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取代的螺环状环己烷衍生物

阅读：217发布：2020-10-20

专利汇可以提供取代的螺环状环己烷衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及对μ-阿片样(opioid)受体和ORL 1-受体具有亲合性的化合物，用于制备它们的方法，包含该化合物的药物和该化合物用于制备药物的用途。，下面是取代的螺环状环己烷衍生物专利的具体信息内容。

权利要求

1.通式(1)的化合物
其中
A1代表-N＝或-CR7＝，
A2代表-N＝或-CR8＝，
A3代表-N＝或-CR9＝，
A4代表-N＝或-CR10＝；
前提条件是残基A1、A2、A3和A4中的最多两个表示-N＝；
W表示-NR4-，-O-或-S-；
X表示-NR17-、-O-、-S(＝O)0-2-或-CR18R19-；
Y1、Y1’、Y2、Y2’、Y3、Y3’、Y4和Y4’分别彼此独立地选自由下列基团组成的组：-H、-F、-C1、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)R0，-C(＝O)-H，-C(＝O)-OH 、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)-R0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)+ +
N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R-
0)2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0和-NHC(＝O)-N(R0)2；
或Y1和Y1′，或Y2和Y2′，或Y3和Y3′，或Y4和Y4′合起来表示＝O；
前提条件是残基Y1、Y1’、Y2、Y2’、Y3、Y3’、Y4和Y4’中的至少一个不表示-H；
R0分别独立地代表-C1-8-脂族基团、-C3-12-脂环族基团、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族基团-C3-12-脂环族基团、-C1-8-脂族基团-芳基、-C1-8-脂族基团-杂芳基、-C3-8-脂环族基团-C1-8-脂族基团、-C3-8-脂环族基团-芳基或-C3-8-脂环族基团-杂芳基；
R1和R2，彼此独立地表示-H或-R0；或R1和R2合起来表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR11CH2CH2-或-(CH2)3-6-；
R3表示-R0；
R4表示-H、-R0、-COR12或-S(＝O)2R12；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R18和R19分别彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR13、-SR13、-SO2R13、-S(＝O)2OR13、-CN、-COOR13、-CONR13、-NR14R15、＝O或-R0；或R5和R6合起来表示-(CH2)2-6-、其中各个氢原子还能够被-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR13、-CN或-C1-6-脂族基团替代；
R11在每一情形下独立地表示-H、-R0或-C(＝O)R0；
R12在每一情形下独立地表示-H、-R0、-OR13或-NR14R15；
R13在每一情形下独立地表示-H或R0；
R14和R15彼此独立地表示-H或R0；或R14和R15合起来表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR1
6CH2CH2-或-(CH2)3-6-；
R16表示-H或-C1-6-脂族基团；
R17表示-H、-R0、-COR12或-S(＝O)2R12；
其中
“脂族基团”在每一情况下是支链或无支链的、饱和或者单或多不饱和的、未取代的或者单或多取代的脂族烃残基；
“脂环族基团”在每一情况下是饱和或者单或多不饱和的、未取代的或者单或多取代的、脂环族的单或多环烃残基；
其中对于“脂族基团”和“脂环族基团”而言，“单或多取代的”理解为表示一个或多个氢原子的被下列基团取代一次或多次：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C( ＝ O)H、-C( ＝ O)OH、-C( ＝ O)OR0、-C( ＝ O)NH2、-C( ＝ O)NHR0、-C( ＝ O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)-OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)+ +
N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)-
2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)-N(R0)2、-Si(R0)3或-PO(OR0)2；
“芳基”在每一情况下独立地表示具有至少一个芳族环的碳环体系，但在该环中没有杂原子，其中，任选地，所述芳基能够稠合有其它饱和的、(部分)不饱和的或芳族环体系，且各芳基能够以未取代的或者单或多取代的形式存在，其中所述芳基取代基能够是相同或不同的并且在芳基的任何所需和可能位置；
“杂芳基”表示5、6或7元环状的芳族残基，其包含1，2，3，4或5个杂原子，其中杂原子相同的或不同，为氮、氧或硫，和杂环能够是未取代的或者单或多取代的；其中在杂环上取代的情况下，取代基能够相同或不同且能够在杂芳基的任何所需和可能位置；和其中所述杂环能够是双或多环体系的一部分；
其中对于“芳基”和“杂芳基”，“单或多取代的”理解为表示环体系的一个或多个氢原子被选自以下基团的取代基单或多取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)-N(R0)
2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝+
O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)+ -
3、-N(R0)2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NH-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)-N(R0)2、-Si(R0)3和-PO(OR0)2；其中，任选存在的N-环原子在每一情况下能够被氧化；
形式为单一立体异构体或它们的混合物，游离化合物和/或它们的生理相容的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有通式(1.1)，(1.2)，(1.3)，(1.4)，(1.5)，(1.6)或(1.7)
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有通式(2)
其中(杂)芳基表示-芳基或-杂芳基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其具有通式(2.1)，(2.2)，(2.3)或(2.4)
其中RA表示-H，-F，-Cl，-CN或-CH3。
5.根据权利要求4所述的化合物，其具有通式(2.1.1)或(2.1.4)
6.根据权利要求5所述的化合物，其中
X表示-O-或-NR17-；
R0在每一情况下独立地表示-C1-8-脂族基团，-C3-12-脂环族基团，-芳基，-杂芳
基，-C1-8-脂族基团-C3-12-脂环族基团，-C1-8-脂族基团-芳基，-C1-8-脂族基团-杂芳基，-C3-8-脂环族基团-C1-8-脂族基团，-C3-8-脂环族基团-芳基或-C3-8-脂环族基团-杂芳基；
R1表示-CH3；
R2表示-H或-CH3；
R8表示-H或-F；
R12在每一情况下独立地表示-H，-R0，-OR13或-NR14R15；
R13在每一情况下独立地表示-H或R0；
R14和R15彼此独立地表示-H或R0；或R14和R15合起来表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR1
6CH2CH2-或-(CH2)3-6-；
R16表示-H或-C1-6-脂族基团；
R17表示-H，-R0，-COR12或-S(＝O)2R12；和
Y1、Y1’、Y2、Y2’、Y3、Y3’、Y4和Y4’分别彼此独立地选自由下列基团组成的
组：-H，-F，-Cl，-CN，-C1-8-脂族基团，-C1-8-脂族基团-NH-C1-8-脂族基团，-C1-8-脂族基团-N(C1-8-脂族基团)2，-S-C1-8-脂族基团，-S-芳基，-芳基和-C1-8-脂族基团-芳基；前提条件是残基Y1、Y1’、Y2、Y2’、Y3、Y3’、Y4和Y4’中的至少一个不同于-H；和RA表示-H，-F，-Cl，-CN或-CH3。
7.根据权利要求1所述的化合物，选自由下列组成的组
·(±)-N，N，2-三甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，
4-b]吲哚]-4-胺；2-羟基丙烷-1，2，3-三甲酸盐；
·(±)-N，N，2-三甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，
4-b]吲哚]-4-胺；2-羟基丙烷-1，2，3-三甲酸盐；
·(±)-2-甲基-4-(二甲基氨基)1-4-苯基-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢-吡
喃并[3，4-b]-7-氮杂-吲哚)]；2-羟基丙烷-1，2，3-三甲酸盐；
·(±)-2-苄基-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃
并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·(±)-2-苄基-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；2-羟基丙烷-1，2，3-三甲酸盐；
·(±)-2-(3-氟苄基)-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，
1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·N，N，3，5-四甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·N，N，2，6-四甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·N，N，2，5-四甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2-苄基-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，
4-b]吲哚]-4-胺；
·2-(4-氟苄基)-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡
喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·N，N，2，3-四甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·N，N-二甲基-3，4-二苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡
喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·3-((二甲基氨基)甲基)-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，
1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·N，N，3-三甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·3-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，
4-b]吲哚]-4-胺；
·2-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，
4-b]吲哚]-4-胺；
·N，N-二甲基-2-(甲硫基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃
并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·N，N-二甲基-4-苯基-2-(苯硫基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃
并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·3，3-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并
[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2，2-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并
[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2-烯丙基-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并
[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·N，N，3，5-四甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·N，N，2，6-四甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·N，N，2，5-四甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2-苄基-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，
4-b]吲哚]-4-胺；
·2-(4-氟苄基)-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·N，N，2，3-四甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·N，N-二甲基-3，4-二苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·3-((二甲基氨基)甲基)-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，
1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·N，N，3-三甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·3-氟-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，
4-b]吲哚]-4-胺；
·2-氟-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，
4-b]吲哚]-4-胺；
·N，N-二甲基-2-(甲硫基)-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·N，N-二甲基-4-苯基-2-(苯硫基)-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·3，3-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2，2-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2-烯丙基-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2-苄基-6’-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡
喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·6’-氟-2-(3-氟苄基)-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，
1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2-(3-氟苄基)-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·3，6’-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2，6’-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·3，3，6’-三氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2，2，6’-三氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2，6，6’-三氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2，2，6’-三氟-N-甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并
[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2，6’-二氟-N-甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，
4-b]吲哚]-4-胺；
·2，6，6’-三氟-N-甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并
[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·3，3，6’-三氟-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，
1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·4-丁基-3，3，6’-三氟-N，N-二甲基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2，2，6’-三氟-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，
1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·4-丁基-2，2，6’-三氟-N，N-二甲基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2，6，6’-三氟-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，
1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·4-丁基-2，6，6’-三氟-N，N-二甲基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·3，6’-二氟-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，
1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·4-丁基-3，6’-二氟-N，N-二甲基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2，6’-二氟-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，
1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·4-丁基-2，6’-二氟-N，N-二甲基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·3，3，6’-三氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，
1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2，2，6’-三氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，
1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·3，6’-二氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2，6’-二氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2，6，6’-三氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，
1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·3，3-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2，2-二氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·3-氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2-氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2，6-二氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·(E)-1-(4-(二甲基氨基)-3-氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；
·(E)-1-(4-(二甲基氨基)-2-氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；
·(E)-1-(4-(二甲基氨基)-3，3-二氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己烷-1，
1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；
·(E)-1-(4-(二甲基氨基)-2，2-二氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己烷-1，
1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；
·(E)-1-(4-(二甲基氨基)-2，6-二氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己烷-1，
1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；
·(E)-1-(4-(二甲基氨基)-3，6’-二氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己烷-1，
1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；
·(E)-1-(4-(二甲基氨基)-2，6’-二氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己烷-1，
1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；
·(E)-1-(4-(二甲基氨基)-3，3，6’-三氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己
烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；
·(E)-1-(4-(二甲基氨基)-2，2，6’-三氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己
烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；
·(E)-1-(4-(二甲基氨基)-2，6，6’-三氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己
烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；
·2-甲基-4-(二甲基氨基)1-4-苯基-螺[环己烷-1，8’-(5，6，7，8，9-五氢吡啶并[3，4-b]-7-氮杂-吲哚)]：
·N，N，2-三甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2-苄基-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，
4-b]吲哚]-4-胺；和
·2-苄基-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，
4-b]吲哚]-4-胺；
·6’-氟-2-(3-氟苄基)-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢螺[环己烷-1，1’-吡
喃并-[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2-(3-氟苄基)-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·N，N-二甲基-4-苯基-2-(苯硫基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃
并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·N，N-二甲基-4-苯基-2-(苯硫基)-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2-(3-氟苄基)-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，
4-b]吲哚]-2-基)乙酸-甲基酯；
·2-烯丙基-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并
[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，
4-b]吲哚]-4-胺；
·2-烯丙基-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并
[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2，6’-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-2-基)甲醇；
·2，6’-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；
·2-氟-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，
4-b]吲哚]-4-胺；
·2-氟-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，
4-b]吲哚]-4-胺；
·2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，
4-b]吲哚]-2-基)乙醇；
·2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，
4-b]吲哚]-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮；
·N-((4-(二甲基氨基)-4-(3-氟苯基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-2-基)甲基)-3-苯基肉桂酰胺；
·2-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并
[3，4-b]吲哚]-2-基)乙氧基)乙酸叔丁酯；
·2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，
4-b]吲哚]-2-基)乙腈
或其生理相容的盐。
8.药物，包含至少一种形式为单一立体异构体或它们的混合物、游离化合物和/或它们的生理相容的盐的根据权利要求1-7之一的化合物，以及任选的适当的添加剂和/或助剂和/或任选的其它活性物质。
9.形式为单一立体异构体或它们的混合物、游离化合物和/或它们的生理相容的盐的根据权利要求1-7之一的化合物在用于治疗疼痛的药物制备中的用途。
10.形式为单一立体异构体或它们的混合物、游离化合物和/或它们的生理相容的盐
的根据权利要求1-7之一所述的化合物在用于治疗以下症状的药物制备中的用途：焦虑状态，压力和压力相关的综合征，抑郁，癫痫症，阿尔茨海默氏病，老年性痴呆，一般性认知功能障碍，学习和记忆障碍(作为促智药)，戒断症状，酒精和/或毒品和/或药物滥用和/或依赖性，性功能障碍，心血管疾病，低血压，高血压，耳鸣，瘙痒，偏头痛，听力损伤，不足的肠内运动，饮食失调，厌食，肥胖症，活动性障碍，腹泻，恶病质，尿失禁或作为肌肉松弛药，抗惊厥药或麻醉剂，或用于在由阿片样镇痛剂或由麻醉剂所进行处理中的辅助给药，用于利尿或抗尿钠排泄，缓解焦虑，用于调节运动活性，用于调节神经递质释放和用于与其相关的神经退行性疾病，用于治疗戒断症状和/或用于降低阿片样物质的成瘾可能性。

说明书全文

取代的螺环状环己烷衍生物

[0001] 本发明涉及对μ-阿片样受体和ORL 1-受体具有亲合性的取代的螺环状环己烷衍生物，它们的制备方法，包含这些化合物的药物和这些化合物用于制造药物的用途。

[0002] 对μ-阿片样(Opioid)受体和ORL 1-受体具有亲合性的螺环状环己烷衍生物是现有技术已知的。在本文中，例如能够以全文范围的方式提及以下文献：WO 2004/043967，WO 2005/063769，WO 2005/066183，WO2006/018184，WO 2006/108565，WO 2007/124903和WO 2008/009416。

[0003] 但是，所述已知化合物在各方面不令人满意且需要具有相当的或更好的性能的其它化合物。

[0004] 因此，在适当的结合检验中，已知化合物偶而显示出对hERG离子通道、L型钙离子通道(苯烷基胺、苯并硫氮杂二氢吡啶结合部位)或在BTX检验中对钠通道(箭毒蛙碱)的一定亲合力，其在每一情形下能够理解为心血管副作用的指示。此外，许多已知化合物仅仅显示出在含水介质中仅低的溶解度，其尤其可能不利地影响生物利用率。另外，已知化合物的化学稳定性通常仅仅是不足够的。因此，所述化合物有时不呈现适当的pH、UV或氧化稳定性，其可能不利地影响储藏稳定性以及尤其口服生物利用率。此外，所述已知化合物在有些情况下具有不利的PK/PD(药物动力学/药效学)特性，其例如可表现为太长时间的持续作用。

[0005] 所述已知化合物的代谢稳定性看起来也需要改进。改进的代谢稳定性可指示出提高的生物利用率。应该将和参与医药物质吸收和排泄的转运分子存在弱相互作用或不存在相互作用考虑为改进的生物利用率和可能低的药物相互作用的指征。此外，医药物质的分解和排泄所涉及的与酶相互作用也应该尽可能低，因为此类测试结果也意味着预计低的或者甚至完全没有医药物质相互作用。

[0006] 形成本发明基础的目的是提供适用于药学目的并提供与现有技术化合物相比的优点的化合物。

[0007] 该目的通过提供本发明权利要求的主题实现。

[0008] 已经预料不到地发现，能够制造取代的螺环状环己烷衍生物，其对μ-阿片样受体和ORL 1-受体具有亲合性。

[0009] 本发明涉及通式(1)的化合物

[0010]

[0011] 其中

[0012] A1代表-N＝或-CR7＝，

[0013] A2代表-N＝或-CR8＝，

[0014] A3代表-N＝或-CR9＝，

[0015] A4代表-N＝或-CR10＝；

[0016] 前提条件是残基A1、A2、A3和A4中的最多两个，优选残基A1、A2、A3和A4中的0、1或2个代表-N＝；

[0017] W代表-NR4-、-O-或-S-，优选代表-NR4-或-O-；

[0018] X代表-NR17-、-O-、-S(O)0-2-或-CR18R19-，优选代表-NR17-或-O-；

[0019] Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′分别彼此独立地选自由下列组成的组：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)-H、-C(＝O)-OH、-C(＝O)OR0、-C( ＝ O)NH2、-C( ＝ O)NHR0、-C( ＝ O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC( ＝ O)H、-OC( ＝ O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝+ + -O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)-NHR0、-NHC(＝O)-N(R0)2；优选分别独立地选自由下列组成的
组：-H、-F、-Cl、-CN、-C1-8-脂族基团、-C1-8-脂族基团-NHC1-8-脂族基团、-C1-8-脂族基团-N(C1-8-脂族基团)2、-S-C1-8-脂族基团、-S-芳基、-芳基、-C1-8-脂族基团-芳基；或者Y1和Y1′，或Y2和Y2′，或Y3和Y3′，或Y4和Y4′合起来表示＝O；

[0020] 前提条件是残基Y1、Y1’、Y2、Y2’、Y3、Y3’、Y4和Y4’中至少一个，优选残基Y1、Y1’、Y2、Y2’、Y3、Y3’、Y4和Y4’中的一个或两个不代表-H；

[0021] R0分别独立地代表-C1-8-脂族基团，-C3-12-脂环族基团，-芳基，-杂芳基，-C1-8-脂族基团-C3-12-脂环族基团，-C1-8-脂族基团-芳基，-C1-8-脂族基团-杂芳基，-C3-8-脂环族基团-C1-8-脂族基团，-C3-8-脂环族基团-芳基或-C3-8-脂环族基团-杂芳基；

[0022] R1和R2，彼此独立地表示-H或-R0；或R1和R2合起来表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR11CH2CH2-或-(CH2)3-6-；

[0023] R3表示-R0；

[0024] R4表示-H，-R0，-COR12或-S(＝O)2R12；

[0025] R5、R6、R7、R8、R9、R10、R18和R19分别彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR13、-SR13、-SO2R13、-S(＝O)2OR13、-CN、-COO R13、-CON R13、-N R14R15、＝O或-R0；或R5和R6合起来表示-(CH2)2-6-，其中各个氢原子能够被-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CF3，-OR13，-CN或-C1-6-脂族基团替代；

[0026] R11在每一情况下独立地表示-H，-R0或-C(＝O)R0；

[0027] R12在每一情况下独立地表示-H，-R0，-OR13，或-NR14R15；

[0028] R13在每一情况下独立地表示-H或R0；

[0029] R14 和 R15 彼此独立地表示 -H 或 R0；或 R14 和 R15 合起来表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N R16CH2CH2-或-(CH2)3-6-；

[0030] R16表示-H或-C1-6-脂族基团

[0031] R17表示-H，-R0，-COR12或-S(＝O)2R12；

[0032] 其中

[0033] “脂族基团”在每一情况下是支链或无支链的、饱和或者单或多不饱和的、未取代的或者单或多取代的脂族烃残基；

[0034] ”脂环族”在每一情况下是饱和或者单或多不饱和的、未取代的或者单或多取代的、脂环族的单或多环烃残基，其中环碳原子的数目优选处于给定范围(即“C3-8-脂环族”优选具有3、4、5、6、7或8个环碳原子)；

[0035] 其中对于“脂族基团”和“脂环族基团”，“单或多取代的”理解为表示一个或多个氢原子被彼此独立地选自下组的取代基单或多取代，例如单、二、三或完全取代，该组由下列基团组成：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)-OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝+ + -O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NH-C(＝O)-N(R0)2、-Si(R0)3，-PO(OR0)2；

[0036] “芳基”在每一情况下独立地表示具有至少一个芳族环的碳环体系，但在该环中没有杂原子，其中，任选地，所述芳基能够稠合有其它饱和的、(部分)不饱和的或芳族环体系，且各芳基能够以未取代的或者单或多取代的形式存在，其中所述芳基取代基能够是相同或不同的并且在芳基的任何所需和可能位置；

