具有镇痛作用的5,9-甲撑环辛并(b)吡啶-2(1H)酮衍生物及其制备和应用
阅读：671发布：2020-10-26
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1.式(I)所示化合物在制备用于缓解哺乳动物疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症或组织疼痛综合症的药物中的应用，
其中
1 2 3
R表示H、C1-4烃基；R 表示H、卤素、C1-4烃基；R 表示H、卤素、C1-4烃基；
4
R表示苯基、吡啶基、呋喃基或萘基
5 9 9
R表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、R 、OR；
8 9
R表示H、C1-4烃基；R 表示H、C1-6烃基；
n表示1、2、3、4；
C1-4烃基、C1-6烃基是直链烃基、支链烃基或环烃基，是饱和或不饱和的烃基，且能够被一个或多个氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、COOC1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、C(O)NH2、C(O)NHC1-4烃基、C(O)N(C1-4烃基)2、COOH、苯基或取代苯基取代。
2.权利要求1中式(I)所示化合物在制备用于缓解哺乳动物疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症或组织疼痛综合症的药物中的应用，其特征为所述的式(I)所示化合物
1
中R表示H。
3.权利要求1中式(I)所示化合物在制备用于缓解哺乳动物疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症或组织疼痛综合症的药物中的应用，其特征为所述的式(I)所示化合物
2
中R分别表示H、F、Cl、Br、甲基或三氟甲基。
4.权利要求1中式(I)所示化合物在制备用于缓解哺乳动物疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症或组织疼痛综合症的药物中的应用，其特征为所述的式(I)所示化合物
3
中R表示H、F或甲基。
5.权利要求1中式(I)所示化合物在制备用于缓解哺乳动物疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症或组织疼痛综合症的药物中的应用，其特征为所述的式(I)所示化合物
4
中R表示苯基、4-吡啶基或2-呋喃基。
6.权利要求1中式(I)所示化合物在制备用于缓解哺乳动物疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症或组织疼痛综合症的药物中的应用，其特征为所述的式(I)所示化合物制备成制剂时除了含有至少一种式(I)所示化合物外，还可含有药学上合适的载体物质、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂和/或黏合剂，使所述的式(I)所示化合物制备成所述的制剂后可有效地通过口服、口含、静脉、腹腔、皮注、肌注、鼻腔、眼内、吸入、肛内、阴道内或经皮吸收方式给药。
7.权利要求1或6中式(I)所示化合物在制备用于缓解哺乳动物疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症或组织疼痛综合症的药物中的应用，其特征为所述的式(I)所示化合物的剂量为10微克-100毫克。
8.权利要求1或6中式(I)所示化合物在制备用于缓解哺乳动物疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症或组织疼痛综合症的药物中的应用，其特征为所述的疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛及组织疼痛综合症为神经性头痛、纤维肌肉疼痛、由断裂伤引起的疼痛、肿瘤引起的疼痛、伤害导致的疼痛、炎症导致的疼痛、手术后疼痛或由自免疫机制病变引起的疼痛。
9.权利要求1或6中式(I)所示化合物在制备用于缓解哺乳动物疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症或组织疼痛综合症的药物中的应用，其特征为所述的疼痛，功能性疼痛综合症或器官性疼痛为偏头痛。
10.式(X)所示化合物在制备用于缓解哺乳动物疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症的药物中的应用，
其中
R1表示H；
R2表示H、卤素或甲基；
R3表示H、或甲基；
R4-R5表示苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-吡啶基或2-呋喃基；
n表示1、2或3。
11.权利要求10中式(X)所示化合物在制备用于缓解哺乳动物疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症的药物中的应用，其特征为所述的式(X)所示化合物中R1、R2、R3、R4-R5如下所示
R1 R2 R3 R4-R5 n
H H H 苯基 1
H 甲基 H 苯基 1
H H H 3-甲基苯基 1
H H H 2-甲基苯基 1
H H H 4-甲基苯基 1
H H 甲基 苯基 1
H H H 苯基 2
H H H 苯基 3
H 溴 H 苯基 1
H H H 3-溴苯基 1
H H H 2-溴苯基 1
H H H 4-溴苯基 1
H H H 4-氯苯基 1
H H H 3-氯苯基 1
H H H 2-氯苯基 1
H H H 4-甲氧基苯基 1
H H H 2-甲氧基苯基 1
H H H 3-甲氧基苯基 1
H H H 4-吡啶基 1
H H H 2-呋喃基 1
H H H 2-萘基 1
H H H 1-萘基 1
。
12.权利要求10中式(X)所示化合物在制备用于缓解哺乳动物疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症的药物中的应用，其特征为所述的式(X)所示化合物的制剂除了至少含有至少一种式(X)所示化合物外，还可含有药学上合适的载体物质、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、黏合剂，使所述的式(X)所示化合物制备成所述的制剂后可有效地通过口服、口含、静脉、腹腔、皮注、肌注、鼻腔、眼内、吸入、肛内、阴道内或经皮吸收方式给药。
13.权利要求10中式(X)所示化合物在制备用于缓解哺乳动物疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症的药物中的应用，其特征为所述的式(X)所示化合物的剂量为10微克-100毫克。
14.权利要求10中式(X)所示化合物在制备用于缓解哺乳动物疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症的药物中的应用，其特征为所述的疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛及组织疼痛综合症为神经性头痛、纤维肌肉疼痛、由断裂伤引起的疼痛、肿瘤引起的疼痛、伤害导致的疼痛、炎症导致的疼痛、由自免疫机制病变引起的疼痛。
15.权利要求10中式(X)所示化合物在制备用于缓解哺乳动物疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症的药物中的应用，其特征为所述的疼痛、功能性疼痛综合症或器官性疼痛为偏头痛。
具有镇痛作用的5,9-甲撑环辛并(b)吡啶-2(1H)酮衍生
物及其制备和应用
[0001] 发明领域：
[0003] 疼痛，包括癌症病人癌组织扩张引起的神经压迫或损害导致的疼痛、人体组织或器官损伤引起的疼痛、各种由于自身免疫反应比如炎症(关节炎、胃炎、肝炎)引起的疼痛、各种中枢神经(脑组织)异常引起的疼痛，不仅影响了成千上万的病人，而且给社会带来巨大的损失。因而，疼痛管理不仅是对症治疗中的最常见的手段之一，而且已成为癌症晚期病人健康照顾中的一大热点领域。
