作为IRAK4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶衍生物
专利汇可以提供作为IRAK4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文描述了式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)的化合物和用作白介素-1受体相关激酶(IRAK4) 抑制剂 的方法。，下面是作为IRAK4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶衍生物专利的具体信息内容。
1.式I的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
A1是CH2或NH；
R1是氢；
3
R是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
13
R 每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R14选自 -
CH(CH3)2、 且
R16是氢或任选被-NH2或-OH取代的C1-3烷基。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3是氢。
3.权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3选自–Cl、-OH、-CH3。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是氢。
5.权利要求1-3中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是–Cl。
6.权利要求1-3中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是–C(O)NR8R9，其中R8是氢且R9是环丙基。
7.权利要求1-3中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是–
8 9 8 9 13 13
NRR，其中R是氢且R是–C(O)R ，其中R 是甲基。
8.权利要求1-3中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4选自–Cl、
9.权利要求1-8中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5选自–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CN、
5
10.权利要求1-8中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R 选自–OCHF2、-OCH2CHF2、
11.权利要求1-10中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R14选自-CH(CH3)2和
12.权利要求1-10中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R14是
13.权利要求1-12中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R16是氢。
14.权利要求1-12中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R16是–CH2OH。
15.式II的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一
8 9 13
个或多个选自氧代、–NRR或R 的取代基取代；
R5选自氢、–OCH3、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
13
R 每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R14、R15每次出现时独立地是甲基或–CH2OH，或者与它们所键合的碳一起形成6-元螺键合的杂环基；且
R16是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基，其中R5或R16中不超过一个可以是氢。
3
16.权利要求15的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R是氢。
17.权利要求15或权利要求16的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是氢。
18.权利要求15或权利要求16的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是–Cl。
19.权利要求15或权利要求16的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是–NR8R9，且进一步其中R8和R9各自独立地选自氢、甲基、环丙基、哌啶基和乙基，其任选被R13取代，并且进一步其中R13是–NH2。
20.权利要求15或权利要求16的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是
3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基。
21.权利要求20的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基被氧代取代。
22.权利要求20的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基被–NR8R9取代，且进一步其中R8和R9各自是氢。
23.权利要求20的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基被一个或多个R13取代，且进一步其中R13各自是-F。
24.权利要求15或权利要求23的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4选自–Cl、-NH2、-N(CH3)2、-NHCH2CH2NH2、
25.权利要求15-24中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R14和R15均是甲基。
26.权利要求15-24中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R14
15
是甲基且R 是–CH2OH。
27.权利要求15-24中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R14、R15一起形成6-元螺键合的杂环基，其具有结构 其中*表示螺键合的碳。
16
28.权利要求15-27中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R是氢。
29.权利要求15-27中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R16是–CH2NH2。
30.式III的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R14、R15每次出现时独立地是甲基或–CH2OH，或者与它们所连接的碳一起形成6-元螺键合的杂环基；且
R16是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基。
31.权利要求30的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3是氢。
32.权利要求30或权利要求31的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是氢。
5
33.权利要求30-32中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R选自–N(CH3)2、
34.权利要求30-32中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5是–N(CH3)2。
35.权利要求30-32中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R14和R15均是甲基。
36.权利要求30-35中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R16是氢。
37.式IV的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R16是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基；且
R17是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基。
38.权利要求37的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3是氢。
39.权利要求37或权利要求38的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是氢。
40.权利要求37-39中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5选自–N(CH3)2、
41.权利要求37-39中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5是
42.权利要求37-41中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R16是氢。
17
43.权利要求37-42中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R选自氢、–CH2CH2OH、–CH2CH2CH2OH。
44.式V的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
R13每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；且
R16是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基。
45.权利要求44的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3是氢。
46.权利要求44或权利要求45的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是氢。
47.权利要求44-46中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5选自–N(CH3)2、
48.权利要求44-46中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5是
49.权利要求44-48中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R16是氢。
50.式VI的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
13
R 每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R14、R15每次出现时独立地是甲基或–CH2OH，或者与它们所连接的碳一起形成6-元螺键合的杂环基；且
R16是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基。
51.权利要求50的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3是氢。
52.权利要求50或权利要求51的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是氢。
53.权利要求50-52中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5选自–N(CH3)2、
5
54.权利要求50-52中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R是
55.权利要求50-54中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R14
15
和R 是甲基。
56.权利要求50-55中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R16是氢。
57.式VII的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
13
R 每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R16是氢或任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基；
R17是任选被-NH2或–OH取代的C1-3烷基。
58.权利要求57的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3是氢。
59.权利要求57或权利要求58的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是氢。
60.权利要求57-59中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5选自–N(CH3)2、
61.权利要求57-59中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5是
16
62.权利要求57-61中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R是氢。
63.权利要求57-62中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R17是甲基。
64.式VIII的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
R3是氢、卤素、-OH或C1-3烷基；
R4是氢、卤素、–NR8R9、–C(O)NR8R9或3-7元单环的饱和或部分饱和的杂环基，其任选被一个或多个选自氧代、–NR8R9或R13的取代基取代；
R5选自氢、–NHCH3、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、-CN、-CH2NH2、
R8和R9每次出现时独立地是氢、任选被R13取代的C1-6烷基、–C(O)R13、C3-6环烷基或3-7元饱和或部分饱和的杂环基；
13
R 每次出现时独立地是C1-6烷基、-NH2或卤素；
R14和R15选自-OH、-CH3和-CH2CH2CN；且
R16是氢或任选被-NH2或-OH取代的C1-3烷基。
65.权利要求64的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R3是氢。
66.权利要求64或权利要求65的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4是氢。
67.权利要求64-66中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5选自–N(CH3)2、
5
68.权利要求64-67中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R选自
69.权利要求64-68中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R14是-CH3且R15是-CH2CH2CN。
70.权利要求64-68中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R14是-CH3且R15是–OH。
71.权利要求64-70中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R16是氢。
72.选自以下的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
N-[6-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(4-(2-(甲基磺酰氨基)乙基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-(2-乙酰氨基乙基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,
5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2,2-二甲基-6-[4-[(3-甲基-6-氧代-1H-吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(2,2-二甲基-6-(4-((6-氧代哌啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2,2-二甲基-6-(4-((6-氧代哌啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2,2-二甲基-6-[4-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]哌嗪-1-基]-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-[(4-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(4-((4-氯-1H-咪唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(4-((4-甲基噻唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(4-((5-甲基异噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(4-((3-甲基异噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐；
N-(6-(4-((5-乙基-2-氧代-2,3-二氢噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(4-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(5-乙基-3-氧代吡唑烷-1-基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(6-(4-(5-乙基-3-氧代吡唑烷-1-基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(((3S,4S)-4-氨基-1-(2-氨基-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2,2-二甲基-
2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(((3R,4R)-4-氨基-1-(2-氨基-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2,2-二甲基-
2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-氯-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-((1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(6-((1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2,2-二甲基-6-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(2,2-二甲基-6-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[[(1S,2R)-1-氨基茚满-2-基]甲氧基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[[(1S,2S)-1-氨基茚满-2-基]甲氧基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[[(1R,2S)-1-氨基茚满-2-基]甲氧基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[[(1R,2R)-1-氨基茚满-2-基]甲氧基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(((4aS,6S,7aS)-八氢环戊二烯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-2,
3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(((4aS,6R,7aS)-八氢环戊二烯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-2,
3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(((4aR,6R,7aR)-八氢环戊二烯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-2,
3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(((4aR,6S,7aR)-八氢环戊二烯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-2,
3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(环丙基甲氧基)-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(2-氧代吡咯烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-5-(5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-5-(5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-(环丙基(甲基)氨基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-氨基-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-((2-氨基乙基)氨基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-(二甲基氨基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(53E,54E)-22,22-二甲基-22,23-二氢-3,6-二氮杂-5(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶连-1(1,4)-哌嗪连-2(6,5)-苯并呋喃连环八烷烃-4-酮；
N-(7-吗啉代-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(1-(2-羟基乙基)-7-吗啉代-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(1-(3-羟基丙基)-7-吗啉代-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(羟基甲基)-2-甲基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-(羟基甲基)-2-甲基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(1,3-二羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(6-(4-(1,3-二羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(3-羟基-3-甲基-7-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)色满-6-基)吡唑并[1,
5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(3-羟基-3-甲基-7-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)色满-6-基)吡唑并[1,
5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(7-(4-(1,3-二羟基丙烷-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基-3-甲基色满-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(7-(4-(1,3-二羟基丙烷-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基-3-甲基色满-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(3-(2-氰基乙基)-3-甲基-7-吗啉代色满-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(3-(2-氰基乙基)-3-甲基-7-吗啉代色满-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-(3-氟环丁氧基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-[(3S)-吡咯烷-3-基]氧基-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-(3-氯环丁氧基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(((1S,3R)-3-羟基环戊基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(((1R,3S)-3-羟基环戊基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(6-异丙氧基-1-氧代-2-(四氢呋喃-3-基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-异丙氧基-1-氧代-2-(四氢呋喃-3-基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(哌啶-4-基氧基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-[[(3S)-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基]异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-[[(3R)-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基]异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐；
N-[6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(3-羟基环丁氧基)-1-氧代-异二氢吲哚-
5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-环丙氧基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-异丙氧基-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(环戊基氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-异丙氧基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-乙氧基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-甲氧基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(二氟甲氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(叔丁氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(甲基氨基)-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-吗啉代-1-氧代-2-(四氢吡喃-4-基甲基)异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-吗啉代-1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-吗啉代-2-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-(二甲基氨基)-2-异丙基-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(2,2-二氟乙基)哌啶-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-环丙基-2-异丙基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-氰基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,
5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-吗啉代哌啶-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((R)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-
