杂环衍生物及其用途
阅读：20发布：2022-03-04
专利汇可以提供杂环衍生物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且式(I)所表示的杂环衍 生物 或其药学上可接受的盐或立体异构体，其对STAT3蛋白的激活具有抑制作用，并且可用于 预防 或 治疗 与STAT3蛋白的激活关联的 疾病 。，下面是杂环衍生物及其用途专利的具体信息内容。
1.一种化合物，选自式(I)所表示的杂环衍生物，及其药学上可接受的盐和立体异构体：
其中：
A是饱和或不饱和的C3-10碳环或5元至10元杂环；
B是苯环或5元至12元杂环；
C是苯环、5元至12元杂环或C3-6碳环；
Y是-C(＝O)-，其与X2或X5连接；
X1是-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(W1)-；
X2是碳原子，其与Y连接；或-N＝、-NH-、-C(W2)＝或-CH(W2)-，其不与Y连接；
X3和X4各自独立地是碳或氮原子；
X5是碳原子，其与Y连接；或-CH＝，其不与Y连接；
其中包含X1至X5的5元环是芳香族的或非芳香族的；
W是氢、卤素、C1-6烷基或5元或6元杂环基-C1-3烷基；
W1是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或5元至8元杂环基-C1-4烷基；
W2是氢、卤素、C1-6烷基或5元至8元杂环基-C1-4烷基；
L是-(CR9R10)m-、-O-、-(CR9R10)m-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-或C3-7亚环烷基，其中m是1至3的整数，并且R9和R10各自独立地是氢、羟基、卤素或C1-6烷基；
R1是硝基、氨基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷氧基，或以下结构式i)至iv)中的任何一个：
R2是氢、卤素、硝基、氨基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基或5元或6元杂环烷基；
R3是氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C2-8炔基、C6-10芳基、卤代C6-10芳基、5元至10元杂环基或5元至10元杂环基羰基，其中杂环基部分任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基羰基；
R4是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、氧代、氨基磺酰基、磺酰氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C3-8环烷基-氧基、C2-8炔基、C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基、二C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基-C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、5元至10元杂环基、5元至10元杂环基-C1-6烷基、5元至10元杂环基-C1-6烷氧基或5元至10元杂环基-氧基，其中杂环基部分任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、二C1-3烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-3烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基和未取代的或C1-6烷基取代的5元至
10元杂环基；
R5是氢、C1-6烷基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基C1-6烷基或
5元至10元杂环基C1-6烷基，或与R6联合以形成C3-4亚烷基；
R6是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C2-7烯基、氨基、氨基C1-6烷基、C3-7环烷基、5元至10元杂环基或5元至10元杂环基-C1-6烷基，或与R5联合以形成C3-4亚烷基，其中氨基部分任选地被一个或两个选自羟基或C1-6烷基的取代基取代，并且杂环基部分任选地被一个至四个选自氧代、C1-6烷基和C1-6烷基羰基的取代基取代；
R7和R8各自独立地是氢或C1-6烷基；
p是1，q是0或1；
r是0至3的整数，并且当r是2或更高时，R3部分是相同的或不同的；并且
s是0至3的整数，并且当s是2或更高时，R4部分是相同的或不同的；
所有所述杂环或杂环基部分各自独立地具有饱和或不饱和的单环或多环，并且含有一个至三个选自N、O或S的杂原子；并且
所有所述芳基部分各自独立地具有芳香族单环或多环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A是饱和或不饱和的C3-10碳环或含有一个至三个选自N、O或S的杂原子的5元至10元杂环；
B是苯环或含有一个至三个N原子的5元至12元杂环；
C是苯环或含有一个至三个选自N、O或S的杂原子的5元至12元杂环；
Y是-C(＝O)-，其与X5连接；
X1是-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(W1)-；
X2是-N＝、-C(W2)＝或-CH(W2)-，其不与Y连接；
X3和X4是碳原子；
X5是碳原子，其与Y连接；
其中包含X1至X5的5元环是芳香族的或非芳香族的；
W是氢、卤素或C1-6烷基；
W1是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或含有一个或两个选自N或O的杂原子的5元至8元杂环烷基-C1-4烷基；
W2是氢、C1-6烷基或含有一个或两个选自N或O的杂原子的5元至8元杂环烷基-C1-4烷基；
L是-(CR9R10)m-、-O-、-(CR9R10)m-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-或C3-7亚环烷基，其中m是1至3的整数，并且R9和R10各自独立地是氢、羟基、卤素或C1-6烷基；
R1是硝基、氨基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷氧基，或以下结构式i)至iv)中的任何一个：
R2是氢、卤素、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C1-6烷基磺酰基；
R3是氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C2-8炔基、C6-10芳基、含有一个或两个选自N或S的杂原子的5元至10元杂芳基、含有一个或两个选自N或O的杂原子的5元至10元杂环烷基，或含有一个或两个选自N或O的杂原子的5元至10元杂环烷基-羰基；
R4是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、氧代、氨基磺酰基、磺酰氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C3-8环烷基-氧基、C2-8炔基、C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基-C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、含有一个或两个选自N或O的杂原子的5元至10元杂环基-C1-6烷基、含有一个或两个选自N或O的杂原子的5元至10元杂环基-C1-6烷氧基，或含有一个或两个选自N或O的杂原子的5元至10元杂环基-氧基，其中杂环基部分任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自羟基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基和含有一个或两个选自N、O或S的杂原子的未取代的或C1-6烷基取代的5元至10元杂环基；
R5是氢、C1-6烷基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基，或含有一个至三个选自N、O或S的杂原子的5元至10元杂环烷基-C1-6烷基；
R6是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C2-7烯基、氨基、氨基C1-6烷基、C3-7环烷基、含有一个至三个选自N、O或S的杂原子的5元至10元杂环基，或含有一个至三个选自N、O或S的杂原子的5元至10元杂环基C1-6烷基，其中氨基部分任选地被一个或两个选自羟基或C1-6烷基的取代基取代，并且杂环基部分任选地被一个至四个选自C1-6烷基和C1-6烷基羰基的取代基取代；
R7和R8各自独立地是氢或C1-6烷基；
p是1，并且q是0或1；
r是0至3的整数，并且当r是2或更高时，R3部分是相同的或不同的；并且
s是0至3的整数，并且当s是2或更高时，R4部分是相同的或不同的；
所有所述杂环或杂环基部分各自独立地具有饱和或不饱和的单环或多环；
所有所述杂环烷基部分各自独立地具有饱和的单环或多环；并且
所有所述芳基或杂芳基部分各自独立地具有芳香族单环或多环。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中：
A是饱和或不饱和的C6碳环，或含有一个至三个N原子的6元杂环，
B是苯环或含有一个至三个N原子的5元至10元杂环，
C是苯环或含有一个至三个选自N、O或S的杂原子的5元至12元杂芳基，
L是-(CR9R10)m-、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-或C3-7亚环烷基，其中m是1至3的整数，并且R9和R10各自独立地是氢、羟基、卤素或C1-6烷基；并且R1是硝基、氨基，或以下结构式i)至iv)中的任何一个：
其中R5至R8与权利要求2中所定义的相同；
所有所述杂环部分各自独立地具有饱和或不饱和的单环或多环；并且
所述杂芳基部分具有芳香族单环或多环。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A是饱和或不饱和的C3-10碳环，或含有一个至三个选自N、O或S的杂原子的5元至10元杂环；
B是苯环或含有一个至三个N原子的9元至12元杂环；
C是苯环，或含有一个至三个选自N、O或S的杂原子的5元至10元杂环；
R3是氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C2-8炔基、含有一个至三个选自N、O或S的杂原子的5元至10元杂环基，或含有一个或两个选自N或O的杂原子的5元至10元杂环烷基-羰基，其中杂环基部分任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基羰基；并且
r是0或1；
所有所述杂环部分和杂环基部分各自独立地具有饱和或不饱和的单环或多环；并且所述杂环烷基部分具有饱和的单环或多环。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中A是饱和或不饱和的C6碳环，或含有一个至三个N原子的6元杂环。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中：
或 并且
R3与权利要求4中所定义的相同。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A是苯环或含有一个至三个N原子的6元杂环；
B是苯环，或含有一个至三个N原子的6元至10元杂环；
C是苯环、含有一个至三个选自N、O或S的杂原子的6元至10元杂环，或C5-6碳环；
Y是-C(＝O)-，其与X2或X5连接；
X1是-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(W1)-；
X2是碳原子，其与Y连接；或-NH-、-C(W2)＝或-CH(W2)-，其不与Y连接；
X3和X4各自独立地是碳或氮原子；
X5是碳原子，其与Y连接；或-CH＝，其不与Y连接；
其中包含X1至X5的5元环是芳香族的或非芳香族的；
W是氢、C1-3烷基，或含有一个或两个选自N或O的杂原子的5元或6元杂环烷基-C1-3烷基；
W1是氢、C1-3烷基、叔丁氧羰基，或含有一个或两个选自N或O的杂原子的5元或6元杂环烷基-C1-3烷基；
W2是氢、卤素或C1-3烷基；
L是-(CR9R10)m-、-O-、-S(＝O)2-、C3-6亚环烷基、-NH-、-N(C1-3烷基)-、-C(＝CH2)-或-C(＝O)-，其中m是1，并且R9和R10各自独立地是氢、卤素、羟基或C1-3烷基；
R1是以下结构式i)至iv)中的任何一个：
R2是氢、卤素、硝基、氨基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷基磺酰基，或含有一个或两个选自N或O的杂原子的5元或6元杂环烷基；
R3是氢、卤素、C1-3烷基羰基、氰基、氰基C1-3烷基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C2-3炔基、卤代C1-3烷氧基、氰基C1-3烷氧基、C1-6烷氧基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基、C1-3烷基氨基羰基、二C1-3烷基氨基羰基、苯基、卤代苯基、5元或6元杂环基或5元或6元杂环基-羰基，其中杂环基部分含有一个至三个选自N、O或S的杂原子并且任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基和叔丁氧羰基；
R4是氢、氧代、羟基、硝基、氰基、卤素、氨基磺酰基、氨基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基-C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基亚磺酰基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷基、氰基C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、氰基C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氨基甲酰基-C1-3烷氧基、C3-6环烷基-氧基、
5元至10元杂环基、5元至10元杂环基-氧基或5元至10元杂环基-C1-3烷基，其中杂环基部分含有一个至三个选自N、O或S的杂原子并且任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自羟基、氧代、C1-3烷基、叔丁基羰基、叔丁氧羰基、C1-3烷基磺酰基、二C1-3烷基磺酰基、二C1-3烷基氨基羰基、5元至6元杂环基和C1-6烷基-取代的5元至6元杂环基；
R5是氢、C1-3烷基、氨基甲酰基C1-3烷基、二C1-3烷基氨基-C1-3烷基或吗啉基-C1-3烷基，或与R6联合以形成C3-4亚烷基；
R6是C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C2-3烯基、氨基、氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、5元或6元杂环基，或5元或6元杂环基-C1-3烷基，或与R5联合以形成C3-4亚烷基，其中杂环基部分含有一个至三个选自N、O或S的杂原子并且任选地被一个至四个选自氧代、C1-3烷基和乙酰基的取代基取代，并且氨基部分是未取代的或被一个或两个选自羟基或C1-3烷基的取代基取代；
R7是氢或C1-3烷基；
R8是氢或C1-6烷基；
p是1，q是0或1；
r是0或1；并且
s是0至3的整数，并且当s是2或更高时，R4部分是相同的或不同的；
所有所述杂环和杂环基部分各自独立地具有饱和或不饱和的单环或双环。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中：
是 或 并且
R3与权利要求7中所定义的相同。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中：
m是1；并且
R9和R10各自独立地是卤素、羟基或C1-3烷基。
10.根据权利要求7所述的化合物，其中：
X1是-S-或-NH-；
X2是-CH＝，其不与Y连接；
X3和X4是碳原子；并且
R1是结构式i)。
11.一种化合物，其选自：
1)N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
2)6-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(2-苯基丙-2-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
3)N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4)N-(3-甲氧基-5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5)N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6)N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
7)N-(3-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
8)6-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
9)N-(3-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
10)N-(3-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
11)N-(3-(2-(2,4-二氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
12)N-(3-(2-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
13)N-(3-甲氧基-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
14)N-(3-溴-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
15)N-(3-溴-5-(2-(2,4-二氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
16)N-(3-溴-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
17)N-(3-(二氟甲氧基)-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
18)N-(3-(2-(3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯基)丙-2-基)-5-溴苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
19)N-(3-溴-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
20)N-(3-溴-5-(2-(3-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
21)N-(3-氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
22)N-(3-溴-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
23)N-(3-溴-5-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-
1H-吲哚-2-甲酰胺；
24)N-(3-氯-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
25)N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
26)N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
27)N-(3-(2-(2,4-二氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
28)N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
29)N-(3-(2-(2,4-二氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
30)N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
31)N-(3-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
32)N-(3-溴-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
33)N-(3-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
34)N-(3-甲氧基-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
35)N-(3-溴-5-(2-(2,4-二氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-
2-甲酰胺；
36)N-(3-溴-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
37)5-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)苯并[b]噻吩-
2-甲酰胺；
38)N-(3-(2-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
39)N-(3-(二氟甲氧基)-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
40)N-(3-氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
41)N-(3-(二氟甲氧基)-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
42)N-(3-氯-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
43)N-(3-(2-(3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯基)丙-2-基)-5-溴苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
44)N-(3-(2-(5-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2-氟苯基)丙-2-基)-5-溴苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
45)N-(3-(2-(3-((1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)苯基)丙-2-基)-5-溴苯基)-
5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
46)N-(3-溴-5-(2-(3-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
47)N-(3-溴-5-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
48)N-(3-溴-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
49)N-(3-溴-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
50)N-(3-溴-5-(2-(3-(吗啉基甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
51)N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-3-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
52)N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-3-甲基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
53)N-(3-溴-5-(3-(4-氟苯基)戊-3-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
54)N-(3-甲氧基-5-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)戊-3-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
55)N-(3-甲氧基-5-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)戊-3-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
56)N-(3-溴-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
57)N-(3-氯-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
58)N-(3-氯-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
59)N-(3-氯-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
60)N-(3-溴-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺；
61)N-(3-溴-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
62)N-(3-氯-5-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
63)N-(3-氟-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
64)N-(3-氯-5-(2-苯基丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
65)N-(3-氯-5-(2-(3-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
66)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)-4-吗啉基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
67)N-(3-氯-5-(2-(3-氟-5-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
68)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
69)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
70)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺；
71)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
72)N-(3-氯-5-(2-(3-异丁氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
73)N-(3-氯-5-(2-(3-丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
74)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺；
75)N-(3-(2-(3-(丁-2-炔-1-基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
76)N-(3-氯-5-(2-(3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯
基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
77)N-(3-氯-5-(2-(3-(氰基甲氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
78)N-(3-(2-(3-(烯丙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
79)N-(3-氯-5-(2-(3-环丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
80)N-(3-氯-5-(2-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-
5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
81)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
82)N-(3-氟-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
83)N-(3-氯-5-(2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
84)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-氟-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
85)N-(3-氟-5-(2-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-
5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
86)N-(3-氟-5-(2-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-
5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
87)N-(3-溴-5-(2-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-
5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
88)N-(3-氯-5-(2-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
89)N-(3-溴-5-(2-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-
5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
90)N-(3-氯-5-(2-(3-(2-吗啉基乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
91)N-(3-(2-(3-溴-5-异丙氧基苯基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
92)N-(3-氯-5-(2-(3-氯-5-异丙氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
93)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-4-氟-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
94)N-(3-氯-5-(2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
95)4-(3-(2-(3-氯-5-(5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰氨基)苯基)丙-2-基)-
5-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
96)N-(3-氯-5-(2-(3-(哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
97)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺；
98)N-(3-溴-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺；
99)N-(3-溴-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
100)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
101)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺；
102)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酰胺；
103)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(吗啉-4-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
104)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺；
105)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
106)N-(3-氯-5-(2-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-
2-甲酰胺；
107)N-(3-乙炔基-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
108)N-(3-乙炔基-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-
2-甲酰胺；
109)N-(3-(2-(2,4-二氟苯基)丙-2-基)-5-乙炔基苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
110)3-氯-N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
111)3-氯-N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
112)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲氧基-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
113)N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-7-甲氧基-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
114)N-(3-氯-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
115)N-(3-溴-5-(2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
116)4-(3-(2-(3-溴-5-(5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰氨基)苯基)丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
117)4-(3-(2-(3-溴-5-(6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯基)丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
118)N-(3-溴-5-(2-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
119)N-(3-溴-5-(2-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-
1H-吲哚-2-甲酰胺；
120)N-(3-(2-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙-2-基)-5-溴苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
121)N-(3-氯-5-(2-(3-((2-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-5-异丙氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
122)N-(3-溴-5-(2-(3-异丙氧基-5-(吗啉基甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
123)4-(3-(2-(3-溴-5-(5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰氨基)苯基)丙-2-
基)-5-异丙氧基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
124)N-(3-溴-5-(2-(3-异丙氧基-5-(哌嗪-1-基甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
125)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
126)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(吗啉基甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
127)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-((4-新戊酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
128)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
129)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-((4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
130)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
131)N-(3-氯-5-(2-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-异丙氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
132)N-(3-氯-5-(2-(3-((1,1-二氧化硫代吗啉基)甲基)-5-异丙氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
133)4-(3-(2-(3-氯-5-(5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰氨基)苯基)丙-2-