[0037] “杂芳基”表示5、6或7元环状的芳族残基，其包含1，2，3，4或5个杂原子，其中杂原子相同或不同地为氮、氧或硫，和杂环能够是未取代的或者单或多取代的；其中在杂环上取代的情况下，取代基能够相同或不同且能够在杂芳基的任何所需和可能位置；且其中所述杂环能够是双或多环体系的一部分；

[0038] 其中对于“芳基”和“杂芳基”而言，“单或多取代的”理解为表示环体系的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代一次或多次，该组由下列基团组
成：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝+ + -
O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2；其中任选存在的N-环原子在每一情况下能够被氧化(N-氧化物)；

[0039] 形式为单一立体异构体或它们的混合物，游离化合物和/或它们的生理相容的盐和/或溶剂合物。

[0040] 在不同残基例如R7，R8，R9和R10的组合中，以及在其取代基的残基如例如-OR13，-SR13，-SO2R13或-COOR13的组合中，在物质内对于两种或更多种残基，例如R7，R8，R9和R10，取代基例如R13能够呈现不同含义。

[0041] 本发明化合物显示出有利的与ORL 1-受体和μ-阿片样受体的结合性。

[0042] 在一个优选的实施方案中，本发明化合物具有至少0.1的ORL1/μ亲合性比率。所述ORL1/μ比率定义为1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]。特别优选的是ORL1/μ比率达到至少0.2或至少0.5，更优选至少1.0或至少2.0，进一步优选至少3.0或至少4.0，最优选至少5.0或至少
7.5和特别地至少10或至少15。在一个优选的实施方案中，ORL1/μ比率处于0.1-30，更优选0.1-25的范围。

[0043] 在另外的优选实施方案中，本发明化合物的ORL1/μ亲合性比率超过30，更优选至少50，进一步优选至少100，最优选至少200和特别地至少300。

[0044] 本发明化合物优选对μ-阿片样受体的Ki值最大为500nM，更优选最大100nM，进一步优选最大50nM，最优选最大10nM和特别地最大1.0nM。

[0045] 用于测定对μ-阿片样受体Ki值的方法是本领域技术人员公知的。所述测定优选如结合实施例中所述地进行。

[0046] 本发明化合物优选对μ-阿片样受体的Ki值最大为500nM，更优选最大100nM，进一步优选最大50nM，最优选最大10nM和特别地最大1.0nM。

[0047] 用于测定对μ-阿片样受体Ki值的方法是本领域技术人员公知的。所述测定优选如结合实施例中所述地进行。

[0048] 已经出人意料地显示出，对ORL 1-和μ-阿片样受体具有亲合性(且其中由1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]定义的ORL 1对μ的比率处于0.1-30，优选0.1-25的范围)的化合物的药理学特性与其它阿片样(opioid)受体配体相比具有显著优点：

[0049] 1.本发明化合物显示出在急性疼痛模型中有时与常规阶段-3阿片样(opioid)物质相当的效力。但是，它们同时特点在于与传统μ-阿片样(opioid)物质相比明显更好的相容性。

[0050] 2.与常规阶段-3阿片样(opioid)物质相反，本发明化合物在单和多发性神经性疼痛模型中显示出明显更高的效力，其可归因于ORL 1-和μ-阿片样(opioid)组分的协同作用。

[0051] 3.与常规阶段-3阿片样(opioid)相反，本发明化合物在神经病动物中显示出抗异常性疼痛或抗痛觉过敏作用和抗痛觉伤害作用的基本上(优选完全)的分离。

[0052] 4.与常规阶段-3阿片样(opioid)物质相反，在动物模型中，本发明化合物对于慢性炎性疼痛(尤其是角叉菜胶-或CFA引起的痛觉过敏，内脏炎性疼痛)显示出与急性疼痛相比显著提高的效力。

[0053] 5.与常规阶段-3阿片样(opioid)物质相反，μ-阿片样(opioid)的常见副作用(尤其是呼吸作用阻抑，阿片样(opioid)物质引起的痛觉过敏，身体依赖/消退，精神依赖/成瘾等)由本发明化合物在治疗性有效剂量范围内明显降低或优选没有观察到。

[0054] 考虑到一方面降低的μ-阿片样(opioid)副作用，和另一方面提高的慢性(优选神经性)疼痛效力，混合的ORL 1/μ激动剂的特点在于与纯μ-阿片样(opioid)物质相比明显提高的安全边际。这导致在疼痛状况(优选慢性疼痛，更优选神经性疼痛)中明显提高的“治疗窗口”。

[0055] 通式(1)的本发明化合物的优选实施方案具有通式(1.1)，(1.2)，(1.3)，(1.4)，(1.5)，(1.6)或(1.7)：

[0056]

[0057]

[0058] 其中残基Y1、Y1’、Y2、Y2’、Y3、Y3’、Y4和Y4’中的一些分别表示-H并且只显示可能(ggf.)不同于-H(但也能够是-H)的那些残基。

[0059] 在本发明化合物(1)，(1.1)，(1.2)，(1.3)，(1.4)，(1.5)，(1.6)或(1.7)的一个优选的实施方案中，A1、A2、A3和A4不同于-N＝。在本发明化合物(1)，(1.1)，(1.2)，(1.3)，(1.4)，(1.5)，(1.6)或(1.7)的另外的优选实施方案中，残基A1、A2、A3和A4中的三个不同于-N＝而剩余残基是-N＝。优选，A1，A2和A3不同于-N＝；或A1，A2和A4不同于-N＝；或A1，A3和A4不同于-N＝；或A2，A3和A4不同于-N＝。在本发明化合物(1)，(1.1)，(1.2)，(1.3)，(1.4)，(1.5)，(1.6)或(1.7)的另外的优选实施方案中，残基A1、A2、A3和A4中的两个不同于-N＝而其它两个残基是-N＝。优选，A1和A2是-N＝而A3和A4不同于-N＝；或A2和A3是-N＝而A1和A4不同于-N＝；或A3和A4是-N＝而A1和A2不同于-N＝；或A1
和A3是-N＝而A2和A4不同于-N＝；或A1和A4是-N＝而A2和A3不同于-N＝；或A2和
A4是-N＝而A1和A3不同于-N＝。

[0060] 本发明的一个优选实施方案涉及具有通式(1.1.1)，(1.1.2)，(1.1.3)或(1.1.4)的化合物

[0061]

[0062] 本发明另外的优选实施方案涉及通式(1.2.1)，(1.2.2)，(1.2.3)或(1.2.4)的化合物

[0063]

[0064]

[0065] 本发明另外的优选实施方案涉及通式(1.3.1)，(1.3.2)，(1.3.3)或(1.3.4)的化合物

[0066]

[0067] 本发明进一步优选的实施方案涉及通式(1.4.1)，(1.4.2)，(1.4.3)或(1.4.4)的化合物

[0068]

[0069] 本发明进一步优选的实施方案涉及通式(1.5.1)，(1.5.2)，(1.5.3)或(1.5.4)的化合物

[0070]

[0071]

[0072] 本发明进一步优选的实施方案涉及通式(1.6.1)，(1.6.2)，(1.6.3)或(1.6.4)的化合物

[0073]

[0074] 本发明进一步优选的实施方案涉及通式(1.7.1)，(1.7.2)，(1.7.3)或(1.7.4)的化合物

[0075]

[0076] 通式(1)的本发明化合物进一步的优选实施方案具有通式(2)：

[0077]

[0078] 其中(杂)芳基表示-芳基或-杂芳基，在每一情况下为未取代的或者单或多取代的。

[0079] 通式(2)化合物的优选实施方案具有通式2.1)，(2.2)，(2.3)或(2.4)：

[0080]

[0081] 其中RA表示-H，-F，-Cl，-CN或-CH3，优选-H。

[0082] 在通式(2)，(2.1)，(2.2)，(2.3)和(2.4)的化合物中，W优选是-NH-。

[0083] 通式(2.1)化合物的特别优选的实施方案具有通式(2.1.1)且通式(2.4)化合物的特别优选的实施方案具有通式(2.4.1)：

[0084]

[0085] 特别优选的通式(2.1.1)或(2.1.4)的化合物是如下那些，其中

[0086] X表示-O-或-NR17-，优选-O-或-NH-；

[0087] R0在每一情况下独立地表示-C1-8-脂族基团，-C3-12-脂环族基团，-芳基，-杂芳基，-C1-8-脂族基团-C3-12-脂环族基团，-C1-8-脂族基团-芳基，-C1-8-脂族基团-杂芳基，-C3-8-脂环族基团-C1-8-脂族基团，-C3-8-脂环族基团-芳基或-C3-8-脂环族基团-杂芳基；

[0088] R1表示-CH3；

[0089] R2表示-H或-CH3；

[0090] R8表示-H或-F；

[0091] R12在每一情况下独立地表示-H，-R0，-OR13或-NR14R15；

[0092] R13在每一情况下独立地表示-H或R0；

[0093] R14和R15彼此独立地表示-H或R0；或R14和R15合起来表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR16CH2CH2-或-(CH2)3-6-；

[0094] R16表示-H或-C1-6-脂族基团；

[0095] R17表示-H，-R0，-COR12或-S(＝O)2R12；和

[0096] Y1、Y1’、Y2、Y2’、Y3、Y3’、Y4和Y4’分别彼此独立地选自由下列组成的组：-H，-F，-Cl，-CN，-C1-8-脂族基团，-C1-8-脂族基团-NHC1-8-脂族基团，-C1-8-脂族基团-N(C1-8-脂族基团)2，-S-C1-8-脂族基团，-S-芳基，-芳基和-C1-8-脂族基团-芳基；前提条件是残基Y1、Y1’、Y2、Y2’、Y3、Y3’、Y4和Y4’中的至少一个不同于-H；和

[0097] RA表示-H，-F，-Cl，-CN或-CH3。

[0098] 在本发明化合物的一个优选的实施方案中，W是 -NR4-，和 X是-NR17-，-O-，-S-，-S(＝O)1-2-(即-S(＝O)-或-S(＝O)2-)，或-CR18R19-。

[0099] 在本发明化合物另外的优选实施方案中，W是-O-和X是-NR17-，-O-，-S-，-S(＝O)1-2-，或-CR18R19-。

[0100] 在本发明化合物另外的优选实施方案中，W是-S-，和X是-NR17-，-O-，-S-，-S(＝O)1-2-，或-CR18R19-。

[0101] 优选的是Y1、Y1’、Y2、Y2’、Y3、Y3’、Y4和Y4’分别彼此独立地选自由下列组成的组：-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NH2，-NH-C1-6- 脂族基团，-NH-C3-8-脂环族基团，-NH-C1-6-脂族基团-OH，-N(C1-6-脂族基团)2，-N(C3-8-脂环族基团)2，-N(C1-6-脂族基团-OH)2，-NO2，-NH-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团，-NH-C1-6-脂族基团-芳基，-NH-C1-6-脂族基团-杂芳基，-NH-芳基，-NH-杂芳基，-SH，-S-C1-6-脂族基团，-S-C3-8-脂环族基团，-S-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团，-S-C1-6-脂族基团-芳基，-S-C1-6-脂族基团-杂芳基，-S-芳基，-S-杂芳基，-OH，-O-C1-6-脂族基团，-O-C3-8-脂环族基团，-O-C1-6-脂族基团-OH，-O-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团，-O-C1-6-脂族基团-芳基，-O-C1-6-脂族基团-杂芳基，-O-芳基，-O-杂芳基，-O-C(＝O)C1-6-脂族基团，-O-C(＝O)C3-8-脂环族基团，-O-C(＝O)C1-6-脂族基团-OH，-O-C(＝O)C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团，-O-C(＝O)C1-6-脂族基团-芳基，-O-C(＝O)C1-6-脂族基团-杂芳基，-O-C(＝O)芳基，-O-C(＝O)杂芳基，-C1-6-脂族基团，-C1-8-脂族基团-NH-C1-8-脂族基团，-C1-8-脂族基团-N(C1-8-脂族基团)2，-C3-8-脂环族基团，-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团，-C1-6-脂族基团-芳基，-C1-6-脂族基团-杂芳基，-芳基，-杂芳基，-C(＝O)C1-6-脂族基团，-C(＝O)C3-8-脂环族基团，-C(＝O)C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团，-C(＝O)C1-6-脂族基团-芳基，-C(＝O)C1-6-脂族基团-杂芳基，-C(＝O)芳基，-C(＝O)杂芳基，-CO2H，-CO2-C1-6-脂族基团，-CO2-C3-8-脂环族基团，-CO2-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团，-CO2-C1-6-脂族基团-芳基，-CO2-C1-6-脂族基团-杂芳基，-CO2-芳基，-CO2-杂芳基；或Y1和Y1’，或Y2和Y2’，或Y3和Y3’，或Y4和Y4’合起来表示＝O；前提条件是残基Y1、Y1’、Y2、Y2’、Y3、Y3’、Y4和Y4’中的至少一个不表示-H。

[0102] 更优选的是，Y1、Y1’、Y2、Y2’、Y3、Y3’、Y4和Y4’分别彼此独立地选自由下列组成的组：-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-C1-6-脂族基团，-C1-6-脂族基团-NHC1-6-脂族基团，-C1-6-脂族基团-N(C1-8-脂族基团)2，-C3-8-脂环族基团，-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团，-C1-6-脂族基团-芳基，-C1-6-脂族基团-杂芳基，-S-C1-8-脂族基团，-S-芳基，-芳基或-杂芳基。

[0103] 特别优选的是，Y1、Y1’、Y2、Y2’、Y3、Y3’、Y4和Y4’分别彼此独立地选自由下列组成的组：-H，-F，-Cl，-C1-6-烷基，-C2-6-烯基，-C1-6-烷基-NH-C1-6-烷基，-C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2，-芳基，-C1-6-烷基-芳基，-S-C1-6-烷基和-S-芳基。

[0104] 在特别优选的实施方案中，残基Y1、Y1’、Y2、Y2’、Y3、Y3’、Y4和Y4’之一，优选Y1，Y1’，Y3或Y3’，或者残基Y1、Y1’、Y2、Y2’、Y3、Y3’、Y4和Y4’中的两个分别表示-C1-6-脂族基团，优选-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH2CH＝CH2，和其余残基表示-H。

[0105] 优选的代表是化合物E-1至E-9，其中X在每一情况下是-O-或-NH-：

[0106]

[0107]

[0108] 在另外特别优选的实施方案中，残基Y1、Y1’、Y2、Y2’、Y3、Y3’、Y4和Y4’之一，优选Y1，Y1’，Y3或Y3’，表示-芳基(优选-苯基或4-氟-苯基)或-C1-6-脂族基团-芳基(优选-苄基或4-氟-苄基)和其余残基表示-H。

[0109] 优选的代表是化合物E-10至E-13，其中X在每一情形下是-O-或-NH-：

[0110]

[0111]

[0112] 在另外特别优选的实施方案中，残基Y1、Y1’、Y2、Y2’、Y3、Y3’、Y4和Y4’之一，优选Y1，Y1’，Y3或Y3’，或残基Y1、Y1’、Y2、Y2’、Y3、Y3’、Y4和Y4’中的两个分别表示-F和其余残基表示-H。

[0113] 优选的代表是化合物E-14至E-17，其中X在每一情形下是-O-或-NH-：

[0114]

[0115] 在另外特别优选的实施方案中，残基Y1、Y1’、Y2、Y2’、Y3、Y3’、Y4和Y4’之一，优选Y1，Y1’，Y3或Y3’，表示-S-C1-6-脂族基团(优选-S-C1-6-烷基)，-S-芳基(优选-S-苯基)或-C1-6脂族基团-N(C1-6-脂族基团)2(优选-C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2)和其余残基表示-H。

[0116] 优选的代表是化合物E-18至E-20，其中X在每一情形下是-O-或-NH-：

[0117]

[0118] R0在每一情形下优选独立地表示-C1-8-脂族基团，-C3-12-脂环族基团，-芳基，-杂芳基，-C1-8-脂族基团-C3-12-脂环族基团，-C1-8-脂族基团-芳基或-C1-8-脂族基团-杂芳基。在该情况下，-C1-8-脂族基团-C3-12-脂环族基团，-C1-8-脂族基团-芳基或-C1-8-脂族基团-杂芳基意味着残基-C3-12-脂环族基团，-芳基或-杂芳基是分别经由二价桥连-C1-8-脂族基团-键合。对于-C1-8-脂族基团-芳基的优选实例是-CH2-C6H5，-CH2CH2-C6H5，和-CH＝CH-C6H5。

[0119] R1和R2彼此独立地优选表示-H；-C1-6-脂族基团；-C3-8-脂环族基团，-C1-6-脂族基团-芳基，-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团或-C1-6-脂族基团-杂芳基；或残基R1和R2一起形成环并表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N R11CH2CH2-或-(CH2)3-6-。

[0120] 更优选的是R1和R2彼此独立地表示-H；-C1-5-脂族基团；或残基R1和R2一起形成环并表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR11-CH2CH2-或-(CH2)3-6-，其中R11优选表示-H或-C1-5-脂族基团。

[0121] 特别优选的是如下化合物：其中R1和R2彼此独立地表示-CH3或-H，其中R1和R2不同时表示-H；或R1和R2形成环并表示-(CH2)3-4-。

[0122] 所述化合物非常尤其优选是其中R1和R2表示-CH3的那些。

[0123] R3优选表示-C1-8-脂族基团，-C3-8-脂环族基团，-芳基，-杂芳基；或表示在每一情形下经由-C1-3-脂族基团键合的-芳基，-杂芳基或-C3-8-脂环族基团。

[0124] 特别优选的是，R3表示-乙基，-丙基，-丁基，-戊基，-己基，-庚基，-环戊基，-环己基，-苯基，-苄基，-萘基，-蒽基，-噻吩基(Thiophenyl)，-苯并噻吩基(Benzothiophenyl)，-呋喃基，-苯并呋喃基，-苯并二氧戊环基，-吲哚基，-2，3-二氢化茚基，-苯并二氧杂环己烷基，-吡咯基，-吡啶基，-嘧啶基或-吡嗪基，它们在每一情形下为未取代的或者单或多取代的；经由饱和的无支链-C1-3-脂族基键接的-C5-6-脂环族基团，-苯基，-萘基，-蒽基，-噻吩基，-苯并噻吩基(Benzothiophenyl)，-吡啶基，-呋喃基，-苯并呋喃基，-苯并二氧戊环基，-吲哚基，-2，3-二氢化茚基，-苯并二氧杂环己烷基，-吡咯基，-嘧啶基，-三唑基或-吡嗪基，它们在每一情形下为未取代的或者单或多取代的。

[0125] 更优选的是R3表示-丙基，-丁基，-戊基，-己基，-苯基，-呋喃基，-噻吩基，-萘基，-苄基，-苯并呋喃基，-吲哚基，-2，3-二氢化茚基，-苯并二氧杂环己烷基，-苯并二氧戊环基，-吡啶基，-嘧啶基，-吡嗪基，-三唑基或-苯并噻吩基(benzothiophenyl)，它们在每一情形下为未取代的或者单或多取代的；经由饱和的无支链-C1-3-脂族基键接的-苯基，-呋喃基或-噻吩基，它们在每一情形下为未取代的或者单或多取代的。

[0126] 进一步优选的是，R3表示-丙基，-丁基，-戊基，-己基，-苯基，-苯乙基，-噻吩基，-吡啶基，-三唑基，-苯并噻吩基或-苄基，它们分别是取代的或未取代，特别优选表示-丙基，-3-甲氧基丙基，-丁基，-戊基，-己基，-苯基，-3-甲基苯基，-3-氟苯基，-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯基，-噻吩基，-苯并噻吩基，-4-氯苄基，-苄基，-3-氯苄基，-4-甲基苄基，-2-氯苄基，-4-氟苄基，-3-甲基苄基，-2-甲基苄基，-3-氟苄基，-2-氟苄基，-1-甲基-1，2，4-三唑基或-苯乙基。

[0127] 非常尤其优选的是，R3表示-丁基，-乙基，-3-甲氧基丙基，-苯并噻吩基，-苯基，-3-甲基苯基，-3-氟苯基，-苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯基，-苄基，-1-甲基-1，2，4-三唑基，-噻吩基或-苯乙基。

[0128] 最优选的是R3表示-苯基，-苄基或-苯乙基，它们分别为未取代的或者在环上单或多取代的；-C1-5-脂族基团，-C4-6-脂环族基团，-吡啶基，-噻吩基，-噻唑基，-咪唑基，-1，2，4三唑基或-苯并咪唑基，它们为未取代的或者单或多取代的。

