一种阿托伐他汀钙的制备方法
阅读：713发布：2020-05-14
专利汇可以提供一种阿托伐他汀钙的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种 阿托伐他汀 钙 的制备方法。该方法以5-甲基-2-苯-1-(4-氟苯基)-3-(苯基胺甲酰基)-1，4-己二 酮 为起始原料，经环合、 水 解 、醇 醛 缩合、不对称氢化、拆分、成盐反应得到 阿托伐他汀钙 。该方法合成路线短，原料来源丰富，操作简便，反应条件温和，具有良好的工业化前景。，下面是一种阿托伐他汀钙的制备方法专利的具体信息内容。
1.一种阿托伐他汀钙的制备方法，包括以下步骤：
(a)5-甲基-2-苯基-1-(4-氟苯基)-3-(苯基胺甲酰基)-1，4-己二酮与2-(2-胺乙基)-1，3-二氧戊环在质子酸催化下反应生成中间体(1)：
所用质子酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸或新戊酸；反应溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃或二氧六环；
(b)中间体(1)与浓盐酸作用得到中间体(2)：
(c)中间体(2)与1，3-二(三烷硅氧基)-1-烷氧基-1，3-丁二烯在非质子性溶剂中经路易斯酸催化反应得到中间体(3)，反应温度-60～-20℃：
其中，R为甲基或者乙基，R1为甲基、乙基、丙基或者叔丁基；所述路易斯酸为TiCl4、AlCl3、SrCl4、ZnCl2、BF3或者SbF5；所述非质子性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环或者乙醚；
(d)中间体(3)在溶剂中经不对称催化氢化得到中间体(4)，所用催化剂为CAS编号
905709-79-7的Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2，溶剂为甲醇、乙醇或甲醇与水的混合溶剂，反应温度为20-50℃，氢气压力为20-50bar：
(e)中间体(4)在甲苯中回流进行内酯化，得到中间体(5)：
(f)中间体(5)与(R)-(+)-α-甲基苄胺反应得到中间体(6)，中间体(6)碱性水解后与可溶性钙盐反应得到阿托伐他汀钙(6)
。
2.如权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中，1，
3-二(三烷硅氧基)-1-烷氧基-1，3-丁二烯为1，3-二(三甲硅氧基)-1-甲氧基-1，3-丁二烯、1，3-二(三甲硅氧基)-1-乙氧基-1，3-丁二烯、1，3-二(三甲硅氧基)-1-丙氧基-1，
3-丁二烯或者1，3-二(三甲硅氧基)-1-叔丁氧基-1，3-丁二烯；反应温度为-50～-30℃。
3.如权利要求1或者2所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)中，反应温度为25℃，氢气压力为30-35bar。
4.如权利要求3所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)中，中间体(4)先水解，然后在甲苯中回流进行内酯化，得到中间体(5)。
5.如权利要求1或者2所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)中，中间体(4)先水解，然后在甲苯中回流进行内酯化，得到中间体(5)。
一种阿托伐他汀钙的制备方法
技术领域
背景技术
[0002] 阿托伐他汀钙的化学名为(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺甲酰基)-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐(2∶1)，商品名为立普妥(Lipitor)，结构式如下：
[0003]
