雄激素受体(AR)属于甾体/甲状腺激素核受体的超级家族，该家 族的其它成员包括雌激素受体、孕酮受体、糖皮质激素受体和盐皮 质激素受体。AR在人体的各种组织中表达，是通过雄激素例如睾酮 (T)和二氢睾酮(DHT)的生理和病理生理作用介导的受体。在结构上， AR由三个主要功能域组成：配体结合域(LBD)、DNA结合域和氨基 末端域。与AR结合并且模拟内源性AR配体作用的化合物称作AR 激动剂，而抑制内源性AR配体作用的化合物称作AR拮抗剂。
与AR结合的雄激素配体提供配体/受体复合物，接着它移位至 细胞核内，与存在于细胞核内的靶基因的启动子或者增强子区的调 节DNA序列(称作雄激素应答元件)结合。下一步募集(Recruited)称作 辅因子的其它蛋白质，它们与受体结合，导致基因转录。
雄激素疗法已用于治疗各种男性疾病，例如生殖障碍和原发性 或者继发性男性性腺机能减退。另外，各种天然或合成的AR激动剂 已被临床研究用于治疗肌肉骨骼疾病，例如骨病、血细胞生成障碍、 神经肌肉疾病、风湿病、消瘦性疾病，并且可用于激素替代疗法 (HRT)，例如女性雄激素缺乏。另外，AR拮抗剂例如氟他胺和比卡 鲁胺已用于治疗前列腺癌。因此，现有的能够以组织选择性方式激 活(“激动”)AR功能的化合物是有用的，它们可提供所需的雄激素 的骨和肌合成作用，而无负性雄激素性质例如可导致女性男性化和 高密度脂蛋白胆固醇(HDL)。
在最近的研究中，采用睾酮和雌激素联合给药，已证明雄激素 对经绝后骨质疏松症的有益作用[Hofbauer等，Eur.J.Edocrinol.140： 271-286(1999)]。在一项大规模的2年双盲对比研究中，口服结合雌 激素(CEE)和甲睾酮联合用药证实能有效促进脊椎和髋中的骨质自然 增生，而单独使用结合雌激素疗法可预防骨丢失[J.Reprod.Med.，44： 1012-1020(1999)]。
此外，有证据显示用CEE和甲睾酮治疗的妇女热潮红减少；然 而，这些妇女中的30％患有痤疮和面毛明显增加，一种所有现在使 用的雄激素药物疗法的并发症[Watts等，Obstet.Gynecol.，85：529-537 (1995)]。另外，如在其它的研究中观察到的，将甲基睾酮加入CEE 显著减少HDL水平。因此，潜在的女性男性化和目前使用的雄激素 治疗对脂类代谢的影响为开发骨组织选择性雄激素受体激动剂提供 合理性。
雄激素在男性骨代谢中起着重要作用，[Anderson等，“Androgen supplementation in eugonadal men with osteoporosis-effects of six months of treatment on bone mineral density and cardiovascular risk factors(给患 有骨质疏松症的eugonadal男性补充雄激素-六个月治疗对骨矿物质密 度和心血管风险因素的影响)”，Bone，18：171-177(1996)]。甚至在患 有骨质疏松症的eugonadal男性中，对睾酮治疗的治疗学反应提供雄 激素发挥重要的骨合成作用的证据。肌内给予250mg的睾酮酯5-6 个月，平均腰椎BMD从0.799g/cm2增加至0.839g/cm2。因此，SARMs 可用于治疗男性骨质疏松症。
雄激素缺乏发生在前列腺癌(转移性)D期的男性中，他们经历 了雄激素剥夺疗法(ADT)。通过长效GnRH激动剂实现内分泌睾丸切 除术，同时用AR拮抗剂补充雄激素受体阻断作用。对激素剥夺疗法 的反应是，这些男性出现热潮红、显著骨丢失、虚弱和疲劳。在患 有前列腺癌D期男性与那些没有接受ADT患者相比的前瞻性(pilot) 研究中，接受一年以上ADT男性的骨质减少(50％比38％)和骨质疏 松症(38％比25％)更为常见[Wei等，Urology，54：607-611(1999)]。经 历ADT的男性腰椎BMD显著降低。因此，在骨和肌肉中缺乏拮抗 作用的、用于前列腺的组织选择性AR拮抗剂单独或者作为传统ADT 的辅助药物可用于治疗前列腺癌[仍参见例如A.Stoch等，J.Clin. Endocrin.Metab.，86：2787-2791(2001)]。
组织选择性AR拮抗剂也可以治疗绝经后妇女的多囊性卵巢综 合征，见C.A.Eagleson等“Polycystic ovarian syndrome：evidence that flutamide restores sensitivity of the gonadotropin-releasing hormone pulse generator to inhibition by estradiol and progesterone(多囊性卵巢综合 征：氟他胺恢复促性腺激素相关激素脉冲发生器对雌二醇和孕酮抑 制的敏感性的证据)”，J Clin.Endocrinol.Metab.，85：4047-4052 (2000)。
SARMs还可用于治疗某些造血障碍如雄激素刺激肾肥大和促红 细胞生成素(EPO)产生。在引入重组人EPO之前，雄激素用于治疗由 慢性肾衰竭引起的贫血。另外，发现雄激素增加患有非严重发育不 全贫血症和骨髓发育不良综合征的贫血患者血清EPO水平。治疗贫 血症需要选择性作用，例如可由SARMs提供。
SARMs还可具有作为治疗肥胖辅助用药的临床价值。该降低身 体脂肪的方法得到通过给予肥胖患者雄激素减少其皮下和内脏腹部 脂肪的发表的观察资料的支持[J.C.Lovejoy等，“Oral anabolic steroid treatment，but not parenteral androgen treatment，decreases abdominal fat in obese，older men(口服合成代谢甾体治疗，而非肠胃外雄激素治疗， 减少肥胖老年男性的腹部脂肪)”，Int.J.Obesity，19：614-624(1995)]， [J.C.Lovejoy等，“Exogenous Androgens Influence Body Composition and Regional Body Fat Distribution in Obese Postmenopausal Women-A Clinical Research Center Study(内源性雄激素影响肥胖经绝后妇女身 体组成和局部身体脂肪分布—一项临床研究中心的研究)”，J.Clin. Endocrinol.Metab.，81：2198-2203(1996)]。因此，避免了不必要的雄 激素样作用的SARMs有益于治疗肥胖。
雄激素受体激动剂还可有抗神经变性疾病例如早老性痴呆(AD) 的治疗价值。J.Hammond等，“Testosterone-mediated neuroprotection through the androgen receptor in human primary neurons(通过人初生神 经元中的雄激素受体的睾酮介导的神经保护)”，J.Neurochem.，77： 1319-1326(2001)报道了雄激素通过雄激素受体引起神经保护能力。 Gouras等报道睾酮减少Alzheimer’sβ-淀粉状肽分泌，因而可用于治 疗AD[(Proc.Nat.Acad.Sci.，97：1202-1205(2000))。[S.Papasozomenos， “Testosterone prevents the heat shock-induced over activation of glycogen synthase kinase-3βbut not of cyclin-dependent kinase 5 and c-Jun NH2- terminal kinase and concomitantly abolishes hyperphosphorylation ofτ： Implications for Alzheimer’s disease”(睾酮防止过度激活糖原合成激酶 -3β但未激活依赖细胞周期蛋白的激酶5和c-Jun NH2-末端激酶引起 的心脏休克，同时取消τ的超磷酸化：与早老性痴呆有关)，Proc.Nat. Acad.Sci.，99：1140-1145(2002)]也阐述了通过抑制涉及AD进程的蛋 白质超磷酸化的机理。
雄激素受体激动剂还可具有对肌肉状况和力量有益的作用。近 新的研究证实“Physiologic androgen replacement in healthy， hypogonadal men is associated with significant gains in fat-free mass， muscle size and maximal voluntary strength(经生理学的雄激素替代治 疗的健康、性腺机能低下的男性明显增加无脂肪体、肌肉体积和最 大随意力)”，[S.Bhasin等，J.Endocrin.，170：27-38(2001)]。
雄激素受体调节剂可用于治疗男性和女性性欲低下。雄激素缺 乏的男性与性欲减少有关。S.Howell等，Br.J.Cancer，82：158-161。 低雄激素水平导致许多妇女在其生殖后期性兴趣下降。S.Davis，J. Clin.Endocrinol.Metab.，84：1886-1891(1999)。在一项研究中，循环 游离的睾酮与性欲正相关。同上。在另一项研究中，给原发性或继 发性肾上腺功能不足的妇女提供生理性DHEA替代治疗(50mg/日)。 与使用空白剂的妇女相比，使用DHEA的妇女表现出性想法、性兴 趣和性满足增加。W.Arlt等，N Engl.J.Med.341：1013-1020(1999)，同 样见K.Miller，J.Clin.Endocrinol.Metab.，86：2395-2401(2001)。
另外，雄激素受体调节剂还可用于治疗认知力损害。在最近的 研究中，单独或与大剂量口服的甲睾酮联合给予绝经后妇女口服的 大剂量雌激素4个月。在该4个月激素治疗前后进行认识测试。该 研究发现联用雌激素(1.25mg)和甲睾酮(2.50mg)的妇女在搭建 (Building Memory)记忆工作中保持稳定的表现水平，而单独使用雌激 素(1.25mg)的妇女表现下降。A.Wisniewski，Horm.Res.58：150-155 (2002)。
发明概述
本发明涉及结构式I化合物：

或其药学上可接受的盐或立体异构体、其用途及其药用组合物。
这些化合物是有效的雄激素受体激动剂，尤其是有效的选择性 雄激素受体激动剂(SARMs)。因而，它们可用于治疗雄激素缺乏导致 的或可通过给予雄激素缓解的病症。
本发明还涉及含本发明化合物和药学上可接受的载体的药用组 合物。
在本发明中，发明人用一系列体外细胞试验鉴别了作用与 SARMs相同的化合物，此类化合物表现为配体介导AR的激活，例 如(i)N-C相互作用，(ii)转录抑制，和(iii)转录激活。用上述方法鉴 别的本发明SARM化合物在体内表现为组织选择性AR兴奋活性， 即兴奋骨骼(刺激啮齿类动物的骨质疏松症模型的骨骼形成)，而在前 列腺中拮抗(对阉割的啮齿动物的前列腺生长影响最小，拮抗由AR 激动剂引起的前列腺生长)。
认为是SARMs的本发明化合物可用于治疗雄激素缺乏导致的或 可通过给予雄激素缓解的疾病或病症。用于单一疗法或与骨吸收抑 制剂例如双膦酸盐(酯)、雌激素、SERMs、组织蛋白酶K抑制剂、avβ3 整联蛋白受体拮抗剂、降钙素和质子泵抑制剂联用的此类化合物治 疗女性和男性的骨质疏松症的效果理想。它们还可与刺激骨骼形成 的药物例如甲状旁腺激素或其类似物联用。本发明SARM化合物还 可用于治疗前列腺疾病，例如前列腺癌和良性前列腺增生(BPH)。此 外，本发明化合物表明对皮肤的影响最小(痤疮和面部汗毛生长)，因 而可用于治疗多毛症。另外，本发明化合物可刺激肌肉生长，因而 可用于治疗少肌症和虚弱。它们可用于减少内脏脂肪治疗肥胖。另 外，本发明化合物在中枢神经系统可出现雄激素兴奋作用，因而可 用于治疗血管舒缩症状(热潮红)，和用于增加能量和性欲。它们可用 于治疗早老性痴呆。
因为其修复骨骼的能力，本发明化合物还可单独或作为GnRH 激动剂/拮抗剂疗法的辅助药用于治疗前列腺癌或可用作抗雄激素疗 法的替代，因为其在前列腺中拮抗雄激素；和使骨耗竭最少。另外， 由于其修复骨骼的能力，本发明化合物可作为辅助药和抗雄激素一 起用于治疗胰腺癌，或由于其抗雄激素性质而用作单一疗法，提供 超过传统抗雄激素保骨(of being bone-sparing)疗法的优势。另外，本 发明化合物可增加血细胞例如红血细胞和血小板的数量，因而可用 于治疗造血细胞障碍例如再生障碍性贫血。因此，鉴于其上述组织 选择性雄激素受体兴奋作用，对于激素替代疗法治疗性腺机能低下(雄 激素缺乏)男性，本发明化合物是理想的。
发明详述
本发明涉及用作雄激素受体激动剂，尤其用作选择性雄激素受 体激动剂的化合物。本发明化合物用结构式I及其药学上可接受的盐 或立体异构体描述：

其中：
X是氢或卤素；
Z是氢、CF3、羰基C1-3烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-3烷基和羟 甲基，其中所述烷基和烷氧基任选被1至7个氟原子取代；
代表选自以下的基团：
具有0、1、2、3或4个选自N、O和S杂原子的5元或6元单 芳环系，
9元至14元多环系，其中一个或多个环是芳族的，而其中多环 系具有0、1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；
R1、R2、R3和R4各自独立选自：
1)氢，
2)卤素，
3)C1-8烷基，
4)氨基C0-6烷基，
5)C1-6烷基氨基C0-6烷基，
6)(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，
7)C1-6烷氧基C0-6烷基，
8)羟基羰基C0-6烷基，
9)C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，
10)羟基羰基C1-6烷氧基，
11)羟基C0-6烷基，
12)氰基，
13)全氟C1-4烷基，
14)全氟C1-4烷氧基，
15)C0-6烷基羰基，
16)C1-6烷基羰基氧基，
17)C1-6烷基羰基氨基，
18)C1-6烷基磺酰基氨基，
19)C1-6烷氧基羰基氨基，
20)C1-6烷基氨基羰基氨基，
21)(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，以及
22)(C1-6烷基)2氨基羰基氧基，
而其中
R1和R2与其连接的碳原子一起可任选形成螺-C3-6环烷基或氧代 基，
R3和R4与其连接的碳原子一起可任选形成螺-C3-6环烷基或氧代 基，和
R1、R2、R3和R4各自独立任选被一个或多个R9取代，
R5、R6和R7各自独立选自：
1)氢，
2)卤素，
3)(羰基)0-1C1-10烷基，
4)(羰基)0-1C2-10链烯基，
5)(羰基)0-1C2-10炔基，
6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，
7)C3-8环烷基C0-10烷基(羰基)0-1，
8)(C3-8)杂环基C0-10烷基(羰基)0-1，
9)C1-4酰基氨基C0-10烷基，
10)C0-10烷基氨基C0-10烷基，
11)C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，
12)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，
13)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
14)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
15)C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
16)C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
17)(C3-8环烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
18)(C3-8杂环基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
19)C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，
20)(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，
21)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，
22)C0-10烷基氨基羰基氨基，
23)C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基氨基，
24)(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，
25)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，
26)C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
27)C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
28)C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
29)芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
30)(C1-10烷基)2氨基羰基，
31)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，
32)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
33)C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，
34)C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，
35)羧基C0-10烷基氨基，
36)羧基C0-10烷基，
37)羧基芳基，
38)羧基C3-8环烷基，
39)羧基C3-8杂环基，
40)C1-10烷氧基，
41)C1-10烷氧基C0-10烷基，
42)C1-10烷基羰基氧基，
43)C3-8杂环基C0-10烷基羰基氧基，
44)C3-8环烷基C0-10烷基羰基氧基，
45)芳基C0-10烷基羰基氧基，
46)C1-10烷基羰基氧基氨基，
47)C3-8杂环基C0-10烷基羰基氧基氨基，
48)C3-8环烷基C0-10烷基羰基氧基氨基，
49)芳基C0-10烷基羰基氧基氨基，
50)(C0-10烷基)2氨基羰基氧基，
51)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
52)(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
53)(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
54)羟基C0-10烷基，
55)羟基羰基C0-10烷氧基，
56)羟基羰基C0-10烷氧基，
57)C1-10烷硫基，
58)C1-10烷基亚硫酰基，
59)芳基C0-10烷基亚硫酰基，
60)C3-8杂环基C0-10烷基亚硫酰基，
61)C3-8环烷基C0-10烷基亚硫酰基，
62)C1-10烷基磺酰基，
63)芳基C0-10烷基磺酰基，
64)C3-8杂环基C0-10烷基磺酰基，
65)C3-8环烷基C0-10烷基磺酰基，
66)C1-10烷基磺酰基氨基，
67)芳基C1-10烷基磺酰基氨基，
68)C3-8杂环基C1-10烷基磺酰基氨基，
69)C3-8环烷基C1-10烷基磺酰基氨基，
70)氰基，
71)硝基，
72)全氟C1-6烷基，以及
73)全氟C1-6烷氧基；
R5、R6和R7各自独立任选被一个或多个R9取代；
R8选自：
1)氢，
2)卤素，
3)(羰基)0-1C1-10烷基，
4)(羰基)0-1C2-10链烯基，
5)(羰基)0-1C2-10炔基，
6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，
7)C3-8环烷基C0-10烷基(羰基)0-1，
8)C1-4酰基氨基C0-10烷基，
9)C0-10烷基氨基C0-10烷基，
10)C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基
11)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，
12)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
13)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
14)C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
15)C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
16)(C3-8环烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
17)(C3-8杂环基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
18)C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，
19)(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，
20)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，
21)C0-10烷基氨基羰基氨基，
22)C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基氨基，
23)(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，
24)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，
25)C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
26)C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
27)C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
28)芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
29)(C1-10烷基)2氨基羰基，
30)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，
31)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
32)C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，
33)C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，
34)羧基C0-10烷基氨基，
35)羧基C0-10烷基，
36)羧基C3-8环烷基，
37)C1-10烷氧基，
38)C1-10烷氧基C0-10烷基，
39)C1-10烷基羰基氧基，
40)C3-8杂环基C0-10烷基羰基氧基，
41)C3-8环烷基C0-10烷基羰基氧基，
42)芳基C1-10烷基羰基氧基，
43)C0-10烷基羰基氧基氨基，
44)C3-8杂环基C0-10烷基羰基氧基氨基，
45)C3-8环烷基C0-10烷基羰基氧基氨基，
46)芳基C0-10烷基羰基氧基氨基，
47)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，
48)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
49)(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
50)(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
51)羟基C0-10烷基，
52)羟基羰基C0-10烷氧基，
53)羟基羰基C0-10烷氧基，
54)C1-10烷硫基，
55)C1-10烷基亚硫酰基，
56)芳基C0-10烷基亚硫酰基，
57)C3-8杂环基C0-10烷基亚硫酰基，
58)C3-8环烷基C0-10烷基亚硫酰基，
59)C1-10烷基磺酰基，
60)芳基C0-10烷基磺酰基，
61)C3-8杂环基C0-10烷基磺酰基，
62)C3-8环烷基C0-10烷基磺酰基，
63)C1-10烷基磺酰基氨基，
64)芳基C1-10烷基磺酰基氨基，
65)C3-8杂环基C1-10烷基磺酰基氨基，
66)C3-8环烷基C1-10烷基磺酰基氨基，
67)氰基，
68)硝基，
69)全氟C1-6烷基，和
70)全氟C1-6烷氧基；
R8任选被一个或多个R9取代；而
R9选自：
1)氢，
2)卤素，
3)(羰基)0-1C1-10烷基，
4)(羰基)0-1C2-10链烯基，
5)(羰基)0-1C2-10炔基，
6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，
7)C3-8环烷基C0-10烷基，
8)(C3-8)杂环基C0-10烷基，
9)C1-4酰基氨基C0-10烷基，
10)C0-10烷基氨基C0-10烷基，
11)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，
12)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
13)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
14)C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
15)C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
16)(C1-10烷基)2氨基羰基，
17)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
18)C1-10烷氧基C0-10烷基，
19)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，
20)羟基羰基C0-10烷氧基，
21)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，
22)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
23)羟基C0-10烷基，
24)C1-10烷基磺酰基，
25)C1-10烷基磺酰基氨基，
26)芳基C1-10烷基磺酰基氨基，
27)C3-8杂环基C1-10烷基磺酰基氨基，
28)C3-8环烷基C1-10烷基磺酰基氨基，
29)氰基，
30)硝基，
31)全氟C1-6烷基，和
32)全氟C1-6烷氧基，和
其中，R9任选被一个或多个选自以下的基团取代：氢、OH、(C1-6) 烷氧基、卤素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、 三氟乙氧基、-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2。
在本发明的一个实施方案中，X是卤素，而Z是任选被1至7 个氟原子取代的C1-3烷基。
在另一个非限制性实施方案中，本发明化合物选自结构式II及 其药学上可接受的盐或立体异构体：