基)-5-异丙氧基苄基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
134)N-(3-(2-(3-((2-氧杂-7-氮杂螺[3,5]壬-7-基)甲基)-5-异丙氧基苯基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
135)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-((4-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
136)N-(3-氟-5-(2-(3-异丙氧基-5-((4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
137)N-(3-氟-5-(2-(3-异丙氧基-5-(吗啉基甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
138)N-(3-氯-5-(2-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
139)N-(3-溴-5-(2-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
140)N-(3-氟-5-(2-(3-(吗啉基甲基)-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)丙-2-基)苯
基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
141)N-(3-溴-5-(2-(3-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
142)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
143)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
144)N-(3-氯-5-(2-(3-(3-羟基-4-甲基哌嗪-1-基)-5-异丙氧基苯基)丙-2-基)苯
基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
145)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-吗啉基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
146)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(吡咯烷-1-基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
147)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
148)N-(6-氯-4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
149)N-(2-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
150)N-(4-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
151)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-2-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-甲酰胺；
152)N-(3-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
153)N-(3-氯-5-(2-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
154)N-(3-氯-5-(2-(2,4-二甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
155)N-(3-氯-5-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-
2-甲酰胺；
156)N-(3-氯-5-(2-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
157)N-(3-氯-5-(2-(4-(甲硫基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
158)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
159)N-(3-氯-5-(2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
160)N-(3-氯-5-(2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
161)N-(3-氯-5-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
162)N-(3-氯-5-(2-(3,4-二氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-
2-甲酰胺；
163)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-6-氟-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
164)N-(3-氯-5-(2-(哌啶-1-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
165)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(哌啶-1-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
166)N-(3-(2-(1H-吡咯-2-基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-
2-甲酰胺；
167)N-(3-(2-(1H-吡咯-3-基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-
2-甲酰胺；
168)N-(3-氯-5-(2-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
169)N-(3-氯-5-(2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
170)N-(3-氯-5-(2-(噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
171)N-(3-氯-5-(2-(噻吩-3-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
172)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
173)6-溴-N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
174)N-(3-氯-5-(2-(5-氯噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
175)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(5-氯噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
176)N-(3-氯-5-(2-(2-甲氧基噻吩-3-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
177)N-(3-氯-5-(2-(5-甲氧基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
178)N-(3-氯-5-(2-(5-甲基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
179)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(5-甲基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
180)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(5-异丙基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
181)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(4-甲基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
182)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
183)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
184)5-氯-N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
185)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-((2-甲氧基乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
186)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(5-氰基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
187)N-(3-氯-5-(2-(1-乙基-1H-吡咯-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
188)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-((2-羟基乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
189)N-(3-氯-5-(2-(嘧啶-2-基氧基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
190)N-(3-氯-5-(2-(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
191)N-(3-氯-5-(2-(吡啶-4-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
192)2-((3-溴-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基磷酸二氢酯；
193)2-((3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基磷酸二氢酯；
194)(2-((3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)氨基甲酸叔丁酯；
195)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((2-甲氧基乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
196)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(((四氢呋喃-3-基)甲基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
197)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
198)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(((四氢-
2H-吡喃-4-基)甲基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
199)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((3,5-二甲基异噁唑)-4-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
200)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((1-甲基-
1H-吡唑)-3-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
201)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((1-甲基-
1H-吡唑)-4-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
202)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(乙基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
203)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((1-甲基乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
204)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((四氢呋喃)-3-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
205)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃)-4-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
206)5-((1-乙酰基哌啶)-4-磺酰氨基)-N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
207)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(乙烯基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
208)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((2-(二甲基氨基)乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
209)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((2-吗啉基乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
210)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((2-(羟基(甲基)氨基)乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
211)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(1,1-二氧化-1,2-硫杂氮杂环己烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
212)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
213)N-(3-碘-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
214)3-碘-N-(3-碘-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
215)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-氟-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
216)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-氟-N-甲基-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
217)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-氟-5-(N-(2-吗啉基乙基)甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
218)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-氟-N-(2-吗啉基乙基)-5-(N-(2-吗啉基乙基)甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
219)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲基磺酰氨基)-6-氟苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
220)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
221)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
222)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺1,1-二氧化物；
223)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺1-氧化物；
224)N-(3-(2-(3-氰基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
225)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
226)6-硝基-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
227)5-硝基-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
228)3-甲基-5-硝基-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
229)N-(4'-氟-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-硝基二氢吲哚-2-甲酰胺；
230)6-硝基-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)二氢吲哚-2-甲酰胺；
231)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-硝基二氢吲哚-2-甲酰胺；
232)6-硝基-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
233)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺；
234)5-硝基-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺；
235)N-(4'-氟-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺；
236)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
237)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
238)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
239)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
240)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
241)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
242)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
243)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
244)N-(4'-氟-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
245)N-(5-乙酰基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
246)N-(4-(2,4-二氟苯基)-1H-吲唑-6-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
247)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
248)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
249)1-甲基-6-硝基-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
250)1-甲基-5-硝基-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
251)3-甲基-1-(2-吗啉基乙基)-5-硝基-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
252)1-(2-吗啉基乙基)-6-硝基-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
253)1-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
254)2-((2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-2-甲基丙酸；
255)2-((2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯；
256)2-((2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸；
257)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
258)5-氨基-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
259)5-(甲基磺酰氨基)-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
260)6-(甲基磺酰氨基)-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
261)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)二氢吲哚-2-甲酰胺；
262)N-(4'-氟-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)二氢吲哚-2-甲酰胺；
263)6-硝基-2-((2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯；
264)6-(2,2,2-三氟乙基磺酰氨基)-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
265)6-(氨磺酰基氨基)-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
266)6-(甲基磺酰氨基)-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
267)6-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
268)N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(三氟甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
269)6-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-
2-甲酰胺；
270)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
271)6-氨基-N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
272)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
273)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(2,2,2-三氟乙基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
274)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(氨磺酰基氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
275)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
276)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)-1H-吲哚-
2-甲酰胺；
277)N-(4'-氟-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
278)6-(环丙烷磺酰氨基)-N-(4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
279)N-(4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
280)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
281)N-(5'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
282)N-(5'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
283)6-(甲基磺酰氨基)-N-(4'-氨磺酰基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
284)N-(4'-氰基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-
2-甲酰胺；
285)6-(甲基磺酰氨基)-N-(4'-硝基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-
2-甲酰胺；
286)3'-(6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-6-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸甲酯；
287)3'-(6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-6-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸甲酯；
288)4-甲氧基-3'-(6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-6-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸甲酯；
289)4-甲氧基-3'-(6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-6-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸甲酯；
290)6-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
291)6-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
292)6-硝基-N-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
293)6-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
294)N-(3-(6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
295)N-(2'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
296)2-((2'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯；
297)N-(4-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
298)6-氯-3'-(6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸甲酯；
299)6-氯-3'-(6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸甲酯；
300)4-氯-3-(2-(6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰氨基)吡啶-4-基)苯甲酸甲酯；
301)N-(5-氰基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
302)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
303)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
304)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
305)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
306)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
307)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
308)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
309)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
310)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
311)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
312)6-(甲基磺酰氨基)-N-(2',4',5-三氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
313)N-(2',4'-二氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
314)N-(2',4'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
315)N-(5-氰基-4'-氟-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
316)N-(2',4'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
317)N-(2',4'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-
2-甲酰胺；
318)N-(2',4'-二氟-5-(甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-
1H-吲哚-2-甲酰胺；
319)N-(5-(二甲基氨基甲酰基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨
基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
320)N-(2',4'-二氟-5-(哌啶-1-羰基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
321)N-(2',4'-二氟-5-(吗啉-4-羰基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
322)N-(5-氯-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氟-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
323)N-(5-氯-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
324)N-(5-氯-3'-甲氧基-5'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
325)N-(5-氯-3'-甲氧基-5'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氟-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
326)N-(5-氯-3'-甲氧基-5'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氟-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
327)N-(5-氯-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((四氢呋喃)-3-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
328)N-(5-氯-3'-甲氧基-5'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((四氢呋喃)-3-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
329)N-(5-氯-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氟-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
330)N-(5-氯-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氟-5-((四氢呋喃)-3-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
331)N-(4-氯-6-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
332)N-(3-氯-5-(噻吩-3-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
333)6-氯-N-(5-氯-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
334)N-(3-氯-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
335)N-(5-氯-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-3-羟基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
336)N-(3-氯-5-(噻吩-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
337)N-(6-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
338)N-(3-氯-5-(吡嗪-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
339)N-(3-氯-5-(6-氯吡嗪-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
340)N-(3-氯-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
341)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-
1H-吲哚-2-甲酰胺；
342)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-
2-甲酰胺；
343)1-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
344)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
345)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
346)6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
347)N-(2',4'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
348)N-(2',4'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
349)N-(2',4'-二氟-5-(6-氟吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-
1H-吲哚-2-甲酰胺；
350)2-(2',4'-二氟-5-(6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯；
351)N-(2',4'-二氟-5-(1H-吡唑-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
352)N-(2',4'-二氟-5-(1H-吡咯-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
353)N-(2',4'-二氟-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
354)N-(2',4'-二氟-5-(噻吩-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
355)N-(2',4'-二氟-5-(噻吩-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
356)N-(2',4'-二氟-5-(吡啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