1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((7R,8aS)-7-甲氧基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-5-氯-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-吗啉代-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-((5-乙基异噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-((3-乙基异噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-
1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((7R,8aR)-7-甲氧基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((7S,8aR)-7-甲氧基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[(7S,8aR)-7-甲基-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-
[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[(7R,8aR)-7-甲基-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-
[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-
1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-6-氯-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-
1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
((R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[4-(3-羟基环丁基)哌嗪-1-基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[4-(3-羟基环丁基)哌嗪-1-基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-[(1-氟环丁基)甲基]哌嗪-1-基]-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-(4-羟基-4-甲基戊烷-2-基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(4-羟基-4-甲基戊烷-2-基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-((1r,3R)-3-氟环丁基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((S)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-
1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((R)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-
1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-5-乙酰氨基-N-(6-(二甲基氨基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N5-环丙基-N3-(6-(二甲基氨基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-吗啉代-1-氧代异二氢吲哚-5-基)-6-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(2,2,2-三氟乙氧基)异二氢吲哚-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(3,3-二氟环丁基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)-
1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-[4-[(3S)-四氢呋喃-3-基]哌嗪-
1-基]异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-[4-[(3R)-四氢呋喃-3-基]哌嗪-
1-基]异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-(4-四氢吡喃-4-基哌嗪-1-基)异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-(4-环戊基哌嗪-1-基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基]-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2,2-二甲基-6-(5-甲基-2-吡啶基)-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(氧杂环丁烷-3-基)-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙烷-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(二甲基氨基)-7-(羟基甲基)-2-异丙基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-甲基-7-吗啉代-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(7-吗啉代-2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-1-氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-1-氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[(1R)-6-(二甲基氨基)-1-羟基-2,2-二甲基-茚满-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[(1S)-6-(二甲基氨基)-1-羟基-2,2-二甲基-茚满-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(6-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环
[3.1.0]己烷-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(4-(氮杂环丁烷-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-((二氟甲氧基)甲基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(八氢-2H-环戊二烯并[c]吡啶-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(六氢呋喃并[3,4-c]吡啶-5(3H)-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-(2-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)-6-吗啉代-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；和
N-(2-异丙基-5-吗啉代-3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。
73.选自以下的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
N-[6-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(4-(2-(甲基磺酰氨基)乙基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；、
N-[6-[4-(2-乙酰氨基乙基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,
5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2,2-二甲基-6-[4-[(3-甲基-6-氧代-1H-吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(2,2-二甲基-6-(4-((6-氧代哌啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2,2-二甲基-6-(4-((6-氧代哌啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2,2-二甲基-6-[4-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]哌嗪-1-基]-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-[(4-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基]哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(4-((4-氯-1H-咪唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(4-((4-甲基噻唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(4-((5-甲基异噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(4-((3-甲基异噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐；
N-(6-(4-((5-乙基-2-氧代-2,3-二氢噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(4-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(5-乙基-3-氧代吡唑烷-1-基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(6-(4-(5-乙基-3-氧代吡唑烷-1-基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(((3S,4S)-4-氨基-1-(2-氨基-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2,2-二甲基-
2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(((3R,4R)-4-氨基-1-(2-氨基-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2,2-二甲基-
2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-氯-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-((1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(6-((1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2,2-二甲基-6-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(2,2-二甲基-6-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[[(1S,2R)-1-氨基茚满-2-基]甲氧基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[[(1S,2S)-1-氨基茚满-2-基]甲氧基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[[(1R,2S)-1-氨基茚满-2-基]甲氧基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[[(1R,2R)-1-氨基茚满-2-基]甲氧基]-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(((4aS,6S,7aS)-八氢环戊二烯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-2,
3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(((4aS,6R,7aS)-八氢环戊二烯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-2,
3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(((4aR,6R,7aR)-八氢环戊二烯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-2,
3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-(((4aR,6S,7aR)-八氢环戊二烯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-2,
3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(环丙基甲氧基)-1'-甲基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(2-氧代吡咯烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-5-(5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-5-(5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-(环丙基(甲基)氨基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(哌啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-氨基-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-((2-氨基乙基)氨基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-(二甲基氨基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(53E,54E)-22,22-二甲基-22,23-二氢-3,6-二氮杂-5(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶连-1(1,4)-哌嗪连-2(6,5)-苯并呋喃连环八烷烃-4-酮；
N-(7-吗啉代-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(1-(2-羟基乙基)-7-吗啉代-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(1-(3-羟基丙基)-7-吗啉代-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(羟基甲基)-2-甲基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-(羟基甲基)-2-甲基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(1,3-二羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(6-(4-(1,3-二羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(3-羟基-3-甲基-7-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)色满-6-基)吡唑并[1,
5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(3-羟基-3-甲基-7-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)色满-6-基)吡唑并[1,
5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(7-(4-(1,3-二羟基丙烷-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基-3-甲基色满-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(7-(4-(1,3-二羟基丙烷-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基-3-甲基色满-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(3-(2-氰基乙基)-3-甲基-7-吗啉代色满-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(3-(2-氰基乙基)-3-甲基-7-吗啉代色满-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-(3-氟环丁氧基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-[(3S)-吡咯烷-3-基]氧基-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-(3-氯环丁氧基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(((1S,3R)-3-羟基环戊基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(((1R,3S)-3-羟基环戊基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(6-异丙氧基-1-氧代-2-(四氢呋喃-3-基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-异丙氧基-1-氧代-2-(四氢呋喃-3-基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(哌啶-4-基氧基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-[[(3S)-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基]异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-[[(3R)-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基]异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐；
N-[6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(3-羟基环丁氧基)-1-氧代-异二氢吲哚-
5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-环丙氧基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-异丙氧基-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(环戊基氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-异丙氧基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-乙氧基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-甲氧基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(二氟甲氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(叔丁氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(甲基氨基)-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-吗啉代-1-氧代-2-(四氢吡喃-4-基甲基)异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-吗啉代-1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-吗啉代-2-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-(二甲基氨基)-2-异丙基-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(2,2-二氟乙基)哌啶-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-环丙基-2-异丙基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-氰基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,
5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-吗啉代哌啶-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((R)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-
1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((7R,8aS)-7-甲氧基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-5-氯-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-吗啉代-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-((5-乙基异噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-((3-乙基异噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-
1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((7R,8aR)-7-甲氧基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((7S,8aR)-7-甲氧基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[(7S,8aR)-7-甲基-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-
[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[(7R,8aR)-7-甲基-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-2-
[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-
1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-6-氯-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-
1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
((R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[4-(3-羟基环丁基)哌嗪-1-基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[4-(3-羟基环丁基)哌嗪-1-基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-[(1-氟环丁基)甲基]哌嗪-1-基]-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-(4-羟基-4-甲基戊烷-2-基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(4-羟基-4-甲基戊烷-2-基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-((1r,3R)-3-氟环丁基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((S)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-
1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((R)-3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-
1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-5-乙酰氨基-N-(6-(二甲基氨基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N5-环丙基-N3-(6-(二甲基氨基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-吗啉代-1-氧代异二氢吲哚-5-基)-6-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代-6-(2,2,2-三氟乙氧基)异二氢吲哚-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(3,3-二氟环丁基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氧基)-
1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-[4-[(3S)-四氢呋喃-3-基]哌嗪-
1-基]异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-[4-[(3R)-四氢呋喃-3-基]哌嗪-
1-基]异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-(4-四氢吡喃-4-基哌嗪-1-基)异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-(4-环戊基哌嗪-1-基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[6-[4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基]-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2,2-二甲基-6-(5-甲基-2-吡啶基)-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(氧杂环丁烷-3-基)-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙烷-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(6-(二甲基氨基)-7-(羟基甲基)-2-异丙基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-甲基-7-吗啉代-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(7-吗啉代-2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-1-氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-1-氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-[(1R)-6-(二甲基氨基)-1-羟基-2,2-二甲基-茚满-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；和
N-[(1S)-6-(二甲基氨基)-1-羟基-2,2-二甲基-茚满-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。
74.选自以下的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