[0129] 特别优选的是，R3表示-苯基，-苄基，-苯乙基，-噻吩基，-吡啶基，-噻唑基，-咪唑基，-1，2，4三唑基，-苯并咪唑基或-苄基，它们是未取代的或者由-F，-Cl，-Br，-CN，-CH3，-C2H5，-NH2，-NO2，-SH，-CF3，-OH，-OCH3，-OC2H5或-N(CH3)2单或多取代的；-乙基，-正丙基，-2-丙基，-烯丙基，-正丁基，-异丁基，-仲丁基，-叔丁基，-正戊基，-异戊基，-新戊基，-正己基，-环戊基或-环己基，它们分别为未取代的或者由-OH，-OCH3或-OC2H5单或多取代的，其中-噻吩基，-吡啶基，-噻唑基，-咪唑基，-1，2，4-三唑基和-苯并咪唑基优选是未取代的。

[0130] 特别优选的是R3表示-苯基，其为未取代或由-F，-Cl，-CN，-CH3单取代；-噻吩基；-乙基，-正丙基或-正丁基，它们为未取代的或者由-OCH3，-OH或-OC2H5，特别是-OCH3单或多取代的。

[0131] R4优选表示-H；-C1-6-脂族基团，-芳基，-杂芳基，-C1-6-脂族基团-芳基，-C1-6-脂族基团-杂芳基或-C1-6-脂族基团-脂环族基团，-COR12或-SOR12。

[0132] 特别优选的是R4表示-H。

[0133] R5优选表示＝O；-H；-COOR13，-CONR13，-OR13，-C1-6-脂族基团，C3-8-脂环族基团，芳基-或杂芳基，或者在每一情形下经由C1-3-脂族基团键接的芳基，C3-8-脂环族基团或杂芳基。

[0134] R6优选表示-H，-F，-Cl，-NO2，-CF3，-OR13，-SR13，-SO2R13，-SO2OR13，-CN，-COOR13，-NR14R15，-C1-5-脂族基团，-C3-8-脂环族基团，-芳基-或杂芳基；或者在每一情形下经由C1-3-脂族基团键接的-芳基，-C3-8-脂环族基团或-杂芳基；或R5和R6优选合起来表示-(CH2)n-其中n＝2，3，4，5或6，其中各个氢原子能够被-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CF3，-OR13，-CN或-C1-5-脂族基团替代。

[0135] 此外，R5优选表示-H，-C1-5-脂族基团或-COOR13。特别优选的是R5表示-CH3，-CH2OH，-COOH或-COOCH3。最特别优选的是R5表示-H。

[0136] 还优选其中R6表示-H，-C1-5-脂族基团，-芳基或经由-C1-3-脂族基图案(桥连)键接的-芳基。特别优选的是R6表示-H，-CH3，-苯基或-苄基。最特别优选的是R6表示-H。

[0137] R7，R8，R9和R10分别彼此独立地优选表示-H，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CF3，-OR13，-SR13，-SO2R13，-SO2OR13，-CN，-COOR13，-NR14R15；-C1-5-脂族基团，-C3-8-脂环族基团；-芳基或-杂芳基；或者分别经由-C1-3-脂族基团键接的-芳基，-C3-8-脂环族基团或-杂芳基。

[0138] 更优选的是R7，R8，R9和R10分别彼此独立地表示-H，-甲基，-乙基，-丙基，-丁基，-吡啶基，-O-苄基，-F，-Cl，-Br，-I，-CF3，-OH，-OCH3，-NH2，-COOH，-CO-OCH3，-NHCH3，-N(CH3)2或-NO2。

[0139] 特别优选的是R7，R8，R9和R10分别彼此独立地表示-H，-F，-OH，-CH3，-Cl，-OCH3，-Br或-NO2。

[0140] 在一个优选的实施方案中，R7，R8，R9和R10表示-H。

[0141] 在另外的优选实施方案中，残基R7，R8，R9和R10中的三个表示-H和其余残基，优选R8或R9，不同于-H，优选为-F，-Cl，-OH或-OCH3。

[0142] 在另外的优选实施方案中，残基R7，R8，R9和R10中的两个表示-H和其余两个残基不同于-H。

[0143] R11优选表示-H，-C1-5-脂族基团，-C3-8-脂环族基团，-芳基，-杂芳基，-C1-6-脂族基团-芳基，-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团，-C1-6-脂族基团-杂芳基，-C(＝O)芳基，-C(＝O)杂芳基，或-C(＝O)C1-6-脂族基团。

[0144] R12优选表示-H，-C1-5-脂族基团，-C3-8-脂环族基团，-芳基-或-杂芳基，或在每一情形下经由-C1-3-脂族基团键接的-芳基，-C3-8-脂环族基团或-杂芳基，或表示-OR13或-NR14R15。特别优选R12是经由-C2-脂族基团键接、优选经由-CH2CH2-或-CH＝CH-键接的-芳基，优选苯基。

[0145] R13优选表示-H，-C1-5-脂族基团，-C3-8-脂环族基团，-芳基或-杂芳基；或分别经由-C1-3-脂族基团键接的-芳基，-C3-8-脂环族基团或-杂芳基。

[0146] R14和R15彼此独立地优选表示-H，-C1-5-脂族基团，-C3-8-脂环族基团，-芳基或-杂芳基；或在每一情形下经由-C1-3-脂族基团键接的-芳基，-C3-8-脂环族基团或-杂芳基；或R14和R15一起形成-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N-R16CH2CH2-或-(CH2)3-6-。

[0147] R16优选表示-H或-C1-5-脂族基团。

[0148] R17优选表示-H，-R0，(优选-C1-8-脂族基团)，-COR12或-SOR12。在一个优选的实施方案中，R17表示-H或-COR0，更优选表示-H或-CO-C1-8-脂族基团-芳基，特别优选表示-H或-CO-CH＝CH-芳基。

[0149] R18和R19分别彼此独立地优选表示-H，-C1-5-脂族基团，-C3-8-脂环族基团，-芳基或-杂芳基；或分别经由-C1-3-脂族基团键接的-芳基，-C3-8-脂环族基团或-杂芳基。特别优选R18和R19是-H。

[0150] 用于描述的目的，烃残基被分成脂族烃残基和芳族烃残基。

[0151] 脂族烃残基自身分成非环状的脂族烃残基(＝“脂族“)和环状的脂族烃残基，即脂环烃残基(＝“脂环族基团”)。脂环族基团能够是单环或多环的。脂环烃残基(“脂环族基团”)包括纯脂族碳环和脂族杂环两者，即-除非明确地指定-“脂环族基团”包括纯脂族碳环(例如环己基)、纯脂族杂环(例如哌啶基或哌嗪基(Piperazyl))以及非芳族的多环(可能混合的)体系(例如萘烷基，十氢喹啉基)。

[0152] 芳族烃自身分成碳环芳族烃(＝“芳基“)和杂环芳族烃(＝“杂芳基“)。

[0153] 多环的至少部分芳族体系的划分优选取决于该多环体系的至少一个芳族环是否在环中具有至少一个杂原子(通常N，O或S)。如果至少一个此类杂原子存在于该环中，则这优选是“杂芳基”(即使可能存在有或者没有杂原子的其它碳环的芳族或非芳族环作为该多环体系的另外存在的环)；如果此类杂原子不存在于该多环体系的任何可能的若干芳族环中，则这优选是“芳基”(即使在该多环体系的可能另外存在的非芳族环中存在环杂原子)。

[0154] 因此，以下的划分优先级应用于环状取代基：杂芳基＞芳基＞脂环族基团。

[0155] 用于描述目的，一价和多价(例如二价)的烃残基不在概念上区分，即取决于上下文，”C1-3-脂族基团”覆盖例如-C1-3-烷基，-C1-3-烯基和-C1-3-炔基(Alkinyl)，以及例如-C1-3-亚烷基-，-C1-3-亚烯基-和C1-3-亚炔基(Alkinylen)。

[0156] 脂族基团优选分别是支链或无支链的、饱和或者单或多不饱和的、未取代的或者单或多取代的脂族烃残基。当脂族基团被单或多取代时，取代基彼此独立地选自由下列组成的组：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，-CHO，＝O，-R0，-C(＝O)R0、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-N+ + -H2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。因此，“脂族基团”覆盖无环的饱和或不饱和烃残基，其能够是支链或直链的，即烷基、烯基和炔基(Alkinyl)。在该情况下，烯基具有至少一个C＝C双键和炔基具有至少一个C≡C叁键。优选的未取代一价脂族基团包括
-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2-CH2CH3和-CH2CH2CH2CH2CH2CH3；以及-CH＝CH2、-C≡CH、-CH2CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH3和-CH＝CHCH＝CH2。优选的未取代二价脂族基团包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH-(CH2CH3)CH2-和-CH2CH2-CH2CH2-；以及-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2C≡C-和-C≡CCH2-。优选取代的一价脂族基团包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3和-CH2N(CH3)2。
优选取代的二价脂族基团包括-CF2-、-CF2CF2--CH2CHOH-、-CHOHCH2-和-CH2CHOHCH2-。-甲基-，-乙基-，-正丙基-和-正丁基-是特别优选的。

[0157] 脂环族基团分别优选是饱和或者单或多不饱和的、未取代的或者单或多取代的、脂族(即不是芳族)的单或多环烃残基。环碳原子的数目优选处于特定范围(即″C3-8-脂环族基团″优选具有3，4，5，6，7或8个环碳原子)。用于描述的目的，“C3-8-脂环族基团”优选是具有3，4，5，6，7或8个环碳原子的环烃，饱和或不饱和的，但不是芳族，其中可能一个或两个碳原子彼此独立地被杂原子S、N或O替换。当环烷基被单或多取代时，取代基彼此独立地选自由下列组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)-N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝+ + -O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)2O、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。有利地，C3-8-脂环族基团选自由下列组成的组：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基和环辛烯基，以及四氢吡喃基，二烷基，二氧戊环基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡唑啉酮基(pyrazolinonyl)和吡咯烷基。

[0158] 就“脂族基团”或“脂环族基团”而言，“单或多取代的”优选为表示一个或多个氢原子被-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-OC1-6-烷基，-OC(＝O)C1-6-烷基，-SH，-NH2，-NHC1-6-烷基，-N(C1-6-烷基)2，-C(＝O)OC1-6-烷基或-C(＝O)OH取代一次或多次(例如取代一、二、三或四次)。特别优选的取代基是-F，-Cl，-OH，-SH，-NH2和-C(＝O)OH。

[0159] 多取代的残基理解为如下残基：其是在不同或在相同原子处多取代的，例如取代两次或三次，例如在相同C-原子处取代三次，如在-CF3或-CH2CF3的情况中，或者在不同位置，如在-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情况中。所述多取代能够以相同或不同取代基进行。任选地，取代基还可以自身被取代；因此，-O脂族基团还覆盖-OCH2CH2O-CH2CH2OH等。优选脂族基团或脂环族基团被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代。最特别优选的是脂族基团或脂环族基团被-OH，-OCH3或-OC2H5取代。

[0160] 芳基优选在每一情况下独立地表示具有至少一个芳族环的碳环体系，但在该环中没有杂原子，其中所述芳基可能能够稠合有其它饱和的、(部分)不饱和的或芳族环体系，且各芳基能够以未取代的或者单或多取代的形式存在，其中所述芳基取代基能够是相同的或不同的并且在芳基的任何所需和可能位置；优选的芳基是苯基，萘基，蒽基，菲基，荧蒽基(Fluoranthenyl)，芴基(Fluoroenyl)，2，3-二氢化茚基和1，2，3，4-四氢化萘基。苯基和萘基是特别优选的。当芳基被单或多取代时，芳基取代基能够相同或不同并在芳基的任何所需和可能位置的，并且彼此独立地选自由下列组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。优选的取代芳基是2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2，3-二氟苯基，2，4-二氟苯基，3，4-二氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2，3-二氯苯基，2，
4-二氯苯基，3，4-二氯苯基，2-甲氧基-苯基，3-甲氧基-苯基，4-甲氧基-苯基，2，3-二甲氧基-苯基，2，4-二甲氧基-苯基，3，4-二甲氧基-苯基，2-甲基-苯基，3-甲基-苯基，
4-甲基-苯基，2，3-二甲基-苯基，2，4-二甲基-苯基和3，4-二甲基-苯基。

[0161] 杂芳基优选表示5、6或7元环状的芳族残基，其包含1，2，3，4或5个杂原子，其中杂原子相同或不同地为氮、氧或硫，和杂环能够是未取代的或者单或多取代的；其中在杂环上取代的情况下，取代基能够相同或不同且能够在杂芳基的任何所需和可能位置；且其中所述杂环能够是双或多环体系的一部分；“杂芳基”优选选自由下列组成的组：吡咯基，吲哚基，呋喃基(呋喃基)，苯并呋喃基，噻吩基(噻吩基)，苯并噻吩基，苯并噻二唑基，苯并二唑基，苯并噻唑基，苯并唑基，苯并三唑基，苯并二氧戊环基，苯并二氧杂环己烷基，2，3-二氮杂萘基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，唑基，异唑基(Isoxazoyl)，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡喃基，吲唑基，嘌呤基，中氮茚基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，咔唑基，吩嗪基，吩噻嗪基或二唑基，其中键接能够经由所述杂芳基残基的任何合意和可能的环成员进行。当杂芳基被单或多取代时，杂芳基取代基能够相同或不同并能够在杂芳基的任何合意的和可能位置的，并且彼此独立地选自由下列组成的
组：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-R0、-C(＝O)R0、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR0、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(＝O)H、-OC(＝O)R0、-OC(＝O)OR0、-OC(＝O)NHR0、-OC(＝O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(＝O)1-2-R0、-S(＝+ + -
O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)2O、-NH-C(＝O)R0、-NHC(＝O)OR0、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHR0、-NHC(＝O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2；其中任选存在的N-环原子在每一情形下能够被氧化(N-氧化物)；

[0162] 对于“芳基”和“杂芳基”而言，“单或多取代的”理解为表示环体系的一个或多个氢原子被单或多取代，例如被取代二-、三-、四-或五次。

[0163] 特别优选所述(杂)芳基取代基彼此独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C+ + -HO、-CO2H、-NH2、-NO2、-NHR0、-N(R0)2、-N(R0)3、-N(R0)2O、-SH、-SR0、-OH、-OR0、-C(＝O)R0、-CO2R0、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHR0、-C(＝O)N(R0)2、-S(＝O)1-2R0、-S(＝O)2NH2、-SO3H、＝O或-R0。优选的取代基是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OC1-6-烷基、-O-C(＝O)-C1-6-烷基、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-C(＝O)OC1-6-烷基或-C(＝O)OH。特别优选的取代基是-F，-Cl，-OH，-SH，-NH2和-C(＝O)OH。

[0164] 本发明化合物能够以单一立体异构体或它们的混合物、游离化合物和/或它们的生理相容的盐和/或溶剂合物的形式存在。

[0165] 本发明化合物能够是手性或非手性的，具体取决于取代模式。

[0166] 对于螺环体系，本发明化合物关系到异构体，其中螺环己烷环体系上的取代模式也能够称为顺式/反式，Z/E或syn/anti。“顺反异构体”是立体异构体的亚组(构型异构体)。

[0167] 在一个优选的实施方案中，顺式异构体的非对映体过量达到至少50％de，更优选至少75％de，更优选至少90％de，最优选至少95％de，和特别地至少99％de。在另外的优选的实施方案中，反式异构体的非对映体过量达到至少50％de，更优选至少75％de，更优选至少90％de，最优选至少95％de，和特别地至少99％de。

[0168] 用于分离异构体(非对映体)的适当方法是本领域技术人员公知的。作为实例能够提及柱色谱法、制备HPLC和结晶方法。

[0169] 如果本发明化合物是手性的，则它们优选作为外消旋物或者以对映体的富集形式存在。在一个优选的实施方案中，S-对映体的对映体过量(ee)达到至少50％ee，更优选至少75％ee，更优选至少90％ee，最优选至少95％ee，和特别地至少99％ee。在另外的优选的实施方案中，R-对映体的对映体过量(ee)达到至少50％ee，更优选至少75％ee，更优选至少90％ee，最优选至少95％ee，和特别地至少99％ee。

[0170] 用于分离对映体的适当方法是本领域技术人员公知的。作为实例能够提及在手性固定相上的制备HPLC和转化为非对映体中间体。转化为非对映体中间体能够例如借助于手性的对映体纯的酸以盐形成形式进行。分离如此形成的非对映体后，盐可随后转化为游离碱或再次转化为其它盐。

[0171] 除非明确地指明，否则对本发明化合物的每次提及覆盖处于任何期望混合比的所有异构体(例如立体异构体、非对映体、对映体)。

[0172] 除非明确地指明，否则对本发明化合物的每次提及覆盖游离化合物(即并非以盐形式存在的形式)和所有生理相容的盐。

[0173] 用于描述的目的，本发明化合物的生理相容的盐作为与阴离子的盐或各个化合物与无机或有机酸的盐存在，其是生理相容的-特别是在施加于人类和/或哺乳动物时。

[0174] 具体酸的生理相容性盐的实例为以下酸的盐：盐酸，氢溴酸，硫酸，甲磺酸，甲酸，乙酸，草酸，丁二酸，苹果酸，酒石酸，扁桃酸，富马酸，乳酸，柠檬酸，谷氨酸，糖酸，单甲基癸二酸，5-羟脯氨酸，己烷-1-磺酸，烟酸，2-、3-或4-氨基苯甲酸，2，4，6-三甲基苯甲酸，α-硫辛酸，乙酰基甘氨酸，乙酰水杨酸，马尿酸和/或天冬氨酸。特别优选盐酸盐，柠檬酸盐和半柠檬酸盐。

[0175] 与阳离子或碱的生理相容的盐是各个化合物(作为阴离子)与至少一种(优选无机的)阳离子的盐，其是生理相容的-特别是在施加于人类和/或哺乳动物时。特别优选的是碱金属和碱土金属的盐，以及铵盐，但特别是(单)或(二)钠、(单)或(二)钾、镁或钙盐。

[0176] 本发明化合物通过取代基定义，例如通过R1、R2和R3(第一代取代基)，其自身可能被取代(第二代取代基)。根据该定义，所述取代基的这些取代基能够自身再次被取代(第三代取代基)。例如，如果Y1＝-R0，其中-R0＝-C1-8-脂族基团(第一代取代基)，那么-C1-8-脂族基团能够自身被例如-OR0取代，其中R0＝-芳基(第二代取代基)。这产生官能团-C1-8-脂族基团-O芳基。-芳基可随后进而再次被取代，例如由-Cl取代(第三代取代基)。这继而产生总的官能团-C1-8-脂族基团-O芳基-Cl。

[0177] 在一个优选的实施方案中，该第三代的取代基不能被再次取代，即继而不存在第四代取代基。

[0178] 在其它优选的实施方案中，该第二代取代基不能被再次取代，即继而已经不存在第三代取代基。换言之，在该实施方案中，用于R0至R19的官能团可能在每一情形下任选地被取代，但各个取代基自身不能继而被再次取代。

[0179] 在其它优选的实施方案中，该第一代取代基不能被再次取代，即继而既不存在第二代取代基也不存在第三代取代基。换言之，在该实施方案中，用于R0至R19的官能团分别不被取代。

[0180] 在优选的化合物中，“取代的脂族基团”或“取代的脂环族基团”表示脂族基团或脂环族基团被-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-CH3，-C2H5，-NH2，-NO2，-SH，-CF3，-OH，-OCH3，-OC2H5或-N(CH3)2取代；和“取代的芳基”或“取代的杂芳基”表示芳基或杂芳基被-F，-C1，-Br，-I，-CN，-CH3，-C2H5，-NH2，-NO2，-SH，-CF3，-OH，-OCH3，-OC2H5或-N(CH3)2取代，形式为外消旋物；对映体，非对映体，对映体或非对映体的混合物或单一对映体或非对映体；碱和/或生理相容的酸或阳离子的盐。

[0181] 对于本发明化合物的一个优选实施方案，适用的是R1和R2合起来形成环且表示-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。特别优选的其中R1和R2形成环且合起来表
示-CH2CH2CH2-的化合物。

[0182] 此外，如下化合物也是优选的：其中R3表示苯基，苄基或苯乙基，分别未取代的或者在环上单或多取代的；-C1-5-烷基，未取代的或者单或多取代的；-C4-6-环烷基，未取代的或者单或多取代的；-吡啶基，-噻吩基，-噻唑基，-咪唑基，-1，2，4三唑基或-苯并咪唑基，它们是未取代的或者单或多取代的。