357)N-(2',4'-二氟-5-(吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
358)N-(2',4'-二氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
359)N-(5-(6-氰基吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-
1H-吲哚-2-甲酰胺；
360)N-(2',4'-二氟-5-(嘧啶-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
361)N-(5-(2-氨基嘧啶-5-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-
1H-吲哚-2-甲酰胺；
362)6-(甲基磺酰氨基)-N-(2,2”,4,4”-四氟-[1,1':3',1”-三联苯]-5'-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
363)N-(5-(氰基甲基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
364)N-(2',4'-二氟-5-(6-羟基吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-
1H-吲哚-2-甲酰胺；
365)N-(5-乙炔基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
366)N-(5-(2,2-二氟乙氧基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-
1H-吲哚-2-甲酰胺；
367)N-(2',4'-二氟-5-异丁氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-
2-甲酰胺；
368)N-(5-(氰基甲氧基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
369)N-(5-(二氟甲氧基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
370)N-(5-(二氟甲氧基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
371)N-(2',4'-二氟-5-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
372)N-(5-(二甲基氨基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
373)N-(2',4'-二氟-5-(甲基氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
374)N-(2',4'-二氟-5-吗啉基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
375)N-(5-(二甲基氨基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
376)N-(5-(二甲基氨基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
377)N-(5'-氨基甲酰基-4'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
378)N-(5'-氨基甲酰基-4'-羟基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
379)N-(5'-氨基甲酰基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
380)N-(5'-氨基甲酰基-2'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
381)N-(4-(5-氨基甲酰基-2-氯苯基)吡啶-2-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
382)N-(2',4'-二氟-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
383)N-(2',4'-二氟-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
384)N-(2',4'-二氟-5-(6-羟基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-
1H-吲哚-2-甲酰胺；
385)N-(4'-氨基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-
2-甲酰胺；
386)N-(4'-(甲基氨基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
387)N-(3-(二氟(苯基)甲基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
388)N-(3-(二氟(吡啶-4-基)甲基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
389)N-(3-(二氟(吡啶-2-基)甲基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
390)N-(3-((3-氰基苯基)二氟甲基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
391)N-(3-((3-氰基苯基)二氟甲基)-5-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-
1H-吲哚-2-甲酰胺；
392)N-(3-((3-氰基苯基)二氟甲基)-5-异丁氧基苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-
2-甲酰胺；
393)N-(3-(氰基甲氧基)-5-((3-氰基苯基)二氟甲基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
394)N-(3-((4-甲氧基苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
395)6-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(苯基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
396)6-(甲基磺酰氨基)-N-(3-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
397)N-(3-甲氧基-5-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
398)6-(甲基磺酰氨基)-N-(3-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)-
1H-吲哚-2-甲酰胺；
399)N-(3-氰基-5-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
400)N-(3-异丁氧基-5-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-
1H-吲哚-2-甲酰胺；
401)N-(3-(2,2-二氟乙氧基)-5-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
402)N-(3-((3-氰基苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
403)6-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(吡啶-2-基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
404)6-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(吡啶-3-基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
405)N-(3-((3-氯苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
406)N-(3-((6-氰基吡啶-2-基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
407)N-(3-((5-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
408)N-(3-((6-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
409)N-(3-(苯并[b]噻吩-5-基磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
410)N-(3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-
2-甲酰胺；
411)N-(3-((3-氰基-5-甲氧基苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
412)N-(3-((3-(氰基甲基)苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
413)6-(甲基磺酰氨基)-N-(3-((4-氧代-4H-色烯-7-基)磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
414)N-(3-((3-溴苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
415)N-(3-((3-氨基苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
416)N-(3-((3-乙炔基苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
417)N-(3-((3-氰基-5-羟基苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
418)N-(3-溴-5-((7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)磺酰基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
419)N-(3-溴-5-((5,7-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)磺酰基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
420)N-(3-溴-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
421)5-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(1-苯基环丙基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
422)6-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(1-苯基环丙基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
423)5-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(1-苯基乙烯基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
424)N-(3-(1-(4-氟苯基)环丙基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
425)N-(3-(1-(4-氟苯基)环丙基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
426)N-(3-溴-5-(1-(2,4-二氟苯基)环丙基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-
2-甲酰胺；
427)N-(3-甲氧基-5-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
428)N-(3-(二氟甲氧基)-5-(1-(4-氟苯基)环丙基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
429)N-(3-(二氟甲氧基)-5-(1-(4-氟苯基)环丙基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
430)N-(3-氯-5-(1-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)苯基)-6-氟-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
431)N-(3-氯-5-(1-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
432)N-(3-氯-5-(1-(4-氯苯基)环丙基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
433)6-氯-N-(3-氯-5-(1-(4-氯苯基)环丙基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-
2-甲酰胺；
434)N-(3-苯甲酰基苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
435)N-(3-(1-羟基-1-苯基乙基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
436)6-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-N-(3-(2-(3-羟基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
437)N-(3-(2-(3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
438)N-(3-氯-5-((2,4-二氟苯基)氨基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
439)N-(3-氯-5-((2,4-二氟苯基)(甲基)氨基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
440)N-(3-氯-5-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
441)6-氯-N-(3-氯-5-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
442)6-氯-N-(3-氯-5-((2,4-二氟苯基)(甲基)氨基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
443)N-(3-氯-5-((3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)(甲基)氨基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
444)N-(3-氯-5-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
445)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
446)N-(3-氯-5-(4-氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
447)N-(3-氯-5-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
448)N-(3-氯-5-(2,5-二氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
449)6-氯-N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
450)N-(3-氯-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
451)N-(3-氯-5-(4-氰基苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
452)N-(3-氯-5-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
453)6-溴-N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
454)N-(3-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
455)N-(3-氯-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
456)N-(3-氯-5-(3-氯苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
457)N-(3-氯-5-(3-甲氧基苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
458)N-(3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
459)N-(3-氯-5-(3-氰基苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
460)N-(3-氯-5-(3,4-二氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
461)N-(3-氯-5-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
462)N-(3-氯-5-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
463)N-(3-氯-5-(3,5-二氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
464)N-(3-氯-5-(3,5-二氯苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
465)N-(3-氯-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
466)N-(3-氯-5-(4-氯-3-氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
467)N-(3-氯-5-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
468)N-(3-氯-5-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
469)N-(3-氯-5-(3-氯-5-氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
470)N-(3-氯-5-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
471)6-氯-N-(3-氯-5-(噻唑-2-基氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
472)6-氯-N-(3-氯-5-(噻唑-5-基氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
473)6-氯-N-(3-氯-5-((5-氯噻吩-2-基)氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
474)6-氯-N-(3-氯-5-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
475)6-氯-N-(3-氯-5-(3-氯-5-羟基苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-
2-甲酰胺；
476)6-氯-N-(3-氯-5-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
477)6-氯-N-(3-氯-5-(4-氯-3-氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
478)6-氯-N-(3-氯-5-(4-氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
479)6-氯-N-(3-氯-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
480)6-氯-N-(3-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
481)6-氯-N-(3-氯-5-(3,4-二氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
482)6-氯-N-(3-氯-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-
2-甲酰胺；
483)6-氯-N-(3-氯-5-(3-氯-5-氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
484)6-氯-N-(3-氯-5-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
485)5-氯-N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
486)6-氯-N-(3-氯-5-(环己氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
487)6-氯-N-(3-氯-5-((5-甲基噻吩-2-基)氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
488)4-溴-N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-甲基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
489)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
490)6-氯-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
491)N-(2-氯-6-((6-氯吡啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
492)6-氯-N-(2-氯-6-((6-氯吡啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
493)N-(2-氯-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
494)6-氯-N-(2-氯-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
495)N-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-
2-甲酰胺；
496)6-氯-N-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
497)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-6-甲氧基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；和
498)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-6-甲氧基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺。
12.一种用于预防或治疗与STAT3蛋白的激活关联的疾病的药物组合物，其包含如权利要求1至11中任一项所述的化合物作为活性成分。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述与STAT3蛋白的激活关联的疾病选自实体癌、血液癌、炎性疾病和免疫疾病。
14.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述与STAT3蛋白的激活关联的疾病是放疗抗性癌症或化疗抗性癌症。
15.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述与STAT3蛋白的激活关联的疾病是转移癌。
16.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述与STAT3蛋白的激活关联的疾病选自乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、肾癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、骨肉瘤、急性或慢性白血病、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤或T细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤和自身免疫性疾病。
17.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述与STAT3蛋白的激活关联的疾病选自类风湿性关节炎、银屑病、肝炎、炎性肠病、克罗恩氏病、糖尿病、黄斑变性、人乳头瘤病毒感染和结核。
18.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述与STAT3蛋白的激活关联的疾病选自糖尿病、黄斑变性、人乳头瘤病毒感染和结核。
19.如权利要求1至11中任一项所述的化合物用于制备用于预防或治疗与STAT3蛋白的激活关联的疾病的药物的用途。
杂环衍生物及其用途
发明领域
[0002] 发明背景
[0003] 信号转导及转录激活蛋白(STAT)蛋白是将来自多种胞外细胞因子和生长因子的信号转导到细胞核的转录因子。目前已知七种(7)STAT蛋白亚型(即STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6)，并且大体上，它们由约750–850个氨基酸组成。此外，每种亚型的STAT蛋白含有在展现STAT蛋白的功能中起重要作用的若干保守结构域。具体地，已经报道了从STAT蛋白的N端至C端的五个(5)结构域，包括卷曲螺旋结构域(coiled-coiled domain)、DNA结合域、连接结构域、SH2结构域和反式激活结构域(TAD)。另外，从1998年起，已经报道了STAT1、STAT3、STAT4和STAT5的X射线晶体结构(Becker S et al.,Nature,1998,394；Vinkemeier U et al.,Science,1998,279；Chen X et al.,Cell,1998,93；
D.Neculai et al.,J.Biol.Chem.,2005,280)。总体上，细胞因子和生长因子所结合的受体被分类为I类和II类。IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-12、G-CSF、GM-CSF、LIF、促血小板生成素等与I类受体结合，而INF-α、INF-γ、IL-10等与II类受体结合(Schindler C et al.,Annu.Rev.Biochem.,1995,64；Novick D et al.,Cell,1994,77；Ho AS et al.,
Proc.Natl.Acad.Sci.,1993,90)。它们之中，参与STAT蛋白的激活的细胞因子受体依据它们的胞外结构域的结构形式可以被分类为gp-130家族、IL-2家族、生长因子家族、干扰素家族和受体酪氨酸激酶家族。白介素-6家族细胞因子是介导多种生理活动的代表性多功能细胞因子。当白介素-6细胞因子与IL-6受体结合时，其吸引gp-130受体以形成IL-6-gp-130受体复合物。同时，细胞质中的JAK激酶(JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2)被募集到待磷酸化和激活的gp130的胞质区。随后，潜伏的胞质STAT蛋白被吸引到受体，被JAK激酶磷酸化，并且被激活。
在位于STAT蛋白的C端的SH2结构域附近的酪氨酸-705被磷酸化，并且每个STAT蛋白单体的激活的酪氨酸-705以交互方式与另一单体的SH2结构域结合，由此形成同型二聚体或异型二聚体。二聚体被异位到细胞核，并且与特异性DNA结合启动子结合以启动转录。通过其转录过程，产生了与细胞增殖、存活、血管再生和免疫逃避关联的多种蛋白质(Myc、细胞周期蛋白D1/D2、Bcl-xL、Mcl、存活蛋白、VEGF、HIF-1、免疫抑制蛋白等)(Stark et al.,Annu.Rev.Biochem.,1997,67；Levy et al.,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,2002,3)。
D.Neculai et al.,J.Biol.Chem.,2005,280)。总体上，细胞因子和生长因子所结合的受体被分类为I类和II类。IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-12、G-CSF、GM-CSF、LIF、促血小板生成素等与I类受体结合，而INF-α、INF-γ、IL-10等与II类受体结合(Schindler C et al.,Annu.Rev.Biochem.,1995,64；Novick D et al.,Cell,1994,77；Ho AS et al.,
Proc.Natl.Acad.Sci.,1993,90)。它们之中，参与STAT蛋白的激活的细胞因子受体依据它们的胞外结构域的结构形式可以被分类为gp-130家族、IL-2家族、生长因子家族、干扰素家族和受体酪氨酸激酶家族。白介素-6家族细胞因子是介导多种生理活动的代表性多功能细胞因子。当白介素-6细胞因子与IL-6受体结合时，其吸引gp-130受体以形成IL-6-gp-130受体复合物。同时，细胞质中的JAK激酶(JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2)被募集到待磷酸化和激活的gp130的胞质区。随后，潜伏的胞质STAT蛋白被吸引到受体，被JAK激酶磷酸化，并且被激活。
在位于STAT蛋白的C端的SH2结构域附近的酪氨酸-705被磷酸化，并且每个STAT蛋白单体的激活的酪氨酸-705以交互方式与另一单体的SH2结构域结合，由此形成同型二聚体或异型二聚体。二聚体被异位到细胞核，并且与特异性DNA结合启动子结合以启动转录。通过其转录过程，产生了与细胞增殖、存活、血管再生和免疫逃避关联的多种蛋白质(Myc、细胞周期蛋白D1/D2、Bcl-xL、Mcl、存活蛋白、VEGF、HIF-1、免疫抑制蛋白等)(Stark et al.,Annu.Rev.Biochem.,1997,67；Levy et al.,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,2002,3)。
[0004] 具体地，已知STAT3蛋白在IL-6和EGF的急性炎性反应和信号转导途径中起关键作用(Akira et al.,Cell,1994,76；Zhong et al.,Science,1994,264)。根据最近的临床报告，在前列腺、胃、乳腺、肺、胰腺、肾、子宫、卵巢、头和颈等中出现实体癌的患者中，以及还在患有血癌(诸如急性和慢性白血病、多发性骨髓瘤等)的患者中，STAT3蛋白被不断地激活。此外，已经报道了，具有激活的STAT3的患者组的存活率显著低于具有未激活的STAT3的患者组的存活率(Masuda et al.,Cancer Res.,2002,62；Benekli et al.,Blood,2002,99；Yuichi et al.,Int.J.Oncology,2007,30)。同时，在采用STAT3敲除小鼠模型的研究中，STAT3被鉴别为小鼠胚胎干细胞的生长和维持的关键因子。此外，采用组织特异性STAT3缺陷小鼠模型的研究揭示，STAT3以组织特异性方式在细胞生长、细胞凋亡和细胞运动性中起重要作用(Akira et al.,Oncogene 2000,19)。此外，由于在多种癌细胞系中观察到反义STAT3引起的细胞凋亡，STAT3被认为是有希望的新的抗癌靶标。还认为STAT3是治疗患有糖尿病、免疫相关疾病、丙型肝炎、黄斑变性、人乳头瘤病毒感染、非霍奇金氏淋巴瘤、结核等的患者的潜在靶标。相反，尽管STAT1具有与STAT3相同的细胞因子和生长因子的细胞内反应途径，然而STAT1增加炎症以及先天免疫和获得性免疫以抑制癌细胞的增殖或引起促细胞凋亡反应(pro-apoptotic response)，这与STAT3不同(Valeria Poli et al.,Review,Landes Bioscience,2009)。
[0005] 为了开发STAT3抑制剂，可以考虑以下的方法：i)通过IL-6/gp-130/JAK激酶抑制STAT3蛋白的磷酸化，ii)抑制激活的STAT3蛋白的二聚作用，和iii)抑制STAT3二聚体与核DNA的结合。小分子STAT3抑制剂目前正在开发中。具体地，OPB-31121和OPB-51602正处于由Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd对实体癌或血癌患者进行的临床研究中。此外，已经在癌细胞生长抑制实验和动物模型(体内异种移植物模型)中测试了S3I-201(Siddiquee et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,2007,104)、S3I-M2001(Siddiquee et al.,Chem.Biol.,2007,2)、LLL-12(Lin et al.,Neoplasia,2010,12)、Stattic(Schust et al.,Chem.Biol.2006,
13)、STA-21(Song et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,2005,102)、SF-1-066(Zhang et al.,Biochem.Pharm.,2010,79)和STX-0119(Matsuno et al.,ACS Med.Chem.Lett.,2010,1)等。此外，尽管研究了模拟与SH2结构域结合的pY-705(STAT3)的邻接氨基酸序列或JAK激酶结合的gp-130受体的氨基酸序列的肽化合物(Coleman et al.,J.Med.Chem.,2005,48)，但是由于诸如溶解性和膜渗透性的问题，肽化合物的开发还没有成功。
13)、STA-21(Song et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,2005,102)、SF-1-066(Zhang et al.,Biochem.Pharm.,2010,79)和STX-0119(Matsuno et al.,ACS Med.Chem.Lett.,2010,1)等。此外，尽管研究了模拟与SH2结构域结合的pY-705(STAT3)的邻接氨基酸序列或JAK激酶结合的gp-130受体的氨基酸序列的肽化合物(Coleman et al.,J.Med.Chem.,2005,48)，但是由于诸如溶解性和膜渗透性的问题，肽化合物的开发还没有成功。
[0006] 发明概述
[0007] 因此，本发明的一个目的是提供用于抑制STAT3蛋白的激活的新型杂环衍生物。
[0008] 本发明的另一目的是提供杂环衍生物用于预防或治疗与STAT3蛋白的激活关联的疾病的用途。
[0009] 根据本发明的一个方面，提供了一种化合物，其选自式(I)所表示的杂环衍生物，及其药学上可接受的盐和立体异构体：
[0010]
[0011] 其中：
[0013] B是苯或5元至12元杂环；
[0014] C是苯、5元至12元杂环或C3-6碳环；
[0015] Y是连接至X2或X5的-C(＝O)-；
[0016] X1是-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(W1)-；
[0017] X2是与Y连接的碳原子，或不与Y连接的-N＝、-NH-、-C(W2)＝或-CH(W2)-；
[0018] X3和X4各自独立地是碳或氮原子；
[0019] X5是与Y连接的碳原子，或不与Y连接的-CH＝；
[0020] 其中包含X1至X5的5元环是芳香族的或非芳香族的；
[0021] W是氢、卤素、C1-6烷基或5元或6元杂环基-C1-3烷基；
[0023] W2是氢、卤素、C1-6烷基或5元至8元杂环基-C1-4烷基；
[0024] L是-(CR9R10)m-、-(CR9R10)m-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-或C3-7亚环烷基，其中m是0至3的整数，并且R9和R10各自独立地是氢、羟基、卤素或C1-6烷基；
[0025] R1是硝基、氨基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷氧基，或以下结构式i)至iv)中的任何一个：
[0026]
[0027] R2是氢、卤素、硝基、氨基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基或5元或6元杂环烷基；
[0028] R3是氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C2-8炔基、C6-10芳基、卤代C6-10芳基、5元至10元杂环基或5元至10元杂环基羰基，其中杂环基部分任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基羰基；
[0029] R4是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、氧代、氨基磺酰基、磺酰氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C3-8环烷基-氧基、C2-8炔基、C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基、二C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基-C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、5元至10元杂环基、5元至10元杂环基-C1-6烷基、5元至10元杂环基-C1-6烷氧基或5元至10元杂环基-氧基，其中杂环基部分任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、二C1-3烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-3烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基和未取代的或C1-6烷基取代的5元至10元杂环基；
[0030] R5是氢、C1-6烷基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基C1-6烷基或5元至10元杂环基C1-6烷基，或与R6联合以形成C3-4亚烷基；