(R)-N-(6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(((1R,3S)-3-羟基环戊基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(二氟甲氧基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(2,2-二氟乙基)哌啶-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((7S,8aR)-7-甲氧基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-6-氯-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-
1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
((R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(6-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；和
N-(2-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(4-((1r,3R)-3-氟环丁基)哌嗪-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。
75.下式的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
76.权利要求1-75中任意一项的化合物，其选自表1和表2的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐。
77.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-75中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
78.预防、治疗患者的对抑制IRAK4有响应的疾病或病症或者减轻患者的对抑制IRAK4有响应的疾病或病症的严重性的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-75中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
79.治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-
75中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
80.治疗患者的炎性或自身免疫性疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-75中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
81.权利要求80的方法，其中所述疾病选自局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病(IBD)、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肤狼疮、银屑病、全身发作性青少年特发性关节炎、多发性硬化、神经性疼痛、痛风和痛风性关节炎。
82.治疗患者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-75中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自急性肾损伤、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、成年发作性斯蒂尔病、变应性气道综合征、变应性鼻炎、同种异体移植物排斥、哮喘、动脉粥样硬化、特应性皮炎、支气管炎、也称为假痛风的焦磷酸钙沉积症(CPPD)、脑血管意外(例如中风)、慢性肾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、接触性皮炎、局限性回肠炎、冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)、皮肤狼疮、迟发型超敏反应、糖尿病、子宫内膜异位症、痛风、痛风性关节炎、移植物抗宿主病、移植物排斥、炎性肠病(IBD)、炎性肌炎(例如多肌炎、皮肌炎)、间质性肺病、狼疮、狼疮肾炎、代谢综合征、多发性硬化、神经变性、神经性疼痛、非酒精性脂肪性肝病、肥胖、银屑病、类风湿关节炎、鼻炎、硬皮病、脓毒症、斯耶格伦病、系统性狼疮红斑、全身型幼年特发性关节炎、系统性硬化病和溃疡性结肠炎。
83.权利要求1-75中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在疗法中的用途。
84.权利要求1-75中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在治疗炎性疾病中的用途。
85.权利要求1-75中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在治疗狼疮或特应性皮炎中的用途。
86.权利要求1-75中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性疾病的药剂中的用途。
87.权利要求1-75中任意一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，用于治疗炎性疾病。
88.抑制离体细胞中IRAK4的方法，所述方法包括使所述细胞与权利要求1-75中任意一项的化合物或其立体异构体或盐接触。
89.抑制需要疗法的患者的IRAK4的方法，所述方法包括向所述患者施用权利要求1-75中任意一项的化合物。
90.抑制离体细胞中IRAK4的方法，所述方法包括使所述细胞与权利要求1-75中任意一项的化合物或其立体异构体或盐接触。
作为IRAK4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶衍生物
例如，TLR识别致病性或内源性配体，为树突细胞成熟以及向T细胞的抗原呈递提供必要的信号。类似地，还已经证明介导这些受体的信号发放的蛋白质在自身免疫性疾病的发病机制中发挥重要作用。例如，MyD88(一种直接与TIR结构域相互作用的衔接蛋白)缺陷小鼠更易受到细菌、真菌和寄生虫感染。此外，MyD88缺陷小鼠对于实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)以及链球菌细胞壁诱发的关节炎具有抗性。
1receptor-associated kinases:Critical regulators of innate immune signaling,”Biochem Pharm 2010,80(12),1981-1991。具有IRAK4的去稳定化或无效突变的患者在TLR信号发放和促炎因子如IL-1和TNF以及抗病毒细胞因子例如IFNα和IFNβ的产生方面显示出缺陷。这些患者显示对革兰氏阳性细菌感染具有增加的易感性，但它们通常对革兰氏阴性细菌、病毒和真菌感染具有抗性。类似地，IRAK4缺陷小鼠在TLR和IL-1介导的细胞因子产生方面具有缺陷，表现出对感染的易感性增加。IRAK1缺陷小鼠显示出对脂多糖(LPS)、IL-1和IL-18的响应性丧失以及受损的Th1发育。这些小鼠对实验性自身免疫性脑脊髓炎具有抗
性，从而显示出几乎没有或没有CNS炎症。
CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH
(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基和1-辛基。在一些实施方案中，“任选被取代的烷基”的取代基包括1至4个以下取代基：F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基，其中其所述烷基、苯基和杂环基部分可以任选被取代，例如任选被1至4个选自该相同列表的取代基取代。
1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、全氘代环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-
2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。具有7-12个环原子的二环环烷基的举例性排列包括但不限于[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环系。举例性的桥连二环环烷基包括但不限于二环[2.2.1]庚烷、二环
[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。螺环烷基的实例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺
[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。在一些实施方案中，“任选被取代的环烷基”的取代基包括1至4个以下取代基：F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基，其中其烷基、芳基和杂环基部分可以任选被取代，例如任选被1-4个选自该相同列表的取代基取代。
1,3-二硫杂环丁基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、六氢噻喃基、六氢嘧啶基、氧杂氮杂环己烷基(oxazinanyl)、噻嗪烷基(thiazinanyl)、噻 烷基(thioxanyl)、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂 基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、二氮杂 基、硫氮杂 基(thiazepinyl)、硫氮杂环庚烷基、四氢噻喃基、 唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,1-二氧代异噻唑烷酮基、 唑烷酮基、咪唑烷酮基、4,5,6,7-四氢[2H]吲唑基、四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]咪唑基、1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶基、噻嗪基、 嗪基、噻二嗪基、 二嗪基
(oxadiazinyl)、二噻嗪基(dithiazinyl)、二 嗪基(dioxazinyl)、 噻嗪基
(oxathiazinyl)、噻三嗪基(thiatriazinyl)、 三嗪基(oxatriazinyl)、二噻二嗪基
(dithiadiazinyl)、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、噻喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二 烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑烷基咪唑啉基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂二环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂二环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、2-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂螺[2.5]辛烷基、氮杂螺[4.5]癸烷基、1-氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮基、氮杂螺[5.5]十一烷基、四氢吲哚基、八氢吲哚基、四氢异吲哚基、四氢吲唑基、1,1-二氧代六氢噻喃基。含有硫或氧原子和1至3个氮原子的5-元杂环的实例是：噻唑基，包括噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物；噻二唑基，包括1,3,4-噻二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-5-基； 唑基，例如 唑-
2-基；和 二唑基，例如1,3,4- 二唑-5-基和1,2,4- 二唑-5-基。含有2-4个氮原子的
5-元环杂环的实例包括：咪唑基，例如咪唑-2-基；三唑基，例如1,3,4-三唑-5-基；1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-5-基；和四唑基，例如1H-四唑-5-基。苯并稠合的5-元杂环的实例是苯并 唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。6-元杂环的实例含有1-3个氮原子，并且任选含有硫或氧原子，例如吡啶基，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，例如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，例如1,3,4-三嗪-2-基和1,3,5-三嗪-4-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-基和吡嗪基。吡啶N-氧化物和哒嗪N-氧化物和吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1,3,4-三嗪-2-基是另外的实例杂环基团。杂环可以任选被取代。例如，“任选被取代的杂环”的取代基包括1至4个以下取代基：F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、三氟甲基、二氟甲基、磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基，其中其所述烷基、芳基和杂环基部分可以任选被取代，例如任选被1至4个选自该相同列表的取代基取代。
R–C(O)CH2–R的形式键合，另有规定的除外。
T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版,John
Wiley&Sons,Inc.,1999。术语“被保护的羧基”是指被上述羧基保护基之一取代的羧基。
键合到活化的酰基的举例性羰基上来制备。活化的羰基化合物的实例是含有与羰基键合的离去基团的那些化合物，包括例如酰基卤化物、酰基胺、酰基吡啶鎓盐、酰基烷氧化物(acyl alkoxide)、酰基苯氧化物(acyl phenoxide)，例如对-硝基苯氧基酰基、二硝基苯氧基酰基、氟苯氧基酰基和二氟苯氧基酰基。反应通常在惰性溶剂中、在降低的温度例如-78℃至约50℃下进行。反应也可以在无机碱或有机碱的存在下进行，所述无机碱例如碳酸钾或碳酸氢钠，所述有机碱例如胺，包括吡啶、三甲胺、三乙胺、三乙醇胺等。
19:115中所概括的那样。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，以及羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还包括将羟基衍生化为(酰基氧基)甲基和(酰基氧基)乙基醚，其中酰基可以是任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团等基团取代的烷基酯，或者其中酰基是如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述于J.Med.Chem.,(1996),39:10中。更具体的实例包括用诸如以下基团替代醇基团的氢原子：(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由除去碳水化合物的半缩醛形式的羟基产生的残基)。
10-、25-、50-、100-、250-或500-倍的抑制剂。
系统的反应相关的障碍。
syndrome)；和细胞因子诱导的毒性。
Cl、 I和 I。同位素标记的化合物(例如用H和 C标记的那些)可用于化合物或底物分布
测定。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素可以因其易于制备和可检测性而是有用的。此外，用更重的同位素如氘(即2H)取代可提供某些治疗优点，这些优点是由更大的代谢稳定性造成的(例如体内半衰期增加或剂量需求降低)。在一些实施方案中，在本发明的化合物中，一
13 14 15 13 11 18
个或多个碳原子被 C-或 C-富集的碳替代。电子发射同位素例如 O、N、C和 F用于正电
子发射断层成象术(PET)研究，以检查底物受体占有率。同位素标记的化合物通常可通过与本文的流程中或实施例中所公开的那些方法类似的方法、使用同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂来制备。
Cl、-OH、-CH3。根据式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R是–Cl。根据式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R3是–OH。
根据式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的一些实施方案，R3是-CH3。
单环饱和或部分饱和的杂环被–NRR取代，且此外，其中R和R各自是氢。
Pergamon,Oxford,1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry,A.R.Katritzky和
C.W.Rees(编辑)Pergamon,Oxford 1984,第1-9卷；Comprehensive Heterocyclic
Chemistry II,A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon,Oxford 1996,第1-11卷；和
Organic Reactions,Wiley&Sons:New York,1991,第1-40卷。以下合成反应流程仅是可以合成本发明的化合物的一些方法的举例说明，可以对这些合成反应流程进行各种修改，在参考本申请所包含的公开内容的情况下本领域技术人员已经得到了这些修改的提示。
3-甲酸(I-3)或其活化衍生物缩合，得到所需的酰胺。必需的前体为商购可获得的或是如本文所述制备的。
Compounds,Comprehensive Organic Synthesis,E.Winterfeldt编辑,第6卷,Pergamon
Press,Oxford 1991 pp.381-411；R.C.Larock,Comprehensive Organic
Transformations–A Guide to Functional Group Preparations,1989,VCH Publishers Inc.,New York；pp.972-976)。
2-氟-苯基乙酸甲酯中添加甲基格氏试剂，得到叔醇II-2，其经过分子内环化，得到II-3a。
类似于流程I，硝化并用胺置换氯化物，然后还原硝基并用I-3酰化。本领域技术人员将理解，相应的5-氟和5-溴衍生物可以分别由2,5-二氟苯基乙酸甲酯和5-溴-2-氟苯基乙酸甲酯获得。
呋喃-6-基原子团通过碳-碳键与取代基连接的化合物。类似地，在叔丁醇钾或其它适合的强碱存在下使5-氨基-2,2-二甲基-6-氟-3H-苯并呋喃(III-2b)与醇反应可以容易地制备
醚取代基。随后使用标准方法进行硝基的还原、所得胺的酰化和可能需要的任何随后的脱保护。
炎。
Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和
Rowe,R.C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,
2005。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮蔽剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优雅呈现或者有助于制备药物产品(即，药剂)。
6.75(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(s,1H),2.93(s,2H),1.44(s,6H).
(5.0g)，为橙色固体，将其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(s,1H),
6.83(s,1H),3.04(s,2H),1.52(s,6H).
过滤混合物，减压浓缩滤液。通过硅胶色谱法(洗脱梯度1:20-1:10乙酸乙酯:石油醚)纯化残余物，得到3-(4-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-2-甲基-丙酸甲酯(2.8g,51％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33-7.25(m,1H),7.18-7.09(m,2H),3.73(s,3H),3.03(s,2H),1.39(s,3H).[0460] 步骤B.6-氯-2-甲基-3H-苯并呋喃-2-甲酸
3H-苯并呋喃-2-甲酸(271mg,64％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.95-10.24(m,
1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(dd,J＝1.6,9.2Hz,1H),6.85(s,1H),3.59(d,J＝16Hz,
1H),3.13(d,J＝16Hz,1H),1.73,(s,3H).
1
酸(150mg,54％)，为橙色固体。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),6.99(s,1H),3.68(d,J＝16.8Hz,1H),3.23(d,J＝16.8Hz,1H),1.80(s,3H).
(400MHz,二甲亚砜-d6):δ7.84(s,1H),6.99(s,1H),6.60-5.80(m,1H),3.68(d,J＝16.8Hz,
1H),3.23(d,J＝16.8Hz,1H),1.80(s,3H).MS(ESI):m/z＝244.1[M+1]+.
252.2[M-55]+.
将其不经进一步纯化即使用。MS(ESI):m/z＝297.1[M-55] .
喃-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
14.2mmol)。将反应在60℃搅拌4h。用水(20mL)稀释反应混合物，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×2)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法(溶剂梯度:
0-10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到4-[2,2-二甲基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氨基)-3H-苯并呋喃-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.4g,8.93mmol,75.7％收率)，为棕色固体。将产物不经进一步纯化即使用。
8.93mmol)。将反应混合物在25℃搅拌4h。浓缩反应，得到N-(2,2-二甲基-6-哌嗪-1-基-3H-苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(3.2g,8.15mmol,91.3％收率)，为黄色固
体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),9.39(dd,J＝6.8Hz,1.6Hz,1H),9.02(dd,J＝
4.0Hz,1.2Hz,1H),8.70(s,1H),8.34(s,1H),7.39(dd,J＝6.8Hz,4.4Hz,1H),6.70(s,1H),
4.17-4.13(m,1H),3.32–3.28(m,2H),3.16(d,J＝5.6Hz,2H),3.07-3.00(m,6H),1.41(s,
6H).LCMS(ESI):m/z＝393.0[M+H]+.
将反应在25℃搅拌2h，然后在50℃搅拌2h，用水(25mL)在0℃淬灭。浓缩有机层，通过硅胶色谱法(洗脱梯度:0-10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到所需的产物，为无色油状物(4.00g,
77％)。LCMS(ESI):m/z＝298[M+H]+.步骤C.5-乙基-1-(哌啶-4-基)吡唑烷-3-酮盐酸盐
30min，倾入冰水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。再用碳酸氢钠水溶液(50mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，浓缩。通过柱色谱法(硅胶:100-200目,洗脱梯度:0-20％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到5-羟基-2-甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(1.35g,35％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.24(s,1H),7.97(s,1H),7.66(s,1H),3.94(s,3H),
2.54(s,3H).
(800mg,58％收率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(s,1H),7.79(s,1H),6.62(t,J＝72.8Hz,1H),3.96(s,3H),2.66(s,3H).
2-甲基-丁烷-2-醇(WO2014/074675,3.5g,29.2mmol)。将混合物在70℃在氮气下搅拌2h。浓缩反应混合物，通过闪式色谱法(40-63％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到6-氯-2-
[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-5-硝基-异二氢吲哚-1-酮(定量收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.03(s,1H),4.91(d,J＝2.6Hz,1H),4.75–4.58(m,
2H),4.47(ddd,J＝49.2,9.4,1.9Hz,1H),4.00(ddd,J＝38.6,14.9,1.9Hz,1H),3.74(ddd,J＝16.2,14.9,9.4Hz,1H),3.34–3.23(m,1H),1.18(dd,J＝4.9,1.7Hz,6H).LCMS(ESI):m/z＝317.1[M+H]+.
2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-硝基-3-氧代-异二氢吲哚-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
(460mg,0.986mmol,62.5％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI):m/z＝489.2[M+Na]+.
3.14mmol,99.6％收率)，为白色固体。
哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
(10mL)中的溶液中加入氯化氢(4M的乙酸乙酯溶液,20mL,80mmol)。将混合物在25℃搅拌
3h。浓缩反应混合物，得到N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-哌嗪-1-基-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐(1.20g,2.32mmol,89.8％收率)，为白色固体。LCMS(ESI):m/z＝482.2[M+H]+.中间体I.5-乙基异噁唑-4-甲醛
2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代戊酸乙酯(2.0g,96％)，为黄色油状物。
7.2Hz,2H),3.14(q,J＝7.6Hz,2H),1.39-1.32(m,6H).
20℃在氮气下搅拌16h，用饱和氯化铵水溶液(4mL)淬灭。浓缩混合物，通过硅胶色谱法(洗脱梯度:0-10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到(5-乙基异噁唑-4-基)甲醇(1.4g,89％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),4.53(s,2H),2.82(q,J＝7.6Hz,2H),
1.31(t,J＝7.6Hz,3H).
4-甲醛(400mg,51％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),8.56(s,1H),
3.14(q,J＝7.6Hz,2H),1.41(t,J＝7.6Hz,3H).
1
黄色油状物(4.2g,86％).H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝12.8Hz,1H),4.44(d,J＝
12.8Hz,1H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.37-3.10(m,4H),2.02-1.97(m,4H),1.23(t,J＝
7.2Hz,3H).
2.84mmol)在甲苯(45mL)中的溶液在20℃搅拌2h，然后在60℃加热12h。将反应混合物冷却至20℃，过滤出沉淀，用甲苯(30mL×2)冲洗。浓缩滤液，通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到3-乙基异噁唑-4-甲酸乙酯，为无色油状物
1
(2.2g,69％).H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),2.95(q,J＝
7.6Hz,2H),1.38-1.28(m,6H).步骤C.(3-乙基异噁唑-4-基)甲醇
2M酒石酸钾钠四水合物水溶液(50mL)，然后再搅拌1h。用二氯甲烷(50mL×3)萃取混合物，用无水硫酸钠干燥合并的有机相，浓缩，通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-9％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到(3-乙基异噁唑-4-基)甲醇，为无色油状物(1.4g,85％)。
7.6Hz,2H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H).
