首页 / 专利库 / 药理 / 他汀类药物 / 阿托伐他汀 / 一种阿托伐他汀钙的制备工艺

一种阿托伐他汀的制备工艺

阅读:936发布:2020-05-15

专利汇可以提供一种阿托伐他汀的制备工艺专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 提供了一种 阿托伐他汀 钙 制备工艺,其特征是在制备缩合物(4R-cis)-1,1-二甲基乙基-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基 氨 基)-羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸酯时分两步:第一步,在正庚烷、四氢呋喃、 甲苯 组成的混合 溶剂 中先加入(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二 氧 六环-4-乙酸叔丁酯(简称ATS-9)与特戊酸反应;第二步,再加入4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺(简称M-4),升温反应。本发明可使中间体缩合物的收率大大提高,更有利于工业化生产。,下面是一种阿托伐他汀的制备工艺专利的具体信息内容。

1.一种阿 托伐他汀 的制备 工艺,由缩 合物(4R-cis)-1,1-二甲基 乙基-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基基)-羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸酯经过解形成钠盐,再加乙酸钙制得,其特征是缩合物的制备分两步:
第一步,在正庚烷、四氢呋喃、甲苯组成的混合溶剂中,先加入(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二六环-4-乙酸叔丁酯与特戊酸,反应温度为40~75℃,反应
0.5~2小时;
第二步,再加入4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺,升温并控制85~92℃继续反应20-24小时。

说明书全文

一种阿托伐他汀的制备工艺

技术领域

[0001] 本发明属于化学合成,特别涉及一种阿托伐他汀钙的制备工艺。

背景技术

[0002] 阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂,通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白平,并通过增加细胞表明的肝脏LDL受体以增强LDL的摄取和代谢。其中 (4R-cis)-1,1-二甲基乙基-6-[2-[2-(4- 氟苯基 )-5-(1- 甲基乙基 )-3- 苯基 -4-[( 苯基基 ) -羰基 ]-1H- 吡咯 -1- 基 ] 乙基 ]-2,2- 二甲基 -1,3- 二噁烷 -4- 乙酸酯(下简称为缩合物)是其重要的中间体,目前缩合物常用的制备工艺是在正庚烷、四氢呋喃、甲苯组成的混合溶剂中加入(4R-cis)6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二六环-4-乙酸叔丁酯(下简称ATS-9)、特戊酸、4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺(下简称M-4),在迴流温度下反应。由于反应物ATS-9的结构一端是-NH2,另一端是-COO-C-,二者在此条件下容易发生自身反应生成酰胺,产生杂质,同时导致缩合物收率降低,目前基本在55-60%。

发明内容

[0003] 本发明所要解决的技术问题是提供一种阿托伐他汀钙的制备工艺,在制备缩合物时可以避免ATS-9的自身反应。
[0004] 本发明一种阿托伐他汀钙的制备工艺,由缩合物(4R-cis)-1,1-二甲基乙基-6-[2-[2-(4- 氟苯基 )-5-(1- 甲基乙基 )-3- 苯基 -4-[( 苯基氨基 ) -羰基 ]-1H- 吡咯 -1- 基 ] 乙基 ]-2,2- 二甲基 -1,3- 二噁烷 -4- 乙酸酯经过水解形成钠盐,再加乙酸钙制得,其特征是缩合物的制备分两步:
[0005] 第一步,在正庚烷、四氢呋喃、甲苯组成的混合溶剂中先加入(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(简称ATS-9)与特戊酸反应;
[0006] 第二步,再加入4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺(简称M-4),升温反应。
[0007] 本发明在制备缩合物时,先加入特戊酸,对ATS-9的结构一端的-NH2 进行保护。
[0008] 第一步骤反应温度为40-75℃,第二步骤反应温度为85-92℃。
[0009] 第一步骤反应时间:0.5-2小时,第二步骤反应时间:20-24小时。
[0010] 本发明提供的工艺可使缩合物收率大大提高,平均可达70-75%,也可大大减少杂质,降低成本,提高质量,更有利于工业化生产。

具体实施方式

[0011] 实施例1:
[0012] 在2L反应瓶中,加入正庚烷600ml、四氢呋喃200ml、甲苯200ml,搅拌下加入特戊酸14.6g,升温至40℃,然后,加入60.1g ATS-9,40℃反应1小时。再加入83.5gM-4,升温
高效检索全球专利

专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台,是提供专利分析,专利查询,专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。

我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据,免费查、免费专利分析。

申请试用

分析报告

专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析,涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度,系统通过AI智能系统对图表进行解读,只需1分钟,一键生成行业专利分析报告。

申请试用

QQ群二维码
意见反馈