[0004] 血浆中胆固醇的来源有内源性和外源性两种途径。外源性胆固醇主要来源于食物，因而通过调节饮食可以控制胆固醇的摄取量；内源性胆固醇则是在肝脏以乙酸为起始原料经26步反应得到，其中3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶为该合成过程中的限速酶。阿托伐他汀能够选择性、竞争性地抑制HMG-CoA还原酶，因而可以有效抑制内源性胆固醇的合成，对原发性高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症和混合型高血脂症等均有效，同时该药在延缓动脉粥样硬化、减少急性心脑血管疾病的发生方面也发挥着重要的作用。
[0005] 美国专利US4681893首先报道了外消旋阿托伐他汀内酯的合成，在这条路线中，以2-溴-对氟苯乙酸乙酯为起始原料，经胺解、酰化及水解反应得到2-[N-异丁酰基-N-2-(1，3-二氧戊环-2-)乙基]氨基-对氟苯乙酸，然后与N-3-二苯基丙炔酰胺环合，然后水解得到关键中间体3-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺甲酰基)]-1H-吡咯丙醛，然后该中间体与乙酰乙酸甲酯在碱性条件下缩合，用硼氢化钠及三丁基硼还原，经水解及酯化反应得到阿托伐他汀内酯。美国专利US5273995首先报道了光学纯阿托伐他汀钙的制备方法，即用手性乙酸酯与中间体3-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺甲酰基]-1H-吡咯丙醛在二异丙胺基锂作用下发生手性羟醛缩合反应，得到手性羟基吡咯戊酸酯。经酯交换后，再与乙酸叔丁酯缩合，然后经不对称还原、水解、成盐获得产物。以上两项专利均采用3-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺基酰基]-1H-吡咯丙醛为关键中间体，再经过羟醛缩合反应，然后还原、水解、成盐得到产物。采用上述两种方法合成阿托伐他汀钙，在完成吡咯环合成后，经羟醛缩合反应得到二羟基庚酯侧链过程中，要使用正丁基鋰、氢化钠、二异丙基胺基锂等昂贵且危险的试剂，并且要在低温(-78℃)、无水无氧条件下完成，反应条件十分苛刻，在工业生产中十分不便，而且US5273995在合成侧链过程中要两次使用羟醛缩合反应。
[0006] 中国发明专利申请CN101892276公开了一种阿托伐他汀钙的合成方法：2-(2-胺乙基)-1，3-二氧戊烷与1，4-二羰基化合物经Paal-Knorr反应生成吡咯环后再水解得到关键中间体3-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺基酰基]-1H-吡咯丙醛，然后与乙醛在手性催化剂2-脱氧-D-核糖-5-磷酸醛缩酶催化下发生反应，生成的产物再经液溴氧化得到阿托伐他汀内酯，然后再水解并与醋酸钙反应生成阿托伐他汀钙。该方法需要采用昂贵的手性催化剂而且用量较大，提高和合成成本，而且采用液溴做氧化剂，对环境毒害较大。
[0007] US5003080，US5097045，US5103024，US5124482，US5245047，US5280126，US5298627，WO0068221和US5155251公开了阿托伐他汀钙的另一种合成方法：首先制备手性的3，5-二羟基庚酯片段，然后与1，4-二羰基化合物经Paal-Knorr反应得到带有保护基的阿托伐他汀，然后脱保护，成盐得到阿托伐他汀钙。US5929156，CN1190955，CN1190956，CN1351493，CN1379760，CN1483022等专利又报道了阿托伐他汀不同晶型的制备方法。
发明内容
[0008] 本发明所要解决的技术问题是提供一种阿托伐他汀钙的制备方法，该方法合成步骤少，所用试剂廉价，操作安全，适合大规模工业生产。
[0009] 为了解决上述技术问题，本发明采取以下技术方案：
[0010] 一种阿托伐他汀钙的制备方法，包括以下步骤：
[0012]
[0014] (b)中间体(1)与浓盐酸作用得到中间体(2)：
[0015]
[0017]
[0018] 其中，R为甲基或乙基，R1为甲基、乙基、丙基或叔丁基；所述路易斯酸为TiCl4、AlCl3、SrCl4、ZnCl2、BF3或SbF5；所述非质子性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环或乙醚；