将混合物在140℃搅拌16h，浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱梯度:0-3％在乙酸乙酯中的甲醇)纯化残余物，得到(7R,8aR)-2-苄基-7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮(8.0g,
68％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.22(m,5H),4.75(d,J＝14.8Hz,1H),
4.50-4.44(m,2H),4.20-4.01(m,1H),3.99(d,J＝16.4Hz,1H),3.85(d,J＝12.0Hz,1H),
3.75(d,J＝16.8Hz,1H),3.50-3.30(m,2H),2.65-2.40(m,2H).
30.7mmol)。将反应混合物在65℃搅拌16h，然后将其冷却至0-5℃，通过依次添加乙酸乙酯(40mL)、水(8mL)、10％NaOH溶液(16mL)和水(24mL)淬灭。将混合物在20-25℃搅拌30min，通过Celite垫过滤得到的混悬液。浓缩滤液，通过硅胶色谱法(洗脱梯度:0-1％在乙酸乙酯中的甲醇)纯化得到的残余物，得到(7R,8aR)-2-苄基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇(7.0g,
98％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33-7.24(m,5H),4.68(d,J＝5.2Hz,1H),
4.16-4.11(m,1H),3.53-3.49(m,2H),2.81-2.75(m,4H),2.16-1.82(m,6H),1.17-1.13(m,1H).[0583] 步骤D.(7R,8aR)-2-苄基-7-甲氧基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
(268uL,4.30mmol)。将混合物在25℃搅拌1h，用饱和氯化铵水溶液(1mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤有机相，浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱梯度:0-2％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到(7R,8aR)-2-苄基-7-甲氧基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
(200mg,38％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.22(m,5H),3.85-3.84(m,
1H),3.60-3.49(m,2H),3.25(s,3H),3.12-3.09(m,1H),2.94-2.87(m,2H),2.78-2.72(m,
1H),2.35-1.97(m,6H),1.40-1.35(m,1H).
16.2mmol)。将混合物在20℃在H2下(15psi)搅拌2h，过滤。浓缩滤液，通过硅胶色谱法(洗脱梯度:0-20％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到(7R,8aR)-7-甲氧基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(80mg,32％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.88-3.86(m,1H),3.29(s,3H),3.22-
3.10(m,2H),3.08-2.95(m,3H),2.70-2.60(m,1H),2.27-2.23(m,3H),2.22-2.06(m,1H),
1.44-1.40(m,1H).
通过硅胶闪式色谱法(洗脱梯度:0-2％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到(7S,8aR)-
4-硝基苯甲酸2-苄基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基酯(3.0g,91％)，为黄色油状物。
39.37mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h，然后将其用1M盐酸酸化至pH＝8，用乙酸乙酯(30mL×10)萃取。浓缩合并的有机相，通过硅胶色谱法(洗脱梯度:0-2％在二氯甲烷中的甲
1
醇)纯化，得到(7S,8aR)-2-苄基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇(800mg,44％)，为棕色固体。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33-7.23(m,5H),4.73(d,J＝4.4Hz,1H),4.20-4.10(m,1H),3.51-
3.42(m,2H),3.23(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),2.80-2.77(m,2H),2.70-2.60(m,1H),2.25-2.04(m,3H),1.90(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),1.67(t,J＝10.0Hz,1H),1.49-1.46(m,2H).
8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇(1.10g,4.73mmol)，将混合物搅拌20min。滴加三乙胺(2.40g,23.7mmol)，然后将反应温热至20℃，用水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(100mL)萃取。
用盐水(80mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式柱色谱法(用乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到(8aS)-2-苄基-1,3,4,6,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-酮(550mg,50％)，为黄色油状物。LCMS(ESI):m/z＝231.2[M+H]+.
2.17mmol)，将混合物在15℃搅拌12h。用水(35mL)稀释反应，用乙酸乙酯(60mL)萃取。用盐水(40mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式柱色谱法(用乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到(8aS)-2-苄基-7-亚甲基-1,3,4,6,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(300mg,60％)，为黄色油状物。
2-a]吡嗪(90mg,96％)，为无色油状物。
3-氧杂环丁酮(1.38g,19.2mmol)在干四氢呋喃(3mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌
1.5h，用硅胶塞过滤，得到3-((苯基磺酰基)亚甲基)氧杂环丁烷，为白色固体(3g,74％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.87(m,2H),7.66-7.64(m,1H),7.59-7.56(m,2H),6.12(s,1H),
5.65(d,J＝6.0Hz,2H),5.29(d,J＝5.6Hz,2H).
(650mg,27.1mmol)，将混合物在20℃搅拌12h。加入石油醚(50mL)，然后加入硫酸钠十水合物(2g)。将混合物在20℃搅拌20min，过滤。用无水硫酸钠干燥滤液，浓缩，通过硅胶色谱法(洗脱梯度:0-5％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到1-苄基-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(220mg,19％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.26(m,5H),4.59(d,J＝5.6Hz,
2H),4.22(d,J＝5.6Hz,2H),3.54(s,2H),2.60-2.45(m,4H),2.41-2.38(m,4H),1.38(s,3H).[0619] 步骤C.1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌嗪
2.31(m,6H),1.37(s,3H).
16h。用硫酸钠十水合物(10g)淬灭反应混合物，搅拌30min，过滤，浓缩。通过制备型薄层色谱法(10-30％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到1-苄基-4-[(1-氟环丁基)甲基]哌嗪(270mg,1.03mmol,64.6％收率)，为无色油状物。
0.100mmol)，然后加入盐酸(0.01mL)。将混合物在25℃在氢气下(15psi)搅拌16h。过滤混合物，浓缩，得到1-[(1-氟环丁基)甲基]哌嗪盐酸盐(130mg,0.623mmol,81.7％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.66-3.77(m,10H),2.44-2.53(m,4H),1.91-2.03(m,1H),
1.70-1.82(m,1H).
3.10-3.03(m,1H),2.52-2.45(m,2H),2.39-2.36(m,2H),2.35-2.32(m,4H),1.47(s,9H).
2h。用水(10mL)稀释反应混合物，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。用盐水(10mL×3)洗涤有机
层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法(溶剂梯度:0-10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到4-(3-羟基环丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg,74.1％收率)，为白色固体。
1.88-1.82(m,2H).
10％披钯碳(1.6g,1.44mmol)。将反应混合物在50℃在氢气下(50psi)搅拌1h。过滤反应，浓缩，得到顺式-4-(3-羟基环丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.3g,77％收率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.99-3.92(m,1H),3.45(s,4H),2.53-2.49(m,2H),2.49-2.36(m,5H),
1.82-1.75(m,2H),1.45(s,9H).
3-哌嗪-1-基环丁醇盐酸盐(100mg,89％收率)，为白色固体，将其不经进一步纯化直接使用。
加入氰基硼氢化钠(1.3g,21.4mmol)。在室温持续搅拌16h，然后用饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，调整至pH＝7。浓缩混合物，通过硅胶闪式色谱法(洗脱梯度:0-20％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g,97％)，为白色固体。
1H),4.05(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),3.37(d,J＝17.2Hz,1H),3.09(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H).[0670] 步骤B.顺式-2-氧代-2,2a,3,7b-四氢-1H-茚并[1,2-b]吖丁-1-甲酸叔丁酯
(4.11g,18.9mmol)。将反应在25℃搅拌2h，用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。
用盐水(200mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-
50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到顺式-2-氧代-3,7b-二氢-2aH-茚并[1,2-b]吖丁-1-甲酸叔丁酯(1.5g,61％)，为白色固体。
(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(382mg,1.03mmol)。将混合物在100℃搅拌16h。过滤反应混合物，用水(20ml)稀释，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。用盐水(10ml×2)洗涤有机相，用硫酸钠干
燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法(5-10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到4-(2,2-二甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃-6-基)-1-甲基-咪唑(113mg,56％)，为黄色固体。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),7.47(s,1H),7.13(s,1H),7.07(s,1H),3.73(s,3H),3.06(s,
2H),1.52(s,6H).LCMS(ESI):m/z＝274.0[M+H]+.
(15psi)在25℃搅拌2h。过滤反应，浓缩滤液。通过制备型-TLC(5％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到2,2-二甲基-6-(1-甲基咪唑-4-基)-3H-苯并呋喃-5-胺(85mg,80％)，为黄色固体。LCMS(ESI):m/z＝243.9[M+H]+.
25℃搅拌2h。浓缩反应，通过制备型-TLC(10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到N-[2,2-二甲基-6-(1-甲基咪唑-4-基)-3H-苯并呋喃-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
(45mg,33.2％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.45(s,1H),8.78-8.76(m,2H),
8.67-8.65(m,1H),8.28(s,1H),7.48(s,1H),7.11(s,1H),6.98(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),
+
6.92(s,1H),3.71(s,3H),3.08(s,2H),1.51(s,6H).LCMS(ESI):m/z＝389.0[M+H] .
4-二噁烷(16mL)，用N,N-二异丙基乙胺(0.250mL,1.43mmol)处理。将反应混合物在90℃搅拌16h，减压浓缩，通过闪式柱色谱法(0-100％乙酸异丙酯/庚烷)纯化粗残余物，得到(2-(4-(2,2-二甲基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸苄基酯(228mg,0.400mmol,84％收率)，为固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.35(s,1H),8.81(dd,J＝7.0,1.7Hz,1H),8.78(s,1H),8.72(s,1H),8.40(s,1H),7.42–
7.28(m,5H),7.05(s,1H),6.64(s,1H),5.30(s,1H),5.12(s,2H),3.36(s,2H),3.05–3.01
(m,2H),2.93(s,4H),2.69(s,3H),2.58(s,2H),1.48(s,6H).
32mmol)中，在室温搅拌3h。使反应混合物减压吸附在celite上。通过硅胶色谱法(洗脱梯度
0-20％在二氯甲烷中的甲醇)纯化粗残余物，得到标题化合物(118mg,0.271mmol,68％收
率)，为固体。取出N-(6-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺样品(30mg,0.0689mmol)用于通过制备型HPLC((Gemini NX,5*3cm c18,5um；A:乙腈20-60％；B:0.1％氢氧化铵水溶液)进一步纯化，得到标题化合物(8.23mg,0.0189mmol)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),9.37(dd,J＝
7.0,1.6Hz,1H),8.90(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.68(s,1H),8.45(s,1H),8.30(s,1H),7.35(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),6.68(s,1H),6.62(s,1H),3.00(s,2H),2.83(t,J＝4.4Hz,4H),2.75(t,J＝6.3Hz,2H),2.70–2.57(m,4H),2.46(s,2H),1.41(s,6H).MS(ESI):m/z＝436.2[M+1]+.[0696] 实施例2.N-(2,2-二甲基-6-(4-(2-(甲基磺酰氨基)乙基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢
苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
(2.5mg,0.020mmol)溶于二甲亚砜(3.4mL)，用三乙胺(0.042mL,0.30mmol)处理，然后用甲磺酰氯(0.0082mL,0.11mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌4h，减压浓缩。通过制备型HPLC((Gemini NX,5*3cm c18,5um；A:乙腈20-60％；B:0.1％氢氧化铵水溶液)纯化粗残余物，得到N-(2,2-二甲基-6-(4-(2-(甲基磺酰氨基)乙基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-
5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(23mg,0.043mmol,42％收率)，为固体。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),9.36(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.90(dd,J＝4.2,1.6Hz,
1H),8.68(s,1H),8.30(s,1H),7.35(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),6.88(s,1H),6.69(s,1H),
3.17–3.05(m,2H),3.00(s,2H),2.94(s,3H),2.82(t,J＝4.5Hz,4H),2.72–2.60(m,4H),
2.54(t,J＝6.9Hz,2H),1.41(s,6H).MS(ESI):m/z＝478.2[M+1]+.