[0004] 目前常用的镇疼药主要有两类，一类为以吗啡为代表的阿片受体拮抗剂，这类镇痛药具有较强的镇痛药效，但是也有很强的成瘾性；第二类为以扑热息痛为代表的非阿片受体拮抗剂，这类镇痛药以阿斯匹林为先导化合物，经过现代的药物设计、筛选及开发过程而研制成功的新一代有多重镇痛机理的镇痛药，这类镇痛药的镇痛效果较弱，但一般不形成依赖性，因而，尽管其中一些化合物可引起消化道损害，但应用极广，已形成近百亿美元的市场。
[0005] 乙酰胆碱，这个最早被发现的神经递质，及其相应的乙酰胆碱受体和乙酰胆碱酯酶，作为镇痛药的开发靶标的研究却少有报道。EP-A413667和US Pat.No.5,010,083各披露了一类化合物，这些可用于治疗记忆丧失和缓解疼痛，提示改善记忆与镇痛有某种关联。此外，Stoyan曾经报道生物碱Nivalin和Syntostigmine可缓解偏头痛[Stoyan Iv Ikonomoff，ArchivesSuisses de Neurologie，Neurochirurgie et de Psychiatrie，Vol.102，Fascicule，page299-312(1968)]，后来发现这两个化合物可抑制乙酰胆碱酯酶活性。可能由于它们的抑酶活性不够高，或者是由于它们不易透过血脑屏障，这两个化合物，以及随后试验过的其它乙酰胆碱酯酶抑制剂，需要较高的剂量才能发挥出对偏头痛的镇痛疗效。在这种情况下，只有注射才能达到缓解偏头痛药效的血药浓度。这样，一方面，如此高的血药浓度引起很多的毒副作用，另一方面，注射给药极其不方便。因而，把乙酰胆碱酯酶抑制剂用于治疗偏头痛的研究被放弃了。这是第一次提出把乙酰胆碱酯酶抑制剂用于治疗偏头痛这一新思路。
[0006] 这一领域的突破来自于最近新一代乙酰胆碱酯酶抑制剂的研发上的突破。以多奈哌齐为代表的这代乙酰胆碱酯酶抑制剂具有活性高、针对中枢乙酰胆碱酯酶抑制选择性高、较易透过血脑屏障等特点，应可全面克服上述第一代乙酰胆碱酯酶抑制剂用于治疗偏头痛上的缺点。事实确实如此，多奈哌齐在临床上观察到对偏头痛有疗效(US Pat.No.6608088)。石杉碱甲对乙酰胆碱酯酶(ACHE)具有选择性抑制作用，活性高和易通过血脑、脊液屏障的特点，且具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用。最近，我们发现了石杉碱甲和其衍生物具有强镇痛作用(中国专利申请号：200510014685.6)，并对偏头痛有确切疗效。然而，石杉碱甲具有毒性高、治疗指数低、病人最高耐受剂量与有效剂量间窗口不够宽等缺点。
[0007] 本发明发现一类具有镇痛作用的5，9-甲撑环辛并(b)吡啶-2(1H)酮衍生物。通过动物毒理学研究和动物镇痛药效学实验，我们发现这些5，9-甲撑环辛并(b)吡啶-2(1H)酮衍生物镇痛药效高，药效作用时间更长，更重要的是这些5，9-甲撑环辛并(b)吡啶-2(1H)酮衍生物毒性比石杉碱甲低得多。是一类比石杉碱甲更有效、更安全、更方便的镇痛剂。
发明内容：
发明内容：
[0008] 相应地，本发明涉及可用于治疗疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症或组织疼痛综合症的式(I)所示的化合物或其盐或水合物，
[0009]
[0010] 其中
[0012] R5表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、CF3、R9、OR9、NR9R10、NO2、CN、COOR9、O2CR9、9 10 9 10
CONRR 、NRC(O)R 、杂环基、芳香基、式(II)所示的基团：
CONRR 、NRC(O)R 、杂环基、芳香基、式(II)所示的基团：
[0013]
[0014] R6、R7分别表示H、卤素、C1-4烃基；R8、R11、R12分别表示H、C14烃基；R9、R10分别表示H、C1-6烃基；Ar表示芳香环；m表示0、1、2；
[0015] 当R5表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、CF3、R9、OR9、NR9R10、NO2、CN、COOR9、O2CR9、9 10 9 10 5
CONRR 、NRC(O)R 、杂环基、芳香基时，n表示1、2、3、4；当R表示1-4个相同或不同的式(II)所示的基团时，n表示0、1、2、3、4。
CONRR 、NRC(O)R 、杂环基、芳香基时，n表示1、2、3、4；当R表示1-4个相同或不同的式(II)所示的基团时，n表示0、1、2、3、4。
[0016] 上述的C1-4烃基、C1-6烃基可以是直链烃基、支链烃基或环烃基，可以是饱和或不饱和的烃基，且可被一个或多个氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、COOC1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、C(O)NH2、C(O)NHC1-4烃基、C(O)N(C1-4烃基)2、COOH、苯基或取代苯基等取代。
[0017] 环戊叉基、环己叉基、1-甲基哌啶-4-叉基、茚-1-叉基可被一个或多个氟、氯、羟基、C1-4烷氧基、COOC1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、C(O)NH2、C(O)NHC1-4烃基、C(O)N(C1-4烃基)2、COOH、苯基或取代苯基等取代。
[0018] Ar表示芳香环时可以是五元或六元环，可以是一个环或相并的二环、三环，可以含1-3个O、N、S原子，且可被一个或多个氟、羟基、C1-4烷氧基、COOC1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2、C(O)NH2、C(O)NHCx烃基、C(O)N(C1-4烃基)2、COOH等取代。
[0019] 当式(I)所示化合物中出现两个或两个以上R9时它们可以是相同的，也可以是不同的取代基。
[0020] 当式(I)所示化合物中出现两个或两个以上R10时它们可以是相同的，也可以是不同的取代基。
[0021] 用强痛定和阿司匹林作阳性对照的单剂量单时间点热板法测定本发明所述式(I)所示化合物灌胃给药对小鼠的镇痛作用初筛结果列于表3，表3数据提示本发明所述式(I)所示化合物的各种类型化合物均具有一定的镇痛效果。
[0022] 在初筛结果的基础上，选择了一些有代表性的化合物测试其镇痛效果的持续时间，部分测试结果列于表4。测试结果揭示大部分化合物一次口服后镇痛持续时间在2小时以上，其中一些化合物一次口服后镇痛持续时间在4小时以上。同时，测试中对数据进行了统计学处理，所测化合物均具有显著镇痛作用。
[0023] 此外，测试了两个化合物在镇痛模型上的量效关系，结果列于表5。所测化合物均表现出一定的剂量-药效关系，提示镇痛效果来自于所测化合物的药理作用。
[0024] 本发明涉及的用于治疗疼痛，功能性疼痛综合症、器官性疼痛或组织疼痛综合症的式(I)所示化合物及其各种药学上可接受的无机酸盐、有机酸盐、水合物或其它溶剂化物，以及它们的各种晶型，其特征为所述的化合物的适合剂量为0.001-500毫克；比较适合的剂量为0.01-100毫克；最适合的剂量为0.05-50毫克。
[0025] 式(I)所示化合物应用时可以是纯的构型异构体、或各种构型异构体的混合物。
[0026] 式(I)所示化合物中适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症1
或组织疼痛综合症的药物活性成分的化合物是R表示为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基的那些化合物；最适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症或组织疼痛
1
综合症的药物活性成分的化合物是R表示氢的那些化合物。
或组织疼痛综合症的药物活性成分的化合物是R表示为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基的那些化合物；最适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症或组织疼痛
1
综合症的药物活性成分的化合物是R表示氢的那些化合物。
