中R1＝苯基)(20毫克，0.047毫摩尔)和碘化铜 (I)(4毫克，0.02毫摩尔)的溶液内，于0℃下加入MeMgBr(0.060毫 升，3M的乙醚溶液)。于0℃下搅拌30分钟后，用NH4C1饱和溶液骤冷 反应混合物，乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，在真空中浓 缩得到油状物，其经硅胶色谱法(SGC)(硅胶，己烷/乙酸乙酯，9∶1) 纯化，得到N-叔丁氧基羰基-4-乙基-1，2-二氢-2，2-二甲基-6 -苯基喹啉(16毫克，91％)，其数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)： 7.65(d，J＝8.7，2H)，7.51(dd，J＝8.0，1.7，1H)，7.29(m，2H)，7.43(m，3H)， 5.56(s，1H)，2.55(q，J＝8.9，2H)，1.51(s，6H)，1.57(s，9H)，1.19(t，J＝8.9，3H)。

N-叔丁氧基羰基-4-乙基-1，2-二氢-2，2-二甲基-6-苯基 喹啉(16毫克，0.044毫升)的二氯甲烷(1毫升)溶液中，于0℃下加入 0.3毫升三氟乙酸。搅拌10分钟后，用饱和NaHCO3溶液骤冷反应混合物， 二氯甲烷萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩；所得油状 物用硅胶色谱法(SGC)(硅胶，己烷/乙酸乙酯，7∶3)纯化，得到3 毫克(25％)的化合物112。化合物112的数据为：1H NMR(丙酮-d6)： 7.55(d，J＝8.6，2H)，7.37(m，2H)，7.23(m，2H)，6.59(d，J＝8.26，1H)，5.38(s， 1H)，3.76(s，1H)，2.48(q，J＝7.4，2H)，1.29(s，6H)，1.17(t，J＝7.4，3H)。

                   实施例14

1，2-二氢-2，2-二甲基-6-苯基-4-丙基喹啉(化合物113， 合成路线II的结构13，其中R1 ＝苯基，R2 ＝乙基)

N-叔丁氧基羰基-4-溴甲基-1，2-二氢-2，2-二甲基-6-苯 基喹啉(结构12，其中R1＝苯基)(20毫克，0.047毫摩尔)和碘化铜 (I)(4毫克，0.019毫摩尔)的无水乙醚(1毫升)的溶液中，于0℃下 加入EtMgBr(0.06毫升，3M的乙醚溶液)。于0℃下搅拌30分钟后， 用NH4Cl饱和溶液骤冷反应混合物，乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥 (Na2SO4)，在真空中浓缩；所得油状物直接用于下一步骤。此粗喹啉(20 毫克，0.053毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液中，于0℃下加入0.3 毫升三氟乙酸。搅拌10分钟后，用饱和NaHCO3水溶液骤冷反应混合物， 二氯甲烷萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩；所得油状 物用色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯，7∶3)纯化，得到化合物113(9毫克， 61％)。化合物113的数据为：1H NMR(丙酮-d6)：7.53(m，2H)，7.40(m，3H)， 7.24(m，2H)，6.58(d，J＝8.14，1H)，5.38(s，1H)，3.76(s，1H)，2.45(t，J＝7.40， 2H)，1.60(sx，J＝7.39，2H)，1.29(s，6H)，0.99(t，J＝7.27，3H)。

                      实施例15

6-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物114， 合成路线II的结构4，其中R1 ＝2-氯苯基)

此化合物是按照通用方法2(实施例9)制备的。分离出由化合物9 (48.5毫克，0.15毫摩尔)和市场上可买到的2-氯溴苯(17.8毫克，0.15 毫摩尔，兰卡斯特公司生产，Lancaster)制得15毫克(34％)化合物114。 化合物114的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.45(dd，J＝8，1.2，1H)， 7.36(dd，J＝8，2，1H)，7.33(ddd，J＝16，8，1.2，1H)，7.23(ddd，J＝16，8，2，1H)， 7.11(d，J＝2，1H)，7.03(dd，J＝8，2，1H)，6.53(d，J＝8，1H)，5.35(s，1H)， 5.31(br s，1H)，1.97(d，J＝1.6，3H)，1.28(s，6H)。

                      实施例16

1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[2，1-f]喹啉(化合物116，合成路线 IV的结构17，其中R1-6＝H，X＝CH2)

通用方法3：从苯胺生成1，2-二氢喹啉：装有磁搅拌棒和水冷回流 冷凝器的干燥500毫升圆底烧瓶中，加入结构15和溶于丙酮的I2(0.05～ 0.2当量)(0.1～0.5M)。在连续搅拌下，加热回流所得红色溶液60小时； 用薄层色谱法监视反应(己烷/EtOAc，3∶1，UV短波下观测，产物呈亮兰色 点)。冷却至室温后，加入硅藻土(CeliteTM(2.0克)，减压抽空浓缩混 合物，得到松散粉末，经闪蒸式柱色谱法(70克硅胶60，240目，己烷/ 乙酸乙酯，5∶1)纯化，得到结构16和结构17的异构体混合物。

1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[2，1-f]喹啉(化合物116，合成路线 IV的结构17，其中R1-6＝H，X＝CH2)：由结构15(其中R1-6＝H，X＝CH2) (5.0克，27毫摩尔)，按照通用方法3制备此化合物，得到化合物115(合 成路线IV的结构16，其中R1-6＝H，X＝CH2)(1.64克，22.7％)和化合物 116(336毫克，4.65％)的混合物(其比例为85∶15，由1H NMR测得)。 化合物116的数据为：Rf＝0.57(硅胶，己烷/EtOAc，3∶1)；1H NMR (400MHz，C6D6)：7.62(d，J＝8.0，1H)，7.45(d，J＝8.0，1H)，7.28(d，J＝7.3， 1H)，6.31(d，J＝8.0，1H)，5.19(s，1H)，3.74(s，2H)，3.28(br s，1H)，1.98(d，J＝ 1.2，3H)，1.08(s，6H)。

                    实施例17

8-溴-1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[2，1-g]喹啉(化合物117， 合成路线IV的结构16，其中R2-4、R6＝H，R5＝Br，X＝CH2)

由结构15(其中R1-4、R6＝H，R5＝Br，X＝CH2)(2.0克，7.7毫摩尔) 按照通用方法3(实施例16)制备此化合物，得到玫瑰红色固体的376 毫克(49％)化合物117(和实施例18中的化合物127)。化合物117 的数据为：Rf＝0.53(硅胶，己烷/EtOAc，3∶1)，1H NMR(400MHz，C6D6)： 7.38(m，3H)，6.17(s，1H)，5.15(s，1H)，3.34(s，2H)，3.27(br s，1H)，1.93(d，J＝ 1.0，3H)，1.08(s，6H)。

                    实施例18

7-溴-1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[2，1-f]喹啉(化合物127， 合成路线IV的结构17，其中R1-4、R6＝H，R5＝Br，X＝CH2)

由结构15(其中R1-4、R6＝H，R5＝Br，X＝CH2)(2.0克，7.7毫摩 尔)按照通用方法3(实施例16)制备此化合物，得到化合物117和化合 物127的混合物。经硅胶色谱法纯化，得到纯化合物117(376毫克，49％) (实施例17)和含117和127的混合组分。通过反相HPLC纯化(ODS 柱，95％甲醇/水，3.0毫升/分钟)化合物127。化合物127的数据为：Rf ＝0.53(硅胶，己烷/EtOAc，3∶1)，1H NMR(400MHz，C6D6)：7.38(d，J＝8.3， 1H)，7.31(s，1H)，7.29(d，J＝8.0，1H)，7.19(d，J＝8.0，1H)，6.25(d，J＝8.1， 1H)，5.16(s，1H)，3.52(s，2H)，3.32(br s，1H)，1.91(d，J＝1.4，3H)，1.05(s，6H)。

                     实施例19

1，2-二氢-2，2，4-三甲基苯并[b]呋喃并[3，2-g]喹啉(化合物118， 合成路线IV的结构16，其中R2-6＝H，X＝O)

由结构15(其中R1-6＝H，X＝O)(1.0克，5.5毫摩尔)按照通用方法3 (实施例16)制备此化合物，得到黄色固体化合物118(264毫克，18.4％) 和无色油状化合物119(936毫克，65％)。化合物118的数据为：Rf＝0.44 (己烷/EtOAc，3∶1)，1H NMR(400MHz，C6D6)：7.61(d，J＝6.9，1H)，7.56(s， 1H)，7.41(d，J＝8.0，1H)，7.13(m，2H)，6.38(s，1H)，5.12(s，1H)，3.28(br s，1H)， 1.91(s，3H)，1.05(s，6H)。

                         实施例20

1，2-二氢-2，2，4-三甲基苯并[b]呋喃并[2，3-f]喹啉(化合物119， 合成路线IV的结构17，其中R1-6＝H，X＝O)

由结构15(其中R1-6＝H，X＝O)按照通用方法3(实施例16)制 备此化合物，得到黄色固体化合物118(264毫克，1.00毫摩尔，18.4％)和 无色油状化合物119(936毫克，3.55毫摩尔，65.1％)。化合物119的数据 为：Rf＝0.44(硅胶，己烷/EtOAc，3∶1)，1H NMR(400MHz，C6D6)：7.63(dd， J＝7.4，1.5，1H)，7.41(d，J＝8.2，1H)，7.35(d，J＝7.3，1H)，7.1 1(m，2H)，6.19(d， J＝8.4，1H)，5.11(s，1H)，3.38(br s，1H)，2.49(d，J＝1.2，3H)，1.06(s，6H)。

                       实施例21

6-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[2，1-f]喹啉(化合物120， 合成路线IV的结构17，其中R1-5＝H，R6＝氟，X＝CH2)

由结构15(其中R1-5是H，R6是氟，X是CH2)(1.0克，5.0毫摩尔) 按照通用方法3(实施例16)制备此化合物，得到248毫克(18％)化 合物120和化合物121的混合物。通过制备薄层色谱法(PTLC)(1000 微米，己烷/EtOAc，9∶1)分离纯化得到化合物120和化合物121的纯样。 化合物120的数据为：Rf＝0.70(己烷/EtOAc，3∶1)，1H NMR(400MHz， C6D6)：7.38(d，J＝8.0，1H)，7.29(d，J＝7.5，1H)，7.09(dd，J＝8.1，5.3，1H)， 6.8(dd，J＝8.6，8.6，1H)，6.26(d，J＝8.0，1H)，5.13(s，1H)，3.81(s，2H)，3.32(br s，1H)，1.88(d，J＝1.2，3H)，1.05(s，6H)。

                    实施例22

9-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化合物121， 合成路线IV的结构16，其中R2-5＝H，R6＝氟，X＝CH2)

按如上述化合物120(实施例21)的制备方式制得此化合物。化合物 121的数据为：Rf＝0.71(硅胶，己烷/EtOAc，3∶1)，1H NMR(400MHz， C6D6)：7.48(s，1H)，7.25(d，J＝7.4，1H)，7.07(dd，J＝7.8，5.4，1H)，6.80(dd，J＝ 8.7，8.7，1H)，6.13(s，1H)，5.15(s，1H)，3.63(s，2H)，3.28(br s，1H)，1.93(d，J＝ 1.2，3H)，1.09(s，6H)。

                    实施例23

1，2-二氢-9-羟甲基-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化合物 122，合成路线V)

1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉-9-羧酸甲酯(合成路 线IV的结构16，其中R2-5＝H，R6＝CO2CH3，X＝CH2)：由2-氨基 芴基-8-羧酸甲酯，按照通用方法1制备此化合物，得到872毫克(65 ％)灰白色固体1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉-8-羧酸甲 酯。1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉-8-羧酸甲酯的数据 为：1H NMR(400MHz，C6D6)：8.03(d，J＝7.8，1H)，7.56(d，J＝7.4，1H)， 7.50(s，1H)，7.20(dd，J＝15，7.5，1H)(s，1H)，6.32(s，1H)，5.17(s，1H)，4.28(s， 2H)，3.55(s，3H)，1.97(d，J＝1.3，3H)，1.10(s，6H)。

1，2-二氢-9-羟甲基-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化合物 122，合成路线V)：于装有磁搅拌棒的圆底烧瓶内，将1，2-二氢-2，2，4 -三甲基茚并[1，2-g]喹啉-8-羧酸甲酯(23毫克，72.1微摩尔)溶于10 毫升干燥的四氢呋喃(THF)中。于-78℃下搅拌此溶液10分钟，慢慢加 入DIBAL-H(1.0M的己烷溶液，0.43毫升，6当量)。搅拌20分钟后，用 Na2SO4·10H2O(100毫克)骤冷反应混合物，将溶液升温至室温，此时 反应混合物成为白色胶状悬浮液。过滤此悬浮液，用乙酸乙酯反复洗涤。 合并洗涤液和滤液，在真空中浓缩；得到10毫克(49％)白色固体化合 物122。化合物122的数据为：Rf＝0.23(硅胶，己烷/EtOAc，3∶1)，1H NMR(丙酮-d6)：7.55(d，J＝7.4，1H)，7.50(s，1H)，7.26(dd，J＝15，7.5，1H)， 7.18(d，J＝7.4，1H)，6.73(s，1H)，5.36(s，1H)，5.21(s，1H)，4.72(d，J＝5.8，2H)， 4.06(dd，J＝11.4，5.7，1H)，3.20(s，2H)，2.78(s，3H)，1.28(s，6H)。

                     实施例24

8-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化合物123， 合成路线IV的结构16，其中R2-4、R6＝H，R5＝Cl，X＝CH2)

2-氨基-7-氯芴(合成路线IV的结构15，其中R1-4、R6＝H，R5 ＝Cl，X＝CH2)：100毫升圆底烧瓶内装有结构14(其中R2-4、R6＝H，R5 ＝Cl，X＝CH2)(496毫克，2.02毫摩尔)，再加入二氯甲烷(20毫升) 和10％Pd/C(0.5克)。用氮气吹扫反应容器，在氢气氛中搅拌过夜(～ 15小时)，此时用薄层色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)判断起始反应物已 完全消耗。在反应混合物暴露于空气之前，用氮气吹扫烧瓶。用乙酸乙酯 (50毫升)稀释产物混合物，盐水洗涤(3×30毫升)。合并有机层， 干燥(Na2SO4)，浓缩。粗产物结构15(其中R1-4、R6＝H，R5＝Cl，X＝ CH2)(400毫克，92％)用于下一步骤，不用纯化。

8-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化合物123， 合成路线IV的结构16，其中R2-4、R6＝H，R5＝氯，X＝CH2)：由 结构15(其中R1-4、R6＝H，R5＝氯，X＝CH2)(400毫克，1.85毫摩尔) 和丙酮(60毫升，Aldrich试剂级)，按照通用方法3(实施例16)制备 此化合物，得到化合物123和结构17(其中R2-4、R6＝H，R5＝氯，X＝ CH2)。经PTLC(反相，80％甲醇/水)纯化，得到1.8毫克(＜1％)的化 合物123。化合物123的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.59(d，J＝ 8，1H)，7.46(s，1H)，7.39(d，J＝2，1H)，7.24(dd，J＝8，2，1H)，6.67(s，1H)，5.35 (s，1H)，5.26(br s，1H)，3.71(s，2H)，1.98(s，3H)，1.24(s，6H)。

                      实施例25

8-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化合物124， 合成路线IV的结构16，其中R2-4、R6＝H，R5＝氟，X＝CH2)

由2-氨基-7-氟芴(结构15，其中R1-4、R6＝H，R5＝F，X＝ CH2)(100毫克，500微摩尔)，按照通用方法3(实施例16)制备此 化合物，得到43毫克(31％)化合物124和结构17(其中R1-4、R6＝H， R5＝F，X＝CH2)的混合物，其比例为9∶1。少部分此混合物溶于丙酮中， 经反相制备薄层色谱法(C-18，20×20厘米，1000微米，MeOH/H2O，5∶ 1)纯化，得到棕色固体化合物124。化合物124的数据为：Rf＝0.59(硅 胶，己烷/EtOAc，3∶1)，1H NMR(400MHz，C6D6)：7.43(s，1H)，7.24(m，1H)， 6.96(m，2H)，6.21(s，1H)，5.18(s，1H)，3.38(s，2H)，1.96(s，3H)，1.11(s，6H)。

                      实施例26

8-乙酰基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化合物 125，合成路线IV的结构16，其中R2-4、R6＝H，R5＝COCH3，X＝CH2)

在装有磁搅拌棒的圆底烧瓶内，将化合物115(实施例16)(54毫 克，0.021毫摩尔)溶于CH2Cl2(3毫升)中。于此溶液中再加入新蒸馏 过的乙酰氯(20微升，1.3当量)。搅拌反应混合物10分钟，加入AlCl3(≈30毫克)。用薄层色谱法(己烷/EtOAc，3∶1，UV短波观察)监视反应。 30分钟后，用水(10毫升)骤冷其黑色溶液，搅拌2小时，然后用EtOAc 萃取(2×20毫升)，盐水洗涤(2×20毫升)，干燥(Na2SO4)，浓 缩于硅藻土上(CeliteTM)。经闪蒸色谱法(20克硅胶60，240目，己烷 /EtOAc，5∶1)纯化，得到3.7毫克(6％)浅黄色固体化合物125。化 合物125的数据为：Rf＝0.59(硅胶，己烷/EtOAc，3∶1)，1H NMR(400MHz， C6D6)：8.06(s，1H)，7.94(d，J＝8.0，1H)，7.53(s，1H)，7.46(d，J＝8.0，1H)， 6.22(s，1H)，5.16(s，1H)，3.50(s，2H)，2.28(s，3H)，1.94(d，J＝1.4，3H)，1.10(s， 6H)。

                      实施例27

6-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化合物126， 合成路线IV的结构16，其中R2、R4-6＝H，R3＝F，X＝CH2)

由2-氨基-5-氟芴(结构15，其中R2、R4-6＝H，R3＝F，X＝CH2) (360毫克，1.72毫摩尔)，按照通用方法3(实施例16)制备此化合 物，得到125毫克(26％)浅棕色固体化合物126。化合物126的数据为： Rf＝0.63(硅胶，己烷/EtOAc，3∶1)，1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.55(s， 1H)，7.25(d，J＝7.3，1H)，7.12(m，1H)，7.02(d，J＝10，10，1H)，6.73(s 1H)， 5.39(s，1H)，3.81(s，2H)，2.87(s，3H)，1.28(s，6H)。

                    实施例28

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-7-硝基茚并[2，1-f]喹啉(化合物128， 合成路线IV的结构17，其中R1-4、R6＝H，R5＝NO2，X＝CH2)

由2-氨基-7-硝基芴(100毫克，0.44毫摩尔)按照通用方法3 (实施例16)制备此化合物，得到2毫克(2％)红色固体化合物128。 化合物128的数据为：Rf＝0.46(硅胶，25％己烷∶EtOAc)，1H NMR (400MHz，丙酮-d6)：8.25(s，1H)，8.19(d，J＝7.8，1H)，7.80(d，J＝7.7，1H)， 7.65(s 1H)，6.77(s，1H)，5.70(br s，1H)，5.45(s，1H)，3.88(s，2H)，2.10(s，3H)， 1.31(s，6H)。

                       实施例29

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-8-硝基茚并[1，2-g]喹啉(化合物 129，合成路线IV的结构16，其中R2-4、R6＝H，R5＝NO2，X＝CH2)

由2-氨基-7-硝基芴(100毫克，0.44毫摩尔)按照通用方法1

制备此化合物，得到1.0毫克(＜1％)红色固体化合物129。 化合物129的数据为：Rf＝0.46(硅胶，25％己烷∶EtOAc)，1H NMR (400MHz，丙酮-d6)：8.30(s，1H)，8.19(d，J＝8.0，1H)，7.78(d，J＝7.7，1H)， 7.59(d，J＝7.8，1H)，6.70(d，J＝7.8，1H)，5.70(br s 1H)，5.43(s，1H)，4.26(s， 2H)，2.30(s，3H)，1.31(s，6H)。

                     实施例30

6，9-二氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化合物 130，合成路线IV的结构16，其中R2、R4-5＝H；R3、R6＝F，X＝CH2)

由2-氨基-5，8-二氟芴(结构15，其中R2、R4-5＝H；R3、R6 ＝F，X＝CH2)(460毫克，2.03毫摩尔)按照通用方法3(实施例16)制 备此化合物，得到94毫克(15％)浅棕色固体化合物130。化合物130 的数据为：Rf＝0.56(硅胶，己烷/EtOAc，3∶1)，1H NMR(400MHz，C6D6)： 7.92(s，1H)，6.68(ddd，J＝9.1，6.3，3.6，1H)，6.49(ddd，J＝8.5，6.0，3.5，1H)， 6.07(s，1H)，5.09(s，1H)，3.55(s，2H)，1.88(d，J＝1.1，1H)，1.06(s，6H)。

                   实施例31

7-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-11-(硫甲基)茚并[2，1-f] 喹啉(化合物131，合成路线IV的结构17，其中R1＝SCH3；R2-4、R6 ＝H；R5＝F，X＝CH2)

由2-氨基-7-氟-3-甲基硫代芴(结构15，其中R1＝SCH3； R2-4、R6＝H；R5＝F)(250毫克，1.17毫摩尔)按照通用方法3(实施 例16)制备此化合物，得到29毫克(7.5％)白色固体化合物131(28.6 毫克，81微摩尔，7.5％)。化合物131的数据为：Rf＝0.55(硅胶，己烷/EtOAc， 3∶1)，1H NMR(400MHz，C6D6)：7.78(s，1H)，7.19(m，1H)，6.90(s，1H)， 6.88(s，1H)，5.44(s，1H)，5.22(s，1H)，3.54(s，2H)，2.05(s，3H)，1.92(d，J＝1.2， 3H)，1.68(s，6H)。

                      实施例32

5，8-二氟-1，2-二氢-10-羟基-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉 (化合物132，合成路线VII)

3，2’-二氟-2-联苯羧酸(化合物23，合成路线VII)：配有空气 冷却冷凝器的火焰烘干50毫升圆底烧瓶中，装有2-溴-5-氟苯甲酸甲 酯(化合物21，合成路线VII)(4.00克，17.16毫摩尔)和2-碘氟苯(化 合物22，合成路线VII)(19.05克，85.82毫摩尔，5.00当量)，加热至176℃， 紧接着在40分钟内分批添加非活化的铜粉(15.0克，236毫摩尔，13.8当 量)，将其温度渐渐升至190℃，在190℃下再保持40分钟后，将混合 物冷却至室温，通过装有硅藻土(CeliteTM)床的多孔玻璃漏斗过滤，用250 毫升乙酸乙酯洗涤。减压浓缩，得到油状物，其1H NMR数据表明其含有 所要的Ullmann杂偶合产物，和一些2，2’-二氟联苯，以及少量非偶合的2 -溴-5-氟苯甲酸甲酯。然后，将此粗产物混合物溶于60毫升THF中， 用过量10％氢氧化钠水溶液回流水解该酯化物。24小时后，薄层色谱法 分析表明起始物已完成消耗掉，用1N的HCl水溶液中和粗反应混合物至 pH值为4。而后，用乙酸乙酯(150毫升)萃取反应混合物，用盐水(50 毫升)洗涤其有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩。硅胶色谱法(硅胶，己烷 /乙酸乙酯，梯度洗脱)纯化，得到2.64克(62％)的无色油状固体化合 物23。化合物23的定性数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.76(dd，J＝ 9.1，2.2，1H)，7.32(m，3H)，7.26(ddd，J＝9.5，7.8，1.8，1H)，7.18(ddd，J＝ 8.1，7.4，0.9，1H)，7.06(dd，J＝9.5，8.8，1H)。

2，5-二氟芴酮(化合物24，合成路线VII)：火焰烘干的100毫升圆 底烧瓶中，装有3，2’-二氟-2-联苯羧酸(化合物23，合成路线VII) (2.00克，8.54毫摩尔)的苯(12毫升)溶液，加入SOCl2(1.25毫升，17.1 毫摩尔，2.00当量)，加热回流此混合物90分钟。在环境压力下，蒸馏除去 多余的SOCl2和苯。然后，将苯(6毫升)和二氯甲烷(5毫升)依次加 入、并蒸馏除去。加入无水二氯甲烷(30毫升)，将混合物冷却至-78℃。 而后，加入三氟乙酸(0.76毫升，8.54毫摩尔，1.00当量)，将混合物过夜 升温至室，将反应混合物倒入100毫升冰-水中，用50毫升二氯甲烷洗涤。 分离两相，再用100毫升二氯甲烷萃取其水相。合并有机萃取液，依次用 饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到 1.85克(定量)浅黄色固体化合物24。重结晶(乙醇)后得到浅黄色羽毛 针状化合物24(熔点149～150℃，文献熔点147.5℃[Namkung等人，“芴 的衍生物XX，氟芴，V，研究致癌机理的新二氟-2-乙酰氨基芴，J.Med. Chem.，1965，8，55 1-554])。

4，7-二氟-2-硝基芴酮(化合物25，合成路线VII)：将2，5-二 氟芴酮(化合物24，合成路线VII)(0.200克，0.925毫摩尔)分批加入5 毫升圆底烧瓶内0℃下的0.40毫升发烟硝酸中。除去冰浴，在水浴中将反 应混合物慢慢加热至50℃，保持2分钟。然后，反应混合物被冷却至室 温，加入3.5毫升冰-水。真空过滤收集沉淀产物，得到232毫克(96％) 的亮黄色固体化合物25(熔点207℃，文献熔点207～208℃[同上])， 此产物将直接用于下一步骤，不用进一步纯化。

2-氨基-4，7-二氟芴酮(化合物132，合成路线VII)：将4，7- 二氟-2-硝基芴酮(化合物25，合成路线VII)(1.00克，3.83毫摩尔) 溶于175毫升乙酸乙酯中，加入10％Pd/C(10摩尔％)。在氢气球维持 的氢气氛下，搅拌混合物105分钟，然后过滤除去催化剂，再用150毫升 乙酸乙酯洗涤。减压除去溶剂，得到885毫克(定量)深紫红色固体化合 物132(熔点236℃，文献熔点234～235℃[同上])。化合物132的数 据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.46(dd，J＝8.1，4.5，1H)，7.29(d，J＝1.5， 1H)，7.11(dd，J＝8.5，6.0，1H)，6.79(d，J＝1.9，1H)，6.42(dd，J＝10.9，1.9，1H)， 3.99(br s，2H)。

5，8-二氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-10-氧代茚并[1，2-g]喹啉 (合成路线VI的结构19，其中R2、R5＝F；R3-4、R6＝H；X＝C＝O)： 此化合物由化合物132(1.0毫克，4.6毫摩尔)按照通用方法3(实施例 16)制备，得到5，8-二氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-10-氧代茚 并[1，2-g]喹啉(合成路线VI，结构19，其中R2、R5＝F；R3-4、R6＝H)。 5，8-二氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-10-氧代茚并[1，2-g]喹啉的数 据为：Rf＝0.49(硅胶，己烷/EtOAc，3∶1)，1H NMR(400MHz，丙酮- d6)：7.50(dd，J＝8.1，4.6，1H)，7.27(m，2H)，6.73(s，1H)，6.03(br s，1H)，5.47(s， 1H)，2.16(dd，J＝7.1，1.5，3H)，1.29(s，6H)。

通用方法4：将芴酮(合成路线VI的结构19)还原成10-羟基-2，2，4 -三甲基茚并[1，2-g]喹啉(合成路线VI的结构20：装有磁搅拌棒的火 焰干燥25毫升圆底烧瓶中，加入溶于无水二氯甲烷的结构19(0.05～ 0.1M)。将所得紫色溶液冷却至-78℃，在氮气氛下加入DIBAl-H(己烷 溶液，1.0M，3～4当量)。在-78℃下搅拌所得浅黄色溶液30分钟，再加 入过量的NaSO4·10H2O(10～20当量)。将所得悬浮液加温至室温，在 此期间溶液变成了白色稠胶。搅拌45分钟后，此胶状物部分溶于EtOAc， 过滤，用EtOAc反复洗涤。合并乙酸乙酯洗涤液和滤液，减压浓缩，得到 结构20。

5，8-二氟-1，2-二氢-10-羟基-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉 (化合物132，合成路线VII)：由结构19(其中R2、R5＝F；R3-4、 R6＝H)(46毫克，0.15毫摩尔)和DIBAl-H(1.0M己烷溶液，0.5毫 升，3.2当量)，按照通用方法4制备化合物132，得到29毫克(62％)灰 白色固体化合物132。化合物132的数据为：Rf＝0.10(己烷/EtOAc，3∶ 1)，1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.54(dd，J＝8.3，5.0，1H)，7.24(dd，J＝8.6， 2.3，1H)，7.06(ddd，J＝11.3，9.3，2.5，1H)，6.68(s，1H)，5.63(br s，1H)，5.44(d，J ＝7.9，1H)，5.34(s，1H)，4.79(d，J＝8.0，1H)，2.16(dd，J＝6.7，1.2，3H)，1.27(s， 3H)，1.25(s，3H)。

                       实施例33

7，9-二氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-10-氧代茚并[1，2-g]喹啉 (化合物135，合成路线VI的结构19，其中R2-3、R5＝H；R4、R6＝F； X＝CO)

由2-氨基-6，8-二氟-9-芴酮(750毫克，3.2毫摩尔)按照通 用方法3(实施例16)制备此化合物，得到29毫克(2.9％)亮紫色固体 化合物135。化合物135的数据为：Rf＝0.57(硅胶，己烷/EtOAc，3∶1)， 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.46(s，1H)，7.22(dd，J＝8.5，1.9，1H)，6.76(s， 1H)，6.68(ddd，J＝9.6，5.8，2.3，1H)，5.89(br s，1H)，5.52(s，1H)，2.06(s，3H)， 1.30(s，6H)。

                       实施例34

7，9-二氟-1，2-二氢-10-羟基-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉 (化合物133，合成路线IV的结构20，其中R2-3、R5＝H；R4、R6＝F； X＝CHOH)

装有磁搅拌棒的25毫升圆底烧瓶中，将化合物135(实施例33)(10 毫克，32微摩尔)溶于6毫升无水二氯甲烷中。将所得溶液冷却至-78℃， 然后加入DIBALH(0.5毫升，1.0M己烷溶液)。搅拌此溶液30分钟， 再加入Na2SO4·10H2O(150毫克)。将所得悬浮液升温至室温，在此期间 悬浮液凝结成白色稠胶，用乙酸乙酯洗涤(4×30毫升)，浓缩，得到 9.3克(92％)灰白色化合物133。化合物133的数据为：1H NMR(400MHz， C6D6)：7.40(s，1H)，7.09(dd，J＝8.7，2.1，1H)，6.84(s，1H)，6.55(ddd，J＝10，5.7， 2.0，1H)，5.65(s，1H)，5.31(s，1H)，4.54(d，J＝8.5，1H)，2.00(d，J＝1.0，3H)， 1.28(s，3H)，1.26(s，3H)。

                         实施例35

7，10-二氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-氧代茚并[2，1-f]喹啉 (化合物134，合成路线IV的结构17，其中R2、R5＝F；R1、R2-4＝H； X＝C＝O)

由2-氨基-4，7-二氟-9-芴酮(化合物132，合成路线VII)(1.0 克，4.6毫摩尔)按照通用方法3(实施例16)制备此化合物，得到22毫 克(1.6％)紫色固体化合物134。化合物134的数据为：Rf＝048(硅胶， 己烷/EtOAc，3∶1)，1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.47(m，1H)，7.24(m， 2H)，6.52(d，J＝11，1H)，6.12(br s，1H)，5.66(s，1H)，2.25(d，J＝1.5，3H)，1.27(s， 6H)。

                     实施例36

8-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-10-氧代茚并[1，2-g]喹啉(化 合物137，合成路线IV的结构16，其中R2-4、R6＝H；R5＝F；X＝C＝O)

装有磁搅拌棒和水冷却冷凝器的干燥250毫升圆底烧瓶中，加入2- 氨基-7-氟芴酮(5.00克，23.5毫摩尔)，以及碘(～15毫克)和米基 化氧(20毫升，0.175摩尔)。连续搅拌下，将所得红色溶液加热回流2天， 用薄层色谱法(TLC)(20％乙酸乙酯/己烷)监视反应。冷却至室温后，浓 缩粗产物混合物，用硅胶色谱法(400毫升氧化硅，己烷)纯化，得到不 纯的化合物137样品。经硅胶色谱法(己烷)再次纯化后，得到64毫克 (1％)化合物137。化合物137的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)： 7.53(m，1H)，7.36(s，1H)，7.21(dd，J＝10，8，1H)，7.16(dd，J＝10，8，1H)，6.78(s， 1H)，5.66(br s，1H)，5.51(s，1H)，2.04(s，3H)，1.29(s，6H)。

                     实施例37

8-氟-1，2-二氢-10-羟基-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化 合物136，合成路线IV的结构16，其中R2-4、R6＝H；R5＝F；X＝ CHOH)

由化合物137(18.2毫克，0.05毫摩尔)和DIBALH(1.0M己烷溶 液，0.2毫升)按照通用方法4(实施例34)制备此化合物，经PTLC(1000 微米硅胶，19/1己烷/EA)纯化后，得到0.9毫克(5％)白色固体化合物 136。化合物136的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.52(m，1H)， 7.37(s，1H)，7.21(dd，J＝8，2.4，1H)，7.02(ddd，J＝16，8，2.4，1H)，6.77(s，1H)， 5.38(d，J＝12，1H)，5.37(s，1H)，5.31(br s，1H)，4.59(d，J＝8，1H)，2.03(d，J＝ 1.2，3H)，1.28(s，3H)，1.26(s，3H)。

                   实施例38

7-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-8-硝基茚并[1，2-g]喹啉(化 合物138，合成路线IV的结构16，其中R2-3、R6＝H；R4＝F；R5＝ NO2；X＝CH2)

由2-氨基-6-氟-7-硝基芴(1.00克，4.00毫摩尔)按照通用 方法3(实施例16)制备此化合物，得到98毫克(8％)亮紫色固体化 合物138。化合物138的数据为：Rf＝0.23(硅胶，己烷/EtOAc，3∶1)， 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.13(d，J＝8.3，1H)，7.66(d，J＝12，1H)，6.64(s， 1H)，5.47(s，1H)，3.85(s，2H)，2.77(d，J＝1.0，3H)，1.36(s，6H)。

                      实施例39

5-氯-1，2-二氢-10-羟基-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化 合物139，合成路线VI的结构20，其中R2＝氯；R3-6＝H；X＝CHOH)

将密封试管内2-氨基-4-氯-9-芴醇(300毫克，1.30毫摩尔)、 I2(～1毫克)和丙酮(20毫升)的溶液加热至100℃，保持16小时。冷 却反应混合物，加入硅藻土(CeliteTM)(0.5克)，在真空中浓缩其浆液， 得到松散粉末，经SGC(230～400目，2.5×15厘米，10～100％EtOAc∶ 己烷，梯度洗脱)纯化，得到2.6毫克(1％)白色固体化合物139。化合 物139的数据为：Rf＝0.14(硅胶，25％EtOAc∶己烷)，1H NMR(400MHz， 丙酮-d6)：8.18(d，J＝7.7，1H)，7.78(t，J＝7.9，1H)，7.52(d，J＝7.8，1H)，7.19(t， J＝7.8，1H)，6.90(s，1H)，5.70(br s，1H)，5.50(s，1H)，5.40(s，1H)，4.59(d，J＝ 8.5，1H)，2.35(s，3H)，1.32(s，3H)，1.21(s，3H)。

                       实施例40

6-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-10-氧代茚并[1，2-g]喹啉(化 合物140，合成路线VI的结构19，其中R2、R4-6＝H；R3＝F；X＝CO)

由5-氟-2-硝基芴酮(1.0克，4.1毫摩尔)，按照制备化合物123 (实施例24)所述方式分两步制备此化合物，得到0.74克(61％)深紫 色固体化合物140，化合物140的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)： 7.33(s，1H)，7.26(m 3H)，6.75(s，1H)，5.45(s，1H)，3.96(br s，1H)，2.05(d，J＝1.5， 3H)，1.31(s，6H)。

                    实施例41

6-氟-1，2-二氢-10-羟基-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化 合物141，合成路线IV的结构20，其中R2、R4-6＝H；R3＝F；X＝ CHOH)

由化合物140(0.30克，1.0毫摩尔)按照通用方法4制备此化合物， 得到0.25克(84％)浅红紫色固体化合物141。化合物141的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.49(s，1H)，7.32(d，J＝7.3，1H)，7.12(dt，J＝7.8，4.8， 1H)，7.00(dd，J＝9.8，8.3，1H)，6.71(s，1H)，5.47(s，1H)，5.37(d，J＝1.2，1H)， 3.88(br s，1H)，2.06(d，J＝1.2，3H)，1.31(s，3H)，1.30(s，3H)。

                     实施例42

5，8-二氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-10-(三氟乙酰氧基)茚并 [1，2-g]喹啉(化合物142，合成路线VI的结构16，其中R2、R5＝F； R3、R4、R6＝H；X＝CHOCOCF3)

火焰干燥的25毫升圆底烧瓶内，装有溶于2毫升二氯甲烷中的5，8- 二氟-1，2-二氢-10-羟基-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化合物 132，实施例32)(15.0毫克，0.048毫摩尔)，于0℃下，加入三氟乙酸 酐(10毫升，0.071毫摩尔，1.5当量)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(18.0 毫克，0.147毫摩尔，3.0当量)，搅拌其混合物10分钟。而后将反应混合物 转移到装有乙酸乙酯(20毫升)的分液漏斗中，加入pH为7的磷酸钾缓 冲溶液(10毫升)，分离两相。干燥有机相(Na2SO4)，减压浓缩。经 闪蒸式柱色谱法(flash column chromatography)(硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯 度洗脱)纯化，得到14.1毫克(76％)浅黄色油状固体化合物142。化合 物142的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.59(dd，J＝8.4，5.0，1H)， 7.15(dd，J＝8.2，2.4，1H)，7.09(dt，J＝8.8，2.5，1H)，6.64(s，1H)，6.47(s，1H)， 2.19(dd，J＝6.7，1.2，3H)，1.29(s，3H)，1.28(s，3H)。

                      实施例43

6-(3，5-二氟苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物 143，合成路线I的结构5，其中R1 ＝3，5-二氟苯基)

干燥的10毫升圆底烧瓶内，装入化合物147(实施例47)(17.4毫 克，0.06毫摩尔)和0.3毫升乙酸乙酯。于此溶液中加入10％Pd/C(20毫 克)。在氢气氛下搅拌反应混合物1小时。用氮气吹扫反应混合物至从烧 瓶中除去所有的氢气。产物混合物通过棉花和硅藻土(CeliteTM)芯过滤， 除去固体，用乙酸乙酯(50毫升)洗涤，浓缩。粗产物经HPLC(反相，ODS 半制备柱，85％甲醇/水，3.0毫升/分钟)纯化，分离出主峰，并由NMR鉴定 其是化合物143(3.5毫克，20％)。化合物143的数据为：1H NMR (400MHz，甲醇-d4)：7.38(d，J＝2.3，1H)，7.20(dd，J＝8.5，1.6，1H)，7.09(m， 2H)，6.72(m，1H)，6.56(d，J＝8.2，1H)，2.96(m，1H)，1.79(dd，J＝12.9，5.8，1H)， 1.39(m，4H)，1.24(s，3H)，1.17(s，3H)。

                        实施例44

1，2-二氢-2，2，4-三甲基吲哚并[3，2-g]喹啉(化合物144，合成路 线IV的结构16，其中R1-6＝H；X＝NH)

2-氨基咔唑(合成路线IV的结构15，其中R1-6＝H；X＝NH)： 在氢气氛中，10％Pd/C(50毫克)存在且室温下，对于50毫升乙酸乙酯中 的2-硝基咔唑[门登霍·G·D，史密斯·P·A·S，Org.Syn.Coll.Vol. 5 1973，829，其公开内容列入本文作为参考](合成路线IV，结构14，其中 R1-6＝H；X＝NH)(1.0毫克，4.7毫摩尔)进行加氢处理1.5小时；通 过硅藻土(CeliteTM)过滤，得到840毫克(100％)2-氨基咔唑。2- 氨基咔唑的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.94(d，J＝9.0，1H)，7.83(d， J＝8.0，1H)，7.80(br s，1H)，7.35(m，2H)，7.15(dd，J＝8.2，1H)，6.67(d，J＝1.8， 1H)，6.58(dd，J＝9.0，1.8，1H)，3.73(br s，2H)。

1，2-二氢-2，2，4-三甲基吲哚并[3，2-g]喹啉(化合物144，合成路 线IV的结构16，其中R1-6＝H；X＝NH)：在100℃下，于密封试管 内，将10毫升丙酮中的2-氨基咔唑(合成路线IV的结构15，其中R1-6 ＝H；X＝NH)(840毫克，4.7毫摩尔)和碘晶体(10毫克)的溶液加热 14小时。真空除去丙酮，得到黑色油状物，经硅胶色谱法(硅胶，己烷/ 乙酸乙酯，8∶2)纯化，得到738毫克化合物144和121毫克1，2-二氢- 2，2，4-三甲基吲哚并[2，3-f]喹啉(合成路线IV的结构17，其中R1-6＝H； X＝NH)(复合收率71％)。化合物144的数据为：1H NMR(400MHz， CDCl3)：7.90(d，J＝8.0，1H)，7.80(br s，1H)，7.66(br s，1H)，7.23(br s，2H)， 7.12(m，1H)，6.30(br s，1H)，5.32(br s，1H)，3.75(br s，1H)，2.13(s，3H)，1.39(s， 1H)。

                       实施例45

5-乙基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基吲哚并[2，3-f]喹啉(化合物 145，合成路线VIII的结构29，其中R1-6＝H；R7＝Et)

在0℃下，于氢化钠(60％，在矿物油中，16毫克，0.405毫摩尔)在1 毫升THF中的悬浮液内，慢慢加入1，2-二氢-2，2，4-三甲基吲哚并 [2，3-f]喹啉(合成路线VIII的结构28，其中R1-6＝H)(30毫克，0.116 毫摩尔)在1毫升THF的溶液，在0℃下搅拌所得混合物30分钟。用微 型注射器滴加碘乙烷(9.3毫升，0.116毫摩尔)，反应混合物升至室温，搅 拌16小时。用1毫升水骤冷反应，用10毫升乙酸乙酯萃取。干燥有机相 (Na2SO4)，在真空中浓缩得残留物，残留物经闪蒸色谱法(硅胶，己烷 /乙酸乙酯，9∶1)纯化，得到27毫克(81％)的化合物145。化合物145 的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.81(d，J＝7.1，1H)，7.63(d，J＝8.1， 1H)，7.34(d，J＝8.0，1H)，7.25(br s，1H)，7.12(apparent t，J＝7.4，1H)，6.51(br s， 1H)，5.38(brs，1H)，4.25(q，J＝7.0，2H)，4.22(br s，1H)，2.16(s，3H)，1.26(s，6H)， 0.91(t，J＝7.0，3H)。

                   实施例46

6-(3-氢苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物146，合 成路线II的结构4，其中R1 ＝3-氯苯基)

由化合物9(91毫克，0.29毫摩尔)和3-溴氯苯(33.6毫克，0.29 毫摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。分离出粗产物， 经硅胶色谱法(50毫升氧化硅，5％乙酸乙酯/己烷)和PTLC(反相，1000 微米板，95％甲醇/水)纯化，得到54毫克(81％)化合物146。化合物146 的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.56(d，J＝4.0，1H)，7.50(d，J＝8.0， 1H)，7.34(apparent t，J＝8.0，1H)，7.31(d，J＝4.0，1H)，7.24(dd，J＝8.0，4.0， 1H)，7.23(dd，J＝8.0，4.0，1H)，6.57(d，J＝8.0，1H)，5.60(s，1H)，2.03(s，3H)， 1.27(s，6H)。

                     实施例47

6-(3，5-二氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物147， 合成路线II的结构4，其中R1 ＝3，5-二氟苯基)

由化合物9(59.7毫克，0.19毫摩尔)和1-溴-3，5-二氟苯(21.6 毫升，0.19毫摩尔，Lancster)按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。 分离出粗反应混合物，经HPLC(反相，半制备柱，85％甲醇/水)纯化，得 到5.6毫克化合物147和0.9毫克化合物148(实施例48)(8％复合收率)。 化合物147的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.34(d，J＝2.2，1H)， 7.28(dd，J＝8.4，2.3，1H)，7.19(m，2H)，6.80(m，1H)，6.57(d，J＝8.3，1H)， 5.47(s，1H)，5.38(s，1H)，2.04(s，3H)，1.28(s，6H)。

                     实施例48

6-(3-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物148，合 成路线II的结构4，其中R1 ＝3-氟苯基)

此化合物与上述化合物147(实施例47)一起制得，化合物148的数 据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.45(d，J＝8.0，1H)，7.35(m，2H)， 7.26(dd，J＝7.7，2.2，1H)，7.10(d，J＝2.0，1H)，7.03(dd，J＝8.1，2.0，1H)，6.54(d， J＝8.2，1H)，5.35(s，1H)，5.29(s，1H)，1.97(s，3H)，1.28(s，6H)。

                    实施例49

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(4-吡啶基)-喹啉(化合物149， 合成路线II的结构4，其中R1 ＝4-吡啶基)

由化合物9(23.8毫克，0.07毫摩尔)和盐酸4-溴吡啶(14.5毫升， 0.07毫摩尔，Aldrich)按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。分离 出粗产物，经硅胶色谱法(silica gel chromatography)(75毫升氧化硅，5％ 乙酸乙酯/己烷)和两次重结晶(己烷/CH2Cl2，而后Et2O)纯化，得到7.3 毫克(40％)化合物149。化合物149的数据为：1H NMR(400MHz，丙 酮-d6)：8.59(d，J＝6.0，2H)，7.55(m，2H)，7.45(d，J＝2.2，1H)，7.40(dd，J＝8.3， 2.1，1H)，6.60(d，J＝8.2，1H)，5.40(s，1H)，2.06(s，3H)，1.30(s，6H)。

                   实施例50

6-(3-氰苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物150，合 成路线II的结构4，其中R1 ＝3-氰苯基)

由化合物9(81.4毫克，0.26毫摩尔)和3-溴苯基氰(46.6毫克，0.26 毫摩尔，Lancaster)按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。分离出 粗产物，经硅胶色谱法(75毫升氧化硅，5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到 51.6毫克(74％)浅黄色结晶化合物150。化合物150的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)：7.94(d，J＝1.1，1H)，7.88(m，1H)，7.56(m，2H)，7.38(d，J＝ 2.2，1H)，7.31(dd，J＝8.3，2.1，2H)，6.59(d，J＝8.3，1H)，5.42(s，1H)，5.38(s， 1H)，2.01(s，3H)，1.28(s，6H)。

                     实施例51

6-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物151， 合成路线II的结构4，其中R1 ＝3，5-二氯苯基)

由化合物9(40.4毫克，0.13毫摩尔)和1-溴-3，5-二氯苯(28.7 毫克，0.13毫摩尔，Aldrich)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。 分离出粗产物，经硅胶色谱法(75毫升氧化硅，5％乙酸乙酯/己烷)纯化， 得到32毫克(79％)化合物151。化合物151的数据为：1H NMR(400MHz， 丙酮-d6)：7.53(d，J＝1.8，2H)，7.34(d，J＝1.8，1H)，7.27(m，2H)，6.57(d，J＝8.3， 1H)，5.38(s，1H)，2.04(s，3H)，1.28(s，6H)。

                    实施例52

6-(2，3-二氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物152， 合成路线II的结构4，其中R1 ＝2，3-二氟苯基)

由化合物9(28.7毫克，0.09毫摩尔)和1-溴-2，3-二氟苯(10 μL，0.09毫摩尔，Aldrich)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。 分离出粗产物，经硅胶色谱法(75毫升氧化硅，5％乙酸乙酯/己烷)纯化， 得到16毫克(62％)化合物152。化合物152的数据为：1H NMR(400MHz， 丙酮-d6)：7.21(m，5H)，6.57(d，J＝8.3，1H)，5.37(s，1H)，1.99(s，3H)，1.28(s， 6H)。

                     实施例53

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(五氟苯基)喹啉(化合物153，合 成路线II的结构4，其中R1 ＝五氟苯基)

由化合物9(55.3毫克，0.17毫摩尔)和1-溴五氟苯(21.7毫升，0.17 毫摩尔，Lancaster)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。分离 出粗产物，经硅胶色谱法(75毫升氧化硅，5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得 到2.5毫克(5％)化合物153。化合物153的数据为：1H NMR(400MHz， 丙酮-d6)：7.11(d，J＝1.2，1H)，7.03(dd，J＝8.0，1.6，1H)，6.60(d，J＝8.3，1H)， 5.57(s，1H)，1.95(s，3H)，1.29(s，6H)。

                     实施例54

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-[4-(三氟乙酰基)苯基]喹啉(化合 物154，合成路线II的结构4，其中R1 ＝4-(三氟乙酰基)苯基)

由化合物9(49.1毫克，0.15毫摩尔)和4′-溴-2，2，2-三氟乙酰苯 (23.5微升，0.15毫摩尔，Aldrich)，按照通用方法2(实施例9)制备 此化合物。分离出粗产物，经硅胶色谱法(75毫升氧化硅，己烷)纯化， 得到50毫克(94％)化合物154。化合物154的数据为：1H NMR(400MHz， 丙酮-d6)：8.06(dd，J＝8.5，0.8，2H)，7.80(dd，J＝8.6，1.7，2H)，7.41(m，2H)， 5.41(s，1H)，4.97(s，1H)，2.04(s，3H)，1.27(s，6H)。

                     实施例55

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(1，3-嘧啶-5-基)喹啉(化合物 155，合成路线II的结构4，其中R1 ＝3，5-嘧啶基)

由化合物9(74.4毫克，0.23毫摩尔)和5-溴嘧啶(37.1毫克，0.23 毫摩尔，Aldrich)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。分离出粗 产物，经重结晶(Et2O/己烷)纯化，得到2.1毫克(4％)化合物155。 化合物155的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.97(s，1H)，8.94(s，2H)， 7.39(d，J＝1.9，1H)，7.32(dd，J＝8.4，2.2，1H)，6.63(d，J＝8.3，1H)，5.39(s，1H)， 2.05(s，3H)，1.29(s，6H)。

                        实施例56

6-(3-氰苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物156， 合成路线II的结构5，其中R1 ＝3-氰苯基)

干燥的10毫升圆底烧瓶内，装入化合物150(实施例50)(16.7毫 克，0.06毫摩尔)和0.5毫升乙酸乙酯。此溶液中加入10％Pd/C(20毫克)。 在氢气氛下搅拌烧瓶1小时。用氮气吹扫反应混合物至从烧瓶中除去所有 的氢气。产物混合物通过棉花和硅藻土(CeliteTM)芯过滤，除去固体，用 乙酸乙酯(50毫升)洗涤。粗产物经HPLC(反相，ODS半制备柱，85％ 甲醇/水，3.0毫升/分钟)纯化，分离出主峰，并由NMR鉴定其是化合物156 (1.8毫克，11％)。化合物156的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)： 7.93(d，J＝1.3，1H)，7.88(m，1H)，7.55(m，2H)，7.51(d，J＝1.4，1H)，7.28(dd，J ＝8.7，1.4，1H)，6.59(d，J＝8.4，1H)，2.95(m，1H)，1.80(dd，J＝12.8，5.4，1H)， 1.39(m，4H)，1.25(s，3H)，1.19(s，3H)。

                      实施例57

5，8-二氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化合物 157，合成路线IV的结构16，其中R2＝R5＝F，R3＝R4＝R6＝H，X＝CH2)

4，7-二氟-2-芴胺(南肯·M·J等，芴衍生物，XX，氟芴，V，用 于研究致癌机理的新二氟-2-乙酰氨基芴，J.Med.Chem.1965，8，551- 554，在此列出其披露的内容以供参考)：25毫升圆底烧瓶内，装有于4.25 毫升冰醋酸中的4，7-二氟-9-氧代-2-芴胺(实施例32)(158.5 毫克，0.686毫摩尔)，加入红磷(425毫克，13.7毫摩尔，20当量)和57％HI 水溶液(0.51毫升)。加热回流此混合物40小时，而后蒸馏挥发近干。加 入沸水(5毫升)，过滤热混合物。加入10％NH4OH(20毫升)，此时 形成白色沉淀，过滤，用水洗涤，真空干燥，得到127毫克(85％)白色 固体4，7-二氟-2-芴胺，熔点119～120℃(文献熔点119.5～121℃)。 4，7-二氟-2-芴胺的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.70(dd，J＝ 8.4，5.2，1H)，7.15(dd，J＝9.0，2.0，1H)，7.03(app dt，J＝9.0，2.0，1H)，6.63(s， 1H)，6.39(dd，J＝11.6，1.7，1H)，3.83(s，2H)，3.80(br s，2H)。

5，8-二氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[1，2-g]喹啉(化合物 157，合成路线IV的结构16，其中R2＝R5＝F，R3＝R4＝R6＝H，X＝CH2)： 由4，7-二氟-2-芴胺(127毫克，0.58毫摩尔)按照通用方法3制备此 化合物。经闪蒸式柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)纯化，得 到42毫克(24％)较小极性角的黄色油状化合物158(实施例58)，以及 63毫克(36％)较大极性的白色固体化合物157。化合物157的数据为： 1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.68(dd，J＝8.4，5.3，1H，9-H)，7.12(dd，J＝8.8， 2.3，1H，6-H)，7.00(apparent dt，J＝9.1，2.3，1H，7-H)，6.44(s，1H，11-H)，5.30(s， 1H，3-H)，3.86(br s，1H，NH)，3.78(s，2H，10-H)，2.22(dd，J＝6.7，1.5，3H， 4-CH3)，1.28[s，6H，2-(CH3)2]。

                       实施例58

7，10-二氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[2，1-f]喹啉(化合物 158，合成路线IV的结构17，其中R2＝R5＝F，R3＝R4＝R6＝H，X＝CH2)

化合物158与化合物157一起按上述方法(实施例57)得到。化合物 158的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.69(dd，J＝8.3，5.3，1H，6-H)， 7.11(dd，J＝8.7，2.4，1H，9-H)，7.09(apparent dt，J＝9.1，2.4，1H，7-H)，6.23(d， J＝11.0，1H，11-H)，5.34(s，1H，3-H)，4.08(s，2H，5-H)，3.84(br s，1H，NH)， 2.23(s，3H，4-CH3)，1.26[s，6H，2-(CH3)2]。

                       实施例59

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-香豆素并[3，4-f]喹啉(化合物159， 合成路线IX)

中间物2-硝基-3，4-苯并香豆素是由改进的文献方法制得，见J. Org.Chem.，U.S.S.R.，15(3)，503(1979)，在此列出其披露的内容以供参考。 装有2-联苯羧酸(5克，25毫摩尔)的烧瓶内，加入7毫升70％的硝酸， 在室温下搅拌所得黄色浆液30分钟，于此浆液中滴加20毫升发烟硝酸， 得到黄色清液。在室温下搅拌反应混合物15小时，而后倒入冰水(100 毫升)中。用乙酸乙酯萃取(3×60毫升)粗混合物，合并萃取液，用水 (2×20毫升)和盐水(2×20毫升)洗涤。减压除去溶剂，得到粗黄 色固体，它是两种局部异构体的2∶1的混合物。将此二硝基联苯羧酸的混 合物溶于80毫升DMA(二甲基乙酰胺)中，加热回流该溶液12小时。 将反应混合物冷却至室温，用20毫升水稀释。室温下静止放置该溶液过 夜，待制产物沉淀出。过滤混合物得到2.9克(50％)2-硝基-3，4-苯 并香豆素，该产物未经进一步纯化而直接用于以下反应。2-硝基-3，4 -苯并香豆素(2.9克，12毫摩尔)溶于600毫升乙酸乙酯中，用10％Pd/C(1.0克，0.94毫摩尔)处理，在氢气球下搅拌24小时。过滤催化剂，并 除去溶剂，得到2.2克(86％)微黄色固体2-氨基-3，4-苯并香豆素。 一装有2-氨基-3，4-苯并香豆素(2.2克，10.4毫摩尔)的ACE-THRED 耐压管中，封入碘(0.8克，3.1毫摩尔)和丙酮(150毫升)。在80～120℃ 下于油浴中加热此管24小时，然后冷却至室温。减压浓缩黑色反应混合 物，粗残留物经硅胶色谱法(己烷/EtOAc，4/1)纯化，得到1.5克(50％) 黄色固体化合物159。化合物159的数据为：熔点190～191℃，IR (KBr)：3352，2966，2924，1712，1626，1450，1356，1251，1205；1H NMR (400MHz，CDCl3)：7.90(d，J＝7.8，1H)，7.78(d，J＝8.4，1H)，7.38-7.22(m， 3H)，7.01(d，J＝8.4，1H)，5.58(s，1H)，4.31(br s，1H)，2.12(s，3H)，1.33(s，6H)； 13C NMR(100MHz，CDCl3)：160.3，150.5，145.7，132.4，131.6，128.4，124.2， 122.0，121.4，121.2，119.3，118.4，117.2，50.8，29.9，28.6；对C19H17NO2的分 析计算：C，78.33；H，5.88；N，4.81；实测值：C，78.19；H，6，12；N，4.52。

                     实施例60

(R/S)-5-丁基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物160，合成路线IX的结构32，其中R＝正丁基)

通用方法5：由化合物159制备结构32和33的化合物：此转化涉及 两个步骤：亲核加成(市场商品试剂或由金属-卤素交换反应原位制得)， 随后进行所得环状半缩醛的还原。在-78℃下，芳基溴化物的THF溶液 (0.1～0.3M)中，慢慢加入1.1当量的正丁基锂(以己烷溶液形式)， 在-78℃下搅拌所得反应混合物，直到其阴离子形成。化合物159的THF 黄色溶液(0.2～0.5M)套管插入上述溶液中，将所得深红色混合物慢慢 升温。一旦红色退去(-30℃左右)，用水骤冷反应得到浅黄色溶液。用 乙酸乙酯萃取反应混合物，合并萃取液，用盐水洗涤。减压除去溶剂，硅 胶柱上以乙酸乙酯和己烷1∶3的混合物为洗脱液纯化粗残留物，得到黄色 油状半缩醛中间物。在-78℃下，此半缩醛中间物的二氯甲烷溶液 (0.1M)内，加入5～10当量的三氟乙酸和三乙基硅烷(或者，2～3当 量的醚合三氟化硼和5～6当量的三乙基硅烷)，将所得浆液升温至室温， 得到深绿色溶液。在室温下搅拌或在某些情形下回流此混合物，至反应完 成。然后用5％NaOH(水溶液)骤冷反应，乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合 并的萃取液，浓缩。在硅胶柱上以乙酸乙酯和己烷1∶5的混合物为洗脱液 纯化粗混合物，得到中等收率的待制产物。在一些情形下需要用二氯甲烷 和己烷1∶2的混合物作为洗脱液，进行第二次硅胶色谱法纯化，以除去硅 烷氧化物和/或分离结构32和33的异构物。

(R/S)-5-丁基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物160，合成路线IX的结构32，其中R＝正丁基)： 由正丁基锂(1.6M，0.2毫升)和化合物159(50毫克，0.17毫摩尔)，按 照通用方法5制备此化合物。得到40毫克(71％)的无色油状化合物160。 化合物160的数据为：IR(纯净样)：3388，2980，1593，1468，1435厘米 -1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.62(d，J＝7.8，1H)，7.44(d，J＝8.3，1H)， 7.14(t，J＝7.8，1H)，6.98(t，J＝7.8，1H)，6.92(d，J＝7.8，1H)，6.59(d，J＝8.3， 1H)，5.88(dd，J＝9.8，3.1，1H)，5.49(s，1H)，3.88(br s，1H)，2.25(s，3H)，1.90- 1.79(m，1H)，1.55-1.25(m，5H)，1.28(s，3H)，1.20(s，3H)，0.84(t，J＝7.3，3H)。

                    实施例61

(R/S)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-苯基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物161，合成路线IX的结构32，其中R＝苯基)

由溴苯(0.15毫升，1.4毫摩尔)和化合物159(50毫克，0.17毫摩 尔)，按照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得到15毫克(25％)的 无色油状化合物161以及6毫克(10％)的化合物162(实施例62)。化 合物161的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.53(d，J＝7.8，1H)， 7.50(d，J＝8.2，1H)，7.22-7.12(m，5H)，7.00(t，J＝7.8，1H)，6.92(s，1H)，6.88(t， J＝7.8，1H)，6.83(d，J＝7.8，1H)，6.69(d，J＝8.2，1H)，5.46(s，1H)，3.92(br s， 1H)，1.99(s，3H)，1.29(s，3H)，1.26(s，3H)。

                    实施例62

(R/S)-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-4-亚甲基-5-苯基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物162，合成路线IX的结构33，其中R＝ 苯基)

此化合物(6毫克，10％)与化合物161一起按照上述方法(实施例 61)制得。化合物162的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.53(d，J＝ 7.3，1H)，7.51(d，J＝8.4，1H)，7.24-7.12(m，5H)，6.97(t，J＝7.3，1H)，6.87(t，J＝ 7.3，1H)，6.80(d，J＝7.3，1H)，6.64(s，1H)，6.59(d，J＝8.4，1H)，4.93(s，1H)， 4.64(s，1H)，4.09(br s，1H)，2.44(d，J＝12.1，1H)，2.18(d，J＝12.1，1H)，1.34(s， 3H)，1.13(s，3H)。

                      实施例63

(R/S)-5-(4-氯苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡 喃并[3，4-f]喹啉(化合物163，合成路线IX的结构32，其中R＝4-氯苯 基)

由4-溴氯苯(1.4克，7毫摩尔)和化合物159(0.5克，1.7毫摩尔)， 按照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得到0.27克(40％)的白 色固体化合物163以及60毫克(9％)的化合物164(实施例64)。化合 物163的数据为：熔点139～140℃；IR(KBr)：3371，2964，1593，1469， 1435厘米-1；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.59(d，J＝7.8，1H)，7.56(d，J＝ 8.4，1H)，7.24(d，J＝9.1，2H)，7.21(d，J＝9.1，2H)，6.98(t，J＝7.8，1H)，6.92(s， 1H)，6.86(t，J＝7.8，1H)，6.83(d，J＝8.4，1H)，6.77(d，J＝7.8，1H)，5.54(br s， 1H)，5.48(s，1H)，1.99(s，3H)，1.26(s，3H)，1.24(s，3H)。

                       实施例64

(R/S)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-4-亚甲基 -5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物164，合成路线IX的结构33，其 中R＝4-氯苯基)

此化合物(60毫克，9％)与化合物163一起按照上述方法(实施例 63)制得。化合物164的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.53(d，J＝ 7.7，1H)，7.51(d，J＝8.3，1H)，7.18(d，J＝8.7，2H)，7.15(d，J＝8.7，2H)，6.99(t，J ＝7.7，1H)，6.90(t，J＝7.7，1H)，6.79(d，J＝7.7，1H)，6.59(s，1H)，6.58(d，J＝ 8.3，1H)，4.93(s，1H)，4.59(s，1H)，4.09(br s，1H)，2.43(d，J＝12.3，1H)，2.18(d， J＝12.3，1H)，1.34(s，3H)，1.13(s，3H)。

                   实施例65

(R/S)-5-(4-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡 喃并[3，4-f]喹啉(化合物165，合成路线IX的结构32，其中R＝4-氟苯 基)

由溴化4-氟苯基镁(1.0M的THF溶液，1毫摩尔)和化合物159 (30克，0.1毫摩尔)，按照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得 到15毫克(38％)的无色油状化合物165。化合物165的数据为：IR (KBr)：3360，2962，1707，1601，1506，1469，1221，1157厘米-1；1H NMR (400MHz，丙酮-d6)：7.60(d，J＝7.8，1H)，7.56(d，J＝8.3，1H)，7.26(dd，J＝ 8.7，5.7，2H)，6.98(t，J＝8.7，2H)，6.97(t，J＝7.8，1H)，6.92(s，1H)，6.87(t，J＝ 7.8，1H)，6.83(d，J＝8.3，1H)，6.76(d，J＝7.8，1H)，5.54(br s，1H)，5.47(s，1H)， 1.99(s，3H)，1.26(s，3H)，1.24(s，3H)。

                    实施例66

(R/S)-5-(4-乙酰基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物166，合成路线IX的结构32，其中R＝4- 乙酰基苯基)

由2-(4-溴苯基)-2-甲基-1，3-二恶烷(219毫克，1.0毫摩 尔)和化合物159(30克，0.1毫摩尔)，按照通用方法5(实施例60) 制备此化合物，得到4.5毫克(10％)的无色油状化合物166。化合物166 的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.83(d，J＝8.3，2H)，7.60(d，J＝ 7.6，1H)，7.57(d，J＝8.4，1H)，7.36(d，J＝8.3，2H)，6.99(s，1H)，6.98(t，J＝7.6， 1H)，6.89-6.79(m，3H)，5.56(br s，1H)，5.50(s，1H)，2.49(s，3H)，2.00(s，3H)， 1.28(s，3H)，1.25(s，3H)。

                    实施例67

(R/S)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-(4-甲基苯基)-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物167，合成路线IX的结构32，其中R＝4-甲 基苯基)

由4-溴甲苯(171毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(20克，0.07毫 摩尔)，按照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得到15毫克(58％) 的无色油状化合物167。化合物167的数据为：IR(KBr)：3362，2964， 1707，1593，1469，1437，1259，1169厘米-1；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)： 7.58(d，J＝7.9，1H)，7.54(d，J＝8.5，1H)，7.10(d，J＝8.0，2H)，7.00(d，J＝8.0， 2H)，6.97(t，J＝7.9，1H)，6.89(s，1H)，6.84(d，J＝7.9，1H)，6.81(d，J＝8.5，1H)， 6.75(d，J＝7.9，1H)，5.47(bs，1H)，5.45(s，1H)，2.19(s，3H)，1.99(s，3H)，1.25(s， 3H)，1.23(s，3H)。

                     实施例68

(R/S)-1，2-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物168，合成路线IX的结构32，其中R＝4- 甲氧基苯基)

由4-溴茴香醚(187毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(10克，0.03 毫摩尔)，按照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得到2.5毫克(10％) 的无色油状化合物168。化合物168的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮 -d6)：7.59(d，J＝7.7，1H)，7.54(d，J＝8.4，1H)，7.13(d，J＝8.7，2H)，6.95(d，J＝ 7.7，1H)，6.87(s，1H)，6.86(d，J＝7.7，1H)，6.81(d，J＝8.4，1H)，6.75(d，J＝8.7， 2H)，6.74(t，J＝7.7，1H)，5.47(br s，1H)，5.45(s，1H)，3.69(s，3H)，1.99(s，3H)， 1.25(s，3H)，1.23(s，3H)。

                  实施例69

(R/S)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物169，合成路线IX的结构32，其中R＝4 -(三氟甲基)苯基)

由4-溴-三氟甲苯(130毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(20克， 0.07毫摩尔)，按照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得到10毫 克(35％)的无色油状化合物169。化合物169的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)：7.61-7.56(m，4H)，7.45(d，J＝8.3，2H)，7.01(s，1H)， 6.97(d，J＝7.7，1H)，6.86(t，J＝7.7，1H)，6.85(d，J＝8.4，1H)，6.81(d，J＝7.7， 1H)，5.57(br s，1H)，5.49(s，1H)，1.99(s，3H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)。

                    实施例70

(R/S)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-(苯硫-3-基)-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物170，合成路线IX的结构30，其中R＝苯硫 -3-基)

由3-溴噻吩(163毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(8毫克，0.03 毫摩尔)，按照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得到1.1毫克(11％) 的无色油状化合物170。化合物170的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮 -d6)：7.60(d，J＝7.3，1H)，7.54(d，J＝8.4，1H)，7.31(dd，J＝5.0，3.0，1H)， 7.08(d，J＝5.0，1H)，6.98(t，J＝7.3，1H)，6.93(s，1H)，6.89(t，J＝7.3，1H)， 6.88(d，J＝3.0，1H)，6.79(d，J＝8.1，2H)，5.48(br s，1H)，2.06(s，3H)，1.25(s， 3H)，1.24(s，3H)。

                   实施例71

(-)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-(4-甲基苯基)-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物171，合成路线IX的结构32，其中R＝4-甲 基苯基)

此化合物是通过HPLC光学拆分化合物167而制备的，采用手性柱 Chiracel OD-R，甲醇和水9∶1混合物作为流动相。用HPLC测定化合物 171的光学纯度为＞99％e.e.，[α]20D＝-246(MeOH)。

                   实施例72

(-)-5-(4-氯苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡 喃并[3，4-f]喹啉(化合物172，合成路线IX的结构32，其中R＝4-氯苯 基)

此化合物是通过HPLC光学拆分化合物163而制备的，采用手性柱 Chiracel OD-R，甲醇和水9∶1混合物作为流动相。用HPLC测定化合物 172的光学纯度为＞99％e.e.，[α]20D＝-254(MeOH)。

                  实施例73

(R/S)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-(3-甲基苯基)-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物173，合成路线IX的结构32，其中R＝3-甲 基苯基)