(2.5mg,0.020mmol)溶于二甲亚砜(3.4mL)，用三乙胺(0.042mL,0.30mmol)处理，然后用乙酰氯(0.0076mL,0.11mmol)处理。在室温将反应混合物搅拌4h，减压浓缩，通过制备型HPLC((Gemini NX,5*3cm c18,5um；A:乙腈20-60％；B:0.1％氢氧化铵水溶液)纯化粗残余物，得到N-(6-(4-(2-乙酰氨基乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并
1
[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(22mg,0.047mmol,46％收率)，为固体。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
10.38(s,1H),9.36(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.89(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.30(s,1H),7.78(t,J＝5.4Hz,1H),7.35(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),6.68(s,1H),3.19(q,J＝
6.6Hz,2H),3.00(s,2H),2.82(t,J＝4.5Hz,4H),2.74–2.58(m,4H),2.45(t,J＝6.8Hz,2H),+
1.81(s,3H),1.41(s,6H).MS(ESI):m/z＝478.2[M+1] .
0.820mmol)处理。在60℃将反应混合物搅拌16h。将反应冷却至环境温度。加入2-溴-N,N-二甲基-乙胺氢溴酸盐(76.4mg,0.328mmol)和三乙胺(0.11mL,0.820mmol)，将反应混合物在
120℃搅拌6h。减压浓缩混合物，通过制备型HPLC((Gemini NX,5*3cm c18,5um；A:乙腈20-
60％；B:0.1％氢氧化铵水溶液)纯化粗残余物，得到N-(6-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-
1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(73mg,
0.158mmol,58％收率)，为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),9.36(dd,J＝7.0,
1.6Hz,1H),8.91(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.30(s,1H),7.36(dd,J＝7.0,
4.2Hz,1H),6.69(s,1H),2.99(s,2H),2.80(t,J＝4.6Hz,4H),2.66(d,J＝7.3Hz,4H),2.48
(s,2H),2.37(dd,J＝7.9,5.7Hz,2H),2.15(s,6H),1.41(s,6H).MS(ESI):m/z＝464.2[M+1]+.[0707] 表3.按照与实施例4类似的方式制备了以下实施例：
[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
(6.8mL)，在室温用氢化钠(60％wt在矿物油中,70.3mg,1.76mmol)处理。16h后，用乙酸异丙酯稀释反应混合物，用水洗涤。分离各层，用乙酸异丙酯(3×)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机相，减压浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-100％在庚烷中的乙酸异丙酯)纯化残余物，得到反式-3-氨基-4-((2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(244mg,0.620mmol,70％收率)，为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),
6.85(s,1H),4.67(d,J＝3.9Hz,1H),3.77–3.64(m,1H),3.49–3.40(m,2H),3.40–3.31(m,
2H),3.15–3.08(m,1H),3.01(s,2H),1.46(s,6H),1.40(s,9H).
基乙胺(0.16mL,0.93mmol)，然后加入氯甲酸苄基酯(0.11mL,0.74mmol)。将反应混合物在室温搅拌15min，用二氯甲烷稀释，用水洗涤。分离各层，用二氯甲烷(3×)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机相，减压浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-100％在庚烷中的乙酸异丙酯)纯化残余物，得到反式-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-((2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(302mg,0.57mmol,93％收率)，为固体。
1
基)氧基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯(290mg,0.678mmol,定量)，为固体。H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,1H),7.80(s,1H),7.37(s,5H),6.98(s,1H),5.10(m,3H),4.29(s,1H),3.65(dd,J＝13.4,4.5Hz,1H),3.55(dd,J＝12.7,6.1Hz,1H),3.45(d,J＝13.5Hz,
1H),3.03(s,2H),1.46(s,6H).
氨基-1-(2-氨基-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
(0.484mmol)，在室温搅拌6h。减压浓缩反应混合物，通过制备型HPLC((Gemini NX,5*3cm c18,5um；A:乙腈20-60％；B:0.1％氢氧化铵水溶液)纯化粗残余物，得到(±)反式-N-(6-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧
啶-3-甲酰胺(76mg,0.163mmol,34％收率)，为黄色固体。通过手性SFC(Pyridinyl Amide
15*3cm,5um(Thar),A＝CO2,B＝甲醇{0.1％氢氧化铵}30％等度)拆分该物质，得到N-(6-
(((3R,4R)-4-氨基-1-(2-氨基-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和N-(6-(((3S,4S)-4-氨基-1-(2-氨基-2-氧
代乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-
3-甲酰胺(31mg,38％)(32mg,38％)，为黄色固体，具有任意指定的绝对立体化学。
7.28(s,1H),7.07(s,1H),6.68(s,1H),4.50–4.42(m,1H),3.46(m,1H),3.37–3.33(m,1H),
3.04(s,2H),2.97(s,2H),2.93(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),2.70(td,J＝10.2,2.6Hz,1H),2.48(m,1H),2.09(m,2H),1.42(s,6H).MS(ESI):m/z＝466.2[M+1]+.
7.28(s,1H),7.07(s,1H),6.68(s,1H),4.50–4.42(m,1H),3.46(m,1H),3.37–3.33(m,1H),
3.04(s,2H),2.97(s,2H),2.93(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),2.70(td,J＝10.2,2.6Hz,1H),2.48(m,1H),2.09(m,2H),1.42(s,6H).MS(ESI):m/z＝466.2[M+1]+.
10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到2-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸二叔丁酯(3.0g,
39％)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.89-3.83(m,1H),3.71-3.63(m,1H),3.42(dd,J＝9.2,8.0Hz,1H),2.38-2.27(m,1H),2.24-2.14(m,1H),1.53(s,9H),1.49(s,9H).
0.44mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(167mg,1.21mmol)。将混合物在80℃在氮气下搅拌16h，此后通过Celite垫过滤，用乙酸乙酯(100mL)冲洗。浓缩滤液，通过制备型薄层色谱法(洗脱梯度:33％在20:1石油醚/二氯甲烷中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到3-[3-[(6-甲氧基-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)氨基甲酰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-2-氧代-吡咯烷-1,3-二甲酸二叔丁酯(170mg,68％)，为淡黄色固体。LCMS(ESI):m/z＝622.1[M+H]+.[0758] 步骤C.N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)-5-(2-氧代吡咯烷-3-基)
吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
6.44(s,1H),6.08(br s,1H),3.94(t,J＝8.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.68-3.49(m,2H),3.23-
3.11(m,1H),3.02(s,2H),2.69-2.61(m,1H),1.48(s,6H).LCMS(ESI):m/z＝422.1[M+H]+.
甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
0.094mL,0.537mmol)。密封小瓶，将内容物在微波中在120℃搅拌20min。浓缩反应混合物，使得到的残余物在二氯甲烷与去离子水之间分配。用二氯甲烷(2×)萃取水相。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，将其不经纯化即使用。MS:m/z＝573.3[M+1]+.[0767] 步骤B.(R)-5-(5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二
氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和(S)-5-(5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
通过手性SFC纯化得到的残余物，得到(R)-5-(5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(44.1mg,0.0933mmol)和(S)-5-(5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(43.2mg,0.0914mmol)，为黄色固体。具有任意指定绝对立体化学。
3.85(s,3H),3.72(dd,J＝28.9,13.7Hz,1H),3.13–3.02(m,1H),2.96(s,2H),2.38(d,J＝
11.1Hz,1H),2.00–1.85(m,1H),1.41(s,6H).MS(ESI):m/z＝473.2[M+1]+.
3.84(s,3H),3.71(dd,J＝29.0,13.6Hz,1H),3.12–2.95(m,2H),2.96(s,2H),2.37(d,J＝
10.9Hz,1H),2.26–1.64(m,1H),1.41(s,6H).MS(ESI):m/z＝473.2[M+1]+.
(52mg,0.40mmol)和N,N-二甲胺盐酸盐(32mg,0.40mmol)。将混合物在80℃搅拌2h，浓缩。通过制备型薄层色谱法(洗脱梯度:20％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到5-(二甲基氨基)-N-(6-甲氧基-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
(25mg,46％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.75(s,1H),8.45(s,1H),8.33-8.31(m,2H),6.43(s,1H),6.37(d,J＝8.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.32(br s,6H),3.02(s,2H),
1.48(s,6H).LCMS(ESI):m/z＝382[M+H]+.
题化合物。得到N-[2-[4-(2,2-二甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃-6-基)哌嗪-1-基]乙基]氨基+
甲酸叔丁酯(386mg,0.92mmol,42％收率)，为黄色残余物。MS(ESI):m/z＝421.3[M+H] .
(340mg,0.87mmol,95％收率)，为澄清油状物，将其不经纯化即使用。MS(ESI):m/z＝391.3[M+H]+.
5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(202mg,0.355mmol)，将其不经纯化即使用。MS(ESI):m/z＝570.4[M+H]+.
(184.0mg,0.3227mmol)在二氯甲烷(3.2mL)中的溶液中。30min后，浓缩反应混合物，得到N-(6-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-氯吡唑并[1,
5-a]嘧啶-3-甲酰胺，为粘性橙色油状物，将其不经进一步纯化即使用。MS(ESI):m/z＝
470.3[M+H]+.
的粗品)、二甲亚砜(10.6mL)和N,N-二异丙基乙胺(275mg,0.371mL,2.13mmol)。密封小瓶，将反应混合物在微波中在120℃搅拌30min。合并粗反应混合物，使其在去离子水与二氯甲烷之间分配。用二氯甲烷(2×)萃取水相。用水(2×)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到深红色固体。通过HPLC下纯化产物，得到(53E,54E)-22,22-二甲基-22,23-二氢-3,6-二氮杂-5(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶连-1(1,4)-哌嗪连-2(6,5)-苯并呋喃连环八
烷烃-4-酮(6.5mg,0.0148mmol,3.5％收率)，为灰白色(off-white)固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.54(s,1H),8.53(d,J＝7.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.20(t,J＝
6.9Hz,1H),6.54(s,1H),6.36(d,J＝7.6Hz,1H),3.76–3.67(m,2H),3.53–3.43(m,3H),
3.05–2.97(m,2H),3.00–2.87(m,4H),2.86–2.75(m,2H),2.70–2.58(m,2H),1.41(s,6H).MS(ESI):m/z＝434.2[M+H]+.
6-硝基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(300mg,定量收率)，为黄色固体，对其不进行进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),8.02(s,1H),7.23(s,1H),2.96(t,J＝7.7Hz,2H),
2.57–2.51(m,2H).
7-吗啉代-6-硝基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(222mg,0.80mmol,88％)，为亮黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),7.85(s,1H),6.70(s,1H),3.76–3.66(m,4H),2.97–
2.84(m,6H),2.47(s,2H).
2h。过滤反应，用硫酸钠干燥滤液，浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱梯度0-20％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到6-氨基-7-吗啉代-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(71mg,0.29mmol,
89％)，为油状物。
1.6Hz,1H),8.70(s,1H),8.32(s,1H),7.36(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),6.80(s,1H),3.90–3.81+
(m,4H),2.86(t,J＝7.5Hz,2H),2.83–2.78(m,4H),2.45(m,2H).MS(ESI):m/z＝393.1[M+1] .[0810] 实施例47.N-(1-(2-羟基乙基)-7-吗啉代-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡唑
并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
酰胺
1
0.014mmol,23％)，为固体。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),9.38(dd,J＝7.0,
1.6Hz,1H),8.97(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.70(s,1H),8.37(s,1H),7.36(dd,J＝7.0,
4.2Hz,1H),7.21(s,1H),4.88(s,1H),3.95(t,J＝6.3Hz,2H),3.92–3.85(m,4H),3.59(q,J＝6.1Hz,2H),2.93–2.87(m,4H),2.87–2.79(m,2H),2.57–2.52(m,2H).MS(ESI):m/z＝
437.2[M+1]+.
15％)，为固体。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),9.39(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),8.97(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.70(s,1H),8.37(s,1H),7.36(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),7.14(s,
1H),4.62(t,J＝5.1Hz,1H),3.96(t,J＝7.2Hz,2H),3.92–3.83(m,4H),3.47(q,J＝5.9Hz,
2H),2.93–2.87(m,4H),2.87–2.78(m,2H),2.59–2.52(m,2H),1.72(p,J＝6.1Hz,2H).MS(ESI):m/z＝451.1[M+1]+.
