本发明涉及噻唑烷酮、它们的制备以及它们用作治疗多种疾病的极 体样激酶(Plk)抑制剂的用途。

肿瘤细胞以不受抑制的细胞周期过程为特征。一方面，这是基于控 制蛋白(control protein)如RB、p16、p21、p53等的损失以及所谓的细胞 周期过程加速剂——细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdks)的激活。Cdks是制 药学中公认的抗肿瘤靶蛋白。除Cdks外，还描述了调节新的细胞周期 的丝氨酸/苏氨酸激酶——所谓的“极体样激酶”，其不仅参与细胞周期的 调节，还在有丝分裂和胞质分裂(形成纺锤体、分离染色体)期间参与 其他过程的协调。因此，这类蛋白质代表用于增生性疾病例如癌症的治 疗介入有益的应用点(Descombes和Nigg，Embo J，17；1328以及下列 等等，1998；Glover等人，Genes Dev 12，3777以及下列等等，1998)。

在“非小细胞肺癌”(Wolf等人，Oncogene，14，543以及下列等等， 1997)、黑素瘤(Strebhardt等人，JAMA，283，479以及下列等等，2000)、 “鳞状细胞癌”(Knecht等人Cancer Res，59，2794以及下列等等，1999) 和“食管癌”(Tokumitsu等人Int J Oncol 15，687以及下列等等，1999)中 发现了Plk-1的高表达率。

在预后不良的肿瘤患者中，显示了改变最大的(the most varied)肿瘤 的高表达率的相关性(Strebhardt等人JAMA，283，479以及下列等等， 2000，Knecht等人Cancer Res，59，2794以及下列等等，1999以及 Tokumitsu等人Int J Oncol 15，687以及下列等等，1999)。

Plk-1在NIH-3T3细胞中的组成型表达导致恶性转化(增加的增殖、 在软琼脂中生长、集落形成和在裸鼠中的肿瘤形成)(Smith等人， Biochem Biophys Res Comm，234，397以及下列等等，1997)。

在海拉细胞中微量注射Plk-1抗体导致不适当的有丝分裂(Lane等 人；Journal Cell Biol，135，1701以及下列等等，1996)。

用“20-聚体”反义寡核苷酸，有可能抑制Plk-1在A549细胞中的表 达，并终止它们的存活能力。在裸鼠中也可能显示显著的抗肿瘤活性 (Mundtetal.，Biochem Biophys Res Comm，269，377以及下列等等，2000)。

与海拉细胞相比，在非永生化的人类Hs68细胞中微量注射抗Plk 抗体显示明显较高的细胞成分，所述细胞成分保持在G2的生长停滞， 并显示出少得多的不适当的有丝分裂征兆(Lane等；Journal Cell Biol， 135，1701以及下列等等，1996)。

与肿瘤细胞相比，反义寡核苷酸分子不抑制人原代肾小球系膜细胞 的生长和发育能力(Mundt等人，Biochem Biophys Res Comm，269， 377以及下列等等，2000)。

在哺乳动物中，迄今为止除Plk-1外，还描述了其他三种极体激酶， 它们由促有丝分裂反应诱导并在细胞周期的G1期中发挥它们的功能。 一方面，它们是所谓的Prk/Plk-3(小鼠-Fnk的人类同源物＝成纤维原细 胞生长因子诱导的激酶；Wiest等人，Genes，Chromosomes & Cancer， 32：384以及下列等等，2001)、Snk/Plk-2(血清诱导的激酶，Liby等人， DNA Sequence，11，527-33，2001)和sak/Plk4(Fode等人，Proc.Natl.Acad. Sci.U.S.A.，91，6388以及下列等等；1994)。

因此，Plk-1和其他极体家族的激酶如Plk-2、Plk-3和Plk-4的抑制 代表了有希望用于治疗多种疾病的方法。

极体家族中Plk域内的序列相同性在40和60％之间，从而激酶抑 制剂与一种或多种该家族的其他激酶存在部分相互作用。然而，根据抑 制剂的结构，所述作用也可选择性地发生或优选地只在极体家族的一种 激酶上发生。

在国际申请WO03/093249中，公开了抑制极体家族激酶的噻唑烷 酮化合物。

目前，本发明的目的是获得在微摩尔级和纳摩尔级抑制极体家族激 酶的其他物质。

现已找到通式I的化合物及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非 对映异构体、对映异构体和盐为极体家族激酶的合适的抑制剂：

其中：

Q代表芳基，

A和B彼此独立地代表氢、卤素、羟基、-NR3R4、氰基或硝基，

或

代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、 羟基、C3-C6-杂环烷基取代的或者被基团-NR3R4或 -CO(NR3)-M取代的C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基或C3-C6-杂环 烷基，其中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧 和/或硫原子间断和/或在环中任选地可被一个或多个-C(O)-或 -SO2-基团间断和/或在环中任选地可包含一个或多个双键和/ 或所述环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方 式被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基取代或者被 基团-NR3R4取代，