其中：
代表选自以下的基团：
具有0、1、2、3或4个选自N、O和S杂原子的5元或6元单 芳环系，
9元至14元多环系，其中一个或多个环是芳族的，而其中多环 系具有0、1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；
R1、R2、R3和R4各自独立选自：
1)氢，
2)卤素，
3)C1-8烷基，
4)氨基C0-6烷基，
5)C1-6烷基氨基C0-6烷基，
6)(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，
7)C1-6烷氧基C0-6烷基，
8)羟基羰基C0-6烷基，
9)C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，
10)羟基羰基C1-6烷氧基，
11)羟基C0-6烷基，
12)氰基，
13)全氟C1-4烷基，
14)全氟C1-4烷氧基，
15)C0-6烷基羰基，
16)C1-6烷基羰基氧基，
17)C1-6烷基羰基氨基，
18)C1-6烷基磺酰基氨基，
19)C1-6烷氧基羰基氨基，
20)C1-6烷基氨基羰基氨基，
21)(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，和
22)(C1-6烷基)2氨基羰基氧基，
其中
R1和R2与其连接的碳原子一起可任选形成螺-C3-6环烷基或氧代基，
而
R3和R4与其连接的碳原子一起可任选形成螺-C3-6环烷基或氧代基，
和
R1、R2、R3和R4各自独立任选被一个或多个R9取代；
R5、R6和R7各自独立选自：
1)氢，
2)卤素，
3)(羰基)0-1C1-10烷基，
4)(羰基)0-1C2-10链烯基，
5)(羰基)0-1C2-10炔基，
6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，
7)C3-8环烷基C0-10烷基(羰基)0-1，
8)(C3-8)杂环基C0-10烷基(羰基)0-1，
9)C1-4酰基氨基C0-10烷基，
10)C0-10烷基氨基C0-10烷基，
11)C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，
12)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，
13)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
14)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
15)C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
16)C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
17)(C3-8环烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
18)(C3-8杂环基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
19)C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，
20)(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，
21)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，
22)C0-10烷基氨基羰基氨基，
23)C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基氨基，
24)(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，
25)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，
26)C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
27)C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
28)C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
29)芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
30)(C1-10烷基)2氨基羰基，
31)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，
32)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
33)C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，
34)C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，
35)羧基C0-10烷基氨基，
36)羧基C0-10烷基，
37)羧基芳基，
38)羧基C3-8环烷基，
39)羧基C3-8杂环基，
40)C1-10烷氧基，
41)C1-10烷氧基C0-10烷基，
42)C1-10烷基羰基氧基，
43)C3-8杂环基C0-10烷基羰基氧基，
44)C3-8环烷基C0-10烷基羰基氧基，
45)芳基C0-10烷基羰基氧基，
46)C1-10烷基羰基氧基氨基，
47)C3-8杂环基C0-10烷基羰基氧基氨基，
48)C3-8环烷基C0-10烷基羰基氧基氨基，
49)芳基C0-10烷基羰基氧基氨基，
50)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，
51)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
52)(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
53)(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
54)羟基C0-10烷基，
55)羟基羰基C0-10烷氧基，
56)羟基羰基C0-10烷氧基，
57)C1-10烷硫基，
58)C1-10烷基亚硫酰基，
59)芳基C0-10烷基亚硫酰基，
60)C3-8杂环基C0-10烷基亚硫酰基，
61)C3-8环烷基C0-10烷基亚硫酰基，
62)C1-10烷基磺酰基，
63)芳基C0-10烷基磺酰基，
64)C3-8杂环基C0-10烷基磺酰基，
65)C3-8环烷基C0-10烷基磺酰基，
66)C1-10烷基磺酰基氨基，
67)芳基C1-10烷基磺酰基氨基，
68)C3-8杂环基C1-10烷基磺酰基氨基，
69)C3-8环烷基C1-10烷基磺酰基氨基，
70)氰基，
71)硝基，
72)全氟C1-6烷基，以及
73)全氟C1-6烷氧基，
R5、R6和R7各自独立任选被一个或多个R9取代；
R8选自：
1)氢，
2)卤素，
3)(羰基)0-1C1-10烷基，
4)(羰基)0-1C2-10链烯基，
5)(羰基)0-1C2-10炔基，
6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，
7)C3-8环烷基C0-10烷基(羰基)0-1，
8)C1-4酰基氨基C0-10烷基，
9)C0-10烷基氨基C0-10烷基，
10)C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基
11)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，
12)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
13)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
14)C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
15)C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
16)(C3-8环烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
17)(C3-8杂环基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
18)C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，
19)(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，
20)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，
21)C0-10烷基氨基羰基氨基，
22)C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基氨基，
23)(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，
24)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，
25)C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
26)C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
27)C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
28)芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
29)(C1-10烷基)2氨基羰基，
30)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，
31)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
32)C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，
33)C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，
34)羧基C0-10烷基氨基，
35)羧基C0-10烷基，
36)羧基C3-8环烷基，
37)C1-10烷氧基，
38)C1-10烷氧基C0-10烷基，
39)C1-10烷基羰基氧基，
40)C3-8杂环基C0-10烷基羰基氧基，
41)C3-8环烷基C0-10烷基羰基氧基，
42)芳基C0-10烷基羰基氧基，
43)C1-10烷基羰基氧基氨基，
44)C3-8杂环基C0-10烷基羰基氧基氨基，
45)C3-8环烷基C0-10烷基羰基氧基氨基，
46)芳基C0-10烷基羰基氧基氨基，
47)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，
48)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
49)(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
50)(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
51)羟基C0-10烷基，
52)羟基羰基C0-10烷氧基，
53)羟基羰基C0-10烷氧基，
54)C1-10烷硫基，
55)C1-10烷基亚硫酰基，
56)芳基C0-10烷基亚硫酰基，
57)C3-8杂环基C0-10烷基亚硫酰基，
58)C3-8环烷基C0-10烷基亚硫酰基，
59)C1-10烷基磺酰基，
60)芳基C0-10烷基磺酰基，
61)C3-8杂环基C0-10烷基磺酰基，
62)C3-8环烷基C0-10烷基磺酰基，
63)C1-10烷基磺酰基氨基，
64)芳基C1-10烷基磺酰基氨基，
65)C3-8杂环基C1-10烷基磺酰基氨基，
66)C3-8环烷基C1-10烷基磺酰基氨基，
67)氰基，
68)硝基，
69)全氟C1-6烷基，和
70)全氟C1-6烷氧基；
R8任选被一个或多个R9取代；
和R9选自：
1)氢，
2)卤素，
3)(羰基)0-1C1-10烷基，
4)(羰基)0-1C2-10链烯基，
5)(羰基)0-1C2-10炔基，
6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，
7)C3-8环烷基C0-10烷基，
8)(C3-8)杂环基C0-10烷基，
9)C1-4酰基氨基C0-10烷基，
10)C0-10烷基氨基C0-10烷基，
11)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，
12)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
13)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
14)C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
15)C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
16)(C1-10烷基)2氨基羰基，
17)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
18)C1-10烷氧基C0-10烷基，
19)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，
20)羟基羰基C0-10烷氧基，
21)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，
22)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
23)羟基C0-10烷基，
24)C1-10烷基磺酰基，
25)C1-10烷基磺酰基氨基，
26)芳基C1-10烷基磺酰基氨基，
27)C3-8杂环基C1-10烷基磺酰基氨基，
28)C3-8环烷基C1-10烷基磺酰基氨基，
29)氰基，
30)硝基，
31)全氟C1-6烷基，和
32)全氟C1-6烷氧基，和
其中，R9任选被一个或多个选自以下的基团取代：氢、OH、(C1-6)烷 氧基、卤素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、 三氟乙氧基、-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2。
在一个方案中， 选自苯基、naphthinyl、苯并咪唑基、苯 并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并二氢呋喃基、 1，3-benzodioxilyl、2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑基、喹喔啉基、喹嗪基、 喹唑啉基、吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉 基、呋喃基、噻吩基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑基、噁唑基、 噻唑基、5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘基、异噁唑基、氧化吡啶基、异噻 唑基、异吲哚基、吡唑基、吡咯基、1，6-二氢吡啶基、吡啶基、嘧啶 基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡嗪基、吡咯啉基、吡唑啉基、噻二唑基、 噁二唑基(oxadiazolyl)、四唑基和三唑基。
在另一个实施方案中， 选自苯基、naphthinyl、苯并咪唑 基、苯并噻唑基、吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、吲唑基、喹啉基、 异喹啉基、噻吩基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑基、噁唑基、噻 唑基、5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘基、异噁唑基、氧化吡啶基、异噻唑 基、异吲哚基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑并[3，4-c]吡 啶基、吡嗪基、吡咯啉基和吡唑啉基。
在本实施方案的另一个方案中， 选自苯基、吡啶基、嘧啶 基、吡嗪基、噻唑基、吲哚基和苯并咪唑基，例如选自吡啶基、吲 哚基、苯并咪唑基和嘧啶基。
在本发明的另一个方案中， 选自苯基、吡嗪基和噻唑基。
本发明化合物的一个实施方案是那些具有结构式III的化合物及 其药学上可接受的盐或立体异构体：

