包括IL-1、IL6、IL-8和TNF-α在内的许多细胞因子参与了炎性反 应。在许多疾病中都涉及细胞因子如IL-1和TNF-α的过度产生，所说的 疾病包括炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、内毒素休克、 骨质疏松、阿耳茨海默氏病和充血性心力衰竭等等(Henry等人， Drugs Fut.， 24：1345-1354(1999)；Salituro等人， Curr.  Med.  Chem.，6： 807-823(1999))。人类患者中的迹象表明，细胞因子的蛋白拮抗剂可有效治 疗慢性炎性疾病，所说的蛋白拮抗剂为，例如，TNF-α的单克隆抗体 (Remicade)(Rankin等人， Br.J.Rheumatol.，34：334-342(1995))和可溶性 TNF-α受体-Fc融合蛋白(Etanercept)(Moreland等人，25 Ann.Intern. Med.，130：478-486(1999))。
作为对外部刺激例如促细胞分裂剂、感染性生物或创伤的响应，在许多 类型的细胞中都发生TNF-α的生物合成。TNF-α产生的重要介质是促细胞 分裂剂-活化的蛋白(MAP)激酶，特别是p38激酶。这些激酶作为对各种应 激刺激的响应而被活化，所说的刺激非限制性地包括促炎细胞因子、内毒 素、紫外线和渗透压休克。p38的活化需要上游MAP激酶激酶(MKK3和 MKK6)对p38同工酶的特征性Thr-Gly-Tyr基元(motif)中的苏氨酸和酪氨 酸的双重磷酸化。
有四种已知的p38同工酶，即p38α、p38β、p38γ和p38δ。α和β 同工型在炎性细胞中表达并且是TNF-α产生的重要调节剂。对细胞中p38α 和β酶的抑制导致了TNF-α表达水平的降低。在炎性疾病动物模型中使 用p38α和β抑制剂也证明了该类抑制剂可有效治疗这些病症。因此，该 p38酶在IL-1和TNF-α介导的炎性过程中起着重要作用。见，例如US专 利6,277,989、6,130,235、6,147,080、5,945,418、6,251,914、5,977,103、5,658,903、 5,932,576和6,087,496；和国际专利申请公开号WO 00/56738、WO 01/27089、 WO 01/34605、WO 00/12497、WO 00/56738、WO 00/12497和WO 00/12074。 还可参见US专利6,376,527；6,316,466和6,444,696；以及国际专利申请公 开号WO 99/57101、WO 02/40486、WO 03/032970、WO 03/033482、WO 03/032971、WO 03/032986、WO 03/032980、WO 03/032987、WO 03/033483、 WO 03/033457和WO 03/032972。
因此，需要用于治疗、预防或改善与p38激酶活性有关的疾病和病症 的一种或多种症状的p38激酶(包括p38α和p38β激酶)的抑制剂。
概述
本发明提供了治疗、预防或改善与p38激酶活性有关的疾病的一种 或多种症状的化合物、组合物和方法。在一个实施方案中，用于所说组合 物和方法的化合物是以吡唑-或咪唑-为基础的化合物。在另一个实施方案 中，所说的以吡唑-或咪唑-为基础的化合物可用作包括p38α和p38β激酶 在内的激酶的抑制剂。
在一个实施方案中，本发明所提供的化合物是具有下面的结构式的化合 物：

或其可药用的盐，其中：
R1是氢、酰基或-P(O)(OH)2；
R2是氢、卤素、任选地被取代的烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷 基磺酰基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的杂环氧基或烷基氨基；
G是被R3和R4所取代的芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基 或任选地与苯环稠合的杂环基环，条件是所说的杂环基环通过碳环原子被 连接到羰基上，或者G是OR83或NR80R81，
B是芳基或杂芳基环；
C是在环中包含一个或两个杂原子的5元杂芳基环；
D是杂芳基、任选地被取代的杂芳基或-C(O)NR80R81；
R80和R81各自独立地是氢、烷基、环烷基、烷氧基、羟基、杂芳基 或任选地被取代的杂芳基；
R83是氢、烷基、环烷基、杂芳基或任选地被取代的杂芳基；
R3选自：
(a)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(b)酰基氨基；
(c)任选地被取代的杂环基；
(d)任选地被取代的芳基或杂芳基；
(e)杂烷基；
(f)杂链烯基；
(g)杂炔基；
(h)杂烷氧基；
(i)杂烷基氨基；
(j)任选地被取代的杂环基烷基；
(k)任选地被取代的杂环基链烯基；
(l)任选地被取代的杂环基炔基；
(m)任选地被取代的杂环基烷氧基或杂环氧基；
(n)任选地被取代的杂环基烷基氨基；
(o)任选地被取代的杂环基烷基羰基；
(p)杂烷基羰基；
(q)-NHSO2R6，其中R6是烷基、杂烷基或任选地被取代的杂环基 烷基；
(r)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8彼此独立地是氢、烷基或杂烷基；
(s)-Y-(亚烷基)-R9，其中：Y是单键、-O-、-NH-或-S(O)n-(其中n 是0至2的整数)；且R9是卤素、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被 取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基、-COOH、-COR10、-COOR11、 -CONR12R13、-SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其 中R10是烷基或任选地被取代的杂环，R11是烷基，且R12、R13、R14、R15、 R16、R17、R18和R19彼此独立地是氢、烷基或杂烷基；
(t)-C(＝NR20)(NR21R22)，其中R20、R21和R22独立地表示氢、烷 基或羟基，或者R20和R21一起是-(CH2)n-，其中n是2或3和R22是氢 或烷基；
(u)-NHC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，且R23和R24彼此独 立地是氢、烷基或杂烷基；
(v)-CONR25R26，其中R25和R26独立地表示氢、烷基、杂烷基 或任选地被取代的杂环基烷基，或者R25和R26和与其相连的氮一起形 成任选地被取代的杂环基环；
(w)-S(O)nR27，其中n是0至2的整数，且R27是烷基、杂烷基、 任选地被取代的杂环基烷基或-NR28R29，其中R28和R29彼此独立地是氢、 烷基或杂烷基；
(x)环烷基烷基、环烷基炔基和环烷基炔基，所有这些基团都任选 地被烷基、卤素、羟基或氨基所取代；
(y)芳基氨基亚烷基或杂芳基氨基亚烷基；
(z)Z-亚烷基-NR30R31或Z-亚烷基-OR32，其中Z是-NH-、-N(低级 烷基)-或-O-，且R30、R31和R32彼此独立地是氢、烷基或杂烷基；
(aa)-OC(O)-亚烷基-CO2H或-OC(O)-NR′R″(其中R′和R″独立地 是氢或烷基)；
(bb)杂芳基亚链烯基或杂芳基亚炔基；
(cc)氢；
(dd)卤素；
(ee)拟卤素；
(ff)羟基；
(gg)任选地被取代的烷氧基；
(hh)C(L)R40，其中L是O、S或NR55；R40是氢、任选地被取代 的烷基、任选地被取代的链烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代 的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基鎓、任选地被 取代的环烷基、任选地被取代的杂环基、C(L)R56、卤素、拟卤素、OR55、 SR55、NR57R58或SiR52R53R54；其中R52、R53和R54如下面(i)或(ii)那样进 行选择：(i)R52、R53和R54各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、 杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基、OR55或NR62R63；或(ii)R52、R53 和R54中的任何两个一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚杂烷基；且 另一个如(i)那样进行选择；R55是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳 基、杂芳基鎓、环烷基或杂环基；R56是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、 杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基、OR55或NR64R65；其中R64和R65 各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环 烷基、杂环基、OR66或NR62R63，或者R64和R65一起形成亚烷基、亚链 烯基、亚炔基、亚杂烷基，其中R66是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、 杂芳基、杂芳基鎓、环烷基或杂环基；R57和R58如下面(i)或(ii)那样进行 选择：(i)R57和R58各自独立地是氢、任选地被取代的烷基、链烯基、炔 基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基、OR55，NR67R68或C(L)R69， 其中R67和R68各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、 杂芳基鎓、环烷基或杂环基，或者一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、 亚杂烷基；且R69是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、 环烷基、杂环基、OR70或NR62R63，其中R70是烷基、链烯基、炔基、芳 基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基；或(ii)R57和R58一起形成亚烷 基、亚链烯基、亚炔基、亚杂烷基或亚烷氧基亚烷基；R62和R63各自独 立地是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、 杂环基，或者R62和R63一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚杂烷基； 和
(ii)任选地被取代的烷基；
R4选自：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；
(d)烷氧基；和
(e)羟基；
R5选自
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；
(d)卤代烷基；
(e)烷硫基；
(f)羟基；
(g)氨基；
(h)烷基氨基；
(i)二烷基氨基；
(j)杂烷基；
(k)任选地被取代的杂环；
(l)任选地被取代的杂环基烷基；
(m)任选地被取代的杂环基烷氧基；
(n)烷基磺酰基；
(o)氨基磺酰基、单-烷基氨基磺酰基或二-烷基氨基磺酰基；
(p)杂烷氧基；和
(q)羧基；
R6选自：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；和
(d)烷氧基。
本发明还提供了包含本发明所提供的化合物和可药用载体的药物组合 物。
还提供了通过给需要该类治疗的哺乳动物患者进行给药来治疗、预防哺 乳动物中由细胞因子介导的疾病或改善它的一种或多种症状的方法。被治疗、 预防或者其症状被改善的疾病和病症非限制性地包括慢性炎性疾病、炎性肠 病、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、内毒素休克、骨质疏松、阿 耳茨海默氏病和充血性心力衰竭。
本发明还提供了用本发明所提供的化合物和组合物来预防或抑制炎性 反应的方法。
还提供了用本发明所提供的化合物和组合物抑制包括p38α和p38β激 酶在内的p38激酶的方法。
提供了包含包装材料、本发明所提供的可用于治疗、预防p38激酶介导 的疾病或病症或改善它的一种或多种症状的化合物或组合物和表明该化合物 或组合物可用于治疗、预防p38激酶介导的疾病或病症或改善它的一种或多 种症状的标签的制品。
发明详述
A.定义
除非特别说明，否则本文所用的所有技术和科学术语具有本发明所属 技术领域技术人员通常所理解的含义。除非特别说明，否则在本公开物中 所涉及到的所有专利、专利申请、被公开的申请和公开物、Genbank序列、 数据库、网站和其它公开的材料在本文中被全文引入作为参考。在对这里 的术语有多种定义的情况中，本节的这些定义优先。在参考URL或其它 该类标识或地址的情况中，应当清楚的是该类标识可发生变化并且因特网 上的特定信息可能变来变去，但是通过在因特网上进行搜索可以找到等同 的信息。对其进行参考表明该类信息是可以获得和公开传播的。
本文中所用的p38α指的是Han等人(1995)Biochim.Biophys.Acta 1265(2-3)：224-7所公开的酶。本文中所用的p38β指的是Jiang等人(1996) J.Biol.Chem.271(30)：17920-6所公开的酶。本文中所用的p38γ指的是Li 等人(1996)Biochem.Biophys.Res.Commun.228：334-340所公开的酶。本 文中所用的p38δ指的是Wang等人(1997)J.Biol.Chem.272(38)：23668-74 所公开的酶。
本文中所用的化合物的可药用的衍生物包括其盐、酯、烯醇醚、烯醇 酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂化物、水合物 或前体药物。该类衍生物可以用本领域技术人员已知的用于制备该类衍生 物的方法容易地来进行制备。所制备的化合物可以在基本没有毒性作用的 情况下被给药于动物或人并且可以是药学活性剂或前体药物。可药用的盐 非限制性地包括胺盐，包括但不仅限于如N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、 胆碱、氨、二乙醇胺其它羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、 N-苄基苯乙胺、1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1′-基甲基-苯并咪唑、二乙胺和其它 烷基胺、哌嗪和三(羟基甲基)氨基甲烷盐；碱金属盐，例如但不仅限于锂、 钾和钠盐；碱土金属盐，例如但不仅限于钡、钙和镁盐；过渡金属盐，例 如但不仅限于锌盐；和其它金属盐，例如但不仅限于磷酸氢钠和磷酸氢二 钠；并且还非限制性地包括硝酸盐、硼酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯 磺酸盐、无机酸的盐，例如但不仅限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和硫 酸盐；以及有机酸的盐，例如但不仅限于乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、 苯甲酸盐、水杨酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、 抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和富马酸盐。此外，还可以形成 两性离子(“内盐”)。在某些实施方案中，化合物的盐形式改善了该化合物 的溶解速度和口服生物利用度。可药用的酯非限制性地包括酸性基团的烷 基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基和杂环基 酯，所说的酸性基团非限制性地包括羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸 和硼酸。可药用的烯醇醚非限制性地包括式C＝C(OR)的衍生物，其中R 是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基 或杂环基。可药用的烯醇酯非限制性地包括式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其 中R是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环 烷基或杂环基。可药用的溶剂化物和水合物是化合物与一个或多个溶剂或 水分子，或1至约100或1至约10或1至约2、3或4个溶剂或水分子的 络合物。
“烷基”指的是一至六个碳原子的直链饱和单价烃基或者三至六个碳 原子的支链饱和单价烃基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、戊基等等。
术语“环烷基”指的是饱和或部分不饱和的非芳族的环状烃环系统，其 优选包含1至3个环并且每个环优选包含3至7个碳，其可进一步与不饱和 的C3-C7碳环稠合。其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚 基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。“被取代的环烷基”被一 个或多个上述的烷基或取代的烷基或者一个或多个作为烷基取代基的上述基 团所取代。“低级环烷基”的表述指的是包含3至5个碳原子的未被取代的 饱和或不饱和的非芳族环状烃环系统。
“亚烷基”指的是一至六个碳原子的直链饱和二价烃基或三至六个碳 原子的支链饱和二价烃基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙 基、亚戊基等等。
“链烯基”指的是包含至少一个双键的二至六个碳原子的直链单价烃 基或三至六个碳原子的支链单价烃基，例如，乙烯基、丙烯基等等。
“亚链烯基”指的是包含至少一个双键的二至六个碳原子的直链二价 烃基或三至六个碳原子的支链二价烃基，例如，亚乙烯基、亚丙烯基等等。
“炔基”指的是包含至少一个三键的二至六个碳原子的直链单价烃基 或三至六个碳原子的支链二价烃基，例如，乙炔基、丙炔基等等。
“亚炔基”指的是包含至少一个三键的二至六个碳原子的直链二价烃 基或三至六个碳原子的支链二价烃基，例如，亚乙炔基、亚丙炔基等等。
“烷氧基”指的是-OR基，其中R是上面所定义的烷基，例如，甲氧 基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基等等。
“酰基”指的是-C(O)R基，其中R是烷基或卤代烷基，例如，乙酰 基、三氟乙酰基等等。
“酰基氨基”指的是-NRC(O)R′基，其中R是氢或烷基，且R′是烷 基、杂烷基或任选地被取代的杂环基烷基，例如，乙酰基氨基、2-氨基-2- 甲基丙酰胺等等。
“卤素”指的是氟、氯、溴或碘，一般是氟和氯。
“卤代烷基”指的是被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷 基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等等。
“芳基”指的是6至10个环原子的单价单环或二环芳族烃基，例如， 苯基、1-萘基、2-萘基等等。该芳基环可以任选地与任选地包含1或2个 独立地选自氧、氮或硫的杂原子、剩余的环原子是C并且其中的一个或两 个C原子任选地被羰基代替的5-、6-或7元饱和单环稠合。具有稠合环的 典型芳基非限制性地包括2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷、色满、异色满、2，3- 二氢苯并呋喃、1，3-二氢异苯并呋喃、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、1，2，3，4-四 氢异喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉、2，3-二氢-1H-吲哚、2，3-二氢-1H-异吲哚、苯 并咪唑-2-酮、3H-苯并噁唑-2-酮等等。
“杂芳基”指的是包含一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子， 剩余的环原子是C的5至10个环原子的单价单环或二环芳族基团。该术 语还包括其中环中的一个杂原子被氧化或季铵化从而形成例如一种N-氧 化物或季盐的基团。典型的实例非限制性地包括噻吩基、苯并噻吩基、吡 啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、喹喔啉基、咪唑基、呋喃基、 苯并呋喃基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、 吡唑基、吡咯基、吲哚基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、N-烷基-2-吡啶酮基、 吡嗪酮基、哒嗪酮基、嘧啶酮基、噁唑酮基、以及其相应的N-氧化物(例 如吡啶基N-氧化物、喹啉基N-氧化物)、其季盐等等。
“杂环”或“杂环基”指的是3至8个环原子的非芳族环状基团，其 中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂 原子，剩余的环原子是C，其中一个或两个C原子任选地被羰基代替。该 术语还包括其中的一个环氮原子被氧化或季铵化从而形成例如N-氧化物 或季盐的基团。典型的实例非限制性地包括四氢吡喃基、四氢呋喃基、四 氢噻吩基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、环氧乙烷基、 二噁烷、1，3-二氧戊环基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷基、环丁砜基、2-噁 唑烷酮基、2-咪唑啉酮基、S，S-二氧代-硫代吗啉-4-基等等。
“杂环氨基”指的是4至8个环原子的饱和单价环状基团，其中至少 一个环原子是N并且任选地包含选自N或O的另外的环原子，剩余的环 原子是C。该术语包括诸如吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1- 基等等。
“任选地被取代的烷基、链烯基、炔基、烷氧基或环烷基”指的是任 选地被一个或两个选自烷基、苯基、苄基、卤代烷基、杂烷基、卤素、氰 基、杂环基、酰基、-OR(其中R是氢或烷基)、-NRR’(其中R和R’独立 地选自氢、酰基或任选地被羟基、烷氧基、氰基、卤素或杂环基取代的烷 基)、-NHCOR(其中R是任选地被羟基、烷氧基、氰基、卤素或杂环基取 代的烷基)、-NRS(O)nR’(其中R是氢或烷基，n是0至2的整数；且R′ 是氢、烷基或杂烷基，并且任选地被羟基、烷氧基、氰基、卤素或杂环基 取代)、-NRS(O)nNR′R″(其中R是氢或烷基，n是0至2的整数；且R′ 和R″独立地是氢、烷基或杂烷基并任选地被羟基、烷氧基、氰基、卤素 或杂环基取代)、-S(O)nR(其中n是0至2的整数；且R是氢、烷基或杂 烷基并任选地被羟基、烷氧基、氰基、卤素或杂环基取代)、-S(O)nNRR′(其 中n是0至2的整数；且R和R’独立地是氢、烷基或杂烷基并任选地被 羟基、烷氧基、氰基、卤素或杂环基取代)、-COOR、-(亚烷基)COOR(其 中R是氢或烷基)、-CONR′R″或-(亚烷基)CONR′R″(其中R’和R″独立地 是氢或烷基，或者和与其相连的氮原子一起形成杂环基环)的取代基独立取 代的本文所定义的烷基、链烯基、炔基、烷氧基或环烷基。
“任选地被取代的芳基、杂芳基或杂环基”指的是任选地被一个或两 个选自烷基、苯基、苄基、卤代烷基、杂烷基、卤素、氰基、酰基、-OR(其 中R是氢或烷基)、-NRR’(其中R和R’独立地选自氢、烷基或酰基)、 -NHCOR(其中R是烷基)、-NRS(O)nR’(其中R是氢或烷基、n是0至2 的整数且R′是氢、烷基或杂烷基)、-NRS(O)nNR′R″(其中R是氢或烷基、 n是0至2的整数且R′和R″独立地是氢、烷基或杂烷基)、-S(O)nR(其中 n是从0至2的整数且R是氢、烷基或杂烷基)、-S(O)nNRR′(其中n是从 0至2的整数且R和R’独立地是氢、烷基或杂烷基)、-COOR、-(亚烷 基)COOR(其中R是氢或烷基)、-CONR′R″或-(亚烷基)CONR′R″(其中R’ 和R″独立地是氢或烷基)的取代基独立取代的上面所定义的芳基、杂芳基 或杂环基环。
“杂烷基”指的是带有一个、两个或三个选自-NRaRb、-ORc的取代 基的上面所定义的烷基，其中Ra、Rb和Rc彼此独立地是氢、烷基或酰基， 或者Ra和Rb一起形成杂环氨基。典型的实例非限制性地包括羟基甲基、 乙酰氧基甲基、3-羟基丙基、1，2-二羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-氨基乙基、 2-二甲基氨基乙基、2-乙酰基氨基乙基、3-[吡咯烷-1-基]乙基等等。
“杂链烯基”指的是带有一个或两个选自-NRaRb、-ORc或-S(O)nRd的取代基的上面所定义的链烯基，其中Ra、Rb和Rc彼此独立地是氢或烷 基，且Rd是烷基或-NRR’(其中R和R′彼此独立地是氢或烷基)。典型的 实例非限制性地包括3-羟基-1-丙烯基、3-氨基丙-1-烯基、2-氨基磺酰基乙 烯基、2-甲基磺酰基乙烯基等等。
“杂炔基”指的是带有一个或两个-NRaRb、-ORc、-S(O)nRd或 -S(O)nNRR′(其中R和R’彼此独立地是氢或烷基)的取代基的上面所定义 的炔基，其中Ra、Rb和Rc彼此独立地是氢或烷基，且Rd是烷基并且n 是0至2的整数。典型的实例非限制性地包括3-羟基-1-丙炔基、3-二甲基 氨基丙-1-炔基等等。
“杂烷氧基”指的是-OR基，其中R是上面所定义的杂烷基，例如， 2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2，3-二羟基丙氧基、2-氨基乙氧基等等。
“杂烷基氨基”指的是-NRaRb基，其中Ra是氢或烷基，且Rb是上面 所定义的杂烷基，例如，2-羟基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基等等。
“任选地被取代的杂环基烷基”指的是-RaRb基，其中Ra是亚烷基， 且Rb是上面所定义的任选地被取代的杂环基，例如，2-(吗啉-4-基)乙基、 3-(哌啶-1-基)-2-甲基丙基等等。
“任选地被取代的杂环基链烯基”指的是-RaRb基，其中Ra是亚链烯 基且Rb是上面所定义的任选地被取代的杂环基，例如，3-(吗啉-4-基)丙-1- 烯基、3-(哌啶-1-基)丙-1-烯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-烯基等等。
“任选地被取代的杂环基炔基”指的是-RaRb基，其中Ra是炔基且 Rb是上面所定义的任选地被取代的杂环基，例如，3-(吗啉-4-基)丙-1-炔基、 3-(哌啶-1-基)丙-1-炔基等等。
“任选地被取代的杂环基烷氧基”指的是-OR基，其中R是上面所定 义的任选地被取代的杂环基烷基，例如，2-(吗啉-4-基)-乙氧基、3-(哌嗪-1- 基)丙氧基、2-[2-氧代吡咯烷-1-基]乙氧基等等。
“任选地被取代的杂环基烷基氨基”指的是-NRaRb基，其中Ra是氢 或烷基和Rb是上面所定义的任选地被取代的杂环基烷基，例如，2-(吡咯 烷-2-基)乙基氨基、3-(哌啶-1-基)丙基氨基等等。
“任选地被取代的杂芳烷基氧基”指的是-O-Ra基，其中Ra是杂芳烷 基，例如2-(吡啶-3-基)乙氧基、2-[3(2H)-哒嗪酮-1-基]乙氧基等等。
“任选的”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必 需出现的，并且该描述包括其中所说的事件或状况发生的情况以及所说的 事件或状况不发生的情况。例如，“任选地被烷基单-或二-取代的芳基” 指的是该烷基可能但不是必需存在，并且该描述包括其中所说的芳基被烷 基单-或二取代的情况和其中该芳基不被烷基取代的情况。
“氨基保护基团”指的是用于在合成过程中保护氮原子不发生不希望 的反应的有机基团，例如，苄基、苄氧基羰基(CBZ)、叔-丁氧基羰基(Boc)、 三氟乙酰基等等。
在本说明书中，本领域技术人员可以对其基团和取代基进行选择从而 提供稳定的部分和化合物。还应当清楚的是，视情况而定和根据需要，本 文所述的这些化学基团可以是被取代的或未被取代的。
本发明包括本发明所提供化合物的所有立体异构体，包括混合物或纯的 或基本纯的形式。本发明所提供的化合物的定义包括所有可能的立体异构体 以及其混合物。其包括外消旋形式和分离出来的具有特定活性的光学异构 体。可以用物理方法，如，例如分级结晶、非对映异构体衍生物的分离或结 晶或用手性柱色谱进行的分离来对外消旋形式进行拆分。可以用常规方法从 其外消旋物形式获得单个的光学异构体，所说的常规方法包括例如用光学活 性的酸形成盐，然后进行结晶。
本发明所提供的化合物还可以是前体药物形式。可以在体内被转化 从而提供所说的生物活性剂的任何化合物都是前体药物。前体药物的各种 形式在现有技术中是众所周知的。例如该类前体药物衍生物可参见例如：
a) 前体药物的设计(Design of Prodrugs)，H.Bundgaard主编， (Elsevier，1985)和 酶学中的方法(Methods in Enzymology)，第42卷，第 309-396页，K.Widder等人主编(Acamedic Press，1985)；
b) 药物设计和研发教科书(A Textbook of Drug Design and Development)，KrosgaardLarsen和H.Bundgaard主编，第5章，“前体药 物的设计和应用(Design and Application of Prodrugs)”，H.Bundgaard，第 113-191(1991)页；和
c)H.Rundgaard， 高级药物传递综述(Advanced Drug Delivery Reviews)，8，1-38(1992)，这些文献均在本文中被引入作为参考。
本文中所用的治疗指的是其中改善了疾病或病症的一种或多种症状 或者对其产生了有益改变的任何方法。治疗还包括这里所述化合物和组合 物的任何药学应用，如可用于治疗p38激酶介导的疾病或病症或其中涉及 包括p38α和p38β激酶活性在内的p38激酶活性的疾病或病症。
在本文中，通过给予特定化合物或药物组合物而对特定病症的症状进 行的改善指的是可归因于使用所说的组合物或者与使用所说的组合物有 关的任何减轻(不管其是永久的还是暂时性的、持续的还是短暂的)。
本文中所用的IC50指的是在测量该类响应的试验中达到最大响应如 p38a激酶活性调节50％的抑制的特定试验化合物的量、浓度或剂量。
B.化合物
本发明所提供的用于所说组合物和方法的化合物在测量p38激酶活性 (非限制性地包括p38α和p38β激酶活性)的试验中是有效的。在一个实施方 案中，本发明所提供的化合物是式I的化合物：