由3-溴甲苯(171毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(15毫克，0.05 毫摩尔)，按照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得到3.6毫克(19％) 的无色油状化合物173。化合物173的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮 -d6)：7.59(d，J＝7.8，1H)，7.54(d，J＝8.4，1H)，7.10-6.94(m，5H)，6.89(s，1H)， 6.85(d，J＝7.8，1H)，6.82(d，J＝8.4，1H)，6.77(d，J＝8.0，1H)，5.49(br s，1H)， 5.46(s，1H)，2.19(s，3H)，2.00(s，3H)，1.26(s，3H)，1.24(s，3H)。

                        实施例74

(+)-(4l，5l)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物174，合成路线X的结构34，其中R＝4 -氯苯基)

在10％Pd/C(10％)存在下加氢处理化合物163(15毫克，0.04毫摩 尔)，得到12毫克(80％)的白色固体(R/S-4l，5l)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4 -四氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉，此外还有1.1毫克 (7％)的白色固体化合物176(实施例76)。通过HPLC拆分(R/S-4l，5l) -5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉对映体，采用手性柱Chiracel OD-R，甲醇和水9∶1混合物作为 流动相(0.55毫升/分钟)。10毫克(R/S-4l，5l)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4 -四氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉可得3.1毫克的第一 洗脱物，(+)对映体(化合物174)(24分钟)，和3.0毫克的第二洗脱物， (-)对映体(化合物175，实施例75)(30分钟)。用HPLC测定化合物 174的光学纯度为＞99％e.e.。化合物174的数据为：熔点158～159℃； 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.63(d，J＝7.8，1H)，7.53(d，J＝8.5，1H)， 7.24(s，4H)，6.94(t，J＝7.8，1H)，6.87(t，J＝7.8，1H)，6.76(d，J＝8.5，1H)， 6.68(d，J＝7.8，1H)，6.51(s，1H)，5.10(br s，1H)，3.25(m，1H)，1.89(dd，J＝13.5， 6.4，1H)，1.76(dd，J＝13.5，4.4，1H)，1.30(s，3H)，1.21(s，3H)，0.83(d，J＝7.3， 3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：150.6，144.5，138.6，134.0，130.9，130.5， 128.4，127.6，124.9，123.2，122.2，121.9，120.2，118.0，115.8，74.5，50.0，44.3， 31.6，31.3，27.5，22.8。[α]20D＝+287(MeOH)。

                       实施例75

(-)-(4l，5l)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物175，合成路线X的结构34，其中R＝4 -氯苯基)

此化合物是通过如上所述(实施例74)HPLC拆分(R/S-4l，5l)-5- (4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f] 喹啉而制备的，采用手性柱Chiracel OD-R，甲醇和水9∶1混合物作为流 动相。用HPLC测定化合物175的光学纯度为＞95％e.e.；[α]20D＝- 260(MeOH)。

                      实施例76

(R/S-4l，5u)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物176，合成路线X的结构35，其中R＝4 -氯苯基)

此化合物(1.1毫克，7％)与(R/S-4l，5l)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4- 四氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉一起，按如上所述方 法(实施例75)制得。化合物176的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)： 7.54(d，J＝7.6，1H)，7.47(d，J＝8.4，1H)，7.15(d，J＝6.5，2H)，7.10(d，J＝6.5， 2H)，7.01(t，J＝7.6，1H)，6.89(t，J＝7.6，1H)，6.83(d，J＝7.6，1H)，6.59(d，J＝ 8.4，1H)，6.47(s，1H)，3.73(br s，1H)，2.82(m，1H)，1.76(dd，J＝13.5，7.0，1H)， 1.73(dd，J＝13.5，4.5，1H)，1.46(d，J＝7.1，3H)，1.36(s，3H)，1.19(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：150.5，143.9，138.4，134.0，130.3，129.4，128.6， 127.6，124.2，122.6，122.1，119.6，118.0，115.4，74.4，50.1，42.9，32.2，31.8， 27.3，22.3。

                       实施例77

(R/S)-5-(3-氯苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡 喃并[3，4-f]喹啉(化合物177，合成路线IX的结构32，其中R＝3-氯苯 基)

由3-溴氯苯(195毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(20毫克，0.07 毫摩尔)，按照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得到14毫克(52％) 的无色油状化合物177，以及2.3毫克(7％)的无色油状化合物178(实 施例78)。化合物177的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.61(d，J ＝7.8，1H)，7.57(d，J＝8.4，1H)，7.28-7.18(m，4H)，7.00(t，J＝7.8，1H)，6.95(s， 1H)，6.89(d，J＝7.8，1H)，6.84(d，J＝8.4，1H)，6.82(d，J＝8.1，1H)，5.58(br s， 1H)，5.49(s，1H)，2.01(s，3H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)。

                      实施例78

(R/S-5-(3-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-4-亚甲基 -5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物178，合成路线IX的结构33， 其中R＝3-氯苯基)

此化合物(2.3毫克，7％)与化合物177一起按如上所述方法(实施 例77)制得。化合物178的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.61(d， J＝6.7，1H)，7.59(d，J＝8.6，1H)，7.29-7.20(m，4H)，6.98(t，J＝6.7，1H)，6.88(t， J＝6.7，1H)，6.79(d，J＝6.7，1H)，6.77(d，J＝8.6，1H)，6.62(s，1H)，4.99(s，1H)， 4.59(s，1H)，2.41(d，J＝12.2，1H)，2.27(d，J＝12.2，1H)，1.35(s，3H)，1.13(s， 3H)。

                      实施例79

(R/S)-5-(4-溴苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡 喃并[3，4-f]喹啉(化合物179，合成路线IX的结构32，其中R＝4-溴苯 基)

由1，4-二溴苯(250毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(20毫克，0.07 毫摩尔)，按照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得到16毫克(54 ％)的无色油状化合物179，以及2.5毫克(8％)的无色油状化合物180 (实施例80)。化合物179的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.58(d， J＝7.8，1H)，7.55(d，J＝8.4，1H)，7.39(d，J＝8.5，2H)，7.16(d，J＝8.5，2H)， 6.89(t，J＝7.8，1H)，6.90(s，1H)，6.86(t，J＝7.8，1H)，6.83(d，J＝8.4，1H)， 6.77(d，J＝7.8，1H)，5.54(br s，1H)，5.47(s，1H)，1.99(s，3H)，1.26(s，3H)，1.23(s， 3H)。

                     实施例80

(R/S)-5-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-4-亚甲基 -5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物180，合成路线IX的结构33，其 中R＝4-溴苯基)

此化合物(2.5毫克，8％)与化合物179一起按如上所述方法(实施 例79)制得。化合物180的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.61(d， J＝6.3，1H)，7.59(d，J＝8.7，1H)，7.41(d，J＝8.5，2H)，7.19(d，J＝8.5，2H)， 6.95(t，J＝6.3，1H)，6.86(t，J＝6.3，1H)，6.75(d，J＝8.7，1H)，6.57(s，1H)，4.97(s， 1H)，4.80(s，1H)，2.40(d，J＝12.2，1H)，2.26(d，J＝12.2，1H)，1.34(s，3H)， 1.11(s，3H)。

                      实施例81

(R/S)-5-(3-溴苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡 喃并[3，4-f]喹啉(化合物181，合成路线IX的结构32，其中R＝3-溴苯 基)

由1，3-二溴苯(250毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(15毫克，0.05 毫摩尔)，按照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得到13毫克(60 ％)的无色油状化合物181，以及2.0毫克(9％)的无色油状化合物182 (实施例82)。化合物181的数据为：IR(纯净样)3364，2962，1699，1591， 1469，143厘米-1；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.61(d，J＝7.8，1H)，7.57(d， J＝8.4，1H)，7.38(s，1H)，7.36(d，J＝8.5，1H)，7.26(d，J＝6.6，1H)，7.19(t，J＝ 7.8，1H)，7.00(t，J＝8.3，1H)，6.98(s，1H)，6.81-6.90(m，3H)，5.60(br s，1H)， 5.50(s，1H)，2.01(s，3H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)。

                      实施例82

(R/S)-5-(3-溴苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-4-亚甲基 -5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物182，合成路线IX的结构33， 其中R＝3-溴苯基)

此化合物(2.0毫克，9％)与化合物181一起按如上所述方法(实施 例81)制得。化合物182的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.55(d， J＝7.9，1H)，7.51(d，J＝8.4，1H)，7.28(d，J＝8.0，1H)，7.12(d，J＝7.9，1H)， 7.05(d，J＝7.8，1H)，7.01(t，J＝7.8，1H)，6.92(t，J＝7.4，1H)，6.82(d，J＝8.0， 1H)，6.60(d，J＝8.5，1H)，6.59(s，1H)，4.95(s，1H)，4.58(s，1H)，2.43(d，J＝12.3， 1H)，2.19(d，J＝12.3，1H)，1.32(s，3H)，1.14(s，3H)。

                      实施例83

(R/S)-5-(3，4-二氯苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物183，合成路线IX的结构32，其中R＝3，4 -二氯苯基)

由1-溴-3，4-二氯苯(226毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(20 毫克，0.07毫摩尔)，按照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得到 8.7毫克(30％)的无色油状化合物183。化合物183的数据为：1H NMR (400MHz，CDCl3)：7.53(d，J＝7.8，1H)，7.50(d，J＝8.3，1H)，7.28-7.22(m， 2H)，7.20-7.12(m，2H)，6.92(t，J＝7.5，lH)，6.85(d，J＝8.2，1H)，6.83(s，1H)， 6.71(d，J＝8.4，1H)，5.48(s，1H)，4.0(br s，1H)，1.97(s，3H)，1.30(s，3H)，1.26(s， 3H)。

                     实施例84

(R/S)-5-(3-溴-2-吡啶基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物184，合成路线IX的结构32，其中R＝ 3-溴-2-吡啶基)

由2，6-二溴吡啶(237毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(20毫克，0.07 毫摩尔)，按照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得到20毫克(67 ％)的无色油状化合物184。化合物184的数据为：1H NMR(400MHz，丙 酮-d6)：7.63(dd，J＝7.8，1.5，1H)，7.54(d，J＝8.5，1H)，7.52(d，J＝7.8，1H)， 7.39(d，J＝7.9，1H)，7.13(d，J＝7.6，1H)，7.03(t，J＝7.6，1H)，6.92-6.80(m，4H)， 5.52(s，1H)，5.48(s，1H)，2.03(s，3H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H)。

                     实施例85

(R/S)-1，2-二氢-5-羟基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物185，合成路线IX的结构46，其中R1＝R2＝H)

-78℃下，于化合物159(20毫克，0.07毫摩尔)在1毫升甲苯中的 黄色溶液内，加入0.10毫升DIBALH(1.5M的甲苯溶液，0.075毫摩尔)， 在-50+10℃下搅拌所得溶液20分钟。用水(1毫升)骤冷反应，乙酸乙 酯(2×5毫升)萃取。除去溶剂，在硅胶柱上色谱法分离纯化粗残留物， 采用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到6毫克(30％)的无色油状化合 物185。化合物185的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.71(d，J＝7.5， 1H)，7.53(d，J＝8.4，1H)，7.19(t，J＝7.5，1H)，7.08(t，J＝7.5，1H)，7.07(d，J＝ 8.4，1H)，6.85(d，J＝5.8，1H)，6.70(d，J＝7.5，1H)，5.52(s，1H)，3.92(br s，1H)， 2.94(d，J＝5.8，1H)，2.37(s，3H)，1.32(s，3H)，1.20(s，3H)。

                    实施例86

(R/S)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-甲氧基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物186，合成路线XIV的结构47，其中R1＝R2＝H，X＝ O，R3 ＝甲基)

于化合物185(25毫克，0.085毫摩尔)在7毫升甲醇中的溶液内，加 入催化量的对甲苯磺酸(～0.25毫克)，在室温下搅拌该溶液5分钟。用 10％NaOH溶液(0.1毫升)骤冷反应，然后使其在乙酸乙酯(10毫升) 和水(3毫升)之间分配。分离有机层，用水(3×1毫升)和盐水(3 ×1毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。粗产物在20×20 厘米，250微米，TLC板上纯化，用25％乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到8.2 毫克(32％)的无色油状化合物186。化合物186的数据为：Rf＝0.28(硅 胶，25％EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.69(d，J＝7.7，1H)， 7.48(d，J＝8.3，1H)，7.15(t，J＝7.7，1H)，7.05(m，2H)，6.65(d，J＝8.3，1H)， 6.35(s，1H)，5.50(s，1H)，3.90(br s，1H)，3.49(s，3H)，2.28(s，3H)，1.33(s，3H)， 1.28(s，3H)。

                      实施例87

(R/S)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-丙氧基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物187，合成路线XIV的结构47，其中R1＝R2＝H，X＝ O，R3 ＝正丙基)

按照类似制备化合物186(实施例86)的方式，由化合物185(12 毫克)和正丙醇制备此化合物，得到7.2毫克(57％)的无色油状化合物 187。化合物187的数据为：Rf＝0.43(硅胶，25％EtOAc∶己烷)；1H NMR (400MHz，CDCl3)：7.68(d，J＝7.7，1H)，7.49(d，J＝8.3，1H)，7.17(t，J＝7.6， 1H)，7.05(m，2H)，6.65(d，J＝8.4，1H)，6.42(s，1H)，5.50(s，1H)，3.90(br s，1H)， 3.84(dt，J＝9.2，6.7，1H)，3.54(dt，J＝9.3，6.8，1H)，2.28(s，3H)，1.49(m，2H)， 1.33(s，3H)，1.18(s，3H)，0.77(t，J＝7.4，3H)。

                        实施例88

(R/S)-5-烯丙基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物188，合成路线XIV的结构48，其中R1＝R2＝R4＝R5 ＝R6＝H)

0℃且氮气氛下，于化合物186(12毫克，0.04毫摩尔)在二氯甲烷 (1.5毫升)的溶液内，加入烯丙基三甲基硅烷(0.005毫升，0.062毫摩 尔)和TMSOTf(0.01毫升，0.057毫摩尔)，在室温下搅拌反应5小时。 在真空中浓缩反应混合物，在5×20厘米，250微米，TLC板上纯化， 用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到2.3毫克(18％)的无色油状化合 物188。化合物188的数据为：Rf＝0.50(硅胶，25％EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.67(d，J＝7.4，1H)，7.49(d，J＝8.3，1H)，7.12(t，J ＝7.4，1H)，6.98(t，J＝7.4，1H)，6.87(d，J＝7.4，1H)，6.70(d，J＝8.3，1H)，5.96- 5.85(m，2H)，5.52(s，1H)，5.04(s，1H)，5.00(d，J＝8.6，1H)，2.54(m，1H)，2.25 (m，4H)，1.27(s，3H)，1.18(s，3H)。

                      实施例89

(R/S)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-丙基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物189，合成路线IX的结构32，其中R＝正丙基)

由2.0M氯化烯丙基镁(0.2毫升，0.4毫摩尔)的THF溶液和化合物 159(25毫克，0.086毫摩尔)，按照通用方法5(实施例60)制备此化 合物，得到5.0毫克(18％)的黄色油状化合物189。化合物189的数据 为：Rf＝0.27(硅胶，25％EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)： 7.59(d，J＝7.7，1H)，7.43(d，J＝8.4，1H)，7.13(t，J＝7.7，1H)，6.98(t，J＝7.7， 1H)，6.91(d，J＝7.7，1H)，6.57(d，J＝8.4，1H)，5.89(d，J＝10.4，1H)，5.49(s，1H)， 3.90(br s，1H)，2.25(s，3H)，1.84(m，2H)，1.49-1.35(m，2H)，1.29(s，3H)，1.20(s， 3H)，0.89(t，J＝7.4，3H)。

                     实施例90

(R/S)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-(2-吡啶基)-5H-苯并吡 喃并[3，4-f]喹啉(化合物190，合成路线IX的结构32，其中R＝2-吡啶 基)

-78℃下，于化合物184(10毫克，0.023毫摩尔)在1毫升THF中的 溶液内，加入1.0M正丁基锂的己烷溶液(0.05毫升，0.07毫摩尔)，先 得到黄色溶液，而后溶液变深红色。搅拌混合物15分钟，用水(1毫升) 骤冷。用乙酸乙酯萃取混合物(2×10毫升)，合并萃取液，浓缩。在硅 胶柱上色谱法纯化粗混合物，采用10～30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液， 得到7毫克(86％)的无色油状化合物190。化合物190的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)：8.48(dd，J＝5.4，1.8，1H)，7.61(dd，J＝7.8，1.6，1H)， 7.57(td，J＝7.8，1.8，1H)，7.54(d，J＝8.3，1H)，7.16-7.13(m，2H)，6.99(td，J＝ 7.8，1.6，1H)，6.93(s，1H)，6.88(td，J＝7.9，1.0，1H)，6.80(d，J＝8.5，1H)， 6.77(dd，J＝7.9，1.1，1H)，5.48(bs，1H)，5.44(s，1H)，1.98(s，3H)，1.23(s，3H)， 1.22(s，3H)。

                        实施例91

(R/S)-5-(3-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡 喃并[3，4-f]喹啉(化合物191，合成路线IX的结构32，其中R＝3-氟 苯基)

由1-溴-3-氟苯(175毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(20毫克， 0.07毫摩尔)，按照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得到12毫 克(47％)的无色油状化合物191，以及1.5毫克(6％)无色油状化合 物192(实施例92)。化合物191的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮- d6)：7.60(d，J＝7.9，1H)，7.57(d，J＝8.4，1H)，7.26(td，J＝7.9，5.9，1H)，7.06(d， J＝7.1，1H)，7.01-6.81(m，8H)，5.58(br s，1H)，5.49(s，1H)，2.02(s，3H)，1.27(s， 3H)，1.25(s，3H)。

                    实施例92

(R/S)-5-(3-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-4-亚甲基 -5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物192，合成路线IX的结构33， 其中R＝3-氟苯基)

此化合物(1.5毫克，6％)是与化合物191一起按如上所述方法(实 施例91)制得的。化合物192的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)： 7.54(d，J＝8.0，1H)，7.51(d，J＝8.5，1H)，7.15(td，J＝7.9，5.9，1H)，7.06-6.81(m， 6H)，6.61(s，1H)，6.59(d，J＝8.0，1H)，4.94(s，1H)，4.61(s，1H)，2.43(d，J＝12.3， 1H)，2.19(d，J＝12.3，1H)，1.34(s，3H)，1.14(s，3H)。

                      实施例93

(R/S)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-丙硫基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物193，合成路线XIV的结构47，其中R1＝R2＝H，X＝ S，R3 ＝正丙基)

室温下，于化合物185(12毫克，0.04毫摩尔)在1-丙硫醇和二氯 甲烷1∶1混合物(2毫升)中的溶液内，加入2毫克p-TsOH。通过TLC 监测1小时后反应完成，用NaHCO3饱和水溶液骤冷。用乙酸乙酯萃取反 应混合物(2×10毫升)，用水和盐水洗涤合并的有机层，然后在Na2SO4上干燥。真空除去溶剂，在5×20厘米，250微米，TLC板上纯化，用 25％乙酸乙酯∶己烷溶液洗脱，得到14毫克(99％)的黄色油状化合物 193。化合物193的数据为：Rf＝0.43(硅胶，25％乙酸乙酯∶己烷)； 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.69(d，J＝7.6，1H)，7.49(d，J＝8.4，1H)， 7.16(t，J＝7.6，1H)，7.05(t，J＝7.6，1H)，6.93(d，J＝7.6，1H)，6.72(d，J＝8.4， 1H)，5.51(s，1H)，2.79-2.73(m，1H)，2.62-2.57(m，1H)，2.47(s，3H)，1.70(m，2H)， 1.25(s，3H)，1.20(s，3H)，0.99(t，J＝7.3，3H)。

                     实施例94

(R/S)-1，2-二氢-5-(3-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物194，合成路线IX的结构32，其中R＝3- 甲氧基苯基)

由3-溴茴香醚(187毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(20毫克，0.07 毫摩尔)，按照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得到2.6毫克(10 ％)的无色油状化合物194。化合物194的数据为：1H NMR(400MHz，丙 酮-d6)：7.59(d，J＝7.8，1H)，7.55(d，J＝8.4，1H)，7.12(t，J＝7.9，1H)，6.98(t，J ＝7.2，1H)，6.91(s，1H)，6.88-6.71(m，6H)，5.52(br s，1H)，5.47(s，1H)，3.67(s， 3H)，2.03(s，3H)，1.26(s，3H)，1.25(s，3H)。

                    实施例95

(R/S)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基)-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物195，合成路线IX的结构32，其中R＝ 3-(三氟甲基)苯基)

由3-溴三氟甲苯(225毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(20毫克， 0.07毫摩尔)，按照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得到10毫 克(34％)的无色油状化合物195。化合物195的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)：7.61(d，J＝7.6，1H)，7.60(d，J＝9.0，1H)，7.56-7.45(m， 4H)，7.04(s，1H)，6.98(t，J＝7.6，1H)，6.89-6.83(m，3H)，5.60(s，1H)，5.55(s， 1H)，2.02(s，3H)，1.27(s，6H)。

                     实施例96

(R/S)-5-(3-氟-4甲基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物196，合成路线IX的结构32，其中R＝ 3-氟-4甲基苯基)

由4-溴-2-氟甲苯(189毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(20 毫克，0.07毫摩尔)，按照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得到 15毫克(56％)的无色油状化合物196。化合物196的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)：7.60(d，J＝7.8，1H)，7.56(d，J＝8.4，1H)，7.08(t，J＝7.9， 1H)，6.98(t，J＝7.9，1H)，6.94(d，J＝8.0，1H)，6.91(s，1H)，6.90-6.80(m，4H)， 5.55(br s，1H)，5.48(s，1H)，2.12(s，3H)，2.01(s，3H)，1.26(s，3H)，1.24(s，3H)。

                     实施例97

(R/S)-5-(4-溴-3-吡啶基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物197，合成路线IX的结构32，其中R＝ 4-溴-3-吡啶基)

由2，5-二溴吡啶(237毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(20毫克，0.07 毫摩尔)，按照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得到7毫克(23 ％)的无色油状化合物197。化合物197的数据为：1H NMR(400MHz，丙 酮-d6)：8.24(d，J＝5.2，1H)，7.62(dd，J＝8.0，1.3，1H)，7.57(d，J＝8.4，1H)， 7.34(s，1H)，7.27(d，J＝6.5，1H)，7.06(td，J＝7.4，1.3，1H)，6.97(s，1H)，6.94- 6.88(m，1H)，6.86(d，J＝8.4，1H)，5.68(br s，1H)，5.55(s，1H)，2.06(s，3H)， 1.29(s，3H)，1.28(s，3H)。

                   实施例98

(R/S)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-(3-吡啶基)-5H-苯并吡 喃并[3，4-f]喹啉(化合物198，合成路线IX的结构32，其中R＝3-吡 啶基)

按照与制备化合物190(实施例90)类似的方式，由化合物197(5 毫克，0.06毫摩尔)制备此化合物，得到4毫克(定量)的无色油状化合物 198。化合物198的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.42(m，2H)， 7.58(dd，J＝7.7，1.3，1H)，7.56(d，J＝8.4，1H)，7.18(d，J＝5.9，2H)，7.01(t，J＝ 7.8，1H)，6.95(s，1H)，6.89-6.83(m，3H)，5.61(br s，1H)，5.52(s，1H)，2.03(s，3H)， 1.28(s，3H)，1.26(s，3H)。

                   实施例99

(R/S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物199，合成路线IX的结构32，其中R＝ 4-氯-3-氟苯基)

由2-氯-5-溴氟苯(209毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(15 毫克，0.05毫摩尔)，按照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得到 13毫克(64％)的无色油状化合物199。化合物199的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)：7.61(dd，J＝7.7，1.4，1H)，7.57(d，J＝8.3，1H)，7.38(t，J ＝7.9，1H)，7.13(dd，J＝10.3，1.8，1H)，7.05(t，J＝7.8，1H)，7.00(dd，J＝7.7，1.3， 1H)，6.93(s，1H)，6.91-6.81(m，3H)，5.62(br s，1H)，5.50(s，1H)，2.02(s，3H)， 1.27(s，3H)，1.25(s，3H)。

                    实施例100

(R/S)-1，2-二氢-2，2，4，5-四甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化 合物200，合成路线IX的结构32，其中R＝甲基)

由化合物159(8毫克)，按照通用方法5(实施例60)制备此化合 物，得到4.8毫克(63％)的黄色油状化合物200。化合物200的数据为： Rf＝0.44(硅胶，25％EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.60(d，J ＝7.8，1H)，7.43(d，J＝8.4，1H)，7.15(t，J＝8.0，1H)，7.00(t，J＝8.0，1H)，6.91(d， J＝8.1，1H)，6.57(d，J＝8.1，1H)，6.60(d，J＝6.1，1H)，5.49(s，1H)，3.85(br s， 1H)，2.26(s，3H)，1.38(d，J＝6.6，3H)，1.27(s，3H)，1.22(s，3H)。

                    实施例101

(R/S)-1，2-二氢-5-己基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物201，合成路线IX的结构32，其中R＝正己基)

由化合物159(8毫克)和1-碘己烷，按照通用方法5(实施例60) 制备此化合物，得到4.8毫克(63％)的黄色油状化合物201。化合物201 的数据为：Rf＝0.33(硅胶，25％EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz， CDCl3)：7.59(d，J＝7.8，1H)，7.43(d，J＝8.3，1H)，7.12(t，J＝7.6，1H)，6.98(t， J＝7.4，1H)，6.91(d，J＝7.7，1H)，6.56(d，J＝8.1，1H)，5.86(d，J＝7.4，1H)， 5.49(s，1H)，2.25(s，3H)，1.83(m，2H)，1.4 1(m，3H)，1.28(s，3H)，1.20(s，3H)， 0.84(t，J＝6.7，3H)。

                    实施例102

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物 202，合成路线IX的结构32，其中R＝H)

于维持在-78℃下的化合物185(实施例85)(9.5毫克，0.03毫摩尔) 的二氯甲烷(5毫升)溶液中，加入三氟醋酸(10毫升)和三乙基硅烷(25 毫升)。将此反应混合物升温至室温，用1N的NaOH(3毫升)骤冷， 在EtOAc(10毫升)和水(5毫升)间分配。用盐水(3×3毫升)洗 涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。通过PTLC(250微米，10/1 己烷/EtOAc)纯化，得到4.6毫克(52％)化合物202。化合物202的数 据为：Rf＝0.36(硅胶，25％EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)： 7.58(d，J＝8.0，1H)，7.38(d，J＝8.3，1H)，7.15(t，J＝8.0，1H)，7.02(t，J＝8.0， 1H)，6.94(d，J＝8.0，1H)，6.58(d，J＝8.3，1H)，5.47(s，1H)，5.32(s，2H)，3.90(br s，1H)，2.10(s，3H)，1.27(s，6H)。

                  实施例103

(R/S)-1，2-二氢-5-(3-甲基丁基)-2，2，4-三甲基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物203，合成路线IX的结构32，其中R＝3-甲 基丁基)

由化合物159(13毫克)和1-溴-3-甲基丁烷，按照通用方法5 (实施例60)制备此化合物，得到1毫克(16％)的黄色油状化合物203。 化合物203的数据为：Rf＝0.29(硅胶，25％EtOAc∶己烷)；1H NMR (400MHz，CDCl3)：7.58(d，J＝8.0，1H)，7.43(d，J＝8.3，1H)，7.17(t，J＝8.1， 1H)，6.98(t，J＝8.1，1H)，6.91(d，J＝7.9，1H)，6.58(d，J＝8.0，1H)，5.81(d，J＝ 8.9，1H)，5.49(s，1H)，3.90(br s，1H)，2.24(s，3H)，1.80(m，1H)，1.44(m，2H)， 1.28(m，5H)，1.21(s，3H)，0.79(d，J＝6.2，3H)，0.70(d，J＝6.2，3H)。

                        实施例104

(R/S)-5-(4-氯丁基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡 喃并[3，4-f]喹啉(化合物204，合成路线IX的结构32，其中R＝4-氯丁 基)

由化合物159(8.3毫克)和1-溴-4-氯丁烷，按照通用方法5 (实施例60)制备此化合物，得到2.2毫克(27％)的黄色油状化合物 204。化合物204的数据为：Rf＝0.38(硅胶，25％EtOAc∶己烷)；1H NMR (400MHz，CDCl3)：7.59(d，J＝8.0，1H)，7.43(d，J＝8.3，1H)，7.13(t，J＝7.7， 1H)，7.00(t，J＝8.4，1H)，6.91(d，J＝7.8，1H)，6.57(d，J＝8.3，1H)，5.86(d，J＝ 10.4，1H)，5.49(s，1H)，3.90(br s，1H)，2.25(s，3H)，1.83(m，2H)，1.41(m，4H)， 1.29(s，3H)，1.20(s，3H)，0.84(t，J＝7.3，2H)。

                    实施例105

(R/S)-5-苄基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物205，合成路线IX的结构32，其中R＝苄基)

由化合物159(16.8毫克)和氯化苄基镁，按照通用方法5(实施例 60)制备此化合物，得到2.6毫克(16％)的黄色油状化合物205。化合 物205的数据为：TLC：Rf＝0.20(硅胶，25％EtOAc∶己烷)；1H NMR (400MHz，CDCl3)：7.66(d，J＝7.8，1H)，7.48(d，J＝8.4，1H)，7.30-7.15(m， 6H)，7.10(t，J＝7.8，1H)，6.89(d，J＝8.4，1H)，6.61(d，J＝8.4，1H)，6.13(dd，J＝ 10.2，3.4，1H)，5.49(s，1H)，3.92(br s，1H)，3.11(dd，J＝14.6，10.2，1H)，2.73(dd， J＝14.6，3.4，1H)，2.31(s，3H)，1.54(s，3H)，1.29(s，3H)。

                    实施例106

(R/S)-5-(4-溴丁基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡 喃并[3，4-f]喹啉(化合物206，合成路线IX的结构32，其中R＝4-溴丁 基)

由化合物159(13.7毫克)和1，4-二溴丁烷，按照通用方法5(实 施例60)制备此化合物，得到6.0毫克(45％)的黄色油状化合物206。 化合物206的数据为：Rf＝0.22(硅胶，1∶1二氯甲烷/己烷)；1H NMR (400MHz，CDCl3)：7.59(d，J＝8.0，1H)，7.44(d，J＝8.3，1H)，7.12(t，J＝7.7， 1H)，6.98(t，J＝8.0，1H)，6.93(d，J＝8.0，1H)，6.57(d，J＝8.3，1H)，5.85(d，J＝ 10.4，1H)，5.49(s，1H)，3.90(s，1H)，2.25(s，3H)，1.83(m，2H)，1.41(m，4H)， 1.29(s.3H)，1.20(s，3H)，0.84(t，J＝7.3，2H)。

                     实施例107

9-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-香豆素并[3，4-f]喹啉(化 合物207，合成路线XI的结构41，其中R1＝H，R2＝F)

5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(合成路线XI的结构37，其中R1＝H，R2 ＝F)：于200毫升烧瓶内，将2-溴-4-氟茴香醚(Aldrich：4.00毫 升，30.8毫摩尔)在TH-F(50毫升)中的溶液冷却至-78℃(CO2/IPA)。 于此溶液中在30分钟内滴加正丁基锂(Aldrich：2.5M的己烷溶液，12.4毫 升，31毫摩尔，1.0当量)。在-78℃下搅拌此反应混合物60分钟，用硼酸 三甲酯(Aldrich：10.5毫升，92.4毫摩尔，3.0当量)处理。反应混合物慢慢 升温至室温，搅拌过夜(12小时)，再冷却至0℃(冰/水)。用5％HCl处理此溶液直到其pH值达6。将该反应混合物倒入饱和NH4Cl(80毫升) 中，用CH2Cl2萃取(3×100毫升)。用饱和NH4Cl(1×80毫升)洗 涤萃取液，合并，干燥(MgSO4)，通过硅藻土(CeliteTM)垫过滤，以 及浓缩得到4.90克(94％)的白色半固体状化合物。5-氟-2-甲氧基 苯基硼酸的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.47(dd，J＝8.8，3.3， 1H)，7.17(m，1H)，7.05(dd，J＝9.0，3.9，1H)，3.93(s，3H)。

(5’-氟-2’-甲氧基-4-硝基-2-联苯)羧酸甲酯(合成路线 XI的结构39，其中R1＝H，R2＝F)：250毫升烧瓶内，用四(三苯基膦) 钯(Aldrich：0.67克，0.58毫摩尔，3.0摩尔％)处理(2-溴-5-硝基) 苯甲酸甲酯(化合物38，合成路线XI)(Aldrich：5.00克，19.2毫摩尔) 在DME(60毫升)中的溶液。室温下搅拌此反应混合物10分钟。加入5 -氟-2-甲氧基苯基硼酸(4.90克，29毫摩尔，1.5当量)在EtOH(8 毫升)中的溶液，随后加入2.0M Na2CO3(29毫升，58毫摩尔，3当量)。 加热此反应混合物至80℃，保持6小时，冷却至室温，倒入2.0M Na2CO3(100毫升)中，用EtOAc萃取(3×100毫升)。用盐水洗涤(1×100 毫升)萃取液，合并，干燥(MgSO4)，过滤，以及浓缩得到橙色油状物。 经SGC(己烷/乙酸乙酯，10/1)纯化，得到4.25克(72％)的橙黄色固体 (5’-氟-2’-甲氧基-4-硝基-2-联苯)羧酸甲酯。(5’-氟-2’ -甲氧基-4-硝基-2-联苯)羧酸甲酯的数据为：1H NMR(400MHz， CDCl3)：8.73(d，J＝2.4，1H)，8.39(dd，J＝8.3，2.4，1H)，7.49(d，J＝8.3，1H)， 7.09(td，J＝8.5，3.1，1H)，7.00(dd，J＝8.5，3.1，1H)，6.85(dd，J＝8.9，3.2，1H)， 3.76(s，3H)，3.70(s，3H)。

5’-氟-2’-甲氧基-4-硝基-2-联苯羧酸：于250毫升烧瓶内， 将(5’-氟-2’-甲氧基-4-硝基-2-联苯基)羧酸甲酯(4.24克， 13.9毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液冷却至0℃(冰/水)，用EtOH (10毫升)和20％KOH(10毫升)处理。将此反应混合物慢慢升温至室 温，搅拌过夜，用10％HCl酸化至其pH值为10(pH试纸)，用乙酸乙 酯萃取(3×75毫升)萃取。用盐水洗涤(1×80毫升)萃取液，合并， 干燥(MgSO4)，过滤，浓缩而得到3.68克(91％)的黄色固体5’-氟 -2’-甲氧基-4-硝基-2-联苯基羧酸。5’-氟-2’-甲氧基-4- 硝基-2-联苯羧酸的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.68(d，J＝ 2.6，1H)，8.46(dd，J＝8.5，2.6，1H)，7.68(d，J＝8.5，1H)，7.16(m，2H)，7.05(dd， J＝8.8，4.4，1H)，3.73(s，3H)。

6-氟-2-硝基-3，4-苯并香豆素：于250毫升烧瓶内，用SOCl2(0.92毫升，12.6毫摩尔，1.0当量)处理5′-氟-2′-甲氧基-4-硝基 -2-联苯基羧酸(3.60克，12.3毫摩尔)在二氯乙烷(30毫升)中的溶 液，加热缓和回流90分钟。将反应容器冷却至0℃(冰/水)，分批加入 AlCl3(0.91克，6.8毫摩尔，0.55当量)。使此反应混合物慢慢升温至室温， 搅拌5小时，用5％HCl(100毫升)骤冷。用乙酸乙酯萃取粗产物(4 ×150毫升)。用饱和NH4Cl(1×100毫升)洗涤萃取液，合并，干燥 (MgSO4)，过滤，以及浓缩得到3.19克(定量)的黄色固体6-氟-2 -硝基-3，4-苯并香豆素。6-氟-2-硝基-3，4-苯并香豆素的数据 为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.84(d，J＝2.3，1H)，8.67(m，2H)， 8.40(d，J＝9.2，1H)，7.55(m，2H)。

2-氨基-6-氟-3，4-苯并香豆素(合成路线XI的结构40，其中 R1＝H，R2＝F)：于500毫升烧瓶内，用10％Pd/C(2.0克)和AcOH(0.2 毫升)处理6-氟-2-硝基-3，4-苯并香豆素(3.18克，12.2毫摩尔) 在乙酸乙酯(300毫升)中的悬浮液，在氢气氛下搅拌1小时。过滤此反 应混合物，用丙酮(200毫升)洗涤其固体。浓缩滤液得到2.19克(78％) 的黄色固体2-氨基-6-氟-3，4-苯并香豆素。2-氨基-6-氟- 3，4-苯并香豆素的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.09(d，J＝8.6， 1H)，7.86(dd，J＝9.8，3.0，1H)，7.55(d，J＝2.6，1H)，7.33(dd，J＝9.2，4.9，1H)， 7.28(dd，J＝9.2，2.6，1H)，7.17(dt J＝3.0，9.0)。

9-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-异香豆素并[3，4-f]喹啉(化 合物207，合成路线XI的结构41，其中R1＝H，R2＝F)：在200毫升可 再密封耐压试管内，用碘(Aldrich：0.50克)处理2-氨基-6-氟-3，4 -苯并香豆素(1.10克)在丙酮(100毫升)中的悬浮液，加热至110℃ 保持32小时。将该反应混合物冷却至室温，浓缩除去大量的丙酮，将其溶 解于二氯甲烷(200毫升)中。用0.5N Na2S2O3(2×200毫升)和饱和 NaHCO3(1×100毫升)洗涤此有机层。用二氯甲烷萃取(2×100毫 升)水层。干燥(K2CO3)合并有机层，过滤，浓缩，得到橙色固体。经 SGC(己烷/乙酸乙酯，5/1)纯化，得到0.51克(34％)的亮黄色固体化 合物207。化合物207的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.96(d，J＝ 8.6，1H)，7.83(dd，J＝10.0，2.9，1H)，7.30(dd，J＝9.0，4.9，1H)，7.22(d，J＝8.6， 1H)，7.17(m，1H)，6.25(br s，1H)，5.54(s，1H)，1.30(s，6H)。丙酮的多重峰掩蔽 了C(4)甲基峰。

                     实施例108

8-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-香豆素并[3，4-f]喹啉(化合 物208，合成路线XI的结构41，其中R1＝F，R2＝H)

2-溴-5-氟茴香醚(合成路线XI的结构36，其中R1＝F，R2＝H)： 250毫升圆底烧瓶内，用碘甲烷(Aldrich：4.8毫升，77毫摩尔，1.2当量)、 碳酸钾(8克)和水(1毫升)处理2-溴-5-氟苯酚(Lancaster：7.0 毫升，64毫摩尔，1.0当量)在丙酮(140毫升)中的溶液。加热回流此反 应混合物6小时，冷却至室温，用水(40毫升)澄清，减压除去大量挥发 物。用乙酸乙酯萃取此反应混合物(3×120毫升)；用盐水洗涤萃取液 (1×80毫升)，合并，干燥(K2CO3)，过滤，浓缩，得清油状物。 BULB-TO-BULB蒸馏(60-65℃，0.7托)得到13.22克(定量)无色液体2 -溴-5-氟茴香醚。2-溴-5-氟茴香醚的数据为：1H NMR (400MHz，CDCl3)：7.46(dd，J＝10.6，8.7，1H)，6.64(dd，J＝10.4，2.8，1H)， 5.58(dt，J＝10.4，2.4，1H)，3.88(s，3H)。

4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(合成路线XI的结构37，其中R1＝F，R2 ＝H)：于100毫升圆底烧瓶内，将2-溴-5-氟茴香醚(5.50克，26.8 毫摩尔，1.0当量)在THF(30毫升)中的溶液冷却至-78℃(CO2/IPA)， 在15分钟内用注射器加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，10.7毫升，27毫摩 尔，1.0当量)。在-78℃下搅拌此反应混合物45分钟。用注射器慢慢加入 硼酸三甲酯(Aldrich：9.1毫升，80毫摩尔，3.0当量)。反应混合物慢慢升 温至室温，再搅拌10小时，冷却至0℃。用5％HCl处理此反应混合物直 到其pH值达6，将其倒入饱和NH4Cl(60毫升)中，用二氯甲烷萃取(3 ×80毫升)。用饱和NH4Cl(1×50毫升)洗涤萃取液，合并，干燥 (MgSO4)，过滤，以及浓缩得到4.22克(93％)的白色固体粗4-氟 -2-甲氧基硼酸，它将被直接使用，未进一步纯化。

7-氟-2-硝基-3，4-苯并香豆素：200毫升烧瓶内，用四(三苯 基膦)钯(Aldrich：0.58克，0.50毫摩尔，3.0摩尔％)处理2-溴-5-硝 基苯甲酸(化合物43，合成路线XII)(Aldrich：4.10克，16.7毫摩尔，1.0 当量)在DME(65毫升)中的溶液。室温下搅拌此反应混合物10分钟。 加入4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(4.20克，25毫摩尔，1.5当量)在EtOH (10毫升)中的溶液，随后加入2.0M Na2CO3(30毫升)。加热此反应 混合物至80℃保持6小时，冷却至室温，倒入5％HCl(100毫升)中， 用EtOAc萃取(3×100毫升)。用饱和NH4Cl(1×100毫升)和盐 水(1×100毫升)洗涤萃取液，合并，干燥(MgSO4)，过滤，以及浓 缩得到橙色固体。含有4’-氟-2’-甲氧基-4-硝基-2-联苯羧酸(合 成路线XII的结构44，其中R1＝F，R2＝H)杂质的粗产物悬浮于1，2-二 氯乙烷(80毫升)中，用亚硫酰氯(1.2毫升)处理，加热回流90分钟。 将该反应混合物冷却至室温，用三氯化铝(0.4克)处理，过夜反应(11 小时)。将反应混合物倒入20％KOH(80毫升)中，用二氯甲烷萃取(3 ×80毫升)。合并萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，以及浓缩得到橙色 油状物。将此粗产物溶于二氯甲烷(50毫升)，吸附在硅藻土(CeliteTM) (1克)上，浓缩得到松散的橙色粉末。将该粉末置于250毫升磁漏斗(50 ×50毫米)中的硅胶填料上，用100毫升2∶1己烷∶乙酸乙酯冲洗填料， 将其流出物废弃，再用400毫升1∶l己烷∶乙酸乙酯冲洗。浓缩该滤液，得 到2.08克(48％)的橙色固体7-氟-2-硝基-3，4-苯并香豆素。7 -氟-2-硝基-3，4-苯并香豆素的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮- d6)：9.02(d，J＝2.4，1H)，8.71(dd，J＝8.8，2.4，1H)，8.65(d，J＝8.8，1H)， 8.53(dd，J＝9.6，6.1，1H)，7.34(m，2H)。

2-氨基-7-氟-3，4-苯并香豆素(合成路线XII的结构40，其中 R1＝F，R2＝H )：250毫升烧瓶内，用10％Pd/C(1.2克)和AcOH(0.2 毫升)处理7-氟-2-硝基-3，4-苯并香豆素(2.04克，7.9毫摩尔) 在乙酸乙酯(150毫升)中的悬浮液，在氢气氛下搅拌1小时。过滤此反 应混合物，用丙酮(200毫升)洗涤其固体。浓缩滤液得到1.61克(89％) 的黄色固体2-氨基-7-氟-3，4-苯并香豆素。2-氨基-7-氟- 3，4-苯并香豆素的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.15(dd，J＝9.6， 6.1，1H)，8.05(d，J＝8.6，1H)，7.55(d，J＝2.5，1H)，7.28(dd，J＝8.6，2.5，1H)， 7.14(m，1H)，7.12(d J＝9.6，1H)，5.4(br s，2H)。

8-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-香豆素并[3，4-f]喹啉(化合 物208，合成路线XI的结构39，其中R1＝F，R2＝H)：在200毫升可再 密封耐压试管内，用碘(Aldrich：0.50克)处理2-氨基-7-氟-3，4 -苯并香豆素(1.61克)在丙酮(100毫升)中的悬浮液，加热至110℃ 保持32小时。将该反应混合物冷却至室温，浓缩除去大量的丙酮，将其溶 解于二氯甲烷(200毫升)中。用0.5N Na2S2O3(2×200毫升)和饱和 NaHCO3(1×100毫升)洗涤其有机层。用二氯甲烷萃取(2×100毫 升)水溶液层。干燥(K2CO3)合并的有机层，过滤，浓缩，得到橙色固 体。经SGC(己烷/7酸乙酯，5/1)纯化，得到0.46克(21％)的亮黄色 固体化合物208。化合物208的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)： 8.12(dd，J＝9.6，5.9，1H)，7.92(d，J＝9.6，1H)，7.22(d，J＝8.6，1H)，7.11(m， 2H)，6.1(br s，1H)，5.53(d，J＝1.2，1H)，1.29(s，6H)。丙酮的多重峰掩蔽了C(4) 甲基峰。

                    实施例109

9-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-香豆素并[3，4-f]喹啉(化合 物209，合成路线XI的结构41，其中R1＝H，R2＝Cl)

2-溴-4-氯茴香醚(合成路线XI的结构36，其中R1＝H，R2＝Cl)： 250毫升圆底烧瓶内，按顺序用碘甲烷(6.10毫升，98毫摩尔，1.2当量)、 碳酸钾(12克)和水(4毫升)处理2-溴-4-氯苯酚(Lancaster：16.94 克，81.6毫摩尔，1.0当量)在丙酮(160毫升)中的溶液。加热回流此反应 混合物3小时，冷却至室温，减压除去大量挥发物。将其残留物倒入水(140 毫升)中，用乙酸乙酯萃取(3×150毫升)。用盐水洗涤萃取液(1× 100毫升)，合并，干燥(K2CO3)，通过硅藻土(CeliteTM)填料过滤， 浓缩，得清油状物。短程(short-path)蒸馏(80-85℃，1托)得到17.74克(98％) 无色液体2-溴-4-氯茴香醚。2-溴-4-氯茴香醚的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.53(d，J＝2.5，1H)，7.24(dd，J＝9.7，2.5，1H)， 6.81(d，J＝9.7，1H)，3.88(s，3H)。

5-氯-2-甲氧基苯基硼酸(合成路线XI的结构37，其中R1＝H，R2 ＝Cl)：由2-溴-4-氯茴香醚(2.00克，9.0毫摩尔，1.0当量)、正丁 基锂(2.5M的己烷溶液，3.62毫升，9.0毫摩尔，1.0当量)和硼酸三甲酯 (3.0毫升，26毫摩尔，2.9当量)，按照与制备5-氟-2-甲氧基苯基硼 酸(实施例107)类似的方法制备此化合物，得到1.30克(77％)的白色 半固体状粗5-氯-2-甲氧基苯基硼酸。它未经进一步纯化，就被直接 用于以下反应。

(5’-氯-2’-甲氧基-4-硝基-2-联苯)羧酸甲酯(合成路线 XI的结构39，其中R1＝H，R2＝Cl)：由2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(1.25 克，4.8毫摩尔，1.0当量)、四(三苯基膦)钯(Aldrich：0.16克，0.14毫摩 尔，2.9摩尔％)和5-氯-2-甲氧基苯基硼酸(1.30克，6.9毫摩尔，1.5 当量)，按照与制备(5’-氟-2’-甲氧基-4-硝基-2-联苯)羧酸 甲酯(实施例107)相似的方法制备此化合物，得到0.85克(55％)橙黄 色固体(5’-氯-2’-甲氧基-4-硝基-2-联苯)羧酸甲酯。(5’ -氯-2’-甲氧基-4-硝基-2-联苯基)羧酸甲酯的数据为：1H NMR (400MHz，CDCl3)：8.73(d，J＝2.4，1H)，8.38(dd，J＝8.5，2.5，1H)，7.49(d，J＝ 8.5，1H)，7.36(dd，J＝8.7，2.5，1H)，7.23(d，J＝2.5，1H)，6.85(d，J＝8.7，1H)， 3.76(s，3H)，3.70(s，3H)。

5’-氯-2’-甲氧基-4-硝基-2-联苯羧酸：由(5’-氯-2’- 甲氧基-4-硝基-2-联苯基)羧酸甲酯(0.83克，2.6毫摩尔)，按照 与制备5’-氟-2’-甲氧基-4-硝基-2-联苯基羧酸相似的方法制备 此化合物，得到0.75克(95％)黄色固体5’-氯-2’-甲氧基-4-硝基 -2-联苯基羧酸。5’-氯-2’-甲氧基-4-硝基-2-联苯基羧酸的 数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.69(d，J＝2.5，1H)，8.46(dd，J＝8.3， 2.6，1H)，7.68(d，J＝8.5，1H)，7.41(dd，J＝8.9，2.7，1H)，7.33(d，J＝2.8，1H)， 7.08(d，J＝8.6，1H)，3.75(s，3H)。

6-氯-2-硝基-3，4-苯并香豆素：由5’-氯-2’-甲氧基-4 -硝基-2-联苯基羧酸(0.74克，2.3毫摩尔)、SOCl2(0.17毫升，2.3 毫摩尔)和AlCl3(0.30克，2.5毫摩尔)，按照与制备6-氟-2-硝基 -3，4-苯并香豆素(实施例107)相似的方法制备此化合物，得到0.64 克(定量)黄色固体6-氯-2-硝基-3，4-苯并香豆素。6-氯-2 -硝基-3，4-苯并香豆素的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)： 9.04(d，J＝2.3，1H)，8.73(m，2H)，8.51(d，J＝2.4，1H)，7.72(dd，J＝8.6，2.4， 1H)，7.50(d，J＝8.7，1H)。

2-氨基-6-氯-3，4-苯并香豆素(合成路线XI的结构40，其中 R1＝H，R2＝Cl)：由6-氯-2-硝基-3，4-苯并香豆素(0.64克，2.3 毫摩尔)，按照与制备2-氨基-6-氟-3，4-苯并香豆素相似的方法 制备此化合物，得到0.50克(88％)2-氨基-6-氯-3，4-苯并香豆 素。2-氨基-6-氯-3，4-苯并香豆素的数据为：1H NMR(400MHz， 丙酮-d6)：8.11(m，2H)，7.55(d，J＝2.5，1H)，7.39(dd，J＝8.6，2.5，1H)，7.28(m， 2H)。

9-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-香豆素并[3，4-f]喹啉(化合 物209，合成路线XI的结构41，其中R1＝H，R2＝Cl)：由2-氨基-6 -氯-3，4-苯并香豆素(0.50克)，按照与制备化合物207相似的方法 制备此化合物，得到0.14克(21％)的亮黄色固体化合物209。化合物 209的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.10(d，J＝2.4，1H)，8.00(d，J ＝8.7，1H)，7.39(dd，J＝8.7，2.3，1H)，7.26(d，J＝8.8，1H)，7.23(d，J＝8.6，1H)， 5.55(s，1H)，1.30(s，6H)。丙酮的多重峰掩蔽了C(4)甲基。

                   实施例110

(R/S)-5-丁基-9-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物210，合成路线XI的结构42，其中R＝正丁 基，R1＝H，R2＝F)

由化合物207(0.53克，1.7毫摩尔)和正丁基锂(2.5M的己烷溶液， 2.7毫升，6.8毫摩尔，4.0当量)，按照通用方法5(实施例60)制备此化 合物，得到0.34克(57％)的黄色泡沫状化合物210。化合物210的数据 为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.54(d，J＝8.5，1H)，7.49(dd，J＝10.2， 2.9，1H)，7.03(dd，J＝8.8，4.9，1H)，6.88(dt，J＝2.9，8.8，1H)，6.75(d，J＝8.5， 1H)，5.80(br s，1H)，5.49(s，1H)，4.83(t，J＝7.6，1H)，2.36(q，J＝7.5，2H)，2.05(s， 3H)，1.46(sextet，J＝7.4，2H)，1.10(br s，8H)，0.93(t，J＝7.4，3H)。

                  实施例111

(R/S)-5-丁基-8-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物211，合成路线XI的结构42，其中R＝正丁 基，R1＝F，R2＝H)

由化合物208(29毫克，0.09毫摩尔)和正丁基锂(2.5M的己烷溶 液，0.16毫升，0.40毫摩尔)，按照通用方法5(实施例60)制备此化合物， 得到6.5毫克(20％)的黄色泡沫状化合物211。化合物211的数据为： 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.77(dd，J＝8.7，6.3，1H)，7.51(d，J＝8.5，1H)， 6.85(m，3H)，5.80(br s，1H)，5.49(s，1H)，4.84(t，J＝7.5，1H)，2.37(q，J＝7.5， 2H)，2.07(s，3H)，1.47(sextet，J＝7.4，2H)，1.10(br s，8H)，0.93(t，J＝7.4，3H)。

                   实施例112

(R/S)-5-(3-氯苯基)-9-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物212，合成路线XI的结构42，其中R＝ 3-氯苯基，R1＝H，R2＝F)

由化合物207(50毫克，0.16毫摩尔)和3-溴氯苯(120毫升)， 按照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得到46毫克(70％)的无 色固体化合物212。化合物212的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)： 7.56(d，J＝8.4，1H)，7.36(dd，J＝9.8，2.9，1H)，7.25(m，4H)，6.95(s，1H)，6.85(d， J＝8.5，1H)，6.81(m，1H)，6.74(td，J＝8.5，2.9，1H)，5.51(s，1H)，2.00(d，J＝1.0， 3H)，1.28(s，3H)，1.26(s，3H)。

                实施例113

(R/S)-5-(4-氯-3-甲基苯基)-9-氟-1，2-二氢-2，2，4- 三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物213，合成路线XI的结构 42，其中R＝4-氯-3-甲基苯基，R1＝H，R2＝F)

由化合物207(50毫克，0.16毫摩尔)和5-溴-2-氯甲苯(0.21 克)，按照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得到42毫克(62％) 的无色固体化合物213。化合物213的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮 -d6)：7.55(d，J＝8.4，1H)，7.34(dd，J＝10.0，2.8，1H)，7.22(m，2H)，7.00(br d，J ＝10.3，1H)，6.89(s，1H)，6.84(d，J＝8.4，1H)，6.75(m，2H)，5.49(s，1H)，2.24(s， 3H)，1.99(d，J＝1.2，3H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)。

                   实施例114

(R/S)-5-(4-氯苯基)-9-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物214，合成路线XI的结构42，其中R＝ 4-氯苯基，R1＝H，R2＝F)

由化合物207(50毫克，0.16毫摩尔)和4-溴氯苯(0.19克)，按 照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得到33毫克(50％)的浅黄 色油状化合物214。化合物214的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)： 7.55(d，J＝8.4，1H)，7.34(dd，J＝10.0，2.8，1H)，7.27(d，J＝8.6，2H)，7.22(d，J ＝8.6，2H)，6.92(s，1H)，6.84(d，J＝8.5，1H)，6.75(m，2H)，5.60(br s，1H)，5.48(d， J＝1.3，1H)，1.99(d，J＝1.3，3H)，1.27(s，3H)，1.24(s，3H)。

                    实施例115

(R/S)-9-氟-1，2-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基 -5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物215，合成路线XI的结构42，其 中R＝4-甲氧基苯基，R1＝H，R2＝F)

由化合物207(50毫克，0.16毫摩尔)和4-溴茴香醚(0.13毫升)， 按照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得到8毫克(12％)的浅 黄色油状化合物215。化合物215的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮- d6)：7.53(d，J＝8.4，1H)，7.34(dd，J＝10.0，2.8，1H)，7.11(d，J＝8.8，2H)， 6.86(s，1H)，6.82(d，J＝8.4，1H)，6.76(d，J＝8.6，2H)，6.70(m，2H)，5.6(br s， 1H)，5.46(s，1H)，3.70(s，3H)，1.99(s，3H)，1.26(s，3H)，1.23(s，3H)。

                    实施例116

(R/S)-8-氟-1，2-二氢-5-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物216，合成路线XIV的结构47，其中R1＝F， R2＝H，R3＝甲基，X＝O)

(R/S)-8-氟-1，2-二氢-5-羟基-2，2，4-三甲基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(合成路线XIV的结构46，其中R1＝F，R2＝H)：由 化合物208(170毫克)和DIBALH(1.0M己烷溶液，1.25毫升)，按 照与制备化合物185相似的方法(实施例85)制备此化合物，得到27毫 克(16％)的白色固体(R/S)-8-氟-1，2-二氢-5-羟基-2，2，4-三 甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉。(R/S)-8-氟-1，2-二氢-5-羟 基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)：7.74(dd，J＝8.6，6.3，1H)，7.50(d，J＝8.4，1H)，6.85(s， 1H)，6.79(m，2H)，6.72(dd，J＝9.9，2.7，1H)，5.51(d，J＝1.2，1H)，2.82(s，3H)， 1.30(s，3H)，1.17(s，3H)。

(R/S)-8-氟-1，2-二氢-5-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物216，合成路线XIV的结构47，其中R1＝F， R2＝H，R3＝甲基，X＝O)： 由(R/S)-8-氟-1，2-二氢-5-羟基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡 喃并[3，4-f]喹啉(24毫克)，按照与制备化合物186相似的方法(实施例 86)制备此化合物，得到25毫克(定量)的白色固体化合物216。化合 物216的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.74(dd，J＝8.5，6.2，1H)， 7.50(d，J＝8.4，1H)，6.85(m，2H)，6.79(d，J＝8.4，1H)，6.38(s，1H)，5.52(t，J＝ 1.0，1H)，3.46(s，3H)，2.26(d，J＝1.2，3H)，1.31(s，3H)，1.15(s，3H)。

                   实施例117

(R/S)-5-(4-氯苯基)-8-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物217，合成路线XI的结构42，其中R＝ 4-氯苯基，R1＝F，R2＝H)

由化合物208(42毫克，0.13毫摩尔)和4-溴氯苯(0.19毫升)， 按照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得到10毫克(18％)的浅 黄色油状化合物217。化合物217的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮- d6)：7.26(dd，J＝8.6，6.3，1H)，7.53(d，J＝8.4，1H)，7.27(d，J＝8.7，2H)， 7.23(d，J＝8.7，2H)，6.96(s，1H)，6.83(d，J＝8.2，1H)，6.67(m，1H)，6.58(dd，J＝ 8.7，2.5，1H)，5.48(d，J＝1.3，1H)，1.99(d，J＝1.2，3H)，1.26(s，3H)，1.23(s， 3H)。

                实施例118

(R/S)-9-氯-5-(4-氯苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物218，合成路线XI的结构42，其中R＝ 4-氯苯基，R1＝H，R2＝Cl)

由化合物209(40毫克，0.12毫摩尔)和4-溴氯苯(0.19毫升)， 按照通用方法5(实施例60)制备此化合物，得到23毫克(44％)的灰 白色油状化合物218。化合物218的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮- d6)：7.59(d，J＝2.5，1H)，7.58(d，J＝8.4，1H)，7.27(d，J＝8.6，2H)，7.22(d，J＝ 8.6，2H)，6.96(dd，J＝8.5，2.4，1H)，6.94(s，1H)，6.84(d，J＝8.4，1H)，6.78(d，J＝ 8.5，1H)，5.7(br s，1H)，5.49(d，J＝1.1，1H)，1.99(d，J＝1.1，3H)，1.27(s，3H)， 1.24(s，3H)。

                  实施例119

(Z)-5-亚丁基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物219，合成路线XIII的结构45，其中R1＝R2＝H，R3＝ 正丙基)

通用方法6：由化合物159或结构39的化合物制备结构43的化合物： 这一转化涉及格利雅试剂(或有机锂试剂)与化合物159或结构41的化合 物的加成，接着进行酸催化脱水反应。在氮气氛下，于装有镁粉末(8～ 10当量)和碘(1～5％)的火焰干燥烧瓶内，加入其相应苄基溴(或氯) (8～10当量)在2～3毫升THF或乙醚中的溶液的四分之一。搅拌该 混合物5～10分钟，直到反应开始(可能需要几滴1，2-二溴乙烷引发反 应)，而后加入余下的苄基溴(氯)溶液，几分钟后反应完成，得到无色 溶液。将格利雅试剂溶液套管加入化合物159或结构41的化合物在1～2 毫升THF中的黄色溶液内，在室温下搅拌所得深红色混合物20～66分 钟，直到红色退去。用水(5毫升)骤冷反应，乙酸乙酯萃取(2×15 毫升)。减压除去溶剂，得到黄色油状粗乳醇，将其溶于5毫升二氯甲烷 中，用对甲苯磺酸(5～10摩尔％)处理。室温下搅拌反应30分钟，用 2％NaOH水溶液(2毫升)骤冷。用乙酸乙酯(20毫升)萃取混合物， 盐水洗涤(5毫升)，然后浓缩。粗混合物在硅胶柱上进行色谱法分离， 采用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到亮黄色油状物或固体结构45的 化合物，收率良好。

(Z)-5-亚丁基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物219，合成路线XIII的结构45，其中R1＝R2＝H，R3＝ 正丙基)：由正丁基锂的1.6M己烷溶液(0.2毫升，0.32毫摩尔)和化合 物159(20毫克，0.07毫摩尔)，按照通用方法6制备此化合物，得到4.8 毫克(21％)的亮黄色油状化合物219。化合物219的数据为：Rf＝0.62 (硅胶，25％乙酸乙酯∶己烷)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.74(d，J＝ 7.5，1H)，7.54(d，J＝8.4，1H)，7.14(t，J＝7.5，1H)，7.03-6.98(m，2H)，6.74(d，J＝ 8.4，1H)，5.48(s，1H)，4.81(t，J＝7.5，1H)，2.40-2.35(m，2H)，2.09(s，3H)，1.49- 1.44(m，2H)，1.27(br s，6H)，0.93(t，J＝7.3，3H)。

                  实施例120

(Z)-5-亚苄基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物220，合成路线XIII的结构45，其中R1＝R2＝H，R3＝ 苯基)

由苄基溴(171毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(20毫克，0.07毫摩 尔)，按照通用方法6(实施例119)制备此化合物，得到6.3毫克(25％) 的亮黄色油状化合物220。化合物220的数据为：Rf＝0.50(硅胶，25％乙酸 乙酯∶己烷)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.82(t，J＝7.6，3H)，7.64(d，J＝ 8.4，1H)，7.38(t，J＝7.6，2H)，7.24-7.20(m，3H)，(7.09-7.06)(m，1H)，6.84(d，J＝ 8.4，1H)，5.68(s，1H)，5.55(s，1H)，2.11(s，3H)，1.29(br s，6H)。

                  实施例121

(Z)-5-(4-氟亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物221，合成路线XIII的结构45，其中R1＝R2＝ H，R3 ＝4-氟苯基)

由4-氟苄基氯(145毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(20毫克，0.07 毫摩尔)，按照通用方法6(实施例119)制备此化合物，得到17毫克 (63％)的亮黄色油状化合物221。化合物221的数据为：Rf＝0.56(硅胶， 25％乙酸乙酯∶己烷)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.87-7.82(m，3H)， 7.64(d，J＝8.4，1H)，7.22-7.05(m，5H)，6.82(d，J＝8.4，1H)，5.68(s，1H)，5.54(s， 1H)，2.10(s，3H)，1.32(br s，6H)。

                  实施例122

(Z)-5-(4-溴亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物222，合成路线XIII的结构45，其中R1＝R2＝ H，R3 ＝4-溴苯基)

由4-溴苄基溴(250毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(20毫克，0.07 毫摩尔)，按照通用方法6(实施例119)制备此化合物，得到24毫克 (82％)的亮黄色油状化合物222。化合物222的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)：7.83(d，J＝8.4，1H)，7.77(d，J＝8.6，2H)，7.65(d，J＝8.4， 1H)，7.55(d，J＝8.6，2H)，7.26-7.17(m，2H)，7.11-7.06(m，1H)，6.84(d，J＝8.3， 1H)，5.66(s，1H)，5.55(s，1H)，2.09(s，3H)，1.34(br s，6H)。

                  实施例123

(Z)-5-(3-溴亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物223，合成路线XIII的结构45，其中R1＝R2＝ H，R3 ＝3-溴苯基)

由3-溴苄基溴(250毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(15毫克，0.05 毫摩尔)，按照通用方法6(实施例119)制备此化合物，得到22毫克 (98％)的亮黄色油状化合物223。化合物223的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)：8.03(s，1H)，7.85(d，J＝7.9，1H)，7.78(d，J＝7.9，1H)， 7.66(d，J＝8.4，1H)，7.41-7.17(m，4H)，7.09(t，J＝7.9，1H)，6.85(d，J＝8.3，1H)， 5.67(s，1H)，5.55(s，1H)，2.10(s，3H)，1.33(br s，6H)。

                  实施例124

(Z)-5-(3-氯亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物224，合成路线XIII的结构45，其中R1＝R2＝ H，R3 ＝3-氯苯基)

由3-氯苄基氯(161毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(10毫克，0.035 毫摩尔)，按照通用方法6(实施例119)制备此化合物，得到6.3毫克 (45％)的亮黄色油状化合物224。化合物224的数据为：Rf＝0.33(硅胶， 25％乙酸乙酯∶己烷)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.88-7.85(m，2H)， 7.72(d，J＝8.0，1H)，7.67(d，J＝8.4，1H)，7.40(t，J＝8.0，1H)，7.26-7.20(m，3H)， 7.12-7.08(m，1H)，6.85(d，J＝8.4，1H)，5.68(s，1H)，5.56(s，1H)，2.10(s，3H)， 1.29(br s，6H)。

                  实施例125

(Z)-5-(3-氟亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物225，合成路线XIII的结构45，其中R1＝R2＝ H，R3 ＝3-氟苯基)

由3-氟苄基溴(189毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(20毫克，0.07 毫摩尔)，按照通用方法6(实施例119)制备此化合物，得到5.4毫克 (20％)的亮黄色油状化合物225。化合物225的数据为：Rf＝0.50(硅胶， 25％乙酸乙酯∶己烷)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.85(d，J＝7.9，1H)， 7.66(d，J＝8.6，2H)，7.52(d，J＝7.9，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.25-7.23(m，2H)， 7.11-7.07(m，1H)，7.02-6.97(m，1H)，6.85(d，J＝8.6，1H)，5.70(s，1H)，5.55(s， 1H)，2.10(s，3H)，1.29(br s，6H)。

                 实施例126

(Z)-5-(2-氯亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物226，合成路线XIII的结构45，其中R1＝R2＝ H，R3 ＝2-氯苯基)

由2-氯苄基氯(161毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(20毫克，0.07 毫摩尔)，按照通用方法6(实施例119)制备此化合物，得到8.4毫克 (30％)的亮黄色油状化合物226。化合物226的数据为：Rf＝0.44(硅胶， 25％乙酸乙酯∶己烷)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.44(d，J＝7.9，1H)， 7.85(d，J＝7.9，1H)，7.67(d，J＝8.5，1H)，7.45-7.37(m，2H)，7.25-7.21(m，3H)， 7.20-7.11(m，1H)，6.86(d，J＝8.5，1H)，6.20(s，1H)，5.55(s，1H)，2.15(s，3H)， 1.29(br s，6H)。

                   实施例127

(Z)-5-(2-溴亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物227，合成路线XIII的结构45，其中R1＝R2＝ H，R3 ＝2-溴苯基)

由2-溴苄基溴(250毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(20毫克，0.07 毫摩尔)，按照通用方法6(实施例119)制备此化合物，得到2.8毫克 (1 0％)的亮黄色油状化合物227。化合物227的数据为：Rf＝0.44(硅胶， 25％乙酸乙酯∶己烷)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.45(d，J＝7.9，1H)， 7.85(d，J＝7.9，1H)，7.67(d，J＝8.5，1H)，7.64(d，J＝7.9，1H)，7.45(t，J＝8.5， 1H)，7.23-7.07(m，4H)，6.87(d，J＝8.5，1H)，6.19(s，1H)，5.55(s，1H)，2.15(s， 3H)，1.29(br s，6H)。

                   实施例128

(Z)-5-(2-氟亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物228，合成路线XIII的结构45，其中R1＝R2＝ H，R3 ＝2-氟苯基)

由2-氟苄基溴(189毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(10毫克，0.034 毫摩尔)，按照通用方法6(实施例119)制备此化合物，得到2.1毫克 (16％)的亮黄色油状化合物228。化合物228的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)：8.39(m，1H)，7.85(d，J＝7.4，1H)，7.67(d，J＝8.5，1H)， 7.30-7.06(m，6H)，6.86(t，J＝8.5，1H)，5.96(s，1H)，5.90(s，1H)，5.55(s，1H)， 2.13(s，3H)，1.32(br s，6H)。

                      实施例129

(Z)-5-(2，3-二氟亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物229，合成路线XIII的结构45，其中R1＝R2 ＝H，R3 ＝2，3-二氟苯基)

由2，3-二氟苄基溴(207毫克，1.0毫摩尔)和化合物159(10毫克， 0.034毫摩尔)，按照通用方法6(实施例119)制备此化合物，得到4.8 毫克(35％)的亮黄色油状化合物229。化合物229的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)：8.18(dd，J＝8.0，6.6，1H)，7.87(d，J＝7.5，1H)，7.69(d，J ＝8.5，1H)，7.30-7.08(m，5H)，6.89(d，J＝8.4，1H)，5.94(s，1H)，5.57(s，1H)， 2.12(s，3H)，1.31(br s，6H)。