其中：
代表选自以下的基团：苯基、naphthinyl、苯并咪唑基、 苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并二氢呋喃 基、1，3-苯并dioxilyl、2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑基、喹喔啉基、喹嗪 基、喹唑啉基、吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、吲唑基、喹啉基、异 喹啉基、呋喃基、噻吩基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑基、噁唑 基、噻唑基、5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘基、异噁唑基、氧化吡啶基、 异噻唑基、异吲哚基、吡唑基、吡咯基、1，6-二氢吡啶基、吡啶基、 嘧啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡嗪基、吡咯啉基、吡唑啉基、噻二 唑基、噁二唑基、四唑基和三唑基；
R2、R3和R4各自独立选自：
1)氢，
2)卤素，
3)C1-8烷基，
4)氨基C0-6烷基，
5)C1-6烷基氨基C0-6烷基，
6)(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，
7)(C0-6烷基)氨基，
8)(C0-6烷基)羰基氨基，
9)C1-6烷氧基C0-6烷基，
10)羟基羰基C0-6烷基，
11)C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，
12)羟基羰基C1-6烷氧基，
13)羟基C0-6烷基，
14)氰基，
15)全氟C1-4烷基，和
16)全氟C1-4烷氧基，
和其中
R3和R4与其连接的碳原子一起可任选形成螺-C3-6环烷基或氧代基，
和
R2、R3和R4各自独立任选被一个或多个R9取代，
R5、R6和R7各自独立选自：
1)氢，
2)卤素，
3)(羰基)0-1C1-10烷基，
4)(羰基)0-1C2-10链烯基，
5)(羰基)0-1C2-10炔基，
6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，
7)C3-8环烷基C0-10烷基(羰基)0-1，
8)(C3-8)杂环基C0-10烷基(羰基)0-1，
9)C1-4酰基氨基C0-10烷基，
10)C0-10烷基氨基C0-10烷基，
11)C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，
12)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，
13)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
14)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
15)C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
16)C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
17)(C3-8环烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
18)(C3-8杂环基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
19)C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，
20)(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，
21)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，
22)C0-10烷基氨基羰基氨基，
23)C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基氨基，
24)(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，
25)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，
26)C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
27)C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
28)C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
29)芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
30)(C1-10烷基)2氨基羰基，
31)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，
32)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
33)C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，
34)C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，
35)羧基C0-10烷基氨基，
36)羧基C0-10烷基，
37)羧基芳基，
38)羧基C3-8环烷基，
39)羧基C3-8杂环基，
40)C1-10烷氧基，
41)C1-10烷氧基C0-10烷基，
42)C1-10烷基羰基氧基，
43)C3-8杂环基C0-10烷基羰基氧基，
44)C3-8环烷基C0-10烷基羰基氧基，
45)芳基C0-10烷基羰基氧基，
46)C1-10烷基羰基氧基氨基，
47)C3-8杂环基C0-10烷基羰基氧基氨基，
48)C3-8环烷基C0-10烷基羰基氧基氨基，
49)芳基C0-10烷基羰基氧基氨基，
50)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，
51)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
52)(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
53)(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
54)羟基C0-10烷基，
55)羟基羰基C0-10烷氧基，
56)羟基羰基C0-10烷氧基，
57)C1-10烷硫基，
58)C1-10烷基亚硫酰基，
59)芳基C0-10烷基亚硫酰基，
60)C3-8杂环基C0-10烷基亚硫酰基，
61)C3-8环烷基C0-10烷基亚硫酰基，
62)C1-10烷基磺酰基，
63)芳基C0-10烷基磺酰基，
64)C3-8杂环基C0-10烷基磺酰基，
65)C3-8环烷基C0-10烷基磺酰基，
66)C1-10烷基磺酰基氨基，
67)芳基C1-10烷基磺酰基氨基，
68)C3-8杂环基C1-10烷基磺酰基氨基，
69)C3-8环烷基C1-10烷基磺酰基氨基，
70)氰基，
71)硝基，
72)全氟C1-6烷基，和
73)全氟C1-6烷氧基；和
R5、R6和R7各自独立任选被一个或多个R9取代；
R8选自：
1)氢，
2)卤素，
3)(羰基)0-1C1-10烷基，
4)(羰基)0-1C2-10链烯基，
5)(羰基)0-1C2-10炔基，
6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，
7)C3-8环烷基C0-10烷基(羰基)0-1，
8)C1-4酰基氨基C0-10烷基，
9)C0-10烷基氨基C0-10烷基，
10)C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，
11)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，
12)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
13)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
14)C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
15)C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
16)(C3-8环烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
17)(C3-8杂环基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
18)C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，
19)(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，
20)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，
21)C0-10烷基氨基羰基氨基，
22)C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基氨基，
23)(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，
24)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，
25)C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
26)C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
27)C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
28)芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
29)(C1-10烷基)2氨基羰基，
30)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，
31)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
32)C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，
33)C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，
34)羧基C0-10烷基氨基，
35)羧基C0-10烷基，
36)羧基C3-8环烷基，
37)C1-10烷氧基，
38)C1-10烷氧基C0-10烷基，
39)C1-10烷基羰基氧基，
40)C3-8杂环基C0-10烷基羰基氧基，
41)C3-8环烷基C0-10烷基羰基氧基，
42)芳基C0-10烷基羰基氧基，
43)C1-10烷基羰基氧基氨基，
44)C3-8杂环基C0-10烷基羰基氧基氨基，
45)C3-8环烷基C0-10烷基羰基氧基氨基，
46)芳基C0-10烷基羰基氧基氨基，
47)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，
48)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
49)(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
50)(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
51)羟基C0-10烷基，
52)羟基羰基C0-10烷氧基，
53)羟基羰基C0-10烷氧基，
54)C1-10烷硫基，
55)C1-10烷基亚硫酰基，
56)芳基C0-10烷基亚硫酰基，
57)C3-8杂环基C0-10烷基亚硫酰基，
58)C3-8环烷基C0-10烷基亚硫酰基，
59)C1-10烷基磺酰基，
60)芳基C0-10烷基磺酰基，
61)C3-8杂环基C0-10烷基磺酰基，
62)C3-8环烷基C0-10烷基磺酰基，
63)C1-10烷基磺酰基氨基，
64)芳基C1-10烷基磺酰基氨基，
65)C3-8杂环基C0-10烷基磺酰基氨基，
66)C3-8环烷基C1-10烷基磺酰基氨基，
67)氰基，
68)硝基，
69)全氟C1-6烷基，和
70)全氟C1-6烷氧基；和
R8任选被一个或多个R9取代；而
R9选自：
1)氢，
2)卤素，
3)(羰基)0-1C1-10烷基，
4)(羰基)0-1C2-10链烯基，
5)(羰基)0-1C2-10炔基，
6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，
7)C3-8环烷基C0-10烷基，
8)(C3-8)杂环基C0-10烷基，
9)C1-4酰基氨基C0-10烷基，
10)C0-10烷基氨基C0-10烷基，
11)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，
12)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
13)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
14)C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
15)C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
16)(C1-10烷基)2氨基羰基，
17)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
18)C1-10烷氧基C0-10烷基，
19)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，
20)羟基羰基C0-10烷氧基，
21)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，
22)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
23)羟基C0-10烷基，
24)C1-10烷基磺酰基，
25)C1-10烷基磺酰基氨基，
26)芳基C1-10烷基磺酰基氨基，
27)C3-8杂环基C1-10烷基磺酰基氨基，
28)C3-8环烷基C1-10烷基磺酰基氨基，
29)氰基，
30)硝基，
31)全氟C1-6烷基，和
32)全氟C1-6烷氧基，而
其中，R9任选被一个或多个选自以下的基团取代：氢、OH、(C1-6)烷 氧基、卤素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、 三氟乙氧基、-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2。
在本实施方案的一个方案中，本发明化合物选自式III化合物或 其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
代表选自以下的基团：苯基、苯并咪唑基、吲哚基、2，3- 二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑基、噻 唑基、5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘基、氧化吡啶基、吡唑基、吡咯基、 吡啶基、嘧啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基和吡嗪基；
R2、R3和R4各自独立选自：
1)氢，
2)卤素，
3)C1-8烷基，
4)(C0-6烷基)氨基，
5)(C0-6烷基)羰基氨基，
6)氨基C0-6烷基，
7)C1-6烷基氨基C0-6烷基，
8)(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，
9)C1-6烷氧基C0-6烷基，
10)C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，
11)羟基C0-6烷基，
12)氰基，
13)全氟C1-4烷基，和
14)全氟C1-4烷氧基，
和其中
R3和R4与其连接的碳原子一起可任选形成螺-C3-6环烷基或氧代基，
和
R2、R3和R4各自独立任选被一个或多个R9取代、
R5、R6和R7各自独立选自：
1)氢，
2)卤素，
3)(羰基)0-1C1-10烷基，
4)(羰基)0-1C2-10链烯基，
5)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，
6)C3-8环烷基C0-10烷基(羰基)0-1，
7)(C3-8)杂环基C0-10烷基(羰基)0-1，
8)C1-4酰基氨基C0-10烷基，
9)C0-10烷基氨基C0-10烷基，
10)C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，
11)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，
12)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
13)C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
14)C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
15)(C3-8环烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
16)(C3-8杂环基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
17)C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，
18)(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，
19)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，
20)C0-10烷基氨基羰基氨基，
21)C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基氨基，
22)(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，
23)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，
24)C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
25)C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
26)C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
27)芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
28)(C1-10烷基)2氨基羰基，
29)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，
30)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
31)C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，
32)C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，
33)羧基C0-10烷基氨基，
34)羧基C0-10烷基，
35)羧基芳基，
36)羧基C3-8环烷基，
37)羧基C3-8杂环基，
38)C1-10烷氧基，
39)C1-10烷氧基C0-10烷基，
40)C1-10烷基羰基氧基，
41)C3-8杂环基C0-10烷基羰基氧基，
42)C3-8环烷基C0-10烷基羰基氧基，
43)芳基C0-10烷基羰基氧基，
44)C1-10烷基羰基氧基氨基，
45)C3-8杂环基C0-10烷基羰基氧基氨基，
46)C3-8环烷基C0-10烷基羰基氧基氨基，
47)芳基C0-10烷基羰基氧基氨基，
48)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，
49)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
50)(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
51)(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
52)羟基C0-10烷基，
53)羟基羰基C0-10烷氧基，
54)羟基羰基C0-10烷氧基，
55)C1-10烷硫基，
56)C1-10烷基磺酰基，
57)芳基C0-10烷基磺酰基，
58)C3-8杂环基C0-10烷基磺酰基，
59)C3-8环烷基C0-10烷基磺酰基，
60)C1-10烷基磺酰基氨基，
61)芳基C1-10烷基磺酰基氨基，
62)C3-8杂环基C1-10烷基磺酰基氨基，
63)C3-8环烷基C1-10烷基磺酰基氨基，
64)氰基，
65)硝基，
66)全氟C1-6烷基，和
67)全氟C1-6烷氧基；和
R5、R6和R7各自独立任选被一个或多个R9取代；
R8选自：
1)氢，
2)(羰基)0-1C1-10烷基，
3)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，
4)C3-8环烷基C0-10烷基(羰基)0-1，
5)C0-10烷基氨基C0-10烷基，
6)羧基C0-10烷基，
7)羧基C3-8杂环基，
8)C1-10烷氧基C0-10烷基，
9)羟基C0-10烷基，和
10)全氟C1-6烷基，和
R8任选被一个或多个R9取代；而
R9选自：
1)氢，
2)卤素，
3)(羰基)0-1C1-10烷基，
4)(羰基)0-1C2-10链烯基，
5)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，
6)C3-8环烷基C0-10烷基，
7)(C3-8)杂环基C0-10烷基，
8)C1-4酰基氨基C0-10烷基，
9)C0-10烷基氨基C0-10烷基，
10)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，
11)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
12)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
13)C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
14)C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
15)(C1-10烷基)2氨基羰基，
16)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
17)C1-10烷氧基C0-10烷基，
18)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，
19)羟基羰基C0-10烷氧基，
20)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，
21)羟基C0-10烷基，
22)C1-10烷基磺酰基，
23)C1-10烷基磺酰基氨基，
24)芳基C1-10烷基磺酰基氨基，
25)C3-8杂环基C1-10烷基磺酰基氨基，
26)C3-8环烷基C1-10烷基磺酰基氨基，
27)氰基，
28)硝基，
29)全氟C1-6烷基，和
30)全氟C1-6烷氧基，和
其中，R9任选被一个或多个选自以下的基团取代：氢、OH、(C1-6)烷 氧基、卤素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、 三氟乙氧基、-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2。
在一个实施方案中，R2选自氢、卤素、C1-8烷基和全氟C1-6烷基。 R3和R4也可独立选自氢、卤素、C1-8烷基、C1-10烷氧基和全氟C1-6烷 基。
在本发明的一个实施方案中，R8选自：
1)氢，
2)(羰基)0-1C1-10烷基，
3)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，
4)C3-8环烷基C0-10烷基(羰基)0-1，
5)C0-10烷基氨基C0-10烷基，
6)羟基C0-10烷基，和
7)全氟C1-6烷基，和
其中R8任选被至少一个选自以下的R9取代基取代：
1)氢，
2)卤素，
3)(羰基)0-1C1-10烷基，
4)(羰基)0-1C2-10链烯基，
5)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，
6)C3-8环烷基C0-10烷基，
7)(C3-8)杂环基C0-10烷基，
8)C1-4酰基氨基C0-10烷基，
9)C0-10烷基氨基C0-10烷基，
10)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，
11)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
12)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
13)C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
14)C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
15)(C1-10烷基)2氨基羰基，
16)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
17)C1-10烷氧基C0-10烷基，
18)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，
19)羟基羰基C0-10烷氧基，
20)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，
21)羟基C0-10烷基，
22)C1-10烷基磺酰基，
23)C1-10烷基磺酰基氨基，
24)芳基C1-10烷基磺酰基氨基，
25)C3-8杂环基C1-10烷基磺酰基氨基，
26)C3-8环烷基C1-10烷基磺酰基氨基，
27)氰基，
28)硝基，
29)全氟C1-6烷基，和
30)全氟C1-6烷氧基，和
R9任选被一个或多个选自以下的基团取代：氢、OH、(C1-6)烷氧基、 卤素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙 氧基、-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2。
在本发明的另一个实施方案中，R8选自：
1)氢，
2)卤素，
3)(羰基)0-1C1-10烷基，
4)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，
5)C3-8环烷基C0-10烷基(羰基)0-1，
6)C0-10烷基氨基C0-10烷基，
7)全氟C1-6烷基，和
8)全氟C1-6烷氧基。
本发明化合物的说明性而非限制性的实例如下：
1)N-(吡啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
2)N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5a-雄甾-1-烯- 17β-乙酰胺；
3)N-[4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯 -17β-乙酰胺；
4)N-(1，3-噻唑-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙 酰胺；
5)N-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙 酰胺；
6)N-(吡啶-3-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
7)N-(吡啶-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
8)N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯- 17β-乙酰胺；
9)N-[(1-氧化吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯- 17β-乙酰胺；
10)N-[3-(甲硫基)吡啶-2-基]甲基-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯- 17β-乙酰胺；
11)N-(异喹啉-1-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙 酰胺；
12)N-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾 -1-烯-17β-乙酰胺；
13)N-{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-4-甲基-3-氧代- 4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
14)N-(1H-吲哚-5-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙 酰胺；
15)N-(嘧啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
16)N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾- 1-烯-17β-乙酰胺；
17)N-[N-甲基(吡啶-2-基甲基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯- 17β-乙酰胺；
18)N-(1H-吲哚-6-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙 酰胺；
19)N-[(1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α- 雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
20)N-(1-吡啶-2-基乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
21)N-(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1- 烯-17β-乙酰胺；
22)N-[(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾- 1-烯-17β-乙酰胺；
23)N-[(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α- 雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
24)N-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄 甾-1-烯-17β-乙酰胺；
25)N-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯 -17β-乙酰胺；
26)N-[(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α- 雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
27)N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯- 17β-乙酰胺；
28)N-(嘧啶-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
29)N-[(3-羟基-6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾- 1-烯-17β-乙酰胺；
30)N-{叔丁基[6-(氨基甲基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸酯}-4-甲基-3-氧 代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
31)N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β- 乙酰胺；
32)N-[(4-叔丁基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯- 17β-乙酰胺；
33)N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾 -1-烯-17β-乙酰胺；
34)N-[(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄 甾-1-烯-17β-乙酰胺；
35)N-(5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α- 雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
36)N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β- 乙酰胺；
37)N-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯- 17β-乙酰胺；
38)N-(苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
39)N-(3-甲氧基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
40)N-(2-氯苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
41)N-(2-甲氧基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
42)N-(4-氟苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
43)N-(2-三氟甲氧基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙 酰胺；
44)N-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5a-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
45)N-(3-氯苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
46)N-(4-三氟甲基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
47)N-(4-二甲基氨基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙 酰胺；
48)N-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
49)N-(3，5-二氯苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
50)N-(4-甲基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
51)N-(3-三氟甲基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
52)N-(3，4-二氯苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
53)N-(2，4-二氯苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
54)N-(2-三氟甲基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
及其药学上可接受的盐和立体异构体。
在一个实施方案中，本发明化合物选自：
1)N-(苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
2)N-(3-甲氧基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
3)N-(2-氯苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
4)N-(2-甲氧基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
5)N-(4-氟苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
6)N-(2-三氟甲氧基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙 酰胺；
7)N-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
8)N-(3-氯苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
9)N-(4-三氟甲基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
10)N-(4-二甲基氨基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙 酰胺；
11)N-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
12)N-(3，5-二氯苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
13)N-(4-甲基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
14)N-(3-三氟甲基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
15)N-(3，4-二氯苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
16)N-(2，4-二氯苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
17)N-(2-三氟甲基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
18)N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-20-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯 -17β-乙酰胺；
及其药学上可接受的盐和立体异构体。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物选自：
1)N-(3-甲氧基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
2)N-(2-氯苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
3)N-(4-氟苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
4)N-(2-三氟甲氧基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙 酰胺；
5)N-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
6)N-(3-氯苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
7)N-(4-三氟甲基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
8)N-(4-二甲基氨基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙 酰胺；
9)N-(3-三氟甲基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
10)N-(2，4-二氯苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
11)N-(2-三氟甲基苄基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
及其药学上可接受的盐和立体异构体。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物选自：
1)N-(吡啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
2)N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯- 17β-乙酰胺；
3)N-[4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯- 17β-乙酰胺；
4)N-(1，3-噻唑-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙 酰胺；
5)N-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙 酰胺；
6)N-(吡啶-3-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
7)N-(吡啶-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
8)N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯- 17β-乙酰胺；
9)N-[(1-氧化吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯- 17β-乙酰胺；
10)N-[3-(甲硫基)吡啶-2-基]甲基-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯- 17β-乙酰胺；
11)N-(异喹啉-1-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙 酰胺；
12)N-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾 -1-烯-17β-乙酰胺；
13)N-{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-4-甲基-3-氧代- 4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
14)N-(1H-吲哚-5-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙 酰胺；
15)N-(嘧啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
16)N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾- 1-烯-17β-乙酰胺；
17)N-[N-甲基(吡啶-2-基甲基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯- 17β-乙酰胺；
18)N-(1H-吲哚-6-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙 酰胺；
19)N-[(1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α- 雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
20)N-(1-吡啶-2-基乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
21)N-(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1- 烯-17β-乙酰胺；
22)N-[(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾- 1-烯-17β-乙酰胺；
23)N-[(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α- 雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
24)N-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-甲基]4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾 -1-烯-17β-乙酰胺；
25)N-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯 -17β-乙酰胺；
26)N-[(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α- 雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
27)N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯- 17β-乙酰胺；
28)N-(嘧啶-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
29)N-[(3-羟基-6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾- 1-烯-17β-乙酰胺；
30)N-{叔丁基[6-(氨基甲基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸酯}-4-甲基-3-氧 代-4-氮杂-5αα-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
31)N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β- 乙酰胺；
32)N-[(4-叔丁基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯- 17β-乙酰胺；
33)N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾 -1-烯-17β-乙酰胺；
34)N-[(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄 甾-1-烯-17β-乙酰胺；
35)N-(5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α- 雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
36)N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β- 乙酰胺；
37)N-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯- 17β-乙酰胺；
38)N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-20-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1- 烯-17β-乙酰胺；
及其药学上可接受的盐和立体异构体。
在另一个非限制性实施方案中，所述化合物选自：
1)N-(1，3-噻唑-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙 酰胺；
2)N-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙 酰胺；
3)N-(异喹啉-1-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙 酰胺；
4)N-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾 -1-烯-17β-乙酰胺；
5)N-{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}4-甲基-3-氧代- 4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
6)N-(1H-吲哚-5-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙 酰胺；
7)N-(1H-吲哚-6-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙 酰胺；
8)N-[(1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α- 雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
9)N-[(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾- 1-烯-17β-乙酰胺；
10)N-[(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α- 雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
11)N-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄 甾-1-烯-17β-乙酰胺；
12)N-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯 -17β-乙酰胺；
13)N-[(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α- 雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
14)N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯- 17β-乙酰胺；
15)N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾 -1-烯-17β-乙酰胺；
16)N-[(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄 甾-1-烯-17β-乙酰胺；
17)N-(5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α- 雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
及其药学上可接受的盐和立体异构体。
在另一个实施方案中，所述化合物选自：
1)N-(吡啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
2)N-[4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯 -17β-乙酰胺；
3)N-(吡啶-3-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
4)N-(吡啶-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
5)N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯- 17β-乙酰胺；
6)N-[(1-氧化吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯- 17β-乙酰胺；
7)N-[3-(甲硫基)吡啶-2-基]甲基-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯- 17β-乙酰胺；
8)N-(嘧啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
9)N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾- 1-烯-17β-乙酰胺；
10)N-[N-甲基(吡啶-2-基甲基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯- 17β-乙酰胺；
11)N-(1-吡啶-2-基乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
12)N-(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1- 烯-17β-乙酰胺；
13)N-(嘧啶-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰 胺；
14)N-[(3-羟基-6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾- 1-烯-17β-乙酰胺；
15)N-{叔丁基[6-(氨基甲基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸酯}-4-甲基-3-氧 代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
16)N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β- 乙酰胺；
17)N-[(4-叔丁基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯- 17β-乙酰胺；
18)N-(5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α- 雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
19)N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β- 乙酰胺；
20)N-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯- 17β-乙酰胺；
21)N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-20-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1- 烯-17β-乙酰胺；
及其药学上可接受的盐和立体异构体。
本发明化合物可具有不对称中心、手性轴和手性平面(如E.L. Eliel和S.H.Wilen在Stereochemistry of Carbon Compounds，John Wiley&Sons，New York，1994，第1119-1190页中所述)，因此以外消 旋体、外消旋体混合物和单一非对映体的形式出现，其所有可能的 异构体和异构体的混合物包括旋光异构体均包括在本发明中。此外， 本文中公开的化合物可能存在互变异构体，尽管只描述了一种互变 异构体结构，但意欲将两种互变异构体都包括在本发明的范围内。 例如，对以下化合物A的权利要求应理解为包括结构B互变异构体， 反之亦然，及其混合物。术语Z代表本发明4-氮杂甾体衍生物的残 余部分。