[0031] R6是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C2-7烯基、氨基、氨基C1-6烷基、C3-7环烷基、5元至10元杂环基或5元至10元杂环基-C1-6烷基，或与R5联合以形成C3-4亚烷基，其中氨基部分任选地被一个或两个选自羟基或C1-6烷基的取代基取代，并且杂环基部分任选地被一个至四个选自氧代、C1-6烷基和C1-6烷基羰基的取代基取代；
[0032] R7和R8各自独立地是氢或C1-6烷基；
[0033] p和q各自独立地是0或1；
[0034] r是0至3的整数，并且当r是2或更高时，R3部分是相同的或不同的；并且
[0035] s是0至3的整数，并且当s是2或更高时，R4部分是相同的或不同的；
[0036] 所有所述杂环或杂环基部分各自独立地具有饱和或不饱和的单环或多环，并且含有一个至三个选自N、O或S的杂原子；并且
[0037] 所有所述芳基部分各自独立地具有芳香族单环或多环。
[0038] 根据本发明的另一个方面，提供了选自上式(I)所表示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐和立体异构体的化合物用于制备用于预防或治疗与STAT3蛋白的激活关联的疾病的药物的用途。
[0039] 根据本发明的又一个方面，提供了用于预防或治疗与STAT3蛋白的激活关联的疾病的药物组合物，其包含选自上式(I)所表示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐和立体异构体的化合物作为活性成分。
[0040] 根据本发明的又一个方面，提供了用于预防或治疗哺乳动物的与STAT3蛋白的激活关联的疾病的方法，其包括向该哺乳动物施用选自上式(I)所表示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐和立体异构体的化合物。
[0041] 上式(I)所表示的杂环衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体对STAT3蛋白的激活具有极好的抑制作用，并且因此其可以被用于预防或治疗与STAT3蛋白的激活关联的疾病。
[0042] 发明详述
[0043] 下文将进一步详细地描述本发明。
[0045] 除非另外指明，否则术语“烷基”是指直链的或支链的烃残基。
[0046] 术语“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代苯基”等分别是指被至少一个卤素取代的烷基、烷氧基和苯基。
[0047] 术语“碳环”是指芳香烃环或非芳香烃环，其可以是饱和或不饱和的，并且是单环基团或多环基团。
[0048] 术语“碳环基”是指“碳环”基团，并且作为包括“环烷基”和“芳基”的术语使用。
[0049] 术语“环烷基”是指饱和烃基，其可以是单环的或多环的。
[0050] 术语“芳基”是指芳香烃环，其可以是单环的或多环的。
[0051] 术语“碳环”、“碳环基”、“环烷基”和“芳基”可以是指例如具有3至20个碳原子的单环或多环，并且将分别表示为“C3-20碳环”、“C3-20碳环基”、“C3-20环烷基”和“C3-20芳基”。
[0052] 术语“杂环”是指具有至少一个杂原子的芳香环或非芳香环，其可以是饱和的或不饱和的，并且是单环或多环。
[0053] 术语“杂环基”是指“杂环”基团，其作为包括“杂环烷基”和“杂芳基”的术语使用。
[0054] 术语“杂环烷基”是指具有至少一个杂原子的饱和环基团，其可以是单环的或多环的。
[0055] 术语“杂芳基”是指具有至少一个杂原子的芳香环基团，其可以是单环的或多环的。
[0056] 术语“杂原子”可以选自N、O和S。
[0057] 术语“杂环”、“杂环基”、“杂环烷基”和“杂芳基”可以是指例如具有3至20个杂原子和/或碳原子的单环或多环，并且将被表示为“3元至20元杂环”、“3元至20元杂环基”、“3元至20元杂环烷基”和“3元至20元杂芳基”。
[0058] 根据式(I)的化合物的一个实施方案，可以将取代基定义如下(定义I)：
[0059] A是饱和或不饱和的C3-10碳环或含有一个至三个选自N、O或S的杂原子的5元至10元杂环；
[0060] B是苯或含有一个至三个N原子的5元至12元杂环；
[0061] C是苯或含有一个至三个选自N、O或S的杂原子的5元至12元杂环；
[0062] Y是连接于X5的-C(＝O)-；
[0063] X1是-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(W1)-；
[0064] X2是不与Y连接的-N＝、-C(W2)＝或-CH(W2)-；
[0065] X3和X4是碳原子；
[0066] X5是连接Y的碳原子；
[0067] 其中包含X1至X5的5元环是芳香族的或非芳香族的；
[0068] W是氢、卤素或C1-6烷基；
[0069] W1是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基或含有一个或两个选自N或O的杂原子的5元至8元杂环烷基-C1-4烷基；
[0070] W2是氢、C1-6烷基或含有一个或两个选自N或O的杂原子的5元至8元杂环烷基-C1-4烷基；
[0071] L是-(CR9R10)m-、-(CR9R10)m-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-或C3-7亚环烷基，其中m是0至3的整数，并且R9和R10各自独立地是氢、羟基、卤素或C1-6烷基；
[0072] R1是硝基、氨基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷氧基，或以下结构式i)至iv)中的任何一个：
[0073]
[0074] R2是氢、卤素、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C1-6烷基磺酰基；
[0075] R3是氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C2-8炔基、C6-10芳基、含有一个或两个选自N或S的杂原子的5元至10元杂芳基、含有一个或两个选自N或O的杂原子的5元至10元杂环烷基，或含有一个或两个选自N或O的杂原子的5元至10元杂环烷基-羰基；
[0076] R4是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、氧代、氨基磺酰基、磺酰氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C3-8环烷基-氧基、C2-8炔基、C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基-C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、含有一个或两个选自N或O的杂原子的5元至10元杂环基-C1-6烷基、含有一个或两个选自N或O的杂原子的5元至10元杂环基-C1-6烷氧基、或含有一个或两个选自N或O的杂原子的5元至10元杂环基-氧基，其中杂环基部分任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自羟基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基和含有一个或两个选自N、O或S的杂原子的未取代的或C1-6烷基取代的5元至10元杂环基；
[0077] R5是氢、C1-6烷基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、或含有一个至三个选自N、O或S的杂原子的5元至10元杂环烷基-C1-6烷基；
[0078] R6是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C2-7烯基、氨基、氨基C1-6烷基、C3-7环烷基、含有一个至三个选自N、O或S的杂原子的5元至10元杂环基，或含有一个至三个选自N、O或S的杂原子的5元至10元杂环基C1-6烷基，其中氨基部分任选地被一个或两个选自羟基或C1-6烷基的取代基取代，并且杂环基部分任选地被一个至四个选自C1-6烷基和C1-6烷基羰基的取代基取代；
[0079] R7和R8各自独立地是氢或C1-6烷基；
[0080] p是1，并且q是0或1；
[0081] r是0至3的整数，并且当r是2或更高时，R3部分是相同的或不同的；并且
[0082] s是0至3的整数，并且当s是2或更高时，R4部分是相同的或不同的；
[0083] 所有所述杂环或杂环基部分各自独立地具有饱和或不饱和的单环或多环；
[0084] 所有所述杂环烷基部分各自独立地具有饱和的单环或多环；并且
[0085] 所有所述芳基或杂芳基部分各自独立地具有芳香族单环或多环。
[0086] 在定义I中，一些取代基可以更加具体地定义如下(定义Ia)：
[0087] A是饱和或不饱和的C6碳环，或含有一个至三个N原子的6元杂环，
[0088] B是苯或含有一个至三个N原子的5元至10元杂环，
[0089] C是苯或含有一个至三个选自N、O或S的杂原子的5元至12元杂芳基，
[0090] L是-(CR9R10)m-、-O-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-或C3-7亚环烷基，其中m是0至3的整数，并且R9和R10各自独立地是氢、羟基、卤素或C1-6烷基；并且[0091] R1是硝基、氨基，或以下结构式i)至iv)中的任何一个：
[0092]
[0093] 其中R5至R8与以上定义I中所定义的相同；
[0094] 所有所述杂环部分各自独立地具有饱和或不饱和的单环或多环；并且
[0095] 所述杂芳基部分具有芳香族单环或多环。
[0096] 在定义I中，一些取代基可以更加具体地定义如下(定义Ib)：
[0097] A是饱和或不饱和的C3-10碳环，或含有一个至三个选自N、O或S的杂原子的5元至10元杂环；
[0098] B是苯或含有一个至三个N原子的9元至12元杂环；
[0099] C是苯，或含有一个至三个选自N、O或S的杂原子的5元至10元杂环；
[0100] R3是氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C2-8炔基、含有一个至三个选自N、O或S的杂原子的5元至10元杂环基，或含有一个或两个选自N或O的杂原子的5元至10元杂环烷基-羰基，其中杂环基部分任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基羰基；并且
[0101] r是0或1；
[0102] 所有所述杂环部分和杂环基部分各自独立地具有饱和或不饱和的单环或多环；并且
[0103] 所述杂环烷基部分具有饱和的单环或多环。
[0104] 在定义Ib中，一些取代基可以更加具体地定义为以下(i)或(ii)：
[0105] (i)A是饱和或不饱和的C6碳环，或含有一个至三个N原子的6元杂环。
[0106] (ii)B是 并且R3与定义Ib中所定义的相同。
[0107] 根据式(I)的化合物的另一个实施方案，取代基可以定义如下(定义II)：
[0108] A存在或不存在，并且如果存在，A是苯或含有一个至三个N原子的6元杂环，并且如果A不存在，X3和X4各自独立地任选地被R1或R2取代；
[0109] B是苯，或含有一个至三个N原子的6元至10元杂环；
[0110] C是苯、含有一个至三个选自N、O或S的杂原子的6元至10元杂环，或C5-6碳环；
[0111] Y是连接至X2或X5的-C(＝O)-；
[0112] X1是-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(W1)-；
[0113] X2是与Y连接的碳原子，或不与Y连接的-NH-、-C(W2)＝或-CH(W2)-；
[0114] X3和X4各自独立地是碳或氮原子；
[0115] X5是与Y连接的碳原子，或不与Y连接的-CH＝；
[0116] 其中包含X1至X5的5元环是芳香族的或非芳香族的；
[0117] W是氢、C1-3烷基，或含有一个或两个选自N或O的杂原子的5元或6元杂环烷基-C1-3烷基；
[0118] W1是氢、C1-3烷基、叔丁氧羰基，或含有一个或两个选自N或O的杂原子的5元或6元杂环烷基-C1-3烷基；
[0119] W2是氢、卤素或C1-3烷基；
[0120] L是-(CR9R10)m-、-O-、-S(＝O)2-、C3-6亚环烷基、-NH-、-N(C1-3烷基)-、-C(＝CH2)-或-C(＝O)-，其中m是0或1，并且R9和R10各自独立地是氢、卤素、羟基或C1-3烷基；
[0121] R1是以下结构式i)至iv)中的任何一个：
[0122]
[0123] R2是氢、卤素、硝基、氨基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷基磺酰基，或含有一个或两个选自N或O的杂原子的5元或6元杂环烷基；
[0124] R3是氢、卤素、C1-3烷基羰基、氰基、氰基C1-3烷基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C2-3炔基、卤代C1-3烷氧基、氰基C1-3烷氧基、C1-6烷氧基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基、C1-3烷基氨基羰基、二C1-3烷基氨基羰基、苯基、卤代苯基、5元或6元杂环基，或5元或6元杂环基-羰基，其中杂环基部分含有一个至三个选自N、O或S的杂原子，并且任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基和叔丁氧羰基；
[0125] R4是氢、氧代、羟基、硝基、氰基、卤素、氨基磺酰基、氨基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基-C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基亚磺酰基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷基、氰基C1-3烷基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、氰基C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氨基甲酰基-C1-3烷氧基、C3-6环烷基-氧基、4元至10元杂环基、4元至10元杂环基-氧基或4元至10元杂环基-C1-3烷基，其中杂环基部分含有一个至三个选自N、O或S的杂原子，并且任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自羟基、氧代、C1-3烷基、叔丁基羰基、叔丁氧羰基、C1-3烷基磺酰基、二C1-3烷基磺酰基、二C1-3烷基氨基羰基、4元至6元杂环基，和C1-6烷基取代的4元至6元杂环基；
[0126] R5是氢、C1-3烷基、氨基甲酰基C1-3烷基、二C1-3烷基氨基-C1-3烷基或吗啉基-C1-3烷基，或与R6联合以形成C3-4亚烷基；
[0127] R6是C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C2-3烯基、氨基、氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、5元或6元杂环基，或5元或6元杂环基-C1-3烷基，或与R5联合以形成C3-4亚烷基，其中杂环基部分含有一个至三个选自N、O或S的杂原子，并且任选地被选自氢、氧代、C1-3烷基和乙酰基的一个至四个取代基取代，并且氨基部分是未取代的，或被选自羟基或C1-3烷基的一个或两个取代基取代；
[0128] R7是氢或C1-3烷基；
[0129] R8是氢或C1-6烷基；
[0130] p和q各自独立地是0或1；
[0131] r是0或1；并且
[0132] s是0至3的整数，并且当s是2或更高时，R4部分是相同的或不同的；
[0133] 所有所述杂环和杂环基部分各自独立地具有饱和或不饱和的单环或双环。
[0134] 在定义II中，一些取代基可以更加具体地定义为以下(i)、(ii)、(iii)或(iv)：
[0135] (i)B是 并且R3与定义II中所定义的相同。
[0136] (ii)m是1；并且R9和R10各自独立地是卤素、羟基或C1-3烷基。
[0137] (iii)m是0；并且R3是氢、苯基、卤代苯基、饱和或不饱和的5元或6元杂环基或5元至6元杂环基-羰基，其中杂环基部分含有一个至三个选自N、O或S的杂原子，并且任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基和叔丁氧羰基。
[0138] (iv)X1是-S-或-NH-；X2是不与Y连接的-CH＝；X3和X4是碳原子；并且R1是结构式i)。
[0139] 以下列出了根据本发明的化合物的优选实施例，其药学上可接受的盐和立体异构体也包括在本发明的范围内：
[0140] 1)N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0141] 2)6-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(2-苯基丙-2-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0142] 3)N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0143] 4)N-(3-甲氧基-5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0144] 5)N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0145] 6)N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0146] 7)N-(3-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0147] 8)6-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0148] 9)N-(3-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0149] 10)N-(3-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0150] 11)N-(3-(2-(2,4-二氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0151] 12)N-(3-(2-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0152] 13)N-(3-甲氧基-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0153] 14)N-(3-溴-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0154] 15)N-(3-溴-5-(2-(2,4-二氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0155] 16)N-(3-溴-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0156] 17)N-(3-(二氟甲氧基)-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0157] 18)N-(3-(2-(3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯基)丙-2-基)-5-溴苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0158] 19)N-(3-溴-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0159] 20)N-(3-溴-5-(2-(3-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0160] 21)N-(3-氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0161] 22)N-(3-溴-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0162] 23)N-(3-溴-5-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0163] 24)N-(3-氯-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0164] 25)N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0165] 26)N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0166] 27)N-(3-(2-(2,4-二氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0167] 28)N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
[0168] 29)N-(3-(2-(2,4-二氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
[0169] 30)N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0170] 31)N-(3-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0171] 32)N-(3-溴-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0172] 33)N-(3-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0173] 34)N-(3-甲氧基-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0174] 35)N-(3-溴-5-(2-(2,4-二氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0175] 36)N-(3-溴-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0176] 37)5-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0177] 38)N-(3-(2-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0178] 39)N-(3-(二氟甲氧基)-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0179] 40)N-(3-氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0180] 41)N-(3-(二氟甲氧基)-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0181] 42)N-(3-氯-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0182] 43)N-(3-(2-(3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯基)丙-2-基)-5-溴苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0183] 44)N-(3-(2-(5-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2-氟苯基)丙-2-基)-5-溴苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0184] 45)N-(3-(2-(3-((1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)苯基)丙-2-基)-5-溴苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0185] 46)N-(3-溴-5-(2-(3-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0186] 47)N-(3-溴-5-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0187] 48)N-(3-溴-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0188] 49)N-(3-溴-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0189] 50)N-(3-溴-5-(2-(3-(吗啉基甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0190] 51)N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-3-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0191] 52)N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-3-甲基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0192] 53)N-(3-溴-5-(3-(4-氟苯基)戊-3-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0193] 54)N-(3-甲氧基-5-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)戊-3-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0194] 55)N-(3-甲氧基-5-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)戊-3-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0195] 56)N-(3-溴-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[0196] 57)N-(3-氯-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[0197] 58)N-(3-氯-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0198] 59)N-(3-氯-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0199] 60)N-(3-溴-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺；
[0200] 61)N-(3-溴-5-(2-(3-乙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[0201] 62)N-(3-氯-5-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0202] 63)N-(3-氟-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0203] 64)N-(3-氯-5-(2-苯基丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0204] 65)N-(3-氯-5-(2-(3-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0205] 66)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)-4-吗啉基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0206] 67)N-(3-氯-5-(2-(3-氟-5-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0207] 68)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0208] 69)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[0209] 70)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺；
[0210] 71)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[0211] 72)N-(3-氯-5-(2-(3-异丁氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0212] 73)N-(3-氯-5-(2-(3-丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0213] 74)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺；
[0214] 75)N-(3-(2-(3-(丁-2-炔-1-基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0216] 77)N-(3-氯-5-(2-(3-(氰基甲氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0217] 78)N-(3-(2-(3-(烯丙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0218] 79)N-(3-氯-5-(2-(3-环丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0219] 80)N-(3-氯-5-(2-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0220] 81)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
[0221] 82)N-(3-氟-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0222] 83)N-(3-氯-5-(2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0223] 84)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-氟-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0224] 85)N-(3-氟-5-(2-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0225] 86)N-(3-氟-5-(2-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[0226] 87)N-(3-溴-5-(2-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0227] 88)N-(3-氯-5-(2-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0228] 89)N-(3-溴-5-(2-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
[0229] 90)N-(3-氯-5-(2-(3-(2-吗啉基乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0230] 91)N-(3-(2-(3-溴-5-异丙氧基苯基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0231] 92)N-(3-氯-5-(2-(3-氯-5-异丙氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0232] 93)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-4-氟-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0233] 94)N-(3-氯-5-(2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0234] 95)4-(3-(2-(3-氯-5-(5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰氨基)苯基)丙-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
[0235] 96)N-(3-氯-5-(2-(3-(哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0236] 97)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺；
[0237] 98)N-(3-溴-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺；
[0238] 99)N-(3-溴-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
[0239] 100)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；
[0240] 101)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺；
[0241] 102)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-甲酰胺；
[0242] 103)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(吗啉-4-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0243] 104)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺；
[0244] 105)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0245] 106)N-(3-氯-5-(2-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0246] 107)N-(3-乙炔基-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0247] 108)N-(3-乙炔基-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0248] 109)N-(3-(2-(2,4-二氟苯基)丙-2-基)-5-乙炔基苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0249] 110)3-氯-N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0250] 111)3-氯-N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0251] 112)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-7-甲氧基-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
[0252] 113)N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-7-甲氧基-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
[0253] 114)N-(3-氯-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0254] 115)N-(3-溴-5-(2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0255] 116)4-(3-(2-(3-溴-5-(5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰氨基)苯基)丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
[0256] 117)4-(3-(2-(3-溴-5-(6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯基)丙-2-基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
[0257] 118)N-(3-溴-5-(2-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0258] 119)N-(3-溴-5-(2-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0259] 120)N-(3-(2-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)丙-2-基)-5-溴苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0260] 121)N-(3-氯-5-(2-(3-((2-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-5-异丙氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0261] 122)N-(3-溴-5-(2-(3-异丙氧基-5-(吗啉基甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0262] 123)4-(3-(2-(3-溴-5-(5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰氨基)苯基)丙-2-基)-5-异丙氧基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
[0263] 124)N-(3-溴-5-(2-(3-异丙氧基-5-(哌嗪-1-基甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0264] 125)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0265] 126)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(吗啉基甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0266] 127)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-((4-新戊酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0267] 128)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0268] 129)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-((4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0269] 130)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0270] 131)N-(3-氯-5-(2-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-异丙氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0271] 132)N-(3-氯-5-(2-(3-((1,1-二氧化硫代吗啉基)甲基)-5-异丙氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0272] 133)4-(3-(2-(3-氯-5-(5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰氨基)苯基)丙-2-基)-5-异丙氧基苄基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