[0027] 式(I)所示化合物中适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症2
或组织疼痛综合症的药物活性成分的化合物是R表示为氢、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基的那些化合物；比较适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症或
2
组织疼痛综合症的药物活性成分的化合物是R表示为氢、氯、甲基、乙基的那些化合物；最适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症或组织疼痛综合症的药物活性
2
成分的化合物是，其中R表示为氢、氟、氯、甲基、三氟甲基的那些化合物。
或组织疼痛综合症的药物活性成分的化合物是R表示为氢、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基的那些化合物；比较适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症或
2
组织疼痛综合症的药物活性成分的化合物是R表示为氢、氯、甲基、乙基的那些化合物；最适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症或组织疼痛综合症的药物活性
2
成分的化合物是，其中R表示为氢、氟、氯、甲基、三氟甲基的那些化合物。
[0028] 式(I)所示化合物中适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症3
或组织疼痛综合症的药物活性成分的化合物是R表示氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、二氟甲基、三氟甲基的那些化合物；比较适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症或组织疼痛综合症的药物活性成分的化合物是R3表示为氢、氟、氯、甲基的那些化合物；最适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症或组
3
织疼痛综合症的药物活性成分的化合物是R表示为氢、氟、甲基的那些化合物。
或组织疼痛综合症的药物活性成分的化合物是R表示氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、二氟甲基、三氟甲基的那些化合物；比较适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症或组织疼痛综合症的药物活性成分的化合物是R3表示为氢、氟、氯、甲基的那些化合物；最适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症或组
3
织疼痛综合症的药物活性成分的化合物是R表示为氢、氟、甲基的那些化合物。
[0029] 式(I)所示化合物中适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合3 4
症或组织疼痛综合症的化合物可以是CRR一起表示为环戊叉基、环己叉基、1-甲基哌啶-4-叉基、茚-1-叉基的那些化合物。
症或组织疼痛综合症的化合物可以是CRR一起表示为环戊叉基、环己叉基、1-甲基哌啶-4-叉基、茚-1-叉基的那些化合物。
[0030] 式(I)所示化合物中适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症4
或组织疼痛综合症的化合物是R表示为甲基、乙基、丙基或异丙基的那些化合物。
或组织疼痛综合症的化合物是R表示为甲基、乙基、丙基或异丙基的那些化合物。
[0031] 式(I)所示化合物中适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症或组织疼痛综合症的化合物还包括Ar表示苯基、萘基、蒽基、吡啶基、呋喃基、吲哚基、噻吩基、吡咯基的那些化合物。
[0032] 式(I)所示化合物中适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症5
或组织疼痛综合症的化合物是R表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、CF3、甲基、乙基、丙基、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、NH2、甲胺基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、NO2、CN、COOMe、COOEt、O2CMe、CONH2、CONHMe、CONMe2、NHC(O)Me、NHC(O)H、N(Me)C(O)Me、N(Me)C(O)H、O2CH、COOH、式(II)所示的基团，
或组织疼痛综合症的化合物是R表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、CF3、甲基、乙基、丙基、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、NH2、甲胺基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、NO2、CN、COOMe、COOEt、O2CMe、CONH2、CONHMe、CONMe2、NHC(O)Me、NHC(O)H、N(Me)C(O)Me、N(Me)C(O)H、O2CH、COOH、式(II)所示的基团，
[0033]
[0034] 其中R6、R7分别表示H、Me、Cl，R11、R12分别表示H，m表示0、1、2。
[0035] 式(I)所示化合物中适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症8
或组织疼痛综合症的化合物是R表示为氢的那些化合物。
或组织疼痛综合症的化合物是R表示为氢的那些化合物。
[0036] 式(I)所示化合物中适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症或组织疼痛综合症的化合物包括但不限于如下化合物：
[0037] 1、(5R，9R，11E)-5-(3-苯基丙-2-烯-1-叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0038] 2、(5R，9R，11E)-5-(3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0039] 3、(5R，9R，11E)-5-(3-(2-甲基苯基)丙-2-烯-1-叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0040] 4、(5R，9R，11E)-5-(3-(3-甲基苯基)丙-2-烯-1-叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0041] 5、(5R，9R，11E)-5-(3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0042] 6、(5R，9R，11E)-5-(3—(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0043] 7、(5R，9R，11E)-5-(3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0044] 8、(5R，9R，11E)-5-(3-(2-氯苯基)丙-2-烯-1-叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0045] 9、(5R，9R，11E)-5-(3-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0046] 10、(5R，9R，11E)-5-(3—(4-氯苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0047] 