                      实施例130

(Z)-5-(2，5-二氟亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物230，合成路线XII的结构45，其中R1＝R2 ＝H，R3＝2，5-二氟苯基)：由2，5-二氟苄基溴(207毫克，1.0毫摩尔) 和化合物159(15毫克，0.05毫摩尔)，按照通用方法6(实施例119) 制备此化合物，得到17毫克(82％)的亮黄色油状化合物230。化合物 230的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.12(m，1H)，7.88(d，J＝8.3， 1H)，7.69(d，J＝8.5，1H)，7.30-7.00(m，5H)，6.89(d，J＝8.4，1H)，5.93(s，1H)， 5.94(s，1H)，5.56(s，1H)，2.11(s，3H)，1.32(br s，6H)。

                      实施例131

(Z)-9-氟-5-(3-氟亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物231，合成路线XIII的结构45，其中R1 ＝H，R2＝F，R3 ＝3-氟苯基)

由3-氟苄基氯(0.17克)和化合物207(31毫克)，按照通用方 法6(实施例119)制备此化合物，得到7.5毫克(19％)的黄色油状化 合物231。化合物231的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.65(d，J＝ 8.4，1H)，7.64(m，1H)，7.60(dd，J＝10.0，3.0，1H)，7.52(d，J＝7.6，1H)，7.40(m， 1H)，7.26(dd，J＝8.9，4.8，1H)，7.00(m，2H)，6.86(d，J＝8.3，1H)，5.72(s，1H)， 5.57(d，J＝1.2，1H)，2.10(s，3H)，1.40(br s，6H)。

                   实施例132

(Z)-9-氟-5-(3-甲氧基亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基 -5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物232，合成路线XIII的结构45， 其中R1＝H，R2＝F，R3 ＝3-甲氧基苯基)

由3-甲氧基苄基氯(0.18克)和化合物207(31毫克)，按照通 用方法6(实施例119)制备此化合物，得到11毫克(27％)的黄色油 状化合物232。化合物232的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.63(d， J＝5，1H)，7.58(dd，J＝10.0，2.9，1H)，7.48(br s，1H)，7.28(d，J＝5.1，2H)， 7.22(m，1H)，6.98(m，1H)，6.83(d，J＝9.6，1H)，6.82(m，1H)，5.68(s，1H)，5.56(s， 1H)，3.86(s，3H)，2.10(s，3H)，1.35(br s，6H)。

                    实施例133

(Z)-8-氟-5-(3-氟亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物233，合成路线XIII的结构45，其中R1 ＝F，R2＝H，R3 ＝3-氟苯基)

由3-氟苄基氯(0.17克)和化合物208(31毫克)，按照通用方 法6(实施例119)制备此化合物，得到7.5毫克(19％)的黄色油状化 合物233。化合物233的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.88(dd，J ＝9.7，6.2，1H)，7.63(d，J＝8.5，1H)，7.58(m，2H)，7.42(dd，J＝8.0，6.4，1H)， 7.09(dd，J＝9.5，2.7，1H)，7.00(m，1H)，6.92(m，1H)，6.85(d，J＝8.2，1H)， 5.73(s，1H)，5.63(s，1H)，2.10(s，3H)，1.35(br s，6H)。

                      实施例134

(R/S-4l，5u)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物234，合成路线XV的结构52， 其中R＝4-氯苯基，R1＝R2＝H)

如合成路线XV所述，通过四步过程制备此化合物。于化合物163(实 施例63)(120毫克，0.3毫摩尔)在THF(6毫升)中的黄色溶液内， 加入0.3毫升的正丁基锂(1.6M己烷溶液，0.48毫摩尔)，搅拌所得溶液 15分钟，再加入重碳酸二叔丁基酯(150毫克，0.7毫摩尔)在2毫升THF 中的溶液。将反应混合物升温至室温，搅拌5小时。用水骤冷此混合物， 乙酸乙酯萃取(2×20毫升)。除去溶剂，粗混合物在硅胶柱上进行色谱 法分离，采用乙酸乙酯和己烷的10～30％混合物，得到50毫克(34％) 的叔丁氧基羰基(t-Boc)保护的喹琳(合成路线XV的结构49，其中R＝4 -氯苯基，R1＝R2＝H)和80毫克(66％)的化合物163。

在室温下用0.3毫升BH3·THF(1.0 MTHF溶液，0.3毫摩尔)处理 此t-Boc保护的化合物163(合成路线XV的结构49，其中R＝4-氯苯基， R1＝R2＝H)(40毫克，0.08毫摩尔)在THF(4毫升)中的溶液3小时， 然后用0.2毫升KOH(3M水溶液)骤冷。于此溶液中加入0.2毫升H2O2(30％水溶液)，搅拌混合物30分钟，再加入5毫升水。用乙酸乙酯萃 取该混合物，盐水洗涤，浓缩。粗产物在硅胶柱(10～30％乙酸乙酯/己 烷梯度洗脱)上色谱法分离，得到两种主要的异构体。第一组分(20毫克， 50％)被鉴别出是(R/S-3l，4u，5l)-1-叔丁氧基羰基-5-(4-氯苯基)- 1，2，3，4-四氢-3-羟基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉 (合成路线XV的结构50，其中R＝4-氯苯基，R1＝R2＝H)。第二组分 (12毫克，30％)被鉴别出是(R/S-3l，4u，5u)-1-叔丁氧基羰基-5-(4 -氯苯基)-1，2，3，4-四氢-3-羟基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃 并[3，4-f]喹啉(合成路线XV的结构51，其中R＝4-氯苯基，R1＝R2＝H)。

在室温下，用在5毫升二氯甲烷中的PCC(100毫克，0.46毫摩尔) 氧化(R/S-3l，4u，5l)-1-叔丁氧基羰基-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢 -3-羟基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(合成路线XV 的结构50，其中R＝4-氯苯基，R1＝R2＝H)(20毫克，0.04毫摩尔)60 分钟，色谱法分离后得到无色油状(R/S-4l，5u)-1-叔丁氧基羰基-5-(4 -氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]-3 -喹啉酮。用在0.5毫升二氯甲烷中的0.2毫升TFA处理此化合物30分钟， 用5毫升KOH(2％)骤冷。乙酸乙酯萃取反应混合物，盐水洗涤，浓缩。 在硅胶柱(10～30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)色谱法纯化粗残留物，得 到15毫克(93％)白色固体化合物234。化合物234的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.64(d，J＝8.2，2H)，7.18(d，J＝8.6，2H)，7.13(d，J＝8.6， 2H)，7.05(t，J＝7.9，1H)，6.96(t，J＝7.8，1H)，6.84(d，J＝8.3，1H)，6.76(d，J＝ 7.9，1H)，6.37(s，1H)，3.73(s，1H)，3.56(q，J＝7.4，1H)，1.44(s，3H)，1.26(s，3H)， 0.87(d，J＝7.4，3H)。

                      实施例135

(R/S-4l，5l)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物235，合成路线XV的结构53，其 中R＝4-氯苯基，R1＝R2＝H)

按照与制备化合物234(实施例134)所述方法相似的方式氧化(R/S- 3l，4u，5u)-1-叔丁氧基羰基-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-3-羟 基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(合成路线XV的结构 51，其中R＝4-氯苯基，R1＝R2＝H)(实施例134)(12毫克，0.024毫摩 尔)，并去保护，得到8毫克(84％)的白色固体化合物235。化合物235 的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.59(d，J＝8.4，1H)，7.57(d，J＝ 8.0，1H)，7.15(d，J＝8.5，2H)，7.06(d J＝8.5，2H)，7.04(m，1H)，6.94(t，J＝7.8， 1H)，6.85(d，J＝7.6，1H)，6.83(d，J＝8.3，1H)，3.73(s，1H)，3.35(d，J＝7.5，1H)， 1.50(d，J＝7.5，3H)，1.46(s，3H)，1.17(s，3H)。

                    实施例136

(R/S)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4，4-四甲基-5H- 苯并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物236，合成路线XV的结构54，其 中R＝4-氯苯基，R1＝R2＝H)

于(R/S-4l，5u)-1-叔丁氧基羰基-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢 -2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(实施例234) (5毫克，0.01毫摩尔)在2毫升THF中的溶液内，加入10毫克NaH(40％，在矿物油中，0.25毫摩尔)，在室温下，搅拌所得浆液20分钟， 再加入MeI(0.1克，0.7毫摩尔)。在室温下搅拌混合物2小时，而后用 水(5毫升)骤冷。用乙酸乙酯萃取混合物，硅胶色谱法纯化，得到1.5 毫克(36％)无色油状化合物236。化合物236的数据为：1H NMR(400 MHz，CDCl3)7.59(d，J＝8.2，1H)，7.56(d，J＝7.8，1H)，7.13(d，J＝8.7，2H)， 7.09(d，J＝8.7，2H)，7.01(t，J＝7.9，1H)，6.91(t，J＝7.9，1H)，6.85(s，1H)，6.83- 6.78(m，2H)，3.83(s，1H)，1.63(s，3H)，1.38(s，3H)，1.33(s，3H)，1.28(s，3H)。

                       实施例137

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-甲氧基甲基-8-吡喃酮并[5，6-g] 喹啉(化合物237，合成路线XVI的结构57，其中R1＝R2＝H，R3 ＝甲氧基 甲基，Y＝O)

通用方法7：由苯胺(结构56或66的化合物)制备1，2-二氢-2，2，4 -三甲基喹啉(结构57或67的化合物)：环境压力法在装有回流冷 凝器圆底烧瓶内，用碘(5～20摩尔％)处理苯胺(结构56或66的化合 物)在丙酮中的溶液(0.05～0.20M)，加热回流1～3天。加入硅藻 土(CeliteTM)，随后浓缩，得到松散橙色粉末，其经硅胶色谱法纯化得 到所要的二氢喹啉(结构57或67的化合物)。

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-甲氧基甲基-8-吡喃酮并[5，6-g] 喹啉(化合物237，合成路线XVI的结构57，其中R1＝R2＝H，R3 ＝甲氧基 甲基，Y＝O)：由7-氨基-4-甲氧基甲基香豆素(合成路线XVI的结 构56，其中R1＝R2＝H，R3＝甲氧基甲基)(1.0克，4.87毫摩尔)，按照 通用方法7制备此化合物，得到82毫克(6％)的浅黄色固体化合物237 以及487毫克(35％)的1，2-二氢-2，2，4-三甲基-8-甲氧基甲基- 6-吡喃酮并[6，5-f]喹啉。化合物237的数据为：Rf＝0.23(硅胶，己烷/ 乙酸乙酯，2∶1)；1H NMR(400MHz，C6D6)7.01(s，1H)，6.24(s，1H)，6.18(s， 1H)，5.02(s，1H)，3.97(s，2H)，3.74(br s，1H)，2.92(s，3H)，1.78(d，J＝1.0，3H)， 0.98(s，6H)。

                       实施例138

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹 啉(化合物238，合成路线XVII的结构57，其中R1＝R2＝H，R3 ＝三氟甲基， Y＝O)

此化合物依照合成路线XVII所述，如下述方法制备：

邻-新戊酰-3-硝基苯酚(合成路线XVII的结构65，其中R1＝H， R＝叔丁基，Y＝O)：于300毫升二氯甲烷中加入3-硝基苯酚(合成路 线XVII的结构64，其中R1＝H，Y＝O)(15克，0.11摩尔)、吡啶(20毫升) 和DMAP(10毫克)。该溶液冷却后(0℃)，慢慢加入三甲基乙酰氯 (18毫升，146毫摩尔，1.4当量)。将此溶液升温至室温，搅拌3小时。 于此琥珀色的溶液中，加入饱和NH4Cl溶液(300毫升)。用1N HCl(2 ×150毫升)、10％CuSO4·5H2O(2×100毫升)和盐水(2×100毫升) 洗涤有机相。干燥萃取液(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到22.5克(94％) 的白色固体邻-新戊酰-3-硝基苯酚。邻-新戊酰-3-硝基苯酚的数 据为：Rf＝0.55(硅胶，己烷/乙酸乙酯，3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3) 8.11(dd，J＝4.2，1.3，1H)，7.96(t，J＝2.2，1H)，7.56(dd，J＝8.4，8.2，1H)， 7.42(dd，J＝6.5，1.3，1H)，1.35(s，9H)。

邻-新戊酰-3-氨基苯酚(合成路线XVII的结构66，其中R1＝H， P＝叔丁基，Y＝O)：于60毫升无水二氯甲烷中，加入邻-新戊酰-3 -硝基苯酚(5.0克，22.4毫摩尔)和催化量(50毫克)的10％Pd/C。反 复抽空和氮气吹扫烧瓶。再次抽空反应烧瓶，用气球导入氢气。在氢气氛 下搅拌3小时后，用氮气吹扫两次反应烧瓶。然后通过硅藻土(CeliteTM)床 过滤悬浮液，浓缩，得到4.15克(96％)的琥珀色粘稠油状邻-新戊酰- 3-氨基苯酚。邻-新戊酰-3-氨基苯酚的数据为：Rf＝0.21(硅胶，己 烷/乙酸乙酯，3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.12(dd，J＝8.0，8.0，1H)， 6.52(dd，J＝7.8，2.7，1H)，6.44(ddd，J＝8.0，2.4，1.4，1H)，6.38(t，J＝2.2，1H)， 3.81(br s，2H)，1.34(s，9H)。

通用方法8：由苯胺(结构56或66的化合物)制备1，2-二氢-2，2，4 -三甲基喹啉(结构57或67的化合物)；耐压试管法：在一个螺纹式可 再密封耐压试管内，用碘(5～20摩尔％)处理苯胺(结构56或66的化 合物)在丙酮中的溶液(0.05～0.20M)，加热至100～120℃保持1～ 3天。将反应容器冷却至室温，混合物转移至圆底烧瓶内。加入硅藻土 (CeliteTM)，接着浓缩，得到松散橙色粉末，经硅胶色谱法纯化，得到所要 的二氢喹琳(结构57或67的化合物)。

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-7-(1，1，1-三甲基乙酰氧基)喹啉(合 成路线XVII的结构67，其中R1＝H， P＝叔丁基，Y＝O)：由邻-新戊酰 -3-氨基苯酚(合成路线XVII的结构66，其中R1＝H，P＝叔丁基，Y＝ O)(1.26克，6.53毫摩尔)，按照通用方法8制备此化合物，得到1.06 克(60％)的浅棕色固体1，2-二氢-2，2，4-三甲基-7-(1，1，1-三 甲基乙酰氧基)喹啉。1，2-二氢-2，2，4-三甲基-7-(1，1，1-三甲 基乙酰氧基)喹啉的数据为：Rf＝0.23(硅胶，己烷/乙酸乙酯，3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.00(d，J＝8.3，1H)，6.28(dd，J＝5.2，2.3，1H)，5.25(s， 1H)，3.69(s，1H)，1.96(d，J＝1.2，3H)，1.32(s，9H)，1.26(s，6H)。

1，2-二氢-7-羟基-2，2，4-三甲基喹啉：于70毫升85％乙醇中， 加入1，2-二氢-2，2，4-三甲基-7-(1，1，1-三甲基乙酰氧基)喹啉 (1.03克，3.77毫摩尔)和20％NaOH(水溶液)(3毫升)，得到无色 清液。用TLC(己烷/乙酸乙酯，3∶1)跟踪反应。3小时后，用饱和NH4Cl溶液(200毫升)骤冷所得紫色溶液，乙酸乙酯萃取(2×100毫升)。 用盐水洗涤合并的有机相(2×75毫升)，干燥(Na2SO4)，在真空中 浓缩，得到深紫色油状物。将其油状物溶于最少量的己烷/乙酸乙酯(3∶1) 中，通过氧化硅填料过滤，己烷/乙酸乙酯溶液(3∶1)冲洗。在真空中浓 缩洗出液，得到710毫克(99％)的深黄色油状1，2-二氢-7-羟基- 2，2，4-三甲基喹啉。1，2-二氢-7-羟基-2，2，4-三甲基喹啉的数据 为：Rf＝0.30(硅胶，己烷/乙酸乙酯，3∶1)；1H NMR(400MHz，DMSO- d6)8.90(s，1H)，6.70(d，J＝8.2，1H)，5.89(d，J＝2.3，1H)，5.85(dd，J＝8.3，2.4， 1H)，5.65(s，1H)，5.04(s，1H)，1.8(d，J＝1.1，3H)，1.14(s，6H)。

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹 啉(化合物238，合成路线XVII的结构57，其中R1＝R2＝H，R3 ＝三氟甲基， Y＝O)

通用方法9：由苯酚制备结构56或57的化合物：在装备有磁搅拌棒 和螺纹特氟隆活栓的4×13.5厘米耐压试管内，于1，2-二氢-7-羟基 -2，2，4-三甲基喹啉的无水乙醇溶液(0.1～0.5M)中，加入β-酮酯 (结构68的化合物)(1～3当量)。加入ZnCl2(1～6当量)于此溶 液中。在80～120℃油浴中，加热该密封耐压管6～72小时。用饱和NH4Cl溶液稀释其冷却后的溶液，乙酸乙酯萃取。在硅藻土(CeliteTM)上减压 浓缩合并的有机相，得到自由流动粉末，经闪蒸式柱色谱法(硅胶60，己 烷/乙酸乙酯，5∶1)纯化，得到所要的产物。用己烷/甲苯重结晶可进一步 纯化。

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹 啉(化合物238，合成路线XVII的结构55，其中R1＝R2＝H，R3 ＝三氟甲基， Y＝O)：由1，2-二氢-7-羟基-2，2，4-三甲基喹啉(1.58克，8.5毫 摩尔)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(3.00克，16.8毫摩尔，2当量)，按照 通用方法9制备此化合物，得到1.7克(66％)的浅黄色粉末化合物238。 化合物238的数据为：Rf＝0.32(硅胶，己烷/乙酸乙酯，3∶1)；1H NMR(400MHz，C6D6)7.22(s，1H)，6.15(s，1H)，5.97(s，1H)，4.93(s，1H)， 3.23(br s，1H)，1.66(d，J＝1.1，3H)，0.98(s，6H)。

                         实施例139

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-10-异香豆素并[4，3-g]喹啉(化合物239， 合成路线XVI的结构57，其中R1＝H，R2＝R3 ＝苯并，Y＝O)

由7-氨基-3，4-苯并香豆素(合成路线XVI的结构56，其中R1＝ H，R2＝R3＝苯并，Y＝O)(180毫克，0.85毫摩尔)，按照通用方法8(实 施例138)制备此化合物，得到75毫克(30％)的化合物239和150毫克 (60％)黄色固体1，2-二氢-2，2，4-三甲基-10-异香豆素并[3，4-f] 喹啉。化合物239的数据为：熔点246～248℃；1H NMR(400MHz，CDCl3) 8.18(d，J＝7.6，1H)，8.16(d，J＝7.6，1H)，7.80(s，1H)，7.78(t，J＝7.6，1H)， 7.43(t，J＝7.6，1H)，6.39(s，1H)，5.45(s，1H)，2.11(s，3H)，1.33(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)162.2，152.7，146.1，136.4，134.9，130.7，129.1，127.2， 126.5，120.5，119.4，119.0，117.8，107.6，99.8，52.7，31.8，19.0；对C19H17NO2的分析计算为：C，78.33；H，5.88；N，4.81。实测值：C，77.99；H，5.79；N， 4.72。

                        实施例140

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-10-异喹诺酮并[4，3-g]喹啉(化合物240， 合成路线XVI的结构57，其中R1＝H，R2＝R3 ＝苯并，Y＝NH)

3-氨基-6(5H)-菲啶酮(合成路线XVI的结构56，其中R1＝H，R2 ＝R3 ＝苯并，Y＝NH)：在氢气氛下搅拌3-硝基-6(5H)-菲啶酮(合 成路线XVI的结构55，其中R1＝H，R2＝R3＝苯并，Y＝NH)(480毫克， 1.5毫摩尔)和在60毫升DME中的50毫克10％Pd/C的混合物2小时。通 过硅藻土(CeliteTM)衬垫过滤混合物，浓缩滤液，得到0.4克黄色固体粗 苯胺。将使用未经进一步纯化的此产物。

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-10-异喹诺酮并[4，3-g]喹啉(化合物240， 合成路线XVI的结构57，其中R1＝H，R2＝R3 ＝苯并，Y＝NH)：由3- 氨基-6(5H)-菲啶酮(0.4克)、碘(150毫克，0.6毫摩尔)、丙酮(16 毫升)和DMF(14毫升)，按照通用方法8(实施例238)制备此化合 物，得到220毫克(51％)的黄色固体化合物240。化合物240的数据为： 熔点301～302℃；IR(KBr，厘米-1)3300，3010，1670，1450，1300；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.28(d，J＝7.6，1H)，8.25(d，J＝7.6，1H)，7.90(s，1H)， 7.70(t，J＝7.6，1H)，7.39(t，J＝7.6，1H)，6.48(s，1H)，5.78(br s，1H)，5.42(s，1H)， 2.13(s，3H)，1.33(s，6H)；13C NMR(100MHz，丙酮-d6)162.4，147.1，139.2， 137.0，133.3，129.2，128.7，128.6，125.8，125.0，121.8，118.9，118.4，108.5，98.1， 52.8，31.6，19.0。

                         实施例141

1，2-二氢-2，2，4，6-四甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化合物241， 合成路线XVI的结构57，其中R1＝R2＝H，R3 ＝甲基，Y＝NH)

由喹诺酮124(合成路线XVI的结构56，其中R1＝R2＝H，R3＝甲 基，Y＝NH)(500毫克，2.8毫摩尔)，按照通用方法8(实施例238) 制备此化合物，得到175毫克(25％)的浅黄色固体化合物241。化合物 241的数据为：熔点282～284℃；IR(KBr，厘米-1)2966，2918，1658，1641， 1425，1257；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.24(s，1H)，6.34(s，1H)，6.23(s，1H)， 5.37(s，1H)，2.41(s，3H)，2.04(s，3H)，1.29(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3) 165.0，149.8，146.5，140.3，129.2，127.6，119.1，118.5，114.9，112.5，97.2，52.4， 31.8，19.3，18.9。

                     实施例142

1，2-二氢-10-羟基-2，2，4-三甲基-10H-异苯并吡喃并[4，3- g]喹啉(化合物242，合成路线XVI的结构62，其中R1＝H，R2＝R3 ＝苯并， Y＝O)

在-78℃下，于化合物239(实施例139)(10毫克，0.033毫摩尔)在 0.5毫升甲苯中的黄色溶液内，加入0.050毫升DIBALH(1.5M甲苯溶液， 0.075毫摩尔)，在-50±10℃下搅拌所得溶液20分钟。用水(1毫升)骤冷反 应，乙酸乙酯萃取(2×5毫升)。除去溶剂，色谱法纯化粗残留物(硅胶，20％ 乙酸乙酯/己烷)，得到6毫克(63％)无色油状化合物242。化合物242的 数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.74(d，J＝7.8，1H)，7.52(s，1H)，7.37(t， J＝7.8，1H)，7.31(d，J＝7.8，1H)，7.19(t，J＝7.8，1H)，6.26(d，J＝6.5，1H)， 6.17(s，1H)，5.97(d，J＝6.5，1H)，5.40(br s，1H)，5.29(s，1H)，2.05(s，3H)，1.27(s， 6H)

                         实施例143

1，2-二氢-2，2，4，6-四甲基-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉(化合物243， 合成路线XVI的结构61，其中R1＝R2＝H，R3 ＝甲基，Y＝O)

1，2-二氢-2，2，4，6-四甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(合成路线 XVI的结构57，其中R1＝R2＝H，R3 ＝甲基，Y＝O)：向7-硝基-4- 甲基香豆素(合成路线XVI的结构55，其中R1＝R2＝H，R3＝甲基，Y＝O) (0.61克，1.75毫摩尔)溶液中，加入50毫克10％Pd/C。在氢气氛下搅拌反 应混合物2小时。通过硅藻土(CeliteTM)填料过滤混合物，浓缩滤液，得到 0.5克的黄色固体粗氨基化合物。未经进一步纯化就使用此化合物，按照通 用方法3得到90毫克(20％)的黄色固体1，2-二氢-2，2，4，6-四甲基-8 -吡喃酮并[5，6-g]喹啉。1，2-二氢-2，2，4，6-四甲基-8-吡喃酮并 [5，6-g]喹啉的数据为：熔点258～260℃；IR(KBr)3300，2955，1720，1630， 1505，1390，1250；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.27(s，1H)，6.30(s，1H)， 6.12(br s，1H)，5.84(s，1H)，5.44(s，1H)，2.37(s，3H)，2.05(s，3H)，1.32(s，6H)； 13C NMR(100MHz，CDCl3)161.9，155.4，153.1，147.1，128.8，127.0，119.2， 110.3，109.0，98.6，52.6，31.8，18.6。

1，2-二氢-2，2，4，6-四甲基-8H-吡喃并[3，2-g]喹啉(化合物243， 合成路线XVI的结构61，其中R1＝R2＝H，R3 ＝甲基，Y＝O)：在-78℃ 下，1，2-二氢-2，2，4，6-四甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(15毫克，0.06 毫摩尔)在1毫升甲苯中的溶液内，加入DIBAl-H(0.5M甲苯溶液，0.24毫 升，0.12毫摩尔)，在-50℃下搅拌所得混合物60分钟，得到棕色清液。用 水(1毫升)骤冷反应，乙酸乙酯萃取(2×10毫升)。浓缩有机萃取液，色谱 法纯化(硅胶，4∶1己烷/乙酸乙酯)，得到1毫克(5％)的无色油状化合物243。 化合物243的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)6.84(s，1H)，5.96(s，1H)， 5.33(t，J＝3.5，1H)，5.26(s，1H)，5.21(s，1H)，4.59(d，J＝3.5，2H)，1.96(s，3H)， 1.93(s，3H)，1.24(s，6H)。

                             实施例144

(R/S)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-10-异喹诺酮并[4，3-g]喹啉 (化合物244，合成路线XVI的结构63，其中R1＝H，R2＝R3 ＝苯并，Y＝ O)

室温下，250毫升乙酸乙酯中，在10％Pd/C上对化合物240(550毫克， 1.9毫摩尔)进行加氢处理14小时，得到510毫克(92％)的黄色固体化合物 244。化合物244的数据为：熔点263～264℃；IR(KBr)3304，2960，2928， 1658，1606，1467，1267厘米-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)9.67(br s，1H)， 8.45(d，J＝8.0，1H)，8.11(d，J＝8.0，1H)，7.94(s，1H)，7.69(t，J＝8.0，1H)， 7.41(t，J＝8.0，1H)，6.25(s，1H)，4.08(br s，1H)，3.02(m，1H)，1.81(dd，J＝12.8， 5.2，1H)，.1.49(t，J＝12.8，1H)，1.46(d，J＝6.7，3H)，1.29(s，3H)，1.23(s，3H)。

                        实施例145

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-10-硫代异喹诺酮并[4，3-g]喹啉(化合 物245，合成路线XVI的结构58，其中R1＝H，R2＝R3 ＝苯并，Y＝O)

80℃下，搅拌化合物240(9毫克，0.03毫摩尔)和LAWESSON试剂(41 毫克，0.1毫摩尔)在2毫升THF中的混合物3小时，得到亮黄色溶液。除 去溶剂，色谱法纯化粗混合物(硅胶，1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到8.2毫克(90％) 的黄色油状化合物245。化合物245的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮 -d6)8.93(d，J＝8.1，1H)，8.33(d，J＝8.1，1H)，8.01(s，1H)，7.75(t，J＝8.1，1H)， 7.44(t，J＝8.1，1H)，6.73(s，1H)，5.97(br s，1H)，5.51(s，1H)，2.15(s，3H)，1.35(s， 6H)。

                           实施例146

(+)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-10-异喹诺酮并[4，3-g]喹啉(化 合物246，合成路线XVI的结构63，其中R1＝H，R2＝R3 ＝苯并，Y＝O)

通过HPLC分离化合物244的对映体来制备此化合物，采用Chiracel OD-R柱，甲醇和水4∶1混合物作为流动相。用HPLC测定化合物246的光 学纯度为＞99％e.e.；[α]20D＝+106(MeOH)。

                      实施例147

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹 啉(化合物247，合成路线XVII的结构57，其中R1＝R2＝H，R3＝三氟甲 基，Y＝NH)

按照合成路线XVII所述，如下述制备此化合物。

1-叔丁氧基氨基甲酰基-3-硝基苯(合成路线XVII的结构65，其 中R1＝H，P＝叔丁氧基羰基，Y＝NH)

通用方法10：硝基苯胺的N-Boc保护：火焰干燥的500毫升圆底烧 瓶中，装有在150毫升THF的3-硝基苯胺(合成路线XVII的结构64，其 中R1＝H，Y＝NH)(20.0克.144.8毫摩尔)，加入重碳酸二叔丁酯(31.60克， 144.8毫摩尔，1.00当量)，将混合物冷却至0℃。分批加入4-N，N-二甲 基氨基吡啶(19.46克，159.3毫摩尔，1.10当量)，混合物过夜升温至室温。 加入乙酸乙酯(400毫升)，用1M NaHSO4(水溶液)(2×200毫升)和盐水(200 毫升)洗涤混合物，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。经闪蒸式柱色谱法纯化(硅 胶，己烷/乙酸乙酯，9∶1)，得到31.4克(91％)白色固体1-叔丁氧基氨基甲 酰基-3-硝基苯。1-叔丁氧基氨基甲酰基-3-硝基苯的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)8.31(dd，1H，J＝2.2，2.2，1H，2-H)，7.88(dd，J＝7.9， 1.5，1H，4-H)，7.69(br d，J≈7.8，1H，6-H)，7.44(dd，J＝8.3，8.1，1H，5-H)， 6.74(br s，1H，NH)，1.54[s，9H，(CH3)3CO)]。

3-叔丁氧基氨基甲酰基苯胺(合成路线XVII的结构66，其中R1＝H， P＝叔丁氧基羰基，Y＝NH)：烘干的1升圆底烧瓶中，装有在500毫升 1∶1乙酸乙酯/乙醇中的1-叔丁氧基氨基甲酰基-3-硝基苯(20.0克，83.9 毫摩尔)，室温下，加入载在碳上的10％Pd(约1摩尔％)，在氢气氛下搅拌 混合物6小时。然后过滤反应混合物，减压浓缩，得到17.4克(定量)白色 油状固体3-叔丁氧基氨基甲酰基苯胺。3-叔丁氧基氨基甲酰基苯胺的 数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.04(t，J＝8.0，8.0，1H，5-H)，6.98(br s， 1H，NH)，6.53(dd，J＝7.9，1.8，1H，4-H)，6.36(m，2H，6，2-H)，3.66(br s，2H， NH2)，1.51[s，9H，(CH3)3CO)]。

7-叔丁氧基氨基甲酰基-1，2-二氢-2，2，4三甲基喹琳(合成路线 XVII的结构67，其中R1＝H，P＝叔丁氧基羰基，Y＝NH)

通用方法11：叔丁氧基氨基甲酰基苯胺的斯克洛浦(Skraup)环化：烘 干的1升圆底烧瓶内，装有在120毫升丙酮(在苯胺中约为0.75M)中的3 -叔丁氧基氨基甲酰基苯胺(17.4克，83.5毫摩尔)、MgSO4(50克，5当量) 和4-叔丁基儿茶酚(420毫克，3摩尔％)，加入碘(1.07克，5摩尔％)，加热 回流混合物8小时。将粗反应混合物冷却至室温，通过多孔玻璃漏斗中的 硅藻土(CeliteTM)床过滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。经 闪蒸式柱色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)，得到19.9克(82％) 白色固体7-叔丁氧基氨基甲酰基-1，2-二氢-2，2，4三甲基喹琳，从乙 腈中重结晶进一步纯化，得到白色针状结晶。7-叔丁氧基氨基甲酰基- 1，2-二氢-2，2，4三甲基喹琳的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)6.93(d， 1H，J＝8.3，1H，5-H)，6.81(br s，1H，HNBoc)，6.34(m，2H，6，8-H)，5.21(d，J＝ 0.9，1H，3-H)，3.71(br s，1H，NH)，1.94(d，J＝1.0，3H，4-CH3)，1.50[s，9H， (CH3)3CO)]，1.24[s，6H，2-(CH3)2]。

7-氨基-1，2-二氢-2，2，4三甲基喹琳

通用方法12：从合成路线XVII的结构67的化合物(其中P＝叔丁氧 基羰基，Y＝NH)除去丁氧基羰基(Boc)保护基团：烘干的25毫升圆底烧 瓶内装有在2毫升二氯甲烷中的7-叔丁氧基氨基甲酰基-1，2-二氢- 2，2，4三甲基喹琳(400毫克，1.38毫摩尔)，0℃下，加入三氟乙酸(1.06毫升， 10当量)，混合物升温至室温。室温下3小时后，用50毫升二氯甲烷稀释 反应混合物，将其转移至125毫升锥形烧瓶内，冷却至0℃，再用饱和 NaHCO3水溶液中和至pH值为8。将两相混合液转移至分液漏斗中，分离 两相，干燥有机相(Na2SO4)，减压浓缩，得到浅红色油状物。1H NMR测 出所得粗产物的纯度大于98％，其未经进一步纯化就用于以下步骤。所得 的7-氨基-喹琳在室温下放置几小时就会明显分解，而在-20℃下储存 其乙醇溶液2～3天，对其后的反应结果无明显付作用。然而一般是将此 物以结晶的Boc保护的胺化合物形式大量储存，需要时再分解一部分。7 -氨基-1，2-二氢-2，2，4三甲基喹琳的数据为：1H NMR(400MHz， CDCl3)6.86(d，J＝8.2，1H，5-H)，5.99(dd，J＝8.0，2.3，1H，6-H)，5.79(d，J＝2.0， 1H，8-H)，5.12(d，J＝1.4，1H，3-H)，3.53(br s，3H，NH2，NH)，1.93(d，J＝1.2， 3H，4-CH3)，1.24[s，6H，2-(CH3)2]。

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹 啉(化合物247，合成路线XVII的结构57，其中R1＝R2＝H，R3 ＝三氟甲 基，Y＝NH)

通用方法13：7-氨基-1，2-二氢-2，2，4三甲基喹琳与β-酮酯进 行克诺尔(Knorr)环化：烘干的10毫升圆底烧瓶内，装有于2.5毫升无水乙 醇中的7-氨基-1，2-二氢-2，2，4三甲基喹琳(100毫升，0.53毫摩尔)和 4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(85.4毫升，0.58毫摩尔，1.1当量)，加入ZnCl2(110 毫克，0.81毫摩尔，1.5当量)，加热回流混合物3小时。冷却至室温，用40 毫升乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和NH4Cl水溶液洗涤此有机溶液，干 燥(Na2SO4)，减压浓缩。经闪蒸式柱色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯 度洗脱)，得到72毫克(44％)的亮黄色荧光固体化合物247，以及70毫克 (40％)的浅黄色结晶固体化合物248(实施例148)和10.4毫克(6％)白色固体 化合物249(实施例149)。化合物247的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3) 11.45(br s，1H，CONH)，7.38(s，1H，5-H)，6.66(s，1H，7-H)，6.27(s，1H，10-H)， 5.42(s，1H，3-H)，4.35[br s，1H，(CH3)2CNH]，2.03(s，3H，4-CH3)，1.33[s，6H， 2-(CH3)2]。

                    实施例148

8-乙氧基-1，2-二氢-2，2，4-三甲其-6-三氟甲基-8-吡啶 并[5，6-g]喹啉(化合物248，合成路线XVII的结构71，其中R1＝R2＝H，R3 ＝三氟甲基，R5 ＝乙基，Y＝N)

此化合物与化合物247和249一起如上所述制得(实施例147)。化合物 248的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.56(d，1H，J＝1.8，5-H)，6.84(s， 1H，7-H)，6.74(s，1H，10-H)，5.52(s，1H，3-H)，4.47(q，2H，J＝7.0，CH3CH2O)， 4.12(br s，1H，(CH3)2CNH]，2.09(d，3H，J＝1.3，4-CH3)，1.42(t，3H，J＝7.0， CH3CH2O)，1.34[s，6H，2-(CH3)2]。当与10当量对氯苯酚一起在180℃下加 热3小时，此产物很容易转变为2-喹诺酮异构体化合物247，生成化合 物247的收率大于80％。

                       实施例149

(R/S)-1，2，6，7-四氢-6-羟基-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8 -吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化合物249，合成路线XVII的结构69，其中R1＝ R2＝H，R3 ＝三氟甲基，Y＝NH)

此化合物与化合物247和248一起如上所述制得(实施例147)。化合物 249的数据为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.16(s，1H，CONH)，7.09(s， 1H，5-H)，6.61(s，1H，OH)，6.24(s，1H，10-H)，6.01[s，1H，(CH3)2CNH]，5.21(s， 1H，3-H)，2.80及2.72(ABq，2H，JAB＝16.4，7-H)，1.86(s，3H，4-CH3)，1.19及 1.17(2s，2×3H，2-(CH3)2]。当与催化量p-TsOH一起在苯或甲苯中，在60 ℃下加热2小时时，此产物很容易转变为2-喹诺酮异构体化合物247， 生成化合物247的收率大于95％。

                          实施例150

(R/S)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮 并[5，6-g]喹啉(化合物250，合成路线XVIII的结构63，其中R1＝R2＝H，R3 ＝三氟甲基，Y＝O)

(R/S)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-7-(1，1，1-三甲基乙酰氧基) 喹啉(合成路线XVIII的结构72，其中R1＝H，P＝叔丁基，Y＝O)：装 备有磁搅拌棒的干燥圆底烧瓶内，将1，2-二氢-2，2，4-三甲基-7- (1，1，1-三甲基乙酰氧基)喹啉(合成路线XVIII的结构67，其中R1＝H，P＝ 叔丁基，Y＝O；实施例138)(1.01克，3.37毫摩尔)和10％Pd/C(200毫克) 悬浮于二氯甲烷中。此烧瓶装上氢气，继续搅拌下反应12小时。通过硅藻 土(CeliteTM)床过滤悬浮液，用乙酸乙酯洗涤(2×50毫升)，在真空中浓 缩，得到996毫克(98％)浅棕红色固体(R，S)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三 甲基-7-(1，1，1-三甲基乙酰氧基)喹啉。(R，S)-1，2，3，4-四氢-2，2，4 -三甲基-7-(1，1，1-三甲基乙酰氧基)喹啉的数据为：1H NMR(400 MHz，CDCl3)7.10(dd，J＝8.5，0.9，1H)，6.30(dd，J＝8.4，2.4，1H)，6.13(d，J＝ 2.2，1H)，3.62(br s，1H)，2.87(m，1H)，1.71(dd，J＝13，5.4，1H)，1.41(apparent t， J＝13，1H)，1.31(m，10H)，1.22(s，3H)，1.16(s，3H)。

(R/S)-1，2，3，4-四氢-7-羟基-2，2，4-三甲基喹啉：按照前述制 备1，2-二氢-7-羟基-2，2，4-三甲基喹啉(实施例138)的方法，由(R，S) -1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-7-(1，1，1-三甲基乙酰氧基)喹啉(230 毫克，0.845毫摩尔)制备此化合物，得到(R/S)-1，2，3，4-四氢-7-羟基 -2，2，4-三甲基喹啉，它将用于下面的反应而未进一步纯化。

(R/S)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮 并[5，6-g]喹啉(化合物250，合成路线XVIII的结构63，其中R1＝R2＝H，R3 ＝三氟甲基，Y＝O)：按照通用方法9(实施例238)，由粗(R/S)-1，2，3，4 -四氢-7-羟基-2，2，4-三甲基喹啉和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(310 毫克，1.69毫摩尔，2当量)，制备此化合物，得到160毫克(61％，总收率) 的黄色固体化合物250。化合物250的数据为：Rf＝0.4(己烷/乙酸乙酯， 3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.41(s，1H)，6.37(s，1H)，6.33(s，1H)，4.46(s， 1H)，2.92(m，1H)，1.80(dd，J＝13，5.0，1H)，1.42(dd，J＝13，13，1H)，1.38(d，J ＝6.0，3H)，1.31(s，3H)，1.25(s，3H)。

                      实施例151

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8-噻喃酮并[5，6-g]喹 啉(化合物251，合成路线XVI的结构58，其中R1＝R2＝H，R3 ＝三氟甲 基，Y＝O)

装有磁搅拌棒的干燥耐压试管内，将化合物238(实施例138)(50毫克， 0.159毫摩尔)和Lawesson试剂(320毫克，0.79毫摩尔，5当量)溶于15毫 升甲苯内。在100℃下加热所得溶液20小时。在硅藻土(CeliteTM)上浓缩其 冷却的溶液，得到自由流动的粉末，经闪蒸式柱色谱法纯化(硅胶，己烷/ 乙酸乙酯，5∶1)，获得40毫克(78％)亮红色固体化合物251。化合物251的 数据为：Rf＝0.36(硅胶，己烷/乙酸乙酯，3∶1)；1H NMR(400MHz，丙 酮-d6)7.25(s，1H)，4.03(s，1H)，6.89(br s，1H)，6.53(s，1H)，5.62(s，1H)，2.77(d， J＝1.1，3H)，1.39(s，6H)。

                            实施例152

(R/S)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8-噻喃酮 并[5，6-g]喹啉(化合物252，合成路线XIX的结构76，其中R1＝R2＝H，R3＝ 三氟甲基，Y＝O)

装有磁搅拌棒的干燥耐压试管内，将化合物250(实施例150)(26毫克， 0.0836毫摩尔)和Lawesson试剂(60毫克，0.41毫摩尔，5当量)溶于15毫升 甲苯中。在100℃下加热所得溶液20小时。在硅藻土(CeliteTM)上浓缩其冷 却的溶液，得到自由流动的粉末，经闪蒸式柱色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸 乙酯，5∶1)，获得19.2毫克(71％)亮橙色固体化合物252。化合物252的数 据为：Rf＝0.37(硅胶，己烷/乙酸乙酯，3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.43(s，1H)，7.16(s，1H)，6.45(s，1H)，4.59(br s，1H)，2.93(m，1H)，1.82(dd，J＝ 13，5.1，1H)，1.45(app t，J＝13，1H)，1.39(d，J＝6.6，3H)，1.34(s，3H)，1.27(s， 3H)。

                       实施例153

6-氯(二氟)甲基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-8-吡喃酮并[5，6-g] 喹啉(化合物253，合成路线XVII的结构57，其中R1＝R2＝H，R3 ＝氯二 氟甲基，Y＝O)

按照通用方法9(实施例238)，由1，2-二氢-7-羟基-2，2，4-三 甲基喹啉(实施例138)(71毫克，0.37毫摩尔)和4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸 甲酯(150毫克，1.62毫摩尔，2.2当量)，制备此化合物，得到17.6毫克(15％) 亮黄色固体化合物253。化合物253的数据为：Rf＝0.35(己烷/乙酸乙酯， 3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.40(s，1H)，6.33(s，1H)，6.31(s，1H)，5.41(s， 1H)，4.42(br s，1H)，2.02(s，3H)，1.36(s，6H)。

                      实施例154

9-乙酰基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8-吡啶 酮并[5，6-g]喹啉(化合物254，合成路线XVI的结构59，其中R1＝R2＝H，R3 ＝三氟甲基，R4 ＝乙酰基，Y＝N)

烘干的10毫升圆底烧瓶内，装有溶于1毫升二氯甲烷中的化合物247 (15毫克，0.049毫摩尔)，室温下，加入乙酸酐(0.10毫升，xs)和4-N，N -二甲基氨基吡啶(6.5毫克，0.054毫摩尔，1.1当量)，搅拌混合物10分钟。 加入二氯甲烷(20毫升)，用1M pH7的磷酸钾缓冲溶液洗涤此溶液，干燥 (Na2SO4)，减压浓缩。经闪蒸式柱色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯度 洗脱)，得到16毫克(92％)的黄色油状固体化合物254。化合物254的数据 为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.66(s，1H，5-H)，7.08(s，1H，7-H)，6.83(s，1H， 10-H)，5.63(s，1H，3-H)，4.31[br s，1H，(CH3)2CNH]，2.38(s，3H，CH3CON)， 2.12(s，3H，4-CH3)，1.48[s，6H，2-(CH3)2]。

                        实施例155

1，2-二氢-2，2，4，10-四甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g] 喹啉(化合物255，合成路线XVII的结构57，其中R1 ＝甲基，R2＝H，R3＝ 三氟甲基，Y＝NH)

6-叔丁氧基氨基甲酰基-2-硝基甲苯(合成路线XVII的结构65， 其中R1 ＝甲基，P＝叔丁氧基羰基，Y＝NH)：此中间物由2-甲基-3 -硝基苯胺(5.00克，32.8毫摩尔)，按照通用方法10(实施例147)制备，得 到7.44克(90％)的灰白色固体6-叔丁氧基氨基甲酰基-2-硝基甲苯。6 -叔丁氧基氨基甲酰基-2-硝基甲苯的数据为：1H NMR(400MHz， CDCl3)7.98(br d，J＝8.0，1H，5-H)，7.51(br d，J＝8.1，1H，3-H)，7.28(dd，J＝ 7.6，3.4，1H，4-H)，6.58(br s，1H，NH)，2.34(s，3H，1-CH3)，1.53[s，9H， (CH3)3CO]。

2-氨基-6-叔丁氧基氨基甲酰基甲苯(合成路线XVII的结构66， 其中R1 ＝甲基，P＝叔丁氧基羰基，Y＝NH)：由6-叔丁氧基氨基甲酰基 -2-硝基甲苯(4.60克，18.2毫摩尔)，按照与前述制备3-叔丁氧基氨基 甲酰基苯胺(实施例147)类似的方法制备此化合物，得到4.00克(99％)的无 色油状2-氨基-6-叔丁氧基氨基甲酰基甲苯。2-氨基-6-叔丁氧 基氨基甲酰基甲苯的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.04(br d ABq， JAB＝8.0，JA＝0，JB＝7.9，2H，5，4-H)，6.49(d，J＝8.3，1H，3-H)，6.26(br s，1H， NH)，3.61(br s，2H，NH2)，2.02(s，3H，1-CH3)，1.51[s，9H，(CH3)3CO]。

7-叔丁氧基氨基甲酰基-1，2-二氢-2，2，4，8-四甲基喹琳(合成 路线XVII的结构67，其中R1 ＝甲基，P＝叔丁氧基羰基，Y＝NH)：由2 -氨基-6-叔丁氧基氨基甲酰基甲苯(4.00克，18.0毫摩尔)，按照通用 方法11(实施例147)制备此化合物，得到4.56克(84％)的白色固体7-叔丁 氧基氨基甲酰基-1，2-二氢-2，2，4，8-四甲基喹琳。7-叔丁氧基氨基 甲酰基-1，2-二氢-2，2，4，8-四甲基喹琳的数据为：1H NMR(400MHz， CDCl3)6.94及6.88(br ABq，JAB＝8.3，2H，6，5-H)，6.16(br s，1H，HNBoc)， 5.27(s，1H，3-H)，3.61(br s，1H，(CH3)2CNH)，2.04(s，3H，8-CH3)，1.97(s，3H， 4-CH3)，1.50[s，9H，(CH3)3CO]，1.28[s，6H，2-(CH3)2]。

7-氨基-1，2-二氢-2，2，4，8-四甲基喹琳：由7-叔丁氧基氨基 甲酰基-1，2-二氢-2，2，4，8-四甲基喹琳(400毫克，1.32毫摩尔)，按照 通用方法12(实施例147)制备此化合物，得到267毫克(定量)的浅红色油状 7-氨基-1，2-二氢-2，2，4，8-四甲基喹琳。7-氨基-1，2-二氢- 2，2，4，8-四甲基喹琳的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)6.82(d，J＝8.2， 1H，5-H)，6.08(d，J＝8.1，1H，6-H)，5.15(d，J＝1.2，1H，3-H)，3.56(br s，3H， NH2，NH)，1.95(d，J＝1.2，3H，4-CH3)，1.91(s，3H，8-CH3)，1.27[s，6H，2- (CH3)2]。

1，2-二氢-2，2，4，10-四甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g] 喹啉(化合物255，合成路线XVII的结构57，其中R1 ＝甲基，R2＝H，R3＝ 三氟甲基，Y＝NH)：由7-氨基-1，2-二氢-2，2，4，8-四甲基喹琳(100 毫克，0.49毫摩尔)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(107毫升，0.73毫摩尔，1.5 当量)，按照通用方法13(实施例147)制备此化合物，得到75毫克(47％)的 黄色荧光固体化合物255。化合物255的数据为：1H NMR(400MHz， CDCl3)9.23(br s，1H，CONH)，7.37(s，1H，5-H)，6.67(s，1H，7-H)，5.45(s，1H， 3-H)，4.14[br s，1H，(CH3)2CNH]，2.12(s，3H，10-CH3)，2.04(d，J＝1.1，3H， 4-CH3)，1.37[s，6H，2-(CH3)2]。

                        实施例156

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(1，1，2，2，2-五氟乙基-8-吡喃酮 并[5，6-g]喹啉(化合物256，合成路线XVII的结构57，其中R1＝R2＝H，R3 ＝五氟乙基，Y＝O)

由1，2-二氢-7-羟基-2，2，4-三甲基喹琳(实施例138)(67毫克， 0.35毫摩尔)和4，4，5，5，5-五氟丙酰乙酸乙酯(179毫克，0.76毫摩尔，2.2当 量)，按照通用方法9(实施例238)制备此化合物，得到11.8毫克(10％)浅 黄色固体化合物256。化合物256：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.31(s，1H)， 6.35(s，1H)，6.33(s，1H)，5.40(s，1H)，4.54(s，1H)，1.99(d，J＝1.1，3H)，1.35(s， 6H)。

                      实施例157

(R/S)-6-氯(二氟)甲基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-8-吡喃 酮并[5，6-g]喹啉(化合物257，合成路线XVIII的结构63，其中R1＝R2＝H， R3 ＝氯二氟甲基，Y＝O)

由(R/S)-1，2，3，4-四氢-7-羟基-2，2，4-三甲基喹啉(实施例 150)(57毫克，0.29毫摩尔)和4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸甲酯(120毫克， 0.645毫摩尔，2.2当量)，按照通用方法9(实施例238)制备此化合物，得 到35.6毫克(38％)浅黄色固体化合物257。化合物257：Rf＝0.37(己烷/ 乙酸乙酯，3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.55(s，1H)，6.36(s，1H)，6.32(s， 1H)，4.53(br s，1H)，2.95(m，1H)，1.80(ddd，J＝13，5.1，1.5，1H)，1.45(appatent t， J＝13，1H)，1.39(d，J＝6.7，3H)，1.32(s，3H)，1.27(s，3H)。

                      实施例158

7-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮并 [5，6-g]喹啉(化合物258，合成路线XVII的结构57，其中R1＝H，R2＝Cl，R3 ＝三氟甲基，Y＝O)

由1，2-二氢-7-羟基-2，2，4-三甲基喹啉(实施例138)(78毫克， 0.41毫摩尔)和2-氯-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(195毫克，0.898毫摩尔， 2.2当量)，按照通用方法9(实施例238)制备此化合物，得到7.2毫克(6％) 红色固体化合物258。化合物258的数据：Rf＝0.33(己烷/乙酸乙酯， 3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.37(s，1H)，6.32(s，1H)，5.42(s，1H)， 4.54(br s，1H)，2.01(d，J＝1.0，3H)，1.31(s，6H)。

                      实施例159

(R/S)-7-氯-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8 -吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合物259，合成路线XVIII的结构63，其中R1＝ H，R2＝Cl，R3 ＝三氟甲基，Y＝O)

由(R/S)-1，2，3，4-四氢-7-羟基-2，2，4-三甲基喹啉(实施例 150)(57毫克，0.29毫摩尔)和2-氯-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(140毫克， 0.645毫摩尔，2.2当量)，按照通用方法9(实施例238)制备此化合物，得 到6.8毫克(7％)黄色固体化合物259。化合物259数据：Rf＝0.35(己烷/ 乙酸乙酯，3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.53(s，1H)，6.32(s，1H)，4.51(br s，1H)，2.93(m，1H)，1.81(dd，J＝13，3.7，1H)，1.44(apparent t，J＝13，3H)， 1.31(s，3H)，1.25(s，3H)。

                      实施例160

(R/S)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮 并[5，6-g]喹啉(化合物260，合成路线XVIII的结构63，其中R1＝R2＝H，R3 ＝三氟甲基，Y＝NH)

(R/S)-7-叔丁氧基氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹 琳(合成路线XVIII的结构72，其中R1＝H，P＝叔丁氧基羰基，Y＝NH)： 烘干的100毫升圆底烧瓶内，装有在50毫升2∶1乙酸乙酯/乙醇中的7-叔 丁氧基氨基甲酰基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹琳(实施例147)(200毫 克，0.69毫摩尔)，室温下加入10％Pd/C(约1摩尔％)，在氢气氛下搅拌此混 合物4小时。而后过滤反应混合物，减压浓缩，得到201毫克(定量)的白 色油状固体7-叔丁氧基氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹 琳。(R/S)-7-叔丁氧基氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹 琳的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.02(d，J＝8.7，1H，5-H)，6.73(br s， 1H，HNBoc)，6.39(dd，J＝8.3，2.2，1H，6-H)，6.29(br s，1H，8-H)，3.62(br s，1H， NH)，2.85(ddq，J＝12.5，12.3，6.4，1H，4-H)，1.70及1.39[d，ABq，JAB＝12.8，JA ＝5.5Hz(3-Hequiv)，JB＝12.6Hz(3-Hax)2H]，1.49[s，9H，(CH3)3CO]，1.29(d，J ＝6.7，3H，4-CH3)，1.21(s，3H，2-CH3)，1.14(s，3H，2-CH3)。

(R/S)-7-氨基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹琳：由7-叔丁 氧基氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹琳(150毫克，0.51毫摩 尔)，按照通用方法12(实施例147)制备此化合物，得到98毫克(定量)的浅 红色油状(R/S)-7-氨基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹琳。7-氨 基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹琳的数据为：1H NMR(400MHz， CDCl3)6.92(dd，J＝8.0，0.8，1H，5-H)，6.02(dd，J＝8.2，2.3，1H，6-H)，5.77(d，J ＝2.3，1H，8-H)，3.39(br s，3H，NH2，NH)，2.81(ddq，J＝12.6，12.3，6.4，1H，4- H)，1.68及1.38[d，ABq，JAB＝12.8，JA＝5.5Hz(3-Hequiv)，JB＝12.5Hz(3- Hax)2H]，1.26(d，J＝6.7，3H，4-CH3)，1.19(s，3H，2-CH3)，1.14(s，3H，2-CH3)。

1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮[5，6-g] 喹啉(化合物260，合成路线XVIII的结构63，其中R1＝R2＝H，R3 ＝三氟 甲基，Y＝NH)：由(R/S)-7-氨基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹 琳(98毫克，0.51毫摩尔)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(82毫升，0.56毫摩尔， 1.1当量)，按照通用方法13(实施例147)制备此化合物，得到66毫克(42％) 的黄色荧光固体化合物260。化合物260的数据为：1H NMR(400MHz， CDCl3)11.32(br s，1H，CONH)，7.50(s，1H，5-H)，6.64(s，1H，7-H)，6.41(s，1H， 10-H)，4.55[br s，1H，(CH3)2CNH]，2.91(ddq，J＝12.6，12.4，6.3，1H，4-H)，1.76 及1.41[d，ABq，JAB＝12.8，JA＝5.5Hz(3-Hequiv)，JB＝12.4Hz(3-Hax)2H]， 1.37(d，J＝6.8，3H，4-CH3)，1.22(s，3H，2-CH3)，1.18(s，3H，2-CH3)。

                         实施例161

1，2-二氢-2，2，4，9-四甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g] 喹啉(化合物261，合成路线XVI的结构57，其中R1＝R2＝H，R3＝三氟 甲基，R4＝甲基)

烘干的50毫升圆底烧瓶内装有在5毫升THF中的化合物247(500.0毫 克，1.62毫摩尔)，0℃下，分批加入氢化钠(71.4毫克，60％分散于矿物油中， 1.78毫摩尔，1.10当量)。30分钟后，加入碘甲烷(101毫升，1.62毫摩尔，1.00 当量)，将其混合物升温至室温，4小时后，将反应混合物冷却至0℃，加 入水(5毫升)。然后用100毫升乙酸乙酯稀释反应混合物，用50毫升盐水 洗涤有机溶液，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。经闪蒸色谱法纯化(硅胶，己烷/ 乙酸乙酯，梯度洗脱)，得到497毫克(95％)亮黄色荧光固体化合物261。 化合物261的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.41(d，J＝1.7，1H，5-H)， 6.73(s，1H，7-H)，6.28(s，1H，1 0-H)，5.42(s，1H，3-H)，4.36[br s，1H， (CH3)2CNH)，3.62(s，3H，NCH3)，2.04(d，J＝1.2，3H，4-CH3)，1，33[s，6H， 2-(CH3)2]。

                       实施例162

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-8-三氟甲基-6-吡啶酮并[5，6-g]喹 啉(化合物262，合成路线XVII的结构70，其中R1＝R2＝H，R3 ＝三氟甲 基，Y＝NH)

克诺尔(Knorr)反应的另一方法，在10毫升圆底烧瓶中，将7-氨基- 1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹琳(实施例147)(13 1毫克，0.70毫摩尔)和4，4，4 -三氟乙酰乙酸乙酯(154毫升，1.05毫摩尔，1.5当量)与0.5毫升多磷酸 (PPA)混合，在100℃下加热此混合物2小时。用140毫升乙酸乙酯稀 释冷却后的反应混合物，用50毫升饱和NaHCO3水溶液洗涤中和至pH为 8。分离两相，用50毫升盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。经 闪蒸式柱色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)，得到79毫克(37％) 的化合物247以及8毫克(4％)的黄色荧光固体化合物262。化合物262的 数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)10.50(br s，1H，C＝CCF3NH)，7.33(s，1H， 5-H)，6.62(s，1H，7-H)，6.17(s，1H，10-H)，5.33(s，1H，3-H)，4.21[br s，1H， (CH3)2CNH)，2.04(s，3H，4-CH3)，1.36[s，6H，2-(CH3)2]。

                      实施例163

6-[二氯(乙氧基)甲基]-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-8-吡喃酮并 [5，6-g]喹啉(化合物263，合成路线XVII的结构57，其中R1＝R2＝H，R3 ＝ 二氯(乙氧基)甲基，Y＝O)

由1，2-二氢-7-羟基-2，2，4-三甲基喹啉(实施例138)(67毫克， 0.35毫摩尔)和4，4，4-三氯乙酰乙酸乙酯(179毫克，0.77毫摩尔，2.2当 量)，按照通用方法9(实施例238)制备此化合物，得到30毫克(24％)亮橙 色固体化合物263。化合物263的数据为：Rf＝0.28(己烷/乙酸乙酯， 3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.97(s，1H)，6.51(s，1H)，6.32(s，1H)， 4.42(q，J＝7.2，2H)，2.92(m，1H)，1.79(dd，J＝13，5.1，1H)，1.40(m，4H)，1.38(d， J＝6.6，3H)，1.30(s，3H)，1.25(s，3H)。

                    实施例164

5-(3-呋喃基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-8-吡喃酮并[5，6- g]喹啉(化合物264，合成路线XVII的结构57，其中R1＝R2＝H，R3 ＝3- 呋喃基，Y＝O)

由1，2-二氢-7-羟基-2，2，4-三甲基喹啉(实施例138)(120毫克， 0.62毫摩尔)和β-氧代-3-呋喃丙酸乙酯(227毫克，1.25毫摩尔，2当 量)，按照通用方法9(实施例238)制备此化合物，得到6.4毫克(3％)浅黄 色固体化合物264。化合物264的数据为：Rf＝0.30(己烷/乙酸乙酯， 3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.76(s，1H)，7.76(dd，J＝3.5，1.8，1H)， 7.34(s，1H)，6.66(d，J＝1.7，1H)，6.35(s，1H)，6.06(s，1H)，5.36(s，1H)，4.34(s， 1H)，1.95(d，J＝1.1，3H)，1.34(s，6H)。

                       实施例165

1，2-二氢-1，2，2，4-四甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g] 喹啉(化合物265，合成路线XVI的结构60，其中R1＝R2＝R5＝H，R3 ＝三 氟甲基，Y＝O)

装有磁搅拌棒的干燥圆底烧瓶内，将化合物238(50毫克，0.162毫摩尔) 和多聚甲醛(48毫克，1.62毫摩尔，10当量)溶于冰醋酸(10毫升)中。于此亮 黄色溶液中加入NaCNBH3(50毫克，0.81毫摩尔，5当量)。在氮气氛下搅拌 此溶液18小时。在另-烧瓶内准备20毫升NaOH(水溶液)和100克冰的悬 浮液。将反应混合物慢慢倒入该NaOH溶液中，用乙酸乙酯萃取(3×50 毫升)，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到50.6毫克(97％)的 亮黄色固体化合物265。化合物265的数据为：Rf＝0.39(己烷/乙酸乙酯， 3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.20(d，J＝1.8，1H)，6.36(s，2H)，5.36(d，J ＝1.0，1H)，2.88(s，3H)，2.00(d，J＝1.1，3H)，1.39(s，6H)。

                     实施例166

1，2-二氢-6-三氟甲基-2，2，4-三甲基-9-噻喃-8-酮并[5，6- g]喹啉(化合物266，合成路线XVII的结构57，其中R1＝R2＝H，R3 ＝三 氟甲基，Y＝S)

3-氨基-S-叔丁氧基羰基苯硫酚(合成路线XVII的结构66，其中 R1＝H，P＝叔丁氧基羰基，Y＝S)：在0℃下，3-氨基苯硫酚(500毫克4.0 毫摩尔)和重碳酸二叔丁酯(872毫克，4.0毫摩尔)在10毫升干燥二氯甲烷中 的溶液内，滴加三乙基胺(557毫升，4.0毫摩尔)。滴加完成后，反应升温至 室温，搅拌所得混合物16小时。在真空中浓缩反应混合物，然后用20毫 升乙酸乙酯稀释残留物，用水洗涤(2×10毫升)，干燥(Na2SO4)，在真空 中浓缩得油状物，其经闪蒸色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯，7∶3)，得到 274毫克(30％)的清油状3-氨基-S-叔丁氧基羰基苯硫酚。3-氨基- S-叔丁氧基羰基苯硫酚的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.12(apparent t，J＝8.2，1H)，6.90(d，J＝8.2，1H)，6.84(d，J＝2.2，1H)，6.68(dd， J＝8.2，2.2，1H)，3.68(br s，2H)，1.56(s，9H)。

7-叔丁氧基羰基硫-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(合成路线XVII 的结构67，其中R1＝H，P＝叔丁氧基羰基，Y＝S)：由3-氨基-S- 叔丁氧基羰基苯硫酚(274毫克，1.2毫摩尔)，按照通用方法13(实施例147) 制备此化合物，得到148毫克(40％)淡黄色油状7-叔丁氧基羰基硫-1，2 -二氢-2，2，4-三甲基喹啉。7-叔丁氧基羰基硫-1，2-二氢-2，2，4 -三甲基喹啉的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.02(d，J＝7.9，1H)， 6.74(dd，J＝7.9，1.6，1H)，6.57(d，J＝1.6，1H)，5.31(s，1H)，3.73(br s，1H)， 1.95(s，3H)，1.50(s，9H)，1.26(s，6H)。

1，2-二氢-6-三氟甲基-2，2，4-三甲基-9-噻喃-8-酮并[5，6- g]喹啉(化合物266，合成路线XVII的结构57，其中R1＝R2＝H，R3 ＝三 氟甲基，Y＝S)：0℃下，于7-叔丁氧基羰基硫-1，2-二氢-2，2，4-三 甲基喹啉(0.14克)在1毫升干燥二氯甲烷中的溶液内，用注射器一次加 入三氟乙酸(744毫升，0.0096摩尔)。10分钟后，除去冰浴，室温下搅拌 混合物45分钟。而后将其冷却至0℃，用饱和NaHCO3中和，二氯甲烷萃 取(3×10毫升)。用水洗涤(10毫升)合并的有机相，干燥(Na2SO4)，在 真空中浓缩得粗产物(50毫克)，它将直接用于下一步骤。80℃下，在一 密封试管内加热如上所得粗产物(50毫克)和氯化锌(100毫克，0.724毫 摩尔)在0.5毫升无水乙醇中的溶液16小时。用饱和MH4Cl(2毫升)骤冷 反应，乙酸乙酯萃取(2×5毫升)，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得 橙色固体残留物，其经闪蒸色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯，7∶3)，以及制 备TLC(500微米，己烷/乙酸乙酯，7∶3)纯化，得到2.2毫克(3％)黄 色油状化合物266。化合物266的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.54(s，1H)，6.62(s，1H)，6.43(s，1H)，5.44(s，1H)，4.32(br s，1H)，2.03(s，3H)， 1.29(s，6H)。

                          实施例167

1，2-二氢-1，2，2，4，9-五甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g] 喹啉(化合物267，合成路线XVI的结构60，其中R1＝R2＝R5＝H，R3＝ 三氟甲基，Y＝N-甲基)

25毫升圆底烧瓶内，装有在5毫升DMF中化合物247(实施例 147)(125.8毫克，0.41毫摩尔)，室温下加入200毫克(约10当量)固体KOH。 30分钟后，再加入碘甲烷(129毫升，2.04毫摩尔，5.0当量)，在室温下过夜 搅拌此混合物。然后加入乙酸乙酯(50毫升)，用饱和NH4Cl水溶液中和两 相混合物至pH值为6，分离两相。用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，减 压浓缩。经闪蒸色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)，得到111 毫克(81％)亮黄色荧光固体化合物267。化合物267的数据为：1H NMR (400MHz，CDCl3)7.37(s，1H，5-H)，6.74(s，1H，7-H)，6.21(s，1H，10-H)，5.38(s， 1H，3-H)，3.69[s，3H，CONCH3]，2.94[s，3H，(CH3)2CNCH3]，2.03(s，3H， 4-CH3)，1.40[s，6H，2-(CH3)2]。

                      实施例168

7-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并 [5，6-g]喹啉(化合物268，合成路线XVII的结构57，其中R1＝H，R2＝Cl， R3 ＝三氟甲基，Y＝NH)

由7-氨基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(实施例147)(64毫克， 0.34毫摩尔)和2-氯-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(147毫克，0.68毫摩尔， 2.0当量)，按照通用方法13(实施例147)制备此化合物，得到36毫克(31％) 黄色荧光固体化合物268。化合物268的数据为：1H NMR(400MHz， CDCl3)7.52(s，1H，5-H)，6.31(s，1H，10-H)，5.43(s，1H，3-H)，4.47[br s，1H， (CH3)2CNH]，2.03(s，3H，4-CH3)，1.33[s，6H，2-(CH3)2]。                           实施例169

6-氯(二氟)甲基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-8-吡啶酮并[5，6-g] 喹啉(化合物269，合成路线XVII的结构57，其中R1＝R2＝H，R3 ＝氯(二 氟甲基)，Y＝NH)

由7-氨基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(实施例147)(60毫克， 0.33毫摩尔)和4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸甲酯(92毫克，0.49毫摩尔，1.5 当量)，按照通用方法13(实施例147)制备此化合物，得到17毫克(16％)黄 色荧光固体化合物269。化合物269的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3) 12.50(br s，1H，CONH)，7.52(s，1H，5-H)，6.62(s，1H，7-H)，6.39(s，1 H，10-H)， 5.42(s，1H，3-H)，4.48[br s，1H，(CH3)2CNH]，2.04(d，J＝1.0，3H，4-CH3)， 1.31[s，6H，2-(CH3)2]。

                       实施例170

8-氰基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基茚并[3，2-e]喹啉(化合物270，合 成路线IV的结构16，其中R2-4、R6＝H，R5 ＝氰基，X＝CH2)

装备有磁搅拌棒的25毫升圆底烧瓶内，加入化合物117(104.7毫克， 0.40毫摩尔)、DMF(1.5毫升)、吡啶(0.16毫升)和氰化铜(I)(43.2毫克，0.48 毫摩尔)。将回流冷凝器装在烧瓶上。回流下搅拌此绿色浑浊混合物3小 时，冷却至室温。用乙醚(30毫升)稀释反应混合物，深色溶液中产生沉淀。 通过硅藻土重力过滤沉淀物。用乙醚(20毫升)洗涤滤液三次。分离出的溶 液装入分液漏斗中。依次用水和氢氧化铵2∶1混合物(20毫升)、饱和氯化 铵(2×20毫升)、饱和碳酸氢钠(20毫升)洗涤有机相。用乙醚萃取水相(3 ×10毫升)。合并有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩。产物经闪蒸色谱法纯化(75 毫升氧化硅，己烷)，得到30毫克(26％)化合物270。化合物270的数据为： 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.77(d，J＝7.9，1H)，7.72(s，1H)，7.61(m，2H)， 6.72(s，1H)，5.54(s，1H)，5.39(s，1H)，3.79(s，2H)，2.08(s，3H)，1.29(s，6H)。

                    实施例171

6-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合 物271，合成路线II的结构4，其中R1 ＝3-氰基-5-氟苯基)