[0019] (d)中间体(3)在醇溶剂中经不对称催化氢化得到中间体(4)，所用催化剂为CAS编号905709-79-7的Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2，反应溶剂为甲醇、乙醇或甲醇与水的混合溶剂，反应温度为20-50℃，氢气压力为20-50bar：
[0020]
[0021] (e)中间体(4)在甲苯中回流进行内酯化，得到中间体(5)
[0022]
[0023] (f)中间体(5)与(R)-(+)-α-甲基苄胺反应得到中间体(6)，中间体(6)碱性水解后与可溶性钙盐反应得到阿托伐他汀钙(6)。
[0024]
[0025] 优选的，所述步骤(c)中，1，3-二(三烷硅氧基)-1-烷氧基-1，3-丁二烯为1，3-二(三甲硅氧基)-1-甲氧基-1，3-丁二烯，或者为1，3-二(三甲硅氧基)-1-乙氧基-1，
3-丁二烯，或者为1，3-二(三甲硅氧基)-1-丙氧基-1，3-丁二烯，或者为1，3-二(三甲硅氧基)-1-叔丁氧基-1，3-丁二烯；反应温度为-50～-30℃。所述步骤(d)中，反应温度为25℃，氢气压力为30-35bar。
3-丁二烯，或者为1，3-二(三甲硅氧基)-1-丙氧基-1，3-丁二烯，或者为1，3-二(三甲硅氧基)-1-叔丁氧基-1，3-丁二烯；反应温度为-50～-30℃。所述步骤(d)中，反应温度为25℃，氢气压力为30-35bar。
[0026] 步骤(a)中，在氮气保护下将5-甲基-2-苯基-1-(4-氟苯基)-3-(苯基氨甲酰基)-1，4-己二酮与2-(2-胺乙基)-1，3-二氧戊烷加入四氢呋喃溶剂中，逐滴加入新戊酸，加热回流，反应完毕后减压将溶剂蒸出，所得固体用体积比为1∶1的丙酮-乙酸乙酯重结晶得中间体(1)；步骤(b)中，将中间体(1)加入甲醇中，逐滴加入质量百分比浓度为37％的浓盐酸，室温下搅拌反应，在0～5℃逐滴加入质量百分比浓度为20％的NaOH溶液调节pH6～7，然后加入甲基叔丁基醚析出固体，过滤，洗涤，真空干燥得中间体(2)；步骤(c)中，将中间体(2)和所述1，3-二(三烷硅氧基)-1-烷氧基-1，3-丁二烯加入所述溶剂中，搅拌冷却至所述温度，逐滴加入所述催化剂，反应完毕后加入pH＝7的磷酸缓冲溶液，待分层后分液，水层用二氯甲烷萃取，经无水MgSO4干燥，过滤、浓缩、重结晶后得中间体(3)；步骤(d)中，在反应釜中加入甲醇溶剂，然后加入中间体(3)并使其溶解，封闭反应釜通入氮气驱除反应釜中的空气，然后加入催化剂Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2，再次封闭反应釜，缓慢通入氢气直至氢气压力为30～35bar，搅拌于室温下反应，反应完毕后向其中通入氮气驱除反应釜中的氢气，将反应液浓缩得中间体(4)粗品，经异丙醇-水重结晶后得纯品；步骤(f)中，中间体(6)在氢氧化钠中进行水解，与氯化钙反应生成阿托伐他汀钙。
[0027] 本发明有益效果在于，巧妙地引入1，3-二(三烷硅氧基)-1-烷氧基-1，3-丁二烯与中间体3-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺基酰基]-1H-吡咯丙醛进行缩合反应完成目标化合物侧链关键步骤的合成，试剂价格低，反应效率高，操作安全性能好；不对称催化氢化效率很高，且催化剂可以回收使用，结合后续内酯化和成盐步骤简洁高效地完成了阿托伐他汀钙的合成，使得整个工艺流程清洁环保，成本低廉，适合大规模工业生产。
具体实施方式
[0028] 下面通过具体实施例对本发明做进一步说明。
[0029] 实施例一：
[0030] (一)中间体(1)的合成
[0031] 在氮气保护下将5-甲基-2-苯基-1-(4-氟苯基)-3-(苯基氨甲酰基)-1，4-己二酮418g(1mol)，2-(2-胺乙基)-1，3-二氧戊烷140g(1.2mol)加入1000mL四氢呋喃中，逐滴加入等当量的新戊酸，加热回流8h，减压将溶剂蒸出，所得固体用丙酮-乙酸乙酯(1∶1)重结晶得中间体(1)359g，收率72％。表征数据：