术语“烷基”意指总共1-10个碳原子，或者在此范围内任何数 目碳原子形成的直链或支链烷烃(即甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、 正丁基、仲丁基、叔丁基等)。术语“C0烷基”(如在“C0-8烷基芳基” 中)应指烷基不存在。
术语“链烯基”应指总共2-10个碳原子，或者在这个范围内任 何数目碳原子形成的直链或支链烯烃。
术语“炔基”是指含2-10个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链、 支链或环状烃基。可存在最高达三个碳-碳三键。因此，“C2-C6炔基” 表示具有2至6个碳原子的炔基。所述炔基包括乙炔基、丙炔基、 丁炔基、3-甲基丁炔基等。如果指明取代的炔基，炔基的直链、支链 或环状部分可含三键并可被取代。
本文中使用的“环烷基”意欲包括具有明确数目碳原子的非芳 族环状烃基，它可以或不能桥接或结构限制。此类环烷基的实例包 括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、环辛基、 环庚基、四氢化萘、亚甲基环己基等。本文中的使用“C3-C10环烷基” 的实例可包括但不限于：

“烷氧基”代表通过氧桥连接的明确数目碳原子形成的环状或非 环状烷基。因此，“烷氧基”包括以上烷基和环烷基的定义。
“全氟烷基”代表被氟原子将其相应的氢全部取代的最高达10个 碳原子的烷基链。
本文中使用的“芳基”意欲表示在每个环上具有最高达7个原子 的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳族。此类芳基 元素的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢化萘基、2，3-二氢化茚基 或联苯基。当芳基取代基是双环且一个环是非芳族时，这种连接应 理解为通过芳环。
本文中使用的术语杂芳基代表在每个环上具有最高达7个原子 的稳定的单环或双环，其中至少一个环是芳族并含有1至4个选自 O、N和S的杂原子。本发明定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖 啶基、咔唑基、肉啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、 呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁 唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯 基、四氢喹啉。如同以下杂环的定义，“杂芳基”也应理解为包括任何 含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。
当杂芳基取代基是双环，且一个环是非芳族或不含杂原子时， 这种连接应理解为分别通过芳环或通过含杂原子的环。
每当术语“烷基”或“芳基”，或它们两者中的任一前缀词根出现在 取代基名称(例如芳基C0-8烷基)中时，应理解为其包括以上列出的那 些对“烷基”和“芳基”的限定。碳原子的明确数目(例如C0-8)独立指在 烷基或环烷基部分的碳原子数，或指其中烷基作为其前缀词根出现 的大取代基的烷基部分。
正如本领域技术人员所意识的那样，本文中使用的“卤代”或“卤 素”意欲包括氯、氟、溴和碘。本文中使用的术语“杂环”或“杂环基” 意欲表示含1至4个选自O、N和S杂原子的5元至10元芳族或非 芳族杂环，包括双环状基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基及其二 氢、四氢类似物。“杂环基”的实例还包括但不限于以下：苯并咪唑基、 苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、 苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、肉啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚 基、吲哚基、中氮茚基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基 (isobenzofuranyl)、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶 基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、 吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶 基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、 四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷 基、吖丙啶基、1，4-二氧六环基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、 吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃 基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、 二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁 唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢 吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、 二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰 基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N氧化物。可通过碳原子或杂原 子连接杂环基取代基。
术语“芳基烷基”和“烷基芳基”包括其中烷基的定义同上的烷基部 分和包括其中芳基的定义同上的芳基部分。芳基烷基的实例包括但 不限于苄基、苯基乙基、苯基丙基、萘甲基和萘乙基。烷基芳基的 实例包括但不限于甲苯、乙苯、丙苯、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基 吡啶和丁基吡啶。
术语“氧基”表示氧(O)原子。术语“硫”表示硫(S)原子。术语“氧代” 表示“＝O”。术语“羰基”表示“C＝O”。
应认为术语“取代的”包括被提及的取代基多次取代。当公开或 要求多个取代基部分的权利时，该取代的化合物可独立被一个或多 个公开的或要求权利保护的取代基部分单或多取代。被独立取代， 表示(两个或多个)取代基可以相同或不同。
当任何变量(例如R5、R6等)在任何取代基或式I中出现一次以 上时，其每次出现时其定义彼此独立。只有取代基和/或变量的组合 导致稳定的化合物，才允许此类组合。在本发明公开全文中使用的 标准命名法下，先阐述指定侧链的末端部分，然后是与连接点相邻 的官能团。例如C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基等同于