3-溴-5-氟苯基氰：装有磁搅拌棒的1升的圆底烧瓶内，在氮气 氛下加入商品1，3-二溴-5-氟苯(44.0克，173.3毫摩尔)、DMF(268毫 升)、吡啶(28.0毫升)和氰化铜(I)(15.5克，173.3毫摩尔)。将回流冷凝器装 在烧瓶上。回流下搅拌此绿色浑浊混合物3小时。用TLC很难监测反应进 程，故一旦低Rf杂质出现，就将反应冷却至室温。用乙醚(200毫升)骤冷 反应混合物，深色溶液中产生沉淀。沉淀物以重力通过硅藻土过滤。用乙 醚(100毫升)洗涤滤液三次。分离出的溶液装入分液漏斗中。依次用水和氢 氧化铵2∶1混合物(200毫升)、饱和氯化铵溶液(2×200毫升)、饱和碳酸 氢钠(200毫升)洗涤有机相。用乙醚萃取水相(3×100毫升)。合并有机相， 干燥(Na2SO4)。3-溴-5-氟苯基氰产物经闪蒸式柱色谱法纯化(300毫 升氧化硅，己烷)，再用己烷重结晶，得到22.3克(65％)的白色结晶产物。3 -溴-5-氟苯基氰的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.81(s，1H)， 7.73(dd，J＝8.4，1.9，1H)，7.65(dd，J＝8.5，2.0，1H)。

6-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合 物271，合成路线II的结构4，其中R1 ＝3-氰基-5-氟苯基)：由 化合物9(46.3毫克，0.14毫摩尔)和3-溴-5-氟苯基氰(29.1毫克，0.14 毫摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物经己烷重结晶纯 化，得到15.8毫克(37％)化合物271。化合物271的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)7.83(app t，J＝1.3，1H)，7.68(dd，J＝10.6，4.0，1H)，7.43(d， J＝2.0，1H)，7.41(dd，J＝2.2，1.2，1H)，7.35(dd，J＝8.3，2.2，1H)，6.59(d，J＝ 8.4，1H)，5.35(br s，1H)，5.39(s，1H)，2.04(s，3H)，1.28(s，6H)。

                   实施例172

6-(3-氰基-4-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合 物272，合成路线II的结构4，其中R1 ＝3-氰基-4-氟苯基)

由化合物9(53.8毫克，0.17毫摩尔)和3-溴-6-氟苯基氰(33.9毫克， 0.17毫摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物经HPLC 纯化(反相ODS柱，85％甲醇/水，3.0毫升/分)，得到3.3毫克(7％)化合物 272。化合物272的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.97(dd，J＝6.1， 2.2，1H)，7.93(m，1H)，7.39(t，J＝17.9，9.0，1H)，7.35(d，J＝1.5，1H)，7.27(dd，J ＝8.3，1.9，1H)，6.58(d，J＝8.3，1H)，5.38((s，1H)，5.34(s，1H)，2.08(s，3H)， 1.28(s，6H)。

                   实施例173

6-(3-氰基-6-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合 物273，合成路线II的结构4，其中R1 ＝3-氰基-6-氟苯基)

由化合物9(70.0毫克，0.22毫摩尔)和3-溴-4-氟苯基氰(44.1毫克， 0.22毫摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物经HPLC 纯化(反相ODS柱，85％甲醇/水，3.0毫升/分)，得到3.3毫克(5％)化合物 273。化合物273的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.90(dd，J＝7.5， 2.1，1H)，7.67(m，1H)，7.36(dd，J＝10.9，8.5，1H)，7.28(s，1H)，7.21(m，1H)， 6.58(d，J＝8.2，1H)，5.48((s，1H)，5.37(s，1H)，2.04(s，3H)，1.29(s，6H)。

                     实施例174

6-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉 (化合物274，合成路线II的结构4，其中R1 ＝5-氟-3-(三氟甲基)苯基)

由化合物9(42.8毫克，0.13毫摩尔)和3-溴-5-氟三氟甲苯(32.7毫 克，0.13毫摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物经HPLC 纯化(反相ODS柱，90％甲醇/水，3.0毫升/分)，得到3.1毫克(7％)化合物 274。化合物274的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.71(s，1H)，7.63(d， J＝10.5，1H)，7.40(d，J＝2.2，1H)，7.34(dd，J＝8.1，2.0，1H)，7.29(d，J＝8.6， 1H)，6.59(d，J＝8.3，1H)，5.50(s，1H)，5.39(s，1H)，2.05(s，3H)，1.29(s，6H)。

                    实施例175

6-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合 物275，合成路线II的结构4，其中R1 ＝3-氯-2-甲基苯基)

由化合物9(70.0毫克，0.22毫摩尔)和2-溴-6-氯甲苯(45.2毫克， 0.22毫摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物经闪蒸式柱 色谱法纯化(75毫升氧化硅，己烷至5％乙酸乙酯/己烷)，得到63.1毫克(96％) 化合物275。化合物275的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.30(d，J ＝8.3，1H)，7.16(m，1H)，6.95(s，1H)，6.87(d，J＝10.2，1H)，6.54(d，J＝8.0，1H)， 5.36(s，1H)，5.25(s，1H)，2.03(s，3H)，1.28(s，6H)。

                       实施例176

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(3-硝基苯基)喹啉(化合物276，合 成路线II的结构4，其中R1 ＝3-硝基苯基)

由化合物9(19.4毫克，0.06毫摩尔)和3-硝基溴苯(12.3毫克，0.06毫摩 尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物经闪蒸式柱色谱法(75 毫升氧化硅，己烷至5％乙酸乙酯/己烷)以及反向闪蒸式柱色谱法(50毫 升ODS，80％甲醇/水)纯化，得到2.9毫克(16％)化合物276。化合物276 的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8.35(app t，J＝4.1，2.0，1H)，8.05(d， J＝8.0，1H)，8.01(dd，J＝8.1，6.5，1H)，7.64(t，J＝15.9，8.0，1H)，7.40(d，J＝2.1， 1H)，7.34(dd，J＝8.4，2.3，1H)，6.61(d，J＝8.4，1H)，5.40(d，J＝1.4，1H)，2.05(s， 3H)，1.29(s，6H)。

                      实施例177

6-(3-乙酰基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物277， 合成路线II的结构4，其中R1 ＝3-乙酰基苯基)

由化合物9(66.2毫克，0.21毫摩尔)和3-溴乙酰苯(41.4毫克，0.21毫摩 尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物经闪蒸式柱色谱法(30 毫升氧化硅，己烷至20％丙酮/己烷)、反向闪蒸色谱法(50毫升ODS，70％ 甲醇/水)及第二次用正向闪蒸式柱色谱法(30毫升氧化硅，己烷至20％丙 酮/己烷)纯化，得到5.0毫克(8％)化合物277。化合物277的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8.13(s，1H)，7.81(m，1H)，7.50(t，J＝15.0，7.8，1H)， 7.33(m，2H)，6.59(d，J＝8.1，1H)，5，38(s，1H)，5.32(s，1H)，2.62(s，3H)，2.08(s， 3H)，1.28(s，6H)。

                     实施例178

6-(3-氰基-2-甲基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化 合物278，合成路线II的结构4，其中R1 ＝3-氰基-2-甲基苯基) 3-溴-2-甲基苯基氰：由商品2，6-二溴-甲苯(1.80克，7.20毫摩 尔)、DMF(11毫升)、吡啶(1.1毫升)和氰化铜(I)(0.52克，5.76毫摩尔)，按 照与所述制备3-溴-5-氟苯基氰相似的方法制备此化合物。粗产物经 闪蒸式柱色谱法(100毫升氧化硅，己烷)纯化，得到50毫克(35％)的3-溴 -2-甲基苯基氰。3-溴-2-甲基苯基氰的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)7.88(d，J＝8.0，1H)，7.73(d，J＝8.0，1H)，7.32(t，J＝15.8， 7.9，1H)，2.58(s，3H)。

6-(3-氰基-2-甲基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化 合物278，合成路线II的结构4，其中R1 ＝3-氰基-2-甲基苯基)：由 化合物9(56.5毫克，0.18毫摩尔)和3-溴-2-甲基苯基氰(34.8毫克，0.18 毫摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物经闪蒸式柱色谱 法(50毫升氧化硅，己烷至20％丙酮/己烷)，及第二次闪蒸式柱色谱法(75 毫升氧化硅，己烷至20％丙酮/己烷)纯化，得到10.5毫克(20％)化合物 278。化合物278的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.59(dd，J＝7.7， 0.9，1H)，7.48(dd，J＝7.8，0.8，1H)，7.36(t，J＝15.3，7.7，1H)，6.99(d，J＝1.8， 1H)，6.91(dd，J＝8.1，1.9，1H)，6.58(d，J＝8.1，1H)，5.37(s，1H)，5.30(s，1H)， 2.48(s，3H)，1.97(s，3H)，1.30(s，6H)。

                     实施例179

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(3-甲基苯基)喹啉(化合物279，合 成路线II的结构4，其中R1 ＝3-甲基苯基)

由化合物9(99.5毫克，0.31毫摩尔)和3-溴甲苯(53.5毫克，0.31毫摩 尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物经HPLC(反向，ODS 柱，80％甲醇/水，3.0毫升/分)纯化，得到2.7毫克(3％)化合物279。化合物 279的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.37(s，1H)，7.32(d，J＝7.9，1H)， 7.28(d，J＝2.0，1H)，7.21(m，2H)，7.02(d，J＝7.3，1H)，6.55(d，J＝8.3，1H)， 5.36(s，1H)，5.22(s，1H)，2.34(s，3H)，2.03(s，3H)，1.27(s，6H)。                         实施例180

6-(5-氟-3-硝基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合 物280，合成路线II的结构4，其中R1 ＝5-氟-3-硝基苯基)

1-氟-3-硝基碘苯：于装有磁搅拌棒的25毫升的圆底烧瓶内，在 氮气氛下加入3-碘-5-硝基苯胺(543.3毫克，2.06毫摩尔)和二氯甲烷 (10毫升)。此无色溶液中吹入氮气泡鼓15分钟。在冰浴中将此溶液冷却至 0℃。此时一次加入500毫克四氟硼酸亚硝鎓，形成浑浊沉淀。继续搅拌 反应2小时。混合物保持在氮气氛下，加入10毫升干燥的脱氧邻二氯苯。 在反应烧瓶上装上蒸馏装置。将烧瓶置于油浴中，加热至内容物完全蒸馏 完。经通过一短柱子洗涤残留物(74毫升氧化硅，己烷)来分离粗产物。 经硅胶色谱法(74毫升氧化硅，己烷)纯化，得到279.4毫克(50％)5 -氟-3-硝基碘苯。5-氟-3-硝基碘苯的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)8.36(s，1H)，8.00(m，2H)。

6-(5-氟-3-硝基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合 物280，合成路线II的结构4，其中R1 ＝5-氟-3-硝基苯基)：由 化合物9(140.2毫克，0.44毫摩尔)和5-氟-3-硝基碘苯(117.6毫克，0.44 毫摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物经闪蒸式柱色谱 法(150毫升氧化硅，己烷至20％丙酮/己烷)，及第二次用闪蒸式柱色谱法 (100毫升氧化硅，己烷至20％丙酮/己烷)纯化得到95毫克(69％)化合物 280。化合物280的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8.22(app t，J＝3.0， 1.5，1H)，7.78(m，1H)，7.43(d，J＝2.2，1H)，7.38(dd，J＝8.4，2.3，1H)，6.61(d，J ＝8.3，1H)，5.58(s，1H)，5.40(s，1H)，2.05(s，3H)，1.29(s；6H)。

                        实施例181

1，2-二氢-6-(3-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基喹啉(化合物281， 合成路线II的结构4，其中R1 ＝3-甲氧基苯基)

由化合物9(79.1毫克，0.25毫摩尔)和3-溴茴香醚(46.5毫克，0.25毫 摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物经闪蒸式柱色谱法 (75毫升氧化硅，己烷至10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到2.1毫克(3％)化合物 281。化合物281的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.25(m，2H)， 7.11(d，J＝6.9，1H)，7.07(app t，J＝4.1，2.2，1H)，6.78(dd，J＝8.6，2.2，1H)， 6.55(d，J＝8.3，1H)，5.36(s，1H)，5.26(s，1H)，3.82(s，3H)，2.03(s，3H)，1.27(s， 6H)。

                    实施例182

6-(5-氰基-3-吡啶基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合 物282，合成路线II的结构4，其中R1 ＝5-氰基-3-吡啶基)

由化合物9(45.6毫克，0.14毫摩尔)和3-氰基-5-溴吡啶(26.2毫克， 0.14毫摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物经闪蒸式柱 色谱法(100毫升氧化硅，己烷)纯化，得到10.4毫克(26％)化合物282。化 合物282的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8.21(d，J＝1.7，1H)， 7.79(m，2H)，7.44(d，J＝2.1，1H)，7.39(dd，J＝8.4，2.3，1H)，6.61(d，J＝8.2， 1H)，5.59(s，1H)，5.40(s，1H)，2.05(s，3H)，1.29(s，6H)。

                     实施例183

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(2-甲基-3-硝基苯基)喹啉(化 合物283，合成路线II的结构4，其中R1 ＝2-甲基-3-硝基苯基)

由化合物9(170.6毫克，0.54毫摩尔)和2-溴-6-硝基甲苯(115.8毫 克，0.54毫摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物经闪蒸 式柱色谱法(80毫升氧化硅，己烷至20％丙酮/己烷)，及第二次用闪蒸式柱 色谱法(75毫升氧化硅，己烷至20％丙酮/己烷)纯化，得到68毫克(41％)化 合物283。化合物283的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.71(d，J＝ 7.9，1H)，7.49(dd，J＝7.4，0.9，1H)，7.41(t，J＝15.6，7.9，1H)，6.99(d，J＝1.8， 1H)，6.91(dd，J＝8.1，1.9，1H)，6.57(d，J＝8.2，1H)，5.37(s，1H)，5.32(s，1H)， 2.35(s，3H)，1.97(s，3H)，1.29(s，6H)。

                     实施例184

6-(2-氨基-3，5-二氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化 合物284，合成路线II的结构4，其中R1 ＝2-氨基-3，5-二氟苯基)

由化合物9(48.8毫克，0.15毫摩尔)和2-溴-4，6-二氟苯胺(31.9毫 克，0.15毫摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物经闪蒸 式柱色谱法(ODS反向，80％甲醇/水)纯化，得到15毫克(33％)化合物284。 化合物284的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.10(d，J＝2.0，1H)， 7.02(dd，J＝8.1，2.0，1H)，6.80(m，1H)，6.69(m，1H)，6.56(d，J＝8.1，1H)， 5.36(s，1H)，5.34(s，1H)，4.22(br s，2H)，1.97(s，3H)，1.28(s，6H)。

                      实施例185

6-(3-溴-2-氯-5-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉 (化合物285，合成路线II的结构4，其中R1 ＝3-溴-2-氯-5-氟苯 基)

由化合物9(143.3毫克，0.45毫摩尔)和1-氯-2，6-二溴-4-氟苯 (129.9毫克，0.45毫摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产 物经闪蒸式柱色谱法(50毫升氧化硅，己烷)，及反向制备性TLC(1000毫升 ODS，80％甲醇/水)纯化，得到4.3毫克(3％)化合物285。化合物285的数 据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.50(dd，J＝7.8，3.0，1H)，7.19(dd，J＝ 9.2，3.0，1H)，7.10(d，J＝2.0，1H)，7.03(dd，J＝8.1，2.0，1H)，6.55(d，J＝8.3， 1H)，5.61(s，1H)，5.37(s，1H)，1.97(s，3H)，1.29(s，6H)。

                    实施例186

6-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-3-喹诺 酮(化合物286，合成路线XX的结构79，其中R1＝R3＝R5＝H，R2 ＝氰基，R4＝ 氟，P＝叔丁氧基羰基)

于100毫升圆底烧瓶内，用BH3-THF的1.0M THF溶液(1.29毫升，1.3 毫摩尔，3.9当量)处理1，2-二氢-6-(3-氰基-5-氟苯基)-2，2，4- 三甲基-1-叔丁氧基羰基喹啉(合成路线XX的结构77，其中R1＝R3＝R5＝ H，R2＝氰基，R4＝氟，P＝叔丁氧基羰基，来自实施例171的一个中间 体)(134.8毫克，0.34毫摩尔)在THF(17.2毫升)中的溶液。搅拌反应混合物 20分钟，然后将其倒入冷的(0℃)10MNaOH溶液(50毫升)、乙醚(50毫升) 和30％过氧化氢(10毫升)。过夜搅拌反应混合物(16小时)。用乙醚萃取(3 ×20毫升)反应混合物。合并萃取液，干燥(Na2SO4)，浓缩。将粗产物溶于 二氯甲烷(2毫升)中，用PCC(50毫克)处理。搅拌反应混合物1小时，通过 硅藻土垫过滤，浓缩。经闪蒸式柱色谱法(175毫升氧化硅，己烷)纯化，得 到1.3毫克(1％)的白色固体化合物286。化合物286的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)7.90(s，1H)，7.75(d，J＝10.6，1H)，7.54(m，2H)，7.48(d，J ＝8.3，1H)，6.95(d，J＝8.2，1H)，5.52(s，1H)，3.61(m，1H)，1.49(d，J＝7.05，3H)， 1.33(s，3H)，1.23(s，3H)。

                   实施例187

6-(3-氟-2-甲基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合 物287，合成路线II的结构4，其中R1 ＝3-氟-2-甲基苯基)

由化合物9(50毫克，0.158毫摩尔)和2-溴-6-氟甲苯(60毫克，0.315 毫摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物经闪蒸色谱法纯 化(硅胶20克，5％乙酸乙酯∶己烷)，得到6毫克(14％)的黄色油状化合物 287。化合物287的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.50(m，1H)， 7.02(m，1H)，6.98(m，1H)，6.91(m，1H)，6.56(d，J＝8.0，1H)，5.37(s，1H)， 5.29(br s，1H)，2.19(s，3H)，1.98(s，3H)，1.28(s，6H)。

                        实施例188

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(3-甲基硫代苯基)喹啉(化合物288， 合成路线II的结构4，其中R1 ＝3-甲基硫代苯基)

由化合物9(50毫克，0.158毫摩尔)和3-溴茴香硫醚(64毫克，0.315毫 摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物经闪蒸色谱法纯化 (硅胶20克，5％乙酸乙酯∶己烷)，得到7毫克(15％)的黄色油状化合物 288。化合物288的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.43(s，1H)， 7.32(m，3H)，7.24(m，2H)，7.14(m，1H)，6.57(d，J＝8.1，1H)，5.37(s，1H)， 5.3 1(br s，1H)，2.53(s，3H)，1.28(s，6H)。

                       实施例189

6-(5-氯-2-噻吩基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物 289合成路线II的结构4，其中R1 ＝5-氯-2-噻吩基)

由化合物9(50毫克，0.158毫摩尔)和2-溴-5-氯噻吩(63毫克，0.315 毫摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。经闪蒸色谱法纯化(硅 胶20克，5％乙酸乙酯∶己烷)，得到10毫克(22％)的黄色油状化合物 289。化合物289的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.21(d，J＝2.1， 1H)，，7.1(dd，J＝8.1，2.0，1H)，7.02(d，J＝3.7，1H)，6.93(d，J＝3.7，1H)，6.51(d， J＝8.3，1H)，5.42(br s，1H)，5.40(s，3H)，2.01(s，3H)，1.27(s，6H)。

                    实施例190

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(3-甲基-2-噻吩基)喹啉(化合 物290合成路线II的结构4，其中R1 ＝3-甲基-2-噻吩基)

由化合物9(50毫克，0.158毫摩尔)和2-溴-3-甲基噻吩(57毫克， 0.315毫摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。经闪蒸色谱法纯 化(硅胶20克，5％乙酸乙酯∶己烷)，得到5毫克(12％)的黄色油状化合物 290。化合物290的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.18(d，J＝5.2， 1H)，7.09(d，J＝1.9，1H)，7.03(dd，J＝8.1，2.0，1H)，6.88(d，J＝5.1，1H)，6.54(d， J＝8.1，1H)，5.38(s，1H)，5.32(br s，1H)，2.26(s，3H)，1.99(s，3H)，1.29(s，6H)。

                       实施例191

8-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(3-硝基苯基)喹啉(化合 物291，合成路线XXI的结构83，其中R1＝R3-7＝R9＝H，R8＝F)

4-氨基-3-氟-3’-硝基联苯(合成路线XXI的结构82，其中R1＝R3-7＝H，R8＝ F)

通用方法14：4-溴苯胺与芳基硼酸的Suzuki偶联：在95℃下，将 3-硝基苯硼酸(0.70克，4.2毫摩尔)、4-溴-2氟苯胺(730毫克，4.0毫摩 尔)、(PPh3)4Pd(93毫克，0.08毫摩尔)和K2CO3(0.69克，5.0毫摩尔)在甲苯(20 毫升)和水(2毫升)中的混合物加热16小时，用乙酸乙酯(20毫升)稀释混合 物。用水(10毫升)和盐水(10毫升)洗涤混合物，浓缩，硅胶色谱法纯化， 得到黄色固体的4-氨基-3-氟-3’-硝基联苯(合成路线XXI的结构 82，其中R1＝R3-7＝H，R8＝F)(0.4克，41％)。

8-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(3-硝基苯基)喹啉(化合 物291，合成路线XXI的结构83，其中R1＝R3-7＝R9＝H，R8＝F)：由4- 氨基-3-氟-3’-硝基联苯(0.4克，1.7毫摩尔)，按照通用方法8(实施例 138)制备此化合物，得到101毫克(19％)的红色固体化合物291以及0.8克 的起始物氨基联苯。化合物291的数据为：IR(纯净样)3400，2968，1531， 1506，1346；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.35(t，J＝2.0，1H)，8.10(dd，J＝7.8， 2.0，1H)，7.80(d，J＝7.8，1H)，7.54(t，J＝7.8，1H)，7.14(d，J＝11.7，1H)，7.11(d， J＝1.8，1H)，5.43(s，1H)，4.07(bs，1H)，2.07(s，3H)，1.35(s，6H)；13C NMR (100MHz，CDCl3)150.4(d，J＝237)，149.0，142.6，132.2，132.1，130.0，129.8， 128.0，126.2(d，J＝7.0)，124.0，121.2，121.1，117.8，113.0(d，J＝20)52.1，31.7， 19.1。

                      实施例192

1，2-二氢-6-(3-硝基苯基)-2，2，4，8-四甲基喹啉(化合物292， 合成路线XXII的结构86，其中R1＝R3-5＝H，R2 ＝硝基)

在80℃下，于密封试管内，用碘(0.2克，0.9毫摩尔)和丙酮(150毫升) 处理4-溴-2-甲基苯胺(5.58克，30毫升)24小时，得到黄色油状6- 溴-1，2-二氢-8-甲基喹啉(合成路线XXII化合物85)(0.70克，9％)。 回收大部分苯胺(＞80％)。在70℃下，加热6-溴-1，2-二氢-8-甲基 喹啉(90毫克，0.33毫摩尔)、3-硝基苯硼酸(167毫克，1.0毫摩尔)、 Pd(PPh3)4(24毫克，0.02毫摩尔)和K2CO3(190毫克，1.38毫摩尔)在甲苯(7 毫升)和水(1.5毫升)中的混合物16小时。用标准常规方法处理，再进行色谱 法分离，得到23毫克(23％)黄色油状化合物292。化合物292的数据为： IR(纯净样)3412，2966，1602，1530，1348；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.38(t， J＝2.0，1H)，8.08(dd，J＝7.8，2.0，1H)，7.85(d，J＝7.8，1H)，7.52(t，J＝7.8，1H)， 7.24(d，J＝11.7，1H)，7.21(d，J＝1.9，1H)，5.39(s，1H)，3.72(bs，1H)，2.18(s， 3H)，2.07(s，3H)，1.34(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)148.9，143.7， 142.0，132.2，129.6，128.8，128.7，128.6，126.5，121.3，121.0，120.7，120.6， 120.3，52.3，3 1.9，19.2，17.3。

                  实施例193

6-(5-溴-3-吡啶基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物 293合成路线II的结构4，其中R1 ＝5-溴-3-吡啶基)

由3，5-二溴吡啶(119毫克，0.5毫摩尔)和化合物9(50毫克，0.16毫摩 尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物，得到18毫克(35％)的黄色油 状化合物290。化合物290的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)8.69(s， 1H)，8.52(s，1H)，7.93(t，J＝2.0，1H)，7.21(d，J＝2.1，1H)，7.20(dd，J＝8.1，2.1， 1H)，6.50(d，J＝8.1，1H)，5.37(s，1H)，3.88(bs，1H)，2.05(s，3H)，1.31(s，6H)。

                  实施例194

6-(3-溴-2-吡啶基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物 294合成路线II的结构4，其中R1 ＝3-溴-2-吡啶基)

由2，6-二溴吡啶(237毫克，1.0毫摩尔)和化合物9(100毫克，0.32毫摩 尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物，得到42毫克(40％)的黄色油 状化合物294。化合物294的数据为：IR(纯净样)3379，2966，1604，1575， 1433，1124；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.68(d，J＝1.9，1H)，7.66(dd，J＝8.1， 1.9，1H)，7.54(d，J＝7.8，1H)，7.49(t，J＝7.8，1H)，7.23(d，J＝7.8，1H)，6.49(d， J＝8.1，1H)，5.35(s，1H)，3.93(bs，1H)，2.08(s，3H)，1.30(s，6H)；13C NMR (100MHz，CDCl3)159.3，145.1，142.1，138.8，128.7，128.6，127.7，126.6，124.6， 122.6，121.5，117.6，113.1，52.4，31.6，18.9。

                      实施例195

6-(3-溴-2 -噻吩基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物 295合成路线II的结构4，其中R1 ＝3-溴-2-噻吩基)

由2，5-二溴噻吩(242毫克，1.0毫摩尔)和化合物9(50毫克，0.16毫摩 尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物，得到24毫克(45％)的黄色油 状化合物295。化合物295的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.17(bs， 1H)，7.15(dd，J＝8.1，1.9，1H)，6.95(d，J＝3.7，1H)，6.86(bs，1H)，6.42(bs，1H)， 5.36(s，1H)，3.80(bs，1H)，2.01(s，3H)，1.29(s，6H)。

                        实施例196

1，2-二氢-6-(2，3，5，6-四氟-4-吡啶基)-2，2，4-三甲基喹啉(化 合物296合成路线II的结构4，其中R1 ＝2，3，5，6-四氟-4-吡啶基)

由4-溴-2，3，5，6-四氟吡啶(150毫克，0.63毫摩尔)和化合物9(50 毫克，0.16毫摩尔)，按照通用方法2制备此化合物，得到13.4毫克(26％)的 白色固体化合物296。化合物296的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.23(s，1H)，7.20(d，J＝7.9，1H)，6.51(d，J＝7.9，1H)，5.38(s，1H)，4.08(bs，1H)， 2.00(s，3H)，1.33(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)145.4，144.5(dd，J＝ 230，16)，139.3(dd，J＝256，23)，130.7(d，J＝17.2)，129.0，128.6，125.7，123.8， 121.1，113.8，113.1，112.6，52.7，32.1，18.7。

                      实施例197

5，8-二氟-1，2-二氢-6-(3-硝基苯基)-2，2，4-三甲基喹啉(化 合物297合成路线XXI的结构83，其中R1＝R3-5＝R7＝R9＝H，R2 ＝硝基，R6 ＝R8 ＝氟)

由4-溴-2，5-二氟苯胺(32毫克，0.13毫摩尔)和3-硝基苯硼酸(167 毫克，1.0毫摩尔)，按照与所述合成化合物291(实施例191)相同的方法制备 此化合物，得到3毫克(10％)的无色油状化合物297。化合物297的数据为： 1H NMR(400MHz，CDCl3)8.33(d，J＝1.6，1H)，8.14(dd，J＝8.0，1.6，1H)， 7.78(d，J＝8.0，1H)，7.57(d，J＝8.0，1H)，6.94(dd，J＝10.8，6.3，1H)，5.37(s， 1H)，4.16(bs，1H)，2.17(dd，J＝7.0，1.3，3H)，1.34(s，6H)。

                   实施例198

2，4-二乙基-8-氟-1，2-二氢-2-甲基-6-(3-硝基苯基) 喹啉(化合物298，合成路线XXI的结构83，其中R1＝R3-7＝H，R2 ＝硝基，R8 ＝氟，R9 ＝甲基)

在100℃下，于密封试管内，加热2-氟-4-(3-硝基苯基)苯胺(100 毫克，0.43毫摩尔)、碘(10毫克，0.039毫摩尔)和2-丁酮(5毫升)的混合物 16小时。除去溶剂，在硅胶柱上色谱法分离纯化粗混合物，得到4毫克(3％) 黄色油状化合物298。化合物298的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3) 8.33(t，J＝2.0，1H)，8.10(dd，J＝7.8，2.0，1H)，7.81(d，J＝7.8，1H)，7.54(t，J＝ 7.8，1H)，7.14(s，1H)，7.12(d，J＝11.0，1H)，5.30(s，1H)，3.96(bs，1H)，2.47(q，J ＝7.5，2H)，1.57(q，J＝7.5，2H)，1.31(s，3H)，1.21(t，J＝7.5，3H)，0.95(t，J＝7.5， 3H)。

                   实施例199

6-(3-溴苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物299合成 路线II的结构4，其中R1 ＝3-溴苯基)

由化合物9(100毫克，0.32毫摩尔)和1，3-二溴苯(0.20毫升，1.60毫摩 尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物经制备性TLC纯化 (5×20厘米，250毫米，25％乙酸乙酯∶己烷)，得到2.3毫克(2％)的白色固体 化合物299。化合物299的数据为：Rf＝0.43(硅胶，25％乙酸乙酯∶己烷)； 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.72(s，1H)，7.56(d，J＝8.5，1H)，7.38(d，J＝8.5， 1H)，7.37(m，2H)，7.24(d，J＝8.5，1H)，6.58(d，J＝8.5，1H)，5.39(br m，2H)， 2.04(s，3H)，1.29(s，6H)。

                      实施例200

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(5-硝基-2-噻吩基)喹啉(化合 物300合成路线II的结构4，其中R1 ＝5-硝基-2-噻吩基)

由化合物9(50毫克，0.16毫摩尔)和2-溴-5-硝基噻吩(0.16毫升， 0.79毫摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物经制备性 TLC纯化(20×20厘米，1000毫米，25％乙酸乙酯∶己烷)，得到50毫克(81％) 的紫色固体化合物300。化合物300的数据为：Rf＝0.40(硅胶，25％乙酸 乙酯∶己烷)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.85(d，J＝4.3，1H)，7.27(m，2H)， 7.04(d，J＝4.3，1H)，6.43(d，J＝8.5，1H)，5.38(brs，1H)，4.13(br s，1H)，2.03(s， 3H)，1.32(s，6H)。

                     实施例201

1，2-二氢-6-(2，4，5-三氟苯基)-2，2，4-三甲基喹啉(化合物301 合成路线II的结构4，其中R1 ＝2，4，5-三氟苯基)

由化合物9(50毫克，0.16毫摩尔)和2，4，5-三氟溴苯(0.10毫升，0.79 毫摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物经制备性TLC 纯化(5×20厘米，250毫米，25％乙酸乙酯∶己烷)，得到15毫克(31％)的黄色 油状化合物301。化合物301的数据为：Rf＝0.40(硅胶，25％乙酸乙酯∶己 烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.21(m，1H)，7.18(s，1H)，7.13(d，J＝8.5， 1H)，6.96(m，1H)，6.47(d，J＝8.5，1H)，5.34(s，1H)，3.83(br s，1H)，2.01(s，3H)， 1.31(s，6H)。

                   实施例202

6-(3-溴-5-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物 302合成路线II的结构4，其中R1 ＝3-溴-5-氟苯基)

由化合物9(50毫克，0.16毫摩尔)和1，3-二溴-5-氟苯(0.20毫升， 1.60毫摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物经制备性 TLC纯化(20×20厘米，500毫米，25％乙酸乙酯∶己烷)，得到20毫克(36％) 的无色油状化合物302。化合物302的数据为：Rf＝0.40(硅胶，25％乙酸 乙酯∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.44(s，1H)，7.21至7.09(m，4H)， 6.46(d，J＝8.5，1H)，5.35(s，1H)，3.80(br s，1H)，2.04(s，3H)，1.30(s，6H)。

                   实施例203

6-(5-羧醛-3-噻吩基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合 物303，合成路线II的结构4，其中R1 ＝3-噻吩基-5-羧醛)

由化合物9(50毫克，0.16毫摩尔)和4-溴-2-噻吩羧醛(0.15毫升， 0.79毫摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物经制备性 TLC纯化(20×20厘米，1000毫米，25％乙酸乙酯∶己烷)，得到31毫克(70％) 的黄色油状化合物303。化合物303的数据为：Rf＝0.44(硅胶，25％乙酸 乙酯∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)9.95(s，1H)，7.96(s，1H)，7.66(s，1H)， 7.25(s，1H)，7.22(d，J＝3.8，1H)，6.47(d，J＝8.5，1H)，5.37(s，1H)，3.84(br s， 1H)，2.04(s，3H)，1.31(s，6H)。

                       实施例204

1，2-二氢-2，2，4，7-四甲基-6-(3-硝基苯基)喹啉(化合物304， 合成路线XXI的结构83，其中R1＝R3-5＝R6＝R8-9＝H，R2 ＝硝基，R7 ＝甲 基)

4-氨基-2-甲基-3＇-硝基联苯(合成路线XXI的结构82，其中 R1＝R3-5＝R6＝R8＝H，R2 ＝硝基，R7 ＝甲基)：由3-硝基苯硼酸(673.2毫 克，3.82毫摩尔)和4-溴-3-甲基苯胺(710.2毫升，3.82毫摩尔)，按照通 用方法14(实施例191)制备此化合物，得到540毫克(62％)的4-氨基-2- 甲基-3＇-硝基联苯(合成路线XXI的结构82，其中R1＝R3-5＝R6＝R8＝H， R2＝硝基，R7＝甲基)。4-氨基-2-甲基-3＇-硝基联苯的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8.13(dd J＝7.5，1.1，1H)，8.09(dd，J＝3.9，1.8，1H)， 7.73(ddd，J＝7.7，1.6，1.4，1H)，7.66(dd，J＝8.0，7.8，1H)，6.99(d，J＝8.0，1H)， 6.60(m，1H)，4.73(br s，1H)，2.18(s，3H)。

1，2-二氢-2，2，4，7-四甲基-6-(3-硝基苯基)喹啉(化合物304， 合成路线XXI的结构83，其中R1＝R3-5＝R6＝R8-9＝H，R2 ＝硝基，R7 ＝甲 基)：由540毫克4-氨基-2-甲基-3＇-硝基联苯，按照通用方法8(实 施例138)制备此化合物。处理约10％的反应混合物，经纯化得到1.5毫克 化合物304。化合物304的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8.13(m， 2H)，7.76(dd J＝8.9，1.2，1H)，7.69(t，J＝15.9，8.0，1H)，6.93(s，1H)，6.43(s， 1H)，5.32(s，1H)，2.14(s，3H)，1.95(s，3H)，1.27(s，6H)。

                    实施例205

6-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲 基喹啉(化合物305，合成路线II的结构4，其中R1 ＝5-氟-2-甲氧基 -3-硝基苯基)

由化合物9(60毫克，0.19毫摩尔)和2-溴-4-氟-6-硝基茴香醚 (37毫克，0.15毫摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物 经硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷，10∶1)，得到5毫克(8％)的黄色油状化 合物305。化合物305的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.34(dd，J＝7.3， 3.3，1H)，7.25(m，3H)，7.21(dd，J＝8.1，2.0，1H)，6.50(d，J＝8.3，1H)，5.37(s， 1H)，3.89(s，1H)，3.55(s，1H)，2.01(d，J＝1.4，1H)，1.33(s，6H)。

                  实施例206

6-(3-氯-2-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化 合物306，合成路线II的结构4，其中R1 ＝3-氯-2-甲氧基苯基)

由化合物9(60毫克，0.19毫摩尔)和2-溴-6-氯茴香醚(33毫克，0.15 毫摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物经硅胶色谱法纯 化(乙酸乙酯∶己烷，10∶1)，得到6毫克(8％)的黄色油状化合物306。化合 物306的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.30(m，2H)，7.20(m，2H)， 7.05(t，J＝8.0，1H)，6.5 1(d，J＝8.3，1H)，5.34(s，1H)，3.75(s，1H)，3.52(s，3H)， 2.01(s，3H)，1.34(s，6H)。

                     实施例207

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(2，3，4-三氟苯基)喹啉(化合物307， 合成路线II的结构4，其中R1 ＝2，3，4-三氟苯基)

由化合物9(60毫克，0.19毫摩尔)和1-溴-2，3，4-三氟苯(0.11毫克， 0.93毫摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物经硅胶色谱 法纯化(乙酸乙酯∶己烷，10∶1)，得到30毫克(53％)的白色结晶化合物307。 化合物307的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.28(m，1H)，7.20(m， 2H)，7.13(dt，J＝8.2，1.9，1H)，6.58(d，J＝8.3，1H)，5.43(br s，1H)，5.39(s，1H)， 2.00(d，J＝1.3，3H)，1.30(s，6H)。

                    实施例208

6-(3-溴-2-甲基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合 物308，合成路线II的结构4，其中R1 ＝3-溴-2-甲基苯基)

由化合物9(50毫克，0.16毫摩尔)和2，6-二溴甲苯(0.16毫克，0.64毫 摩尔)，按照通用方法2(实施例9)制备此化合物。初产物经硅胶色谱法纯化 (乙酸乙酯∶己烷，10∶1)，得到27毫克(50％)的无色玻璃状化合物308。化 合物308的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.49(d，J＝8.3，1H)，7.17(d， J＝6.9，1H)，7.04(t，J＝7.7，1H)，6.95(d，J＝1.9，1H)，6.89(dd，J＝8.0，1.9，1H)， 6.46(d，J＝8.0，1H)，5.35(s，1H)，3.77(br s，1H)，1.94(d，J＝1.2，3H)，1.32(s， 6H)。

                    实施例209

7-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(3-硝基苯基)喹啉(化合 物309，合成路线XXI构83，其中R1＝R3-5＝R6＝R8-9＝H，R2 ＝硝基，R7＝ 氯)

2-氯-4-氨基-3＇-硝基联苯(合成路线XXI构82，其中R1＝R3-5＝ R7-8＝H，R2 ＝硝基，R6 ＝氯)：由3-硝基苯硼酸(0.25克，1.5毫摩尔)、4 -溴-3-氯苯胺(0.21克，1.0毫摩尔)和(PPh3)4Pd(35毫克，0.030毫摩尔)， 按照通用方法14(实施例191)制备此化合物，得到0.08克(32％)的橙色固体2 -氯-4-氨基-3＇-硝基联苯。2-氯-4-氨基-3’-硝基联的数据 为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8.29(app t，J＝2.0，1H)，8.18(dt，J＝9.0， 1.2，1H)，7.76(dd，J＝9.0，1.2，1H)，7.56(t，J＝8.0，1H)，7.14(d，J＝8.2，1H)， 6.82(d，J＝2.2，1H)，6.65(dd，J＝8.2，2.2，1H)，3.86(br s，2H)。

7-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-(3-硝基苯基)喹啉(化合 物309，合成路线XXI构83，其中R1＝R3-6＝R8-9＝H，R2 ＝硝基，R7 ＝氯)： 由2-氯-4-氨基-3＇-硝基联苯(0.08克，0.3毫摩尔)，按照通用方法 8(实施例138)制备此化合物，得到15毫克(15％)的橙色固体化合物309以 及2毫克(2％)的橙色固体化合物310(实施例210)。化合物309和化合物310 结构由奥氏核磁效应(n.O.e.)实验确认(secured)。化合物309的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8.77(t，J＝2.0，1H)，8.21(dt J＝9.0，1.2，1H)，7.88(dd， J＝6.6，1.6，1H)，7.71(t，J＝7.9，1H)，7.10(s，1H)，6.67(s，1H)，5.43(s，1H)， 1.99(s，3H)，1.32(s，6H)。

                       实施例210

5-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6(3-硝基苯基)喹啉(化合物 310，合成路线XXI的结构83，其中R1＝R3-5＝R7-9＝H，R2 ＝硝基，R6 ＝氯)

此化合物(2毫克，2％)与化合物309(实施例209)-起如上所述制得。 化合物310的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8.21(d，J＝1.4，1H)， 8.20(m，1H)，7.81(dt J＝8.8，1.4，1H)，7.70(m，1H)，7.01(d，J＝8.1，1H)，6.71(d， J＝8.1，1H)，5.74(br s，1H)，5.55(d，J＝1.3，1H)，2.3 1(d，J＝1.3，1H)，1.28(s， 6H)。

                       实施例211

8-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6(3-硝基苯基)喹啉(化合物 311，合成路线XXI的结构83，其中R1＝R3-7＝R9＝H，R2 ＝硝基，R8 ＝氯)

3-氯-4-氨基-3＇-硝基联苯(合成路线XXI的结构83，其中R1＝ R3-7＝H，R2 ＝硝基，R8 ＝氯)：由3-硝基苯硼酸(0.25克，1.5毫摩尔)、4 -溴-2-氯苯胺(0.21克，1.0毫摩尔)和(PPh3)4Pd(35毫克，0.030毫摩尔)， 按照通用方法14(实施例191)制备此化合物，得到粗产物，其将直接用于以 下步骤。

8-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6(3-硝基苯基)喹啉(化合物311，合成路线 XXI的结构83，其中R1＝R3-7＝R9＝H，R2 ＝硝基，R8 ＝氯)：由前面得到的粗联苯胺， 按照通用方法8(实施例138)制备此化合物，得到2毫克(1％)的橙色固体化合物311。化 合物311的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8.48(d，J＝2.0，1H)，8.11(dd J＝8.0，2.0， 1H)，8.04(dd，J＝6.6，1.6，1H)，7.67(t，J＝8.0，1H)，7.55((d，J＝2.0，1H)，7.40(d，J＝2.0，1H)， 5.43(s，1H)，1.99(s，3H)，1.29(s，6H)。

                        实施例212

8-乙基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6(3-硝基苯基)喹啉(化合物 312，合成路线XXI的结构83，其中R1＝R3-7＝R9＝H，R2 ＝硝基，R8 ＝乙 基)

4-氨基-3-乙基-3＇-硝基联苯(合成路线XXI的结构82，其中 R1＝R3-7＝H，R2 ＝硝基，R8 ＝乙基)：由3-硝基苯硼酸(0.47克，2.8毫摩 尔)、4-溴-2-乙基苯胺(432毫克，2.16毫摩尔)和(PPh3)4Pd(75毫克， 0.065毫摩尔)，按照通用方法14(实施例191)制备此化合物，得到139毫克 (20％)的4-氨基-3-乙基-3＇-硝基联苯。4-氨基-3-乙基-3＇ -硝基联苯的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8.38(t，J＝2.1，1H)， 8.08(m，1H)，8.00(m，1H)，7.66(t，J＝8.0，1H)，7.45(d，J＝2.3，1H)，7.39(dd，J＝ 8.3，2.3，1H)，6.83(d，J＝8.3，1H)，4.68(br s，2H)。

8-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6(3-硝基苯基)喹啉(化合物 311，合成路线XXI的结构83，其中R1＝R3-7＝R9＝H，R2 ＝硝基，R8＝ 氯)：由前面得到的粗联苯胺，按照通用方法8(实施例138)制备此化合物， 得到2毫克(1％)的橙色固体化合物311。化合物311的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)8.38(t，J＝2.1，1H)，8.06(m，2H)，7.66(t J＝8.0，1H)， 7.34(m，1H)，5.44(s，1H)，4.88(br s，1H)，2.60(q，J＝7.5，1H)，2.08(s，3H)， 1.34(s，6H)，1.23(t，J＝7.5，3H)。

                    实施例213

9-氯-1，2-二氢-2，2-二甲基-5-香豆素并[3，4-f]喹啉(化合物 313，合成路线XXIII的结构88，其中R1-2＝R4-6＝R9＝H，R7＝R8 ＝甲基，R3 ＝氯)

将2-氨基-6-氯-3，4-苯并香豆素(合成路线XXIII的结构87， 其中R1-2＝R4-6＝H，R3＝氯，实施例109的中间物)(100毫克，0.407毫摩尔) 和乙酸1，1-二甲基炔丙酯(52毫克，0.41毫摩尔)溶于THF(5毫升)中，用三 乙胺(57微升，0.41毫摩尔)处理。用CuCl(20毫克，0.20毫摩尔)处理所得溶 液。加热回流反应混合物16小时。用1％(V/V)HCl(2毫升)骤冷反应，并用 乙酸乙酯(20毫升)稀释。将此混合物倒入分液漏斗中，用乙酸乙酯(2×20 毫升)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相(1×20毫升)，干燥(Na2SO4)，过 滤，于硅藻土上浓缩。经闪蒸色谱法(硅胶50克，15％乙酸乙酯∶己烷作为洗 脱剂)纯化，得到50毫克二甲基炔丙基胺中间体。将其溶于THF中，用 CuCl(2毫克，0.20毫摩尔)处理。加热回流16小时。用1％(V/V)HCl(2毫升) 骤冷反应，并用乙酸乙酯和水稀释。将此反应混合物倒入分液漏斗中，用乙 酸乙酯(2×20毫升)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相(15毫升)，干燥 (Na2SO4)，过滤，于硅藻土上浓缩。经闪蒸色谱法(硅胶20克，15％乙酸乙酯∶ 己烷)纯化，得到30毫克(24％)的黄色固体化合物313。化合物313的数据 为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8.07(d，J＝2.4，1H)，7.99(d，J＝8.7，1H)， 7.91(d，J＝10.4，1H)，7.38(dd，J＝8.6，2.4，1H)，7.26(d，J＝8.7，1H)，7.10(d，J＝ 8.5，1H)，6.04(br s，1H)，5.74(dd，J＝10.4，1.4，1H)，1.36(s，6H)。

                    实施例214

1，2-二氢-9-甲氧基-2，2，4-三甲基-5-香豆素并[3，4-f]喹啉(化 合物314，合成路线XI的结构41，其中R1＝H，R2 ＝甲氧基)

2，5-二甲氧基苯硼酸(合成路线XI的结构37，其中R1＝H，R2 ＝甲氧 基)：由1-溴-2，5-二甲氧基苯(2.00毫升，13.3毫摩尔)、正丁基锂(2.5M 己烷溶液，5.34毫升，13.3毫摩尔)和硼酸三甲酯(4.5毫升，40毫摩尔)，按照 与制备5-氟-2-甲氧基苯硼酸(实施例107)相似的方法制备此化合物， 得到2.43克(99％)2，5-二甲氧基苯硼酸，其将被直接使用而未经进一步纯 化。

2＇，5＇-二甲氧基-4-硝基-2-联苯羧酸甲酯：由2-溴-5-硝 基苯甲酸甲酯(2.46克，9.46毫摩尔)、(PPh3)4Pd(0.33克，0.28毫摩尔)和2，5 -二甲氧基苯硼酸(2.42克，13.3毫摩尔)，按照与制备5＇-氟-2＇-甲氧基 -4-硝基-2-联苯羧酸甲酯(实施例107)类似的方法制备此化合物，得 到2.08克(69％)的白色固体2＇，5＇-二甲氧基-4-硝基-2-联苯羧酸甲 酯。2＇，5＇-二甲氧基-4-硝基-2-联苯羧酸甲酯的数据为：1H NMR (400MHz，CDCl3)8.70(d，J＝2.4，1H)，8.37(dd，J＝8.4，2.5，1H)，7.52(d，J＝ 8.5，1H)，6.92(dd，J＝8.8，3.0，1H)，6.84(m，1H)，3.82(s，3H)，3.75(s，3H)， 3.67(s，3H)。

2＇，5＇-二甲氧基-4-硝基-2-联苯羧酸：由2＇，5＇-二甲氧基-4 -硝基-2-联苯羧酸甲酯(2.07克)，按照与制备5＇-氟-2＇-甲氧基-4 -硝基-2-联苯羧酸(实施例107)类似的方法制备此化合物，得到1.93 克(99％)的白色固体2＇，5＇-二甲氧基-4-硝基-2-联苯羧酸。2＇，5＇-二 甲氧基-4-硝基-2-联苯羧酸的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6) 8.64(d，J＝2.5，1H)，8.43(dd，J＝8.4，2.6，1H)，7.67(d，J＝8.5，1H)，6.94(m，2H)， 3.80(s，3H)，3.68(s，3H)。

6-甲氧基-2-硝基-3，4-苯并香豆素：由2＇，5＇-二甲氧基-4 -硝基-2-联苯羧酸(1.93克，6.36毫摩尔)、SOCl2(0.47毫升，6.4毫摩尔) 和AlCl3(0.67克，5.0毫摩尔)，按照与制备6-氟-2-硝基-3，4-苯并 香豆素(实施例107)类似的方法制备此化合物，得到1.71克(99％)的橙色粉 末状6-甲氧基-2-硝基-3，4-苯并香豆素。6-甲氧基-2-硝基 -3，4-苯并香豆素的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)9.04(d，J＝ 2.4，1H)，8.74(d，J＝8.9，1H)，8.69(dd，J＝8.9，2.4，1H)，7.92(d，J＝2.9，1H)， 7.41(d，J＝9.0，1H)，7.30(dd，J＝9.0，2.9，1H)，3.97(s，3H)。

2-氨基-6-甲氧基-3，4-苯并香豆素(合成路线XI的结构40， 其中R1＝H，R2 ＝甲氧基)：由6’-甲氧基-2-硝基-3，4-苯并香豆素 (1.71克，6.3毫摩尔)，按照与制备2-氨基-6-氟-3，4-苯并香豆素(实 施例107)类似的方法制备此化合物，得到1.27克(80％)的白色固体2-氨 基-6-甲氧基-3，4-苯并香豆素。2-氨基-6-甲氧基-3，4-苯并 香豆素的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8.10(d，J＝8.7，1H)，7.60(d，J ＝2.8，1H)，7.55(d，J＝2.5，1H)，7.25(m，2H)，6.99(dd，J＝8.7，2.8，1H)，3.90(s， 3H)。

1，2-二氢-9-甲氧基-2，2，4-三甲基-5-香豆素并[3，4-f]喹啉(化 合物314，合成路线XI的结构41，其中R1＝H，R2 ＝甲氧基)：由2-氨基 -6-甲氧基-3，4-苯并香豆素(1.27克，5.0毫摩尔)，按照与制备化合物 207类似的方法制备此化合物，得到0.25克(15％)的黄色固体化合物314。 化合物314的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.73(d，J＝8.6，1H)， 7.35(d，J＝2.8，1H)，7.23(d，J＝8.9，1H)，7.00(d，J＝8.6，1H)，6.92(dd，J＝8.9， 2.8，1H)，5.57(s，1H)，4.29(br s，1H)，3.88(s，3H)，2.11(d，J＝1.1，3H)，1.33(s， 6H)。

                     实施例215

9-氟-1，2-二氢-2，2，4，11-四甲基-5-香豆素并[3，4-f]喹啉(化 合物315，合成路线XXIV的结构88，其中R1-2＝R4＝R6＝H，R3 ＝氟，R5＝ R7-9 ＝甲基)

2＇-氟-5＇-甲氧基-6-甲基-4-硝基-2-联苯羧酸甲酯(合成 路线XXIV的结构92，其中R1-2＝R4＝R6＝H，R3 ＝氟，R5 ＝甲基)：由2-溴 -3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(1.73克，6.31毫摩尔)、(PPh3)4Pd(0.22 克，0.19毫摩尔)和5-氟-2-甲氧基苯硼酸(实施例107)(1.50克，8.8毫摩 尔)，按照与制备5＇-氟-2＇-甲氧基-4硝基-2-联苯羧酸甲酯(实施例 107)类似的方法制备此化合物，得到0.77克(38％)的2＇-氟-5＇-甲氧基 -6-甲基-4-硝基-2-联苯羧酸甲酯。2＇-氟-5＇-甲氧基-6- 甲基-4-硝基-2-联苯羧酸甲酯的数据为：8.61(d，J＝2.3，1H)，8.27(d， J＝2.4，1H)，7.09(m，1H)，6.91(dd，J＝9.0，4.3，1H)，6.73(dd，J＝8.2，3.0，1H)， 3.70(s，3H)，3.69(s，3H)，2.19(s，3H)。

2＇-氟-5＇-甲氧基-4-硝基-2-联苯羧酸：由2＇-氟-5＇-甲 氧基-6-甲基-4-硝基-2-联苯羧酸甲酯(0.77克)，按照与制备5＇ -氟-2＇-甲氧基-4-硝基-2-联苯羧酸(实施例107)类似的方法制备 此化合物，得到0.73克(99％)的白色固体2＇-氟-5＇-甲氧基-4-硝基 -2-联苯羧酸，将其用于下一步骤，未进一步纯化。

6-氟-4-甲基-2-硝基-3，4-苯并香豆素：由2＇-氟-5＇-甲 氧基-4-硝基-2-联苯羧酸(0.73克，2.4毫摩尔)、SOCl2(0.18毫升，2.4 毫摩尔)和AlCl3(0.32克，2.4毫摩尔)，按照与制备6-氟-2-硝基-3，4 -苯并香豆素(实施例107)类似的方法制备此化合物，得到0.63克(95％)的 橙色粉末状6-氟-4-甲基-2-硝基-3，4-苯并香豆素。6-氟-4 -甲基-2-硝基-3，4-苯并香豆素的数据为：1H NMR(400MHz，丙 酮-d6)8.99(d，J＝2.5，1H)，8.63(d，J＝2.5，1H)，8.29(dd，J＝10.9，2.4，1H)， 7.53(m，2H)，3.14(s，3H)。

2-氨基-6-氟-4-甲基-3，4-苯并香豆素(合成路线XXIV的 结构87，其中R1-2＝R4＝R6＝H，R3 ＝氟，R5 ＝甲基)：由6’-氟-4-甲 基-2-硝基-3，4-苯并香豆素(0.61克)，按照与制备2-氨基-6-氟 -3，4-苯并香豆素(实施例107)类似的方法制备此化合物，得到0.54克 (99％)的白色固体2-氨基-6-氟-4-甲基-3，4-苯并香豆素，其将 被用于下一步骤，未进一步纯化。

9-氟-1，2-二氢-2，2，4，11-四甲基-5-香豆素并[3，4-f]喹啉(化 合物315，合成路线XXIV的结构88，其中R1-2＝R4＝R6＝H，R3 ＝氟，R5＝ R7-9 ＝甲基)：由2-氨基-6-氟-4-甲基-3，4-苯并香豆素(0.54 克)，按照与制备化合物207类似的方法制备此化合物，得到0.29克(40％) 的黄色固体化合物315。化合物315的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮 -d6)7.87(dd，J＝11.4，2.9，1H)，7.32(dd，J＝9.0，5.1，1H)，7.28(m，1H)，7.02(s， 1H)，5.52(d，J＝1.2，1H)，2.76(s，3H)，2.01(s，3H)，1.30(s，6H)。

                    实施例216

1，2-二氢-2，2，4，9-四甲基-5-香豆素并[3，4-f]喹啉(化合物316， 合成路线XI的结构41，其中R1＝H，R2 ＝甲基)

2-甲氧基-5-甲基苯硼酸(合成路线XI的结构37，其中R1＝H，R2 ＝甲基)：由2-溴-4-甲茴香醚(2.00克，9.94毫摩尔)、正丁基锂(2.5M 己烷溶液，4.00毫升，10毫摩尔)和硼酸三甲酯(3.4毫升，30毫摩尔)，按照与 制备5-氟-2-甲氧基苯硼酸(实施例107)相似的方法制备此化合物，得 到1.60克(96％)2-甲氧基-5-甲基苯硼酸，其将直接使用而未经进一步 纯化。

2＇-甲氧基-5＇-甲基-4-硝基-2-联苯羧酸甲酯：由2-溴- 5-硝基苯甲酸甲酯(1.80克，6.92毫摩尔)、(PPh3)4Pd(0.33克，0.28毫摩尔) 和2-甲氧基-5-甲基苯硼酸(1.58克，9.51毫摩尔)，按照与制备5＇-氟 -2＇-甲氧基-4-硝基-2-联苯羧酸甲酯(实施例107)类似的方法制备 此化合物，得到2.03克(98％)的白色固体2＇-甲氧基-5＇-甲基-4-硝 基-2-联苯羧酸甲酯。2＇-甲氧基-5＇-甲基-4-硝基-2-联苯羧 酸甲酯的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)8.69(d，J＝2.5，1H)，8.36(dd，J ＝8.4，2.5，1H)，7.51(d，J＝8.5，1H)，7.20(m，1H)，7.07(d，J＝2.1，1H)，6.81(d，J ＝8.4，1H)，3.75(s，3H)，3.69(s，3H)，2.35(s，3H)。

2＇-甲氧基-5＇-甲基-4-硝基-2-联苯羧酸：由2＇-甲氧基- 5＇-甲基-4-硝基-2-联苯羧酸甲酯(2.02克)，按照与制备5＇-氟-2＇ -甲氧基-4-硝基-2-联苯羧酸(实施例107)类似的方法制备此化合 物，得到1.93克(99％)的白色固体2＇-甲氧基-5＇-甲基-4-硝基-2 -联苯羧酸。2＇-甲氧基-5＇-甲基-4-硝基-2-联苯羧酸的数据 为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8.63(d，J＝2.5，1H)，8.42(dd，J＝8.5，2.5， 1H)，7.63(d，J＝8.5，1H)，7.19(m，1H)，7.14(d，J＝2.2，1H)，6.93(d，J＝8.4，1H)， 3.70(s，3H)，2.32(s，3H)。

6＇-甲基-2-硝基-3，4-苯并香豆素：由2＇-甲氧基-5＇-甲基- 4-硝基-2-联苯羧酸(1.92克，6.68毫摩尔)、SOCl2(0.49毫升，6.7毫摩 尔)和AlCl3(0.89克，6.7毫摩尔)，按照与制备6-氟-2-硝基-3，4-苯 并香豆素(实施例107)类似的方法制备此化合物，得到1.65克(97％)的橙色 粉末状6-甲基-2-硝基-3，4-苯并香豆素。6-甲基-2-硝基- 3，4-苯并香豆素的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)9.04(d，J＝ 2.5，1H)，8.69(m，2H)，8.26(s，1H)，7.53(d，J＝8.6，1H)，7.35(d，J＝8.6，1H)， 2.49(s，3H)。

2-氨基-6-甲基-3，4-苯并香豆素(合成路线XI的结构40，其 中R1＝H，R2 ＝甲基)：由6-甲基-2-硝基-3，4-苯并香豆素(1.64克)， 按照与制备2-氨基-6-氟-3，4-苯并香豆素(实施例107)类似的方法 制备此化合物，得到1.40克(99％)的白色固体2-氨基-6-甲基-3，4 -苯并香豆素，其将被用于以下步骤，而未进一步纯化。

1，2-二氢-2，2，4，9-四甲基-5-香豆素并[3，4-f]喹啉(化合物316， 合成路线XI的结构41，其中R1＝H，R2 ＝甲基)：由2-氨基-6-甲基 -3，4-苯并香豆素(1.40克)，按照与制备化合物207类似的方法制备此化 合物，得到0.738克(38％)的黄色固体化合物316。化合物316的数据为： 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.96(d，J＝8.6，1H)，7.89(s，1H)，7.19(d，J＝8.6， 1H)，7.18(m，1H)，7.14(d，J＝8.4，1H)，6.04(br s，1H)，5.51(s，1H)，2.41(s，3H)， 1.29(s，6H)。丙酮的多重峰掩盖了C(4)甲基。

                        实施例217

7-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-香豆素并[3，4-f]喹啉(化合 物317，合成路线XXIV的结构88，其中R1 ＝氯，R2-6＝H，R7-9 ＝甲基)

3-氯-2-甲氧基苯硼酸(合成路线XXIV的结构90，其中R1 ＝氯， R2-4＝H)：由2-溴-6-氯茴香醚(0.71克，3.2毫摩尔)、正丁基锂(2.5M 己烷溶液，1.28毫升，3.2毫摩尔)和硼酸三甲酯(1.09毫升，9.6毫摩尔)，按照 与制备5-氟-2-甲氧基苯硼酸(实施例107)相似的方法制备此化合物， 得到0.55克(91％)3-氯一2-甲氧基苯硼酸，其将被直接使用而未经进一 步纯化。

3＇-氯-2＇-甲氧基-4-硝基-2-联苯羧酸甲酯：由2-溴-5 -硝基苯甲酸甲酯(0.58克，2.2毫摩尔)、(PPh3)4Pd(77毫克，0.066毫摩尔) 和5-氯-2-甲氧基苯硼酸(0.54克，2.9毫摩尔)，按照与制备5＇-氟-2＇ -甲氧基-4-硝基-2-联苯羧酸甲酯(实施例107)类似的方法制备此化 合物，得到245毫克(35％)的无色油状3＇-氯-2＇-甲氧基-4-硝基-2 -联苯羧酸甲酯。3＇-氯-2＇-甲氧基-4-硝基-2-联苯羧酸甲酯的 数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)8.79(d，J＝2.4，1H)，8.40(dd，J＝8.4，2.4， 1H)，7.57(d，J＝8.5，1H)，7.45(m，1H)，7.1 5(m，2H)，3.75(s，3H)，3.47(s，3H)。

3＇-氯-2＇-甲氧基-4-硝基-2-联苯羧酸：由3＇-氯-2＇-甲 氧基-4-硝基-2-联苯羧酸甲酯(230毫克)，按照与制备5＇-氟-2＇ -甲氧基-4-硝基-2-联苯羧酸(实施例107)类似的方法制备此化合 物，得到0.21克(99％)的白色固体3＇-氯-2＇-甲氧基-4-硝基-2- 联苯羧酸。3＇-氯-2＇-甲氧基-4-硝基-2-联苯羧酸的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8.76(d，J＝2.5，1H)，8.50(dd，J＝8.4，2.5，1H)， 7.74(d，J＝8.5，1H)，7.51(dd，J＝7.9，1.8，1H)，7.31(dd，J＝7.4，1.8，1H)，7.24(t， J＝7.9)，3.47(s，3H)。

8-氯-2-硝基-3，4-苯并香豆素：由3＇-氯-2＇-甲氧基-4 -硝基-2-联苯羧酸(0.20克，0.65毫摩尔)、SOCl2(50毫升，0.69毫摩尔) 和AlCl3(85毫克，0.65毫摩尔)，按照与制备6-氟-2-硝基-3，4-苯并 香豆素(实施例107)类似的方法制备此化合物，得到0.18克(99％)的黄色结 晶8-氯-2-硝基-3，4-苯并香豆素。8-氯-2-硝基-3，4-苯并 香豆素的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)9.06(t，J＝1.4，1H)，8.74(s， 2H)，8.45(dd，J＝8.0，1.4，1H)，7.32(dd，J＝8.0，1.2，1H)，7.51(t，J＝8.0，1H)。

2-氨基-8-氯-3，4-苯并香豆素(合成路线XXIV的结构87，其 中R1 ＝氯，R2-6＝H)：由8-氯-2-硝基-3，4-苯并香豆素(0.18克，0.65 毫摩尔)，按照与制备2-氨基-6-氟-3，4-苯并香豆素(实施例107) 类似的方法制备此化合物，得到0.10克(62％)的白色固体2-氨基-8- 氯-3，4-苯并香豆素，其将被用于以下步骤，而未进一步纯化。

7-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-香豆素并[3，4-f]喹啉(化合 物317，合成路线XXIV的结构88，其中R1 ＝氯，R2-6＝H，R7-9 ＝甲基)： 由2-氨基-9-氯-3，4-苯并香豆素(0.10克)，按照与制备化合物207 类似的方法制备此化合物，得到24毫克(18％)的黄色固体化合物317。化 合物317的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8.04(dd，J＝8.1，1.1，1H)， 7.98(d，J＝8.7，1H)，7.48(dd，J＝9.0，1.1，1H)，7.28(t，J＝8.8，1H)，7.23(d，J＝ 8.6，1H)，6.24(br s，1H)，5.55(d，J＝1.2，1H)，2.08(s，3H)，1.31(s，6H)。

                     实施例218

5-(3-氟苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物318，合成路线IX的结构32，其中R＝3-氟苄基)

在室温下，于化合物225(实施例125)(10毫克，0.03毫摩尔)在二氯甲烷 (5毫升)的溶液中，加入三乙基硅烷(0.05毫升，0.3毫摩尔)和三氟乙酸(0.024 毫升，0.3毫摩尔)。用TLC监测反应，15小时后发现反应完成。用 10％NaOH水溶液(5毫升)骤冷反应混合物，而后用乙酸乙酯萃取(10 毫升)。用盐水洗涤有机层(3×5毫升)，干燥(Na2S04)，然后在真空中浓 缩，得到黄色油状物。此粗产物经制备性TLC(5×20厘米，250毫米，1∶1 二氯甲烷∶己烷)纯化，得到1.0毫克(8％)的黄色油状化合物318。化合物318 的数据为：Rf＝0.26(硅胶，25％乙酸乙酯∶己烷)；1H NMR(400MHz， CDCl3)7.66(d，J＝8.5，1H)，7.48(d，J＝8.5，1H)，7.23(m，2H)，7.03(m，1H)， 6.89(m，3H)，6.61(d，J＝8.5，1H)，6.10(m，1H)，5.49(s，1H)，3.98(br s，1H)， 3.10(m，1H)，2.73(m，1H)，2.29(s，3H)，1.29(s，3H)，1.19(s，3H)。

                     实施例219

(R/S)-9-氯-1，2-二氢-5-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物319，合成路线XIV的结构47，其中R1＝H，R2 ＝氯，R3 ＝甲基，X＝O)

(R/S)-9-氯-1，2-二氢-5-羟基-2，2，4-三甲基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(合成路线XIV的结构46，其中R1＝H，R2 ＝氯)和6-(5 -氯-2-羟基苯基)-1，2-二氢-5-羟甲基-2，2，4-三甲基喹啉(合 成路线XXV的结构94，其中R1-2＝R4-6＝H，R3 ＝氯，R7-9 ＝甲基)：将化 合物209(实施例109)(100毫克，0.307毫摩尔)溶于THF中，冷却至-40℃， 并用DIBAL(614微升，0.624毫摩尔，1MTHF溶液，Aldrich)处理，在30分钟 内升温至-20℃。用NH4Cl(饱和溶液，2毫升)骤冷反应混合物，升温至室 温。将反应混合物倒入装有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。用乙酸乙酯萃取 水溶液(2×20毫升)。用NaCl(饱和溶液)洗涤合并的有机相(1×15毫升)， 干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩于硅藻土上。其经闪蒸色谱法纯化(25％乙酸乙 酯∶己烷)，得到65毫克的(R/S)-9-氯-1，2-二氢-5-羟基-2，2，4- 三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(合成路线XIV的结构46，其中R1＝ H，R2＝氯)和20毫克的6-(5-氯-2-羟基苯基)-1，2-二氢-5-羟 甲基-2，2，4-三甲基喹啉(合成路线XXV的结构94，其中R1-2＝R4-6＝H，R3 ＝氯，R7-9＝甲基)。(R/S)-9-氯-1，2-二氢-5-羟基-2，2，4-三甲 基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6) 7.71(d，J＝2.4，1H)，7.55(d，J＝8.4，1H)，7.11(dd，J＝8.5，2.4，1H)，6.94(d，J＝ 8.4，1H)，6.84(d，J＝5.9，1H)，6.78(d，J＝8.2，1H)，6.01(d，J＝6.0，1H)，5.56(bs， 1H)，5.52(s，1H)，2.36(s，3H)，1.31(s，3H)，1.18(s，3H)。6-(5-氯-2-羟 基苯基)-1，2-二氢-5-羟基甲基-2，2，4-三甲基喹啉的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.18(dd，J＝8.5，3.0，1H)，7.10(d，J＝2.5，1H)， 6.92(d，J＝8.6，1H)，6.75(d，J＝8.0，1H)，6.63(d，J＝8.1，1H)，5.46(s，1H)， 5.25(s，1H)，4.55(ABq，J＝11.4，2H)，2.35(s，3H)，1.27(s，6H)。

(R/S)-9-氯-1，2-二氢-5-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物319，合成路线XIV的结构47，其中R1＝H，R2 ＝氯，R3 ＝甲基，X＝O)：将(R/S)-9-氯-1，2-二氢-5-羟基-2，2，4 -三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(30毫克，0.092毫摩尔)溶于甲醇(3 毫升)中，用对甲苯磺酸(10毫克)处理。10分钟后用NaHCO3(2毫升)骤冷 反应。用水(2毫升)稀释所得混合物，将其倒入分液漏斗中，用乙酸乙酯萃 取(3×20毫升)。用NaCl(饱和溶液)洗涤合并的有机相(1×20毫升)，干 燥(Na2SO4)，过滤，浓缩于硅藻土上。其经闪蒸色谱法纯化(20克氧化硅， 10％乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂)，得到20毫克(64％)的不透明油状化合物 319。化合物319的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.73(d，J＝2.4， 1H)，7.56(d，J＝8.3，1H)，7.17(dd，J＝8.2，2.4，1H)，7.08(d，J＝8.3，1H)，6.80(d， J＝8.3，1H)，6.37(s 1H)，5.62(br s，1H)，5.54(s，1H)，3.44(s，3H)，2.27(2，3H)， 1.32(s，3H)，1.17(s，3H)。

                       实施例220

9-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化 合物320，合成路线XXV的结构93，其中R1-2＝R4-6＝H，R3 ＝氯，R7-9 ＝甲 基)

