改善未达最佳给药的化合物包括取代的己糖醇比如卫康醇与二乙酰二脱水卫矛醇的治疗效果的组合物和方法专利检索-艾灸疗法专利检索查询-专利查询网

改善未达最佳给药的化合物包括取代的己糖醇比如卫康醇与二乙酰二脱水卫矛醇的治疗效果的组合物和方法

阅读：876发布：2023-01-09

专利汇可以提供改善未达最佳给药的化合物包括取代的己糖醇比如卫康醇与二乙酰二脱水卫矛醇的治疗效果的组合物和方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明描述了改善早先受限于未达最佳治疗性能的治疗药物的疗效的方法和组合物，通过改善疗效如单一疗法或减少副作用。这样的方法和组合物特别适用于取代的己糖醇，如卫康醇和二乙酰二脱水卫矛醇。，下面是改善未达最佳给药的化合物包括取代的己糖醇比如卫康醇与二乙酰二脱水卫矛醇的治疗效果的组合物和方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种改善未达最佳给药药物治疗的有效性和/或减少其副作用的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(a)确认与药物治疗有效性和/或副作用发生相关的至少一个因素或参数；及
(b)修改上诉因素或参数以改善药物治疗的有效性和/或降低其副作用。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述因素或参数选自以下组成的群组：
(a)剂量改变；
(b)给药途径；
(c)给药时间表；
(d)使用指征；
(e)疾病阶段的选择；
(f)其它指征；
(g)病人选择；
(h)病人/疾病表型；
(i)病人/疾病基因型；
(j)制剂预/后处理；
(k)毒性管理；
(l)药代动力学/药效监测学；
(m)药物组合；
(n)化学增敏；
(o)化学增效；
(p)治疗后病人管理；
(q)替代性医疗/治疗支持；
(r)原料药产品改进；
(s)稀释剂体系；
(t)溶剂体系；
(u)辅药；
(v)剂型；
(w)剂量试剂盒和包装；
(x)药物递送系统；
(y)药物共轭形式；
(z)化合物类似物；
(aa)前体药物；
(ab)多种药物系统；
(ac)生物治疗增强；
(ad)生物耐药性调整；
(ae)放射治疗增强；
(af)新型作用机制；以及
(ag)选择性靶细胞群疗法。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述药物治疗用于治疗过度增生性疾病。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述过度增生性疾病是指癌症。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述未达最佳的药物治疗包括取代的己糖醇的给药。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述取代的己糖醇选自卫康醇及其衍生物所组成的群组。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述取代的己糖醇是卫康醇。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述取代的己糖醇选自二乙酰二脱水卫矛醇及其衍生物所组成的群组。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述取代的己糖醇是二乙酰二脱水卫矛醇。
10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自剂量改变，且所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：所述剂量改变为选自以下组成群组的一种改变：
(i)连续静脉注射数小时至数天；
(ii)双周管理；
2
(iii)剂量大于5毫克/米 /天；
2
(iv)依据病人的耐受性剂量，剂量从1毫克/米 /天逐步升级；
(v)使用咖啡因调节代谢；
(vi)使用异烟肼调节代谢；
(vii)剂量管理选择和间歇性的提高；
2
(viii)单剂量和多剂量静脉推注给药从5毫克/米 /天逐步增加；
2
(ix)口服剂量低于30毫克/米；及
2
(x)口服剂量高于130毫克/米。
12.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自剂量改变，且所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于：所述剂量改变为选自以下组成群组的一种改变：
(i)连续静脉注射数小时至数天；
(ii)双周管理；
2
(iii)剂量大于5毫克/米 /天；
2
(iv)依据病人的耐受性剂量，剂量从1毫克/米 /天逐步升级；
(v)使用咖啡因调节代谢；
(vi)使用异烟肼调节代谢；
(vii)剂量管理选择和间歇性的提高；
2
(viii)单剂量和多剂量静脉推注给药从5毫克/米 /天逐步增加；
2
(ix)口服剂量低于30毫克/米；及
2
(x)口服剂量高于130毫克/米。
14.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自给药途径，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于：所述给药途径选自以下组成的群组：
(i)局部给药；
(ii)膀胱癌血管给药；
(iii)口服给药；
(iv)缓释口服给药；
(v)靶内给药；
(vi)动腔内给药；
(vii)持续注射；及
(ix)间歇性注射。
16.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自给药途径，且所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于：所述给药途径选自以下组成的群组：
(i)局部给药；
(ii)膀胱癌血管给药；
(iii)口服给药；
(iv)缓释口服给药；
(v)靶内给药；
(vi)动腔内给药；
(vii)持续注射；及
(ix)间歇性注射。
18.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自给药时间表，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于：所述给药时间表选自以下组成的群组：
(i)每天给药；
(ii)每周给药；
(iii)连续三周每周给药；
(iv)双周给药；
(v)三周中每两周给药，其中间断1-2周；
(vi)间歇性增强剂量给药；及
(vii)连续多个星期每周天天给药。
20.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自给药时间表，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于：所述给药时间表选自以下组成的群组：
(i)每天给药；
(ii)每周给药；
(iii)连续三周每周给药；
(iv)双周给药；
(v)三周中每两周给药，其中间断1-2周；
(vi)间歇性增强剂量给药；及
(vii)连续多个星期每周天天给药。
22.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自使用指征，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于：所述使用指征选自以下组成的群组：
(i)用于白血病的治疗；
(ii)用于骨髓增生异常综合征的治疗；
(iii)用于血管生成性疾病的治疗；
(iv)用于良性前列腺增生的治疗；
(v)用于牛皮癣的治疗；
(vi)用于痛风的治疗；
(vii)用于移植排斥反应的治疗；
(viii)用于心血管疾病预防再狭窄的治疗；
(ix)用于蕈样肉芽肿病的治疗；
(x)用于骨髓移植；
(xi)作为抗感染剂使用；
(xii)用于治疗艾滋病；及
(xiii)用于治疗淋巴病。
24.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自使用指征，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于：所述使用指征选自以下组成的群组：
(i)用于白血病的治疗；
(ii)用于骨髓增生异常综合征的治疗；
(iii)用于血管生成性疾病的治疗；
(iv)用于良性前列腺增生的治疗；
(v)用于牛皮癣的治疗；
(vi)用于痛风的治疗；
(vii)用于移植排斥反应的治疗；
(viii)用于心血管疾病预防再狭窄的治疗；
(ix)用于蕈样肉芽肿病的治疗；
(x)用于骨髓移植；
(xi)作为抗感染剂使用；
(xii)用于治疗艾滋病；及
(xiii)用于治疗淋巴病。
26.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自疾病阶段的选择，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
27.根据权利要求26所述的方法，其特征在于：所述疾病阶段的选择选自以下组成的群组：
(i)用于治疗结肠癌局部息肉阶段；
(ii)用于口腔白斑病阶段；
(iii)用于血管生成的抑制以阻止或限制恶性肿瘤的转移扩散；及
(iv)用于治疗选自叠氮胸苷（AZT）、双脱氧腺苷（DDI）和逆转录酶抑制剂的艾滋病毒。
28.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自疾病阶段的选择，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
29.根据权利要求28所述的方法，其特征在于：所述疾病阶段的选择选自以下组成的群组：
(i)用于治疗结肠癌局部息肉阶段；
(ii)用于口腔白斑病阶段；
(iii)用于血管生成的抑制以阻止或限制恶性肿瘤的转移扩散；及
(iv)用于治疗选自叠氮胸苷（AZT）、双脱氧腺苷（DDI）和逆转录酶抑制剂的艾滋病毒。
30.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自其它指征，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于：所述其它指征选自以下组成的群组：
(i)作为抗感染剂使用；
(ii)作为抗病毒剂使用；
(iii)作为抗菌剂使用；
(iv)作为治疗胸腔积液的试剂；
(v)作为抗真菌剂使用；
(vi)作为抗寄生虫剂使用；
(vii)作为治疗湿疹的试剂；
(viii)作为治疗带状疱疹（带状疱疹）的试剂；
(ix)作为治疗尖锐湿疹的试剂；
(x)作为治疗人乳突瘤病毒的试剂；及
(xi)作为治疗单纯疱疹病毒的试剂。
32.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自其它指征，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于：所述其它指征选择以下组成的群组：
(i)作为抗感染剂使用；
(ii)作为抗病毒剂使用；
(iii)作为抗菌剂使用；
(iv)作为治疗胸腔积液的试剂；
(v)作为抗真菌剂使用；
(vi)作为抗寄生虫剂使用；
(vii)作为治疗湿疹的试剂；
(viii)作为治疗带状疱疹（带状疱疹）的试剂；
(ix)作为治疗尖锐湿疹的试剂；
(x)作为治疗人乳突瘤病毒的试剂；及
(xi)作为治疗单纯疱疹病毒的试剂。
34.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自病人选择，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
35.根据权利要求34所述的方法，其特征在于：所述病人选择选自以下组成的群组：
(i)选择疾病症状是以高水平代谢酶为特征的患者，代谢酶选自组蛋白脱乙酰基酶和鸟氨酸脱羧酶；
(ii)选择对血小板减少和中性粒细胞减少症的状况具有高度或低度敏感性的患者；
(iii)选择GL毒性不能耐受的患者；及
(iv)选择对某特定基因过度或极少表达为特征的患者，所述某特定基因选自c-Jun基因、G-蛋白偶联受体、信号传导蛋白、血管内皮生长因子、前列腺特异性蛋白和蛋白激酶。
36.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自病人选择，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于：所述病人选择选自以下组成的群组：
(i)选择疾病症状是以高水平代谢酶为特征的患者，代谢酶选自组蛋白脱乙酰基酶和鸟氨酸脱羧酶；
(ii)选择对血小板减少和中性粒细胞减少症的状况具有高度或低度敏感性的患者；
(iii)选择GL毒性不能耐受的患者；及
(iv)选择对某特定基因过度或极少表达为特征的患者，所述某特定基因选自c-Jun基因、G-蛋白偶联受体、信号传导蛋白、血管内皮生长因子、前列腺特异性蛋白和蛋白激酶。
38.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自分析病人或疾病表型，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
39.根据权利要求38所述的方法，其特征在于：所述分析病人或疾病表型选自以下组成群组的方法：
(i)利用诊断工具、诊断技术、诊断试剂盒，或者诊断化验以确定病人特定表型；
(ii)利用一种方法测量标记物，所述标记物选自组蛋白脱乙酰基酶、鸟氨酸脱羧酶、血管内皮生长因子、前列腺特异性蛋白、jun基因产物蛋白和蛋白激酶；
(iii)替代化合物的剂量；及
(iv)对酶的状态的低剂量预测试。
40.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自分析病人或疾病表型，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
41.根据权利要求40所述的方法，其特征在于：所述分析病人或疾病表型选自以下组成群组的方法：
(i)利用诊断工具、诊断技术、诊断试剂盒，或者诊断化验以确定病人特定表型；
(ii)利用一种方法测量标记物，所述标记物选自组蛋白脱乙酰基酶、鸟氨酸脱羧酶、血管内皮生长因子、前列腺特异性蛋白、jun基因产物蛋白和蛋白激酶；
(iii)替代化合物的剂量；及
(iv)对酶的状态的低剂量预测试。
42.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自分析病人或疾病基因型，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
43.根据权利要求42所述的方法，其特征在于：所述分析病人或疾病基因型选自以下组成群组的方法：
(i)利用诊断工具、诊断技术、诊断试剂盒，或者诊断化验以确定病人特定基因型；
(ii)利用基因芯片；
(iii)利用基因表达分析；
(iv)利用单核苷酸多态性（SNP）分析；以及
(v)测量代谢物或代谢酶的水平。
44.根据权利要求43所述的方法，其特征在于：所述方法是使用单核苷酸多态性（SNP）分析，以及单核苷酸多态性分析是基于选自以下组成群组中的一种基因进行：组蛋白脱乙酰基酶，鸟氨酸脱羧酶，血管内皮生长因子，前列腺特异性基因，c-Jun基因，和蛋白激酶。
45.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自分析病人或疾病基因型，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
46.根据权利要求45所述的方法，其特征在于：所述分析病人或疾病基因型选自以下组成群组的方法：
(i)利用诊断工具、诊断技术、诊断试剂盒，或者诊断化验以确定病人特定基因型；
(ii)利用基因芯片；
(iii)利用基因表达分析；
(iv)利用单核苷酸多态性（SNP）分析；以及
(v)测量代谢物或代谢酶的水平。
47.根据权利要求46所述的方法，其特征在于：所述方法是使用单核苷酸多态性（SNP）分析，以及单核苷酸多态性分析是基于选自以下组成群组中的一种基因进行：组蛋白脱乙酰基酶，鸟氨酸脱羧酶，血管内皮生长因子，前列腺特异性基因，c-Jun基因，和蛋白激酶。
48.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自制剂预/后处理，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
49.根据权利要求48所述的方法，其特征在于：所述制剂预/后处理选自以下组成群组的：
(i)使用秋水仙素或类似物；
(ii)使用促尿酸排泄；
(iii)使用尿酸酶；
(iv)非口服使用烟酰胺；
(v)使用缓释形式的烟酰胺；
(vi)使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂；
(vii)使用咖啡因；
(viii)使用亚叶酸钙救援；
(ix)感染控制；以及
(x)使用抗高血压剂。
50.根据权利要求49所述的方法，其特征在于：所述预/后处理是使用促尿酸排泄，所述促尿酸排泄是丙磺舒或其类似物。
51.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自制剂预/后处理，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
52.根据权利要求51所述的方法，其特征在于：所述制剂预/后处理选自以下组成的群组：
(i)使用秋水仙素或类似物；
(ii)使用促尿酸排泄；
(iii)使用尿酸酶；
(iv)非口服使用烟酰胺；
(v)使用缓释形式的烟酰胺；
(vi)使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂；
(vii)使用咖啡因；
(viii)使用亚叶酸钙救援；
(ix)感染控制；以及
(x)使用抗高血压剂。
53.根据权利要求52所述的方法，其特征在于：所述预/后处理是使用促尿酸排泄，所述促尿酸排泄是丙磺舒或其类似物。
54.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自毒性管理，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
55.根据权利要求54所述的方法，其特征在于：所述毒性管理选自以下组成的群组：
(i)使用秋水仙素或类似物；
(ii)使用促尿酸排泄；
(iii)使用尿酸酶；
(iv)非口服使用烟酰胺；
(v)使用缓释形式的烟酰胺；
(vi)使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂；
(vii)使用咖啡因；
(viii)使用亚叶酸钙救援；
(ix)使用缓释别嘌醇；
(x)非口服使用别嘌醇；
(xi)利用骨髓移植；
(xii)使用血细胞兴奋剂；
(xiii)使用血或血小板输注；
(xiv)选自以下试剂的使用：粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺
激因子和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；
(xv)应用疼痛管理技术；
(xvi)使用消炎剂；
(xvii)使用液体；
(xviii)使用皮质类固醇；
(xix)使用胰岛素控制药物；
(xx)使用退热剂；
(xxi)使用抗恶心治疗；
(xxii)使用抗腹泻治疗；
(xxiii)使用N-乙酰半胱氨酸；以及
(xxiv)使用抗组胺剂。
56.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自毒性管理，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
57.根据权利要求56所述的方法，其特征在于：所述毒性管理选自以下组成的群组：
(i)使用秋水仙素或类似物；
(ii)使用促尿酸排泄；
(iii)使用尿酸酶；
(iv)非口服使用烟酰胺；
(v)使用缓释形式的烟酰胺；
(vi)使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂；
(vii)使用咖啡因；
(viii)使用亚叶酸钙救援；
(ix)使用缓释别嘌醇；
(x)非口服使用别嘌醇；
(xi)利用骨髓移植；
(xii)使用血细胞兴奋剂；
(xiii)使用血或血小板输注；
(xiv)选自以下试剂的使用：粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺
激因子和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；
(xv)应用疼痛管理技术；
(xvi)使用消炎剂；
(xvii)使用液体；
(xviii)使用皮质类固醇；
(xix)使用胰岛素控制药物；
(xx)使用退热剂；
(xxi)使用抗恶心治疗；
(xxii)使用抗腹泻治疗；
(xxiii)使用N-乙酰半胱氨酸；以及
(xxiv)使用抗组胺剂。
58.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自药代动力学/药效学监测，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
59.根据权利要求58所述的方法，其特征在于：所述药代动力学/药效监测学选自以下组成群组的方法：
(i)多重测定血浆水平；以及
(ii)在血液或尿液中多重测定至少一个代谢物。
60.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自药代动力学/药效学监测，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
61.根据权利要求60所述的方法，其特征在于：所述药代动力学/药效监测学选自以下组成群组的方法：
(i)多重测定血浆水平；以及
(ii)在血液或尿液中多重测定至少一个代谢物。
62.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自药物组合，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
63.根据权利要求62所述的方法，其特征在于：所述药物组合选自以下组成的群组：
(i)与拓扑异构酶抑制剂结合使用；
(ii)与伪核苷结合使用；
(iii)与伪核苷酸结合使用；
(iv)与胸苷酸合成酶抑制剂结合使用；
(v)与信号转导抑制剂结合使用；
(vi)与顺铂或铂类似物结合使用；
(vii)与烷基化试剂结合使用；
(viii)与抗微管蛋白试剂结合使用；
(ix)与抗代谢物结合使用；
(x)与黄连素结合使用；
(xi)与芹菜甙元结合使用；
(xii)与氨萘非特结合使用；
(xiii)与长春花生物碱结合使用；
(xiv)与5-氟尿嘧啶结合使用；
(xv)与姜黄色素结合使用；
(xvi)与核转录因子NF-kB抑制剂结合使用；
(xvii)与迷迭香酸结合使用；
(xviii)与丙双脒腙结合使用；及
(xix)与汉防已硷结合使用。
64.根据权利要求63所述的方法，其特征在于：所述药物组合是与烷化剂结合使用，所述烷化剂选自以下组成的群组：BCNU，BCNU 晶圆（Gliadel）和CCNU。
65.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自药物组合，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
66.根据权利要求65所述的方法，其特征在于：所述药物组合选自以下组成的群组：
(i)与拓扑异构酶抑制剂结合使用；
(ii)与伪核苷结合使用；
(iii)与伪核苷酸结合使用；
(iv)与胸苷酸合成酶抑制剂结合使用；
(v)与信号转导抑制剂结合使用；
(vi)与顺铂或铂类似物结合使用；
(vii)与烷基化试剂结合使用；
(viii)与抗微管蛋白试剂结合使用；
(ix)与抗代谢物结合使用；
(x)与黄连素结合使用；
(xi)与芹菜甙元结合使用；
(xii)与氨萘非特结合使用；
(xiii)与长春花生物碱结合使用；
(xiv)与5-氟尿嘧啶结合使用；
(xv)与姜黄色素结合使用；
(xvi)与核转录因子NF-kB抑制剂结合使用；
(xvii)与迷迭香酸结合使用；
(xviii)与丙双脒腙结合使用；及
(xix)与汉防已硷结合使用。
67.根据权利要求66所述的方法，其特征在于：所述药物组合是与烷化剂结合使用，所述烷化剂选自BCNU，BCNU晶圆（Gliadel）和CCNU。
68.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自化学增敏，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
69.根据权利要求68所述的方法，其特征在于：所述化学增敏包含使用卫康醇作为化学增敏剂及联合以下组成群组的一试剂：
(i)拓扑异构酶抑制剂；
(ii)伪核苷；
(iii)伪核苷酸；
(iv)胸苷酸合成酶抑制剂；
(v)信号转导抑制剂；
(vi)顺铂或铂类似物；
(vii)烷基化试剂；
(viii)抗微管蛋白试剂；
(ix)抗代谢物；
(x)黄连素；
(xi)芹菜甙元；
(xii)氨萘非特；
(xiii)长春花生物碱；
(xiv)5-氟尿嘧啶；
(xv)姜黄色素；
(xvi)核转录因子NF-kB抑制剂；
(xvii)迷迭香酸；
(xviii)丙双脒腙；及
(xix)汉防已硷。
70.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自化学增敏，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
71.根据权利要求70所述的方法，其特征在于：所述化学增敏包含使用二乙酰二脱水卫矛醇作为化学增敏剂及联合以下组成群组的一试剂：
(i)拓扑异构酶抑制剂；
(ii)伪核苷；
(iii)伪核苷酸；
(iv)胸苷酸合成酶抑制剂；
(v)信号转导抑制剂；
(vi)顺铂或铂类似物；
(vii)烷基化试剂；
(viii)抗微管蛋白试剂；
(ix)抗代谢物；
(x)黄连素；
(xi)芹菜甙元；
(xii)氨萘非特；
(xiii)长春花生物碱；
(xiv)5-氟尿嘧啶；
(xv)姜黄色素；
(xvi)核转录因子NF-kB抑制剂；
(xvii)迷迭香酸；
(xviii)丙双脒腙；及
(xix)汉防已硷。
72.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自化学增效，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
73.根据权利要求72所述的方法，其特征在于：所述化学增效包含使用卫康醇作为化学增效剂及联合以下组成群组的一试剂：
(i)拓扑异构酶抑制剂；
(ii)伪核苷；
(iii)伪核苷酸；
(iv)胸苷酸合成酶抑制剂；
(v)信号转导抑制剂；
(vi)顺铂或铂类似物；
(vii)烷基化试剂；
(viii)抗微管蛋白试剂；
(ix)抗代谢物；
(x)黄连素；
(xi)芹菜甙元；
(xii)氨萘非特；
(xiii)长春花生物碱；
(xiv)5-氟尿嘧啶；
(xv)姜黄色素；
(xvi)核转录因子NF-kB抑制剂；
(xvii)迷迭香酸；
(xviii)丙双脒腙；及
(xix)汉防已硷。
74.根据权利要求73所述的方法，其特征在于：所述试剂是烷化剂，所述烷化剂选自以下组成的群组：
(i)BCNU；
(ii)BCNU晶圆；
(iii)CCNU；
(iv)苯达莫司汀（Treanda）；以及
(v)替莫唑胺（Temodar）。
75.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自化学增效，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
76.根据权利要求75所述的方法，其特征在于：所述化学增效包含使用二乙酰二脱水卫矛醇作为化学增效剂及联合以下组成群组的一试剂：
(i)拓扑异构酶抑制剂；
(ii)伪核苷；
(iii)伪核苷酸；
(iv)胸苷酸合成酶抑制剂；
(v)信号转导抑制剂；
(vi)顺铂或铂类似物；
(vii)烷基化试剂；
(viii)抗微管蛋白试剂；
(ix)抗代谢物；
(x)黄连素；
(xi)芹菜甙元；
(xii)氨萘非特；
(xiii)长春花生物碱；
(xiv)5-氟尿嘧啶；
(xv)姜黄色素；
(xvi)核转录因子NF-kB抑制剂；
(xvii)迷迭香酸；
(xviii)丙双脒腙；及
(xix)汉防已硷。
77.根据权利要求76所述的方法，其特征在于：所述试剂是烷化剂，所述烷化剂选自以下组成的群组：
(i)BCNU；
(ii)BCNU晶圆；
(iii)CCNU；
(iv)苯达莫司汀（Treanda）；以及
(v)替莫唑胺（Temodar）。
78.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自治疗后管理，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
79.根据权利要求78所述的方法，其特征在于：所述治疗后管理选自以下组成的群组：
(i)治疗结合疼痛管理；
(ii)止吐管理；
(iii)抗恶心治疗；
(iv)使用抗炎剂；
(v)使用退热剂；以及
(vi)使用免疫刺激剂。
80.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自治疗后管理，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
81.根据权利要求80所述的方法，其特征在于：所述治疗后管理选自以下组成的群组：
(i)治疗结合疼痛管理；
(ii)止吐管理；
(iii)抗恶心治疗；
(iv)使用抗炎剂；
(v)使用退热剂；以及
(vi)使用免疫刺激剂。
82.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自替代性医疗/治疗支持，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
83.根据权利要求82所述的方法，其特征在于：所述替代性医疗/治疗支持选自以下组成的群组：
(a)催眠；
(b)针灸；
(c)冥想；
(d)通过合成或提取获得的中草药物；以及
(e)应用运动学。
84.根据权利要求83所述的方法，其特征在于：所述替代性医疗/治疗支持是通过合成或提取的中草药物，通过合成或提取的中草药物选自以下组成的群组：
(i)核转录因子NF-κΒ抑制剂；
(ii)天然消炎药；
(iii)免疫增强剂；
(iv)抗菌剂；以及
(v)类黄酮，异黄酮或黄酮。
85.根据权利要求84所述的方法，其特征在于：所述通过合成或提取的中草药物是核转录因子NF-κΒ抑制剂，所述NF-κΒ抑制剂选自白菊，姜黄素和迷迭香酸。
86.根据权利要求84所述的方法，其特征在于：所述通过合成或提取的中草药物是天然消炎药，所述天然消炎药选自大黄酸和白菊。
87.根据权利要求84所述的方法，其特征在于：所述通过合成或提取的中草药物是免疫增强剂，所述免疫增强剂是从草药紫锥菊中发现或提取的。
88.根据权利要求84所述的方法，其特征在于：所述通过合成或提取的中草药物是抗菌剂，所述抗菌剂是小檗碱。
89.根据权利要求84所述的方法，其特征在于：所述通过合成或提取的中草药物是类黄酮，异黄酮或黄酮，所述类黄酮，异黄酮或黄酮选自芹菜甙元，染料木黄酮，染料木苷，
6“-O-丙二酰基染料木苷，6”-O-乙酰染料木苷，大豆苷原，大豆苷，6“-O-丙二酰基大豆苷，6”-O-乙酰基大豆苷，大豆黄苷，大豆黄苷，6“-O-丙二酰基大豆黄苷，以及6-O-乙酰基大豆黄苷。
90.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自原料药产品改进，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
91.根据权利要求90所述的方法，其特征在于：所述原料药产品改进选自以下组成的群组：
(i)盐结构；
(ii)制备均匀的晶体结构；
(iii)制备纯异构体；
(iv)提高纯度；
(v)制备较低的溶剂残余量；以及
(vi)制备较低的重金属残余量。
92.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自原料药产品改进，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
93.根据权利要求92所述的方法，其特征在于：所述原料药产品改进选自以下组成的群组：
(i)盐结构；
(ii)制备均匀的晶体结构；
(iii)制备纯异构体；
(iv)提高纯度；
(v)制备较低的溶剂残余量；以及
(vi)制备较低的重金属残余量。
94.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自稀释剂的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
95.根据权利要求94所述的方法，其特征在于：所述稀释剂选自以下组成的群组：
(i)乳液；
(ii)二甲基亚砜（DMSO）；
(iii)N-甲基甲酰胺（NMF）；
(iv)二甲基甲酰胺；
(v)乙醇；
(vi)苄醇；
(vii)葡萄糖注射用水；
(viii)聚氧乙烯蓖麻油；
(ix)环糊精；以及
(x)聚乙二醇。
96.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自稀释剂的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
97.根据权利要求96所述的方法，其特征在于：所述稀释剂选自以下组成的群组：
(i)乳液；
(ii)二甲基亚砜（DMSO）；
(iii)N-甲基甲酰胺（NMF）；
(iv)二甲基甲酰胺；
(v)乙醇；
(vi)苄醇；
(vii)葡萄糖注射用水；
(viii)聚氧乙烯蓖麻油；
(ix)环糊精；以及
(x)聚乙二醇。
98.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自溶剂体系的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
99.根据权利要求98所述的方法，其特征在于：所述溶剂体系选自以下组成的群组：
(i)乳液；
(ii)二甲基亚砜（DMSO）；
(iii)N-甲基甲酰胺（NMF）；
(iv)二甲基甲酰胺；
(v)乙醇；
(vi)苄醇；
(vii)葡萄糖注射用水；
(viii)聚氧乙烯蓖麻油；
(ix)环糊精；以及
(x)聚乙二醇。
100.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自溶剂体系的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
101.根据权利要求100所述的方法，其特征在于：所述溶剂体系选自以下组成的群组：
(i)乳液；
(ii)二甲基亚砜（DMSO）；
(iii)N-甲基甲酰胺（NMF）；
(iv)二甲基甲酰胺；
(v)乙醇；
(vi)苄醇；
(vii)葡萄糖注射用水；
(viii)聚氧乙烯蓖麻油；
(ix)环糊精；以及
(x)聚乙二醇。
102.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自辅药的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
103.根据权利要求102所述的方法，其特征在于：所述辅药选自以下组成的群组：
(i)甘露醇；
(ii)白蛋白；
(iii)乙二胺四乙酸；
(iv)亚硫酸氢钠；
(v)苄基醇；
(vi)碳酸盐缓冲液；以及
(vii)磷酸盐缓冲液。
104.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自辅药的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
105.根据权利要求104所述的方法，其特征在于：所述辅药选自以下组成的群组：
(i)甘露醇；
(ii)白蛋白；
(iii)乙二胺四乙酸；
(iv)亚硫酸氢钠；
(v)苄基醇；
(vi)碳酸盐缓冲液；以及
(vii)磷酸盐缓冲液。
106.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自剂型的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
107.根据权利要求106所述的方法，其特征在于：所述剂型选自以下组成的群组：
(i)片剂；
(ii)胶囊；
(iii)外用凝胶；
(iv)外用药膏；
(v)贴剂；
(vi)栓剂；以及
(vii)填充冻干剂型。
108.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自剂型的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
109.根据权利要求108所述的方法，其特征在于：所述剂型选自以下组成的群组：
(i)片剂；
(ii)胶囊；
(iii)外用凝胶；
(iv)外用药膏；
(v)贴剂；
(vi)栓剂；以及
(vii)填充冻干剂型。
110.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自剂量试剂盒和包装的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
111.根据权利要求110所述的方法，其特征在于：所述剂量试剂盒和包装选自琥珀色瓶以防止光照和特殊涂层的瓶塞以提高保质期限内的稳定性。
112.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自剂量试剂盒和包装的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
113.根据权利要求112所述的方法，其特征在于：所述剂量试剂盒和包装选自琥珀色瓶以防止光照和特殊涂层的瓶塞以提高保质期限内的稳定性。
114.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自药物递送系统的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
115.根据权利要求114所述的方法，其特征在于：所述药物递送系统选自以下组成的群组：
(i)纳米晶体；
(ii)可生物消化的聚合物；
(iii)脂质体；
(iv)缓控释注射凝胶；以及
(v)微球。
116.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自药物递送系统的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
117.根据权利要求116所述的方法，其特征在于：所述药物递送系统选自以下组成的群组：
(i)纳米晶体；
(ii)可生物消化的聚合物；
(iii)脂质体；
(iv)缓控释注射凝胶；以及
(v)微球。
118.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自药物共轭形式的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
119.根据权利要求118所述的方法，其特征在于：所述药物共轭形式选自以下组成的群组：
(i)聚合物体系；
(ii)聚丙交酯；
(iii)聚乙交酯；
(iv)氨基酸；
(v)多肽；以及
(vi)多价交联剂。
120.根据权利要求119所述的方法，其特征在于：所述药物共轭形式是一聚合物体系，所述聚合物体系是聚乙二醇。
121.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自药物共轭形式的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
122.根据权利要求121所述的方法，其特征在于：所述药物共轭形式选自以下组成的群组：
(i)聚合物体系；
(ii)聚丙交酯；
(iii)聚乙交酯；
(iv)氨基酸；
(v)多肽；以及
(vi)多价交联剂。
123.根据权利要求122所述的方法，其特征在于：所述药物共轭形式是一聚合物体系，所述聚合物体系是聚乙二醇。
124.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自化合物类似物的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
125.根据权利要求124所述的方法，其特征在于：所述化合物类似物选自以下组成的群组：
(i)改变侧链以增加或减少亲脂性；
(ii)添加一个额外的官能度以改变以下属性：反应性、电子亲和势和结合能力；以及(iii)改变盐的形式。
126.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自化合物类似物的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
127.根据权利要求126所述的方法，其特征在于：所述化合物类似物选自以下组成的群组：
(i)改变侧链以增加或减少亲脂性；
(ii)添加一个额外的官能度以改变以下属性：反应性、电子亲和势和结合能力；以及(iii)改变盐的形式。
128.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自前体药物系统的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
129.根据权利要求128所述的方法，其特征在于：所述前体药物系统选自以下组成的群组：
(i)使用酶敏感的酯；
(ii)使用二聚体；
(iii)使用希夫碱
(iv)使用吡哆醛的配合物；以及
(v)使用咖啡因的配合物。
130.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自前体药物系统的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
131.根据权利要求130所述的方法，其特征在于：所述前体药物系统选自以下组成的群组：
(i)使用酶敏感的酯；
(ii)使用二聚体；
(iii)使用希夫碱
(iv)使用吡哆醛的配合物；以及
(v)使用咖啡因的配合物。
132.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自多种药物系统的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
133.根据权利要求132所述的方法，其特征在于：所述多种药物系统选自以下组成群组的机制中的一种：
(i)使用多药耐药抑制剂；
(ii)使用特定的耐药性抑制剂；
(iii)使用选择性酶特定抑制剂；
(iv)使用信号转导抑制剂；
(v)使用修复抑制剂；以及
(vi)使用没有重叠副作用的拓扑异构酶抑制剂。
134.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自多种药物系统的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
135.根据权利要求134所述的方法，其特征在于：所述多种药物系统选自以下组成群组的机制中的一种：
(i)使用多药耐药抑制剂；
(ii)使用特定的耐药性抑制剂；
(iii)使用选择性酶特定抑制剂；
(iv)使用信号转导抑制剂；
(v)使用修复抑制剂；以及
(vi)使用没有重叠副作用的拓扑异构酶抑制剂。
136.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自生物治疗增强的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
137.根据权利要求136所述的方法，其特征在于：所述生物治疗增强联合使用敏化剂/增强剂和选自以下组成群组的治疗试剂或技术：
(i)细胞因子；
(ii)淋巴因子；
(iii)治疗性抗体；
(iv)反义治疗；
(v)基因治疗；
(vi)核酶；以及
(vii)RNA干扰。
138.根据权利要求137所述的方法，其特征在于：所述生物治疗增强通过与治疗性抗体联合使用实现，所述治疗性抗体选自以下组成的群组：贝伐单抗（阿瓦斯丁），美罗华（利妥昔），曲妥珠单抗（赫赛汀），与西妥昔单抗（爱必妥）。
139.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自生物治疗增强的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
140.根据权利要求139所述的方法，其特征在于：所述生物治疗增强联合使用敏化剂/增强剂和选自以下组成群组的治疗试剂或技术：
(i)细胞因子；
(ii)淋巴因子；
(iii)治疗性抗体；
(iv)反义治疗；
(v)基因治疗；
(vi)核酶；以及
(vii)RNA干扰。
141.根据权利要求140所述的方法，其特征在于：所述生物治疗增强通过与治疗性抗体联合使用实现，所述治疗性抗体选以下组成的群组：自贝伐单抗（阿瓦斯丁），美罗华（利妥昔），曲妥珠单抗（赫赛汀），与西妥昔单抗（爱必妥）。
142.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自生物耐药性调整的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
143.根据权利要求142所述的方法，其特征在于：所述生物耐药性调整联合使用选自以下组成群组的抑制肿瘤耐药性的治疗试剂或技术：
(i)生物反应调节剂；
(ii)细胞因子；
(iii)淋巴因子；
(iv)治疗性抗体；
(v)反义治疗；
(vi)基因治疗；
(vii)核酶；以及
(viii)RNA干扰。
144.根据权利要求143所述的方法，其特征在于：所述生物耐药性调整包括使用治疗性抗体用于抑制肿瘤耐药性，所述治疗性抗体选自以下组成的群组：阿瓦斯丁，利妥昔，赫赛汀和爱必妥。
145.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自生物耐药性调整的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
146.根据权利要求145所述的方法，其特征在于：所述生物耐药性调整联合使用选自以下组成群组的抑制肿瘤耐药性的治疗试剂或技术：
(i)生物反应调节剂；
(ii)细胞因子；
(iii)淋巴因子；
(iv)治疗性抗体；
(v)反义治疗；
(vi)基因治疗；
(vii)核酶；以及
(viii)RNA干扰。
147.根据权利要求146所述的方法，其特征在于：所述生物耐药性调整包括使用治疗性抗体用于抑制肿瘤耐药性，所述治疗性抗体选自以下组成的群组：阿瓦斯汀，利妥昔单抗，赫赛汀和爱必妥。
148.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自放射治疗增强的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
149.根据权利要求148所述的方法，其特征在于：所述放射治疗增强选自以下组成群组的试剂或技术：
(i)乏氧细胞增敏剂；
(ii)放射增敏剂/保护器；
(iii)光敏剂；
(iv)放射修复抑制剂；
(v)硫醇耗尽；
(vi)血管靶向药物；
(vii)DNA修复酶抑制剂；
(viii)放射性粒子；
(ix)放射性核素；
(x)放射性标记抗体；及
(xi)近距放射性治疗。
150.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自放射治疗增强的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
151.根据权利要求150所述的方法，其特征在于：所述放射治疗增强选自以下组成群组的试剂或技术：
(i)乏氧细胞增敏剂；
(ii)放射增敏剂/保护器；
(iii)光敏剂；
(iv)放射修复抑制剂；
(v)硫醇耗尽；
(vi)血管靶向药物；
(vii)DNA修复酶抑制剂；
(viii)放射性粒子；
(ix)放射性核素；
(x)放射性标记抗体；及
(xi)近距放射性治疗。
152.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自新型作用机制的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
153.根据权利要求152所述的方法，其特征在于：所述新型作用机制为具有以下目标或机制的治疗相互作用：
(i)聚-ADP核糖聚合酶的抑制剂；
(ii)影响血管或血管扩张的试剂；
(iii)致癌基因靶向药物；
(iv)信号转导抑制剂；
(v)表皮生长因子受体的抑制作用；
(vi)蛋白激酶C的抑制作用；
(vii)磷脂酶C下调；
(viii)Jun基因下调；
(ix)组蛋白基因；
(x)血管内皮生长因子；
(xi)鸟氨酸脱羧酶；
(xii)泛素C；
(xiii)jun D基因；
(xiv)V-jun基因；
(xv)G蛋白偶联受体（GPCRs）；
(xvi)蛋白激酶A；
(xvii)除蛋白激酶A以外的蛋白激酶；
(xviii)前列腺特异基因；
(xix)端粒酶；以及
(xx)组蛋白去乙酰化酶。
154.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自新型作用机制的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
155.根据权利要求154所述的方法，其特征在于：所述新型作用机制为具有以下目标或机制的治疗相互作用：
(i)聚-ADP核糖聚合酶的抑制剂；
(ii)影响血管或血管扩张的试剂；
(iii)致癌基因靶向药物；
(iv)信号转导抑制剂；
(v)表皮生长因子受体的抑制作用；
(vi)蛋白激酶C的抑制作用；
(vii)磷脂酶C下调；
(viii)Jun基因下调；
(ix)组蛋白基因；
(x)血管内皮生长因子；
(xi)鸟氨酸脱羧酶；
(xii)泛素C；
(xiii)jun D基因；
(xiv)V-jun基因；
(xv)G蛋白偶联受体；
(xvi)蛋白激酶A；
(xvii)除蛋白激酶A以外的蛋白激酶；
(xviii)前列腺特异基因；
(xix)端粒酶；以及
(xx)组蛋白去乙酰化酶。
156.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自选择性靶细胞群疗法的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括卫康醇的给药。
157.根据权利要求156所述的方法，其特征在于：所述选择性靶细胞群疗法选自以下组成的群组：
(i)使用针对辐射敏感的细胞；
(ii)使用针对辐射耐受的细胞；
(iii)使用针对能量耗尽的细胞；以及
(iv)使用针对血管内皮细胞。
158.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述改善来自选择性靶细胞群疗法的使用，所述未达最佳的给药药物治疗包括二乙酰二脱水卫矛醇的给药。
159.根据权利要求158所述的方法，其特征在于：所述选择性靶细胞群疗法选自以下组成的群组：
(i)使用针对辐射敏感的细胞；
(ii)使用针对辐射耐受的细胞；
(iii)使用针对能量耗尽的细胞；以及
(iv)使用针对血管内皮细胞。
160.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述未达最佳的给药药物治疗包括选自以下组成群组的治疗试剂的给药：阿瓦斯丁（贝伐单抗），美罗华（利妥昔单抗），多吉美（索拉非尼），达沙替尼，尼罗替尼，普鲁文(sipuleucel-T)，特罗凯（厄洛替尼），以及易瑞沙（吉非替尼）。
161.一种改善未达最佳给药药物治疗的有效性和/或减少其副作用的组合物，其特征在于：包括选自以下组成群组的一个替代选择：
(a)有效治疗量的改良的治疗试剂或者衍生物、类似物，或治疗试剂的前体药物，或改良的治疗试剂，其中，改良的治疗试剂或者衍生物、类似物，或治疗试剂或改良的治疗试剂的前体药物，与未修饰的治疗试剂相比，具有更好的治疗有效性或更低的副作用；
(b)一种组合物，包括：
(i)有效治疗量的治疗试剂，修饰的治疗试剂或衍生物、类似物，或治疗试剂或修饰的治疗试剂的前体药物；以及
(ii)至少一个附加的治疗剂，治疗剂受限于化学增敏，治疗剂受限于化学增效、稀释剂、赋形剂、溶剂体系，或药物递送系统，其中，组合物相比于未修饰的治疗剂，具有更好的治疗有效性或更低的副作用；
(c)纳入剂型的有效治疗量的治疗试剂、修饰的治疗试剂，或者衍生物、类似物，或者治疗试剂或修饰的治疗试剂的前体药物，其中，纳入剂型的治疗试剂、修饰的治疗试剂，或者衍生物、类似物，或者治疗试剂或修饰的治疗试剂的前体药物，与未修饰的治疗试剂相比，具有更好的治疗有效性或更低的副作用；
(d)纳入剂量试剂盒和包装的有效治疗量的治疗试剂、修饰的治疗试剂，或者衍生物、类似物，或者治疗试剂或修饰的治疗试剂的前体药物，其中，纳入剂量试剂盒和包装的治疗试剂、修饰的治疗试剂，或者衍生物、类似物，或者治疗试剂或修饰的治疗试剂的前体药物，与未修饰的治疗试剂相比，具有更好的治疗有效性或更低的副作用；以及
(e)受限于原料药产品改进的有效治疗量的治疗试剂、修饰的治疗试剂，或者衍生物、类似物，或者治疗试剂或修饰的治疗试剂的前体药物，其中，纳入原料药产品改进的治疗试剂、修饰的治疗试剂，或者衍生物、类似物，或者治疗试剂或修饰的治疗试剂的前体药物，与未修饰的治疗试剂相比，具有更好的治疗有效性或更低的副作用。
162.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述组合物对于癌症治疗具有更好的疗效或更低的副作用。
163.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述未修饰的治疗试剂是指卫康醇。
164.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述未修饰的治疗试剂是指二乙酰二脱水卫矛醇。
165.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述未修饰的治疗试剂选自以下组成的群组：阿瓦斯丁（贝伐单抗），美罗华（利妥昔单抗），多吉美（索拉非尼），达沙替尼，尼罗替尼，普鲁文(sipuleucel-T)，特罗凯（厄洛替尼），以及易瑞沙（吉非替尼）。
166.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述组合物选自以下组成群组的药物组合物：
(a)卫康醇；
(b)一种附加的治疗试剂，选自以下组成的群组：
(i)拓扑异构酶抑制剂；
(ii)伪核苷；
(iii)伪核苷酸；
(iv)胸苷酸合成酶抑制剂；
(v)信号转导抑制剂；
(vi)顺铂或铂类似物；
(vii)烷基化试剂；
(viii)抗微管蛋白试剂；
(ix)抗代谢物；
(x)黄连素；
(xi)芹菜甙元；
(xii)氨萘非特；
(xiii)长春花生物碱；
(xiv)5-氟尿嘧啶；
(xv)姜黄色素；
(xvi)核转录因子NF-kB抑制剂；
(xvii)迷迭香酸；
(xviii)丙双脒腙；以及
(xix)汉防已硷。
167.根据权利要求166所述的组合物，其特征在于：所述附加的治疗试剂是烷基化试剂，所述烷基化试剂选自以下组成的群组：BCNU，BCNU晶圆，CCNU，苯达莫司汀（Treanda），和替莫唑胺（Temodar）。
168.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述组合物选自以下组成群组的药物组合物：
(a)二乙酰二脱水卫矛醇；
(b)一种附加的治疗试剂，选自以下组成的群组：
(i)拓扑异构酶抑制剂；
(ii)伪核苷；
(iii)伪核苷酸；
(iv)胸苷酸合成酶抑制剂；
(v)信号转导抑制剂；
(vi)顺铂或铂类似物；
(vii)烷基化试剂；
(viii)抗微管蛋白试剂；
(ix)抗代谢物；
(x)黄连素；
(xi)芹菜甙元；
(xii)氨萘非特；
(xiii)长春花生物碱；
(xiv)5-氟尿嘧啶；
(xv)姜黄色素；
(xvi)核转录因子NF-kB抑制剂；
(xvii)迷迭香酸；
(xviii)丙双脒腙；以及
(xix)汉防已硷。
169.根据权利要求168所述的组合物，其特征在于：所述附加的治疗试剂是烷基化试剂，所述烷基化试剂选自BCNU，BCNU晶圆，CCNU，苯达莫司汀（Treanda），和替莫唑胺（Temodar）。
170.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述组合物选自以下组成群组的药物组合物：
(a)卫康醇；
(b)一种受限于化学增敏的治疗试剂，所述化学试剂选自以下组成的群组：
(i)拓扑异构酶抑制剂；
(ii)伪核苷；
(iii)伪核苷酸；
(iv)胸苷酸合成酶抑制剂；
(v)信号转导抑制剂；
(vi)顺铂或铂类似物；
(vii)烷基化试剂；
(viii)抗微管蛋白试剂；
(ix)抗代谢物；
(x)黄连素；
(xi)芹菜甙元；
(xii)氨萘非特；
(xiii)长春花生物碱；
(xiv)5-氟尿嘧啶；
(xv)姜黄色素；
(xvi)核转录因子NF-kB抑制剂；
(xvii)迷迭香酸；
(xviii)丙双脒腙；以及
(xix)汉防已硷；
其中所述卫康醇作为化学增敏剂的作用。
171.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述组合物选自以下组成群组的药物组合物：
(a)二乙酰二脱水卫矛醇；
(b)一种受限于化学增敏的治疗试剂，所述化学试剂选自以下组成的群组：
(i)拓扑异构酶抑制剂；
(ii)伪核苷；
(iii)伪核苷酸；
(iv)胸苷酸合成酶抑制剂；
(v)信号转导抑制剂；
(vi)顺铂或铂类似物；
(vii)烷基化试剂；
(viii)抗微管蛋白试剂；
(ix)抗代谢物；
(x)黄连素；
(xi)芹菜甙元；
(xii)氨萘非特；
(xiii)长春花生物碱；
(xiv)5-氟尿嘧啶；
(xv)姜黄色素；
(xvi)核转录因子NF-kB抑制剂；
(xvii)迷迭香酸；
(xviii)丙双脒腙；以及
(xix)汉防已硷；
其中所述二乙酰二脱水卫矛醇作为化学增敏剂的作用。
172.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述组合物选自以下组成群组的药物组合物：
(a)卫康醇；
(b)一种受限于化学增效的治疗试剂，所述化学试剂选自以下组成的群组：
(i)拓扑异构酶抑制剂；
(ii)伪核苷；
(iii)伪核苷酸；
(iv)胸苷酸合成酶抑制剂；
(v)信号转导抑制剂；
(vi)顺铂或铂类似物；
(vii)烷基化试剂；
(viii)抗微管蛋白试剂；
(ix)抗代谢物；
(x)黄连素；
(xi)芹菜甙元；
(xii)氨萘非特；
(xiii)长春花生物碱；
(xiv)5-氟尿嘧啶；
(xv)姜黄色素；
(xvi)核转录因子NF-kB抑制剂；
(xvii)迷迭香酸；
(xviii)丙双脒腙；
(xix)汉防已硷；以及
(xx)生物治疗剂；
其中所述卫康醇作为化学增效剂的作用。
173.根据权利要求172所述的组合物，其特征在于：所述额外的治疗试剂是生物治疗剂，所述生物治疗剂为选自阿瓦斯汀，赫赛汀，利妥昔单抗的抗体，和爱必妥中的一种抗体。
174.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述组合物选自以下组成群组的药物组合物：
(a)二乙酰二脱水卫矛醇；
(b)一种受限于化学增效的治疗试剂，所述化学试剂选自以下组成的群组：
(i)拓扑异构酶抑制剂；
(ii)伪核苷；
(iii)伪核苷酸；
(iv)胸苷酸合成酶抑制剂；
(v)信号转导抑制剂；
(vi)顺铂或铂类似物；
(vii)烷基化试剂；
(viii)抗微管蛋白试剂；
(ix)抗代谢物；
(x)黄连素；
(xi)芹菜甙元；
(xii)氨萘非特；
(xiii)长春花生物碱；
(xiv)5-氟尿嘧啶；
(xv)姜黄色素；
(xvi)核转录因子NF-kB抑制剂；
(xvii)迷迭香酸；
(xviii)丙双脒腙；
(xix)汉防已硷；以及
(xx)生物治疗剂；
其中所述二乙酰二脱水卫矛醇作为化学增效剂的作用。
175.根据权利要求174所述的组合物，其特征在于：所述额外的治疗试剂是生物治疗剂，所述生物治疗剂为选自阿瓦斯汀，赫赛汀，利妥昔单抗的抗体，和爱必妥中的一种抗体。
176.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述治疗试剂是指卫康醇，并且所述卫康醇受限于原料药产品改进，其中原料药产品改进选自以下组成：
(i)盐结构；
(ii)制备均匀的晶体结构；
(iii)制备纯异构体；
(iv)提高纯度；
(v)制备较低的溶剂残余量；以及
(vi)制备较低的重金属残余量。
177.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述治疗试剂是指二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述二乙酰二脱水卫矛醇受限于原料药产品改进，其中原料药产品改进选自以下组成的群组：
(i)盐结构；
(ii)制备均匀的晶体结构；
(iii)制备纯异构体；
(iv)提高纯度；
(v)制备较低的溶剂残余量；以及
(vi)制备较低的重金属残余量。
178.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述治疗试剂是指卫康醇，并且所述组合物包括稀释剂体系，其中所述稀释剂体系选自以下组成的群组：
(i)乳液；
(ii)二甲基亚砜（DMSO）；
(iii)N-甲基甲酰胺（NMF）；
(iv)二甲基甲酰胺；
(v)乙醇；
(vi)苄醇；
(vii)葡萄糖注射用水；
(viii)聚氧乙烯蓖麻油；
(ix)环糊精；以及
(x)聚乙二醇。
179.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述治疗试剂是指二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述组合物包括稀释剂体系，其中所述稀释剂体系选自以下组成的群组：
(i)乳液；
(ii)二甲基亚砜（DMSO）；
(iii)N-甲基甲酰胺（NMF）；
(iv)二甲基甲酰胺；
(v)乙醇；
(vi)苄醇；
(vii)葡萄糖注射用水；
(viii)聚氧乙烯蓖麻油；
(ix)环糊精；以及
(x)聚乙二醇。
180.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述治疗试剂是卫康醇，并且所述组合物包括溶剂体系，其中所述溶剂体系选自以下组成的群组：
(i)乳液；
(ii)二甲基亚砜（DMSO）；
(iii)N-甲基甲酰胺（NMF）；
(iv)二甲基甲酰胺；
(v)乙醇；
(vi)苄醇；
(vii)葡萄糖注射用水；
(viii)聚氧乙烯蓖麻油；
(ix)环糊精；以及
(x)聚乙二醇。
181.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述治疗试剂是二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述组合物包括溶剂体系，其中所述溶剂体系选自以下组成的群组：
(i)乳液；
(ii)二甲基亚砜（DMSO）；
(iii)N-甲基甲酰胺（NMF）；
(iv)二甲基甲酰胺；
(v)乙醇；
(vi)苄醇；
(vii)葡萄糖注射用水；
(viii)聚氧乙烯蓖麻油；
(ix)环糊精；以及
(x)聚乙二醇。
182.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述治疗试剂是卫康醇，并且所述组合物包括辅药，其中所述辅药选自以下组成的群组：
(i)甘露醇；
(ii)白蛋白；
(iii)乙二胺四乙酸；
(iv)亚硫酸氢钠；
(v)苄基醇；
(vi)碳酸盐缓冲液；
(vii)磷酸盐缓冲液。
183.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述治疗试剂是二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述组合物包括辅药，其中所述辅药选自以下组成的群组：
(i)甘露醇；
(ii)白蛋白；
(iii)乙二胺四乙酸；
(iv)亚硫酸氢钠；
(v)苄基醇；
(vi)碳酸盐缓冲液；及
(vii)磷酸盐缓冲液。
184.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述治疗试剂是卫康醇，所述卫康醇纳入选自以下组成群组的剂型：
(i)片剂；
(ii)胶囊；
(iii)外用凝胶；
(iv)外用药膏；
(v)贴剂；
(vi)栓剂；以及
(vii)填充冻干剂型。
185.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述治疗试剂是二乙酰二脱水卫矛醇，所述二乙酰二脱水卫矛醇纳入选自以下组成群组的剂型：
(i)片剂；
(ii)胶囊；
(iii)外用凝胶；
(iv)外用药膏；
(v)贴剂；
(vi)栓剂；以及
(vii)填充冻干剂型。
186.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述治疗试剂是卫康醇，并且所述卫康醇纳入剂量试剂盒和包装的使用，所述剂量试剂盒和包装选自琥珀色瓶以防止光照和特殊涂层的瓶塞以提高保质期限内的稳定性。
187.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述治疗试剂是二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述二乙酰二脱水卫矛醇纳入剂量试剂盒和包装的使用，所述剂量试剂盒和包装选自琥珀色瓶以防止光照和特殊涂层的瓶塞以提高保质期限内的稳定性。
188.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述治疗试剂是卫康醇，并且所述组合物包括药物递送系统，所述药物递送系统选自以下组成的群组：
(i)纳米晶体；
(ii)可生物消化的聚合物；
(iii)脂质体；
(iv)缓控释注射凝胶；以及
(v)微球。
189.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述治疗试剂是二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述组合物包括药物递送系统，所述药物递送系统选自以下组成的群组：
(i)纳米晶体；
(ii)可生物消化的聚合物；
(iii)脂质体；
(iv)缓控释注射凝胶；以及
(v)微球。
190.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述治疗试剂是卫康醇，并且所述卫康醇在组合物中以药物共轭形式存在，所述药物共轭形式选自以下组成的群组：
(i)聚合物体系；
(ii)聚丙交酯；
(iii)聚乙交酯；
(iv)氨基酸；
(v)多肽；以及
(vi)多价交联剂。
191.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述治疗试剂是二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述二乙酰二脱水卫矛醇在组合物中以药物共轭形式存在，所述药物共轭形式选自以下组成的群组：
(i)聚合物体系；
(ii)聚丙交酯；
(iii)聚乙交酯；
(iv)氨基酸；
(v)多肽；以及
(vi)多价交联剂。
192.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述治疗试剂是改良的卫康醇，所述改良选自以下组成的群组：
(i)改变侧链以增加或减少亲脂性；
(ii)添加一个额外的官能度以改变以下属性：反应性、电子亲和势和结合能力；以及(iii)改变盐的形式。
193.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述治疗试剂是改良的二乙酰二脱水卫矛醇，所述改良选自以下组成的群组：
(i)改变侧链以增加或减少亲脂性；
(ii)添加一个额外的官能度以改变以下属性：反应性、电子亲和势和结合能力；以及(iii)改变盐的形式。
194.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述治疗试剂是卫康醇，并且所述卫康醇是以前体药物系统的形式存在，其中前体药物系统选自以下组成的群组：
(i)使用酶敏感的酯；
(ii)使用二聚体；
(iii)使用希夫碱
(iv)使用吡哆醛的配合物；以及
(v)使用咖啡因的配合物。
195.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述治疗试剂是二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述二乙酰二脱水卫矛醇是以前体药物系统的形式存在，其中前体药物系统选自以下组成的群组：
(i)使用酶敏感的酯；
(ii)使用二聚体；
(iii)使用希夫碱
(iv)使用吡哆醛的配合物；以及
(v)使用咖啡因的配合物。
196.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述治疗试剂是卫康醇，并且所述组合物还包括至少一个额外的治疗试剂以形成一个多药物系统，其中至少一个额外的治疗试剂选自以下组成的群组：
(i)多药耐药抑制剂；
(ii)特定的耐药性抑制剂；
(iii)选择性酶特定抑制剂；
(iv)信号转导抑制剂；
(v)修复酶抑制剂；以及
(vi)使用没有重叠副作用的拓扑异构酶抑制剂。
197.根据权利要求161所述的组合物，其特征在于：所述治疗试剂是二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述组合物还包括至少一个额外的治疗试剂以形成一个多药物系统，其中至少一个额外的治疗试剂选自以下组成的群组：
(i)多药耐药抑制剂；
(ii)特定的耐药性抑制剂；
(iii)选择性酶特定抑制剂；
(iv)信号转导抑制剂；
(v)修复酶抑制剂；以及
(vi)使用没有重叠副作用的拓扑异构酶抑制剂。