或

代表-NR3C(O)-L、-NR3C(O)-NR3-L、-COR6、-O-(CH2)pR6、 -CO(NR3)-M、-NR3(CS)NR3R4、-NR3SO2-M、-SO2-NR3R4、 -SO2(NR3)-M或-O-(CH2)p芳基，

p代表整数0、1、2、3或4，

L代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被C1-C6- 羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基烷氧基、C3-C6-杂环烷基取代的或 者被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基或C3-C6-杂环烷基，其中 所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫原子 间断和/或在环中任选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间 断和/或在环中任选地可包含一个或多个双键，和/或所述环本 身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被C1-C6- 烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基取代或者被基团-NR3R4 取代，

M代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被基团 -NR3R4或C3-C6-杂环烷基取代的C1-C6-烷基，

X代表-NH-或-NR5-，

R1代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素取 代的C1-C4-烷基、C3-环烷基、烯丙基或炔丙基，

R2代表氢或者代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方 式被卤素、羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6- 羟基烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-炔基、芳 基、芳氧基、杂芳基取代的或者被基团-S-C1-C6-烷基、-COR6、 -NR3R4、-NR3C(O)-L或-NR3COOR7取代的C1-C6-烷基、C1-C6- 烷氧基、C1-C6-烯基、C1-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环 烷基、芳基或杂芳基，其中所述杂环烷基本身任选地可被一 个或多个氮、氧和/或硫原子间断和/或在环中任选地可被一个 或多个-C(O)-或-SO2基团间断和/或在环中任选地包含一个或 多个双键，

且其中芳基、杂芳基、C3-C6-环烷基-和/或在每种情况下，所 述C3-C6-杂环烷基环本身任选地可在一个或多个位置以相同 或不同的方式被氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基 烷基取代或者被任选地在一个或多个位置以相同或不同的方 式被卤素取代的C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷 基、芳基、苄基或杂芳基取代，

或

代表基团-NR3R4、-NR3C(O)-L或-NR3(CS)NR3R4，

或

R2和R5共同形成C3-C6-杂环烷基环，其被氮间断至少一次且任选地 可在一个或多个位置被氧或硫间断和/或在环中任选地可被 一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在环中任选地可包含 一个或多个双键，

和/或所述环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同 的方式被氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6- 羟基烷基，C1-C6-烷氧基烷基取代或者被基团-NR3R4或-COR6 取代，

和/或可被芳基或杂芳基取代，所述芳基或杂芳基任选地在一 个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、C1-C6-烷氧基取代 或者被基团-COR6取代，

R3和R4彼此独立地代表氢或代表任选地在一个或多个位置以相同或 不同的方式被卤素、羟基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-羟基烷氧 基取代的或者被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧 基、-CO-C1-C6-烷基或芳基，其中所述杂环烷基本身任选地可 被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断和/或在环中任选地可被 一个或多个-C(O)-或-SO2基团间断和/或在环中任选地可包含 一个或多个双键，且其中所述C3-C6-杂环烷基环本身任选地 可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、卤素、 C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基取 代，或者被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代，

或

R3和R4共同形成C3-C6-杂环烷基环，其被氮间断至少一次且任选地 可在一个或多个位置被氧或硫间断和/或在环中任选地可被 一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在环中任选地可包含 一个或多个双键，

和/或所述杂环烷基环本身任选地可在一个或多个位置以相 同或不同的方式被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷 基、C1-C6-烷氧基烷基、氰基、羟基取代或者被基团-NR3R4 取代，

R5代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、 羟基、氰基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基 取代的或者被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烯基或 C1-C6-炔基，其中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个 氮、氧和/或硫原子间断和/或在环中任选地可被一个或多个 -C(O)-或-SO2基团间断和/或在环中任选地可包含一个或多个 双键，且其中在每种情况下，所述C3-C6-杂环烷基环本身任 选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、卤素、 C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基取 代，或者被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代，

R6代表羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或基团-NR3R4，

R7代表-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基，且

n代表整数1、2、3、4、5或6。

这是令人惊讶的，因为通式I的化合物不具有通常已知的激酶抑制 剂的供体-受体模体，所述供体-受体模体是众所周知的且从文献中很好 地确立(参见Structure 1999，第3卷，第319页以及Science 1998，第 281卷，第533页)，其使得适当地与激酶催化中心的铰链区结合成为可 能。因此可能，但并非绝对必要，通式I的化合物以其他方式与所述激 酶结合并引起这样的抑制作用。