将6-(5-氯-2-羟基苯基)-1，2-二氢-5-羟甲基-2，2，4- 三甲基喹啉(实施例219；合成路线XXV的结构94，其中R1-2＝R4-6＝H，R3 ＝氯，R7-9＝甲基)(20毫克，0.061毫摩尔)溶于二氯甲烷中，用亚硫酰氯(5 微升，0.067毫摩尔)和三乙胺(9微升，0.067毫摩尔)处理。2小时后，用水骤 冷反应，将其倒入装有二氯甲烷(20毫升)和水(10毫升)的分液漏斗中。用 二氯甲烷(2×20毫升)萃取水相。用NaCl(饱和溶液)洗涤合并的有机相(1 ×15毫升)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将所得苄基氯中间物溶于1，2- 二氯乙烷(1毫升)中，用三乙胺(100毫升)处理，而后加热回流。1小时后， 用水骤冷反应，将其倒入分液漏斗中。用HCl(1％V/V)调节其pH值为6，用 二氯甲烷(2×20毫升)萃取水相。用NaCl(饱和溶液)(20毫升)洗涤合并的 有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩于硅藻土上。其经闪蒸色谱法纯化(20 克硅胶，5％乙酸乙酯∶己烷)，得到10毫克(53％)的化合物320。化合物320 的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.60(d，J＝2.4，1H)，7.43(d，J＝8.4， 1H)，7.08(dd，J＝8.5，2.4，1H)，6.89(d，J＝8.5，1H)，6.70(d，J＝8.4，1H)， 5.56(br s，1H)，5.49(s，1H)，5.32(s，2H)，2.11(s，3H)，1.25(s，6H)。

                     实施例221

(R/S)-9-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-丙氧基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物321，合成路线XIV的结构47，其中R1＝H，R2 ＝氯，R3 ＝丙基，X＝O)

将(R/S)-9-氯-1，2-二氢-5-羟基-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(实施例219；合成路线XIV的结构46，其中R1＝H，R2 ＝氯)(30毫克，0.092毫摩尔)溶于1-丙醇(3毫升)中，用对甲苯磺酸(10毫 克)处理。10分钟后用NaHCO3(2毫升)骤冷反应。用水(2毫升)稀释所得混 合物，将其倒入分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(3×20毫升)。用NaCl(饱和 溶液)洗涤合并的有机相(1×20毫升)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩于硅藻 土上。其经闪蒸色谱法纯化(20克氧化硅，10％乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂)， 得到22毫克(61％)的不透明油状化合物321。化合物321的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.73(d，J＝2.4，1H)，7.56(d，J＝8.5，1H)，7.14(dd，J ＝8.3，2.5，1H)，7.03(d，J＝8.5，1H)，6.80(d，J＝8.5，1H)，6.46(s 1H)，5.60(br s， 1H)，5.53(s，1H)，3.81(m，1H)，3.59(m，1H)，2.29(s，3H)，1.46(m，2H)，1.32(s， 3H)，1.17(s，3H)，0.75(m，3H)。

                       实施例222

(R/S)-9-氟-1，2-二氢-5-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物322，合成路线XIV的结构47，其中R1＝H，R2 ＝氟，R3 ＝甲基，X＝O)

按照与制备化合物319所述方法(实施例219)类似的方式，由化合物 207(55毫克)制备此化合物，得到34毫克(59％)清油状化合物322。化合物 322的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.53(d，J＝8.5，1H)，7.48(dd，J ＝9.9，3.0，1H)，7.05(dd，J＝8.7，4.9，1H)，6.92(m，1H)，6.80(d，J＝8.3，1H)， 6.34(s，1H)，5.54(d，J＝1.4，1H)，3.44(s 3H)，2.28(d，J＝1.4，3H)，1.32(s，3H)， 1.16(s，3H)。

                        实施例223

(R/S)-9-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-硫代丙氧基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物323，合成路线XIV的结构47，其中R1＝H， R2 ＝氟，R3 ＝丙基，X＝S)

(R/S)-9-氟-1，2-二氢-5-羟基-2，2，4-三甲基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(合成路线XIV的结构46，其中R1＝H，R2 ＝氟)：按照与 制备9-氯-1，2-二氢-5-羟基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(实施例219)类似的方式，由化合物207(0.16克，0.51毫摩尔)制 备此化合物，得到80毫克(50％)白色固体9-氟-1，2-二氢-5-羟基- 2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉。9-氟-1，2-二氢-5- 羟基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)7.52(d，J＝8.5，1H)，7.46(dd，J＝9.9，2.9，1H)，6.93(m， 1H)，6.86(m，2H)，6.78(d，J＝8.5，1H)，5.98(d，J＝6.0，1H)，5.56(br s，1H)， 5.52(d，J＝1.1，1H)，2.37(d，J＝1.2，3H)，1.30(s，3H)，1.18(s，3H)。

(R/S)-9-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-硫代丙氧基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物323，合成路线XIV的结构47，其中R1＝H， R2 ＝氟，R3 ＝丙基，X＝S)：按照与制备化合物319(实施例219)类似的方式， 由9-氟-1，2-二氢-5-羟基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f] 喹啉(18毫克)制备此化合物，得到21毫克(99％)清油状化合物323。化合 物323的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.48(d，J＝8.5，1H)，7.45(dd， J＝10.0，1.7，1H)，7.14(s，1H)，6.95(m，2H)，6.73(d，J＝8.5，1H)，5.52(d，J＝1.3， 1H)，2.76(m，1H)，2.58(dt，J＝12.9，7.4，1H)，2.47(d，J＝1.2，3H)，1.66(m，2H)， 1.25(s，3H)，1.22(s，3H)，0.95(t，J＝7.3，3H)。

                   实施例224

(R/S)-9-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-丙氧基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物324，合成路线XIV的结构47，其中R1＝H，R2 ＝氟，R3 ＝丙基，X＝O)

按照制备化合物319(实施例219)类似的方式，由9-氟-1，2-二氢 -5-羟基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(实施例223)(20 毫克)制备此化合物，得到21毫克(95％)白色固体化合物324。化合物324 的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.53(d，J＝8.4，1H)，7.47(dd，J＝ 9.9，2.9，1H)，7.02(dd，J＝8.8，5.0，1H)，6.95(m，1H)，6.80(d，J＝8.5，1H)， 5.53(d，J＝1.5，1H)，3.81(dt，J＝9.2，6.7，1H)，3.58(dt，J＝9.2，6.7，1H)，2.29(d， J＝1.5，3H)，1.46(sext，J＝6.9，2H)，1.32(s，3H)，1.16(s，3H)，0.75(t，J＝7.4， 3H)。

                   实施例225

(R/S)-5-丁基-9-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物325，合成路线XI的结构42，其中R1＝H，R2 ＝氯， R＝丁基)

按照通用方法5(实施例60)，由化合物209(38毫克，0.12毫摩尔)和正丁 基锂2.5M的己烷溶液(0.28毫升，0.70毫摩尔)制备此化合物，得到7毫克 (16％)的清油状固体化合物325。化合物325的数据为：1H NMR(400MHz， 丙酮-d6)7.72(d，J＝2.4，1H)，7.58(d，J＝8.5，1H)，7.12(dd，J＝8.3，2.5，1H)， 7.05(d，J＝8.5，1H)，6.75(d，J＝8.5，1H)，5.53(s，1H)，4.82(t，J＝8.0，1H)， 2.40(m，2H)，2.09(s，3H)，1.5-1.4(m，6H)，1.25(br s，6H)，0.95(t，J＝7.8，3H)。

实施例226

(R/S)-5-丁基-1，2-二氢-9-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物326，合成路线XI的结构42，其中R1＝H，R2 ＝甲氧基，R＝丁基)

此化合物(12毫克，33％)是制备化合物355(实施例255)时的副产物，为 无色油状。化合物326的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.47(d，J＝ 8.4，1H)，7.20(d，J＝2.8，1H)，6.80(d，J＝8.5，1H)，6.69(m，2H)，5.79(dd，J＝ 10.3，3.2，1H)，5.51(d，J＝1.2，1H)，3.80(s，3H)，2.24(d，J＝1.0，1H)，1.74(m， 1H)，1.5-1.3(m，5H)，1.27(s，3H)，1.18(s，3H)，0.84(t，J＝7.5，3H)。

                      实施例227

(R/S)-9-氟-1，2-二氢-2，2，4，5-四甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f] 喹啉(化合物327，合成路线XI的结构42，其中R1＝H，R2 ＝氟，R＝甲基)

按照通用方法5(实施例60)，由化合物207(36毫克，0.12毫摩尔)和甲基 锂1.4M的乙醚溶液(0.45毫升，0.63毫摩尔)制备此化合物，得到6毫克(16％) 的清油状化合物327。化合物327的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6) 7.46(d，J＝8.4，1H)，7.41(dt，J＝10.0，1.5，1H)，6.84(m，2H)，6.80(d，J＝8.5， 1H)，6.07(q，J＝6.5，1H)，5.53(d，J＝1.4，1H)，2.25(d，J＝1.1，3H)，1.32(d，J＝ 6.5，3H)，1.26(s，3H)，1.20(s，3H)。

                    实施例228

(R/S)-9-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4- f]喹啉(化合物328，合成路线XI的结构42，其中R1 ＝R＝H，R2 ＝氟)

按照与制备化合物202所述方法(实施例102)类似的方式，由9-氟- 1，2-二氢-5-羟基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(实 施例223)(15毫克)制备此化合物，得到14毫克(99％)的清玻璃状化合物 328。化合物328的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.41(d，J＝8.4， 1H)，7.41(dt，J＝10.0，1.5，1H)，6.84(m，2H)，6.70(d，J＝8.4，1H)，5.49(d，J＝ 1.2，1H)，5.29(s，2H)，2.11(d，J＝1.6，3H)，1.26(s，6H)。

                        实施例229

(R/S)-1，2-二氢-9-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物329，合成路线XI的结构42，其中R1 ＝R＝H，R2 ＝甲 氧基)

(R/S)-1，2-二氢-5-羟基-9-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(合成路线XIV的结构46，其中R1＝H，R2 ＝甲氧 基)：按照与制备9-氯-1，2-二氢-5-羟基-2，2，4-三甲基-5H- 苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(实施例219)类似的方式，由化合物314(24毫克， 0.075毫摩尔)制备此化合物，得到15毫克(62％)的白色固体1，2-二氢-5 -羟基-9-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉，其将 直接用于以下步骤。

(R/S)-1，2-二氢-9-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]喹啉(化合物329，合成路线XI的结构42，其中R1 ＝R＝H，R2 ＝甲 氧基)：按照与制备化合物202所述方法(实施例1 02)类似的方式，由1，2- 二氢-5-羟基-9-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f] 喹啉(15毫克)制备此化合物，得到12毫克(98％)的清玻璃状化合物329。 化合物329的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.41(d，J＝8.3，1H)， 7.16(d，J＝3.0，1H)，6.81(d，J＝8.6，1H)，6.68(m，1H)，5.48(d，J＝1.2，1H)， 5.23(s，2H)，3.80(s，3H)，2.10(d，J＝1.2，3H)，1.24(s，6H)。

                      实施例230

(R/S)-1，2-二氢-2，2，4，9-四甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化 合物330，合成路线XI的结构42，其中R1 ＝R＝H，R2 ＝甲基)

按照与制备化合物229(实施例229)类似的方式，由化合物316(34毫克， 0.11毫摩尔)制备此化合物，得到16毫克(50％)的清油状化合物330。化合 物330的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.42(m，1H)，7.41(d，J＝8.4， 1H)，6.90(m，1H)，6.76(d，J＝8.0，1H)，6.64(d，J＝8.4，1H)，5.48(s，1H)，5.41(br s，1H)，5.25(s，2H)，2.30(s，3H)，2.11(d，J＝1.4，3H)，1.24(s，6H)。

                     实施例231

(R/S)-7-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4- f]喹啉(化合物331，合成路线XXIV的结构93，其中R1 ＝氯，R2-6＝H，R7-9＝ 甲基)

按照与制备化合物229(实施例229)类似的方式，由化合物3 17(20毫克， 0.061毫摩尔)制备此化合物，得到11毫克(58％)的清油状化合物331。化合 物331的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.57(dd，J＝7.9，1.2，1H)， 7.42(d，J＝8.4，1H)，7.18(dd，J＝7.9，1.2，1H)，6.98(t，J＝7.9，1H)，6.70(d，J＝ 8.4，1H)，5.56(br s，1H)，5.50(d，J＝1.2，1H)，5.40(s，2H)，2.14(d，J＝1.3，3H)， 1.25(s，6H)。

                      实施例232

(R/S)-9-氯-1，2-二氢-2，2，4，5-四甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f] 喹啉(化合物332，合成路线XI的结构42，其中R1＝H，R2 ＝氯，R＝甲基)

按照通用方法5(实施例60)，由化合物209(40毫克，0.123毫摩尔)和甲 基锂(438微升，0.614毫摩尔，1.4M的乙醚溶液，Aldrich)制备此化合物，得 到8毫克(20％)的不透明油状化合物332。化合物332的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)7.65(d，J＝2.5，1H)，7.49(d，J＝8.4，1H)，7.08(dd，J＝8.5， 2.4，1H)，6.85(d，J＝8.5，1H)，6.70(d，J＝8.5，1H)，6.09(s，1H)，5.52(s，1H)， 2.25(s，3H)，1.32(d，J＝6.5，3H)，1.26(s，3H)，1.20(s，3H)。

                      实施例233

(R/S)-5-(4-溴苯基)-9-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物333，合成路线XI的结构42，其中R1＝H， R2 ＝氯，R＝4-溴苯基)

按照通用方法5(实施例60)，由化合物209(40毫克，0.123毫摩尔)和1，4 -二溴苯(203毫克，0.859毫摩尔)制备此化合物，得到11毫克(19％)的浅奶 油色油状化合物333。化合物333的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6) 7.59(d，J＝2.4，1H)，7.58(d，J＝6.3，1H)，7.42(d，J＝8.5，2H)，7.16(d，J＝8.5， 2H)，6.94(dd，J＝8.2，4.2，1H)，6.92(s，1H)，6.84(d，J＝8.4，1H)，6.77(d，J＝8.4， 1H)，5.68(br s，1H)，5.48(s，1H)，1.98(s，3H)，1.27(s，3H)，1.24(s，3H)。

                        实施例234

(R/S)-9-氯-5-(3-氯苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物334，合成路线XI的结构42，其中R1＝H， R2 ＝氯，R＝3-氯苯基)

按照通用方法5(实施例60)，由化合物209(40毫克，0.123毫摩尔)和3 -溴氯苯(164毫克，0.856毫摩尔)制备此化合物，得到9毫克(17％)的浅黄 色油状化合物334。化合物334的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6) 7.61(d，J＝2.3，1H)，7.59(d，J＝9.0，1H)，7.25(m，4H)，6.95(m，2H)，6.85(d，J＝ 8.3，1H)，6.83(d，J＝7.3，1H)，5.72(br s，1H)，5.50(s，1H)，2.00(s，3H)，1.28(s， 3H)，1.26(s，3H)。

                   实施例235

(R/S)-9-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-(3-甲基苯基)- 5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物335，合成路线XI的结构42，其中R1＝ H，R2 ＝氯，R＝3-甲基苯基)

按照通用方法5(实施例60)，由化合物209(20毫克，0.061毫摩尔)和3 -溴甲苯(147毫克，0.859毫摩尔)制备此化合物，得到10毫克(41％)的浅白 色油状化合物335。化合物335的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6) 7.59(d，J＝2.4，1H)，7.58(d，J＝9.1，1H)，7.19(m，2H)，6.95(m，3H)，6.83(d，J＝ 8.5，1H)，6.78(d，J＝8.5，1H)，5.64(br s，1H)，5.81(s，1H)，2.20(s，3H)，2.05(s， 3H)，1.27(s，3H)，1.24(s，3H)。

                    实施例236

(R/S)-9-氯-5-(4-氯-3-甲基苯基)-1，2-二氢-2，2，4- 三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物336，合成路线XI的结构 42，其中R1＝H，R2 ＝氯，R＝4-氯-3-甲基苯基)

按照通用方法5(实施例60)，由化合物209(20毫克，0.061毫摩尔)和5 -溴-2-氯甲苯(1 77毫克，0.859毫摩尔)制备此化合物，得到9毫克(34％) 的奶油色油状化合物336。化合物336的数据为：1H NMR(400MHz，丙 酮-d6)7.60(d，J＝2.4，1H)，7.57(d，J＝8.5，1H)，7.23(m，2H)，7.00(m，2H)， 6.91(s，1H)，6.84(d，J＝8.2，1H)，6.79(d，J＝8.5，1H)，5.68(br s，1H)，5.48(ds， 1H)，2.23(s，3H)，1.99(s，3H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)。

                      实施例237

(R/S)-9-氯-1，2-二氢-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2，2，4-三甲 基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物337，合成路线XI的结构42，其 中R1＝H，R2 ＝氯，R＝3-(三氟甲基)苯基)

按照通用方法5(实施例60)，由化合物209(40毫克，0.123毫摩尔)和3 -溴三氟甲苯(276毫克，1.23毫摩尔)制备此化合物，得到11毫克(20％)的 奶油色油状化合物337。化合物337的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮 -d6)7.61(d，J＝2.3，1H)，7.52(m，4H)，7.07(s，1H)，6.99(dd，J＝8.5，2.4，1H)， 6.87(d，J＝8.3，1H)，6.84(d，J＝8.，1H)，5.73(br s，1H)，5.5 1(s，1H)，2.01(s，3H)， 1.27(s，6H)。

                        实施例238

(R/S)-9-氯-5-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基- 5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物338，合成路线XI的结构42，其中R1＝ H，R2 ＝氯，R＝3，5-二氯苯基)

按照通用方法5(实施例60)，由化合物209(40毫克，0.123毫摩尔)和1 -溴-3，5-二氯苯(277毫克，1.23毫摩尔)，在第一步芳基锂形成步骤中 使用了二乙醚，来制备此化合物。从最后的步骤得到11毫克(20％)的浅黄 色油状化合物338。化合物338的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6) 7.64(d，J＝2.3，1H)，7.61(d，J＝8.5，1H)，7.32(s，1H)，7.20(s，1H)，7.19(s，1H)， 7.03(dd，J＝8.9，2.4，1H)，6.91(s，1H)，6.89(d，J＝6.7，1H)，6.88(d，J＝6.7，1H)， 5.78(br s，1H)，5.53(s，1H)，2.03(s，3H)，1.28(s，3H)，1.27(s，3H)。

                    实施例239

(R/S)-9-氯-1，2-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基 -5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物339，合成路线XI的结构42，其中 R1＝H，R2 ＝氯，R＝4-甲氧基苯基)

按照通用方法5(实施例60)，由化合物209(40毫克，0.123毫摩尔)和4 -溴茴香醚(230毫克，1.23毫摩尔)制备此化合物，得到11毫克(21％)的浅 黄色油状化合物339。化合物339的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6) 7.59(d，J＝2.5，1H)，7.56(d，J＝8.5，1H)，7.11(d，J＝8.7，2H)，6.94(dd，J＝8.5， 2.4，1H)，6.89(s，1H)，6.82(d，J＝8.5，1H)，6.75(m，3H)，5.61(br s，1H)，5.45(s， 1 H)，3.69(s，3H)，1.99(s，3H)，1.26(s，3H)，1.23(s，3H)。

                          实施例240

(R/S)-9-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2，2，4 -三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物340，合成路线XI的结构 42，其中R1＝H，R2 ＝氯，R＝3-氟-4-甲氧基苯基)

按照通用方法5(实施例60)，由化合物209(20毫克，0.061毫摩尔)和4 -溴-2-氟茴香醚(88毫克，0.429毫摩尔)制备此化合物，得到8毫克 (29％)的浅黄色油状化合物340。化合物340的数据为：1H NMR(400MHz， 丙酮-d6)7.60(d，J＝2.4，1H)，7.58(d，J＝8.5，1H)，7.02(dd，J＝10.2，2.4，1H)， 6.97(dd，J＝8.5，2.3，1H)，6.94(d，J＝8.5，1H)，6.90(s，1H)，6.89(m，1H)，6.84(d， J＝8.5，1H)，6.79(d，J＝8.5，1H)，5.68(br s，1H)，5.48(s，1H)，3.79(s，3H)， 2.00(s，3H)，1.27(s，3H)，1.24(s，3H)。

                       实施例241

(R/S)-9-氯-5-(4-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物341，合成路线XI的结构42，其中R1＝H， R2 ＝氯，R＝4-氟苯基)

按照通用方法5(实施例60)，由化合物209(40毫克，0123毫摩尔)和溴 化4-氟苯基镁(1毫升，1.03毫摩尔，1M，Akdrich)制备此化合物，得到11 毫克(22％)的浅黄色油状化合物341。化合物341的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)7.60(d，J＝2.4，1H)，7.58(d，J＝7.3，1H)，7.24(m，2H)， 6.96(m，4H)，6.84(d，J＝8.3，1H)，5.67(br s，1H)，5.48(s，1H)，1.98(s，3H)， 1.26(s，3H)，1.24(s，3H)。

                  实施例242

(R/S)-9-氯-5-(3-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-1，2-二 氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物342，合成路线 XI的结构42，其中R1＝H，R2 ＝氯，R＝3-氯-4-甲氧基-5-甲基苯 基)

按照通用方法5(实施例60)，由化合物209(40毫克，0.123毫摩尔)和4 -溴-2-氯-5-甲基茴香醚(181毫克，0.770毫摩尔)制备此化合物，得 到12毫克(21％)的浅黄色油状化合物342。化合物342的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)7.61(d，J＝2.4，1H)，7.58(d，J＝8.4，1H)，7.03(m，1H)， 6.99(dd，J＝8.5，2.4，2H)，6.91(s，1H)，6.84(dd，J＝8.3，3.8，2H)，5.69(br s，1H)， 5.49(s，1H)，3.70(s，3H)，2.18(s，3H)，2.01(s，3H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)。

                        实施例243

(R/S)-9-氯-5-(4-氟-3-甲基苯基)-1，2-二氢-2，2，4- 三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物343，合成路线XI的结构 42，其中R1＝H，R2 ＝氯，R＝4-氟-3-甲基苯基)

按照通用方法5(实施例60)，由化合物209(40毫克，0.123毫摩尔)和溴 化4-氟-3-苯基镁(1毫升，1.026毫摩尔，1M，Aldrich)制备此化合物，得 到8毫克(16％)的浅黄色油状化合物343。化合物343的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)7.59(d，J＝2.6，1H)，7.57(d，J＝8.6，1H)，7.12(d，J＝8.1， 1H)，6.99(m，2H)，6.96(dd，J＝8.2，2.4，1H)，6.90(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，1H)， 6.77(d，J＝8.5，1H)，5.68(br s，1H)，5.48(s，1H)，2.14(s，3H)，1.25(s，3H)，1.24(s， 3H)。

                         实施例244

(R/S)-9-氯-5-(3-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物344，合成路线XI的结构42，其中R1＝H， R2 ＝氯，R＝3-氟苯基)

按照通用方法5(实施例60)，由化合物209(40毫克，0.123毫摩尔)和1 -溴-3-氟苯(150毫克，0.860毫摩尔)制备此化合物，得到11毫克(22％) 的浅黄色油状化合物344。化合物344的数据为：1H NMR(400MHz，丙 酮-d6)7.61(d，J＝2.4，1H)，7.59(d，J＝8.4，1H)，7.29(m，1H)，7.04(d，J＝7.9， 1H)，6.97(m，4H)，6.85(d，J＝8.5，1H)，6.80(d，J＝8.5，1H)，5.7(br s，1H)， 5.50(s，1H)，2.01(s，3H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)。

                              实施例245

(R/S)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-[(3，4-亚甲二氧基)苯基]- 5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物345，合成路线IX的结构32，其中R ＝3，4-亚甲二氧基)苯基)

按照通用方法5(实施例60)，由4-溴-1，2-(亚甲二氧基)苯(201毫 克，1.0毫摩尔)和化合物159(15毫克，0.05毫摩尔)制备此化合物，得到1.5 毫克(8％)的无色油状化合物345。化合物345的数据为：1H NMR(400MHz， 丙酮-d6)7.60(d，J＝7.6，1H)，7.55(d，J＝8.4，1H)，6.98(t，J＝7.6，1H)，6.88- 6.60(m，6H)，5.98(s，1H)，5.91(s，2H)，5.5 1(bs，1H)，5.46(s，1H)，2.02(s，3H)， 1.25(s，3H)，1.23(s，3H)。

                      实施例246

(R/S)-5-(4-氯-3-甲基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基- 5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物346，合成路线IX的结构32，其中R ＝4-氯-3-甲基苯基)

按照通用方法5(实施例60)，由5-溴-2-氯甲苯(206毫克，1.0毫摩 尔)和化合物159(10毫克，0.03毫摩尔)制备此化合物，得到8.0毫克(67％) 的无色油状化合物346。化合物346的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮 -d6)7.60(d，J＝7.6，1H)，7.55(d，J＝8.4，1H)，7.23-7.19(m，2H)，7.01(d，J＝9.9， 1H)，6.97(d，J＝7.7，1H)，6.89(s，1H)，6.88-6.81(m，2H)，6.78(d，J＝8.0，1H)， 5.55(bs，1H)，5.48(s，1H)，2.22(s，3)，2.00(s，3H)，1.26(s，3H)，1.24(s，3H)。

                        实施例247

(R/S)-5-(4-溴-3-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-4 -亚甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物347，合成路线IX结构33， 其中R＝4-溴-3-吡啶基)

此化合物(1.8毫克，3％)是在如前所述制备化合物197(实施例97)时，- 起得到的无色油状物。化合物347的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6) 8.22(d，J＝5.2，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.34(s，1H)，7.12(d，J＝6.5，1H)，7.03(td， J＝7.4，1.3，1H)，6.92(td，J＝7.4，1.3，1H)，6.86(d，J＝7.5，1H)，6.61(d，J＝8.2， 1H)，6.58(s，1H)，4.98(s，1H)，4.52(s，1H)，2.43(d，J＝14.5，1H)，2.22(d，J＝14.5， 1H)，1.34(s，3H)，1.17(s，3H)。

                         实施例248

(R/S)-5-(3，5-二氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物348，合成路线IX的结构32，其中R＝3，5- 二氟苯基)

按照通用方法5(实施例60)，由1-溴-3，5-二氟苯(193毫克，1.0毫 摩尔)和化合物159(20毫克，0.07毫摩尔)制备此化合物，得到14毫克(53％) 的无色油状化合物348。化合物348的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮 -d6)7.63(d，J＝7.6，1H)，7.58(d，J＝8.4，1H)，7.03(t，J＝7.7，1H)，6.95(s，1H)， 6.94-6.83(m，6H)，5.62(bs，1H)，5.11(s，1H)，2.04(s，3H)，1.27(s，3H)，1.26(s， 3H)。

                         实施例249

(R/S)-5-(3，5-二氯苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物349，合成路线IX的结构32，其中R＝3，5- 二氯苯基)

按照通用方法5(实施例60)，由1-溴-3，5-二氯苯(226毫克，1.0毫 摩尔)和化合物159(15毫克，0.05毫摩尔)制备此化合物，得到20毫克(95％) 的无色油状化合物349。化合物349的数据为：IR(纯净样)3350，2940，1690， 1590，1480，1070；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.63(d，J＝7.7，1H)，7.58(d， J＝8.4，1H)，7.29(t，J＝1.9，1H)，7.20(d，J＝1.9，2H)，7.03(d，J＝7.7，1H)， 6.97(s，1H)，6.93-6.85(m，3H)，5.63(bs，1H)，5.53(s，1H)，2.04(s，3H)，1.28(s， 3H)，1.27(s，3H)；13C NMR(100MHz，丙酮-d6)151.0，147.3，145.7，135.5， 135.1，135.0，129.0，128.8，128.6，128.4，127.8，125.3，124.6，123.2，123.0， 120.3，119.7，118.3，116.4，116.3，74.9，51.2，24.0。

                       实施例250

(R/S)-5-(3-溴-5-甲基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基- 5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物350，合成路线IX的结构32，其中R＝ 3-溴-5-甲基苯基)

按照通用方法5(实施例60)，由3，5-二溴甲苯(250毫克，1.0毫摩尔) 和化合物159(10毫克，1.0毫摩尔)制备此化合物，得到6.1毫克(46％)的无 色油状化合物350。化合物350的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6) 7.61(d，J＝7.7，1H)，7.56(d，J＝8.4，1H)，7.17(s，1H)，7.14(s，1H)，7.10(s，1H)， 7.01(t，J＝7.7，1H)，6.91(s，1H)，6.90-6.82(m，3H)，5.58(bs，1H)，5.50(s，1H)， 2.2 1(s，3H)，2.02(s，3H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)。

                        实施例251

(R/S)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物351，合成路线IX的结构32，其中R＝3 -溴-5-氟苯基)

按照通用方法5(实施例60)，由1，3-二溴-5-氟苯(254毫克，1.0毫 摩尔)和化合物159(10毫克，0.03毫摩尔)制备此化合物，得到6.2毫克(46％) 的白色粉末化合物351，以及0.7毫克(5％)的化合物352(实施例252)。化 合物351的数据为：熔点：82～84℃；IR(纯净样)3367，1699，1595，1581， 1469，1435，1251；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.63(d，J＝7.7，1H)，7.58(d， J＝8.4，1H)，7.23(d，J＝5.2，1H)，7.20(s，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.97(s，1H)， 6.94-6.85(m，3H)，5.64(bs，1H)，5.53(s，1H)，2.04(s，3H)，1.28(s，3H)，1.27(s， 3H)；13C NMR(100MHz，丙酮-d6)163.4(d，J＝250Hz)，151.1，147.3， 146.4(d，J＝7.0Hz)，135.0，129.1，128.8，128.4，128.3，125.3，124.6，123.2， 123.0，122.9，120.4，119.7，119.2(d，J＝24.8Hz)，118.3，116.4，115.2(d，J＝ 22.2Hz)，74.9，5 1.2，29.4，24.0。

                        实施例252

(R/S)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-4 -亚甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物352，合成路线IX的结构 33，其中R＝3-溴-5-氟苯基)

此化合物(0.7毫克，5％)是在如前所述制备化合物351(实施例251)时一 起得到的无色油状物。化合物352的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.54(d，J＝7.7，1H)，7.5 1(d，J＝8.4，1H)，7.24(d，J＝5.5，1H)，7.06-6.84(m，5H)， 6.60(d，J＝8.4，1H)，6.57(s，1H)，4.96(s，1H)，4.56(s，1H)，4.01(bs，1H)，2.42(d， J＝12.3，1H)，2.21(d，J＝12.3，1H)，1.34(s，3H)，1.15(s，3H)。

实施例253

(R/S)-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢-2，2，4-三甲 基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物353，合成路线IX的结构32，其 中R＝4-氟-3-(三氟甲基)苯基)

按照通用方法5(实施例60)，由5-溴-2-氟三氟甲苯(243毫克，1.0 毫摩尔)和化合物159(10毫克，0.03毫摩尔)制备此化合物，得到3.5毫克 (27％)的无色油状化合物353。化合物353的数据为：1H NMR(400MHz， 丙酮-d6)7.62(d，J＝7.7，1H)，7.61-7.53(m，3H)，7.27(t，J＝7.7，1H)，7.04- 6.82(m，5H)，5.62(bs，1H)，5.51(s，1H)，2.02(s，3H)，1.26(s，6H)。

                       实施例254

(R/S)-9-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-(3-甲基苯基)- 5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物354，合成路线XI的结构42，其中R1＝ H，R2＝F，R＝3-甲基苯基)

按照通用方法5(实施例60)，由化合物207(31毫克，0.10毫摩尔)和3 -溴甲苯(90毫升，0.74毫摩尔)制备此化合物，得到18毫克(46％)的无色玻 璃状化合物354。化合物354的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.53(d， J＝8.5，1H)，7.33(dd，J＝9.9，2.9，1H)，7.08(m，2H)，6.98(d，J＝6.7，1H)，6.89(s， 1H)，6.83(d，J＝8.5，1H)，6.75(m，2H)，5.48(s，1H)，2.20(s，3H)，1.99(s，3H)， 1.27(s，3H)，1.25(s，3H)。

                         实施例255

(R/S)-1，2-二氢-9-甲氧基-2，2，4-三甲基-5-(3-甲基苯基) -5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物355，合成路线XI的结构42，其中 R1＝H，R2 ＝甲氧基，R＝3-甲基苯基)

按照通用方法5(实施例60)，由化合物314(32毫克，0.10毫摩尔)和3 -溴甲苯(90毫升，0.74毫摩尔)制备此化合物，得到10毫克(25％)的无色玻 璃状化合物355。化合物355的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.53(d， J＝8.5，1H)，7.13(d，J＝2.8，1H)，7.08(m，2H)，6.99(m，2H)，6.83(d，J＝6.0， 1H)，6.80(s，1H)，6.70(d，J＝8.7，1H)，6.55(dd，J＝8.7，2.8，1H)，5.46(d，J＝1.2， 1H)，3.72(s，3H)，2.24(s，3H)，1.98(s，3H)，1.26(s，3H)，1.24(s，3H)。

                       实施例256

(R/S)-9-氟-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2，2，4 -三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物356，合成路线XI的结构 42，其中R1＝H，R2＝F，R＝3-氟-4-甲氧基苯基)

按照通用方法5(实施例60)，由化合物207(41毫克，0.12毫摩尔)和4 -溴-3-氟茴香醚(0.13毫升，1.0毫摩尔)制备此化合物，得到11毫克 (20％)的黄色油状化合物356。化合物356的数据为：1H NMR(400MHz， 丙酮-d6)7.55(d，J＝8.5，1H)，7.35(dd，J＝10.0，2.8，1H)，7.01(dd，J＝12.5，1.9， 1H)，6.95(t，J＝6.9，1H)，6.87(m，3H)，6.74(m，2H)，5.48(d，J＝1.2，1H)，3.79(s， 3H)，1.97(s，3H)，1.27(s，3H)，1.24(s，3H)。

                      实施例257

(R/S)-9-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-[3-(三氟甲基)苯 基]-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物357，合成路线XI的结构42，其 中R1＝H，R2＝F，R＝3-(三氟甲基)苯基)

按照通用方法5(实施例60)，由化合物207(40毫克，0.12毫摩尔)和3 -溴三氟甲苯(0.14毫克，1.0毫摩尔)制备此化合物，得到11毫克(20％)的黄 色油状化合物357。化合物357的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6) 7.54(d，J＝8.5，1H)，7.35(dd，J＝9.9，2.9，1H)，7.10(m，2H)，6.98(d，J＝6.7， 2H)，6.89(s，1H)，6.85(d，J＝8.5，1H)，6.75(m，2H)，5.48(s，1H)，1.99(s，3H)， 1.27(s，3H)，1.24(s，3H)。

                         实施例258

(R/S)-9-氟-5-(4-氟-3-甲基苯基)-1，2-二氢-2，2，4- 三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物358，合成路线XI的结构 42，其中R1＝H，R2＝F ，R＝4-氟-3-甲基苯基)

按照通用方法5(实施例60)，由化合物207(38毫克，0.12毫摩尔)和氯化 4-氟-3-甲基苯基镁的1.0MTHF(Aldrich)溶液制备此化合物，得到25 毫克(51％)的黄色油状化合物358。化合物358的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)7.54(d，J＝8.4，1H)，7.34(dd，J＝10.0，2.8，1H)，7.14(m， 1H)，7.00(m，1H)，6.91(d，J＝9.6，1H)，6.88(s，1H)，6.83(d，J＝8.4，1H)，6.79- 6.68(m，2H)，5.48(s，1H)，2.13(s，3H)，1.99(s，3H)，1.27(s，3H)，1.24(s，3H)。

                        实施例259

(Z)-5-(2，4-二氟亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物359，合成路线XIII的结构45，其中R1＝R2＝H， R3 ＝2，4-二氟苯基)

按照通用方法6(实施例119)，由2，4-二氟苄基溴(0.27毫升，2.10毫摩 尔)和化合物159(20毫克，0.07毫摩尔)制备此化合物，得到16毫克(56％)的 黄色油状化合物359。化合物359的数据为：Rf＝0.44(硅胶，25％乙酸乙酯∶ 己烷)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8.43(m，1H)，7.86(d，J＝8.5，1H)，7.67(d， J＝8.5，1H)，7.20(m，2H)，7.11-7.03(m，3H)，6.86(d，J＝8.5，1H)，5.88(s，1H)， 5.55(s，1H)，2.11(s，3H)，1.29(br s，6H)。

                         实施例260

(Z)-5-(3，4-二氟亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物360，合成路线XIII的结构45，其中R1＝R2＝H， R3 ＝3，4-二氟苯基)

按照通用方法6(实施例119)，由3，4-二氟苄基溴(0.27毫升，2.10毫摩 尔)和化合物159(20毫克，0.07毫摩尔)制备此化合物，得到20毫克(70％)的 黄色油状化合物360。化合物360的数据为：Rf＝0.44(硅胶，25％乙酸乙酯∶ 己烷)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.83(m，2H)，7.66(d，J＝8.5，1H)， 7.55(m，1H)，7.31(m，1H)，7.24(m，2H)，7.10(m，1H)，6.85(d，J＝8.5，1H)， 5.67(s，1H)，5.55(s，1H)，2.08(s，3H)，1.28(br s，6H)。

                       实施例261

(Z)-5-(3-氟亚苄基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物361，合成路线XXX的结构XX，其中R1＝R2＝ H，R3 ＝3-二氟苯基)

在氢气氛(1大气压)下，10％Pd/C(5毫克)上搅拌化合物159(20毫克， 0.07毫摩尔)的乙酸乙酯(10毫升)溶液15小时。过滤反应混合物，在真空中 浓缩，得到14毫克(70％)的黄色固体1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H -香豆素并[3，4-e]喹啉。根据通用方法6(实施例119)，由3-氟苄基氯(0.17 毫升，1.40毫摩尔)和1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H-香豆素并[3，4-e] 喹啉(14毫克，0.05毫摩尔)，制得8.6毫克(46％)的黄色固体化合物361。化 合物361的数据为：Rf＝0.38(硅胶，25％乙酸乙酯∶己烷)；1H NMR (400MHz，丙酮-d6)7.82(d，J＝8.5，1H)，6.69(m，1H)，7.62(d，J＝8.5，1H)， 7.58(d，J＝8.5，1H)，7.40(m，1H)，7.22(m，2H)，7.08(m，1H)，6.97(m，1H)， 6.74(d，J＝8.5，1H)，6.24(s，1H)，5.30(br s，1H)，3.76(m，1H)，1.97(m，1H)， 1.55(m，1H)，1.40(d，J＝6.6，3H)，1.30(s，3H)，1.26(s，3H)。

                      实施例262

(Z)-5-(2，6-二氟亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物362，合成路线XIII的结构45，其中R1＝R2＝H， R3 ＝2，6-二氟苯基)

按照通用方法6(实施例119)，由α-溴-2，3-二氟甲苯(0.43克，2.1 毫摩尔)和化合物159(20毫克，0.07毫摩尔)制备此化合物，得到4.4毫克 (16％)的黄色油状化合物362。化合物362的数据为：Rf＝0.45(硅胶，25％ 乙酸乙酯∶己烷)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.83(d，J＝8.5，1H)，7.68(d，J ＝8.5，1H)，7.35(m，1H)，7.15(m，1H)，7.04(m，3H)，6.90(d，J＝8.5H，1H)， 6.87(d，J＝8.5，1H)，5.61(s，1H)，5.57(s，1H)，2.23(s，3H)，1.32(br s，6H)。

                         实施例263

(Z)-1，2-二氢-5-(2-甲基亚苄基)-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物363，合成路线XIII的结构45，其中R1＝R2＝H， R3 ＝2-甲基苯基)

按照通用方法6(实施例119)，由α-氯-邻二甲苯(0.20毫升，1.6毫摩 尔)和化合物159(15毫克，0.05毫摩尔)制备此化合物，得到15毫克(76％)的 黄色油状化合物363。化合物363的数据为：Rf＝0.45(硅胶，25％乙酸乙酯∶ 己烷)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)8.22(d，J＝8.5，1H)，7.82(d，J＝8.5，1H)， 7.64(d，J＝8.5，1H)，7.26-7.04(m，6H)，6.83(d，J＝8.5，1H)，5.94(s，1H)，5.54(s， 1H)，2.28(s，3H)，2.15(s，3H)，1.25(br s，6H)。

                           实施例264

(Z)-1，2-二氢-5-(2，4，6-三甲基亚苄基)-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物364，合成路线XIII的结构45，其中R1＝R2 ＝H，R3 ＝2，4，6-三甲基苯基)

按照通用方法6(实施例119)，由α-氯异杜烯(0.50毫升，3.0毫摩尔) 和化合物159(30毫克，0.10毫摩尔)制备此化合物，得到20毫克(50％)的黄 色油状化合物364。化合物364的数据为：Rf＝0.40(硅胶，25％乙酸乙酯∶ 己烷)；1H NMR(400Mz，丙酮-d6)7.65(d，J＝8.5，1H)，7.51(d，J＝8.5，1H)， 7.1 5(t，J＝8.5，1H)，6.93(t，J＝8.5，1H)，6.88(s，2H)，6.80(d，J＝8.5，1H)， 6.65(d，J＝8.5，1H)，5.69(s，1H)，5.50(s，1H)，3.73(brs，1H)，2.28(s，6H)，2.26(s， 3H)，2.16(s，3H)，1.45(brs，6H)。

                          实施例265

(Z)-9-氯-5-(2，5-二氟亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基 -5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物365，合成路线XIII的结构45，其 中R1＝H，R2 ＝氯，R3 ＝2，5-二氟苯基)

按照通用方法6(实施例119)，由化合物209(40毫克，0.123毫摩尔)和a -溴-2，5二氟甲苯(414毫克，2.0毫摩尔)制备此化合物，得到10毫克(19％) 的黄色油状化合物365。化合物365的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮 -d6)8.05(m，1H)，7.87(s，1H)，7.72(d，J＝8.5，1H)，7.26(m，1H)，7.19(m，1H)， 7.06(m，1H)，6.90(d，J＝8.5，1H)，5.94(s，1H)，5.57(s，1H)，2.11(s，3H)，1.32(br s，6H)。

                        实施例266

(Z)-5-亚苄基-9-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物366，合成路线XIII的结构45，其中R1＝H，R2＝ Cl，R3 ＝苯基)

按照通用方法6(实施例119)，由化合物209(40毫克，0.123毫摩尔)和氯 化苄基镁(614微升，0.614毫摩尔，1M，Aldrich)制备此化合物，得到10毫克 (20％)的黄色油状化合物366。化合物366的数据为：1H NMR(400MHz， 丙酮-d6)7.83(d，J＝2.3，1H)，7.81(m，2H)，7.67(d，J＝8.4，1H)，7.39(m，2H)， 7.21(m，3H)，6.84(d，J＝8.5，1H)，5.71(s，1H)，2.10(s，3H)，1.34(br s，6H)。

                   实施例267

(Z)-9-氯-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-(2-甲基亚苄基)- 5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物367，合成路线XIII的结构45，其中 R1＝H，R2＝Cl，R3 ＝2-甲基苯基)

按照通用方法6(实施例119)，由化合物209(50毫克，0.154毫摩尔)和α -氯-邻二甲苯(345毫克，2.46毫摩尔)制备此化合物，得到14毫克(22％) 的黄色油状化合物366。化合物366的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮 -d6)7.85(d，J＝2.5，1H)，7.66(d，J＝8.5，1H)，7.17(m，2H)，7.11(m，2H)，6.80(d， J＝8.5，2H)，6.55(s，1H)，5.73(s，1H)，4.98(s，1H)，2.19(s，3H)，1.29(br s，3H)， 1.21(s，3H)。

                    实施例268

(Z)-5-亚苄基-9-氯-1，2-二氢-2，2-二甲基-5H-苯并吡 喃并[3，4-f]喹啉(化合物368，合成路线XXVI的结构95，其中R1-2＝R4-6＝R9 ＝H，R7＝R8 ＝甲基，R10 ＝苯基)

按照通用方法6(实施例119)，由化合物313(25毫克，0.080毫摩尔)和氯 化苄基镁(0.802毫升，0.802毫摩尔，1M乙醚溶液，Aldrich)制备此化合物， 得到5毫克(16％)的黄色油状化合物368。化合物368的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)7.86(d，J＝7.1，1H)，7.79(d，J＝2.2，1H)，7.63(d，J＝8.5， 1H)，7.40(m，2H)，7.20(m，4H)，6.89(d，J＝8.6，1H)，6.78(d，J＝8.4，1H)，5.99(s， 1H)，5.70(d，J＝8.3，1H)，1.37(s，6H)。

                         实施例269

(Z)-9-氯-5-(2-氟亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物369，合成路线XIII的结构45，其中R1＝H， R2＝Cl，R3 ＝2-氟苯基)

按照通用方法6(实施例119)，由化合物209(40毫克，0.123毫摩尔)和2 -氟苄基溴(160毫克，0.860毫摩尔)制备此化合物，得到9毫克(18％)的黄 色油状化合物369。化合物369的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6) 8.32(m，1H)，7.84(d，J＝1.7，1H)，7.69(d，J＝8.5，1H)，7.26(m，2H)，7.20(d，J＝ 3.0，1H)，7.18(m，2H)，6.87(d，J＝8.5，1H)，5.97(s，1H)，5.57(s，1H)，2.11(s，3H)， 1.33(br s，6H)。

                        实施例270

(Z)-9-氯-5-(3-氟亚苄基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物370，合成路线XIII的结构45，其中R1＝H， R2＝Cl，R3 ＝3-氟苯基)

按照通用方法6(实施例119)，由化合物209(38毫克，0.12毫摩尔)和3 -氟苄基氯(0.23毫升，1.9毫摩尔)制备此化合物，得到20毫克(42％)的黄色 油状化合物370。化合物370的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.85(d， J＝2.3，1H)，7.69(d，J＝8.5，1H)，7.66(m，1H)，7.52(d，J＝7.7，1H)，7.41(m， 1H)，7.25(m，2H)，7.01(m，1H)，6.87(d，J＝8.4，1H)，5.73(s，1H)，5.57(d，J＝1.2， 1H)，1.45-1.35(br d，6H)。丙酮多重峰掩盖了C(4)甲基。

                    实施例271

(E/Z)-5-亚苄基-9-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物371，合成路线XIII的结构45，其中R1＝H，R2 ＝F，R3 ＝苯基)

按照通用方法6(实施例119)，由化合物207(79毫克，0.25毫摩尔)和氯 化苄基镁的1.0M乙醚溶液(Aldrich)制备此化合物，得到20毫克(19％)的黄 色油状化合物371，是2∶1的Z/E混合物。化合物(Z)-371数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)7.80(d，J＝7.7，1H)，7.6(m，2H)，7.39(t，J＝7.8，1H)， 7.23(m，2H)，7.15(m，2H)，7.08(m，1H)，6.95(m，1H)，6.83(dd，J＝8.4，2.8，1H)， 5.70(s，1H)，5.55(d，J＝1.2，1H)，2.10(s，3H)，1.35-1.25(br d，6H)。(E)-371的特 征峰是：6.53(s，1H)，5.04(s，1H)，1.94(d，J＝1.2，3H)，1.33(s，3H)，1.00(s， 3H)。

                      实施例272

(Z)-5-亚苄基-8-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物372，合成路线XIII的结构45，其中R1＝F，R2＝ H，R3 ＝苯基)

按照通用方法6(实施例119)，由化合物208(58毫克，0.18毫摩尔)和氯 化苄基镁的1.0M乙醚溶液(Aldrich)制备此化合物，得到11毫克(17％)的黄 色油状化合物372。化合物372的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6) 7.86(dd，J＝8.7，6.2，1H)，7.80(d，J＝7.6，2H)，7.61(d，J＝8.4，1H)，7.40(app t， J＝7.8，2H)，7.20(m，1H)，7.05(m，1H)，6.86(m，1H)，6.83(d，J＝8.4，1H)， 5.71(s，1H)，5.55(d，J＝1.1，1H)，2.11(s，3H)，1.40(br s，6H)。

                     实施例273

(Z)-5-亚苄基-1，2-二氢-9-甲氧基-2，2，4-三甲基-5H- 苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物373，合成路线XIII的结构45，其中R1＝H， R2 ＝甲氧基，R3 ＝苯基)

按照通用方法6(实施例119)，由化合物314(55毫克，0.18毫摩尔)和氯 化苄基镁的1.0M乙醚溶液(Aldrich)制备此化合物，得到11毫克(17％)的黄 色油状化合物373。化合物373的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6) 7.79(d，J＝7.6，2H)，7.53(d，J＝8.5，1H)，7.4-7.2(m，5H)，6.84(m，2H)，5.67(s， 1H)，5.55(s，1H)，3.82(s，3H)，2.11(s，3H)，1.35-1.30(br s，6H)。

                  实施例274

(Z)-9-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-(2-甲基亚苄基)- 5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物374，合成路线XIII的结构45，其中 R1＝H，R2 ＝氟，R3 ＝2-甲基苯基)

按照通用方法6(实施例119)，由化合物207(34毫克，0.11毫摩尔)和新 鲜制备的氯化2-甲基苄基镁的1.0M乙醚溶液制备此化合物，得到30毫 克(70％)的黄色油状化合物374。化合物374的数据为：1H NMR(400MHz， 丙酮-d6)8.20(d，J＝7.9，1H)，7.64(d，J＝8.5，1H)，7.58(dd，J＝10.0，2.9，1H)， 7.26(app t，J＝7.6，1H)，7.19(d，J＝7.4，1H)，7.14(m，2H)，6.94(m，1H)，6.84(d， J＝8.5，1H)，5.95(s，1H)，5.55(d，J＝1.1，1H)，2.28(s，3H)，2.14(d，J＝1.1，3H)， 1.35-1.30(br s，6H)。

                    实施例275

(Z)-8-氟-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-5-(2-甲基亚苄基)- 5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物375，合成路线XIII的结构45，其中 R1 ＝氟，R2＝H，R3 ＝2-甲基苯基)

按照通用方法6(实施例119)，由化合物208(31毫克，0.10毫摩尔)和新 鲜制备的氯化2-甲基苄基镁的1.0M乙醚溶液制备此化合物，得到32毫 克(80％)的黄色油状化合物375。化合物375的数据为：1H NMR(400MHz， 丙酮-d6)8.19(d，J＝7.9，1H)，7.86(dd，J＝8.8，4.2，1H)，7.61(d，J＝8.5，1H)， 7.28(app t，J＝7.6，1H)，7.20(d，J＝6.9，1H)，7.15(m，1H)，6.94(dd，J＝9.6，2.7， 1H)，6.86(m，2H)，5.97(s，1H)，5.55(d，J＝1.2，1H)，2.28(s，3H)，2.14(s，3H)， 1.35(br s，6H)。

                     实施例276

(Z)-1，2-二氢-9-甲氧基-2，2，4-三甲基-5-(2-甲基亚苄基) -5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物376，合成路线XIII的结构45，其 中R1＝H，R2 ＝甲氧基，R3 ＝2-甲基苯基)

按照通用方法6(实施例119)，由化合物314(55毫克，0.18毫摩尔)和氯 化苄基镁的1.0M乙醚溶液(Aldrih)制备此化合物，得到11毫克(17％)的黄 色油状化合物373。化合物373的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6) 8.23(d，J＝7.8，1H)，7.64(d，J＝8.5，1H)，7.37(m，1H)，7.30(m，1H)，7.15(m， 2H)，7.04(d，J＝8.6，1H)，6.82(d，J＝8.4，1H)，6.77(dd，J＝8.6，3.0，1H)，5.92(s， 1H)，5.53(d，J＝1.2，1H)，3.82(s，3H)，2.27(s，3H)，2.14(s，3H)，1.35(br s，6H)。

                      实施例277

(Z)-5-亚苄基-9-氟-1，2-二氢-2，2，4，11-四甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物377，合成路线XXVI的结构95，其中R1-2＝R4 ＝R6＝H，R3＝F，R5＝R7-9 ＝甲基，R10 ＝苯基)

按照通用方法6(实施例119)，由化合物315(28毫克，0.087毫摩尔)和氯 化苄基镁的1.0M乙醚溶液(Aldrih)制备此化合物，得到19毫克(56％)的黄 色泡沫状化合物377。化合物377的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6) 7.79(d，J＝7.6，2H)，6.63(dd，J＝11.4，2.9，1H)，7.39(app t，J＝7.8，2H)，7.25(m， 2H)，6.97(m，1H)，6.68(s，1H)，5.74(s，1H)，5.52(d，J＝1.2，1H)，2.61(s，3H)， 1.97(s，3H)，1.33(br s，6H)。

                         实施例278

(R/S)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]-4-喹啉酮(化合物378，合成路线XXVII的结构97，其中 R＝4-氯苯基)

-78℃下，化合物164(实施例64)(220毫克，0.6毫摩尔)于6毫升THF 的溶液内，加入正丁基锂的1.6M己烷溶液(1毫升，1.6毫摩尔)，随后加入在 2毫升THF中的重碳酸二叔丁酯(0.7克，3.2毫摩尔)。将反应混合物升温至 室温，搅拌15小时，再用2％NaOH水溶液骤冷。用乙酸乙酯萃取混合物(2 ×30毫升)，浓缩。粗残留物在硅胶柱上进行色谱法分离，采用10％乙酸乙 酯/己烷作溶剂，得到N-Boc化合物164(87毫克，30％)及60％的起始物(132 毫克)。在-78℃下，用O3处理在甲醇(20毫升)中此N-Boc物(40毫克，0.082 毫摩尔)3分钟，然后，用二甲硫(0.5毫升)处理30分钟。除去溶剂，色谱法 分离粗产物，得到无色油状物，用在1毫升二氯甲烷中的过量TFA(0.5毫升) 处理60分钟。用2％NaOH(5毫升)骤冷反应，乙酸乙酯萃取(2×30毫升)。 除去溶剂，再次色谱法分离，得到15毫克(47％)的黄色油状化合物378。化 合物378的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.86(d，J＝8.8，2H)， 7.61(d，J＝7.7，1H)，7.40(s，1H)，7.04(t，J＝7.7，2H)，6.99(d，J＝8.8，1H)， 6.90(t，J＝7.7，1H)，6.82(d，J＝7.7，1H)，6.38(bs，1H)，2.65(d，J＝15.2，1H)， 2.44(d，J＝15.2，1H)，1.97(s，3H)，1.37(s，3H)，1.27(s，3H)。

                         实施例279

(R/S)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，3，3-四甲基-5H- 苯并吡喃并[3，4-f]-4-喹啉酮(化合物379，合成路线XXVIII的结构98， 其中R＝4-氯苯基，R1 ＝甲基)

矿物油中的40％NaH(10毫克，0.25毫摩尔)在THF(1毫升)中的悬浮液 内，加入(R/S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢- 2，2-二甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]-4-喹啉酮(合成路线XXVIII的 结构96，其中R＝4-氯苯基，R1＝甲基)(10毫克，0.02毫摩尔)和过量的 MeI(0.1毫升)的溶液。在室温下搅拌反应2小时，用水(1毫升)骤冷反应， 用乙酸乙酯萃取(2×5毫升)。除去溶剂，得粗混合物，其用二氯甲烷(1毫 升)中的TFA(0.2毫升)处理60分钟。在硅胶柱上对粗混合物进行色谱法分 离纯化，采用15％乙酸乙酯/己烷作溶剂，得到6.5毫克(78％)的无色油状化 合物379。化合物379的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.73(d，J＝ 8.7，1H)，7.49(d，J＝7.7，1H)，7.30(s，1H)，7.13(s，4H)，7.04(t，J＝7.7，1H)， 6.91(t，J＝7.7，1H)，6.83(d，J＝7.7，1H)，6.71(d，J＝8.7，1H)，4.28(s，1H)， 1.29(s，3H)，1.20(s，3H)，1.13(s，3H)，1.03(s，3H)。

                   实施例280

(R/S)-5-(4-氯苯基)-1，2-二氢-2，2-二甲基-5H-苯并吡 喃并[3，4-f]-4-喹啉(化合物380，合成路线XXIX的结构1A，其中R＝4 -氯苯基)

-78℃下，化合物379(实施例279)(10毫克，0.025毫摩尔)的甲苯(1毫升) 溶液内，加入DIBAL的0.5M甲苯溶液(0.1毫升，0.05毫摩尔)，将所得混合 物升温至室温。用水(1毫升)骤冷反应混合物，用乙酸乙酯萃取(2×5毫 升)。除去溶剂，混合物在硅胶柱上进行色谱法分离，得到6.8毫克(70％)的 无色油状5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-4-羟基-2，2-二甲基- 5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉，其于二氯甲烷(1毫升)中用催化量的TsOH处 理3小时，得到4.1毫克(63％)的无色油状化合物380。化合物380的数据 为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.60(d，J＝7.7，1H)，7.52(d，J＝8.5，1H)， 7.27(d，J＝8.6，2H)，7.25(d，J＝8.6，2H)，7.01(t，J＝7.7，1H)，6.89(t，J＝7.7Hz， 1H)，6.81(d，J＝7.7，1H)，6.67(d，J＝8.5，1H)，6.57(s，1H)，6.33(d，J＝10.0，1H)， 5.57(d，J＝10.0，1H)，5.55(bs，1H)，1.32(s，3H)，1.30(s，3H)。

                      实施例281

(+)-(R* -4l，5l)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基- 5H-苯并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物381，合成路线XV的结构 53，其中R＝4-氯苯基，R1＝R2＝H)

通过手性柱(Chiracel OD-R)，用9∶1甲醇和水混合物作为流动相，HPLC 分离化合物381的对映体，得到此化合物(0.7毫克)。用HPLC测定化合物 381的光学活性为＞90％e.e.；[a]20D＝+101(MeOH)。

                      实施例282

(-)-R* -4l，5l)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基- 5H-苯并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物382，合成路线XV的结构 53，其中R＝4-氯苯基，R1＝R2＝H)

通过手性柱(Chiracel OD-R)，用9∶1甲醇和水混合物作为流动相，HPLC 分离化合物235的对映体，得到此化合物(1.5毫克)。用HPLC测定化合物 382的光学活性为＞68％e.e.；[a]20D＝-63(MeOH)。

实施例283

(R/S)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物383，合成路线XXIX的结构4A，其中 R＝4-氯苯基)

按照制备化合物234所述方法(实施例134)类似的方式，由化合物 380(实施例280)制得此无色油状此化合物(0.63毫克，3％)。主要产物(41％) 是化合物378(实施例278)。化合物383的数据为：1H NMR(400MHz，丙 酮-d6)7.62(d，J＝8.3，1H)，7.60(d，J＝7.7，1H)，7.17(d，J＝8.6，1H)，7.09(d，J＝ 8.6，2H)，7.06(t，J＝7.7，1H)，6.94(t，J＝7.7 Hz，1H)，6.83-6.80((m，2H)，6.26(s， 1H)，3.88(bs，1H)，3.55(d，J＝20.0，1H)，3.11(d，J＝10.0，1H)，1.33(s，3H)， 1.32(s，3H)。

                     实施例284

(R/S)-3-(3-氟苄基)-5-(3-氟亚苄基)-1，2，3，4-四氢-3- 羟基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物384，合成路 线XXX的结构8A，其中R1＝R2＝H，R3 ＝3-氟苯基)

(R/S)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基香豆素并[3，4-f]-3-喹啉酮(合 成路线XXX的结构7A，其中R1＝R2＝H)：通过与所述合成化合物234(实 施例134)相同的Boc保护/硼氢化/氧化/去保护过程，由化合物159(实施例 59)(440毫克，2.0毫摩尔)制备此化合物，得到98毫克(16％)的黄色油状(R/S) -1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基香豆素并[3，4-f]-3-喹啉酮。(R/S)- 1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基香豆素并[3，4-f]-3-喹啉酮的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.95(d，J＝8.6，1H)，7.38(t，J＝8.2，1H)，7.31-7.24(m， 2H)，7.16(d，J＝8.5，1H)，5.29(q，J＝7.4，1H)，3.94(bs，1H)，1.56(s，3H)，1.48(d， J＝7.4，3H)，1.22(s，3H)。

(R/S)-3-(3-氟苄基)-5-(3-氟亚苄基)-1，2，3，4-四氢-3 -羟基-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物384，合成 路线XXX的结构8A，其中R1＝R2＝H，R3 ＝3-氟苯基)：室温下，(R/S) -1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基香豆素并[3，4-f]-3-喹啉酮(3毫克，0.01 毫摩尔)的乙醚(3毫升)溶液内，加入新鲜制备的氯化3-氟苄基镁的0.5M 乙醚溶液(0.5毫升，0.25毫摩尔)，在室温下搅拌所得混合物2小时，然后用 水(5毫升)骤冷。用乙酸乙酯萃取混合物(2×5毫升)，浓缩，硅胶色谱法纯 化，得到中间物，其用二氯甲烷(1毫升)中的TsOH(5毫克)处理60分钟。用 2％NaOH(5毫升)骤冷反应，乙酸乙酯萃取(2×5毫升)。除去溶剂，色谱法 分离混合物，得到3.0毫克(59％)的无色油状化合物384。化合物384的数 据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.71(d，J＝7.8，1H)，7.63(d，J＝11.0，1H)， 7.51(d，J＝8.4，1H)，7.40(d，J＝7.8，1H)，7.33(td，J＝7.8，6.2，1H)，7.28-7.18(m， 3H)，7.13-6.92(m，5H)，6.65(d，J＝8.3，1H)，5.89(s，1H)，3.73(q，J＝6.8，1H)， 3.66(s，1H)，3.08(d，J＝14.2，1H)，2.97(d，J＝14.2，1H)，2.79(s，1H)，1.33(s， 3H)，1.29(d，J＝6.8，3H)，1.18(s，3H)。

                     实施例285

(R/S)-3，5-二丁基-1，2，3，4-四氢-3-羟基-2，2，4-三甲基- 5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物385，合成路线XXXI的结构9A，其 中R1＝R2＝H，R3 ＝正丁基)：

室温下，(R/S)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基香豆素并[3，4-f]-3- 喹啉酮(实施例284)(4毫克，0.01毫摩尔)的乙醚(3毫升)溶液内，加入正丁基 锂的1.6M己烷溶液(0.05毫升，0.08毫摩尔)，在室温下搅拌所得混合物2小 时，然后用水(5毫升)骤冷。用乙酸乙酯萃取混合物(2×5毫升)，浓缩，硅 胶色谱法纯化，得到中间物，其用二氯甲烷(1毫升)中的Et3SiH(0.05毫升) 和TFA(0.05毫升)处理60分钟。用2％NaOH(5毫升)骤冷反应，乙酸乙酯 萃取(2×5毫升)。除去溶剂，色谱法分离混合物，得到0.8毫克(20％)的无 色油状化合物385。未测定此化合物的相对立体化学。化合物385的数据 为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.61(d，J＝7.8，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)， 7.14(t，J＝7.8，1H)，6.98(t，J＝7.8，1H)，6.94(d，J＝7.8，1H)，6.53(d，J＝8.3， 1H)，5.53(dd，J＝10.3，3.5，1H)，3.42(bs，1H)，2.94(q，J＝7.0，1H)，2.65(s，1H)， 1.88-1.63(m，2H)，1.53-1.22(m，10H)，1.44(d，J＝7.0，3H)，1.33(s，3H)，1.08(s， 3H)，0.94(t，J＝7.2，3H)，0.87(t，J＝7.2，3H)。

                  实施例286

(R/S)-5-丁基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并 [3，4-f]-3-喹啉酮(化合物386，合成路线XXXII的结构10A或11A，其 中R1＝R2＝H，R3 ＝正丁基)

在-78℃下，(R/S)-1-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基 香豆素并[3，4-f]-3-喹啉酮(合成路线XXX的结构6A，其中R1＝R2＝H， 实施例284的中间物)(4毫克，0.012毫摩尔)的THF(1毫升)溶液内，加入正 丁基锂的1.6M己烷溶液(0.016毫升，0.024毫摩尔)，将所得混合物慢慢升温 至-20℃，然后用水(0.5毫升)骤冷。除去溶剂，得到粗产物，其用二氯甲烷 (1毫升)中的TFA(0.05毫升，0.65毫摩尔)和Et3SiH(0.01毫升，0.65毫摩尔) 处理60分钟。用2％NaOH(2毫升)骤冷反应，乙酸乙酯萃取(2×5毫升)。 除去溶剂，色谱法分离残留物，得到0.7毫克(17％)的无色油状化合物 386。对化合物386的相对立体化学未进行测定。化合物386的数据为： 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.63(d，J＝7.7，1H)，7.51(d，J＝8.2，1H)，7.16(t，J ＝7.7，1H)，7.01(t，J＝7.7，1H)，6.96(d，J＝7.7，1H)，6.74(d，J＝8.2，1H)， 5.32(dd，J＝10.1，1.0，1H)，3.66(q，J＝7.2，1H)，1.98-1.90(m，1H)，1.58-1.18(m， 5H)，1.48(s，3H)，1.44(d，J＝7.2，3H)，1.20(s，3H)，0.89(t，J＝7.3，3H)。

                      实施例287

(R/S-4l，5l)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5-苯基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物387，合成路线XXXIII的结构18A，其 中R1＝R2＝H，R3 ＝苯基)

通过与合成化合物234(实施例134)所述相同的Boc保护/硼氢化/氧化/ 去保护过程，由化合物161(实施例61)(40毫克，0.11毫摩尔)，制得此化合 物以及化合物388(实施例288)。所得化合物387(4.0毫克，10％)是无色油状 物。化合物387的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.59(d，J＝8.3，1H)， 7.57(d，J＝7.6，1H)，7.21-7.12(m，5H)，7.05(t，J＝7.6，1H)，6.92(t，J＝7.6，1H)， 6.86(d，J＝7.6，1H)，6.83(d，J＝8.3，1H)，6.37(s，1H)，3.72(bs，1H)，3.41(q，J＝ 7.5，1H)，1.50(d，J＝7.5，3H)，1.45(s，3H)，1.17(s，3H)。

                   实施例288

(R/S-4l，5u)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5-苯基-5H-苯并 吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物388，合成路线XXXIII的结构17A，其 中R1＝R2＝H，R3 ＝苯基)

通过与合成化合物234(实施例134)所述相同的Boc保护/硼氢化/氧化/ 去保护过程，由化合物161(实施例61)(40毫克，0.11毫摩尔)，制得此化合 物以及化合物387(实施例287)。所得化合物388(7.3毫克，18％)是白色粉末 状。化合物388的数据为：熔点：108～110℃；IR(纯净样)3358，2972， 1720，1473，1292，1213，752；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.66(d，J＝7.7，1H)， 7.64(d，J＝8.2，1H)，7.20(s，5H)，7.06(t，J＝7.7，1H)，6.95(t，J＝7.7，1H)， 6.83(d，J＝8.2，1H)，6.77(d，J＝7.7，1H)，6.39(s，1H)，3.72(bs，1H)，3.58(q，J＝ 7.4，1H)，1.44(s，3H)，1.23(s，3H)，0.80(d，J＝7.4，3H)；13C NMR (100MHz，CDCl3)214.4，151.0，143.2，139.3，131.1，128.9，128.8，128.6，128.5， 123.4，122.7，122.2，122.1，122.0，118.3，116.6，75.4，60.2，43.9，28.1，27.3， 1 6.3。分析(C25H23NO2-3/4H2O)C，H，N。

                 实施例289

(Z)-(R/S)-5-(3-氟亚苄基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物389，合成路线XXXIV的结构 19A，其中R1＝R2＝H，R3 ＝3-氟苯基)

在-78℃下，于(R/S)-1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三 甲基香豆素并[3，4-f]-3-喹啉酮(合成路线XXX的结构6A，其中R1＝R2 ＝H，实施例284的中间物)(10毫克，0.025毫摩尔)的THF(1毫升)溶液内，加 入新鲜制备的1.0M的溴化3-氟苄基镁(0.06毫升，0.06毫摩尔)，反应慢慢 升温至室温，用水(1毫升)骤冷。用乙酸乙酯萃取混合物(2×5毫升)，浓缩， 得到粗中间物，其用二氯甲烷(1毫升)中的过量TFA(0.2毫升)处理30分钟， 而后用5％NaOH(5毫升)骤冷反应。用乙酸乙酯萃取(2×10毫升)混合物， 浓缩，色谱法分离，得到6.0毫克(60％)的黄色油状化合物389。化合物389 的数据为：IR(纯净样)3356，1716，1604，1469，1251；1H NMR (400MHz，CDCl3)7.73(d，J＝7.8，1H)，7.70(d，J＝11.1，1H)，7.60(d，J＝8.3， 1H)，7.42(d，J＝7.8，1H)，7.31(td，J＝8.0，6.2，1H)，7.22(d，J＝8.1，1H)，7.18(d， J＝7.0，1H)，7.08(t，J＝7.1，1H)，6.94(td，J＝8.4，2.4，1H)，6.85(d，J＝8.3，1H)， 5.87(s，1H)，4.33(q，J＝7.3，1H)，3.78(s，1H)，1.56(d，J＝7.3，3H)，1.51(s，3H)， 1.24(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)214.0，162.4(d，J＝244.0Hz)，152.3， 147.0，144.2，137.2(d，J＝8.1Hz)，129.8(d，J＝8.8Hz)，128.7，128.0，125.4， 124.2，123.0，122.6，122.4，121.9，121.8，118.1，116.5，115.8(d，J＝23.1Hz)， 114.1，113.8(d，J＝21.1Hz)，60.1，44.9，27.7，27.2，17.4。1.0毫克(＜10％)的 少量产物也被分离出，鉴定为(E)-(R/S)-5-(3-氟亚苄基)-1，2，3，4-四 氢-2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮；1H NMR (400MHz，CDCl3)7.78(d，J＝7.9，1H)，7.70(d，J＝8.7，1H)，7.67(d，J＝10.2， 1H)，7.42(d，J＝7.8，1H)，7.35-7.26(m，3H)，7.21(d，J＝8.1，1H)，7.10(t，J＝8.2， 1H)，6.97(td，J＝8.4，2.4，1H)，5.80(s，1H)，4.28(q，J＝7.3，1H)，3.55(bs，1H)， 1.88(s，3H)，1.76(d，J＝7.3，3H)，1.33(s，3H)。