在选择本发明化合物时，本领域普通技术人员会意识到各种取 代基，即R1、R2、R3等按众所周知的化学结构连接原则选择。
环系与取代基之间的画线表示该标示的键可与任何可取代的环 原子连接。如果环系是多环，该键应该只与最接近的环上的任何适 宜的碳原子连接。
应理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物上的取代基和 取代方式，可用易于得到的原料，通过用本领域已知技术和以下介 绍的那些方法，提供化学稳定且容易合成的化合物。如果取代基本 身被一个以上的基团取代，应理解只要能产生稳定的结构，这些多 个基团可在相同的碳或不同的碳上。短语“被一个或多个取代基任选 取代”应认为等同于短语“被至少一个取代基任选取代”，在此类情形 中，一个实施方案具有0至3个取代基。
在本发明的一个实施方案中，R8选自：氢、(羰基))0-1C1-10烷基、 (羰基)0-1C2-10链烯基、(羰基)0-1C2-10炔基、(羰基)0-1芳基C1-10烷基、C3-8 环烷基C0-10烷基(羰基)0-1、C1-4酰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10 烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基、二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷 基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、 C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10 烷基、(C3-8环烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、(C3-8杂环基C0-10烷基)2 氨基C0-10烷基、(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基、(芳基C1-10烷基)1-2 氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10 烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、 芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、(C1-10烷基)2氨基羰基、(芳基C1-10 烷基)1-2氨基羰基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基 (C0-10烷基)、C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)、羧基C0-10烷基、羧基 C3-8环烷基、C1-10烷氧基C0-10烷基、羟基C0-10烷基、C0-10烷硫基、C1-10 烷基亚硫酰基、芳基C0-10烷基亚硫酰基、C3-8杂环基C0-10烷基亚硫 酰基、C3-8环烷基C0-10烷基亚硫酰基、C1-10烷基磺酰基、芳基C0-10烷 基磺酰基、C3-8杂环基C0-10烷基磺酰基、C3-8环烷基C0-10烷基磺酰基 和全氟C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R8选自：氢、(羰基)0-1C1-10烷基、 (羰基)0-1芳基C1-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基(羰基)0-1、C0-10烷基氨 基C0-10烷基、羟基C0-10烷基和全氟C1-6烷基。
在该实施方案的一个方案中，R8选自：氢、C1-10烷基和羟基C0-10 烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立选自： 氢、卤素、C1-8烷基、C1-6烷氧基C0-6烷基、氰基和全氟C1-4烷基， 例如氢、卤素和C1-8烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R1和R2与其连接的碳原子一起 形成螺-环丙基或氧代基团。在另一个实施方案中，R3和R4与其连接 的碳原子一起形成形成螺-环丙基或氧代基团。
在又一个实施方案中，R3和R4各自是氢。
在另一个实施方案中，R1和R2各自是氢。
在本发明的一个实施方案中，R5、R6和R7各自独立选自：氢、 卤素、(羰基)0-1C1-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、C0-10烷氧基羰基 氨基(C0-10烷基)、羧基C0-10烷基氨基、羧基C0-10烷基、C1-10烷氧基、 C1-10烷氧基C0-10烷基羟基C0-10烷基、C1-10烷硫基、氰基、硝基、全 氟C1-6烷基和全氟C1-6烷氧基。
在本发明的另一个实施方案中，R5、R6和R7各自独立选自：氢、 卤素、C0-10烷基氨基C0-10烷基、C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)、羧 基C0-10烷基氨基、羧基C0-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氰基、 全氟C1-6烷基和全氟C1-6烷氧基。
已发现本发明化合物为组织选择性雄激素受体调节剂 (SARMs)。在一个方面，本发明的化合物可用于激活哺乳动物的雄激 素受体功能，尤其是激活骨和/或肌肉组织中的雄激素受体功能并阻 断或抑制(“拮抗”)男性个体的前列腺或女性个体子宫中的雄激素受 体功能。
本发明的另一方面是式I的化合物碱弱或阻断AR激动剂诱导的 男性个体前列腺或女性个体子宫的雄激素受体功能，但不阻断生长 汗毛的皮肤或声带中的雄激素受体功能，并且在骨和/或肌肉组织， 而不是在控制血脂水平的器官(例如肝脏)中激活雄激素受体功能。
本发明的化合物单独或与其它活性药物联用可用于治疗由雄激 素缺乏引起的，或可通过雄激素替代疗法缓解的疾病或可通过雄激 素替代疗法增加雄激素的疾病，所述疾病包括(但不限于)：骨质疏松 症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折例如 脊椎和非脊椎性骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、虚弱、皮 肤老化、男性性腺机能减退、女性绝经后症状、动脉粥样硬化、高 胆固醇血症、高脂血症、肥胖、再生障碍性贫血和其它的造血障碍、 关节炎和关节修复，HIV-消瘦、前列腺癌、癌性恶病质、肌营养不 良、早老性痴呆、认知力损害、性欲下降、早熟的卵巢衰竭和自身 免疫性疾病。通过给予需要这样治疗的哺乳动物治疗有效量的结构 式I的化合物进行治疗。另外，这些化合物单独或与其它的活性药物 联合可用作药用组合物中的成分。
在一个实施方案中，本发明的化合物可单独或与其它的活性药 物联合用于治疗男性个体中由雄激素缺乏引起的或可通过雄激素替 代疗法缓解的疾病，包括(但不限于)骨质疏松症、骨质减少、糖皮质 激素诱导的骨质疏松症、牙周病、HIV-消瘦、前列腺癌、癌性恶病 质、肥胖、关节炎、贫血例如再生障碍性贫血及肌营养不良。通过 给予需要这样治疗的男性个体治疗有效量的结构式I的化合物进行治 疗。
“关节炎”或“关节炎性疾病”是指其中炎性损伤被限制在关 节的疾病或者任何关节炎症，最出名的是骨关节炎和类风湿性关节 炎(Academic Press Dictionary of Science Technology；Academic Press； 第1版，1992年1月15日)。式I的化合物也可单独或联合用于治疗 或预防关节炎，例如贝切特氏病、滑囊炎和腱炎、CPPD沉积病、腕 管综合征、埃-当二氏综合征、纤维肌痛、痛风、感染性关节炎、炎 性肠道疾病、青少年类风湿性关节炎、红斑狼疮、莱姆病、马方综 合征、肌炎、骨关节炎、成骨不全、骨坏死、多动脉炎、风湿性多 肌痛、牛皮癣关节炎、雷诺氏现象、交感反射性营养不良综合征、 赖特尔氏综合征、类风湿性关节炎、硬皮病和斯耶格伦氏综合征。 本发明的一个实施方案包括治疗或预防关节炎，它包括给予治疗有 效量的式I的化合物。一个分实施方案是治疗或预防骨关节炎，它包 括给予治疗有效量的式I的化合物。参见：Cutolo M，Seriolo B， Villaggio B，Pizzorni C，Craviotto C，Sulli A.Ann.N.Y.Acad.Sci.2002 年6月；966：131-42；Cutolo，M.Rheum Dis Clin North Am 2000年11 月；26(4)：881-95；Bijlsma JW，Van den Brink Hr.Am J Reprod Immunol 1992年10-12月；28(3-4)：231-4；Jansson L，Holmdahl R.；Arthritis Rheum 2001年9月；44(9)：2168-75和Purdie Dw.Br Med Bull 2000 年；56(3)：809-23。仍参见Merck Manual，第17版，第449-451页。
当联合用于治疗关节炎时，式I化合物可以与在此公开的任何 药物用于联合疗法，或可与治疗或预防关节炎的已知药物例如皮质 类固醇类、细胞毒药物(或改善或引起(inducing)缓解其它疾病的药 物)、金(gold)治疗、氨甲蝶呤、NSAIDs和COX-2抑制剂一起联用。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可单独或与其它的活性 药物联合用于治疗女性个体中由雄激素缺乏引起的或可通过雄激素 替代疗法改善的疾病，包括(但不限于)骨质疏松症、骨质减少、皮肤 老化、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、绝经后的症状、牙周病、HIV- 消瘦、癌性恶病质、肥胖、贫血例如再生障碍性贫血、肌营养不良、 早老性痴呆、卵巢过早衰竭、认知力下降、性功能障碍、抑郁症、 炎性关节炎和关节修复、动脉粥样硬化和自身免疫性疾病。通过给 予需要这样治疗的女性个体治疗有效量的结构式I的化合物进行治 疗。
式I的化合物还可用于加强哺乳动物例如人的肌肉紧张。
结构式I的化合物还可在前列腺癌治疗中用作传统的雄激素耗 竭疗法的辅助药物修复骨骼，使骨丢失减至最小，并保持骨矿物质 密度。在该方法中，它们可与传统的雄激素剥夺疗法，包括GnRH 激动剂/拮抗剂，例如在以下文献中公开的那些激动剂/拮抗剂联用： P.Limonta等，“LHRH analogues as anticancer agents：pituitary and extrapituitary sites of action(作为抗癌药物的LHRH类似物：垂体和 垂体外作用位点)”，Exp.Opin.Invest.Drugs，10：709-720(2001)；H.J. Stricker，“Luteinizing hormone-releasing hormone antagonists(促黄体生 成素释放激素拮抗剂)”，Urology，58(增刊2A)：24-27(2001)；R.P.Millar 等，“Progress towards the development of non-peptide orally-active GnRH antagonists(非肽口服活性GnRH拮抗剂开发的进展)”，British Medical Bulletin，56：761-772(2000)和A.V.Schally等，“Rational use of agonists and antagonists of LH-RH in the treatment of hormone-sensitive neoplasms and gynecologic conditions(在激素-敏感性肿瘤和妇科疾病 治疗中LH-RH激动剂和拮抗剂的合理使用)”，Advanced Drug Delivery Reviews，28：157-169(1997)。结构式I化合物可与抗雄激素剂例如氟 他胺、2-羟氟他胺(氟他胺的活性代谢物)、尼鲁米特和比卡鲁胺 (CasodexTM)联用治疗前列腺癌。
另外，利用它们的雄激素拮抗性质或作为抗雄激素剂例如氟他 胺、2-羟基氟他胺(氟他胺的活性代谢物)、尼鲁米特和比卡鲁胺 (CasodexTM)的辅助药物，本发明化合物也可用于治疗胰腺癌。
术语“治疗癌症”或“癌症治疗”是指给予患有癌性病症的哺乳动物 药物以及指通过杀灭癌细胞缓解癌性病症的作用，也指导致抑制癌 生长和/或转移的作用。
结构式I化合物可对脂质代谢的副作用最小。因此，鉴于它们 的组织选择性的雄激素激动性质，本发明化合物在男性个体的性腺 机能减退(雄激素缺乏)的激素替代疗法中具有超过现有方法的优点。
另外，本发明化合物可增加血细胞，例如红血细胞和血小板的 数目，因此可用于治疗血细胞生成障碍例如再生障碍性贫血。
在本发明的一个实施方案中，将治疗有效量的式I化合物给予 哺乳动物治疗或改善选自下列的疾病：肌肉紧张度弱化、骨质疏松 症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨 重建手术后的骨损伤、少肌症(sarcopenia)、虚弱、皮肤老化、男性性 腺机能减退、女性绝经后症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高 脂血症、肥胖、再生障碍性贫血和其它的造血障碍、胰腺癌、炎性 关节炎和关节修复，HIV-消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、 癌性恶病质、早老性痴呆、肌性营养不良、认知力下降、性功能障 碍、睡眠呼吸暂停、抑郁症、卵巢过早衰竭和自身免疫性疾病。
在另一个实施方案中，治疗有效量的所述化合物可用于治疗或 改善选自下列的疾病：肌肉紧张度弱化、骨质疏松症、骨质减少、 糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨 损伤、少肌症、早老性痴呆和虚弱。
在另一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗或改善疾病， 例如男性性腺机能减退、女性绝经后症状、动脉粥样硬化、高胆固 醇血症、高脂血症、肥胖、再生障碍性贫血和其它造血障碍、胰腺 癌、炎性关节炎和关节修复，HIV-消瘦、前列腺癌、良性前列腺增 生(BPH)、癌性恶病质、肌性营养不良、认知力下降、性功能障碍、 睡眠呼吸暂停、抑郁症、卵巢过早衰竭和自身免疫性疾病。
可以其对映体纯的形式给予本发明化合物。可通过多种常规方 法将外消旋混合物分离为其单一对映体。这些方法包括手性层析法、 用手性助剂衍化，随后经层析法或结晶分离、分级结晶非对映体盐。
在本文中使用的作为雄激素受体“激动剂”起作用的本发明化 合物可与雄激素受体结合，然后激发该受体的生理学或药理学应答 特性。术语“组织选择性雄激素受体调节剂”是指在某些组织而不 是在其它的组织中模拟天然配体的作用的雄激素受体配体。“部分 激动剂”为无论所使用的化合物的量多少，都不能引起受体群体 (population)最大活化的激动剂。“完全激动剂”在给定的浓度下诱导 雄激素受体群体完全活化。起雄激素受体“拮抗剂”作用的本发明 化合物可与雄激素受体结合，然后阻断或抑制通常由天然雄激素受 体配体引起的与雄激素相关的应答。
术语“药学上可接受的盐”是指用药学上可接受的无毒碱或酸 包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。从无机碱衍生的非限 制性的代表性盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、高价锰 盐、二价锰、钾、钠、锌盐等。在本发明的一个方案中，所述盐选 自铵、钙、锂、镁、钾和钠等。从药学上可接受的有机无毒碱衍生 的盐的非限制性实例包括伯、仲和叔胺、取代胺的盐包括天然存在 的取代胺、环状胺，以及碱离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、 咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2- 二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡 糖胺、葡萄糖胺、组胺酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、 甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可 可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明的化合物为碱性时，可用药学上可接受的无毒酸包括 无机和有机酸制备盐。可使用的代表性的酸包括乙酸、苯磺酸、苯 甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨 酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、 甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥 珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等。在一个实施方案 中，所述酸选自柠檬酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、 硫酸和酒石酸。
Berg等，“Pharmaceutical Salts”(药用盐)，J.Parm.Sci.，1977：66： 1-19对制备上述药学上可接受的盐和其它典型的药学上可接受的盐 进行了更全面的论述。
还要声明的是本发明化合物是潜在的内盐或两性离子，因为在 生理条件下，所述化合物中的脱质子酸部分例如羧基可以是阴性的， 然后该电荷可被质子化或烷基化的碱性部分例如季氮原子的正电荷 在内部抵消。
术语“治疗有效量”表示研究人员、兽医、医师或其他的临床 医师探寻(sought)的引起组织、系统、动物或人的生物或医学应答的 结构式I化合物的量。
本文中用的术语“组合物”意欲包括包含规定量的特定成分的 产物，以及由规定量的特定成分的组合直接或间接得到的任何产物。
“药学上可接受的”意指必须与制剂中的其它成分配伍而对其 接受者无害的载体、稀释剂或赋形剂。
术语“给予化合物”应理解为表示向需要治疗的个体提供本发 明化合物或本发明化合物的药物前体。
术语“以组织选择性的方式调节雄激素受体介导的功能”意指 在合成代谢的(骨和/或肌肉)组织(骨和肌肉)和在缺乏这种调节的促雄 性征的(生殖)组织例如前列腺、睾丸、贮精囊、卵巢、子宫和其它的 性附件组织中，调节由雄激素受体选择性(或辨别地)介导的功能。在 一个实施方案中，激活合成代谢组织中的雄激素受体功能，而在促 雄性征组织中，阻断或抑制雄激素受体功能。
通过给予需要这种治疗或预防的患者有效量的结构式I的化合 物，完成给予结构式I的化合物以实施本治疗方法。通过使用熟知的 风险因素确定按照本发明方法对预防性给药的需要。单一化合物的 有效量由负责病案的医师在最终的分析中确定，但它取决于多种因 素例如所治疗的确切疾病、患者所患的疾病和其它疾病或病症的严 重性、所选择的给药途径、患者可同时需要的其它药物和治疗和医 师判断的其它因素。
如果配制成固定剂量，此类组合产物在下述的剂量范围内使用 本发明化合物和在允许的剂量范围内使用其它活性药物。或者当组 合剂型不适宜时，可序贯使用本发明化合物和已知的药学上可接受 的药物。
通常，结构式I化合物的日剂量可为每个成人每日0.01-1000mg。 例如，剂量为0.1-200mg/日。为了口服给药，提供含0.01-1000mg， 尤其是0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、3.0、5.0、6.0、10.0、15.0、 25.0、50.0、75、100、125、150、175、180、200、225和500mg活 性成分的片剂形式的组合物，用于对所治疗哺乳动物的症状进行剂 量调节。
剂量可以单次的每日剂量给药或每日总剂量以每日两次、三次 或四次的分剂量给予。另外，根据选择给药的单个化合物的性质， 可以较少的次数例如每周一次、每周两次、每月一次等给药。当然， 对于较少的给药次数，单位剂量应相应地增大。
当通过鼻内途径、透皮途径，经直肠或阴道栓剂，或者通过静 脉溶液给药时，在整个给药方案中，给药方案当然是连续的而不是 间断的。
本发明的示例为包含上述任何化合物和药学上可接受的载体的 药用组合物。本发明的另一示例为通过混合上述任何化合物和药学 上可接受的载体制备的药用组合物。本发明的一个说明是制备包括 混合上述任何化合物和药学上可接受的载体的药用组合物的方法。
在本方法中使用的医用组织选择性雄激素受体调节剂的制剂包 含与其药学上可接受的载体和任选的其它治疗活性成分在一起的结 构式I化合物。在与其它的制剂成分相配伍并且对制剂的接受者应无 害的意义上，所述载体必须是药学上可接受的。
因此，本发明还提供包含与其药学上可接受的载体在一起的结 构式I化合物的药用制剂。
制剂包括适用于口服、直肠、阴道内、鼻腔内、局部或非肠道(包 括皮下、肌内和静脉给药)的那些制剂。在一个实施方案中，制剂为 适用于口服给药的那些。
适用于局部制剂的式I化合物包括透皮装置、气雾剂、霜剂、 溶液剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、扑粉等。含本发明化合物的局部 药用组合物一般包括与药学上可接受的介质混合的约0.005％至约5％ (重量)的活性化合物。可用于给药的本发明化合物的透皮贴剂包括本 领域普通技术人员熟知的那些。为按透皮递药系统的形式给药，在 整个给药方案中，给药剂量当然是连续的而不是中断的。
剂型可以单位剂型的形式存在并且可通过药学领域已知的任何 方法制备。所有的方法包括使活性化合物与构成一种或更多种成分 的载体混合在一起的步骤。一般而言，通过使活性化合物与液体载 体、蜡状固体载体或固体载体细粉均匀和紧密地混合在一起，然后 酌情使产物成型为所需的剂型制备制剂。
适用于口服给药的本发明制剂可作为独立单位，例如胶囊剂、 扁囊剂、片剂或糖锭剂存在，各自含预定量的活性化合物；作为散 剂或颗粒剂，或作为在含水或不含水中的混悬液或溶液，例如糖浆 剂、酏剂或乳剂。
通过任选与一种或更多种辅助成分一起压制或模塑，可制备片 剂。通过在合适的机器上压制与辅助成分例如粘合剂、润滑剂、惰 性稀释剂、崩解剂或着色剂混合的自由流动形式例如粉末或颗粒的 活性化合物，可制备压制片剂。通过在合适的机器上模压活性化合 物(优选粉末形式)与合适载体的混合物，可制备模压片剂。适宜的粘 合剂包括(但不限于)淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β-乳糖、 玉米甜味剂，天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧 甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的非限制性代表性的 润滑剂包括(但不限于)油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙 酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、 膨润土、黄原胶等。
可通过向溶液或混悬液中加入活性化合物，制备在适当矫味的 悬浮剂或分散剂例如合成和天然的树胶如黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基 纤维素等中的口服液体形式例如糖浆剂或混悬剂。其它可使用的分 散剂包括甘油等。
阴道或直肠给药制剂可作为含有常规载体即无毒性、对粘膜无 刺激性、与结构式I的化合物配伍的、并且在贮存时稳定且不与结构 式I的化合物结合或干扰结构式I化合物释放的基质的栓剂存在。适 宜的基质包括：可可脂(可可豆油)、聚乙二醇类(例如聚乙二醇和聚 乙二醇类)、二元醇-表面活性剂组合、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧 乙烯山梨坦脂肪酸酯(例如Tween、Myrj和Arlacel)、含甘油的明胶 和氢化植物油。当使用含甘油的明胶栓剂时，可使用防腐剂例如对 羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯。
含有活性药物成分的局部制剂可与本领域已知的各种载体物质 例如醇类、芦荟凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、PPG2 丙酸肉豆蔻酯等混合，形成例如醇溶液、局部清洁剂、清洁霜、皮 肤凝胶、皮肤洗液和以霜剂或凝胶剂剂型的香波。
本发明的化合物也可以脂质体递药系统例如小单层囊泡、大单 层囊泡和多层囊泡的形式给药。可用多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺 或卵磷脂形成脂质体。
也可通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶合的单一载体输 送本发明化合物。本发明化合物也可与作为靶向药物载体的可溶性 聚合物偶合。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷恫、吡喃共聚物、 聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基-乙基天冬酰胺苯酚或用棕榈 酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。另外，本发明的化合物可与一 类用于实现控制释放药物的可生物降解聚合物例如聚乳酸、聚ε-己内 酯(caprolactone)、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚 氰基丙烯酸酯和交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物偶合。
适用于非肠道给药的制剂包括含有可与使用者血液等渗的活性 化合物的无菌水溶液制剂的制剂。这样的制剂适合包括与受治疗者 的血液等渗的化合物的溶液或混悬液。这样的制剂可含有蒸馏水、5％ 葡萄糖的蒸馏水或盐水溶液和活性化合物。通常，使用对所用溶剂 具有合适溶解度的活性化合物的药学上和药理学上可接受的酸加成 盐是有利的。有用的制剂还包括含有用合适溶剂稀释得到的适合非 肠道给药溶液的活性化合物的浓缩液或固体。
本发明的化合物可与一类用于实现控制药物释放的可生物降解 的聚合物例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、 聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲性水凝胶嵌段共聚物偶 合。
本发明的药用组合物和方法还可包括经常应用于治疗上述疾病 的其它治疗活性化合物，这些疾病包括骨质疏松症、牙周病、骨折、 骨重建手术后的骨损伤、少肌症、虚弱、皮肤老化、男性性腺机能 减退、女性绝经后的症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血 症、造血障碍例如再生障碍性贫血、胰腺癌、早老性痴呆、炎性关 节炎和关节修复。
为治疗和预防骨质疏松症，本发明化合物可与选自抗吸收药、 骨合成代谢药和其它机理不明有益于骨骼的壮骨药(bone- strengthening)例如钙补剂、黄酮类和维生素D类似物联用。牙周病、 骨折和骨重建手术后的骨损伤疾病患者可受益于这些联合治疗。例 如，本发明化合物可与有效量的其它药物联合有效给予，所述药物 例如是雌激素、二膦酸盐、SERMs、组织蛋白酶K抑制剂、αvβ3整 联蛋白受体拮抗剂、液泡ATP酶抑制剂、多肽骨保护素、VEGF拮 抗剂、噻唑烷二酮、降钙素、蛋白激酶抑制剂、甲状旁腺激素(PTH) 和类似物、钙受体拮抗剂、生长激素促分泌剂、生长激素释放激素、 胰岛素样生长因子、骨形成蛋白(BMP)、BMP拮抗作用抑制剂、前 列腺素衍生物、成纤维细胞生长因子、维生素D及其衍生物、维生 素K及其衍生物、大豆异黄酮、钙盐和氟化物盐。牙周病、骨折和 骨重建手术后的骨损伤疾病的患者也可受益于这些联合治疗。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物可与有效量的选 自雌激素或雌激素衍生物的壮骨药联合，单独或与黄体酮或黄体酮 衍生物；二膦酸盐；抗雌激素或选择性雌激素受体调节剂；αvβ3整 联蛋白受体拮抗剂；组织蛋白酶K抑制剂；破骨细胞液泡ATP酶抑 制剂；降钙素和骨保护素的壮骨药联合有效给予。
在治疗骨质疏松症时，本发明化合物的活性与下列抗吸收药不 同：雌激素、二膦酸盐、SERMs、降钙素、组织蛋白酶K抑制剂、 液泡ATP酶抑制剂、干扰RANK/RANKL/骨保护素途径的药物、p38 抑制剂或任何其它破骨细胞生成或者破骨细胞活化抑制剂。结构式I 的化合物刺激骨形成，作用于例如决定骨强度的重要部分的骨皮质， 而不抑制骨吸收。使骨皮质增密基本上导致减少骨折风险，尤其是 髋骨折。因为骨合成代谢和抗吸收作用的互补性，结构式I组织选择 性雄激素受体调节剂与抗吸收药物例如雌激素、二膦酸盐、抗雄激 素、SERMs、降钙素、αvβ3整联蛋白受体拮抗剂、HMG-CoA还原 酶抑制剂、液泡ATP酶抑制剂和组织蛋白酶K抑制剂的联合是尤其 有效的。
抗骨吸收药物为那些本领域中已知的抑制骨吸收的药物，包括 例如包含具有雌激素活性的甾体化合物的雌激素和雌激素衍生物， 所述甾体化合物例如是17β-雌二醇、雌酮、共轭雌激素 (PREMARIN)、马雌激素、17β-乙炔基雌二醇等。雌激素或雌激素 衍生物可单独使用或与黄体酮或黄体酮衍生物联用。黄体酮衍生物 的非限制性实例为炔诺酮和醋酸甲氧基黄体酮。
二膦酸盐也是抗骨吸收药。也可与本发明结构式I化合物联用 的二膦酸盐化合物的非限制性实例包括：
(a)阿仑膦酸盐(又称阿仑膦酸，4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-双膦 酸、阿仑膦酸钠、阿仑膦酸一钠三水合物或4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1- 双膦酸一钠三水合物)：阿仑膦酸盐在1990年5月1日授与 Kieczykowski等的美国专利第4922007号；1991年5月28日授与 Kieczykowski的美国专利第5019651号；1996年4月23日授与Dauer 等的美国专利第5510517号；1997年7月15日授与Dauer等的美国 专利第5648491号中有描述，所有文献通过引用全文结合到本文中)；
(b)[(环庚基氨基)-亚甲基]-双-膦酸盐(英卡膦酸盐)，其在1990 年11月13日授与Isomura等的美国专利第4970335号中有描述，通 过引用全文结合到本文中；
(c)(二氯亚甲基)-双-膦酸(氯膦酸)和二钠盐(氯膦酸盐)，其在比 利时专利672205(1966)和J.Org.Chem 32，4111(1967)中有描述，两 者通过引用全文结合到本文中；
(d)[1-羟基-3-(1-吡咯烷基)-亚丙基]-双-膦酸盐(EB-1053)；
(e)(1-羟基亚乙基)-双-膦酸盐(依替膦酸盐)；
(f)[1-羟基-3-(甲基戊基氨基)亚丙基]-双-膦酸盐(依班膦酸盐)， 其在于1990年5月22日授权的美国专利第4927814号中有描述， 通过引用全文结合到本文中；
(g)(6-氨基-1-羟基亚己基)-双-膦酸盐(萘立膦酸盐)；
(h)[3-(二甲氨基)-1-羟基亚丙基]-双-膦酸盐(奥帕膦酸盐)；
(i)(3-氨基-1-羟基亚丙基)-双-膦酸盐(帕米膦酸盐)；
(j)[2-(2-吡啶基)亚乙基]-双-膦酸盐(吡膦酸盐)，其在美国专利第 4761406号中有描述，通过引用全文结合到本文中；
(k)[1-羟基-2-(3-吡啶基)-亚乙基]-双-膦酸盐(利塞膦酸盐)；
(l){[(4-氯苯基)硫代]亚甲基}-双-膦酸盐(替鲁膦酸盐)，其在授与 Breeliere等的美国专利第4876248号(1989年10月24日)中有描述， 通过引用全文结合到本文中；
(m)[1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基]-双-膦酸盐(唑来膦酸盐)； 和
(n)[1-羟基-2-咪唑并吡啶-(1，2-a)-3-基亚乙基]-双-膦酸盐(米诺膦 酸盐)。
在本发明方法和组合物的一个实施方案中，所述二膦酸盐选自 阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、依班膦酸盐、英卡膦酸盐、 米诺膦酸盐、萘立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、吡膦酸盐、 利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐及这些二膦酸盐的药学上可 接受的盐和它们的混合物。在该实施方案的一个方案中，二膦酸盐 选自阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、依班膦酸盐、替鲁膦 酸盐和氯膦酸盐。在这个方案的一个亚组中，二膦酸盐为阿仑膦酸 盐、其药学上可接受的盐和水合物及其混合物。阿仑膦酸盐的一种 特别的药学上可接受的盐为阿仑膦酸一钠盐。阿仑膦酸一钠盐的药 学上可接受的水合物包括一水合物和三水合物。利塞膦酸盐的一种 特别的药学上可接受的盐为利塞膦酸一钠盐。利塞膦酸一钠盐的药 学上可接受的水合物包括半-五水合物。
另外，抗雌激素化合物例如雷洛昔芬(参见例如美国专利第 5393763号)、氯米芬、珠氯米芬、恩氯米芬、萘福昔定(nafoxidene)、 CI-680、CI-628、CN-55945-27、Mer-25、U-11555A、U-100A及其 盐等(参见例如美国专利第4729999号和4894373号)可与本发明方法 和组合物中的结构式I的化合物联用。这些药物又称作SERMs或选 择性雌激素受体调节剂，它们是借助相信以与雌激素相似的途径通 过抑制骨吸收预防骨丢失的本领域中的已知药物。