说明书全文

改善未达最佳给药的化合物包括取代的己糖醇比如卫康醇

与二乙酰二脱水卫矛醇的治疗效果的组合物和方法

[0001] 交叉引用

[0002] 本申请要求优先权：（1）美国临时专利申请号61/401，705，由丹尼斯·布朗博士2010年8月18日提交的题为“改善未达最佳给药的化合物包括取代的己糖醇比如卫康醇用于良性和肿瘤过度增生性疾病治疗的治疗效果的组合物和方法”；（2）美国临时专利申请号61/401，706，由丹尼斯·布朗博士2010年8月18日提交的题为“改善未达最佳给药的化合物包括取代的己糖醇比如二乙酰二脱水卫矛醇用于良性和肿瘤过度增生性疾病治疗的治疗效果的组合物和方法”；（3）美国临时专利申请号61/401，707，由丹尼斯·布朗博士
2010年8月18日提交的题为“改善未达最佳给药的化合物包括取代的己糖醇比如二乙酰二脱水卫矛醇用于良性和肿瘤过度增生情况的治疗效果的组合物和方法”；（4）美国临时专利申请号61/401，709，由丹尼斯·布朗博士2010年8月18日提交的题为“改善未达最佳给药的化合物包括取代的己糖醇比如二乙酰二脱水卫矛醇用于良性和肿瘤过度增生情况的治疗效果的组合物和方法”；（5）美国临时专利申请号61/401，712，由丹尼斯·布朗博士
2010年8月18日提交的题为“改善未达最佳给药的化合物包括取代的己糖醇比如二乙酰二脱水卫矛醇用于良性和肿瘤过度增生情况的治疗效果的组合物和方法”，所有这些都全部作为参考文献引入本文。
发明领域

[0003] 本发明涉及过度增生性疾病包括肿瘤的一般领域，尤其涉及新的方法和组合物，用于改善之前受限于次优临床表现的化学试剂，化合物和剂型的治疗性能，包括取代的己糖醇比如卫康醇与二乙酰二脱水卫矛醇及其它类的化学试剂。

背景技术

[0004] 搜寻和识别许多致命性疾病的治愈方法仍然是一个凭经验判断和有时偶然获得的过程，这正是困扰人类的地方。虽然从基础科学研究中很多方面已经获得了进展用于改善实际的病人管理，但是在理性和成功发现有用的治疗上仍然存在巨大的挫折，尤其是针对致命性疾病比如癌症、炎症、感染和其它情况。