[0032] m.p：159-160 ℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.54(d，6H，J ＝ 7Hz)，1.91(m，2H)，3.60(sep，1H，J ＝ 7Hz)，3.7-4.1(m，6H)，4.74(t，1H，J ＝ 4.3Hz)，7.0-7.3(m，15H)；
LC-MS(m/z)：394(M+1)。
LC-MS(m/z)：394(M+1)。
[0033] (二)中间体(2)的合成
[0034] 中间体(1)300g(0.6mol)加入1000mL甲醇中，逐滴加入50mL37％浓盐酸，室温下搅拌3h，0～5℃逐滴加入20％NaOH溶液调节pH6～7，搅拌下加入1000mL的甲基叔丁基醚，静置过夜，有大量固体析出，过滤，洗涤，真空干燥得中间体(2)(3-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺甲酰基]-1H-吡咯丙醛)245g，收率90％。
[0035] m.p：163-164℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.52(d，6H，J＝7Hz)，2.68(br，2H，J＝4Hz)，3.63(sep，1H，J＝7Hz)，4.27(br，2H，J＝ 4Hz)，6.86(br，1H)，7.0-7.2(m，14H)，9.60(s，1H)；LC-MS(m/z)：350(M+1)。
[0036] (三)中间体(3)的合成
[0037] 3-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺甲酰基]-1H-吡咯丙醛200g(0.57mol)及1，3-二(三甲硅氧基)-1-甲氧基-1，3-丁二烯171g(0.66mol)加入
1200mLCH2Cl2中，搅拌冷却至-50℃，逐滴加入TiCl410g(0.057mol)，历时约2h，于该温度反应6hr然后缓慢至室温，加入1000mLpH＝7的磷酸缓冲溶液，分层，水层用200mL二氯甲烷洗涤三次，合并二氯甲烷层，无水MgSO4干燥过夜，过滤、浓缩得中间体(3)粗品，石油
1
醚-丙酮重结晶得白色粉末状固体204g，收率81％，m.p：66-68℃。H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.4(s，3H)，1.53(dd，6H，J ＝ 7.1Hz)，1.6(m，2H)，2.51(s，1H)，2.53(d，1H，J ＝ 2Hz)，
2.80(1H，OH)，3.31(s，2H)，3.60(sep，1H，J＝ 7.1Hz)，3.9-4.0(m，2H)，4.09-4.22(m，1H)，
6.85(s，1H)，6.95-7.2(m，14H)。LC-MS(m/z)：466(M+1)。
1200mLCH2Cl2中，搅拌冷却至-50℃，逐滴加入TiCl410g(0.057mol)，历时约2h，于该温度反应6hr然后缓慢至室温，加入1000mLpH＝7的磷酸缓冲溶液，分层，水层用200mL二氯甲烷洗涤三次，合并二氯甲烷层，无水MgSO4干燥过夜，过滤、浓缩得中间体(3)粗品，石油
1
醚-丙酮重结晶得白色粉末状固体204g，收率81％，m.p：66-68℃。H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.4(s，3H)，1.53(dd，6H，J ＝ 7.1Hz)，1.6(m，2H)，2.51(s，1H)，2.53(d，1H，J ＝ 2Hz)，
2.80(1H，OH)，3.31(s，2H)，3.60(sep，1H，J＝ 7.1Hz)，3.9-4.0(m，2H)，4.09-4.22(m，1H)，
6.85(s，1H)，6.95-7.2(m，14H)。LC-MS(m/z)：466(M+1)。
[0038] (四)中间体(4)的合成
[0039] 向10L反应釜中加入3L甲醇，搅拌加入中间体(3)570g(1mol)并使其溶解，封闭反应釜通入N2驱除反应釜中的空气，然后加入催化剂Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2400mg，再次封闭反应釜，缓慢通入氢气直至氢气压力为30bar，搅拌于25℃下反应10h。缓慢解除反应釜压力，向其中通入N2驱除反应釜中的氢气，将反应液浓缩得中间体(4)粗品549g。