[0273] 134)N-(3-(2-(3-((2-氧杂-7-氮杂螺[3,5]壬-7-基)甲基)-5-异丙氧基苯基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0274] 135)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-((4-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0275] 136)N-(3-氟-5-(2-(3-异丙氧基-5-((4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0276] 137)N-(3-氟-5-(2-(3-异丙氧基-5-(吗啉基甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0277] 138)N-(3-氯-5-(2-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0278] 139)N-(3-溴-5-(2-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0279] 140)N-(3-氟-5-(2-(3-(吗啉基甲基)-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0280] 141)N-(3-溴-5-(2-(3-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0281] 142)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0282] 143)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0283] 144)N-(3-氯-5-(2-(3-(3-羟基-4-甲基哌嗪-1-基)-5-异丙氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0284] 145)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-吗啉基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0285] 146)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(吡咯烷-1-基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0286] 147)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0287] 148)N-(6-氯-4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0288] 149)N-(2-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0289] 150)N-(4-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0290] 151)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-2-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-甲酰胺；
[0291] 152)N-(3-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0292] 153)N-(3-氯-5-(2-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0293] 154)N-(3-氯-5-(2-(2,4-二甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0294] 155)N-(3-氯-5-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0295] 156)N-(3-氯-5-(2-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0296] 157)N-(3-氯-5-(2-(4-(甲硫基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0297] 158)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0298] 159)N-(3-氯-5-(2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0299] 160)N-(3-氯-5-(2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0300] 161)N-(3-氯-5-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0301] 162)N-(3-氯-5-(2-(3,4-二氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0302] 163)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-6-氟-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0303] 164)N-(3-氯-5-(2-(哌啶-1-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0304] 165)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(哌啶-1-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0305] 166)N-(3-(2-(1H-吡咯-2-基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0306] 167)N-(3-(2-(1H-吡咯-3-基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0307] 168)N-(3-氯-5-(2-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0308] 169)N-(3-氯-5-(2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0309] 170)N-(3-氯-5-(2-(噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0310] 171)N-(3-氯-5-(2-(噻吩-3-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0311] 172)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0312] 173)6-溴-N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0313] 174)N-(3-氯-5-(2-(5-氯噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0314] 175)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(5-氯噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0315] 176)N-(3-氯-5-(2-(2-甲氧基噻吩-3-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0316] 177)N-(3-氯-5-(2-(5-甲氧基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0317] 178)N-(3-氯-5-(2-(5-甲基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0318] 179)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(5-甲基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0319] 180)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(5-异丙基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0320] 181)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(4-甲基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0321] 182)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0322] 183)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0323] 184)5-氯-N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0324] 185)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-((2-甲氧基乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0325] 186)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(5-氰基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0326] 187)N-(3-氯-5-(2-(1-乙基-1H-吡咯-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0327] 188)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-((2-羟基乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0328] 189)N-(3-氯-5-(2-(嘧啶-2-基氧基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0329] 190)N-(3-氯-5-(2-(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0330] 191)N-(3-氯-5-(2-(吡啶-4-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0331] 192)2-((3-溴-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基磷酸二氢酯；
[0332] 193)2-((3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基磷酸二氢酯；
[0333] 194)(2-((3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)氨基甲酸叔丁酯；
[0334] 195)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((2-甲氧基乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0335] 196)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(((四氢呋喃-3-基)甲基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0336] 197)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(((四氢呋喃-2-基)甲基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0337] 198)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0338] 199)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((3,5-二甲基异噁唑)-4-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0339] 200)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((1-甲基-1H-吡唑)-3-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0340] 201)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((1-甲基-1H-吡唑)-4-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0341] 202)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(乙基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0342] 203)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((1-甲基乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0343] 204)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((四氢呋喃)-3-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0344] 205)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃)-4-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0345] 206)5-((1-乙酰基哌啶)-4-磺酰氨基)-N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0346] 207)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(乙烯基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0347] 208)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((2-(二甲基氨基)乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0348] 209)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((2-吗啉基乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0349] 210)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((2-(羟基(甲基)氨基)乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0350] 211)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(1,1-二氧化-1,2-硫杂氮杂环己烷(thiazinan)-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0351] 212)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0352] 213)N-(3-碘-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0353] 214)3-碘-N-(3-碘-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0354] 215)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-氟-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0355] 216)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-氟-N-甲基-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0356] 217)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-氟-5-(N-(2-吗啉基乙基)甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0357] 218)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-氟-N-(2-吗啉基乙基)-5-(N-(2-吗啉基乙基)甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0358] 219)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲基磺酰氨基)-6-氟苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0359] 220)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0360] 221)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0361] 222)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺1,1-二氧化物；
[0362] 223)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺1-氧化物；
[0363] 224)N-(3-(2-(3-氰基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0364] 225)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0365] 226)6-硝基-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0366] 227)5-硝基-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0367] 228)3-甲基-5-硝基-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0368] 229)N-(4'-氟-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-硝基二氢吲哚-2-甲酰胺；
[0369] 230)6-硝基-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)二氢吲哚-2-甲酰胺；
[0370] 231)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-硝基二氢吲哚-2-甲酰胺；
[0371] 232)6-硝基-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺；
[0372] 233)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺；
[0373] 234)5-硝基-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺；
[0374] 235)N-(4'-氟-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺；
[0375] 236)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0376] 237)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0377] 238)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
[0378] 239)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0379] 240)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0380] 241)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0381] 242)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0382] 243)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0383] 244)N-(4'-氟-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0384] 245)N-(5-乙酰基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0385] 246)N-(4-(2,4-二氟苯基)-1H-吲唑-6-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0386] 247)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0387] 248)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0388] 249)1-甲基-6-硝基-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0389] 250)1-甲基-5-硝基-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0390] 251)3-甲基-1-(2-吗啉基乙基)-5-硝基-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0391] 252)1-(2-吗啉基乙基)-6-硝基-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0392] 253)1-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0393] 254)2-((2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-2-甲基丙酸；
[0394] 255)2-((2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸乙酯；
[0395] 256)2-((2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸；
[0396] 257)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0397] 258)5-氨基-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0398] 259)5-(甲基磺酰氨基)-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0399] 260)6-(甲基磺酰氨基)-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0400] 261)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)二氢吲哚-2-甲酰胺；
[0401] 262)N-(4'-氟-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)二氢吲哚-2-甲酰胺；
[0402] 263)6-硝基-2-((2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯；
[0403] 264)6-(2,2,2-三氟乙基磺酰氨基)-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0404] 265)6-(氨磺酰基氨基)-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0405] 266)6-(甲基磺酰氨基)-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
[0406] 267)6-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0407] 268)N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(三氟甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0408] 269)6-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0409] 270)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0410] 271)6-氨基-N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0411] 272)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0412] 273)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(2,2,2-三氟乙基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0413] 274)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(氨磺酰基氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0414] 275)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
[0415] 276)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0416] 277)N-(4'-氟-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0417] 278)6-(环丙烷磺酰氨基)-N-(4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0418] 279)N-(4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0419] 280)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0420] 281)N-(5'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0421] 282)N-(5'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0422] 283)6-(甲基磺酰氨基)-N-(4'-氨磺酰基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0423] 284)N-(4'-氰基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0424] 285)6-(甲基磺酰氨基)-N-(4'-硝基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0425] 286)3'-(6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-6-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸甲酯；
[0426] 287)3'-(6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-6-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸甲酯；
[0427] 288)4-甲氧基-3'-(6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-6-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸甲酯；
[0428] 289)4-甲氧基-3'-(6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-6-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸甲酯；
[0429] 290)6-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0430] 291)6-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0431] 292)6-硝基-N-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0432] 293)6-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0433] 294)N-(3-(6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0434] 295)N-(2'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0435] 296)2-((2'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯；
[0436] 297)N-(4-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0437] 298)6-氯-3'-(6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸甲酯；
[0438] 299)6-氯-3'-(6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸甲酯；
[0439] 300)4-氯-3-(2-(6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰氨基)吡啶-4-基)苯甲酸甲酯；
[0440] 301)N-(5-氰基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0441] 302)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0442] 303)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0443] 304)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0444] 305)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0445] 306)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
[0446] 307)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0447] 308)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0448] 309)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0449] 310)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0450] 311)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0451] 312)6-(甲基磺酰氨基)-N-(2',4',5-三氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0452] 313)N-(2',4'-二氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0453] 314)N-(2',4'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0454] 315)N-(5-氰基-4'-氟-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0455] 316)N-(2',4'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0456] 317)N-(2',4'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0457] 318)N-(2',4'-二氟-5-(甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0458] 319)N-(5-(二甲基氨基甲酰基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0459] 320)N-(2',4'-二氟-5-(哌啶-1-羰基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0460] 321)N-(2',4'-二氟-5-(吗啉-4-羰基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0461] 322)N-(5-氯-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氟-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0462] 323)N-(5-氯-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0463] 324)N-(5-氯-3'-甲氧基-5'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0464] 325)N-(5-氯-3'-甲氧基-5'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氟-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0465] 326)N-(5-氯-3'-甲氧基-5'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氟-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0466] 327)N-(5-氯-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((四氢呋喃)-3-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0467] 328)N-(5-氯-3'-甲氧基-5'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-((四氢呋喃)-3-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0468] 329)N-(5-氯-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氟-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0469] 330)N-(5-氯-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氟-5-((四氢呋喃)-3-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0470] 331)N-(4-氯-6-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0471] 332)N-(3-氯-5-(噻吩-3-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0472] 333)6-氯-N-(5-氯-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0473] 334)N-(3-氯-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0474] 335)N-(5-氯-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-3-羟基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0475] 336)N-(3-氯-5-(噻吩-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0476] 337)N-(6-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0477] 338)N-(3-氯-5-(吡嗪-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0478] 339)N-(3-氯-5-(6-氯吡嗪-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0479] 340)N-(3-氯-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0480] 341)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0481] 342)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0482] 343)1-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0483] 344)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0484] 345)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0485] 346)6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-N-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0486] 347)N-(2',4'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0487] 348)N-(2',4'-二氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0488] 349)N-(2',4'-二氟-5-(6-氟吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0489] 350)2-(2',4'-二氟-5-(6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯；