[0005] 自从始于20世纪70年代早期由美国国家癌症研究所（NCI）的国家机构卫生研究院（NIH）发起的“癌症之战”，各种各样的策略和方案已经被创建和实施，以防止、诊断、治疗和治愈癌症。其中一个最古老和毫无异议最成功的方案是合成和筛选抑制肿瘤生物活性的小段化学实体（＜1500MW）。该方案的组织是为了提高和简化事件的进展，从化学合成和生物筛选到临床前研究，逻辑发展进入人体临床试验，希望找到多种类型的致命性恶性肿瘤的治疗方法。合成和筛选来自学术界和工业界的成百上千的化合物，除了天然产物的筛选和提取来自原核生物、无脊椎动物、植物收集，和来自全世界的其它来源已经是，并且将继续成为鉴定作为潜在新型和有用药物的新型结构的主要方法。其它方案还包括设计用疫苗刺激人的免疫系统的生物治疗药物、细胞因子、淋巴因子、肿瘤血管形成（血管生成）抑制剂或基因和反义疗法改变癌细胞的基因组成，与其它生物反应调节剂。

[0006] 这项工程由美国国家癌症研究所倡导，其它国内外的政府机构，学术或者工业研究和发展实验室已经形成了一个非凡的生物、化学和临床信息实体。此外，大型化工库已经建立，以及体外和体内高度特征性的生物筛选系统已经成功运用。但是，自过去的三十年花费了数百亿美元支持这些临床前和临床项目，仅仅鉴定或者发现了少数的化合物可以用于有效治疗产品的成功开发。尽管如此，体外和体内的生物系统和用于授权进一步的动物研究直至临床研究的“决策树”已被证实有效。这些方案，生物模型、临床试验方案，以及其它由这项工程开发的信息对于发现和开发任何新的治疗药物而言仍然至关重要。

[0007] 不幸的是，许多已经成功的符合临床前测试和联邦法规关于临床评估要求的化合物在人类临床试验中不成功或者令人失望。许多化合物在人体Ⅰ期临床试验阶段用于确定最大耐受剂量（MTD）和副作用的剂量递增研究中发现不良或者特殊的副反应。在某些情况下，这些毒性或者毒性的大小在临床前毒理学研究中不能发现或预测。在其它情况下，一些在体外和体内研究中提示针对某一特定种类癌症、分子靶点或者生物通路有潜在的独特的活性的化学试剂在人体Ⅱ期临床试验中并不成功，而这些实验是由政府批准（比如美国食品药品管理局）评估的对特定癌症适应症/种类的特殊检查，由IRB批准的临床试验。此外，也有一些情况，一些潜在的新的试剂在随机的Ⅲ期临床试验中评估出并不能证实具有显着的临床效果；这些情况都是产生巨大挫折和失望的原因。最后，一些化合物已达到商业化，但是其最终临床应用受到疗效不佳的限制，比如单一疗法（<25％的响应率）和剂量限制的不良副作用（III和IV级）（如骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性、胃肠道毒性，或其它明显的副作用）。

[0008] 在很多情况下，花费了巨大的时间和费用于开发和运用一个研究化合物到人体临床试验，然后发生了临床试验失败，人们总是倾向于返回实验室创造更好的模型，寻找不同结构的试剂，而不是寻找潜在相关的作用机制，或者尝试药物的其它改变。在某些情况下，在尝试增加Ⅰ期和Ⅱ期临床实验上做出更多努力，企图在选定的病人或癌症患者中副作用或治疗效果有所改进。很多情况下，这些结果并不能获得一个足够显着的改进以实现进一步临床发展到产品注册。即使是商业化产品，他们的最终使用仍然受限于其次优表现。

[0009] 如此少的治疗方案批准用于癌症患者，意识到癌症多种疾病的集合，具有多种病因以及病人的反应和干预治疗后的生存受到多种因素的影响，这些在治疗的成败中都起了影响，包括疾病指征、侵袭和转移阶段、患者性别、年龄、健康状况、以往的治疗史或者其它疾病，可以促进或者抑制治疗效果的遗传标记和其它因素，短期内治愈的机会仍然渺茫。此外，癌症的发病率以接近4%的速度在增长，由美国癌症协会2003年在美国做出预测即估计会有超过1300000个新的癌症病例。此外，基于诊断的进步，比如乳房X射线诊断乳腺癌和PSA检测诊断前列腺癌，越来越多的患者能够在早期诊断出。对于难以治疗的癌症，患者的治疗方案通常很快被耗尽导致陷入一个绝望而需要额外的治疗方案。即使是对于最有限的患者群体，任何额外的治疗机会都将会具有巨大地价值。本发明重点在于提供改善未达最佳给药化合物包括取代的己糖醇比如卫康醇的治疗效果的组合物和方法。

[0010] 相关文献，包括兰弗耶，W.O，“癌症化疗药物”，美国化学学会，1995年，多尔，R.T，冯霍夫，D.D，“癌症化疗手册”，阿普尔顿和兰格，1994年。

[0011] 因此，需要改善未达最佳给药的化合物和治疗组合物的治疗效果的组合物和方法。

发明内容

[0012] 本发明满足上述要求，改善未达最佳给药的化合物和治疗组合物的治疗效果的组合物和方法。具体而言，本发明提供新的组合物和方法以改善患者癌症治疗时未达最佳给药的化学试剂的使用。本发明描述了新的改进，原料药、剂型、赋形剂、溶剂、稀释剂、药物传递系统、防腐剂、更准确的给药，提高剂量测定和时间表，毒性监测和改善，技术或试剂规避或降低毒性，技术和工具来识别或预测通过使用表型或基因型治疗试剂可能会有一个更好结果的患者，这些治疗试剂通过使用诊断试剂盒、药代动力学或者代谢监测方法来确定。本发明亦涉及药物传递系统、新的前体药物、聚合物缀合物、新的给药路径、其它增强化合物活性或抑制次优细胞影响修复或亚致死量损伤或促进细胞进入更多细胞损伤周期比如细胞凋亡的试剂。在某些情况下，将这些不理想的治疗与放疗或其它传统的化疗药物或生物治疗试剂比如抗体、疫苗、细胞因子、淋巴因子、基因和反义疗法，或其它化疗或生物治疗试剂结合使用，将提供新的方法和显着的改善。

[0013] 在本发明的组合物和方法中，术语未达最佳疗效包括Ⅰ期临床毒性排除更进一步人体临床评估的试剂。也包括来自Ⅱ期临床试验受到限制（<25％的响应率）或者没有鉴定出显着的肿瘤反应的试剂。此外，未达最佳疗效包括这些试剂，Ⅲ期临床试验的结果不管在医学上还是统计学上都不显着，以致不能向监管部门提交或者获得商业化或商业化试剂政府部门批准，其单一疗法的临床表现（即响应率）低于25%，或者其副作用严重到足以限制其广泛使用。未达最佳临床活性试剂包括但不限于以下：取代的己糖醇(substituted hexitols)如卫康醇(dianhydrogalactitol)和二乙酰二脱水卫矛醇
(diacetyldianhydrogalactitol)、阿瓦斯丁（贝伐单抗）、美罗华（利妥昔单抗）、多吉美（索拉非尼）、达沙替尼、尼罗替尼、普鲁文Provenge(自身T细胞疫苗sipuleucel-T)、特罗凯（厄洛替尼）和易瑞沙（吉非替尼）。更具体而言，本发明的方法和组合物集中于取代的己糖醇包括卫康醇和二乙酰二脱水卫矛醇的改进。

[0014] 本发明的一个方面涉及一种改善未达最佳给药药物治疗的有效性和/或减少其副作用的方法，包括以下步骤：

[0015] (i)确认与药物治疗有效性和/或副作用发生相关的至少一个因素或参数；

[0016] (ii)修改上诉因素或参数以改善药物治疗的有效性和/或降低其副作用。

[0017] 在所述方法中，因素或参数选自以下组成的群组：

[0018] (i)剂量改变；

[0019] (ii)给药途径；

[0020] (iii)给药时间表；

[0021] (iv)使用指征；

[0022] (v)疾病阶段的选择；

[0023] (vi)其它指征；

[0024] (vii)病人选择；

[0025] (viii)病人/疾病表型；

[0026] (ix)病人/疾病基因型；

[0027] (x)制剂预/后处理；

[0028] (xi)毒性管理；

[0029] (xii)药代动力学/药效监测学；

[0030] (xiii)药物组合；

[0031] (xiv)化学增敏；

[0032] (xv)化学增效；

[0033] (xvi)治疗后病人管理；

[0034] (xvii)替代性医疗/治疗支持；

[0035] (xviii)原料药产品改进；

[0036] (xix)稀释剂体系；

[0037] (xx)溶剂体系；

[0038] (xxi)辅药；

[0039] (xxii)剂型；

[0040] (xxiii)剂量试剂盒和包装；

[0041] (xxiv)药物递送系统；

[0042] (xxv)药物共轭形式；

[0043] (xxvi)化合物类似物；

[0044] (xxvii)前体药物；

[0045] (xxviii)多种药物系统；

[0046] (xxix)生物治疗增强；

[0047] (xxx)生物耐药性调整；

[0048] (xxxi)放射治疗增强；

[0049] (xxxii)新型作用机制；以及

[0050] (xxxiii)选择性靶细胞群疗法。

[0051] 所述药物治疗可用于治疗过度增生性疾病，比如癌症。

[0052] 通常，所述未达最佳的药物治疗包括取代的己糖醇的给药。在一个优选方案中，所述取代的己糖醇选自卫康醇及其衍生物组成的群组。在一个更优选的方案中，所述取代的己糖醇是卫康醇。在另一个优选方案中，所述取代的己糖醇选自二乙酰二脱水卫矛醇及其衍生物组成的群组。在这个更优选的方案中，所述取代的己糖醇是二乙酰二脱水卫矛醇。

[0053] 在另一个替代方案中，所述未达最佳的药物治疗包括以下组成群组的治疗试剂的给药，所述试剂选自阿瓦斯丁（贝伐单抗）、美罗华（利妥昔单抗）、多吉美（索拉非尼）、达沙替尼、尼罗替尼、普鲁文(sipuleucel-T)、特罗凯（厄洛替尼）和易瑞沙（吉非替尼）。

[0054] 以下替代方案描述了卫康醇、二乙酰二脱水卫矛醇，或者，某些情况下为卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的衍生物的使用，以及上述提到的改善药物治疗效用及减少副作用的因素或参数的修饰。

[0055] 当改善来自于剂量改变，所述剂量改变选自以下组成的群组：

[0056] (a)连续静脉注射数小时至数天；

[0057] (b)双周管理；

[0058] (c)剂量大于5mg/m2/d（毫克/米2/天）；

[0059] (d)依据病人的耐受性剂量，剂量从1mg/m2/d逐步升级；

[0060] (e)使用咖啡因调节代谢；

[0061] (f)使用异烟肼调节代谢；

[0062] (g)剂量管理选择和间歇性的提高；

[0063] (h)单剂量和多剂量静脉推注给药从5mg/m2/d逐步增加；

[0064] (i)口服剂量低于30mg/m2；及

[0065] (j)口服剂量高于130mg/m2。

[0066] 当改善来自于给药途径，所述给药途径选自以下组成的群组：

[0067] (a)局部给药；

[0068] (b)膀胱癌血管给药；

[0069] (c)口服给药；

[0070] (d)缓释口服给药；

[0071] (e)靶内给药；

[0072] (f)动腔内给药；

[0073] (g)持续注射；及

[0074] (h)间歇性注射。

[0075] 当改善来自于给药时间表，所述给药时间表选自以下组成的群组：

[0076] (a)每天给药；

[0077] (b)每周给药；

[0078] (c)连续三周每周给药；

[0079] (d)双周给药；

[0080] (e)三周中每两周给药，其中间断1-2周；

[0081] (f)间歇性增强剂量给药；及

[0082] (g)连续多个星期每周天天给药。

[0083] 当改善来自于使用指征，所述使用指征选自以下组成的群组：

[0084] (a)用于白血病的治疗；

[0085] (b)用于骨髓增生异常综合征的治疗；

[0086] (c)用于血管生成性疾病的治疗；

[0087] (d)用于良性前列腺增生的治疗；

[0088] (e)用于牛皮癣的治疗；

[0089] (f)用于痛风的治疗；

[0090] (g)用于移植排斥反应的治疗；

[0091] (h)用于心血管疾病预防再狭窄的治疗；

[0092] (i)用于蕈样肉芽肿病的治疗；

[0093] (j)用于骨髓移植；

[0094] (k)作为抗感染剂使用；

[0095] (l)用于治疗艾滋病；及

[0096] (m)用于治疗淋巴病。

[0097] 当改善来自于疾病阶段的选择，所述疾病阶段的选择选自以下组成的群组：

[0098] (a)用于治疗结肠癌局部息肉阶段；

[0099] (b)用于口腔白斑病阶段；

[0100] (c)用于血管生成的抑制以阻止或限制恶性肿瘤的转移扩散；及

[0101] (d)用于治疗选自叠氮胸苷（AZT）、双脱氧腺苷（DDI）和逆转录酶抑制剂的艾滋病毒。

[0102] 当改善来自于其它指征，所述其它指征选自以下组成的群组：

[0103] (a)作为抗感染剂使用；

[0104] (b)作为抗病毒剂使用；

[0105] (c)作为抗菌剂使用；

[0106] (d)作为治疗胸腔积液的试剂；

[0107] (e)作为抗真菌剂使用；

[0108] (f)作为抗寄生虫剂使用；

[0109] (g)作为治疗湿疹的试剂；

[0110] (h)作为治疗带状疱疹（带状疱疹）的试剂；

[0111] (i)作为治疗尖锐湿疹的试剂；

[0112] (j)作为治疗人乳突瘤病毒(HPV)的试剂；及

[0113] (k)作为治疗单纯疱疹病毒(HSV)的试剂。

[0114] 当改善来自于病人选择，所述病人选择选自以下组成的群组：

[0115] (a)选择疾病症状是以高水平代谢酶为特征的患者，代谢酶选自组蛋白脱乙酰基酶和鸟氨酸脱羧酶；

[0116] (b)选择对血小板减少和中性粒细胞减少症的状况具有高度或低度敏感性的患者；

[0117] (c)选择GL毒性不能耐受的患者；及

[0118] (d)选择对某特定基因过度或极少表达为特征的患者，所述某特定基因选自c-Jun基因、G-蛋白偶联受体、信号传导蛋白、血管内皮生长因子（VEGF）、前列腺特异性蛋白和蛋白激酶。

[0119] 当改善来自于分析病人或疾病表型，所述分析病人或疾病表型选自以下组成群组的方法：

[0120] (i)利用诊断工具、诊断技术、诊断试剂盒，或者诊断化验以确定病人特定表型；

[0121] (ii)利用一种方法测量标记物，所述标记物选自组蛋白脱乙酰基酶、鸟氨酸脱羧酶、血管内皮生长因子、前列腺特异性蛋白、jun基因产物蛋白和蛋白激酶；

[0122] (iii)替代化合物的剂量；及

[0123] (iv)对酶的状态的低剂量预测试。

[0124] 当改善来自于分析病人或疾病基因型，所述分析病人或疾病基因型选自以下组成群组的方法：

[0125] (a)利用诊断工具、诊断技术、诊断试剂盒，或者诊断化验以确定病人特定基因型；

[0126] (b)利用基因芯片；

[0127] (c)利用基因表达分析；

[0128] (d)利用单核苷酸多态性（SNP）分析；以及

[0129] (e)测量代谢物或代谢酶的水平。

[0130] 当改善来自于制剂预/后处理，所述制剂预/后处理选自以下组成的群组：

[0131] (a)使用秋水仙素或类似物；

[0132] (b)使用促尿酸排泄；

[0133] (c)使用尿酸酶；

[0134] (d)非口服使用烟酰胺；

[0135] (e)使用缓释形式的烟酰胺；

[0136] (f)使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂；

[0137] (g)使用咖啡因；

[0138] (h)使用亚叶酸钙救援；

[0139] (i)感染控制；以及

[0140] (j)使用抗高血压剂。

[0141] 当改善来自于毒性管理，所述毒性管理选自以下组成的群组：

[0142] (a)使用秋水仙素或类似物；

[0143] (b)使用促尿酸排泄；

[0144] (c)使用尿酸酶；

[0145] (d)非口服使用烟酰胺；

[0146] (e)使用缓释形式的烟酰胺；

[0147] (f)使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂；

[0148] (g)使用咖啡因；

[0149] (h)使用亚叶酸钙救援；

[0150] (i)使用缓释别嘌醇；

[0151] (j)非口服使用别嘌醇；

[0152] (k)利用骨髓移植；

[0153] (l)使用血细胞兴奋剂；

[0154] (m)使用血或血小板输注；

[0155] (n)选自以下试剂的使用：粒细胞集落刺激因子 G-CSF和GM-CSF；

[0156] (o)应用疼痛管理技术；

[0157] (p)使用消炎剂；

[0158] (q)使用液体；

[0159] (r)使用皮质类固醇；

[0160] (s)使用胰岛素控制药物；

[0161] (t)使用退热剂；

[0162] (u)使用抗恶心治疗；

[0163] (v)使用抗腹泻治疗；

[0164] (w)使用N-乙酰半胱氨酸；以及

[0165] (x)使用抗组胺剂。

[0166] 当改善来自于药代动力学/药效学监测，所述药代动力学/药效监测学选自以下组成群组的方法：

[0167] (a)多重测定血浆水平；以及

[0168] (b)在血液或尿液中多重测定至少一个代谢物。

[0169] 当改善来自于药物组合，所述药物组合选自以下组成的群组：

[0170] (a)与拓扑异构酶抑制剂结合使用；

[0171] (b)与伪核苷结合使用；

[0172] (c)与伪核苷酸结合使用；

[0173] (d)与胸苷酸合成酶抑制剂结合使用；

[0174] (e)与信号转导抑制剂结合使用；

[0175] (f)与顺铂或铂类似物结合使用；

[0176] (g)与烷基化试剂结合使用；

[0177] (h)与抗微管蛋白试剂结合使用；

[0178] (i)与抗代谢物结合使用；

[0179] (j)与黄连素结合使用；

[0180] (k)与芹菜甙元结合使用；

[0181] (l)与氨萘非特结合使用；

[0182] (m)与长春花生物碱结合使用；

[0183] (n)与5-氟尿嘧啶结合使用；

[0184] (o)与姜黄色素结合使用；

[0185] (p)与核转录因子NF-kB抑制剂结合使用；

[0186] (q)与迷迭香酸结合使用；

[0187] (r)与丙双脒腙结合使用；及

[0188] (s)与汉防已硷结合使用。

[0189] 当改善来自于化学增敏，所述化学增敏可以使用卫康醇作为化学增敏剂及联合使用以下组成群组的试剂：

[0190] (a)拓扑异构酶抑制剂；

[0191] (b)伪核苷；

[0192] (c)伪核苷酸；

[0193] (d)胸苷酸合成酶抑制剂；

[0194] (e)信号转导抑制剂；

[0195] (f)顺铂或铂类似物；

[0196] (g)烷基化试剂；

[0197] (h)抗微管蛋白试剂；

[0198] (i)抗代谢物；

[0199] (j)黄连素；

[0200] (k)芹菜甙元；

[0201] (l)氨萘非特；

[0202] (m)长春花生物碱；

[0203] (n)5-氟尿嘧啶；

[0204] (o)姜黄色素；

[0205] (p)核转录因子NF-kB抑制剂；

[0206] (q)迷迭香酸；

[0207] (r)丙双脒腙；及

[0208] (s)汉防已硷。

[0209] 当改善来自于化学增效，所述化学增效可以使用卫康醇作为化学增效剂及联合使用以下组成群组的试剂：

[0210] (a)拓扑异构酶抑制剂；

[0211] (b)伪核苷；

[0212] (c)伪核苷酸；

[0213] (d)胸苷酸合成酶抑制剂；

[0214] (e)信号转导抑制剂；

[0215] (f)顺铂或铂类似物；

[0216] (g)烷基化试剂；

[0217] (h)抗微管蛋白试剂；

[0218] (i)抗代谢物；

[0219] (j)黄连素；

[0220] (k)芹菜甙元；

[0221] (l)氨萘非特；

[0222] (m)长春花生物碱；

[0223] (n)5-氟尿嘧啶；

[0224] (o)姜黄色素；

[0225] (p)核转录因子NF-kB抑制剂；

[0226] (q)迷迭香酸；

[0227] (r)丙双脒腙；及

[0228] (s)汉防已硷。

[0229] 当改善来自于治疗后管理，所述治疗后管理选自以下组成的群组：

[0230] (a)治疗结合疼痛管理；

[0231] (b)止吐管理；

[0232] (c)抗恶心治疗；

[0233] (d)使用抗炎剂；

[0234] (e)使用退热剂；以及

[0235] (f)使用免疫刺激剂。

[0236] 当改善来自于替代性医疗/治疗支持，所述替代性医疗/治疗支持选自以下组成的群组：

[0237] (a)催眠；

[0238] (b)针灸；

[0239] (c)冥想；

[0240] (d)通过合成或提取获得的中草药物；以及

[0241] (e)应用运动学。

[0242] 当改善来自于原料药产品改进，所述原料药产品改进选自以下组成的群组：

[0243] (a)盐结构；

[0244] (b)制备均匀的晶体结构；

[0245] (c)制备纯异构体；

[0246] (d)提高纯度；

[0247] (e)制备较低的溶剂残余量；以及

[0248] (f)制备较低的重金属残余量。

[0249] 当改善来自于稀释剂的使用，所述稀释剂选自以下组成的群组：

[0250] (a)乳液；

[0251] (b)二甲基亚砜（DMSO）；

[0252] (c)N-甲基甲酰胺（NMF）；

[0253] (d)二甲基甲酰胺（DMF）；

[0254] (e)乙醇；

[0255] (f)苄醇；

[0256] (g)葡萄糖注射用水；

[0257] (h)聚氧乙烯蓖麻油；

[0258] (i)环糊精；以及

[0259] (j)聚乙二醇（PEG）。

[0260] 当改善来自于溶剂体系，所述溶剂体系选自以下组成的群组：

[0261] (a)乳液；

[0262] (b)二甲基亚砜（DMSO）；

[0263] (c)N-甲基甲酰胺（NMF）；

[0264] (d)二甲基甲酰胺（DMF）；

[0265] (e)乙醇；

[0266] (f)苄醇；

[0267] (g)葡萄糖注射用水；

[0268] (h)聚氧乙烯蓖麻油；

[0269] (i)环糊精；以及

[0270] (j)聚乙二醇（PEG）。

[0271] 当改善来自于辅药的使用，所述辅药选自以下组成的群组：

[0272] (a)甘露醇；

[0273] (b)白蛋白；

[0274] (c)EDTA；

[0275] (d)亚硫酸氢钠；

[0276] (e)苄基醇；

[0277] (f)碳酸盐缓冲液；以及

[0278] (g)磷酸盐缓冲液。

[0279] 当改善来自于剂型的使用，所述剂型选自以下组成的群组：

[0280] (a)片剂；

[0281] (b)胶囊；

[0282] (c)外用凝胶；

[0283] (d)外用药膏；

[0284] (e)贴剂；

[0285] (f)栓剂；以及

[0286] (g)填充冻干剂型。

[0287] 当改善来自于剂量试剂盒和包装的使用，所述剂量试剂盒和包装选自琥珀色瓶以防止光照和特殊涂层的瓶塞以提高保质期限内的稳定性。

[0288] 当改善来自于药物递送系统的使用，所述药物递送系统选自以下组成的群组：

[0289] (a)纳米晶体；

[0290] (b)可生物消化的聚合物；

[0291] (c)脂质体；

[0292] (d)缓控释注射凝胶；以及

[0293] (e)微球。

[0294] 当改善来自于药物共轭形式的使用，所述药物共轭形式选自以下组成的群组：

[0295] (a)聚合物体系；

[0296] (b)聚丙交酯；

[0297] (c)聚乙交酯；

[0298] (d)氨基酸；

[0299] (e)多肽；以及

[0300] (f)多价交联剂。

[0301] 当改善来自于化合物类似物的使用，所述化合物类似物选自以下组成的群组：

[0302] (a)改变侧链以增加或减少亲脂性；

[0303] (b)添加一个额外的官能度以改变以下属性：反应性、电子亲和势和结合能力；以及

[0304] (c)改变盐的形式。

[0305] 当改善来自于前体药物系统的使用，所述前体药物系统选自以下组成的群组：

[0306] (a)使用酶敏感的酯；

[0307] (b)使用二聚体；

[0308] (c)使用希夫碱

[0309] (d)使用吡哆醛的配合物；以及

[0310] (e)使用咖啡因的配合物。

[0311] 当改善来自于多种药物系统的使用，所述多种药物系统选自以下组成群组的机制中的一种：

[0312] (a)使用多药耐药抑制剂；

[0313] (b)使用特定的耐药性抑制剂；

[0314] (c)使用选择性酶特定抑制剂；

[0315] (d)使用信号转导抑制剂；

[0316] (e)使用修复抑制剂；以及

[0317] (f)使用没有重叠副作用的拓扑异构酶抑制剂。

[0318] 当改善来自于生物治疗增强的使用，所述生物治疗增强可以联合使用敏化剂/增强剂和选自以下组成群组的治疗试剂或技术：

[0319] (a)细胞因子；

[0320] (b)淋巴因子；

[0321] (c)治疗性抗体；

[0322] (d)反义治疗；

[0323] (e)基因治疗；

[0324] (f)核酶；以及

[0325] (g)RNA干扰。

[0326] 当改善来自于生物耐药性调整的使用，所述生物耐药性调整可以联合使用选自以下组成群组的抑制肿瘤耐药性的治疗试剂或技术：

[0327] (a)生物反应调节剂；

[0328] (b)细胞因子；

[0329] (c)淋巴因子；

[0330] (d)治疗性抗体；

[0331] (e)反义治疗；

[0332] (f)基因治疗；

[0333] (g)核酶；以及

[0334] (h)RNA干扰。

[0335] 当改善来自于放射治疗增强的使用，所述放射治疗增强选自以下组成群组的试剂或技术：

[0336] (a)乏氧细胞增敏剂；

[0337] (b)放射增敏剂/保护器；

[0338] (c)光敏剂；

[0339] (d)放射修复抑制剂；

[0340] (e)硫醇耗尽；

[0341] (f)血管靶向药物；

[0342] (g)DNA修复酶抑制剂；

[0343] (h)放射性粒子；

[0344] (i)放射性核素；

[0345] (j)放射性标记抗体；及

[0346] (k)近距放射性治疗。

[0347] 当改善来自于新型作用机制的使用，所述新型作用机制为具有以下组成群组的目标或机制的治疗相互作用：

[0348] (a)聚-ADP核糖聚合酶的抑制剂；

[0349] (b)影响血管或血管扩张的试剂；

[0350] (c)致癌基因靶向药物；

[0351] (d)信号转导抑制剂；

[0352] (e)表皮生长因子受体的抑制作用；

[0353] (f)蛋白激酶C的抑制作用；

[0354] (g)磷脂酶C下调；

[0355] (h)Jun基因下调；

[0356] (i)组蛋白基因；

[0357] (j)血管内皮生长因子；

[0358] (k)鸟氨酸脱羧酶；

[0359] (l)泛素C；

[0360] (m)jun D基因；

[0361] (n)V-jun基因；

[0362] (o)G蛋白偶联受体（GPCRs）；

[0363] (p)蛋白激酶A；

[0364] (q)除蛋白激酶A以外的蛋白激酶；

[0365] (r)前列腺特异基因；

[0366] (s)端粒酶；以及

[0367] (t)组蛋白去乙酰化酶。

[0368] 当改善是来自于选择性靶细胞群疗法的使用，所述选择性靶细胞群疗法选自以下组成的群组：

[0369] (a)使用针对辐射敏感的细胞；

[0370] (b)使用针对辐射耐受的细胞；

[0371] (c)使用针对能量耗尽的细胞；以及

[0372] (d)使用针对血管内皮细胞。

[0373] 本发明的另一方面是一种组合物，以改善未达最佳给药药物治疗的有效性和/或减少其副作用，包括选自以下组成的群组：

[0374] (i)有效治疗量的改良的治疗试剂或者衍生物、类似物，或治疗试剂的前体药物，或改良的治疗试剂，其中，改良的治疗试剂或者衍生物、类似物，或治疗试剂或改良的治疗试剂的前体药物，与未修饰的治疗试剂相比，具有更好的治疗有效性或更低的副作用；

[0375] (ii)一种组合物，包括：

[0376] (a)有效治疗量的治疗试剂，修饰的治疗试剂或衍生物、类似物，或治疗试剂或修饰的治疗试剂的前体药物；以及

[0377] (b)至少一个附加的治疗剂，治疗剂受限于化学增敏，治疗剂受限于化学增效、稀释剂、赋形剂、溶剂体系，或药物递送系统，其中，组合物相比于未修饰的治疗剂，具有更好的治疗有效性或更低的副作用；

[0378] (iii)纳入剂型的有效治疗量的治疗试剂、修饰的治疗试剂，或者衍生物、类似物，或者治疗试剂或修饰的治疗试剂的前体药物，其中，纳入剂型的治疗试剂、修饰的治疗试剂，或者衍生物、类似物，或者治疗试剂或修饰的治疗试剂的前体药物，与未修饰的治疗试剂相比，具有更好的治疗有效性或更低的副作用；

[0379] (iv)纳入剂量试剂盒和包装的有效治疗量的治疗试剂、修饰的治疗试剂，或者衍生物、类似物，或者治疗试剂或修饰的治疗试剂的前体药物，其中，纳入剂量试剂盒和包装的治疗试剂、修饰的治疗试剂，或者衍生物、类似物，或者治疗试剂或修饰的治疗试剂的前体药物，与未修饰的治疗试剂相比，具有更好的治疗有效性或更低的副作用；以及

[0380] (v)受限于原料药产品改进的有效治疗量的治疗试剂、修饰的治疗试剂，或者衍生物、类似物，或者治疗试剂或修饰的治疗试剂的前体药物，其中，纳入原料药产品改进的治疗试剂、修饰的治疗试剂，或者衍生物、类似物，或者治疗试剂或修饰的治疗试剂的前体药物，与未修饰的治疗试剂相比，具有更好的治疗有效性或更低的副作用。

[0381] 具体来说，所述组合物对于癌症治疗具有更好的疗效或更低的副作用。具体来说，未修饰的治疗试剂是指卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇。