根据本发明的通式I的化合物主要抑制极体样激酶，它们的作用基 于此抗下述病症，例如：癌症，比如实体瘤和白血病；自身免疫性疾病， 比如银屑病、脱发和多发性硬化症、化疗剂诱导的脱发和粘膜炎；心血 管疾病，比如狭窄、动脉硬化和再狭窄；传染病，比如那些例如由单细 胞寄生虫如锥虫属、弓形虫属或疟原虫属引起的或由真菌引起的；肾病， 比如例如肾小球肾炎；慢性神经变性疾病，比如亨廷顿氏疾病、肌萎缩 性侧索硬化症、帕金森病、AIDS痴呆和阿尔茨海默病；急性神经变性 疾病，比如脑缺血和神经外伤；病毒感染，比如例如巨细胞感染、疱疹、 乙型和丙型肝炎和HIV病。

将立体异构体定义为E/Z-和R/S-异构体以及由E/Z-和R/S-异构体 组成的混合物。

用于本说明书和权利要求中的下列术语优选地具有下述含义：

在每种情况下，术语“烷基”被定义为直链或支链烷基，比如例如： 甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、 异戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基及其异构体。

在每种情况下，术语“烷氧基”被定义为直链或支链烷氧基，比如例 如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧 基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基 或癸氧基及其异构体。

在每种情况下，术语“烯基”被定义为直链或支链烯基，其中，例如 表示以下基团：乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯 -2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-1- 烯-1-基、丁-1-烯-3-基、丁-3-烯-1-基和烯丙基。

在每种情况下，术语“炔基”被定义为包含2至6个、优选2至4个 碳原子的直链或支链炔基。例如可以言及以下基团：乙炔基、丙炔-1- 基、丙炔-3-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-4-基、丁-2-炔-1-基、丁-2-炔-1- 基、丁-1-炔-3-基等。

术语“杂环烷基”代表包含3至6个碳原子的烷基环，其中由一个或 多个相同或不同的杂原子比如例如氧、硫或氮来代替一个或多个碳原子 和/或在环中任选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在环中 任选地可以包含一个或多个双键，并可以在一个或多个碳、氮或硫原子 上任选地彼此独立地包含另一取代基。在所述杂环烷基环上的取代基可 为：氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基烷基、 C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、芳基或者基团-NR3R4、-CO-NR3R4、 -SO2R3或-SO2NR3R4。

作为杂环烷基可以提及，例如：环氧乙烷基、氧杂环丁烷基 (oxethanyl)、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧 戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、二噁烷基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、 硫代吗啉基(thimorpholinyl)、哌嗪基、三噻烷基、奎宁环基、吡咯烷酮 基(pyrolidonyl)、N-甲基吡咯烷基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷 基、N-甲基哌嗪基、N-乙酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、4-羟基哌啶 基、4-氨基羰基哌啶基、2-羟乙基哌啶基、4-羟甲基哌啶基、降托品基、 1，1-二氧代硫代吗啉基等。

术语“环烷基”被定义为单环的烷基环(例如：环丙基、环丁基、环 戊基、环己基或环庚基)，以及双环或三环(比如例如金刚烷基)。环烷 基也可任选地为苯并稠合的，比如例如(四氢萘)基等。

在每种情况下，术语“卤素”被定义为氟、氯、溴或碘。

如本文所使用的，在每种情况下，术语“芳基”被定义为具有3至12 个碳原子，优选6至12个碳原子，比如例如环丙烯基、环戊二烯基、 苯基、托品基、环辛二烯基、茚基、萘基、薁基、联苯基、芴基、蒽基 等，苯基为优选的。

如本文所使用的，术语“杂芳基”被理解为意指包含3至16个环原 子，优选5或6或9或10个原子并包含相同或不同的至少一个杂原子 的芳环系统，所述杂原子为例如氧、氮或硫且所述芳环系统可为单环、 双环或三环的，且此外在每种情况下可为苯并稠合的。优选地，杂芳基 选自噻吩基、呋喃基、吡咯烷基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、 吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫代-4H- 吡唑基等及其苯并衍生物，比如例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁 唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡 啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等及其苯并衍生物，比如例如 喹啉基、异喹啉基等；或oxepinyl、甲辛因基、吲嗪基、吲哚基、二氢 吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基等及其苯并衍生物； 或喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、 蝶啶基、咔唑基、吖啶基、酚嗪基、酚噻嗪基、酚噁嗪基、呫吨基或oxepinyl 等。