或其可药用的盐，其中：
R1是氢、酰基或-P(O)(OH)2；
R2是氢、卤素、烷基或烷硫基；
A是芳基、杂芳基或任选地与苯环稠合的杂环基环，条件是所说的杂 环基环通过碳环原子被连接到羰基上；
B是芳基或杂芳基环；
C是在环中包含一个或两个杂原子的5元杂芳基环；
D是杂芳基、任选地被取代的杂芳基或-C(O)NR80R81，其中R80和 R81独立地是氢、烷基、环烷基、烷氧基、羟基、杂芳基或任选地被取代的 杂芳基；
R3选自：
(a)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(b)酰基氨基；
(c)任选地被取代的杂环基；
(d)任选地被取代的芳基或杂芳基；
(e)杂烷基；
(f)杂链烯基；
(g)杂炔基；
(h)杂烷氧基；
(i)杂烷基氨基；
(j)任选地被取代的杂环基烷基；
(k)任选地被取代的杂环基链烯基；
(l)任选地被取代的杂环基炔基；
(m)任选地被取代的杂环基烷氧基或杂环氧基；
(n)任选地被取代的杂环基烷基氨基；
(o)任选地被取代的杂环基烷基羰基；
(p)杂烷基羰基；
(q)-NHSO2R6，其中R6是烷基、杂烷基或任选地被取代的杂环基 烷基；
(r)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8彼此独立地是氢、烷基或杂烷基；
(s)-Y-(亚烷基)-R9，其中：Y是单键、-O-、-NH-或-S(O)n-(其中n 是0至2的整数)；且R9是卤素、氰基、任选地被取代的芳基、任选地被 取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基、-COOH、-COR10、-COOR11、 -CONR12R13、-SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其 中R10是烷基或任选地被取代的杂环，R11是烷基，且R12、R13、R14、R15、 R16、R17、R18和R19彼此独立地是氢、烷基或杂烷基；
(u)-C(＝NR20)(NR21R22)，其中R20、R21和R22独立地表示氢、烷 基或羟基，或者R20和R21一起是-(CH2)n-，其中n是2或3和R22是氢 或烷基；
(u)-NHC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，且R23和R24彼此独 立地是氢、烷基或杂烷基；
(v)-CONR25R26，其中R25和R26独立地表示氢、烷基、杂烷基 或任选地被取代的杂环基烷基，或者R25和R26和与其相连的氮一起形 成任选地被取代的杂环基环；
(w)-S(O)nR27，其中n是0至2的整数，且R27是烷基、杂烷基、 任选地被取代的杂环基烷基或-NR28R29，其中R28和R29彼此独立地是氢、 烷基或杂烷基；
(x)环烷基烷基、环烷基炔基和环烷基炔基，所有这些基团都任选 地被烷基、卤素、羟基或氨基所取代；
(y)芳基氨基亚烷基或杂芳基氨基亚烷基；
(z)Z-亚烷基-NR30R31或Z-亚烷基-OR32，其中Z是-NH-、-N(低级 烷基)-或-O-，且R30、R31和R32彼此独立地是氢、烷基或杂烷基；
(aa)-OC(O)-亚烷基-CO2H或-OC(O)-NR′R″(其中R′和R″独立地 是氢或烷基)；
(bb)杂芳基亚链烯基或杂芳基亚炔基；
(cc)氢；
(dd)卤素；
(ee)拟卤素；
(ff)羟基；
(gg)任选地被取代的烷氧基；
(hh)C(L)R40，其中L是O、S或NR55；R40是氢、任选地被取代 的烷基、任选地被取代的链烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代 的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基鎓、任选地被 取代的环烷基、任选地被取代的杂环基、C(L)R56、卤素、拟卤素、OR55、 SR55、NR57R58或SiR52R53R54；其中R52、R53和R54如下面(i)或(ii)那样进 行选择：(i)R52、R53和R54各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、 杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基、OR55或NR62R63；或(ii)R52、R53 和R54中的任何两个一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚杂烷基；且 另一个如(i)那样进行选择；R55是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳 基、杂芳基鎓、环烷基或杂环基；R56是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、 杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基、OR55或NR64R65；其中R64和R65 各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环 烷基、杂环基、OR66或NR62R63，或者R64和R65一起形成亚烷基、亚链 烯基、亚炔基、亚杂烷基，其中R66是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、 杂芳基、杂芳基鎓、环烷基或杂环基；R57和R58如下面(i)或(ii)那样进行 选择：(i)R57和R58各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳 基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基、OR55、NR67R68或C(L)R69，其中R67 和R68各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、 环烷基或杂环基，或者一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚杂烷基； 且R69是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、 杂环基、OR70或NR62R63，其中R70是烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳 基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基；或(ii)R57和R58一起形成亚烷基、亚链 烯基、亚炔基、亚杂烷基；R62和R63各自独立地是氢、烷基、链烯基、 炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基，或者R62和R63一起 形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚杂烷基；和
(ii)任选地被取代的烷基；
R4选自：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；
(d)烷氧基；和
(e)羟基；
R5选自
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；
(d)卤代烷基；
(e)烷硫基；
(f)羟基；
(g)氨基；
(h)烷基氨基；
(i)二烷基氨基；
(j)杂烷基；
(k)任选地被取代的杂环；
(l)任选地被取代的杂环基烷基；
(m)任选地被取代的杂环基烷氧基；
(n)烷基磺酰基；
(o)氨基磺酰基、单-烷基氨基磺酰基或二-烷基氨基磺酰基；
(p)杂烷氧基；和
(q)羧基；
R6选自：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；和
(d)烷氧基。
在一个实施方案中，C是一种在该环中包含一或两个杂原子的5元杂芳 基环。在另一个实施方案中，C选自吡唑、咪唑、吡咯、噻唑、异噻唑、噁唑、 异噁唑、呋喃和噻吩环。在另一个实施方案中，C是吡唑或咪唑环。在另一 个实施方案中，C是咪唑环。在另一个实施方案中，C是吡唑环。
1.以吡唑-为基础的化合物
在一个实施方案中，C是吡唑环且本发明所提供的化合物是具有式II 的化合物：

或其可药用的盐，其中这些变量的定义如文中其它部分所述。在这种实施方 案中，该环NH基的氢可以被一个如该结构中所示的取代基(即 -C(O)-A(R3)(R4)、-R2或-B(D)(R6)(R5))代替。
在另一个实施方案中，本发明所提供的化合物是具有式III的化合物：

或其可药用的盐，其中这些变量的定义如文中其它部分所述。
在另一个实施方案中，本发明所提供的化合物是具有式IV的化合物：

或其可药用的盐，其中这些变量的定义如文中其它部分所述。
在另一个实施方案中，本发明所提供的化合物是具有式V的化合物：

或其可药用的盐，其中这些变量的定义如文中其它部分所述。
在另一个实施方案中，本发明所提供的化合物是具有式Va的化合物：

或其可药用的盐，其中A、D、R3、R4和R6的定义如文中其它部分所述。
2.以咪唑-为基础的化合物
在另一个实施方案中，该化合物是式VI的以咪唑-为基础的化合物：

或其可药用的盐，其中这些变量的定义如文中其它部分所述。在这种实施方 案中，该环NH基的氢可以被一个该结构中所示的取代基(即-C(O)-A(R3)(R4)、 -R2或-B(D)(R6)(R5)代替。
在另一个实施方案中，本发明所提供的化合物是具有式VII的化合物：

或其可药用的盐，其中这些变量的定义如文中其它部分所述。
在另一个实施方案中，本发明所提供的化合物是具有式VIII的化合物：

或其可药用的盐，其中这些变量的定义如文中其它部分所述。
3.其它实施方案
在其它实施方案中，用于本发明所提供的组合物和方法的化合物是其 中R1是氢的具有上式的化合物或其可药用的衍生物。在另一个实施方案中， R2是氢或低级烷基。在另一个实施方案中，R2是氢。
在另一个实施方案中，G是OR83或NR80R81。在另一个实施方案中， R83是烷基或环烷基。在另一个实施方案中，R83是烷基。在另一个实施方案 中，R83是乙基。在另一个实施方案中，R80和R81各自独立地是氢、烷基或 环烷基。在另一个实施方案中，R80和R81各自独立地是氢或环烷基。在另一 个实施方案中，R80和R81各自独立地是氢或环己基。在另一个实施方案中， G是NH2或NH(环己基)。
在另一个实施方案中，G是被R3和R4取代的芳基、杂芳基、环烷基、 杂环基或任选地与苯基稠合的杂环基，条件是该杂环基环通过碳环原子被连 接到羰基上。在另一个实施方案中，G是苯基、环己基、环戊基或苄基，并 且被R3和R4取代。在另一个实施方案中，G是苯基并且被R3和R4取代。
在另一个实施方案中，A是芳基环。在另一个实施方案中，A是苯基环。
在另一个实施方案中，B是芳基环。在另一个实施方案中，B是苯基环。
在另一个实施方案中，D是-C(O)NR80R81。在另一个实施方案中，R80 和R81各自独立地是氢、环烷基或烷氧基。在另一个实施方案中，R80是氢。 在另一个实施方案中，R81是环烷基或烷氧基。在另一个实施方案中，R81是 C3-6环烷基或C1-6烷氧基。在另一个实施方案中，R81是环丙基或甲氧基。
在另一个实施方案中，D是任选地被取代的杂芳基。在另一个实施方案 中，D是任选地被取代的三唑基。在另一个实施方案中，D是1，2，4-三唑-3- 基。
在另一个实施方案中，R3是氢、任选地被取代的杂环基、任选地被取 代的烷基、C(L)R40、卤素、拟卤素或OR41；其中L是O、S或NR55； R40是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的链烯基、任选地被取代 的炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代 的杂芳基鎓、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环基、C(L)R56、 卤素、拟卤素、OR55、SR55、NR57R58或SiR52R53R54；R41是氢、任选地 被取代的烷基、任选地被取代的链烯基、任选地被取代的炔基、任选地 被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基鎓、任 选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环基、C(L)R59、NR60R61或 SiR52R53R54；其中R52、R53和R54如下面(i)或(ii)那样进行选择：(i)R52、 R53和R54各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳 基鎓、环烷基、杂环基、OR55或NR62R63；或(ii)R52、R53和R54中的任 何两个一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚杂烷基；且另一个如(i) 那样进行选择；R55是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基 鎓、环烷基或杂环基；R56是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、 杂芳基鎓、环烷基、杂环基、OR55或NR64R65；其中R64和R65各自独立 地是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、杂 环基、OR66或NR62R63，或者R64和R65一起形成亚烷基、亚链烯基、亚 炔基、亚杂烷基，其中R66是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、 杂芳基鎓、环烷基或杂环基；R57和R58如下面(i)或(ii)那样进行选择：(i) R57和R58各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳 基鎓、环烷基、杂环基、OR55、NR67R68或C(L)R69，其中R67和R68各 自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基翁鎓、环 烷基或杂环基，或者一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚杂烷基； 且R69是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、 杂环基、OR70或NR62R63，其中R70是烷基、链烯基、炔基、芳基、杂 芳基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基；或(ii)R57和R58一起形成亚烷基、 亚链烯基、亚炔基、亚杂烷基；R59是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、 杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基、OR70或NR62R63；R60和R61各自 独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、 杂环基或C(L)R71，其中R71是烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂 芳基鎓、环烷基、杂环基、OR55或NR62R63；或R60和R61一起形成亚烷 基、亚链烯基、亚炔基、亚杂烷基；R62和R63各自独立地是氢、烷基、 链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基，或者R62 和R63一起形成亚烷基、亚链烯基、亚炔基、亚杂烷基。
在另一个实施方案中，R3是氢、任选地被取代的杂环基、任选地被 取代的烷基、C(L)R40、卤素或R41。在另一个实施方案中，R3是氢、任选 地被取代的杂环基、任选地被取代的烷基、C(L)R40、碘、氯或OR41。在 另一个实施方案中，R3是氢、任选地被取代的二氧戊环基，任选地被取代的 甲基、C(L)R40、碘、氯或OR41。在另一个实施方案中，R3是氢、2-二氧戊 环基，任选地被取代的甲基、C(O)R40、碘、氯或OR41。在另一个实施方 案中，R3是氢、2-二氧戊环基、任选地被取代的甲基、CHO、碘、氯或 OR41。在另一个实施方案中，R3是氢。
在另一个实施方案中，R3是任选地被取代的甲基。在另一个实施方案中， R3是甲基，其可任选地被杂环基、羟基、芳烷基氨基或杂环基烷基氨基取代。 在另一个实施方案中，R3是N-吗啉基甲基、羟基甲基、N-(2-(3-氯苯基)-1- 乙基)氨基甲基、N-(2-吗啉基-1-乙基)氨基甲基或4-哌嗪基甲基。
在另一个实施方案中，A是O。在另一个实施方案中，R40是氢、任 选地被取代的烷基或环烷基。在另一个实施方案中，R40是氢或烷基。在 另一个实施方案中，R40是氢。
在另一个实施方案中，R41是氢或任选地被取代的烷基。在另一个实 施方案中，R41是氢或任选地被杂环基、芳基、二烷基氨基、卤素或羟基 取代的烷基。在另一个实施方案中，R41是氢或任选地被杂环基、苯基、 二烷基氨基、卤素或羟基取代的C1-3烷基。在另一个实施方案中，R41 是氢、2-(N-吗啉基)乙-1-基、苄基、2-(N，N-二-(2-羟基-1-乙基)氨基)-1- 乙基、2-溴-1-乙基、2，2-二氧戊环-4-基甲基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-乙基 或2，3-二羟基-1-丙基。在另一个实施方案中，R41是(S)-2，3-二羟基-1-丙 基。
在另一个实施方案中，R4是氢。在另一个实施方案中，R5是烷基。在 另一个实施方案中，R5是甲基。在另一个实施方案中，R6是氢。
在另一个实施方案中，用于本发明所提供的组合物和方法中的化合物是 具有包括式I-VIII的上面的结构式的化合物或其可药用的盐，其中：
R1是氢、酰基或-P(O)(OH)2；
R2是氢、卤素、烷基或烷硫基；
A是芳基、杂芳基或任选地与苯环稠合的杂环基环，条件是
所说的杂环基环通过碳环原子被连接到羰基上；
B是芳基或杂芳基环；
D是杂芳基、任选地被取代的杂芳基或-C(O)NR80R81(其中 R80和R81独立地是氢、烷基、环烷基、烷氧基、羟基、杂芳 基或任选地被取代的杂芳基)；
R3选自：
(a)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(b)酰基氨基；
(c)任选地被取代的杂环基；
(d)任选地被取代的芳基或杂芳基；
(e)杂烷基；
(f)杂链烯基；
(g)杂炔基；
(h)杂烷氧基；
(i)杂烷基氨基；
(j)任选地被取代的杂环基烷基；
(k)任选地被取代的杂环基链烯基；
(l)任选地被取代的杂环基炔基；
(m)任选地被取代的杂环基烷氧基或杂环氧基；
(n)任选地被取代的杂环基烷基氨基；
(o)任选地被取代的杂环基烷基羰基；
(p)杂烷基羰基；
(q)-NHSO2R6，其中R6是烷基、杂烷基或任选地被 取代的杂环基烷基；
(r)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8彼此独立地是氢、 烷基或杂烷基；
(s)-Y-(亚烷基)-R9，其中：Y是单键、-O-、-NH-或 -S(O)n(其中n是0至2的整数)；且R9是氰基、 任选地被取代的杂芳基、-COOH、-COR10、 -COOR11、-CONR12R13、-SO2R14、-SO2NR15R16、 -NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10是烷基 或任选地被取代的杂环，R11是烷基，且R12、R13、 R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此独立地是氢、 烷基或杂烷基；
(v)-C(＝NR20)(NR21R22)，其中R20、R21和R22独 立地表示氢、烷基或羟基，或者R20和R21一 起是-(CH2)n-，其中n是2或3和R22是氢或烷 基；
(u)-NHC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，且R23 和R24彼此独立地是氢、烷基或杂烷基；
(v)-CONR25R26，其中R25和R26独立地表示氢、 烷基、杂烷基或任选地被取代的杂环基烷基， 或者R25和R26和与其相连的氮一起形成任选 地被取代的杂环基环；
(w)-S(O)nR27，其中n是0至2的整数，且R27是烷 基、杂烷基、任选地被取代的杂环基烷基或 -NR28R29，其中R28和R29彼此独立地是氢、烷基 或杂烷基；
(x)环烷基烷基、环烷基炔基和环烷基炔基，所有这 些基团都任选地被烷基、卤素、羟基或氨基所取 代；
(y)芳基氨基亚烷基或杂芳基氨基亚烷基；
(z)Z-亚烷基-NR30R31或Z-亚烷基-OR32，其中Z是 -NH-、-N(低级烷基)-或-O-，且R30、R31和R32 彼此独立地是氢、烷基或杂烷基；
(aa)-OC(O)-亚烷基-CO2H或-OC(O)-NR′R″(其中 R′和R″独立地是氢或烷基)；和
(bb)杂芳基亚链烯基或杂芳基亚炔基；
R4选自：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；
(d)烷氧基；和
(e)羟基；
R5选自
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；
(d)卤代烷基；
(e)烷硫基；
(f)羟基；
(g)氨基；
(h)烷基氨基；
(i)二烷基氨基；
(j)杂烷基；
(k)任选地被取代的杂环；
(l)任选地被取代的杂环基烷基；
(m)任选地被取代的杂环基烷氧基；
(n)烷基磺酰基；
(o)氨基磺酰基、单-烷基氨基磺酰基或二-烷基氨基磺 酰基；
(p)杂烷氧基；和
(q)羧基；
R6选自：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；和
(d)烷氧基；
其前体药物、单个的异构体、异构体混合物和可药用的盐。
在另一个实施方案中，所说的化合物是其中：
R1是氢或酰基；
R2是氢或烷基；
A是芳基或杂芳基环的化合物。
在另一个实施方案中，所说的化合物是其中各符号的含义如下的化合 物：
R1是氢、酰基或-P(O)(OH)2；
R2是氢、卤素、烷基或烷硫基；
A是芳基、杂芳基或任选地与苯环稠合的杂环基环，条件是所说 的杂环基环通过碳环原子被连接到羰基上；
B是芳基或杂芳基环；
R3选自：
(a)氨基；
(b)酰基氨基；
(c)任选地被取代的杂环；
(d)任选地被选自卤素、烷基或烷氧基的取代基取代的杂 芳基；
(e)杂烷基；
(f)杂链烯基；
(g)杂炔基；
(h)杂烷氧基
(i)杂烷基氨基；
(j)任选地被取代的杂环基烷基；
(k)任选地被取代的杂环基链烯基；
(l)任选地被取代的杂环基炔基；
(m)任选地被取代的杂环基烷氧基；
(n)任选地被取代的杂环基烷基氨基；
(o)任选地被取代的杂环基烷基羰基；
(p)杂烷基羰基；
(q)-NHSO2R6，其中R6是烷基、杂烷基或任选地被取代 的杂环基烷基；
(r)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8彼此独立地是氢、 烷基或杂烷基；
(s)-Y-(亚烷基)-R9，其中：Y是单键、-O-、-NH-或-S(O)n-(其中n是0至2的整数)；且R9是氰基、杂芳基、 -COOH、-COR10、-COOR11-CONR12R13、-SO2R14、 -SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10 是烷基或任选地被取代的杂环，R11是烷基，且R12、R13 、R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此独立地是氢、 烷基或杂烷基；
(t)-C(＝NR20)(NR21R22)，其中R20、R21和R22独立地表示 氢、烷基或羟基，或者R20和R21一起是-(CH2)n-，其 中n是2或3和R22是氢或烷基；
(u)-NHC(X)NR23R24，其中X是-O-或-S-，且R23和R24 彼此独立地是氢、烷基或杂烷基；
(v)-CONR25R26，其中R25和R25独立地表示氢、烷基、 杂烷基或任选地被取代的杂环基烷基，或者R25和R26 和与其相连的氮一起形成任选地被取代的杂环基环；
(w)-S(O)nR27，其中n是0至2的整数，且R27是烷基、杂 烷基、任选地被取代的杂环基烷基或-NR28R29，其中 R28和R29彼此独立地是氢、烷基或杂烷基；
R4选自：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；和
(d)烷氧基；
R5选自：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；
(d)卤代烷基；
(e)烷硫基；
(f)羟基；
(g)氨基；
(h)烷基氨基；
(i)二烷基氨基；
(j)杂烷基；
(k)任选地被取代的杂环；
(l)任选地被取代的杂环基烷基；和
(m)任选地被取代的杂环基烷氧基；
R6选自：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)烷基；和
(d)烷氧基。
在另一个实施方案中，所说的化合物是如下化合物，其中R3是：
(a)任选地被取代的杂环基；
(b)芳基或杂芳基，它们任选地被选自卤素、烷基、氨基、烷 氧基、羧基、低级烷氧基羰基、SO2R′(其中R′是烷基) 或-O2NHR′R″(其中R′和R″独立地是氢或烷基)的取代基 取代；
(c)杂烷基；
(d)杂链烯基；
(e)杂烷基氨基；
(f)杂烷氧基
(g)任选地被取代的杂环基烷基或杂环氧基；
(h)任选地被取代的杂环基链烯基；
(i)任选地被取代的杂环基炔基；
(j)任选地被取代的杂环基烷氧基；
(k)任选地被取代的杂环基烷基氨基；
(l)任选地被取代的杂环基烷基羰基；
(s)-Y-(亚烷基)-R9，其中Y是单键、-O或-NH-且R9是任选 地被取代的杂芳基、-CONR12R13，SO2R14、-SO2NR15R16、 -NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R12、R13、R14、R15、 R16、R17、R18和R19彼此独立地是杂烷基；氢、烷基或杂 烷基；
(x)环烷基烷基、环烷基炔基和环烷基炔基，所有这些基团都 任选地被烷基、卤素、羟基或氨基取代；
(m)芳基氨基亚烷基或杂芳基氨基亚烷基； 或
(n)Z-亚烷基-NR30R31，其中Z是-NH-、-N(烷基)-或-O-，且 R30和R31彼此独立地是氢、烷基或杂烷基。
还是在另一个实施方案中，所说的化合物是其中R1和R2是氢且B是 苯基的化合物。在另一个实施方案中，所说的化合物是其中R4是氢且R5 是卤素或烷基的化合物。在另一个实施方案中，所说的化合物是其中R5 是氯、氟或甲基且R6是氢、氯、氟、甲基或甲氧基的化合物。在另一个实 施方案中，所说的化合物是其中R3是任选地被取代的杂芳基的化合物。
在另一个实施方案中，所说的化合物是其中R3是吡啶-2-基、吡啶-3- 基、吡啶-4-基、N-氧化吡啶-2-基、N-氧化吡啶-3-基、N-氧化吡啶-4-基或 吡啶酮-2-基(这些基团都可任选地被取代)的化合物。在另一个实施方案中， 所说的化合物是其中R3在3-位上的化合物。还是在另一个实施方案中，所 说的化合物是其中R5是4-F或2-Me，且R6是氢的化合物。在另一个实施 方案中，所说的化合物是其中R3是任选地被取代的苯基的化合物。
在另一个实施方案中，所说的化合物是其中R3是3-氨磺酰基苯基、 3-甲基磺酰基苯基、3-羧基苯基或3-乙氧基羰基苯基的化合物。在另一个 实施方案中，所说的化合物是其中R5是4-F和R6是氢的化合物。
在另一个实施方案中，所说的化合物是如下化合物，其中R3是：
(a)杂烷基；
(b)杂烷氧基；
(c)杂烷基氨基；
(d)任选地被取代的杂环基烷基；
(e)任选地被取代的杂环基烷氧基；
(f)任选地被取代的杂环基烷基氨基；
(g)Y-(亚烷基)-R9，其中Y是单键、-O-或-NH-且R9是任 选地被取代的杂芳基、-CONR12R13、-SO2R14、 -SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中 R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此独立地 是氢、烷基或杂烷基；或
(h)Z-亚烷基-NR30R31，其中Z是-NH-、-N(烷基)-或-O-， 且R30和R31彼此独立地是氢、烷基或杂烷基。
在另一个实施方案中，所说的化合物是其中R3是杂烷基的化合物。 在另一个实施方案中，所说的化合物是其中R3在3-位上并且选自2-二甲 基氨基乙基、3二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、2-二甲基氨基乙基氨 基、3-二甲基氨基丙基氨基、羟基甲基、1，2-二羟基乙基、3-羟基-3-甲基-1- 丁基或3-羟基丁基的化合物。在另一个实施方案中，所说的化合物是其中 R5是2-F且R6是4-F的化合物。
还是在另一个实施方案中，所说的化合物是其中R5是2-Me且R6是 氢的化合物。在另一个实施方案中，所说的化合物是其中R9是杂烷氧基 或杂烷基氨基的化合物。在另一个实施方案中，所说的化合物是其中R3 在3-位上并且选自3-二甲基氨基丙氧基、2二甲基氨基乙氧基、2-羟基乙 氧基、2，3-二羟基丙氧基、2-二甲基氨基乙基氨基和3-二甲基氨基丙基氨 基的化合物。
在另一个实施方案中，所说的化合物是其中R3是任选地被取代的杂 环基烷基、任选地被取代的杂环基烷氧基或任选地被取代的杂环基烷基氨 基的化合物。还是在另一个实施方案中，所说的化合物是其中R3在3-位 上并且选自3-(吗啉-4-基)丙氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、2-(2-氧代-吡咯烷 -1-基)乙氧基、3-(吗啉-4-基)丙基、2-(吗啉-4-基)乙基、4-(吗啉-4-基)丁基、 3-(吗啉-4-基)丙基氨基、2-(吗啉-4-基)乙基氨基、4-羟基哌啶基甲基、2-(S，S- 二氧代硫代吗啉-4-基)乙基、3-(S，S-二氧代-硫代吗啉-4-基)丙基和N-甲基 哌嗪基甲基的化合物。
在另一个实施方案中，所说的化合物是其中R3是-Y-(亚烷基)-R9，其 中Y是单键、-O-或-NH-且R9是任选地被取代的杂芳基、-CONR12R13、 -SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R12、R13、 R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此独立地是氢、烷基或杂烷基的化合物。 在另一个实施方案中，所说的化合物是其中Y是单键且R9是-SO2R14或 -SO2NR15R16的化合物。
在另一个实施方案中，所说的化合物是其中R3是5-甲基磺酰基乙基 或氨磺酰基乙基的化合物。
本发明还提供了选自5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯 甲酰基]吡唑、5-氨基-1-(2，4-二氟苯基)-4-[3-(3-吗啉-4-基丙基)苯甲酰基]吡 唑、5-氨基-4-(3-氨基苯甲酰基)-1-(4-氟苯基)吡唑、5-氨基-1-(4-氟苯基)-4- [3-(3-吗啉-4-基丙基)苯甲酰基]吡唑、5-氨基-4-[3-(2-氨基磺酰基乙烯基)苯 甲酰基]-1-(4氟苯基)吡唑、5-氨基-4-(3-乙酰基氨基苯甲酰基)-1-苯基吡唑、 5-氨基-4-[3-(2-氨基乙基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑、5-氨基-1-(4-氟苯 基)-4-[3-(3-吗啉-4-基丙基氨基)苯甲酰基]吡唑、5-氨基-4-[3-(2-氨基磺酰基 乙基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑和5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶-3-基苯 甲酰基)吡唑的化合物。
本发明还提供了选自5-氨基-1-(2-甲基苯基)-4-[3-吡啶-3-基)苯甲酰基] 吡唑、5-氨基-1-(2-甲基苯基)-4-[3-(N-氧化吡啶-3-基)苯甲酰基]吡唑、5-氨 基-4-[3-(2，3-二羟基丙氧基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑、5-氨基-4-[3-(1，2- 二羟基乙基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑、5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(氨磺酰 基苯甲酰基]吡唑、5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(3-羟基-3-甲基丁基)苯甲酰基] 吡唑、5-氨基-1-(4-氟苯基)-4-[3-(2-(1-羟基环戊基)乙基)苯甲酰基]吡唑、5- 氨基-4-[3-(2-甲基磺酰基乙基)苯甲酰基]-1-(4-氟苯基)吡唑和5-氨基-1-(2，4- 二氟苯基)-4-[3-(2-羟基乙基磺酰基)苯甲酰基]吡唑的化合物。
本发明还提供了选自3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-甲氧 基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-N-甲氧基-4-甲基- 苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-4-甲基-苯甲酸；3-(5-氨基-4- 苯甲酰基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰 基)-吡唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸；3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N- 环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；{5-氨基-1-[2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯 基]-1H-吡唑-4-基}-苯基-甲酮；3-[5-氨基-4-(3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯甲酰 基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-甲酰基-苯甲酰 基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-羟基甲基-苯甲 酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-{5-氨基-4-[3-(4-甲基-哌嗪 -1-基甲基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基 4-(3-吗啉-4-基甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺； 3-[5-氨基-4-(3-吗啉-4-基甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲 酰胺；3-[5-氨基-4-(3-苄氧基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲 酰胺；3-[5-氨基-4-(3-羟基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰 胺；3-[5-氨基-4-(4-甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺； 和3-(5-氨基-4-苯甲酰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的化合物。
本发明还提供了选自3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-甲氧 基-4-甲基-苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-N-甲氧基-4-甲基- 苯甲酰胺；3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺； 3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；{5-氨 基-1-[2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-苯基-甲酮；3-[5- 氨基-4-(3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲 酰胺；3-[5-氨基-4-(3-甲酰基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲 酰胺；3-[5-氨基-4-(3-羟基甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯 甲酰胺；3-{5-氨基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-N- 环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-吗啉-4-基甲基-苯甲酰基)-吡唑-1- 基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-吗啉-4-基甲基-苯甲酰基)- 吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-苄氧基-苯甲酰基)- 吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(3-羟基-苯甲酰基)-吡 唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；3-[5-氨基-4-(4-甲基-苯甲酰基)-吡唑 -1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；或3-(5-氨基-4-苯甲酰基-咪唑-1-基)-N- 环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的化合物。
还提供了选自下列的化合物：
3-{5-氨基-4-[3-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-苯甲酰基]-咪唑-1-基}-N- 环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氨基-4-(5-氯-噻吩-2-羰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氨基-4-(3-肼基羰基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰 胺；
3-(5-氨基-4-环己烷羰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-(5-氨基-4-环戊烷羰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-(5-氨基-4-苯基乙酰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氨基-4-(四氢-吡喃-4-羰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氨基-4-(3-乙基氨基甲酰基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯 甲酰胺；和
3-[5-氨基-4-(3-异丙基氨基甲酰基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基- 苯甲酰胺。
还提供了选自下列的化合物：
5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
3-(5-氨基-4-环戊烷羰基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氨基-4-(3-肼基羰基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰 胺；
5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸苄基酰胺；
3-(5-氨基-4-环己烷羰基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；和
5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸环己基酰胺。
还提供了选自下列的化合物：
5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-甲磺酰基-1H-吡唑-4-甲酰 胺；
5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲酸乙 酯；
5-氨基-3-[(3-氯-苄基氨基甲酰基)-甲氧基]-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基- 苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
3-[5-氨基-4-苯甲酰基-3-(哌啶-4-氧基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰 胺；
3-(5-氨基-4-苯甲酰基-3-甲磺酰基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-(5-氨基-4-苯甲酰基-3-甲氧基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-(2-羟基-乙氧基)-1H-吡唑-4- 甲酸乙酯；
4-[5-氨基-4-苯甲酰基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-3-氧 基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
3-(5-氨基-4-苯甲酰基-3-甲硫基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；和
3-[5-氨基-4-苯甲酰基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯 甲酰胺。
还提供了选自下列的化合物：
3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-4-甲基-苯甲酸；
3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸；
3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
{5-氨基-1-[2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-苯基-甲 酮；
3-[5-氨基-4-(3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基- 苯甲酰胺；
3-[5-氨基-4-(3-甲酰基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氨基-4-(3-羟基甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰 胺；
3-{5-氨基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-N-环丙基-4- 甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氨基-4-(3-吗啉-4-基甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲 酰胺；
3-{5-氨基-4-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-N-环丙基-4-甲 基-苯甲酰胺；
3-[5-氨基-4-(3-苄氧基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氨基-4-(3-羟基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氨基-4-(4-甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-(5-氨基-4-苯甲酰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-(5-氨基-4-环己烷羰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-(5-氨基-4-环戊烷羰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-(5-氨基-4-苯基乙酰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氨基-4-(3-异丙基氨基甲酰基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基- 苯甲酰胺；
3-{5-氨基-4-[3-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-苯甲酰基]-咪唑-1-基}-N- 环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氨基-4-(3-乙基氨基甲酰基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯 甲酰胺；
3-[5-氨基-4-(3-甲基氨基甲酰基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯 甲酰胺；
3-[5-氨基-4-(3-环丙基氨基甲酰基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基- 苯甲酰胺；
3-[5-氨基-4-(3-环戊基氨基甲酰基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基- 苯甲酰胺；
3-{5-氨基-4-[3-(吗啉-4-羰基)-苯甲酰基]-咪唑-1-基}-N-环丙基-4-甲基-苯甲 酰胺；
3-{5-氨基-4-[3-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-苯甲酰基]-咪唑-1-基}-N-环丙基 -4-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氨基-4-(四氢-吡喃-4-羰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-(5-氨基-4-苯甲酰基-3-甲氧基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-(5-氨基-4-苯甲酰基-3-乙氧基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氨基-4-苯甲酰基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯 甲酰胺；
3-[5-氨基-4-苯甲酰基-3-(2-苄氧基-乙氧基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯 甲酰胺；
4-[5-氨基-4-苯甲酰基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-3-氧 基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
3-[5-氨基-4-苯甲酰基-3-(哌啶-4-氧基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰 胺，三氟乙酸盐；
3-(5-氨基-4-苯甲酰基-3-甲硫基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
3-(5-氨基-4-苯甲酰基-3-甲磺酰基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺；
5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-甲磺酰基-1H-吡唑-4-甲酰 胺；和
5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲酸乙 酯。
C.化合物的制备
本发明还提供了一种制备式(I)化合物的方法，其包括的步骤有：
(i)将式 1的2-酮基-3-苯基氨基丙烯腈：