SERMs可与式I化合物联用，有益于治疗包括骨质疏松症的骨 病。这样的药物包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、托瑞米 芬、azorxifene、EM-800、EM-652、TSE 424、氯米芬、屈洛昔芬、 艾多昔芬和左美洛昔芬[Goldstein等，“Pharmacological review of selective estrogen receptor modulators(选择性雌激素受体调节剂的药 理学综述)”，Human Reproduction Update，6：212-224(2000)和Lufkin 等，“The role of selective estrogen receptor modulators in the prevention and treatment of osteoporosis(选择性雌激素受体调节剂预防和治疗骨 质疏松症的作用)”，Rheumatic Disease Clinics of North America，27： 163-185(2001)]。SERMs也在“Targeting the estrogen receptor with SERMs(用SERMs靶向结合雌激素受体)”，Ann.Rep.Med.Chem.36： 149-158(2001)中有描述。
αvβ3整联蛋白受体拮抗剂抑制骨吸收，可与结构式I的组织选 择性雄激素受体调节剂联用治疗包括骨质疏松症的骨疾病。αvβ3整 联蛋白受体的肽基以及肽拟似物拮抗剂已在科学和专利文献中有描 述。例如参考文献W.J.Hoekstra和B.L.Poulter，Curr.Med.Chem.5： 195-204(1998)和本文中引用的参考文献；WO 95/32710、WO 95/37655、WO 97/01540、WO 97/37655、WO 98/08840、WO 98/18460、 WO 98/18461、WO 98/25892、WO 98/31359、WO 98/30542、WO 99/15506、WO 99/15507、WO 00/03973、EP 853084、EP 854140、EP 854145、美国专利第5204350、5217994、5639754、5741796、5780426、 5929120、5952341、6017925和6048861号。
已提出αvβ3整联蛋白受体拮抗剂体外、体内防止骨吸收的能力 的证据(参见V.W.Engleman等，“A Peptidomimetic Antagonist of the αvβ3 Integrin Inhibits Bone Resorption In Vitro and Prevents Osteoporosis In Vivo(αvβ3整联蛋白肽拟似物拮抗剂体外抑制骨吸收 和体内预防骨质疏松症)”，J.Clin.Invest.99：2284-2292(1997)；S，B. Rodan等，“A High Affinity Non-peptide αvβ3 Ligand Inhibits Osteoclast Activity In Vitro and In Vivo(体外、体内抑制破骨细胞活性的一种高 亲合性非肽αvβ3配体)”，J.Bone Miner.Res.11：S289(1996)；J.F. Gourvest等，“Prevention of OVX-Induced Bone Loss With a Non-peptidic Ligand of the αvβ3 Vitronectin Receptor”(用αvβ3玻连蛋白受体的非 肽配体预防OVX引起的骨丢失)，Bone 23：S612(1998)；M.W.Lark 等，“An Orally Active Vitronectin Receptor αvβ3 Antagonist Prevents Bone Resorption In Vitro and In Vivo in the Ovariectomized Rat(一种口 服活性玻连蛋白受体αvβ3拮抗剂体外和体内预防切除卵巢大鼠的骨 吸收)”，Bone 23：S219(1998))。其它的αvβ3拮抗剂见R.M.Keenan 等，“Discovery of Potent Nonpeptide Vitronectin Receptor(αvβ3) Antagonists(发现非肽玻连蛋白受体(αvβ3)的有效拮抗剂)”，J.Med. Chem.40：2289-2292(1997)；R.M.Keenan等，“Benzimidazole Derivatives As Arginine Mimetics in 1，4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor(αvβ3)Antagonists(在1，4-苯并二氮杂非肽玻连 蛋白受体(αvβ3)拮抗剂中作为精氨酸拟似物的苯并咪唑衍生物)”， Bioorg.Med.Chem.Lett.8：3165-3170(1998)和R.M.Keenan等 “Discovery of an Imidazopyridine-Containing 1，4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor(αvβ3)Antagonist With Efficacy in a Restenosis Model(在再狭窄模型中，发现含咪唑并吡啶的1，4-苯并二 氮杂非肽玻连蛋白受体(αvβ3)拮抗剂有效)”，Bioorg.Med.Chem. Lett.8：3171-3176(1998)中所述。
其它的苯并氮杂、苯并二氮杂和苯并环庚烯αvβ3整联蛋白 受体拮抗剂见下列专利公布：WO 96/00574、WO 96/00730、WO 96/06087、WO 96/26190、WO 97/24119、WO 97/24122、WO 97/24124、 WO 98/14192、WO 98/15278、WO 99/05107、WO 99/06049、WO 99/15170、WO 99/15178、WO 99/15506和美国专利第6159964号以 及WO 97/34865。具有二苯并环庚烯、二苯并环庚烷和二苯并氧氮杂 骨架的αvβ3整联蛋白受体拮抗剂已经在WO 97/01540、WO 98/30542、WO 99/11626、WO 99/15508、WO 00/33838、美国专利第 6008213和6069158号中所述。
参与骨架构像环约束(backbone conformational ring constraints)的 其它的破骨细胞整联蛋白受体拮抗剂已有专利文献描述。具有苯基 约束的拮抗剂的公开的专利申请或授权专利包括WO 98/00395、WO 99/32457、WO 99/37621、WO 99/44994、WO 99/45927、WO 99/52872、 WO 99/52879、WO 99/52896、WO 00/06169、EP 0820988、EP 0820991、 美国专利第5741796、5773644、5773646、5843906、5852210、5929120、 5952381、6028223和6040311号。具有单环约束的拮抗剂的公布的 专利申请或授权的专利包括WO 99/26945、WO 99/30709、WO 99/30713、WO 99/31099、WO 99/59992、WO 00/00486、WO 00/09503、 EP 0796855、EP 0928790、EP 0928793、美国专利第5710159、5723480、 5981546、6017926和6066648号。具有双环限制约束的拮抗剂的公 布的专利申请或授权的专利包括WO 98/23608、WO 98/35949、WO 99/33798、EP 0853084、美国专利第5760028、5919792和5925655 号。
还对以下涉及αv整联蛋白拮抗剂的其它科学和专利文献综述进 行了参考：M.E.Duggan等，“Ligands to the integrin receptor αvβ3(整 联蛋白受体αvβ3的配体)，Exp.Opin.Ther.Patents，10：1367-1383 (2000)；M.Gowen等，“Emerging therapies for osteoporosis(骨质疏松 症的急救疗法)”，Emerging Drugs，5：1-43(2000)；J.S.Kerr等，“Small molecule αv integrin antagonists：novel anticancer agents(小分子αv整联 蛋白拮抗剂：新抗癌药)，”Exp.Opin.Invest.Drugs，9：1271-1291(2000) 和W.H.Miller等，“Identification and in vivo efficacy of small-molecule antagonists of integrin αvβ3(the vitronectin receptor)(整联蛋白αvβ3(玻 连蛋白受体)的小分子拮抗剂的鉴定和体内效力)，”Drug Discovery Today，5：397-408(2000)。
组织蛋白酶K，以前称为组织蛋白酶O2，为半胱氨酸蛋白酶， 在1996年5月9日公布的PCT国际专利申请公布号WO 96/13523、 在1996年3月3日授权的美国专利第5501969号和在1998年4月7 日授权的美国专利第5736357号中有描述，所有通过引用全文结合 到本文中。半胱氨酸蛋白酶，尤其是组织蛋白酶与多种疾病状况例 如肿瘤转移、炎症、关节炎和骨质重建有关。在酸性pH下，组织蛋 白酶可降解I-型胶原蛋白。组织蛋白酶的蛋白酶抑制剂可通过抑制胶 原蛋白纤维降解抑制破骨细胞骨吸收，因此可用于治疗骨吸收病例 如骨质疏松症。组织蛋白酶K抑制剂的非限制性实例可在以下授予 Merck Frost Canada和Axix Pharmaceuticals的PCT国际公布中找到： 2001年7月7日公布的WO 01/49288和2001年10月18日公布的 WO 01/77073。
已发现称作“他汀类”的HMG-CoA还原酶抑制剂类的成员引 发新骨骼生长，而代替骨质疏松症所致骨质丢失(参见The Wall Street Journal，1999年12月3日，星期五，第B1页)。因此，他汀类有希望 用于治疗骨吸收。HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括以其内酯化的 或二羟基开环酸形式的他汀类及其药学上可接受的盐和酯，包括(但 不限于)洛伐他汀(参见美国专利第4342767号)、辛伐他汀(参见美国 专利第4444784号)、辛伐他汀二羟基开环酸，尤其是其铵或钙盐； 普伐他汀，尤其是其钠盐(参见美国专利第4346227号)；氟伐他汀， 尤其是其钠盐(参见美国专利第5354772号)；阿托伐他汀，尤其是其 钙盐(参见美国专利第5273995号)；西立伐他汀，尤其是其钠盐(参 见美国专利第5177080号)；罗苏伐他汀，又称作ZD-4522(参见美国 专利第5260440号)和匹伐他汀，又称作NK-104，伊伐他汀或nisvastatin (参见PCT国际专利申请公开号WO 97/23200)。
破骨细胞液泡ATP酶抑制剂，又称作质子泵抑制剂，也可与结 构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。据报道，在破骨细 胞的顶端膜上发现的质子ATP酶在骨吸收过程中起重要作用。因此， 对于设计有效用于治疗和预防骨质疏松症和相关代谢疾病的骨吸收 抑制剂，这种质子泵代表令人感兴趣的方向[参见C.Farina等， “Selective inhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel bone antiresorptive agents”(新的抗骨吸收药物的破骨细胞液泡质子 ATP酶的选择性抑制剂)，DDT，4：163-172(1999)]。
血管生成因子VEGF已经表明通过结合在破骨细胞上的其受体 刺激分离的成熟兔破骨细胞的骨吸收活性[参见M.Nakagawa等， “Vascular endothelial growth factor(VEGF)directly enhances osteoclastic bone resorption and survival of mature osteoclasts”](血管内 皮生长因子(VEGF)直接增强破骨细胞骨吸收和成熟的破骨细胞存活)， FEBS Letters，473：161-164(2000)]。因此，开发结合于破骨细胞受体 的VEGF拮抗剂例如KDR/Flk-1和Flt-1，可提供另一种治疗或预防 骨吸收的方法。
过氧化物酶体增殖物-活化受体-γ(PPARγ)的激活剂例如噻唑 烷二酮(TZD’s)体外抑制破骨细胞样细胞形成和骨吸收。由R.Okazaki 等在Endocrinology，140：5060-5065(1999)中报道的结果指出骨髓细 胞上的局部机制以及关于葡萄糖代谢的全身机制。PPARγ激活剂的非 限制性实例包括格列酮类，例如曲格列酮、吡格列酮、罗西格列酮 和BRL 49653。
降钙素也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使 用。优选降钙素用作鲑鱼鼻喷雾剂(Azra等，Calcitonin.1996.在：J.P. Bilezikian等编辑，Principles of Bone Biology，San Diego：Academic出 版社和Silverman，“Calcitonin”，Rheumatic Disease Clinics of North America，27：187-196，2001)。
蛋白激酶抑制剂也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节 剂一起使用。激酶抑制剂包括在WO 01/17562中公开的那些和在一 个实施方案中选自p38的抑制剂。用于本发明的p38抑制剂的非限 制性实例包括SB 203580[Badger等，“Pharmacological Profile of SB 203580，a selective inhibitor of cytokine suppressive binding protein/p38 kinase，in animal models of arthritis，bone resorption，endotoxin shock， and immune function”(SB 203580的药理学简介，在关节炎、骨吸收、 内毒素休克和免疫功能动物模型上的一种抑制性结合蛋白/p38激酶 细胞因子的选择性抑制剂)，J.Pharmacol.Exp.Ther，279：1453-1461 (1996)]。
骨合成代谢药为本领域已知的通过增加骨蛋白基质的产生构建 骨的那些药物。这样的骨合成代谢药包括例如各种形式的甲状旁腺 激素(PTH)如天然存在的PTH(1-84)、PTH(1-34)及其天然的或具有 取代基的类似物，尤其是甲状旁腺激素皮下注射液。已发现PTH增 加成骨细胞即形成骨细胞的活性，由此促进新骨合成(Modern Drug Discovery，第3卷，第8期，2000)。重组人PTH型注射液Forteo(特 立帕肽)在美国已获得行政批准用于治疗骨质疏松症。因此，可证明 PTH及其片段例如hPTH(1-34)单独或与其它药物例如本发明的组织 选择性雄激素受体调节剂联用治疗骨质疏松症时有效。
还可与本发明SARMs联用的是诱导PTH分泌的钙受体拮抗剂， 如Gowen等在“Antagonizing the parathyroid calcium receptor stimulates parathyroid hormone secretion and bone formation in osteopenic rats(拮 抗甲状旁腺的钙受体刺激骨质疏松症大鼠甲状旁腺激素分泌和骨形 成)”，J.Clin.Invest.105：1595-604(2000)中所述。
包括生长激素促分泌剂、生长激素、生长激素释放激素等的其 它骨合成代谢药也可与结构式I化合物一起使用治疗骨质疏松症。代 表性的生长激素促分泌剂在以下文献中公开：美国专利第3239345 号、美国专利第4036979号、美国专利第4411890号、美国专利第 5206235号、美国专利第5283241号、美国专利第5284841号、美国 专利第5310737号、美国专利第5317017号、美国专利第5374721 号、美国专利第5430144号、美国专利第5434261号、美国专利第 5438136号、美国专利第5494919号、美国专利第5494920号、美国 专利第5492916号、美国专利第5536716号、EPO专利公布号 0144230、EPO专利公布号0513974、PCT专利公布号WO 94/07486、 PCT专利公布号WO 94/08583、PCT专利公布号WO 94/11012、PCT 专利公布号WO 94/13696、PCT专利公布号WO 94/19367、PCT专 利公布号WO 95/03289、PCT专利公布号WO 95/03290、PCT专利 公布号WO 95/09633、PCT专利公布号WO 95/11029、PCT专利公 布号WO 95/12598、PCT专利公布号WO 95/13069、PCT专利公布 号WO 95/14666、PCT专利公布号WO 95/16675、PCT专利公布号 WO 95/16692、PCT专利公布号WO 95/17422、PCT专利公布号WO 95/17423、PCT专利公布号WO 95/34311、PCT专利公布号WO 96/02530、Science，260，1640-1643(1993年6月11日)、Ann.Rep.Med. Chem.，28：177-186(1993)、Bioorg.Med.Chem.Lett.，4：2709-2714 (1994)和Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92：7001-7005(1995)。
胰岛素样生长因子(IGF)也可与结构式I组织选择性雄激素受体 调节剂一起使用。胰岛素样生长因子可选自胰岛素样生长因子I，单 独或与IGF结合蛋白3和IGF II联合使用[参见Johannson和Rosen， “The IGFs as potential therapy for metabolic bone diseases”(潜在治疗 骨代谢病的IGFs)，1996，在：Bilezikian等编辑，Principles of Bone Biology，San Diego：Academic出版社和Ghiron等，“Effects of recombinant insulin-like growth factor-I and growth hormone on bone turnover in elderly women(重组胰岛素样生长因子-I和生长激素对老 年妇女骨代谢的作用)”，J.Bone Miner.Res.10：1844-1852(1995)]。
骨形成蛋白(BMP)也可与结构式I组织选择性雄激素受体调节剂 一起使用。骨形成蛋白包括BMP 2、3、5、6、7以及相关分子TGFβ 和GDF 5[Rosen等，“Bone morphogenetic proteins(骨形成蛋白)”，1996. 在：J.P.Bilezikian等编辑，Principles of Bone Biology，San Diego： Academic出版社和Wang EA，“Bone morphogenetic proteins(bmps)： therapeutic potentialin healing bony defects(骨形成蛋白(BMPs)：在愈 合骨缺陷中的治疗潜力)]，”Trends Biotechnol.，11：379-383(1993)]。
BMP拮抗作用抑制剂也可与结构式I的组织选择性雄激素受体 调节剂一起使用。在一个实施方案中，BMP拮抗剂抑制剂选自BMP 拮抗剂SOST、头蛋白、chordin、gremlin和dan[Massague和Chen， “Controlling TGF-βsignaling”(控制TGF-β信号)，Genes Dev.，14： 627-644，2000；Aspenberg等，“The bone morphogenetic proteins antagonist noggin inhibits membranous ossification”(骨形成蛋白拮抗 剂头蛋白抑制膜状骨化)，J.Bone Miner.Res.16：497-500，2001； Brunkow等，“Bone dysplasia sclerosteosis results from loss of the SOST gene product，a novel cystine knot-containing protein”(SOST基因产物 缺失引起骨发育不良狭窄硬化，一种新的含胱氨酸结的蛋白)，Am.J. Hum.Genet.68：577-89(2001)]。
本发明组织选择性雄激素受体调节剂也可与多肽骨保护素联 用，治疗与骨丢失相关的疾病例如骨质疏松症。该骨保护素选自哺 乳动物骨保护素和人骨保护素。多肽骨保护素为肿瘤坏死因子受体 超家族的一员，可用于治疗特征为骨丢失增加例如骨质疏松症的骨 病。参考文献为美国专利第6288032号，通过引用全文结合到本文 中。
前列腺素衍生物也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节 剂联用。前列腺素衍生物的非限制性代表性实例选自前列腺素受体 EP1、EP2、EP4、FP和IP及其衍生物的激动剂[Pilbeam等， “Prostaglandins and bone metabolism”(前列腺素和骨骼代谢机制)， 1996.在：Bilezikian等编辑，Principles of Bone Biology，San Diego： Academic出版社；Weinreb等，“Expression of the prostaglandin E(2) (PGE(2))receptor subtype EP(4)and its regulation by PGE(2)in osteoblastic cell lines and adult rat bone tissue(前列腺素E(2)(PGE(2)) 受体亚型EP(4)的表达和受经成骨细胞系和成年大鼠骨组织中PGE(2) 的调节)”，Bone，28：275-281(2001)]。
成纤维细胞生长因子也可与结构式I的组织选择性雄激素受体 调节剂联用。成纤维细胞生长因子包括aFGF、bFGF和与FGF活性 有关的肽[Hurley Florkiewicz，“Fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor families”(成纤维细胞生长因子和血管内皮 生长因子家族)，1996.在：J.P.Bilezikian等编辑，Principles of Bone Biology，San Diego：Academic出版社]。
除了骨吸收抑制剂和骨合成代谢药物以外，还有其它不明机理 但有益于骨骼的已知药物。这些药物也可与结构式I的组织选择性雄 激素受体调节剂有利地联合。
维生素D和维生素D衍生物也可与结构式I的组织选择性雄激 素受体调节剂联用。维生素D和维生素D衍生物包括例如天然维生 素D、25-OH-维生素D3、1α，25(OH)2维生素D3、1α-OH-维生素D3、 1α-OH-维生素D2、二氢速甾醇、26，27-F6-1α，25(OH)2维生素D3、19- 去甲-1α，25(OH)2维生素D3、22-氧杂骨化三醇、卡泊三醇、 1α，25(OH)2-16-烯-23-炔-维生素D3(Ro 23-7553)、EB1089、20-表- 1α，25(OH)2维生素D3、KH1060、ED71、1α，24(S)-(OH)2维生素D3、 1α，24(R)-(OH)2维生素D3[参见Jones G.，“Pharmacological mechanisms of therapeutics：Vitamin D and analogs”(治疗的药理学机制：维生素 D及类似物)，在：1996.J.P.Bilezikian等编辑Principles of Bone Biology， San Diego：Academic出版社]。
维生素K和维生素K衍生物也可与结构式I的组织选择性雄激 素受体调节剂联用。维生素K和维生素K衍生物包括四烯甲萘醌(维 生素K2)[参见Shiraki等，“Vitamin K2(menatetrenone)effectively prevents fractures and sustains lumbar bone mineral density in osteoporosis]”(维生素K2(四烯甲萘醌)有效预防骨质疏松症中的骨 折和维持腰骨矿物质密度)，J.Bone Miner.Res.，15：515-521(2000)]。
大豆异黄酮类(包括依普黄酮)可与结构式I的组织选择性雄激素 受体调节剂联用。
氟化物盐包括氟化钠(NaF)和氟代磷酸一钠盐(MFP)也可与结构 式I的组织选择性雄激素受体调节剂联用。饮食钙补剂也可与结构式 I的组织选择性雄激素受体调节剂联用。饮食钙补剂包括碳酸钙、枸 橼酸钙和天然钙盐(Heaney.Calcium.1996.在：J.P.Bilezikian等编辑， Principles of Bone Biology，San Diego：Academic出版社)。
骨吸收抑制剂、骨合成代谢药和其它与结构式I的化合物联用 时有益于骨骼的药物的日剂量范围为本领域已知。采用这样的联用， 结构式I组织选择性雄激素受体调节剂的日剂量范围一般为每个成人 每天0.01-1000mg，例如0.1-200mg/天。然而，由于联用药物的效 力增加，可作调整以降低每一种药物的剂量。
尤其当使用二膦酸盐时，2.5-100mg/天的剂量(以游离二膦酸计) 例如5-20mg/天，或约10mg/天的剂量适合治疗。预防时，应使用约 2.5-10mg/天，尤其是约5mg/天的剂量。为了减少副作用，每周1次 联合给予结构式I化合物和二膦酸盐可合乎需要。对于每周1次给药， 每周可使用约15mg-700mg二膦酸盐和0.07-7000mg结构式I化合 物的剂量，分别或以合并的剂型给药。使用控制释放递药装置，尤 其是每周给药1次，可有利于给予结构式I化合物。
为治疗动脉粥样硬化、高胆固醇血症和高脂血症，结构式I的 化合物可与一种或更多种其它活性药物联合有效地给药。其它活性 药物或药物可选自调脂化合物例如HMG-CoA还原酶抑制剂、具有 其它药物活性的药物和兼具调脂作用和其它药物活性的药物。HMG- CoA还原酶抑制剂的非限制性实例包括以其内酯或二羟基开环酸形 式存在的他汀类及其药学上可接受的盐和酯，包括(但不限于)洛伐他 汀(参见美国专利第4342767号)、辛伐他汀(参见美国专利第4444784 号)、辛伐他汀二羟基开环酸，尤其是其铵或钙盐；普伐他汀，尤其 是其钠盐(参见美国专利第4346227号)；氟伐他汀，尤其是其钠盐(参 见美国专利第5354772号)；阿托伐他汀，尤其是其钙盐(参见美国专 利第5273995号)；西立伐他汀，尤其是其钠盐(参见美国专利第 5177080号)和nisvastatin，又称为NK-104(参见PCT国际专利申请 公开号WO 97/23200)。
可与结构式I化合物联用的其它活性药物包括(但不限于)HMG- CoA合成酶抑制剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂(也 称作角鲨烯合酶抑制剂)、酰基-辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT) 抑制剂包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT-1和-2 的双重抑制剂；微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂；丙丁酚；烟 酸、胆固醇吸收抑制剂例如SCH-58235，也称作依泽替米贝和1-(4- 氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-吖啶 酮，其在美国专利第5767115号和5846966号中有描述；胆汁酸螯 合剂；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导物；血小板聚集抑制剂例如糖蛋 白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人过氧化物酶体增殖 物活化γ受体(PPARγ)激动剂，包括通常称作格列酮类的化合物，例 如曲格列酮、吡格列酮和罗西格列酮，并且包括包含在称作噻唑烷 二酮类的结构类型中的那些化合物以及噻唑烷二酮结构类型以外的 那些PPARγ激动剂；PPARα激动剂例如氯贝丁酯、非诺贝特包括微 粒化非诺贝特和吉非罗齐、PPARα/γ双重激动剂、维生素B6(又称作 吡哆醇)及其药学上可接受的盐例如HCl盐；维生素B12(又称作氰基 钴胺素)；叶酸或其药学上可接受的盐或酯例如钠盐和甲基葡糖胺盐； 抗氧化剂维生素例如维生素C和E及β胡萝卜素；β-阻断剂；血管紧 张素II拮抗剂例如氯沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂例如依那普利 和卡托普利；钙通道阻断剂例如硝苯地平和地尔硫；内皮素拮抗 剂；药物例如增强ABC1基因表达的LXR配体；二膦酸盐化合物例 如阿伦膦酸钠，和环加氧酶-2抑制剂例如罗非昔布和塞来昔布以及 已知用于治疗这些疾病的其它药物。
当与结构式I的化合物联用时，HMG-CoA还原酶抑制剂的日剂 量范围与本领域已知的那些相同。同样，HMG-CoA合酶抑制剂、角 鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂(又称作角鲨烯合酶抑制 剂)、酰基-辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂包括ACAT-1 或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT-1和-2的双重抑制剂、微粒 体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂、丙丁酚、烟酸、胆固醇吸收抑制 剂包括依泽替米贝、胆汁酸螯合剂、LDL(低密度脂蛋白)受体诱导物、 血小板聚集抑制剂包括糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司 匹林、人过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)激动剂，PPARα 激动剂、PPARα/γ双重激动剂、维生素B6、维生素B12、叶酸、抗氧 化剂维生素、β-阻断剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶 抑制剂、钙通道阻断剂、内皮素拮抗剂、药物例如增强ABC1基因 表达的LXR配体、二膦酸盐化合物和环加氧酶-2抑制剂的日剂量范 围也与本领域已知的那些日剂量范围相同，尽管由于与结构式I化合 物的联合作用，当联合给药时，剂量可稍微低一些。
本发明的一个实施方案是给哺乳动物加入骨代谢标记物的方 法，该方法包括给予治疗有效量的式I化合物。骨代谢标记物的非限 制性实例可选自I型胶原蛋白的尿C-端肽(C-telopeptide)降解产物 (CTX)、I型胶原蛋白的尿N-端肽交联物(NTX)、骨钙蛋白(骨Gla蛋 白)、双重能量x-射线吸收仪(dual energy x-ray absorptionmetry) (DXA)、骨特异性碱性膦酸酯酶(BSAP)、定量超声(QUS)和脱氧吡啶 酚(deoxypyridinoline)(DPD)交联剂(crosslinks)。
根据本发明方法，组合的单个成分可在治疗过程中的不同时间 分开给药，或者分别或以单个的组合形式同时给药。因此，应被理 解为本发明包括所有这样的同时或交替治疗的方案，对术语“给药” 也作相应的解释。应理解本发明化合物与其它用于治疗由雄激素缺 乏引起的或者通过给予雄激素改善的疾病的药物联合的范围。
在描述本发明化合物制备中所用的缩写：
AcOH            乙酸
DHT             双氢睾酮
DMAP            4-二甲氨基吡啶
DMEM            Dulbecceo改良eagle培养基
DMSO            二甲亚砜
DMF             N，N-二甲基甲酰胺
EA              乙酸乙酯
EDC             1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亚胺HCl
EDTA            乙二胺四乙酸
EtOH            乙醇
Et3N           三乙胺
FCS             胎牛血清
HEPES           (2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HOAt            1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HPLC            高效液相色谱法
KHMDS           双三甲基甲硅烷基氨化钾
LCMS            液相色谱/质谱
LDA             二异丙基氨化锂
LG              离去基团
MeOH            甲醇
n-Bu4NI         碘化四正丁铵
PMBCL           对-甲氧基苄基氯
p-TosCl         对-甲苯磺酰氯
Rt              室温
TFA             三氟乙酸
TLC             薄层色谱法
除文献中已知或实验方法中举例的其它标准操作外，还可通过 使用以下流程所示反应制备本发明化合物。因此，以下说明性流程 不受列举的化合物或用于说明目的的任何取代基的限制。流程中所 示的取代基编号与用于权利要求中的编号无关，因此通常为了清除 起见，只列出与化合物连接的单个取代基，代替在前文中限定的式I 定义下允许的多个取代基。
流程A-D提供制备式I化合物的总的指导方针。流程A说明将 R1取代基加到具有未取代2-位碳的4-氮杂甾体骨架上。流程B说明 将R1和X取代基分别加到4-氮杂甾体骨架上的4和2位置上。流程 C代表合成式C-7化合物的通用方法。流程D提供合成在与4-氮杂 甾体骨架的17位连接的亚甲基连接体上具有取代基R2和R3的化合 物的总的指导方针。在合成式C-7和D-2化合物中，可使用各种市 售胺。应注意在流程B和D中，选择具体的离去基团LG肯定取决 于与母核结构结合的具体取代基类型。在合成有机化学领域，选择 和应用离去基团属普通操作，该知识为已知，本领域技术人员容易 获取。见例如Organic Synthesis，Smith，M，McGraw-Hill INC，1994， New York，(ISBN 0-07-048716-2)。
                          流程A