优选的杂芳基为例如5元环的杂环如噻吩、呋喃基、噁唑基、噻唑、 咪唑基及其苯并衍生物和6元环的杂环如吡啶基、嘧啶基、三嗪基、喹 啉基、异喹啉基及其苯并衍生物。

如本文中所使用的，当贯穿本文使用时，术语“C1-C6”在“C1-C6-烷 基”、“C1-C6-烷氧基”、“C1-C6-羟基烷基”、“C1-C6-羟基烷氧基”或“C1-C6- 烷氧基烷氧基”等的定义中被理解为意指具有有限数目的1至6个碳原 子(即：1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷基。还会被理解的是所述 术语“C1-C6”被解释为包含以下的任何子范围，例如：C1-C6、C2-C5、C3-C4、 C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；优选C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、 C1-C6；更优选C1-C4。特别地，如本文中所使用的，当贯穿本文使用时， “烯基”或“炔基”被理解为意指具有有限数目的2至6个碳原子(即：2、 3、4、5或6个碳原子)的烯基或炔基。还会被理解的是所述术语“C2-C6” 解释为包含以下的任何子范围，例如：C2-C8、C2-C7、C2-C6、C3-C5、 C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；优选C2-C3。

如本文中所使用的，当贯穿本文使用时，术语“C1-C4”在“C1-C4-烷 基”等的定义中被理解为意指具有有限数目的1至4个碳原子(即：1、 2、3或4个碳原子)的烷基。还会被理解的是所述术语“C1-C4”被解释 为包含以下的任何子范围，例如：C1-C4、C2-C3、C1-C2、C1-C3、C2-C4。

如本文中所使用的，当贯穿本文使用时，术语“C3-C6”在“C3-C6-环 烷基”或“C3-C6-杂环烷基”的定义中被理解为意指具有有限数目的碳原 子的环烷基或者具有有限数目的3至6个(即：3、4、5或6个)碳原 子，优选5或6个碳原子的杂环烷基。还会被理解的是所述术语“C3-C6” 被解释为包含以下的任何子范围，例如：C3-C6、C4-C5、C5-C6；优选 C5-C6。

异构体被定义为化学式(summation formula)相同但化学结构不同的 化合物。通常，结构异构体和立体异构体是有区别的。

结构异构体具有相同的化学式，但是它们的原子或原子团连接的方 式不同。这些包括官能团异构体、位置异构体、互变异构体或价异构体。

立体异构体具有基本相同的结构(构成的)——且因此也具有相同 的化学式——但原子的空间排布不同。

通常，构型异构体和构象异构体是不同的。构型异构体是只有通过 键断裂才能相互转化的立体异构体。这些包括对映异构体、非对映异构 体和E/Z(顺式/反式)异构体。

对映异构体为表现得象彼此为物象和镜象且不显示任何对称面的 立体异构体。所有不是对映异构体的立体异构体都称为非对映异构体。 双键上的E/Z(顺式/反式)异构体是一个特例。

构象异构体是可以由单键旋转彼此转化的立体异构体。

为了界定彼此的异构类型，参见IUPAC Rules，Section E(Pure Appl. Chem.45，11-30，1976)。

根据本发明的通式I的化合物也包括可能的互变异构形式，且包括 E-或Z-异构体，或者如果存在手性中心，还包括外消旋体和对映异构体。 后者中，还定义了双键异构体。

根据本发明的化合物也可按溶剂合物，尤其是水合物的形式存在， 其中根据本发明的化合物因此包含极性溶剂，尤其是水，作为根据本发 明的化合物的晶格的结构成分。极性溶剂，尤其是水的比例可按化学计 量的或非化学计量的比率存在。就化学计量的溶剂合物和水合物而言， 还提及半-(半)、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物。

如果包含酸基，有机碱和无机碱的生理学相容的盐作为盐是适合 的，比如例如：易溶解的碱金属和碱土金属盐以及N-甲基葡糖胺、二 甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌 氨酸、丝氨酸、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱和1-氨基 -2，3，4-丁三醇。

如果包含碱基，有机酸和无机酸的生理学相容的盐是适合的，比如： 盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲 苯磺酸等。

已证明通式I的那些化合物及其溶剂合物、水合物、立体异构体、 非对映异构体、对映异构体和盐特别有效，其中：

Q代表苯基，

A和B彼此独立地代表氢、卤素、羟基、-NR3R4、氰基或硝基，

或

代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、 羟基、C3-C6-杂环烷基取代的或者被基团-NR3R4或 -CO(NR3)-M取代的C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基或C3-C6-杂环 烷基，其中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧 和/或硫原子间断和/或在环中任选地可被一个或多个-C(O)- 或-SO2-基团间断和/或在环中任选地可包含一个或多个双键 和/或所述环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同 的方式被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基取代或 者被基团-NR3R4取代，

或

代表-NR3C(O)-L、-NR3C(O)-NR3-L、-COR6、-O-(CH2)pR6、 -CO(NR3)-M、-NR3(CS)NR3R4、-NR3SO2-M、-SO2-NR3R4、 -SO2(NR3)-M或-O-(CH2)p芳基，

p代表整数0、1、2、3或4，

L代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被C1-C6- 羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基烷氧基、C3-C6-杂环烷基取代的或 者被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基或C3-C6-杂环烷基，