(10.4mg,0.025mmol,13％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.36(s,1H),7.87(s,1H),6.59(s,1H),6.35(s,1H),3.79(t,J＝4.6Hz,4H),2.98(s,2H),2.77
(t,J＝4.6Hz,4H),1.41(s,6H).MS(ESI):m/z＝410.2[M+H]+.
甲基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧
啶-3-甲酰胺
0.66mmol)在二甲亚砜(2.2mL)中的混合物在45℃搅拌18h。过滤反应，浓缩，通过硅胶色谱法(洗脱液1:2乙酸乙酯:石油醚)纯化残余物，得到(2-甲基-5-硝基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(154mg,定量)，为橙色泡沫。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(t,J＝1.2Hz,1H),6.58(s,1H),5.11(t,J＝5.7Hz,1H),4.55(t,J＝6.6Hz,2H),4.44(t,J＝6.1Hz,2H),3.54–3.39(m,3H),3.23–3.14(m,1H),2.98(t,J＝
4.8Hz,5H),2.83(dd,J＝16.1,1.4Hz,1H),2.42–2.35(m,4H),1.36(s,3H).
(3.3mL)和水(0.7mL)中的混合物在50℃搅拌30min。过滤反应，用硫酸钠干燥滤液，浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱梯度:0-20％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到(5-氨基-2-甲基-
6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(171mg,0.53mmol,定量)，为油状物。
4.2Hz,1H),6.71(s,1H),5.04(t,J＝5.8Hz,1H),4.57(t,J＝6.5Hz,2H),4.46(t,J＝6.1Hz,
2H),3.56(m,1H),3.48–3.39(m,3H),3.38–3.34(m,1H),3.30–3.26(m,1H),3.25–3.16(m,
1H),2.89–2.77(m,5H),1.34(s,3H).MS(ESI):m/z＝465.2[M+1]+.
4.2Hz,1H),6.71(s,1H),5.04(t,J＝5.8Hz,1H),4.57(t,J＝6.5Hz,2H),4.46(t,J＝6.1Hz,
2H),3.56(t,J＝6.3Hz,1H),3.44(h,J＝5.7Hz,2H),3.40–3.34(m,1H),3.30–3.25(m,2H),
3.19(dd,J＝15.6,1.2Hz,1H),2.88–2.78(m,5H),1.34(s,3H).MS(ESI):m/z＝465.2[M+1]+.[0839] 实施例52和53.(R)-N-(6-(4-(1,3-二羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)-2-(羟基甲
基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和(S)-N-(6-(4-(1,
3-二羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
4.2Hz,1H),6.65(s,1H),5.02(t,J＝5.8Hz,1H),4.34(t,J＝5.0Hz,2H),3.59–3.36(m,5H),
3.29(m,1H),3.18(dd,J＝15.6,1.2Hz,1H),2.94(d,J＝11.2Hz,2H),2.86–2.76(dd,J＝
15.6,1.2Hz,1H),2.64–2.51(m,2H),1.73(m,2H),1.67–1.50(m,3H),1.41(q,J＝5.6Hz,
1H),1.34(s,3H).MS(ESI):m/z＝482.3[M+1]+.
4.2Hz,1H),6.65(s,1H),5.02(t,J＝5.8Hz,1H),4.34(t,J＝5.0Hz,2H),3.59–3.36(m,5H),
3.29(m,1H),3.18(dd,J＝15.6,1.2Hz,1H),2.94(d,J＝11.2Hz,2H),2.86–2.76(dd,J＝
15.6,1.2Hz,1H),2.64–2.51(m,2H),1.73(m,2H),1.67–1.50(m,3H),1.41(q,J＝5.6Hz,
1H),1.34(s,3H).MS(ESI):m/z＝482.3[M+1]+.
1
得到2-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-甲基-丙二酸二乙酯(8.4g,97％)，为无色油状物。H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.14-7.09(m,1H),6.80-6.74(m,2H),4.23-4.17(m,4H),3.25(s,2H),
1.34(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz 6H).
在-10℃至25℃搅拌3.5h。用水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，浓缩。通过闪式柱色谱法(洗脱梯度:20-60％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到2-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-甲基-丙烷-1,3-二醇(4.5g,97％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.25(m,1H),6.87-6.80(m,2H),3.61-3.54(m,4H),
2.77(s,2H),2.56(s,2H),0.77(s,3H).
2H),4.06-4.03(m,1H),3.80-3.77(m,1H),3.55(d,J＝10.8Hz,1H),3.46(d,J＝10.8Hz,
1H),2.64(d,J＝16.8Hz,1H),2.48(d,J＝16.0Hz,1H),1.65(s,1H),1.05(s,3H).
7.02(m,1H),6.65-6.60(m,1H),6.56-6.53(m,1H),4.36-4.33(m,1H),3.90(d,J＝10.8Hz,
1H),3.12(d,J＝16.4Hz,1H),2.62(d,J＝16.0Hz,1H),1.17(s,3H).
16％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到(E)-3-(7-氟-3-甲基-色满-3-基)丙-2-烯腈
(4.7g,95％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.79(d,J＝
16.8Hz,1H),6.64-6.59(m,1H),6.54-6.51(m,1H),5.62(d,J＝16.8Hz,1H),4.05(d,J＝
10.8Hz,1H),3.87(d,J＝10.8Hz,1H),2.84(d,J＝16.0Hz,1H),2.70(d,J＝16.4Hz,1H),
1.16(s,3H).
84％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.04-7.00(m,1H),6.61-6.56(m,1H),6.52-
6.49(m,1H),3.85(d,J＝11.2Hz,1H),3.77(d,J＝11.2Hz,1H),2.63-2.49(m,4H),1.72-
1.67(m,2H),1.01(s,3H).
13.7mmol)。将混合物在0℃至28℃搅拌25min。加入水(100ml)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×3)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，浓缩.通过柱色谱法(硅胶:100-200目,洗脱梯度:15-30％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到
3-(7-氟-3-甲基-6-硝基-色满-3-基)丙腈(1.67g,6.32mmol)，为淡黄色油状物，不纯。将该物质不经进一步纯化即用于下一步。
啶-3-甲酰胺
4.4Hz,4H),3.84(d,J＝10.8Hz,1H),3.76(d,J＝10.8Hz,1H),2.94(t,J＝4.4Hz,4H),2.67-
2.57(m,2H),2.42-2.38(m,2H),1.85-1.71(m,2H),1.06(s,3H).LCMS(ESI):m/z＝447.2[M+H]+.
4.4Hz,4H),3.84(d,J＝11.2Hz,1H),3.75(d,J＝10.8Hz,1H),2.93(t,J＝4.4Hz,4H),2.67-
2.57(m,2H),2.42-2.38(m,2H),1.85-1.71(m,2H),1.06(s,3H).LCMS(ESI):m/z＝447.2[M+H]+.
0.1mmol)。将混合物在95℃在氮气下搅拌16h，浓缩。通过柱色谱法(硅胶:洗脱梯度:0-10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到5-乙酰氧基-2-(溴甲基)-4-硝基-苯甲酸甲酯
(270mg,74％)，为淡黄色油状物。
醇(WO2014/074675,197mg,1.6mmol)。将混合物在75℃在氮气下搅拌2h，浓缩。通过柱色谱法(硅胶:100-200目,洗脱梯度:0-3％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到(R)-2-(2-
氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-羟基-5-硝基异二氢吲哚-1-酮(180mg,74％)，为橙色固体。
(343mg,1.3mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(264mg,1.3mmol)。将混合物在0℃搅拌20min，加热至110℃，搅拌16h。浓缩混合物，通过柱色谱法(硅胶:100-200目,洗脱梯度:0-10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到(R)-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-
6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-5-硝基异二氢吲哚-1-酮(100mg,59％)，为淡黄色油状物。LCMS(ESI):m/z＝393.1[M+H]+.
(71.2mg,1.3mmol)和氯化铵(68.2mg,1.3mmol)。将混合物在80℃在氮气下搅拌2h，过滤，浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(30mL)，再次过滤，浓缩，得到粗品(R)-5-氨基-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)异二氢吲哚-1-酮(90mg,97％)，为淡+
黄色油状物。LCMS(ESI):m/z＝363.1[M+H] .
在吡啶(5mL)中的混合物在16℃搅拌16h，浓缩。将残余物首先通过柱色谱法(硅胶:100-200目,洗脱梯度:0-5％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，然后通过制备型薄层色谱法(7％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-
基)甲氧基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(79.0mg,61％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),9.40-9.35(m,1H),8.72(s,1H),8.71(s,
1H),8.20-8.15(m,1H),7.89(s,1H),7.68(s,1H),7.46(s,1H),7.36(dd,J＝7.2,4.4Hz,
1H),5.20(s,2H),4.94(s,1H),4.56-4.38(m,3H),4.01-3.89(m,4H；包括a(s,3H)在3.89),
3.75-3.65(m,1H),1.19,1.18(s,各3H).LCMS(ESI):m/z＝508.2[M+H]+.
0.370mmol)。将混合物在80℃在CO下(50psi)搅拌16h。浓缩反应混合物，通过柱色谱法(硅胶:100-200目,洗脱梯度:0-5％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到5-(环丙氧基)-
2-甲基-4-硝基-苯甲酸乙酯(400mg,1.51mmol,41％收率)，为黄色固体。
2-5％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到2-(溴甲基)-5-(环丙氧基)-4-硝基-苯甲酸乙酯(230mg,0.67mmol,59.1％收率)，为淡黄色固体。
胺。
2.02(m,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H),1.20-1.17(m,2H),0.84-0.82(m,2H).LCMS(ESI):m/z
＝376.4[M+H]+.
0.15mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和水(6mL)中的溶液中加入[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺
酰基氧基-钯、二-叔丁基-[2-[2,4-二异丙基-6-(1-甲基乙基)苯基]苯基]膦(115mg,
0.15mmol)和六氰合铁酸(II)钾三水合物(potassium hexacyanoferrate(II)trihydrate)(306mg,0.73mmol)。将反应混合物在氮气下在130℃在微波条件下搅拌2h，浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱梯度:0-10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到5-氰基-2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)苯甲酸甲酯(400mg,82％)，为黄色固体。MS(ESI):m/z＝336[M+H]+.
m/z＝415[M+H]+.
1
43％)，为白色固体。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.43(d,J＝6.8Hz,1H),8.89-
8.85(m,1H),8.79(s,1H),8.74(s,1H),8.16(s,1H),7.38(dd,J＝6.8,4.8Hz,1H),4.96(s,
1H),4.77-4.61(m,2H),4.53-4.39(m,1H),4.02-3.88(m,1H),3.76-3.69(m,1H),1.18(s,
3H),1.17(s,3H).LCMS(ESI):m/z＝445.0[M+Na]+.
41％收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝7.2Hz,1H),7.82(d,J＝
11.6Hz,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),2.63(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H).
100℃在氮气下搅拌16h。将反应浓缩至干，通过闪式柱色谱法(洗脱液20％乙酸乙酯:石油醚)纯化粗应，得到2-(溴甲基)-5-氟-4-硝基-苯甲酸乙酯(110mg,41％收率)，为黄色油状
1
物。HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝6.4Hz,1H),7.90(d,J＝10.8Hz,1H),4.92(s,2H),
4.50(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H).
074675,209mg,1.72mmol)。将混合物在60℃搅拌4h。浓缩混合物，通过闪式柱色谱法(洗脱梯度:50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到6-氟-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-
5-硝基-异二氢吲哚-1-酮(300mg,1.0mmol,63.7％收率)，为黄色固体。
89％收率)，为黄色固体。
a]嘧啶-3-甲酰胺(55mg,0.097mmol,74％收率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.91(s,1H),9.42-9.40(m,1H),8.96(s,1H),8.75(s,1H),8.73(s,1H),7.56(s,1H),7.46-7.43
(m,1H),4.91(s,1H),4.59-4.37(m,3H),4.01-3.87(m,1H),3.75-3.65(m,5H),3.33-3.30
(m,4H),3.05-3.02(m,2H),2.82-2.76(m,2H),2.33(m,1H),1.92-1.83(m,4H),1.19-1.18
(m,6H).