[0183] 特别优选的是如下化合物：其中R3表示-苯基，-苄基，-苯乙基，-噻吩基，-吡啶基，-噻唑基，-咪唑基，-1，2，4三唑基，-苯并咪唑基或-苄基，未取代的或者由-F，-Cl，-Br，-CN，-CH3，-C2H5，-NH2，-NO2，-SH，-CF3，-OH，-OCH3，-OC2H5或-N(CH3)2单或多取代的；-乙基，-正丙基，-2-丙基，-烯丙基，-正丁基，-异丁基，-仲丁基，-叔丁基，-正戊基，-异戊基，-新戊基，-正己基，-环戊基或-环己基，分别未取代的或者由-OH，-OCH3或-OC2H5单或多取代的，其中-噻吩基，-吡啶基，-噻唑基，-咪唑基，-1，2，4三唑基和-苯并咪唑基优选未取代；特别是-苯基，未取代或被-F，-Cl，-CN，-CH3单取代；-噻吩基；-乙基，-正丙基或-正丁基，未取代的或者由-OCH3，-OH或-OC2H5，特别是-OCH3单或多取代的。

[0184] 对于本发明化合物的一个优选实施方案，适用的是R5 表示-H，-CH3，-COOH，-COOCH3，-CH2O-苯基，其中苯基残基能够被-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-CH3，-C2H5，-NH2，-NO2，-SH，-CF3，-OH，-OCH3，-OC2H5或-N(CH3)2取代，或表示-CH2OH。特别优选的是其中R5表示H的化合物。

[0185] 还特别优选如下化合物：其中R6能够表示-H；-甲基，-乙基，-CF3，-苄基或-苯基，其中苄基或苯基残基能够被-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-CH3，-C2H5，-NH2，-NO2，-SH，-CF3，-OH，-OCH3，-OC2H5或-N(CH3)2取代。特别优选的是螺环状环己烷衍生物，其中R6表示H。

[0186] 另外优选的是如下化合物：其中R7，R8，R9和R10彼此独立地表示-H；-C1-5-烷基，支链或无支链的，未取代的或者单或多取代的；-F，-Cl，-Br，-I，-CF3，-OH，-OCH3，-NH2，-COOH，-COOCH3，-NHCH3，-噻吩基，-嘧啶基，-吡啶基，-N(CH3)2或-NO2；优选残基R7，R8，R9和R10之一表示-H；-C1-5-烷基，支链或无支链的，未取代的或者单或多取代的；表示-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-OCH3，-COOH，-COOCH3，-NH2，-NHCH3或-N(CH3)2或-NO2，而其余残基是-H；或残基R7，R8，R9和R10中的两个彼此独立地表示-H；-C1-5-烷基，支链或无支链的，未取代的或者单或多取代的；表示-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-OCH3，-COOH，-COOCH3，-NH2，-NHCH3或-N(CH3)2或-NO2，而其余残基是-H。特别优选的是螺环状环己烷衍生物，其中R7，R8，R9和R10彼此独立地表示-H，-F，-OH，-Cl或-OCH3。

[0187] 特别优选其中X表示-O-的化合物。另外，特别优选其中X表示-NR17-的化合物。

[0188] 通式 (1.2.1)，(1.2.4)，(1.3.1)，(1.3.4)，(1.4.1)，(1.4.4)，(1.5.1)，(1.5.4)，(1.6.1)，(1.6.4)，(1.7.1)和(1.7.4)的本发明化合物的优选实施方案具有通式(1.2.1.1)，(1.2.1.2)，(1.2.4.1)，(1.2.4.2)，(1.3.1.1)，(1.3.1.2)，(1.3.4.1)，(1.3.4.2)，(1.4.1.1)，(1.4.1.2)，(1.4.4.1)，(1.4.4.2)，(1.5.1.1)，(1.5.1.2)，(1.5.4.1)，(1.5.4.2)，(1.6.1.1)，(1.6.1.2)，(1.6.4.1)，(1.6.4.2)，(1.7.1.1)，(1.7.1.2)，(1.7.4.1)和(1.7.4.2)：

[0189]

[0190]

[0191]

[0192] 其中优选

[0193] R1表示-CH3；

[0194] R2表示-H或-CH3；

[0195] R3表示-苯基，未取代的或者由-F，-Cl，-CN或-CH3单或多取代的；

[0196] R4表示-H或-COR12；

[0197] R8表示-H或-F；

[0198] R17表示-H或-COR12；和

[0199] Y1，Y1’，Y2，Y2’，Y3和Y4，如果存在的话，分别彼此独立地选自由下列组成的组：-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-C1-6-脂族基团，-C1-6-脂族基团-NHC1-6-脂族基团，-C1-6-脂族基团-N(C1-8-脂族基团)2，-C3-8-脂环族基团，-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团，-C1-6-脂族基团-芳基，-C1-6-脂族基团-杂芳基，-S-C1-8-脂族基团，-S-芳基，-芳基和-杂芳基；前提条件是残基Y1，Y1’，Y2，Y2’，Y3和Y4中的至少一个不同于-H。

[0200] 最特别优选选自下组的化合物：

[0201] ·(±)-N，N，2-三甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；2-羟基丙烷-1，2，3-三甲酸盐；

[0202] ·(±)-N，N，2-三甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；2-羟基丙烷-1，2，3-三甲酸盐；

[0203] ·(±)-2-甲基-4-(二甲基氨基)1-4-苯基-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢-吡喃并[3，4-b]-7-氮杂-吲哚)]；2-羟基丙烷-1，2，3-三甲酸盐；

[0204] ·(±)-2-苄基-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0205] ·(±)-2-苄基-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；2-羟基丙烷-1，2，3-三甲酸盐；

[0206] ·(±)-2-(3-氟苄基)-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0207] ·N，N，3，5-四甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0208] ·N，N，2，6-四甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0209] ·N，N，2，5-四甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0210] ·2-苄基-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0211] ·2-(4-氟苄基)-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0212] ·N，N，2，3-四甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0213] ·N，N-二甲基-3，4-二苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0214] ·2-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0215] ·3-((二甲基氨基)甲基)-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0216] ·N，N，3-三甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0217] ·3-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0218] ·2-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0219] ·N，N-二甲基-2-(甲硫基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0220] ·N，N-二甲基-4-苯基-2-(苯硫基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0221] ·3，3-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0222] ·2，2-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0223] ·2-烯丙基-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0224] ·N，N，3，5-四甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0225] ·N，N，2，6-四甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0226] ·N，N，2，5-四甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0227] ·2-苄基-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0228] ·2-(4-氟苄基)-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0229] ·N，N，2，3-四甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0230] ·N，N-二甲基-3，4-二苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]哚]-4-胺；

[0231] ·2-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0232] ·3-((二甲基氨基)甲基)-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0233] ·N，N，3-三甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0234] ·3-氟-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0235] ·2-氟-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0236] ·N，N-二甲基-2-(甲硫基)-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0237] ·N，N-二甲基-4-苯基-2-(苯硫基)-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0238] ·3，3-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0239] ·2，2-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0240] ·2-烯丙基-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0241] ·2-苄基-6’-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]4-胺；

[0242] ·6’-氟-2-(3-氟苄基)-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0243] ·2-(3-氟苄基)-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0244] ·3，6’-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0245] ·2，6’-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0246] ·3，3，6’-三氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0247] ·2，2，6’-三氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0248] ·2，6，6’-三氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0249] ·2，2，6’-三氟-N-甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0250] ·2，6’-二氟-N-甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0251] ·2，6，6’-三氟-N-甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0252] ·3，3，6’-三氟-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0253] ·4-丁基-3，3，6’-三氟-N，N-二甲基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0254] ·2，2，6’-三氟-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0255] ·4-丁基-2，2，6’-三氟-N，N-二甲基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0256] ·2，6，6’-三氟-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0257] ·4-丁基-2，6，6’-三氟-N，N-二甲基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0258] ·3，6’-二氟-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0259] ·4-丁基-3，6’-二氟-N，N-二甲基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0260] ·2，6’-二氟-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0261] ·4-丁基-2，6’-二氟-N，N-二甲基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0262] ·3，3，6’-三氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0263] ·2，2，6’-三氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0264] ·3，6’-二氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0265] ·2，6’-二氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0266] ·2，6，6’-三氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0267] ·3，3-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0268] ·2，2-二氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0269] ·3-氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0270] ·2-氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0271] ·2，6-二氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0272] ·(E)-1-(4-(二甲基氨基)-3-氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；

[0273] ·(E)-1-(4-(二甲基氨基)-2-氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；

[0274] ·(E)-1-(4-(二甲基氨基)-3，3-二氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；

[0275] ·(E)-1-(4-(二甲基氨基)-2，2-二氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；

[0276] ·(E)-1-(4-(二甲基氨基)-2，6-二氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；

[0277] ·(E)-1-(4-(二甲基氨基)-3，6’-二氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；

[0278] ·(E)-1-(4-(二甲基氨基)-2，6’-二氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；

[0279] ·(E)-1-(4-(二甲基氨基)-3，3，6’-三氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；

[0280] ·(E)-1-(4-(二甲基氨基)-2，2，6’-三氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；

[0281] ·(E)-1-(4-(二甲基氨基)-2，6，6’-三氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；

[0282] ·2-甲基-4-(二甲基氨基)1-4-苯基-螺[环己烷-1，8’-(5，6，7，8，9-五氢吡啶并[3，4-b]-7-氮杂-吲哚)]：

[0283] ·N，N，2-三甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0284] ·2-苄基-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；和

[0285] ·2-苄基-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0286] ·6’-氟-2-(3-氟苄基(fluorbenzyl))-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢螺[环己烷-1，1’-吡喃并-[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0287] ·2-(3-氟苄基)-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0288] ·N，N-二甲基-4-苯基-2-(苯硫基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0289] ·N，N-二甲基-4-苯基-2-(苯硫基)-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0290] ·2-(3-氟苄基)-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0291] ·2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-2-基)乙酸-甲基酯；

[0292] ·2-烯丙基-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0293] ·2-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0294] ·2-烯丙基-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0295] ·2，6’-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0296] ·4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-2-基)甲醇；

[0297] ·2，6’-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0298] ·2-氟-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0299] ·2-氟-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺；

[0300] ·2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-2-基)乙醇；

[0301] ·2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮；

[0302] ·N-((4-(二甲基氨基)-4-(3-氟苯基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-2-基)甲基)-3-苯基肉桂酰胺；

[0303] ·2-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-2-基)乙氧基)乙酸叔丁酯；

[0304] ·2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-2-基)乙腈

[0305] 或它们的生理相容的盐和/或溶剂合物。

[0306] 本发明化合物例如对与不同疾病有关连的相关ORL 1-受体起作用，并因此它们适合在药物中作为药学活性物质。

[0307] 因此，本发明另外涉及药物，其包含至少一种本发明化合物，以及任选的适当添加剂和/或助剂和/或任选的其它活性物质。

[0308] 除至少一种本发明化合物之外，根据本发明的药物包含任选的适当的添加剂和/或助剂，也即是说包含载体材料，填料，溶剂，稀释剂，色料和/或粘结剂，并且能够作为液体药物以可注射溶液、滴剂或浆汁的形式，作为半固体药物以粒剂、片剂、丸粒、碎片、胶囊、膏药/喷雾膏药或气雾剂的形式给药。助剂等及其使用量的选择取决于药物是口服、经口(peroral)、非经肠、静脉内、腹膜内、真皮内、肌内、鼻内、经颊、直肠施用或是局部施用，例如施用到皮肤、粘膜上或施用进入眼睛中。片剂，包衣片剂，胶囊，粒剂，滴剂，浆汁和糖浆形式的制剂适用于口服施用，溶液、悬浮液、容易重组的干燥制剂以及喷雾适用于非经肠、局部和吸入施用。驻库、溶解形式或膏药(可能加入有皮肤渗透促进剂)中的本发明化合物是适合经皮施用的制剂。可以口服或经皮施用的制剂能够以延迟的方式释放本发明化合物。本发明化合物还能够以非经肠的长期驻库形式例如植入物或植入泵施用。原则上，能够将本领域技术人员公知的其它附加活性物质加入至本发明药物中。

[0309] 给药于患者的活性物质的量根据患者的重量、施用类型、适应症和疾病严重性的程度变化。通常，施用0.00005-50毫克/千克，优选0.001-0.5毫克/千克的至少一种本发明化合物。

[0310] 对于本发明药物的所有上述形式，特别优选除至少一种本发明化合物之外，所述药物还包含其它活性物质，特别是阿片样物质(Opioid)，优选强力阿片样物质，特别是吗啡，或麻醉剂，优选海索比妥或氟烷。

[0311] 在所述药物的一种优选形式中，所含的本发明化合物以纯的非对映体和/或对映体的形式存在。

[0312] 在疼痛过程中特别地识别出ORL 1-受体。本发明化合物因此可以用于制备治疗疼痛，特别是急性、神经性或慢性疼痛的药物。

[0313] 因此，本发明另外涉及本发明化合物用于制备治疗疼痛，特别是急性、内脏、神经性或慢性疼痛的药物的用途。

[0314] 本发明进一步涉及本发明化合物用于治疗以下症状的用途：焦虑状态，压力和压力相关的综合征，抑郁，癫痫症，阿尔茨海默氏病，老年性痴呆，一般性认知功能障碍，学习和记忆障碍(作为促智药)，戒断症状，酒精和/或毒品和/或药物滥用和/或依赖性，性功能障碍，心血管疾病，低血压，高血压，耳鸣，瘙痒，偏头痛，听力损伤，不足的肠内运动，饮食失调，厌食，肥胖症，活动性障碍，腹泻，恶病质，尿失禁，或作为肌肉松弛药，抗惊厥药或麻醉剂，或用于在由阿片样物质镇痛剂或由麻醉剂所进行处理中的辅助给药，用于利尿或抗尿钠排泄，缓解焦虑，用于调节运动活性，用于调节神经递质释放和用于与其相关的神经退行性疾病，用于治疗戒断症状和/或用于降低阿片样物质的成瘾可能性。

[0315] 在该情况下，能够优选在上述用途之一中，使用的化合物以纯非对映体和/或对映体的形式、以外消旋物的形式或者以非对映体和/或以对映体的非等摩尔或等摩尔混合物的形式使用。

[0316] 本发明另外涉及用于在需要治疗的非人类哺乳动物或人类中治疗(特别是上述适应症之一中的)疼痛、特别是慢性疼痛的方法，通过给药治疗有效剂量的本发明化合物或本发明的药物进行。

[0317] 本发明进一步涉及如以下描述和实施例指出的用于制造本发明化合物的方法。

[0318] a)在环己烷二酮缩醇的2，3，5和/或6位中的衍生化

[0319]

[0320] A-3型的取代环己烷二酮缩醇能够使用本领域技术人员公知的方法从已知A-1反应物合成。A-1酚借助超价(hypervalent)碘试剂氧化形成中间体A-2环己二烯酮缩醇描述在专业文献(Rose等.，Can.J.Chem.，74，1996，1936)中。式A-3的化合物可随后使用本领域技术人员公知的方法，从相应A-2缩酮通过在氢气氛下和在金属催化剂如基于铑的催化剂存在下还原而获得。

[0321] b)在环己烷二酮缩醇的2位中的衍生化

[0322]

[0323] 通式A-5的α-取代的环己烷二酮缩醇能够通过用碱(例如二异丙基氨基化锂(LDA)、六甲基叠氮乙硅锂((Lithiumhexamethyldisilazid)LHMDS)、六甲基二硅氮烷钾((Kaliumhexamethyldisilazid)KHMDS)、氢化钠(NaH)、氢化钾(KH)、甲醇钠(NaOMe)、叔丁醇钾(KtOBu))，胺碱(例如二乙胺(HNEt2)、二异丙基乙胺(Hünig’s碱)、哌啶、吡咯烷、脯氨酸)和用相应的亲电子试剂如Y4-X型的亲电子试剂(其中X＝例如Br、I、OTos、OTf等和Y4＝例如烷基、苄基)在有机溶剂或溶剂混合物(例如二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、乙醚(Et2O)、四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO))中，在-78℃至150℃的温度转化未取代的A-3缩酮而转化。此外，产生的阴离子能够用相应Michael受体体系转化。杂原子的引入能够通过用二硫化合TM
物Y4＝S-烷基或S-芳基)、相应的亲电氟化试剂例如Selectfluor (Y4＝F)、相应的亲电胺化试剂例如N-烷氧羰基-或N-羧酰氨-氧杂氮杂环丙烷(Y4＝NR2)或相应的亲电羟基
化试剂例如氧代二过氧钼(吡啶)(六甲基磷三酰胺)络合物(MoOPH(Y4＝OH)转化而进
行。

[0324] 羟醛型转化也能够在酸性介质中进行。此外，能够借助于在酸条件(樟脑磺酸、p-TosOH等等)下引入取代基。

[0325] c)氨基环己酮的合成

[0326] (1)氨基腈/三唑途径

[0327]

[0328] 式A-6的结构可以通过A-3酮与胺和酸Z-H反应物的反应制造。合适的Z-H反应物例如为氰化氢、1，2，3-三唑、苯并三唑或吡唑。

[0329] 得到A-6结构化合物的一种特别优选途径是用金属氰化物和相应胺在酸的存在下，优选在醇中，在-40℃至60℃的温度，优选在室温下，用甲醇中的碱金属氰化物转化酮。

[0330] 得到A-6结构化合物的另一特别优选途径是用1，2，3-三唑和相应胺在脱水条件下在存在下，优选使用水分离器，在升高的温度下在惰性溶剂中或使用分子筛或其它干燥剂转化酮。能够以类似方式用苯并三唑或吡唑基团代替三唑基团引入A-6类似结构。

[0331] 通常，A-7缩酮能够通过取代式A-6结构中的适当Z离去基团而得到。适当的离去基团优选为氰基；1，2，3-三唑-1-基。其它适当的离去基团为1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基和吡唑-1-基(Katritzky等，Synthesis1989，66-69)。

[0332] 得到A-7结构的化合物的一种特别优选途径是用相应有机金属化合物，优选格利雅化合物，优选在醚中，优选在室温下转化A-6氨基腈。所述有机金属化合物可商购或者可以通过公知的方法制备。得到A-7结构的化合物的另一特别优选途径是用相应有机金属化合物，优选格利雅化合物，优选在醚中，优选在室温下转化A-6氨基三唑类。

[0333] 所述有机金属化合物可商购获得或者可以通过从专业文献已知的方法制备。

[0334] 式A-8的化合物能够通过使用本领域技术人员公知的方法，借助酸脱保护从相应的A-7缩酮或从它们的盐释放。在该情况下，X选自基团烷基、烷基/亚烷基/被芳基或烷基取代的亚烷基(饱和/不饱和的)。

[0335] (2)亚胺途径

[0336]

[0337] 在亚胺途径中，A-16亚胺从A-3酮前体合成并使用MR3亲核试剂转化为A-7单元和进一步转化为A-8。必要的A-16亚胺单元能够使用本领域技术人员公知的方法(Layer，Chem.Rev.，1963，8，489-510)制造。采用从专业文献(例如Maddox等，J.Med.Chem.，1965，8，230-235.Kudzma等，J.Med.Chem.，1989，32，2534-2542.)已知的方法将MR3有机金属物质加成至A-16亚胺。

[0338]

[0339] 在氮原子上最多具有一个取代基的A-7.1氨基缩醛能够使用本领域技术人员原则上已知的方法，例如通过还原胺化，用在氮原子上的一个或两个其它取代基(R2≠H)转化为相应的A-7氨基缩醛。

[0340] d)在氨基环己酮的2位中的衍生化

[0341]

[0342] A-9型的取代的氨基环己酮能够使用本领域技术人员公知的方法从已知的A-8反应物合成。

[0343] 方法1：

[0344] 具有相应的芳基卤化物，例如Y1-X型(其中Y1＝芳基/杂芳基和X＝Br、I)的A-8酮通过在适当膦配体如xantphos存在下的钯催化而进行的α-芳基化描述在专业文
献 (Elliott 等 Bioorg.Med.Chem.Lett.；EN；16；11；2006；2929；Dirat 等 Tetrahedron Lett.；EN；47；8；2006；1295.)中。