[0382] 本发明所述组合物的一个可选方案，所述组合物可以选自以下组成群组的药物组合物：

[0383] (i)卫康醇；

[0384] (ii)一种附加的治疗试剂，选自以下组成：

[0385] (a)拓扑异构酶抑制剂；

[0386] (b)伪核苷；

[0387] (c)伪核苷酸；

[0388] (d)胸苷酸合成酶抑制剂；

[0389] (e)信号转导抑制剂；

[0390] (f)顺铂或铂类似物；

[0391] (g)烷基化试剂；

[0392] (h)抗微管蛋白试剂；

[0393] (i)抗代谢物；

[0394] (j)黄连素；

[0395] (k)芹菜甙元；

[0396] (l)氨萘非特；

[0397] (m)长春花生物碱；

[0398] (n)5-氟尿嘧啶；

[0399] (o)姜黄色素；

[0400] (p)核转录因子NF-kB抑制剂；

[0401] (q)迷迭香酸；

[0402] (r)丙双脒腙；以及

[0403] (s)汉防已硷。

[0404] 本发明所述组合物的另一个可选方案，所述组合物可以选自以下组成群组的药物组合物：

[0405] (i)二乙酰二脱水卫矛醇；

[0406] (ii)一种附加的治疗试剂，选自以下组成：

[0407] (a)拓扑异构酶抑制剂；

[0408] (b)伪核苷；

[0409] (c)伪核苷酸；

[0410] (d)胸苷酸合成酶抑制剂；

[0411] (e)信号转导抑制剂；

[0412] (f)顺铂或铂类似物；

[0413] (g)烷基化试剂；

[0414] (h)抗微管蛋白试剂；

[0415] (i)抗代谢物；

[0416] (j)黄连素；

[0417] (k)芹菜甙元；

[0418] (l)氨萘非特；

[0419] (m)长春花生物碱；

[0420] (n)5-氟尿嘧啶；

[0421] (o)姜黄色素；

[0422] (p)核转录因子NF-kB抑制剂；

[0423] (q)迷迭香酸；

[0424] (r)丙双脒腙；以及

[0425] (s)汉防已硷。

[0426] 在另一个可选方案中，所述组合物选自以下组成的群组：

[0427] (i)卫康醇；

[0428] (ii)一种受限于化学增敏的治疗试剂，所述化学试剂选自以下组成的群组：

[0429] (a)拓扑异构酶抑制剂；

[0430] (b)伪核苷；

[0431] (c)伪核苷酸；

[0432] (d)胸苷酸合成酶抑制剂；

[0433] (e)信号转导抑制剂；

[0434] (f)顺铂或铂类似物；

[0435] (g)烷基化试剂；

[0436] (h)抗微管蛋白试剂；

[0437] (i)抗代谢物；

[0438] (j)黄连素；

[0439] (k)芹菜甙元；

[0440] (l)氨萘非特；

[0441] (m)长春花生物碱；

[0442] (n)5-氟尿嘧啶；

[0443] (o)姜黄色素；

[0444] (p)核转录因子NF-kB抑制剂；

[0445] (q)迷迭香酸；

[0446] (r)丙双脒腙；以及

[0447] (s)汉防已硷；

[0448] 其中所述卫康醇作为化学增敏剂的作用。

[0449] 在另一个可选方案中，所述组合物包括以下组成的群组：

[0450] (i)二乙酰二脱水卫矛醇；

[0451] (ii)一种受限于化学增敏的治疗试剂，所述化学试剂选自以下组成的群组：

[0452] (a)拓扑异构酶抑制剂；

[0453] (b)伪核苷；

[0454] (c)伪核苷酸；

[0455] (d)胸苷酸合成酶抑制剂；

[0456] (e)信号转导抑制剂；

[0457] (f)顺铂或铂类似物；

[0458] (g)烷基化试剂；

[0459] (h)抗微管蛋白试剂；

[0460] (i)抗代谢物；

[0461] (j)黄连素；

[0462] (k)芹菜甙元；

[0463] (l)氨萘非特；

[0464] (m)长春花生物碱；

[0465] (n)5-氟尿嘧啶；

[0466] (o)姜黄色素；

[0467] (p)核转录因子NF-kB抑制剂；

[0468] (q)迷迭香酸；

[0469] (r)丙双脒腙；以及

[0470] (s)汉防已硷；

[0471] 其中所述二乙酰二脱水卫矛醇作为化学增敏剂的作用。

[0472] 在另一个可选方案中，所述组合物包括以下组成的群组：

[0473] (i)卫康醇；

[0474] (ii)一种受限于化学增效的治疗试剂，所述化学试剂选自以下组成的群组：

[0475] (a)拓扑异构酶抑制剂；

[0476] (b)伪核苷；

[0477] (c)伪核苷酸；

[0478] (d)胸苷酸合成酶抑制剂；

[0479] (e)信号转导抑制剂；

[0480] (f)顺铂或铂类似物；

[0481] (g)烷基化试剂；

[0482] (h)抗微管蛋白试剂；

[0483] (i)抗代谢物；

[0484] (j)黄连素；

[0485] (k)芹菜甙元；

[0486] (l)氨萘非特；

[0487] (m)长春花生物碱；

[0488] (n)5-氟尿嘧啶；

[0489] (o)姜黄色素；

[0490] (p)核转录因子NF-kB抑制剂；

[0491] (q)迷迭香酸；

[0492] (r)丙双脒腙；

[0493] (s)汉防已硷；以及

[0494] (t)生物治疗剂；

[0495] 其中所述卫康醇作为化学增效剂的作用。

[0496] 在另一个可选方案中，所述组合物包括以下组成的群组：

[0497] (i)二乙酰二脱水卫矛醇；

[0498] (ii)一种受限于化学增效的治疗试剂，所述化学试剂选自以下组成的群组：

[0499] (a)拓扑异构酶抑制剂；

[0500] (b)伪核苷；

[0501] (c)伪核苷酸；

[0502] (d)胸苷酸合成酶抑制剂；

[0503] (e)信号转导抑制剂；

[0504] (f)顺铂或铂类似物；

[0505] (g)烷基化试剂；

[0506] (h)抗微管蛋白试剂；

[0507] (i)抗代谢物；

[0508] (j)黄连素；

[0509] (k)芹菜甙元；

[0510] (l)氨萘非特；

[0511] (m)长春花生物碱；

[0512] (n)5-氟尿嘧啶；

[0513] (o)姜黄色素；

[0514] (p)核转录因子NF-kB抑制剂；

[0515] (q)迷迭香酸；

[0516] (r)丙双脒腙；

[0517] (s)汉防已硷；以及

[0518] (t)生物治疗剂；

[0519] 其中所述二乙酰二脱水卫矛醇作为化学增效剂的作用。

[0520] 本发明所述组合物的另一个替代方案，所述治疗试剂是指卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇受限于原料药产品改进，其中原料药产品改进选自以下组成的群组：

[0521] (a)盐结构；

[0522] (b)制备均匀的晶体结构；

[0523] (c)制备纯异构体；

[0524] (d)提高纯度；

[0525] (e)制备较低的溶剂残余量；以及

[0526] (f)制备较低的重金属残余量。

[0527] 本发明所述组合物的另一个替代方案，所述治疗试剂是指卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述组合物包括稀释剂体系，其中所述稀释剂体系选自以下组成的群组：

[0528] (a)乳液；

[0529] (b)二甲基亚砜（DMSO）；

[0530] (c)N-甲基甲酰胺（NMF）；

[0531] (d)二甲基甲酰胺（DMF）；

[0532] (e)乙醇；

[0533] (f)苄醇；

[0534] (g)葡萄糖注射用水；

[0535] (h)聚氧乙烯蓖麻油；

[0536] (i)环糊精；以及

[0537] (j)聚乙二醇（PEG）。

[0538] 本发明所述组合物的另一个替代方案，所述治疗试剂是卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述组合物包括溶剂体系，其中所述溶剂体系选自以下组成的群组：

[0539] (a)乳液；

[0540] (b)二甲基亚砜（DMSO）；

[0541] (c)N-甲基甲酰胺（NMF）；

[0542] (d)二甲基甲酰胺（DMF）；

[0543] (e)乙醇；

[0544] (f)苄醇；

[0545] (g)葡萄糖注射用水；

[0546] (h)聚氧乙烯蓖麻油；

[0547] (i)环糊精；以及

[0548] (j)聚乙二醇（PEG）。

[0549] 本发明所述组合物的另一个替代方案，所述治疗试剂是卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述组合物包括辅药，其中所述辅药选自以下组成的群组：

[0550] (a)甘露醇；

[0551] (b)白蛋白；

[0552] (c)EDTA；

[0553] (d)亚硫酸氢钠；

[0554] (e)苄基醇；

[0555] (f)碳酸盐缓冲液；及

[0556] (g)磷酸盐缓冲液。

[0557] 本发明所述组合物的另一个替代方案，所述治疗试剂是卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇纳入选自以下组成群组的剂型：

[0558] (a)片剂；

[0559] (b)胶囊；

[0560] (c)外用凝胶；

[0561] (d)外用药膏；

[0562] (e)贴剂；

[0563] (f)栓剂；以及

[0564] (g)填充冻干剂型。

[0565] 本发明所述组合物的另一个替代方案，所述治疗试剂是卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇纳入剂量试剂盒和包装的使用，所述剂量试剂盒和包装选自琥珀色瓶以防止光照和特殊涂层的瓶塞以提高保质期限内的稳定性。

[0566] 本发明所述组合物的另一个替代方案，所述治疗试剂是卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述组合物包括药物递送系统，所述药物递送系统选自以下组成的群组：

[0567] (a)纳米晶体；

[0568] (b)可生物消化的聚合物；

[0569] (c)脂质体；

[0570] (d)缓控释注射凝胶；以及

[0571] (e)微球。

[0572] 本发明所述组合物的另一个替代方案，所述治疗试剂是卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇在组合物中以药物共轭形式存在，所述药物共轭形式选自以下组成的群组：

[0573] (a)聚合物体系；

[0574] (b)聚丙交酯；

[0575] (c)聚乙交酯；

[0576] (d)氨基酸；

[0577] (e)多肽；以及

[0578] (f)多价交联剂。

[0579] 本发明所述组合物的另一个替代方案，所述治疗试剂是改良的卫康醇或改良的二乙酰二脱水卫矛醇，所述改良选自以下组成的群组：

[0580] (a)改变侧链以增加或减少亲脂性；

[0581] (b)添加一个额外的官能度以改变以下属性：反应性、电子亲和势和结合能力；以及

[0582] (c)改变盐的形式。

[0583] 本发明所述组合物的另一个替代方案，所述治疗试剂是卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇是以前体药物系统的形式存在，其中前体药物系统选自以下组成的群组：

[0584] (a)使用酶敏感的酯；

[0585] (b)使用二聚体；

[0586] (c)使用希夫碱

[0587] (d)使用吡哆醛的配合物；以及

[0588] (e)使用咖啡因的配合物。

[0589] 本发明所述组合物的另一个替代方案，所述治疗试剂是卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述组合物还包括至少一个额外的治疗试剂以形成一个多药物系统，其中至少一个额外的治疗试剂选自以下组成的群组：

[0590] (a)多药耐药抑制剂；

[0591] (b)特定的耐药性抑制剂；

[0592] (c)选择性酶特定抑制剂；

[0593] (d)信号转导抑制剂；

[0594] (e)修复酶抑制剂；以及

[0595] (f)使用没有重叠副作用的拓扑异构酶抑制剂。

[0596] 类似的使用方法、组份和改进也同样适用于其它未达最佳给药效果的治疗试剂，包括但不限于，阿瓦斯丁（贝伐单抗）、美罗华（利妥昔单抗）、多吉美（索拉非尼）、达沙替尼、尼罗替尼、普鲁文(sipuleucel-T)、特罗凯（厄洛替尼）和易瑞沙（吉非替尼）。

[0597] 发明的具体描述

[0598] 本发明涉及新的组合物和方法，以改善化学试剂的效用，所述化学试剂包括对癌症患者未达最佳效果的取代的己糖醇如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，以及额外的治疗试剂或可能应用于治疗的试剂，包括但不限于，阿瓦斯丁（贝伐单抗）、美罗华（利妥昔单抗）、多吉美（索拉非尼）、达沙替尼、尼罗替尼、普鲁文(sipuleucel-T)、特罗凯（厄洛替尼）和易瑞沙（吉非替尼），姜黄素，黄连素和汉防已硷。本发明描述了一种新的改进，包括改进的原料药、剂型、赋形剂、溶剂、稀释剂、药物传递系统、防腐剂、更准确的给药，提高剂量测定和时间表，毒性监测和改善，技术或试剂规避或降低毒性，技术和工具来识别或预测通过使用表型或基因型治疗试剂可能会有一个更好结果的患者，这些治疗试剂通过使用诊断试剂盒、药代动力学或者代谢监测方法来确定，使用药物传递系统、新的前体药物、聚合物缀合物、新的给药路径、其它增强化合物活性或抑制次优细胞影响修复或亚致死量损伤或促进细胞进入更多细胞损伤周期比如细胞凋亡的试剂。在某些情况下，本发明的实施例包括将这些不理想的治疗与放疗或其它传统的化疗药物或生物治疗试剂比如抗体、疫苗、细胞因子、淋巴因子、基因和反义疗法，或其它化疗或生物治疗试剂结合使用。

[0599] 根据定义，术语“未达最佳疗效”包括Ⅰ期临床毒性排除更进一步人体临床评估的试剂。也包括来自Ⅱ期临床试验受到限制或者没有鉴定出显着的肿瘤反应的试剂。此外，也包括以下这些试剂，Ⅲ期临床试验的结果不管在医学上还是统计学上都不显着，以致不能向监管部门提交或者获得商业化或商业化试剂监管部门批准，其单一疗法的响应率低于25%，或者其副作用严重到足以限制其广泛使用。未达最佳临床活性试剂包括但不限于以下：卫康醇、二乙酰二脱水卫矛醇、阿瓦斯丁（贝伐单抗）、美罗华（利妥昔单抗）、多吉美（索拉非尼）、达沙替尼、尼罗替尼、普鲁文(sipuleucel-T)、特罗凯（厄洛替尼）和易瑞沙（吉非替尼）。更具体而言，本发明的方法和组合物集中于取代的己糖醇包括卫康醇和二乙酰二脱水卫矛醇的改进。

[0600] (i)未达最佳的治疗

[0601] 一般来说，未达最佳治疗活性的化合物的例子包括，但不限于，以下类别的化合物：DNA核酸结合剂/活性剂，拓扑异构酶抑制剂，抗微管蛋白剂，信号转导抑制剂，蛋白合成抑制剂，DNA转录酶抑制剂，DNA/RNA嵌入剂，DNA小沟结合剂，阻断类固醇激素作用的药物，光化学活性剂，免疫调节剂，缺氧选择性细胞毒素，化学放射增敏剂和保护剂，反义核酸，寡核苷酸和多核苷酸治疗药物，免疫调节剂，抗肿瘤抗生素，生物治疗药物，生物制剂如癌症疫苗，抗体疗法，细胞因子，淋巴因子，基因疗法，核酸疗法和细胞疗法。在某些情况下，所述化合物可以包括不止一类上述物质，这些化合物也在本发明保护范围之内。

[0602] 某些情况下，化合物或组合物适用于目前临床上一个或多个适应症，但是被视为不是最优适合于另一适应症，比如不同类型的恶性肿瘤，无论是从涉及恶性肿瘤的细胞类型还是恶性肿瘤的阶段。这些化合物或组合物也在本发明的保护范围之内。

[0603] 具体实施例包括：氟嘧啶；硫嘌呤醇；核苷二磷酸还原酶抑制剂;；2'-脱氧核糖核苷类似物；核苷；叶酸类似物；氨甲喋呤，6-重氮基-5-氧代正亮氨酸；L-天冬酰胺酶；N-（磷酸乙酰）-L-天冬氨酸；恩比兴；双氯乙基甲胺；苯丁酸氮芥；美法仑；环磷酰胺；雌二醇氮芥；铂络合物；亚硝基脲类；双氯乙基亚硝脲（BCNU）；双氯乙基亚硝脲糯米纸囊剂（卡氮芥糯米纸胶囊剂Gliadel）；环己亚硝脲（CCNU）；链脲佐菌素；烷基磺酸盐；白消安；氯乙矾；三嗪咪唑及相关的三氮烯类；米托唑胺；替莫唑胺（Temodar）；氮丙啶；三（1-吖丙啶基）硫化膦；氮杂环丙烷膦；3,6-二氮丙啶l-2,5-双（乙氧羰基）-1,4-苯醌（Diaziquone）（AZQ）；AZQ类似物；苯达莫司汀（Treanada）；丙卡巴肼；环六亚甲基四胺；拓扑异构酶I抑制剂，包括喜树碱和喜树碱类似物；拓扑异构酶II抑制剂，包括蒽环类药物，阿霉素，表阿霉素，鬼臼毒素;；DNA嵌入剂；安吖啶；CI-921（（9-[[2-甲氧基-4-[（甲磺酰基）氨基]苯基]氨基]-N，5-二甲基-4-吖啶酰胺2-羟基（1：1）），1'-安吖啶氨基甲酸酯类似物；9-氨基吖啶-4-羧酰胺；吖啶甲酰胺；三环甲酰胺；1-硝基吖啶；吖啶衍生物；双吖啶；三吖啶；
鬼臼毒素类；玫瑰树碱；merbarone；苄基异喹啉类线；足叶乙甙；替尼泊苷；氨基蒽醌；DNA转录酶抑制剂，转录酶抑制剂；复制酶抑制剂；RNA复制酶抑制剂；DNA或RNA聚合酶抑制剂；利福霉素；放线菌素；DNA小沟结合化合物；双苯酰亚胺（Hoechst33258）；丝裂霉素;；
CC-1065；光神霉素；氯新霉素；橄榄霉素；N-邻苯二酰苯胺；氨茴霉素；抗有丝分裂剂；长春花生物碱，包括长春碱及其类似物和长春新碱及其类似物；长春瑞滨；秋水仙素及其类似物；博莱霉素及其类似物；雌莫司汀；芳香化酶抑制剂；他莫昔芬；LHRH受体拮抗剂及其类似物卟吩姆；血卟啉，电子亲合的氧类似物；硝基芳烃；硝基杂环化合物；硝基咪唑类，替拉扎明，丝裂霉素；甲萘醌及其类似物；萘醌；aziridoquinones；氧化胺；N-氧化物；金属配合物；生物还原剂；生物还原烷基化剂；辐射敏化剂；辐射保护剂；反义药物；反基因剂；
转录因子抑制剂；ODN配合物；核酶；双链RNA；抗肿瘤性抗生素；异恶唑乙酸；阿柔比星；益康唑；山油柑碱；阿多来新；阿拉诺新；别嘌呤醇；六甲蜜胺；氨鲁米特；氨萘非特；安吖啶；
雄激素；蛇形菌素；阿非迪霉素的甘氨酸；亮氨酸溶肉瘤素；5-氮杂胞苷；5-氮杂-2'-脱氧胞苷；硫唑嘌呤；贝氏抗叶酸药；β-2'-硫代鸟嘌呤脱氧核甙；蒽双咪腙盐酸；硫酸博莱霉素；白消安；丁硫氨酸酰亚胺（BSO）；BWA773U82；BW502U83HCI；BW7U85甲磺酸；二水赖诺普利酰胺；卡贝替姆；卡铂；卡氮芥；苯丁酸氮芥；氯喹啉磺酰胺；氯乙链脲菌素；色霉素A3；顺铂；克拉屈滨；卡铂；奥沙利铂；罗丹明化合物；糖皮质激素；伊立替康（CPT-11）；
cristanol；环胞啶；环磷酰胺；阿糖胞苷；溴茴丙烯酸钠；dabis 马来酸；氮烯咪胺；更生霉素；柔红霉素盐酸；deazauridine，右丙亚胺，二乙酰二脱水卫矛醇（DADAG），卫康醇（DAG）；
代代宁B；二乙基二硫代氨基甲酸酯（盐）；二甘醇醛；二氢-5-氮杂胞苷；多柔比星；棘霉素；依达曲沙；依地福新；依氟鸟氨酸；依沙芦星；表柔比星；依索比星；雌二醇氮芥磷酸酯，雌激素；依他硝唑；ethiofos；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非那雄胺；黄酮乙酸；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；5-氟尿嘧啶；氟他胺；硝酸镓；吉西他滨；醋酸戈舍瑞林；hepsulfam；六亚甲基二乙酰胺；硫酸肼；4-羟雄烯二酮；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；4-甘薯苦醇；异丙铂；异维A酸；醋酸亮丙瑞林；左旋咪唑；脂质体柔红霉素；多柔比星脂质体；洛莫司汀；氯尼达明；美登素；双氯乙基甲胺盐酸盐；美诺立尔；6-巯基嘌呤；美司钠；N-甲基甲酰胺；米非司酮；丙双脒腙；丝裂霉素C；米托坦；盐酸米托蒽醌；大麻隆；萘氧啶；新制癌菌素；醋酸奥曲肽；奥马铂；奥沙利铂；紫杉醇；磷乙天冬氨酸；喷司他丁；哌嗪；哌双溴丙酰；吡柔比星；吡曲克辛；吡罗蒽醌盐酸盐；普卡霉素；卟吩姆钠；松龙苯芥；甲基苄肼；孕激素；吡唑呋喃菌素；丙亚胺；沙莫司亭；司莫司丁；螺环锗；链黑菌素；链脲佐菌素；磺氯苯脲；苏拉明钠；他莫昔芬；多西他赛；替加氟；替尼泊苷；terephthalamidine；替罗昔隆；
硫鸟嘌呤；塞替派；胸苷；噻唑呋林；拓扑替康；tormifene；维甲酸；盐酸三氟拉嗪；三氟尿苷；三甲曲沙；尿嘧啶芥；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛，长春瑞滨；长春利定；
Yoshi864；佐柔比星；2-氯-2'脱氧腺苷；3-deazauridine；4-硝基雌酮；6-甲基巯嘌呤嘌呤核苷；9-氨基喜树碱；硝基喜树碱；acodazole HCI；ADR-529；ICRF-187；安吖啶；氨基噻二唑;；ADTA；氨萘非特；抗生素的FR901228；阿非迪霉素的甘氨酸；AZT；比折来新；布雷菲尔德菌素；渥曼青霉素；斑蝥素；溴脱氧尿苷；苔藓抑素;；BSO；CAI；二水赖诺普利酰胺；氯磺胺喹恶啉磺酰胺；环胞甙盐酸；cyclodisone；环戊烯基胞嘧啶；脱氧精胍菌素;；
DHAC；代代宁B；乙脱氧-β-氟脲嘧啶；双脱氧，脱氧肌苷；二氢三嗪苯磺酰氟；海兔毒素
10；海鞘素743；依他硝唑；ethiofos（WR-2721）；法扎拉滨；flavopiridol；磷酸氟达拉滨；
福司曲星；染料木黄酮；异黄酮；6“-0-丙二酰基染料木苷(malonylgenistin)，6“-0-乙酰染料木苷(acetylgenistin)；大豆苷原；大豆苷；6“-O-丙二酰基大豆苷；6”-O-乙酰基大豆苷；大豆黄苷；大豆黄苷；6“-O-丙二酰基大豆黄苷(malonylglycitin)；6-O-乙酰基大豆黄苷(acetylglycitin)；hepsulfam;；HMBA；5-碘脱氧脲苷；甘薯苦醇；KNI-272；
亚叶酸钙；左旋咪唑；美诺立尔；merbarone；米索硝唑；丙双脒腙；盐酸米托蒽醌；米托唑胺；06-苄基鸟嘌呤；PALA；pancratistatin；penclomedine；五甲蜜胺盐酸；喷他脒羟乙磺酸盐；喷司他丁；紫苏醇；叶下珠甙；pibenzimole HCI；吡罗蒽醌；吡嗪氮氢氧化物；吡唑啉吖啶；quinocarmycins，丽贝卡霉素；根瘤菌素；司莫司汀；（甲基CCNU），苏拉明钠；多吉美；格列卫；达沙替尼（Sprycell），地西他滨，5-氮杂胞苷（Vidaza），高三尖杉酯碱（HHT，omacetaxine）；紫杉醇；替莫唑胺（Tomodar）；terephthalamidine；替罗昔隆；硫鸟嘌呤；
胸苷；噻唑呋林；TMCA；拓扑替康；5-氟尿嘧啶；ras抑制剂；法尼基抑制剂；溴脱氧尿苷，四环素类化合物；三氧化二砷；考布他汀；2-甲氧基；沙利度胺及其类似物；三尖杉衍生物；stributyrin；曲西瑞宾磷酸盐；trimetrexate；UCN-01；7-羟基星形孢菌素；尿苷；
lycurium；利曲舒凡；青蒿素；青蒿琥酯；氯尼达明；溴甘露醇；胍血生；苯芥胆甾醇；吡嗪氮氢氧化物；terephthalamidine；蟾毒灵；FMDC；秋水仙碱；硫代秋水仙碱；秋水仙碱类似物；LHRH类似物；姜黄素；黄连素；汉防己甲素；紫杉醇；MGBG；多吉美（索拉非尼）；尼洛替尼；普鲁文(sipuleucel-T)；特罗凯（厄洛替尼），易瑞沙（吉非替尼）；以及抗体疗法，如阿瓦斯丁，赫赛汀，美罗华，以及爱必妥。

[0604] 特别地，本发明是针对卫矛醇，取代的己糖醇以及他们的衍生物，包括卫康醇和二乙酰二脱水卫矛醇。

[0605] 卫康醇的结构式如式（I）所示。

[0606]

[0607] 此外，卫康醇的衍生物也在本发明的保护范围之内，例如，羟基基团的氢取代低级烷基，连接在环氧化物环的氢取代低级烷基，或者连接在相同碳原子数的甲基基团的羟基取代低级烷基，例如卤素基团。

[0608] 二乙酰二脱水卫矛醇的结构式如式（II）所示。

[0609]

[0610] 此外，二乙酰二脱水卫矛醇的衍生物也在本发明的保护范围之内，例如，乙酰基中的甲基取代低级烷基，连接在环氧化物环的氢取代低级烷基，或者连接在相同碳原子数的甲基基团的乙酰基取代低级烷基，例如卤素基团。

[0611] 在另一个替代方案中，本发明所述的未达最佳活性的试剂选自以下组成的群组：阿瓦斯丁（贝伐单抗），美罗华（利妥昔单抗），多吉美（索拉非尼），达沙替尼，尼罗替尼，普鲁文(sipuleucel-T)，特罗凯（厄洛替尼），以及易瑞沙（吉非替尼）。

[0612] 阿瓦斯丁（贝伐单抗）是人源化的（从小鼠）单克隆抗体，结合VEGF-A并且是一种血管生成抑制剂。它已被批准或建议用于与标准化疗结合使用治疗转移性结肠癌和非小细胞肺癌。也有建议说它可能适用于转移性乳腺癌，尽管FDA证实这个特定的适应症被撤销。贝伐单抗也尝试用于黄斑变性，，临床研究也正在进行贝伐单抗用于非转移性乳腺癌，肾细胞癌，多形性胶质母细胞瘤，卵巢癌，激素难治性前列腺癌，不能手术切除的非转移性和转移性肝癌或不可切除的局部晚期胰腺癌。

[0613] 美罗华（利妥昔单抗）是一种嵌合的小鼠/人单克隆抗体，该抗体结合CD20，这是一个主要在B细胞表面发现的标记。利妥昔单抗用于许多白血病和淋巴瘤的治疗，它也被用于治疗移植排斥反应和自身免疫性疾病。它被用于治疗类风湿关节炎，特别是与氨甲喋呤结合使用，在某种程度上也用于多发性硬化症，系统性红斑狼疮，自身免疫性贫血，如自身免疫性溶血性贫血，纯红细胞再生障碍性贫血，特发性血小板减少性紫癜，血管炎，Evans综合征如韦格纳肉芽肿病，天疱疮，类天疱疮，1型糖尿病，干燥综合征，Devic疾病，和甲状腺相关的眼病。

[0614] 多吉美（索拉非尼）具有化学结构4-[4-[[4-氯-3-（三氟甲基）苯基]脲基]苯氧基]-N2-甲基-吡啶-2-甲酰胺，是几个酪氨酸蛋白激酶（VEGFR和PDGFR）和Raf的抑制剂。索拉非尼的目标是MAP激酶信号通路（RAF/MEK/ERK通路）。它被用于或建议用于晚期肾癌，肝癌，非响应甲状腺癌，和经常性胶质母细胞瘤。

[0615] 达沙替尼是一种口服multi-BRC/ABL，和Src家族酪氨酸激酶抑制剂，具有化学结构式N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺-水合物。目前它被用于治疗慢性粒细胞白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病，并正在评估用于许多其它癌症的治疗。

[0616] 尼洛替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，抑制BCR-ABL，KIT，LCK，EPHA3，EPHA8，DDR1，DDR2，PDGFRB，MAPK1和ZAK激酶，其化学结构式为4-甲基-N-[3-（4-甲基-1H-咪唑-1-基）-5-（三氟甲基）苯基]-3-[（4-吡啶-3-基嘧啶-2-基）氨基]苯甲酰胺盐酸盐。目前它被用于治疗耐药的慢性粒细胞性白血病。

[0617] 普鲁文(sipuleucel-T)是一个治疗性的癌症疫苗，是一种蛋白质亚基。目前正在尝试用于转移的、无症状、激素难治性前列腺癌。

[0618] 特罗凯（厄洛替尼）是表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，具有化学结构N-（3-乙炔基苯基）-6,7-双（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-胺，用于治疗非小细胞肺癌，胰腺癌，和其它类型的癌症。

[0619] 易瑞沙（吉非替尼）是表皮生长因子受体抑制剂，具有化学结构N-（3-氯-4-氟-苯基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉-4-基丙氧基）喹唑啉4-胺。易瑞沙对于EGFR突变的患者也是有效的。易瑞沙被认为特别有效的治疗某些类型的非小细胞肺癌，包括腺癌。