(60.0mg,0.1mmol)和氢氧化铵(5.0mL,138mmol)。将混合物在50℃搅拌10h，浓缩。通过制备型薄层色谱法(洗脱梯度:6％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到5-氨基-N-[6-(二甲基氨基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(38.0mg,66％)，为白色固体。LCMS(ESI):m/z＝456.0[M+H]+.
体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.61(s,1H),8.73(d,J＝7.6Hz,1H),8.71(s,1H),8.66(s,
1H),8.14(s,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(s,1H),4.62-4.43(m,3H),4.25-4.12(m,
1H),3.74-3.64(m,1H),2.82(s,6H),2.53(s,1H),2.37(s,3H),1.34-1.32(m,6H).LCMS
(ESI):m/z＝498.2[M+H]+.
0.02mmol)。将混合物在80℃在CO下(40psi)搅拌16h，浓缩。通过制备型薄层色谱法(洗脱梯度:5％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到3-[[6-(二甲基氨基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]氨基甲酰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸甲
酯(66.0mg,63％)，为黄色固体。LCMS(ESI):m/z＝499.2[M+H]+.
0.2mmol)、环丙胺(26.1mg,0.5mmol)和甲醇(5mL)。将混合物在100℃搅拌18h，再加入环丙胺(131mg,2.3mmol)。在100℃再搅拌7h后，浓缩反应混合物，通过制备型薄层色谱法(洗脱梯度:5％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到N5-环丙基-N3-[6-(二甲基氨基)-2-[(2R)-2-
氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二甲酰胺
(60.4mg,74％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.30(s,1H),8.97(d,J＝7.2Hz,
1H),8.88(s,1H),8.70(s,1H),8.07(s,1H),7.97(d,J＝7.2Hz,1H),7.71(s,1H),4.65-4.46(m,3H),4.26-4.13(m,1H),3.76-3.66(m,1H),2.92-2.86(m,1H),2.84(s,6H),2.41(s,1H),
1.35-1.33(m,6H),1.03-0.98(m,2H),0.76-0.72(m,2H).LCMS(ESI):m/z＝524.2[M+H]+.
diboron)(2.8g,11.1mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(542mg,0.74mmol)和乙酸钾(2.18g,22.2mmol)，在80℃搅拌24h。将反应冷却至25℃，用2M盐酸水溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。浓缩合并的有机相。将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)，用2M NaOH水溶液萃取。用盐酸酸化水层，用EtOAc萃取2次。用硫酸镁干燥合并的有机相，真空浓缩，得到所需产物，为黄色固体(1.7g,98％)。LCMS(ESI):m/z＝236[M+H]+.
LCMS(ESI):m/z＝208[M+H]+.
(500mg,1.48mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(676mg,1.78mmol)和三乙胺(0.82mL,5.93mmol)。将混合物在60℃搅拌12h，浓缩，得到粗产物，将其直接用于下一步。LCMS(ESI):m/z＝527[M+H]+.
(7.5mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(289mg,1.42mmol)。将混合物在25℃搅拌2h，浓缩。通过反相色谱法(乙腈25-45/0.1％HCl水溶液)纯化残余物，得到所需产物，为白色固体(230mg,32％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),10.72(s,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,
1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.75(s,1H),8.59(s,1H),7.58(s,1H),4.93(s,1H),4.61-4.46(m,3H),4.38-3.98(m,1H),3.91-3.87(m,4H),3.70–3.60(m,1H),2.95-2.90(m,4H),1.19-
1.18(m,6H).LCMS(ESI):m/z＝499.2[M+H]+.
1
体。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),9.40(d,J＝4.0Hz,1H),8.87(d,J＝4.0Hz,1H),
8.73(s,1H),7.37(s,2H),6.27-5.97(m,1H),4.94(s,1H),4.68(s,1H),4.55-4.49(m,2H),
4.39-4.37(m,1H),3.96-3.90(m,1H),3.71-3.68(m,1H),2.93-2.90(m,2H),2.78-2.73(m,
2H),2.71(s,1H),2.54(s,1H),2.08-2.06(m,2H),2.84-1.82(m,2H),1.18(d,J＝4.0Hz,
6H).MS(ESI):m/z＝561.3[M+1]+.
0.72mmol)和氯化铵(38.7mg,0.72mmol)。将混合物在80℃在氮气下搅拌8h，过滤，浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(30mL)，再次过滤，浓缩，得到粗品5-氨基-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)异二氢吲哚-1-酮(43.0mg,85％收率)，为黄色固体。
LCMS(ESI):m/z＝351.2[M+H]+.
3-羰基氯(33mg,0.18mmol)。将混合物在25℃搅拌24h，浓缩。通过柱色谱法(硅胶:100-200目,洗脱梯度:0-2％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-6-(2,2,2-三氟乙氧基)异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲
酰胺(50mg,80％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.77(s,1H),8.94(s,1H),
8.85(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),8.78(s,1H),8.74(dd,J＝4.0,1.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.10
(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),4.65-4.46(m,5H),4.25-4.14(m,1H),3.75-3.65(m,1H),2.32(s,
1H),1.35(s,3H),1.33(s,3H).LCMS(ESI):m/z＝496.1[M+H]+.
0.5mmol)和氯化锌(28.3mg,0.2mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在60℃搅拌1h。将反应混合物冷却至16℃，加入氰基硼氢化钠(13.1mg,0.2mmol)。将混合物加热至60℃达另外3.5h，然后将其用水(2mL)淬灭，浓缩。通过柱色谱法(硅胶:100-200目,洗脱梯度:0-20％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，然后通过SFC(柱:AS(250mm*30mm,5um)；条件:0.1％NH3/H2O
MeOH；流速:50mL/min)进一步纯化，得到N-[6-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(28.5mg,
51％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.83(s,1H),9.41-9.39(m,1H),8.93(s,
1H),8.74(s,1H),7.54(s,1H),7.43-7.40(m,1H),4.92(s,1H),4.58-4.37(m,3H),4.00-
3.87(m,1H),3.72-3.68(m,1H),3.00-2.80(m,5H),2.70-2.52(t,4H),2.10-1.95(m,2H),
1.84-1.81(m,2H),1.68-1.67(m,2H),1.20-1.10(m,6H).LCMS(ESI):m/z＝536.1[M+H]+.
0.29mmol)，将混合物在80℃搅拌6h。浓缩混合物，通过制备型薄层色谱法(9％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到N-[6-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(26mg,50％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.15(d,J＝5.6Hz,1H),8.91(d,J＝2.8Hz,1H),
8.75(s,1H),8.71(s,1H),7.74(s,1H),7.33-7.30(m,1H),4.67-4.46(m,3H),4.20-4.06(m,
1H),3.82-3.75(m,1H),3.08–2.93(m,8H),2.48-2.46(m,2H),1.31(s,6H),1.02-0.96(m,
1H),0.63-0.58(m,2H),0.25-0.21(m,2H).LCMS(ESI):m/z＝536.1[M+H]+.
基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(66mg,88％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.95(s,1H),8.89-8.83(m,3H),8.73-8.72(m,1H),7.70(s,1H),7.12(dd,J＝4.0,7.2Hz,
1H),4.65-4.46(m,3H),4.25-4.00(m,5H),3.74-3.63(m,1H),3.02(s,4H),2.39(s,1H),
1.84-1.79(m,1H),1.34-1.33(m,6H),1.09-1.06(m,2H),0.87-0.82(m,2H).MS(ESI):m/z＝
550.1[M+H]+.
2.77mmol)。将反应在80℃搅拌2h，过滤，浓缩。将残余物用乙酸乙酯(100mL)吸收，用盐水(40mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到5-氨基-6-溴-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]异二氢吲哚-1-酮(170mg,92.7％)，为黄色固体。
1.36mmol)在无水1,2-二甲氧基乙烷(2mL)中的溶液，然后加入三(三甲基硅烷基)硅烷
(338mg,1.36mmol)。用氮气将得到的混合物吹扫5min。向第二个小瓶中加入氯化镍(ii)二甘醇二甲醚复合物(16.7mg,0.09mmol)、4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶(4,4’-di-tert-butyl-2,2’-dipyridyl)(24.31mg,0.09mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(2mL)，用氮气吹扫
5min。这导致形成绿色活性Ni催化剂溶液。通过注射器将催化剂溶液转入第一个小瓶。再用氮气将得到的混合物吹扫2min，在15℃在氮气和冷风扇下搅拌，用34W蓝LED照射16h。过滤反应，浓缩。通过制备型薄层色谱法(用洗脱乙酸乙酯)纯化残余物，得到5-氨基-2-[(2R)-
2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(氧杂环丁烷-3-基)异二氢吲哚-1-酮(30mg,21.5％)，为白色固体。LCMS(ESI):m/z＝309.1[M+H]+.
(30.0mg,0.10mmol)。将反应混合物在50℃搅拌16h，浓缩。通过闪式柱色谱法(洗脱梯度:
3％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-
(氧杂环丁烷-3-基)-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(30.8mg,
1
66％)，为黄色固体。H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.66(s,1H),8.92-8.83(m,2H),8.79(s,1H),
8.49(s,1H),7.92(s,1H),7.15(dd,J＝6.8,4.4Hz,1H),5.22-5.14(m,2H),5.02-4.94(m,
2H),4.88-4.77(m,1H),4.70-4.46(m,3H),4.31-4.14(m,1H),3.73-3.67(m,1H),2.39(s,
1H),1.35(s,3H),1.33(s,3H).LCMS(ESI):m/z＝454.1[M+H]+.
0.4mmol)。将混合物在75℃在氮气下搅拌16h，浓缩。通过柱色谱法(洗脱梯度:0-2％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到5-溴-2-(溴甲基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(730mg,52％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.33(s,1H),7.94(s,1H),4.90(s,2H),4.01(s,3H).[1082] 步骤B.(R)-6-溴-2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-5-硝基异二氢吲哚-1-酮
(WO2014/074675,501mg,4.1mmol)。将混合物在75℃在氮气下搅拌2h，浓缩。通过柱色谱法(洗脱梯度:0-3％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到6-溴-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-5-硝基-异二氢吲哚-1-酮(680mg,91％)，为淡黄色固体。
1.6mmol)在甲醇(25mL)中的混合物在70℃在CO下(15psi)搅拌16h，浓缩。通过柱色谱法(洗脱梯度:0-2％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到6-氨基-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-3-氧代-异二氢吲哚-5-甲酸甲酯(120mg,24％)，为棕色固体。LCMS(ESI):m/z＝
311.0[M+H]+.
的乙醚溶液；1.0mL,3.0mmol)。将混合物在18℃在氮气气氛下搅拌6h。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，浓缩，通过制备型薄层色谱法(洗脱梯度:9％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到5-氨基-2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)异二氢吲哚-1-酮(62mg,69％)，为淡黄色油状物。
LCMS(ESI):m/z＝311.1[M+H]+.步骤E.(R)-N-(2-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基
丙烷-2-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
3-羰基氯(54.4mg,0.3mmol)。将混合物在18℃搅拌2h，浓缩。通过柱色谱法(洗脱梯度:0-
6％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-
(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
(68.3mg,74％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.10(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),8.82(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),8.68(s,1H),8.40(s,1H),7.84(s,1H),7.24(dd,J＝7.2,4.0Hz,
1H),4.69-4.45(m,3H),4.19-4.06(m,1H),3.82-3.72(m,1H),1.71(s,6H),1.30(s,6H)
.LCMS(ESI):m/z＝478.1[M+Na]+.
4.5mmol)和环戊基(二苯基)膦；二氯钯；铁(134mg,0.180mmol)合并在1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)中。将反应混合物在80℃在氮气下搅拌3h。用水(20mL)稀释混合物，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法(溶剂梯度:0-50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到4-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-硝基-3-氧代-异二氢吲哚-5-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
+
(700mg,1.51mmol,83.9％收率)，为黄色固体。LCMS:m/z＝486.1[M+H] .