[0490] 351)N-(2',4'-二氟-5-(1H-吡唑-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0491] 352)N-(2',4'-二氟-5-(1H-吡咯-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0492] 353)N-(2',4'-二氟-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0493] 354)N-(2',4'-二氟-5-(噻吩-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0494] 355)N-(2',4'-二氟-5-(噻吩-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0495] 356)N-(2',4'-二氟-5-(吡啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0496] 357)N-(2',4'-二氟-5-(吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0497] 358)N-(2',4'-二氟-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0498] 359)N-(5-(6-氰基吡啶-3-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0499] 360)N-(2',4'-二氟-5-(嘧啶-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0500] 361)N-(5-(2-氨基嘧啶-5-基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0501] 362)6-(甲基磺酰氨基)-N-(2,2”,4,4”-四氟-[1,1':3',1”-三联苯]-5'-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0502] 363)N-(5-(氰基甲基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0503] 364)N-(2',4'-二氟-5-(6-羟基吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0504] 365)N-(5-乙炔基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0505] 366)N-(5-(2,2-二氟乙氧基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0506] 367)N-(2',4'-二氟-5-异丁氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0507] 368)N-(5-(氰基甲氧基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0508] 369)N-(5-(二氟甲氧基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0509] 370)N-(5-(二氟甲氧基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0510] 371)N-(2',4'-二氟-5-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0511] 372)N-(5-(二甲基氨基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0512] 373)N-(2',4'-二氟-5-(甲基氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0513] 374)N-(2',4'-二氟-5-吗啉基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0514] 375)N-(5-(二甲基氨基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0515] 376)N-(5-(二甲基氨基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
[0516] 377)N-(5'-氨基甲酰基-4'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0517] 378)N-(5'-氨基甲酰基-4'-羟基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0518] 379)N-(5'-氨基甲酰基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0519] 380)N-(5'-氨基甲酰基-2'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0520] 381)N-(4-(5-氨基甲酰基-2-氯苯基)吡啶-2-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0521] 382)N-(2',4'-二氟-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0522] 383)N-(2',4'-二氟-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0523] 384)N-(2',4'-二氟-5-(6-羟基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0524] 385)N-(4'-氨基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0525] 386)N-(4'-(甲基氨基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0526] 387)N-(3-(二氟(苯基)甲基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0527] 388)N-(3-(二氟(吡啶-4-基)甲基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0528] 389)N-(3-(二氟(吡啶-2-基)甲基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0529] 390)N-(3-((3-氰基苯基)二氟甲基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0530] 391)N-(3-((3-氰基苯基)二氟甲基)-5-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0531] 392)N-(3-((3-氰基苯基)二氟甲基)-5-异丁氧基苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0532] 393)N-(3-(氰基甲氧基)-5-((3-氰基苯基)二氟甲基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0533] 394)N-(3-((4-甲氧基苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0534] 395)6-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(苯基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0535] 396)6-(甲基磺酰氨基)-N-(3-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0536] 397)N-(3-甲氧基-5-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0537] 398)6-(甲基磺酰氨基)-N-(3-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0538] 399)N-(3-氰基-5-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0539] 400)N-(3-异丁氧基-5-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0540] 401)N-(3-(2,2-二氟乙氧基)-5-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0541] 402)N-(3-((3-氰基苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0542] 403)6-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(吡啶-2-基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0543] 404)6-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(吡啶-3-基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0544] 405)N-(3-((3-氯苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0545] 406)N-(3-((6-氰基吡啶-2-基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0546] 407)N-(3-((5-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0547] 408)N-(3-((6-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0548] 409)N-(3-(苯并[b]噻吩-5-基磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0549] 410)N-(3-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0550] 411)N-(3-((3-氰基-5-甲氧基苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0551] 412)N-(3-((3-(氰基甲基)苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0552] 413)6-(甲基磺酰氨基)-N-(3-((4-氧代-4H-色烯-7-基)磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0553] 414)N-(3-((3-溴苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0554] 415)N-(3-((3-氨基苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0555] 416)N-(3-((3-乙炔基苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0556] 417)N-(3-((3-氰基-5-羟基苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0557] 418)N-(3-溴-5-((7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)磺酰基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0558] 419)N-(3-溴-5-((5,7-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)磺酰基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0559] 420)N-(3-溴-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0560] 421)5-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(1-苯基环丙基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0561] 422)6-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(1-苯基环丙基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0562] 423)5-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(1-苯基乙烯基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0563] 424)N-(3-(1-(4-氟苯基)环丙基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0564] 425)N-(3-(1-(4-氟苯基)环丙基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0565] 426)N-(3-溴-5-(1-(2,4-二氟苯基)环丙基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0566] 427)N-(3-甲氧基-5-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0567] 428)N-(3-(二氟甲氧基)-5-(1-(4-氟苯基)环丙基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0568] 429)N-(3-(二氟甲氧基)-5-(1-(4-氟苯基)环丙基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0569] 430)N-(3-氯-5-(1-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)苯基)-6-氟-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0570] 431)N-(3-氯-5-(1-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0571] 432)N-(3-氯-5-(1-(4-氯苯基)环丙基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0572] 433)6-氯-N-(3-氯-5-(1-(4-氯苯基)环丙基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0573] 434)N-(3-苯甲酰基苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0574] 435)N-(3-(1-羟基-1-苯基乙基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0575] 436)6-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-N-(3-(2-(3-羟基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0576] 437)N-(3-(2-(3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[0577] 438)N-(3-氯-5-((2,4-二氟苯基)氨基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0578] 439)N-(3-氯-5-((2,4-二氟苯基)(甲基)氨基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0579] 440)N-(3-氯-5-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0580] 441)6-氯-N-(3-氯-5-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0581] 442)6-氯-N-(3-氯-5-((2,4-二氟苯基)(甲基)氨基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0582] 443)N-(3-氯-5-((3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)(甲基)氨基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0583] 444)N-(3-氯-5-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0584] 445)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0585] 446)N-(3-氯-5-(4-氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0586] 447)N-(3-氯-5-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0587] 448)N-(3-氯-5-(2,5-二氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0588] 449)6-氯-N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0589] 450)N-(3-氯-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0590] 451)N-(3-氯-5-(4-氰基苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0591] 452)N-(3-氯-5-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0592] 453)6-溴-N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0593] 454)N-(3-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0594] 455)N-(3-氯-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0595] 456)N-(3-氯-5-(3-氯苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0596] 457)N-(3-氯-5-(3-甲氧基苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0597] 458)N-(3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0598] 459)N-(3-氯-5-(3-氰基苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0599] 460)N-(3-氯-5-(3,4-二氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0600] 461)N-(3-氯-5-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0601] 462)N-(3-氯-5-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0602] 463)N-(3-氯-5-(3,5-二氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0603] 464)N-(3-氯-5-(3,5-二氯苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0604] 465)N-(3-氯-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0605] 466)N-(3-氯-5-(4-氯-3-氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0606] 467)N-(3-氯-5-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0607] 468)N-(3-氯-5-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0608] 469)N-(3-氯-5-(3-氯-5-氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0609] 470)N-(3-氯-5-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0610] 471)6-氯-N-(3-氯-5-(噻唑-2-基氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0611] 472)6-氯-N-(3-氯-5-(噻唑-5-基氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0612] 473)6-氯-N-(3-氯-5-((5-氯噻吩-2-基)氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0613] 474)6-氯-N-(3-氯-5-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0614] 475)6-氯-N-(3-氯-5-(3-氯-5-羟基苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0615] 476)6-氯-N-(3-氯-5-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0616] 477)6-氯-N-(3-氯-5-(4-氯-3-氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0617] 478)6-氯-N-(3-氯-5-(4-氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0618] 479)6-氯-N-(3-氯-5-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0619] 480)6-氯-N-(3-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0620] 481)6-氯-N-(3-氯-5-(3,4-二氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0621] 482)6-氯-N-(3-氯-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0622] 483)6-氯-N-(3-氯-5-(3-氯-5-氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0623] 484)6-氯-N-(3-氯-5-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0624] 485)5-氯-N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0625] 486)6-氯-N-(3-氯-5-(环己氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0626] 487)6-氯-N-(3-氯-5-((5-甲基噻吩-2-基)氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0627] 488)4-溴-N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-甲基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0628] 489)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0629] 490)6-氯-N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0630] 491)N-(2-氯-6-((6-氯吡啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0631] 492)6-氯-N-(2-氯-6-((6-氯吡啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0632] 493)N-(2-氯-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0633] 494)6-氯-N-(2-氯-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0634] 495)N-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0635] 496)6-氯-N-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0636] 497)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-6-甲氧基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；和
[0637] 498)N-(3-氯-5-(4-氯苯氧基)苯基)-6-甲氧基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺。
[0639] 本发明提供了由上式(I)所表示的杂环衍生物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐应该对人类具有低毒性，并且不应该对母体化合物的生物学活性和理化性质具有任何不良影响。药学上可接受的盐的实例可包括药学上可用的游离酸与式(I)所表示的碱性化合物之间的酸加成盐、碱金属盐(钠盐等)和碱土金属盐(钾盐等)、有机碱与式(I)所表示的羧酸之间的有机碱加成盐、氨基酸加成盐等。
[0640] 根据本发明的合适形式的盐的实例可以是与无机酸或有机酸形成的盐，其中无机酸可以是盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸、溴酸等，并且有机酸可以是乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、丙二酸、邻苯二甲酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、葡萄糖酸、酒石酸、水杨酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、扑酸(embonic acid)、天冬氨酸、谷氨酸等。可以用于制备有机碱加成盐的有机碱可以包括三(羟甲基)甲胺、二环己胺等。可用于制备氨基酸加成碱的氨基酸可以包括天然氨基酸，诸如丙氨酸和甘氨酸。
[0642] 此外，本发明的化合物可以具有手性碳中心，并且因此，它们可以以R或S异构体、外消旋化合物、个体对映体或混合物、个体非对映体或混合物的形式存在，并且所有这些立体异构体及其混合物可以属于本发明的范围。
[0643] 此外，本发明的化合物还可以包括式(I)所表示的杂环衍生物的水合物或溶剂化物。可以使用已知方法制备水合物或溶剂化物，并且它们优选是无毒的且是水溶性的，并且特别是，它们优选是水或水合物，或具有1-5个与其结合的醇溶剂(特别是乙醇等)分子的溶剂化物。
[0644] 本发明还提供了选自上式(I)所表示的杂环衍生物、及其药学上可接受的盐和立体异构体的化合物用于制备用于预防或治疗与STAT3蛋白的激活关联的疾病的药物的用途。
[0645] 此外，本发明提供了用于预防或治疗哺乳动物的与STAT3蛋白的激活关联的疾病的方法，其包括向哺乳动物施用选自上式(I)所表示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐和立体异构体的化合物。
[0646] 此外，本发明提供了用于预防或治疗与STAT3蛋白的激活关联的疾病的药物组合物，其包含选自上式(I)所表示的杂环衍生物及其药学上可接受的盐和立体异构体的化合物作为活性成分。
[0647] 具体地，与STAT3蛋白的激活关联的疾病选自实体癌、血液癌或血癌、放疗抗性癌症或化疗抗性癌症(radio-or chemo-resistant cancer)、转移癌、炎性疾病、免疫疾病、糖尿病、黄斑变性、人乳头瘤病毒感染和结核。
[0648] 更具体地，与STAT3蛋白的激活关联的疾病选自乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、肾癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、骨肉瘤、急性或慢性白血病、多发性骨髓瘤、B-细胞淋巴瘤或T-细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、自身免疫性疾病(包括类风湿性关节炎)、银屑病、肝炎、炎性肠病、克罗恩氏病、糖尿病、黄斑变性、人乳头瘤病毒感染和结核。
[0649] 具体地，上式(I)所表示的杂环衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体对STAT3蛋白的激活具有极好的抑制作用，并且因此，本发明还提供了包含其作为活性成分的用于抑制STAT3蛋白的组合物。
[0650] 本发明的药物组合物除了上式(I)所表示的杂环衍生物、其药学上可接受的盐或其立体异构体之外，还可以包括常用的且无毒性的药学上可接受的添加剂作为活性成分，例如载体、赋形剂、稀释剂、佐剂等，以根据常规方法配制成制剂。
[0651] 本发明的药物组合物可以被配制成用于口服施用的多种形式的制剂，诸如片剂、丸剂、粉剂、胶囊剂、糖浆剂或乳剂，或被配制成用于肠胃外施用的多种形式的制剂，诸如肌内注射液、静脉内注射液或皮下注射液等，并且优选为用于口服施用的制剂形式。
[0652] 待用于本发明的药物组合物中的添加剂的实例可以包括增甜剂、粘合剂、溶剂、溶解助剂、润湿剂、乳化剂、等渗剂、吸收剂、崩解剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、填料、调味剂等。例如，它们可以包括乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸、二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂精、硬脂酸镁、硅酸镁铝、淀粉、明胶、黄蓍胶、藻酸、藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、氯化钙、橙子香精、草莓香精、香草香料等。
[0653] 可以通过将添加剂加入到活性成分，将本发明的药物组合物配制成用于口服施用的制剂，其中添加剂可以包括纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、滑石、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂等。
[0654] 可以通过将添加剂加入到活性成分，将本发明的药物组合物配制成用于注射的制剂，例如，水、盐溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖水溶液类似物、醇、甘油、醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂等。
[0655] 基于70kg体重的成人受试者，可以优选地以0.1至2,000mg/天范围内的量施用本发明的化合物。本发明的化合物可以以每天一次施用，或以几次分剂量施用。本发明的化合物的剂量可以依据受试者的健康情况、年龄、体重、性别，施用途径、疾病的严重性等而变化，并且本发明的范围将不限于以上建议的剂量。实施例
[0656] 在下文中，通过以下实施例更加具体地描述本发明，但是仅出于示例目的提供了这些实施例，并且本发明不限于此。
[0657] 以下实施例中使用的缩写的定义如下：
[0658] [表1]
[0659]
[0660]
[0661]
[0662]
[0663] 中间体1)6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐的合成
[0664] (a)6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的合成
[0665] 将6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(100.0mg，0.49mmol)溶解于MeOH(2.4mL)中，并且缓慢加入SOCl2(100.0μL)。将反应混合物回流4小时，并在减压下浓缩，将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，CH2Cl2：MeOH＝30：1)纯化，获得为黄色固体的6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(107.0mg，100％)。
[0666] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.64(brs,1H),8.34(s,1H),7.92(m,2H),7.33(s,1H),3.93(s,3H)
[0667] (b)6-氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的合成
[0668] 将6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(4.3g，19.39mmol)溶解于THF/MeOH/H2O的混合物(115.0mL，1/1/0.5v/v)中，并加入Zn(12.7g，0.19mmol)和NH4Cl(3.1g，58.14mmol)。将反应混合物在40℃超声1小时，通过硅藻土(Celite)过滤，并在减压下浓缩。将残余物在i-Pr2O/MeOH/EtOAc的混合物(100.0mL，1/0.1/0.1v/v)中重结晶，获得为黄色固体的6-氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(3.2g，86％)。
[0669] LC/MS(ESI+):191(M+1)
[0670] (c)6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的合成
[0671] 将6-氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(250.0mg，1.31mmol)溶解于吡啶(10.0mL)中，并在0℃缓慢加入甲磺酰氯(107.0μL，1.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残余物在i-Pr2O/MeOH的混合物(100.0mL，1/0.1v/v)中重结晶，获得为黄色固体的6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(280.0mg，80％)。
[0672] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.87(brs,1H),9.69(brs,1H),7.60(d,1H,J＝9.0Hz),7.37(s,1H),7.11(m,1H),6.98(dd,1H,J＝8.4,1.8Hz),3.85(s,3H),2.95(s,3H)[0673] (d)6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐的合成
[0674] 将6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(280.0mg，1.04mmol)溶解于THF/MeOH/H2O的混合物(5.6mL，5/3/1v/v)中，并加入LiOH·H2O(125.0mg，5.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10小时，在减压下浓缩。将残余物在H2O(2.0mL)中稀释，用1N HCl酸化至pH 1-2，并用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物在i-Pr2O/MeOH的混合物(10.0mL，1/0.1v/v)中重结晶，获得为灰白色固体的6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(136.0mg，45％)。
[0675] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.60(brs,1H),11.48(brs,1H),9.43(brs,1H),7.36(d,1H,J＝8.4Hz),7.15(s,1H),6.82(m,1H),6.75(dd,1H,J＝8.4,1.8Hz),2.73(s,3H)[0676] 中间体2)6-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐的合成