[0345] 方法2：

[0346] A-9型的α-取代的氨基环己酮能够通过用碱(例如二异丙基氨基化锂(LDA)、六甲基叠氮乙硅锂(LHMDS)、六甲基二硅氮烷钾(KHMDS)、氢化钠(NaH)、氢化钾(KH)、甲醇t
钠(NaOMe)、叔丁醇钾(KOBu))，胺碱(例如二乙胺(HNEt2)、二异丙基乙胺(Hünig’s碱)、哌啶、吡咯烷、脯氨酸)和用相应的亲电子试剂如Y4-X型的亲电子试剂(其中X＝例如
Br、I、OTos、OTf等)在有机溶剂或溶剂混合物(例如二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、乙醚(Et2O)、四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO))中，在-78℃至150℃的温度转化未取代的A-8缩酮而转化。此外，产生的阴离子能够用相应Michael受体体系转化。杂原子的引入能够通过用二硫化合TM
物Y4＝S-烷基或S-芳基)、相应的亲电氟化试剂例如Selectfluor (Y4＝F)、相应的亲电胺化试剂例如N-烷氧羰基-或N-羧酰氨-氧杂氮杂环丙烷(Y4＝NR2)或相应的亲电羟基
化试剂例如氧代二过氧钼(吡啶)(六甲基磷三酰胺)络合物(MoOPH(Y4＝OH)转化而进
行。羟醛型转化也能够在酸性介质中进行。此外，能够借助于在酸条件(樟脑磺酸、p-TosOH等等)下引入取代基。

[0347] e)A-11和A-13型螺环化合物的合成

[0348]

[0349]

[0350] 色醇或A-10(K＝O)型的其它杂环能够在Oxa-Pictet-Spengler型反应中引起与A-8/A-9型的酮在加入选自酸、酸酐、酯或弱酸反应性盐或路易斯酸的至少一种适当试剂的情况下反应以形成式A-11/A-13的产物，且色胺或A-12型的其它杂环能够在
Pictet-Spengler型反应中引起与A-8/A-9型的酮在加入选自酸、酸酐、酯或弱酸反应性盐或路易斯酸的至少一种适当试剂的情况下反应以形成式A-11/A-13的产物。所述反应以对于X＝SH的类似方式进行。在该情况下，优选使用至少一种试剂，该试剂选自：羧酸、磷酸或磺酸或它们各自的酸酐，羧酸三烷基甲硅烷基酯、酸反应性盐、无机酸或路易斯酸，选自由下列组成的组：三氟化硼、氯化铟(III)、四氯化钛、氯化铝(III)或通过加入至少一种过渡金属盐，优选加入至少一种过渡金属三氟甲基磺酸盐(过渡金属三氟甲烷磺酸盐，特别优选加入选自包括三氟甲烷磺酸钪(III)、三氟甲烷磺酸镱(III)和三氟甲烷磺酸铟(III)的组的过渡金属三氟甲烷磺酸盐，任选地加入C盐(Celite)，与固相结合的反应物或试剂，优选在升高或降低的温度下，有或者没有微波入射辐射，可能在合适的溶剂或溶剂混合物中，例如氯化的或未氯化的，优选芳族烃、乙腈；在醚溶剂中，优选在乙醚或THF中；或在硝基甲烷中，适当情况下还在酒精或水中。

[0351] 特别优选在该情况下使用以下物质：吡啶 -对甲苯磺酸盐，C盐存在下的五氧化二磷，三氟化硼醚合物，三氟乙酸，原钛酸四异丙酯连同三氟乙酸，三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯，三氟甲烷磺酸，甲磺酸，三氟乙酸，乙酸，磷酸，多磷酸，多磷酸酯，对甲苯磺酸，盐酸HCl气体，硫酸连同乙酸盐缓冲剂，四氯化锡。

[0352] f)A-14型螺环化合物的合成

[0353] 单元合成-炔烃

[0354]

[0355] 通式Ia的阶段1中醇在转化为离去基团(例如-OSO2-Me-OSO2-对甲苯，-OTf)之后或者直接地(在Mukaiyama氧化还原缩合意义上)转化为通式Ib(X＝Cl、Br、I)的卤化物。这些通过卤素金属交换转化成相应的有机基锂(Lithiumorganyl)([M]＝Li]或Ic型的格氏试剂([M]＝MgX](阶段2)。

[0356] 替代性地，在阶段2’中，Ic型有机基锂由选自通式Ie的炔烃(其中R18或R19＝例如SO2Ph，SOPh，-CN，-C(＝O)N(CH3)OCH3)通过用氨基锂(例如LDA)脱质子化而制造。

[0357] 在阶段3中，将通式Ic的金属化有机基通过1，2-加成至通式A-8/A-9的环己酮的羰基转化为相应的Id型炔烃单元。

[0358] Larock反应和螺环化

[0359]

[0360] 在阶段1中，用通式Id的炔烃将其中X表示卤素残基或磺酸酯的通式III的化合物通过根据Larock法在加入钯催化剂条件下的吲哚合成转化为通式IVa的吲哚。通式III的化合物可商购(例示合成参见WO2008009416)。在阶段2中，通式IVa的化合物在氟化物存在下或在有机或无机酸存在下脱甲硅基化并转化为通式IVb的化合物。为了制备通式A-14的螺环化合物，通过加入有机酸或其三甲基甲硅烷基酯或无机酸或者加入过渡金属盐转化通式IVb的醇。

[0361] g)螺环化合物(仲胺)的衍生化

[0362]

[0363] A-13型仲胺能够通过本领域技术人员公知的方法酰基化、磺基化或氨基甲酰基化以得到A-15型化合物。这些反应优选在升高的温度进行，特别优选用微波入射辐射进行。

[0364] 本领域技术人员公知的此类方法能够是用酐或酰基氯通过加入碱如三乙胺而进行的转化。

[0365] 通式A-13的化合物能够用异氰酸酯转化为相应的A-15型脲衍生物。

[0366] 另外，通式A-13的化合物能够通过加入至少一种还原剂根据还原胺化而用醛转化为A-15型化合物。

[0367] h)预备步骤

[0368] 通式A-1、A-3、A-10和A-12的化合物可商购或者它们的制备是现有技术已知的或者能够以对于本领域技术人员来说显而易见的方式衍生自现有技术。在该情况下特别相关的是以下文献：Jirkovsky等，J.Heterocycl.Chem.，12，1975，937-940；Beck等，J.Chem.Soc.Perkin 1，1992，813-822；Shinada 等，Tetrahedron Lett.，39，1996，7099-7102；Garden 等，Tetrahedron，58，2002，8399-8412；Lednicer 等，J.Med.Chem.，23，1980，
424-430；Bandini 等 J.Org.Chem.67，15；2002，5386-5389；Davis 等，J.Med.Chem.35，1，
1992，177-184；Yamagishi 等，J.Med.Chem.35，11，1992，2085-2094；Gleave 等；Bioorg.Med.Chem.Lett.8，10，1998，1231-1236；Sandmeyer，Helv.Chim.Acta；2；1919；239；Katz等；J.Med.Chem.31，6，1988；1244-1250；Bac 等 Tetrahedron Lett.1988，29，2819；Ma 等J.Org.Chem.2001，66，4525；Kato等J.Fluorine Chem.99，1，1999，5-8。

[0369] 对于本发明化合物合成的更多细节特别是对于适当反应物单元的合成，另外提及以下文献的全部范围：WO 2004/043967，WO2005/063769，WO 2005/066183，WO
2006/018184，WO 2006/108565，WO 2007/124903和WO 2008/009416。本领域技术人员能够意识到用于合成本发明化合物的适当反应物单元能够以类似于这些公开中的合成图示和例示性实施方案的方式制造。
实施例

[0370] 以下实施例用来更详细地解释本发明，而不是对其限制。

[0371] 所制造化合物的产率没有进行优化。所有温度都是未校正的。术语“醚”表示乙醚，“EE”表示乙酸乙酯和“DCM”表示二氯甲烷。术语“当量”物质的当量量，“Smp.”表示熔点或熔化范围，“Zer.”表示分解，“RT”表示室温，“abs.”表示绝对的(无水的的)，“rac.”表示外消旋的，“konzentriert.”表示浓缩的，“min”表示分钟，“h”表示表示小时，“d”表示天，“vol％”表示体积百分比，“m％”表示质量百分比和“M”表示以摩尔/升给出的浓度。

[0372] 来自E.Merck，Darmstadt的硅胶60(0.040-0.063毫米)用作柱色谱法的固定相。使用来自E Merck，Darmstadt的硅胶60F 254HPTLC薄层色谱板，实施薄膜色谱测试。用于色谱法测试的流动相混合比率总是以体积/体积给出。

[0373] 1.单元合成：

[0374] 酮单元

[0375] (±)-4-二甲基氨基-2-甲基-4-苯基环己酮

[0376] 在30℃，在氩气中将二异丙胺(2.1毫升，15毫摩尔)提供在干燥THF中并与己烷(2.5M，6毫升，15毫摩尔)中的正丁基锂混合。将反应混合物冷却至-78℃。在10分钟内将溶于10毫升干燥THF中的4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮(2.17克，10毫摩尔)逐滴加入至该溶液中。将批料在-78℃搅拌30分钟并随后与甲基碘(1.86毫升，30毫摩尔)混合。将其温热至室温并搅拌另外18小时。在旋转蒸发器上将溶剂除去并将残余物容纳在DCM中。用1N HCl(3x30毫升)实施提取。含水相用5N NaOH(20毫升)碱化并用DCM(3x30
毫升)提取。合并的有机相用H2O(2x10毫升)洗涤并以Na2SO4干燥。除去溶剂之后得到
的半固体残余物(1.2g)从乙酸乙酯(1毫升)重结晶。

[0377] 产率：549毫克(23％)

[0378] 熔点：50℃

[0379] (±)-2-苄基-4-二甲基氨基-4-苯基环己酮

[0380] 在-30℃(浴温)，在氩气中将二异丙胺(2.1毫升，15毫摩尔)提供在干燥THF(30毫升)中并与丁基锂的己烷(2.5M，6毫升，15毫摩尔)溶液混合。将反应混合物冷却至-78℃。在达到该温度之后，在15分钟内逐滴加入溶于干燥THF(10毫升)中的4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮(2.17克，10毫摩尔)。将批料在-78℃放置30分钟。然后将溶于干燥THF(20毫升)中的苄基溴(3.6毫升，30毫摩尔)在10分钟内加入。将反应混合物在
78℃搅拌另外15分钟，然后除去冷却装置。在达到室温之后，将批料搅拌另外18小时。为了进行后处理，将该批料小心地与水(1毫升)混合，然后加入饱和NH4Cl溶液(40毫升)。
分离有机相且水溶液由乙酸乙酯(3x20毫升)提取。合并的有机相用饱和NH4Cl溶液(2x40毫升)洗涤。然后将有机相与1N HCl(50毫升)混合并充分摇振。分离酸含水相，有机相由水(2x20毫升)洗涤。合并的含水相由乙酸乙酯(1x30毫升)洗涤。然后将水溶液放置
在70毫升2N NaOH上。从该碱性溶液中析出油。形成的混合物用乙酸乙酯(3x30毫升)
提取。合并的有机相以MgSO4干燥并随后浓缩至低体积。通过色谱提纯[硅胶60(50g)；乙酸乙酯(1000毫升)]从残余物(2.27g)分离出可能的非对映异构体之一。

[0381] 产率：1.2克(40％)。

[0382] 13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm：32.8，33.2，34.9，37.3，38.1，38.3，38.7，47.6，61.5，126.1，127.0，127.6，128.2，128.3，129.0，135.4，139.8，211.4。

[0383] (±)-2-(3-氟苄基)-4-二甲基氨基-4-苯基环己酮

[0384] 在-30℃(浴温)，在氩气中将二异丙胺(2.1毫升，15毫摩尔)提供在干燥THF(30毫升)中并与丁基锂的己烷(2.5M，6毫升，15毫摩尔)溶液混合。将反应混合物冷却至-78℃。在达到该温度之后，在15分钟内逐滴加入溶于干燥THF(20毫升)中的4-(二甲基-氨基)-4-苯基环己酮(2.17克，10毫摩尔)。将批料在-78℃放置30分钟。然后在1
分钟内加入溶于干燥THF(10毫升)中的1-(溴甲基)-3-氟苯(3.7毫升，30毫摩尔)。将
反应混合物在-78℃搅拌另外10分钟，然后除去冷却装置。在达到室温之后，将批料搅拌另外18小时。为了进行后处理，将该批料小心地与水(1毫升)混合，然后加入饱和NH4Cl溶液(40毫升)。分离有机相且水相由乙酸乙酯(3x20毫升)提取。合并的有机相用饱和
NH4Cl溶液(2x40毫升)洗涤。然后将有机相与1N HCl(30毫升)混合并充分摇振。分离
酸含水相，有机相由水(2x20毫升)洗涤。合并的含水相由乙酸乙酯(1x30毫升)洗涤。
然后将水溶液放置在70毫升2N NaOH上。从该碱性溶液中析出油。形成的混合物用乙酸乙酯(3x30毫升)提取。合并的有机相以MgSO4干燥并随后浓缩至低体积。通过色谱提纯[硅胶60(70g)；乙酸乙酯(700毫升)]从残余物(2.1g)分离出可能的非对映异构体之一。

[0385] 产率：1.11克(大约34％)，纯度大约90％。

[0386] 13C NMR(101MHz，CDCl3) ppm：33.0，34.7，38.1，38.3，38.7，38.8，47.3，61.5，113.0，113.1，115.7，115.9，124.7，127.0，127.1，127.3，127.5，127.9，128.3，129.7，
129.8，135.4，142.4，142.5，161.7，164.1，211.0。

[0387] (±)-4-二甲基氨基-4-苯基-2-噻吩基环己酮(更加非极性的非对映异构体和更加极性的非对映异构体)

[0388] 在-30℃(浴温)，在氩气中将二异丙胺(1.65毫升，11.4毫摩尔)提供在干燥THF(20毫升)中并与丁基锂的己烷(2.5M，5毫升，12.5毫摩尔)溶液混合。将反应混合
物冷却至-78℃。在达到该温度之后，在1-2分钟内逐滴加入溶于干燥THF(10毫升)中的
4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮(2.17克，10毫摩尔)。将批料在-78℃放置30分钟。然
后在10分钟内加入溶于干燥THF(10毫升)中的二苯基二硫化物(2.18g，10毫摩尔。将反应混合物在-78℃搅拌另外60分钟，然后除去冷却装置。在达到室温之后，将批料搅拌另外
18小时。为了进行后处理，将该批料小心地与水(1毫升)混合，然后加入饱和NH4Cl溶液(40毫升)。在充分混合各相之后，分离有机溶剂且含水相由乙酸乙酯(3x20毫升)提取。
合并的有机相用饱和NH4Cl溶液(2x40毫升)洗涤。然后将有机相与1N HCl(50毫升)混
合并充分摇振。分离酸含水相且有机相由水(2x20毫升)洗涤。合并的含水相由乙酸乙酯(1x30毫升)洗涤。然后将水溶液放置在2N NaOH(70毫升)上。从该碱性溶液中析出油。
形成的混合物用乙酸乙酯(3x30毫升)提取。合并的有机相以MgSO4干燥并随后浓缩至低体积。通过色谱提纯[硅胶60(50g)；环己烷(500毫升)，环己烷/乙酸乙酯1∶1(500毫
升)，乙酸乙酯(500毫升)]，以白色固体物质的形式从残余物(2.48g)中分离出产率为540克(16％)的酮的更加非极性的非对映异构体和产率为730毫克(22％)的酮的更加极性
的非对映异构体。这两种非对映异构体分别包含大约10％*的量的其它异构体，以致不可能测定纯物质的熔点。

[0389] *通过在氯仿溶液中静置较长时期，观察到非对映异构体的异构化(异构比率在14天后从非极性/极性为大约1∶9变化至大约1∶1.7)，并因此或许不可能以各自纯的
形式分离出异构体。
13

[0390] 更加非极性的非对映异构体：C NMR(101MHz，CDCl3) ppm：33.8，36.5，38.0，41.4，53.5，60.0，126.6，127.1，127.5，127.7，128.9，132.9，133.9，137.2，206.4(在减去其它异构体的信号后)
13

[0391] 更加极性的非对映异构体：C NMR(101MHz，CDCl3) ppm：32.4，37.2，38.7，40.7，54.4，61.6，127.3，127.4，127.6，128.4，128.9，132.9，133.8，135.9，206.0(在减去其它异构体的信号后)

[0392] (±)-(5-二甲基氨基-2-氧代-5-苯基环己基)乙酸甲酯(更加非极性的非对映异构体和更加极性的非对映异构体)

[0393] 在-30℃(浴温)，在氩气中将二异丙胺(2.1毫升，15毫摩尔)提供在干燥THF(30毫升)中并与丁基锂的己烷(2.5M，5毫升，12.5毫摩尔)溶液混合。将反应混合物冷却至-78℃。在达到该温度之后，在1分钟内逐滴加入溶于干燥THF(10毫升)中的4-(二甲
基氨基)-4-苯基环己酮(2.17克，10毫摩尔)。将批料在-78℃放置30分钟。然后，在1
分钟内逐滴加入溶于干燥THF(5毫升)中的溴乙酸甲酯(1毫升，10.6毫摩尔)。在-78℃
将反应混合物搅拌1小时。在达到室温之后，将批料搅拌另外4小时。大约2小时后，该批料变得浑浊并开始析出沉淀。为了进行后处理，将该批料小心地与水(1毫升)混合，然后加入饱和NaCl溶液(30毫升)和2NHCl(20毫升)的混合物。将混合物搅拌10分钟，有机
相分离并用饱和NaCl溶液(2x10毫升)提取。合并的含水相由乙酸乙酯(3x20毫升)洗
涤并随后加入饱和NaHCO3溶液(大约30毫升)进行中和。形成的乳状液用2NNaOH强烈碱
化并用乙酸乙酯(3x30毫升)提取。合并的有机相以MgSO4干燥并随后浓缩至低体积。借助于色谱提纯[硅胶60G(10克)；环己烷/乙酸乙酯2∶1(70毫升)，环己烷/乙酸乙酯
1∶1(70毫升)，乙酸乙酯(70毫升)]，从残余物(2.53g)分离出酮的两种可能的非对映异构体，产率为710克(更加非极性的非对映异构体，24％)和260毫克(更加极性的非对映异构体具有大约10％的二酯杂质，大约8％)。由于根据迄今为止进行的所有观测，二取代的酮不与色醇反应，因此能够省略更加极性化合物的进一步提纯。

[0394] (±)-2-烯丙基-4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(更加非极性的非对映异构体和更加极性的非对映异构体)

[0395] 在-30℃(浴温)，在氩气中将二异丙胺(2.1毫升，15毫摩尔)提供在干燥THF(30毫升)中并与丁基锂的己烷(2.5M，6毫升，15毫摩尔)溶液混合。将反应混合物冷却至-78℃。在达到该温度之后，在15分钟内逐滴加入溶于干燥THF(20毫升)中的4-(二
甲基-氨基)-4-苯基环己酮(2.17克，10毫摩尔)。将批料在-78℃放置30分钟。然后，
在1分钟内逐滴加入溶于干燥THF(20毫升)中的烯丙基溴(2.6毫升，30毫摩尔)。将反
应混合物在-78℃搅拌10分钟，然后除去冷却装置。在达到室温之后，将批料搅拌另外18小时。为了进行后处理，将该批料小心地与水(1毫升)混合，然后加入饱和NH4Cl溶液(40毫升)。分离有机相且含水相由乙酸乙酯(3x20毫升)提取。合并的有机相用饱和NH4Cl
溶液(2x40毫升)洗涤。然后将有机相与1N HCl(30毫升)混合并充分摇振。分离酸含水
相且有机相由水(2x20毫升)洗涤。合并的含水相由乙酸乙酯(1x30毫升)洗涤。然后
将水溶液放置在2N NaOH(70毫升)上。从该碱性溶液中析出油。形成的混合物用乙酸乙酯(3x30毫升)提取。合并的有机相以Na2SO4干燥并随后浓缩至低体积。借助于色谱提纯[硅胶60(50g)；环己烷/乙酸乙酯1∶10(700毫升)]，以540毫克(22％)的产率从残余
物(2g)分离出酮的更加非极性的非对映异构体。以470毫克(19％)的产率得到更加极性的非对映异构体。