其中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫 原子间断和/或在环中任选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2基 团间断和/或在环中任选地可包含一个或多个双键和/或所述 环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被 C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基取代或者被基团 -NR3R4取代，

M代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被基团 -NR3R4或C3-C6-杂环烷基取代的C1-C6-烷基，

X代表-NH-或-NR5-，

R1代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素取 代的C1-C4-烷基、C3-环烷基、烯丙基或炔丙基，

R2代表氢或者代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方 式被卤素、羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6- 羟基烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-炔基、芳 基、芳氧基、杂芳基取代的或者被基团-S-C1-C6-烷基、-COR6、 -NR3R4、-NR3C(O)-L或-NR3COOR7取代的C1-C6-烷基、C1-C6- 烷氧基、C1-C6-烯基、C1-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环 烷基、芳基或杂芳基，

其中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个氮、氧和/或硫 原子间断和/或在环中任选地可被一个或多个-C(O)-或-SO2基 团间断和/或在环中可任选地包含一个或多个双键，

且其中芳基、杂芳基、C3-C6-环烷基-和/或在每种情况下，所 述C3-C6-杂环烷基环本身任选地在一个或多个位置以相同或 不同的方式被氰基，卤素，羟基，C1-C6-烷基，C1-C6-羟基烷 基，或任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素 取代的C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基、 苄基或杂芳基取代，

或

代表基团-NR3R4、-NR3C(O)-L或-NR3(CS)NR3R4，

或

R2和R5共同形成C3-C6-杂环烷基环，其被氮间断至少一次且任选地 可在一个或多个位置被氧或硫间断和/或在环中任选地可被 一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在环中任选地可包含 一个或多个双键，

和/或所述环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同 的方式被氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6- 羟基烷基、C1-C6-烷氧基烷基取代或者被基团-NR3R4或-COR6 取代和/或可被芳基或杂芳基取代，所述芳基或杂芳基任选地 在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、C1-C6-烷氧基 取代或者被基团-COR6取代，

R3和R4彼此独立地代表氢或代表任选地在一个或多个位置以相同或 不同的方式被卤素、羟基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-羟基烷氧 基取代的或者被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧 基、-CO-C1-C6-烷基或芳基，其中所述杂环烷基本身任选地可 被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断和/或在环中任选地可被 一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在环中任选地可包含 一个或多个双键，且其中在每种情况下，所述C3-C6-杂环烷 基环本身任选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被 氰基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、 C3-C6-环烷基取代或者被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代，

或

R3和R4共同形成C3-C6-杂环烷基环，其被氮间断至少一次且任选地 可在一个或多个位置被氧或硫间断和/或在环中任选地可被 一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在环中任选地可包含 一个或多个双键，

和/或所述杂环烷基环本身任选地可在一个或多个位置以相 同或不同的方式被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷 基、C1-C6-烷氧基烷基、氰基、羟基取代或者被基团-NR3R4 取代，

R5代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、 羟基、氰基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基 取代的或者被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烯基或 C1-C6-炔基，其中所述杂环烷基本身任选地可被一个或多个 氮、氧和/或硫原子间断和/或在环中任选地可被一个或多个 -C(O)-或-SO2-基团间断和/或在环中任选地可包含一个或多个 双键，且其中在每种情况下，所述C3-C6-杂环烷基环本身任 选地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、卤素、 C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基取 代或者被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代，

R6代表羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或基团-NR3R4，

R7代表-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基，且

n代表整数1、2、3、4、5或6。

通式I的那些化合物及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映 异构体、对映异构体和盐尤其十分有效，其中：

Q代表苯基，

A和B彼此独立地代表氢、卤素或代表任选地在一个或多个位置以 相同或不同的方式被卤素、羟基取代的或者被基团-NR3R4或 -CO(NR3)-M取代的C1-C4-烷基或吡咯烷基，

M代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被基团 -NR3R4或C3-C6-杂环烷基取代的C1-C6-烷基，

X代表-NH-，

R1代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素取 代的C1-C4-烷基，

R2代表氢或代表任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式 被卤素、氰基或C1-C6-烷氧基取代的C1-C6-烷基或C1-C6-炔 基，

R3和R4彼此独立地代表氢或代表任选地在一个或多个位置以相同或 不同的方式被卤素、羟基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-羟基烷氧 基取代的或者被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧 基、-CO-C1-C6-烷基或芳基，其中所述杂环烷基本身任选地可 被一个或多个氮、氧和/或硫原子间断，和/或在环中任选地可 被一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在环中任选地可包 含一个或多个双键，且其中所述C3-C6-杂环烷基环本身任选 地可在一个或多个位置以相同或不同的方式被氰基、卤素、 C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基取 代或者被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代，