[0620] (ii)剂量改变

[0621] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过改变化合物的给药时间，使用控制化合物的使用代谢率的剂量改变试剂，正常组织保护剂和其它改变试剂。一般的例子包括：输液时间表的变化（例如，丸剂对连续输注），使用淋巴激活素（例如，G-CSF，GM-CSF，EPO）以增加白细胞计数，用于改进的免疫反应或者防止因骨髓抑制药物引起的贫血，或者使用援救试剂比如用于5-FU的甲酰四氢叶酸或者用于顺铂治疗的硫代硫酸钠。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具2 2
体的实施例包括：连续静脉注射数小时至数天；双周管理；剂量大于5mg/m/d（毫克/米 /
2 2
天）；依据病人的耐受性剂量，剂量从1mg/m/d逐步升级；剂量小于1mg/m/d超过14天；使用咖啡因调节代谢；使用异烟肼调节代谢；剂量管理选择和间歇性的提高；单剂量和多剂
2 2 2
量静脉推注给药从5mg/m/d逐步增加，或者口服剂量低于30mg/m 或高于130mg/m。

[0622] (iii)给药途径

[0623] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过改变化合物的给药途径。一般的例子包括：改变路径由从口腔到静脉内给药，反之亦然；或使用专门的路线，如皮下，肌内，动脉内，腹腔内，病灶，淋巴内，瘤内，鞘内，囊内，颅内。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：局部给药；膀胱癌血管给药；口服给药；缓释口服给药；靶内给药；动腔内给药；持续注射；或者间歇性注射。

[0624] (iv)给药时间表

[0625] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过改变化合物的给药时间。一般的例子包括：从每月给药改为每周或每天的剂量或者时间表的变化。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：每天给药；连续三周每周给药；双周给药；三周中每两周给药，其中间断1-2周；间歇性增强剂量给药；连续多个星期每周天天给药。

[0626] (v)使用指征

[0627] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过改变疾病类型，给药的临床阶段。一般的例子包括：用于白血病的固体肿瘤剂，反之亦然，用于治疗良性过度增生性疾病，如牛皮癣或良性前列腺增生的抗肿瘤剂的使用。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：用于白血病的治疗（急性和慢性，ALLCLL,CML CLL）；骨髓增生异常综合征（MDS）；血管生成性疾病；良性前列腺增生；牛皮癣；痛风；自身免疫性疾病；预防移植排斥反应；心血管疾病预防再狭窄；蕈样肉芽肿；骨髓移植中使用，作为抗感染剂；治疗艾滋病；治疗淋巴瘤。

[0628] (vi)疾病阶段

[0629] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过改变给药时疾病诊断/发展的阶段。一般的例子包括：对非手术局部切除的疾病使用化疗，预防性的使用，以防止转移扩散或抑制疾病进展或转化为更恶性的阶段。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：用于治疗结肠癌局部息肉阶段；口腔白斑；血管生成的抑制以阻止或限制恶性肿瘤的转移扩散；与叠氮胸苷（AZT）、双脱氧腺苷（DDI）和逆转录酶抑制剂治疗艾滋病毒。

[0630] (vii)其它适应症

[0631] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过将化合物用于非恶性疾病或条件。一般的例子包括：癌前病变的条件，良性过度增生的情况，治疗感染，寄生虫，使用以减轻疼痛，控制胸腔积液。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：作为抗感染剂，抗病毒剂；抗菌药物；用于胸腔积液；抗真菌；抗寄生虫；湿疹；带状疱疹；尖锐湿疣；抗HPV；抗HSV。

[0632] (viii)病人选择

[0633] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过改变能最好忍受或受益于化合物使用的病人的类型。一般的例子包括：老年患者使用少儿剂量，肥胖患者改变剂量；开发多种疾病状态比如糖尿病，肝硬化，或其它条件可能唯一开发化合物的功能。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：病人具有以下疾病状况，具有高水平的代谢酶，组蛋白脱乙酰基酶，蛋白激酶，鸟氨酸脱羧酶；具有低水平的代谢酶，组蛋白脱乙酰基酶，蛋白激酶，鸟氨酸脱羧酶；患者对于血小板减少，中性粒细胞减少症具有高或低的易感性；患者不能耐受GL毒性；过度或极少表达jun基因，G蛋白偶联受体及信号转导蛋白，血管内皮生长因子，前列腺特异基因，蛋白激酶，或端粒酶。

[0634] (ix)病人或疾病表型

[0635] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过更精确的确定患者对化合物的耐受能力，代谢和利用。一般的例子包括：使用诊断工具和试剂盒以更好的确定患者处理/代谢一个化疗试剂的能力或者其对毒性的易感性，这些由潜在的专门细胞，代谢，器官系统的表型决定。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：诊断工具，技术，试剂盒和化验方法以确定病人特定表型，以及测量代谢酶和代谢物，组蛋白脱乙酰基酶，蛋白激酶，鸟氨酸脱羧酶，血管内皮生长因子，前列腺特异基因，蛋白激酶，端粒酶，jun基因，G蛋白偶联受体；替代化合物的剂量或者对酶的状态的低剂量预测试。

[0636] (x)病人或疾病基因型

[0637] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过测试和分析病人独特功能的基因型，这些功能可能具有预测疗效，毒性，代谢，或影响药物治疗疗效的其它因素的价值。一般的例子包括：肿瘤或正常组织的活检标本（例如，白血细胞），也可以采取和分析专门定制或监视针对靶标基因的特定药物的使用；研究独特的肿瘤基因表达模式；分析SNP（单核苷酸多态性），以增强疗效或避免特定药物敏感的正常组织的毒性。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：诊断工具，技术，试剂盒和化验方法以确认病人特定的基因型；基因/蛋白表达芯片和分析；单核苷酸多态性（SNP）评估；组蛋白脱乙酰基酶，鸟氨酸脱羧酶，G蛋白偶联受体，蛋白激酶，端粒酶，jun基因的SNP；确认和测量代谢酶和代谢物。

[0638] (xi)制剂预/后处理

[0639] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过对使用化疗试剂之前或之后的患者的特定制剂。一般的例子包括：诱导或抑制代谢酶，特殊保护敏感的正常组织或器官系统。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：使用秋水仙素或类似物；使用利尿剂如丙磺舒；使用尿酸酶；非口服使用烟酰胺；缓释形式的烟酰胺；使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂；使用咖啡因，亚叶酸钙救援；感染控制；抗高血压药物；

[0640] (xii)毒性管理

[0641] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过使用额外的药物或程序，以防止或减少可能产生的副作用或毒性。常见的例子包括：使用止吐药，抗恶心，血液支撑剂以限制或防止中性粒细胞减少症，贫血，血小板减少症，维生素，抗抑郁药，治疗性功能障碍及其它支持技术。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：使用秋水仙素或类似物；使用利尿剂如丙磺舒；
使用尿酸酶；非口服使用烟酰胺；缓释形式的烟酰胺；使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂；使用咖啡因，亚叶酸钙救援；使用缓释别嘌呤醇；非口服使用别嘌呤醇；骨髓移植兴奋剂，血液，血小板输注，粒细胞集落刺激因子 G-CSF，GM-CSF；疼痛管理；
消炎药‘流体；糖皮质激素；胰岛素控制药物；退热药；抗恶心治疗；抗腹泻治疗；N-乙酰半胱氨酸，抗组胺药。

[0642] (xiii)药代动力学/药效学监测

[0643] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过使用监测给药后药物水平，以最大限度地提高病人的药物血浆水平，监测产生的有毒代谢产物，监测对药物-药物相互作用可能有益或有害的辅助药品。常见的例子包括：监测药物与血浆蛋白结合，监测其它药代动力学或药效学变量。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：多次测定血药浓度，多次测定血液或尿液中的代谢产物。

[0644] (xiv)药物组合

[0645] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过开发特定的药物组合物，可以提供在药效或副作用管理上不限于相互叠加或者具有协同作用的改善。常见的例子包括：具有抗代谢物的烷基化剂，抗微管蛋白剂的拓扑异构酶抑制剂。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：与拓扑异构酶抑制剂组合使用；与伪核苷结合使用，与伪核苷酸结合使用；与胸苷酸合成酶抑制剂结合使用；与信号转导抑制剂结合使用；与顺铂或铂类似物结合使用；与烷基化剂结合使用，例如亚硝基脲（BCNU，Gliadel 晶圆，CCNU）苯达莫司汀（Treanda）；与抗微管蛋白剂结合使用；与抗代谢物结合使用；与小檗碱结合使用；芹菜甙元；氨萘非特；秋水仙素和类似物；染料木素；足叶乙甙；阿糖胞苷；喜树碱；长春花生物碱；拓扑异构酶抑制剂；5-氟尿嘧啶；姜黄素；核转录因子NF-κΒ抑制剂；迷迭香酸；丙双脒腙；汉防己甲素；或与生物疗法结合使用，如抗体，比如阿瓦斯丁(Avastin)，利妥昔(Rituxan)，赫赛汀，爱必妥。

[0646] (xv)化学增敏

[0647] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过开发它们作为化学增敏剂，当它们单独使用时不能观察到可测量的活性，但与其它试剂联合使用时可以观察到在疗效上不是简单的叠加或具有协同改善。常见的例子包括：甲氧甲基硝基咪唑乙醇与烷化剂联合使用，或替拉扎明与顺铂联合使用。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：作为化学增敏剂与拓扑异构酶抑制剂组合使用；与伪核苷结合使用，与伪核苷酸结合使用；与胸苷酸合成酶抑制剂结合使用；与信号转导抑制剂结合使用；与顺铂或铂类似物结合使用；
与烷基化剂结合使用，例如BCNU，Gliadel晶圆，CCNU，苯达莫司汀（Treanda），替莫唑胺Temozoloimide(Temodar)；与抗微管蛋白剂结合使用；与抗代谢物结合使用；与小檗碱结合使用；芹菜甙元；氨萘非特；秋水仙素和类似物；染料木素；足叶乙甙；阿糖胞苷；喜树碱；长春花生物碱；拓扑异构酶抑制剂；5-氟尿嘧啶；姜黄素；核转录因子NF-κΒ抑制剂；
迷迭香酸；丙双脒腙；或者汉防己甲素。

[0648] (xvi)化学增效

[0649] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过开发它们作为化学增效剂，单独使用时仅能观察到最小的治疗活性，但与其它特定治疗药物联合使用时可以观察到在疗效上不是简单的叠加或具有协同改善。常见的例子包括：氨萘非特与顺铂或5-FU结合使用。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：作为化学增效剂与拓扑异构酶抑制剂组合使用；与伪核苷结合使用；与胸苷酸合成酶抑制剂结合使用；与信号转导抑制剂结合使用；与顺铂或铂类似物结合使用；与烷基化剂结合使用，例如BCNU，Gliadel晶圆，CCNU，苯达莫司汀（Treanda）；与抗微管蛋白剂结合使用；与抗代谢物结合使用；与小檗碱结合使用；芹菜甙元；氨萘非特；秋水仙素和类似物；染料木素；足叶乙甙；阿糖胞苷；喜树碱；长春花生物碱；拓扑异构酶抑制剂；5-氟尿嘧啶；姜黄素；核转录因子NF-κΒ抑制剂；迷迭香酸；丙双脒腙；或者汉防己甲素。

[0650] (xvii)治疗后病人管理

[0651] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过药物，治疗和诊断以允许药物治疗的病人获得最大受益。一般的例子包括：疼痛管理，营养支持，止吐药，抗恶心疗法，抗贫血治疗，消炎药。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：治疗结合疼痛管理；营养支持；止吐药；抗恶心疗法；抗贫血治疗；消炎药；退热药；免疫兴奋剂。

[0652] (xviii)替代性医疗/治疗支持

[0653] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过使用未经批准的/非传统的治疗药物或方法，以改善药效或减少副作用。一般的例子包括：催眠，针灸，冥想，中草药物及提取物，应用运动学，祈祷。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：催眠；针灸；冥想；通过合成或提取的中草药物包括核转录因子NF-κΒ抑制剂（如白菊，姜黄素，迷迭香酸）；天然消炎药（包括大黄酸，白菊）；免疫增强剂（如那些在草药紫锥菊中发现的）；抗菌剂（如小檗碱）；类黄酮，异黄酮，黄酮（如芹菜甙元，染料木黄酮，染料木苷，6“-O-丙二酰基染料木苷，6”-O-乙酰基染料木苷，大豆苷，6“-O-丙二酰基大豆苷，6”–O-乙酰基大豆苷，大豆黄苷，大豆黄苷，6“-O-丙二酰基大豆黄苷，以及6-O-乙酰基大豆黄苷），应用运动学。

[0654] (xix)原料药产品的改进

[0655] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过改变制药原料物质。一般的例子包括：盐结构，均匀的晶体结构，纯的异构体。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：盐结构；均匀的晶体结构；纯的异构体；提高纯度；较低的溶剂残余量以及重金属残余量。

[0656] (xx)稀释剂体系

[0657] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过改变用于溶解的稀释剂并递送/呈现给药化合物。一般的例子包括：聚氧乙烯蓖麻油EL，不良水溶性化合物环糊精。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：使用乳液；二甲亚砜（DMSO）；N-甲基甲酰胺（NMF）；二甲基甲酰胺（DMF）；二甲基乙酰胺（DMA）；乙醇；苄醇；含葡萄糖的注射用水；聚氧乙烯蓖麻油；环糊精类；PEG。

[0658] (xxi)溶剂体系

[0659] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过改变使用的溶剂或者为了给药或进一步稀释需要使化合物溶解。一般的例子包括：乙醇，二甲基乙酰胺（DMA）。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：使用乳剂;；DMSO；NMF；DMF；DMA；乙醇；苄醇；含葡萄糖注射水；聚氧乙烯蓖麻油，PEG。

[0660] (xxii)辅药

[0661] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过改变材料/赋形剂，缓冲剂，或者需要稳定和呈现化合物合适的给药状态的防腐剂。一般的例子包括：甘露糖醇，白蛋白，乙二胺四乙酸，亚硫酸氢钠，苄基醇。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：使用甘露醇，白蛋白，乙二胺四乙酸(EDTA)，亚硫酸氢钠，苄醇，碳酸盐缓冲剂，磷酸盐缓冲液。

[0662] (xxiii)剂型

[0663] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过改变依赖给药途径，效果的持续时间，所需的血浆水平，暴露副作用正常组织和代谢酶的化合物的潜在剂型。一般的例子包括：片剂，胶囊剂，外用凝胶，霜剂，补丁，栓剂。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：使用片剂；胶囊；外用凝胶；外用药膏；补丁；栓剂；填充冻干剂型。

[0664] (xxiv)剂量试剂盒和包装

[0665] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过改变剂型，容器/密封系统，混合精度和剂量编制及呈现。一般的例子包括：琥珀色瓶以防止光照和特殊涂层的瓶塞。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：琥珀色瓶以防止光照和特殊涂层的瓶塞以提高保质期限内的稳定性。

[0666] (xxv)药物递送系统

[0667] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过使用递送系统以提高药物产品的潜在特性，比如方便，药效的持续时间，降低毒性。一般的例子包括：纳米晶体，可生物消化的聚合物，脂质体，缓控释注射凝胶，微球。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：使用纳米晶体，可生物消化的聚合物，脂质体，缓控释注射凝胶，微球。

[0668] (xxvi)药物共轭形式

[0669] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过共价键，离子键，或氢键连接部分改变母体分子，以改变药效，毒性，药代动力学，代谢，或给药途径。一般的例子包括：聚合物体系，如聚乙二醇，聚丙交酯，聚乙交酯，氨基酸，肽，或多价交联剂。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：使用聚合物系统如聚乙二醇，聚丙交酯，聚乙交酯，氨基酸，肽，多价交联剂。

[0670] (xxvii)化合物类似物

[0671] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过额外的化学官能团改变分子的母体结构，以改变药效，或降低毒性，药理性能，给药途径，或疗效的其它相关因素。一般的例子包括：改变侧链来增加或减少亲脂性，增加官能团来改变反应性，电子亲和势，结合能力，盐形式。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：改变侧链来增加或减少亲脂性，增加官能团来改变反应性，电子亲和势，结合能力，盐形式。

[0672] (xxviii)前体药物

[0673] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过改变分子，改善的药物性能通过活性分子的变异得到，因为在进入人体后分子的部分发生裂解揭示了优选的活性分子。一般的例子包括：酶敏感的酯，二聚物，希夫碱。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：使用酶敏感的酯；二聚体；希夫碱，吡哆醛络合物；咖啡因络合物。

[0674] (xxix)多药物系统

[0675] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过使用额外的化合物，生物剂，当以适当的方式给药时，可实现一个独特的和有益的效果。一般的例子包括：多药耐药性抑制剂，特定药物耐药性抑制剂，选择性酶的特异性抑制剂，信号转导抑制剂，修复抑制剂。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：使用多药耐药性抑制剂；特定药物耐药性抑制剂；选择性酶的特异性抑制剂；信号转导抑制剂；修复抑制剂；非重叠副作用的拓扑异构酶抑制剂。

[0676] (xxx)生物治疗增强

[0677] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过与作为生物反应调节剂的敏化剂/增强剂结合使用。一般的例子包括：与作为生物应答修饰因子，细胞因子，淋巴因子，治疗性抗体，反义疗法，基因疗法的敏化剂/增强剂结合使用。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：与敏化剂/增强剂结合使用，作为生物应答修饰因子；细胞因子；淋巴因子；治疗性抗体；
反义疗法比如阿瓦斯丁，赫赛汀，美罗华，爱必妥；基因疗法；核酶；RNA干扰。

[0678] (xxxi)生物耐药性调整

[0679] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过他们的选择性利用，以克服发展中或完整的生物治疗耐药性。一般的例子包括：肿瘤生物反应调节剂耐药性，细胞因子，淋巴因子，治疗性抗体，反义疗法，基因疗法。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：使用抗肿瘤耐药性生物反应调节剂；细胞因子；淋巴因子；治疗性抗体；反义疗法，如贝伐单抗，美罗华，赫赛汀，爱必妥；基因疗法；核酶；RNA干扰。

[0680] (xxxii)放射治疗增强

[0681] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过运用他们与电离辐射，光疗法，热结合疗法，或无线电频疗法的结合使用。常见的例子包括：乏氧细胞增敏剂，放射增敏剂/保护剂，光敏剂，辐射修复抑制剂。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：与乏氧细胞增敏剂；放射增敏剂/保护剂；光敏剂；辐射修复抑制剂；巯基耗竭；血管靶向药物结合使用；与放射性粒子；放射性核素；同位素标记的抗体；近距离放射治疗结合使用。

[0682] (xxxiii)新型作用机制

[0683] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过更好的理解和精确以确定各种作用机制，化合物的生物目标，为了更好的利用分子的效用。一般的例子包括：Gleevec治疗慢性粒细胞白血病（CML），三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病（APL），维甲酸治疗APL。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：使用多聚ADP核糖聚合酶抑制剂；影响血管的药物，血管扩张；致癌基因的靶向药物；信号转导抑制剂；表皮生长因子受体抑制剂；蛋白激酶C抑制剂；磷脂酶C下调；jun基因下调；组蛋白基因；VEGF；鸟氨酸脱羧酶；jun D基因；v-jun基因；G蛋白偶联受体；蛋白激酶A；端粒酶，前列腺特异基因；蛋白激酶；组蛋白去乙酰化酶。

[0684] (xxxiv)选择性靶细胞群疗法

[0685] 未达最佳的化疗药物，包括取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇的改进通过更精确的识别和公开化合物针对的这些选择性细胞群，以最大限度的利用化合物的药效。一般的例子包括：治疗乏氧细胞的替拉扎明和丝裂霉素C，针对细胞进入有丝分裂的长春花生物碱。针对取代的己糖醇，如卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，本发明具体的实施例包括：使用针对辐射敏感的细胞；辐射耐受细胞；能量枯竭细胞；或内皮细胞。

[0686] 因此，本发明的一个方面是提高未达最佳给药药物治疗的疗效和/或降低其副作用的方法，包括以下步骤：

[0687] （1）确认与药物治疗有效性和/或副作用发生相关的至少一个因素或参数；

[0688] （2）修改上诉因素或参数以改善药物治疗的有效性和/或降低其副作用。

[0689] 具体地来说，因素或参数选自以下组成的群组：

[0690] （1）剂量改变；

[0691] （2）给药途径；

[0692] （3）给药时间表；

[0693] （4）使用指征；

[0694] （5）疾病阶段的选择；

[0695] （6）其它指征；

[0696] （7）病人选择；

[0697] （8）病人/疾病表型；

[0698] （9）病人/疾病基因型；

[0699] （10）制剂预/后处理；

[0700] （11）毒性管理；

[0701] （12）药代动力学/药效监测学；

[0702] （13）药物组合；

[0703] （14）化学增敏；

[0704] （15）化学增效；

[0705] （16）治疗后病人管理；

[0706] （17）替代性医疗/治疗支持；

[0707] （18）原料药产品改进；

[0708] （19）稀释剂体系；

[0709] （20）溶剂体系；

[0710] （21）辅药；

[0711] （22）剂型；

[0712] （23）剂量试剂盒和包装；

[0713] （24）药物递送系统；

[0714] （25）药物共轭形式；

[0715] （26）化合物类似物；

[0716] （27）前体药物；

[0717] （28）多种药物系统；

[0718] （29）生物治疗增强；

[0719] （30）生物耐药性调整；

[0720] （31）放射治疗增强；

[0721] （32）新型作用机制；以及

[0722] （33）选择性靶细胞群疗法。

[0723] 通常来说，过度增生性疾病为癌症。本发明所述的方法适用于多种癌症，包括但不限于：（A）乳腺癌，其中包括：（1）导管癌，包括导管原位癌（DCIS）（粉刺，筛状，乳头状，微乳头），浸润性导管癌（IDC），小管癌，粘液（胶质）癌，乳头状癌，生性癌，及炎性癌；（2）小叶癌，包括小叶原位癌（LCIS）和浸润性小叶癌；（3）Paget氏病的乳头；（B）女性生殖系统癌，包括：（1）宫颈子宫癌，包括宫颈上皮内瘤样病变（I级），宫颈上皮内瘤（II级），宫颈上皮内瘤样病变（III级）（鳞状细胞原位癌），角化鳞状细胞癌，非角化鳞状细胞癌，疣状癌，原位腺癌，原位腺癌，宫颈管型，子宫内膜样腺癌，透明细胞腺癌，腺癌，腺样囊性癌，小细胞癌，以及未分化癌；（2）子宫内膜癌症，包括子宫内膜癌，腺癌，腺癌（鳞状上皮化腺癌），腺鳞癌（混合性腺癌和鳞状细胞癌，粘液腺癌，透明细胞腺癌，鳞状细胞癌，和未分化腺癌；（3）卵巢癌，包括浆液性囊腺瘤。浆液性囊腺癌，粘液性囊腺瘤，粘液性囊腺癌，子宫内膜肿瘤，子宫内膜样腺癌，透明细胞肿瘤，透明细胞囊腺癌，和未分类肿瘤；（4）阴道癌，包括鳞状细胞癌和腺癌；（5）外阴癌症，包括外阴上皮内瘤（I级），外阴上皮内瘤（II级），外阴上皮内瘤（III级）（鳞状细胞原位癌），鳞状细胞癌，疣状癌，外阴Paget氏病，腺癌（NOS），基底细胞癌（NOS），以及前庭大腺癌；（C）男性生殖系统癌，包括：（1）阴茎癌症，包括鳞状细胞癌；（2）前列腺癌，包括腺癌，肉瘤，和移行细胞前列腺癌；（3）睾丸癌，包括精原细胞瘤，非精原肿瘤，畸胎瘤，胚胎癌，卵黄囊瘤，以及绒毛膜上皮癌；（D）心脏系统癌症，包括肉瘤（血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤，脂肪肉瘤），粘液瘤，横纹肌瘤，纤维瘤，脂肪瘤和畸胎瘤；（E）呼吸系统癌症，包括喉鳞状细胞癌，原发性胸膜间皮瘤，和咽部鳞状细胞癌；（F）肺癌，包括鳞状细胞癌（表皮样癌），鳞状细胞癌，梭形细胞癌，小细胞癌，其它细胞癌，中间细胞型癌，复合燕麦细胞癌，腺癌，肺腺泡腺癌，乳头状腺癌，粘液的形成实体瘤，细支气管肺泡癌，大细胞癌，巨细胞癌，透明细胞癌，以及肉瘤；（G）胃肠道癌，包括：（1）乏特氏壶腹癌，包括腺癌，类癌肿瘤，淋巴瘤；（2）肛管癌症，包括腺癌，鳞状细胞癌，黑色素瘤；（3）肝外肿瘤胆管，包括原位癌，腺癌，乳头状腺癌，腺癌，肠类，粘液腺癌，透明细胞腺癌，印指环细胞癌，腺鳞癌，鳞状细胞癌，小细胞癌（燕麦），未分化癌，癌（NOS），肉瘤，以及类癌肿瘤；（4）结肠和直肠癌症，包括原位腺癌，腺癌，粘液腺癌（胶体型；大于50％粘液性癌），印指环细胞癌（超过50％的印指环细胞），鳞状细胞（表皮）癌，腺鳞癌，小细胞（燕麦细胞）癌，未分化癌，癌（NOS），肉瘤，淋巴瘤，类癌肿瘤；（5）食道癌症，包括鳞状细胞癌，腺癌，平滑肌肉瘤和淋巴瘤；（6）胆囊癌症，包括腺癌，腺癌，肠型，腺鳞癌，原位癌，癌（NOS），透明细胞腺癌，粘液腺癌，乳头状腺癌，印指环细胞癌，小细胞（燕麦细胞）癌，鳞状细胞癌，未分化癌；（7）唇和口腔癌，包括鳞状细胞癌；（8）肝脏癌症，包括肝癌（肝癌），胆管癌，肝母细胞瘤，血管肉瘤，肝细胞腺瘤，血管瘤；（9）外分泌胰腺的癌症，包括胆管细胞癌，多形性巨细胞癌，巨细胞癌，破骨类型，腺癌，腺鳞癌，粘液（胶体）癌，乳头状囊腺癌，腺泡细胞癌，乳头状癌，小细胞（燕麦细胞）癌，混合细胞类型，癌（NOS），未分化癌，产生于内分泌的胰岛细胞瘤，以及良性肿瘤；（10）唾液腺癌症，包括腺泡（腺泡）细胞癌，腺样囊性癌（cylindroma），腺癌，鳞状细胞癌，在多形性腺瘤的癌（恶性混合瘤），粘液表皮样癌（高分化或低级），粘液表皮样癌（低分化或高级）；（11）胃癌，包括腺癌，乳头状腺癌，管状腺癌，黏液腺癌，印指环细胞癌，腺鳞癌，鳞状细胞癌，小细胞癌，未分化癌，淋巴瘤，肉瘤和癌瘤；和（12）小肠癌，包括腺癌，淋巴瘤，类癌肿瘤，卡波济氏肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神经纤维瘤，以及纤维瘤；（H）泌尿系统癌，包括：
（1）肾脏癌症，包括肾细胞癌，贝里尼的收集管癌，腺癌，乳头状癌，小管癌，颗粒细胞癌，透明细胞癌（肾上腺样瘤），肾脏肉瘤，以及肾胚细胞瘤；（2）肾盂和输尿管癌症，包括移行细胞癌，乳头状移行细胞癌，鳞状细胞癌，和腺癌；（3）尿道癌，包括移行细胞癌，鳞状细胞癌，和腺癌；以及（4）膀胱癌，包括原位癌，过渡性尿路上皮细胞癌，乳头状移行细胞癌，鳞状细胞癌，腺癌，未分化癌；（I）肌肉，骨骼，及软组织癌症，包括：（1）骨癌，包括：（a）骨形成：
骨肉瘤；（b）软骨的形成：软骨肉瘤和间叶性软骨肉瘤；（c）diant细胞瘤，恶性；（d）尤因氏肉瘤；（e）血管瘤：血管内皮瘤，血管外皮细胞瘤和血管肉瘤；（f）结缔组织肿瘤：纤维肉瘤，脂肪肉瘤，恶性间质瘤，未分化肉瘤；及（g）其它肿瘤：脊索瘤和长骨造釉；（2）软组织癌症，包括：腺泡状软部分肉瘤，血管肉瘤，上皮样肉瘤，骨外软骨肉瘤，纤维肉瘤，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，恶性血管外皮细胞瘤，恶性间质瘤，恶性神经鞘瘤，横纹肌肉瘤，滑膜肉瘤，肉瘤（NOS）；（3）神经系统癌症，包括颅骨癌症（血管瘤，肉芽肿，黄色瘤，畸形性骨炎），脑膜癌（脑膜瘤，脑膜肉瘤，神经胶质瘤），大脑癌症（星形细胞瘤，髓母细胞瘤，神经胶质瘤，室管膜瘤（松果体瘤），多形性胶质母细胞瘤，少突胶质细胞瘤，神经鞘瘤，视网膜母细胞瘤，先天性肿瘤），和脊髓神经纤维瘤癌症，脑膜瘤，胶质细胞瘤，肉瘤）；
（4）血液癌症，包括髓细胞性白血病（急性和慢性），急性淋巴细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，骨髓增生性疾病，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征），霍奇金病，以及非霍奇金淋巴瘤（恶性淋巴瘤）；（5）内分泌系统癌症，包括：（a）甲状腺癌，包括乳头状癌（包括那些含卵泡灶），滤泡癌，髓样癌，以及未分化癌（未分化）；和（b）神经母细胞瘤，包括交感神经母细胞瘤，交感神经原细胞瘤，恶性神经节细胞瘤，神经节交感神经母细胞瘤，和神经节细胞瘤；（6）皮肤癌，包括鳞状细胞癌，鳞状细胞癌的梭形细胞变异，基底细胞癌，发自于皮脂腺腺体汗水的腺癌，和恶性黑色素瘤；（7）眼睛癌，包括：（a）结膜癌，包括结膜的癌；（b）眼睑癌，包括基底细胞癌，鳞状细胞癌，眼睑黑色素瘤，以及皮脂腺细胞癌；（c）泪腺癌症，包括腺癌，腺样囊性癌，癌在多形性腺瘤，黏液表皮样癌，鳞状细胞癌；（d）葡萄膜癌症，包括梭形细胞黑色素瘤，混合细胞黑色素瘤，和上皮样细胞黑色素瘤；（e）眼眶癌，包括眼眶肉瘤，软组织肿瘤，和骨肿瘤；及（f）视网膜母细胞瘤。特别地，本发明所述的方法和组合物适合于使用依据这些方法适用于低级别星形细胞瘤及其它原发性中枢神经系统肿瘤除了多形性胶质母细胞瘤（GBM），此外中枢神经系统转移的其它肿瘤，包括实体瘤和血液系统肿瘤（如乳腺癌，肺癌，膀胱癌，肠肿瘤，白血病和淋巴瘤），此外，鳞状上皮细胞非小细胞肺癌。此外，本发明所述的组合物和方法适合于使用依据这些方法适用于黑色素瘤，乳腺恶性淋巴瘤（霍奇金淋巴瘤，非霍奇金），大肠癌，急性淋巴细胞白血病，以及降低中枢神经系统白血病发病率，非小细胞肺癌，宫颈癌，膀胱癌和转移性血管外皮细胞瘤。