与式 2的肼进行反应：

其中R3、R4、R5和R6的定义如文中所述，从而得到其中R1是氢的式(I) 的化合物；或
(ii)将其中Z是羟基、硝基或卤素且R4的定义如文中所述的式 3的 2-酮基-3-苯基氨基丙烯腈：

与式 2的肼进行反应，从而得到式4的化合物：

然后将Z基团转化成所需的R3基团，从而得到其中R1是氢的式(I)的化合 物；
(iii)任选地对R1、R3、R′、R5或R6中的任何一个进行修饰；
(iv)任选地通过用酸进行处理而将上面步骤(i)、(ii)或(iii)所制备的式 (I)的化合物转化成相应的酸加成盐；
(v)任选地通过用碱进行处理将上面步骤(i)、(ii)或(iii)所制备的式(I) 的化合物转化成相应的游离碱；和
(vi)任选地对上面步骤(i)-(v)所制备的式(I)的化合物的立体异构体 混合物进行分离，从而得到单一的立体异构体。
本发明还提供了一种制备式(I)化合物的方法，该方法包括将其中R5 和R6的定义如文中所述且L是在有机金属置换反应条件下的离去基团， 非限制性地包括卤素、拟卤素、芳氧基、全氟代芳氧基、N-烷氧基氨基(包 括N-甲氧基氨基)的式 5的化合物：

与下式的有机金属试剂进行反应：

其中R3和R4的定义如文中所述并且M是一种金属部分，非限制性地包括 碱金属、碱土金属和过渡金属，如Li、K和Mg，从而得到其中R1是氢的 式(I)的化合物；
(ii)任选地对R1、R3、R4、R5或R6中的任何一个进行修饰；
(iii)任选地通过用酸进行处理将上面(i)或(ii)所制备的式(I)的化合物 转化成相应的酸加成盐；
(iv)任选地通过用碱进行处理将上面步骤(i)或(ii)所制备的式(I)的 化合物转化成相应的游离碱；和任选地对上面步骤(i)或(iv)所制 备的式(I)化合物的立体异构体混合物进行分离，从而得到单一 的立体异构体。
本文中所公开的化合物仅仅是示例性的，并且本领域技术人员可以以 与这里所公开的方式相同的方式用众所周知的化学合成方法(包括与这里 所述方法相似的方法)来容易地制备这些化合物。
本发明所提供的化合物一般是根据下面的流程图和本领域技术人员 的知识来进行制备的。例如在US专利6,376,527；6,316,466和6,444,696、 以及国际专利申请WO 99/57101中对另外的合成方法进行了描述，所说的 这些专利文献在这里都被引入作为参考。
除了在文中被引入作为参考的这些文献外，我们还公开了用于制备 本发明所提供的化合物的方法的非限制性实例(见下面的流程图1-8)。
被连接到芳基或杂芳基环系统上的胺可用作制备本发明所提供的化 合物的中间体。有许多方法可以制备该类有机化学领域技术人员公知的 中间体。在流程图1-7中举例说明了一些制备用来制备本发明所提供的 化合物的胺的方法。
本文中所用的被取代的(II)型的苯胺可以如流程图1所示那样，由可 商业获得的3-氨基-4-甲基苯甲酸，用与国际专利申请WO 02/40486所公 开的方法相似的方法来进行制备。将苯胺用Boc基团保护起来。然后用 偶联剂EDC和HOBt将其与甲胺缩合。然后，用HCl在二噁烷中除去 该Boc基团，从而得到盐酸盐形式的所需的被取代的(II)型苯胺。
流程图1

本文中所用的被取代的(III)型苯胺可以如流程图2所述的那样由可商 业获得的3-氨基-4-甲基苯甲酸来进行制备。用偶联剂EDC将其与环丙 基胺缩合，得到(III)型的苯胺。
流程图2

本文中所用的被取代的(IV)型的苯胺可以如流程图3所示那样，由 可商业获得的4-甲基-3-硝基苯甲酸，用与国际专利申请WO 03/033482 中所公开的方法相似的方法来进行制备。用偶联剂HBTU和HOBt将该 酸与叔-丁氧基-羰基酰肼偶联得到被保护的酰基酰肼。用TFA去保护， 然后与原甲酸三乙酯缩合，得到噁二唑基-取代的硝基甲苯。将该硝基氢 化，得到所需的(IV)型的苯胺。
流程图3

本文中所用的被取代的(V)型苯胺可以如流程图4所示的那样，由可 商业获得的4-甲基-3-硝基苯甲酰胺，用Han等人[J.Med.Chem.，41， 2019-2028(1998)]所述的方法来进行制备。将所示的芳基甲酰胺与N，N-二 甲基甲酰胺二乙缩醛偶联。然后，将其与肼在乙酸中进行反应，从而形成 一种三唑基-取代的硝基甲苯。将该硝基氢化，得到所需的(V)型苯胺。
流程图4

本文中所用的被取代的(VI)型苯胺可以如流程图5所示的那样，由 可商业获得的4-碘代苯甲酸甲酯来进行制备。对芳族前体进行硝化，然 后将硝基还原，得到该苯胺。进行钯-催化的与乙炔基三甲基硅烷的偶联， 然后，进行脱甲硅烷基化和皂化，得到所需的乙炔基-取代的氨基苯甲酸。 用偶联剂EDC与甲氧基胺偶联，得到所需的苯胺(VI)。见，例如，Eur. J.Org.Chem.，4607(2001)。
流程图5

或者，本文中所用的被取代的(VI)型苯胺可以如流程图6所示的那 样由4-氨基-3-硝基苯甲酸来进行制备。对该芳基重氮盐进行碘化物取 代，然后用甲醇酯化，得到4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯。可以用SnCl2将其 硝基还原，从而得到所需的苯胺。进行钯催化的与乙炔基三甲基-硅烷偶 联，然后，将其脱甲硅烷基化和皂化，得到乙炔基-取代的氨基苯甲酸。 用偶联剂EDC与甲氧基胺偶联，得到苯胺(VI)。见，例如，Eur.J.Org. Chem.，4607(2001)。
流程图6

如流程图7所示的那样，本文中所用的被取代的(VII)型苯胺可以由 中间体4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯(其可以如流程图6所示那样来进行合成) 来进行制备。进行钯催化的与乙烯基三丁基锡的偶联，然后向所得的苯 乙烯双键上进行卡宾加成，得到环丙基取代的硝基苯甲酸甲酯。对硝基 进行还原，然后对其进行Boc保护和皂化，得到被保护的3-氨基-4-环丙 基苯甲酸。用偶联剂EDC与烷氧基胺偶联，得到所需的苯胺(VII)。见， 例如，国际专利申请WO 02/092087和WO 02/40486。
流程图7

用被连接到芳基或杂芳基环系统上的肼作为这里的中间体。有许多 方法可以制备该类有机化学领域技术人员公知的中间体。流程图8说明 了一种制备本文中所用的一些肼的方法。
本文中所用的(VIII)型芳基肼可以由3-氨基-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰 胺盐酸盐(其本身可以按照国际专利申请WO 02/40486所公开的方法来进 行制备)来进行制备。通过形成芳基重氮盐并随后用SnCl2对其进行还原， 得到所需的(VIII)型的肼。
也是如流程图8所示的那样，本文中所用的(IX)型芳基肼可以由3-氨 基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(其本身可以用流程图2所示的方法来进行制 备)来进行制备。通过形成芳基重氮盐并随后用SnCl2对其进行还原，得到 所需的(IX)型肼。
同样，还可以由例如以上流程图1-7中所述的胺来制备其它的肼。
流程图8

如流程图9所示那样，还可以由芳基酯和乙腈来制备本文中所用的 (X)型的丙烯腈。可以用二异丙基氨基化锂在THF中在-78℃下对乙腈 进行处理，然后加入芳基酯，从而得到相应的芳酰基乙腈。然后，将该 中间体与N，N′-二苯基甲脒在溶剂如甲苯中在回流下进行反应，得到所需 的(X)型的丙烯腈。
流程图9

如流程图10所示的那样，还可以由(X)型的丙烯腈(其本身可以用流 程图9所示的方法来进行制备)和肼如(VIII)和(IX)型的肼(其本身可以用 流程图8所述的方法来进行制备)来制备本文中所用的(XI)型的氨基吡 唑。可以将该丙烯腈和肼在溶剂如DMF或乙醇中加热至60至100℃， 从而得到所需的(XI)型的氨基吡唑。
流程图10

如流程图11所示的那样，还可以由(XII)型的丙烯腈(其本身可以通 过将根据流程图9所述的方法制备的(X)型丙烯腈用氢化钠和二硫化碳 进行处理，然后用碘代甲烷进行处理来进行制备)和肼如(VIII)和(IX)型 的肼(其本身可以用流程图8所示的方法来进行制备)来制备本文中所用 的(XIII)型的氨基吡唑。将该丙烯腈和肼在溶剂如DMF或乙醇中加热至 60至100℃，从而得到所需的(XIII)型的氨基吡唑。
流程图11

如流程图12所示的那样，还可以由(XII)型丙烯腈(其本身可以用流 程图11所示的方法来进行制备)和肼如(VIII)和(IX)型的肼(其本身可以 用流程图8所示的方法来进行制备)来制备本文中所用的(XIV)型的氨基 吡唑。用醇盐对中间体(XII)进行处理，然后将其与肼一起在溶剂如DMF 或乙醇中加热至60至100℃，从而得到所需的(XIII)型的氨基吡唑。
流程图12

如流程图13所示的那样，还可以由(III)型的取代的苯胺(其本身可 以用流程图2所示的方法来进行制备)来制备本文中所用的(XV)型的氨 基咪唑。将该苯胺在原甲酸三乙酯中进行加热。在真空下除去溶剂后， 将该产物与氨基丙二腈对-甲苯磺酸盐和乙酸钠在乙酸中进行反应，从而 得到该氨基氰基咪唑中间体。将该中间体与格氏试剂进行反应，得到所 需的(XV)型的氨基咪唑。
流程图13