11、(5R，9R，11E)-5-(3—(2-溴苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0048] 12、(5R，9R，11E)-5-(3—(3-溴苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0049] 13、(5R，9R，11E)-5-(3—(4-溴苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0050] 14、(5R，9R，11E)-5-(3—(2-乙基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0051] 15、(5R，9R，11E)-5-(3—(3-乙基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0052] 16、(5R，9R，11E)-5-(3—(4-乙基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0053] 17、(5R，9R，11E)-5-(3—(2-正丙基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0054] 18、(5R，9R，11E)-5-(3—(3-正丙基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0055] 19、(5R，9R，11E)-5-(3—(4-正丙基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0056] 20、(5R，9R，11E)-5-(3—(2-异丙基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0057] 21、(5R，9R，11E)-5-(3—(3-异丙基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0058] 22、(5R，9R，11E)-5-(3—(4-异丙基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0059] 23、(5R，9R，11E)-5-(3—(2-萘基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0060] 24、(5R，9R，11E)-5-(3—(1-萘基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0061] 25、(5R，9R，11E)-5-(3—(2-呋喃基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0062] 26、(5R，9R，11E)-5-(3—(2-二甲胺基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0063] 27、(5R，9R，11E)-5-(3—(3-二甲胺基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0064] 28、(5R，9R，11E)-5-(3—(4-二甲胺基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0065] 29、(5R，9R，11E)-5-(3—(3，4-二甲氧基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0066] 30、(5R，9R，11E)-5-(3—(3-吲哚基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0067] 31、(5R，9R，11E)-5-(3—(4-吡啶基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0068] 32、(5R，9R，11E)-5-(3—(2-吡啶基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0069] 33、(5R，9R，11E)-5-(3—(3-吡啶基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0070] 34、(5R，9R，11E)-5-(3—(2-噻吩基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0071] 35、(5R，9R，11E)-5-(3—(2-(甲氧基羰基)苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0072] 36、(5R，9R，11E)-5-(3—(3-(甲氧基羰基)苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0073] 37、(5R，9R，11E)-5-(3—(4-(甲氧基羰基)苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0074] 38、(5R，9R，11E)-5-(3—(2-(乙氧基羰基)苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0075] 39、(5R，9R，11E)-5-(3—(3-(乙氧基羰基)苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0076] 40、(5R，9R，11E)-5-(3—(4-(乙氧基羰基)苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0077] 41、(5R，9R，11E)-5-(3—(2-(甲胺基羰基)苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0078] 42、(5R，9R，11E)-5-(3—(3-(甲胺基羰基)苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0079] 43、(5R，9R，11E)-5-(3—(4-(甲胺基羰基)苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0080] 44、(5R，9R，11E)-5-(3—(2-(二甲胺基羰基)苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0081] 45、(5R，9R，11E)-5-(3—(3-(二甲胺基羰基)苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0082] 46、(5R，9R，11E)-5-(3—(4-(二甲胺基羰基)苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0083] 47、(5R，9R，11E)-5-(3—(2-(丙氧基羰基)苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0084] 48、(5R，9R，11E)-5-(3—(3-(丙氧基羰基)苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0085] 49、(5R，9R，11E)-5-(3—(4-(丙氧基羰基)苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0086] 50、(5R，9R，11E)-5-(3—(2-(异丙氧基羰基)苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0087] 51、(5R，9R，11E)-5-(3—(3-(异丙氧基羰基)苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0088] 52、(5R，9R，11E)-5-(3—(4-(异丙氧基羰基)苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0089] 