[0724] 在一个替代方案中，优选的是，取代的己糖醇选自卫康醇及其衍生物。在这种替代方案中，更优选的是，取代的己糖醇是卫康醇。在另一个替代方案中，优选地，取代的己糖醇选自二乙酰二脱水卫矛醇及其衍生物。在这种替代方案中，更优选的是，取代的己糖醇是二乙酰二脱水卫矛醇。卫康醇和二乙酰二脱水卫矛醇的衍生物如上所述。

[0725] 以下的改进均即适用于卫康醇，二乙酰二脱水卫矛醇，又适用于卫康醇和二乙酰二脱水卫矛醇的衍生物，正如如下所述的具体改进。

[0726] 当改善来自于剂量改变，所述剂量改变可以是，但不限于，至少一个选自以下组成群组的剂量改变：

[0727] (a)连续静脉注射数小时至数天；

[0728] (b)双周管理；

[0729] (c)剂量大于5mg/m2/d（毫克/米2/天）；

[0730] (d)依据病人的耐受性剂量，剂量从1mg/m2/d逐步升级；

[0731] (e)使用咖啡因调节代谢；

[0732] (f)使用异烟肼调节代谢；

[0733] (g)剂量管理选择和间歇性的提高；

[0734] (h)单剂量和多剂量静脉推注给药从5mg/m2/d逐步增加；

[0735] (i)口服剂量低于30mg/m2；及

[0736] (j)口服剂量高于130mg/m2。

[0737] 当改善来自于给药途径，所述给药途径可以是，但不限于，至少一个选自以下的给药途径：

[0738] (a)局部给药；

[0739] (b)膀胱癌血管给药；

[0740] (c)口服给药；

[0741] (d)缓释口服给药；

[0742] (e)靶内给药；

[0743] (f)动腔内给药；

[0744] (g)持续注射；及

[0745] (h)间歇性注射。

[0746] 当改善来自于给药时间表，所述给药时间表可以是，但不限于，至少一个选自以下组成群组的给药时间表：

[0747] (a)每天给药；

[0748] (b)每周给药；

[0749] (c)连续三周每周给药；

[0750] (d)双周给药；

[0751] (e)三周中每两周给药，其中间断1-2周；

[0752] (f)间歇性增强剂量给药；及

[0753] (g)连续多个星期每周天天给药。

[0754] 当改善来自于使用指征，所述使用指征可以是，但不限于，至少一个选自以下组成群组的使用指征：

[0755] (a)用于白血病的治疗；

[0756] (b)用于骨髓增生异常综合征的治疗；

[0757] (c)用于血管生成性疾病的治疗；

[0758] (d)用于良性前列腺增生的治疗；

[0759] (e)用于牛皮癣的治疗；

[0760] (f)用于痛风的治疗；

[0761] (g)用于移植排斥反应的治疗；

[0762] (h)用于心血管疾病预防再狭窄的治疗；

[0763] (i)用于蕈样肉芽肿病的治疗；

[0764] (j)用于骨髓移植；

[0765] (k)作为抗感染剂使用；

[0766] (l)用于治疗艾滋病；及

[0767] (m)用于治疗淋巴病。

[0768] 当改善来自于疾病阶段的选择，所述疾病阶段的选择可以是，但不限于，至少一个选自以下组成群组的疾病阶段的选择：

[0769] (a)用于治疗结肠癌局部息肉阶段；

[0770] (b)用于口腔白斑病阶段；

[0771] (c)用于血管生成的抑制以阻止或限制恶性肿瘤的转移扩散；及

[0772] (d)用于治疗选自叠氮胸苷（AZT）、双脱氧腺苷（DDI）和逆转录酶抑制剂的艾滋病毒。

[0773] 当改善来自于其它指征，所述其它指征可以是，但不限于，至少一个选自以下组成群组的其它指征：

[0774] (a)作为抗感染剂使用；

[0775] (b)作为抗病毒剂使用；

[0776] (c)作为抗菌剂使用；

[0777] (d)作为治疗胸腔积液的试剂；

[0778] (e)作为抗真菌剂使用；

[0779] (f)作为抗寄生虫剂使用；

[0780] (g)作为治疗湿疹的试剂；

[0781] (h)作为治疗带状疱疹（带状疱疹）的试剂；

[0782] (i)作为治疗尖锐湿疹的试剂；

[0783] (j)作为治疗HPV的试剂；及

[0784] (k)作为治疗HSV的试剂。

[0785] 当改善来自于病人选择，所述病人选择可以是，但不限于，选自以下的病人选择：

[0786] (a)选择疾病症状是以高水平代谢酶为特征的患者，代谢酶选自组蛋白脱乙酰基酶和鸟氨酸脱羧酶；

[0787] (b)选择对血小板减少和中性粒细胞减少症的状况具有高度或低度敏感性的患者；

[0788] (c)选择GL毒性不能耐受的患者；及

[0789] (d)选择对某特定基因过度或极少表达为特征的患者，所述某特定基因选自c-Jun基因、G-蛋白偶联受体、信号传导蛋白、血管内皮生长因子（VEGF）、前列腺特异性蛋白和蛋白激酶。

[0790] 细胞原癌基因c-Jun编码一个与c-Fos蛋白结合的蛋白，形成AP-1早期反应转录因子。这种原癌基因在转录中起着关键的作用，并与影响转录和基因表达的大量蛋白质具有交互。它也参与细胞增殖和凋亡形成许多组织的一部分，包括子宫内膜细胞和腺上皮细胞。G-蛋白偶联受体（GPCRs）是重要的信号转导受体。G蛋白偶联受体的超家族包含了大量的的受体。这些受体是完整的膜蛋白，以氨基酸序列含有7个疏水结构域为特征，预测着代表跨膜区域蛋白质。他们广泛的生物体中均有发现，并且涉及信号传导到细胞内部，作为与异三聚体G蛋白相互作用的结果。它们响应各种各样的试剂，包括脂类似物，氨基酸衍生物，小分子物质如肾上腺素和多巴胺，各种感官刺激剂。许多已知的G蛋白偶联受体的特性总结在S.Watson&S.Arkinstall，“The G-Protein Linked Receptor Facts Book”（学术出版社，伦敦，1994年），引入本文作为参考。GPCR受体包括，但不限于，乙酰胆碱受体，β-肾上腺素能受体，β3-肾上腺素能受体，5-羟色胺（5-羟色胺）受体，多巴胺受体，腺苷受体，血管紧张素II型受体，缓激肽受体，降钙素受体，降钙素基因相关受体，大麻素受体，缩胆囊肽受体，趋化因子受体，细胞因子受体，胃泌素受体，内皮素受体，γ-氨基丁酸（GABA）受体，甘丙肽受体，胰高血糖素受体，谷氨酸受体，促黄体生成激素受体，绒毛膜促性腺激素受体，促卵泡激素受体，促甲状腺激素受体，促性腺激素释放激素受体，白三烯受体，神经肽Y受体，阿片样物质受体，甲状旁腺激素受体，血小板活化因子受体，前列腺素（前列腺素）受体，生长抑素受体，促甲状腺激素释放激素受体，后叶加压素和催产素受体。

[0791] 当改善来自于分析病人或疾病表型，所述分析病人或疾病表型可以是，但不限于，选自以下组成群组的分析病人或疾病表型的方法：

[0792] (a)利用诊断工具、诊断技术、诊断试剂盒，或者诊断化验以确定病人特定表型；

[0793] (b)利用一种方法测量标记物，所述标记物选自组蛋白脱乙酰基酶、鸟氨酸脱羧酶、血管内皮生长因子、前列腺特异性蛋白、jun基因产物蛋白和蛋白激酶；

[0794] (c)替代化合物的剂量；及

[0795] (d)对酶的状态的低剂量预测试。

[0796] 当改善来自于分析病人或疾病基因型，所述分析病人或疾病基因型可以是，但不限于，选自以下组成群组的分析病人或疾病基因型的方法：

[0797] (a)利用诊断工具、诊断技术、诊断试剂盒，或者诊断化验以确定病人特定基因型；

[0798] (b)利用基因芯片；

[0799] (c)利用基因表达分析；

[0800] (d)利用单核苷酸多态性（SNP）分析；以及

[0801] (e)测量代谢物或代谢酶的水平。

[0802] 基因芯片的使用描述在A.J.Lee&S.Ramaswamy，“DNA微阵列技术在生物发现和病人护理”在基因组学和个性化医学的本质(G.S.金斯伯格&H.F.乌伊拉德，编着，科学出版社，阿姆斯特丹，2010)，ch.7，第73-88页，引入本文作为参考。

[0803] 当所述方法是使用单核苷酸多态性（SNP）分析，SNP分析可以通过选自以下的一个基因进行，包括选自组蛋白脱乙酰基酶，鸟氨酸脱羧酶，血管内皮生长因子，前列腺特异性基因，c-Jun基因，和蛋白激酶。SNP分析的使用描述在S.Levy和Y.-H.罗杰斯，“用于人类基因组变异检测的DNA测序”在基因组学和个性化医学的本质(G.S.金斯伯格&H.F.乌伊拉德，编着，科学出版社，阿姆斯特丹，2010)，ch.3，第27-37页，引入本文作为参考。

[0804] 还有其它的基因组学的方法比如拷贝数变异分析和DNA甲基化分析技术可以采用。拷贝数变异分析描述在C.Lee等人，“拷贝数变异和人类健康”在基因组学和个性化医学的本质(G.S.金斯伯格&H.F.乌伊拉德，编着，科学出版社，阿姆斯特丹，2010)，ch.5，第46-59页，引入本文作为参考。DNA甲基化分析技术描述在S.科特雷尔等人的，“DNA甲基化分析：提供新的洞察人类疾病的方法”在基因组学和个性化医学的本质(G.S.金斯伯格&H.F.乌伊拉德，编着，科学出版社，阿姆斯特丹，2010)，ch.6，第60-72页，引入本文作为参考。

[0805] 当改善来自于制剂预/后处理，所述制剂预/后处理可以是，但不限于，选自以下组成群组的制剂预/后处理方法：

[0806] (a)使用秋水仙素或类似物；

[0807] (b)使用促尿酸排泄；

[0808] (c)使用尿酸酶；

[0809] (d)非口服使用烟酰胺；

[0810] (e)使用缓释形式的烟酰胺；

[0811] (f)使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂；

[0812] (g)使用咖啡因；

[0813] (h)使用亚叶酸钙救援；

[0814] (i)感染控制；以及

[0815] (j)使用抗高血压剂。

[0816] 促尿酸排泄包括，但不限于，丙磺舒，苯溴马隆，和苯磺唑酮。特别优选促进尿酸排泄的是丙磺舒。促尿酸排泄，包括丙磺舒，也可能有利尿作用。

[0817] 聚ADP核糖聚合酶抑制剂描述在GJ Southan＆C.萨博，“聚（ADP-核糖）抑制剂”，Curr.Med.Chem.10:321-240(2003)，引入本文作为参考，并且包括烟酰胺，3-氨基苯甲酰胺，取代的3,4-二氢异喹啉-1（2H）-酮和异喹啉-1（2H）-酮，苯并咪唑，吲哚，二氮杂萘-1（2H）-酮，喹唑啉酮，异吲，菲啶，和其它化合物。

[0818] 亚叶酸钙救援包括对已经服用氨甲喋呤的患者施加亚叶酸（甲酰四氢叶酸）。甲酰四氢叶酸是叶酸的一种还原形式，绕过二氢叶酸还原酶和还原造血功能。亚叶酸钙可以给予静脉注射或口服。

[0819] 在另一个替代方案中，所述预/后处理是指使用促尿酸排泄，所述促尿酸排泄是丙磺舒或其类似物。

[0820] 当改善来自于毒性管理，所述毒性管理可以是，但不限于，选自以下组成群组的毒性管理方法：

[0821] (a)使用秋水仙素或类似物；

[0822] (b)使用促尿酸排泄；

[0823] (c)使用尿酸酶；

[0824] (d)非口服使用烟酰胺；

[0825] (e)使用缓释形式的烟酰胺；

[0826] (f)使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂；

[0827] (g)使用咖啡因；

[0828] (h)使用亚叶酸钙救援；

[0829] (i)使用缓释别嘌醇；

[0830] (j)非口服使用别嘌醇；

[0831] (k)利用骨髓移植；

[0832] (l)使用血细胞兴奋剂；

[0833] (m)使用血或血小板输注；

[0834] (n)选自以下试剂的使用：粒细胞集落刺激因子 G-CSF和GM-CSF；

[0835] (o)应用疼痛管理技术；

[0836] (p)使用消炎剂；

[0837] (q)使用液体；

[0838] (r)使用皮质类固醇；

[0839] (s)使用胰岛素控制药物；

[0840] (t)使用退热剂；

[0841] (u)使用抗恶心治疗；

[0842] (v)使用抗腹泻治疗；

[0843] (w)使用N-乙酰半胱氨酸；以及

[0844] (x)使用抗组胺剂。

[0845] 非格司亭是粒细胞集落刺激因子（G-CSF）类似物，通过DNA重组技术产生，用来刺激粒细胞的增殖和分化，并用于治疗嗜中性白血球减少症；G-CSF可用于类似的方式。GM-CSF是粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，刺激干细胞产生粒细胞（嗜酸性粒细胞，嗜中性粒细胞和嗜碱性粒细胞）和单核细胞，其给药对于预防或治疗感染是有用的。

[0846] 抗炎剂在现有技术中是公知的，包括糖皮质激素和非甾体类抗炎剂（非甾体抗炎药）。具有抗炎活性的皮质类固醇类包括，但不限于，氢化可的松，可的松，二丙酸氯地米松，倍他米松，地塞米松，强的松，甲基强的松龙，曲安奈德，肤轻松，氟氢可的松。非类固醇消炎剂包括，但不限于，乙酰水杨酸（阿司匹林），水杨酸钠，胆碱水杨酸镁三，双水杨酸酯，二氟尼柳，柳氮磺胺吡啶，奥撒拉嗪，对乙酰氨基酚，吲哚美辛，舒林酸，托美丁，双氯芬酸，酮咯酸，布洛芬，萘普生，氟比洛芬，酮洛芬，非诺洛芬，奥沙普秦，甲芬那酸甲氯灭酸，吡罗昔康，美洛昔康，萘丁美酮，罗非昔布，塞来昔布，依托度酸，尼美舒利，醋氯芬酸，阿氯芬酸，阿明洛芬，氨芬酸，安吡昔康，阿扎丙宗，阿拉洛芬，炎爽痛，苄达，苯恶丙酸，苄达明，柏莫洛芬，苄哌，溴芬酸，布氯酸，布马地宗，布替布芬，卡洛芬，西米考昔，桂美辛，cinnoxicam，克力丹酸，氯非宗，氯苯吡咯酸，氯胺烟酸，达布非酮，地拉考昔，曲恶昔康，依尔替酸，苯乙氨茴酸，甲嘧啶唑，艾氟洛芬，乙水杨胺，依托芬那酯依托考昔，联苯乙酸芬布芬，二氯苯氧苯乙酸，芬克洛酸，对氯苯丙氨酸，苯吲柳酸，芬替酸，非普拉酮，恶吗乙醇，氟罗布芬，氟非宁，氟舒胺，flubichin，甲磺酸酯，氟灭酸，氟苯，氟尼辛，氟诺洛芬，氟洛芬，氟丙喹酮，呋罗芬酸，异丁芬酸，艾瑞昔布吲哚洛芬，三苯唑酸，伊索克酸，，异恶噻酰胺，licofelone，氯布洛芬，氯诺昔康，氯那唑酸，氯索洛芬，lumaricoxib，马布洛芬，咪洛芬，单苯保泰松，莫苯唑酸，冰碛，奈帕芬胺，氟灭酸，nitrofenac，硝基氟吡洛芬，硝基萘，奥帕诺辛，奥沙西罗，羟吲达酸，oxpinac，羟基保泰松，帕米格雷，帕西他沙，帕瑞考昔，丙炔柳胺，培比洛芬，培美酸，保泰松，吡拉唑酸，吡洛芬，双吡苯丙酸，水杨苷，水杨酰胺，双水杨酸，沙替格雷，氧噻嗪，噻氧噻嗪，舒洛芬，他美辛，氟烟酞酯，他唑非隆，替布费龙，替尼达普，替诺昔康，替泊沙林，噻洛芬酸，噻拉米特，tilmacoxib，替诺立定，tiopinac，硫恶洛芬，托芬那酸，三氟柳，tropesin 熊果酸，伐地考昔，肟环苯丙酸，扎托洛芬，zidometacin，和苯酰吡酸钠，及其盐，溶剂化物，类似物，同源物，生物电子等排物，水解产物，代谢产物，前体，和它们的前药。

[0847] 皮质类固醇的临床使用描述在B.P.Schimmer&K.L.帕克，“促肾上腺皮质激素，肾上腺皮质类固醇激素及其合成类似物；合成抑制剂和肾上腺皮质激素行动”在古德曼和吉尔曼的治疗的药理学基础（L.L.布伦顿，第11版，麦格劳-希尔，纽约，2006年），ch.59，第1587-1612页，引入本文作为参考。

[0848] 抗恶心的治疗方法包括，但不限于，恩丹西酮，甲氧氯普胺，异丙嗪，赛克利嗪，东莨菪碱，屈大麻酚，茶苯海明，苯海拉明，羟嗪，medizine，多拉司琼，格拉司琼，帕洛诺司琼，雷莫司琼，多潘立酮，氟哌啶醇，氯丙嗪，氟奋乃静，奋乃静，丙氯拉嗪，倍他米松，地塞米松，劳拉西泮，及硫乙哌丙嗪。

[0849] 抗腹泻的治疗方法包括，但不限于，地芬诺酯，芬诺辛，洛哌丁胺，可待因，消旋，奥曲肽，和小檗碱。

[0850] N-乙酰半胱氨酸是一种抗氧化剂和溶解粘液，也提供生物可访问的硫。

[0851] 当改善来自于药代动力学/药效学监测，所述药代动力学/药效监测学可以是，但不限于，选自以下组成群组的方法：

[0852] (a)多重测定血浆水平；以及

[0853] (b)在血液或尿液中多重测定至少一个代谢物。

[0854] 具体来说，通过免疫测定确定血浆水平或者在血液或尿中确定至少一种代谢物。用于进行免疫测定的方法是本领域中公知的，包括放射免疫测定，ELISA（酶联免疫吸附测定），竞争性免疫测定法，免疫分析采用横流试纸，和其它检测方法。

[0855] 当改善来自于药物组合，所述药物组合可以是，但不限于，选自以下组成群组的一种药物组合：

[0856] (a)与拓扑异构酶抑制剂结合使用；

[0857] (b)与伪核苷结合使用；

[0858] (c)与伪核苷酸结合使用；

[0859] (d)与胸苷酸合成酶抑制剂结合使用；

[0860] (e)与信号转导抑制剂结合使用；

[0861] (f)与顺铂或铂类似物结合使用；

[0862] (g)与烷基化试剂结合使用；

[0863] (h)与抗微管蛋白试剂结合使用；

[0864] (i)与抗代谢物结合使用；

[0865] (j)与黄连素结合使用；

[0866] (k)与芹菜甙元结合使用；

[0867] (l)与氨萘非特结合使用；

[0868] (m)与长春花生物碱结合使用；

[0869] (n)与5-氟尿嘧啶结合使用；

[0870] (o)与姜黄色素结合使用；

[0871] (p)与核转录因子NF-kB抑制剂结合使用；

[0872] (q)与迷迭香酸结合使用；

[0873] (r)与丙双脒腙结合使用；

[0874] (s)与汉防已硷结合使用。

[0875] 拓扑异构酶抑制剂包括，但不限于，伊立替康，拓扑替康，喜树碱，片螺D，安吖啶，依托泊苷，鬼臼乙叉甙磷酸酯，替尼泊苷，多柔比星，和ICRF-193。

[0876] 伪核苷包括，但不限于，胞嘧啶，阿拉伯糖苷，吉西他滨，氟达拉滨（fludarabine）；在本领域中是已知的其它伪核苷。

[0877] 伪核苷酸包括，但不限于，替诺福韦，disoproxil，富马酸和阿德福韦酯；其它在本领域中已知的伪核苷酸。

[0878] 胸苷酸合成酶抑制剂包括，但不限于，雷替曲塞，培美曲塞，洛拉曲克，ZD9331，GS7094L，氟尿嘧啶，和BGC945。

[0879] 信号转导抑制剂描述在A.V.Lee等人，“新机制的信号转导抑制剂行动：信号反式激活的受体酪氨酸激酶下调和封锁”，临床.癌症研究.9：516s（2003），引入本文作为参考。

[0880] 烷基化剂包括，但不限于，Shionogi254-S，醛磷酰胺类似物，六甲蜜胺，阿那昔酮，Boehringer Mannheim BBR-2207，苯达莫司汀，bestrabucil，布多替钛，Wakunaga CA-102，卡铂，卡莫司汀，Chinoin-139，Chinoin-153，苯丁酸氮芥，顺铂，环磷酰胺，美国氰胺CL-286558，赛诺菲CY-233，cyplatate，德固赛D-19-384，Sumimoto DACHP（Myr）2，diphenylspiromustine，diplatinum抑制细胞生长，Erba偏端霉素衍生物,Chugai DWA-2114R，ITI E09，依莫司汀，Erbamont FCE-24517，雌莫司汀,磷酸酯钠，福莫司汀，Unimed G-6-M,Chinoin GYKI-17230，hepsul-fam，异环磷酰胺，异丙铂，洛莫司汀，马磷酰胺，马法兰，二溴卫矛醇，Nippon Kayaku NK-121，NCI NSC-264395，NCI NSC-342215，奥沙利铂，Upjohn PCNU，prednimustine，Proter PTT-119，雷莫司汀，司莫司汀，史克SK＆F-101772，养乐多本社SN-22，螺莫司汀，田边制药TA-077，牛碘莫司汀，替莫唑胺，替罗昔隆，四铂和trimelamol，描述于美国专利号7446122Chao等人，引入本文作为参考。

[0881] 抗-微管蛋白剂包括，但不限于，长春花生物碱类，紫杉烷类，鬼臼毒素，软海绵素B和homohalichondrin B。

[0882] 抗代谢药物包括，但不限于：甲氨蝶呤，培美曲塞，5-氟尿嘧啶，卡培他滨，阿糖胞苷，吉西他滨，6-巯基嘌呤，和喷司他丁，alanosine，AG2037（辉瑞公司），5-FU-纤维蛋白原，脊椎叶酸，氨基噻二唑，卡莫氟，布喹那钠，Ciba-Geigy公司CGP-30694，环戊基胞嘧啶，阿糖胞苷磷酸硬脂酸，阿糖胞苷偶联物，Lilly DATHF，美林陶氏DDFC，deazaguanine，脱氧胞苷，dideoxyguanosine，didox，Yoshitomi DMDC，脱氧氟尿苷，惠康EHNA，Merck &Co.EX-015，法扎拉滨，氟尿苷磷酸氟达拉滨，N-（2'-furanidyl），5-氟尿嘧啶，FO-152，异丙基酮，Lilly LY-188011，Lilly LY-264618，异丙基吡咯，methobenzaprim甲氨蝶呤，Wellcome MZPES，norspermidine，NCI NSC-127716，NCI NSC-264880，NCI NSC-39661，NCI NSC-612567，华纳-兰伯特公司PALA，吡曲克辛，普卡霉素，旭化成PL-AC，武田TAC-788，硫鸟嘌呤，tiazofurin，Erbamont TIF，三甲曲沙，酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸蛋白激酶抑制剂，Taiho UFT和uricytin。

[0883] 黄连素具有抗菌活性，防止和抑制促炎性细胞因子和E-选择素的表达，以及增加脂联素表达。

[0884] 芹菜素是一种黄酮，可以扭转环孢素的不利影响，并有化学保护的活性，无论是单独或与糖衍生的。

[0885] 氨萘非特是拓扑异构酶抑制剂和具有抗肿瘤活性的DNA嵌入。

[0886] 姜黄素被认为具有抗肿瘤，抗炎，抗氧化剂，抗缺血，抗关节炎和抗淀粉样蛋白性质，以及具有保肝活性。

[0887] 核转录因子NF-κB抑制剂包括，但不限于，硼替佐米。

[0888] 迷迭香酸是一种天然存在的酚类抗氧化剂，同时具有抗炎活性。

[0889] 丙双脒腙是多胺生物合成的抑制剂，通过S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶的竞争性抑制。

[0890] 汉防已硷具有化学结构6,6',7,12-四甲氧基-2，2'-二甲基-1β-berbaman，是一种钙通道阻断剂，具有抗炎，免疫学，和抗变应性作用，以及具有抗心律失常的效果类似奎尼丁。它已从Stephania tetranda和其它亚洲草药中分离。

[0891] 在一个替代方案中，当药物组合是与烷基化剂使用时，烷基化剂可以选自BCNU，BCNU wafers(Gliadel)，和CCNU。

[0892] 当改善来自于化学增敏，所述化学增敏包括，但不限于，联合使用卫康醇或者二乙酰二脱水卫矛醇及以下组成群组的试剂作为化学增敏剂：

[0893] (a)拓扑异构酶抑制剂；

[0894] (b)伪核苷；

[0895] (c)伪核苷酸；

[0896] (d)胸苷酸合成酶抑制剂；

[0897] (e)信号转导抑制剂；

[0898] (f)顺铂或铂类似物；

[0899] (g)烷基化试剂；

[0900] (h)抗微管蛋白试剂；

[0901] (i)抗代谢物；

[0902] (j)黄连素；

[0903] (k)芹菜甙元；

[0904] (l)氨萘非特；

[0905] (m)长春花生物碱；

[0906] (n)5-氟尿嘧啶；

[0907] (o)姜黄色素；

[0908] (p)核转录因子NF-kB抑制剂；

[0909] (q)迷迭香酸；

[0910] (r)丙双脒腙；及

[0911] (s)汉防已硷

[0912] 当改善来自于化学增效，所述化学增效包括，但不限于，联合使用卫康醇或者二乙酰二脱水卫矛醇及以下组成群组的试剂作为化学增效剂：

[0913] (a)拓扑异构酶抑制剂；

[0914] (b)伪核苷；

[0915] (c)伪核苷酸；

[0916] (d)胸苷酸合成酶抑制剂；

[0917] (e)信号转导抑制剂；

[0918] (f)顺铂或铂类似物；

[0919] (g)烷基化试剂；

[0920] (h)抗微管蛋白试剂；

[0921] (i)抗代谢物；

[0922] (j)黄连素；

[0923] (k)芹菜甙元；

[0924] (l)氨萘非特；

[0925] (m)长春花生物碱；

[0926] (n)5-氟尿嘧啶；

[0927] (o)姜黄色素；

[0928] (p)核转录因子NF-kB抑制剂；

[0929] (q)迷迭香酸；

[0930] (r)丙双脒腙；及

[0931] (s)汉防已硷。

[0932] 在一个替代方案中，当chemopotentiation涉及chemopotentiation的烷基化剂，通过卫康醇或者二乙酰二脱水卫矛醇的活性。烷基化剂可以选自以下组成的群组：BCNU，BCNU wafers(Gliadel)，CCNU，苯达莫司汀（Treanda），和temozolimide（替莫唑胺）。

[0933] 当改善来自于治疗后管理，所述治疗后管理可以使，但不限于，选自以下组成群组的方法：

[0934] (a)治疗结合疼痛管理；

[0935] (b)止吐管理；

[0936] (c)抗恶心治疗；

[0937] (d)使用抗炎剂；

[0938] (e)使用退热剂；以及

[0939] (f)使用免疫刺激剂。

[0940] 当改善来自于替代性医疗/治疗后支持，所述替代性医疗/治疗后支持可以使，但不限于，选自以下组成群组的方法：

[0941] (a)催眠；

[0942] (b)针灸；

[0943] (c)冥想；

[0944] (d)通过合成或提取获得的中草药物；以及

[0945] (e)应用运动学。

[0946] 在一个替代方案中，当方法是一种通过合成或者提取获得的中草药，所述通过合成或者提取获得的中草药选自以下：

[0947] (a)核转录因子NF-kB抑制剂；

[0948] (b)天然消炎药；

[0949] (c)免疫增强剂；

[0950] (d)抗菌剂；以及；

[0951] (e)类黄酮，异黄酮，或者黄酮。

[0952] 当通过合成或提取的中草药物是核转录因子NF-κΒ抑制剂，所述NF-κΒ抑制剂可以选自以下，白菊，姜黄素，迷迭香酸。当通过合成或提取的中草药物是天然消炎药，所述天然消炎药选自以下组成的群组：大黄酸和白菊；当通过合成或提取的中草药物是免疫增强剂，所述免疫增强剂为那些在草药紫锥菊中发现或提取的产品；当通过合成或提取的中草药物是抗菌剂，所述抗菌剂是小檗碱；当通过合成或提取的中草药物是类黄酮，异黄酮，或黄酮，所述类黄酮，异黄酮，或黄酮选自芹菜甙元，染料木黄酮，染料木苷，6“-O-丙二酰基染料木苷，6”-O-乙酰基染料木苷，大豆苷，6“-O-丙二酰基大豆苷，6”-0-乙酰基大豆苷，，大豆黄苷，大豆黄苷，6“-O-丙二酰基大豆黄苷，以及6-O-乙酰基大豆黄苷。