本发明所提供的化合物可以用在US专利6,316,466、6,376,527和 6,444,696中所公开的方法由与芳基或杂芳基环系统相连的肼来进行制 备。
在下面的文献中公开了用于合成本发明所提供的化合物的另外的合 成方法，其公开内容在这里被全部引入作为参考：
1)J.Heterocyclic Chem.17，631(1980)
2)Tetrahedron 55(48)，13703(1999)
3)欧洲专利EP 0713876
4)Chemische Berichte 126(10)，2317(1993)
5)Journal of Organic Chem.58(24)，6620(1993)
6)Tetrahedron Letters 35，3239(1973)
7)Journal of Chemical Research，Synopses 1，2(1997)
8)Boletin de la Sociedad Quimica del Peru 53(3)，150(1987)
9)Journal of the Chemical Society，Chemical Communications 2，35 (1973)
10)Comptes Rendus des Seances de I’Academie des Sciences，Series C：Sciences Chimiques 274(20)，1703(1972)
本发明还提供了用这里所公开的方法制备的化合物。
D.药物组合物的制备
本发明还提供了一种包含本发明所提供的化合物的药物组合物。该组 合物例如可以被用作药物。该组合物可以包含例如可药用的赋形剂或载 体。本发明所提供的组合物或药物可用于治疗、预防包括炎性病症在内的 p38激酶介导的疾病或病症或改善它的一种或多种症状。
因此，如上所述的那样，本发明提供了能治疗与p38-激酶有关的病症， 包括TNF-α、IL-1和/或IL-8介导的病症的药物组合物。如这里所公开的 那样，该组合物可以包含其它治疗剂，并且例如可以用常规的固体或液体 基质或稀释剂、以及适于所需给药方式种类的药用添加剂(例如赋形剂、粘 合剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂等等)根据药物制剂领域众所周知的技术来 进行制备。
本发明所提供的化合物可以用适用于被治疗病症的任何方法来进行 给药，其取决于位点特异性治疗的需要或被传递的药物量。局部给药通常 用于与皮肤有关的疾病，全身治疗通常被用于癌性或癌变前的情况，但是 也可以采用其它传递方式。例如，所说的化合物可以被口服传递，如以片 剂、胶囊、颗粒、粉剂或包括糖浆在内的液体制剂的形式被传递；可以被 局部传递，如以溶液、混悬液、凝胶或软膏的形式被传递；可以被舌下传 递；颊部传递；被胃肠外传递，例如用皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射 或输入技术来进行传递(例如，以无菌的可注射的水性或非水性溶液或混悬 液的形式进行传递)；经鼻传递如通过吸入的喷雾进行传递；被局部给药， 例如以乳膏或软膏的形式被给药；被直肠传递如以栓剂形式进行传递；或 者通过脂质体进行传递。可以给予包含无毒可药用的基质或稀释剂的剂量 单位制剂。所说的化合物可以以适于立即释放或延续释放的形式被给药。 可以用适宜的药物组合物来获得立即释放或延续释放，或者特别是在延续 释放的情况中，可以用诸如皮下植入物或渗透泵之类的装置来获得所需的 释放。用于局部给药的组合物的实例包括局部载体如PLASTIBASE(用聚 乙烯胶凝了的矿物油)。
用于口服给药的组合物的实例包括混悬液，其可包含例如用于赋予体 积的微晶纤维素、用作助悬剂的藻酸或藻酸钠、用作增粘剂的甲基纤维素， 以及甜味剂或矫味剂，如现有技术中已知的这些物质；和立即释放的片剂， 其可包含例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它 赋形剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，如现有技术中公知 的这些物质。本发明的化合物还可以通过舌下和/或颊给药被口部传递，例 如可以用模塑、压缩或冷冻干燥的片剂来进行传递。作为例子给出的这些 组合物可包含快速溶解的稀释剂如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。该类 制剂还可以包含高分子量的赋形剂如纤维素(AVICEL)或聚乙二醇 (PEG)；用于帮助粘膜粘附的赋形剂如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤 维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如， GANTREZ)；和用于控制释放的物质如聚丙烯酸共聚物(例如， CARBOPOL 934)。为了易于制造和使用，还可以加入润滑剂、助流剂、 矫味剂、着色剂和稳定剂。
用于鼻气雾剂或吸入给药的组合物的实例包括溶液，所说的溶液可包 含例如苄醇或其它适宜的防腐剂、用于增强吸收和/或生物利用度的吸收促 进剂和/或其它增溶剂或分散剂如现有技术中已知的这些物质。
用于胃肠外给药的组合物的实例包括可注射的溶液或混悬液，其可以包 含例如无毒的胃肠外可接受的适宜的稀释剂或溶剂，如甘露醇、1，3-丁二醇、 水、林格氏溶液、等渗的氯化钠溶液或其它适宜的分散剂或润湿剂和混悬 剂，包括合成的单-或甘油二酸酯和包括油酸在内的脂肪酸。
用于直肠给药的组合物的实例包括栓剂，其可包含例如无刺激的适宜 赋形剂，如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，其在常温下是固体的，但 是在直肠腔中液化和/或溶解，从而释放出药物。
本发明所提供的化合物的有效量可以由本领域普通技术人员来确定， 并且例如对于哺乳动物而言，包括的剂量实例为每天约0.05至100mg/kg 体重的活性化合物，其可以以单剂量或各分割剂量形式被给药，如可以被 每天给药1至4次。应当清楚的是，对于特定的患者而言，特定的剂量水 平和用药频率可以发生变化并将取决于许多因素，包括所用特定化合物的 活性、代谢稳定性和该化合物的作用时间、个体的种属、年龄、体重、一 般健康、性别和饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合和特定情况 的严重程度。被治疗的个体包括动物，一般是哺乳动物如人和家畜如狗、 猫、马等等。因此，当在这里使用术语“患者”时，该术语包括可以通过 调节p38酶水平被影响的所有的个体，特别是哺乳动物个体，包括人。
在一个实施方案中还提供了一种制备药物的方法，其包括将本发明所 提供的化合物与可药用的赋形剂混合在一起并将该混合物制备成盖伦制剂 给药形式。
E.化合物和组合物的使用方法
在另一个实施方案中，本发明所提供的化合物可用于治疗、预防炎性 疾病或改善其的一种或多种症状。在另一个实施方案中，可以用本发明所 提供的化合物来制备治疗或预防炎性疾病的药物。
本发明所提供的化合物是p38激酶、并且特别是p38α和p38β亚型活性 的选择性抑制剂。因此，本发明所提供的化合物可用于治疗与p38激酶活 性有关的情况。该类情况包括其中细胞因子水平通过细胞内p38信号传导而 被调控的疾病，并且特别是与细胞因子IL-1、IL-4、IL-8和TNF-α过度产生 有关的疾病。本发明提供了通过使用本发明所提供的抑制p38激酶活性的化 合物来对疾病进行治疗的方法。本发明还提供了通过使用本发明所提供的化 合物来抑制或延迟疾病或病症开始的方法。可以用本发明所提供的方法来完 全或部分减少疾病或病症状态的症状和/或用于缓解、改善或减轻所说的疾病 或病症和/或其症状。当涉及“p-38α/β激酶”的抑制时，其指的是抑制了p38α 和/或p38β激酶。因此，抑制p-38α/β激酶的IC50值指的是所说的化合物具 有抑制p38α和p38β激酶中的至少一种或两种都可以抑制的该类效力。
由于其作为p38α/β激酶抑制剂的活性，本发明所提供的化合物可用于 治疗与p-38有关的情况，非限制性地包括炎性疾病、自身免疫性疾病、破坏 性骨病症、增生性病症、血管生成性病症、感染性疾病、神经变性性疾病 和病毒性疾病。
更具体地，可以用本发明的化合物治疗的特定病症或疾病非限制性地 包括胰腺炎(急性或慢性胰腺炎)、哮喘、变态反应、成人呼吸窘迫综合征、 慢性阻塞性肺疾病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬 皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身性免疫 性溶血性贫血、自身免疫性中性白细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、 慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、 克罗恩氏病、牛皮癣、移植物抗宿主疾病、内毒素诱导的炎性反应、肺结核、 动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、牛皮癣性关节炎、莱特尔氏综合征、痛 风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β-细胞疾病；特征 为大量白细胞浸润的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其它关节病 症、脑型疟、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺结节病、骨再吸收疾病、同种异体 移植物排斥、由于感染导致的发烧和肌痛、继发于感染的恶病质、meloid formation、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、pyresis、流行性感冒、骨质疏 松、骨关节炎和与多发性骨髓瘤有关的骨病症、急性髓细胞性白血病、慢 性髓细胞性白血病、转移性黑素瘤、卡波济氏肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、 败血症性休克和志贺氏菌病；阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、脑缺血或由 创伤性损伤造成的神经变性性疾病；血管生成性病症，包括实体瘤、眼睛新 血管生成和婴儿良性血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、 乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、SARS、ARC 或恶性肿瘤和疱疹；中风、心肌缺血、中风性心脏病发作中的局部缺血、器 官缺氧、血管增生、心脏和肾再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、凝血酶诱 导的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征，和与前列腺素内过 氧化物酶合酶-2有关的病症。
此外，本发明所提供的p38抑制剂抑制了诱导型促炎蛋白如前列腺 素内过氧化物合酶-2(PGHS-2)(也被称为环加氧酶-2(COX-2))的表达。因 此，另外的与p38-有关的情况包括水肿、痛觉缺失、发烧和疼痛，如神经 肌肉疼痛、头痛、由癌症造成的疼痛、牙痛和关节炎性疼痛。本发明的化合 物还可用于治疗兽医病毒感染如慢病毒属感染，非限制性地包括马传染性贫 血病病毒感染；或逆转录病毒感染，包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病 毒和犬免疫缺陷病毒感染。在这里使用的术语“与p38-有关的情况”或“与 p38-有关的疾病或病症”均包括上面所确定的所有情况以及被p38激酶活性 影响的任何其它情况。
因此，这里提供了用于治疗该类病症的方法，其包括给需要其的个体 施用有效量的至少一种本发明所提供的化合物或其可药用的盐。对与p38 激酶有关的情况进行治疗的方法可包括单独使用本发明所提供的化合物， 或者将其彼此联用和/或将其与其它适宜的治疗剂联用。该类治疗剂的实例 包括皮质类固醇化合物，咯利普兰、calphostin、CSAID，如US专利 4,200,750和S.Ceccarelli等人(1998)European Journal of Medicinal Chemistry 33：943-955中所公开的4-取代的咪唑并[1，2-A]喹喔啉；白介素 -10、糖皮质激素类物质、水杨酸类物质、一氧化氮和其它免疫抑制剂；核 转位抑制剂，如脱氧精胍菌素(DSG)；非甾体抗炎药(NSAID)如布洛芬、塞 来考昔和罗非考昔；甾族化合物如泼尼松或地塞米松；抗病毒剂如阿巴卡韦； 抗增殖剂如甲氨蝶呤、来氟米特、FK506(他克莫司、Prograf)；细胞毒药 物如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂如替尼达普、抗-TNF抗体或可溶 性TNF受体和雷帕霉素(西罗莫司或Rapamune)或其衍生物。
当与本发明所提供的化合物联用时，上面的其它治疗剂可以以例如 Physicians′Desk Reference(PDR)中所示的量使用或者可以由本领域普通 技术人员来确定其用量。在本发明所提供的方法中，该类其它治疗剂可以 在本发明化合物给药之前、与其同时或者在其之后被给药。
用下面的实施例来对本发明的实施方案进行说明，但并不是要用其 对权利要求的范围进行限制。在下面对实施例中所用的缩写进行了定义。 用制备化合物的实施例和步骤来确定实施例的化合物(例如，“1A”表示 实施例1步骤A的标题化合物)，或者在该化合物是该实施例的标题化合 物的情况中，仅用该实施例来对该化合物进行表示(例如，“2”表示实 施例2的标题化合物)。
                          缩写
Ph＝苯基
Bz＝苄基
t-Bu＝叔丁基
Me＝甲基
Et＝乙基
Pr＝丙基
Iso-P或i-Pr＝异丙基
MeOH＝甲醇
EtOH＝乙醇
EtOAc＝乙酸乙酯
Boc＝叔-丁氧基羰基
CBZ＝苄氧羰基
DCM或CH2Cl2＝二氯甲烷
DCE＝1，2-二氯乙烷
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
KOH＝氢氧化钾
K2CO3＝碳酸钾
POCl3＝三氯氧磷
KOtBu＝叔-丁醇钾
EDC或EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
DIPEA＝二异丙基乙基胺
HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物
m-CPBA＝间-氯过苯甲酸
NaH＝氢化钠
NaOH＝氢氧化钠
Na2S2O3＝硫代硫酸钠
Na2SO4＝硫酸钠
Pd＝钯
Pd/C＝钯碳
min＝分钟
L＝升
mL＝毫升
μL＝微升
g＝克
mg＝毫克
mol＝摩尔
mmol＝毫摩尔
meq＝毫克当量
RT或rt＝室温
ret.t.或tR＝HPLC保留时间(分钟)
sat或sat’d＝饱和的
一般方法。质谱数据是在Thermo Finnigan LCQ Duo Ion Trap质 谱仪上获得的。在实施例中：“HPLC(6分钟梯度)”指的是Keystone C18 Beta Basic柱，流速为0.4mL/min，6分钟线性梯度洗脱(开始的溶剂％B＝ 0；最后的溶剂％B＝100)，溶剂A：乙腈+0.025％TFA；溶剂B＝H2O+ 0.025％TFA。“HPLC(4分钟梯度)”指的是Keystone C18 Beta Basic柱， 0.5mL/min的流速，4分钟线性梯度洗脱(开始的溶剂％B＝0；最后的溶剂 ％B＝100)，溶剂A：乙腈+0.025％TFA；溶剂B＝H2O+0.025％TFA。
                                 实施例1
3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺的制备

A.3-肼基-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺
在0℃下，向进行着搅拌的3-氨基-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺1 (102mg，0.56mmol，制备：国际专利申请WO 02/40486A2，第66页)在水 (5ml)中的溶液中加入浓HCl(5mL)，然后加入亚硝酸钠(43mg，0.62mmol)。 将该反应在0℃下搅拌40分钟，然后向其中加入氯化亚锡(II)(241mg， 1.27mmol)在浓HCl(1mL)中的溶液并将该混合物搅拌1小时，然后将其在 -20℃下放置20小时，然后将其加温至室温并将其浓缩至一种白色固体。 将该固体用乙醇研磨，滤出固体并将滤液浓缩，得到为与锡盐和乙醇的混 合物形式的白色固体形式的3-肼基-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺2(486mg)， 其不经进一步纯化直接使用。HPLC(6分钟梯度)tR 0.78分钟；MS m/z 195.9[M+H]+。
B.3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺
向进行着搅拌的3-肼基-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺2(116mg，估计为 0.14mmol)在EtOH(10ml)中的溶液中加入2-(3-碘-苯甲酰基)-3-苯基氨基- 丙烯腈3(59mg，0.14mmol，制备：国际专利申请WO 02/57101 A1，第84 页)并将该混合物加热(浴温＝65-70℃)4小时，然后再次向其中加入3-肼 基-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺2(80mg，0.11mmol)并将该混合物在相同的 温度下加热27小时。将其冷却至室温，浓缩并重新溶解于EtOAc中，然 后，将其用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到一种半固态的粗 品。然后，将该混合物通过快速色谱纯化，用1∶1的EtOAc/己烷洗脱以除 去杂质，然后用100％EtOAc进行洗脱，得到米白色固体形式的3-[5-氨基 -4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺4(38mg， 0.08mmol，55％)。HPLC(6分钟梯度)tR 3.49分钟；MS m/z 476.96[M+H]+； 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.10(s，1H)，7.95(d，J＝8.0，1H)，7.88(d，J ＝8.0，1H)，7.82(m，2H)，7.78(s，1H)，7.58(d，J＝8.0，1H)，7.33(t，J＝7.8， 1H)，5.02(s.3H)，2.33(s，3H)ppm；13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ189.3， 154.3，143.5，143.3，142.0，138.3，137.4，133.5，132.9，132.0，130.4，128.8， 128.4，104.8，95.4，64.8，18.2ppm。
                        实施例2
3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺的制备

在0℃下，向进行着搅拌的3-氨基-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺1 (104mg，0.58mmol)在水(2ml)中的溶液中加入浓HCl(2mL)，然后加入亚硝 酸钠(44mg，0.63mmol)。将该反应在0℃下搅拌40分钟，然后向其中加入 氯化亚锡(II)(245mg，1.30mmol)在浓HCl(1mL)中的溶液并将该混合物搅 拌40分钟，然后将其在-20℃下放置20小时，随后，将其加温至室温并 将其浓缩至一种白色固体。将该固体用乙醇研磨，除去固体，向其中加入 2-苯甲酰基-3-苯基氨基-丙烯腈5(144mg，0.58mmol，制备：Grothaus，J. Am.Chem.Soc.58，1334(1936))并将该混合物加热(浴温＝65-70℃)16小 时。将该混合物冷却至室温，浓缩并通过快速色谱纯化，用1∶1的EtOAc/ 己烷洗脱以除去杂质，然后用100％EtOAc洗脱，得到米白色固体形式的 3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-N-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺6(41mg， 0.12mmol，28％)。HPLC(4分钟梯度)tR 1.93分钟；MS m/z 351.1[M+H]+； 1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.88(s，1H，NH)，7.803(m，4H)，7.56(m， 4H)，7.01(s，2H，NH2)，3.32(s，3H)，2.162(s，3H)ppm；13C NMR(DMSO-d6， 125MHz)δ187.6，151.9，141.2，139.7，139.6，135.7，131.4，131.2，130.9， 128.5，128.1，127.8，126.4，102.6，63.2，17.2ppm。
                            实施例3
3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-4-甲基-苯甲酸的制备

A.3-肼基-4-甲基-苯甲酸盐酸盐
在0℃下，向进行着搅拌的3-氨基-4-甲基苯甲酸1(5.64g，31.2mmol， 1.0当量)在100mL二噁烷和100mL水中的溶液中加入100mL浓HCl，然 后在45分钟内，以控制气体溢出和起泡的速率向其中分批加入固体形式的 亚硝酸钠(2.82g，40.9mmol，1.1当量)。得到一种澄清的褐色溶液。将无水 氯化亚锡(II)(15.62g，83.7mmol，2.25当量)溶解于浓HCl(25mL)中并在 0℃下将该溶液于25分钟内滴加到上面的溶液中。在1小时后，将沉淀滤 出并用二噁烷对其进行洗涤，然后将其在真空下干燥，得到黄褐色固体形 式的3-肼基-4-甲基-苯甲酸盐酸盐2(4.98g，66％)：HPLC(4分钟梯度)tR 0.97分钟；MS m/z 167[M+H]+；1H(300MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H， COOH)，7.89(s，1H)，7.51(s，1H)，7.27(d，J＝8.0，1H)，3.38(s，3H，NHNH2)， 2.23(s，3H)ppm。
B.3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-4-甲基-苯甲酸
向进行着搅拌的3-肼基-4-甲基-苯甲酸盐酸盐2(242mg，1.19mmol， 1.0当量)在25mL乙醇中的溶液中加入2-苯甲酰基-3-苯基氨基-丙烯腈4 (296mg，1.19mmol，1.0当量，制备：Grothasu，Davis，J.Am.Chem.Soc.， 58， 1334(1936))和三乙胺(161μL，1.19mmol，1.0当量)并将该混合物加热至 65℃。当温度达到65℃时所有的固体都被溶解。在三小时后，LC-MS表 明了肼的消耗。将固体滤出，得到米色固体形式的3-(5-氨基-4-苯甲酰基- 吡唑-1-基)-4-甲基-苯甲酸5(95mg，25％)：HPLC(4分钟梯度)tR 2.10分钟； MS m/z 322[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.99(d，J＝7.6，1H)， 7.81(s，2H)，7.78(s，1H)，7.57(m，4H)，7.02(s，2H，NH2)，2.18(s，3H)ppm； 13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ187.6，166.3，152.0，141.3，141.2，139.6， 135.9，131.6，131.2，130.1，129.8，128.6，127.8，102.6，17.4ppm。
                            实施例4
3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制备

向进行着搅拌的3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-4-甲基-苯甲酸5 (实施例3，700mg，2.18mmol，1.0当量)在30mL DMF中的溶液中加入EDCI (855mg，4.35mmol，2.0当量)、HOBt(589mg，4.35mmol，2.0当量)和二异丙 基乙基胺(1.59mL，8.71mmol，4.0当量)并将该溶液在室温下搅拌15分钟， 此时加入环丙基胺(302μL，4.35mmol，2.0当量)并将该反应搅拌1小时。将 该混合物用EtOAc(300mL)稀释并用水(2×25mL)和盐水(25mL)进行洗 涤，干燥(Na2SO4)并将其浓缩。将产物通过快速硅胶色谱纯化，用8/2 EtOAc/MeOH洗脱。得到褐色油状物形式的产物。通过用1/1/1 EtOAc/己 烷/CH2Cl2研磨将该产物进一步进行纯化并将其在真空下干燥，得到白色 粉末形式的3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺6 (387mg，50％)：HPLC(4分钟梯度)tR 2.11分钟；MS m/z 361[M+H]+；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.92(d，J＝7.6，1H)，7.81(m，4H)，7.54(m，4H)， 2.85(m，1H)，2.22(s，3H)，0.80(d，J＝5.7，2H)，0.63(s，2H)ppm；13C NMR (CD3OD，75MHz)δ191.2，170.1，153.8，143.3，142.0，141.1，136.9，134.8， 132.9，132.7，130.1，129.7，129.2，128.1，104.8，24.1，17.7，6.6ppm。
                            实施例5
3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸的制备

向进行着搅拌的3-肼基-4-甲基-苯甲酸盐酸盐1(实施例3A，314mg， 1.54mmol，1.0当量)在50mL乙醇和5mL甲醇中的溶液中加入2-(3-碘-苯 甲酰基)-3-苯基氨基-丙烯腈2(579mg，1.54mmol，制备：国际专利申请WO 02/57101A1，第84页)。将该混合物加热至75℃加热18小时。将析出的 固体收集在烧结玻璃滤器上并将其用乙醇进行洗涤，得到白色固体形式的 3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸3(153mg，22％)。 MS m/z 448[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.18(s，3H)，7.05(bs， 2H)，7.34(dd，J1＝J2＝7.7Hz)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.81 (m，2H)，7.94(m，1H)，7.98(m，1H)，8.03(m，1H)ppm。
                            实施例6
3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制备

A.3-(N′-叔-丁氧基羰基-肼基)-4-甲基-苯甲酸
将3-肼基-4-甲基-苯甲酸盐酸盐1(实施例3A，13g，64.5mmol)溶解于 二噁烷(200mL)和H2O(100mL)中。向其中加入NaOH水溶液(5.16g NaOH在100mL H2O中的溶液，2×64.5mmol)，然后立即向其中加入(Boc)2O (15.5g，1.1×64.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将其在旋转 蒸发器上浓缩。然后，向其中加入H2O和CH2Cl2(少量MeOH)。在搅拌 的情况下，向其中加入强H+树脂以将该混合物中和至pH＜2。过滤并用 CH2Cl2和MeOH对该树脂进行洗涤。将水层用CH2Cl2(加入少量MeOH) 洗涤两次。将所合并的有机层用Na2SO4(加入少量EtOAc)干燥。过滤并将 其浓缩，得到白色固体形式的3-(N′-叔-丁氧基羰基-肼基)-4-甲基-苯甲酸4 (16g，94％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，2.27(s，3H)，5.76(s， 1H)，7.14(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61(s，1H)ppm。
B.N′-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-肼甲酸叔丁酯
将3-(N′-叔-丁氧基羰基-肼基)-4-甲基-苯甲酸4(14g，52.6mmol)溶解 于DMF(250mL)中。向其中加入EDCI(20g，105.2mmol)和HOBt(16g， 105.2mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。向其中加入环丙基胺 (7.4mL，105.2mmol)，然后加入DIPEA(37mL，4×52.6mmol)。将该反应混 合物在室温下搅拌18小时。在将该反应混合物真空浓缩后，向其中加入 H2O。然后，将该混合物用CH2Cl2萃取三次。将有机层用NaCl水溶液进 行洗涤。用Na2SO4干燥，过滤并将其浓缩，得到白色固体。将该粗品溶 解于CH2Cl2/MeOH中，然后用硅胶柱色谱进行纯化(CH2Cl2/EtOAc，2/1 至1/1梯度洗脱)得到所需的产物。通过用EtOAc/CH2Cl2重结晶进一步对 该产物进行纯化；用EtOAc对所收集的固体进行洗涤，得到N′-(5-环丙基 氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-肼甲酸叔丁酯5(11g，69％)。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ0.58(m，2H)，0.84(m，2H)，1.48(s，9H)，2.23(s，3H)，2.87(m，1H)， 5.69(bs，1H)，6.17(bs，1H)，6.39(brs，1H)，7.70(m，2H)，7.32(s，1H)ppm。
C.N-环丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺，三氟乙酸盐
将N′-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-肼甲酸叔丁酯5溶解于含 有2％H2O的CH2Cl2/TFA(2/1)中并将该混合物在室温下搅拌3小时。真 空浓缩，得到一种糖浆状物质。向其中加入CH2Cl2和甲苯并将其再次真空 浓缩，得到米白色固体形式的N-环丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺，三氟乙 酸盐6。(收率为：100％)。MS m/z 206[M+H]+；1H NMR(300MHz，D2O) δ0.68(m，2H)，0.88(m，2H)，2.31(s，3H)，2.79(m，1H)，7.31(s，1H)，7.36(bs， 2H)ppm。
D.3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
向进行着搅拌的N-环丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺，三氟乙酸盐6 (648mg，1.74mmol，1.0当量)在2mL乙醇中的溶液中加入2-(3-碘-苯甲酰 基)-3-苯基氨基-丙烯腈2(550mg，1.74mmol，制备：国际专利申请WO 02/57101A1，第84页)和DIEA(0.50mL，2.9mmol)。用微波将该混合物加 热至160℃加热40分钟。将该混合物真空浓缩。将该粗品用硅胶柱色谱纯 化(EtOAc/hex，1/1至2/1梯度洗脱)，得到白色固体形式的3-[5-氨基-4-(3- 碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺7(589mg，70％)。MS m/z 497[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.60(m，2H)，0.86(m，2H)， 2.24(s，3H)，2.87(m，1H)，5.81(bs，2H)，6.35(bs，1H)，7.25(dd，J1＝J2＝7.8 Hz，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(d，J＝1.7Hz，1H)，7.80(m，3H)，7.89 (m，1H)，8.00(s，1H)ppm。
                             实施例7
{5-氨基-1-[2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-苯基-甲酮 的制备