[0040] (五)中间体(5)的合成
[0041] 中间体(4)粗品50g溶于400mL四氢呋喃中，缓慢加入100mL1mol/LNaOH溶液并在室温下反应4h，减压将四氢呋喃蒸出，加入100mL水，用1mol/LHCl调pH＝1-2，乙酸乙酯(3×200mL)提取，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩得浅黄色油状液体。加入700mL甲苯，加热回流共沸脱水3h，冷却，浓缩得黄色油状液体。乙酸乙酯-正己烷重结晶得中间体(5)19.6g，收率34％。LC-MS(m/z)：541(M+1)。
[0042] (六)阿托伐他汀钙的合成
[0043] 中间体(5)30g(0.055mol)加入(R)-(+)-α-甲基苄胺(575mL，4.45mol)中，室温下搅拌过夜，加入500mL甲基叔丁基醚，缓慢加入500mL2mol/LHCl及500mL水，分出有机层，干燥、过滤、浓缩得白色粉末状固体31g，所得固体用乙酸乙酯-正己烷重结晶两次得中间体(6)，HPLC显示d.e＞95％。
[0044] 中间体(6)加入乙醇中，缓慢加入80mL1mol/LNaOH溶液，加热回流10h，薄层层析显示原料转化完全，减压将溶剂蒸出，加入500mL水，搅拌得无色透明溶液，逐滴加入1mol/LCaCl2溶液30mL，室温下搅拌，逐渐由白色固体析出，继续反应1h，过滤，水洗，真空干燥得1
阿托伐他汀钙(2∶1)白色粉末状固体，收率：85％。m.p：176-177℃。H NMR(DMSO-d6，
400MHz)δ：1.20-1.68(m，4H)，1.35(d，J ＝ 7.2Hz，6H)，1.75-2.10(m，2H)，3.18-4.10(m，
7HO，6.85-7.45(m，13HO，9.50(s，1H)。LC-MS(m/z)：557(M-1)。
阿托伐他汀钙(2∶1)白色粉末状固体，收率：85％。m.p：176-177℃。H NMR(DMSO-d6，
400MHz)δ：1.20-1.68(m，4H)，1.35(d，J ＝ 7.2Hz，6H)，1.75-2.10(m，2H)，3.18-4.10(m，
7HO，6.85-7.45(m，13HO，9.50(s，1H)。LC-MS(m/z)：557(M-1)。
[0045] 实施例二：
[0046] (一)中间体(1)的合成
[0047] 在氮气保护下将5-甲基-2-苯基-1-(4-氟苯基)-3-(苯基氨甲酰基)-1，4-己二酮418g(1mol)，2-(2-胺乙基)-1，3-二氧戊烷140g(1.2mol)加入1000mL甲基叔丁基醚中，逐滴加入等当量的乙酸，加热回流8h，减压将溶剂蒸出，所得固体用丙酮-乙酸乙酯(1∶1)重结晶得中间体(1)，收率70％。
[0048] (二)中间体(2)的合成
[0049] 中间体(1)300g(0.6mol)加入1000mL甲醇中，逐滴加入50mL37％浓盐酸，室温下搅拌3h，0～5℃逐滴加入20％NaOH溶液调节pH6～7，搅拌下加入1000mL的甲基叔丁基醚，静置过夜，有大量固体析出，过滤，洗涤，真空干燥得中间体(2)(3-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺甲酰基]-1H-吡咯丙醛)245g，收率90％。
[0050] (三)中间体(3)的合成
[0051] 3-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺甲酰基]-1H-吡咯丙醛200g(0.57mol)及1，3-二(三甲硅氧基)-1-乙氧基-1，3-丁二烯171g(0.66mol)加入
1200mLCHCl3中，搅拌冷却至-60℃，逐渐加入0.057mol AlCl3，历时约2h，于该温度反应6hr然后缓慢至室温，加入1000mLpH＝7的磷酸缓冲溶液，分层，水层用200mL二氯甲烷洗涤三次，合并二氯甲烷层，无水MgSO4干燥过夜，过滤、浓缩得中间体(3)粗品，石油醚-丙酮重结晶得白色粉末状固体，收率80％。