[0677] (a)6-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的合成
[0678] 将6-氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(中间体1-b)(900.0mg，4.73mmol)和DMAP(2.0g，16.60mmol)溶解于CH3CN(20.0mL)中，并在0℃缓慢加入甲基氨磺酰氯(644.0mg，
4.97mmol)。在回流1小时后，反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为棕色固体的6-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(902.0mg，64％)。
4.97mmol)。在回流1小时后，反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为棕色固体的6-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(902.0mg，64％)。
[0679] LC/MS ESI(+):284(M+1)
[0680] (b)6-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐的合成
[0681] 将6-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(900.0mg，3.18mmol)溶解于THF/MeOH/H2O的混合物(18.0mL，5/10/3v/v)中，并加入LiOH·H2O(380.0mg，15.90mmol)。在室温下搅拌14小时后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物在H2O(2.0mL)中稀释，用1N HCl酸化至pH 1-2，并用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物使用i-Pr2O重结晶，获得为棕色固体的6-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(630.0mg，70％)。
[0682] LC/MS ESI(+):270(M+1)
[0683] 中间体3)5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0684] (a)5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯的合成
[0685] 将5-氨基-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯(300.0mg，1.36mmol)溶解于吡啶(15.0mL)中，并在0℃缓慢加入甲磺酰氯(111.0μL，1.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物使用i-Pr2O/MeOH的混合物(100.0mL，1/0.1v/v)重结晶，获得为黄色固体的5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(350.0mg，86％)。
[0686] LC/MS ESI(+):300(M+1)
[0687] (b)5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0688] 将5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(189.0mg，0.66mmol)溶解于THF/H2O的混合物(6.6mL，2/1v/v)中，并加入LiOH·H2O(278.0mg，6.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10小时，在减压下浓缩。将残余物在H2O(2.0mL)中稀释，并用1N HCl酸化至pH 1-2。将沉淀物滤出，用i-Pr2O洗涤，并在减压下干燥，获得为灰白色固体的5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(165.5mg，92％)。
[0689] LC/MS ESI(+):272(M+1)
[0690] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.50(s,1H),9.88(s,1H),8.08(s,1H),8.00(d,1H,J＝9.0Hz),7.82(d,1H,J＝1.8Hz),7.35(dd,1H,J＝9.0,1.8Hz),3.01(s,3H)
[0691] 中间体4)5-(吗啉-4-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0692] 除了使用5-氨基-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯(100.0mg，0.45mmol)之外，重复中间体3的合成过程，获得5-(吗啉-4-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(60.0mg)。
[0693] LC/MS ESI(+):343(M+1)
[0694] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.40(brs,1H),10.67(s,1H),8.09(s,1H),7.97(d,1H,J＝8.8Hz),7.81(d,1H,J＝1.9Hz),7.37(dd,1H,J＝8.8,2.1Hz),3.50-3.52(m,4H),
3.07-3.09(m,4H)
3.07-3.09(m,4H)
[0695] 中间体5)5-((四氢呋喃)-3-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0696] 除了使用5-氨基-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯(100.0mg，0.45mmol)之外，重复中间体3的合成过程，获得5-((四氢呋喃)-3-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(16.0mg)。
[0697] LC/MS ESI(+):328(M+1)
[0698] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.09(s,1H),8.11(s,1H),8.02(d,1H,J＝8.8Hz),7.86(d,1H,J＝1.6Hz),7.38(dd,1H,J＝8.8,1.6Hz),3.90-4.01(m,2H),3.79-3.87(m,2H),
3.61-3.66(m,1H),2.12-2.18(m,2H)
3.61-3.66(m,1H),2.12-2.18(m,2H)
[0699] 中间体6)3-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0700] (a)3-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯的合成
[0701] 将6-氨基-3-甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(300.0mg，1.27mmol)溶解于吡啶(12.7mL)中，并在0℃缓慢加入甲磺酰氯(128.0μL，1.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，CH2Cl2：MeOH＝20：1)纯化，获得为白色固体的3-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(394.0mg，99％)。
[0702] LC/MS ESI(+):314(M+1)
[0703] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.90(s,1H),7.98(d,1H,J＝8.8Hz),7.72(m,1H),7.42(dd,1H,J＝8.8,1.8Hz),4.33(q,2H,J＝7.2Hz),3.01(s,3H),2.68(s,3H),1.33(t,3H,J＝6.9Hz)
[0704] (b)3-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0705] 将3-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(390.0mg，1.24mmol)溶解于THF/H2O的混合物(24.8mL，2/1v/v)中，并加入LiOH·H2O(261.0mg，6.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10小时，在减压下浓缩。将残余物在H2O(2.0mL)中稀释，用1N HCl酸化至pH 1-2，并用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，获得为白色固体的3-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(354.0mg，100％)。
[0706] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.38(brs,1H),9.87(s,1H),7.96(d,1H,J＝8.8Hz),7.71(m,1H),7.40(dd,1H,J＝8.8,1.8Hz),3.01(s,3H),2.66(s,3H)
[0707] 中间体7)5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-2-羧酸的合成
[0708] (a)5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成
[0709] 将5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(300.0mg，1.46mmol)溶解于吡啶(15.0mL)中，并在0℃缓慢加入甲磺酰氯(119.0μL，1.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物使用i-Pr2O/MeOH的混合物(100.0mL，1/0.1v/v)重结晶，获得为灰白色固体的5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(300.0mg，72％)。
[0710] LC/MS ESI(+):284(M+1)
[0711] (b)5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-2-羧酸的合成
[0712] 将5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(180.0mg，0.71mmol)溶解于THF/H2O的混合物(6.6mL，2/1v/v)，并加入LiOH·H2O(299.0mg，6.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10小时，在减压下浓缩。将残余物在H2O(2.0mL)中稀释，并用1N HCl酸化至pH1-2。将沉淀物滤出，并用i-Pr2O洗涤。将沉淀物在减压下干燥，获得为灰白色固体的5-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-2-羧酸(170.0mg，94％)。
[0713] LC/MS ESI(+):256(M+1)
[0714] 中间体8)5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸的合成
[0715] (a)5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
[0716] 将6-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(100.0mg，0.43mmol)溶解于吡啶(4.3mL)中，并在0℃缓慢加入甲磺酰氯(39.8μL，0.51mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，CH2Cl2：MeOH＝20：1)纯化，获得为白色固体的5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(131.0mg，97％)。
[0717] LC/MS ESI(+):313(M+1)
[0718] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.71(s,1H),8.90(brs,1H),7.39(s,1H),7.19(s,1H),7.04(m,1H),4.31(q,2H,J＝7.2Hz),3.83(s,3H),2.91(s,3H),1.32(t,3H,J＝7.5Hz)[0719] (b)5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸的合成
[0720] 将5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(131.0mg，0.42mmol)溶解于THF/H2O的混合物(8.4mL，2/1v/v)中，并加入LiOH·H2O(88.0mg，2.10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10小时，用1N HCl酸化至pH 1-2，并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，获得为白色固体的5-甲氧基-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(119.0mg，100％)。
[0721] LC/MS ESI(+):285(M+1)
[0722] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)；δ12.88(brs,1H),11.59(s,1H),8.83(s,1H),7.38(s,1H),7.20(s,1H),6.98(s,1H),3.83(s,3H),2.91(s,3H)
[0723] 中间体9)6-(甲基磺酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐的合成[0724] (a)6-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的合成
[0725] 在密封管中，将6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(500.0mg，2.53mmol)溶解于30％NH4OH(15.0mL)中，并加入CuSO4·5H2O(318.0mg，1.27mmol)。将反应混合物在150℃下回流48小时，并在减压下浓缩，获得6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸和6-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的1:1的白色固体混合物。
[0726] LC/MS ESI(+):178(M+1)
[0727] (b)6-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯的合成
[0728] 将6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸和6-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的混合物(500.0mg)溶解于MeOH(20.0mL)中，并加入SOCl2(4.0mL)。反应混合物在80℃下回流19小时，并在减压下浓缩，获得6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯和6-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯的1:1的白色固体混合物。
[0729] LC/MS ESI(+):192(M+1)
[0730] (c)6-(甲基磺酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯的合成
[0731] 除了使用6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯和6-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯的混合物之外，重复中间体6-a的合成过程，获得为白色固体的6-(甲基磺酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(76.0mg，3步收率：8％)。
[0732] LC/MS ESI(+):270(M+1)
[0733] (d)6-(甲基磺酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐的合成
[0734] 除了使用6-(甲基磺酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(76.0mg，0.20mmol)之外，重复中间体6-b的合成过程，获得6-(甲基磺酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐(30.0mg，60％)。
[0735] LC/MS ESI(+):256(M+1)
[0736] 中间体10)6-(甲基磺酰氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐的合成[0737] 除了使用6-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸(300.0mg)之外，重复中间体9的合成过程，获得6-(甲基磺酰氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐(30.0mg)。
[0738] LC/MS ESI(+):256(M+1)
[0739] 中间体11)5-(甲基磺酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐的合成[0740] 除了使用5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(200.0mg,0.74mmol)之外，重复中间体9的合成过程，获得5-(甲基磺酰氨基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐(21.6mg)。
[0741] LC/MS ESI(+):256(M+1)
[0742] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.48(brs,1H),12.17(s,1H),9.98(s,1H),8.58(s,1H),7.29(s,1H),7.06(s,1H),3.19(s,3H)
[0743] 中间体12)4-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-羧酸的合成
[0744] (a)4-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[0745] 除了使用4-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(100.0mg，0.64mmol)之外，重复中间体1-c的合成过程，获得4-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(110.0mg，73％)。
[0746] LC/MS ESI(+):236(M+1)
[0747] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63(d,1H,J＝1.6Hz),7.31(d,1H,J＝1.6Hz),6.61(s,1H),3.90(s,3H),3.03(s,3H)
[0748] (b)4-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-羧酸的合成
[0749] 除了使用4-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(110.0mg，0.47mmol)之外，重复中间体1-d的合成过程，获得4-(甲基磺酰氨基)噻吩-2-羧酸(95.0mg，91％)。
[0750] 1H-NMR(400MHz,MeOH-d4):δ7.59(d,1H,J＝1.7Hz),7.30(d,1H,J＝1.7Hz),2.97(s,3H)
[0751] 中间体13)6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0752] (a)6-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[0753] 将2,4-二硝基苯甲醛(1.2g，5.96mmol)和Et3N(2.0mL，14.40mmol)溶解于DMSO(7.0mL)中，并在室温下缓慢加入甲基-2-巯基乙酸酯(0.6mL，6.00mmol)。在搅拌12小时之后，将反应混合物在110℃下加热2小时。反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物用Et2O洗涤，获得为黄色固体的6-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(1.1g，78％)。
[0754] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.18(s,1H),8.38(s,1H),8.26-8.27(m,2H),3.93(s,3H)
[0755] (b)6-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[0756] 将6-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(500.0mg，2.11mmol)、Zn(2.1g，31.60mmol)和NH4Cl(564.0mg，10.60mmol)溶解于THF/MeOH/H2O的混合物(42.0mL，1/0.5/0.5v/v)中。使反应混合物超声2小时，通过硅藻土过滤并在减压下浓缩，获得为白色固体的6-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(437.0mg)，未纯化。
[0757] LC/MS ESI(+):208(M+1)
[0758] (c)6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[0759] 将粗品6-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(437.0mg)溶解于吡啶(21.0mL)中，并且在室温下缓慢加入甲磺酰氯(213.0μL，2.74mmol)。搅拌2小时之后，反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，获得为黄色固体的6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(272.0mg，2步收率：45％)。
[0760] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.18(s,1H),8.14(s,1H),7.97(d,1H,J＝8.8Hz),7.83(s,1H),7.30(dd,1H,J＝9.2,1.5Hz),3.87(s,3H),3.09(s,3H)
[0761] (d)6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0762] 将6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(270.0mg，0.95mmol)和LiOH·H2O(199.0mg，4.73mmol)溶解于THF/H2O的混合物(9.5mL，4/1v/v)，随后在室温下搅拌24小时。反应混合物用1N HCl酸化至pH 1-2，然后用EtOAc萃取。有机萃取物经无水Na2SO4干燥并过滤，获得为白色固体的6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(257.0mg，100％)。
[0763] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.30(brs,1H),10.11(s,1H),8.03(s,1H),7.94(d,1H,J＝8.8Hz),7.80(s,1H),7.29(dd,1H,J＝8.8,2.3Hz),3.07(s,3H)
[0764] 中间体14)6-氟-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0765] (a)6-氟-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[0766] 除了使用2,4-二氟-5-硝基苯甲醛(5.0g，26.70mmol)之外，重复中间体13-a的合成过程，获得6-氟-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯混合物(1.6g)。
[0767] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.62(d,1H,J＝7.2Hz),8.13(s,1H),7.77(d,1H,J＝10.4Hz),3.99(s,3H)
[0768] (b)5-氨基-6-氟苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[0769] 除了使用6-氟-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯混合物(1.6g)之外，重复中间体13-b的合成过程，获得5-氨基-6-氟苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(853.0mg，2步收率：14％)。
[0770] LC/MS ESI(+):226(M+1)
[0771] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.86(s,1H),7.45(d,1H,J＝10.8Hz),7.21(d,1H,J＝8.4Hz),3.92(s,3H),3.86(s,2H)
[0772] (c)6-氟-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[0773] 除了使用5-氨基-6-氟苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(530.0mg，2.35mmol)之外，重复中间体13-c的合成过程，获得6-氟-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(663.0mg，93％)。
[0774] LC/MS ESI(+):304(M+1)
[0775] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.78(s,1H),8.23(s,1H),8.12(d,1H,J＝10.3Hz),8.06(d,1H,J＝7.7Hz),3.89(s,3H),3.06(s,3H)
[0776] (d)6-氟-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0777] 除了使用6-氟-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(134.6mg，0.44mmol)之外，重复中间体13-d的合成过程，获得6-氟-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(118.0mg，92％)。
[0778] LC/MS ESI(+):290(M+1)
[0779] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.56(brs,1H),9.75(s,1H),8.11(s,1H),8.08(d,1H,J＝10.4Hz),8.02(d,1H,J＝7.7Hz),3.06(s,3H)
[0780] 中间体15)6-氟-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0781] (a)6-氟-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[0782] 将6-氟-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(中间体14-c)(663.0mg，2.19mmol)溶解于无水DMF(22.0mL)中，并在室温下加入CH3I(272.0μL，4.37mmol)和K2CO3(906.4mg，6.56mmol)。将反应混合物在60℃下加热14小时，并冷却至室温，随后加入水并用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，获得为灰白色固体的6-氟-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(672.8mg，97％)。
[0783] LC/MS ESI(+):318(M+1)
[0784] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22(d,1H,J＝7.6Hz),8.20(s,1H),8.16(d,1H,J＝10.6Hz),3.89(s,3H),3.26(s,3H),3.12(s,3H)
[0785] (b)6-氟-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0786] 除了使用6-氟-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(672.8mg，2.12mmol)之外，重复中间体13-d的合成过程，获得6-氟-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(596.8mg，93％)。
[0787] LC/MS ESI(+):304(M+1)
[0788] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.65(brs,1H),8.20(d,1H,J＝7.5Hz),8.20(d,1H,J＝10.5Hz),8.08(s,1H),3.26(s,3H),3.12(s,3H)
[0789] 中间体16)4-氟-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0790] 除了使用2,6-二氟-3-硝基苯甲醛(300.0mg,1.60mmol)之外，重复中间体13的合成过程，获得4-氟-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(14.7mg)。
[0791] LC/MS ESI(+):290(M+1)
[0792] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.83(brs,1H),9.77(s,1H),8.03(m,1H),7.88(d,1H,J＝8.4Hz),7.48-7.50(m,1H),3.04(s,3H)
[0793] 中间体17)5-(甲基磺酰氨基)-4-吗啉基苯并[b]噻吩-2-羧酸盐酸盐的合成[0794] (a)4-氟-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[0795] 除了使用2,6-二氟-3-硝基苯甲醛(300.0mg，1.60mmol)之外，重复中间体13-a的合成过程，获得包括4-氟-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的区域异构体(84.0mg)。
[0796] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.30(s,1H),8.13-8.17(m,1H),7.74(d,1H,J＝8.8Hz),4.00(s,3H)
[0797] (b)4-吗啉基-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[0798] 将4-氟-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的区域异构体(82.0mg，0.32mmol)、吗啉(55.5μL，0.64mmol)和K2CO3(88.7mg，0.64mmol)溶解于DMSO(2.6mL)中。反应混合物在100℃下加热5小时。反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，获得为黄色固体的4-吗啉基-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(20.5mg，2步收率：4％)。
[0799] LC/MS ESI(+):323(M+1)
[0800] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.24(s,1H),7.70(d,1H,J＝8.8Hz),7.60(d,1H,J＝8.8Hz),3.99(s,3H),3.30-3.90(m,4H),3.28-3.30(m,4H)
[0801] (c)5-氨基-4-吗啉基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[0802] 除了使用4-吗啉基-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(19.0mg，0.06mmol)之外，重复中间体13-b的合成过程，获得5-氨基-4-吗啉基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(22.0mg，定量)。
[0803] LC/MS ESI(+):293(M+1)
[0804] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.25(s,1H),7.50(d,1H,J＝8.8Hz),7.00(d,1H,J＝8.4Hz),4.36(brs,2H),3.97-4.03(m,2H),3.95(s,3H),3.76-3.82(m,2H),3.55-3.62(m,
2H),2.83-2.86(m,2H)
2H),2.83-2.86(m,2H)
[0805] (d)5-(甲基磺酰氨基)-4-吗啉基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[0806] 除了使用5-氨基-4-吗啉基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(20.0mg，0.07mmol)之外，重复中间体13-c的合成过程，获得5-(甲基磺酰氨基)-4-吗啉基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(16.8mg，66％)。
[0807] LC/MS ESI(+):371(M+1)
[0808] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.33(s,1H),8.31(s,1H),7.77(s,2H),4.02-4.07(m,2H),3.98(s,3H),3.81-3.85(m,2H),3.66-3.69(m,2H),3.05(s,3H),2.73-2.77(m,2H)[0809] (e)5-(甲基磺酰氨基)-4-吗啉基苯并[b]噻吩-2-羧酸盐酸盐的合成
[0810] 除了使用5-(甲基磺酰氨基)-4-吗啉基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(15.0mg，0.04mmol)之外，重复中间体13-d的合成过程，获得5-(甲基磺酰氨基)-4-吗啉基苯并[b]噻吩-2-羧酸盐酸盐(10.2mg，71％)。
[0811] LC/MS ESI(+):357(M+1)
[0812] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.68(brs,1H),8.84(s,1H),8.05(brs,1H),7.83(d,1H,J＝8.8Hz),7.50(d,1H,J＝8.8Hz),3.80-3.82(m,4H),3.18-3.20(m,4H),3.07(s,3H)[0813] 中间体18)5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐的合成
[0814] (a)5-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯的合成
[0815] 除了使用6-溴-3-氟皮考啉醛(300.0mg，1.47mmol)之外，重复中间体13-a的合成过程，获得5-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(368.0mg，92％)。
[0816] LC/MS ESI(+):272(M+1)
[0817] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.57(d,1H,J＝8.8Hz),8.20(s,1H),7.75(d,1H,J＝8.4Hz),3.93(s,3H)
[0818] (b)5-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸的合成
[0819] 除了使用5-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(368.0mg，1.35mmol)之外，重复中间体13-d的合成过程，获得5-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸，未纯化。
[0820] LC/MS ESI(+):258(M+1)
[0821] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.53(d,1H,J＝8.8Hz),8.10(s,1H),7.72(d,1H,J＝8.4Hz)
[0822] (c)5-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸的合成
[0823] 除了使用5-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸之外，重复中间体9-a的合成过程，获得5-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸，未纯化。
[0824] LC/MS ESI(+):195(M+1)
[0825] (d)5-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯的合成
[0826] 除了使用5-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸之外，重复中间体9-b的合成过程，获得5-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(259.0mg，3步收率：92％)。
[0827] LC/MS ESI(+):209(M+1)
[0828] (e)5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯的合成