                          流程B

                          流程C

                          流程C(续)

流程D

                       实施例
可按照以下反应流程和实施例或其改进中表示的方法，用合成 有机化学领域普通技术人员熟知的容易获得的现有原料、试剂和常 规方法或其改进方法制备本发明化合物。在该流程中给出的变量的 具体定义仅用于说明目的，不对所述方法进行任何限制。
提供以下实施例进一步详细说明本发明化合物的制备和用途。 它们不对本发明的范围进行任何限制，也不应这样理解它们。另外， 不应将以下实施例中所述化合物理解为本发明的唯一类型，而所述 化合物或其部分的任何组合本身可形成各种类型。本领域技术人员 容易理解，以下制备方法的条件和过程的已知变化可用于制备这些 化合物。除另有所指外，所有温度均以摄氏度计。
按流程1和2中概述制备式I选择性雄激素受体调节剂 (SARMs)。
按流程1中概述制备结构式 1-6选择性雄激素受体调节剂 (SARMs)。原料是17β-羧酸 1-1，该酸在G.H.Rasmusson等，J.Med. Chem.，29：2298-2315(1986)和R.L.Tolman等，J.Steroid Biochem.Mol. Biol.，60：303-309(1997)中公开，各自通过引用结合到本文中。
                          流程1

                       流程1(续)

                       实施例1
步骤A： 4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲醇(1-2)
在0℃下，向 1-1(36.5g，110.12mmol)的CH2Cl2∶THF(1∶1-500 mL)的溶液中加入Et3N(20.0mL，143.2mmol)。滴加氯甲酸异丁基酯 (17.1mL，132.1mmol)，30分钟后，撤去冰浴，搅拌反应物2小时。 然后将反应物冷却至0℃，滴加2M LiBH4的THF(165.2mL，330.4 mmol)溶液。在0℃下，搅拌反应物2小时。滴加饱和NH4Cl(125mL) 溶液猝灭反应，用CH2Cl2(900mL)稀释，用1N NaOH，盐水洗涤， 干燥(MgSO4)，然后浓缩。将残余物与甲苯共沸，高真空下干燥18 小时，然后用作下步反应的粗品。
MS计算值M+H：318，实测值318。
步骤B： 对甲苯磺酸4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲基酯 (1-3)
在0℃下，向 1-2(27.0g粗产物，约85.0mmol)的CH2Cl2(250mL) 溶液中加入吡啶(50mL)和p-TosCl(26.0g，136.1mmol)。30分钟后， 撤去冰浴，搅拌反应物15小时。LCMS表明反应完成。加入饱和 NaHCO3(125mL)溶液猝灭反应，用CH2Cl2(800mL)稀释，用盐水 洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留物经硅胶层析(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到 1-3，为白色蜡状固体。MS计算值M+H：472， 实测值472。
步骤C： 4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙腈(1-4)
在室温下，向 1-3(43.0g，91mmol)的DMSO(120mL)溶液中缓 慢加入NaCN(17.9g，365mmol)，将反应物置于120℃的油浴中，搅 拌2小时。冷却后，用CH2Cl2(1000mL)稀释反应物，用饱和NaHCO3(125mL)溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物经硅胶 层析(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到 1-4，为白色固体。
MS计算值M+H：327，实测值327。
步骤D： 4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酸(1-5)
在室温下，向 1-4(28.7g，87.9mmol)的AcOH(50mL)溶液中加 入浓HCl(50mL)，将反应物加热至125℃，搅拌14小时。冷却后， 用CH2Cl2(800mL)稀释反应物，用冷水、饱和NaHCO3溶液、盐水 洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将残余物与甲苯共沸，得到 1-5， 为黄色泡状物。MS计算值M+H：346，实测值346。
步骤E： N-(吡啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β- 乙酰胺(1-7)
在室温下，向HOAt(1.737mL，0.868mmol，0.5M的DMF溶液) 的DMF溶液中加入 1-5(0.250g，mmol)和EDC(0.166g，0.868 mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入2-氨基甲基吡啶(0.090mL，0.868 mmol)，在室温下搅拌反应物1小时。用水(1mL)稀释反应物，过滤 收集得到的固体，用水洗涤，风干，得到 1-7，为白色固体。
MS计算值M+H：436.0，实测值436.0。
按与实施例1相同的方法制备表1中实施例2-54，但用适当的 胺产生酰胺。
                          表1








按流程2概述制备结构式 2-4选择性雄激素受体调节剂 (SARMs)。原料是流程1中制备的17β-乙酸 1-5。
                      流程2