或

R3和R4共同形成C3-C6-杂环烷基环，其被氮间断至少一次且任选地 可在一个或多个位置被氧或硫间断和/或在环中任选地可被 一个或多个-C(O)-或-SO2-基团间断和/或在环中任选地可包含 一个或多个双键，

和/或所述杂环烷基环本身任选地可在一个或多个位置以相 同或不同的方式被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷 基、C1-C6-烷氧基烷基、氰基、羟基取代或者被基团-NR3R4 取代，且

R6代表羟基或C1-C6-烷氧基。

通式I的那些化合物及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映 异构体、对映异构体和盐极有效，其中：

Q代表苯基，

A和B彼此独立地代表氢、卤素、羟基、甲氧基或吡咯烷基，

X代表-NH-，

R1代表乙基，

R2代表乙基或丙炔基。

本发明的目的还为通式I的化合物的用途，其可用于制备治疗癌症、 自身免疫性疾病、化疗剂诱导的脱发和粘膜炎、心血管疾病、传染病、 肾病、慢性和急性神经变性疾病及病毒感染的药剂。

本发明的目的还为通式I的化合物用于制备治疗下列疾病的药剂的 用途：癌症，实体瘤和白血病；自身免疫性疾病：银屑病、脱发和多发 性硬化症；心血管疾病：狭窄、动脉硬化和再狭窄；传染病：由单细胞 寄生虫引起的疾病；肾病：肾小球肾炎；慢性神经变性疾病：亨廷顿氏 疾病、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森病、AIDS痴呆和阿尔茨海默病； 急性神经变性疾病：脑缺血和神经外伤；以及病毒感染：巨细胞感染、 疱疹、乙型和丙型肝炎和HIV病。

根据本发明的化合物可用于癌症、自身免疫性疾病、心血管疾病、 传染病、肾病、神经变性疾病和病毒感染的情况中。

本发明还包括包含至少一种通式I的化合物的药剂。

这样的药剂用于治疗癌症、自身免疫性疾病、心血管疾病、传染病、 肾病、神经变性疾病和病毒感染。

通常，在所述药剂中，根据本发明的化合物与适合的配方物质和赋 形剂混合。

因此，本发明的主题还为用于肠内、肠胃外和口服给药的药物制剂。

为了作为药剂使用式I的化合物，将所述药剂制成药物制剂的形式， 其中除了用于肠内或非肠道给药的活性成分外，还包含适宜的药物、有 机或无机惰性载体介质，比如例如水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、 硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。所述药物制剂可按固体形 式存在，例如作为片剂、包衣片、栓剂或胶囊剂；或者按液体形式存在， 例如作为溶液剂、混悬剂或乳剂。此外，它们任选地包含助剂，比如防 腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂；用于改变渗透压的盐或缓冲剂。

对于肠胃外给药，特别是注射溶剂或混悬剂，尤其是活性化合物在 聚羟基乙氧基化蓖麻油中的水溶液是适合的。

作为载体系统，也可使用表面活性助剂，比如胆汁酸的盐或动物或 植物磷脂及其混合物，以及脂质体或其成分。

对于口服给药，尤其是包含滑石和/或烃赋形剂或粘结剂，比如例 如乳糖、玉米淀粉或马铃薯淀粉的片剂、包衣片或胶囊剂是适合的。也 可按液体形式进行给药，比如例如作为汁液，向其任选地加入甜味剂或 者如果必要，加入一种或多种调味物质。

可以根据给药的方法、患者的年龄和体重、待治疗的疾病的类型和 严重性及类似的因素改变活性成分的剂量。日剂量为0.5-1000mg，优 选50-200mg，其中所述剂量可以作为单剂量一次给药或分成两次或多 次日剂量给药。

上述配方和分配形式也为本发明的主题。

特别地，根据本发明的化合物用作极体样激酶的抑制剂。极体样激 酶被特别定义为Plk1、Plk2、Plk3和Plk4。

制备根据本发明的化合物的通用示意图：

反应条件：a)在四(三苯基膦)钯(Pd-tetrakis-triphenylphosphine)和巴比妥 酸存在下皂化；b)与醛缩合；c)在四(三苯基膦)钯和巴比妥酸存在下 皂化；d)由游离羧酸形成酰胺；e)与醛缩合；f)由游离羧酸形成酰 胺。

大体上，可经两条可选的合成路线进行通式I的化合物的制备。方 法变体I包括中间产物2和3，其始自己在国际申请WO 03/093249中 描述的原料1。方法变体II包括中间产物4和5，其始自相同的原料1。 两种方法变体都适用于通式I的化合物的平行合成制备方法。基于此方 法，在每种情况下，根据本发明的测试化合物的基团X-R2或Q可在最 后的合成阶段中广泛变化。