1.1mmol)在甲醇(4mL)中的混合物在60℃在氮气下搅拌2h。在20℃加入氰基硼氢化钠
(69.2mg,1.1mmol)。将反应混合物搅拌16h。浓缩混合物，通过闪式色谱法(溶剂梯度:0-
10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-5-硝
基-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]异二氢吲哚-1-酮(200mg,
0.48mmol,86.6％收率)，为棕色固体。MS:m/z＝420[M+H]+.
哚-1-酮(60mg,0.15mmol,64.3％收率)，为白色油状物。LCMS:m/z＝392.1[M+H]+.
吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(40mg,0.07mmol,48.6％收率)，为白色固体。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ10.02(s,1H),8.91(d,J＝6.8Hz,1H),8.82(s,1H),8.73(d,J＝4.2Hz,
1H),8.57(s,1H),7.84(s,1H),7.15(d d,J＝4.2,6.8Hz,1H),4.70(d,J＝6.4Hz,4H),4.67-
4.45(m,3H),4.29-4.14(m,1H),3.67(m,1H),3.59-3.51(m,1H),3.11-3.02(m,1H),2.97(m,
2H),2.45(s,1H),2.09-1.93(m,6H),1.34(d,J＝7.6Hz,6H).LCMS(ESI):m/z＝537.1[M+H]+.[1110] 实施例150.N-[2-[(2R)-2-氟-3-羟基-3-甲基-丁基]-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-
3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),9.40(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H),9.02-8.97(m,1H),
8.73(s,1H),8.71(s,1H),7.44(s,1H),7.37(dd,J＝4.2,6.8Hz,1H),5.86(m,1H),5.75(s,
1H),4.93(s,1H),4.66-4.35(m,7H),4.02-3.86(m,1H),3.76-3.62(m,2H),3.06(m,2H),
2.68-2.58(m,2H),2.32(s,1H),1.18(m,6H).LCMS:m/z＝535.1[M+H]+.
12h，浓缩。通过柱色谱法(洗脱梯度:12％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到7-溴-
6-(二甲基氨基)-2-异丙基-5-硝基-异二氢吲哚-1-酮(300mg,46.2％)，为黄色固体。
1’-联苯基)]钯(II)(11mg,0.01mmol)、碳酸钠(31mg,0.29mmol)、7-溴-6-(二甲基氨基)-2-异丙基-5-硝基-异二氢吲哚-1-酮(50mg,0.15mmol)和2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基联苯(14mg,0.03mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的混合物在120℃在微波中在氮
气下搅拌50min。合并同一反应的三个批次，过滤。浓缩滤液，通过制备型薄层色谱法(洗脱梯度:50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，得到6-(二甲基氨基)-7-(羟基甲基)-2-异丙基-
5-硝基-异二氢吲哚-1-酮(22mg,17％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),
5.95-5.92(m,1H),5.03(d,J＝8.0Hz,2H),4.69-4.62(m,1H),4.39(s,2H),2.82(s,3H),
2.80(s,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H).
2-异丙基-异二氢吲哚-1-酮(26mg,96％)，为白色固体。
30℃搅拌12h。用甲醇(1mL)淬灭混合物，过滤。浓缩滤液，通过制备型薄层色谱法(洗脱梯度:10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到N-[6-(二甲基氨基)-7-(羟基甲基)-2-异丙基-1-氧代-异二氢吲哚-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(19mg,48％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.63(s,1H),8.86-8.75(m,4H),7.09(dd,J＝6.8,4.0Hz,1H),6.35(t,J＝7.6Hz,1H),4.99(d,J＝7.6Hz,2H),4.67-4.60(m,1H),4.37(s,2H),2.99(s,6H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS(ESI):m/z＝409.1[M+H]+.
(400MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),7.80(s,1H),7.61(s,1H),4.37(q,J＝6.8Hz,2H),4.08(s,
2H),3.85(t,J＝4.4Hz,4H),3.10(t,J＝4.4Hz,4H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
30min。将反应混合物浓缩至干，通过制备型薄层色谱法(洗脱液50％乙酸乙酯:石油醚)纯化，得到2-甲基-7-吗啉代-6-硝基-异喹啉-1-酮(60mg,33％收率)，为红色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.83(s,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.47(d,J＝7.6Hz,1H),
3.86(t,J＝4.4Hz,4H),3.63(s,3H),3.12(t,J＝4.4Hz,4H).
(400MHz,CDCl3)δ10.91(s,1H),8.90-8.80(m,4H),8.24(s,1H),7.12(dd,J＝7.2,4.0Hz,
1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.53(d,J＝7.2Hz,1H),4.07-3.98(m,4H),3.60(s,3H),3.13-
3.02(m,4H).LCMS(ESI):m/z＝405.2[M+H]+.
LCMS(ESI):m/z＝225.0[M+H]+.
17.82mmol)。将混合物在60℃在氮气下搅拌2h，浓缩。通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到4-[4-溴-5-(2-溴乙氧基)-2-硝基-苯基]吗啉
(1.6g,66％)，为黄色油状物。LCMS(ESI):m/z＝408.9[M+H]+.
2h，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用盐水(50mL×3)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-40％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到乙硫羟酸S-[2-(2-溴-5-吗啉代-4-硝基-苯氧基)乙基]酯(1.2g,76％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),6.67(s,1H),4.22(t,J＝6.8Hz,2H),3.89-
3.87(m,4H),3.31(t,J＝6.8Hz,2H),3.13-3.11(m,4H),2.41(s,3H).
3.54mmol)。将混合物在80℃在氮气下搅拌2h，过滤。浓缩滤液，通过闪式色谱法(洗脱梯度:
0-10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，得到7-吗啉代-2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-6-胺(135mg,76％)，为黄色固体。LCMS(ESI):m/z＝252.9[M+H]+.
25℃搅拌16h，浓缩。通过制备型薄层色谱法(洗脱梯度:10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到N-(7-吗啉代-2,3-二氢-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-
3-甲酰胺(50.0mg,23％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.39-9.37(m,1H),8.96-8.95(m,1H),8.69(s,1H),8.24(s,1H),7.35(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),6.78(s,
1H),4.34(d,J＝4.8Hz,2H),3.85-3.82(m,4H),3.18(d,J＝4.8Hz,2H),2.81(t,J＝4.4Hz,
4H).LCMS(ESI):m/z＝398.1[M+H]+.
30min。在0℃用饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。用盐水
(100mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到1-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-丙烷-2-醇(38g,
100％)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.17(m,1H),6.85-6.75(m,2H),
2.77(s,2H),1.23(s,6H).
6-氟-2,2-二甲基-3H-苯并噻吩(2.65g,56％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.08-7.02(m,1H),6.85(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.67(dt,J＝6.4,2.4Hz,1H),3.04(s,2H),
1.55(s,6H).
6H).
1
物。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),6.89(s,1H),3.86-3.83(m,4H),3.09(s,2H),3.04-
3.01(m,4H),1.58(s,6H).LCMS(ESI):m/z＝294.9[M+H]+.
浓缩反应，用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法(洗脱梯度:50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-1-氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡唑并[1,
5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,47％)，为黄色固体。LCMS(ESI):m/z＝426.0[M+H]+.通过手性制备型SFC拆分该混合物，得到(R)-N-(2,2-二甲基-6-吗啉代-1-氧化-2,3-二氢苯并[b]噻
吩-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(20mg,40％；RT＝3.916min)和(S)-N-(2,2-二甲
基-6-吗啉代-1-氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(19mg,
38％；RT＝4.990min)，为黄色固体。任意指定绝对立体化学。
4.4Hz,1H),4.00(t,J＝4.4Hz,4H),3.55(d,J＝16.0Hz,1H),3.05-2.96(m,5H),1.55(s,
+
3H),1.35(s,3H).LCMS(ESI):m/z＝426.0[M+H] .
4.0Hz,1H),3.99(t,J＝4.4Hz,4H),3.55(d,J＝16.0Hz,1H),3.03-2.94(m,5H),1.54(s,
+
3H),1.34(s,3H).LCMS(ESI):m/z＝426.0[M+H] .
(20mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法(洗脱梯度:50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到N-茚满-5-基乙酰胺(3.40g,92％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(s,1H),7.22(br s,1H),7.14(s,2H),2.90-2.83(m,4H),2.15(s,
3H),2.06(五重峰,J＝7.6Hz,2H).
用盐水(50mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-5％在二氯甲烷中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到N-(6-溴-1-氧代-茚满-5-基)乙酰胺(400mg,38％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),7.94(s,1H),7.91(br s,
1H),3.13-3.09(m,2H),2.73-2.69(m,2H),2.30(s,3H).
30min。在26℃历时15min将得到的泡沫状混悬液分份加入到剧烈搅拌的铜(1.3g,
21.0mmol)和亚硝酸钠(4.6g,66.4mmol)在水(8mL)中的混合物中。在添加期间，通过添加少量乙醚破碎过量的泡沫。再搅拌30min后，用水(8mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(20mL×
4)萃取。用盐水(8mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到6-溴-5-硝基-茚满-1-酮
(320mg,28％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.78(s,1H),3.16-3.11(m,2H),2.78-2.73(m,2H).
(30mL×2)萃取混合物，用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过制备型薄层色谱(洗脱梯度:10％在石油醚中的乙酸乙酯)法纯化残余物，得到6-溴-2,2-二甲基-5-硝基-茚满-1-酮(260mg,23％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,
1H),7.80(s,1H),3.04(s,2H),1.28(s,6H).
2.11mmol)。将混合物在110℃搅拌16h，然后将其用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。用盐水(15mL×2)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法(洗脱梯度:0-10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到6-(二甲基氨基)-2,2-二甲基-5-硝基-茚满-1-酮(60mg,34％)，为黄色固体。LCMS(ESI):m/z＝248.9[M+H]+.
m/z＝221.0[M+H]+.
5-a]嘧啶-3-甲酰胺
(18mg,45％；RT＝5.208min)和N-[(1S)-6-(二甲基氨基)-1-羟基-2,2-二甲基-茚满-5-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(19mg,48％；RT＝6.678min)，为黄色固体，具有任意指定的绝对立体化学。
4.0Hz,1H),4.66(d,J＝5.2Hz,1H),2.83-2.64(m,8H),1.19(s,3H),1.07(s,3H).LCMS
(ESI):m/z＝366.1[M+H]+.
4.0Hz,1H),4.66(d,J＝6.8Hz,1H),2.82-2.66(m,8H),1.20(s,3H),1.07(s,3H).LCMS
(ESI):m/z＝366.0[M+H]+.
IRAK1构建体是内部产生的，包含IRAK1残基Arg194至Ser712，其后是NH2端His6标签和谷胱甘肽S-转移酶的编码序列。
类似地优化IRAK1活性，得到最终的测定条件1.5nM IRAK1；62.5uM ATP；5uM MgCl2和
62.5uM IRAK1肽，在反应缓冲液中60min。
642um和83.2uM的IRAK4和IRAK1的ATP Km值计算化合物Ki值。表14提供了本发明的代表性化合物的IRAK4 Ki值。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 治疗炎症、自身免疫性疾病和疼痛的方法 | 2020-05-13 | 284 |
| 自身免疫性疾病的诊断和治疗 | 2020-05-12 | 25 |
| 预防与治疗自身免疫性疾病的物质 | 2020-05-12 | 967 |
| 治疗自身免疫性疾病的组合物和方法 | 2020-05-12 | 957 |
| 一种自身免疫性疾病诊断试剂盒和应用 | 2020-05-12 | 0 |
| 人类细胞因子CCDC134在自身免疫性疾病中的应用 | 2020-05-13 | 594 |
| 防治自身免疫性疾病的化合物及其用途 | 2020-05-13 | 112 |
| 用于自身免疫性疾病的诊断及治疗的肽 | 2020-05-13 | 797 |
| 自身免疫性疾病相关的microRNA及其应用 | 2020-05-11 | 168 |
| 谷蛋白引起的自身免疫性疾病的诊断 | 2020-05-12 | 841 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