A.N-二甲基氨基亚甲基-4-甲基-3-硝基-苯甲酰胺
将4-甲基-3-硝基-苯甲酰胺1(10g，56mmol)悬浮于80mL N，N-二甲基 甲酰胺二甲缩醛中，然后将其加热至95℃加热2小时。在搅拌的情况下使 该红色的溶液冷却至室温。再经过2小时后，在烧结玻璃滤器上收集所得 的红色沉淀，用Et2O洗涤三次，得到红色固体形式的N-二甲基氨基亚甲 基-4-甲基-3-硝基-苯甲酰胺2(8.7g，66％)。HPLC(4分钟梯度)tR 1.76分钟； MS m/z 236.0[M+H]+。
B.3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑
向N-二甲基氨基亚甲基-4-甲基-3-硝基-苯甲酰胺2(8.6g，37mmol)在 250mL乙酸中的溶液中滴加无水肼(4.7mL，180mL)。将淡橙色的溶液加热 至95℃加热1.5小时，然后使之冷却至室温并将其在室温下搅拌18小时。 在真空下除去乙酸，将残余物在H2O和EtOAc之间进行分配。将有机层 用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，然后用MgSO4干燥。在过滤和真空浓缩 后，将残余物用温热的EtOAc研磨，在烧结玻璃滤器上收集所得的米白色 固体，得到3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑3(5.8g，77％)。HPLC(4 分钟梯度)tR 1.82分钟；MS m/z 205.1[M+H]+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ8.57(bs，1H)，8.46(s，1H)，8.12(d，J＝7.9，1H)，7.56(d，J＝7.9， 1H)，2.5(s，3H)ppm；13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ149.1，133.5，130.1， 121.3，19.5ppm。
C.2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯胺
将3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑3(5.75g，28.2mmol)悬浮于 220mL含2.35mL(约28.2mmol)浓盐酸水溶液的乙醇中。在氮气下，小心 地向其中加入900mg 10％钯/活性碳(干燥的)。通过与注射器针相连的气囊 向该反应混合物中通入氢气泡5分钟。然后，在用气囊维持氢气气氛的情 况下，将该反应混合物在氢气气氛下在室温下搅拌5小时。通过用硅藻土 短垫过滤除去催化剂。将滤液真空浓缩，将残余物用饱和NaHCO3溶液进 行中和。将该混合物用EtOAc萃取六次并将所合并的有机层用MgSO4干 燥。在过滤和真空浓缩后，将残余物用EtOAc重结晶，得到米白色固体形 式的2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯胺4(4.5g，92％)。HPLC(4分钟梯 度)tR 0.79分钟；MS m/z 175.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，MeOH-d3)δ 8.10(bs，1H)，7.54(s，1H)，7.29(m，2H)，7.15(d，J＝7.6，2H)，2.23(s，3H) ppm。
D.[2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-肼
在0℃下，向在二噁烷(5ml)和水(5ml)中的2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑 -3-基)-苯胺4(200mg，1.15mmol)中加入浓HCl(10mL)，然后加入亚硝酸 钠(87mg，1.26mmol)。将该反应在0℃下搅拌40分钟，然后向其中滴加在 浓HCl(1mL)中的氯化亚锡(II)(481mg，2.59mmol)。将该混合物在0℃下 搅拌2小时，产生一种白色固体沉淀。通过过滤收集该固体，并确定其为 [2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-肼5(261mg)，其不经进一步纯化直 接使用。HPLC(4分钟梯度)tR 0.71分钟；MS m/z 190.1[M+H]+。
E.{5-氨基-1-[2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-1H-吡唑-4-基-苯基- 甲酮
向进行着搅拌的[2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-肼5(261mg， 估计为1.15mmol)在EtOH(25ml)中的溶液中加入2-苯甲酰基-3-苯基氨基- 丙烯腈6(285mg，1.15mmol，制备：Grothaus，J.Am.Chem.Soc.58，1334 (1936))并将该混合物加热至65-70℃加热12-16小时。将其冷却至室温， 浓缩，得到粗品。然后，将该混合物通过快速色谱纯化，用1∶1EtOAc/己 烷洗脱，得到白色固体形式的{5-氨基-1-[2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯 基]-1H-吡唑-4-基}-苯基-甲酮7(21mg，0.09mmol，8％)。HPLC(4分钟梯度) tR 1.89分钟；MS m/z 345.2[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.40 (d，1H)，8.24(bs，1H)，8.14(s，1H)，8.12(d，2H)，7.34(bs，2H)，7.92-7.85(m， 4H)，2.49(s，3H)ppm；13C NMR(DMSO-d6，500MHz)δ152.9，142.2，140.5， 137.1，132.7132.2，129.4，128.8，127.6，126.0，103.6，18.1ppm。
                            实施例8
3-[5-氨基-4-(3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基- 苯甲酰胺的制备

A.3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯甲酸甲酯
将3-甲酰基-苯甲酸甲酯1(6.09g，37.2mmol)、乙二醇(2.28mL， 40.9mmol)和对-甲苯磺酸单水合物(0.78g，4.09mmol)的混合物用 Dean-Stark装置回流一整夜。TLC板表明所有的起始物质都已经消失。将 该反应混合物倾倒到冷NaHCO3水溶液和EtOAc的混合物中。将有机层 分离出来并用Na2SO4进行干燥。过滤并浓缩，得到粗品，将其用硅胶色 谱纯化(洗脱剂：8/1己烷/乙酸乙酯)。得到无色油状物形式的所需的3-[1，3] 二氧戊环-2-基-苯甲酸甲酯2(6.41g，83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.92(s，3H)，4.01(m，2H)，4.13(m，2H)，5.85(s，1H)，7.46(dd，J1＝J2＝7.7 Hz，1H)，7.68(dt，J1＝7.7Hz，J2＝1.2Hz，1H)，8.05(dt，J1＝7.7Hz，J2＝1.5 Hz，1H)，8.16(dd，J1＝J2＝1.5Hz，1H)ppm。
B.3-(3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯基)-3-氧代-丙腈
在-78℃下，向乙腈(1.90mL，36.4mmol)在THF(60mL)中的混合物 中加入LDA(1.8M THF溶液，33.9mL)。在将该混合物在-78℃下搅拌20 分钟后，一次向其中加入所有的在THF(20ml)中的3-[1，3]二氧戊环-2-基- 苯甲酸甲酯2(6.06g，29.1mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌1.5小时，然 后将其加温至0℃并将其在该温度下搅拌1小时。向其中加入饱和NH4Cl以终止反应。将该混合物用EtOAc萃取三次。将有机层合并并用Na2SO4干燥。过滤并将其真空浓缩得到残余物，将其用硅胶色谱纯化(CH2Cl2，然 后用20/1CH2Cl2/乙酸乙酯洗脱)。得到白色固体形式的所需的3-(3-[1，3]二 氧戊环-2-基-苯基)-3-氧代-丙腈3(5.71g，96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ4.12(m，6H)，5.86(s，1H)，7.55(dd，J1＝J2＝7.7Hz，1H)，7.77(d，J＝7.7 Hz，1H)，7.92(d，J＝7.7Hz，1H)，8.01(s，1H)ppm。
C.2-(3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯甲酰基)-3-苯基氨基-丙烯腈
将3-(3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯基)-3-氧代-丙腈3(3.07g，15.0mmol)和 N，N’-二苯基甲脒(4.10g，21mmol)在甲苯中的混合物加热至回流加热18小 时。真空浓缩得到残余物，将其用硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc，3/1至2/1， 然后1/1梯度洗脱)。得到黄色固体形式的所需的2-(3-[1，3]二氧戊环-2-基- 苯甲酰基)-3-苯基氨基-丙烯腈4(3.88g，81％)。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ4.12(m，4H)，5.92(s，1H)，7.26(m，4H)，7.47(m，3H)，7.65(d，J＝7.7Hz， 1H)，7.94(dt，J1＝7.7Hz，J2＝1.3Hz，1H)，8.05(m，2H)ppm。
D.3-[5-氨基-4-(3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4- 甲基-苯甲酰胺
将2-(3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯甲酰基)-3-苯基氨基-丙烯腈4(0.20g， 0.62mmol)、N-环丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺，三氟乙酸盐8(实施例6C， 0.20g，0.62mmol)和DIEA(0.5mL)在DMF(3mL)中的混合物用微波加热至 160℃加热40分钟。然后，将该混合物冷却至室温并将其浓缩。将所得的 残余物用硅胶色谱纯化(用1/4己烷/EtOAc至100％EtOAc梯度洗脱)。得 到橙色固体形式的所需的3-[5-氨基-4-(3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯甲酰基)-吡 唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺5(0.26g，100％)。MS m/z 433.2 [M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.60(m，2H)，0.86(m，2H)，2.24(s， 3H)，2.87(m，1H)，4.11(m，4H)，5.85(m，3H)，6.51(bs，1H)，7.43(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.45(dd，J1＝J2＝7.6Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.82(m，3H)，7.95(s， 1H)，8.00(s，1H)ppm。
                            实施例9
3-[5-氨基-4-(3-甲酰基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的 制备

将3-[5-氨基-4-(3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基 -4-甲基-苯甲酰胺5(实施例8，1.14g，2.6mmol)的混合物悬浮于AcOH水溶 液(10mL，1.5M水溶液)中。向其中滴加冰AcOH直至得到一种澄清的溶 液。将该反应混合物在室温下搅拌一整夜。在减压下蒸除溶剂得到残余物。 向其中加入甲苯和EtOAc并将该混合物再次浓缩得到粗品，将其用硅胶色 谱纯化(己烷/EtOAc：1/4)。得到黄色泡沫状固体形式的所需的3-[5-氨基 -4-(3-甲酰基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺6(0.91g， 89％)。MS m/z 389.1[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.61(m，2H)， 0.85(dd，J1＝6.9Hz，J2＝12.4Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.87(m，1H)，5.95(brs， 2H)，6.57(brs，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67-7.78(m，4H)，8.07(s，1H)， 8.09(d，J＝1.3Hz，1H)，8.31(s，1H)，10.12(s，1H)ppm。
                            实施例10
3-[5-氨基-4-(3-羟基甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺 的制备

向3-[5-氨基-4-(3-甲酰基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯 甲酰胺6(38mg，0.098mmol)在甲醇(3mL)中的混合物中加入NaBH4(11mg， 0.29mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。向其中加入NaOH水 溶液以终止反应并将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。将有机层分离出来并 用水和饱和NaCl溶液进行洗涤。然后，将有机物用Na2SO4干燥，过滤并 浓缩得到残余物，将其用硅胶色谱纯化(洗脱剂：1/4己烷/EtOAc)。得到 白色固体形式的所需的3-[5-氨基-4-(3-羟基甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N- 环丙基-4-甲基-苯甲酰胺7(22mg，58％)。MS m/z 391.2[M+H]+；1H NMR (300MHz，CDCl3)δ0.56(m，2H)，0.82(m，2H)，2.22(s，3H)，2.82(m，1H)， 4.75(s，2H)，5.91(brs，2H)，6.75(brs，1H)，7.49(m，3H)，7.76(m，4H)，7.99 (s，1H)ppm。
                            实施例11
3-{5-氨基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-N-环丙基-4- 甲基-苯甲酰胺的制备

向3-[5-氨基-4-(3-甲酰基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯 甲酰胺6(实施例9，1.0当量)和1-甲基-哌嗪(1.09当量)在等体积的1，2-二氯 乙烷和二氯甲烷中的混合物中加入AcOH(0.96当量)。然后，向其中加入 三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。向 其中加入NaOH水溶液以终止反应并将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。将 有机层分离出来并用水和饱和NaCl溶液进行洗涤。然后，将有机层用 Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到残余物，将其用硅胶色谱纯化(洗脱剂：9/1 CH2Cl2/甲醇，然后9/1/0.05的CH2Cl2/MeOH/NH3H2O)。收率为67％。 MS m/z 473.3[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.61(m，2H)，0.86(m， 2H)，2.26(s，3H)，2.30(s，3H)，2.52(brs，8H)，2.90(m，1H)，3.60(s，2H)，5.87 (brs，1H)，6.30(brs，2H)，7.45(m，3H)，7.70(m，2H)，7.83(m，3H)ppm。
                            实施例12
3-[5-氨基-4-(3-吗啉-4-基甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲 酰胺的制备

用与实施例11的方法相似的方法，只是用吗啉代替1-甲基-哌啶。收 率为45％。MS m/z 460.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.61(m， 2H)，0.87(m，2H)，2.26(s，3H)，2.25(s，3H)，2.49(m，4H)，2.90(m，1H)，3.59 (s，2H)，3.72(t，J＝4.4Hz，2H)，5.85(brs，2H)，6.35(brs，1H)，7.45(m，3H)， 7.71(m，2H)，7.83(m，3H)ppm。
                            实施例13
3-{5-氨基-4-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-N-环丙基-4-甲 基-苯甲酰胺的制备

A.3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酸乙酯
将碳酸钾(6.2g，45mmol)加入到3-羟基苯甲酸乙酯1(3.32g，20mmol)、 4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐(5.58g，30mmol)和18-冠-6(20mg)的DMF溶液 (100mL)中。将该混合物在100℃下搅拌20小时。在真空下除去溶剂并将 残余物悬浮于乙酸乙酯中。将有机层用饱和NaHCO3溶液，然后用盐水进 行洗涤，并将其用硫酸钠干燥。蒸除溶剂，得到淡黄色固体形式的产物3-(2- 吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酸乙酯2(5.3g，95％)。HPLC(4分钟梯度)tR 1.47 分钟；MS m/z 280.2[M+H]+。
B.3-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-3-氧代-丙腈
在78℃下，在氮气气氛下，将二异丙基氨基化锂(16.4mL，29.6mmol， 1.8M在庚烷/四氢呋喃/乙苯中的溶液)滴加到乙腈(1.2g，29.6mmol)在无水 四氢呋喃(20mL)中的溶液中。在将该反应混合物搅拌30分钟后，向其中 滴加3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酸乙酯2(5.5g，19.7mmol)在无水四氢呋 喃(20mL)中的溶液并将其在-78℃下搅拌1小时。向其中加入水并将水层 分离出来，用稀盐酸将其酸化至pH 7。将产物萃取到乙酸乙酯中。将有机 层用盐水进行洗涤，然后用硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂，得到淡黄色 油状物形式的3-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-3-氧代-丙腈3(4.8g)。HPLC (4分钟梯度)tR 1.11分钟；MS m/z 275.2[M+H]+。
C.2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-3-苯基氨基-丙烯腈
将3-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-3-氧代-丙腈3(4.8g，17.5mmol)和 N，N-二苯基甲脒(1.2g，24.5mmol)在无水甲苯(100mL)中的混合物在110℃ 下在氮气气氛下加热3小时。除去溶剂并将油状残余物用硅胶柱色谱进行 纯化(100％EtOAc至100/10/1EtOAc/MeOH/Et3N梯度洗脱)，得到淡黄色 固体形式的2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-3-苯基氨基-丙烯腈4 (3.1g，47％)。HPLC(4分钟梯度)tR 2.04分钟；MS m/z 378.2[M+H]+。
D.3-{5-氨基-4-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-4-甲基-苯 甲酸
将2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-3-苯基氨基-丙烯腈4(189mg， 0.5mmol)和3-肼基-4-甲基-苯甲酸盐酸盐7(实施例3A 152mg，0.75mmol) 悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中并用微波将其在160℃下加热30分钟。 蒸除溶剂并将残余物用柱色谱进行纯化(EtOAc～MeOH)。得到淡黄色固体 形式的产物3-{5-氨基-4-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-4- 甲基-苯甲酸5(200mg)。HPLC(4分钟梯度)tR 1.60分钟；MS m/z 451.2 [M+H]+。
E.3-{5-氨基-4-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-N-环丙基 -4-甲基-苯甲酰胺
将3-{5-氨基-4-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-4-甲基- 苯甲酸5(400mg，0.89mmol)、环丙基胺(0.89mmol)、EDCI(340mg， 1.78mmol)、HOBt(272mg，1.78mmol)和二异丙基乙基胺(459mg，3.56mmol) 在无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。蒸除 溶剂并将残余物悬浮于EtOAc中，用水、饱和NaHCO3溶液和盐水进行 洗涤。将有机层用硫酸钠干燥。在用柱色谱进行纯化(100/10/1 EtOAc/MeOH/Et3N)后，得到淡黄色固体形式的产物3-{5-氨基-4-[3-(2-吗 啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺6(45mg， 10％)。HPLC(4分钟梯度)tR 1.69分钟；MS m/z 490.24[M+H]+。
                            实施例14
3-[5-氨基-4-(3-苄氧基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的 制备

A.3-苄氧基-苯甲酸乙酯
将K2CO3(6.9g，50mmol)和18-冠-6加入到3-羟基-苯甲酸乙酯1(8.3g， 50mmol)在丙酮(100mL)中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌18小时。 通过过滤除去固体。将滤液真空浓缩，得到无色液体形式的3-苄氧基-苯甲 酸乙酯2。
B.3-(3-苄氧基-苯基)-3-氧代-丙腈
将LDA(1.8M，100mmol，56mL)在-78℃下在氮气下加入到乙腈(4.1g， 100mmol)在THF(100mL，无水)中的溶液中。将该混合物在-78℃下搅拌 30分钟。然后，向该反应混合物中滴加3-苄氧基-苯甲酸乙酯2在50mL 无水THF中的溶液。将该混合物在-78℃下搅拌1小时，然后向其中加入 水。将有机相分离出来。将水相用盐酸酸化至pH～2，将其用EtOAc萃取。 将THF和EtOAc层合并并将其用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在真 空下除去溶剂，将固体残余物用Et2O研磨并将其真空干燥。得到淡褐色 固体形式所需的产物3-(3-苄氧基-苯基)-3-氧代-丙腈3(11.0g，87％)。
C.2-(3-苄氧基-苯甲酰基)-3-二甲基氨基-丙烯腈
将N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(10mL)加入到3-(3-苄氧基-苯基)-3-氧 代-丙腈3(2.5g，10mmoL)在DMF(20mL，无水)中的溶液中并将该混合物 在100℃下搅拌3小时。除去溶剂并将残余物用硅胶柱色谱纯化(用EtOAc作为洗脱剂)。得到淡黄色固体形式的产物2-(3-苄氧基-苯甲酰基)-3-二甲基 氨基-丙烯腈4(2.6g，90％)。
D.3-[5-氨基-4-(3-苄氧基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲 酰胺
将2-(3-苄氧基-苯甲酰基)-3-二甲基氨基-丙烯腈4(147mg，0.5mmol) 和N-环丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺，三氟乙酸盐8(实施例6C，240mg， 0.75mmol)溶解于DMF(5mL)中并将其在微波炉中在160℃下加热30分 钟。除去溶剂并将残余物用柱色谱纯化(3∶1EtOAc/己烷)。得到淡黄色固体 形式的产物3-[5-氨基-4-(3-苄氧基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基- 苯甲酰胺6(120mg，52％)。
                            实施例15
3-[5-氨基-4-(3-羟基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制 备

将3-[5-氨基-4-(3-苄氧基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯 甲酰胺6(200mg，0.43mmol)溶解于MeOH(10mL)中。向其中加入催化剂 10％钯/活性碳(干燥的)并将其在氢气气氛下搅拌2小时。通过过滤除去催 化剂并在真空下除去溶剂。得到淡黄色固体形式的产物3-[5-氨基-4-(3-羟基 -苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺7(140mg，87％)。
                            实施例16
3-[5-氨基-4-(4-甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制 备

A.2-(4-甲基-苯甲酰基)-3-苯基氨基-丙烯腈
将4-甲苯酰基乙腈1(4.0g，25mmol)和N，N-二苯基甲脒(4.9g，25mmol) 在无水甲苯(50mL)中的混合物在85℃下在氮气下加热16小时。将该混合 物冷却至室温并向其中加入170mL己烷。在将该混合物在室温下搅拌5 分钟后，形成一种黄色沉淀。在烧结玻璃上收集固体并用己烷对其进行洗 涤，得到2-(4-甲基-苯甲酰基)-3-苯基氨基-丙烯腈2(4.5g，68％)。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝13.0，1H)，7.86(d，J＝7.9，2H)，7.42(t，J＝ 7.4，1H)，7.28-7.25(m，3H)，7.19(d，J＝7.6，1H)，2.41(s，3H)ppm。
B.3-[5-氨基-4-(4-甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰 胺
将2-(4-甲基-苯甲酰基)-3-苯基氨基-丙烯腈2(205mg，0.78mmol)、N- 环丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐7(实施例6C，250mg， 0.78mmol)和二异丙基乙基胺(0.14mL，0.78mmol)在8mL乙醇中的混合物 在65℃下加热18小时。除去溶剂并将残余物用硅胶柱色谱纯化(EtOAc/ 己烷，1/3至3/1梯度洗脱)。可以通过用Et2O进行研磨进一步对产物进行 纯化，得到白色固体形式的3-[5-氨基-4-(4-甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N- 环丙基-4-甲基-苯甲酰胺3(64mg，22％)。HPLC(4分钟梯度)tR 2.26分钟； MS m/z 375.2[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.51(d，J＝4.0， 1H)，7.93(d，J＝8.0，1H)，8.51(d，J＝4.0，1H)，7.83(bs，1H)，7.82(s，1H)， 7.70(d，J＝7.9，2H)，7.53(d，J＝8.0，1H)，7.35(d，J＝7.9，2H)，6.95(bs，2H)， 2.86(m，1H)，2.40(s，3H)，2.14(s，3H)，0.68(m，2H)，0.56(m，2H)；13C NMR (300MHz，DMSO-d6)δ187.4，166.0，151.9，141.3，141.1，139.2，136.9，135.6， 133.0，131.2，129.1，128.3，128.0，126.5，102.6，23.1，21.0，17.2，5.6ppm。
                            实施例17
3-(5-氨基-4-苯甲酰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制备

A.3-(5-氨基-4-氰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
将3-氨基-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺1(380mg，2.0mmol)在2.0mL原 甲酸三乙酯中的混合物在微波下在120℃下搅拌20分钟。在减压下除去溶 剂。将残余物溶解于5mL乙酸中，然后向其中加入氨基丙二腈对-甲苯磺 酸盐(506mg，2.0mmol)和乙酸钠(164mg，2.0mmol)。将该反应混合物在室温 下搅拌一整夜。将该混合物用20mL水稀释并用NaOH水溶液将其pH调 至8.0。将所得的混合物用EtOAc(3×50mL)进行萃取。将所合并的有机 层用水(10mL)和盐水(10mL)进行洗涤，用MgSO4干燥，过滤并将其真空 蒸发浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(10/1，二氯甲烷∶甲醇)，得到无色 固体形式的3-(5-氨基-4-氰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺3 (170mg，30％)。HPLC(4分钟梯度)tR＝1.39分钟；MS m/z 282[M+H]。
B.3-(5-氨基-4-苯甲酰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基-4-氰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲 基-苯甲酰胺3(56.4mg，0.2mmol)在无水THF(10ml)中的溶液中加入苯基 溴化镁(1M，1mL)。在1小时后，向其中加入HCl溶液(3N，10ml)并将该混 合物搅拌一整夜。将该溶液用稀NaOH水溶液中和。将该混合物用乙酸乙 酯萃取(100mL×2)，用水洗涤并将其用Na2SO4干燥。蒸除溶剂得到残余 物，将其用HPLC纯化，得到白色固体形式的3-(5-氨基-4-苯甲酰基-咪唑 -1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺(56mg，78％)。LCMS(4分钟梯度)tR＝ 2.07分钟；MS m/z 361.17[M+H]+
                            实施例18
3-(5-氨基-4-环己烷羰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制备

采用与实施例17的方法相似的方法，只是用环己基溴化镁代替苯基 溴化镁。HPLC(4分钟10-90梯度)tR2.01分钟；MS m/z 367.29[M+H]+。
                            实施例19
3-(5-氨基-4-环戊烷羰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制备

采用与实施例17的方法相似的方法，只是用环戊基溴化镁代替苯基 溴化镁。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 1.92分钟；MS m/z 353.22[M+H]+。
                            实施例20
3-(5-氨基-4-苯基乙酰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制备

采用与实施例17的方法相似的方法，只是苄基溴化镁代替苯基溴化 镁。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 2.14分钟；MS m/z 375.20[M+H]+。
                            实施例21
3-[5-氨基-4-(3-异丙基氨基甲酰基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基- 苯甲酰胺的制备


A.3-[5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-咪唑-4-羰基]- 苯甲酸
在-40℃下，在N2下，向3-碘苯甲酸叔丁酯(4.6g)在THF(20mL)中 的溶液中加入环己基氯化镁(2M THF溶液，8.5mL)。将该溶液在-40℃至 0℃下放置20分钟，然后加入3-(5-氨基-4-氰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲 基-苯甲酰胺并将该反应在室温下放置1小时。然后，向其中加入HCl(4M， 10mL)并将该混合物在40至45℃摄氏度下加热一整夜。将该混合物用 K2CO3溶液中和并将其用EtOAc(2×100mL)萃取，将合并的有机物用 Na2SO4干燥并将其浓缩。用柱色谱对该粗品进行纯化(EtOAc∶MeOH＝ 6∶1)，得到所需的产物(0.46g)。
B.3-[5-氨基-4-(3-异丙基氨基甲酰基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4- 甲基-苯甲酰胺
将酸4(160mg)、EDCI(90mg)和N-羟基琥珀酰亚胺(53mg)在DMF (2mL)中的溶液在室温下反应一整夜。向其中加入水(12ml)并将该溶液用 EtOAc进行萃取(15mL×2)，用Na2SO4干燥。蒸除溶剂得到残余物，向 其中加入EtOAc(4mL)和2-丙基胺(1.2当量)。将该反应在室温下放置1小 时，然后将其浓缩并将粗品用柱色谱纯化得到所需的产物(收率：80％)。 HPLC(4分钟梯度)tR＝2.00分钟；MS m/z 446.19[M+H]+。
                            实施例22
3-{5-氨基-4-[3-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-苯甲酰基]-咪唑-1-基}-N- 环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制备

采用与实施例21的方法相似的方法，只是用2-二甲基氨基乙基胺代 替异丙基胺。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 2.18分钟，MS m/z 475.15[M+H]+。
                            实施例23
3-[5-氨基-4-(3-乙基氨基甲酰基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯 甲酰胺的制备

采用与实施例21的方法相似的方法，只是用乙基胺代替异丙基胺。 HPLC(4分钟10-90梯度)tR 1.70分钟；MS m/z 432.18[M+H]+。
                            实施例24
3-[5-氨基-4-(3-甲基氨基甲酰基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯 甲酰胺的制备

采用与实施例21的方法相似的方法，只是用甲胺代替异丙基胺。 HPLC(4分钟10-90梯度)tR 1.61分钟；MS m/z 418.15[M+H]+。
                            实施例25
3-[5-氨基-4-(3-环丙基氨基甲酰基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基- 苯甲酰胺的制备