[0396] (±)-4-二甲基氨基-2-氟-4-苯基环己酮

[0397] 在-78℃，在氩气氛中将二异丙基氨基化锂(16.6毫升，29.91毫摩尔，在四氢呋喃，庚烷，乙基苯中1.8M)逐滴加入至4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮(5.00毫克，23.01毫摩尔)的无水四氢呋喃(70毫升)溶液中。将混合物在-78℃搅拌10分钟并随后温热至室温。然后将反应混合物再次冷却至-78℃并逐滴加入在无水四氢呋喃(100毫升)中的
N-氟-双(苯基磺酰基)胺(NFSI，9.43克，29.91毫摩尔)。将反应混合物缓慢温热至室
温并搅拌4小时。然后将挥发性成分在真空中完全除去。然后将残余物与乙酸乙酯(100毫升)和水(80毫升)混合。分离各相。含水相用乙酸乙酯(3x40毫升)提取。合并的
有机相以硫酸钠干燥，过滤并在真空中除去挥发性成分。将剩余的淡黄色树脂与乙酸乙酯(50毫升)一起施加至粗硅胶并通过色谱法[硅胶(150g)，环己烷/乙酸乙酯3∶1(500
毫升)，2∶1(500毫升)，1∶1(500毫升)，1∶2(1000毫升)]分离。以无色微晶粉末的
形式分离出663毫克(2.82毫摩尔，12％)非极性酮和1488毫克(6.32毫摩尔，27％)极
性酮。

[0398] 13C{1H}-NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm(更加非极性的非对映异构体)：32.9(1C)，35.2(1C)，37.9(2C)，39.3(1C，d，J＝18Hz，DMSO-D5)，61.2(1C，d，J＝11Hz)，90.0(1C，d，J＝185Hz)，126.7(2C)，126.9(1C)，127.5(2C)，136.3(1C)，205.0(1C，d，J＝13Hz)[0399] 13C{1H}-NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm(更加极性的非对映异构体)：32.0(1C)，
34.8(1C)，38.3(2C)，39.4(1C，d，J＝18Hz，DMSO-D5)，61.4(1C，J＝11Hz)，89.4(1C，d，J＝
187Hz)，127.1(1C)，127.3(2C)，128.0(2C)，135.4(1C)，204.3(1C，d，J＝14Hz)

[0400] 2-(5-二甲基氨基-2-氧代-5-苯基环己基甲基)异二氢吲哚(isoindolin)-1，3-二酮(两种可能的非对映异构体之一)

[0401] 将二异丙基氨基化锂溶液(在己烷中1.8M，6毫升，10毫摩尔)提供在无水四氢呋喃(10毫升)中。将溶液冷却至-78℃。在达到该温度之后，在1分钟内逐滴加入溶于干燥THF(5毫升)中的4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮(1.1克，5毫摩尔)。将批料在-78℃放置30分钟。然后，在1分钟内逐滴加入溶于干燥THF(20毫升)中的N-(溴甲基)邻苯二甲
酰亚胺(3.6毫升，15毫摩尔)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后除去冷却装置。在达到室温之后，将批料搅拌另外18小时。为了进行后处理，将该批料小心地与水(1毫升)混合，然后加入饱和NH4Cl溶液(40毫升)。分离有机相且含水相由乙酸乙酯(3x30毫升)提取。合并的有机相用饱和NH4Cl溶液(1x40毫升)洗涤。然后将有机相与1N HCl(50毫
升)混合并充分摇振。分离酸含水相且有机相由水(2x20毫升)洗涤。合并的含水相由乙酸乙酯(1x30毫升)洗涤。然后将水溶液放置在2N NaOH(70毫升)上。从该碱性溶液中
析出油。形成的混合物用乙酸乙酯(3x30毫升)提取。合并的有机相以Na2SO4干燥并随后浓缩至低体积。借助于色谱提纯[硅胶60G(50g)；环己烷/乙酸乙酯1∶10(700毫升)]，以223毫克(12％)的产率从得到的残余物(2g)分离出酮的两种可能的非对映异构体之
一。

[0402] (±)-3-(5-二甲基氨基-2-氧代-5-苯基环己基)丙腈(两种可能的非对映异构体之一)

[0403] 将4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮(2.17克，10毫摩尔)加入至环己胺(109毫克，1毫摩尔)，冰醋酸(26毫克，0.43毫摩尔)和4-甲氧基苯酚(26毫克，0.21毫摩尔)
在10毫升甲苯中的溶液中。将混合物加热至90℃(浴温)并在2小时内与丙烯腈(4毫
升，60.8毫摩尔)混合。然后将批料加热至120℃。在3小时后，除去加热并在达到室温之后将批料与1NNaOH(20毫升)混合。得到的混合物用乙酸乙酯(3x20毫升)提取。合并的
有机相由水洗涤并随后以MgSO4干燥。除去溶剂后得到的残余物(2.2g)通过静置凝固且主要由初始的酮和与之相比更加非极性的产物组成。借助于色谱提纯[硅胶60G(10克)；
环己烷/乙酸乙酯1∶10(120毫升)]，以油的形式，以400毫克(14％)的产率得到酮的
两种可能的非对映异构体之

[0404] 实施例No.1和实施例No.2

[0405] 阶段1：

[0406] N，N，2-三甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺(非极性非对映体和极性非对映体混合物)

[0407] 将(±)-4-二甲基氨基-2-甲基-4-苯基环己酮(461毫克，2毫摩尔)连同色醇(322毫克，2毫摩尔)一起溶于DCM(100毫升)并与三氟甲烷磺酸(0.19毫升，2.14毫摩
尔)混合。混合物在室温下搅拌20小时。反应混合物与2N NaOH(2毫升)和H2O(2毫升)
混合并搅拌20分钟。有机相首先用2N NaOH(5毫升)洗涤，然后用H2O(5毫升)洗涤并以
Na2SO4干燥。然后在真空中除去溶剂。将得到的半固体残余物溶解在10毫升乙醇中并冷却至5℃达2小时。将在此期间析出的固体沉淀丢弃。剩余在母液中的残余物通过硅胶上的柱色谱法(50g，EE/乙醇＝4∶1)提纯。

[0408] 产率(非极性非对映体)：375毫克(50％)，白色固体

[0409] 熔点：190-210℃

[0410] 产率(更极性非对映体混合物)：83毫克(11％)，具有至多20％来自其它非对映异构体的杂质。

[0411] 阶段2：

[0412] N，N，2-三甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；2-羟基丙烷-1，2，3-三甲酸盐(1∶1)(实施例No.1，非极性非对映体)

[0413] 将(±)-N，N，2-三甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺(240毫克，0.64毫摩尔)溶于沸腾的乙醇(100毫升)中。然后加入溶于乙醇(10毫升)中的柠檬酸(124毫克，0.65毫摩尔)并将反应混合物冷却至大约
5℃。在该温度60小时后，分离出沉淀的固体。

[0414] 产率：135毫克(37％)，淡黄色结晶固体

[0415] 熔点：221-223℃

[0416] HPLC/Ms分析：Rt＝2.87分钟；m/z＝374.9

[0417] N，N，2-三甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺；2-羟基丙烷-1，2，3-三甲酸盐(1∶1)(实施例No.2，极性非对映体混合物)[0418] 将更极性的螺醚混合物(83毫克，0.22毫摩尔)溶于沸腾的乙醇(20毫升)中。然后加入溶于乙醇(10毫升)中的柠檬酸(43毫克，0.22毫摩尔)并将反应混合物在室温
下搅拌1小时.。在除去溶剂后得到玻璃质固体形式的柠檬酸盐。

[0419] 产率：124毫克(100％)

[0420] 熔点：64-83℃

[0421] HPLC/MS分析：Rt＝2.63分钟；m/z＝375.0(80％)和Rt＝2.76分钟；m/z＝374.9(20％)

[0422] 实施例No.3：

[0423] 阶段1：

[0424] 2-甲基-4-(二甲基氨基)1-4-苯基-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢-吡喃并[3，4-b]-7-氮杂-吲哚)]

[0425] 在氮气下，将特别干状态的4-二甲基氨基-2-甲基-4-苯基环己酮(0.42克，1.85毫摩尔)连同2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇(0.30克，1.85毫摩尔)一起置入二氯甲烷(5毫升)中。然后迅速地加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(1.43毫升，7.4毫摩尔)。该混合物在室温下搅拌7天。在加入二氯甲烷之后，混合物用1M Na2CO3溶液碱化并搅拌20分钟。分离有机相且含水相用二氯甲烷(3x)提取。合并的有机提取物用饱和NaCl溶液洗涤并以MgSO4干燥。过滤干燥剂之后，在旋转蒸发器上将溶剂除去。得到的固体与甲醇(5毫升)混合且混合物在室温下搅拌2小时。将固体抽吸并由少许甲醇洗涤，以及经由油泵真空在50℃干燥。

[0426] 产率：0.2克(28％)

[0427] 阶段2：

[0428] 2-甲基-4-(二甲基氨基)1-4-苯基-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢-吡喃并[3，4-b]-7-氮杂-吲哚)]；2-羟基丙烷-1，2，3-三甲酸盐(1∶1)(实施例No.3，非对映体)

[0429] 将(±)-2-甲基-4-(二甲基氨基)1-4-苯基-螺[环己烷-1，8’-(5，6，8，9-四氢-吡喃并[3，4-b]-7-氮杂-吲哚)](0.194克，0.52毫摩尔)悬浮在热乙醇(6毫升)中并与同样热的柠檬酸(0.099g)的乙醇(3毫升)溶液混合。将溶液在室温下搅拌3小时。
沉淀然后被抽吸，在醚中分份洗涤并经由高真空在60℃干燥。

[0430] 产率：0.215克(73％)

[0431] HPLC/Ms分析：Rt＝2.0分钟；m/z＝376.0

[0432] 实施例No.4：

[0433] 2-苄基-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺(实施例No.4，非对映体)

[0434] 将(±)-2-苄基-4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(349毫克，1.14毫摩尔)连同色醇(184毫克，1.14毫摩尔)一起溶于二氯甲烷(30毫升)中并与三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯(O.24毫升，1.24毫摩尔)混合。批料在室温下搅拌3小时。沉淀在不久之后开始析出(大约1小时)。为了进行后处理，反应混合物与2N NaOH(20毫升)混合并搅拌20分
钟。在此期间，沉淀溶解。分离有机相且含水相用二氯甲烷(4x20毫升)提取。合并的有机相用MgSO4干燥。然后在真空中将溶剂浓缩至低体积。借助于色谱提纯[硅胶60G(10g)；
乙酸乙酯300毫升]，从得到的残余物(535毫克)中分离出可能的非对映异构体螺醚之一。

[0435] 产率：392毫克(76％)

[0436] 熔点：122-125℃(自甲苯)

[0437] 13C NMR(101MHz，CDCl3) ppm：22.5，27.8，31.7，31.9，36.3，38.2，44.9，60.0，61.7，74.7，109.5，110.8，118.0，119.4，121.6，125.7，126.6，127.0，127.6，127.8，128.0，
129.0，135.8，136.3，137.0，141.2。

[0438] 实施例No.5

[0439] 阶段1：

[0440] 2-苄基-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺

[0441] 将(±)-2-苄基-4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(307毫克，1毫摩尔)连同色胺(160毫克，1毫摩尔)一起溶于甲醇并在室温下搅拌24小时。溶剂然后在真空中除去且残余物溶于1，2-二氯乙烷(20毫升)。混合物与三氟乙酸(1.7毫升，22.8毫摩尔)混合并
在室温下搅拌24小时。为了进行后处理，反应混合物与2N NaOH(20毫升)混合并搅拌20分钟。分离有机相且含水相用二氯甲烷(4x20毫升)提取。合并的有机相用MgSO4干燥。
溶剂然后通过在真空中蒸发而富集。借助于色谱提纯[硅胶60G(10g)；乙酸乙酯/乙醇
1∶1(80毫升)，甲醇(60毫升)]，从得到的残余物(260毫克)分离出可能的非对映异构
体之一。

[0442] 产率：80毫克(17％)，玻璃质固体(纯度大约95％)

[0443] 13C NMR(101MHz，CDCl3-D6) ppm：23.1，28.4，32.0，33.2，36.7，38.1，39.7，45.1，55.6，61.9，110.7，110.9，117.9，119.2，121.4，125.9，126.6，127.5，127.8，127.9，
128.1，129.1，135.5，135.6，138.3，141.0

[0444] 阶段2：

[0445] 2-苄基-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺2-羟基丙烷-1，2，3-三甲酸盐(1∶1)(实施例No.5，非对映体)

[0446] 将2-苄基-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺(4种可能的外消旋非对映异构体对之一，62毫克，0.14毫摩尔)溶于处于沸腾热的2-丙醇(3毫升)中并与热的柠檬酸[40毫克，0.2毫摩尔，在热异丙醇(1毫升)中]溶液混合。立即析出沉淀。将批料在5℃放置2小时至完全沉淀，然后借助于玻璃料分离出固体并干燥。

[0447] 产率：48毫克(53％)，纯度大约90％

[0448] 熔点：起自148℃

[0449] 13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δ.ppm：21.8，23.1，26.0，29.8，32.5，35.6，37.3，43.1，43.9，56.0，61.9，71.4，108.6，111.1，117.4，118.2，120.6，126.0，126.6，128.0，128.2，
128.4，128.6，129.0，131.7，136.0，137.0，139.9，171.2，176.4

[0450] 实施例No.6：

[0451] 2-(3-氟苄基)-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺(实施例No.6，非对映体)

[0452] 将(±)-2-(3-氟苄基)-4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(325毫克，1毫摩尔)连同色醇(161毫克，1毫摩尔)一起溶于二氯甲烷(30毫升)中并与三氟甲烷磺酸三甲基甲硅
烷基酯(0.22毫升，1.14毫摩尔)混合。批料在室温下搅拌2.5小时。沉淀在不久(大约
1小时)之后开始析出。为了进行后处理，反应混合物与2N NaOH(20毫升)混合并搅拌20分钟。在此期间，沉淀溶解。分离有机相且含水相用二氯甲烷(4x20毫升)提取。合并的有机相用MgSO4干燥。溶剂然后通过在真空中蒸发而富集。借助于色谱提纯[硅胶60G(10g)；
乙酸乙酯150毫升]从得到的残余物(352毫克)分离出可能的非对映异构体之一。

[0453] 产率：240毫克(51％)

[0454] 熔点：起自108℃

[0455] 13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm：22.5，27.6，31.6，32.1，36.1，38.2，44.7，60.0，61.7，74.6，109.6，110.9，112.5，112.7，115.5，115.7，118.0，119.5，121.7，124.8，126.7，
127.0，127.9，128.0，129.3，129.4，135.7，136.3，136.7，143.8，143.9，161.5，164.0[0456] 实施例No.7

[0457] 阶段1：

[0458] 6’-氟-2-(3-氟苄基)-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢螺[环己烷-1，1’-吡喃并-[3，4-b]吲哚]-4-胺(实施例No.7，4种可能的外消旋非对映异构体对之一)

[0459] 将(±)-2-(3-氟苄基)-4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(325毫克，1毫摩尔，两种可能的外消旋非对映异构体之一)连同5-氟色醇(179毫克，1毫摩尔)一起溶于二氯甲烷(30毫升)中并与三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.22毫升，1.14毫摩尔)混合。透
明的淡黄色溶液变成褐色。批料在室温下搅拌2小时。为了进行后处理，反应混合物与1N NaOH(30毫升)混合并搅拌15分钟。分离有机相且含水相用二氯甲烷(2x20毫升)提取。
合并的有机相用Na2SO4干燥。溶剂然后通过在真空中浓缩。得到的残余物(477毫克)应该溶于乙酸乙酯以进行色谱法。在此期间，析出白色固体(86毫克)，其借助于NMR和LC/MS被识别为4种可能的非对映异构体之一。将滤液浓缩至低体积并通过色谱法[硅胶60(20g)；
乙酸乙酯(600毫升)]提纯。得到的产物(242毫克)与所述固体组合。由此得到4种可
能的非对映异构体之一，总产率为328毫克(67％)，熔点为133-135℃。
13

[0460] 实施例No.7：C-NMR(101MHz，CDCl3) ppm：22.4，27.5，31.6，32.2，36.1，38.2，44.6，59.9，61.6，74.5，103.0，103.3，109.6，109.9，111.3，111.4，112.5，112.7，115.5，
115.7，124.7，126.7，127.3，127.4，127.9，128.0，129.4，132.2，136.4，138.8，143.8，
156.7，159.0，161.5，164.0

[0461] 实施例No.8和实施例No.9和实施例No.10

[0462] 阶段1：

[0463] 2-(3-氟苄基)-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺(实施例No.8，更极性的异构体，实施例No.9，更加非极性的异构体，实施例No.10，第二种更加极性的异构体，4种外消旋非对映异构体对中的3种)

[0464] 将(±)-2-(3-氟苄基)-4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(478毫克，1.47毫摩尔，两种可能的非对映异构体之一)连同色胺(235毫克，1.47毫摩尔)一起溶于甲醇(20毫升)并在室温下搅拌24小时。溶剂然后在真空中除去且残余物溶于1，2-二氯乙烷(20毫升)。
混合物与三氟乙酸(1.5毫升，20.3毫摩尔)混合并在室温下搅拌24小时。为了进行后处理，反应混合物与2N NaOH(24毫升)混合并搅拌20分钟。分离有机相且含水相用二氯甲烷(4x20毫升)提取。合并的有机相用MgSO4干燥。然后在真空中除去溶剂。通过色谱纯化[硅胶60(30g)，甲醇(1000ml)]以玻璃质固体的形式从得到的残余物(510毫克)分离
出相对极性的外消旋非对映异构体对(四种可能的异构体之一)，产率为130毫克(18％，油，其在静置时变成固体)且超过95％纯度(更加极性的异构体)。

[0465] 借助于非极性级分的第二次色谱分离[硅胶60G(10g)；乙酸乙酯(140毫升)，乙酸乙酯/乙醇1∶1(30毫升)]，能够再分离出四种可能的外消旋非对映异构体对中的两种。通过用甲醇(1毫升)洗涤将未转化的酮从所述级分分离，其包含更加非极性的异构体。
由此得到外消旋非对映异构体对，产率为29毫克(4％产率，更加非极性的异构体)，熔点起自258℃。通过用甲醇(大约1毫升)研磨相应级分残余物同样得到结晶形式(晶体转变
时的熔点起自138℃)的第二种更加极性的外消旋非对映异构体对，产率为8毫克(1.7％，第二种更加极性的异构体)。

[0466] 实施例No.8：13C-NMR(101MHz，CDCl3) ppm：23.0，28.2，32.2，33.0，36.5，38.1，39.7，44.7，50,5，61.7，110.7，112.6，112.8，115.6，115.8，117.9，119.1，121.3，124.9，
126.6，127.3，127.8，128.0，129.4，129.5，135.6，135.7，138.1，143.8，143.9，161.5，163.9[0467] 实施例No.9：13C-NMR(101MHz，CDCl3 ppm：23.2，28.5，31.6，32.3，36.6，37.8，
39.8，42.8，55.6，59.3，110.6，110.9，112.6，112.8，115.7，115.9，118.0，119.2，121.4，
124.8，126.6，126.7，127.3，127.6，129.5，129.6，135.8，139.0，139.1，144.3，144.4，
161.5，164.0

[0468] 实施例 No.10：13C-NMR(101MHz，CDCl3) ppm：23.1，31.2*，36.4，36.9，38.1，39.7，45.4，56.1，61.5*，111.2，112.8，113.0，115.7，115.8，118.0，119.2，121.6，124.78，
124.81，126.6，127.2，127.9，128.1，129.6.129.7，135.9，143.7，161.7，164.1[0469] *强烈变宽的信号

[0470] 实施例No.11：

[0471] 阶段1：

[0472] N，N-二甲基-4-苯基-2-(苯硫基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺(实施例No.11，4种可能的外消旋非对映异构体对之一)

[0473] 将(±)-4-二甲基氨基-4-苯基-2-噻吩基环己酮(300毫克，0.92毫摩尔)连同色醇(148毫克，0.92毫摩尔)的混合物溶于二氯甲烷(50毫升)中并与三氟甲烷磺酸三
甲基甲硅烷基酯(0.2毫升，1.1毫摩尔)混合。批料在室温下搅拌20小时。为了进行后
处理，反应混合物与2N NaOH(10毫升)混合并搅拌2小时。分离有机相且含水相用二氯甲烷(4x20毫升)提取。合并的有机相用MgSO4干燥。然后在真空中除去溶剂。从得到的残余物(420毫克)借助于色谱提纯[硅胶60G(10g)；环己烷/乙酸乙酯4∶1(150毫升)]
以玻璃质固体的形式分离出四种可能的非对映异构体之一，其在用乙醇(2毫升)研磨之后凝固。因此能够以79毫克(18％)的产率得到产物，熔点为228-233℃(在晶体转变起自
120℃)。
13