53、(5R，9R，11E)-5-(3—(2-(乙胺基羰基)苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0090] 54、(5R，9R，11E)-5-(3—(3-(乙胺基羰基)苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0091] 55、(5R，9R，11E)-5-(3—(4-(乙胺基羰基)苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0092] 56、(5R，9R，11E)-5-(3—(2-氟苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0093] 57、(5R，9R，11E)-5-(3—(3-氟苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0094] 58、(5R，9R，11E)-5-(3—(4-氟苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0095] 59、(5R，9R，11E)-5-(3—(2-乙酰胺基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0096] 60、(5R，9R，11E)-5-(3—(3-乙酰胺基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0097] 61、(5R，9R，11E)-5-(3—(4-乙酰胺基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0098] 62、(5R，9R，11E)-5-(3—(2-二乙胺基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0099] 63、(5R，9R，11E)-5-(3—(3-二乙胺基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0100] 64、(5R，9R，11E)-5-(3—(4-二乙胺基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0101] 65、(5R，9R，11E)-5-(3—(2-硝基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0102] 66、(5R，9R，11E)-5-(3—(9-蒽基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0103] 67、(5R，9R，11E)-5-(3—苯基-3-甲基-丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0104] 68、(5R，9R，11E)-5-(3—苯基-2-甲基-丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0105] 69、(5R，9R，11E)-5-(3—苯基-2-氯-丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0106] 70、(5R，9R，11E)-5-(3—苯基-3-氯-丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0107] 71、(5R，9R，11E)-5-(5—苯基-戊—2，4—二烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0108] 72、(5R，9R，11E)-5-(7—苯基-庚—2，4，6—三烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0109] 73、(5R，9R，11E)-5-(2—(1-茚叉基)乙叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮。
[0110] 本发明所述的式(I)所示的化合物，可在胃液中慢慢的释放出石杉碱甲。表2列出了实施例2代表的化合物在人造胃液中不同时间石杉碱甲的释放量。表2数据提示本发明所述的实施例2可在3个小时内完全释放出等当量的石杉碱甲，因而提示本发明所述的式(I)所示的化合物是化学缓释型石杉碱甲的前药，并较好地解释了实施例2代表的化合物比石杉碱甲(实施例1)毒性低得多的测试结果。也因此较好地解释了本发明所述式(I)所示的化合物的镇痛效果比石杉碱甲更持久的原因。
[0111] 在小鼠急性毒性测试模型上测试的部分结果列于表1。表1数据揭示本发明所述式(I)所示化合物的毒性比石杉碱甲低。
[0112] 表1：小鼠急性毒性(LD50)的部分测试结果
[0113]
[0114] 综上所述，本发明中式(I)所示的化合物是一类镇痛效果显著、镇痛效果持久、毒副作用低的镇痛剂。
[0115] 本发明还涉及式(I)所示化合物的制备方法，
[0116]
[0117] 其中
[0118] R1表示H、C1-4烃基；R2、R3分别表示H、卤素、C1-4烃基；R4表示C1-6烃基、Ar；或＝4 3
CRR表示环戊叉基、环己叉基、1-甲基哌啶-4-叉基、茚-1-叉基。
CRR表示环戊叉基、环己叉基、1-甲基哌啶-4-叉基、茚-1-叉基。
[0119] R5表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、CF3、R9、OR9、NR9R10、NO2、CN、COOR9、O2CR9、9 10 9 10
CONRR 、NRC(O)R 、杂环基、芳香基、式(II)所示的基团：
CONRR 、NRC(O)R 、杂环基、芳香基、式(II)所示的基团：
[0120]6 7 8 11 12 9 10
[0121] R、R分别表示H、卤素、C1-4烃基；R 、R 、R 分别表示H、C1-4烃基；R 、R 分别表示H、C1-6烃基；Ar表示芳香环；m表示0、1、2；5 9 9 9 10 9 9
[0122] 当R表示H、1-4个相同或不同的F、Cl、Br、CF3、R、OR、NRR 、NO2、CN、COOR、O2CR、9 10 9 10 5
CONRR 、NRC(O)R 、杂环基、芳香基时，n表示1、2、3、4；当R表示1-4个相同或不同的式(II)所示的基团时，n表示0、1、2、3、4。
CONRR 、NRC(O)R 、杂环基、芳香基时，n表示1、2、3、4；当R表示1-4个相同或不同的式(II)所示的基团时，n表示0、1、2、3、4。
[0123] 其特征为制备过程由下列反应步骤组成：
[0124] A、式(III)所示化合物与丙二酸反应得到式(V)所示化合物；
[0126] B、式(V)所示化合物与羰基二咪唑反应得到相应的酰化咪唑，该酰化咪唑经还原试剂还原得到式(VI)所示化合物；
[0127] C、式(VI)所示化合物经氧化反应得到式(VII)所示化合物；
[0128] D、式(VII)所示化合物与式(VIII)所示化合物反应得到式(I)所示化合物。
[0129]
[0130] 除了至少含有一种式(I)所示化合物外，本发明涉及的药物中还可含有载体物质、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、黏合剂。这些辅剂物质的种类及其用量的选择取决于药物是通过口服、口含、静脉、腹腔、皮注、肌注、鼻腔、眼内、吸入、肛内、阴道内、经皮吸收等给药方式给药。
[0131] 本发明涉及的药物可制备成缓释制剂使用。
[0132] 本发明涉及的药物也可与其他合适的药物活性成分做成复方使用。
[0133] 本发明所述的疼痛包括所有有痛感的不适、功能性疼痛综合症、器官性疼痛或组织疼痛综合症，其特征为所述的痛、功能性疼痛综合症及组织疼痛综合症包括但不限于神经性头痛，尤其是偏头痛(migraine)、纤维肌肉疼痛(primary fibromyalgia)、由于断裂伤引起的疼痛(amputation)、肿瘤样神经切断引起的疼痛(tumoral denervation)、伤害引起的神经伤害导致的疼痛(traumatic denervation)、手术后疼痛、内脏疼痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、月经痛或由自免疫机制病变(autoimmune disorder)引起的疼痛。