采用与实施例21的方法相似的方法，只是用环丙基胺代替异丙基胺。 HPLC(4分钟10-90梯度)tR 1.74分钟；MS m/z 444.14[M+H]+。
                            实施例26
3-[5-氨基-4-(3-环戊基氨基甲酰基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基- 苯甲酰胺的制备

采用与实施例21的方法相似的方法，只是用环戊基胺代替异丙基胺。 HPLC(4分钟10-90梯度)tR 1.95分钟；MS m/z 472.24[M+H]+。
                            实施例27
3-{5-氨基-4-[3-(吗啉-4-羰基)-苯甲酰基]-咪唑-1-基}-N-环丙基-4-甲基-苯甲 酰胺的制备

采用与实施例21的方法相似的方法，只是用吗啉代替异丙基胺。 HPLC(4分钟10-90梯度)tR 1.67分钟；MS m/z 474.17[M+H]+。
                            实施例28
3-{5-氨基-4-[3-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-苯甲酰基]-咪唑-1-基}-N-环丙基 -4-甲基-苯甲酰胺的制备

采用与实施例21的方法相似的方法，只是用环丙基甲基胺代替异丙基 胺。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 1.86分钟；MS m/z 458.23[M+H]+。
                            实施例29
3-[5-氨基-4-(四氢-吡喃-4-羰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制 备

A.4-溴-四氢-吡喃
将四氢-4H-吡喃-4-醇(1.0g，10mmol)、四溴化碳(3.6g，11mmol)和三苯 基膦(3.1g，12mmol)溶解于CH2Cl2(25mL)中并将其在室温下搅拌一整夜。 将该反应混合物粗品浓缩，然后将其通过快速硅胶色谱纯化(EtOAc∶己烷 ＝1∶20)，得到无色油状物形式的产物(1.4g，87％)。
B.3-[5-氨基-4-(四氢-吡喃-4-羰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲 酰胺
在50℃及N2下，将4-溴-四氢-吡喃(0.82g，5mmol)在无水THF(10mL) 中的溶液滴加到镁(132mg，5.5mmol)和碘(25mg)在无水THF(20mL)中的 悬浮液中。将该混合物在50℃下搅拌30分钟，然后将其冷却至室温。然 后，向该反应混合物中加入3-(5-氨基-4-氰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基- 苯甲酰胺(90mg，0.32mmol)的THF(10mL)溶液并将其在室温下搅拌3小 时，然后用HCl(2N)终止反应并将其在室温下搅拌一整夜。用饱和K2CO3水溶液将该溶液的pH调至～8并将其用EtOAc进行萃取。将有机层用水 和盐水进行洗涤，用Na2SO4干燥并将其浓缩。将该粗品用硅胶柱色谱纯 化(EtOAc～EtOAc∶MeOH∶Et3N＝100∶10∶1)，得到米色固体形式的产物 (35mg，30％)。HPLC(4分钟梯度)tR＝3.05分钟；MS m/z 369.18[M+H]+。
                            实施例30
3-(5-氨基-4-苯甲酰基-3-甲氧基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制 备

A.2-苯甲酰基-3，3-二-甲硫基-丙烯腈
在0℃下，向进行着搅拌的苯甲酰基乙腈1(7.50g，51.7mmol)在THF (100ml)中的溶液中加入无水氢化钠(2.61g，103mmol)。将所得的悬浮液在 0℃下搅拌45分钟，然后向其中加入二硫化碳(2.39ml，54.8mmol)。然后， 将该反应在室温下搅拌2小时。将所得的红色溶液冷却至0℃并向其中加 入碘甲烷(6.75ml，109mmol)。将该混合物在室温下搅拌18小时。在真空下 除去溶剂。将残余物用乙醚稀释并用盐水对其进行洗涤。将水层用乙醚萃 取两次。将所合并的有机层用5％硫代硫酸钠、然后用盐水进行洗涤。将 有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色粉末形式的2-苯甲酰基-3，3- 二-甲硫基-丙烯腈2(9.5g，74％)。该产物不经进一步纯化直接用于下一步。
B.3-(5-氨基-4-苯甲酰基-3-甲氧基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰 胺
在0℃下，将钠(317mg，13.8mmol)加入到甲醇(10ml)中。在钠被全部 消耗掉后，在0℃下，将该甲醇钠的溶液加入到进行着搅拌的2-苯甲酰基 -3，3-二-甲硫基-丙烯腈2(3.12g，12.5mmol)在二噁烷(30ml)中的溶液中。使 该反应加温至室温，然后将其加热至80℃加热3小时。将该暗红色的溶液 冷却至室温并将其加入到N-环丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐 (4.00g，12.5mmol)和二异丙基乙基胺(2.18ml，12.5mmol)在二噁烷(15ml)中 的溶液中。将该混合物加热至85℃再加热6小时。在真空下除去溶剂。将 残余物用饱和NaHCO3溶液稀释并用EtOAc萃取三次。将所合并的有机 层用MgSO4干燥，过滤并将其浓缩。将该粗品通过快速色谱(SiO2，用75 至90％的EtOAc/己烷梯度洗脱)和用EtOAc重结晶进行纯化，得到白色固 体形式的所需的3-(5-氨基-4-苯甲酰基-3-甲氧基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲 基-苯甲酰胺3(950mg，19％)。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 2.33分钟；MS m/z 391.2[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.50(d，J＝3.4，1H)， 7.91(d，J＝7.9，1H)，7.85(s，1H)，7.61(d，J＝6.9，2H)，7.41-7.62(m，4H)， 7.00(bs，2H)，3.66(s，3H)，2.87(m，1H)，2.20(s，3H)，0.70(m，2H)，0.85(m， 2H)ppm；13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ188.1，166.0，159.5，152.8，140.1， 139.5，135.5，132.9，131.1，130.6，128.1，128.0，127.4，126.8，91.0，55.2，23.0， 15.1，5.6ppm。
                            实施例31
3-(5-氨基-4-苯甲酰基-3-乙氧基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制 备

将乙醇(0.47ml，8.0mmol)加入到无水氢化钠(41mg，1.6mmol)在二噁 烷(2ml)中的悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌10分钟。向其中加入2- 苯甲酰基-3，3-二-甲硫基-丙烯腈2(0.20g，0.80mmol)，并将该混合物在 85℃下搅拌2.5小时。将该混合物冷却至室温。向其中加入N-环丙基-3- 肼基-4-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐(0.26g，0.80mmol)并将该反应加热至 85℃再加热3小时。在真空下除去溶剂。将残余物用饱和NaHCO3溶液稀 释并用EtOAc萃取三次。将所合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并将其 浓缩。将该粗品通过快速色谱纯化(SiO2，75至85％EtOAc/己烷梯度洗脱)。 通过用温热的EtOAc和己烷混合物进行洗涤进一步对该产物进行纯化，得 到白色固体形式的所需的3-(5-氨基-4-苯甲酰基-3-乙氧基-吡唑-1-基)-N-环 丙基-4-甲基-苯甲酰胺4(27mg，8.3％)。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 2.37 分钟；MS m/z 405.2[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.49(d，J＝ 4.0，1H)，7.90(d，J＝8.0，1H)，7.85(s，1H)，7.62(d，J＝7.1，2H)，7.50(d，J＝ 7.5，2H)，7.41-7.45(m，2H)，6.99(bs，2H)，4.05(q，J＝7.0，2H)，2.87(m，1H)， 2.19(s，3H)，1.09(t，J＝7.0，3H)，0.69(m，2H)，0.58(m，2H)ppm；13C NMR (DMSO-d6，125MHz)δ188.2，166.0，158.9，152.6，140.0，139.5，135.5，132.9， 131.1，130.6，128.1，127.2，126.7，91.2，63.4，23.0，17.3，14.2，5.6ppm。
                            实施例32
3-[5-氨基-4-苯甲酰基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯 甲酰胺的制备

在0℃下，将无水氢化钠(21mg，0.84mmol)加入到2-甲氧基乙醇 (0.63ml，8.0mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌30 分钟。向其中加入2-苯甲酰基-3，3-二-甲硫基-丙烯腈2(0.20g，0.80mmol)， 并将该混合物在85℃下搅拌4小时。将该混合物冷却至室温。向其中加入 N-环丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐(0.26g，0.80mmol)，然后加入 二异丙基乙基胺(0.14ml，0.80mmol)并将该反应再加热至85℃加热11小 时。在真空下除去溶剂。将残余物用饱和NaHCO3溶液稀释并用EtOAc萃取三次。将所合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并将其浓缩。将该粗品 通过快速色谱纯化(SiO2，70至90％EtOAc/己烷梯度洗脱)。通过用温热的 EtOAc和己烷的混合物进行洗涤来对该产物进一步进行纯化，得到白色固 体形式的所需的3-[5-氨基-4-苯甲酰基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡唑-1-基]-N- 环丙基-4-甲基-苯甲酰胺5(60mg，17％)。HPLC(4分钟10-90梯度)tR2.17 分钟；MS m/z 435.2[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.47(s，1H)， 7.89(d，J＝7.9，1H)，7.83(s，1H)，7.64(d，J＝7.4，2H)，7.49(d，J＝7.7，2H)， 7.40-7.43(m，2H)，6.99(bs，2H)，4.12(m，2H)，3.42(m，2H)，3.12(s，3H)， 2.86(m，1H)，2.07(s，3H)，0.69(m，2H)，0.56(m，2H)ppm。
                            实施例33
3-[5-氨基-4-苯甲酰基-3-(2-苄氧基-乙氧基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯 甲酰胺的制备

在0℃下，将无水氢化钠(21mg，0.84mmol)加入到2-苄氧基乙醇(1.1ml， 8.0mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌35分钟。 向其中加入2-苯甲酰基-3，3-二-甲硫基-丙烯腈2(0.20g，0.80mmol)，将该混 合物在80℃下搅拌2.5小时。将该混合物冷却至室温。向其中加入N-环 丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐(0.26g，0.80mmol)并将该反应在 80℃下再加热8.5小时。在将该反应混合物冷却至室温后，在真空下除去 溶剂。将残余物用饱和NaHCO3溶液稀释并用EtOAc萃取三次。将所合 并的有机层用MgSO4干燥，过滤并将其浓缩。将该粗品通过快速色谱纯化 (SiO2，60至85％EtOAc/己烷梯度洗脱)。通过用温热的EtOAc进行洗涤进 一步对该产物进行纯化，得到米白色固体形式的所需的3-[5-氨基-4-苯甲酰 基-3-(2-苄氧基-乙氧基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺6(74mg， 18％)。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 2.57分钟；MS m/z 511.2[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.49(d，J＝4.0，1H)，7.90(d，J＝8.0，1H)， 7.85(s，1H)，7.66(d，J＝7.1，2H)，7.49(m，2H)，7.27-7.40(m，5H)，7.22(d，J ＝6.7，2H)，7.02(bs，2H)，4.34(s，2H)，4.19(m，2H)，3.57(m，2H)，2.87(m， 1H)，2.17(s，3H)，0.69(m，2H)，0.59(m，2H)ppm。
                            实施例34
4-[5-氨基-4-苯甲酰基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-3-氧 基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

在0℃下，将无水氢化钠(41.0mg，1.60mmol)加入到4-羟基-哌啶-1- 甲酸叔丁酯7(0.565g，2.81mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液中。将该混合物在 室温下搅拌45分钟。向其中加入2-苯甲酰基-3，3-二-甲硫基-丙烯腈2 (0.20g，0.80mmol)并将该混合物在65℃下搅拌4小时。将该混合物冷却至 室温。向其中加入N-环丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐(0.26g， 0.80mmol)并将该反应加热至80℃再加热3小时。在将该反应混合物冷却 至室温后，在真空下除去溶剂。将残余物用饱和NaHCO3溶液稀释并用 EtOAc萃取三次。将所合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并将其浓缩。 将该粗品通过快速色谱纯化(SiO2，65至85％EtOAc/己烷梯度洗脱)。通过 用温热的EtOAc进行洗涤进一步对该产物进行纯化，得到米白色固体形式 的所需的4-[5-氨基-4-苯甲酰基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H- 吡唑-3-氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯8(70mg，16％)。HPLC(4分钟10-90梯度) tR 2.63分钟；MS m/z 559.9[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.49 (d，J＝3.6，1H)，7.90(d，J＝8.1，1H)，7.84(s，1H)，7.59(d，J＝7.7，2H)， 7.40-7.51(m，4H)，6.99(bs，2H)，4.75(m，1H)，3.18(m，2H)，2.99(m，2H)， 2.87(m，1H)，2.19(s，3H)，1.68(m，2H)，1.43(m，2H)，1.37(s，9H)，0.71(m， 2H)，0.58(m，2H)ppm。
                            实施例35
3-[5-氨基-4-苯甲酰基-3-(哌啶-4-氧基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰 胺，三氟乙酸盐的制备


向4-[5-氨基-4-苯甲酰基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡 唑-3-氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯8(5.0mg，0.0089mmol)在二氯甲烷(2.0ml) 中的溶液中加入三氟乙酸(0.5ml)。将该混合物在室温下搅拌3小时。在真 空下除去易挥发性物质并将残余物用乙醚和少量EtOAc进行洗涤，得到白 色固体形式的所需的3-[5-氨基-4-苯甲酰基-3-(哌啶-4-氧基)-吡唑-1-基]-N- 环丙基-4-甲基-苯甲酰胺，三氟乙酸盐9(3.0mg，59％)。HPLC(4分钟10-90 梯度)tR 1.75分钟；MS m/z 460.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz) δ8.50(d，J＝4.0，1H)，8.33(bs，2H)，7.90(d，J＝8.0，1H)，7.83(s，1H)，7.62 (d，J＝7.0，2H)，7.44-7.52(m，4H)，7.03(bs，2H)，4.82(m，1H)，2.97(m，2H)， 2.85(m，1H)，2.73(m，2H)，2.27(s，3H)，1.91(m，2H)，1.73(m，2H)，0.71(m， 2H)，0.57(m，2H)ppm。
                            实施例36
3-(5-氨基-4-苯甲酰基-3-甲硫基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制 备


向苯甲酰基-3，3-二-甲硫基-丙烯腈2(0.218g，0.874mmol)在乙醇(5ml) 中的溶液中加入N-环丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐(0.243g， 0.874mmol)和二异丙基乙基胺(0.152ml，0.874mmol)。将该混合物加热至 65℃加热18小时。将该混合物冷却至室温。在真空下除去溶剂。将残余 物用饱和NaHCO3溶液稀释并用EtOAc萃取三次。将所合并的有机层用 MgSO4干燥，过滤并将其浓缩。将该粗品通过快速色谱纯化(SiO2，65至 100％EtOAc/己烷梯度洗脱)。通过用温热的EtOAc和己烷的混合物进行 洗涤来对该产物进一步进行纯化，得到米白色固体形式的所需的3-(5-氨基 -4-苯甲酰基-3-甲硫基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺10(57mg， 16％)。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 2.34分钟；MS m/z 407.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.50(d，J＝4.0，1H)，7.93(dd，J＝1.2，7.9， 1H)，7.86(s，1H)，7.45-7.57(m，6H)，6.85(bs，2H)，2.88(m，1H)，2.23(s，3H)， 2.18(s，3H)，0.69(m，2H)，0.58(m，2H)ppm；13C NMR(DMSO-d6，125MHz) δ189.3，165.9，152.8，148.0，140.4，139.3，135.4，132.9，131.2，130.6，128.4， 128.1，127.2，126.6，102.0，23.0，17.3，13.4，5.6ppm。
                            实施例37
3-(5-氨基-4-苯甲酰基-3-甲磺酰基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的 制备


向3-(5-氨基-4-苯甲酰基-3-甲硫基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲 酰胺10(40mg，0.098mmol)在二氯甲烷(1ml)中的悬浮液中加入3-氯过氧苯 甲酸(70-75％，53mg，0.22mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌2小时，然后 将其在4℃下放置一整夜。在加温至室温时，产物开始沉淀。将白色固体 收集在烧结漏斗上并将其用二氯甲烷和乙醚进行洗涤，得到所需的3-(5-氨 基-4-苯甲酰基-3-甲磺酰基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺11(27mg， 63％)。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 1.98分钟；MS m/z 439.08[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.53(d，J＝3.7，1H)，7.97(d，J＝8.1，1H)， 7.92(s，1H)，7.76(d，J＝7.2，1H)，7.48-7.64(m，5H)，6.30(bs，2H)，3.29(s， 3H)，2.88(m，1H)，2.17(s，3H)，0.69(m，2H)，0.58(m，2H)ppm。
                            实施例38
5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲酰胺 的制备


向2-氰基-3，3-二-甲硫基-丙烯酰胺12(100mg，0.574mmol)在乙醇(5ml) 中的溶液中加入N-环丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐(0.183g， 0.574mmol)和二异丙基乙基胺(0.100ml，0.574mmol)。将该混合物加热至 65℃加热18小时。将该混合物冷却至室温。在真空下除去溶剂。向该残 余物中加入EtOAc，沉淀出固体。在烧结玻璃漏斗上收集该固体并用 EtOAc和乙醚对其进行洗涤，得到所需的5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2- 甲基-苯基)-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲酰胺13。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 1.98分钟；MS m/z 439.08[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.47(d， J＝3.7，1H)，7.90(d，J＝7.9，1H)，7.78(s，1H)，7.49(d，J＝8.0，1H)，6.81(bs， 2H)，6.30(s，2H)，2.86(m，1H)，2.45(s，3H)，2.11(s，3H)，0.68(m，2H)，0.57 (m，2H)ppm。
                            实施例39
5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-甲磺酰基-1H-吡唑-4-甲酰 胺的制备

向5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-甲硫基-1H-吡唑-4- 甲酰胺13(100mg，0.289mmol)在二氯甲烷(3ml)中的悬浮液中加入3-氯过 氧苯甲酸(70-75％，157mg，0.637mmol)。将所得的澄清溶液在室温下搅拌 16小时。向其中加入饱和NaHCO3溶液并将该混合物强烈搅拌。将所得 的悬浮液用烧结玻璃漏斗过滤并将所收集的固体用H2O洗涤三次，用乙醚 洗涤三次，得到白色固体形式的所需的5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2- 甲基-苯基)-3-甲磺酰基-1H-吡唑-4-甲酰胺14(87mg，80％)。HPLC(4分钟 10-90梯度)tR 1.66分钟；MS m/z 378.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，500 MHz)δ8.49(s，1H)，7.95(d，J＝7.6，1H)，7.83(s，1H)，7.53(d，J＝7.8，1H)， 7.46(bs，2H)，6.74(bs，2H)，3.40(s，3H)，2.84(m，1H)，2.09(s，3H)，0.68(m， 2H)，0.55(m，2H)ppm。
                            实施例40
5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲酸乙 酯的制备

向2-氰基-3，3-二-甲硫基-丙烯酸乙酯15(78.0mg，0.359mmol)在乙醇 (3ml)中的溶液中加入N-环丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐 (0.100g，0.313mmol)和二异丙基乙基胺(0.0626ml，0.359mmol)。将该混合物 加热至65℃加热2小时。将该混合物冷却至室温。在真空下除去溶剂。向 该残余物中加入EtOAc和乙醚，沉淀出固体。在烧结玻璃漏斗上收集该固 体并将其用EtOAc和乙醚进行洗涤，得到白色固体形式的所需的5-氨基 -1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯16 (80mg，59％)。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 2.18分钟；MS m/z 375.1 [M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.47(d，J＝3.7，1H)，7.90(d，J＝ 7.9，1H)，7.78(s，1H)，7.49(d，J＝8.0，1H)，6.81(bs，2H)，6.30(s，2H)，2.86 (m，1H)，2.45(s，3H)，2.11(s，3H)，0.68(m，2H)，0.57(m，2H)ppm。HPLC(4 分钟10-90梯度)tR 1.66分钟；MS m/z 378.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6， 300MHz)δ8.50(d，J＝2.6，1H)，7.92(d，J＝7.9，1H)，7.81(s，1H)，7.51(d，J ＝7.9，1H)，6.24(bs，2H)，4.22(q，J＝6.6，2H)，2.88(m，1H)，2.35(s，3H)， 2.14(s，3H)，1.29(t，J＝6.7，3H)，0.72(m，2H)，0.58(m，2H)ppm；13C NMR (DMSO-d6，125MHz)δ166.0，163.1，151.8，148.5，139.4，135.8，132.9，131.1， 128.2，126.7，91.3，58.9，23.0，17.2，14.4，12.3，5.6ppm。
                            实施例41
3-[5-氨基-4-(3-氯苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制备

A.2-(3-氯苯甲酰基)-3-苯基氨基丙烯腈
将3-氯苯甲酰基乙腈(476mg，2.66mmol，1.0当量)和二苯基甲脒 (522mg，2.66mmol，1.0当量)在25mL甲苯中的溶液在室温下搅拌2小时， 然后将其加热至100℃加热一整夜。将该溶液冷却并用己烷稀释。将所得 的固体滤出并干燥，得到所需的产物(566mg，75％)。HPLC(4分钟10-95 梯度)tR 2.97分钟；MS m/z 283.2[M+H]+；1H NMR(CDCl3)，δ8.06(d，J＝ 13.2Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.46(m，4H)，7.27(m，4H)ppm。
B.3-[5-氨基-4-(3-氯苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
将2-(3-氯苯甲酰基)-3-苯基氨基丙烯腈(63mg，0.22mmol，1.0当量)、 N-环丙基-3-肼基-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐(72mg，0.22mmol，1当量)和 三乙胺(31μL，0.22mmol，1.0当量)在10mL乙醇中的溶液加热至65℃加热 20小时。在冷却后，将该混合物浓缩并将残余物用硅胶填充的快速柱色谱 纯化，用7/3己烷/乙酸乙酯进行洗脱以除去副产物，然后用3/2乙酸乙酯/ 己烷对进行洗脱，得到褐色固体形式的标题化合物(33mg，38％)。HPLC(4 分钟10-95梯度)tR 2.35分钟；MS m/z 395.1[M+H]+；1H NMR(CD3OD)，δ 7.92(d，J＝7.2Hz，1H)，7.77(m，4H)，7.55(m，3H)，2.85(m，1H)，2.23(s， 3H)，0.80(d，J＝5.5Hz，2H)，0.63(d，J＝2.0Hz，2H)ppm；13C NMR (CD3OD)δ187.1，168.1，151.9，141.0，140.9，140.0，134.9，133.8，132.8，130.9， 130.5，129.4，128.1，127.0，126.1，125.6，102.6，22.1，15.7，4.6ppm。
                            实施例42
3-[5-氨基-4-(3-甲基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的制 备

采用与实施例41所述方法相似的方法，只是用3-甲基苯甲酰基乙腈 代替3-氯苯甲酰基乙腈。HPLC(4分钟10-95梯度)tR2.27分钟；MS m/z 375.16[M+H]+；1H NMR(CD3OD)，δ7.92(d，J＝7.0Hz，1H)，7.83(s，1H)， 7.80(s，1H)，7.57(m，3H)，7.42(m，2H)，2.85(七重峰，J＝3.6Hz，1H)，2.45 (s，3H)，2.23(s，3H)，0.80(d，J＝5.4Hz，2H)，0.64(s，2H)ppm。
                            实施例43
3-[5-氨基-4-(2-甲基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制 备

采用与实施例41所述方法相似的方法，只是用2-甲基苯甲酰基乙腈 代替3-氯苯甲酰基乙腈。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 2.21分钟；MS m/z 375.15[M+H]+。
                            实施例44
3-[5-氨基-4-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的 制备

采用与实施例41所述方法相似的方法，只是用2-甲氧基苯甲酰基乙 腈代替3-氯苯甲酰基乙腈。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 2.03分钟；MS m/z 391.16[M+H]+。
                            实施例45
3-[5-氨基-4-(4-氯苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制备

采用与实施例41所述方法相似的方法，只是用3-甲基苯甲酰基乙腈 代替3-氯苯甲酰基乙腈。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 1.65分钟；MS m/z 394.2[M+H]+。
                            实施例46
3-[5-氨基-4-(2-氯苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制备

A.2-(2-氯苯甲酰基)-3-苯基氨基丙烯腈
将2-氯苯甲酰基乙腈(1.0g，5.6mmol，1.0当量)和二苯基甲脒(1.10g， 5.6mmol，1.0当量)在50mL甲苯中的溶液加热至85℃加热一整夜。除去热 源，所需的产物开始缓慢从该溶液中沉淀。将所得的固体滤出并干燥，得 到所需的产物(826mg，52％)。HPLC(4分钟10-90梯度)tR3.13分钟；MS m/z 283.2[M+H]+。
B.3-[5-氨基-4-(2-氯苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
将2-(2-氯苯甲酰基)-3-苯基氨基丙烯腈(93mg，0.33mmol，1.0当量)、 N-环丙基-3-肼基-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐(104mg，0.33mmol，1当量)和 三乙胺(31μL，0.22mmol，1.0当量)在20mL乙醇中的溶液加热至60℃加热 48小时。在冷却后，将该混合物浓缩并将残余物溶解于最少量的乙酸乙酯 中。向其中加入100ml乙醚，将沉淀滤出，干燥，得到所需的产物(50mg， 39％)。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 2.51分钟；MS m/z 395.1[M+H]+；1H NMR(DMSO)，δ8.50(d，J＝3.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(s， 1H)，7.57(m，5H)，7.32(s，1H)，7.01(s，2H)，3.37(m，2H)，2.86(m，1H)，2.14 (s，3H)，1.09(t，2H)，0.68(m，2H)，0.58(m，2H)ppm。
                            实施例47
3-[5-氨基-4-(3-甲氧基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-4，N-二甲基-苯甲酰胺的制备