[0474] 实施例No.11：C-NMR(101MHz，CDCl3) ppm：22.4，26.9，28.0，30.4，36.5，38.0，54.4，60.48，60.52，75.0，109.5，111.0，118.2，119.4，121.6，126.7，126.9，127.0，127.4，
128.6，133.0，135.8，136.1，136.9，138.6

[0475] 实施例No.12和实施例No.13

[0476] 阶段1：

[0477] N，N-二甲基-4-苯基-2-(苯硫基)-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺(实施例No.12，更加非极性的异构体和实施例No.13，更加极性的异构体，4种可能的外消旋非对映异构体对中的两种)

[0478] 将更加极性的4-二甲基氨基-4-苯基-2-噻吩基环己酮(277毫克，0.85毫摩尔)连同色胺(136毫克，0.85毫摩尔)一起溶于甲醇(20毫升)中并在室温下搅拌24小
时。溶剂然后在真空中除去且残余物溶于1，2-二氯乙烷(20毫升)。混合物与三氟乙酸(1.5毫升，20.3毫摩尔)混合并在室温下搅拌24小时。为了进行后处理，反应混合物与2N NaOH(30毫升)混合并搅拌30分钟。分离有机相且含水相用二氯甲烷(3x20毫升)提取。
合并的有机相用MgSO4干燥。溶剂然后通过在真空中蒸发而富集。借助于色谱提纯[硅胶
60G(10g)；乙酸乙酯/乙醇3∶1(150毫升)]，从得到的残余物(410毫克)获得可能的非
对映异构体中的两种。以72毫克(17％)的产率形成固体形式的更加非极性的异构体对，熔点为190-192℃(在用MeOH研磨之后)。通过用甲醇(1毫升)研磨相应级分残余物，以
129毫克(32％)的产率得到更加极性的异构体，且熔点为171-173℃。

[0479] 实施例No.12：13C-NMR(101MHz，CDCl3) ppm：23.3，29.9，35.6，38.1，38.9，39.6，55.4，56.2，62.1，111.0，111.3，118.1，119.1，121.8，126.4，127.2，127.4，127.8，128.2，
128.8，132.2，132.6，134.4，136.0

[0480] 实施例 No.13：13C-NMR(101MHz，CDCl3) ppm：.23.0，27.0，33.2，35.2，38.3，39.6，55.7，55.8，62.8，110.7，110.9，118.0，119.0，121.3，126.9，127.2，127.4，127.9，
128.1，128.4，133.7，134.2，135.5，136.3，137.5

[0481] 实施例No.14：

[0482] 阶段1：

[0483] 2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-2-基)乙酸-甲基酯(实施例No.14，来自更加非极性的酮的更加非极性的非对映异构体，4种可能的外消旋非对映异构体对之一)

[0484] 将更加非极性的(5-二甲基氨基-2-氧代-5-苯基环己基)乙酸-甲基酯(310毫克，1.07毫摩尔)连同色醇(172毫克，1.07毫摩尔)一起溶于二氯甲烷(30毫升)中并
与三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.2毫升，1.1毫摩尔)混合。在3小时后，取出DC样品，其指示基本上的转化。批料在室温下搅拌20小时。为了进行后处理，反应混合物与2N NaOH(10毫升)混合并搅拌20分钟。分离有机相且含水相用二氯甲烷(3x20毫升)提取。
合并的有机相用MgSO4干燥。然后在真空中除去溶剂。得到的固体与甲醇(3毫升)混合。
将混合物加热至沸腾，其中固体仅仅部分进入溶液中。将混合物在5℃放置2小时至完全沉淀。然后借助于玻璃料分离固体并在真空中干燥。因此能够以317毫克(68％)的产率分离出四种可能的外消旋非对映异构体对之一，熔点为262-268℃。
13

[0485] 实施例No.14：C-NMR(101MHz，CDCl3) ppm：22.4，28.2，29.5，34.1，34.8，37.0，38.1，51.3，59.4，59.8，74.4，109.2，111.1，118.0，119.3，121.6，126.6，126.8，127.3，
135.9，137.1，139.2，174.3

[0486] 实施例No.1

[0487] 阶段1：

[0488] 2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-2-基)乙酸-甲基酯(实施例No.15，来自更加极性的酮的更加极性的非对映异构体，4种可能的外消旋非对映异构体对之一)

[0489] 将更加极性的(5-二甲基氨基-2-氧代-5-苯基环己基)乙酸-甲基酯(350毫克，具有大约10％的二酯杂质，基于纯单酯计算，1.2毫摩尔)连同色醇(194毫克，1.2毫摩尔)一起溶于二氯甲烷(20毫升)中并与三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.24毫升，
1.33毫摩尔)混合。批料在室温下搅拌20小时。借助于玻璃料从溶液中分离沉淀的沉淀物并且-由于其是螺醚的三氟甲烷磺酸盐-在室温下在二氯甲烷(10毫升)和2N NaOH(5
毫升)的混合物中搅拌2小时。分离有机相且含水相用二氯甲烷(3x10毫升)提取。合
并的有机相用MgSO4干燥。然后在真空中除去溶剂。由此以67毫克的产率得到螺醚的第一批料异构体且熔点为253-269℃。为了完成后处理，将得到的母液形式的反应溶液与2N NaOH(10毫升)混合并搅拌20分钟。分离有机相且含水相用二氯甲烷(3x20毫升)提取。
合并的有机相用MgSO4干燥。然后在真空中除去溶剂。得到的固体与甲醇(2毫升)混合
并加热至沸腾。在达到室温后，将混合物在5℃放置17小时以完全沉淀。然后借助于玻璃料分离固体并在真空中干燥。因此能够以198毫克[总产率：265毫克，51％)(基于100％单酯酮计算)]的产率分离出另外批次的外消旋非对映异构体对，熔点为256-263℃。

[0490] 实施例No.15：13C-NMR(101MHz，CDCl3) ppm：22.3，28.1，31.3，33.0，35.1，38.3，39.0，51.3，59.7，61.9，74.1，109.5，111.0，118.0，119.5，121.7，126.9，128.0，128.2，
135.7，136.2，136.4，174.1

[0491] 实施例No.16

[0492] 阶段1：

[0493] 2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-2-基)乙酸-甲基酯(实施例No.16，4种可能的外消旋非对映异构体对之一)

[0494] 将(5-二甲基氨基-2-氧代-5-苯基环己基)乙酸-甲基酯(310毫克，1.07毫摩尔)连同色醇(172毫克，1.2毫摩尔)一起溶于二氯甲烷(20毫升)中并与三氟甲烷磺酸
三甲基甲硅烷基酯(0.2毫升，1.1毫摩尔)混合。批料在室温下搅拌20小时。为了进行
后处理，反应溶液与2N NaOH(5毫升)混合并搅拌20分钟。分离有机相且含水相用二氯甲烷(3x20毫升)提取。合并的有机相用MgSO4干燥。然后在真空中除去溶剂。固体残余物与甲醇(3毫升)混合并在5℃放置2小时。然后借助于玻璃料分离固体并在真空中干燥。
因此能够以47毫克的产率分离出第一批料的合意产物。将甲醇母液浓缩至低体积，得到的残余物(385毫克通过色谱法提纯[硅胶60G(10g)；乙酸乙酯/乙醇2∶1(120毫升)])。
除几乎没有的已经水解的产物(游离的醇)之外，能够得到包含外消旋非对映异构体对的级分，其结果与第一批料相同。为了除去杂质礼物，将级分结合起来浓缩至低体积，用甲醇(1毫升)研磨并在5℃留置48小时。因此能够以98毫克(21％)的总产率分离出外消旋
非对映异构体对，熔点为233-237℃。

[0495] 实施例No.16：13C-NMR(101MHz，CDCl3) ppm：20.6，22.2，27.6，30.9，31.7，38.3，41.5，59.8，61.5，65.7，73.0，108.7，110.8，118.0，119.5，121.7，126.9，127.0，127.8，
128.2，135.9，136.3，136.5，170.9

[0496] 实施例No.1

[0497] 阶段1：

[0498] 2-烯丙基-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺(实施例No.17，来自更加极性的酮，4种可能的外消旋非对映异构体对之一)

[0499] 将更加极性的2-烯丙基-4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(230毫克，0.89毫摩尔)连同色醇(143毫克，0.89毫摩尔)一起溶于二氯甲烷(20毫升)中并与三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.21毫升，1.2毫摩尔)混合。批料在室温下搅拌24小时。为了进行后处理，反应混合物与2N NaOH(20毫升)混合并搅拌20分钟。分离有机相且含水相用二氯甲烷(4x20毫升)提取。合并的有机相用Na2SO4干燥。然后在真空中除去溶剂。借助于色谱提纯[硅胶60(50g)；乙酸乙酯(500毫升)]，以130毫克(37％)的总产率从得到的残余物(390毫克)分离出可能的非对映异构体之一，熔点为69-71℃。

[0500] 实施例No.17：13C-NMR(101MHz，CDCl3) ppm：22.4，27.5，31.7，32.1，34.5，38.2，42.2，59.8，62.1，74.5，109.3，110.8，116.2，117.9，119.4，121.5，126.8，126.9，128.0，
128.1，135.6，136.7，136.9，137.3

[0501] 实施例No.1

[0502] 阶段1：

[0503] 2-烯丙基-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺(来自更加非极性的酮，4种可能的外消旋非对映异构体对之一)[0504] 将更加非极性的2-烯丙基-4-二甲基氨基-4-苯基环己酮(250毫克，0.97毫摩尔)连同色醇(156毫克，0.97毫摩尔)一起溶于二氯甲烷(25毫升)中并与三氟甲烷磺酸
三甲基甲硅烷基酯(0.245毫升，1.35毫摩尔)混合。批料在室温下搅拌24小时。为了进行后处理，反应混合物与2N NaOH(20毫升)混合并搅拌20分钟。分离有机相且含水相用二氯甲烷(4x20毫升)提取。合并的有机相用Na2SO4干燥。溶剂然后通过在真空中浓缩。
借助于色谱提纯[硅胶60(50g)；乙酸乙酯(500毫升)]，以290毫克(74％)的产率从得
到的残余物(400毫克)分离出可能的非对映异构体之一。

[0505] 阶段2：

[0506] 2-烯丙基-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺羟基丙烷-1，2，3-三羧酸(实施例No.18，来自更加非极性的酮，4种可能的外消旋非对映异构体对之一)

[0507] 为了制造柠檬酸盐，将来自阶段1的2-烯丙基-N，N-二甲基-4-苯基4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺(290毫克，0.72毫摩尔)溶于热异丙醇(80毫升)中并与同样热的异丙醇棕檬酸溶液(140毫克，在3毫升中0.72毫摩
尔)混合。然后将反应混合物放置在冰箱中16小时。抽吸得到的固体。由此以157毫克
(37％)的产率得到作为白色固体(熔点：233-236℃)的柠檬酸盐。

[0508] 实施例 No.18：13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm：22.1，27.9，29.4，32.5，34.2，37.9，38.9，42.9，59.1，59.4，72.2，74.5，106.111.3，115.9，117.4，118.3，120.4，126.4，
126.5，127.4，136.0，137.7，137.8，139.2，171.3，175.0

[0509] 实施例No.19和实施例No.20和实施例No.21

[0510] 阶段1：

[0511] 2-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺(实施例No.19，非极性的非对映体和实施例No.20，平均非对映体和实施例No.21，极性的非对映体)

[0512] 在0℃(内部温度)将(±)-4-二甲基氨基-2-氟-4-苯基环己酮(1.61克，6.83毫摩尔，两种非对映异构体的混合物，主要是极性的非对映异构体)连同色醇(1.10克，
6.83毫摩尔)一起溶于无水二氯甲烷(75毫升)中。然后将三甲基甲硅烷基三氟甲基磺
酸盐(1.67克，7.51毫摩尔，1.36毫升，1.225克/毫升)迅速地逐滴加入至无水二氯甲烷(10毫升)中。反应混合物颜色立即从黄色改变至红-褐色。反应混合物在室温下搅拌5
小时并在此期间变得浑浊。将5N氢氧化钠溶液(100毫升)加入至反应混合物中并搅拌
10分钟。相分离后，含水相用二氯甲烷(4×50毫升)提取。合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤并随后在真空中完全除去挥发性成分。尝试通过色谱法[硅胶(150g)，氯仿/乙醇
50∶1(500毫升)，19∶1(500毫升)，9∶1(1000毫升)，1∶(500毫升)，甲醇(1000毫
升)]分离残余物。分离出467毫克(1.23毫摩尔，18％，熔点259-263℃)更加非极性的
非对映体，506毫克(1.34毫摩尔，20％，熔点217-222℃)平均极性的非对映体和168毫克(0.44毫摩尔，6％，熔点245-247℃)更加极性的非对映异构体。从甲醇重结晶各个级分。

[0513] 实施例No.19：13C{1H}-NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm(更加非极性的非对映异构体 )：21.9(1C)，27.2(1C)，28.2(1C)，33.3(1C，d，J ＝ 18Hz)，38.4(2C)，58.5(1C)，60.0(1C)，72.6(1C，J＝22Hz)，92.1(1C，d，J＝181Hz)，106.5(1C)，111.7(1C)，117.6(1C)，
118.3(1C)，120.7(1C)，125.8(1C)，126.5(2C)，127.4(2C)，128.2(1C，d，J ＝ 26Hz)，
135.0(1C)，136.2(1C)，137.7(1C)

[0514] 实施例No.20：13C{1H}-NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm(平均极性的非对映异构体)：21.8(1C)，26.6(1C)，30.6(1C，d，J＝5Hz)，33.3(1C，d，J＝19Hz)，38.0(2C)，60.7(1C)，
62.4(1C，d，J ＝ 13Hz)，73.6(1C，J ＝ 16Hz)，92.5(1C，d，J ＝ 182Hz)，107.7(1C)，
111.0(1C)，117.6(1C)，118.3(1C)，120.8(1C)，126.4(1C，d，J ＝ 8Hz)，126.8(1C)，
127.3(2C)，127.9(2C)，134.4(1C)，135.9(1C)，136.2(1C)

[0515] 实施例No.21：13C{1H}-NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm(更加极性的非对映异构体)：21.4(1C)，27.3(1C)，31.3(1C，d，J＝5Hz)，33.9(1C，d，J＝20Hz)，38.7(2C)，61.4(1C)，
63.2(1C，br，d，J ＝ 15Hz)，74.3(1C，J ＝ 16Hz)，93.2(1C，d，J ＝ 182Hz)，108.4(1C)，
111.7(1C)，118.2(1C)，119.1(1C)，121.5(1C)，127.5(1C)，127.0(1C)，128.1(2C)，
128.6(2C)，135.1(1C)，136.4(1C，br)，136.6(1C)

[0516] 实施例No.22和实施例No.23

[0517] 阶段1：

[0518] 2，6’-二氟-N，N-二甲基4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺(实施例No.22，更加非极性的非对映体和实施例No.23，更加极性的非对映体)

[0519] 在0℃(内部温度)将更加极性的4-二甲基氨基-2-氟-4-苯基环己酮(950毫克，4.04毫摩尔)连同色醇(723毫克，4.04毫摩尔)一起溶于无水二氯甲烷(45毫升)中。
然后将三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸盐(987毫克，4.44毫升，0.81毫升，1.225克/毫升)迅速地逐滴加入至无水二氯甲烷(10毫升)中。反应混合物颜色立即从黄色改变至红-褐色。反应混合物在室温下搅拌5小时并在此期间变得浑浊。将5N氢氧化钠溶液(60毫升)加入至反应混合物中并搅拌10分钟。从两相混合物析出无色固体。借助玻璃料将其滤出并随后由甲醇(50毫升)洗涤。该固体是更加极性的非对映异构体(241毫克)。从滤液
再次分离出更加极性的非对映异构体并再一次滤出。相分离后，含水相用二氯甲烷(4×40毫升)提取。合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤并随后在真空中完全除去挥发性成分。尝试通过色谱法[硅胶(150g)，氯仿/乙醇19∶1(1000毫升)，甲醇(500毫升)]分离残余
物。分离出676毫克(1.70毫摩尔，42％，熔点260-265℃)更加非极性的非对映体和总计
572毫克(1.44毫摩尔，36％，熔点237-242℃)更加极性的非对映异构体。

[0520] 实施例No.22：13C{1H}-NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm(更加非极性的非对映异构体 )：21.8(1C)，27.2(1C)，28.1(1C)，33.2(1C，d，J ＝ 18Hz)，38.3(2C)，58.5(1C)，60.0(1C)，72.5(1C，J＝22Hz)，92.0(1C，d，J＝179Hz)，102.3(1C，d，J＝23Hz)，106.9(1C，d，J＝5Hz)，108.7(1C，d，J＝26Hz)，112.5(1C，d，J＝10Hz)，125.9(1C，d，J＝10Hz)，
126.4(1C)，126.5(2C)，127.3(2C)，132.8(1C)，137.0(1C)，137.6(1C)，156.7(1C，d，J ＝
231Hz)

[0521] 实施例No.23：13C{1H}-NMR(101MHz，DMSO-D6)δppm(更加极性的非对映异构体)：21.7(1C)，26.6(1C)，30.5(1C，d，J＝5Hz)，33.3(1C，d，J＝19Hz)，38.0(2C)，60.6(1C)，
62.4(1C，d，J＝13Hz)，73.6(1C，J＝16Hz)，92.5(1C，d，J＝182Hz)，102.4(1C，d，J＝
23Hz)，108.1(1C，d，J＝5Hz)，108.6(1C，d，J＝26Hz)，111.8(1C，d，J＝10Hz)，126.5(1C，d，J ＝ 10Hz)，126.8(1C)，127.3(2C)，127.9(2C)，132.5(1C)，135.7(1C)，136.6(1C)，
156.7(1C，d，J＝231Hz)

[0522] 实施例No.24

[0523] 阶段1：

[0524] 2，6’-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺(实施例No.24，非对映体)

[0525] 在0℃(内部温度)将更加非极性的4-二甲基氨基-2-氟-4-苯基环己酮(400毫克，1.70毫摩尔)连同5-氟色醇(305毫克，1.70毫摩尔)一起溶于无水二氯甲烷(20
毫升)中。然后将三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸盐(416毫克，1.87毫升，0.34毫升，1.225克/毫升)迅速地逐滴加入至无水二氯甲烷(10毫升)中。反应混合物颜色立即从黄色改
变至红-褐色。反应混合物在室温下搅拌48小时并在此期间变得浑浊。然后加入5N氢氧化钠溶液(60毫升)且混合物搅拌10分钟。相分离后，含水相用二氯甲烷(4×40毫升)
提取。合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤并随后在真空中完全除去挥发性成分。残余物经色谱[硅胶60(80g)，三氯甲烷/乙醇19∶1(500毫升)；三氯甲烷/乙醇9∶1(1000毫
升)，三氯甲烷/乙醇9∶1+1％氨水溶液(1000毫升)，甲醇+1％氨水溶液(500毫升)]
分离。能够以无色固体的形式分离出两种可能的非对映异构体之一(50毫克，0.13毫摩尔，
7％)(熔点258-264℃)。

[0526] 实施例 No.24：13C{1H}-NMR(101MHz，DMSO-D6，δppm，AS03391)：21.7(1C)，27.2(1C)，29.9(1C，d，J＝4Hz)，33.2(1C，d，J＝20Hz)，37.9(2C)，60.6(1C)，61.4(1C，d，J＝12)，73.6(1C，J＝16Hz)，92.4(1C，d，J＝180Hz)，102.5(1C，d，J＝23Hz)，108.0(1C，d，J ＝ 5Hz)，108.6(1C，d，J ＝ 26Hz)，112.0(1C，d，J ＝ 10Hz)，126.4(2C)，126.7(1C)，
126.8(1C)，127.4(2C)，132.7(1C)，137.2(1C)，138.2(1C)，156.7(1C，d，J＝231Hz)[0527] 实施例No.25和实施例No.26和实施例No.27和实施例No.28

[0528] 阶段1：

[0529] 2-氟-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺(实施例No.25，实施例No.26，实施例No.27，实施例No.28，4种外消旋非对映异构体对)