                   实施例290

(R/S-4l，6u)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-6-苯基-5H-异苯 并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物390，合成路线XXXV的结构23A， 其中R1 ＝苯基)

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-10-异香豆素并[3，4-f]喹啉(化合物21A， 合成路线XXXV)：按照通用方法8(实施例138)，由7-氨基-3，4-苯 并香豆素制备此化合物，得到黄色固体1，2-二氢-2，2，4-三甲基-10 -异香豆素并[3，4-f]喹啉(150毫克，0.52毫摩尔，60％)。1，2-二氢-2，2，4 -三甲基-10-异香豆素并[3，4-f]喹啉的数据为：熔点：197～199℃； IR(KBr)3350，2960，1711，1608，1566，1468，1311；1H NMR (400MHz，CDCl3)8.20(d，J＝7.6，1H)，8.10(d，J＝7.6，1H)，7.83(d，J＝8.6，1H)， 7.77(t，J＝7.6，1H)，7.44(t，J＝7.6，1H)，6.64(d，J＝8.6，1H)，5.88(bs，1H)， 5.38(s，1H)，2.39(s，3H)，1.29(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)161.5，149.6， 146.9，136.6，134.8，130.4，128.3，126.6，122.8，120.8，119.0，111.1，109.6， 108.6，51.7，30.4，23.6。

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-苯基-5H-异苯并吡喃并[3，4-f] 喹啉(合成路线XXXV的结构22A，其中R1 ＝苯基)：按照通用方法5(实 施例60)，由1，2-二氢-2，2，4-三甲基-10-异香豆素并[3，4-f]喹啉(60 毫克，0.20毫摩尔)和溴苯(157毫克，1.0毫摩尔)制备此化合物，得到60毫克 (85％)的无色油状此化合物。1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-苯基-5H -异苯并吡喃并[3，4-f]喹啉的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.60(d，J ＝7.7，1H)，7.44(d，J＝8.3，1H)，7.43-7.30(m，7H)，7.10(t，J＝7.7，1H)，6.73(d，J ＝7.7，1H)，6.04(s，1H)，5.22(s，1H)，3.87(bs，3H)，2.11(s，3H)，1.26(s，3H)， 1.23(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)152.0，146.3，145.2，139.6，132.9， 131.6，129.3，128.6，128.4，125.9，125.6，123.5，121.2，113.9，111.2，108.5，80.1， 51.4，30.3，30.1，23.5。

(R/S-4l，6u)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-6-苯基-5H-异苯 并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮：通过与合成化合物234(实施例134)所述相 同的Boc保护/硼氢化/氧化/去保护过程，由1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6 -苯基-5H-异苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(30毫克，0.085毫摩尔)，制备此化 合物。所得化合物390(2.2毫克，7％)是无色油状，同时还得到xx毫克(14％) 的化合物391(实施例291)。化合物390的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.65(d，J＝7.8，1H)，7.49(d，J＝8.4，1H)，7.37(t，J＝7.8，1H)，7.30(s，5H)， 7.19(t，J＝7.8，1H)，6.89(d，J＝7.8，1H)，6.38(d，J＝8.4，1H)，6.14(s，1H)， 3.83(q，J＝7.5，1H)，3.67(bs，1H)，1.41(s，3H)，1.39(d，J＝7.5，3H)，1.12(s， 3H)。

                      实施例291

(R/S-4l，6l)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-6-苯基-5H-异苯 并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物391，合成路线XXXV的结构24A， 其中R1 ＝苯基)

如上所述，与化合物390(实施例290)一起制得无色油状化合物391(4.4 毫克，14％)。化合物391的数据为：IR(纯净样)3385，1716，1614，1471，1439， 1030；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.66(d，J＝7.7，1H)，7.53(d，J＝8.3，1H)， 7.35(s，5H)，7.34(t，J＝7.7，1H)，7.15(t，J＝7.7，1H)，6.79(d，J＝7.7，1H)，6.12(s， 1H)，3.82(q，J＝7.3，1H)，3.66(bs，1H)，1.41(s，3H)，1.23(s，3H)，1.14(d，J＝7.3， 3H)。

                           实施例292

(Z)-(R/S)-5-(亚苄基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H-苯 并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物392，合成路线XXXIV的结构19A， 其中R1＝R2＝H，R3 ＝苯基)

在-78℃下，于(R/S)-1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三 甲基香豆素并[3，4-f]-3-喹啉酮(合成路线XXX的结构6A，其中R1＝R2 ＝H，实施例284的中间物)(10毫克，0.025毫摩尔)的THF(1毫升)溶液内，加 入1.0M的溴化苄基镁(0.06毫升，0.06毫摩尔)，反应慢慢升温至室温，用水 (1毫升)骤冷。用乙酸乙酯萃取混合物(2×5毫升)，浓缩，得到粗中间物， 其用二氯甲烷(1毫升)中的过量TFA(0.2毫升)处理30分钟，而后用 5％NaOH(5毫升)骤冷反应。乙酸乙酯萃取(2×10毫升)混合物，浓缩，色 谱法分离，得到3.8毫克(40％)的无色油状化合物392。化合物392的数据 为：IR(纯净样)3354，1716，1469，1261，1045；1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.81(d，J＝7.3，2H)，7.72(d，J＝7.7，1H)，7.59(d，J＝8.4，1H)，7.39(t，J＝7.3， 2H)，7.24-7.18(m，2H)，7.17(d，J＝7.7，1H)，7.08(t，J＝7.7，1H)，6.83(d，J＝8.4， 1H)，5.91(s，1H)，4.37(q，J＝7.3，1H)，3.76(s，1H)，1.57(d，J＝7.3，3H)，1.51(s， 3H)，1.24(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)214.1，152.7，146.0，144.2， 135.1，129.5，128.6，128.5，127.1，124.2，122.8，122.4，122.2，121.8，121.7， 117.8，116.5，115.4，60.1，44.9，27.7，27.2，17.4。

                     实施例293

(R/S-4l，5u)-5-(3-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物393，合成路线XXXIII的结构 17A，其中R1＝R2＝H，R3 ＝3-氟苯基)

按与合成化合物234(实施例134)所述相同的Boc保护/硼氢化/氧化/去 保护过程，由化合物191(实施例91)(30毫克，0.081毫摩尔)，制得此化合物 以及化合物394。所得化合物393(6.9毫克，22％)是无色油状。化合物393 的数据为：IR(纯净样)3356，1719，1602，1487，1288，1209，1028；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.66(d，J＝7.7，1H)，7.64(d，J＝8.3，1H)，7.19(td，J＝ 7.9，5.8，1H)，7.09-6.86(m，5H)，6.85(d，J＝8.3，1H)，6.78(d，J＝7.7，1H)， 6.38(s，1H)，3.72(bs，1H)，3.58(q，J＝7.4，1H)，1.44(s，3H)，1.23(s，3H)，0.87(d， J＝7.4，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)214.1，162.9(d，J＝246.2)，150.7， 143.3，141.8(d，J＝6.3)，130.4，130.2，130.1，128.6，124.6，123.3，122.7，122.4， 122.3(d，J＝22.1)，118.3，116.9，115.8(d，J＝21.4)，74.5，60.2，43.9，28.1，27.3， 14.4。

                          实施例294

(R/S-4l，5l)-5-(3-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H -苯并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物394，合成路线XXXIII的结构 18A，其中R1＝R2＝H，R3 ＝3-氟苯基)

按与合成化合物234(实施例134)所述相同的Boc保护/硼氢化/氧化/去 保护过程，由化合物191(实施例91)(30毫克，0.081毫摩尔)，制得此化合物 以及化合物393(实施例293)。所得化合物394(5.0毫克，16％)是无色油状。 化合物394的数据为：IR(纯净样)3356，1719，1608，1473，1288，1209， 1039；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.60(d，J＝8.3，1H)，7.58(d，J＝7.7，1H)， 7.15(td，J＝7.9，5.8，1H)，7.09(t，J＝7.7，1H)，6.97-6.80(m，6H)，6.34(s，1H)， 3.73(s，1H)，3.38(q，J＝7.3，1H)，1.50(d，J＝7.3，3H)，1.46(s，3H)，1.19(s， 3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)213.2，162.9(d，J＝247)，150.8，142.7， 141.6(d，J＝6.4)，130.2，130.1，129.9，128.5，123.6，122.8，122.7，122.4，122.2， 118.3，116.8，115.5(d，J＝21.6)，114.9(d，J＝22.6Hz)，74.2，60.1，43.0，27.3， 26.6，18.4。

                       实施例295

(R/S-4l，5l)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5-[3-(三氟甲基)苯 基]-5H-苯并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物395，合成路线XXXIII 的结构18A，其中R1＝R2＝H，R3 ＝3-(三氟甲基)苯基)

按与合成化合物234(实施例134)所述相同的Boc保护/硼氢化/氧化/去 保护过程，由化合物195(实施例95)(20毫克，0.049毫摩尔)，制得此化合物 以及化合物396(实施例296)。所得化合物395(3.2毫克，15％)是无色油状。 化合物395的数据为：IR(纯净样)3354，2926，1720，1607，1473，1211，1126， 1074；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.61(d，J＝8.3，1H)，7.57(d，J＝7.7，1H)， 7.42(t，J＝7.7，1H)，7.39(s，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.09(t，J＝7.7，1H)，6.95(d， J＝7.7，1H)，6.91(d，J＝8.4，1H)，6.86(d，J＝8.3，1H)，6.39(s，1H)，3.77(s，1H)， 3.37(q，J＝7.3，1H)，1.50(d，J＝7.3，3H)，1.48(s，3H)，1.20(s，3H)；13C NMR (100MHz，CDCl3)213.1，150.7，142.8，131.1，129.4，129.1，128.6，125.4，124.6， 123.0，122.7，122.6，122.5，122.2，118.3，117.0，74.0，60.2，43.1，27.1，26.5， 18.4。

                         实施例296

(R/S-4l，5u)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5-[3-(三氟甲基)苯 基]-5H-苯并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物396，合成路线XXXIII 的结构17A，其中R1＝R2＝H，R3 ＝3-(三氟甲基)苯基)

按与合成化合物234(实施例134)所述相同的Boc保护/硼氢化/氧化/去 保护过程，由化合物195(实施例95)(20毫克，0.049毫摩尔)，制得此化合物 以及化合物395(实施例395)。所得化合物396(3.2毫克，1 5％)是无色油状。 化合物396的数据为：IR(纯净样)3356，2928，1718，1602，1330，1126， 1074；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.67(d，J＝8.3，1H)，7.65(d，J＝7.7，1H)， 7.52(s，1H)，7.48(m，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.08(t，J＝7.7，1H)，6.98(t，J＝7.7， 1H)，6.88(d，J＝8.3，1H)，6.78(d，J＝7.7，1H)，6.43(s，1H)，3.75(s，1H)，3.57(q， J＝7.4，1H)，1.45(s，3H)，1.24(s，3H)，0.86(q，J＝7.4，1H)，；13C NMR (100MHz，CDCl3)214.0，150.5，143.3，140.3，132.1，131.2(q，J＝31.7)，130.0， 129.1，128.7，125.7，123.3，122.7，122.6，122.5，122.2，118.3，117.1，74.3，60.2， 43.8，28.2，27.3，16.5。

                        实施例297

(R/S-3l，4u，5u)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-3-甲氧基-2，2，4 -三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物397，合成路线XXXVI的 结构26A，其中R1＝R2＝H，R3 ＝4-氯苯基，R4 ＝甲基)

(R/S-3l，4u，5u)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-3-羟基-2，2，4 -三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(合成路线XXXIII的结构14A， 其中R1＝R2＝H，R3＝4-氯苯基，实施例135的中间物)(8毫克，0.016毫 摩尔)在DMF(0.5毫升)和过量MeI(0.5毫升)中的溶液内，加入60％NaH(在 矿物油中，10毫克，0.25毫摩尔)。室温下搅拌所得白色浆液2小时，用水(5 毫升)骤冷。用乙酸乙酯萃取混合物(2×10毫升)，浓缩，得到粗产物，其用 二氯甲烷(1毫升)中的TFA(0.2毫升)处理60分钟，再用5％NaOH(5毫升) 骤冷反应。用乙酸乙酯萃取(2×10毫升)混合物，浓缩，硅胶色谱法纯化， 得到5.0毫克(75％)的无色油状化合物397。化合物397的数据为：1H NMR (400MHz，CDCl3)7.53(d，J＝7.7，1H)，7.48(d，J＝8.4，1H)，7.12(s，4H)，7.04(t， J＝7.7，1H)，6.89(t，J＝7.7，1H)，6.87(d，J＝7.7，1H)，6.63(d，J＝8.4，1H)， 6.48(s，1H)，3.74(bs，1H)，3.26(s，3H)，3.08(d，J＝3.8，1H)，2.83(qd，J＝7.3， 3.8，1H)，1.52(d，J＝7.3，3H)，1.35(s，3H)，1.50(s，3H)。

                         实施例298

(R/S-3l，4u，5l)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-3-甲氧基-2，2，4 -三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物398，合成路线XXXVI的 结构25A，其中R1＝R2＝H，R3 ＝4-氯苯基，R4 ＝甲基)

(R/S-3l，4u，5l)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-3-羟基-2，2，4 -三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(合成路线XXXIII的结构13A， 其中R1＝R2＝H，R3＝4-氯苯基，实施例135的中间物)(8毫克，0.016毫 摩尔)在DMF(0.5毫升)和过量MeI(0.5毫升)中的溶液内，加入60％NaH(在 矿物油中，10毫克，0.25毫摩尔)。室温下搅拌所得白色浆液2小时，用水(5 毫升)骤冷。用乙酸乙酯萃取混合物(2×10毫升)，浓缩，得到粗产物，其用 二氯甲烷(1毫升)中的TFA(0.2毫升)处理60分钟，而后用5％NaOH(5毫升) 骤冷反应。乙酸乙酯萃取(2×10毫升)混合物，浓缩，硅胶色谱法纯化，得 到4.7毫克(70％)的无色油状化合物398。化合物398的数据为：1H NMR (400MHz，CDCl3)7.55(d，J＝7.7，1H)，7.47(d，J＝8.4，1H)，7.16(d，J＝8.7，2H)， 7.12(d，J＝8.7，2H)，6.97(t，J＝7.7，1H)，6.89(t，J＝7.7，1H)，6.73(d，J＝7.7， 1H)，6.68(d，J＝8.4，1H)，6.34(s，1H)，3.65(bs，1H)，3.53(s，3H)，3.03(s，1H)， 3.02(qd，J＝7.0，0.81H)，1.30(s，3H)，1.11(s，3H)，0.88(d，J＝7.0，3H)。

                        实施例299

(R/S-3l，4u，5l)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-3-丙氧基-2，2，4 -三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物399，合成路线XXXVI的 结构25A，其中R1＝R2＝H，R3＝4-氯苯基，R4＝丙基)

(R/S-3l，4u，5l)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-3-羟基-2，2，4 -三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(合成路线XXXIII的结构13A， 其中R1＝R2＝H，R3＝4-氯苯基，实施例135的中间物)(7毫克，0.014毫 摩尔)在DMF(0.5毫升)和过量碘丙烷(PrI)(0.5毫升)中的溶液内，加入 60％NaH(在矿物油中，10毫克，0.25毫摩尔)。室温下搅拌所得白色浆液2 小时，用水(5毫升)骤冷。用乙酸乙酯萃取混合物(2×10毫升)，浓缩，得 到粗产物，其用二氯甲烷(1毫升)中的TFA(0.2毫升)处理60分钟，而后用 5％NaOH(5毫升)骤冷反应。乙酸乙酯萃取(2×10毫升)混合物，浓缩，硅 胶色谱法纯化，得到2.5毫克(40％)的无色油状化合物399。化合物399的 数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.57(d，J＝7.7，1H)，7.48(d，J＝8.4，1H)， 7.16(d，J＝8.6，2H)，7.12(d，J＝8.6，2H)，6.99(t，J＝7.7，1H)，6.89(t，J＝7.7， 1H)，6.73(d，J＝7.7，1H)，6.68(d，J＝8.4，1H)，6.33(s，1H)，3.65(bs，1H)，3.58(m， 2H)，3.11(d，J＝5.8，1H)，3.00(qd，J＝7.0，5.8，1H)，1.65-1.50(m，2H)， 1.30(s，3H)，1.10(s，3H)，0.93(d，J＝7.4，3H)，0.88(d，J＝7.0，3H)。

                      实施例300

(R/S-31，4u，5u)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氯-3-丙氧基- 2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(化合物400，合成路线 XXXVI，其中R1＝R2＝H，R3 ＝4-氯苯基，R4 ＝丙基)

向(R/S-31，4u，5u)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-3-羟基- 2，2，4-三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f]喹啉(合成路线XXXIII的结构 14A，其中R1＝R2＝H，R3＝4-氯苯基，实例135中的一种中间体)(8毫 克，0.016毫摩尔)溶解于DMF(0.5毫升)和过量PrI(0.5毫升)的溶液 中，加入在矿物油中的60％NaH(10毫克，0.25毫摩尔)所得到的白色 浆状物在室温下搅拌2小时，并用水(5毫升)骤冷。将混合物用 EtOAc(2×10毫升)苯取和浓缩而得到粗应物，将该粗产物用混入 CH2Cl2(1毫升)中的TFA(0.2毫升)处理60分种，然后用5％NaOH(5 毫升)骤冷。将混合物用EtOAc(2×10毫升)萃取，浓缩，并用硅胶 色谱法纯化，得到2.5毫克(40％)的化合物400，为无色油。化合物 400的数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.54(d，J＝7.7，1H)，7.48(d，J ＝8.4，1H)，7.12(d，J＝8.6，2H)，7.09(d，J＝8.6，2H)， 7.02(t，J＝7.7，1H)，6.89(t，J＝7.7，1H)，6.87(d，J＝7.7， 1H)，6.62(d，J＝8.4，1H)，6.48(s，1H)，3.72(bs，1H)，3.28(m， 2H)，3.16(d，J＝4.0，1H)，2.78(qd，J＝7.2，4.0，1H)，1.51(d， J＝7.2，3H)，1.51-1.36(m，2H)，1.34(s，3H)，1.14(s，3H)， 0.80(t，J＝7.4，3H)。

                          实施例301

(R/S-4l，5l)-3-亚苄基-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4- 三甲基-5H-苯并吡喃并[3，4，f]喹啉(化合物401，合成路线XXXVII 的结构27A，其中R1＝R2＝H，R3 ＝4-氯苯基，R4 ＝苯基)

向化合物234(实施例134)(35毫克，0.086毫摩尔)溶于THF(4 毫升)中形成的溶液中，加入1.0M的氯化苄基镁乙醚溶液(0.3毫 升，0.3毫摩尔)，在室温下搅拌反应2小时。将反应混合物用水(5 毫升)骤冷，并用EtOAc(2×10毫升)萃取。除去溶剂并用色谱法纯 化粗剩余物，而得到66％收率的加成物，为两种异构体的8∶1混合 物。将该加成物中间体(8毫克，0.016毫摩尔)和Burgess试剂(15 毫克，0.063毫摩尔)在苯中加热回流2小时。除去溶剂，并将混合物 在制备薄层色谱板上用25％的EtOAc/己烷混合物作为溶剂进行纯化， 得到0.5毫克(1％)的化合物401，为一种无色油，化合物401的数据 为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.61(d，J＝7.7，1H)，7.56(d，J＝8.4，1H)， 7.43(t，J＝7.5，2H)，7.32(t，J＝7.7，1H)，7.21(d，J＝7.6，2H)， 7.16(d，J＝8.6，2H)，7.05-6.93(m，2H)，6.96(d，J＝8.6，2H)， 6.72(d，J＝8.4，1H)，6.68(d，J＝7.7，1H)，6.38(s，1H)，6.05(s， 1H)，4.02(q，J＝7.5，1H)，3.55(bs，1H)，1.52(s，3H)，1.41(s， 3H)，0.84(d，J＝7.5，3H)。

                      实施例302

(R/S-4l，5u)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H- 苯并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物402，合成路线XV的结构53， 其中R1＝H，R2 ＝氟，R＝4-氯苯基)

由化合物214(实例114)(50毫克，0.16毫摩尔)，按照与制备化 合物234(实例134)相似的方法制备化合物(2.2毫克，4％)。此外，还 得到了2.2毫克(4％)化合物403(实例303)，为一种透明的无色油。 化合物402的数据为：Rf＝0.38(硅胶，25％EtOAc：己烷)； 1HNMR(400MHz，CDCl3)7.51(d，J＝8.5，1H)，7.23(d，J＝8.5，1H)， 7.16(d，J＝8.5，2H)，7.04(d，J＝8.5，2H)，6.84(d，J＝8.5， 1H)，6.78(m，2H)，6.30(s，1H)，3.79(brs，1H)，3.33(q，J＝7.5， J＝7.5，1H)，1.49(d，J＝7.5，3H)，1.46(s，3H)，1.25(s，3H)。

                    实施例303

(R/S-4l，5l)-5-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-5H- 苯并吡喃并[3，4-f]-3-喹啉酮(化合物403，合成路线XV的结构52， 其中R1＝H，R2 ＝氟，R＝4-氯苯基)

该化合物(2.2毫克，4％)与化合物402一起按如上所述方法制得 (实例302)。化合物403的数据为：Rf＝0.38(硅胶，25％EtOAc∶己烷)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.56(d，J＝8.5，1H)，7.31(d，J＝8.5，1H)， 7.20(d，J＝8.5，2H)，7.10(d，J＝8.5，2H)，6.85(d，J＝8.5， 1H)，6.74(m，2H)，6.35(s，1H)，3.79(brs，1H)，3.55(q，J＝7.5， J＝7.5，1H)，1.45(s，3H)，1.26(s，3H)，0.86(d，J＝7.5，3H).

                         实施例304

(R/S)-1，2，3，4-四氢-1，2，2，4-四甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮 并[5，6-g]喹啉(化合物404，合成路线XXXVIII的结构28A，其中 R1＝R2＝R5＝H，R3 ＝三氟甲基，Z＝O)

在用火焰干燥过的圆底烧瓶内，将化合物250(实例150)(50毫 克，161微摩尔)溶解于冰醋酸(10毫升)中。向搅拌的溶液中加入多 聚甲醛(51毫克，1.61毫摩尔，10当量)。将混浊的黄色溶液搅拌10 分钟，然后立即加入NaCNBH3(50毫克，805微摩尔，5当量)。当添加 时，溶液释放出气体大约5分钟，然后变成亮荧光黄/绿色。在室温 下于N2气氛中搅拌20小时后，将溶液慢慢倒入冰块上并用 NaOH(20％)骤冷，用EtOAc(2×25毫升)萃取，用盐水(2×25毫升) 洗涤，在Na2SO4上干燥以及在真空中浓缩，得到51.3毫克(99％)化合 物404，为黄-绿色固体。化合物404的数据为：Rf＝0.39(己烷/EtOAc， 3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.31(dd，J＝1.5，1.5，1H)，6.44(s， 1H)，6.35(s，1H)，2.90(s，3H，N-CH3)，2.83(m，部分被甲基掩盖， 1H，C4-H)，1.84(dd，J＝4.2，13.3，1H，C3-H)，1.53(dd，J＝ 13.0，13.0，1H)，1.36(d，J＝6.6，3H，C4-CH3)，1.35(s，3H， C2-CH3)，1.29(s，3H，C2-CH3)。

                         实施例305

(R/S)-5-(3-呋喃基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-8-吡喃酮 并[5，6-g]喹啉(化合物405，合成路线XVIII的结构63，其中R1＝R2 ＝H，R3 ＝3-呋喃基，Z＝O)

在一个装有磁搅拌棒的烘干了的耐压管中，将(R/S)-1，2，3，4-四 氢-2，2，4-三甲基-7-羟基喹啉(实例1 50)(50.8毫克，292微摩尔)、 3-酮基-3-(3-呋喃基)丙酸乙酯(0.10毫升，642微摩尔，2.2当量)和 ZnCl2(119毫克，876微摩尔，3当量)溶解于无水乙醇(6毫升)中。将 此溶液在105℃下加热19小时。将冷却后的溶液浓缩在硅藻土 (CeliteTM)上，得到自由流动粉末，使用己烷/醋酸乙酯(4∶1)溶剂 体系，通过硅胶闪蒸式柱色谱法对该粉末进行纯化，得到14.6毫克 (16％)的化合物405，为一种黄色油。化合物405的数据为： Rf＝0.26(己烷/EtOA，3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.76(s，1H)， 7.58(dd，J＝1.4，3.0，1H)，7.48(s，1H)，6.66(s，1H)，6.37(s， 1H)，6.06(s，1H)，4.37(brs，1H，NH)，2.91(m，1H，C4-H)，1.78(dd， J＝4.1，13，1H，C3-H)，1.44(dd，J＝13，13，1H，C3-H)，1.33(d， J＝6.7，3H，C4-CH3)，1.31(s，3H，C2-CH3)，1.23(s，3H，C2-CH3)。

                         实施例306

5-(3-呋喃基)-1，2-二氢-1，2，2，4-四甲基-8-吡喃酮并[5，6-g] 喹啉(化合物406，合成路线XVI的结构60，其中R1＝R2＝R5＝H，R3 ＝3-呋 喃基，Z＝O)

在火焰烘干的圆底烧瓶中，将化合物264(实例164)(1.1毫 克，3.58微摩尔)溶解于冰醋酸(3毫升)中。向搅拌的溶液中加入多 聚甲醛(1.2毫克，36微摩尔，10当量)。将混浊黄色溶液搅拌10分钟， 然后立即加入NaCNBH3(1.1毫克，17微摩尔，5当量)。当添加时，溶 液释放出气体约5分钟，然后变成亮黄色。在室温下于N2气氛中搅 拌20小时之后，将溶液缓慢浇注到冰块上并用NaOH(20％)骤冷，用 EtOAc(2×10毫升)萃取，用盐水(2×10毫升)洗涤，在Na2SO4上 干燥以及在真空中浓缩，得到不纯的产物，将后者进一步用制备板 色谱法(硅胶，1000微米)和使用4∶1己烷/EtOAc的溶剂体系纯化， 得到0.8毫克(70％)的化合物406，为一种黄一绿色固体。化合物406 的数据为：Rf＝0.25(己烷/EtOAc，3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.77(s，1H)，7.57(d，J＝1.7，1H)，7.30(s，1H)，6.66(d，J＝ 1.7，1H)，6.40(s，1H)，6.07(s，1H)，5.33(s，1H，C3-H)，2.89(s， 3H，N-CH3)，1.95(d，J＝1.1，3H，C4-CH3)，1.38(s，6H，(CH3)2)。

                        实施例307

5-(3-呋喃基)-1，2-二氢-1，2，2，4-四甲基-8-噻喃酮并[5，6-g] 喹啉(化合物407，合成路线XXXIX的结构29A，其中R1＝R2＝R5＝H，R3 ＝3- 呋喃基，Z＝O)

在干燥的圆底烧瓶中，将LG12066X(5.2毫克，16.1微摩尔)溶解 于冰醋酸(5毫升)中。向搅拌的溶液中加入多聚甲醛(5.4毫克，160 微摩尔，10当量)。将混浊的红溶液搅拌10分钟，然后立即加入 NaCNBH3(5.1毫克，80微摩尔，5当量)。在N2气氛下搅拌12小时后， 将溶液缓慢注入到冰块上，并用NaOH(20％)骤冷，用EtOAc(2×10 毫升)萃取，用盐水(2×20毫升)洗涤，在Na2SO4上干燥以及在真空 中浓缩，得到不纯的产品，将后者用4∶1的己烷/EtOAc溶剂体系通 过制备TLC(硅胶，1000微米)进一步纯化，得到3.2毫克(60％)的化 合物407，为一种红色固体。化合物407的数据为：Rf＝0.39(己烷 /EtOAc；3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.21(d，J＝1.7，1H)，7.16(s， 1H)，6.51(s，1H)，5.42(s，1H，C3-H)，2.90(s，3H，N-CH3)，2.00(d， J＝1.1，3H，C4-CH3)，1.41(s，6H，(CH3)2)。

                  实施例308

6-氯-5-(3-呋喃基)-1，2-二氢-1，2，2，4-四甲基-8-吡喃酮并 [5，6-g]喹啉(化合物408，合成路线XVI的结构60，其中R1＝R5＝H，R2＝ 氯，R3 ＝三氟甲基，Z＝O)

在干燥的圆底烧瓶中，将化合物258(实施例158)(5.9毫 克，17.2微摩尔)溶解于冰醋酸(5毫升)中。向搅拌的溶液中加入多 聚甲醛(5.5毫克，172微摩尔，10当量)。将混浊的黄色溶液搅拌10 分钟，然后立即加入NaCNBH3(5.8毫克，86微摩尔，5当量)。在N2气氛下搅拌12小时后，将溶液缓慢注入到冰块上，并用NaOH(20％) 骤冷，用EtOAc(2×20毫升)萃取，用盐水(2×20毫升)洗涤，在 Na2SO4上干燥以及真空浓缩，得到一种不纯产物，再利用4∶1己烷 /EtOAc溶剂体系，通过3根连串的制备TLC(硅胶，1000微米)进一步 纯化，得到2.5毫克(40％)的化合物408，为橙/黄色固体。化合物 408的数据为：Rf＝0.36(己烷/EtOAc；3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.32(d，J＝1.7，1H)，6.33(s，1H)，5.38(s，1H，C3-H)，2.88(s， 3H，N-CH3)，1.99(d，J＝1.1，3H，C4-CH3)，1.39(s，6H，(CH3)2)。

                   实施例309

1，2，3，4-四氢-2，2，4，10-四甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并 [5，6-g]喹啉(化合物409，合成路线XVIII的结构63，其中R1 ＝甲基， R2＝H，R3 ＝三氟甲基，Z＝NH)

7-叔-丁氧基氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢-2，2，4，8-四甲基喹啉 (合成路线XVIII的结构72，其中R1 ＝甲基，P＝叔-丁氧基，Z＝NH)：自 7-叔-丁氧基氨基甲酰基-1，2-二氢-2，2，4，8-四甲基喹啉(实施例 155)(4.50克，14.9毫摩尔)，按照前述通用氢化程序(实施例160) 制备此化合物，得到4.48克(99％)的所需四氢喹啉，为一种白色固 体。7-叔-丁氧基氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢-2，2，4，8-四甲基喹啉 的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.03(d，1H，J＝8.3，5-H)，6.81(d， 1H，J＝8.2，6-H)，6.13(brs，1H，BOCNH)，3.43(brs，2H，NH2)， 2.91(ddq，1H，J＝19.0，12.8，6.6，4-H)，1.96(s，3H，8-CH3)， 1.73及1.40(d，ABq，2H，JAB＝12.8，JA＝5.6，JB＝12.6，3-H)，1.31(d， 3H，J＝6.7，4-CH3)，1.28及1.16ppm[2s，2×3H，2-(CH3)2]。

7-氨基-1，2-二氢-2，2，4，8-四甲基喹啉：这种化合物是按照通 用方法12(实施例147)由7-叔-丁氧基氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢- 2，2，4，8-四甲基喹啉(4.48克，14.9毫摩尔)制取，得到2.92克(96％) 的所需苯胺，为浅红色油。7-氨基-1，2-二氢-2，2，4，8-四甲基喹啉 的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)6.89(d，1H，J＝8.1，5-H)，6.14(d， 1H，J＝8.2，6-H)，3.42(brs，3H，NH2，NH)，2.87(ddq，1H，J＝ 18.7，12.7，6.4，4-H)，1.90(s，3H，8-CH3)，1.70及1.39(d，ABq， 2H，JAB＝12.8，JA＝5.6，JB＝12.5，3-H)，1.29(d，3H，J＝6.7， -CH3)，1.27及1.16ppm[2s，2×3H，2-(CH3)2]。

1，2，3，4-四氢-2，2，4，10-四甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并 [5，6-g]喹啉：这种化合物是按照通用方法13(实施例147)，由7- 氨基-1，2，3，4-四氢-2，2，4，8-四甲基喹啉(2.92克，14.3毫摩尔)及 4，4，4-三氟乙酰乙酯(3.13毫升，21.4毫摩尔，1.5当量)制得，得到 2.04克(44％)的化合物409，为一种淡荧光黄色固体。化合物409的 数据为：熔点：239-40℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)9.70(brs，1H， CONH)，7.50(s，1H，5-H)，6.68(s，1H，7-H)，4.13[brs，1H， (CH3)2CNH]，3.00(ddq，1H，J＝12.9，12.4，6.3，4-H)，2.15(s， 3H，10-CH3)，1.83及1.46[dd，ABq，2H，JAB＝13.0，JA＝5.3， 1.6Hz(3-Hequiv)，JB＝12.9，0Hz(3-Hax)]，1.40(d，3H，J＝6.6， 4-CH3)，1.36及1.25ppm[2s，2×3H，2-(CH3)2]；13C NMR(100MHz， CDCl3)d162.5，144.9，139.1，137.1，124.3，122.7，120.9， 113.8，105.7，101.6，50.2，43.5，31.8，28.9，27.6，20.1，9.7 ppm。对C17H19F3N2O的分析计算：C，62.59；H，5.90；N，8.64；实 测值：C，63.02；H，6.01；N，8.48。

                       实施例310

(R/S)-1，2，3，4-四氢-4-甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g] 喹啉(化合物410，合成路线XL的结构33A，其中R1-3＝R6＝H，R4 ＝甲基， R5 ＝三氟甲基)

3-(3-甲氧基苯胺基)丙酸：在装在磁搅拌棒和水冷却回流冷凝 器的烘干的500毫升圆底烧瓶中，将甲氧基苯胺(5毫升，44.6毫摩 升)溶解于甲苯(70毫升)中。将搅拌的溶液加热回流，并将丙烯酸 (3.0毫升，44.1毫摩尔，1当量)在10分钟内滴加于其中，得到一种 透明无色溶液。在加热回流3小时后，将深红色溶液冷却至室温，进 行真空浓缩以除去未反应的丙烯酸和甲苯，得到6.4克1∶1的所需 氨基酸和甲氧基苯胺的混合物，为一种红色粘性油。3-(3-甲氧基苯 胺基)丙酸的数据为：Rf＝0.1(己烷/EtOAc，3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)9.08(brs，1H，NH)，7.28(d，J＝4.3，1H)， 7.21(dd，J＝8.1，8.1，1H)，7.03(dd，J＝1.3，7.9，1H)，6.67(dd， J＝2.3，8.4，1H).3.80(s，3H)，3.58(s，2H)，2.33(s，3H).

1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-4-喹诺酮：在装有磁搅拌棒和设有 N2气入口的烘干的500毫升圆底烧瓶中，将上述所得物溶解于 PPA(～150毫升)中。在N2气保护且不断搅拌下，加热所得到的红色 粘性溶液12小时。将还为温热的溶液细心地注入到冰块上(1升)， 在用金属搅拌棒剧烈搅拌冰水溶液时，通过缓慢添加饱和K2CO3溶液 使反应骤冷，用CHCl3(5×150毫升)萃取此接近中性的溶液，用盐 水(2×100毫升)洗涤，在Na2SO4上干燥，以及在真空中浓缩，得到 不纯的固体。将此固体溶入EtOAc并浓缩在硅藻土(CeliteTM)上，得 到一种自由流动粉末，后者再通过闪蒸式柱色谱法(硅 胶，CH2Cl2/MeOH，95∶5)进行纯化，得到1.2克(62％)黄色固体 1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-4-喹诺酮。1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-4- 喹诺酮的数据为：Rf＝0.43(CH2Cl2/MeOH，95∶5)；1H NMR(400MHz， CDCl3)7.79(d，J＝8.8，1H)，6.31(dd，J＝2.0，8.9，1H)，6.08(d， J＝2.0，1H)，4.54(brs，1H，NH)，3.78(s，3H，OCH3)，3.54(td， J＝1.7，8.0，2H)，2.63(t，J＝7.0，2H).

1-叔-丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-4-喹诺酮(合成路 线XL的结构31A，其中R1-3＝H)：在装有磁搅拌棒和N2气入口的火焰 烘干的250毫升圆底烧瓶中，将1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-4-喹诺酮 (1.18克，6.67毫摩尔)和BOC酸酐(2.03克，9.33毫摩尔，1.33当量) 溶解于无水THF(60毫升)中。将此溶液冷却到0℃，在不断搅拌下 加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)(1.30克，10.7毫摩尔，1.6当 量)。在N2气氛中搅拌16小时后，用10％NaHSO4溶液(20毫升)将反 应小心地骤冷。用EtOAc(3×50毫升)萃取此两相溶液，用盐水(2 ×50毫升)洗涤，在Na2SO4上干燥，并在真空中浓缩，得到1.65克 (90％)的1-叔-丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-4-喹啉酮，为 一种灰白色的固体。1-叔-丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-4- 喹诺酮的数据：Rf＝0.31(己烷/EtOAc；3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.27(d，J＝1.6，1H)，7.06(d，J＝8.5，1H)，6.61(dd，J＝2.4， 8.5，1H)，3.78(s，3H)，3.71(t，J＝6.0，2H)，2.82(m，1H)，2.02(m， 1H)，1.57(m，1H)，1.27(d，J＝7.0，3H).

(R/S)-1-叔-丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-4-羟基-4-甲基-7-甲 氧基喹啉：向装有磁搅拌的火焰烘干的250毫升3-颈圆底烧瓶中， 加入Ce(III)Cl·7H2O(2.74克，7.35毫摩升，2当量)。于油浴中在 140℃且减压下(～1托)加热烧瓶2.5小时。将烧瓶冷却至室温，并 缓慢地充以N2气。将其白色粉末悬浮在干燥的THF(30毫升)中，在 室温下搅拌1小时，然后冷却至-78℃。向白色悬浮液中用注射器加 入甲基锂(MeLi)在Et2O(5.25毫升，7.35毫摩尔，2当量)中形成的 1.4M的溶液。在-78℃下搅拌此深黄/棕色溶液1小时，然后加入1- 叔-丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-4-喹诺酮溶解于3毫升 THF中的溶液。在-78℃下搅拌此溶液3小时，并使其升温到0℃经 过2小时。反应尚未进行完毕，由TLC(硅胶，己烷/EtOAc；3∶1)可监 测到原料。将反应用H2O(1毫升)骤冷，并使其升温至室温。将此溶 液用饱和NH4Cl溶液(5毫升)中和，用EtOAc(3×100毫升)萃取，用 盐水(1×100毫升)洗涤，在Na2SO4上干燥和在真空中浓缩，得到一 种所需要的醇和原料的混合物。将此混合物溶入EtOAc中并浓缩于 硅藻土上，得到自由流动粉末，将后者通过闪蒸式柱色谱法(硅胶， 己烷/EtOAc；3∶1)纯化，得到796毫克(74％)的所需产品，为一种粘 性透明无色油。1-叔-丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-4-羟基-4-甲基- 7-甲氧基-喹啉的数据为：Rf＝0.20(己烷/EtOAc；3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.42(d，J＝8.7，1H)，7.33(d，J＝2.5，1H)， 6.66(dd，J＝2.5，8.6，1H)，3.98(m，1H)，3.79(s，3H，OCH3)， 3.61(m，1H)，1.98(m，2H)，1.58(s，3H)，1.53(s，9H)。

(R/S)-1叔-丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-4-甲基-7-甲氧基-喹啉： 在装有磁搅拌棒的烘干的250毫升圆底烧瓶中，将1-叔-丁氧基羰基 -1，2，3，4-四氢-4-羟基-4-甲基-7-甲氧基-喹啉(44毫克，150微摩尔) 溶解于EtOAc(15毫升)中。将烧瓶重复抽真空并用N2吹扫，然后加 入催化量的10％Pd/C(～5毫克)。将烧瓶再次抽真空并用N2吹扫数 次，然后通过气球引入H2。在N2保护下搅拌此溶液12小时。将烧 瓶再抽真空并用N2吹扫数次以除去任何残余的H2，再将溶液通过硅 藻土垫过滤，并在真空中浓缩，得到所需要的胺(37.0毫克，133微 摩尔，90％收率)，为一种透明的无色油。1-叔-丁氧基羰基- 1，2，3，4-四氢-4-甲基-7-甲氧基喹啉的数据为：Rf＝0.59(己烷/EtOAC， 3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.28(d，J＝2，3，1H，Ar-8)，7.07(d， J＝8.5，1H，Ar-5)，6.61(dd，J＝2.5，8.5，1H，Ar-6)，3.78(s， 3H，OMe)，3.71(dd，J＝6.1，12.2，2H，C2-H)，2.83(m，1H，C4-H)， 2.00(m，1H，C3-H)，1.58(m，1H)，C3-H)，1.53(s，9H，(CH3)3)， 1.27(d，J＝7.0Hz.3H，C4-CH3)。

(R/S)-1，2，3，4-四氢-4-甲基-7-甲氧基喹啉：在装有磁搅拌棒 和设有N2气入口的烘干的250毫升圆底烧瓶中，将1-叔丁氧基羰基 -1，2，3，4-四氢-4-甲基-7-甲氧基-喹啉(678毫克，2.44毫摩尔)溶解 于CH2Cl2(15毫升)中。在室温下向搅拌的溶液中加入三氟醋酸 (TFA)(2毫升)。在N2气氛下搅拌溶液2小时，然后用饱和NaHCO3溶液(25毫升)骤冷，用CH2Cl2(3×20毫升)萃取，用盐水(1×30 毫升)洗涤，在Na2SO4上干燥，并且在真空中浓缩，得到370毫克 (77％)所需要的喹啉，为一种透明的无色油。1，2，3，4-四氢-4-甲基 -7-甲氧基喹啉：Rf＝0.32(己烷/EtOAc；3∶1)；1H NMR(400MHz， CDCl3)6.95(d，J＝8.1，1H，Ar-5)，6.22(dd，J＝2.5，8.3，1H， Ar-6)，6.03(d，J＝2.6，1H，Ar-8)，3.86(brs，1H，NH)，3.73(s， 3H，OMe)，3.28(m，2H，C2-H)，2.85(m，1H，C4-H)，1.95(m，1H， C3-H)，1.64(m，1H，C3-H)，1.25(d，J＝6.9，3H，C4-Me).

(R/S)-1，2，3，4-四氢-7-羟基-4-甲基喹啉：向设有磁搅拌棒和 N2气入口的火焰烘干25毫升圆底烧瓶中，将1，2，3，4-四氢-4-甲基 -7-甲氧基喹啉(17.7毫克，100微摩尔)溶解于CH2Cl2(3毫升)中。将 此溶液在N2气氛下冷却至0℃，然后用注射器立即加入250微升 BBr3在己烷中形成的1.0M溶液(250微摩尔，2.5当量)。使搅拌的溶 液升温至室温并使其反应3小时。用H2O(1毫升)骤冷反应，用饱和 NaHCO3(4毫升)中和，CH2Cl2(5×50毫升)萃取，在Na2SO4上干燥， 并且浓缩，得到12毫克(66％)的所需苯酚喹啉，为一种浅黄色油。 (R/S)-1，2，3，4-四氢-7-羟基-4-甲基喹啉的数据为：Rf＝0.15(己烷 /EtOAC，3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)6.91(d，J＝8.7，1H)， 6.12(dd，J＝2.5，8.3，1H)，5.97(d，J＝2.5，1H)，3.27(m，2H， C2-H)，2.84(m，1H，C4-H)，1.95(m，1H，C3-H)，1.66(m，1H，C3-H)， 1.25(d，J＝6.9，3H，C4-CH3)。

(R/S)-1，2，3，4-四氢-4-甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g] 喹啉(化合物410，合成路线XL结构33A，其中R1-3＝R6＝H，R4 ＝甲基，R5＝ 三氟甲基)：在装有磁搅拌棒的烘干了的耐压管中，将(R/S)- 1，2，3，4-四氢-7-羟基-4-甲基喹啉(11.7毫克，64.6微摩尔)、乙酰 乙酸三氟甲基乙基酯(20微升，146微摩尔，2.2当量)及ZnCl2(20毫 克)溶解在0.5毫升无水乙醇中。在98℃下加热此浅黄色溶液20小 时，再冷却至室温。将深绿色溶液浓缩在硅澡土上，得到自由流动 粉末，后者利用己烷/醋酸乙酯(4∶1)溶剂体系通过硅胶闪蒸式柱色 谱法进行纯化，得到12.4毫克(66％)的化合物410，为一种黄色固 体。化合物410的数据为：Rf＝0.19(己烷/EtOAc，3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.29(s，1H)，6.36(m，2H)，4.70(brs，1H，NH)， 3.43(m，2H，C2-H)，2.95(m，1H，C4-H)，1.97(m，1H，C3-H)，1.72(m， 1H，C3-H)，1.31(d，J＝7.0，3H，C4-CH3)。

                     实施例311

1，2-二氢-2，2-二甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉 (化合物411，合成路线XLI结构37A，其中R1-2＝R6＝H，R3＝R4 ＝甲基，R5＝ 三氟甲基，X＝O)

1，2-二氢-2，2-二甲基-7-(1，1，1-三甲基乙酰氧基)喹啉(合成 路线XLI的结构36A，其中R1＝R2＝H，R3＝R4 ＝甲基，P＝叔-丁基，X＝O)：在 装有磁搅拌棒的烘干耐压管中，将O-三甲基乙酰-3-氨基苯酚(实施 例138)(4.8克，25.0毫摩尔，1.5当量)和3-甲基-3-乙酰氧基-1- 丁炔(2.1克，16.7毫摩尔，1当量)溶解于无水THF(～5毫升)中。 往搅拌的溶液中加入CuCl(240毫克，25毫摩尔，0.15当量)。将密封 的耐压管加热至98℃保持5小时，再冷却至室温，浓缩在硅藻土上， 得到自由流动粉末，后者通过闪蒸式柱色谱法(硅胶，己烷/ETOAc， 5∶1)纯化，得到1.2克(18％)所需要的产物。为一种米色固体。1，2- 二氢-2，2-二甲基-7-(1，1，1-三甲基乙酰氧基)喹啉的数据为： Rf＝0.80(己烷/EtOAc，3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)6.83(d，J＝8.0， 1H)，6.23(m，2H)，6.1 2(d，J＝2.1，1H)，5.42(d，J＝9.7，1H)， 3.67(brs，1H)，1.31(s，9H)，1.29(s，6H)；13CNMR(100MHz， CDCl3)177，151，130，127，123，117，109，105，52，49，31，27。

1，2-二氢-7-羟基-2，2-二甲基喹啉：在烘干的圆底烧瓶中，将 1，2-二氢-2，2-二甲基-7-(1，1，1-三甲基乙酰氧基)喹啉(48毫 克，185微摩尔)溶解于无水乙醇(5毫升)和水(1毫升)中。向搅拌的 溶液中加入催化量的20％NaOH水溶液(～0.2毫升)。经过1.5小时 后，将深紫红色溶液用H2O(10毫升、EtOAc(15毫升)稀释，并用饱 和NH4Cl溶液(5毫升)骤冷。用EtOAc(4×20毫升)萃取此两相溶液， 用盐水(2×30毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，以及在真空中浓缩，得 到31毫克(96％)的所需苯酚胺，无需进一步纯化便可使用。

1，2-二氢-2，2-二甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉 (化合物411，合成路线XLI，结构37A，其中R1-2＝R6＝H，R3＝R4 ＝甲基，R5＝ 三氟甲基，X＝O)：在装有搅拌棒的烘干耐压管中，将1，2-二氢-7-羟基 -2，2-二甲基喹啉(31毫克，177微摩尔)、4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯 (75毫克，408微摩尔，2.2当量)和ZnCl2(75毫克，550微摩尔，3当量) 溶解于无水EtOH中。当添加ZnCl2时，溶液变成深棕色。将密封耐压 管加热至105℃保持16小时，再冷却至室温以及浓缩在硅藻土 (Celite)上，得到自由流动粉末，后者通过闪蒸式柱色谱法(硅胶， 己烷/EtOAc，5∶1)纯化，得到2.3毫克(4.4％)化合物411，为一种亮 黄色固体。化合物411的数据为：Rf＝0.31(己烷/EtOAc，3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.11(s，1H)，6.41(s，1H)，6.32(s，2H)， 5.58(d，J＝8.0，1H)，4.39(brs，1H)，1.55(s，6H)。

                     实施例312

1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹 啉(化合物412，合成路线XLII的结构40A，其中R1-2＝R6＝H，R3＝R4 ＝甲 基，R5 ＝三氟甲基，X＝O)

1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-7-(1，1，1-三甲基乙酰氧基)喹啉 (合成路线XLII的结构39A，其中R1＝R2＝H，R3＝R4 ＝甲基，P＝叔-丁 基，X＝O)：在装有磁搅拌棒和N2气入口的烘干250毫升圆底烧瓶中， 将1，2-二氢-2，2-二甲基-7-(1，1，1-三甲基乙酰氧基)喹啉(实施例 311)(47毫克，192微摩尔)溶解于无水EtOAc(5毫升)中。将烧瓶重 复抽真空并用N2吹扫，然后加入催化量的10％Pd/碳(～10毫克)。 将烧瓶再抽真空并用N2吹扫数次，然后通过气球引入H2。在H2气氛 下搅拌溶液13小时。将烧瓶再抽真空并用N2吹洗几次以除去残留的 H2，将溶液通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩，得到所需要的胺 (38.0毫克，154微摩尔，81％收率)，为一种米色固体。1，2，3，4-四 氢-2，2-二甲基-7-(1，1，1-三甲基乙酰氧基)喹啉的数据为： Rf＝0.54(己烷/EtOAc，3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)6.93(d，J＝8.1， 1H)，6.26(dd，J＝2.3，8.1，1H)，6.13(d，J＝2.1，1H)，3.59(brs， 1H)，2.73(t，J＝6.7，2H)，1.67(t，J＝6.7，2H)，1.32(s，9H)， 1.18(s，6H)。

1，2，3，4-四氢-7-羟基-2，2-二甲基喹啉：在烘干的圆底烧瓶 中，将1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-7-(1，1，1-三甲基乙酰氧基)喹啉 (38毫克，154微摩尔)溶解于无水乙醇(5毫升)和H2O(1毫升)中。向 搅拌的溶液中加入催化量的20％NaOH水溶液(～0.2毫升)并在N2气 氛下于室温搅拌。经过3小时后，用H2O(10毫升)、EtOAc(15毫升) 稀释深紫红色溶液，并用饱和NH4Cl溶液(5毫升)骤冷。将两相溶液 用EtOAc(4×20毫升)萃取，用盐水(2×30毫升)洗涤，干燥 (Na2SO4)以及在真空中浓缩，得到25毫克(92％)所需苯酚胺，为一 种浅黄色油。1，2，3，4-四氢-7-羟基-2，2-二甲基喹啉的数据为： Rf＝0.22(己烷/EtOAc，3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)6.82(，J＝8.1， 1H)，6.09(dd，J＝2.6，8.2，1H)，5.93(d，J＝2.4，1H)，2.68(t， J＝6.7，2H)，1.67(t，J＝6.7，2H)，1.19(s，6H)。

1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹 啉(化合物412，合成路线XLII的结构40A，其中R1-2＝R6＝R8＝H，R3＝R4＝ 甲基，R5 ＝三氟甲基，X＝O)：在装有磁搅拌棒的烘干耐压管中，将 1，2，3，4-四氢-7-羟基-2，2-二甲基喹啉(25.1毫克，142微摩尔)、 TFEEA(62毫克，338微摩尔，2.2当量)及ZnCl2(62毫克，462微摩尔，3 当量)溶解于无水乙醇中。将密封的耐压管加热至105℃经过13小时， 再冷却至室温并将其浓缩于硅藻土(Celite)上，得到自由流动粉末， 后者通过闪蒸式柱色谱法(硅胶，己烷/EtOAc，5∶1)纯化，得到26.3 毫克(60％)的化合物412，为浅黄色固体。化合物412的数据： Rf＝0.31(己烷/EtOAc，3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.26(s，1H)， 6.37(m，2H)，4.52(brs，1H)m，2.83(t，J＝6.6，2H)，1.74(t，J ＝6.6，2H)，1.28(s，6H)。

                          实施例313

1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合物 413，合成路线XLIII的结构45A，其中R1＝H，R2 ＝三氟甲基)

3-甲氧基-反式2，3-二氢-1-茚酮肟(indanone oxime)(化合物 43A，合成路线XLIII)：在装有磁搅拌棒、N2气入口及水冷却回流 冷凝器的烘干250毫升圆底烧瓶中，将7-甲氧基2，3-二氢-1-茚酮 (2.0克，12.3毫摩尔)、Et3N(3.0毫升，21.5毫摩尔，1当量)以及 NH2OH·HCl(1.48克，21.5毫摩尔，1当量)溶解于甲醇(50毫升)中。 将此无色透明的溶液加热回流12小时，冷却至室温，并且减压下部 分浓缩至原体积的一半。将该水溶液用H2O(25毫升)稀释，并用 EtOAc(4×50毫升)萃取，用盐水(3×25毫升)洗涤，干燥(Na2SO4) 以及在真空中浓缩，得到2.14克(99％)的所需加成物，为白色固体。 3-甲氧基-反式2，3-二氢-1-茚酮肟的数据为：Rf＝0.23(己烷/EtOAc， 3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.01(brs，1H)，7.47(d，J＝2.4，1H)， 6.88(dd，J＝2.4，8.3，1H)，6.82(d，J＝8.2，1H)，3.30(s，3H)， 2.79(m，2H)，2.44(t，J＝6.7，2H)。

1，2，3，4-四氢-7-甲氧基喹啉(化合物44A，合成路线XLIII)：在 装有磁搅拌棒、N2气入口和水冷回流冷凝器的火焰烘干100毫升圆 底烧瓶中，将3-甲氧基-反式2，3-二氢-1茚酮肟(280毫克，1.10毫 摩尔)溶解于干燥的THF中。在N2气氛下将溶液冷却至0℃，用注射 器添加LAH溶于戊烷中的1.0M溶液(0.5毫升，5.0毫摩尔，4.3当 量)。然后将溶液加热至回流保持4.5小时。将溶液冷却至室温，用 H2O(2毫升)骤冷，用EtOAc(3×25毫升)萃取，用盐水(50毫升)洗涤， 在Na2SO4上干燥以及浓缩于硅藻土(Celite)上，得到自由流动粉末， 后者通过闪蒸式柱色谱法(硅胶，己烷/EtOAc，3∶1)，得到14毫克(8％) 所需加成物，为一种灰白色固体。1，2，3，4-四氢-7-甲氧基喹啉的 数据为：Rf＝0.35(己烷/EtOAc，3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)6.84(d， J＝8.0，1H)，6.19(dd，J＝2.5，8.2，1H)，6.03(d，J＝2.5， 1H)，3.81(brs，1H)，3.73(s，3H)，3.27(m，2H)，2.69(t，J＝6.4， 2H)，1.91(m，2H)。

1，2，3，4-四氢-7-羟基喹啉：在装有磁搅拌棒和N2气入口的火 焰烘干100毫升圆底烧瓶中，加入CH2Cl2(～3毫升)，将1，2，3，4-四 氢-7-甲氧基喹啉(14.0毫克，85.8微摩尔)溶于其中。将溶液在N2气氛下冷冻至-78℃，用注射器加入BBr3在CH2Cl2的1.0M溶液(0.25 毫升，250微摩尔，3当量)。将该溶液在-78℃下搅拌小时，升温至0 ℃经过1小时和至室温经过2小时。用H2O(2毫升)骤冷反应，用 CH2Cl2(3×20毫升)萃取，用盐水(2×20毫升)洗涤，干燥(Na2SO4) 和在真空中浓缩，得到12毫克(88％)所需加成物，为一种黄色油。 1，2，3，4-四氢-7-羟基喹啉的数据：Rf＝0.21(己烷/EtOAc，3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)6.79(d，J＝8.2，1H)，6.12(dd，J＝2.4，8.0， 1H)，6.04(d，J＝2.3，1H)，4.78(brs，1H)，3.27(m，2H)，2.67(m， 2H)，1.91(m，2H)。

1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合物 413，合成路线XLIII的结构45A，其中R1＝H，R2 ＝三氟甲基)：在装有 磁搅拌棒的烘干耐压管中，加入无水EtOH(3毫升)，将1，2，3，4-四氢 -7-羟基喹啉(11.7毫克，78.5微摩尔)、TFEEA(＞10倍过剩)和 ZnCl2(＞10倍过剩)溶于其中。将密封耐压管在110℃下加热保持16 小时，冷却至室温，以及浓缩于硅藻土(Celite)上，得到自由流动 粉末，后者通过闪蒸式柱色谱法(硅胶，己烷/EtOAc，4∶1)纯化，得 到8.6毫克(41％)化合物413，为一种亮黄色固体。化合物413的数据： Rf＝0.31(己烷/EtOAc，3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.21(s，1H)， 6.35(m，2H)，4.66(brs，1H)，3.40(m，2H)，2.80(t，J＝6.3，2H)， 1.95(m，2H)。

                        实施例314

(R/S)-4-乙基-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g] 喹啉(化合物414，合成路线XL的结构33A，其中R1-3＝R6＝H，R4 ＝乙 基，R5 ＝三氟甲基)

(R/S)-1-叔丁氧基羰基-4-乙基-1，2，3，4-四氢-4-羟基-7-甲氧 基喹啉：往装有磁搅拌棒和N2气入口的火焰烘干250毫升圆底烧瓶 中，加入干燥的THF(8毫升)，再溶入(R/S)-1-叔丁氧基羰基- 1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-4-喹诺酮(quinolone)(106毫克，390微摩 尔)。将此溶液在N2气氛下冷却至0℃，用注射器加入溴化乙基镁 (EtMgBr)溶于乙醚的1.0M溶液(1.3毫升，1.36毫摩尔，3.5当量)。 将此溶液在0℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌3小时。反应未进 行完全，用TLC(硅胶，己烷/EtOAc，3∶1)观测到了原料。用H2O(2毫 升)骤冷反应，用EtOAc(4×25毫升)萃取，用盐水(40毫升)洗涤， 在Na2SO4上干燥以及在真空下浓缩，得到38毫克(32％)所需醇，为一 种无色油。(R/S)-1-叔-丁氧基羰基-4-乙基-1，2，3，4-四氢-4-羟基 -7-甲氧基喹啉的数据为：Rf＝0.14(己烷/EtOAc，3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.36(d，J＝8.7，1H，Ar-5H)，7.34(d，J＝2.5， 1H，Ar-8H)，6.67(dd，J＝2.5，8.5，1H，Ar-6H)，4.08(m，1H)， 3.86(brs，1H，OH)，3.79(s，3H，OMe)，3.43(m，1H)，1.87(m，3H)， 1.53(s，9H，叔丁基)，0.859(t，J＝7.4，3H，-CH3)。

(R/S)-1-叔丁氧基羰基-4-乙基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基喹啉： 往装有电磁搅拌棒和N2气入口的烘干250毫升圆底烧瓶中，加入干 燥的EtOAc(8毫升)，再溶入(R/S)-1-叔丁氧基羰基-4-乙基- 1，2，3，4-四氢-4-羟基-7-甲氧基喹啉(37.6毫克，123微摩尔)。将烧 瓶重复抽真空并用N2气吹洗，然后加入催化量的载于碳上的 10％Pd(～10毫克)。将烧瓶再一次抽真空并用N2吹洗几次，然后由气 囊引入H2。将此溶液在H2气氛下搅拌14小时。将烧瓶再抽真空并 用N2吹洗几次以除去残留的H2，将溶液通过硅藻土(Celite)垫过滤 以及在真空中浓缩，得到34毫克(95％)的所需胺，为一种透明无色 油。(R/S)-1-叔丁氧基羰基-4-乙基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基喹啉的 数据为：Rf＝0.52(己烷/EtOAc，3∶1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.27(d， J＝2.3，1H，Ar-8H)，7.02(d，J＝8.5，1H，Ar-5H)，6.59(dd，J ＝2.7，8.4，1H，Ar-6H)，3.78(s，3H，OMe)，3.74(m，部分被OMe 掩盖，1H)，3.58(m，1H)，2.62(m，1H)，1.95(m，1H)，1.72(m，2H)， 1.53(s，9H，叔丁基，1H)，1.48(m，部分被叔丁基掩盖，1H)，0.949(t， J＝7.4，3H，-CH3)。

(R/S)-4-乙基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基喹啉：向装有电磁搅 拌棒和N2气入口的烘干250毫升圆底烧瓶中，加入干燥的CH2Cl2(1 毫升)，溶入(R/S)-1-叔丁氧基羰基-4-乙基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧 基喹啉(34.0毫克，11 7微摩尔)。在室温下向搅拌的溶液中加入 TFA(1.2毫升)，使其反应2小时。将该深红色溶液用饱和NaHCO3溶 液(10毫升)骤冷，用CH2Cl2(3×25毫升)萃取，用盐水(50毫升) 洗涤，干燥(Na2SO4)以及在真空中浓缩，得到21毫克(95％)的所需胺， 为一种透明浅黄色油。(R/S)-4-2基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基喹啉 的数据为：Rf＝0.1(己烷/EtOAc，3∶1)；1H NMR(400MHz， CDCl3)6.92(d，J＝8.5，1H)，6.21(dd，J＝2.5，8.2，1H)，6.03(d， J＝2.5，1H)，3.73(s，3H)，3.27(m，2H)，2，59(m，1H)，1.86(m， 1H)，1.75(m，2H)，1.48(m，1H)，0.968(t，J＝7.4，3H)。

(R/S)-4-乙基-1，2，3，4-四氢-7-羟基喹啉(合成路线XL的结构 32A，其中R1-3＝H，R4 ＝乙基)：在装有电磁搅拌棒和N2气入口的火焰烘 干100毫升圆底烧瓶中，将(R/S)-4-乙基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基 喹啉(21毫克，109.9微摩尔)溶解于CH2Cl2(4毫升)中。将此溶液冷 却至0℃，用注射器缓慢加入BBr3在CH2Cl2中的1.0M溶液(0.33 毫升，320微摩尔，2.75)当量。将溶液升温到室温，在N2气氛下搅拌9 小时。加入饱和NaHCO3溶液(5毫升)使反应骤冷，用CH2Cl2(3×25 毫升)萃取，用盐水(2×20毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)以及在真空 下浓缩，得到19毫克(99％)的所需苯酚胺，为一种透明黄色油。 (R/S)-4-乙基-1，2，3，4-四氢-7-羟基喹啉的数据为：1H NMR(400MHz， CDCl3)6.85(d，J＝8.1，1H)，6.11(dd，J＝2.4，8.3，1H)，5.98(d，J＝2.4， 1H)，3.25(m，2H)，2.57(m，1H)，1.85(m，1H)，1.76(m，1H)，1.67(m，1H)， 1.51(m，1H)，0.940(t，J＝7.4，3H)。

(R/S)-4-乙基-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化 合物414，(合成路线XL的结构33A，其中R1-3＝R6＝H，R4 ＝乙基，R5＝ 三氟甲基)：在装有磁搅拌棒的烘干耐压管中，将(R/S)-4-乙基- 1，2，3，4-四氢-7-羟基喹啉(19毫克，109微摩尔)和过量的TFEAA及过量 的ZnCl2溶解于无水EtOH(～3毫升)中。将密封的耐压管在101℃ 下加热10小时，冷却至室温以及在硅藻土(Celite)上浓缩，得到自由 流动粉末，后者通过闪蒸式柱色谱法(硅胶，己烷/EtOAc，3∶1)纯化， 得到3毫克(47％)化合物414，为一种亮黄色固体。化合物414的数 据为的数据为：Rf＝0.19(己烷/EtOAc，3∶1)；1H NMR(400MHz， CDCl3)7.25(s，lH)，6.38(s，1H)，6.36(s，1H)，4.70(br s，1H)，3.40(m，2H)， 2.70(m，1H)，1.89(m，2H)，1.67n(m，1H)，1.55(m，1H)，0.95(t，J＝7.4， 3H)。

                        实施例315

(R/S)-1，2，3，4-四氢-1，4-二甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合物 415，合成路线XL的结构34A，其中R1-3＝R6＝R8＝H，R4 ＝甲基，R5＝ 三氟甲基)

在装有磁搅拌棒的火焰烘干100毫升圆底烧瓶中，将化合物 410(实施例310)(10.0毫克，35.6微摩尔)溶解于冰醋酸(4毫升)中。 向搅拌的溶液中加入多聚甲醛(12毫克，356微摩尔，10当量)，将混浊 的黄色溶液搅拌10分钟，然后立即加入NaCNBH3(12毫克，178微摩 尔，5当量)。当加入时，溶液释放出气体约5分钟，然后变成亮黄色。 在搅拌12小时后，将此溶液缓慢地浇注到冰上，并用NaOH(20％) 骤冷，用EtOAc(2×25ml)萃取，用盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4) 以及在真空中浓缩，得到8.9毫克(86％)化合物415，为一种黄-绿色 固体。化合物415的数据为：Rf＝0.22(己烷/EtOAc；3∶1)；1H NMR (400MHz，CDCl3)7.25(s，1H)，6.42(s，1H)，6.35(s，1H)，3.42(m，2H)， 3.00(s，3H)，2.91(m，1H)，2.00(m，1H)，1.72(m，1H)，1.28(d，J＝6.8， 3H)。

                      实施例316

(R/S)-4-乙基-1，2，3，4-四氢-1-甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合物 416，合成路线XL的结构34A，其中R1-3＝R6＝R8＝H，R4 ＝乙基，R5＝ 三氟甲基)

在装有磁搅拌棒的火焰烘干100毫升圆底烧瓶中，将化合物 414(8.0毫克，27.1微摩尔)溶解于冰醋酸(3毫升)中。向搅拌的溶液中 加入多聚甲醛(8.0毫克，271微摩尔，10当量)，将混浊的黄色溶液搅 拌10分钟，然后立即加入NaCNBH3(8.0毫克，135微摩尔，5当量)。 当加入时，溶液释放出气体约5分钟，然后变成亮黄色。在搅拌12 小时后，将此溶液缓慢地浇注到冰上，并用NaOH(20％)骤冷，用 EtOAc(2×25ml)萃取，用盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)以及在真 空中浓缩，得到7.9毫克(94％收率)的化合物416，为一种亮黄-绿色 固体。化合物416的数据为：Rf＝0.23(己烷/EtOAc 3∶1)；1H NMR (400MHz，CDCl3)7.20(s，1H)，6.43(s，1H)，6.35(s，1H)，3.47(m，1H)， 3.30(m，1H)，3.00(s，3H)，2.68(m，1H)，1.89(m，2H)，1.56(m，4H)， 0.980(d，J＝7.4，3H)。

                        实施例317

2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-f]喹啉(化合 物417，合成路线XLII的结构40A，其中R1-2＝R6＝H，R3＝R4 ＝甲基，R5＝ 三氟甲基)

7-叔-丁氧基氨基甲酰基-1，2-二氢-2，2-二甲基喹啉(合成路线 XLII的结构36A，其中R1＝R2＝H，R3＝R4 ＝甲基)：火焰烘干的200毫 克圆底烧瓶中，装有在40毫升无水THF中的3-叔丁基氨基甲酰基 苯胺(实施例147)(7.7克，0.037摩尔)，加入CuCl(183毫克，1.8毫摩 尔)、三乙胺(5.15毫升，0.037摩尔)及3-乙酰氧基-3-甲基-1-丁炔(4.66 克，0.037摩尔)。将反应混合物回流5小时，然后冷却至室温，通过 硅藻土(Celite)垫进行过滤。经闪蒸式柱色谱法(硅胶，己烷/醋酸乙酯， 7∶3)纯化，得到6.83克(67％)所需的炔丙基中间体，后者可直接用于 下一步工序中。将炔丙基胺(6.5克，0.0237摩尔)溶解于40毫升的无 水THF中，再加入CuCl(234毫克，0.0024摩尔)，并将混合物加热 回流16小时。将反应混合物用醋酸乙酯(200ml)稀释，并用水和盐水 洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)和在真空中浓缩成一种油，此油经色 谱法(硅胶，己烷/醋酸乙酯，9∶1)纯化，得到2.24克(34％)7-叔丁氧基 氨基甲酰基-1，2-二氢-2，2-二甲基喹啉，并伴随有4.1克(63％)不需要 的局部异构体。7-叔丁氧基氨基甲酰基-1，2-二氢-2，2-二甲基喹啉数 据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)6.80(bs，1H)，6.77(d，J＝7.4，1H)， 6.33(bs，1H)，6.31(bd，J＝7.4，1H)，6.18(d，J＝9.7，1H)，5.37(d，J＝9.7， 1H)，3.70(bs，1H)，1.49(s，9H)，1.27(s，6H)。