[0134] H064-5-2(实施例2)在人造胃液中释放石杉碱甲的研究
[0135] 1.仪器与试药
[0136] HPLC(Shimadzu SCL-10Avp，LC-10Atvp pump，SPD-M10Avp，DGU-14A)、紫外分光光度计(岛津UV-260)、石杉碱甲对照品(纯度99％)、H064-5-2样品(天津和美生物技术有限公司自制)、甲醇为色谱纯，水为纯净水，其余试剂均为分析纯。
[0137] 2实验与结果
[0138] 2.1测定波长的选择：精密称取肉桂醛、H064-5-2、石杉碱甲对照品各1mg，分别加甲醇定容10ml。再吸取0.5ml定容10ml，以甲醇为空白，于190～500nm处扫描，确定每一样品的吸收，结果：H064-5-2吸收峰值：204.4、286.8nm；肉桂醛吸收峰值：205.8、210.6、223.2、285.0nm；石杉碱甲吸收峰值：202.2、228.6、311.0、354.2、373.6nm。
[0139] 结论：样品H064-5-2在287nm处有特征吸收峰。
[0140] 2.2色谱条件：C18(150×4.6mm，5u)，流动相：甲醇：水(1：1)，含0.02％三乙醇胺；流速：1ml/min；检测条件：检测器：SPD-M10Avp，检测波长：287nm；进样量：20ul。
[0141] 2.3空白试验：精密吸取0.3ml胃液，加甲醇5ml定容，进样20ul，结果在对照品的出峰时间不出现色谱峰。无干扰。
[0142] 2.4石杉碱甲色谱图：
[0143] 2.4.1精密称取石杉碱甲对照品1.0mg，置10ml量瓶中，加甲醇定容，精密吸取0.05ml，加甲醇定容10ml，进样20ul。得色谱图
[0144] 2.4.2精密称取石杉碱甲对照品1.0mg，置10ml量瓶中，加胃液定容，精密吸取0.05ml， 加甲醇定容10ml，即得浓度为0.5ng/ul溶液。进样20ul。得色谱图
[0145] 2.5肉桂醛色谱图：取肉桂醛对照品少量，加甲醇溶解，得色谱图：
[0146] 2.6标准曲线：精密称取石杉碱甲对照品1.0mg，置10ml量瓶中，加甲醇定容，精密吸取0.05ml，加甲醇定容10ml，即得浓度为0.5ng/ul溶液。分别精密吸取2、4、5、10、25、50ul，按上述色谱条件进样，以石杉碱甲对照品进样量(ng)为纵坐标，主峰面积为横坐标进行线性回归，得标准曲线，结果见下表：
[0147]1 2 3 4 5 6
V(ul) 2 4 5 10 25 50
W(ng) 1 2 2.5 5 12.5 25
A 1088 2252 2856 5555 13859 28743
V(ul) 2 4 5 10 25 50
W(ng) 1 2 2.5 5 12.5 25
A 1088 2252 2856 5555 13859 28743
[0148] y＝0.0008711x+0.1091；r＝0.9998；线性范围：1～25ng。
[0149] 2.7样品的测定：精密称取H064-5-2样品1.0mg，，加胃液超声2min溶解定容10ml，即得浓度为0.1mg/ml溶液。每隔一定时间精密吸取0.03ml，加甲醇定容5ml测定，记录石杉碱甲主峰面积，即得浓度为0.6ng/ul溶液。进样20ul(12ng)，结果见表2及说明书附图1：
[0150] 表2
[0151]样品序号 T(min) A(石杉碱甲) W(ng)(石杉碱甲)
1 0 0 0
2 5 0 0
3 15 1479 1.397
4 35 2282 2.097
5 50 4699 4.202
6 65 5377 4.793
7 80 55654 5.034
8 95 6454 5.731
9 110 6456 5.731
10 140 8063 7.133
11 170 10696 9.426
12 200 10683 9.415
13 230 10706 9.435
1 0 0 0
2 5 0 0
3 15 1479 1.397
4 35 2282 2.097
5 50 4699 4.202
6 65 5377 4.793
7 80 55654 5.034
8 95 6454 5.731
9 110 6456 5.731
10 140 8063 7.133
11 170 10696 9.426
12 200 10683 9.415
13 230 10706 9.435
[0152] 热板法测定灌胃给药对小鼠的镇痛作用
[0153] 1、试验材料
[0154] 1.1试验动物
[0155] 昆明种小白鼠，二级，雌性，体重20±2g，购于北京大学医学部实验动物科学部，动物许可证号：SCXK京2002-0001。
[0156] 1.2试验药物
[0157] 1.2.1合成样品，试验时将样品分别以生理盐水配制成药液供小鼠灌胃给药用。
[0158] 1.2.2强痛定片：30mg/片，天津市力生制药厂生产，批号：0201001，用生理盐水配制成.5mg/ml的药液供小鼠灌胃用。
[0159] 2、试验方法
[0160] 试验采用小鼠热板法，将恒温水浴调节至55±0.5℃，金属盘的底部接触水面，加热后作为刺激。用秒表记录小鼠自投入热板至出现舔后足的时间(s)作为该鼠的痛阈值，试验用20±2克体重的雌性小鼠，给药前先测定每只小鼠的痛阈二次，以平均值不超过30s者为合格。将合格的小鼠随机分组，每组10只，进行试验。先分别测各组药前痛阈值为基础痛阈，给药组分别灌胃给予不同剂量的药物，对照组给予生理盐水，给药体积0.2ml/10g体重，给药 后分别测定每组动物1小时时的痛阈值，结果见表3；给药后分别测定每组动物不同时间的痛阈值，结果见表4和表5。试验数据用SPSS10统计学软件进行组间t检验统计学处理。
[0161] 表3 受试化合物对小鼠热板痛阈(1小时)的影响(x±s，n＝5)
[0162]组别 剂量 (mg/kg) 给药前痛阈(s) 给药后痛阈(s)
对照 -- 12.4±3.07 13.8±2.48
强痛定 30 12.6±3.72 21.6±1.85
实施例4 0.6 12.2±3.31 27.0±5.40
实施例8 0.6 12.8±3.76 23.0±3.52
实施例10 0.6 11.8±3.54 21.0±3.16
实施例12 0.6 12.4±2.58 19.6±4.03
实施例15 0.6 13.0±3.63 28.8±3.92
实施例16 0.6 13.2±3.76 27.4±5.16
实施例18 0.6 13.0±3.03 26.0±5.01
实施例20 0.6 12.6±2.42 25.0±5.18
实施例24 0.6 12.2±2.32 18.8±3.31
实施例26 0.6 12.8±3.49 20.8±3.60
阿司匹林 100 12.4±2.58 18.2±3.71
实施例5 0.6 12.8±3.12 27.6±6.22
实施例7 0.6 12.4±2.33 24.6±5.61
实施例9 0.6 12.4±2.58 25.8±4.35
实施例11 0.6 12.8±3.12 23.0±4.98
实施例13 0.6 12.4±3.01 22.0±4.86
实施例17 0.6 12.2±2.14 24.6±5.46
实施例19 0.6 12.0±2.53 18.6±3.44
实施例22 0.6 12.4±4.13 23.6±4.27
实施例27 0.6 12.4±3.14 21.2±5.53
实施例28 0.6 12.6±2.73 23.4±3.88
对照 -- 12.4±3.07 13.8±2.48
强痛定 30 12.6±3.72 21.6±1.85
实施例4 0.6 12.2±3.31 27.0±5.40
实施例8 0.6 12.8±3.76 23.0±3.52
实施例10 0.6 11.8±3.54 21.0±3.16
实施例12 0.6 12.4±2.58 19.6±4.03
实施例15 0.6 13.0±3.63 28.8±3.92
实施例16 0.6 13.2±3.76 27.4±5.16
实施例18 0.6 13.0±3.03 26.0±5.01
实施例20 0.6 12.6±2.42 25.0±5.18