A.3-甲氧基苯甲酰基乙腈
在-50℃及N2下，通过一套管向进行着搅拌的3-甲氧基苯甲酸乙酯 (3.05mL，18.6mmol，1.当量)和乙腈(1.19mL，22.9mmol，1.23当量)在5mL THF中的溶液中加入新制备的LDA溶液(二异丙基胺，5.3mL，38.0mmol， 2.04当量，和2.5M正-丁基锂在己烷中的溶液，15.25mL，38.0mmol，2.04当 量)。将该反应在该温度下搅拌3小时，然后将其加温至0℃搅拌1小时。 用饱和的NH4Cl终止反应并使其加温至室温。将该混合物用EtOAc萃取 并将有机层用水和盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)并将其浓缩。将残余物通 过快速硅胶色谱纯化，得到米白色固体形式的产物。
B.2-(3-甲氧基苯甲酰基)-3-苯基氨基-丙烯腈
将3-甲氧基苯甲酰基乙腈(1.20g，68.5mmol，1.0当量)和二苯基甲脒 (1.34g，68.5mmol，1.0当量)在25mL甲苯中的溶液在室温下搅拌2小时， 然后将其加热至100℃加热一整夜。将该溶液冷却并用己烷稀释。将所得 的固体滤出并干燥，得到所需的产物。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 3.05 分钟；MS m/z 279.2[M+H]+。
C.3-[5-氨基-4-(3-甲氧基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸
将2-(3-氯苯甲酰基)-3-苯基氨基丙烯腈(63mg，0.22mmol，1.0当量)、3- 肼基-4-甲基苯甲酸盐酸盐(72mg，0.22mmol，1当量)和三乙胺(31μL， 0.22mmol，1.0当量)在10mL乙醇中的溶液加热至65℃加热20小时。在冷 却后，将该混合物浓缩并将残余物用硅胶填充的快速柱色谱纯化，用7/3己 烷/乙酸乙酯洗脱以除去副产物，然后用3/2乙酸乙酯/己烷进行洗脱，得到 褐色固体形式的标题化合物(15mg，32％)。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 2.13 分钟；MS m/z 352.2[M+H]+。
D.3-[5-氨基-4-(3-甲氧基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-4，N-二甲基-苯甲酰胺
向进行着搅拌的3-[5-氨基-4-(3-甲氧基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-4-甲基 苯甲酸C(50mg，0.14mmol，1.0当量)在10mL DMF中的溶液中加入EDCI (41mg 0.21mmol，1.5当量)、HOBt(29mg，1.5mmol，2.0当量)和二异丙基乙 基胺(55mg，0.43mmol，3.0当量)并将该溶液在室温下搅拌15分钟，在加入 盐酸甲胺(13mg，0.19mmol，1.5当量)后，将该反应再搅拌1小时。将该混 合物用EtOAc(300mL)稀释并用水(2×25mL)和盐水(25mL)进行洗涤，干 燥(Na2SO4)并将其浓缩。将产物通过快速硅胶色谱纯化，得到褐色固体形 式的产物(15mg，32％)：HPLC(4分钟10-90梯度)tR 1.97分钟；MS m/z 365.2[M+H]+。
                            实施例48
5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的制 备

A.5-氨基-1-(5-羧基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向进行着搅拌的3-肼基-4-甲基苯甲酸盐酸盐(实施例3A，478mg， 2.36mmol，1.0当量)在20mL乙醇中的溶液中加入(乙氧基亚甲基)氰基丙烯 酸乙酯(399mg，2.36mmol，1.0当量)和三乙胺(329μL，2.36mmol，1.0当量) 并将该混合物在65℃下加热5小时。在将其在室温下放置一整夜后，加入 3-肼基-4-甲基苯甲酸盐酸盐(159mg，0.78mmol，0.3当量)和三乙胺(110μL， 0.78mmol，0.3当量)并将其加热2.5小时。将该混合物冷却至室温并将其浓 缩。将残余物粗品通过快速硅胶色谱纯化(用7/3己烷/EtOAc至1/1梯度 洗脱以洗脱掉副产物，然后用EtOAc和9/1的EtOAc/MeOH对产物进行 洗脱)，得到褐色固体形式的产物(464mg，68％)。HPLC(4分钟10-95梯度) tR 1.87分钟；MS m/z 290.1[M+H]+；1H NMR(CD3OD)，δ8.08(d，J＝7.0 Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.76(s，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，4.29(q，J＝7.1 Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.35(d，J＝7.1Hz，3H)，ppm；13C NMR(CD3OD)，δ 166.5，163.8，150.4，141.7，139.9，135.3，130.8，129.5，128.6，93.8，58.8，15.8， 12.9ppm。
B.5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向已经在室温下搅拌了15分钟的5-氨基-1-(5-羧基-2-甲基-苯基)-1H- 吡唑-4-甲酸乙酯(47mg，0.16mmol，1.0当量)、EDCI(62mg，0.32mmol，2.0 当量)、HOBt(44mg，0.32mmol，2.0当量)和二异丙基乙基胺(119μL， 0.32mmol，2.0当量)在DMF(5mL)中的溶液中加入环丙基胺(23μL， 0.32mmol，2.0当量)。在搅拌一整夜后，将该溶液用EtOAc和水稀释并将 有机层用水和盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)并将其浓缩。将残余物粗品通 过快速硅胶色谱纯化，用8/2EtOAc/己烷洗脱，得到无色油状物形式的产 物(42mg，79％)。HPLC(4分钟10-95梯度)tR 1.84分钟；MS m/z 329.09 [M+H]+；1H NMR(CD3OD)，δ7.96(s，1H，NH)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)， 7.78(s，1H)，7.75(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)， 2.83(m，1H)，2.16(s，3H)，1.35(d，J＝7.0Hz，3H)，0.78(dd，J＝12.3，7.0Hz， 2H)，0.63(dd，J＝7.0，4.5Hz，2H)ppm；13C NMR(CD3OD)，δ170.1，165.8， 152.3，142.1，141.8，137.2，134.6，132.8，130.0，128.2，128.1，95.8，60.8，24.1， 17.6，14.9，6.6ppm。
                             实施例49
5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙 酯的制备

A.5-氨基-1-(5-羧基-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向进行着搅拌的3-肼基-4-甲基苯甲酸盐酸盐(实施例3A，353mg， 1.74mmol，1.0当量)在15mL乙醇中的溶液中加入2-氰基-3-乙氧基-丁-2- 烯酸乙酯(如Xia等人，J.Med.Chem.，1997，40，4372所述那样制得的) (319mg，1.746mmol，1.0当量)和三乙胺(242μL，1.74mmol，1.0当量)并将该 混合物在65℃下加热一整夜。将该混合物冷却至室温并将其浓缩。将残余 物粗品通过快速硅胶色谱纯化(用CH2Cl2加载和填充，用6/4己烷/EtOAc(洗脱副产物)，然后用8/2EtOAc/己烷和8/2EtOAc/MeOH(用于对产物进 行洗脱)进行梯度洗脱)，得到褐色固体形式的产物(464mg，68％)。HPLC(4 分钟10-95梯度)tR 1.97分钟；MS m/z 304.1[M+H]+。
B.5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲 酸乙酯
向已经在室温下搅拌了15分钟的5-氨基-1-(5-羧基-2-甲基-苯基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(150mg，0.49mmol，1.0当量)、EDCI(190mg， 0.98mmol，2.0当量)、HOBt(134mg，0.98mmol，2.0当量)和二异丙基乙基胺 (362μL，0.98mmol，2.0当量)在DMF(5mL)中的溶液中加入环丙基胺 (68μL，0.98mmol，2.0当量)。在搅拌一整夜后，将该溶液用EtOAc和水稀 释并将有机层用水(2x)和盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)并将其浓缩。将残余 物粗品通过快速硅胶色谱纯化(用3/2EtOAc/己烷，然后用100％EtOAc梯 度洗脱)，得到白色固体形式的产物(29mg，17％)。HPLC(4分钟10-95梯 度)tR 1.97分钟；MS m/z 343[M+H]+；1H NMR(CD3OD)，δ7.87(d，J＝7.1 Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.29(q，J＝7.0Hz，2H)，2.84 (m，1H)，2.34(s，3H)，2.18(s，3H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，0.79(d，J＝5.5 Hz，2H)，0.62(s，2H)ppm；13C NMR(CD3OD)，δ168.1，164.4，151.3，149.8， 140.1，135.2，132.6，130.7，127.9，126.3，92.0，58.6，22.1，15.7，12.9，12.6，4.6 ppm。
                            实施例50
5-氨基-3-[(3-氯-苄基氨基甲酰基)-甲氧基]-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲 基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的制备

A.5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-3-(2-羟基-乙氧 基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将进行着搅拌的氰基-[1，3]二氧戊环-2-亚基-乙酸乙酯(如Neidlein和 Kikelj，Synthesis，1988，981所述那样制得，266mg，1.45mmol，1.0当量)、N- 环丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐(实施例6C，463mg，1.45mmol， 1.0当量)和三乙胺(405μL，2.9mmol，2.0当量)在20mL乙醇中的溶液加热 至65℃加热一整夜。在冷却至室温后，将该混合物浓缩并将残余物通过快 速硅胶色谱纯化(用1/1己烷/EtOAc，然后用100％EtOAc进行洗脱)，得 到黄褐色固体形式的所需化合物(350mg，62％)。HPLC(4分钟10-95梯度) tR 1.59分钟；MS m/z 389.06[M+H]+；1H NMR(CD3OD)，δ7.87(d，J＝7.9 Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，4.29(dd，J＝14.9，6.9Hz，2H)， 4.19(d，J＝4.3Hz，2H)，3.84(d，J＝4.4Hz，2H)，2.84(m，1H)，2.22(s，3H)， 1.35(t，J＝7.3Hz，3H)，0.81(d，J＝5.3Hz，2H)，0.63(s，2H)ppm。
B.5-氨基-3-羧基甲氧基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4- 甲酸乙酯
向进行着搅拌的醇50A(48mg，0.12mmol，1.0当量)在5mL乙腈中的溶 液中加入2，2’，6，6’-四甲基哌啶氧基(TEMPO)(催化量)并将该溶液加热至 35℃。然后，同时向其中滴加亚氯酸钠(17mg，0.24mmol，2.0当量)在2mL 水中的溶液和被稀释至2％的次氯酸钠水溶液(1mL)并继续加热24小时。 产生亮橙色。将该反应冷却至室温并用水稀释，然后用1MNa2SO3终止反 应并将其搅拌30分钟。将该混合物用EtOAc洗涤，然后用3M HCl将水 层的pH从pH＝8调至pH＝2，并用CH2Cl2对其进行萃取。将该CH2Cl2萃取物干燥并浓缩，得到黄色固体形式的产物。HPLC(4分钟10-95梯度) tR 1.70分钟；MS m/z 403.02[M+H]+；1H NMR(CD3OD)，δ7.83(d，J＝7.9 Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，4.73，(s，2H)，4.19(q，J＝7.1 Hz，2H)，2.84(m，1H)，2.18(s，3H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，0.78(d，J＝6.1 Hz，2H)，0.62(s，2H)ppm；13C NMR(CD3OD)，δ171.1，170.2，168.4，163.6， 159.7，151.3，140.5，135.2，132.5，130.7，127.6，126.2，80.9，59.6，58.7，22.1， 15.8，12.5，4.6ppm。
C.5-氨基-3-[(3-氯-苄基氨基甲酰基)-甲氧基]-1-(5-环丙基氨基甲酰基 -2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在室温下，向进行着搅拌的酸50B(28mg，0.7mmol，1.0当量)、EDCI (32mg，0.17mmol，2.4当量)、HOBt(22mg，0.16mmol，2.4mmol)在3.0mL DMF中的溶液中加入3-氯苄基胺(18μL，0.07mmol，1.0当量)并将该混合物 搅拌一整夜。将该混合物用EtOAc稀释，用水(2次)和盐水洗涤，干燥 (Na2SO4)并将其浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用9/1EtOAc/己 烷洗脱，得到澄清油状物形式的产物(16mg，44％)。HPLC(4分钟10-95梯 度)tR 2.34分钟；MS m/z 525.99[M+H]+；1H NMR(CD3OD)，δ7.85(d，J＝ 7.9Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(m，3H)，4.73，(s，2H)， 4.45(s，2H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，2.84(m，1H)，2.17(s，3H)，1.27(t，J＝ 7.0Hz，3H)，0.80(dd，J＝12.3，6.7Hz，2H)，0.62(d，J＝2.2Hz，2H)ppm； 13C NMR(CD3OD)，δ168.9，168.3，163.4，159.6，151.1，140.3，140.1，135.2， 133.6，132.6，130.8，129.1，127.7，126.6，126.4，125.0，66.3，58.8，41.1，22.1， 15.9，12.9，4.6ppm。
                            实施例51
3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制备

A.3-肼基-4-甲基苯甲酸盐酸盐
用冰-水将3-氨基-4-甲基苯甲酸1(100g，0.66mol，1.0当量)在水(1.78L) 中的溶液冷却至0-5℃。在0-5℃下相继向其中加入浓HCl(1.78L)和 亚硝酸钠(68.5g，0.99mol，1.5当量)。将该反应混合物在0-5℃下搅拌1小 时。在0-5℃下向其中加入在浓HCl(540ml)中的氯化亚锡二水合物(336g， 1.488mol，2.25当量)。将该混合物在相同的温度下搅拌2小时。将在该反 应过程中形成的固体滤出并用水对其进行洗涤(3×500ml)。在真空下在25 -30℃下干燥15小时，得到一种粗品，然后，将该粗品物质(110g)溶解于 乙醇(1L)中并将其在70℃下搅拌1小时。将该物质热过滤并用乙醇洗涤 (50ml)，将其晾干，得到米白色固体形式的纯肼2(60g，45％)。
B.3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-4-甲基苯甲酸
向进行着搅拌的肼2(59g，0.29mol，1.0当量)在乙醇(4.5L)中溶液中加 入3(65g，0.262mol，0.9当量，制备：Grothasu，Davis，J.Am.Chem.Soc.， 58， 1334(1936))和三乙胺(29g，0.29mol，1.0当量)。将该混合物加热至65℃。在 65℃下，该反应混合物变成均相，将其在65℃下搅拌4小时。在反应过 程中，该产物沉淀出来。将该固体在热条件下进行过滤并将其干燥，得到 米白色结晶固体形式的酸4(45g，53％)。HPLC(Waters X-Terra 5微米C18 柱4.6mm×250mm，1.0mL/min，流动相：0.1％TEA的H2O溶液/乙腈 40/60，洗脱30分钟)tR 2.12分钟，纯度为96.6％；1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)与实施例3相一致。
C.3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺
向进行着搅拌的酸4(46g，0.143mol，1.0当量)在DMF(1.9L)中的溶液 中加入EDCI(57.5g，0.299mol，2.09当量)、HOBt(41.4g，0.306mol，2.14当 量)和二异丙基乙基胺(76.6g，0.59mol，4.15当量)并将该溶液在室温下搅拌 20分钟。然后，将其冷却至15-20℃，向其中加入环丙基胺(20.6g，0.36mol， 2.51当量)并将其在室温下进行搅拌。用TLC对该反应进行监测。在14小 时后，因为该反应未反应完全，所以向其中再加入一些环丙基胺(9.36g， 0.16mol，1.14当量)并将其继续搅拌两小时。在减压下在50-55℃下除去 DMF。向残余物中加入EtOAc(1L)和水(500ml)并将该混合物搅拌10分钟。 对该混合物进行萃取并收集有机层。将水层用EtOAc(2×250ml)萃取。将 所合并的有机层用碳酸氢钠(2×500ml)和盐水(2×500ml)进行洗涤，用无 水硫酸钠干燥并将其浓缩。向残余物中加入EtOAc/二氯甲烷/己烷 (50ml/50ml/50ml)，将该混合物搅拌10分钟，过滤，得到米白色结晶固体 形式的产物(34.1g，65.7％)。HPLC(Waters X-Terra 5微米C18柱4.6mm× 250mm，1.0mL/min，流动相：0.1％TEA的H2O溶液/乙腈50/50，洗脱30 分钟)tR 5.53分钟，纯度为99.3％；MS m/z 360[M]+；1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)与实施例4一致。
                            实施例52
3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的制备

向3-[5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺 (110mg，0.23mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入CuCN(40mg，0.45mmol) 和四(三苯基膦)钯(催化量)并将该混合物在100℃下在N2下加热一整夜。 除去溶剂并将残余物悬浮于EtOAc中，将固体滤出。将滤液用水、盐水进 行洗涤，用Na2SO4干燥并将其浓缩。将该粗品用硅胶柱色谱纯化(EtOAc)。 得到米色固体形式的产物(30mg，34％)。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 2.02 分钟；MS m/z 386.13[M+H]+。
                            实施例53
3-[5-氨基-4-(3-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基 苯甲酰胺的制备


A.3-[5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]- 苯甲酸
在10℃下，向进行着搅拌的3-[5-氨基-4-(3-甲酰基苯甲酰基)-吡唑-1- 基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(900mg)在CH3CN(25mL)中的溶液中加入 NaH2PO4(55mg，在2mL水中)和H2O2(1.3g，30％水溶液)，然后向其中滴 加NaClO2(365mg)水溶液。将该混合物在该温度下搅拌4小时，然后向其 中加入Na2SO3。除去溶剂并将残余物溶解于EtOAc中，将有机层用水和 盐水进行洗涤并将其浓缩。将该粗品用硅胶柱色谱纯化，用EtOAc，然后 用EtOAC∶AcOH＝100∶1洗脱，得到米色泡沫形式的所需中间体(345mg， 37％)。
B.3-[5-氨基-4-(3-肼基羰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯 甲酰胺
将化合物53A(50mg，0.12mmol)、肼基甲酸叔丁酯(33mg，0.24mmol)、 EDCI(46mg，0.24mmol)和HOBt(37mg，0.24mmol)溶解于DMF(5mL，无 水)中并将其在室温下搅拌一整夜。除去溶剂，将残余物溶解于EtOAc中 并将有机物用水、K2CO3水溶液、盐水进行洗涤，用Na2SO4干燥。然后， 向其中加入TFA/DCE(5mL，1∶1)并将其在室温下搅拌30分钟。除去溶剂， 将残余物溶解于EtOAc中，用K2CO3水溶液洗涤并用Na2SO4干燥。除去 溶剂，得到米色固体形式的化合物B(45mg，88％)。
C.3-[5-氨基-4-(3-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲 基苯甲酰胺
将原甲酸三甲酯(2mL)加入到化合物53B在MeOH(2mL)中的溶液中 并将其在室温下搅拌一整夜。除去溶剂，将该固体残余物溶解于1，4-二噁烷 中，向其中加入五滴4M HCl的二噁烷溶液并将该混合物在微波下在120℃ 下搅拌30分钟。除去溶剂，将残余物溶解于EtOAc中，并将有机物用水、 盐水进行洗涤，将该粗品用制备型TLC纯化(EtOAc∶MeOH＝95∶5)，得 到米色固体形式的产物(25mg，63％)。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 1.81分 钟；MS m/z 429.13[M+H]+。
                            实施例54
3-{5-氨基-4-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-N-环丙基 -4-甲基-苯甲酰胺的制备

采用与实施例53的方法相似的方法，只是用原乙酸三甲酯代替原甲酸 三甲酯。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 1.84分钟；MS m/z 443.15[M+H]+。
                            实施例55
3-{5-氨基-4-[3-(吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰基]-咪唑-1-基}-N-环丙基-4-甲基-苯 甲酰胺的制备

采用与实施例21的方法相似的方法，只是用吡咯烷代替异丙基胺。 HPLC(4分钟10-90梯度)tR 1.93分钟；MS m/z 458.2[M+H]+。
                            实施例56
3-[5-氨基-4-(3-环丙基氨基甲酰基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基- 苯甲酰胺的制备

采用与实施例21的方法相似的方法，只是用环丙基胺代替异丙基胺。 HPLC(4分钟10-90梯度)tR 1.74分钟；MS m/z 444.14[M+H]+。
                            实施例57
3-[5-氨基-4-(3-氨基甲酰基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰 胺的制备

采用与实施例21的方法相似的方法，只是用氨代替异丙基胺。HPLC (4分钟10-90梯度)tR 1.51分钟；MS m/z 404.2[M+H]+。
                            实施例58
3-[5-氨基-4-(3-异丙基氨基甲酰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲 基苯甲酰胺的制备

采用与实施例21B的方法相似的方法，只是用3-[5-氨基-1-(5-环丙基 氨基甲酰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-苯甲酸代替3-[5-氨基-1-(5-环丙 基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-咪唑-4-羰基]-苯甲酸。HPLC(4分钟10-90 梯度)tR 1.89分钟；MS m/z 446.2[M+H]+。
                            实施例59-69
采用与实施例58的方法相似的方法来制备下面的实施例，只是用适 宜的胺代替异丙基胺。
表1


                        实施例70-75
采用与实施例11的方法相似的方法来制备下面的实施例，只是用适 宜的胺代替1-甲基哌嗪。
表2.


                         实施例76-93
采用与实施例17的方法相似的方法制备下面的实施例，只是用适宜 的格氏试剂代替苯基溴化镁。
表3.




                             实施例94
3-(5-氨基-4-苯甲酰基-2-甲基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制备

采用与实施例17的方法相似的方法，只是用原乙酸三乙酯代替原甲 酸三乙酯。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 1.56分钟，MS m/z 375[M+H]+。
                             实施例95
3-(5-氨基-4-苯甲酰基-2-丙基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制备

采用与实施例17的方法相似的方法，只是用原丁酸三乙酯代替原甲 酸三乙酯。HPLC(4分钟10-90梯度)tR2.14分钟，MS m/z 403[M+H]+。
                             实施例96
3-[5-氨基-4-(3-氨基甲酰基甲氧基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基 苯甲酰胺的制备


A.{3-[5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-苯氧 基}-乙酸
向进行着搅拌的3-[5-氨基-4-(3-羟基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基 -4-甲基苯甲酰胺(400mg，1.06mmol)和氯乙酸叔丁酯(319mg，2.12mmol)在 DMF(20mL)中的溶液中加入K2CO3(292mg，2.12mmol)并将该混合物在 100℃下加热一整夜。除去溶剂，将残余物悬浮于EtOAc中，用水、盐水 洗涤，用Na2SO4干燥并将其浓缩。将该粗品用硅胶柱色谱纯化(EtOAc∶己 烷＝3∶1)，得到淡黄色油状物形式的产物(140mg，27％)。
B.{3-[5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]- 苯氧基}-乙酸
将该得自上一步骤的油状物(180mg，0.37mmol)溶解于DCM(5mL) 中，向其中加入TFA(5mL)并将其在室温下搅拌一整夜。除去挥发性有机 物，加入甲苯，然后将其在真空下除去，得到白色固体形式的产物(140mg， 88％)。
C.3-[5-氨基-4-(3-氨基甲酰基甲氧基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基 -4-甲基苯甲酰胺
向前一步骤所得的中间体在THF(5mL)中的溶液中加入SOCl2(1mL) 并将该混合物在室温下搅拌2小时。除去挥发性物质，然后向其中加入NH3(0.5M二噁烷溶液)并将该混合物在室温下搅拌30分钟。除去溶剂，并用制 备型TLC(EtOAc∶MeOH∶Et3N＝100∶10∶1)，然后用制备型HPLC对该 残余物进行纯化，得到米色固体形式的产物(4.2mg，10％)。HPLC(4分钟 10-90梯度)tR 1.78分钟；MS m/z 434.14[M+H]+。
                             实施例97-105
采用与实施例96的方法相似的方法来制备下面的实施例，只是用适 宜的胺代替氨。
表4


                             实施例106
3-[5-氨基-4-(3-吡嗪-2-基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰 胺的制备

向进行着搅拌的3-[5-氨基-4-(3-碘-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4- 甲基苯甲酰胺(130mg，0.27mmol)和2-三丁基甲锡烷基吡嗪(119mg， 0.32mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(催化量)并将该 混合物在微波中在160℃下加热15分钟。除去溶剂并将残余物溶解于 EtOAc中。将该有机物用水、盐水进行洗涤并将其浓缩。将该粗品物质用 制备型HPLC纯化，得到米色固体形式的所需的产物(6.2mg，5％)。HPLC (4分钟10-90梯度)tR 2.12分钟；MS m/z 439.19[M+H]+。
                             实施例107
3-[5-氨基-4-(3-吡啶-2-基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰 胺的制备

采用与实施例106的方法相似的方法，只是用2-三丁基甲锡烷基吡啶 代替2-三丁基甲锡烷基吡嗪。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 1.94分钟；MS m/z 438.26[M+H]+。
                             实施例108
3-[5-氨基-4-(吡啶-2-羰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制备

A.3-(5-氨基-4-氰基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺
将DIPEA(3.4g，26.5mmol)加入到N-环丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺 三氟乙酸盐(8.45g，26.5mmol)和2-乙氧基亚甲基丙二腈(3.2g，26.5mmol)在 EtOH(100mL)中的溶液中并将其在65℃下搅拌3小时。除去溶剂，将残 余物悬浮于EtOAc(约100mL)中并向该悬浮液中加入水。将固体产物滤 出。将滤液用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化， 用EtOAc洗脱。将过滤和色谱法获得的物质合并，得到米色固体形式的产 物(7.1g，96％)。
B.3-[5-氨基-4-(吡啶-2-羰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
在-20℃下，将环己基氯化镁(5mL，2.0M的Et2O溶液)滴加到2-碘吡 啶(1.03g，5mmol)在THF(15mL)中的溶液中。将混合物在该温度下搅拌20 分钟，然后向其中加入3-(5-氨基-4-氰基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲 酰胺(140mg，0.5mmol)，将其在室温下搅拌一整夜。通过加入K2CO3水溶 液终止反应，然后将该混合物用EtOAc进行萃取并将有机层用水和盐水进 行洗涤。用硅胶柱色谱进行纯化，用EtOAc进行洗脱，得到白色固体形式 的产物(60mg，33％)。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 2.09分钟；MS m/z 362.20 [M+H]+。
                             实施例108
3-(5-氨基-4-环戊烷羰基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的制备

采用与实施例17B的方法相似的方法，只是用3-[5-氨基-4-(3-氰基- 苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺代替3-(5-氨基-4-氰基-咪 唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺并用环戊基溴化镁代替苯基溴化镁。 HPLC(4分钟10-90梯度)tR 2.54分钟；MS m/z 353.19[M+H]+。
                             实施例110-126
采用与实施例109的方法相似的方法来制备下面的实施例，只是用适 宜的格氏试剂代替环戊基溴化镁。
表5.