[0953] 当改善来自于原料药产品改进，所述原料药产品改进可以是，但不限于，选自以下组成群组的一种原料药产品改进：

[0954] (a)盐结构；

[0955] (b)制备均匀的晶体结构；

[0956] (c)制备纯异构体；

[0957] (d)提高纯度；

[0958] (e)制备较低的溶剂残余量；以及

[0959] (f)制备较低的重金属残余量。

[0960] 当改善来自于稀释剂的使用，所述稀释剂可以是，但不限于，选自以下组成群组的一种稀释剂：

[0961] (a)乳液；

[0962] (b)二甲基亚砜（DMSO）；

[0963] (c)N-甲基甲酰胺（NMF）；

[0964] (d)二甲基甲酰胺（DMF）；

[0965] (e)乙醇；

[0966] (f)苄醇；

[0967] (g)葡萄糖注射用水；

[0968] (h)聚氧乙烯蓖麻油；

[0969] (i)环糊精；以及

[0970] (j)聚乙二醇（PEG）。

[0971] 当改善来自于溶剂体系，所述溶剂体系可以是，但不限于，选自以下组成群组的一种溶剂体系：

[0972] (a)乳液；

[0973] (b)二甲基亚砜（DMSO）；

[0974] (c)N-甲基甲酰胺（NMF）；

[0975] (d)二甲基甲酰胺（DMF）；

[0976] (e)乙醇；

[0977] (f)苄醇；

[0978] (g)葡萄糖注射用水；

[0979] (h)聚氧乙烯蓖麻油；

[0980] (i)环糊精；以及

[0981] (j)聚乙二醇（PEG）。

[0982] 当改善来自于辅药的使用，所述辅药可以是，但不限于，选自以下组成群组的一种辅药：

[0983] (a)甘露醇；

[0984] (b)白蛋白；

[0985] (c)EDTA；

[0986] (d)亚硫酸氢钠；

[0987] (e)苄基醇；

[0988] (f)碳酸盐缓冲液；以及

[0989] (g)磷酸盐缓冲液。

[0990] 当改善来自于剂型的使用，所述剂型可以是，但不限于，选自以下组成群组的一种剂型：

[0991] (a)片剂；

[0992] (b)胶囊；

[0993] (c)外用凝胶；

[0994] (d)外用药膏；

[0995] (e)贴剂；

[0996] (f)栓剂；以及

[0997] (g)填充冻干剂型。

[0998] 药物组合物的配方如片剂，胶囊，和外用凝胶剂，外用药膏或栓剂是本领域中已知的，并描述于，例如，在美国专利申请公开号2004/0023290Griffin等，通过引用并入本文。

[0999] 药物组合物的配方如贴剂如透皮贴剂是本领域中已知的，并描述于，例如，在美国专利号7728042Eros等，通过引用并入本文。

[1000] 填充冻干剂型在本领域中也是众所周知的。所述填充冻干剂型的一个通常的制备方法，适用于卫康醇及其衍生物和二乙酰二脱水卫矛醇及其衍生物，包括以下步骤：

[1001] （1）药物溶解在注射用水中，预冷却至低于10℃。用注射用冷水稀释至最终体积，得到40mg/mL的溶液。

[1002] （2）在无菌条件下，通过一个0.2um 过滤器过滤本体溶液至接受容器中。制定和过滤应在1小时内完成。

[1003] （3）在无菌条件下，在可控的目标范围内填充1.0mL过滤后的溶液至灭菌的玻璃小瓶。

[1004] （4）填充后，所有的小瓶在“冻干位置”处插入橡胶塞并放置在预冷的冻干机中。冻干机搁板温度设定在5℃，并保持1小时；搁板温度然后调整到-5℃，并保持1小时，冷凝器设置到-60℃，打开。

[1005] （5）小瓶冷冻至30℃或以下，并保持不少于3小时，通常为4小时。

[1006] （6）然后打开真空，搁板温度调整至-5℃，初级干燥8小时；搁板温度再次调整至-5℃，并至少进行干燥5小时。

[1007] （7）冷凝器（设定为-60℃）和真空打开后开始二次干燥。在二次干燥中，搁板温度控制在5℃下进行1至3小时，通常为1.5小时，然后在25℃下为1至3小时，通常为1.5小时，最后在35-40℃下进行至少5小时，通常为9小时，或直到该产品完全干燥。

[1008] （8）用过滤后的惰性气体（例如，氮气）打破真空、在冷冻干燥机中塞住小瓶。

[1009] （9）小瓶从冻干机室中移开，并用铝翻盖密封件密封。所有小瓶目视检查并标有批准的标签。

[1010] 当改善来自于剂量试剂盒和包装的使用，所述剂量试剂盒和包装可以是，但不限于，选自琥珀色瓶以防止光照和特殊涂层的瓶塞以提高保质期限内的稳定性的剂量试剂盒和包装。

[1011] 当改善来自于药物递送系统的使用，所述药物递送系统可以是，但不限于，选自以下组成群组的一个药物递送系统：

[1012] (a)纳米晶体；

[1013] (b)可生物消化的聚合物；

[1014] (c)脂质体；

[1015] (d)缓控释注射凝胶；以及

[1016] (e)微球。

[1017] 纳米晶体描述在美国专利号7,101，576中，引入本文作为参考。

[1018] 可生物消化的聚合物描述在美国专利7318931中，Okumu等人，引入本文作为参考。一个可生物消化的聚合物是指当放置在生物体内时，可测得的聚合物的分子量随着时间的推移而下降。聚合物分子量可以通过各种各样的方法，包括尺寸排阻色谱法（SEC）来确定，一般表示为重量平均值或数字的平均数。如果聚合物是可以生物腐蚀的，通过SEC测定，在pH值为7.4的磷酸盐缓冲盐水（PBS）中，并在37℃的温度下，超过6个月的期间内，其重均分子量至少以25％的速度减少。有用的可生物消化的聚合物包括聚酯，如聚（己内酯），聚（乙醇酸），聚（乳酸），聚（羟丁酸）；聚酐，如聚（己二酸酐），聚（马来酐）；聚对二氧环己酮，聚胺，聚酰胺，聚氨酯，聚酯；聚原酸酯，聚缩醛；polyketals，聚碳酸酯，聚原；聚磷腈，聚（苹果酸），聚（氨基酸），聚乙烯基吡咯烷酮；聚（甲基乙烯基醚），聚（亚烷基酯），聚（亚烷基琥珀酸酯）；多羟基纤维素；甲壳素；壳聚糖；和共聚物及其混合物。

[1019] 脂质体作为药物递送载体是众所周知的。脂质体制剂描述于欧洲专利申请公开号EP1332755，Weng等人，引入本文作为参考。

[1020] 缓控释注射凝胶在本领域中是已知的，并描述于，例如，B.Jeong等人，“来自于PEG-PLGA-PEG嵌段共聚物的可生物降解可注射温敏凝胶的药物释放”J.控释63：155-163（2000）。

[1021] 药物递送中使用微球是本领域中已知的，并且被描述于，例如，H.Okada&H.Taguchi，“在药物递送中可生物降解的微球”，Crit.Rev.Ther.药物递送系统.12：1-99（1995），引入本文作为参考。

[1022] 当改善来自于药物共轭形式的使用，所述药物共轭形式可以是，但不限于，选自以下组成群组的一种药物共轭形式：

[1023] (a)聚合物体系；

[1024] (b)聚丙交酯；

[1025] (c)聚乙交酯；

[1026] (d)氨基酸；

[1027] (e)多肽；以及

[1028] (f)多价交联剂。

[1029] 聚丙交酯共轭物在本领域中公知的，并且描述于，比如，R.Tong&C.Cheng，“喜树碱聚乳酸复合物和纳米复合物的可控合成”生物共轭化学，21：111-121（2010），引入本文作为参考。

[1030] 聚乙交酯共轭物亦在本领域中公知，并且描述于，比如，PCT专利申请公开号WO2003/070823，Elmaleh等，引入本文作为参考。

[1031] 多价交联剂在本领域中是已知的，并描述于，例如，美国专利申请公开号2007/0207952Silva等人，引入本文作为参考。例如，多价的交联剂可以包含一个亲硫的基团与反应性的半胱氨酸进行反应，以及多个亲核基团（如NH或OH）或电子基团（如活性酯），允许多个生物活性部分连接到交联剂。

[1032] 用于交联多种官能团组合物的合适的试剂是本领域中已知的。例如，亲电基团可以与许多官能团反应，包括那些存在于蛋白质或多肽的官能团。反应性氨基酸和亲电子的各种组合，在本领域中是已知的，并可以使用。例如，含有硫醇基团的N-末端的半胱氨酸，可与卤素或马来酰亚胺反应。硫醇基团已知与大量的偶联剂反应，如烷基卤化物，卤代乙酰基衍生物，马来酰亚胺，氮丙啶，丙烯酰基衍生物，芳基化剂，如芳基卤化物，以及其它。这些都是描述在G.T.赫曼森，“生物共轭技术”（科学出版社，圣地亚哥，1996年），第146-150页，在这里作为参考。半胱氨酸残基的反应性，可以通过适当地选择相邻的氨基酸残基进行优化。例如，与半胱氨酸残基相邻的组氨酸残基可以增加半胱氨酸残基的反应性。其它反应性氨基酸和亲电试剂的组合物是本领域中已知的。例如，马来酰亚胺可以与氨基的基团，如赖氨酸侧链的ε-氨基的基团反应，特别是在较高的pH值范围。芳基卤的也可以与这样的氨基基团反应。卤代乙酰基的衍生物可以与组氨酸的咪唑基侧链氮，蛋氨酸的侧链硫醚基团，和小量的赖氨酸的侧链氨基反应。许多其它的亲电试剂是已知的，将与赖氨酸的侧链ε-氨基基团反应，其中包括，但不限于，异硫氰酸酯，异氰酸酯，酰基叠氮化物，N-羟基琥珀酰亚胺酯，磺酰氯，环氧化物，环氧乙烷，碳酸盐，亚氨酸酯，碳化二亚胺，和酸酐。这些都是描述在G.T.赫曼森，“生物共轭技术”（科学出版社，圣地亚哥，1996年），第137-146页，在这里作为参考。此外，亲电试剂已知可以与羧酸酯侧链反应，如天门冬氨酸和谷氨酸，如重氮烷和重氮乙酰化合物，羰基咪唑和碳二亚胺。这些内容描述在G.T.赫曼森，“生物共轭技术”（科学出版社，圣地亚哥，1996年），第152-154页，在这里作为参考。此外，亲电试剂已知与羟基基团反应，如那些在丝氨酸和苏氨酸的侧链，包括反应的卤代烷衍生物。这些内容描述在G.T.赫曼森，“生物共轭技术”（科学出版社，圣地亚哥，1996年），第154-158页，在这里作为参考。在另一替代实施例中，亲电试剂与亲核试剂（即，与亲电子试剂反应的分子）的相对位置将对换，以使蛋白质有一个带有亲电基团的氨基酸残基，可以和亲核试剂和靶分子包括亲核基团反应。这包括上述带有醛（亲电子）的羟胺（亲核试剂）的反应，但比上述反应更常见；其它基团可以作为亲电子试剂和亲核试剂使用。合适的基团是有机化学中公知的，不需要进一步详细描述。

[1033] 附加交联的反应性基团的组合物在本领域中是已知的。例如，氨基基团可与异硫氰酸酯，异氰酸酯，酰基叠氮化物，N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）酯，磺酰氯，醛，乙二醛，环氧化物，环氧乙烷，碳酸酯，烷基化剂，亚氨酸酯，碳化二亚胺，和酸酐反应。硫醇基团可以与卤代乙酰基或烷基卤化物的衍生物，马来酰亚胺，氮丙啶，丙烯酰基衍生物，酰化剂，或其它硫醇基团通过氧化和形成混合的二硫化物反应。羧基基团可与重氮烷，重氮乙酰化合物，羰基二咪唑，碳化二亚胺反应。羟基基团，可与环氧化物，环氧乙烷，羰基二咪唑，Ν，Ν'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯，N-羟基琥珀酰亚胺基氯甲酸酯，高碘酸（氧化），烷基卤素，或异氰酸酯反应。醛和酮基可与肼，形成席夫碱的反应物，和其它还原胺化反应或曼尼西缩合反应的基团发生反应。还有其它的适合的交联反应的反应在本技术领域是已知的。这种交联的试剂和反应描述在G.T.赫曼森，“生物共轭技术”（科学出版社，圣地亚哥，1996年），在这里作为参考。

[1034] 当改善来自于化合物类似物的使用，所述化合物类似物可以是，但不限于选自以下组成群组的一种化合物类似物：

[1035] (a)改变侧链以增加或减少亲脂性；

[1036] (b)添加一个额外的官能度以改变以下组成群组的属性：反应性、电子亲和势和结合能力；以及

[1037] (c)改变盐的形式。

[1038] 当改善来自于前体药物系统的使用，所述前体药物系统可以是，但不限于，选自以下组成群组的一种前体药物系统：

[1039] (a)使用酶敏感的酯；

[1040] (b)使用二聚体；

[1041] (c)使用希夫碱；

[1042] (d)使用吡哆醛的配合物；以及

[1043] (e)使用咖啡因的配合物。

[1044] 前体药物系统的使用描述在T.Jarvinen等人“前体药物的设计和药物应用”药物发现手册（S.C.Gad，编辑，Wiley-lnterscience，霍博肯，新泽西州，2005），ch.17，第733-796页，引入此文作为参考。该出版物描述了使用酶敏感的酯作为前药。使用二聚体作为前药描述在美国专利7，879，896阿莱格雷蒂等，引入此文作为参考。使用肽作为前体药物描述在S.Prasad等人“使用赖氨酰-赖氨酸作为简易的交联剂提供多个抗癌肽作为一个单一的前体药”，J.肽科学，13：458-467（2007），引入此文作为参考。使用希夫碱作为前体药物描述在Epstein等人的美国专利号7，619，005中，引入此文作为参考。使用咖啡因的配合物作为前体药物描述在Unger等人的美国专利号6，443，898中，引入此文作为参考。

[1045] 当改善来自于多种药物系统的使用，所述多种药物系统可以是，但不限于，选自以下组成群组的多药系统中的一种：

[1046] (a)使用多药耐药抑制剂；

[1047] (b)使用特定的耐药性抑制剂；

[1048] (c)使用选择性酶特定抑制剂；

[1049] (d)使用信号转导抑制剂；

[1050] (e)使用修复抑制剂；以及

[1051] (f)使用没有重叠副作用的拓扑异构酶抑制剂。

[1052] 多药耐药性抑制剂描述在Inomata等人的美国专利号6,011，069中，引入此文作为参考。

[1053] 特定的耐药性抑制剂描述在T.Hideshima等人的“蛋白酶抑制剂PS-341抑制生长，诱导细胞凋亡，并克服在人类多发性骨髓瘤细胞的耐药性”癌症研究，61：3071-3076（2001），引入此文作为参考。

[1054] 修复抑制剂描述在N.M.Martin的“DNA修复抑制和癌症治疗”J.光化学.光生物学.B63：162-170（2001），引入此文作为参考。

[1055] 当改善来自于生物治疗增强的使用，所述生物治疗增强可以联合使用一个试剂或技术作为敏化剂/增强剂，所述试剂或技术可以是，但不限于，选自以下组成群组的治疗试剂或技术：

[1056] (a)细胞因子；

[1057] (b)淋巴因子；

[1058] (c)治疗性抗体；

[1059] (d)反义治疗；

[1060] (e)基因治疗；

[1061] (f)核酶；以及

[1062] (g)RNA干扰。

[1063] 反义治疗描述在，比如，B.Weiss等人，“研究和调节生物过程的反义RNA基因治疗”，细胞.分子.生命科学，55：334-358（999），引入此文作为参考。

[1064] 核酶描述在，例如，S.Pascolo的，“基于RNA的疗法”，药物发现手册（S.C.Gad.编辑，Wiley-lnterscience，霍博肯，新泽西州，2005年），ch.27，第1273-1278页，引入此文作为参考。

[1065] RNA干扰描述在，例如S.Pascolo的，“基于RNA的疗法”，药物发现手册（S.C.Gad.编辑，Wiley-lnterscience，霍博肯，新泽西州，2005年），ch.27，第1278-1283页，引入此文作为参考。

[1066] 当生物治疗增强是结合使用治疗性抗体作为敏化剂/增强剂，所述治疗性抗体可以是，但不限于，选自以下的一种治疗性抗体，贝伐单抗（阿瓦斯丁），利妥昔单抗（Rituxan），曲妥珠单抗（赫赛汀）和西妥昔单抗（爱必妥）。

[1067] 当改善来自于生物耐药性调整的使用，所述生物耐药性调整可以是，但不限于，联合使用抑制肿瘤耐药性和选自以下的治疗试剂或技术：

[1068] (a)生物反应调节剂；

[1069] (b)细胞因子；

[1070] (c)淋巴因子；

[1071] (d)治疗性抗体；

[1072] (e)反义治疗；

[1073] (f)基因治疗；

[1074] (g)核酶；以及

[1075] (h)RNA干扰。

[1076] 当生物耐药性调整是对治疗性抗体使用抗肿瘤耐药，所述治疗性抗体可以是，但不限于，选自贝伐单抗（阿瓦斯汀），利妥昔单抗（Rituxan），曲妥珠单抗（赫赛汀）和西妥昔单抗（爱必妥）中的一种治疗性抗体。

[1077] 当改善来自于放射治疗增强的使用，所述放射治疗增强可以是，但不限于，选自以下的一种放射治疗增强试剂或技术：

[1078] (a)乏氧细胞增敏剂；

[1079] (b)放射增敏剂/保护器；

[1080] (c)光敏剂；

[1081] (d)放射修复抑制剂；

[1082] (e)硫醇耗尽；

[1083] (f)血管靶向药物；

[1084] (g)DNA修复酶抑制剂；

[1085] (h)放射性粒子；

[1086] (i)放射性核素；

[1087] (j)放射性标记抗体；及

[1088] (k)近距放射性治疗。

[1089] 乏氧细胞增敏剂描述在C.C.Ling等人的“乏氧细胞增敏剂在不同辐照剂量率的影响”，辐射研究109：396-406（1987），引入此文作为参考。放射增敏剂描述在T.S.劳伦斯的“放射增敏剂和靶向治疗”，肿瘤学17（增刊13）23-28（2003），引入此文作为参考。辐射保护剂描述在S.B.vuyyuri等，“预防粘膜炎中评估D-蛋氨酸作为新型口服辐射保护剂”临床癌症研究，14：2161-2170（2008），引入此文作为参考。光敏剂描述在R.R.阿利森＆C.H.柴田的“肿瘤学光动力治疗光敏剂：临床评论”照片诊断光动力学疗法，7：61-75（2010），在这里作为参考。辐射的修复抑制剂和DNA修复抑制剂描述在M.Hingorani等人的“从复制缺陷型腺病毒载体中评估辐射诱导的DNA损伤表达增强的修复”，癌症研究，68：
9771-9778（2008），通过引用并入本文。硫醇耗尽描述在K.D.Held等人的“巯基耗竭剂富马酸二甲酯下照射后的致敏哺乳动物细胞”，辐射研究127：75-80（1991），通过引用并入本文。血管靶向药物描述在A.L.Seynhaeve等人的“肿瘤坏死因子α介导的脂质体均匀分布在小鼠恶性黑色素瘤，有助于一个更好的肿瘤反应”，癌症研究，67：9455-9462（2007）。

[1090] 当改善来自于新型作用机制的使用，所述新型作用机制可以是，但不限于，为具有以下组成群组的目标或机制的治疗相互作用：

[1091] (a)聚-ADP核糖聚合酶的抑制剂；

[1092] (b)影响血管或血管扩张的试剂；

[1093] (c)致癌基因靶向药物；

[1094] (d)信号转导抑制剂；

[1095] (e)表皮生长因子受体的抑制作用；

[1096] (f)蛋白激酶C的抑制作用；

[1097] (g)磷脂酶C下调；

[1098] (h)Jun基因下调；

[1099] (i)组蛋白基因；

[1100] (j)血管内皮生长因子；

[1101] (k)鸟氨酸脱羧酶；

[1102] (l)泛素C；

[1103] (m)jun D基因；

[1104] (n)V-jun基因；

[1105] (o)G蛋白偶联受体（GPCRs）；

[1106] (p)蛋白激酶A；

[1107] (q)除蛋白激酶A以外的蛋白激酶；

[1108] (r)前列腺特异基因；

[1109] (s)端粒酶；以及

[1110] (t)组蛋白去乙酰化酶。

[1111] 表皮生长因子受体抑制剂描述在G.Giaccone和J.A.罗德里格斯的“表皮生长因子受体抑制剂：我们在肺癌治疗中学到的”，Nat.Clin.Pract.Oncol.11：554-561（2005），通过引用并入本文。蛋白激酶C抑制剂描述在H.C.Swannie和S.B.Kaye的“蛋白激酶C抑制剂”，Curr.Oncol.Rep.4：37-46（2002），通过引用并入本文。磷脂酶C下调描述在A.M.马尔泰利等人的“在好友细胞的细胞核中的磷脂酰肌醇信号：磷脂酶Cβ下调与细胞分化相关”，癌症研究54：2536-2540（1994），通过引用并入本文。Jun基因的下调（特别是c-Jun）描述在A.A.P.Zada等人的“在急性髓系白血病细胞，CD44结扎后c-Jun表达和细胞周期调控因子下调”，癌基因22：2296-2308年（2003），通过引用并入本文。组蛋白基因作为靶标在干预治疗中的作用描述在B.Calabretta等人的“在人恶性髓系细胞中G1特定基因的表达改变”Proc.Natl.Acad.Sci.USA83：1495-1498（1986）。血管内皮生长因子作为一个靶标在干预治疗中的作用描述在A.Zielke等人的“VEGF介导的人类嗜铬细胞瘤的血管再生与恶性肿瘤相关及在实验性肿瘤中由抗VEGF抗体抑制”，手术132：1056-1063（2002），通过引用并入本文。鸟氨酸脱羧酶作为靶标在干预治疗中的作用描述在J.A.Nilsson等人的“瞄准鸟氨酸脱羧酶在Myc诱导的淋巴瘤防止肿瘤形成”，肿瘤细胞7：433-444（2005），在这里作为参考。泛素C作为一个靶标在干预治疗中的作用描述在C.阿加贾尼扬等人的“新型蛋白酶体抑制剂PS341在晚期实体肿瘤恶性肿瘤的A I期临床试验”，临床癌症研究，8：2505-2511（2002），通过引用并入本文。Jun D基因作为一个靶标在干预治疗中的作用描述
9
在M.M.卡法雷尔等人的“在人类乳腺癌细胞中Jun D参与△ -Tetrahydrocannibinol的细胞增殖影响”，癌基因27：5033-5044（2008），在这里作为参考。v-Jun基因作为一个靶标在干预治疗中的作用描述在M.Gao等人的“v-Jun和c-Jun的差异和拮抗作用”，癌症研究
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[1112] 当改善是来自于选择性靶细胞群疗法的使用，所述选择性靶细胞群疗法可以是，但不限于，选自以下组成的群组：

[1113] (a)使用针对辐射敏感的细胞；

[1114] (b)使用针对辐射耐受的细胞；

[1115] (c)使用针对能量耗尽的细胞；以及

[1116] (d)使用针对血管内皮细胞。

[1117] 如上所述，本发明也包括改善的方法和组合物以改善增加的治疗试剂未达最佳给药治疗的有效性和/或减少副作用，包括但不限于，阿瓦斯丁（贝伐单抗），美罗华（利妥昔单抗），多吉美（索拉非尼），达沙替尼，尼罗替尼，普鲁文(sipuleucel-T)，特罗凯（厄洛替尼），易瑞沙（吉非替尼）。

[1118] 阿瓦斯丁（贝伐单抗）有许多与干扰血管生成相关的副作用，包括高血压和出血的危险性增加。这表明可能与抗高血压药，血小板的给药，或促进伤口愈合的试剂结合使用。

[1119] 美罗华（利妥昔单抗）的副作用，包括心脏骤停，感染，包括病毒感染，B型肝炎恢复，渐进多焦点性脑病和肿瘤溶解综合征。这表明可能与抗病毒药物，抗生素，丙磺舒（治疗高尿酸血症）结合使用。

[1120] 多吉美（索拉非尼）的副作用，包括皮疹，皮肤反应，腹泻和高血压。这表明可能与抗高血压药或抗炎剂结合使用。

[1121] 达沙替尼的副作用，包括中性粒细胞减少，骨髓抑制，胸腔积液，头痛，腹泻，血管神经性水肿。这表明与抗炎剂或促进免疫功能的试剂结合使用。达沙替尼有一个特性，即具有BCR/ABL位突变的T315L的患者对达沙替尼具有耐药性。这表明可以对患者进行基因型分析以确定是否该进行达沙替尼的给药。

[1122] 尼洛替尼的副作用，包括可能的心脏并发症。尼洛替尼也有这个特性，即具有BCR/ABL位突变的T315L的患者对尼洛替尼具有耐药性。这表明可以对患者进行基因型分析以确定是否该进行尼洛替尼的给药。

[1123] 普鲁文(sipuleucel-T)的副作用，包括畏寒，发热，疲劳，恶心，头痛，和罕见的心血管事件的发生。这表明可能与抗炎剂，抗恶心药和止吐药结合使用。

[1124] 特罗凯（厄洛替尼）的副作用，包括皮疹，腹泻，食欲不振，疲劳，和间质性肺炎。这表明可能与抗炎剂和抗腹泻剂结合使用。特罗凯只适用于有EGFR突变的患者，这表明可以对患者进行基因型分析以确定是否该进行特罗凯的给药。此外，特罗凯已被发现是一种强效的JAK2V617F突变的JAK2酪氨酸激酶抑制剂，这种突变已被发现存在于大多数具有真性红细胞增多症的患者和许多其它骨髓增殖性疾病的患者中，包括特发性骨髓纤维化和原发性血小板增多症。

[1125] 易瑞沙（吉非替尼）是一种表皮生长因子受体抑制剂，其作用机制类似特罗凯。同样，它对于EGFR突变的患者适用。这种药物特别适用于某些类型的非小细胞肺癌，包括腺癌。副作用包括痤疮，腹泻，恶心，呕吐，厌食，口腔炎，间质性肺疾病，和其它效果。同样，这意味着与抗炎剂，抗腹泻剂，止吐药结合使用。

[1126] 本发明的另一方面是一种组合物，以改善未达最佳给药药物治疗的有效性和/或减少其副作用，包括选自以下组成的群组：

[1127] (i)有效治疗量的改良的治疗试剂或者衍生物、类似物，或治疗试剂的前体药物，或改良的治疗试剂，其中，改良的治疗试剂或者衍生物、类似物，或治疗试剂或改良的治疗试剂的前体药物，与未修饰的治疗试剂相比，具有更好的治疗有效性或更低的副作用；

[1128] (ii)一种组合物，包括：

[1129] (a)有效治疗量的治疗试剂，修饰的治疗试剂或衍生物、类似物，或治疗试剂或修饰的治疗试剂的前体药物；以及

[1130] (b)至少一个附加的治疗剂，治疗剂受限于化学增敏，治疗剂受限于化学增效、稀释剂、赋形剂、溶剂体系，或药物递送系统，其中，组合物相比于未修饰的治疗剂，具有更好的治疗有效性或更低的副作用；

[1131] (iii)纳入剂型的有效治疗量的治疗试剂、修饰的治疗试剂，或者衍生物、类似物，或者治疗试剂或修饰的治疗试剂的前体药物，其中，纳入剂型的治疗试剂、修饰的治疗试剂，或者衍生物、类似物，或者治疗试剂或修饰的治疗试剂的前体药物，与未修饰的治疗试剂相比，具有更好的治疗有效性或更低的副作用；

[1132] (iv)纳入剂量试剂盒和包装的有效治疗量的治疗试剂、修饰的治疗试剂，或者衍生物、类似物，或者治疗试剂或修饰的治疗试剂的前体药物，其中，纳入剂量试剂盒和包装的治疗试剂、修饰的治疗试剂，或者衍生物、类似物，或者治疗试剂或修饰的治疗试剂的前体药物，与未修饰的治疗试剂相比，具有更好的治疗有效性或更低的副作用；以及

[1133] (v)受限于原料药产品改进的有效治疗量的治疗试剂、修饰的治疗试剂，或者衍生物、类似物，或者治疗试剂或修饰的治疗试剂的前体药物，其中，纳入原料药产品改进的治疗试剂、修饰的治疗试剂，或者衍生物、类似物，或者治疗试剂或修饰的治疗试剂的前体药物，与未修饰的治疗试剂相比，具有更好的治疗有效性或更低的副作用。

[1134] 具体来说，所述组合物对于癌症治疗具有更好的疗效或更低的副作用。具体来说，未修饰的治疗试剂是指如上所述的卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇。另外，未修饰的治疗剂可以选自以下组成的群组：阿瓦斯丁（贝伐单抗），美罗华（利妥昔单抗），多吉美（索拉非尼），达沙替尼，尼罗替尼，普鲁文(sipuleucel-T)，特罗凯（厄洛替尼），易瑞沙（吉非替尼）。