实施例24 0.6 12.2±2.32 18.8±3.31
实施例26 0.6 12.8±3.49 20.8±3.60
阿司匹林 100 12.4±2.58 18.2±3.71
实施例5 0.6 12.8±3.12 27.6±6.22
实施例7 0.6 12.4±2.33 24.6±5.61
实施例9 0.6 12.4±2.58 25.8±4.35
实施例11 0.6 12.8±3.12 23.0±4.98
实施例13 0.6 12.4±3.01 22.0±4.86
实施例17 0.6 12.2±2.14 24.6±5.46
实施例19 0.6 12.0±2.53 18.6±3.44
实施例22 0.6 12.4±4.13 23.6±4.27
实施例27 0.6 12.4±3.14 21.2±5.53
实施例28 0.6 12.6±2.73 23.4±3.88
[0163] 表4 一些受试化合物对小鼠热板痛阈的影响(x±s，n＝10)
[0164]
[0165] 注：与对照组比较p<0.05＊；p<0.01＊＊；p<0.001＊＊＊
[0166] 表5 一些受试化合物对小鼠热板痛阈的影响的量效关系(x±s，n＝10)
[0167]
[0168] 注：与对照组比较p<0.05＊；p<0.01＊＊；p<0.001＊＊＊
[0169] 附图说明图1：H064-5-2(实施例2)在人造胃液中的释放石杉碱甲曲线具体实施方式：
[0170] 制备1：3—(3-甲基苯基)丙—2—烯—1—酸
[0171] 3—甲基苯甲醛1.2g和丙二酸1.04g于5ml吡啶中，油浴加热反应7小时后，冷却，加入水40ml和饱和Na2CO3水溶液5ml，用乙酸乙酯萃洗两次，水相用6N盐酸调节pH值到无固体析出，过滤，滤饼用1.5N盐酸洗净，烘干，得白色固体330mg。
[0172] 制备2：3—(3-甲基苯基)丙—2—烯—1—醇
[0173] 将制备1中所得化合物，溶于20ml无水THF中，室温搅拌下，加入CDI500mg，室温搅拌24小时，为A；将NaBH4539mg溶于40ml(THF：水＝1：1)中，配成B；将A滴加到B中，搅拌反应40min后，用6N盐酸调节pH值到3左右，用乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层，再用1.5N盐酸萃洗两次，饱和Na2CO3水溶液萃洗3次，水洗一次，饱和NaCl水溶液洗一次，无水MgSO4干燥2小时后过滤，滤液旋蒸，得产品210mg。
[0174] 制备3：3—(3-甲基苯基)丙—2—烯—1—醛
[0175] 将制备2中所得化合物，溶于20ml丙酮中，加入MnO21.111g，室温下搅拌3天，过滤，滤液旋干得粗品230mg。
[0176] 通过由制备1到制备3的合成过程制备了表6所示的醛
[0177] 制备23：2-(环己亚基)乙酸甲酯
[0178] 磷酰基乙酸三甲酯2.184g溶于DCM中，冰浴冷却下搅拌，加入NaH384mg，6小时后将环己酮980mg滴加到反应瓶中，室温搅拌过夜。次日，用水洗反应液两次，饱和NaCl水溶液洗—次，无水MgSO2干燥2小时。过滤，滤液旋干得粗品1.227g。
[0179] 制备24：2-(环己亚基)乙酸
[0180] 制备23所得粗品溶于15mlTHF及15ml甲醇，加入1N LiOH水溶液30ml，室温搅拌过夜。次日，用6N盐酸调节反应体系pH值到1，加入乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，用水洗一次，饱和NaCl水溶液洗一次，无水MgSO4干燥2小时。过滤，滤液旋干得油状粗品0.796g。
[0181] 制备25：2-(环己亚基)乙醛
[0182] 通过由制备2，制备3的过程，用制备24所得化合物制备2-(环己亚基)乙醛。
[0183] 制备26：3—甲基—3—苯丙—2—烯—1—醛
[0184] 通过由制备23到制备25的过程，制备3—甲基—3—苯丙—2—烯—1—醛。
[0185] 制备27：3—苯基-2-溴-丙—2—烯—1—醛
[0186] 肉桂醛1.33g(10mmol)溶于冰醋酸5ml中，冰浴冷却下滴加溴1.62g，加入无水K2CO3搅拌至无气体放出，加热回流30min后，搅拌下倒入冰浴冷却的100ml冷水中，用50ml乙醚萃取三次，合并乙醚层，水洗一次，饱和NaCl水溶液洗一次，无水MgSO4干燥2小时。过滤， 滤液旋干，用无水乙醚：石油醚＝1：1洗净，得淡黄色粉末。
[0187] 表6
[0188]化合物序号 化合物
制备4 3—(3-氯苯基)丙—2—烯—1—醛
制备5 3—(2-氯苯基)丙—2—烯—1—醛
制备6 3—(4-氯苯基)丙—2—烯—1—醛
制备7 3—(2-甲基苯基)丙—2—烯—1—醛
制备8 3—(4-甲基苯基)丙—2—烯—1—醛
制备9 3—(3-甲氧基苯基)丙—2—烯—1—醛
制备10 3—(4-甲氧基苯基)丙—2—烯—1—醛
制备11 3—(2-甲氧基苯基)丙—2—烯—1—醛
制备12 3—(3-溴苯基)丙—2—烯—1—醛
制备13 3—(2-溴苯基)丙—2—烯—1—醛
制备14 3—(4-溴苯基)丙—2—烯—1—醛
制备15 3—(4-吡啶基)丙—2—烯—1—醛
制备16 5—苯基戊—2，4—二烯—1—醛
制备17 3—(1-萘基)丙—2—烯—1—醛
制备18 3—(2-萘基)丙—2—烯—1—醛
制备19 3—(2-呋喃基)丙—2—烯—1—醛
制备20 3—(4-(2-甲醛基乙烯基)苯基)丙—2—烯—1—醛
制备21 3—(9-蒽基)丙—2—烯—1—醛
制备22 2—甲基—3—苯丙—2—烯—1—醛
制备4 3—(3-氯苯基)丙—2—烯—1—醛
制备5 3—(2-氯苯基)丙—2—烯—1—醛
制备6 3—(4-氯苯基)丙—2—烯—1—醛
制备7 3—(2-甲基苯基)丙—2—烯—1—醛
制备8 3—(4-甲基苯基)丙—2—烯—1—醛
制备9 3—(3-甲氧基苯基)丙—2—烯—1—醛
制备10 3—(4-甲氧基苯基)丙—2—烯—1—醛
制备11 3—(2-甲氧基苯基)丙—2—烯—1—醛
制备12 3—(3-溴苯基)丙—2—烯—1—醛
制备13 3—(2-溴苯基)丙—2—烯—1—醛
制备14 3—(4-溴苯基)丙—2—烯—1—醛
制备15 3—(4-吡啶基)丙—2—烯—1—醛
制备16 5—苯基戊—2，4—二烯—1—醛
制备17 3—(1-萘基)丙—2—烯—1—醛
制备18 3—(2-萘基)丙—2—烯—1—醛
制备19 3—(2-呋喃基)丙—2—烯—1—醛
制备20 3—(4-(2-甲醛基乙烯基)苯基)丙—2—烯—1—醛
制备21 3—(9-蒽基)丙—2—烯—1—醛
制备22 2—甲基—3—苯丙—2—烯—1—醛
[0189] 实施例1：(5R，9R，11E)-5-氨基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮(石杉碱甲)。购自上海同田生化技术有限公司。
[0190] 实施例2：(5R，9R，11E)-5-(3—苯丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0191] 石杉碱甲20毫克，肉桂醛77毫克，于2mL异丙醇中回流反应3小时，旋蒸去溶剂，加入无水THF3mL制得溶液后用制备TLC纯化(氯仿：甲醇＝9：1)，得28毫克。MS：357(M+H)。
[0192] 实施例3：(5R，9R，11E)-5-(2—甲基—3—苯丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0193] 用实施例2的方法，由2—甲基—3—苯丙—2—烯—1—醛代替肉桂醛制备而得。MS：371(M+H)。
[0194] 实施例4：(5R，9R，11E)-5-(3—(3-甲基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0195] 用实施例2的方法，由3—(3-甲基苯基)丙—2—烯—1—醛代替肉桂醛制备而得。MS：371(M+H)。
[0196] 实施例5：(5R，9R，11E)-5-(3—(2-甲基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0197] 用实施例2的方法，由3—(2-甲基苯基)丙—2—烯—1—醛代替肉桂醛制备而得。MS：371(M+H)。