7-氨基-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基喹啉：将7-叔丁氧基氨基甲酰 基-1，2-二氢-2，2-二甲基喹啉(3.4克，0.012摩尔)溶于150毫升醋酸乙酯 中形成的溶液，在氢气氛下用Pd-C 10％(340毫克)在室温下氢化7 小时。在硅藻土上过滤，得到3.7克(100％)纯7-叔丁氧基氨基甲酰基 -1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基喹啉。题述化合物可用通用方法12(实施例 147)由7-叔丁氧基氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基喹啉(3.7 克，0.012摩尔)制备，得到2.35克(100％)的7-氨基-1，2，3，4-四氢-2，2- 二甲基喹啉，为一种浅红色油。7-氨基-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基喹啉 数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)6.77(d，J＝7.9，1H)，6.00(dd，J＝ 7.9，2.2，1H)，5.81(d，J＝2.2，1H)，3.47(bs，1H)，3.40(bs，2H)，2.66(t，J＝ 6.7，2H)，1.65(t，J＝6.7，2H)，1.18(s，6H)。

2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-f]喹啉(化合 物417，合成路线XLII的结构40A，其中R1-2＝R6＝H，R3＝R4 ＝甲基，R5＝ 三氟甲基)这种化合物是通过通用方法13(实施例147)由7-氨 基-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基喹啉(2.35克，0.012摩尔)，ZnCl2(2.74克， 0.02摩尔)及4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(2.15毫升，0.013摩尔)制备的， 得到1.91克(48％)化合物417。化合物417的数据为：1H NMR (400MHz，DMSOd6)11.70(s，1H)，7.18(s，1H)，6.85(s，1H)，6.35(s，2H)， 2.65(t，J＝6.6，2H)，1.61(t，J＝6.6，2H)，1.17(s，6H)。

                             实施例318

(R/S)-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基-2，2，4-三甲基-8-吡啶酮并[5，6-f]-3- 喹啉酮(化合物418，合成路线XLIV的结构47A，其中R1＝R2＝H， R3 ＝三氟甲基)

1，9-二叔-丁氧基氨基甲酰基-1，2-二氢-6-三氟甲基-2，2，4-三甲基- 8-吡啶酮并[5，6-f]喹啉(合成路线XLIV的结构46A，其中R1＝R2＝H， R3 ＝三氟甲基)：向在矿物油中的NaH60％(16毫克，0.387毫摩尔)于1 毫升无水THF中的悬浮液内，在0℃下滴加化合物247(实施例 147)(100毫克，0.32毫摩尔)的溶液，并将得到的混合物在0℃搅拌 10分钟。再滴加t-Boc2O(78毫克，0.355毫摩尔)在1毫升THF中的溶 液，并将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用水(1毫 升)骤冷，用醋酸乙酯(2×5毫升)萃取并在真空中浓缩，得到148 毫克(100％)黄色固体，后者可直接用于下一步工序。向9-叔丁氧基 氨基甲酰基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基-8-吡啶酮并[5，6-f]喹啉(130毫克， 0.32毫摩尔)在10毫升无水THF的溶液中，在-78℃下加入正-BuLi 的2.5M己烷的溶液(121毫升，0.32毫摩尔)，将该混合物搅拌10 分钟。加入t-Boc2O(73毫克，0.33毫摩尔)在1毫升THF中的溶液，并 将反应混合物在-78℃搅拌6.5小时。将混合物升温至0℃后用水 (3毫升)骤冷，用醋酸乙酯(2×10毫升)萃取，干燥(Na2SO4)和在真 空中浓缩，得到一种固体剩余物，用闪蒸式柱色谱法(硅胶，己烷/ 醋酸乙酯，8∶2)纯化，得到79毫克(48％)1，9-二叔丁氧基氨基甲酰基- 1，2-二氢-2，2，4-三甲基-8-吡啶酮并[5，6-f]喹啉(1 5)。1H NMR (400MHz，CDCl3)7.76(s，1H)，7.72(s，1H)，7.38(s，1H)，5.67(s，1H)， 2.13(s，3H)，1.62(s，3H)，1.57(s，9H)，1.50(s，9H)。

1-叔丁氧基氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢-3-羟基-6-三氟甲基-2，2，4-三 甲基-8-吡啶酮并[5，6-f]喹啉：将1，9-二叔丁氧基氨基甲酰基-1，2-二氢 -2，2，4-三甲基-8-吡啶酮并[5，6-f]喹啉(79毫克，0.155毫摩尔)溶于2毫 升无水THF所形成的溶液，室温下用388微升BH3·THF(10M THF 溶液，0.388毫摩尔)处理3小时，然后用78微升饱和NaHCO3溶液骤 冷，随后加入30％H2O2(78微升)。将反应混合物搅拌1小时，然后 加入2毫升水。将混合物用醋酸乙酯(5毫升)萃取，干燥(Na2SO4) 以及在真空中浓缩，得到一种油，此油通过闪蒸式柱色谱法(硅胶， 己烷/醋酸乙酯，7∶3)纯化，得到21毫克(32％)的1-叔丁氧基氨基甲酰 基-1，2，3，4-四氢-3-羟基-2，2，4-三甲基-8-吡啶酮并[5，6-f]喹啉。1-叔丁 氧基氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢-3-羟基-2，2，4-三甲基-8-吡啶酮并[5，6-f] 喹啉的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)12.5(bs，1H)，7.51(s，1H)， 7.28(s，1H)，6.85(s，1H)，3.19(dd，J＝7.3，5.2，1H)，2.91(m，1H)，2.14(d， J＝7.0，1H)，1.65(s，3H)，1.55(s，9H)，1.52(s，3H)，1.46(d，J＝6.1，1H)。

(R/S)-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基-2，2，4-三甲基-8-吡啶酮并[5，6-f]-3- 喹啉酮(化合物418，合成路线XLIV的结构47A，其中R1＝R2＝H，R3＝ 三氟甲基)：向PCC(50毫克，0.23毫摩尔)在2毫升二氯甲烷中的悬浮 液内，在室温下加入溶解于1毫升二氯甲烷中的1-叔-丁氧基氨基甲 酰基-1，2，3，4-四氢-3-羟基-6-三氟甲基-2，2，4-三甲基-8-吡啶酮并[5，6-f] 喹啉(16)(10毫克，0.023毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小 时，然后通过硅藻土过滤，并在真空中除去溶剂，得到深色的油，将 此油用闪蒸式柱色谱法(硅胶，己烷/醋酸乙酯，6∶4)纯化，得到5.5毫 克(56％)的1-叔-丁氧基氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基-2，2，4-三 甲基-8-吡啶酮并[5，6-f]-3-喹啉酮，后者可直接用于下一步工序。题 述化合物是按照通用方法12(实施例147)由1-叔-丁氧基氨基甲 酰基-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基-2，2，4三甲基-8-吡啶酮并[5，6-f]-3-喹啉 酮(5.5毫克，0.013毫摩尔)制备的，得到3毫克(71％)化合物418。化 合物418的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)12.3(bs，1H)，7.51(s， 1H)，6.85(s，1H)，6.71(s，1H)，4.27(s，1H)，3.61(q，J＝6.3，1H)，1.55(d，J ＝6.3，3H)，1.40(s，3H)，1.31(s，3H)。

                    实施例319

5-三氟甲基-7-吡啶酮并[5，6-e]二氢吲哚(化合物419，合成路线 XLV的结构49A，其中R1 ＝三氟甲基，R2＝H)

6-氨基二氢吲哚：将6-硝基二氢吲哚(1克，6.1毫摩尔)溶于50 毫升醋酸乙酯形成的溶液，在氢气氛中用Pd-C 10％(100毫克)在室 温下氢化3小时。通过硅藻土过滤，得到1.0克(98％)的6-氨基二氢 吲哚。6-氨基二氢吲哚的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.40(d， J＝7.4，1H)，6.05(d，J＝2.0，1H)，6.03(d，J＝7.5，1H)，3.67(bs，1H)， 3.49(t，J＝8.1，2H)，3.48(bs，2H)，2.90(t，J＝8.2，2H)

5-三氟甲基-7-吡啶酮并[5，6-e]二氢吲哚(化合物419，合成路线 XLV的结构49A，其中R1 ＝三氟甲基，R2＝H)：该化合物是用通 用方法13(实施例147)由6-氨基二氢吲哚(200毫克，1.2毫摩尔)、 ZnCl2(262毫克，1.93毫摩尔)以及4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(194毫升， 1.32毫摩尔)制备的，得到100毫克(32％)的化合物419。化合物419 的数据为：1H NMR(400MHz，DMSO d6)12.1(s，1H)，7.31(s，1H)， 6.82(s，1H)，6.49(s，1H)，6.40(s，1H)，3.59(t，J＝8.1，2H)，3.01(t，J＝8.1， 2H)。

                      实施例320

8-(4-氯苯甲酰基)-5-三氟甲基-7-吡啶酮并[5，6-e]二氢吲哚(化合 物420，合成路线XLV的结构50A，其中R1 ＝三氟甲基，R2＝H，R3 ＝4-氯 苯基)

向化合物419(实施例319)(13毫克，0.05毫摩尔)溶于2毫升无 水THF中的溶液内，在-78℃加入正丁基理的2.5M己烷溶液(21 毫升，0.05毫摩尔)，将所得混合物搅拌15分钟。然后加入4-氯苯甲 酰氯(6.4毫升，0.05毫摩尔)，并将反应混合物在30分钟内缓慢升至 室温。将反应混合物用NH4Cl(1毫升)饱和水溶液骤冷，用乙酸乙酯 (5毫升)萃取，并在真空中浓缩而得到一种油，将此油用闪蒸式柱色 谱法(硅胶，己烷/醋酸乙酯，8∶2)纯化而得到3毫克(15％)化合物 420。化合物420的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)8.19(d，J＝8.6， 2H)，7.77(s，1H)，7.5 1(d，J＝8.6，2H)，7.25(s，1H)，6.99(s，1H)，4.45(s， 1H)，3.77(t，J＝8.0，2H)，3.28(t，J＝8.0，2H)。

                     实施例321

7-叔-丁氧基氨基甲酰基-1，2-二氢-2，2，8-三甲基喹啉(合成路线 XLII的结构36A，其中R1＝R3＝R4 ＝甲基，R2＝H， P＝叔丁氧基，X＝NH)： 火焰烘干的10毫升圆底烧瓶内装有溶解于3毫升无水THF的3-叔 丁基氨基甲酰基-2-甲基苯胺(实施例155)(490毫克，0.0022摩尔)， 于其中加入CuCl(11毫克，0.1毫摩尔)、三乙基胺(307毫升，0.0022摩 尔)以及3-乙酰氧基-3-甲基-1-丁炔(278毫克，0.0022摩尔)。将反应混 合物升温回流5小时，然后冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤。用闪 蒸式柱色谱法(硅胶，己烷/醋酸乙酯，7∶3)纯化，得到290毫克(46％)的 所需炔丙基中间体，其可直接用于下一步工序。将此炔丙基胺(290 毫克，0.001摩尔)溶解于5毫升无水THF中，再加入CuCl(5毫克， 0.05毫摩尔)，并将混合物加热回流16小时。将反应混合物用醋酸乙 酯(10毫升)稀释，先用水、再用盐水洗涤。将有机层进行干燥(Na2SO4)， 在真空中浓缩而得到一种油，用色谱法(硅胶，己烷/醋酸乙酯，9∶1)对 其进行纯化，而得到114毫克(40％)7-叔-丁氧基氨基甲酰基-1，2-二氢 -2，2，8-三甲基喹啉。7-叔-丁氧基氨基甲酰基-1，2-二氢-2，2，8-三甲基 喹啉的数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)6.85(d，J＝7.4，1H)，6.75(d，J ＝7.4，1H)，6.23(d，J＝9.5，1H)，6.18(bs，1H)，5.42(d，J＝9.5，1H)， 3.57(bs，1H)，1.92(s，3H)，1.45(s，9H)，1.29(s，6H)。

7-氨基-1，2，3，4-四氢-2，2，8三甲基喹啉：将7-叔丁氧基氨基甲酰 基-1，2-二氢-2，2，8-三甲基喹啉(114毫克，0.39毫摩尔)溶解于4毫升醋 酸乙酯中的溶液，在氢气氛下用Pd-C 10％(11毫克)在室温下进行氢 化7小时。在硅藻土上过滤，得到60毫克(60％)的7-叔丁氧基氨基甲 酰基-1，2，3，4-四氢-2，2，8-三甲基喹啉。标题化合物是按照通用方法 12(实施例147)由7-叔丁氧基氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢-2，2，8-三甲基喹 啉(60毫克，0.206毫摩尔)制备的，得到30毫克(77％)的7-氨基-1，2，3，4- 四氢-2，2，8-三甲基喹啉，为一种浅红色油。7-氨基-1，2，3，4-四氢-2，2，8- 三甲基喹啉的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)6.70(d，J＝7.9， 1H)，6.09(d，J＝7.9，1H)，3.30(bs，3H)，2.71(t，J＝6.7，2H)，1.89(s，3H)， 1.65(t，J＝6.7，2H)，1.21(s，6H)。

2，2，10-三甲基-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-f]喹 啉(化合物421，合成路线XLII的结构40A，其中R1＝R3＝R4 ＝甲基， R2＝R6＝H，R5 ＝三氟甲基)：这种化合物是按照通用方法13(实施例 147)，由7-氨基-1，2，3，4-四氢-2，2，8-三甲基喹啉(30毫克，0.159毫摩 尔)、ZnCl2(35毫克，0.255毫摩尔)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(26毫升， 0.175毫摩尔)制备的，得到21毫克(42％)的化合物421。化合物421 的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)9.13(s，1H)，7.34(s，1H)，6.67(s， 1H)，4.10(s，1H)，2.88(t，J＝6.7，2H)，2.10(s，3H)，1.75(t，J＝6.7，2H)， 1.30(s，6H)。

                 实施例322

1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-f]喹啉(化合物422，合成 路线XLVI的结构53A，其中R1-3＝R5＝H，R4 ＝三氟甲基)

7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉：将1，2，3，4-四氢喹啉(5克，0.0375摩尔) 溶解于16毫升硫酸中，将其温度降低至0℃，然后缓慢地加入90％ 发烟硝酸(1.67毫升，0.0375摩尔)，在0℃下搅拌此混合物30分钟。 然后将其浇注到100克的冰上，并用二氯甲烷(2×100毫升)萃取。 用饱和NaHCO3水溶液(75毫升)洗涤有机相，并在真空中浓缩，得 到淡红色剩余物，将此剩余物用色谱法(硅酸，己烷/醋酸乙酯，8∶2)纯 化，而得到4.1克(61％)7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉。7-硝基-1，2，3，4- 四氢喹啉的数  据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.39(dd，J＝8.3，2.2， 1H)，7.26(d，J＝3.5，1H)，7.01(d，J＝8.3，1H)，4.16(bs，1H)，3.35(t，J＝ 5.0，2H)，2.8(t，J＝6.3，2H)，1.95(quintet，J＝6.1，2H)。

7-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉(合成路线XLVI的结构52A，其中R 1- 3＝H)：将7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(396毫克，0.0022摩尔)溶解于4毫 升醋酸乙酯中的溶液，在氢气氛中用Pd/C 10％(40毫克)于室温下进 行氢化处理2小时。通过硅藻土过滤，得到330毫克(100％)7-氨基 -1，2，3，4-四氢喹啉。7-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉的数据为：1H NMR (400MHz，CDCl3)6.72(d，J＝7.9，1H)，6.00(dd，J＝7.9，2.3，1H)，5.84(d， J＝2.3，1H)，3.67(bs，1H)，3.42(bs，2H)，3.24(t，J＝5.0，2H)，2.65(t，J＝ 6.4，2H)，1.91(quintet，J＝6.0Hz.2H)。

1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-f]喹啉(化合物422，合 成路线XLVI的结构53A，其中R1-3＝R5＝H，R4 ＝三氟甲基)：该化合 物是按照通用方法13(实施例147)由7-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉(330毫 克，0.0022摩尔)、ZnCl2(452毫克，0.0033摩尔)以及4，4，4-三氟乙酰 乙酸乙酯(356毫升，0.0024摩尔)制备的，得到70(11％)化合物422。 化合物422的数据为：1H NMR(400MHz，DMSO d6)11.7(bs，1H)， 7.11(s，1H)，6.92(s，1H)，6.35(s，2H)，3.22(bs，2H)，2.71(t，J＝5.1，2H)， 1.93(quintet，J＝6.1，2H)。

                       实施例323

1，2-二氢-6-三氟甲基-1，2，2，4-四甲基-8-吡啶酮并[5，6-f]喹啉(化合 物423，合成路线XVI的结构60，其中R1-2＝R5＝H，R3 ＝三氟甲基，Z＝NH)

将化合物247(实施例147)(100毫克，0.323毫摩尔)和多聚甲醛 (98毫克，3.23毫摩尔)溶解于3毫升的醋酸中形成溶液，向搅拌的溶 液中于室温下分批加入氰基氢硼化钠(102毫克，1.61毫摩尔)。将所 得到的混合物在25℃下搅拌29小时，然后仔细地注入20％NaOH水溶液(10毫升)和冰(10g)中，并将pH调节到～7。将混合物用二氯 甲烷(25毫升)萃取，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到荧光黄色 固体，后者经用闪蒸式柱色谱法(硅胶，己烷/醋酸乙酯，8∶2)纯化，得 到92毫克(71％)化合物423。化合物423的数据为：1H NMR (400MHz，CDCl3)11.21(bs，1H)，7.33(s，1H)，6.67(s，1H)，6.23(s，1H)， 5.39(s，1H)，2.92(s，3H)，2.02(s，3H)，1.38(s，6H)。

                   实施例324

3，3-二甲基-5-三氟甲基-7-吡啶酮并[5，6-e]二氢吲哚(化合物424， 合成路线XLVII的结构57A，其中R1 ＝甲基，R2＝R4＝H，R3 ＝三氟甲基)

2-溴-N-(2-甲基-2-丙烯基)-5-硝基苯胺(合成路线XLVII的结构 55A，其中R1 ＝甲基，R2＝H)：向分散在油中之NaH60％(97毫克， 0.0023摩尔)在2毫升无水THF中的悬浮液内，在0℃下滴加2-溴- 5-硝基苯胺(500毫克，0.0023摩尔)溶于2毫升THF的溶液，将温度 升高至室温以完成去质子化作用，然后降至0℃。再缓慢地加入3- 溴-2-甲基丙烯(232毫升，0.0023摩尔)，并使反应混合物在0℃下搅 拌3小时，然后用水(5毫升)中和。将混合物用醋酸乙酯(2×10毫 升)萃取，干燥(Na2SO4)以及在真空中浓缩成一种油，该油用闪蒸式 柱色谱法(硅胶，己烷/醋酸乙酯，8∶2)纯化，得到200毫克(32％)的2- 溴-N-(2-甲基-2-丙烯基)-5-硝基苯胺(合成路线XLVII的结构55A，其 中R1＝甲基，R2＝H)。2-溴-N-(2-甲基-2-丙烯基)-5-硝基苯胺的数据为： 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.55(d，J＝8.5，1H)，7.40(dd，J＝8.5，2.8， 1H)，7.39(d，J＝2.8，1H)，4.96(s，2H)，4.95(bs，1H)，3.82(d，J＝5.9，2H)， 1.81(s，3H)。

3，3-二甲基-6-硝基二氢吲哚(合成路线XLVII的结构56A，其中 R1 ＝甲基，R2＝H)：将2-溴-N-(2-甲基-2-丙烯基)-5-硝基苯胺(100毫克， 0.369毫摩尔)、Pd(OAc)2(2毫克，0.0073摩尔)、Bu4NBr(119毫克， 0.369毫摩尔)及三乙基胺(129毫升，0.922毫摩尔)溶解于1毫升无水 DMF中形成的溶液，在氩气氛中且80℃下加热1小时。然后将甲 酸钠(25毫克，0.369毫摩尔)添加到反应混合物中，随之在80℃下连 续加热经过20小时。加入水(2毫升)，并将混合物用醋酸乙酯(2×5 毫升)萃取，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到一种油，将此油用 闪蒸式柱色谱法(硅胶，己烷/醋酸乙酯，8∶2)纯化，而得到60毫克 (80％)的3，3-二甲基-6-硝基二氢吲哚。3，3-二甲基-6-硝基二氢吲哚的 数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.60(dd，J＝8.2，2.0，1H)，7.35(d， J＝2.0，1H)，7.08(d，J＝8.2，1H)，3.98(bs，1H)，3.41(s，2H)，1.33(s，6H)。

6-氨基-3，3-二甲基二氢吲哚：将3，3-二甲基-6-硝基二氢吲哚(60 毫克，0.31毫摩尔)溶于3毫升醋酸乙酯中的溶液，在氢气氛下用Pd-C10％(10毫克)氢化处理3小时。通过硅藻土过滤得到45毫克(90％) 的6-氨基-3，3-二甲基二氢吲哚。6-氨基-3，3-二甲基二氢吲哚的数据 为：1H NMR(400MHz，CDCl3)6.80(d，J＝7.8，1H)，6.08(dd，J＝7.8， 2.1，1H)，6.01(d，J＝2.1，1H)，3.60(bs，1H)，3.50(bs，2H)，3.26(s，2H)， 1.25(s，6H)。

3，3-二甲基-5-三氟甲基-7-吡啶酮并[5，6-e]二氢吲哚(化合物424， 合成路线XLVII的结构57A，其中R1 ＝甲基，R2＝R4＝H，R3 ＝三氟甲 基)：这种化合物是按照通用方法13(实施例147)，由6-氨基-3，3-二甲 基二氢吲哚(45毫克，0.277毫摩尔)、ZnCl2(57毫克，0.416毫摩尔) 及4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(45毫升，0.305毫摩尔)制备的得到7.3毫 克(9％)的3，3-二甲基-5-三氟甲基-7-吡啶酮并[5，6-e]二氢吲哚(22)。1 H NMR(400MHz，CDCl3)12.4(bs，1H)，7.32(s，1H)，6.73(s，1H)，6.52(s， 1H)，4.33(s，1H)，3.45(s，2H)，1.36(s，3H)。

                         实施例325

(R/S)-1，2，3，4-四氢-4-甲基-6-(三氟甲基)-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉 (化合物425，合成路线XLVIII的结构62A，其中R1-3＝R6＝H，R4＝ 甲基，R5 ＝三氟甲基)

1，2，3，4-四氢-4-喹啉酮(合成路线XLVIII的结构59A，其中R1-3 ＝H)：在200毫升的圆底烧瓶中加入苯胺(9.78毫升，0.107毫摩尔)、 丙烯酸(7.36毫升，0.107毫摩尔)及甲苯(100毫升)。在100℃下将反 应混合物搅拌和加热16小时，冷至室温，在真空中除去溶剂，得到 10.34克(60％)所需中间体羧酸，后者无需进一步纯化便直接用下一 步工序。向500毫升的圆底烧瓶中加入这种羧酸(10.34克，0.064摩尔) 和多磷酸(200毫升)。在100℃下将反应混合物搅拌并加热16小时。 将反应混合物冷却至室温，注入到700毫升的冰/水1∶1的混合物上， 并用NaOH缓慢地进行中和。用醋酸乙酯(3×200毫升)萃取水相， 干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶剂，得到一种固体剩余物，再将剩 余物用闪蒸色谱法(硅胶，己烷/醋酸乙酯，6∶1)纯化，得到6.97克 (76％)的1，2，3，4-四氢-4-喹啉酮。1，2，3，4-四氢-4-喹啉酮的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.84(dd，J＝7.9，1.1，1H)，7.28(ddd，J＝7.9， 7.9，1.2，1H)，6.72(ddd，J＝8.1，8.1，0.8，1H)，6.66(d，J＝8.1，1H)，4.49(s， 1H)，3.56(t，J＝6.9，2H)，2.69(t，J＝6.8，2H)。

1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-4-喹啉酮：将Boc2O(10.05克， 0.046mol)和1，2，3，4-四氢-4-喹啉酮(6.16克，0.042mol)溶解于THF(100 毫升)中，在0℃下向搅拌的溶液中缓慢加入DMAP(5.11克，0.042mol) 在100毫升THF中的溶液。将反应混合物搅拌过夜，然后加入水(75 毫升)，并将混合物用醋酸乙酯(2×200毫升)萃水。将有机相干燥 (Na2SO4)和在真空中除去溶剂，得到一种固体剩余物，此剩余物再用 闪蒸色谱法(硅胶，己烷/醋酸乙酯，8∶2)纯化而得到8.5克(82％)的1- 叔丁氧基氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢-4-喹啉酮。1-叔丁氧基羰基- 1，2，3，4-四氢-4-喹啉酮的数据为：1H NMR(400MHz， CDCl3)7.98(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.76(d，J＝8.4，1H)，7.49(ddd，J＝7.5， 7.5，1.7，1H)，7.15(ddd，J＝8.0，8.0，0.9，1H)，4.15(t，J＝6.3，2H)，2.76(t， J＝6.6，2H)，1.55(s，9H)。

1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-4-羟基-4-甲基喹啉：向1-叔丁氧基 羰基-1，2，3，4-四氢-4-喹啉酮(170毫克，0.687毫摩尔)溶解于THF(5毫 升)的溶解中，在0℃下加入3.0M的溴化甲基镁在乙醚中的溶液(688 毫升，2.1毫摩尔)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用水(2 毫升)骤冷，用醋酸乙醋(2×10毫升)萃取，干燥(Na2SO4)并且在真空 中除去溶剂，得到一种油，将此油用闪蒸色谱法(硅胶，己烷/醋酸乙 酯，7∶3)纯化，得到120毫克(66％)1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-4-羟 基-4-甲基喹啉。1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-4-羟基-4-甲基喹啉的 数据为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.54(d，J＝7.7，1H)，7.50(dd，J＝ 7.7，1.5，1H)，7.14(ddd，J＝7.3，7.3，1.7，1H)，7.04(ddd，J＝7.9，7.9，1.0， 1H)，5.14(s，1H)，3.69(m，2H)，1.87(t，J＝6.5，2H)，1.46(s，9H)，1.37(s， 3H)。

1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-4-甲基喹啉：将1-叔丁氧基羰基- 1，2，3，4-四氢-4-羟基-4-甲基喹啉(109毫克，0.41毫摩尔)溶解于醋酸乙 酯(3毫升)中的溶液，在氢气氛下用10％Pd/C(10毫克)和痕量浓 H2SO4在室温进行氢化处理7小时。通过硅藻土过滤，得到93毫克 (92％)的1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-4-甲基喹啉。1-叔丁氧基羰基 -1，2，3，4-四氢-4-甲基喹啉的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.62(d， J＝8.1，1H)，7.16(d，J＝7.8，1H)，7.11(ddd，J＝7.8，7.8，1.6，1H) 7.01(ddd，J＝7.7，7.5，1.0，1H)，3.71(m，2H)，2.87(ddq，J＝6.8，6.8， 6.8，1H)，2.04(dddd，J＝7.4，7.4，7.4，6.1，1H)，1.61(m，1H)， 1.51(s，9H)，1.3(d，J＝6.8，3H)。

1，2，3，4-四氢-4-甲基喹啉(合成路线XLVIII的结构60A，其中R 1- 3＝H，R4 ＝甲基)：这种化合物是按照通用方法12(实施例147)由1-叔丁 氧基羰基-1，2，3，4-四氢-4-甲基喹啉(93毫克，0.353毫摩尔)制备的， 得到55毫克(95％)的1，2，3，4-四氢-4-甲基喹啉，为一种油，它无需纯 化便可直接于下一步工序。

7-硝基-1，2，3，4-四氢-4-甲基喹啉：1，2，3，4-四氢-4-甲基喹啉(55 毫克，0.337毫摩尔)溶解于硫酸(0.5毫升)中，将温度降低至0℃。向 此溶液中缓慢加入90％发烟硝酸(15毫升，0.337毫摩尔)，并将此混 合物在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温。将反应混合物注入到1 克冰上，并用二氯甲烷(2×5毫升)萃取。将有机相用饱和NaHCO3(1 ×3毫升)洗涤，并在真空中浓缩，得到一种淡红色剩余物，后者用色 谱法(硅胶，己烷/醋酸乙酯，8∶2)纯化，得到36毫克(52％)的7-硝基- 1，2，3，4-四氢-4-甲基喹啉。7-硝基-1，2，3，4-四氢-4-甲基喹啉的数据为： 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.41(dd，J＝8.3，2.2，1H)，7.27(d，J＝2.3， 1H)，7.11(d，J＝8.3，1H)，4.21(s，1H)，3.35(m，2H)，2.95(m，1H)， 1.96(m，1H)，1.72(m，1H)，1.3(d，J＝7.0，3H)。

1，2，3，4-四氢-4-甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化合物 425)：将7-硝基-1，2，3，4-四氢-4-甲基喹啉(36毫克，0.172毫摩尔)溶于 醋酸乙酯(3毫升)的溶液，在氢气氛下用10％Pd/C(4毫克)在室温下氢 化处理2小时。通过硅藻土过滤，得到26毫克(85％)的7-氨基-1，2，3，4- 四氢-4-甲基喹啉(合成路线XLVIII的结构61A，其中R1-3＝H，R4＝甲 基)，它无需进一步纯化可用于下一步工序。标题化合物是按照通用 方法13(实施例147)由7-氨基-1，2，3，4-四氢-4-甲基喹啉(26毫克，0.145 毫摩尔)、ZnCl2(30毫克，0.218毫摩尔)及4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(21 毫升，0.145摩尔)制备的，得到0.8毫克(2％)的1，2，3，4-四氢-4-甲基-6- 三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化合物425)。化合物425的数据为： 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.65(bs，1H)，7.20(s，1H)，6.96(s，1H)， 6.37(s，2H)，3.25(m，2H)，2.90(m，1H)，1.84(m，1H)，1.59(m，1H)， 1.20(d，J＝6.9，3H)。

                    实施例326

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-甲氧基甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化 合物426，合成路线XVII的结构57，其中R1＝R2＝H，R3 ＝甲氧基甲 基，X＝NH)

向火焰烘干25毫升圆底烧瓶中，于室温下加入乙醇(10毫升)和 7-氨基-1，2，-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(实施例147)(600毫克，3.5毫摩尔)， 并将混合物在室温下搅拌直到胺完全溶解为止。然后加入4-甲氧基 乙酰乙酸甲酯(680微升，5.3毫摩尔，1.5当量)，随后加入ZnCl2(960毫 克，7.0毫摩尔，2.0当量)。在室温下N2气氛中搅拌反应24小时。 在减压下除去溶剂，并将固体剩余物溶解于EtOAC(10毫升)中。将 有机相用饱和NaHCO3(用3.0MNaOH调节至pH为9)(3×5毫升) 洗涤，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。用闪蒸色谱法(硅胶， CH2Cl2/MeOH，9∶1)纯化，得到65毫克(7％)的化合物426，为深黄色 粉末。化合物426的数据为：Rf0.42(CH2Cl2∶MeOH，9∶1)；1H NMR (400MHz，DMSO-d6)11.24(s，1H，9-H)，7.12(s，1H，5-H)，6.63(s，1H，7- H，6.26(s，1H，10-H)，6.04(s，1H，3-H，5.35[s，1H，(CH3)2CNH]，4.56(s， 2H，CH2)，3.37(s，3H，OCH3)，1.93(s，3H，4-CH3)，1.21[s，6H，C(CH3)2]。

                 实施例327

1，2，2-三甲基-1，2，3，4-四氢-6三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化 合物427，合成路线XLII的结构41A，其中R1-2＝R6＝R8＝H，R3-4 ＝甲基， R5 ＝三氟甲基)

该化合物是按照类似于制备化合物416所述的方法(实施例316)， 由化合物412(实施例312)(5毫克)制备的，得到的化合物427(4.2毫 克，93％收率)为一种亮黄色固体。化合物427的数据为： 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.19(s，1H)，6.49(s，1H)，6.36(s，1H)，2.91(s， 3H)，2.78(t，J＝6.5，2H)，1.84(t，J＝6.5，2H)，1.31(s，6H)。

                      实施例328

(R/S)-1，2，3，4-四氢-4-丙基-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化 合物428，合成路线XL的结构33A，其中R1-3、R6＝H，R4 ＝正丙基， R5 ＝三氟甲基)

1-叔丁氧基羰基-4-羟基-7-甲氧基-4-丙基喹啉：该化合物的制 备方法类似于1-叔丁氧基羰基-4-乙基-4-羟基-7-甲氧基喹啉(实施例 3 14)的制法，是由1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-4-喹啉酮 (100毫克)得到所需要的喹啉(51.2毫克，40％收率)，为一种灰白色固 体。1-叔丁氧基羰基-4-羟基-7-甲氧基-4-丙基喹啉的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.37(d，J＝8.7，1H)，7.30(d，J＝2.5，1H)， 6.66(dd，J＝8.9，2.8，1H)，4.08(m，1H)，3.86(s，3H)，3.42(m，1H)，2.04(m， 1H)，1.89(m，1H)，1.81(m，2H)，1.53(s，9H)，1.26(m，2H)，0.90(t，J＝7.3， 3H)。

1-叔丁氧基羰基-7-甲氧基-4-丙基喹啉：该化合物的制备方法类 似于1-叔丁氧基羰基-4-乙基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基喹啉(实施例314) 的制法，是由1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-4-羟基-7-甲氧基-4-丙基 喹啉(50毫克)得所需要的喹啉(44.3毫克，94％收率)，为一种无色油。 1-叔丁氧基羰基-7-甲氧基-4-丙基喹啉的数据为：1HNMR(400MHz， CDCl3)7.27(d，J＝2.5，1H)，7.01(d，J＝8.6，1H)，6.59(dd，J＝8.5，2.5， 1H)，3.78(s，3H)，3.73(m，1H)，3.58(m，1H)，2.70(m，1H)，1.94(m，1H)， 1.71(m，1H)，1.63(m，1H)，1.53(s，9H)，1.40(m，3H)，0.93(t，J＝7.2，3 H)。

1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-4-丙基喹啉(合成路线XL的结构32A，其 中R1-3＝H，R4 ＝正丙基)：此化合物的制备方法类似于对4-乙基- 1，2，3，4-四氢-7-甲氧基喹啉所述的方法(实施例314)，是由1-叔丁氧基 羰基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-4-丙基喹啉(44毫克)得到所需喹啉(28毫 克，98％)，为一种无色油。1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-4-丙基喹啉的数据 为：1H NMR(400MHz，CDCl3)6.90(d，J＝8.2，1H)，6.20(dd，J＝8.4， 2.6，1H)，6.03(d，J＝2.5，1H)，3.83(brs，1H)，3.72(s，3H)，3.28(m，2H)， 2.68(m，1H)，1.89(m，1H)，1.75(m，1H)，1.60(m，1H)，1.46(m，3H)，0.94(t， J＝7.1，3H)。

1，2，3，4-四氢-7-羟基-4-丙基喹啉：此化合物的制备方法类似于对 4-乙基-1，2，3，4-四氢-7-羟基喹啉(实施例314)所述的方法，是由 1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-4-丙基喹啉(28毫克)得到所需的喹啉，为一种 无色油，它无需进一步纯化即可用于随后的反应。1，2，3，4-四氢-7-羟 基-4-丙基喹啉的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)6.84(d，J＝8.2， 1H)，6.10(dd，J＝8.2，2.3，1H)，5.97(d，J＝2.2，1H)，3.78(brs，1H)， 3.29(m，1H)，3.21(m，1H)，2.66(m，1H)，1.87(m，1H)，1.75(m，1H)， 1.60(m，1H)，1.45(m，3H)，0.933(t，J＝7.2，3H)。

4-丙基-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉(化合物 428)；该化合物的制法类似于化合物414(实施例314)的制法，是由 1，2，3，4-四氢-7-羟基-4-丙基喹啉(23毫克)得到化合物428(28.4毫克， 61％)，为一种黄色固体。化合物428的数据为：1HNMR(400MHz， CDCl3)7.23(s，1H)，6.37(s，1H)，6.36(s，1H)，4.70(brs，1H)，3.40(m，2H)， 2.81(m，1H)，1.88)m，2H)，1.47(m，3H)，0.963(t，J＝7.2，3H)。

                      实施例329

1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-9-噻喃-8-酮并[5，6-g]喹啉 (化合物429，合成路线XLIX的结构65A，其中R1-2＝R7＝H，R3-5 ＝甲基， R6 ＝三氟甲基，X＝S)

向化合物266(实施例166)(500毫克，0.15毫摩尔)溶解于二氯甲 烷(7毫升)中的溶液内，于室温下加入三乙基硅烷(0.23毫升，1.5毫摩 尔)和TFA(0.25毫升)。在15小时之后，按照TLC监视而知反应已完 成。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(10毫升)骤冷。将此溶液用 EtOAc(20毫升)萃取。将有机层用水和盐水(分别，3×5毫升)洗涤，干 燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到一种橘黄色油状的粗产物。将此 粗产物用制备TLC(20×20厘米，1000微米，1∶1CH2Cl2∶己烷)纯化， 得到49毫克(99％)的化合物429，为一种黄色固体。化合物429的数 据为：Rf＝0.44(硅胶，25％EtoAc∶己烷)；1HNMR(400MHz， CDCl3)7.70(s，1H)，6.62(s，1H)，6.46(s，1H)，4.41(brs，1H)，2.95(ddq，J＝ 12.9，6.1，1H)，1.81(dd，J＝12.9，1.1，1H)，1.48(d，J＝6.1，1H)，1.41(d，J ＝6.1，3H)，1.31(s，3H)，1.24(s，3H)；IR(film，NaCl)1134，1177，1200， 1235，1269，1368，1365，1420，1451，1476，1520，1634，3351。

                     实施例330

1，2-二氢-1，2，3，4-四甲基-6-三氟甲基-9-噻喃-8-酮并[5，6-g]喹啉 (化合物430，合成路线XVI的结构60，其中R1-2＝R5＝H，R3 ＝三氟甲基， Z＝S)

将化合物266(实施例166)(100毫克，0.30毫摩尔)和多聚甲醛(93 毫克，3.0毫摩尔)溶解于醋酸(3毫升)中，在室温下向搅拌的溶液中分 批地加入氰基氢硼化钠(100毫克，1.50毫摩尔)。将得到的混合物在 室温下搅拌16小时，然后细心地倒入20％的NaOH水溶液(10毫升) 和冰(10克)中，并将pH调节到～7。用二氯甲烷(25毫升)萃取混合 物，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到荧光黄色固体，将此固体 经用闪蒸式柱色谱法(硅胶，己烷/醋酸乙酯，9∶1)纯化，得到90毫克 (88％)的化合物430，为一种荧光黄色固体。化合物430的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.48(s，1H)，6.62(s，1H)，6.45(s，1H)，5.40(s，1H)， 2.89(s，3H)，2.10(s，3H)，1.39(s，6H)。

                     实施例331

1，2，3，4-四氢-1，2，2，-三甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉 (化合物431，合成路线XLII的结合41A，其中R1-2＝R6＝R8＝H，R3-4＝ 甲基，R5 ＝三氟甲基，X＝NH)

将化合物417(实施例317)(21毫克，0.07毫摩尔)和多聚甲醛(22 毫克，0.70毫摩尔)溶解于乙酸(1毫升)中，在室温下向该搅拌的溶液 中分批地加入氰基氢硼化钠(22毫克，0.35毫摩尔)。将得到的混合物 在室温下搅拌16小时，然后细心地倒入20％的NaOH水溶液(2毫升) 及冰(10克)中，并将pH调节到～7。将混合物用二氯甲烷(2×10 毫升)萃取，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，而得到荧光黄色固体， 再将此固体经用闪蒸式柱色谱法(硅胶，己烷/醋酸乙酯，7∶3)纯化，得 到16毫克(73％)的化合物431，为一种萤光黄色固体。化合物431的 数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)10.83(bs，1H)，7.31(s，1H)，6.66(s， 1H)，6.29(s，1H)，2.93(s，3H)，2.80(t，J＝6.1，2H)，1.83(t，J＝6.5，2H)， 1.30(s，6H)。

                        实施例332

1，2，3，4-四氢-1-甲基-4-丙基-6-三氟甲基-8-吡喃酮并[5，6-g]喹啉 (化合物432，合成路线XL的结构34A，其中R1-3＝R6＝R8＝H，R4 ＝正丙 基，R5 ＝三氟甲基)

该化合物的制法与化合物415的制法相似(实施例315)，是由化 合物428(实施例328)(8.0毫克)制得7.9毫克(99％)的化合物432，为 亮黄色固体。化合物432的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.18(s， 1H)，6.43(s，1H)，6.35(s，1H)，3.46(m，1H)，3.33(m，1H)，3.00(s，3H)， 1.92(m，1H)，1.87(m，1H)，1.49(m，4H)，0.95(d，J＝7.3，3H)。

                  实施例333

1，2，3，4-四氢-10-羟甲基-2，2，4-三甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并 [5，6-g]喹啉(化合物433，合成路线L的结构67A，其中R1-2＝R7＝H， R3-5 ＝甲基，R6 ＝三氟甲基，X＝NH)

向烘干的50毫升圆底烧瓶中，加入化合物409(实施例309)(125 毫克，0.39毫摩尔)溶解在1，4-二噁烷(7毫升)中，然后加入二氧化硒 (107毫克，0.96毫摩尔，2.50当量)，并将此混合物加热回流18小时。 当冷却至室温时，在减压下除去溶剂，并将剩余物用闪蒸色谱法(硅 胶，己烷/醋酸乙酯，4∶1至0∶1梯度洗脱)纯化，得到15.6毫克(12％) 的化合物433，为荧光黄色固体。化合物433的数据为：1H NMR (400MHz，CDCl3)9.32(brs，1H，CONH)，7.44(s，1H，5-H)，6.74(s，1H， 7-H)，5.32[brs，1H，(CH3)2CNH]，4.57(d，1H，J＝9.7，OH)，5.02及 4.93(Abq，2H，JAB＝14.0，CH2OH)，2.85(ddq，1H，J＝12.9， 12.4，5.5，4-H)，1.84及1.54[d，Abq，2H，JAB＝13.1，JA＝4.3，(3- Heq)，JB＝0(3-Hax)]，1.41(d，3H，J＝5.5Hz，4-CH3)，1.39及1.26 [2s，2×3H，2-(CH3)2]。

                      实施例334

1，2，3，4-四氢-1，2，2，4-四甲基-6-三氟甲基-9-噻喃-8-酮并[5，6-g]喹 啉(化合物434，合成路线XXXVIII的结构28A，其中R1-2＝R5＝H，R3＝ 三氟甲基，Z＝S)

向化合物429(实施例329)(10毫克，0.03毫摩尔)溶于醋酸(5毫升) 中形成的溶液中，在氮气氛且室温搅拌下加入多聚甲醛(10毫克，0.3 毫摩尔)和氰基氢硼化钠(10毫克，0.15毫摩尔)。在15小时后，根据 1HNMR而知反应完成。将反应用饱和NaHCO3溶液(10毫升)骤冷。 将此溶液用EtOAc(20毫升)萃取。将有机层用水和盐水(分别，3×毫 升)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到粗产物。将此产物用制 备TLC(5×20厘米，250微米，1∶1CH2Cl2∶己烷)纯化，得到4.5毫克 (44％)的化合物434，为黄色固体。化合物434的数据为：1H NMR (400MHz，CDCl3)7.59(s，1H)，6.60(s，1H)，6.53(s，1H)，2.89(s，3H)， 2.85(m，1H)，1.83(dd，J＝13.2，4.2，1H)，1.53(d，J＝13.2，1H)， 1.36(d，J＝6.6，3H)，1.33(s，3H)，1.23(s，3H)；IR(film，NaCl)1022， 1066，1094，1113，1134，1271，1368，1464，1512，1593，2926。

                   实施例335

1，2，3，4-四氢-2，2，9-三甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化 合物435，合成路线LVI的结构84A，其中R1＝R5-6＝H，R2-3 ＝甲基，R4＝ 三氟甲基)

在25毫升圆底烧瓶中，将化合物417(165毫克，0.557毫摩尔)溶 于THF(4毫升)中形成的溶液，冷却至0℃，并用在矿物油中的 60％NaH(23毫克，0.58毫摩尔，1.0当量)进行处理。将反应混合物搅 拌10分钟。向此浆液中用注射器加入碘代甲烷(35毫升，0.56毫摩尔， 1.0当量)。将反应混合物搅拌12小时，用水(20毫升)稀释，并用醋酸 乙酯(3×20毫升)萃取。将萃取液用盐水(1×20毫升)洗涤，合并在 一起，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。用硅胶色谱法(CH2Cl2∶MeOH， 50∶1)纯化，得到134毫克(78％)的化合物435，为一种浅黄色粉未。化 合物435的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：7.35(s，1H)，6.56(s， 1H)，6.51(s，1H)，6.09(brs，1H)，3.53(s，3H)，2.87(t，J＝6.7， 2H)，1.76(t，J＝6.7，2H)，1.29(s，6H)。

                        实施例336

(R/S)-1，2，3，4-四氢-3-甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化 合物436，合成路线XLVIII的结构62A，其中R1-2＝R4＝R6＝H，R3 ＝甲 基，R5 ＝三氟甲基)

1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-3-甲基-4-喹啉酮(合成路线LI的结 构69A，其中R1-2＝H，R3 ＝甲基)：向1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-4- 喹啉酮(合成路线LI的结构68A，其中R1-2＝H)(实施例325)(500毫 克，0.002毫摩尔)溶解于THF(5毫升)形成的溶液中，在-78℃下加入 2.0MLDA在THF中的溶液(1.01毫升，0.002毫摩尔)。将反应混合物 在-78℃下搅拌15分钟，并立即加入碘代甲烷(126毫升，0.002毫摩 尔)。使温度上升至0℃，并将得到的混合物搅拌4小时。然后用饱 和NH4Cl(5毫升)骤冷反应，用醋酸乙酯(2×10毫升)萃取，干燥 (Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到一种固体剩余物，将此剩余物用闪 蒸式柱色谱法(硅胶，己烷/醋酸乙酯，95∶5)纯化，得到117毫克(23％) 的1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-3-甲基-4-喹啉酮(合成路线LI的结构 69A，其中R1-2＝H，R3＝甲基)，128毫克(23％)的1-叔丁氧基羰基- 1，2，3，4-四氢-3，3-二甲基-4-喹啉酮(合成路线LII的结构70A，其中 R1-2＝H，R3-4＝甲基)以及200毫克(40％)的回收原料。1-叔丁氧基羰基 -12，3，4-四氢-3-甲基-4-喹啉酮的数据为：1H NMR(400MHz， CDCl3)7.99(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.77(d，J＝8.4，1H)，7.48(ddd，J＝ 7.3，7.3，1.7，H)，7.13(dd，J＝7.4，1.0，1H)，4.32(dd，J＝13.4，4.4，1H)， 3.69(dd，J＝13.3，9.8，1H)，2.76(ddq，J＝9.8，7.0，4.4，1H)，1.56(s， 9H)，1.24(d，J＝7.0，3H)。

1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-3-甲基喹啉：于1-叔丁氧基羰基- 1，2，3，4-四氢-3-甲基-4-喹啉酮(117毫克，0.45毫摩尔)在甲醇(2毫升) 中的溶液内，在0℃下分批加入氢硼化钠(17毫克，0.45毫摩尔)，在0 ℃下搅拌反应混合物3小时。用饱和NH4Cl(2毫升骤冷反应，乙酸乙 酯萃取(2×5毫升)，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到116毫克 (98％)的醇，其未经纯化就直接用于下一步骤。将此醇中间体(116毫 升，0.44毫摩尔)在乙酸乙酯(3毫升)中的溶液于室温、氢气氛下，用 10％Pd/C(20毫克)和痕量的浓H2SO4进行氢化处理16小时。将其通 过硅藻土过滤，得到104毫克(95％)的1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，-四氢- 3-甲基喹啉。1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-3-甲基喹啉的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.65(d，J＝8.3，1H)，7.11(dd，J＝7.7，7.7，1H)， 7.04(d，J＝7.2，1H)，6.96(dd，J＝7.4，7.4，1H)，3.97(ddd，J＝12.7， 4.2，1.0，1H)，3.09(dd，J＝11.8，9.8，1H)，2.86(dd，J＝16.2，5.3， 1H)，2.40(dd，J＝16.1，9.6，1H)，2.03(m，1H)，1.52(s，9H)，1.05(d，J＝ 6.7，3H)。

1，2，3，4-四氢-3-甲基喹啉(合成路线LI的结构60A，其中R 1-  2＝R4＝H，R3 ＝甲基)：该化合物是按照通用方法12(实施例147)，是由 1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-3-甲基喹啉(104毫克，0.42毫摩尔)制 备的，得到51毫克(83％)的1，2，3，4-四氢-3-甲基喹啉，为一种油，它无 需纯化可直接使用于一步工序。

7-硝基-1，2，3，4-四氢-3-甲基喹啉：将1，2，3，4-四氢-3-甲基喹啉(51 毫克，0.35毫摩尔)溶解在硫酸中(0.5毫升)，并将温度降至0℃。向此 溶解中缓慢地加入90％发烟硝酸(15毫升，0.35毫摩尔)，将混合物在 0℃下搅拌1小时，然后升温至室温。然后将反应混合物倒入1克的 冰上，并用二氯甲烷(2×5毫升)萃取。将有机相用NaHCO3饱和水 溶液(3毫升)洗涤，并且在真空中浓缩成一种淡红色剩余物，将此剩 余物用色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯，85∶15)纯化，得到8.2毫克(12％) 的7-硝基-1，2，3，4-四氢-3-甲基喹啉。下-硝基-1，2，3，4-四氢-3-甲基喹啉 的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.39(dd，J＝8.25，2.2，1H)， 7.27(d，J＝2.3，1H)，7.01(d，J＝8.3，1H)，4.19(s，1H)，3.33(m，1H)， 2.94(dd，J＝10.1，10.1，1H)，2.86(ddd，J＝13.8，4.7，1.7，1H)， 2.46(dd，J＝16.6，10.0，1H)，2.05(m，1H)，1.06(d，J＝6.7，3H)。

1，2，3，4-四氢-3-甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化合物 436)：将7-硝基-1，2，3，4-四氢-3-甲基喹啉(8.2毫克，0.042毫摩尔)溶 于乙酸乙酯中形成的溶液，在氢气氛中于室温下用10％Pd/C(4毫克) 催化加氢2小时。通过硅藻土过滤，得到6.2毫克(89％)7-氨基-1，2，3，4- 四氢-3-甲基喹啉(合成路线XLVIII的结构61A，其中R1-2＝R4＝H，R3＝ 甲基)，它无需进一步纯化可用于下一步工序。化合物436是按照通 用方法13(实施例147)，由7-氨基-1，2，3，4-四氢-3-甲基喹啉(6.2毫克， 0.038毫摩尔)、ZnCl2(8.0毫克，0.057毫摩尔)以及4，4，4-三氟乙酰乙 酸乙酯(5.5毫升，0.038毫摩尔)制备的，得到5.8毫克(54％)的化合物 436，为一种黄色固体。化合物436的数据为：1H NMR(400MHz， DMSO-d6)11.80(bs，1H)，7.11(s，1H)，6.95(s，1H)，6.37(s，2H)，3.26(m， 1H)，2.83(m，2H)，2.51(dd，J＝15.7，10.3，1H)，1.88(s，1H)，0.97(d，J＝ 6.6，3H)。

                  实施例337

1，2，3，4-四氢-3，3-二甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化 合物437，合成路线LII的结构73A，其中R1-2＝R5＝R7＝H，R3-4 ＝甲 基，R6 ＝三氟甲基)

1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-3，3-二甲基-4-喹啉酮(合成路线LII 的结构70A，其中R1-2＝H，R3-4＝甲基)：这种化合物是与1-叔丁氧基羰 基-1，2，3，4-四氢-3-甲基-4-喹啉酮(如上所述，实施例336)一起制得。 1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-3，3-二甲基-4-喹啉酮的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)8.01(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.78(d，J＝8.4，1H)， 7.49(ddd，J＝7.6，7.6，1.7，1H)，7.14(ddd，J＝7.8，7.8，1.6， 1H)，3.86(s，2H)，1.56(s，9H)，1.20(s，6H)。

1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-3，3-二甲基喹啉：向1-叔丁氧基 羰基-1，2，3，4-四氢-3，3-二甲基-4-喹啉酮(128毫克，0.47毫摩尔)溶于甲 醇(2毫升)的溶液中，在0℃下分批加入氢硼化钠(18毫克，0.47毫摩 尔)，并将反应混合物在0℃下搅拌3小时。然后将反应混合物用饱 和NH4Cl(2毫升)骤冷，用乙酸乙酯(2×5毫升)萃取，干燥(Na2SO4)， 并浓缩。将这种粗制原料溶于乙酸乙酯(3毫升)中的溶液，在氢气氛 下用10％Pd/C(20毫克)和痕量浓H2SO4在室温催化加氢16小时。通 过硅藻土过滤，得到100毫克(84％)的1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢- 3，3-二甲基喹啉。1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-3，3-二甲基喹啉的数 据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.68(d，J＝8.3，1H)，7.12(ddd，J＝ 8.8，8.8，1.5，1H)，7.02(d，J＝7.0，1H)，6.97(ddd，J＝7.4，7.4，1.0， 1H)，3.46(s，2H)，2.58(s，2H)，1.51(s，9H)，1.01(s，6H)。

1，2，3，4-四氢-3，3-二甲基喹啉(合成路线LII的结构71A，其中R 1- 2＝R5＝H，R3-4 ＝甲基)：这种化合物是按照通用方法12(实施例147)， 由1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-3，3-二甲基喹啉(100毫克，0.38毫摩 尔)制备的，得到51毫克(83％)的1，2，3，4-四氢-3，3-二甲基喹啉，为一 种油，它无需纯化便可直接用于下一步工序。

7-硝基-1，2，3，4-四氢-3，3-二甲基喹啉：将1，2，3，4-四氢-3，3-二甲 基喹啉(51毫克，0.32毫摩尔)溶解在硫酸(0.5毫升)中，并将温度降低 至0℃。向此溶液中缓慢加入90％发烟硝酸(14毫升，0.32毫摩升)， 并将混合物在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温。将反应混合物浇 注到1克冰上，并用二氯甲烷(2×5毫升)萃取。将有机相用饱和 NaHCO3水溶液(3毫升)洗涤，并在真空中浓缩，得到淡红色剩余物， 将剩余物用色谱法(硅胶，己烷/醋酸乙酯，85∶15)纯化，得到39毫克 (58％)的7-硝基-1，2，3，4-四氢-3，3-二甲基喹啉。7-硝基-1，2，3，4-四氢- 3，3-二甲基喹啉的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.40(dd，J＝8.3， 2.1，1H)，7.29(d，J＝1.8，1H)，7.01(d，J＝8.3H，1H)，4.25(s，1H)， 2.98(s，2H)，2.54(s，2H)，1.01(s，6H)。

1，2，3，4-四氢-3，3-二甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化 合物437)：将7-硝基-1，2，3，4-四氢-3，3-二甲基喹啉(39毫克，0.187毫摩 尔)在醋酸乙酯(2毫升)的溶液，在氢气氛中用10Pd/C(4毫克)在室温 下催化加氢2小时。通过硅藻土过滤，得到30毫克(91％)的7-氨基- 1，2，3，4-四氢-3，3-二甲喹啉(合成路线LII的结构72A，其中R1-2＝R5＝H， R3-4＝甲基)，它无需纯化即可用于下一步工序。化合物437是按照通 用方法13(实施例147)，由7-氨基-1，2，3，4-四氢-3，3-二甲基喹啉(30毫 克，0.17毫摩尔)、ZnCl2(34毫克，0.25毫摩尔)及4，4，4-三氟乙酰乙酸 乙酯(25毫升，0.17毫摩尔)制备的，得到13毫克(26％)的化合物437， 为一种黄色固体。化合物437的数据为：1H NMR(400MHz， DMSO-6)11.71(bs，1H)，7.11(s，1H)，7.01(s，1H)，6.40(s，1H)，6.37(s，1H)， 2.89(s，2H)，2.51(s，2H)，0.93(s，6H)。

                        实施例338

(R/S)1，2，3，4-四氢-2，2，3-三甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g] 喹啉(化合物438，合成路线LII的结构79A，其中R1＝R5＝R7＝H，R2-4＝ 甲基，R6 ＝三氟甲基)

1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-4-喹啉酮(合成路线LII 的结构76A，其中R1＝H，R2-3 ＝甲基)：将苯胺(19毫升，0.20摩尔)、3- 乙酰氧基-3-甲基-1-丁炔(26克，0.20摩尔)、CuCl(1.0克，10毫摩尔) 及Et3N(28毫升，0.20毫摩尔)溶解于THF(120毫升)中的溶液，加热回 流5小时，通过硅藻土垫过滤。除去溶剂，并将粗制混合物用色谱法 (硅胶，EtOAc/己烷，3/7)纯化，得到21克(67％)的3-甲基-3-苯氨基-1- 丁炔。将此氨基丁炔用CuCl(0.70毫克，7.0毫摩尔)在THF(200毫升) 中，于70℃下处理16小时，随后用色谱法(硅胶，EtOAc/己烷，3/7)纯 化，得到13克(60％)的1，2-二氢-2，2-二甲基喹啉(合成路线LII的结 构75A，其中R1＝H，R2-3＝甲基)。将喹啉用重碳酸二叔丁酯(22克， 0.10摩尔)和DMAP(12克，0.10摩尔)在THF(100毫升)中处理16小时， 随后用色谱法(硅胶，EtOAc/己烷，2/8)分离纯化，得到15克(71％)的 1-叔丁氧基羰基-1，2，-二氢-2，2-二甲基喹啉。将1-叔-丁氧基羰基-1，2- 二氢-2，2-二甲基喹啉(3.0克，11毫摩尔)溶于THF(30毫升)中，用 BH3-THF在THF中的1.0M溶液(29毫升，29毫摩尔)在室温下处理3 小时，并用3M KOH(20毫升)骤冷。向上述溶液中加入30％H2O2(5 毫升)，并将混合物搅拌60分钟，然后加入5毫升的水。将混合物萃取， 用盐水洗涤，并浓缩。将粗制混合物以色谱法在硅胶柱上，用10-30％ 的EtOAc/己烷混合物作洗脱剂进行纯化，得到2∶1的两种异构体的 混合物(0.87克，3.1毫摩尔)，用PCC(2.5克，11毫摩尔)在60毫升二氯 甲烷中，于室温下氧化此混合物60分钟。除去溶剂，并将黑色油用 色谱法在硅胶柱上以20％的EtOAc和己烷混合物作溶剂进行纯化， 得到0.58克(68％)的1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-4-喹啉 酮，为白色固体。1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-4-喹啉酮 的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.93(d，J＝7.8，1H)，7.42(t，J＝ 7.8，1H)，7.3 1(d，J＝7.8，1H)，7.02(t，J＝7.8，1H)，2.73(s，2H)，1.56(s， 9H)，1.49(s，6H)。

1，2，3，4-四氢-2，2，3-三甲基喹啉(合成路线LII的结构77A，其中 R1＝R5＝H，R2-4 ＝甲基)：向1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-2，2，二甲基-4- 喹啉酮(0.10克，0.36毫摩尔)和碘甲烷(0.50毫升，8.0毫摩尔)溶于 DMF(4毫升)的溶液中，加入NaH(60％于矿物油中，20毫克，0.50毫摩 尔)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时。将反应用水(5毫升)骤 冷，并用EtOAc(2×15毫升)萃取。除去溶剂，并将粗制剩余物用色 谱法在硅胶柱上用10％的EtOAc与己烷混合物作溶剂纯化，得到90 毫克(86％)的1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-2，2，3-三甲基-4-喹啉酮， 为一种无色油。将此油(90毫克，0.32毫摩尔)用NaBH4(50毫克，1.3 毫摩尔)在甲醇(5毫升)中处理1小时，再将反应混合物浓缩。通过硅 胶垫滤去无机物质，得到一种无色油，将此油再用10％Pd/C(10毫克)在 EtOAc(5毫升)中，于氢气氛下进行氢化处理15小时。通过硅藻土垫 滤去催化剂，随后除去溶剂，得到70毫克(82％)的1-叔丁氧基羰基- 1，2，3，4-四氢-2，2，3-三甲基喹啉，为一种无色油。将粗油(70毫克，0.26 毫摩尔)用TFA(0.50毫升，6.5毫摩尔)在CH2Cl2中处理30分钟，并用 5％NaOH(6毫升)骤冷。将混合物用EtOAc(2×15毫升)萃取和浓缩。 用色谱法在硅胶上用10％的EtOAc/己烷混合溶剂纯化，得到1，2，3，4- 四氢-2，2，3-三甲基喹啉，为无色油(40毫克，89％)。1，2，3，4-四氢-2，2，3- 三甲基喹啉的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.00-6.91(m，2H)， 6.60(t，J＝7.3，1H)，6.45(d，J＝7.3，1H)，3.61(brs，1H)，2.74(dd，J＝16.6， 5.3，1H)，2.47(dd，J＝16.6，10.3，1H)，1.82(m，1H)，1.20(s，3H)，1.05(s， 3H)，0.97(d，J＝7.2，3H)。

(R/S)1，2，3，4-四氢-2，2，3-三甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹 啉(化合物438)：按照前述制备化合物436(实施例336)的硝化-氢化- Knorr过程，将此喹啉(20毫克，0.11毫摩尔)转化为化合物438，收率 为12％，为黄色固体(4毫克)。化合物436的数据：1H NMR(400MHz， CDCl3)11.46(s，1H)，7.35(s，1H)，6.66(s，1H)，6.31(s，1H)，4.40(s，1H)， 2.83(dd，J＝16.6，4.8，1H)，2.57(dd，J＝16.6，10.3，1H)，1.83(m，1H)， 1.25(s，3H)，1.10(s，3H)，0.99(d，J＝6.9，3H)。

                        实施例339

(R/S-21，4u)-1，2，3，4-四氢-2，4-二甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并 [5，6-g]喹啉(化合物439，合成路线XLVIII的结构62A，其中， R1＝R3＝R6＝H，R2＝R4 ＝甲基，R5 ＝三氟甲基)

1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉酮：将苯胺(3.0克， 32毫摩尔)和丁烯酸(2.0克，23毫摩尔)溶于甲苯(20毫升)中的混合物， 加热回流18小时。除去溶剂并将粗油用色谱法(硅胶，EtOAc/己烷， 9/1)纯化，得到2.5克(61％)的3-苯基氨基丁酸。将此酸用PPA(20毫 升)在110℃下处理6小时，并将反应混合物到冰水(50毫升)中，然后 用Na2CO3中和至pH值为7。用EtOAc(3×60毫升)萃取，随后用 色谱法(硅胶，EtOAc/己烷，4/6)纯化，得到1.0克(44％)的1，2，3，4-四氢 -2-甲基-4-喹啉酮(合成路线XLVIII的结构59A，其中R1＝R3＝H，R2＝ 甲基)，为黄色固体。将喹啉酮用重碳酸二叔丁酯(2.2克，10毫摩尔) 和DMAP(0.84克，6.8毫摩尔)在THF(15毫升)中的溶液处理16小时， 随后用色谱法(硅胶，EtOAc/己烷，2/8)纯化，得到1.1克(68％)的1-叔 丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉酮，为黄色油。1-叔丁氧基 羰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉酮的数据为：1H NMR(400MHz， CDCl3)7.99(d，J＝7.5，1H)，7.78(d，J＝7.5，1H)，7.50(t，J＝7.5，1H)， 7.12(t，J＝7.5，1H)，5.10(m，1H)，3.04(dd，J＝17.3，5.8，1H)，2.57(dd，J ＝17.3，1.7，1H)，1.56(s，9H)，1.22(d，J＝6.9，3H)。

(R/S-21，4u)-1，2，3，4-四氢-2，4-二甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并 [5，6-g]喹啉(化合物439)：向MeMgBr(1.0毫升，3.0毫摩尔)的3.0M 乙醚溶液中，加入1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹啉酮 (0.13毫克，0.50毫摩尔)在THF(6毫升)中的溶液，并在室温下搅拌反 应3小时，然后用水(10毫升)骤冷。用EtOAc(2×30毫升)萃取，随 之用色谱法(硅胶，EtOAc/己烷，3/7)纯化，得到50毫克(36％)的加成 物，将该加成物用10％Pd/C(10毫克)和一滴H2SO4在EtOAc(15毫升) 中的混合液，于氢气氛下进行处理16小时。通过硅藻土滤去催化剂， 得到粗制1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-氢-2，4-二甲基-4-喹啉，将后者用在 二氯甲烷(1毫升)中的TFA(0.4毫升)处理30分钟。将反应用5％NaOH中和至pH值为10，并用EtOAc(2×20毫升)萃取。用色谱法(硅胶， EtOAc/己烷，1/9)纯化，得到20毫克(69％)的(R/S-21，4u)-1，2，3，4-四氢- 2，4-二甲基-4-喹啉(合成路线LI的结构60A，其中R1＝R3＝H，R2＝R4＝ 甲基)，为一种无色油。按照前述制备化合物436(实施例336)的常规 硝化-氢化-Knorr程序，将此喹啉转化成标题化合物，其三步收率为 14％，为黄色固体。化合物439的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3) 11.75((s，1H)，7.47(s，1H)，6.65(s，1H)，6.33(s，1H)，4.41(s，1H)，3.59(m， 1H)，2.92(m，1H)，1.94(m，1H)，1.38(d，J＝6.8，3H)，1.24(m，1H)，1.22(d， J＝6.4，3H)。

                        实施例340

(R/S-21，4u)-4-乙基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮并 [5，6-g]喹啉(化合物440，合成路线XL的结构33A，其中R1-2＝R6＝H， R3 ＝甲基，R4 ＝乙基，R5 ＝三氟甲基)

(R/S)-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2-甲基-4-喹啉：该化合物的制备方 法类似于对1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-4-喹诺酮(quinolone)(实施例310) 的制法，是由甲氧基苯胺和丁烯酸制得喹啉酮(quinolinone)，为棕色 油。1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2-甲基-4-喹啉酮的数据为：1H NMR (400MHz，CDCl3)7.78(d，J＝8.7，1H)，6.33(dd，J＝6.2，2.2，1H)，6.08(d， J＝2.1，1H)，4.27(brs，1H)，3.80(s，3H)，2.59(dd，J＝16，3.7，2H)， 2.42(dd，J＝13，12，2H)。

(R/S)-1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2-甲基-4-喹诺酮 (quinolone))(合成路线XL的结构31A，其中R1-2＝H，R3 ＝甲基)：该化 合物的制备方法类似于1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-4-喹 诺酮(实施例310)的制法，是由1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2-甲基-4-喹啉 酮(3.26毫克)，得到961毫克(62％)的所需喹诺酮，为灰白色固体。1- 叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2-甲基-4-喹诺酮的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.94(d，J＝8.9，1H)，7.35(d，J＝2.4，1H)， 6.67(dd，J＝8.7，2.4，1H)，5.08(m，1H)，3.86(s，3H)，2.99(dd，J＝17，5.8， 1H)，2.48(dd，J＝17，1.7，1H)，1.57(s，9H)，1.24(d，J＝6.9，3H)。

(R/S)-1-叔丁氧基羰基-4-乙基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2-甲基喹啉 (合成路线XL的结构32A，其中R1-2＝H，R3 ＝甲基，R4 ＝乙基)：该化 合物的制法类似于1-叔丁氧基羰基-4-乙基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-4- 喹诺酮(实施例314)的制法，是由1-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧 基-2-甲基-4-喹诺酮(100毫克)，得到所需要的喹啉(34毫克，30％)，为 一些非对映体的混合物。1-叔丁氧基羰基-4-乙基-1，2，3，4-四氢-7-甲 氧基-2-甲基喹啉的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.05(d，J＝8.6， 1H)，6.97(d，J＝2.5，1H)，6.66(dd，J＝8.5，2.5，1H)，4.38(m，1H)，3.78(s， 3H)，2.39(m，1H)，2.28(m，1H)，2.04(m，2H)，1.55(m，1H)，1.49(s，9H)， 1.14(d，J＝6.2，3H)，1.08(t，J＝7.4，3H)。

(R/S)-4-乙基-1，2，3，4-四氢-7-羟基-2-甲基喹啉：该化合物的制备 方法类似于4-乙基-1，2，3，4，-四氢-7-羟基喹啉(实施例314)的制法，是 由1-叔丁氧基羰基-4-乙基-1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2-甲基喹啉(34毫 克)，得到所需要的喹啉，为一种无色油，它无需进一步纯化便可用 于随后的反应。

(R/S-21，4u)-4-乙基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-6-三氟甲基-8-吡喃酮并 [5，6-g]喹啉(化合物440)：该化合物的制法类似于化合物414(实施例 414(实施例314)的制法，得到的所需化合物为一些非对映体的混合 物。经这种非对映体混合物的重结晶，可得到化合物440的样品。化 合物440的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38(s，1H)，6.37(s，1H)， 6.35(s，1H)，4.43(brs，1H)，3.57(m，1H)，2.79(m，1H)，2.04(m，2H)， 1.61(m，1H)，1.28(d，J＝6.4，3H)，1.00(t，J＝7.3，3H)。