[1135] 作为一个可选方案，所述组合物包括一个药物组合物包括：

[1136] (i)卫康醇；

[1137] (ii)一种附加的治疗试剂，选自以下组成的群组：

[1138] (a)拓扑异构酶抑制剂；

[1139] (b)伪核苷；

[1140] (c)伪核苷酸；

[1141] (d)胸苷酸合成酶抑制剂；

[1142] (e)信号转导抑制剂；

[1143] (f)顺铂或铂类似物；

[1144] (g)烷基化试剂；

[1145] (h)抗微管蛋白试剂；

[1146] (i)抗代谢物；

[1147] (j)黄连素；

[1148] (k)芹菜甙元；

[1149] (l)氨萘非特；

[1150] (m)长春花生物碱；

[1151] (n)5-氟尿嘧啶；

[1152] (o)姜黄色素；

[1153] (p)核转录因子NF-kB抑制剂；

[1154] (q)迷迭香酸；

[1155] (r)丙双脒腙；以及

[1156] (s)汉防已硷。

[1157] 本发明所述组合物的另一个可选方案，所述组合物可以选自以下组成群组的药物组合物：

[1158] (i)二乙酰二脱水卫矛醇；

[1159] (ii)一种附加的治疗试剂，选自以下组成的群组：

[1160] (a)拓扑异构酶抑制剂；

[1161] (b)伪核苷；

[1162] (c)伪核苷酸；

[1163] (d)胸苷酸合成酶抑制剂；

[1164] (e)信号转导抑制剂；

[1165] (f)顺铂或铂类似物；

[1166] (g)烷基化试剂；

[1167] (h)抗微管蛋白试剂；

[1168] (i)抗代谢物；

[1169] (j)黄连素；

[1170] (k)芹菜甙元；

[1171] (l)氨萘非特；

[1172] (m)长春花生物碱；

[1173] (n)5-氟尿嘧啶；

[1174] (o)姜黄色素；

[1175] (p)核转录因子NF-kB抑制剂；

[1176] (q)迷迭香酸；

[1177] (r)丙双脒腙；以及

[1178] (s)汉防已硷。

[1179] 在这些替代方案中，当附加的治疗试剂是一种烷基化剂，所述烷基化剂可以是，但并不限于，烷基化剂选自以下组群包括BCNU，BCNU晶圆，CCNU，苯达莫司汀（Treanda），和temozolimide（替莫唑胺）。

[1180] 在另一个可选方案中，所述组合物选自以下组成的群组：

[1181] (i)卫康醇；

[1182] (ii)一种受限于化学增敏的治疗试剂，所述化学试剂选自以下组成的群组：

[1183] (a)拓扑异构酶抑制剂；

[1184] (b)伪核苷；

[1185] (c)伪核苷酸；

[1186] (d)胸苷酸合成酶抑制剂；

[1187] (e)信号转导抑制剂；

[1188] (f)顺铂或铂类似物；

[1189] (g)烷基化试剂；

[1190] (h)抗微管蛋白试剂；

[1191] (i)抗代谢物；

[1192] (j)黄连素；

[1193] (k)芹菜甙元；

[1194] (l)氨萘非特；

[1195] (m)长春花生物碱；

[1196] (n)5-氟尿嘧啶；

[1197] (o)姜黄色素；

[1198] (p)核转录因子NF-kB抑制剂；

[1199] (q)迷迭香酸；

[1200] (r)丙双脒腙；以及

[1201] (s)汉防已硷；

[1202] 其中所述卫康醇作为化学增敏剂的作用。

[1203] 在另一个可选方案中，所述组合物包括：

[1204] (i)二乙酰二脱水卫矛醇；

[1205] (ii)一种受限于化学增敏的治疗试剂，所述化学试剂选自以下组成的群组：

[1206] (a)拓扑异构酶抑制剂；

[1207] (b)伪核苷；

[1208] (c)伪核苷酸；

[1209] (d)胸苷酸合成酶抑制剂；

[1210] (e)信号转导抑制剂；

[1211] (f)顺铂或铂类似物；

[1212] (g)烷基化试剂；

[1213] (h)抗微管蛋白试剂；

[1214] (i)抗代谢物；

[1215] (j)黄连素；

[1216] (k)芹菜甙元；

[1217] (l)氨萘非特；

[1218] (m)长春花生物碱；

[1219] (n)5-氟尿嘧啶；

[1220] (o)姜黄色素；

[1221] (p)核转录因子NF-kB抑制剂；

[1222] (q)迷迭香酸；

[1223] (r)丙双脒腙；以及

[1224] (s)汉防已硷；

[1225] 其中所述二乙酰二脱水卫矛醇作为化学增敏剂的作用。

[1226] 在另一个可选方案中，所述组合物包括：

[1227] (i)卫康醇；

[1228] (ii)一种受限于化学增效的治疗试剂，所述化学试剂选自以下组成的群组：

[1229] (a)拓扑异构酶抑制剂；

[1230] (b)伪核苷；

[1231] (c)伪核苷酸；

[1232] (d)胸苷酸合成酶抑制剂；

[1233] (e)信号转导抑制剂；

[1234] (f)顺铂或铂类似物；

[1235] (g)烷基化试剂；

[1236] (h)抗微管蛋白试剂；

[1237] (i)抗代谢物；

[1238] (j)黄连素；

[1239] (k)芹菜甙元；

[1240] (l)氨萘非特；

[1241] (m)长春花生物碱；

[1242] (n)5-氟尿嘧啶；

[1243] (o)姜黄色素；

[1244] (p)核转录因子NF-kB抑制剂；

[1245] (q)迷迭香酸；

[1246] (r)丙双脒腙；

[1247] (s)汉防已硷；以及

[1248] (t)生物治疗剂；

[1249] 其中所述卫康醇作为化学增效剂的作用。

[1250] 在另一个可选方案中，所述组合物包括：

[1251] (i)二乙酰二脱水卫矛醇；

[1252] (ii)一种受限于化学增效的治疗试剂，所述化学试剂选自以下组成组成的群组：

[1253] (a)拓扑异构酶抑制剂；

[1254] (b)伪核苷；

[1255] (c)伪核苷酸；

[1256] (d)胸苷酸合成酶抑制剂；

[1257] (e)信号转导抑制剂；

[1258] (f)顺铂或铂类似物；

[1259] (g)烷基化试剂；

[1260] (h)抗微管蛋白试剂；

[1261] (i)抗代谢物；

[1262] (j)黄连素；

[1263] (k)芹菜甙元；

[1264] (l)氨萘非特；

[1265] (m)长春花生物碱；

[1266] (n)5-氟尿嘧啶；

[1267] (o)姜黄色素；

[1268] (p)核转录因子NF-kB抑制剂；

[1269] (q)迷迭香酸；

[1270] (r)丙双脒腙；

[1271] (s)汉防已硷；以及

[1272] (t)生物治疗剂；

[1273] 其中所述二乙酰二脱水卫矛醇作为化学增效剂的作用。

[1274] 在这些替代方案中，所述附加的治疗试剂是生物治疗剂，所述生物治疗剂可以是，但不限于，一种生物治疗剂选自阿瓦斯丁，赫赛汀，Rituxan和爱必妥。

[1275] 另一个替代方案，所述治疗试剂是指卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇受限于原料药产品改进，其中原料药产品改进选自以下组成的群组：

[1276] (a)盐结构；

[1277] (b)制备均匀的晶体结构；

[1278] (c)制备纯异构体；

[1279] (d)提高纯度；

[1280] (e)制备较低的溶剂残余量；以及

[1281] (f)制备较低的重金属残余量。

[1282] 在另一个替代方案中，所述治疗试剂是指卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述组合物包括稀释剂体系，其中所述稀释剂体系选自以下组成的群组：

[1283] (a)乳液；

[1284] (b)二甲基亚砜（DMSO）；

[1285] (c)N-甲基甲酰胺（NMF）；

[1286] (d)二甲基甲酰胺（DMF）；

[1287] (e)乙醇；

[1288] (f)苄醇；

[1289] (g)葡萄糖注射用水；

[1290] (h)聚氧乙烯蓖麻油；

[1291] (i)环糊精；以及

[1292] (j)聚乙二醇（PEG）。

[1293] 在另一个替代方案中，所述治疗试剂是卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述组合物包括溶剂体系，其中所述溶剂体系选自以下组成的群组：

[1294] (a)乳液；

[1295] (b)二甲基亚砜（DMSO）；

[1296] (c)N-甲基甲酰胺（NMF）；

[1297] (d)二甲基甲酰胺（DMF）；

[1298] (e)乙醇；

[1299] (f)苄醇；

[1300] (g)葡萄糖注射用水；

[1301] (h)聚氧乙烯蓖麻油；

[1302] (i)环糊精；以及

[1303] (j)聚乙二醇（PEG）。

[1304] 在另一个替代方案中，所述治疗试剂是卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述组合物包括辅药，其中所述辅药选自以下组成的群组：

[1305] (a)甘露醇；

[1306] (b)白蛋白；

[1307] (c)EDTA；

[1308] (d)亚硫酸氢钠；

[1309] (e)苄基醇；

[1310] (f)碳酸盐缓冲液；及

[1311] (g)磷酸盐缓冲液。

[1312] 在另一个替代方案中，所述治疗试剂是卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇纳入选自以下组成群组的剂型：

[1313] (a)片剂；

[1314] (b)胶囊；

[1315] (c)外用凝胶；

[1316] (d)外用药膏；

[1317] (e)贴剂；

[1318] (f)栓剂；以及

[1319] (g)填充冻干剂型。

[1320] 在另一个替代方案中，所述治疗试剂是卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇纳入剂量试剂盒和包装的使用，所述剂量试剂盒和包装选自琥珀色瓶以防止光照和特殊涂层的瓶塞以提高保质期限内的稳定性。

[1321] 在另一个替代方案中，所述治疗试剂是卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述组合物包括药物递送系统，所述药物递送系统选自以下组成的群组：

[1322] (a)纳米晶体；

[1323] (b)可生物消化的聚合物；

[1324] (c)脂质体；

[1325] (d)缓控释注射凝胶；以及

[1326] (e)微球。

[1327] 在另一个替代方案中，所述治疗试剂是卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇在组合物中以药物共轭形式存在，所述药物共轭形式选自以下组成的群组：

[1328] (a)聚合物体系；

[1329] (b)聚丙交酯；

[1330] (c)聚乙交酯；

[1331] (d)氨基酸；

[1332] (e)多肽；以及

[1333] (f)多价交联剂。

[1334] 在另一个替代方案中，所述治疗试剂是改良的卫康醇或改良的二乙酰二脱水卫矛醇，所述改良选自以下组成的群组：

[1335] (a)改变侧链以增加或减少亲脂性；

[1336] (b)添加一个额外的官能度以改变以下属性：反应性、电子亲和势和结合能力；以及

[1337] (c)改变盐的形式。

[1338] 在另一个替代方案中，所述治疗试剂是卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇是以前体药物系统的形式存在，其中前体药物系统选自以下组成的群组：

[1339] (a)使用酶敏感的酯；

[1340] (b)使用二聚体；

[1341] (c)使用希夫碱

[1342] (d)使用吡哆醛的配合物；以及

[1343] (e)使用咖啡因的配合物。

[1344] 在另一个替代方案中，所述治疗试剂是卫康醇或二乙酰二脱水卫矛醇，并且所述组合物还包括至少一个额外的治疗试剂以形成一个多药物系统，其中至少一个额外的治疗试剂选自以下组成的群组：

[1345] (a)多药耐药抑制剂；

[1346] (b)特定的耐药性抑制剂；

[1347] (c)选择性酶特定抑制剂；

[1348] (d)信号转导抑制剂；

[1349] (e)修复酶抑制剂；以及

[1350] (f)使用没有重叠副作用的拓扑异构酶抑制剂。

[1351] 当本发明所述的药物组合物包括一个前体药物，化合物的前药和活性代谢物可使用本领域已知的常规技术来识别。参见例如，贝托里尼等人，J.医学.化学，40，2011-2016（1997）；Shan等人，J.医药.科学，86（7），765-767；Bagshawe，药物开发.研究，34，220-230（1995）；Bodor，药物研究进展，13，224-331（1984）；Bundgaard，前药设计（爱思唯尔出版社，1985）；拉森，前药的设计与应用，药物设计和开发（Krogsgaard-Larsen等人，主编，哈伍德学术出版社，1991）；Dear等人，J.Chromatogr.B，748，281-293（2000）；Spraul等人，J.制药和生物医学分析，10，601-605（1992）；和Prox等，Xenobiol，3，103-112（1992）。

[1352] 当本发明所述的药物组合物的药理学活性化合物具有足够的酸性，足够的碱性，或同时具有足够的酸性和足够的碱性官能团，这些基团或基团组可以相应地与一系列无机或有机碱，无机和有机酸反应形成药学上可接受的盐。示例性的药学上可接受的盐包括通过反应的药理学活性的化合物，用无机物或有机酸或无机碱，如盐，包括的硫酸盐，pyrosulfates，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，二磷酸盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸酯，丙烯酸酯，甲酸盐，异丁酰胺，己酸盐，庚酸盐，丙酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸酯，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1，4-dioates，炔-1,6-dioates，苯甲酸盐，氯甲酸酯，苯甲酸甲酯，二苯甲酸酯，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸酯，邻苯二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，乙酸苯酯，丙酸苯酯，丁酸苯酯，柠檬酸盐，乳酸盐，β-羟丁酸，甘醇酸酯，酒石酸盐，甲烷磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，和杏仁酸盐。如果药理学活性的化合物具有一个或多个碱性官能团，所需的药学上可接受的盐可通过本领域可用的任何合适的方法来制备，例如，具有无机酸的治疗的游离碱，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，或与有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水杨酸，吡喃糖苷酸，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羟基酸，如柠檬酸或酒石酸，氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸，芳香族羧酸，如苯甲酸或肉桂酸，磺酸，如对-甲苯磺酸或乙磺酸，或其它。如果药理学活性的化合物具有一个或多个酸性官能团，所需的药学上可接受的盐在本领域可用任何合适的方法来制备，例如，具有无机或有机碱的治疗的游离酸，如胺（伯，仲或叔胺），碱金属氢氧化物或碱土金属的氢氧化物，或其它。合适的盐的说明性实例包括衍生自氨基酸的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，伯，仲和叔胺，和环胺，如哌啶，吗啉和哌嗪，和来自钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂的无机盐。

[1353] 当试剂是固体的情况下，本领域技术人员应当理解，在本领域中，本发明的化合物和它的盐中可能存在于不同的晶体或多晶型物，所有这些都被理解为是本发明和指定公式的范围。

[1354] 包括在根据本发明的药物组合物的单位剂量中的给定的药理学活性剂的量依赖于以下因素而有所不同，如特定的化合物，疾病的状况和其严重程度，需要治疗的主体的适应症（例如，体重），但是仍然可以通过本领域技术人员依本领域常规方法测定。通常情况下，这样的药物组合物包括治疗有效量的药理学上的活性剂，和一种惰性的药学上可接受的载体或稀释剂。通常情况下，这些组合物中制备单位剂量形式适合于所选择的给药途径，如口服或肠胃外服药。如上所述的一个药理学活性剂，可以常规剂型给药，结合作为治疗有效剂的活性因素的治疗有效量与适当的药物载体或稀释剂按常规程序制备。这些程序可能涉及混合，粒化和压缩或溶解适当所需的制剂的成分。药物载体可以是固体或液体。固体载体的例子是乳糖，蔗糖，滑石粉，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，硬脂酸及类似物。液体载体的例子是糖浆，花生油，橄榄油，水或其它类似。同样的，载体或稀释剂可以包括本领域中已知的时滞或时间释放材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独使用或与蜡，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基丙烯酸甲酯和类似物。

[1355] 可以采用各种药物剂型。因此，如果使用固体载体，制剂可以压片，放置在粉末或颗粒形式，或锭剂或锭剂形式的硬明胶胶囊中。固体载体的量可能会有所不同，但一般是从约25毫克到约1克。如果使用液体载体时，制剂可能是以糖浆，乳液，软明胶胶囊，无菌注射溶液或安瓿或小瓶中的悬浮液或非水性液体的形式。

[1356] 为了获得稳定的水溶性剂型，上述药理学活性试剂的药学上可接受的盐溶解在有机或无机酸的水溶液中，如0.3M的琥珀酸或柠檬酸溶液。如果可溶性盐的形式不可用，活性剂可以溶解在合适的共溶剂或助溶剂中。作为合适的助溶剂包括，但不限于，醇，丙二醇，聚乙二醇300，聚山梨酸酯80，甘油和其它类似，在总体积0-60％的浓度范围内。在一个示例性实施例中，式I的所示化合物溶解在DMSO中，并用水稀释。该组合物也可以在适当的含水载体中以活性因素的盐的形式的溶液形式存在，适当的含水载体例如水或等渗盐水或葡萄糖溶液。

[1357] 将会理解的是，本发明组合物中所使用的试剂的实际剂量将根据所使用的特定配合物而变化，特定组合物的配制，给药模式和特定部位，宿主和正在接受治疗的疾病和/或条件。本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以变化，以便得到一个活性成分的量，这个量有效地达到所需的对特定主体的治疗响应，组合物和给药方式，且对主体没有毒性。选定的剂量水平取决于多种的药代动力学的因素，包括特定的治疗剂的活性，给药途径，给药的时间，所采用的特定的化合物的排泄速率，病情的严重程度，其它影响主体的健康考虑，以及主体肝和肾功能的状况。它也取决于治疗的持续时间，其它药物，化合物和/或与特定的治疗剂组合使用的材料，以及患者的年龄，体重，状况，一般健康状况和治疗主体的事先病史，及类似的因素。用于确定最佳剂量的方法在本领域中有所描述，例如，雷明顿：药学科学和实践，Mack出版公司，第20版，2000年。最佳剂量为一组给定的条件可以由本领域技术人员在本领域中使用常规剂量测定一个试剂的实验数据。对于口服给药，通常采用的示例性的每日剂量为约0.001至约3000毫克/公斤体重，在适当的时间间隔重复疗程的治疗。在一些实施例中，每日剂量是从约1至3000毫克/公斤体重。

[1358] 典型的在患者体内的每日剂量可以在任何地方，介于约500毫克至约3000毫克之间，每天给予一次或两次，例如，3000毫克可以给予两次，每天总剂量为6000毫克。在一个实施例中，剂量介于1000至约3000毫克之间，在另一个实施方案中，剂量介于1500至约2800毫克之间。在其它实施例中，剂量介于2000至约3000毫克之间。

[1359] 主体的血浆浓度可能介于约100μΜ至约1000μΜ之间。在一些实施例中，血浆浓度可以在约200μΜ至约800μΜ之间。在其它实施例中，其浓度为约300μΜ至约600μΜ。在其它实施例中血浆浓度可以在约400至约800μΜ之间。前药的给药剂量通常依据重量水平，这是化学上相当于完全活性形式的重量水平。

[1360] 本发明的组合物，可以使用一般公知的制造药物组合物的技术制造，例如，通过常规技术，如混合，溶解，制粒，制造糖衣丸，磨擦混合，乳化，封装，包埋或冷冻干燥。药物组合物可以常规的方式配制，使用一个或多个生理上可接受的载体，其可以选自利于活性化合物制成制剂的赋形剂和助剂，其可以药学应用。

[1361] 适当的制剂取决于所选择的给药途径。对于注射剂，本发明的试剂可以配制成水溶液，优选在生理上相容的缓冲液如汉克斯氏溶液，林格氏溶液，或生理盐水缓冲液。对于粘膜给药，在制剂中使用渗透屏障的渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域中已知的。

[1362] 对于口服给药，可制剂的化合物可容易的结合具有药学上可接受的载体的活性化合物在本领域是公知的。这样的载体可使本发明的化合物配制成片剂，丸剂，糖衣丸，胶囊剂，液体，凝胶，糖浆，淤浆，溶液，悬浮液等，由待治疗患者口服。用于口服使用的药物制剂可通过使用混合的固体赋形剂与活性成分（剂），任选研磨所得到的混合物，和加入适当的助剂后处理的颗粒的混合物后，如果需要的话，以得到片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂包括：填料如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素制剂，例如，玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，树胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，钠羧甲基纤维素，或聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。如果需要的话，可以添加崩解剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，藻酸或它们的盐，如藻酸钠、

[1363] 糖衣丸芯具有适当的涂层。为了这个目的，可以使用浓的糖溶液，其中可以任选含有卡波姆凝胶，阿拉伯树胶，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇，和/或二氧化钛，涂漆解决，和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以加入到片剂或糖衣丸涂层，用于识别或表征活性剂的不同组合。

[1364] 可用于口服的药物制剂括明胶制成的推入配合的胶囊，以及柔软，由明胶制成的密封胶囊和增塑剂如甘油或山梨糖醇。推入配合胶囊可以包含混合的活性成分与填充剂如乳糖，粘合剂如淀粉，和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，和，任选地稳定剂。在软胶囊中，活性剂可以溶解或悬浮在合适的液体，如脂肪油，液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，也可以添加稳定剂。所有用于口服给药的制剂应是适于这种给药的剂量。对于口腔给药，组合物可以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。

[1365] 用于肠胃外给药的药物制剂可包括水溶液或悬浮液。合适的亲脂性溶剂或赋形剂包括脂肪油如芝麻油或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯。含水注射悬浮液可含有以下物质以增加悬浮液的粘度，如羧甲基纤维素钠，山梨糖醇，或葡聚糖。任选地，该悬浮液还可以包含合适的稳定剂或调制器，以增加组合物的溶解性或分散性，用于允许制备高度浓缩的方案，或可以包括悬浮剂或分散剂。用于口服使用的药物制剂可以通过以下方式获得与固体的赋形剂相结合的药理学活性剂，任选地研磨所得混合物，和处理的颗粒混合物后，加入适当的助剂，如果需要的话，得到片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂是，特别是，填料如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素制剂，如，例如玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，钠，羟丙基甲基纤维素羧甲基纤维素，和/或聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。如果需要的话，添加崩解调制器可以，如交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂或藻酸或它们的盐，如藻酸钠。

[1366] 其它的配料，如稳定剂，例如，抗氧化剂，如柠檬酸钠，抗坏血酸棕榈酸酯，没食子酸丙酯，还原剂，抗坏血酸，茴香醚，二丁基羟基甲苯，亚硫酸氢钠，维生素E，乙酰半胱氨酸，monothioglycerol，苯基-α-萘胺，或卵磷脂都可以使用。此外，如EDTA的螯合剂可以使用。药物组合物和制剂领域常规的其它成分，如片剂或丸剂中的润滑剂，着色剂，或调味剂都可以使用。此外，常规的药物赋形剂或载体均可使用。药物赋形剂可包括，但不限于，碳酸钙，磷酸钙，各种糖或类型的淀粉，纤维素衍生物，明胶，植物油，聚乙二醇和生理上相容的溶剂。其它的药用赋形剂在本领域中是公知的。示例性的药学上可接受的载体包括，但不限于，任何和/或所有的溶剂，包括水性和非水性的溶剂，分散介质，涂料，抗菌和/或抗真菌剂，等渗和/或吸收延迟剂，和/或类似物。使用这样的媒介和/或试剂活性物质是本领域中公知的。除此之外，只要任何常规的介质，载体，或试剂与活性成分或成分是不兼容的，其使用根据本发明的组合物中考虑。补充的活性成分也可被掺入组合物中，特别是如上述那样。对于任何在本发明中使用的化合物的给药，制剂应满足由FDA Biologies标准办公室或其它监管机构要求的无菌，热原，安全，和纯度标准。

[1367] 对于鼻内或通过吸入给药，用于根据本发明的化合物可方便地介绍，从加压容器或喷雾器的气溶胶喷雾的形式提供，使用合适的推进剂，例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供释放计量的量的阀来确定。用于在吸入器或吹入器和等明胶的胶囊和药筒可以配制含有化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。

[1368] 本发明化合物可以配制用于肠胃外给药的注射剂，例如，通过大剂量注射或连续输注。用于注射的制剂可以单位剂量形式，例如，在安瓿中或在多剂量容器中，加有防腐剂。该组合物可采取这样的形式，如在油性或水性载体中的悬浮液，溶液或乳剂，并可能含有调配剂，如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。

[1369] 用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性剂的悬浮液中，可制备作为适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或赋形剂包括脂肪油如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。含水注射悬浮液可含有的物质，增加悬浮液的粘度，如羧甲基纤维素钠，山梨糖醇，或葡聚糖。任选地，该悬浮液还可以包含合适的稳定剂或剂，增加化合物的溶解度，以允许为制备高集中解决方案。

[1370] 另外，活性成分可以是有合适载体的粉末形式的构成，例如，在使用前为无菌无热原水。这些化合物也可配制成直肠组合物如栓剂或保留灌肠剂，例如，含有常规的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。

[1371] 除了上述的配方中，该化合物也可以被配制成长效制剂。这种长效制剂可以是通过植入（例如，皮下或肌内）或通过肌内注射给药。因此，举例来说，本发明化合物可配制与合适的聚合物或疏水性材料（例如，为在可接受油中的乳剂）或离子交换树脂，或微溶性衍生物，例如，作为微溶性盐。

[1372] 示例性的药物载体的疏水性化合物是一种助溶剂系统，包括苄醇，非极性表面活性剂，可与水混溶有机聚合物和水相。共溶剂系统可以是一个VPD助溶剂系统。VPD是3％w/v的苄醇，8％w/v的非极性表面活性剂聚山梨醇酯80，和65％w/v的聚乙二醇300，在无水乙醇溶液中补足体积。VPD助溶剂系统（VPD：5W）包含VPD稀释1：1在水中的溶液用5％右旋糖。这种助溶剂系统可以很好地溶解疏水性化合物，本身全身给药时产生低毒性。当然，也可以有很大的差别的助溶剂系统的比例，而不破坏其溶解性和毒性特征。此外，共溶剂组分的身份可以改变：例如，其它低毒性非极性表面活性剂可用于代替聚山梨酯80，聚乙二醇的分数大小可能变化；其它生物兼容的聚合物可能会取代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮;可能被取代的葡萄糖和其它糖或多糖。

[1373] 另外，其它的输送系统，可以采用疏水性药物化合物。脂质体和乳剂是已知的为疏水性药物的运载工具或载体的例子。某些有机溶剂（如二甲亚砜）也可以采用，虽然通常是以较大的毒性为成本。此外，该化合物可交付使用的持续释放系统，如含有治疗剂的固体疏水聚合物的半透矩阵。各种缓释材料已被建立并是公知的，由本领域技术人员在本领域中，根据它们的化学性质，缓释胶囊，释放了几个星期的化合物超过100天。根据治疗试剂的化学性质和生物稳定性，可以采用额外的蛋白质稳定策略。

[1374] 药物组合物还可以包括合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂的例子包括碳酸钙，磷酸钙，糖，淀粉，纤维素衍生物，明胶，和聚合物（如聚乙二醇）。

[1375] 一种药物组合物可以由本领域中已知的各种方法给药。路径和/或给药方式的不同，这取决于所期望的结果。根据给药的途径，药理活性剂可被某种材料涂覆，以保护定位组合物或其它治疗剂不受到酸的作用和其它可能会使试剂失活的化合物的作用。传统医药实践的管理等，可以提供合适的制剂或化学成分药物组合物的主题。可以采用任何适当的给药途径，例如，但不限于，静脉内，肠胃外，腹膜内，静脉内，经皮，皮下，肌肉内，尿道内，或口服给药。根据恶性肿瘤或其它疾病的严重程度，紊乱，或将被处理的条件，以及其它条件的影响待处理的主体，无论是全身或局部的药物组合物可以用在治疗过程中。如上所述的药物组合物可以连同附加的治疗剂一起使用，用于治疗特定的疾病或病症，这可能与施用药物组合物用于治疗相同的疾病或病症，也可能是一个相关的疾病或病症，或者甚至可能是不相关的疾病或病症。

[1376] 本发明所述的药物组合物可以按照本领域中公知的和常规实践的方法来制备。见，例如，雷明顿：科学与实践的药剂，Mack出版公司，第20版，2000年，缓控释药物传递系统，JR罗宾逊，编辑，Marcel Dekker公司，纽约，1978年。GMP条件下优选制造的药物组合物。肠外给药的配方可以是，例如，含有赋形剂，无菌水或盐水，聚亚烷基二醇，如聚乙二醇，植物来源的油，或氢化萘。生物相容的，生物可降解的丙交酯聚合物，丙交酯/乙交酯共聚物，或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，可用于控制释放的化合物。本发明分子的其它潜在有用的肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒，渗透泵，可植入的输注系统。用于吸入的制剂可含有赋形剂，例如，乳糖，或可以是含有，例如，聚氧乙烯-9-月桂基醚，甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或可给药的油性溶液或凝胶。

[1377] 本发明所述的药物组合物通常是多个场合受试者给药。单剂量之间的间隔可以是每周，每月或每年。时间间隔也可以是不规则的，如由本领域中公知的治疗反应或其它参数。另外，药物组合物可作为缓释制剂给药，在这种情况下，需要较不频繁给药。剂量和频率取决于在药理学上的活性剂的药物组合物包括在主体上的半衰期。给药的剂量和频率，可以有所不同，这取决于治疗是否是预防性还是治疗性的。在预防性应用中，相对低的剂量，在很长一段时间以相对不频繁的时间间隔给药。有些主体可能会在他们生命的余下日子中继续接受治疗。在治疗应用中，有时需要在相对短的时间间隔，一个相对高的剂量减少或终止，直到疾病的进展，优选直至主体显示部分或完全的疾病的症状改善。此后，这个主体可以给予预防性的养生法。

[1378] 对于本申请的目的，治疗可以通过观察与疾病，紊乱，或待治疗的条件相关的或一个或多个可改善症状，或通过观察与疾病，紊乱，或待治疗的条件相关的或一个或多个可改善临床参数来监测。

[1379] 缓释制剂或控制释放制剂在本领域中公知。例如，所述缓释或控释制剂可以是：（1）一种口服基质缓释或控释制剂；（2）口服多层缓释或控释片剂；（3）口服多节缓释或控释制剂；（4）口服渗透持续缓释或控释制剂；（5）口腔咀嚼缓释或控释制剂；（6）皮肤缓释或控释贴剂。

[1380] 药物控制释放的药动学原理的描述在，例如，B.M.西尔伯等人，“药物控释的药代动力学/药效学基础”在药物控释：基本原理及应用（J.R.罗宾逊和V.H.L.李编，第2版，马塞尔·德克尔，纽约，1987），ch.5，第213-251页，在这里作为参考。

[1381] 在本领域中的普通技术人员可以很容易地制备包括根据本发明的药理学活性剂，通过修改如上所述制剂的控释或缓释制剂，如根据在V.H.K.Li等公开的“在设计的缓控释系统下药品属性和给药途径的影响”在药物控释：基本原理及应用（J.R.罗宾逊和V.H.L.李编，第2版，马塞尔·德克尔，纽约，1987），ch.1，第3-94页，在这里作为参考。这种制备过程中，通常需要考虑到药理活性剂的物理化学性质，例如水溶解度，分配系数，分

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