[0198] 实施例6：(5R，9R，11E)-5-(3—(4-甲基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0199] 用实施例2的方法，由3—(4-甲基苯基)丙—2—烯—1—醛代替肉桂醛制备而得。MS：371(M+H)。
[0200] 实施例7：(5R，9R，11E)-5-(3—甲基—3—苯丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0201] 用实施例2的方法，由3—甲基—3—苯丙—2—烯—1—醛代替肉桂醛制备而得。MS：371(M+H)。
[0202] 实施例8：(5R，9R，11E)-5-(5—苯戊—2，4—二烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0203] 用实施例2的方法，由5—苯戊—2，4—二烯—1—醛代替肉桂醛制备而得。MS：383(M+H)。实施例9：(5R，9R，11E)-5-(7—苯基庚—2，4，6—三烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0204] 用实施例2的方法，由7—苯基庚—2，4，6—三烯—1—醛代替肉桂醛制备而得。MS：409(M+H)。
[0205] 实施例10：(5R，9R，11E)-5-(2-溴-3—苯基丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0206] 用实施例2的方法，由2-溴-3—苯基丙—2—烯—1—醛代替肉桂醛制备而得。MS：435(M+H)。
[0207] 实施例11：(5R，9R，11E)-5-(3—(3-溴苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0208] 用实施例2的方法，由3—(3-溴苯基)丙—2—烯—1—醛代替肉桂醛制备而得。MS：435(M+H)。
[0209] 实施例12：(5R，9R，11E)-5-(3—(2-溴苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0210] 用实施例2的方法，由3—(2-溴苯基)丙—2—烯—1—醛代替肉桂醛制备而得。MS：435(M+H)。
[0211] 实施例13：(5R，9R，11E)-5-(3—(4-溴苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0212] 用实施例2的方法，由3—(4-溴苯基)丙—2—烯—1—醛代替肉桂醛制备而得。MS：435(M+H)。
[0213] 实施例14：(5R，9R，11E)-5-(3—(4-氯苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0214] 用实施例2的方法，由3—(4-氯苯基)丙—2—烯—1—醛代替肉桂醛制备而得。MS：391(M+H)。
[0215] 实施例15：(5R，9R，11E)-5-(3—(3-氯苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0216] 用实施例2的方法，由3—(3-氯苯基)丙—2—烯—1—醛代替肉桂醛制备而得。MS：391(M+H)。
[0217] 实施例16：(5R，9R，11E)-5-(3—(2-氯苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0218] 用实施例2的方法，由3—(2-氯苯基)丙—2—烯—1—醛代替肉桂醛制备而得。MS：391(M+H)。
[0219] 实施例17：(5R，9R，11E)-5-(3—(4-甲氧基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0220] 用实施例2的方法，由3—(4-甲氧基苯基)丙—2—烯—1—醛代替肉桂醛制备而得。MS：387(M+H)。
[0221] 实施例18：(5R，9R，11E)-5-(3—(2-甲氧基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0222] 用实施例2的方法，由3—(2-甲氧基苯基)丙—2—烯—1—醛代替肉桂醛制备而得。MS：387(M+H)。
[0223] 实施例19：(5R，9R，11E)-5-(3—(3-甲氧基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0224] 用实施例2的方法，由3—(3-甲氧基苯基)丙—2—烯—1—醛代替肉桂醛制备而得。MS：387(M+H)。
[0225] 实施例20：(5R，9R，11E)-5-[3—(4—吡啶)丙—2—烯—1—叉基胺基]-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0226] 用实施例2的方法，由3—(4—吡啶基)丙—2—烯—1—醛代替肉桂醛制备而得。MS：358(M+H)。
[0227] 实施例21：(5R，9R，11E)-5-[3—(2—呋喃基)丙—2—烯—1—叉基胺基]-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2(1H)酮
[0228] 用实施例2的方法，由3—(2—呋喃基)丙—2—烯—1—醛代替肉桂醛制备而得。MS：347(M+H)。
[0229] 实施例22：(5R，9R，11E)-5-(3—(2-萘基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-1，7-二甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2[1H]酮
[0230] 用实施例2的方法，由3—(2—萘基)丙—2—烯—1—醛代替肉桂醛制备而得。MS：407(M+H)。
[0231] 实施例23：(5R，9R，11E)-5-(3—(1-萘基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-1，7-二甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2[1H]酮
[0232] 用实施例2的方法，由3—(1—萘基)丙—2—烯—1—醛代替肉桂醛制备而得。MS：407(M+H)。
[0233] 实施例24：(5R，9R，11E)-5-(2-(环己亚基)乙叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-1，7-二甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2[1H]酮
[0234] 用实施例2的方法，由2-(环己亚基)乙醛代替肉桂醛制备而得。MS：381(M+CH3OH+H)。实施例25：(5R，9R，11E)-5-(3—(4-二甲胺基苯基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-1，7-二甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2[1H]酮[0235] 用实施例2的方法，由3—(4-二甲胺基苯基)丙—2—烯—1—醛代替肉桂醛制备而得。MS：400(M+H)。
[0236] 实施例26：(5R，9R，11E)-5-(3—(9-蒽基)丙—2—烯—1—叉基胺基)-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-1，7-二甲基-5，9-甲撑环辛并[b]吡啶-2[1H]酮
[0237] 用实施例2的方法，由3—(9-蒽基)丙—2—烯—1—醛代替肉桂醛制备而得。MS：457(M+H)。实施例27：用实施例2的方法，由(E)-4-(2-甲醛基乙烯基)苯甲醛代替肉桂醛与两当量的石杉碱甲反应制备而得。MS：609(M+H)。
[0238] 实施例28：用实施例2的方法，由(E)-3-((E)-4-(2-甲醛基乙烯基)苯)-2-烯-丙醛代替肉桂醛与两当量的石杉碱甲反应制备而得。MS：635(M+H)。
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