                      实施例341

(R/S-21，3u)-1，2，3，4-四氢-2，3-二甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g] 喹啉(化合物441，合成路线XLVIII的结构62A，其中R1＝R4＝R6＝H， R2-3 ＝甲基，R5 ＝三氟甲基)

向1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-2-甲基-4-喹诺酮(实施例 339)(0.13毫克，0.50毫摩尔)和碘甲烷(0.50毫升，8.0毫摩尔)溶于 DMF(6毫升)的溶液中，加入在60％矿物油中的NaH(40毫克，1.0毫 摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，并用水(10毫升)骤冷。 将混合物用EtOAc(2×30毫升)萃取，随用色谱法(硅胶，EtOAc/己烷， 1/9)纯化，得到三种烷基化的产物的混合物(125毫克，91％)。将上述 混合物用NaBH4(38毫克，1.0毫摩尔)在甲醇(15毫升)中的混合物处 理1小时，并将该醇中间体用色谱法(硅胶，EtOAc/己烷，3/7)进行纯 化，得到三种醇的混合物(120毫克，95％)。将此醇类中间体混合物 (120毫克，0.43微摩尔)，用10％Pd/C(20毫克)催化剂和一滴H2SO4于 EtOAc(15毫升)中的混合物，在H2气氛下处理18小时。通过硅藻土 垫过滤，得到还原产物，后者可用TFA(0.5毫升)在二氯甲烷(1.0毫升) 中的混合物直接处理1小时。将反应用5％NaOH骤冷，调节pH值至 10，并且用EtOAc(2×20毫升)萃取。用色谱法(硅胶，EtOAc/己烷，2/8) 纯化，得到三种产物的混合物(30毫克，43％)，其中含有(R/S-21，3u)- 1，2，3，4-四氢-2，3-二甲基喹啉(合成路线LI的结构60A，其中R1＝R4＝H， R2-3＝甲基)；(R/S-21，31)-1，2，3，4-四氢-2，3-二甲基喹啉(合成路线LI的结 构60A，其中R1＝R4＝H，R2-3＝甲基)以及(R/S)-1，2，3，4-四氢-2，3，3-三甲 基喹啉(合成路线LII的结构71A，其中R1＝R5＝H，R2-4＝甲基)。将这些 喹啉混合物(30毫克，0.18毫摩尔)经过所述制备化合物436(实施例 336)的硝化-氢化-Knorr程序，得到化合物441，442及443的混合物， 这种混合物用HPLC(10mm×25cmODC柱，80％MeOH/20％H2O，3.0 毫升/分)纯化。化合物441的数据为： 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)10.68(s，1H)，7.25(s，1H)，6.48(s，1H)， 6.41(s，1H)，6.09(s，1H)，3.13(m，1H)，2.80(dd，J＝15.9，4.3，1H)， 2.53(dd，J＝15.9，12.0，1H)，1.61(m，1H)，1.24(d，J＝6.3，3H)，1.04(d，J ＝6.5，3H)。

                        实施例342

(R/S-21，31)-1，2，3，4-四氢-2，3-甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g] 喹啉(化合物441，合成路线XLVIII的结构62A，其中R1＝R4＝R6＝H， R2-3 ＝甲基，R5 ＝三氟甲基)

化合物442是与化合物441和443一起如上所述(实施例341)制 得的。化合物442的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)10.80(s，1H)， 7.28(s，1H)，6.49(s，1H)，6.48(s，1H)，6.15(s，1H)，3.62(m，1H)，2.91(m， 1H)，2.62(dd，J＝16.3，6.5，1H)，2.07(m，1H)，1.15(d，J＝6.5，3H)， 0.93(d，J＝6.8，3H)。

                      实施例343

(R/S)-1，2，3，4-四氢-2，3，3-三甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹 啉(化合物443，合成路线LII的结构73A，其中R1＝R5＝R7＝H，R2-4 ＝甲 基，R6 ＝三氟甲基)

化合物443是与化合物441和442一起如上所述(实施例341)制 得的。化合物443的数据为： 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)10.58(s，1H)，7.23(s，1H)，6.50(s，1H)，6.41(s， 1H)，6.08(s，1H)，3.28(m，1H)，2.65(d，J＝15.8，1H)，2.53(d，J＝15.8， 1H)，1.15(d，J＝6.6，3H)，1.03(s，3H)，0.84(s，3H)。

                        实施例344

(R/S)-1，2，3，4-四氢-2-甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化 合物444，合成路线XLVI的结构53A，其中R1-2＝R5＝H，R3 ＝甲基，R4＝ 三氟甲基)

按照制备化合物436所述的硝化-氢化-Knorr程序(实施例336)， 将1，2，3，4-四氢-2-甲基喹啉(0.15克，1.0毫克摩尔)转变为化合物444， 得到35毫克(13％)的黄色固体化合物444，化合物444的数据为 1H NMR(400MHz，丙酮-d6)10.83(s，1H)，7.29(s，1H)，6.55(s，1H)， 6.50(s，1H)，6.17(s，1H)，3.57(m，1H)，2.91-2.82(m，1H)，2.03(m，1H)， 1.54(m，1H)，1.25(d，J＝6.4，3H)。

                        实施例345

(R/S)-4-乙基-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化 合物445，合成路线LVIII的结构62A，其中R1-3＝R6＝H，R4 ＝乙基，R5＝ 三氟甲基) (R/S)-1-叔丁氧羰基-4-乙基-1，2，3，4-四氢-4-羟基喹啉：向火焰烘 干25毫升圆底烧瓶中，加入溴化乙基镁(4.0毫升，3.0M的乙醚溶液， 12.0毫摩尔，3.0当量)，于-10℃下滴加1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢 -4-喹诺酮(1.0克，4.0毫摩尔)溶于Et2O(4毫升)的溶液，将反应混合 物在-10℃下搅拌5分钟，然后在10分钟内，将其升至室温。而后迅 速加入1.0M的NaHSO4溶液(10毫升)。将得到的两相混合物用 EtOAc(3×10毫升)萃取，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，并在 减压下浓缩。将浓缩物用闪蒸色谱法(硅胶，己烷/EtOAc，4∶1)纯化， 得到800毫克(71％)的所需产物，为透明黄色油(Rf＝0.14，己烷 /EtOAc，4∶1)。1-叔丁氧基羰基-4-乙基-1，2，3，4-四氢-4-羟基喹啉的数 据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.68(d，1H，J＝8.4，8-H)，7.47(dd， 1H，J＝7.9，1.7，5-H)，7.21(ddd，1H，J＝7.4，7.4，1.6，6-H)，7.09(ddd，1H， J＝7.8，7.8，1.1，7-H)，4.03(ddd，1H，J＝12.9，7.1，4.7，2-H)，3.47(ddd， 1H，J＝13.1，8.6，4.3，2-H)，2.11(ddd，1H，J＝13.5，8.6，4.8，3-H)， 1.86(m，3H，3-H，CH2CH3)，1.52[s，9H，C(CH3)3]，0.89(t，3H，J＝7.5， CH3)。

(R/S)-4-乙基-1，2，3，4-四氢喹啉(合成路线XLVIII的结构60A，其 中R1-3＝H，R4 ＝乙基)：向火焰烘干的100毫升圆底烧瓶中，加入 EtOAc/EtOH＝1∶1的溶液(20毫升)，再加入1-叔丁氧基羰基-4-乙基- 1，2，3，4-四氢-4-羟基喹啉(800毫克，2.88毫摩尔)，然后于室温下加入 10％Pd/C催化剂(大约1mol％)。在抽真空之后，用氮气吹扫容器三次， 加入一滴三氟乙酸，将容器再抽真空一次，以及将混合物在氢气下 搅拌16小时。然后将反应混合物过滤以及在减压深缩。将剩余物转 移至装有CH2Cl2(3毫升)的25毫升圆底烧瓶中，在室温下搅拌。加 入TFA(1.2毫升)，将反应排气，并在室温搅拌2小时。加入NaHCO3饱和溶液(用3.0MNaOH调节pH值至9)，直至水相pH值大约为9。 将得到的水相用CH2Cl2(3×10毫升)萃取，将合并的有机提取物干 燥(Na2SO4)，并在减压浓缩，得到351毫克(71％)的无色油，当曝露于 空气中时它会变成兰色(Rf＝0.40，己烷/EtOAc，2∶1)。(R/S)-4-乙基- 1，2，3，4-四氢喹啉的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.02(d，1H，J＝ 7.6，8-H)，6.96(ddd，1H，J＝7.7，7.7，1.3，7-H)，6.61(ddd，1H，J＝8.2， 8.2，1.0，6-H)，6.47(d，1H，J＝7.9，5-H)，3.83(brs，1H，CH2NH)， 3.31(ddd，1H，J＝11.3，11.3，3.6，2-H)，3.25(ddd，1H，J＝9.7，9.7，4.8，2- H)，2.65(dddd，1H，J＝10.1，5.1，5.1，4-H)，1.92(dddd，1H，J＝9.6，4.7， 4.7，4.7，3-H)，1.82(m，1H，3-H，1.74(m，1H，CH2CH3)，0.98(t，3H，J＝ 7.4，CH3)。

(R/S)-7-氨基-4-乙基-1，2，3，4-四氢喹啉(合成路线XLVIII结构61A， 其中R1-3＝H，R4 ＝乙基)：将装有(R/S)-4-乙基-1，2，3，4-四氢喹啉(340毫 克，2.1毫摩尔)的25毫升圆底烧瓶冷却至-10℃，缓慢加入浓 H2SO4(5毫升)。将得到的溶液升温至室温，使喹啉完全溶解，然后再 冷至-10℃，强力搅拌。缓慢滴加发烟HNO3(85微升)，反应混合物转 变成深红色。10分钟后，将反应混合物浇注到裂碎的冰上，并用水 (5毫升)稀释。加入饱和NaHCO3(80毫升)，用3.0MNaOH将其pH值 调节至pH＝9。将此水相用EtOAc(3×75毫升)萃取，将合并的萃取 物干燥(Na2SO4)，并且在减压下浓缩，得到深色的红油。将此粗产物 放入250毫升圆底烧瓶中，加入1∶1的EtOAc/EtOH(40毫升)和于碳 载体上10％Pd(约为1摩尔％)。将容器抽真空和用氮气吹扫三次，然 后在氢气氛下搅拌16小时，过滤，以及减压浓缩，得到黄色油，将此 油用闪蒸色谱法(硅胶，CH2Cl2/甲醇，9∶1)纯化，得到210毫克(57％)深 黄色油状所需产物，(Rf＝0.50，CH2Cl2/MeOH，9∶1)。(R/S)-7-氨基-4- 乙基-1，2，3，4-四氢喹啉的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)6.81(d，1H， J＝8.1，5-H)，6.02(dd，1H，J＝8.0，2.2，6-H)，5.84(d，1H，J＝2.3，8-H)， 3.48(s，2H，NH2)，3.27(ddd，1H，J＝11.1，11.1，3.5，2-H)，3.20(ddd，1H， J＝9.8，5.3，4.5，2-H)，2.55(dddd，1H，J＝10.2，5.2，5.2，5.2，4H)， 1.90(dddd，1H，J＝9.6，9.6，9.6，4.7，3-H)，1.72(m，2H，3-H，CH2CH3)， 1.48(m，1H，CH2CH3)，0.96(t，3H，J＝7.4，CH3)。

(R/S)-4-乙基-1，2，3，4-四氢-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化 合物445)：向火焰烘干的100毫升圆底烧瓶中，加入乙醇(20毫升)， 并加入7-氨基-4-乙基-1，2，3，4-四氢喹啉(210毫克，1.19毫摩尔)，在室 温下再加入4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(190微升，1.31毫摩尔，1.1当量)， 随后再加入ZnCl2(244毫克，1.79毫摩尔，1.5当量)。将反应混合物加 热回流6小时，在此时全部原料已被耗尽(根据TLC分析)。将此反应 混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。加入二氯甲烷(20毫升)， 并用饱和NaHCO3(2×10毫升)和盐水(1×10毫升)洗涤有机相，然 后干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。将此粗产物用闪蒸色谱法(硅胶， CH2Cl2/MeOH，15∶1)纯化，得到24.4毫克(7％)的黄色油状所需产物。 化合物445的数据为：Rf0.37，(CH2Cl2/MeOH，9∶1)；1H NMR (400MHz，CDCl3)7.31(s，1H，5-H)，6.47(s，1H，7-H)，6.37(s，1H，10-H)， 3.34(m，2H，2-H)，2.70(m，1H，4-H)，1.88(m，2H，3-H)，1.62(m，2H， CH2CH3)，1.00(t，3H，J＝7.5，CH3)。

                         实施例346

(R/S-21，3u)，-1，2，3，4-四氢-2，3，9-三甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并 [5，6-g]喹啉(合成路线LIII的结构81A，化合物446，其中 R1＝R4＝R6＝R8＝H，R2-3 ＝甲基，R5 ＝三氟甲基)

向化合物441(3.5毫克，0.012毫摩尔)和碘甲烷(0.01毫升，1.6毫 摩尔)溶解于THF(2.0毫升)形成的溶液中，加入NaH(60％在矿物油中， 10毫克，0.25毫摩尔)，并在室温下搅拌反应1小时，然后用水(10毫 升)骤冷。用EtOAc(2×15毫升)萃取和用色谱法(硅胶，EtOAc/己烷， 1/1)纯化，得到3.0毫克(81％)的淡黄色固体化合物446。化合物446 的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.36(s，1H)，6.72(s，1H)，6.32(s， 1H)，4.40(s，1H)，3.61(s，3H)，3.14(m，1H)，2.83(dd，J＝16.0，4.4，1H)， 2.54(dd，J＝16.0，11.0，1H)，1.63(m，1H)，1.26(d，J＝6.3，3H)，1.06(d，J ＝6.6，3H)。

                         实施例347

(R/S)-1，2，3，4-四氢-4-丙基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化 合物447，合成路线XLVIII的结构62A，其中R1-3＝R6＝H，R4 ＝正丙基， R5 ＝三氟甲基)

1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-4-羟基-4-丙基喹啉：该化合物是自 1-叔丁氧基氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢-4-喹啉酮(1,00克，4.00毫摩尔)， 按照前述制备1-叔丁氧基氨基甲酰基-4-乙基-1，2，3，4-四氢-4-羟基喹 啉(实施例345)的方法制备的，得到了567毫克(48％)的黄色油状叔醇， (Rf＝0.22，己烷/EtOAc，4∶1)。1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-4-羟基-4- 丙基喹啉的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.67(d，1H，J＝8.2，8- H)，7.48(dd，1H，J＝7.0，1.7，5-H)，7.20(ddd，1H，J＝8.6，8.6，1.4，6-H)， 7.08(ddd，1H，J＝7.6，7.6，1.1，7-H)，4.03(ddd，1H，J＝12.8，7.1，4.8， 2-H)，3.46(ddd，1H，J＝13.0，8.5，4.4，2-H)，2.11(ddd，1H，J＝13.5，8.5， 4.8，3-H)，1.89(ddd，1H，J＝13.6，7.2，4.4，3-H)，1.78(m，2H，CH2C2H5)， 1.52[s，9H，C(CH3)3]，1.32(m，2H，CH2CH2CH3)，0.90(t，3H，J＝7.3， CH2CH3)。

(R/S)-1，2，3，4-四氢-4-丙基喹啉(合成路线XLVIII的结构60A，其 中R1-3＝H，R4 ＝正丙基)：这种化合物是自1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四 氢-4-羟基-4-丙基喹啉(550毫克，1.89毫摩尔)，按照前述制备4-乙基 -1，2，3，4-四氢喹啉(实施例345)的方法制备的，得到229毫克(66％)的 黄色油状所需的四氢喹啉(Rf＝0.10，己烷/EtOAc，2∶1)。(R/S)-1，2，3，4- 四氢-4-丙基喹啉的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.07(d，1H，J＝ 7.6，5-H)，7.02(ddd，1H，J＝7.9，7.9，1.1，7-H)，6.77(dd，1H，J＝7.5，7.4， 6-H)，6.67(d，1H，J＝7.9，8-H)，6.26(brs，1H，NH)，3.37(ddd，1H，J＝ 11.5，11.5，3.5，2-H)，3.30(m，1H，2-H)，2.78(dddd，1H，J＝10.0，5.0，5.0， 5.0，4-H)，1.99及1.84(2×m，2×1H，3-H)，1.68(m，1H，CH2CH2CH3)， 1.47(m，3H，CH2CH2CH3)，0.95(t，3H，J＝7.3，CH3)。

(R/S)-7-氨基-1，2，3，4-四氢-4-丙基喹啉(合成路线XLVIII的结构 61A，其中R1-3＝H，R4 ＝正丙基)：这种化合物是自(R/S)-1，2，3，4-四氢- 4-丙基喹啉(220毫克，0.78毫摩尔)，按照前述制备7-氨基-4-乙基- 1，2，3，4-四氢喹啉(实施例345)的方法制备的，得到114毫克(77％)的 无色油状产物(Rf＝0.10，己烷/EtOAc，2∶1)。(R/S)-7-氨基-1，2，3，4-四氢 -4-丙基喹啉的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)6.80(d，1H，J＝8.0， 5-H)，6.01(dd，1H，J＝8.0，2.3，6-H)，5.83(d，1H，J＝2.2，8-H)，3.74(brs， 1H，NH)，3.41(brs，2H，NH2)，3.28(ddd，1H，J＝1 1.0，11.0，3.3，2-H)， 3.19(ddd，1H，J＝9.7，4.7，4.7，2-H)，2.65(dddd，1H，J＝5.1，5.1，5.1，5.1， 4-H)，1.89(dddd，1H，J＝9.7，9.7，9.7，4.5，3-H)，1.73(dddd，1H，J＝8.6， 8.6，4.8，4.8，3-H)，1.61(m，1H，CH2CH2CH3)，1.40(m，3H，CH2CH2CH3)， 0.93(t，3H，J＝7.0，CH3)。

(R/S)-1，2，3，4-四氢-4-丙基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并[5，6-g]喹啉(化 合物447)：该化合物是由7-氨基-1，2，3，4-四氢-4-丙基喹啉(110毫克， 0.58毫摩尔)，按照前述制备化合物445(实施例345)的方法制备的，得 到8.9毫克(5％)的黄色粉末状所需产品(Rf＝0.44，CH2Cl2/MeOH，9∶1)： 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.34(s，1H，5-H)，6.65(s，1H，7-H)，6.40(s，1H， 10-H)，4.65[brs，1H，(CH3)2CNH)]，3.42(ddd，1H，J＝11.2，11.2，4.0，2- H)，3.34(ddd，1H，J＝7.9，3.8，3.8，2-H)，2.82(m，1H，4-H)，1.88(m，2H， 3-H)，1.52(m，4H，CH2CH2CH3)，0.96(t，3H，J＝7.1，CH3)。

                         实施例348

(R/S)-3-乙基-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并 [5，6-g]喹啉(化合物448，合成路线LIII的构结79A，其中 R1＝R5＝R7＝H，R2-3 ＝甲基，R4 ＝乙基，R6 ＝三氟甲基)

(R/S)-3-乙基-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基喹啉(合成路线LIII结构 77A，其中R1＝R5＝H，R2-3 ＝甲基，R4 ＝乙基)：向1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4- 四氢-2，2-二甲基-4-喹啉酮(实施例325)(0.10克，0.36毫摩尔)和碘代己 烷(0.50毫升，6.3毫摩尔)溶于DMF(5毫升)形成的溶液中，加入 NaH(60％，于矿物油中，40毫克，1.0毫摩尔)，并将得到的混合物在室 温下搅拌15小时。将反应用水(5毫升)骤冷，并用EtOAc(2×15毫 升)萃取。除去溶剂，将粗剩余物用色谱法在硅胶柱上用10％的 EtOAc/己烷混合物作为溶剂进行纯化，得到产物的混合物，将后者 用溶于二氯甲烷(1.0毫升)的TFA(0.50毫升)处理3小时。用5％NaOH将反应混合物中和至pH值为10，并用EtOAc(2×20毫升)萃取。 用色谱法纯化(硅胶，EtOAc/己烷，3/7)，得到30毫克(41％)的(R/S)-3- 乙基-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-4-喹啉酮(30毫克，10.15毫摩尔)，为无 色油。将喹啉酮(30毫克，0.15毫摩尔)用在CH2Cl2(1.0毫升)中的 Et3SiH(1.0毫升)和BF3-OEt2(0.05毫升，0.4毫摩尔)于100℃下在密封 管中处理15小时。该粗产物用色谱法纯化(硅胶，EtOAc/己烷，1/9)， 得到20毫克(71％)的(R/S)-3-乙基-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基喹啉。 (R/S)-3-乙基-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基喹啉的数据为：1H NMR (400MHz，CDCl3)6.98(d，J＝7.5，1H)，6.96(t，J＝7.5，1H)，6.61(t，J＝ 7.5，1H)，6.44(d，J＝7.5，1H)，3.60(s，1H)，2.90(dd，J＝16.7，5.2，1H)， 2.41(dd，J＝16.7，10.7，1H)，1.68(m，1H)，1.52(m，1H)，1.23(m，1H)， 1.22(s，3H)，1.05(s，3H)。

(R/S)-3-乙基-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-6-三氟甲基-8-吡啶酮并 [5，6-g]喹啉(化合物448)：按照制备化合物436所述的硝化-氢化- Knorr程序(实施例336)，将上述所制得的喹啉(20毫克)转化为化合物 448，得到2.0毫克(13％)的黄色固体化合物448。化合物448的数据 为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)10.65(s，1H)，7.31(s，1H)，6.47(s，1H)， 6.41(s，1H)，6.06(s，1H)，3.01(dd，J＝16.6，4.8，1H)，2.53(dd，J＝16.6， 11.0，1H)，1.72(m，1H)，1.53(m，1H)，1.30(s，1H)，1.12(s，3H)，1.10- 1.00(m，4H)。

                     实施例349

(R/S)-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-6-三氟甲基-3-丙基-8-吡啶酮并 [5，6-g]喹啉(化合物449，合成路线LIII的结构79A，其中 R1＝R5＝R7＝H，R2-3 ＝甲基，R4 ＝正丙基，R6 ＝三氟甲基)。

(R/S)-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-4-丙基喹啉(合成路线LIII的结构 77A，其中R1＝R5＝H，R2-3 ＝甲基，R4 ＝正丙基)：该化合物的制备类似 于对(R/S)-3-乙基-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基喹啉(实施例348)所述的方 法，但是使用碘代丙烷代替磺代己烷。(R/S)-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基 -4-丙基喹啉是以16％总收率而制得，为无色油状。(R/S)-1，2，3，4-四氢 -2，2-二甲基-4-丙基喹啉的数据为： 1H NMR(400MHz，CDCl3)6.98(d，J＝7.4，1H)，6.96(t，J＝7.4，1H)， 6.61(t，J＝7.4，1H)，6.45(d，J＝7.4，1H)，3.60(brs，1H)，2.87(dd，J＝16.6， 5.2，1H)，2.42(dd，J＝16.6，10.7，1H)，1.66-1.49(m，3H)，1.40-1.25(m， 2H)，1.21(s，3H)，1.05(s，3H)，0.92(t， J＝7.1，3H)。

(R/S)-1，2，3，4-四氢-2，2-二甲基-6-三氟甲基-3-丙基-8-吡啶酮并 [5，6-g]喹啉(化合物449)：化合物449的制法类似于对化合物448所 述的制法(实施348)，得到化合物449的总收率32％。化合物449的 数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)11.00(s，1H)，7.32(s，1H)，6.61(s， 1H)，6.42(s，1H)，4.60(brs，1H)，2.90(dd，J＝16.6，4.4，1H)，2.45(dd，J＝ 16.6，11.3，1H)，1.70-1.42(m，3H)，1.36-1.24(m，2H)，1.18(s，3H)，1.02(s， 3H)，0.93(t，J＝6.7，3H)。

                          实施例350

1-甲基-5-三氟甲基-7-吡啶酮并[5，6-g]二氢吲哚(化合物450，合成 路线LV的结构83A，其中R1-3＝R5＝H，R4 ＝三氟甲基，R6 ＝甲基)

将化合物419(10毫克，0.0393毫摩尔)和多聚甲醛(11毫克， 0.0393毫摩尔)溶解于冰醋酸(2.5毫升)中，并在室温下搅拌10分钟。 一次加入NaBH3CN(13毫克，0.197毫摩尔)，在室温下搅拌15小时。 将反应混合物浇注到冰上，并用10％NaOH将其调至碱性。将水液层 用EtOAc(3×50毫升)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤及浓缩。将粗产物溶 解于5％MeOH/CHCl3(0.5毫升)中，并载于1000μm反相TLC板上 (Whatman PLKC 18F硅胶150_)。将此层析板用80％MeOH/H2O洗 脱，得到5.8毫克(55％)的化合物450，为浅黄色固体。化合物450的 数据为：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)7.29(d，J＝1.6，1H)，6.54(s，1H)， 6.10(s，1H)，3.50(t，J＝8.1，2H)，3.01(t，J＝8.0，2H)，2.83(s，3H)。

                        实施例351

6-(5-氰基-2-噻吩基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物451，合成 路线II的结构4，其中R1 ＝5-氰基-2-噻吩基)

向1-叔丁氧基羰基-6-(5-甲酰基-2-噻吩基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基 喹啉(12毫克，0.03毫摩尔)溶解于乙腈/水(10毫升/0.5毫升)的溶液中， 加入胲基-O-磺酸(5毫克，0.04毫摩尔)。将反应混合物加热至65℃ 经过1小时。将反应用10％NaOH(5毫升)骤冷，并用EtOAc(10毫升) 萃取。将有机层用水和盐水(分别，3×5毫升)洗涤，干燥(NaSO4)以 及真空下浓缩，而得到黄色油状粗制产物，将粗制产物用制备TLC(20 ×20cm，250μm，25％EtOAc∶已烷)纯化，得到5毫克(40％)的黄色油 状1-叔丁氧基羰基-6-(5-氰基-2-噻吩基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉。 将该产物溶解于CH2Cl2(5毫升)，并用TFA(0.1毫升)在室温下搅拌处 理。在2小时后，将反应用10％NaOH(5毫升)骤冷。将有机层用水和 盐水(分别，2×5毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在真空下浓缩。得 到黄色油状粗制产物。将此粗制产物用制备TLC(20×20cm，250μm， 25％EtOAc∶己烷)纯化，得到2毫克(60％)的黄色油状化合物451。化 合物451的数据为：Rf0.3(硅胶，25％EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz， CDCl3)7.52(d，J＝4.0，1H)，7.23(s，1H)，7.22(d，J＝7.4，1H)，7.07(d，J＝ 4.0，1H)，6.43(d，J＝7.4，1H)，5.38(s，1H)，2.02(s，3H)，1.31(s，6H)。

                        实施例352

6-(5-氰基-3-噻吩基)-1，2，-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物452，合 成路线II的结构4，其中R1 ＝5-氰基-3-噻吩基)

4-溴-2-氰基噻吩：向4-溴-2-噻吩羧醛(1.0克，5.2毫摩尔，Aldrich) 溶解于乙腈/水(20毫升/2毫升)的溶液中，加入胲基-O-磺酸(2.4克， 21.2毫摩尔，Alrdich)。将深色溶液搅拌加热到65℃。在8小时后，将 反应用10％NaOH(10毫升)骤冷。将溶液用EtOAc(30毫升)萃取。 将有机层用水和盐水(分别3×10毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且真 空下浓缩，得到粗制品，为一种褐色固体。将该粗制品用氧化硅闪蒸 色谱法(5-25％EtOAc∶己烷)纯化，得到0.50克(51％)的4-溴-2-氰噻 吩，为白色固体。4-溴-2-氰基噻吩的数据为：Rf0.49(氧化硅， 25％EtOAc∶己烷)：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.54(s，1H)，7.50(s， 1H)。

6-(5-氰基-3-噻吩基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物452)： 该化合物是按照通用方法2，自化合物9(200毫克，0.63毫摩尔)和4- 溴-2-氰基噻吩(0.50克，2.65毫摩尔)制备的。粗制产物用制备TLC(20 ×20厘米，1000微米，25％EtOAc∶己烷)纯化，得到160毫克(91％)的 黄色油状化合物452。化合物452的数据为：Rf0.5(硅胶，25％EtOAc∶ 己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.79(s，1H)，7.46(s，1H)，7.20(s，1H)， 7.16(d，J＝8.3，1H)，6.46(d，J＝8.3，1H)，5.37(s，1H)，2.03(s，3H)，1.31(s， 6H)；IR(film，NaCl)1159，1381，1402，1449，1476，1499，1609， 1653，2216，2915，3294，3584。

                        实施例353

6-(3-甲酰基苯基)-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合物453，合成 路线II的结构4，其中R1 ＝3-甲酰基苯基)

该化合物是按照通用方法2，自化合物9(50毫克，0.158毫摩尔) 和2-(3-溴代苯基)-1，3-二氧戊环(171毫克，0.788毫摩尔)。经闪蒸色 谱法，在硅胶柱(20克)上，用5％EtOAc∶己烷作溶剂纯化，得到21毫 克(48％)的黄色油状化合物453。化合物453的数据为：1H NMR (400MHz，丙酮-d6)10.09(s，1H)，8.11(d，J＝1.4，1H)，7.90(d，J＝7.2， 1H)，7.77(d，J＝7.5，1H)，7.59(t，J＝7.6，1H)，7.40(d，J＝2.2，1H)， 7.33(dd，J＝8.4，2.2，1H)，6.61(d，J＝8.2，1H)，5.40(s，1H)，5.38(bs，1H)， 1.29(s，9H)。

                         实施例354

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-[3-(甲基磺酰基)苯基]喹啉(化合物454， 合成路线II的结构4，其中R1 ＝3-(甲基磺酰基)苯基)

3-溴代苯基(甲基)砜：在50毫升圆底烧瓶中，将m-CPBA(623 毫克，2.166毫摩尔，60％)悬浮在CH2Cl2(20毫升)中，并冷却至-20 ℃。向此浆液中加入3-溴代茴香硫醚(200毫克，0.985毫摩尔)在 CH2Cl2(1毫升)中的溶液，并使其升温至室温经过2小时。将反应用 H2O骤冷并将水液层用CH2Cl2(3×50毫升)萃取。将合并的有机相 用盐水(25毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且在硅藻土上浓缩。 将此产物用闪蒸色谱法，在硅胶(40克)上用30％EtOAc/己烷作为洗 脱剂进行纯化，得到229毫克(99％)褐色固体的砜。3-溴代苯基(甲基) 砜的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)8.10(t，J＝1.6，1H)，7.88(d，J＝ 7.9，1H)，7.79(d，J＝8.0，1H)，7.46(t，J＝7.9，1H)，3.07(s，3H)。

1，2-二氢-2，2，4-三甲基-6-[3-(甲基磺酰基)苯基]喹啉(化合物454)： 该化合物是按照作了如下改变的通用方法2制备的。向烧瓶中加入 化合物9(123毫克，0.388毫摩尔)、上述砜(83毫克，0.353毫摩尔)、 Pd(OAC)2(4毫克，0.018毫摩尔)、三苯基膦(18.5毫克，0.0171毫摩尔) 以及K3PO4(112.4毫克，0.530毫摩尔)。用N2中吹扫该烧瓶5分钟，然 后加入5毫升的DMF(无水)。将得到的反应混合物加热至100℃保 持15小时。使此反应混合物冷却至室温，并用H2O(20毫升)骤冷。 用EtOAc(3×100毫升)萃取水液层。将合并的有机物用H2O(3×50 毫升)和盐水(30毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。将所得物溶 解在甲硫醚(0.5毫升)中，并冷却至0℃。将此溶液用三氟醋酸(0.5 毫升)处理，使其在0℃下搅拌1小时。将反应用H2O(2毫升)骤冷，随 后缓慢加入NaHCO3(饱和)，直到中和为止。将此水溶液用EtOAc(2 ×30毫升)萃取。用盐水(10毫升)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)， 在硅藻土上过滤，并浓缩。使用闪蒸色谱法在硅胶(30克)上用25％的 EtOAc/己烷作洗脱剂对产物进行纯化，得到15毫克(12％总收率)的 浅黄色薄膜状化合物454。化合物454的数据为：1H NMR(400MHz， 丙酮d6)8.08(t，J＝1.8，1H)，7.91(dd，J＝6.7，1.5，1H)，7.78(dd，J＝6.5， 1.6，1H)，7.64(t，J＝7.8，1H)，7.39(d，J＝2.1，1H)，7.33(dd，J＝8.1，2.0， 1H)，6.61(d，J＝8.1，1H)，5.43(bs，1H)，5.41(s，1H)，3.16(s，3H)，2.09(s， 3H)，1.3(s，6H)。

                      实施例355

(R/S)-6-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(化合 物455，合成路线I的结构5，其中R1 ＝3-氰基-5-氟苯基)

25毫升圆底烧瓶中装入化合物271(实施例171)(145.0毫克，0.50 毫摩尔)、乙酸乙酯(1毫升)以及10％Pd/C(10毫克)。在烧瓶上装上一 隔膜(septum)，用氮气吹洗此系统。将装有氢气的气囊插入反应烧瓶， 在室温下进行反应2小时。通过硅藻土垫过滤粗反应混合物。用反 相半制备HPLC(70％甲醇/水和痕量三乙胺，保留时间29分钟)纯化 该粗制混合物，得到50.0毫克(34％)的化合物455。化合物455的数 据为：1H NMR(400MHz，丙酮d6)7.81(dt，J＝2.9，1.5，1H)，7.65(ddt，J ＝8.9，3.7，2.3，1H)，7.55(s，1H)，7.37(dd，J＝9.7，1.1，1H)，7.32(dd，J＝ 8.6，1.2，1H)，6.59(d，J＝8.4，1H)，5.25(brs，1H)，2.95(m，1H)，1.80(ddd， J＝8.0，5.4，1.5，1H)，1.40(m，4H)，1.25(s，3H)，1.19(s，3H)。

                        实施例356

(R/S)-9-氯-1，2，-二氢-2，2，4-三甲基-5-苯基-5H-苯并吡喃并[3，4-f] 喹啉(化合物456，合成路线XI的结构42，其中R＝苯基，R1＝H， R2＝Cl)

该化合物是按照通用方法5(实施例60)，由化合物209(75毫克， 0.230毫摩尔)和溴化苯基镁(1.84毫升，1.84毫摩尔)制取，得到61毫 克(68％)的化合物456，为一种透明薄膜。化合物456的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮d6)7.58(d，J＝2.3，1H)，7.56(s，1H)，7.22(m，4H)， 7.19(m，1H)，6.94(dd，J＝8.5，2.5，2H)，6.83(d，J＝8.5，1H)，6.76(d，J＝ 8.5，1H)，5.63(brs，1H)，5.46(d，J＝8.5，1H)，1.98(s，3H)，1.26(s，3H)， 1.24(s，3H)。

                    实施例357

(R/S)-5-丁基-1，2-二氢-2，2，4，4-四甲基-5H-苯并吡喃并[3，4-f] 喹啉(化合物45，合成路线XI的结构42，其中R＝正丁基，R1＝H， R2 ＝甲基)

该化合物是按照通用方法5(实施例60)，由化合物316(实施例 216)(44毫克，0.14毫摩尔)和正丁基锂(2.5M己烷溶液，0.03毫升，0.75 毫摩尔，5.2当量)制备的，得到12毫克(24％)的浅黄色玻璃状化合物 457，化合物457的数据为：1H NMR(400MHz，丙酮d6)7.48(s，1H)， 7.45(d，J＝8.2，1H)，6.91(d，J＝6.6，1H)，6.76(d，J＝8.0，1H)，6.67(d，J＝ 8.2，1H)，5.80(dd，J＝7.9，3.3，1H)，5.51(s，1H)，5.36(brs，1H)，2.81(s， 3H)，2.78(s，3H)，1.75(m，1H)，1.55-1.35(m，3H)，1.30-1.20(m，2H)， 1.27(s，3H)，1.18(s，3H)，0.84(t，J＝7.3，3H)。 类固醇受体活性

利用Evans等人在Science，240：889-95(May13，1988)中所述的 “顺-反”或“共转染”检测法(其公开内容列于此作为参考)，对本 发明的化合物作了测试，发现它们作为PR、AR、ER、GR及MR 的激动剂、部分激动剂及拮抗剂时有强的特异活性。这种检测法在 美国专利中(专利号为U.S.Patent Nos.4,981,784及5,071,773)进一 步详述，其公开内容列于此作为参考。

共转染检测法提供了一种鉴定功能性的激动剂和部分激动剂或 拮抗剂以及定量化它们对感应IR蛋白质的活性的方法，其激动剂和 部分激动剂模仿天然激素的作用，拮抗剂抑制天然激素的作用。在 这方面，共转染检测法可在实验室模仿体内系统的情况。重要的是， 共转染检测的活性与体内的活性非常一致，因而共转染检测起到了 被测试化合物在体内药理学的定性和定量预测指标的作用。参见，例 如，T.Berger等人，41，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.773(1992)，其 公开内容列于此作为参考。

在共转染检测中，在组成性启动子(例如，SV40启动子)控制下之 IR(例如，人PR，AR或GR)的一种克隆cDNA，通过转染(诱发细胞接 收外来基因的一个程序)被导入基本上缺乏内生IRs的背景细胞中。 这种被导入的基因会指导受体细胞制造使人感兴趣的IR蛋白质。第 二基因也被与IR基因一起导入(共转染)到相同细胞中。该第二基因， 含有报告蛋白质如荧火虫荧光素(LUC)的cDNA，其受适当的激素感 应启动子的控制，而启动子含有激素感应元件(HRE)。这种报告质粒 的功能，为一种靶IR的转录-调节活动的报告者(报告基因)。因而该报 告者所起的作用，为一种在靶受体及其天然激素控制下由某一基因 正常表达的产物(mRNA，而后蛋白)的替代物。

共转染检测能测定靶IRs的小分子激动剂或拮抗剂。将转染的 细胞曝露于激动剂配体化合物，便可增加转染细胞中报告基因 (reporter)的活性。这种活性可方便地得到测定，例如通过增加荧光素 酶的生产来测定，荧光素酶的生产反映了化合物依赖性的、IR介导 的报告基因转录中的增加。为了检测拮抗剂，共转染测定是在恒定浓 度的靶IR之激动剂(例如对PR来说为孕酮)存在下进行的，其已知可 诱导一种明显的报告基因信号。增加待测拮抗剂的浓度必将减少报 告基因的信号(例如萤光素酶的生产)。因此，共转染的检测可用于直 接检测特定IRs的激动剂和拮抗剂。而且，它不仅可确定是否某一化 合物与特殊IR相互作用，而且可确定是否这种相互作用是模仿(激动) 或抑阻(拮抗)天然调节分子对靶基因表达的影响，以及，这种相互作 用的特异性和强度。

本发明所选择的类固醇受体调节化合物的活性，已利用共转染 检测法、标准IR结合检测法，按照以下说明实施例作了评价。

                  实施例358 共转染检测

在Duibecco’s改进Eagle培养基(DMEM)存在下，并添加10％碳 树脂吸附的胎牛血清，培养CV-1细胞(非洲绿猴肾纤维细胞)，然后将 培养的细胞在转染的前一天转移到96孔微滴定板中。

为了测定本发明化合物的PR激动剂和拮抗剂的活性，将CV-1 细胞用磷酸钙共同沉淀作用进行瞬时转染，方法是按照Berger等人 的程序[41 J·Steroid Biochem..Mol.Biol.，733(1992)]，并采用以下 质粒：pSVhPR-B(5ng毫微克/孔)，MTV-LUC受体(100毫微克/孔)， pRS-β-Gal(50毫微克/孔)以及填充剂DNA(pGEM；45毫微克/孔)。受 体质粒，SVhPR-B，含有人的PR-B，其是在SV-40启动子的组成性 控制下，并由E.Vegeto等人作了更加充分地描述[“RU486拮抗剂 的机理是决定于人孕酮受体的羧基端的构象”，69 Cell，703(1992)，其公开内容列于此作为参考]。同样，本发明化合物 的AR，ER，GR及MR的激动剂与拮抗剂的活性也作了测定，是 按照同样的方法程序，不同之处在于采用粒质pRShAR，pRShER， pRShGR以及pRShMR来代替上述的质粒pSVhPR-B。这些质粒中 的每一个都更加充分地描述于J.A..Simental等人的论文中[“人雄激 素受体的转录活化和核靶信号”，266 J.Bill.chem..， 510(1991)(pRShAR)]，M.T.Tzukerman等人的文章[“人雌激素受体反 式活化能力是决定于细胞和启动子相互关系并由两个功能不同的分 子内区域所介导(调节)”，8 Mcl Endocrinol.，21(1994)(pRShER)]，V. Giguere等人的文章[“人糖皮质激素受体的功能区域”，46 Cell， 645(1986)(pRShGR)]，以及J.L.Arriza等人的文章[“人矿质皮质激 素受体互补DNA的克隆：与糖皮质激素受体的结构和功能家族关系， 237 Science，268(1997)(pRshMR)](它们的公开内容列于此，作为参 考。

报告基因质粒，MTV-LUC，含有荧火虫荧光素酶(LUC)的cDNA， 其在小鼠乳房肿瘤病毒(MTV)长末端重复序列的控制下，为一种含 有孕酮感应元件的条件启动子。这种质粒更充分地描述于Berger等 人的文章内，见上。此外，对于ER激动剂和拮抗剂的测定，报告基 因质粒MTV-ERE5-LUC可代替上述MTV-LUC质粒，该报告基因质 粒含有LUC于小鼠乳房肿瘤病毒(MTV)长末端重复顺序控制之下， 其中糖皮质激素感应元件有缺失并被5个拷贝的33-碱基对ERE所 代替(见上述Tzurcerman等人的文章所述)。pRS-β-Gal，编码用于大 肠杆菌(E.Coli)β-半乳糖苷酶(β-Gal)的组成性表达，也被包括在内 作为对转染有效性和化合物毒性评价的内部控制。

在转染6小时后，除去培养基，将细胞用磷酸盐缓冲液(PBS)冲 洗。含有其浓度为10-12至10-5M的参比化合物(亦即孕酮作为一种PR 激动剂，米菲司酮Mifepristone((11β，17β)-11-[4-(二甲基氨基)苯 基]-17-羟基-17-(1-丙炔基)-雌-4，9-二烯-3-酮(estra-4，9-dien-3-one)： RU486；Roussel Uclaf)为一种PR拮抗剂；二氢睾甾酮(DHT；Sigma Chemical)为一种AR激动剂以及2-OH-氟硝丁酰胺(2-甲基-N-[4-硝 基-3-(三氟甲基)苯基]Pronanamide的活性代谢物；Schering Plough) 为一种AR拮抗剂；雌(甾)二醇(Sigma)为一种ER激动剂和 ICI164，384(N-丁基-3，17-二羟基-N-甲基-(7-α，17-β)-雌-1，3，5-(10)三 烯-7-十一碳烷酰胺；ICI Americas)为一种ER拮抗剂；地塞米松 (dexamethasone)(Sigma)为一种GR激动剂和RU486为一种GR拮抗 剂；以及醛甾酮(Sigma)为一种MR激动剂和螺甾内酯(7-α-[乙酰 硫]-17-α-羟基-3-氧代孕-4-烯-2-羧酸γ-内酯；Sigma)为一种MR拮抗 剂)以及/或者本发明的调节剂化合物的培养基被加入到细胞中。每一 样品作了3至4次平行测试。转染和以后的操作程序是Biomek 1000 自动实验室工作站完成。

在40小时之后，用PBS冲洗细胞，用Triton X-100为基础的缓 冲液使其裂解，分别用发光计或光度计对LUC和β-Gal活性作出测 定。对于每一平行测试，计算出标准化反应(NR)值如下：

LUC响应/β-Gal比率 其中β-Gal比率＝β-Gal·1×10-5/β-Gal接种培育时间

这样便可算出NR的平均值(SEM)的均值与标准误差。将数据作 图，即将化合物的响应值在剂量响应曲线范围内与参比化合物作比 较。对于激动剂的实验，定量化了产生50％最大响应的有效浓度 (EC50)。激动剂的功效是LUC表达相对于参比激动剂对PR，AR，ER， GR或MR所产生的最大LUC的一函数％。对拮抗活性作了测定，是 在固定量的孕酮作为PR激动剂，DHT作为AR的激动剂，雌二醇作 为ER的激动剂，地塞米松作为GR的激动剂，或醛甾酮作为MR的 激动剂，并以EC50浓度存在下测定LUC表达量。定量化能抑制 50％LUC表达(参比激动剂所诱导的LUC表达)的测试化合物的浓度 (IC50)。此外，还测定了拮抗剂的功效，即为最大抑制的函数(％)。 IR结合的测定

PR和GR结合作用：此外，对本发明的化合物结合于类固醇受 体的情况也按照对PR和GR的如下方法作了研究。PR和GR蛋白 是制自杆状病毒(Baculovirus)提取物，是通过引入对人孕酮受体A (PR-A；P.Kastmer等人，9 EMBO，1603(1990)，其公开内容列于此 作为参考)和人糖皮质激素受体α(GRα)适合的cDNAs到适当的杆状 病毒内，其表达粒质如文献所述[E.A.Allegretto等人，268 J.Biol. Chem.，26625(1993)；或论文G.Srinivasan mel B.Thompson，4 Mol.Endo.，209(1990)；以及D.R.O’Reillg等，In“Baculovims Expression Vectors”，D.R.O’Reilly等人编，W.H.Freeman，New York，NY，PP：139-197(1992)，其公开内容列于此作为参考]。测定 缓冲液的组成如下：PR，10％甘油，10mM Tris，1mM EDTA，12mM 一硫代甘油(MTG)及1mM PMSF，pH＝7.5，@4℃；GR，10％甘油， 25mM磷酸钠，10mM KF，2mM DTT，0.25mM CHAPS，以及20mM 钼酸钠，pH＝7.5。

PR和GR类固醇受体的结合检测，是按同样的方法进行。最后 测定体积对PR为500微升，对GR为250微升，对PR含有～5微克 提取蛋白，对GR含有～50微克蛋白，及2-4nM的适当[3H]类固醇 (例如分别为[3H]孕酮和[3H]地塞米松)以及不同浓度的竞争配位体， 其浓度范围为0-10-5M。接种培养是在4℃进行16小时。

非特定结合的定义是：在500nM的适当未标记的类固醇存在下 仍保持的结合。在接种培育期最后，用碳(PR)或羟基磷灰石(GR)分离 已结合和自由配位体。结合的氚标记的激素的量用液体闪烁记数器 对上清液等分部分(700毫升)或羟基磷灰石沉淀进行测定。

AR结合：为对全细胞进行结合检测，将含有DMEM-10％FBS 的在96孔微滴定盘中的COS-1细胞用如下质粒DNA：pRShAR(2毫 微克/孔)，pRS-β-Gal(50毫微克/孔)及pGEM(48毫微克/井孔)按照 上述方法进行转染。在转染6小时后，除去培养基，用PBS洗涤细胞， 并涂加新鲜培养基。第二天，将培养基改变为无DMEM-血清的培养 基，以除去会与细胞中的受体发生结合的内生配体。

在无血清的培养基中经过24小时后，可进行饱和分析以测定人 体AR上氚标记二氢睾甾酮(3H-DHT)的Kd，或进行竞争结合测定以 评估测试化合物与3H-DHT竞争AR的能力。对饱和分析来说，向细 胞中加入含有3H-DHT(浓度从12nM至0.24nM)、有100倍摩尔过量 未标记DHT存在(非特定结合)或其未存在(全结合)的培养基 (DMEM-0.2％CA-FBS)。对竞争结合的测试而言，向细胞中加入含有 1nM3H-DHT和浓度为10-10～10-6M的测试化合物的培养基。每种样 品作三次平行测试。于37℃下三小时后，取出在几个浓度3H-DHT 的全结合培养基的一个等分部分，以评估自由3H-DHT的量。除去余 下的培养基，用PBS洗三次细胞，以除去未结合的配体，用基于 TritonX-100的缓冲液裂解细胞。分别用闪烁计数器或分光光度计来 检测溶胞产物，以测定结合3H-DHT的量和β-Gal活性。

对饱和分析而言，全结合量与非特定结合量间的差别，通过β- Gal比率标准化，被定义为特定结合。特定结合是通过Scatchard分 析以测定3H-DHT的Kd予以评估。参见例如D.Rodbard，“配位体 检测的数学与统计学”；J.langon and J.J.Clapp编辑的《配位体检 定》，美国Masson出版社，纽约，PP45-99(1981)，其公开内容列于 此作为参考。对于竞争研究，3H-DHT的量(在无测试化合物存在下的 对照试样％)，保持于给定化合物的剂量响应曲线范围内，将数据绘 制成图。在竞争配体不存在下抑制50％的3H-DHT结合量的测试化 合物的浓度在对数-对数值转换之后定量化(IC50)。将Cheng-Prusoff 公式应用于IC50值测定Ki值，其中

至今，尚未利用ER或MR蛋白进行结合测定。

在对非特定性结合校正之后，测得了IC50值。IC50值的定义为 减少50％特定结合所需竞争配位的浓度。IC50值由数据的对数-对数 值作图求得。Ki值是将Cheng-Prusoff公式应用于IC50值、标记配 位的浓度以及标记配位的Kd而求得。

本发明所选用的类固醇受体调节剂化合物和标准参比化合物 与PR、AR、ER、GR及MR的激动剂、拮抗剂及结合活性测定 结果，以及所选用的化合物与所有这些受体的交叉活性，均示于下 面的表1-5中。其功效是指对每一化合物相对于上述参比激动剂和拮 抗剂化合物所观测到的百分最大响应值。表1-5中还报道了每一化 合物的拮抗剂效力或IC50(减少50％最大响应所需要的浓度(nM))，激 动剂效力或EC50(nM)。PR、AR和GR蛋白的结合活性(Ki以nM 表示)示于表1-2和4中。

表1本发明选用的类固醇受体调节剂化合物和参

比激动剂化合物孕酮(prog)以及参比拮抗剂化合物米菲

司酮(RU486)对PR的激动剂、拮抗剂和结合活性   化合物      PR激动剂CV-1细胞      PR拮抗剂CV-1细胞   PR结合   序号   功效(％)   效力(nM)   功效(％)   效力(nM)   Ki(nM)   103     na     na     91     780    372   104     39     2,750     71     120    82   109     na     na     87     138    23   116     nt     nt     85     549    38   117     na     na     68     462    na   124     74     1,600     36     10    4   126     124     2,400     58     145    11   132     22     6,400     76     80    31   150     24     3,200     91     24    17   152     na     na     82     130    53   161     47     203     75     209    3   化合物      PR激动剂CV-1细胞      PR拮抗剂CV-1细胞   PR结合   序号   功效(％)   效力(nM)   功效(％)   效力(nM)   Ki(nM)   163     77     15     45     3,617     1   191     26     9     74     150     1   195     89     13     na     na     3   210     72     16     na     na     3   220     147     33     na     na     1   221     105     117     na     an     4   228     114     40     na     na     3   271     na     na     78     32     10   286     na     na     84     155     61   291     na     na     79     46     4   310     na     na     70     260     7   313     26     300     94     140     87   328     86     2200     65     26     7   331     na     na     88     210     273   332     138     3     na     na     0.4   368     183     43     na     na     4   374     231     4     na     na     0.5   377     101     550     na     na     20   379     na     na     87     350     25   381     81     58     na     na     18   385     27     82     45     2300     31   389     133     17     na     na     4   391     na     na     65     120     187   400     na     na     68     370     14   401     43     600     na     na     150   452     119     2400     70     24     17   455     na     na     76     35     10   Prog     100     4     na     na     3   RU486     na     na     96     0.1     0.8

na＝没有活性(亦即功效＜20和效力＞10,000)

nt＝未进行测试

表2本发明选用的类固醇受体调节剂化合物和参比激动剂化合物

二氢-睾甾酮(DHT)及参比拮抗剂化合物2-羟基氟硝丁酰胺(Flut)对

AR的激动剂、拮抗剂和结合活性   化合物    AR激动剂CV-1细胞    AR拮抗剂CV-1细胞    AR结合   序号  功效(％)   效力(nM)  功效(％)  效力(nM)    Ki(nM)   238⊙     96     10     na     na     44   247     23     2,400     69     34     864   255     na     na     82     25     675   256     na     na     91     62     4,500   260     na     na     53     24     435   265     na     na     78     56     23   405     na     na     89     77     6   414     118     1     na     na     0.3   416     88     340     24     5009     388   417     na     na     74     21     23   418     na     na     63     200     1000   419     29     1800     74     46     60   420     40     2100     80     32     346   437     na     na     72     13     38   445     74     7     32     8450     13   DHT     100     6     na     na     2   Flut     na     na     87     26     2085

na＝无活性(亦即功效＜20效力＞10,000)

⊙为AR拮抗剂在活体内的概貌情况

表3本发明选用的类固醇受体调节剂化合物和参比激动剂

化合物雌激素(Estr)，以及参比拮抗剂化合物ICI 164，384

(ICI 164)对ER的激动剂、拮抗剂和结合活性   化合物    ER激动剂CV-1细胞    ER拮抗剂CV-1细胞   序号  功效(％)  效力(nM)  功效(％)  效力(nM)   161     nt     nt     86     505   170     nt     nt     78     580   191     nt     nt     93     330   192     na     na     80     195   194     nt     nt     94     390   195     90     1900     68     4406   Estr     100     7     na     na   ICI164     na     na     99     43

na＝无活性(亦即功效＜20和效力＞10,000)

nt＝未测试

表4本发明选用的类固醇受体调节剂化合物和参比拮抗剂化合物

RU486和螺甾内酯(Spir)分别对GR和MR的拮抗剂和结合活性  化合物    GR拮抗剂CV-1细胞    MR拮抗剂CV-1细胞     GR结合  序号  功效(％)  效力(nM)  功效(％)   效力(nM)     Ki(nM)  161     97     600     58     1000     137  167     96     855     61     2000     21  170     94     1550     84     410     47  192     81     280     70     320     214  195     96     590     47     1900     26  RU486     100     1     77     1100     0.4  Spir     80     2000     96     25     nt

nt＝未测试

表5示于表1-4中的本发明选用的类固醇受体调节剂

化合物和参比激动剂及拮抗剂化合物对PR、AR、

ER、GR及MR的总激动剂与拮抗剂效力  化合物         PR效力          AR效力          ER效力     GR     效力     MR     效力  序号     激动剂     (nM)     拮抗剂     (nM)     激动剂     (nM)     拮剂剂     (nM)     激动剂     (nM)     拮抗剂     (nM)     拮抗剂     (nM)     拮抗剂     (nM)  124     1600     10     nt     1500     2100     na     na     na  150     3200     24     nt     140     nt     na     2700     1900  163     15     3617     nt     1550     na     2150     1330     1450  170     73     145     nt     290     nt     580     1550     410  191     9     150     nt     520     nt     330     nt     nt  192     na     89     nt     79     nt     195     280     320  195     13     na     nt     470     1900     4406     590     1900  255     na     3050     na     25     na     na     na     na  260     na     230     na     24     nt     nt     nt     nt  Prog     4     na     1300     na     na     na     na     nt  Ru486     na     0.1     na     12     na     1500     0.7     1100  DHT     na     1800     6     na     1700     na     na     nt  Flut     na     1900     na     26     na     na     na     na  Estr     nt     nt     na     na     7     na     na     nt  ICI164     na     na     na     na     na     160     na     na  Spir     nt     268     nt     nt     na     na     2000     25

na＝无活性(亦即功效＞20和功效＞10,000

nt＝未测试

由各表可看出，化合物163，191，332和374是高度选择性PR激 动剂，而化合物124，150，328及455是高度选择性PR拮抗剂。重 要的是，这些PR拮抗剂化合物显示出对GR或任何其它被测类固 醇受体很小或无交叉活性。相比之下，已知的PR拮抗剂RU486显示 出对GR和AR有强的交叉反应性，作为PR和GR拮抗剂都显示出 实质上相等的效力。因而由于这种不需要的GR交叉反应性，RU486 一般不能长期服用。而且，本发明的化合物255，260，417及437作为 AR拮抗剂显示出与已知拮抗剂化合物2-OH-氟硝丁酰胺相同或更好 的活性。

                        实施例359

本发明选用的化合物作为PR拮抗剂的有效性已按普遍认可的 子宫湿重量检测法作了研究，如文献所述[G.J.Marcus，“在雌性循 环，早期怀孕和早期假孕过程中小鼠子宫的有丝分裂”，10 Biol Reprod.，447(1974)；S，Sakmoto等，“雌激素和孕酮对未成熟小鼠子 宫内胸苷激酶的影响”145 Am I.Obstet.Gynecol.，711(1983)，及C. W.Emmens和R..I.Dorfman，“雌激素”(第2章)和“抗雌激素”(第 3章)，《激素研究方法》，R.I.Dorfman编，Academic Press，New York， pp101-130(1969)，其公开内容列于此作为参考]。将生长4至5周并 进行卵巢切除术手术一周后的Sprague-Dawely小鼠(Harlan-Sprague- Dawely，Indianapolis，IN)适应水土气候一周。将化合物163、化合物 210、一种合成孕酮激动剂醋酸甲羟孕酮(MPA)(Sigma，圣路易 斯，MO)、和一种合成雌激素雌酮(E1)(Sigma，圣路易斯，MO)，充分 地溶解在提纯的芝麻油中(Crodea，Parsippany，NJ)。将动物随机地放 入处理组(4只小鼠/每组)，并施用化合物163、化合物210或 MPA(0.3，1.0或3.0毫克/每鼠，0.5毫升体积，口服，每天1次，共三 天，并施用雌酮(10微克/天，皮下注射))。对另外对照组的小鼠投用 雌酮或仅载体(亦即芝麻油)。在实验的第四天将动物处死。在尸体剖 检时，得到子宫的湿重量并列于下表6中。

表6在雌酮(10微克)、已认定的PR激动剂MPA和本发明

化合物163和210存在下的平均子宫湿重量     组      E1    (μg)     MPA    (mg)  化合物163    (mg)  化合物210    (mg)  平均子宫湿  重量(mg)   对照     无     无     无     无     45    1     10     无     无     无     205    2     10     0.3     无     无     140    3     10     1.0     无     无     130    4     10     3.0     无     无     130    5     10     无     3.0     无     125    6     10     无     无     0.3     110    7     10     无     无     1.0     100    8     10     无     无     3.0     100

表6可以看出，雌酮单独使用时，与对照处理的动物组相比可增 加子宫湿重量4倍。MPA于剂量为每个鼠0.3毫克，1.0毫克和3.0 毫克与雌酮共同服用会大大减少子宫湿重量。化合物163在剂量为3 毫克/鼠情况下，可减少大约一半的平均子宫湿重量，化合物210以 剂量每鼠0.3毫克，1.0毫克及3.0毫克服用时，也同样会减少子宫湿 重量。

                      实施例360

作为一种PR拮抗剂的本发明化合物150的活性，通过植入测定 法，即一种公认的抗孕激素活性检验法，作了测定，见F.H. Bronson等文章[“生殖”《Biology of the Laboratory Mouse》，第 二版，PP.187-204，Mc Graw Hill New York NY(1966)，其公开内容 列于此作为参考]。将处女母鼠(ICR血缘种族)与相同血缘关系多产 公鼠放入同笼中过夜，第二天早上考察阴道(怀孕第1天)。认为发生 交配于02.00时，O时间。

在怀孕的2-4天之间每天给动物口服已知量的抗孕激素，米菲司 酮(RU486)或化合物150，。化合物150是溶解于芝麻油(50毫克/毫 升)中，并在使用之前于室温保存。RU486是先溶解于100％乙醇中， 并用芝麻油稀释到浓度为1O毫克/毫升。对照动物仅接受相等体积的 对照载体-芝麻油。

在怀孕的第8天将动物处死，进行尸体解剖，对植入点的数目进 行计数和记录，详见下表7。每组有5-7个动物。

表7在已认定的PR拮抗剂RU486(米菲司酮)和本发明

化合物150存在下鼠的怀孕百分率     组 RU486(mg/day)     化合物   150(mg/day)   怀孕百分率     对照     无      无     100     1     1.0      无     0     2     无      2.5     50     3     无      5.0     0

从表7可看出，小鼠对照组的怀孕率为100。在服用RU486 1.0 毫克/天，结果怀孕率为0，而服用化合物150每天2.5毫克和5.0毫克， 结果怀孕率分别为50和0。此外，通过以每天1.5毫克的剂量同时 注射已知PR激动剂化合物R5020(Promegestone；(17β)-17-甲基-(1- 氧丙基)-雌-4，9-二烯-3-酮；New England Nuclear，Boston，MA)，上面 显示的化合物150对怀孕率的影响会逆变到对照组的水平。

                       实施例361

对本发明选用的化合物作为AR拮抗剂的活性，就未成熟阉割 了的公鼠的模型[这是一种对某一给定化合物抗雄激素物质活性的公 认检测法，如文献所述(L.G.Hershherger等人，83 Proc.Soc.Exptl. Biol.Med.175(1953)；P.C.Walsh及R.F.Gittes，“通过抗雄激素抑 制阉割小鼠受睾丸外刺激进行前列腺生长”，86 Endocrinology， 624(1970)；以及B.J.Furr等，“ICI 176，334：一种新的非类固醇， 外部选择性抗雄激素”，113 J.Endocrinol.，R7-9(1987)，公开内容列 于此作为参考]作了研究。

这种测定法的基础是，男性的性附属器官，如前列腺和精囊，在 繁殖功能方面起着重要作用。这些腺被刺激生长，并通过连续存在血 清睾甾酮(T)而保持其大小和分泌功能，血清睾甾酮是由睾丸中的莱 迪希氏细胞受垂体促黄体激素(LH)与促滤泡激素(FSH)控制而生产 的主要血清雄激素(＞95％)。睾甾酮在前列腺中被5α-还原酶转变成 活性更高的形式，即二氢睾甾酮(DHT)。肾上腺雄激提供小鼠前列腺 中全部DHT的约20％，65岁老人前列腺中全部DHT的约40％。参 见F.Labrie等人的文章[16 Clin.Invest.Med.，475-r92(1993)]。然而， 这不是主要的途径，因为无论是动物或人阉割会导致前列腺和精囊 几乎完全退化，即使未同时施行肾上腺切除术。因此，在正常条件 下，肾上腺对前列腺组织的生长并无主要的支持作用。参见M.C. Luke及D.S.Coffey的文章[“生殖的生理学”，E.Knobil and J.D.Neill 编，1，1435-1487(1994)]。由于男性性器官是主要负责调节雄激素活 性的组织，所以这一模式是用来测定在未成熟阉割小鼠体内性附属 器官的雄激素依赖性生长。

雄性未成熟小鼠(60-70克，生长23-25天，Sprague-dawley，Harlan) 在甲氧氟己烷麻醉下切除睾丸手术后5天，给动物组投如下药3天：

(1)对照赋形剂

(2)丙酸睾丸甾酮(TP)(0.1毫克/鼠/天，皮下注射)

(3)TP+氟硝丁酰胺(一种确认的抗雄性激素，作为参比化合物)和 /或一种本发明的化合物(不同剂量，口服，每天)，以证明其拮抗剂活 性，或

(4)单独一种本发明的化合物(不同剂量，口服，每天)，以证明其 激动剂活性。

在3天处理的最后，将动物处死，收取腹部的前列腺(VP)和精囊 (SV)并称重量。为了比较不同实验的数据，首先将性器官的重量标准 化，计为毫克/100克体重，由TP诱导所增加的器官重量，被看作为 最大增加(100％)。超方差分析(Super-anova)(1倍率)用于统计分析。

性器官重量的增加或损失便反映了细胞数量(DNA含量)和细胞 质量(蛋白质含量)的变化，这决定于血清雄激素的浓度。参见Y. Okuda等，145JUrol.，188-191(1991)，其公开内容列于此作为参考。 因此，器官湿重量的测量，足以指示雄激素和雄激素拮抗剂的生物 活性。在未成熟的阉割小鼠体内，外源雄性激素的替代以依赖投药的 方式增加了腹部前列腺(VP)和精囊(SV)的重量，见表8。

表8 TP-诱导阉割未成熟小鼠腹部前列腺和精囊

的生长，口服药剂每天1次，共3天     处理    (mg TP)     VP   (湿重)   ％VP   生长       SV     (湿重)   ％SV   生长     0   10.5±1.0   100     7.5±0.6   100     0.01   15.4±0.6   146.5     12.3±0.8   165.1     0.03   23.5±1.3   224.1     27.5±0.8   369.5     0.1   35.3±2.1   337.0     42.0±2.0   563.8     0.3   43.6±1.1   415.9     45.9±1.9   616.1     1   44.8±3.7   427.4     51.0±5.4   684.6

当睾甾酮(T)的剂量为3毫克/鼠/每天或睾丸丙酸甾酮(TP)的 用量为1毫克/鼠/每天，共3天，器官湿重量的最大增加为4-5倍。T 和TP的EC50分别约为1毫克和0.03毫克。VP和SV的增重，也同 血清T和DHT浓度的增加有关。虽然在皮下注射后2小时后，施用 T比施用TP显示出高5倍的T和DHT血清浓度，然而此后这种高 水平的药量很快下降。相比之下，在TP处理的动物体内T和DHT 的血清浓度在24小时内基本一致，因而TP显示出比自由的T高大 约10-30倍的效力。

在该未成熟阉割小鼠模式中，一已知AR拮抗剂(氟硝丁酰胺) 也与0.1毫克的TP(ED80)同时给药，以依赖投药的方式抑制睾甾酮介 导增加VP和SV重量，见表9。当口服或皮下注射给药时，拮抗剂 作用是相似的。化合物255和261也显示出AR拮抗剂活性，抑制了 睾甾酮介导VP和SV重量增加，结果综合于表9中。

表9 TP诱导阉割未成年小鼠体内腹部前列腺和精囊生长

的抑制作用，口服药剂，每天1次，共3天，药为氟硝

丁酰胺(Flut)，化合物255或化合物261   处理     VP   (湿重)     VP重量  (％TP(0.1)照)      SV    (湿重)      SV重量  (％TP(0.1)照)   对照   9.8±1.2     36.2   9.9±0.9     21.7  TP(0.1)   25.5±1.2     100   33.6±4.0     100  TP+flut(1.0)   12.4±1.1     49.9   8.5±0.6     30.3  TP+flut(3.0)   9.5±0.4     37.4   9.8±0.5     29.3  TP+255(0.3)   22.1±0.7     86.4   29.8±2.5     88.7  TP+255(1.0)   20.0±4.5     78.2   24.8±9.0     73.9  TP+255(3.0)   17.3±1.2     67.7   20.4±1.2     60.6  TP+261(1.0)   21.0±1.7     84.4   23.8±1.8     85.0  TP+261(3.0)   16.7±1.0     67.1   20.8±1.3     74.2 药物学及其它应用

本领域的技术人员会明白，本发明的非类固醇调节剂化合物能 够很容易地用于其需要PR，AR，ER，GR和/或MR的拮抗活性和激动 剂活性，并且需要减少与其它类固醇受体相关IRs的交叉反应性的 药物学应用方面。本发明在活体中的应用，包括将披露的化合物施用 于哺乳动物，特别是人类。

下面的实施例是提供说明药物组成配方：

                      实施例362

用下列成份制备硬明胶胶囊

                                       用量(毫克/胶囊)

化合物191                              140

干淀粉                                 100

硬脂酸镁                               10

总量                                   250毫克

将上述成份混合，并以250毫克的量填充入硬明胶胶囊内。

用下列成份制备药片：

                                  用量(毫克/片)

化合物191                         140

纤维素，微结晶                    200

雾化的二氧化硅                    10

硬脂酸                            10

总量                              360毫克

将这些组份混合和压制成片剂，每片重量665毫克。

每片含有60毫克活性成份的药片，制法如下：

                                       用量(毫克/片)

化合物191                             60

淀粉                                  45 纤维素，微结晶                             35 聚乙烯吡咯烷酮(PVP) (为10％的水溶液)                           4 羧甲基淀粉钠(SCMS)                         4.5 硬脂酸镁                                   0.5 滑石                                       1.0 总量                                       150毫克

将活性成分、淀粉和纤维素通过No.45网目的美国筛，并充分混 合。将PVP溶液与所得的细粉混合，然后通过No.14网目的美国筛。 这样生产的颗粒在50℃干燥，并通过No.18网目的美国筛。将 SCMS、硬脂酸镁及滑石先通过No.60网目的美国筛，然后加入到这 种颗粒中，经混合之后，在压片机上压制成药片，每片重量150毫 克。

每个含有225毫克活性成份的栓剂，其制法如下：

化合物191                   225毫克

饱和脂肪酸甘油酯            2,200毫克

总量                        2,225毫克

将活性成份通过No.60网目美国筛，并悬浮在预先用最低必要 温度加热熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物注入普通2克 容量的栓剂制模中，并让其冷却。

静脉内药剂可按如下方法制备：

化合物191                    100毫升

等渗盐水                     1.000毫升

甘油                         100毫升

将化合物溶解于甘油中，然后用等渗盐水慢慢稀释溶液。然后将 上述原料的溶液以每分钟1毫升的速率对病人进行静脉内给药。

按照专利法规，已经提供了优选实施例和加工条件的描述，但 是本发明的范围并不限于这些。对本领域的技术人员显而易见的对 本发明的各种改进和变换方案均未脱离本发明的范围和精神。

因此，为了理解本发明的范围，应参考下列权利要求。