                             实施例127
3-{5-氨基-4-[3-([1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-N-环丙 基-4-甲基苯甲酰胺的制备


A.3-[5-氨基-4-(3-肼基羰基甲氧基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4- 甲基苯甲酰胺
将化合物97A(300mg，0.69mmol)、肼基甲酸叔丁酯(182mg， 1.38mmol)、EDCI(263mg，1.38mmol)和HOBt(211mg，1.38mmol)溶解于 DMF(10mL，无水)中并将其在室温下搅拌2小时。除去溶剂，将残余物溶 解于EtOAc中，用水、K2CO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。然后 向其中加入TFA/DCE(5mL，1∶1)并将其在室温下搅拌30分钟。除去溶剂， 将残余物溶解于EtOAc中，用K2CO3水溶液洗涤并将其用Na2SO4干燥。 将残余物粗品用硅胶柱色谱纯化(EtOAc∶MeOH＝10∶1)，得到白色固体 形式的所需化合物(88mg，28％)。
B.3-{5-氨基-4-[3-([1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基)-苯甲酰基]-吡唑-1- 基}-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺
将原甲酸三甲酯(3mL)加入到化合物52B(48mg，0.11mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中并将其在室温下搅拌一整夜。除去溶剂，将该固体残余 物溶解于1，4-二噁烷中，向其中加入五滴HCl的二噁烷溶液(4M)，将该混 合物在微波下在120℃下加热30分钟。除去溶剂，将残余物溶解于EtOAc中，用水和盐水进行洗涤。将粗产物用制备型HPLC纯化，得到白色固体 形式的产物(3.3mg，6.7％)。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 2.07分钟；MS m/z 459.13[M+H]+。
                             实施例128
5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(2-甲基-环 己基)-酰胺的制备

A.5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
将5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 (1.0g，见实施例44)、LiOH(1.2g)在水/乙醇(15ml/20ml)中的溶液在50℃ 下加热一整夜。将该溶液用稀HCl(2M)中和并用乙酸乙酯(200ml×2)进行 萃取，用Na2SO4干燥。在减压下蒸除溶剂并向其中加入乙酸乙酯和乙醚。 将所得的固体滤出，得到所需的5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基苯 基)-1H-吡唑-4-甲酸(0.8g；收率：88％)。
B.5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(2-甲 基-环己基)-酰胺
将5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸 (21mg)、2-甲基环己基胺(10mg)、EDCI(28mg)和HOBt(12mg)在DMF (0.75ml)中的溶液在室温下反应24小时。向其中加入水(4ml)并将该溶液用 乙酸乙酯进行萃取(3mL×2)。然后，将有机相用水(3mL)进行洗涤，用 Na2SO4干燥并蒸发。将残余物用制备型TLC板纯化，得到所需的产物5- 氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(2-甲基环己基)- 酰胺(19mg，70％)。HPLC(4分钟梯度)tR 2.34分钟；MS m/z 396.31 [M+H]+。
                             实施例129-156
采采用与实施例128的方法相似的方法制备下面的实施例，只是用适 宜的胺代替2-甲基环己基胺。
表6





                             实施例157
5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(2，2-二甲基- 丙基)-酰胺的制备

采用与实施例128的方法相似的方法，只是用新戊基胺代替异丙基胺。 HPLC(4分钟10-90梯度)tR 2.19分钟；MS m/z 370.32[M+H]+。
                             实施例158
5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-乙基-吡咯 烷-2-基甲基)-酰胺的制备

采用与实施例128的方法相似的方法，只是用2-(氨基甲基)-1-乙基吡 咯烷代替异丙基胺。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 1.41分钟；MS m/z 411.25 [M+H]+。
                             实施例159
5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(2-吡咯烷-1- 基-乙基)-酰胺的制备

采用与实施例128的方法相似的方法，只是用1-(2-氨基乙基)吡咯烷 代替异丙基胺。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 1.34分钟；MS m/z 397.22 [M+H]+。
                             实施例160
5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸环己基-甲基- 酰胺的制备

用与实施例57的方法相似的方法，只是用N-甲基环己基胺代替异丙 基胺。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 2.37分钟；MS m/z 396.3[M+H]+。
                             实施例161
3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的制备

A.3-[5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-吡唑-1-基]-4-甲基苯甲酸
向进行着搅拌的肼2(32.5g，0.160mol，1.0当量)在乙醇(3.6L)中的溶液 中加入1(60g，0.160mol，1.0当量，制备：国际专利申请号WO 02/57101A1， 第84页))和三乙胺(16.56g，0.16mol，1.0当量)并将该混合物加热至65℃。 当温度达到65℃时所有的固体都溶解。在冷却后，将该固体滤出，得到 淡褐色固体形式的酸3(22g，30％)。HPLC(Waters X-Terra 5微米C18柱 4.6mm×250mm，1.0mL/min，流动相：含0.1％TEA的H2O/乙腈40/60，30 分钟洗脱)tR 6.74分钟，纯度为95.2％；
B.3-[5-氨基-4-(3-碘苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
向进行着搅拌的酸3(21g，0.0469mol，1.0当量)在DMF(30ml)中的溶 液中加入EDCI(17g，0.0886mol，2.0当量)、HOBt(12.6g，0.0939，2.0当量) 和二异丙基乙基胺(24.2g，0.18mol，4.0当量)并将该溶液在室温下搅拌15分 钟，加入环丙基胺(10.7g，0.0939，2.0当量)并将该反应搅拌1小时。将该混 合物加入到水中，将其用EtOAc(1L)萃取并用水(2×200ml)和盐水(200ml) 进行洗涤，用无水硫酸钠并将其浓缩。将该产物通过快速硅胶色谱纯化， 用8/2EtOAc/己烷洗脱，得到褐色油状物形式的产物。通过用异丙醚(1L) 研磨对该产物进一步进行纯化，将其在真空下干燥，得到米白色固体形式 的酰胺4(12g，50％)。
C.3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺
在N2下向进行着搅拌的碘化物4(7.4g，0.015mol，1.0当量)在N，N-二 甲基甲酰胺(25ml)中的溶液中加入氰化铜。将所得的悬浮液回流1小时。 用TLC对该反应进行监测并检查其是否进行完全。停止加热并将该反应混 合物冷却至80℃。向其中加入冰水(15ml)、25％的氨水(15ml)和乙酸乙酯 (50ml)以终止反应。将该混合物过滤以除去固体。从该滤液中分离出有机 层。将有机层用水、饱和盐水进行洗涤并用无水硫酸钠干燥。在减压下除 去溶剂并将该粗品在60℃下在高真空下进行干燥，然后用柱色谱对其进 行纯化，用乙酸乙酯洗脱得到米白色固体形式的产物(3g，51％)。HPLC (Waters X-Terra 5微米C18柱4.6mm×250mm，1.0mL/min，流动相：含 0.1％TEA的H2O/乙腈70/30，洗脱30分钟)tR 23.70分钟，纯度为 99.4％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(t，J＝2.9Hz，1H)，8.06(t，J＝ 2.7Hz，1H)，8.04(m，1H)，7.85(t，J＝2.5Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.81(d，J＝ 1.8Hz，1H)，7.95(d，J＝1.6Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)， 7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，6.41(s，1H)，5.94(s，2H)，2.88(m，1H)，2.24(s，3H)， 0.86(dd，J＝6.9，6.1Hz，2H)0.61(m，2H)ppm；13C NMR(400MHz， CDCl3)δ186.6，167.2，151.5，141.3，140.7，140.3，135.1，134.5，134.0，132.2， 131.8，129.5，128.7，126.2，118.1，113.0，103.7，30.9，23.2，17.7，6.8ppm。
                             实施例162
3-[5-氨基-4-(3-吡嗪-2-基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰 胺的制备

A.3-[5-氨基-4-(3-溴苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺 的制备
在-40℃及N2下，向3-溴-1-碘苯(2.82g)在THF(20mL)中的溶液中加 入环己基氯化镁(2M THF溶液，6mL)。将该溶液在-40℃至0℃下保持20 分钟，然后向其中加入3-(5-氨基-4-氰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲 酰胺(0.18g)并将该反应在室温下保留1小时。然后，向其中加入HCl(4M， 20mL)并将该混合物在室温下保持两天。将该混合物用K2CO3溶液中和并 用EtOAc(2×100mL)进行萃取，将所合并的有机物用Na2SO4干燥，浓缩。 用柱色谱对粗产物进行纯化(EtOAc)，得到所需的产物(0.15g，54％)。HPLC (4分钟10-90梯度)tR 1.85分钟；MS m/z 438.10，441.07[M+H]+。
B.3-[5-氨基-4-(3-吡嗪-2-基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰 胺的制备
将3-[5-氨基-4-(3-溴苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺 (60mg)、2-三丁基甲锡烷基吡嗪(120μL)和四(三苯基膦)钯(0)(30mg)在1，4- 二噁烷(0.8mL)中的溶液在微波辐射下在160℃下加热25分钟。向其中加 入水(3ml)并将该混合物用乙酸乙酯(4mL×2)萃取。蒸除溶剂并用制备型 TLC(EtOAc∶MeOH＝10∶1)进行纯化，得到所需的产物(38mg，63％)。 HPLC(4分钟10-90梯度)tR 2.18分钟；MS m/z 439.27[M+H]+。
                             实施例163
3-[5-氨基-4-(3-嘧啶-5-基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺 的制备

采用与实施例162的方法相似的方法，只是用4-三丁基甲锡烷基嘧啶 代替2-三丁基甲锡烷基吡嗪。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 1.93分钟；MS m/z 439.19[M+H]+。
                             实施例164
3-[5-氨基-4-(3-嘧啶-5-基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺 的制备

采用与实施例162的方法相似的方法，只是用2-三丁基甲锡烷基吡啶 代替2-三丁基甲锡烷基吡嗪。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 2.04分钟；MS m/z 438.25[M+H]+。
                             实施例165
3-[5-氨基-4-(3-嘧啶-2-基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺 的制备

采用与实施例162的方法相似的方法，只是用2-三丁基甲锡烷基嘧啶 代替2-三丁基甲锡烷基吡嗪。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 2.49分钟；MS m/z 439.24[M+H]+。
                             实施例166
5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基苯基)-4-甲基磺酰基苯甲酰基-1H- 咪唑的制备

将5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基苯基)-4-甲基磺酰基苯甲酰基 -1H-咪唑(64mg)和Oxone(242mg)在水/甲醇(2ml/2ml)中的溶液在室温下 反应2小时。将该溶液蒸发并向其中加入THF/MeOH(2ml/2ml)。将该混合 物加热至有机物溶解并对其进行过滤。将滤液减压浓缩并将残余物用制备 型HPLC纯化得到产物(1.6mg)。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 1.90分钟；MS m/z 439.15[M+H]+。
                             实施例167
5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基苯基)-4-[3-(5-甲基)噁二唑-3-基苯甲 酰基]-1H-咪唑的制备

将N-羟基-3-碘苄脒(1.31g)、乙酸酐(1mL)和催化量的对-甲苯磺酸的混 合物在乙酸(10mL)中在90℃下加热6小时。蒸除溶剂并向其中加入水和 甲醇(1∶1；100mL)。将所得的沉淀滤出，得到所需的产物(1.1g)。
在-20℃及N2下，向3-(3-碘苯基)-5-甲基噁二唑(0.286g)在THF(15ml) 中的溶液中加入环戊基溴化镁(2M，1.1mL)。使其温度逐渐升至5-10℃。升 至该温度约需20分钟。然后，向其中加入5-氨基-1-(5-环丙基氨基甲酰基 -2-甲基苯基)-4-氰基咪唑(96mg)并将该反应在室温下保持0.5小时。然后， 向其中加入稀HCl(4M，12mL)并将该反应在60℃下加热3小时。在将其 在水和乙酸乙酯之间进行分配后，将终产物用柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/ 己烷＝1∶1)。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 2.03分钟；MS m/z 443.20 [M+H]+。
                             实施例168
3-(5-氨基-4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯甲酰基}-吡唑-1-基)-N- 环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制备

A.3-{5-氨基-4-[3-(2-溴-乙氧基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-N-环丙基-4-甲 基苯甲酰胺
在0℃下，向3-[5-氨基-4-(3-羟基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4- 甲基-苯甲酰胺(472mg，1.26mmol)在THF(无水，20mL)中的溶液中加入2- 溴乙醇(785mg，6.3mmol)、PPh3(1.3g，5.04mmol)和偶氮二羧酸二乙酯 (877mg，5.04mmol)并将该混合物在室温下搅拌72小时。向其中加入NH4Cl水溶液并将THF层分离出来。用EtOAc对水层进行萃取。将所合并的有 机层用盐水进行洗涤，用制备型HPLC进行纯化，得到白色固体形式的产 物(360mg，59％)。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 2.72分钟；MS m/z 483.14/485.09[M+H]+。
B.3-(5-氨基-4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯甲酰基}-吡唑-1- 基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺
向3-{5-氨基-4-[3-(2-溴乙氧基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-N-环丙基-4-甲 基-苯甲酰胺(24mg，0.05mmol)在EtOH(1ml)中的悬浮液中加入1-甲基哌 嗪(100mg，1mmol)并将该混合物在80℃下搅拌一整夜。除去溶剂，将残余 物溶解于EtOAc中，用水洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂，得到无色油 状物形式的所需的产物(18mg，72％)。HPLC(4分钟梯度)tR 1.33分钟； MS m/z 503.29[M+H]+。
                             实施例169
3-[5-氨基-4-(3-{2-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙氧基}-苯甲酰基)-吡唑-1- 基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制备

采用与实施例168的方法相似的方法，只是用2-[二-(2-羟基乙基)-氨 基]-乙醇代替1-甲基哌嗪。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 1.39分钟；MS m/z 508.24[M+H]+。
                             实施例170
3-{5-氨基-4-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-N-环丙基 -4-甲基-苯甲酰胺的制备

采用与实施例168的方法相似的方法，只是用2-二甲基氨基乙醇代替 1-甲基哌嗪。HPLC(4分钟10-90梯度)tR 1.59分钟，MS m/z 448.22[M+H]+。
                             实施例171
3-{5-氨基-4-[3-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-N-环丙基-4- 甲基苯甲酰胺的制备

A.3-{5-氨基-4-[3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯甲酰基]- 吡唑-1-基}-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
向进行着搅拌的溶解于DMF(4ml)中的3-[5-氨基-4-(3-羟基-苯甲酰 基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(75mg，0.2mmol)和4-氯甲基-2，2- 二甲基-[1，3]二氧戊环(36mg，0.24mmol)的溶液中加入K2CO3并将该混合物 在150℃下在微波炉中加热2小时。除去溶剂，将残余物溶解于EtOAc中，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并将其浓缩。将残余物用柱色谱进 行纯化(EtOAc∶Hex＝3∶1)，得到无色油状物形式的产物(18mg，18％)。 HPLC(4分钟梯度)tR 2.57分钟；MS m/z 491.11[M+H]+。
B.3-{5-氨基-4-[3-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-N-环丙 基-4-甲基苯甲酰胺
将化合物171A(10mg)溶解于HOAc(1ml)中，向其中加入0.5ml水并 将该混合物在50℃下搅拌一整夜。除去溶剂并将残余物用制备型TLC (EtOAc)进行纯化，得到淡黄色油状物形式的产物(4.1mg，45％)。HPLC(4 分钟10-90梯度)tR 1.73分钟；MS m/z 451.21[M+H]+。
                             实施例172
3-(5-氨基-4-{3-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-吡唑-1-基)-N-环丙基 -4-甲基-苯甲酰胺的制备

向进行着搅拌的3-{5-氨基-4-[3-(2-溴乙氧基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-N- 环丙基-4-甲基-苯甲酰胺(24mg，0.05mmol)和4-氯苯酚(128mg，1mmol)在 DMF(1mL)中的溶液中加入K2CO3(138mg，1mmol)并将该混合物在100℃ 下搅拌2小时。将该混合物冷却并将固体滤掉。将滤液浓缩并用制备型 HPLC纯化，得到米色固体形式的产物(10mg，38％)。HPLC(4分钟10-90 梯度)tR 2.77分钟；MS m/z 531.21[M+H]+。
                             实施例173
3-{5-氨基-4-[3-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-N-环丙基-4- 甲基-苯甲酰胺的制备

向进行着搅拌的3-[5-氨基-4-(3-氨基甲酰基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N- 环丙基-4-甲基苯甲酰胺(120mg)在DMF(2mL)中的溶液中加入N，N-二甲 基甲酰胺二甲缩醛(5ml)并将该溶液在80℃下搅拌一整夜。除去溶剂，将 残余物溶解于AcOH(5ml)中，向其中加入肼单水合物(3ml)并将该混合物 在90℃下搅拌一整夜。将该溶液用盐酸酸化至pH～1并将其在80℃下搅 拌一整夜。除去溶剂并将残余物重新悬浮于EtOAc中，然后用K2CO3水 溶液、水和盐水进行洗涤，并将其浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱纯化，用 EtOAc洗脱，得到白色固体形式的产物(65mg，51％)。HPLC(4分钟10-90 梯度)tR 1.58分钟；MS m/z 428.18[M+H]+。
                             实施例174
3-{5-氨基-4-[3-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲酰基]-吡唑-1-基}-N-环丙基-4-甲 基-苯甲酰胺的制备

采用与实施例173的方法相似的方法，只是用3-[5-氨基-4-(3-氨基甲 酰基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺代替3-[5-氨基-4-(3- 氨基甲酰基-苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺。HPLC(4分 钟10-90梯度)tR 1.58分钟；MS m/z 428.24[M+H]+。
                             实施例175
可以用下面的体外试验来证明本发明所提供的化合物抑制细胞因子 的合成或其活性的能力。
p38激酶的产生
用PCR克隆人p38α和β的cDNA。将该α和βcDNA亚克隆到DEST2 质粒(Gateway，InVitrogen)中。将His6-p38融合蛋白在大肠杆菌(E.coli)中 进行表达并用Ni+2-NTA-琼脂糖通过亲合色谱将其由细菌溶胞产物进行纯 化。通过与组成活性的MKK6一起进行培养而将His6-p38蛋白活化。通 过亲合色谱法将活性p38与MKK6分开。用与Raingeaud等人[Mol.Cell. Biol.，1247-1255(1996)]的方法相似的方法来产生组成活性的MKK6。
由LPS-刺激的PBMC产生TNF-α
由健康志愿者获得肝素化的人全血。用Accu-paque密度梯度离心由 人全血纯化出外周血单核细胞(PBMC)并将其以5×106/ml的浓度重新悬浮 于试验培养基(包含10％胎牛血清的RPMI培养基)中。将175μL细胞悬浮 液与10μL试验化合物(在4％DMSO中)一起在96-孔组织培养板中在室温 下培养30分钟。然后，向该细胞悬浮液中加入15μL LPS(13.33μg/ml储 备液)并将该板在37℃下在包含5％CO2的潮湿气氛下培养18小时。在培 养后，收集培养基并将其储存在-20℃下。
将THP-1细胞(TIB-202，ATCC)进行洗涤并将其以1×105/ml的密度 重新悬浮于试验培养基(包含3％胎牛血清的RPMI培养基)中。将175μL 细胞悬浮液与10μL试验化合物(在4％DMSO中)一起在96-孔组织培养板 中在室温下培养30分钟。然后，向该细胞悬浮液中加入15μL LPS (13.33μg/ml储备液)并将该板在37℃下在包含5％CO2的潮湿气氛下培养 18小时。在培养后，对培养基进行收集并将其储存在-20℃下。
用标准ELISA试剂盒对培养基中的TNF-α浓度进行定量(BioSource International，Camarillo，CA)。用四参数逻辑曲线(SigmaPlot，SPSS，Inc.) 来计算实验化合物的TNF-α浓度和IC50值(将LPS-刺激的TNF-α产生抑 制50％的化合物浓度)。
p38α试验
所用的p38α试验是以测量通过NADH氧化在感兴趣的反应中释放的 ADP为基础的，测量结果通过与丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶反应结合而获 得。该试验是在384-孔UV-板中进行的。终体积为25μL，其是通过加入 2.5μL溶解于10％DMSO中的化合物、17.5μL试验缓冲液和5μL ATP制 得的。试验缓冲液包含下面的试剂从而给出了如下在该试验中的终浓度： 25mM HEPES、20mM 2-甘油磷酸酯，pH 7.6、10mM MgCl2、0.1mM原钒 酸钠、0.5mM磷酸烯醇丙酮酸、0.12mM NADH、3.1mg/ml LDH、6.67mg/ml 丙酮酸激酶、0.25mM肽底物、2mM DTT、0.005％吐温80和20nM得自 Upstate的p38α激酶。将试验化合物与p38α激酶一起预培养60分钟并通 过加入ATP至0.15mM的终浓度来开始该反应。用SpectraMax板式-读 数分光光度计在340nm下在37℃下对该反应速率测量10分钟。用 SigmaPlot通过非线性最小二乘法回归对抑制数据进行分析。
LPS-刺激的小鼠的TNF-α产生
给小鼠(Balb/c雌性，6-8周大，Taconic Labs；n＝8/治疗组)腹膜内注射 悬浮于无菌生理盐水中的脂多糖(LPS)(50μg/kg大肠杆菌(E.coli)菌株 0111：B4，Sigma)。九十分钟后，通过吸入CO2:O2使小鼠安静并取血液。 分离出血清并根据制造商的指导(BioSource International)用商业化ELISA 分析对TNF-α浓度进行分析。在LPS注射前，在不同的时间将试验化合 物口服给药。将化合物以在各种基质或增溶剂中的悬浮液或溶液的形式进 行给药。
结果
本文所列举的化合物在上面的试验中都表现出作为p38激酶抑制剂的 活性。本发明所提供的某些化合物的p38抑制活性如下表所示。对于p38 激酶IC50值而言，“+++”表示＜1μM，“++”表示为1.0至10μM，“+” 表示＞10μM。   实施例  p38αIC50   1  +++   2  +++   3  ++   4  +++   5  ++   6  +++   7  +++   8  +++   9  +++   10  +++   18  +++   29  +++   30  +++   33  +++   34  +++   48  +++   49  +++
  实施例  p38αIC50   50  +++   52  +++   53  +++   76  +++   87  +++   128  +++   129  +++   135  +++   148  +++   171  +++
因为各种修改对于本领域技术人员而言是显而易见的，所以所要求的 主题仅受到所附权利要求的限制。