[0530] 更加非极性的4-二甲基氨基-2-氟-4-苯基环己酮的转化

[0531] 在氩气氛中将更加非极性的4-二甲基氨基-2-氟-4-苯基环己酮(481毫克，2.04毫摩尔)和色胺(327毫克，2.04毫摩尔)溶于无水甲醇(25毫升)中且形成的反应混合物搅拌12小时。甲醇然后在真空中完全除去且残余物悬浮在1，2-二氯乙烷(25毫升)中。
反应混合物与三氟乙酸(2.5毫升)混合并在室温下搅拌2小时。反应混合物由水(50毫
升)和1，2-二氯乙烷(25毫升)稀释。在冰冷却下，用1N氢氧化钠溶液将反应混合物的
pH值调节至pH11并搅拌1小时。几乎没有沉淀物形成。在借助玻璃料期间，没有残余物留下。分离各相。有机相用硫酸钠干燥，并随后在真空中完全除去挥发性成分。残余物经色谱[硅胶60(80g)，乙酸乙酯/甲醇2∶1(1000毫升)；甲醇(500毫升)，四氢呋喃(500毫
升)]分离。酮在反应期间异构化并因此能够分离出目标化合物的超过两种非对映异构体。
一方面，分离出两种非对映异构体的混合物(9％，71毫克，0.189毫摩尔，熔点206-236℃)(实施例No.28)。能够另外分离出更加非极性的非对映异构体(81毫克，0.21毫摩尔，10％，熔点197-237℃)(实施例No.25)。另外，分离出更加极性的非对映异构体(73毫克，0.19毫摩尔，9％，熔点180-182℃)(实施例No.26)。

[0532] 更加极性的4-二甲基氨基-2-氟-4-苯基环己酮的转化

[0533] 在氩气氛中将更加极性的4-二甲基氨基-2-氟-4-苯基环己酮(1.47克，6.27毫摩尔)和色胺(1.00克，6.27毫摩尔)溶于无水甲醇(63毫升)中且形成的反应混合物
搅拌10小时。甲醇然后在真空中完全除去且残余物悬浮在无水1，2-二氯乙烷(63毫升)中。反应混合物与三氟乙酸(6.3毫升)混合并在室温下搅拌2小时。反应混合物由水(50毫升)和1，2-二氯乙烷(25毫升)稀释。在冰冷却下用1N氢氧化钠溶液将反应混合物的
pH值调节至pH11。沉淀物形成。混合物搅拌1小时。借助于玻璃料分离沉淀物。既然沉淀物根据NMR不均匀，其借助于快速色谱法[硅胶60(80g)；乙酸乙酯/甲醇2∶1(1000
毫升)，甲醇(500毫升)，四氢呋喃(500毫升)]分离。酮在反应期间异构化。因此能够分离出超过两种可能的非对映异构体。由此以1％(20毫克，0.05毫摩尔)的产率分离出两种非对映异构体的混合物(实施例No.28)。此外，分离出非极性的非对映异构体(122毫克，0.32毫摩尔，5％，实施例No.25)。另外，能够分离出两种非对映异构体的混合物(6％，
145毫克，0.38毫摩尔)。分离滤液的各相。有机相无水用硫酸钠，过滤并在真空中除去挥发性成分。残余物经色谱[硅胶60(80g)，乙酸乙酯/甲醇2∶1(1000毫升)；甲醇(500
毫升)，四氢呋喃(500毫升)]分离。从混合物分离出更加极性的两种非对映异构体(实施例No.28)(84毫克，0.22毫摩尔，4％，熔点239-247℃，实施例No.27)。还能够分离出更加非极性的非对映异构体(241毫克，0.64毫摩尔，10％)(实施例No.25)。另外，分离出更加极性的非对映异构体(163毫克，0.43毫摩尔，7％)(实施例No.26)。

[0534] 实施例No.25：13C-NMR(101MHz，DMSO-D6，δppm，非对映异构体)：22.5(1C)，26.4(1C)，31.4(1C，d，J＝6Hz)，32.8(1C，d，J＝19Hz)，38.0(2C)，55.1(1C，d，J＝16Hz)，
62.7(1C，d，13Hz)，93.9(1C，J ＝ 178Hz)，109.2(1C)，110.9(1C)，117.3(1C)，118.0(1C)，
120.5(1C)，126.7(1C)，127.0(1C)，127.4(2C)，127.9(2C)，135.7(1C)，136.3(1C)，
136.9(1C)，n.b.(1C)

[0535] 实施例No.26：13C-NMR(101MHz，DMSO-D6，δppm，非对映异构体)：22.6(1C)，26.5(1C)，29.9(1C)，33.7(1C，d，J＝19Hz)，37.6(2C)，53.7(1C，d，J＝20Hz)，59.5(1C，d，2Hz)，94.2(1C，J ＝ 174Hz)，108.2(1C)，111.3(1C)，117.3(1C)，117.9(1C)，120.3(1C)，
126.1(1C)，126.3(1C)，127.0(2C)，127.3(2C)，135.7(1C)，136.7(1C)，137.0(1C)，n.b.(1C)

[0536] 实施例No.27：13C-NMR(101MHz，DMSO-D6，δppm，与从实施例No.28的更加极性的非对映异构体相同)：22.6(1C)，27.1(1C)，30.4(1C)，30.7(1C，d，J＝5Hz)，32.9(1C，d，J＝ 19Hz)，38.0(2C)，55.1(1C，d，J＝ 16Hz)，61.6(1C，d，12Hz)，93.7(1C，J＝ 176Hz)，109.0(1C)，111.1(1C)，117.4(1C)，118.1(1C)，120.5(1C)，126.4(2C)，126.5(1C)，
127.0(1C)，127.3(2C)，135.8(1C)，137.5(1C)，138.6(1C)

[0537] 实施例No 29

[0538] 阶段1：

[0539] 4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-2-基)甲醇(实施例No.29，4种可能的外消旋非对映异构体对之一)

[0540] 将2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-2-基)乙酸-甲基酯( )(实施例No.16，4种可能的外消旋非对映异构体对之一)(190毫克，0.44毫摩尔)溶于2NHCl(20毫升)和
乙醇(20毫升)的混合物中并在室温下搅拌18小时。为了进行后处理，将乙醇在真空中提取，含水残余物用NaHCO3中和并用2NNaOH强烈碱化。水溶液用乙酸乙酯(3x10毫升)提
取。合并的有机相以MgSO4干燥并随后浓缩至低体积。得到的固体残余物被证明是纯的形式的合意醇的四种可能的非对映异构体之一。由此以153毫克(89％)的产率得到熔点为
219-233℃的产物(来自丙-2-醇)。

[0541] 实施例No.29：13C-NMR(101MHz，DMSO-d6，δppm)：22.1，27.9，30.5，31.0，37.9，43.9，59.1，60.8，61.6，73.8，106.5，111.0，117.3，118.2，120.4，126.2，126.3，127.59，
127.63，135.9，136.6，137.4

[0542] 实施例No.30

[0543] 阶段1：

[0544] 2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-2-基)乙醇(实施例No.30，4种可能的外消旋非对映异构体对之一)

[0545] 将更加极性的2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-2-基)乙酸-甲基酯(254毫克，0.58毫摩尔)溶于干燥THF(20毫升)中并在室温下在10分钟内与LiAlH4(50毫克，1.16毫摩尔)分份混合。加入完成之后，批料在室温下搅拌90分钟。为了进行后处理，通过加入湿THF(2毫升水(大约0.3毫升)和THF(2毫升)的混合物)分解过量LiAlH4。将得到的混合物通到带有硅胶(料层厚
度大约2厘米)的玻璃料上且滤饼由乙酸乙酯(3x30毫升)和四氢呋喃(3x30毫升)洗涤。
浓缩滤液至无水。以此方式获得的固体(230毫克)是合意的外消旋非对映异构体对。因此能够以230毫克(98％，自215℃起分解)的产率分离出合意的醇。

[0546] 实施例 No.30：13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm：22.1，27.5，30.4，31.0，33.0，33.4，34.3，37.9，38.3，59.0，59.5，61.0，74.8，106.8，111.1，117.3，118.1，120.3，124.8，
126.2，126.4，127.5，127.6，135.8，136.7，137.8，139.1

[0547] 实施例No.31

[0548] 阶段1：

[0549] 2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-2-基)乙醇(实施例No.31，4种可能的外消旋非对映异构体对之一)

[0550] 将更加极性的2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-2-基)乙酸-甲基酯(279毫克，0.65毫摩尔)溶于干燥THF(20毫升)中并在室温下在10分钟内与LiAlH4(50毫克，1.32毫摩尔)分份混合。加入完成之后，批料在室温下搅拌90分钟。为了进行后处理，通过加入潮湿的THF(2毫升水(大约0.3毫升)和THF(2毫升)的混合物)分解过量LiAlH4。将得到的混合物通到带有硅胶(料层
厚度大约2厘米)的玻璃料上且滤饼由乙酸乙酯(3x30毫升)洗涤。将固体从滤液分离，
并且在用2N NaOH摇振期间还保留在有机相中。通过过滤从溶剂混合物分离固体。因此能够以77毫克的产率得到第一批料的合意外消旋非对映异构体对，且熔点为311-314℃(自
280℃起晶体转变)。从溶剂混合物分离母液的有机相并浓缩至低体积。形成的残余物用氯仿(1毫升)研磨且形成的晶体借助玻璃料分离。以此方式获得的固体同样是合意的醇，其因此能够以130毫克(49％)的总产率分离出来。

[0551] 实施例 No.31：13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm：22.2，27.9，29.5，33.1，33.9，36.5，38.0，58.6，59.0，59.7，74.9，106.7，111.3，117.3，118.1，120.3，126.2，126.4，
127.2，136.0，138.4，139.8

[0552] 实施例No.3

[0553] 阶段1：

[0554] 2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-2-基)甲基)异二氢吲哚(isoindolin)-1，3-二酮(实施例No.32，四种可能的非对映异构体之一)

[0555] 将色醇(Trypthophol)(97毫克，0.6毫摩尔)连同2-(5-二甲基氨基-2-氧代-5-苯基环己基甲基)异二氢吲哚(isoindolin)-1，3-二酮(220毫克，0.6毫摩尔)一
起预置到干燥的二氯甲烷(20毫升)中，并迅速地与三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.26毫升，1.44毫摩尔)混合。批料在室温下搅拌24小时。为了进行批料的后处理，混合物与
2N氢氧化钠溶液(10毫升)混合并搅拌15分钟。含水相用二氯甲烷(2x30毫升)提取。
在干燥后将合并的有机相浓缩至低体积(Na2SO4)，其中得到褐色油(300毫克)。加入甲醇(3毫升)之后，沉淀出白色固体，将其抽吸并随后干燥。因此能够以100毫克(32％)的产率得到出四种可能的非对映异构体之一，熔点为148-166℃。

[0556] 实施例 No.32：13C NMR(101MHz，CDCl3， ppm，AS 05791)：22.0，27.8，29.2，32.0，37.7，37.9，38.4，58.5，59.4，73.2，106.9，111.1，117.1，117.9，120.3，122.3，126.1，
126.3，127.3，131.1，133.7，136.1，136.8，139.4，167.6

[0557] 实施例No.33

[0558] 阶段1：

[0559] 2-(氨甲基)-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺(四种可能的非对映异构体之一)

[0560] 在室温下，在搅动下将水合肼(97μl，1.99毫摩尔)加入至2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-2-基)甲
基)异二氢吲哚(isoindolin)-1，3-二酮(190毫克，0.35毫摩尔，实施例No.31)的甲醇(50毫升)溶液中。在特氟隆容器中，将批料在150℃搅拌2天并随后与H2O(50毫升)混
合。在旋转蒸发器上馏出溶剂混合物中包含的甲醇。含水残余物用乙酸乙酯(3x20毫升)提取。合并的有机相以Na2SO4干燥并随后浓缩至低体积。油状残余物(130毫克，90％产率)在NMR中被证明是基本上一致的产物。

[0561] 阶段2：

[0562] N-((4-(二甲基氨基)-4-(3-氟苯基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-2-基)甲基)-3-苯基肉桂酰胺(实施例No.33，四种可能的非对映异构体之一)

[0563] 在氩气下将2-(氨甲基)-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺(130毫克，0.31毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(20毫升)中。在室温下将溶于无水四氢呋喃(8毫升)中的Hünig碱(0.1毫升，0.63毫摩尔)和肉桂酸氯化(105毫克，0.63毫摩尔)相继加入至该透明溶液中。在45分钟的反应
时间后，将该批料与水(10毫升)和2N氢氧化钠溶液(10毫升)混合并搅拌1小时。为了
进行后处理，将四氢呋喃完全馏出。含水混合物用二氯甲烷(3x20毫升)提取。合并的有机提取物用水(20毫升)再一次洗涤，以Na2SO4干燥并浓缩至低体积。将粗制产物(247毫克)通过色谱法[硅胶60(30g)；乙酸乙酯/环己烷5∶1(600毫升)]分离。以的108毫
克(65％)产率得到白色固体形式的四种可能的非对映异构体之一，且熔点为134-140℃。

[0564] 实施例No.33：13C NMR(101MHz，DMSO-d6， ppm)：22,2，28.0，29.3，30.4，31.7，37.9，58.6，59.3，74.0，106.7，111.4，112.9，113.1，113.4，117.4，118.2，120.4，122.3，
122.5，126.3，127.4，128.8，128.9，129.0，129.2，134.9，136.2，137.4，138.2，142.9，
142.9，160.7，163.1，164.8

[0565] 实施例No.34

[0566] 阶段1：

[0567] 2-(2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-2-基)乙氧基)乙酸叔丁基酯(实施例No.34，4种可能的非对映异构体之一，来自更加非极性的酮)

[0568] 在0℃将50％氢氧化钠水溶液(15毫升)加入至2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-2-基)乙醇(285毫
克，0.7毫摩尔)和四正丁基溴化铵(10毫克，0.03毫摩尔)在四氢呋喃中(20毫升)的溶
液中。然后仍然在0℃，逐滴加入溴乙酸叔丁基酯(275毫克，208微升，1.4毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液。该非均匀混合物在室温下搅拌24小时。然后再一次逐滴加入溴乙酸叔丁基酯(550毫克，416微升，2.8毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液并在室温下搅拌
24小时。为了进行后处理，分离含水相且有机相用水(4×30毫升)洗涤为中性。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至低体积。借助于色谱提纯[硅胶60(30g)；乙酸乙酯(500毫升)]，以30毫克(8％)的产率从得到的残余物(410毫克)分离出油状的四种可能的非对
映异构体之一。

[0569] 实施例No.34：13C-NMR(101MHz，CDCl3， ppm)：22.4，28.1，28.2，29.9，34.1，36.1，38.1，59.6，59.7，68.5，69.9，75.0，81.5，108.2，111.2，117.8，119.0，121.5，126.5，126.9，
127.3，136.0，138.3，139.6，169.9

[0570] 实施例No.35和实施例No.36

[0571] 阶段1：

[0572] 2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-2-基)乙腈(实施例No.35，非极性的非对映体和实施例No.36，极性的非对映体)

[0573] 将(±)-3-(5-二甲基氨基-2-氧代-5-苯基环己基)丙腈(400毫克，1.48毫摩尔)连同色醇(238毫克，1.48毫摩尔)一起溶于二氯甲烷(20毫升)中并与三氟甲烷磺酸
三甲基甲硅烷基酯(0.3毫升，1.66毫摩尔)混合。该批料在室温下搅拌18小时。为了进行后处理，反应溶液与2N NaOH(10毫升)混合并搅拌20分钟。分离有机相且含水相用二氯甲烷(3x20毫升)提取。合并的有机相用MgSO4干燥。然后在真空中除去溶剂。将残余物(601毫克)与甲醇(20毫升)混合，其中形成透明溶液。将溶液浓缩至其大约半体积并在
5℃放置2小时。借助玻璃料分离得到的沉淀并在真空中干燥。因此能够在第一批料(254毫克，41％)中以米色固体的形式分离出更加非极性的非对映异构体，熔点为208-213℃。
该晶体包含大约1当量甲醇。除另外更加非极性的产物之外，更加极性的非对映异构体也存在于母液蒸发下的残余物(390毫克)中。另外更加非极性的外消旋非对映异构体[61毫克(从甲醇重结晶之后)，[总产率51％]以及极性的外消旋非对映异构体(29毫克，4％，熔点260-267℃)能够借助于柱色谱法[硅胶60G(10克)；环己烷/乙酸乙酯1∶1(120
毫升)，乙酸乙酯(100毫升)，乙酸乙酯/乙醇1∶1(100毫升)]分离。
13

[0574] 实施例No.35：：C-NMR(101MHz，CDCl3， ppm)：15.4，22.5，25.9，28.1，29.6，33.4，38.2，38.8，59.4，59.8，74.5，108.8，111.3，118.0，119.5，120.2，121.8，126.77，
126.79，127.5，135.8，137.1，138.9

[0575] 实施例No.36：13C-NMR(101MHz，CDCl3， ppm)：15.1，22.3，26.1，27.4，31.5，32.7，38.3，40.9，59.8，61.7，74.3，109.2，111.1，118.0，119.6，120.0，121.9，126.7，127.1，
127.9，128.3，135.7，136.2

[0576] 本发明化合物效力的研究

[0577] ORL 1结合的测量

[0578] 在受体结合检验中，用3H-孤啡肽/痛敏肽FQ用重组体CHO-ORL 1细胞的膜检查所述化合物。该测试系统根据Ardati(Mol.Pharmacol.，51，1997，第816-824页)等指出的方法进行。这些测试中的3H-孤啡肽/痛敏肽FQ的浓度是0.5nM。在每一情况下，用20微克膜蛋白/200微升的制剂在50mM HEPES，pH7.4，10mM MgCl2和1mM EDTA中实施所述结合检验。在每一情况下，使用1毫克WGA-SPA珠粒(Amersham-Pharmacia，Freiburg)通过在室温下培育所述制剂一小时并随后在Trilux闪烁计数器(Wallac，Finland)中测量来测定对所述ORL 1-受体的结合。亲合性在表1以Ki值或在c＝1μM的％抑制给出。

[0579] μ结合的测量

[0580] 受体对人μ-鸦片剂受体的亲合性在微量滴定板中的均匀制剂中测定。为此，将待测试的各化合物的系列稀释液用CHO-K1细胞(其表达人μ-鸦片剂受体(NEN，Zaventem，比利时的RB-HOM受体膜制剂)的受体膜制剂(15-40微克蛋白质/250微升培养批料)在1hmol/l的放射性配体[3H]纳洛酮(NET719，NEN，Zaventem，比利时)和1毫克
WGA-SPA珠粒(小麦胚芽凝集素SPA珠粒，来自Amersham/Pharmacia，Freiburg，德国)存在下以250微升的总体积培养90分钟。将增补有0.05重量％叠氮化钠和0.06重量％牛
血清蛋白的50毫摩尔/升的tris-HCl用作培养缓冲剂。另外加入25微摩尔/升的纳洛
酮以测定非特异性的结合。在九十分钟培养时间结束之后，将微量滴定板以1000g离心20分钟并在β-计数器中测量放射性(Microbeta-Trilux，PerkinElmer Wallac，Freiburg，德国)。放射性配体从其对人μ-鸦片剂受体的结合的百分比位移用1微摩尔/升的测试
物质浓度测定并用特异性结合的百分比抑制(％抑制)指明。在有些情况下，不同浓度的通式I待测化合物发生的百分比位移计算为实现放射性配体的50％位移的IC50抑制浓度。
使用Cheng-Prusoff方程通过转化获得测试物质的Ki值。用有些情况中，省略Ki值的测定并仅仅测定1μM测试浓度下的抑制。

[0581] 浊度溶解度研究(磷酸盐缓冲液pH7.4)：

[0582] 该方法检查具有固定浓度(1μM、3μM、10μM、30μM和100μM)的物质在pH7.4的10mM磷酸盐缓冲液中的溶解度。初始需要物质在DMSO中的10mM溶液，自其再制造上述浓度水平在DMSO中的100倍储备溶液，在测试批料中的最终DMSO浓度达到1％(v/v)。实验实施多次以进行测定。在DMSO储备溶液已经加入至缓冲液之后，在以620nm进行吸收测定之前于37℃将批料培养2小时。如果样品吸收提高至高于纯缓冲液/DMSO溶液的吸收，则将其用作沉淀形成的指标。较低的溶解度极限(“下边界”)是首先形成沉淀之前的那个浓度(例如，如果在10μM时检测到沉淀形成，则较低溶解度极限是3μM)。

[0583]

[0584]

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