在方法变体I中，在中间产物2形成中间产物3的反应中观察到形 成副产物6。关于这点，除了烯丙酯官能团的惯常的(systematic)皂化外， 足以令人惊讶的是，还发生了脱羧。

反应条件：g)在四(三苯基膦)钯和巴比妥酸存在下高温皂化。

1.制备根据本发明的式(2)的中间产物

中间产物1(ZP1)

5-[1-(4-溴苯基)亚甲-(Z)-基]-3-乙基-4-氧代噻唑烷-(2Z)-亚基]氰基 乙酸烯丙酯

将1.01g(4.0mmol)在专利申请PCT/EP2004/012242A中描述的原 料溶于10ml的四氢呋喃中，与740mg(4.0mmol)的对溴苯甲醛和0.04 ml的哌啶混合，并在室温搅拌48小时。然后通过蒸发浓缩反应混合物 至几乎干燥完成，并纯化且无需再通过乙酸乙酯结晶后处理。得到938 mg(56％)的pH-依赖的(E/Z)-异构体混合物的标题化合物。

1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.30(t， 3H)；4.28(q，2H)；4.77(m，2H)；5.31(m，1H)；5.41(m，1H)；6.01(m， 1H)；7.66(d，2H)；7.82(d，2H)；7.88(s，1H)ppm。

还类似地制备：

表1：醛缩合物

2.根据本发明的式的中间产物的制备

中间产物(ZP14)

氰基-[3-乙基-4-氧代-5-[1-(4-吡咯烷-1-基苯基)亚甲-(Z)-基]噻唑烷 -(2Z)-亚基]乙酸

将1.0g(约2.44mmol)的氰基-[3-乙基-4-氧代-5-[1-(4-吡咯烷-1-基 苯基)亚甲-(Z)-基]噻唑烷-(2Z)-亚基]乙酸烯丙酯与341mg(2.66mmol) 的巴比妥酸以及277mg(0.24mmol)的四(三苯基膦)钯在10ml四氢呋喃 中一起在室温搅拌24小时。对于后处理，将粗制产物与乙酸乙酯混合 并抽滤出形成的沉淀。然后将这样分离出的产物(648mg，71％)不经进 一步纯化用于接着的步骤。

1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.25(t，3H)； 1.97(m，4H)；3.38(m，4H)；4.27(q，2H)；6.72(m，2H)；7.5-7.65(m， 2H)，7.71(s，1H)ppm。

根据方法变体II的式(4)和(5)的中间产物的制备

ZP15

2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-3-基亚甲-(Z)-基]噻唑烷-(2Z)-亚基]乙酸

将40g(约0.16mol)的已在专利申请WO 03/093249中描述的烯丙 酯与22.18g(～0.17mmol)的巴比妥酸和18.3g(10mol％)的四(三苯基膦) 钯在50ml的THF中于室温搅拌72小时。在TLC监测反应混合物后， 真空除去溶剂。将粗制产物不经进一步纯化用于接着的反应，且包含 50％所需的羧酸。

通过过滤并随后使用甲苯煮沸滤饼得到分析纯的样品。

1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.20(t， 3H)；3.60(s，2H)；4.12(q，2H)；11.1(s，1H)ppm。

ZP16

2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-3-基亚甲-(Z)-基]噻唑烷-(2Z)-亚基]-N-乙 基乙酰胺

将15g的粗制产物2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-3-基亚甲-(Z)-基]噻唑 烷-(2Z)-亚基]乙酸与21.2ml的乙胺和11.8g的碳酸钠一起加至200ml 的DMF中。在室温搅拌30分钟后加入13.8g的TBTU，并将反应混合 物于室温继续搅拌过夜。关于后处理，将粗制产物与乙酸乙酯混合。将 水相每次用100ml的乙酸乙酯再萃取两次。将合并的有机相接连使用 饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取。然后，将有机相用硫酸钠干 燥、过滤并蒸发浓缩。

通过用乙醇结晶，从粗制产物中分离出4.05g(相对于2-氰基-2-[3- 乙基-4-氧代-3-基亚甲-(Z)-基]噻唑烷-(2Z)-亚基)乙酸在粗制产物中指示 的含量为48％)所需的产物。

1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体)：δ＝1.00(t，3H)； 1.16(t，3H)；3.14(m，2H)；3.77(s，2H)；4.05(q，2H)；7.74(m，1H)ppm。

还同样制备的是：

表3a：酰胺

3.根据本发明的终产物的制备

实施例1

2-氰基-N-乙基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-(4-吡咯烷-1-基苯基)亚甲-(Z)- 基]噻唑烷-(2Z)-亚基]乙酰胺