                      流程2续

                      实施例55
步骤A： 21-甲基-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酸酯(2-1)
将 1-5(3.0g，9.1mmol)的MeOH∶AcOH(2∶1-22.5mL)溶液加热 至55℃，搅拌18小时。然后冷却反应物至室温，用CH2Cl2(900mL) 稀释，用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物经硅胶 层析(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到 2-1，为白色固体。
MS计算值M+H：360，实测值360。
步骤B： 20-氟-21-甲基-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酸 酯(2-2)
在-78℃下，向 2-1(0.75g，2.8mmol)的无水THF(11mL)溶液中 加入六甲基磷酰三胺(hexamethylphosphorous triamide)(0.25mL，1.39 mmol)。然后滴加二异丙基氨化锂一(四氢呋喃)络合物(2.8mL，4.17 mmol，1.5M的THF溶液)，在-78℃下搅拌15min。然后滴加N-氟 苯磺酰胺(1.32g，4.27mmol，溶于1.5mL THF)，使反应物升温至室 温，搅拌4小时。加入饱和NH4Cl(25mL)溶液猝灭反应，用CH2Cl2(200 mL)稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物经硅胶层 析(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到 2-2，为黄色油状物。
MS计算值M+H：378，实测值378。
步骤C： 20-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酸(2-3)
在室温下，向 2-2(0.79g，2.09mmol)的二氧六环(7mL)溶液中加 入LiOH一水合物(0.26g，6.28mmol)溶于H2O(2mL)中的溶液，在室 温下搅拌反应物18小时。用1N HCl将反应物酸化至pH 5，然后用 CH2Cl2(200mL)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩，得到 2-3，为白色固体。MS计算值M+H：364，实测值364。
步骤D： N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-20-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄 甾-1-烯-17β-乙酰胺(2-5)
向 2-3(0.05g，0.14mmol)和HOAt(0.024g，0.18mmol)的二氯乙 烷(2.0mL)溶液中加入EDC(0.034g，0.18mmol)，加入3-氟-2-氨基甲 基吡啶(0.029g，0.018mmol)，搅拌反应物2小时。浓缩反应物，残 余物经硅胶层析(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到 2-5，为白色 固体。MS计算值M+H：472，实测值472。
                      实施例56
药用组合物
将100mg N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄 甾-1-烯-17β-乙酰胺和足量的乳糖细粉一起配制，提供总量580至590 mg，填充0号硬胶囊作为本发明的一个具体实施方案。
虽然前述说明书用提供的说明用实施例讲授了本发明原理，但 须理解本发明的实施包括下列权利要求及其等价物范围内的所有改 变、采用或改进。
                       测定
鉴定具有SARM活性的化合物的体外和体内试验
本发明申请的示例化合物在一种或多种以下试验中表现出活 性。
用基于羟磷灰石的放射配体替代试验测定化合物对内源性表达的AR 的亲和力
材料
结合缓冲液：TEGM(10mM Tris-HCl，1mM EDTA，10％甘油，1 mMβ-巯基乙醇，10mM钼酸钠，pH 7.2)
50％HAP浆：Calbiochem Hydroxylapatite，快速流动，在10mM Tris，pH 8.0和1mM EDTA中。
冲洗缓冲液：40mM Tris，pH 7.5，100mM KCl，1mM EDTA和1 mM EGTA。95％EtOH
甲基三烯酮(trienolone)，[17α-甲基-3H]，(R1881*)；NEN NET590
甲基三烯酮(R1881)，NEN NLP005(溶于95％EtOH)
二氢睾酮(DHT)[1，2，4，5，6，7-3H(N)]NEN NET453
Hydroxylapatite快速流动；Calbiochem分类号391947
钼酸盐＝钼酸(Sigma，M1651)
MDA-MB-453细胞培养基：
RPMI 1640
(Gibco 11835-055)w/23.8mM NaHCO3，2mM L-谷氨酰胺
溶于500mL完全培养基                      终浓度
10mL(1M Hepes)                           20mM
5mL(200mM L-glu)                         4mM
0.5mL(10mg/mL人胰岛素                    10μg/mL
溶于0.01N HCl Calbiochem#407694-S)
50mL FBS(Sigma，F2442)                   10％
1mL(10mg/mL庆大霉素                      20μg/mL
Gibco#15710-072)
细胞传代：
用PBS冲洗细胞(Hall R.E.等，European Journal of Cancer，30A： 484-490(1994))两次，用相同的PBS(1∶10)稀释不含酚红的胰蛋白酶- EDTA。用1X胰蛋白酶冲洗细胞层，倾出过量的胰蛋白酶，在37℃ 下温育细胞层～2分钟。塞住烧瓶并检查细胞粘附迹象。一旦细胞开 始溢出烧瓶，加入完全培养基杀灭胰蛋白酶。此时开始细胞计数， 然后稀释至合适的浓度并等份(split)加入多个烧瓶或者皿中进一步培 养(通常1∶3至1∶6稀释度)。
制备MDA-MB-453细胞溶胞产物：
当70-85％MDA细胞融合时，使它们如上分离，并于4℃、1000 g下，通过离心10分钟收集。用TEGM(10mM Tris-HCl，1mM EDTA， 10％甘油，1mMβ-巯基乙醇，10mM钼酸钠，pH 7.2)将细胞沉淀冲洗 两次。最终洗涤之后，于TEGM中以107细胞/mL的浓度重悬浮细胞。 在液氮或者乙醇/干冰浴中速冻该细胞悬浮液，转移至-80℃冰箱中的 干冰上。开始结合试验前，将冷冻样品置于冰-水中以正好解冻(～1 小时)。然后，于4℃、12500g至20000g下，将样品离心30分钟。 立即用上清液开始试验。如果采用50μL的上清液，可在50μL TEGM 缓冲液中制备待测化合物。
筛选多个化合物的方法：
制备1×TEGM缓冲液，按以下顺序制备含同位素的测定混合 物：EtOH(在反应中的终浓度2％)、3H-R1881或3H-DHT(在反应中 的终浓度0.5nM)和1×TEGM。[例如对100份样品，200μL(100×2) EtOH+4.25μL 1∶10 3H-R1881储备液+2300μL(100×23)1× TEGM]。连续稀释化合物，例如如果起始终浓度为1μM，那么将化 合物溶于25μL溶液，对于双份样品，制备75μL的4×1μM溶液 并把3μL 100μM加入到72μL缓冲液，和1∶5系列稀释液中。
先将25μL的3H-R1881微量和25μL化合物溶液混合在一起， 随后加入50μL受体溶液。使反应液温和混合，在约200rpm下短暂 离心，于4℃下温育过夜。制备100μL 50％HAP浆并加入到温育的 反应液中，然后涡旋并于冰上培养5-10分钟。将反应混合物再涡旋 两次，重悬浮HAP同时温育反应液。然后用FiltermateTM Universal Harvester板冲洗器(Packard)，用冲洗缓冲液冲洗96孔格式板上的样 品。冲洗过程转移含配体基表达的受体的HAP沉淀至Unifilter-96 GF/B滤板(Packard)上。使滤板上的HAP沉淀与50μL的MICROSCINT (Packard)闪烁液一起温育30分钟，然后在Topcount微闪烁计数器 (Packard)上计数。用R1881作为对照品计算IC50。
用以上试验测试实施例中1-55化合物，发现它们的IC50值为1 微摩尔或更小。
抑制MMP1启动子，瞬时转染试验(TRAMPS)
于37℃、5％CO2下，在含碳-处理的10％FCS的无酚红MEM 中培养HepG2细胞。为转染，在96孔白色透明底板上按10000细胞 /孔接种细胞。24小时后，按照制造商推荐的方法，采用FuGENE6 转染剂，使MMP1启动子-荧光素酶报告基因构件和恒河猴表达构件 (50∶1比率)与细胞共转染。通过将人MMP1启动子片段(-179/+63)插 入pGL2荧光素酶报告基因构件(Promega)，生成MMP1启动子-荧光 素酶报告基因构件，在CMV-Tag2B表达载体(Stratagene)中生成恒河 猴AR表达构件。再培养细胞24小时，然后在用于增加MMP1启动 子的基础活性的100nM佛波醇-12-肉豆蔻酸(myristate)-13-乙酸酯 (PMA)存在下，用测试化合物处理。此时在1000nM-0.03nM的范围， 10个稀释度内，在10X浓度下，1/10th体积(实例：将10微升配体(10X) 加入到已在孔中的100微升培养基中)加入化合物。再培养细胞48小 时。然后用PBS冲洗细胞两次，通过向孔中加入70μL的溶胞缓冲 液(1x，Promega)溶解细胞。用1450 Microbeta Jet (Perkin Elmer)发光 计测量96孔格式板上荧光素酶活性。测试化合物的活性以得自PMA- 刺激控制水平的荧光素酶信号的减弱表示。报道EC50和Emax值。通 常激活抑制的具有亚微摩尔EC50值和Emax值的本发明组织选择性雄 激素受体调节剂在约50％以上。
见Newberry EP，Willis D，Latifi T，Boudreaux JM，Towler DA， “Fibroblast growth factor receptor signaling activates the human interstitial collagenase promoter via the bipartite ETs-AP1 element(成纤 维细胞生长因子受体信号通过二重Ets-AP1基元激活人间质肠道胶原 酶启动子)”，Mol.Endocrinol.11：1129-44(1997)和Schneikert J， Peterziel H，Defossez PA，Klocker H，Launoit，Cato AC，“Androgen receptor-Ets protein interaction is a novel mechanism for steroid hormone- mediated down-modulation of matrix metalloproteinase expression(雄激 素受体-Ets蛋白相互作用为甾体激素介导的基质金属蛋白酶表达下调 的新机制)”，J.Biol.Chem.271：23907-23913(1996)。
测定配体诱导的雄激素受体的N-末端与C-末端域相互作用的哺乳动 物双杂交试验(激动剂模式)
本试验评价AR激动剂诱导rhAR的N-末端域(NTD)与C-末端 域(CTD)之间相互作用的能力，该作用反映通过激活雄激素受体介导 的体内女性男性化的潜力。使用CV-1猴肾细胞进行哺乳动物双-杂 交(two-hybrid)试验，以配体诱导的Gal4DBD-rhARCTD融合蛋白和 VP16-rhARNTD融合蛋白缔合的程度定量rhAR的NTD和CTD的相 互作用。
转染前一天，用胰酶消化CV-1细胞，计数，然后在96孔板或 者更大的板(相应扩大)上，在DMEM+10％FCS中按20000个细胞/ 孔接种细胞。次日上午，按照制造商推荐的方法，采用 LIPOFECTAMINE PLUS试剂(GIBCO-BRL)，用pCBB1(在SV40早 期启动子下表达的Gal4DBD-rhARLBD融合构件)、pCBB2(在SV40 早期启动子下表达的VP16-rhAR NTD融合构件)和pFR(Gal4应答荧 光素酶报告基因，Promega)共转染CV-1细胞。将0.05μg pCBB1、 0.05μg pCBB2和0.1μg pFR的DNA混合物在混有“PLUS试剂”(1.6μL， GIBCO-BRL)的3.4μL OPTI-MEM(GIBCO-BRL)中粗略混合，在室 温(RT)下温育15分钟，形成预复合的DNA。
对每孔，在第二个试管中，将0.4μL LIPOFECTAMINE试剂 (GIBCO-BRL)稀释到4.6μL OPTI-MEM中，混合形成稀释的 LIPOFECTAMINE试剂。合并预复合的DNA(以上)和稀释的 LIPOFECTAMINE试剂(以上)，混合，于室温下温育15分钟。用40μL/ 孔OPTI-MEM代替细胞上的培养基，将10μl DNA-类脂复合物加入 每孔中。使复合物和培养基温和混合，于37℃、5％CO2下温育5小 时。温育后，按200μL/孔加入D-MEM和碳处理的13％FCS，随后 于37℃、5％CO2下温育。24小时后，按需要的浓度(1nM-10μM)加 入测试化合物。48小时后，按照制造商的方法，用LUC-Screen系统 (TROPIX)测量萤光素酶活性。通过顺序加入试验溶液1随后加入试 验溶液2各50μL，直接在孔中进行测定。在室温下温育40分钟后， 用2-5秒积分直接测量发光。
以相对于用3nM R1881得到的活性的Emax计算测试化合物的活 性。在该试验中，本发明的一般组织选择性雄激素受体调节剂表现 出弱的或者没有激动剂活性，在10微摩尔下激动剂活性小于50％。
见He B，Kemppainen JA，Voegel JJ，GRonemeyer H，Wilson EM， “Activation function in the human androgen receptor ligand binding domain mediates inter-domain communication with the NH(2)-terminal domain”(人雄激素受体配体结合域激活功能介导NH(2)末端域间域 联系)，J.Biol.Chem.274：37219-37225(1999)。
抑制雄激素受体的N-末端与C-末端域之间相互作用的哺乳动物双-杂 交试验(拮抗剂模式)
本试验评价在上述哺乳动物CV-1细胞双-杂交试验中待测化合 物拮抗R1881对rhAR的NTD与CTD相互作用的刺激效果。
转染48小时后，用典型的10μM、3.3μM、1μM、0.33μM、100 nM、33nM、10nM、3.3nM和1nM终浓度待测化合物处理CV-1 细胞。在37℃、5％CO2下温育10-30分钟后，加入AR激动剂甲基 三烯酮(methyltrienolone)(R1881)至0.3nM终浓度，于37℃温育。48 小时后，按照制造商推荐的方法，采用LUC-Screen系统(TROPIX)测 量萤光素酶活性。待测化合物拮抗R1881作用的能力以与单独用0.3 nM R1881的值相比较的相对发光计算。
反式激活调节雄激素受体(TAMAR)
本试验评价待测化合物控制MDA-MB-453细胞(一种天然表达 人AR的人乳腺癌细胞系)中的MMTV-LUC报告基因转录的能力。 该试验测量连接LUC报告基因的修饰MMTV LTR/启动子的诱导作 用。
在“指数生长培养基”(Exponential Growth Medium)(其由不合 酚红，含10％FBS、4mM L-谷氨酰胺、20mM HEPES、10μg/mL 人胰岛素和20μg/mL庆大霉素的RPMI 1640组成)中，于白色、透 明底的96孔板上按20000-30000细胞/孔接种。温育条件为37℃、5％ CO2。以分批方式进行转染。细胞用胰蛋白酶消化，在适量的新鲜培 养基中统计正确的细胞数目，然后与Fugene/DNA合剂混合物温和混 合，接种到96孔板上。将200Tl的培养基+类脂/DNA复合物加入所 有孔中，然后于37℃温育过夜。转染合剂由不含血清的Optimem、 Fugene 6试剂和DNA组成。按制造商(Roche Biochemical)设置的合 剂方案操作。类脂(T1)与DNA(Tg)的比率约为3∶2，室温下的温育时 间为20分钟。转染16-24小时后，用待测化合物处理细胞，以使最 终DMSO(溶媒)浓度为＜3％。将细胞暴露于待测化合物48小时。48 小时后，经Promega细胞培养溶胞缓冲液溶解细胞30-60分钟，然后 用96孔格式发光计测定提取液中的萤光素酶活性。
待测化合物活性以相对于用100nM R1881得到的活性的Emax计 算。
见R.E.Hall等，“MDA-MB-453，an androgen-responsive human breast carcinoma cell line with high androgen receptor expression” (MDA-MB-453，一种具有高度表达雄激素受体的雄激素应答性人乳 腺癌细胞系)，Eur.J.Cancer.，30A：484-490(1990)和R.E.Hall等， “Regulation of androgen receptor gene expression by steroids and retinoic acid in human breast-cancer cells”(通过人乳腺癌细胞中的甾 体和视黄酸调节雄激素受体基因表达)，Int.J.Cancer.，52：778-784 (1992)。
体内前列腺试验：
将性早熟的9-10周龄雄性Sprague-Dawley大鼠用于预防模式 中。目的是测量雄激素样化合物延迟睾丸摘除(睾丸摘除术[ORX])后 7天内发生的腹部前列腺和精囊迅速退化(～85％)的程度。
将大鼠睾丸切除(ORX)。每只大鼠称重，然后通过异氟烷气体麻 醉以维持作用。在阴囊中形成1.5cm前后位切口。将右侧睾丸从腹 内取出。用4.0丝线在离睾丸近端0.5cm结扎精囊动脉和输精管。 在结扎部位远端，通过一个小手术剪的切口取出睾丸。把组织残体 放回阴囊。重复相同步骤操作左侧睾丸。当两侧残体放回阴囊时， 用4.0丝线缝合阴囊和覆盖的皮肤。对Sham-ORX，完成除结扎和切 开以外的所有操作。10-15分钟内大鼠完全恢复意识和活动。
手术切口缝合后，迅速皮下或者经口给予大鼠一定剂量的待测 化合物。治疗再持续6天。
尸体剖检和终点：
先给大鼠称重，然后在CO2室麻醉至近死亡。用心脏穿刺得到 约5mL全血。然后检查大鼠某些死亡征兆和ORX完全度。随后， 固定前列腺的腹部部分，以高度常规方式粗粗剖割分离。将腹部前 列腺吸干3-5秒，然后称重(VPW)。最后，固定精囊，剖割分离。把 腹部精囊吸干3-5秒，然后称重(SVWT)。
本试验的主要数据为腹部前列腺和精囊的重量。次要的数据包 括血清LH(黄体化激素)和FSH(卵泡刺激激素)和可能的骨形成及女 性男性化的血清标记。通过ANOVA加Fisher PLSD post-hoc检验分 析数据，鉴定组间差异。评价测试化合物抑制ORX诱导VPW和SVWT 丢失的程度。
体内骨形成试验：
将7-10月龄的雌性Sprague-Dawley大鼠用于刺激成年妇女的治 疗模式。75-180天前将大鼠卵巢切除(OVX)，造成骨丢失，刺激雌激 素缺乏、骨质疏松症的成年女性模型。用低剂量强效抗吸收药阿仑 膦酸盐(0.0028mpk SC，2X/周)在第0天开始预先治疗。在第15天， 用测试化合物开始治疗。在第15-31天进行测试化合物治疗，第32 天尸体剖检。目的是通过骨膜表面增加的荧光色素标记显示，测量 雄激素样化合物增加骨形成量的程度。在常规试验中，用九组大鼠(每 组七只)进行研究。在第19和29天(治疗的第5和15天)，给每只大 鼠单次皮下注射钙黄绿素(8mg/kg)。
尸体剖检和终点：
先给大鼠称重，然后在CO2室麻醉至近死亡。用心脏穿刺得到 约5mL全血。然后检测大鼠的某些死亡征兆和OVX完全度。首先， 固定子宫，以高度常规方式粗粗地剖割分离。吸干3-5秒，然后称重 (UW)。将子宫置于10％中性缓冲福尔马林中。然后，把右腿在髋部 关节处切断。在膝部分离股骨和胫骨，基本上去除肌肉，然后置于70％ 乙醇中。
将具有股骨近-远端中点的中心的中心右股骨的1cm切片置于闪 烁小瓶中，并在试剂纯乙醇和丙酮中脱水和脱脂，然后加入溶液， 同时增加甲基丙烯酸甲酯的浓度。在90％甲基丙烯酸甲酯∶10％邻苯 二甲酸二丁基酯的混合物中浸泡，使之聚合48-72小时以上。打碎小 瓶，将塑料塞(plastic block)的密封面削盛(trimmed)便于适合Leica 1600 Saw Microtome的虎钳样样品固定器的形状，沿着骨的长轴制备纵向 切片。制备85μm厚的三块纵向切片并固定到玻璃盖片上。选择每 只大鼠的接近骨中点的一块切片，编盲码。评价每一切片的骨膜表 面的总骨膜表面、单一荧光色素标记、双荧光色素标记和标记间距。
本试验的主要数据为携带双标记的骨膜表面百分率和矿物质基 质沉积(apposition)率(标记间距(μm)/10d)、骨形成的半独立标记。次 要数据包括子宫重量和组织学特征。三个终点可包括骨形成和女性 男性化的血清标记。通过ANOVA plus Fisher PLSD post-hoc检验分 析数据，鉴定组间差异。评价测试化合物增加骨形成终点的程度。