1200mLCHCl3中，搅拌冷却至-60℃，逐渐加入0.057mol AlCl3，历时约2h，于该温度反应6hr然后缓慢至室温，加入1000mLpH＝7的磷酸缓冲溶液，分层，水层用200mL二氯甲烷洗涤三次，合并二氯甲烷层，无水MgSO4干燥过夜，过滤、浓缩得中间体(3)粗品，石油醚-丙酮重结晶得白色粉末状固体，收率80％。
[0052] (四)中间体(4)的合成
[0053] 向10L反应釜中加入3L乙醇，搅拌加入中间体(3)570g(1mol)并使其溶解，封闭反应釜通入N2驱除反应釜中的空气，然后加入催化剂Ru(R-C3-TunePhos)(acac)2400mg，再次封闭反应釜，缓慢通入氢气直至氢气压力为20bar，搅拌于20℃下反应10h。缓慢解除反应釜压力，向其中通入N2驱除反应釜中的氢气，将反应液浓缩得中间体(4)粗品540g。
[0054] (五)中间体(5)的合成
[0055] 中间体(4)粗品50g溶于400mL四氢呋喃中，缓慢加入100mL1mol/LNaOH溶液并在室温下反应4h，减压将四氢呋喃蒸出，加入100mL水，用1mol/LHCl调pH＝1-2，乙酸乙酯(3×200mL)提取，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩得浅黄色油状液体。加入700mL甲苯，加热回流共沸脱水3h，冷却，浓缩得黄色油状液体。乙酸乙酯-正己烷重结晶得中间体(5)，收率32％。
[0056] (六)阿托伐他汀钙的合成
[0057] 中间体(5)30g(0.055mol)加入(R)-(+)-α-甲基苄胺(575mL，4.45mol)中，室温下搅拌过夜，加入500mL甲基叔丁基醚，缓慢加入500mL2mol/LHCl及500mL水，分出有机层，干燥、过滤、浓缩得白色粉末状固体31g，所得固体用乙酸乙酯-正己烷重结晶两次得中间体(6)，HPLC显示d.e＞95％。
[0058] 中间体(6)加入乙醇中，缓慢加入80mL1mol/LKOH溶液，加热回流10h，薄层层析显示原料转化完全，减压将溶剂蒸出，加入500mL水，搅拌得无色透明溶液，逐滴加入1mol/LCaNO3溶液30mL，室温下搅拌，逐渐由白色固体析出，继续反应1h，过滤，水洗，真空干燥得阿托伐他汀钙(2∶1)白色粉末状固体，收率：80％。
[0059] 实施例三：
[0060] (一)中间体(1)的合成
[0061] 在氮气保护下将5-甲基-2-苯基-1-(4-氟苯基)-3-(苯基氨甲酰基)-1，4-己二酮418g(1mol)，2-(2-胺乙基)-1，3-二氧戊烷140g(1.2mol)加入1000mL二氧六环中，逐滴加入等当量的甲酸(或者丙酸、丁酸)，加热回流8h，减压将溶剂蒸出，所得固体用丙酮-乙酸乙酯(1∶1)重结晶得中间体(1)，收率73％。
[0062] (二)中间体(2)的合成
[0063] 中间体(1)300g(0.6mol)加入1000mL甲醇中，逐滴加入50mL37％浓盐酸，室温下搅拌3h，0～5℃逐滴加入20％NaOH溶液调节pH6～7，搅拌下加入1000mL的甲基叔丁基醚，静置过夜，有大量固体析出，过滤，洗涤，真空干燥得中间体(2)(3-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺甲酰基]-1H-吡咯丙醛)245g，收率90％。
[0064] (三)中间体(3)的合成
[0065] 3-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯胺甲酰基]-1H-吡咯丙醛200g(0.57mol)及1，3-二(三甲硅氧基)-1-丙氧基-1，3-丁二烯171g(0.66mol)(或者等量1，3-二(三甲硅氧基)-1-丁氧基-1，3-丁二烯)加入1200mL四氢呋喃(或者二氧六环、乙醚)中，搅拌冷却至-20℃，逐渐加入0.057mol SrCl4(或者ZnCl2、BF3或者SbF5)，历时约2h，于该温度反应6hr然后缓慢至室温，加入1000mLpH＝7的磷酸缓冲溶液，分层，水层用200mL二氯甲烷洗涤三次，合并二氯甲烷层，无水MgSO4干燥过夜，过滤、浓缩得中间体(3)粗品，石油醚-丙酮重结晶得白色粉末状固体，收率80％。
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