一起加入50mg(0.14mmol)的氰基[3-乙基-4-氧代-5-[4-(吡咯烷-1- 基苯基)亚甲-(Z)-基]噻唑烷-(2Z)-亚基]乙酸和0.2ml(0.41mmol)的乙胺 (在THF中2M)以及在10ml的DMF中的154mg(0.41mmol)的HATU， 并在室温搅拌过夜。关于后处理，将粗制产物与乙酸乙酯混合，每次用 10ml的水萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤并蒸发浓缩。 通过硅胶柱色谱法将粗制产物进行纯化。分离出32mg(60％)的黄色固 体。

作为通过游离羧酸制备酰胺的可选的方法，也可通过相应的酰胺与 醛缩合制备相应的化合物：

将50mg(0.21mmol)的2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-3-基亚甲-(Z)-基] 噻唑烷-(2Z)-亚基]-N-乙基乙酰胺和53mg(0.30mmol)的4-吡咯烷-1-基 苯甲醛以及10μl的哌啶一起在10ml的THF中室温搅拌过夜。待反应 完成后，过滤出所需的产物；弃去滤液，分离出54mg(70％)的黄色固 体。作为对此可选的是，通过乙酸乙酯的含水后处理来对所需产物进行 分离、经硫酸钠干燥并接着在硅胶上经柱色谱法纯化粗制产物。

1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3储存，主要异构体；在350K得到 测量结果)：δ＝1.13(t，3H)；1.29(t，3H)；2.02(m，4H)；3.25(q，2H)； 3.36(m，4H)；4.29(q，2H)；6.72(d，2H)；7.52(d，2H)；7.57(s，1H)； 7.62(s，1H)ppm。

还同样制备的是：

表3：酰胺：

实施例

以下的实施例描述了根据本发明的化合物的生物作用，但所述化合 物的功能不限于这些实施例：

PLK酶测定

从杆状病毒感染的昆虫细胞(Hi5)中纯化重组人类Plk-1(6xHis)。

室温下，在384孔Greiner小体积微量滴定板(在缓冲液中的最终浓 度：660ng/ml的PLK；0.7μmol的酪蛋白，0.5μmol的ATP，其包含 400nCi/ml的33P-γ-ATP；10mmol的MgCl2、1mmol的MnCl2；0.01％ NP40；1mmol的DTT、蛋白酶抑制剂；在50mmol的HEPES中0.1mmol 的Na2VO3，pH 7.5)中，将10ng的(以重组方式产生和纯化)PLK酶与 作为底物的15μl的生物素化的酪蛋白和33P-γ-ATP一起培养90分钟。 为了完成反应，加入5μl的终止溶液(在PBS中500μmol的ATP；500 mmol的EDTA；1％Triton X100；100mg/ml的抗生蛋白链菌素-涂层的 SPA珠粒)。在用薄膜将微量滴定板密封后，通过离心(10分钟，1500rpm) 沉淀珠粒。加入在酪蛋白中的33P-γ-ATP意在通过β-计数作为酶活性的 量度。抑制剂活性的程度以溶剂对照(＝未抑制的酶活性＝0％抑制)和包含 300μmol的渥曼青霉素的几个批料的平均值(＝完全抑制的酶活性＝100％ 抑制)为基准。

使用不同浓度(0μmol，以及在0.01-30μmol的范围之间)的测试物 质。在全部批料中，溶剂二甲亚砜的最终浓度为1.5％。

增殖测定

在96孔多滴定(multititer)板中，在200μl的相应生长培养基中，以 5000个细胞/测量点的密度使培养的人类MaTu乳腺肿瘤细胞铺平。24 小时后，用结晶紫将一个板(零点板)的细胞染色(见下文)，同时用 新鲜的培养基(200μl)代替其他板的培养基，所述新鲜的培养基中以不同 浓度(0μm，以及在0.01-30μm的范围内；溶剂二甲亚砜的最终浓度为 1.5％)加入试验物质。在测试物质的存在下将细胞培养4天。通过用结 晶紫将细胞染色来测定细胞增殖：通过加入20μl/测量点的11％戊二醛 溶液将细胞于室温固定15分钟。在用水洗涤固定的细胞三次后，将所 述板在室温干燥。通过加入100μl/测量点的0.1％结晶紫溶液(通过加入 乙酸调节pH为3)染色细胞。染色的细胞用水洗涤三次后，在室温下干 燥所述板。通过加入100μl/测量点的10％乙酸溶液将染料溶解。在波长 595nm下，通过光度测定法测定消光。通过将测量值对零点板的消光 值(＝0％)和未处理的(0μm)细胞的消光(＝100％)标准化来计算细胞生长 变化的百分数。

表1：测定数据

因此，从表1可看出通式(I)的化合物在酶和增殖试验中均显示纳摩 尔级的抑制。