[0829] 除了使用5-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(288.0mg,1.38mmol)之外，重复中间体9-c的合成过程，获得5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(159.0mg，40％)。
[0830] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.93(s,1H),8.48(d,1H,J＝8.8Hz),8.06(s,1H),7.12(d,1H,J＝8.8Hz),3.92(s,3H),3.42(s,3H)
[0831] (f)5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸盐酸盐的合成
[0832] 除了使用5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(159.0mg，0.56mmol)之外，重复中间体9-d的合成过程，获得5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[3,2-b]吡啶-
2-羧酸盐酸盐(93.5mg，54％)。
2-羧酸盐酸盐(93.5mg，54％)。
[0833] LC/MS ESI(+):273(M+1)
[0834] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.75(brs,1H),10.87(s,1H),8.45(d,1H,J＝8.8Hz),7.95(s,1H),7.09(d,1H,J＝8.8Hz),3.41(s,3H)
[0835] 中间体19)5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐的合成
[0836] 除了使用2-氯-5-氟异烟碱醛(500.0mg，3.13mmol)之外，重复中间体18的合成过程，获得5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐(94.0mg)。
[0837] LC/MS ESI(+):273(M+1)
[0838] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.93(brs,1H),10.58(brs,1H),9.09(s,1H),8.11(s,1H),7.55(s,1H),3.30(s,3H)
[0839] 中间体20)5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的合成
[0840] (a)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯的合成
[0841] 将2-氯烟碱醛(300.0mg，2.12mmol)溶解于无水DMF(2.1mL)和H2O(210.0μL)中，并在室温下缓慢加入甲基-2-巯基乙酸酯(0.2mL，2.37mmol)和K2CO3(327.0mg，2.37mmol)。将反应混合物在35℃下加热12小时。反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：5)纯化，获得为灰白色油状物的噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(288.0mg，70％)。
[0842] LC/MS ESI(+):194(M+1)
[0843] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.70(dd,1H,J＝4.8,1.6Hz),8.17(dd,1H,J＝8.4,1.6Hz),8.02(s,1H),7.38(dd,1H,J＝8.0,4.8Hz),3.98(s,3H)
[0844] (b)2-(甲氧基羰基)噻吩并[2,3-b]吡啶7-氧化物的合成
[0845] 将噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(112.0mg，0.58mmol)溶解于35％H2O2(190μL)和AcOH(170.0μL)中，并将反应温度升高至55℃。将反应混合物加热2小时，加入水猝灭反应，用CH2Cl2萃取。将反应混合物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，获得为白色固体的2-(甲氧基羰基)噻吩并[2,3-b]吡啶7-氧化物(80.0mg，66％)。
[0846] LC/MS ESI(+):210(M+1)
[0847] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(d,1H,J＝6.0Hz),8.05(s,1H),7.81(d,1H,J＝8.4Hz),7.39(dd,1H,J＝8.0,6.4Hz),3.99(s,3H)
[0848] (c)2-(甲氧基羰基)-5-硝基噻吩并[2,3-b]吡啶7-氧化物的合成
[0849] 将2-(甲氧基羰基)噻吩并[2,3-b]吡啶7-氧化物(1.5g，7.21mmol)溶解于AcOH(9.8mL)，并缓慢加入HNO3(430.0μL，6.85mmol)。将反应混合物在120℃下加热8小时，冷却至室温。反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：3)纯化，获得为白色固体的2-(甲氧基羰基)-5-硝基噻吩并[2,3-b]吡啶7-氧化物(478.0mg，26％)。
[0850] LC/MS ESI(+):255(M+1)
[0851] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.20(d,1H,J＝1.6Hz),8.61(d,1H,J＝1.6Hz),8.18(s,1H),4.02(s,3H)
[0852] (d)5-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯的合成
[0853] 将2-(甲氧基羰基)-5-硝基噻吩并[2,3-b]吡啶7-氧化物(478.0mg，1.88mmol)溶解于THF(40.0mL)中。在氢气气氛下，加入Ra-Ni，并将反应混合物在室温下搅拌12小时，通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，获得为灰白色油状物的5-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(175.0mg，45％)。
[0854] LC/MS ESI(+):209(M+1)
[0855] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.25(brs,1H),7.84(s,1H),7.38(d,1H,J＝2.4Hz),3.95(s,3H),3.80(brs,2H)
[0856] (e)5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯的合成
[0857] 除了使用5-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(175.0mg，0.84mmol)之外，重复中间体13-c的合成过程，获得5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(234.0mg，93％)。
[0858] LC/MS ESI(+):287(M+1)
[0859] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(d,1H,J＝2.4Hz),8.19(d,1H,J＝2.4Hz),7.99(s,1H),5.03(s,1H),3.98(s,3H),3.07(s,3H)
[0860] (f)5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的合成
[0861] 除了使用5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(234.0mg，0.82mmol)之外，重复中间体13-d的合成过程，获得5-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-
2-羧酸(188.0mg，74％)。
2-羧酸(188.0mg，74％)。
[0862] LC/MS ESI(+):273(M+1)
[0863] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.17(s,1H)8.56(d,1H,J＝2.4Hz),8.25(d,1H,J＝2.4Hz),8.14(s,1H),3.09(s,3H)
[0864] 中间体21)6-硝基苯并[d]噻唑-2-羧酸的合成
[0865] 将2-甲基-6-硝基苯并[d]噻唑(50.0mg，0.26mmol)、KMnO4(81.0mg，0.51mmol)和H2O(1.0mL)的混合物在105℃下加热1小时，以1小时的时间间隔分两次加入KMnO4(81.0mg，0.51mmol)，随后搅拌2小时。将反应温度冷却至室温，并将反应混合物通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩，获得为棕色固体的6-硝基苯并[d]噻唑-2-羧酸(40.0mg，70％)。
[0866] 中间体22)5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸的合成
[0867] 将4-硝基苯-1,2-二胺(2.0g，13.1mmol)溶解于AcOH(40.0mL)中，并在0℃下加入2,2,2-三氯乙酰亚胺甲酯(1.8mL，14.4mmol)、NH4Cl(310.0mg，5.88mmol)和DIPEA(2.1mL，
11.8mmol)，随后在室温下搅拌2小时。反应混合物用CH2Cl2萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物溶解于THF(30.0mL)中，并加入1N NaOH水溶液(100.0mL)，随后在室温下搅拌2小时。通过加入1N HCl水溶液来中和反应混合物(pH 7)，将沉淀物滤出，并用水洗涤，获得为白色固体的5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸(820.0mg，
30％)。
11.8mmol)，随后在室温下搅拌2小时。反应混合物用CH2Cl2萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物溶解于THF(30.0mL)中，并加入1N NaOH水溶液(100.0mL)，随后在室温下搅拌2小时。通过加入1N HCl水溶液来中和反应混合物(pH 7)，将沉淀物滤出，并用水洗涤，获得为白色固体的5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸(820.0mg，
30％)。
[0868] LC/MS ESI(+):208(M+1)
[0869] 中间体23)6-(甲基磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸盐酸盐的合成
[0870] (a)6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯的合成
[0871] 将5-硝基吡啶-2-胺(1.5g，10.80mmol)和3-溴-2-氧代丙酸乙酯(1.6mL，13.00mmol)溶解于EtOH(15.0mL)中，之后回流16小时。完成反应后，将反应混合物过滤，获得浅黄色固体。滤液用EtOAc萃取，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝2：1)纯化，获得为黄色固体的6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(2.3g，90％)。
[0872] LC/MS ESI(+):236(M+1)
[0873] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ9.30(s,1H),8.38(s,1H),8.06(d,1H,J＝10.0Hz),7.84(d,1H,J＝10.4Hz),4.50(q,2H,J＝7.2Hz),1.46(t,3H,J＝7.2Hz)
[0874] (b)6-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯的合成
[0875] 除了使用6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(300.0mg，1.28mmol)之外，重复中间体13-b的合成过程，获得6-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(67.1mg，27％)。
[0876] LC/MS ESI(+):192(M+1)
[0877] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.02(s,1H),7.54(s,1H),7.51(d,1H,J＝9.6Hz),6.87(d,1H,J＝9.6Hz),3.96(s,3H),3.53(brs,2H)
[0878] (c)6-(甲基磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯的合成
[0879] 除了使用6-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(67.0mg，0.35mmol)之外，重复中间体13-c的合成过程，获得6-(甲基磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(72.4mg，77％)
[0880] LC/MS ESI(+):270(M+1)
[0881] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.82(s,1H),8.60(s,1H),8.50(s,1H),7.62(d,1H,J＝9.2Hz),7.24(d,1H,J＝9.6Hz),3.82(s,3H),3.04(s,3H)
[0882] (d)6-(甲基磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸盐酸盐的合成
[0883] 除了使用6-(甲基磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(71.0mg,0.26mmol)之外，重复中间体13-d的合成过程，获得6-(甲基磺酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸盐酸盐(48.5mg，63％)。
[0884] LC/MS ESI(+):256(M+1)
[0885] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.81(s,1H),8.55(s,1H),8.51(s,1H),7.63(d,1H,J＝9.6Hz),7.24(d,1H,J＝9.6Hz),3.05(s,3H)
[0886] 中间体24)5-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸的合成[0887] (a)4-氯-5-甲酰基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的合成
[0888] 将DMF(387.0μL，5.02mmol)冷却至0℃，并缓慢加入POCl3(374.0μL，4.02mmol)。所得物用CH2Cl2(1.0mL)稀释，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物再次冷却至0℃，并缓慢加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(500.0mg，2.51mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中的溶液。在室温下搅拌2小时之后，将反应混合物倒入NaOAc的冰水溶液中。反应混合物再次用CH2Cl2萃取，用蒸馏水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物未经纯化，获得为无色液体的4-氯-5-甲酰基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
[0889] (b)5-(叔丁基)2-甲基6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2,5(4H)-二羧酸酯的合成[0890] 除了使用4-氯-5-甲酰基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯之外，重复中间体13-a的合成过程，获得5-(叔丁基)2-甲基6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2,5(4H)-二羧酸酯(165.0mg，2步收率：22％)。
[0891] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.50(s,1H),4.49(s,2H),3.87(s,3H),3.73(m,2H),2.87(m,2H),1.49(s,9H)
[0892] (c)4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸甲酯的合成
[0893] 将5-(叔丁基)2-甲基6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2,5(4H)-二羧酸酯(163.0mg,0.55mmol)溶解于CH2Cl2(2.7mL)中，并缓慢加入TFA(0.5mL)，随后在室温下搅拌3小时。反应混合物用EtOAc萃取，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。
将残余物干燥，获得为黄色固体的4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸甲酯(96.0mg，
89％)。
将残余物干燥，获得为黄色固体的4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸甲酯(96.0mg，
89％)。
[0894] LC/MS ESI(+):198(M+1)
[0895] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.45(s,1H),3.93(s,2H),3.86(s,3H),3.16-3.19(m,2H),2.83-2.88(m,2H),1.88(brs,1H)
[0896] (d)5-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸甲酯的合成[0897] 除了使用4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸甲酯(94.0mg，0.48mmol)之外，重复中间体13-c的合成过程，获得5-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸甲酯(92.6mg，71％)。
[0898] LC/MS ESI(+):276(M+1)
[0899] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.49(s,1H),4.40(s,2H),3.88(s,3H),3.63-3.65(m,2H),3.01-3.03(m,2H),2.87(s,3H)
[0900] (e)5-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸的合成
[0901] 除了使用5-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸甲酯(91.0mg，0.33mmol)之外，重复中间体13-d的合成过程，获得5-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸(80.7mg，94％)。
[0902] LC/MS ESI(+):262(M+1)
[0903] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.03(s,1H),7.56(s,1H),4.32(s,2H),3.49-3.51(m,2H),2.97-2.99(m,5H)
[0904] 中间体25)5-(甲基磺酰氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸的合成[0905] (a)5-氨基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯的合成
[0906] 将4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(340.0mg，1.61mmol)溶解于EtOH/H2O(6.0mL/12.0mL)的混合物中，并加入氨基磺酸(182.0mg，1.61mmol)和K2CO3(444.8mg，3.22mmol)，随后在室温下搅拌13小时。在减压下蒸发EtOH。反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2：MeOH＝9：1)纯化，获得为黄色液体的5-氨基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(95.9mg，26％)。
[0907] LC/MS ESI(+):227(M+1)
[0908] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50(s,1H),4.25(q,2H,J＝7.1Hz),3.73(brs,2H),3.57(s,2H),2.82-2.91(m,4H),1.27(t,3H,J＝7.1Hz)
[0909] (b)5-(甲基磺酰氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯的合成[0910] 除了使用5-氨基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(95.0mg，0.42mmol)之外，重复中间体6-a的合成过程，获得5-(甲基磺酰氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(53.0mg，42％)。
[0911] LC/MS ESI(+):305(M+1)
[0912] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(s,1H),7.54(s,1H),4.26(q,2H,J＝7.1Hz),3.92(s,2H),3.11-3.15(m,2H),2.96-3.00(m,5H),1.27(t,3H,J＝7.1Hz)
[0913] (c)5-(甲基磺酰氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸的合成
[0914] 除了使用5-(甲基磺酰氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(53.0mg，0.17mmol)之外，重复中间体6-b的合成过程，获得5-(甲基磺酰氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸(39.0mg，81％)。
[0915] LC/MS ESI(+):277(M+1)
[0916] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.95(brs,1H),8.55(s,1H),7.44(s,1H),3.90(s,2H),3.10-3.14(m,2H),2.96-2.97(m,5H)
[0917] 中间体26)6-氯-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0918] (a)6-氯-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[0919] 将4-氯-2-氟-5-硝基苯甲醛(9.6g，47.16mmol)溶解于无水DMF(100.0mL)中，并加入2-巯基乙酸甲酯(4.0mL，44.73mmol)和K2CO3(13.0g，94.06mmol)，随后在室温下搅拌3小时，并在50℃下加热2小时。将反应混合物倒入冰水中，将棕色固体滤出，并用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，获得黄色化合物6-氯-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(10.2g)，未纯化。
[0920] (b)5-氨基-6-氯苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[0921] 除了使用粗品6-氯-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(10.2g)之外，重复中间体13-b的合成过程，获得5-氨基-6-氯苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(9.0g，2步收率：79％)。
[0922] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.98(s,1H),7.96(s,1H),7.30(s,1H),5.49(brs,2H),3.85(s,3H)
[0923] (c)6-氯-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[0924] 除了使用5-氨基-6-氯苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(4.0g，16.55mmol)之外，重复中间体6-a的合成过程，获得6-氯-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(3.2g，60％)。
[0925] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.62(s,1H),8.37(s,1H),8.23(s,1H),8.11(s,1H),3.90(s,3H),3.07(s,3H)。
[0926] (d)6-氯-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0927] 除了使用6-氯-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(3.2g，9.85mmol)之外，重复中间体6-b的合成过程，获得6-氯-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(3.0g，100％)。
[0928] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.62(brs,1H),9.61(s,1H),8.34(s,1H),8.13(s,1H),8.09(s,1H),3.07(s,3H)。
[0929] 中间体27)3-羟基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0930] (a)3-羟基-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[0931] 将2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯(1.0g，4.64mmol)溶解于无水DMF(23.0mL)中，并加入2-巯基乙酸甲酯(390.0mg，4.41mmol)和K2CO3(1920.0mg，13.89mmol)，随后在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，加入CH2Cl2(10.0mL)，并搅拌10分钟。将不溶性固体滤出，获得为棕色固体的3-羟基-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(1.2g，97％)。
[0932] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(s,1H),8.06(d,1H,J＝8.7Hz),7.75(d,1H,J＝8.7Hz),3.59(s,3H)
[0933] (b)5-氨基-3-羟基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[0934] 除了使用3-羟基-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(160.0mg，0.64mmol)之外，重复中间体13-b的合成过程，获得5-氨基-3-羟基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(220.0mg，100％)。
[0935] LC/MS ESI(+):224(M+1)
[0936] (c)3-羟基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[0937] 除了使用5-氨基-3-羟基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(50.0mg，0.24mmol)之外，重复中间体6-a的合成过程，获得3-羟基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(70.0mg，97％)。
[0938] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.57(brs,1H),9.93(s,1H),7.89(d,1H,J＝8.7Hz),7.41(dd,1H,J＝8.7,2.1Hz),3.85(s,3H),3.00(s,3H)
[0939] (d)3-羟基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0940] 除了使用3-羟基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(57.0mg，0.19mmol)之外，重复中间体6-b的合成过程，获得为黄色固体的3-羟基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(35.0mg，61％)。
[0941] LC/MS ESI(+):288(M+1)
[0942] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.60(brs,1H),9.92(s,1H),7.90(d,1H,J＝8.7Hz),7.71(d,1H,J＝1.9Hz),7.42(dd,1H,J＝8.7,2.1Hz),3.01(s,3H)
[0943] 中间体28)5-氯-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0944] (a)1-溴-4-(溴甲基)-2-氯-5-氟苯的合成
[0945] 将1-溴-2-氯-5-氟-4-甲基苯(1.0g，4.48mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(45.0mL)中，并加入NBS(955.8mg，4.48mmol)和AIBN(73.6mg，0.45mmol)，随后在90℃下加热15小时。将反应混合物用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为无色液体的1-溴-4-(溴甲基)-2-氯-5-氟苯(880.0mg，65％)。
[0946] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(d,1H,J＝7.1Hz),7.40(d,1H,J＝8.8Hz),4.42(s,2H)
[0947] (b)4-溴-5-氯-2-氟苯甲醛的合成
[0948] 将1-溴-4-(溴甲基)-2-氯-5-氟苯(780.0mg，2.58mmol)溶解于无水CH3CN(25.8mL)中，并加入N-甲基吗啉-N-氧化物(604.5mg，5.16mmol)和分子筛(2.0g， )，随后在室温下搅拌5小时。将反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为白色固体的4-溴-5-氯-2-氟苯甲醛(404.8mg，66％)。
[0949] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.26(s,1H),7.94(d,1H,J＝6.6Hz),7.54(d,1H,J＝9.2Hz)
[0950] (c)6-溴-5-氯苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[0951] 除了使用4-溴-5-氯-2-氟苯甲醛(404.8mg,1.71mmol)之外，重复中间体26-a的合成过程，获得6-溴-5-氯苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(311.7mg，60％)。
[0952] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(s,1H),7.97(s,1H),7.94(s,1H),3.95(s,3H)[0953] (d)5-氯-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[0954] 将6-溴-5-氯苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(311.7mg，1.02mmol)和甲磺酰胺(145.5mg，1.53mmol)溶解于1,4-二噁烷(20.0mL)中，并加入Pd2(bda)3(0)(93.4mg，
0.10mmol)、Xantphos(177.1mg，0.31mmol)和Cs2CO3(664.7mg，2.04mmol)，随后在100℃回流
2小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝2：1)纯化，随后加入EtOH(5.0mL)并搅拌10分钟。将所得物过滤，获得为黄色固体的5-氯-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(165.7mg，51％)。
0.10mmol)、Xantphos(177.1mg，0.31mmol)和Cs2CO3(664.7mg，2.04mmol)，随后在100℃回流
2小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝2：1)纯化，随后加入EtOH(5.0mL)并搅拌10分钟。将所得物过滤，获得为黄色固体的5-氯-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(165.7mg，51％)。
[0955] LC/MS ESI(+):320(M+1)
[0956] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.70(s,1H),8.22(s,1H),8.16(s,1H),8.14(s,1H),3.89(s,3H),3.11(s,3H)
[0957] (e)5-氯-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0958] 除了使用5-氯-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(195.0mg，0.61mmol)之外，重复中间体6-b的合成过程，获得5-氯-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(160.7mg，86％)。
[0959] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.62(brs,1H),9.67(brs,1H),8.20(s,1H),8.14(s,1H),8.03(s,1H),3.12(s,3H)
[0960] 中间体29)6-溴-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0961] (a)4-溴-2-氟-5-硝基苯甲醛的合成
[0962] 将4-溴-2-氟苯甲醛(2.0g，9.85mmol)溶解于浓硫酸(5.2mL，98.50mmol)，并在0℃下加入60％HNO3(1.0mL，12.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，并用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残余物使用i-Pr2O重结晶，获得为白色固体的4-溴-2-氟-5-硝基苯甲醛(900.0mg，37％)。
[0963] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.31(s,1H),8.42(d,1H,J＝6.4Hz),7.67(d,1H,J＝9.0Hz)。
[0964] (b)6-溴-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[0965] 除了使用4-溴-2-氟-5-硝基苯甲醛(500mg，2.02mmol)之外，重复中间体26-a的合成过程，获得黄色化合物6-溴-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(550.0mg)。
[0966] (c)5-氨基-6-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[0967] 除了使用粗品6-溴-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(550.0mg)之外，重复中间体13-b的合成过程，获得5-氨基-6-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(180.0mg，2步收率：31％)。
[0968] LC/MS ESI(+):286(M+1)
[0969] (d)6-溴-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[0970] 除了使用5-氨基-6-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(180.0mg，0.63mmol)之外，重复中间体6-a的合成过程，获得6-溴-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(185.7mg，81％)。
[0971] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.08(s,1H),8.06(s,1H),7.94(s,1H),6.76(s,1H),3.89(s,3H),2.95(s,3H)。
[0972] (e)6-溴-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0973] 除了使用6-溴-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(185.7mg，0.51mmol)之外，重复中间体6-b的合成过程，获得6-溴-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(200.0mg，74％)。
[0974] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.52(s,1H),8.48(s,1H),8.05-8.07(m,2H),3.08(s,3H)
[0975] 中间体30)6-氟-5-((四氢呋喃)-3-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0976] (a)5-[双(四氢呋喃-3-基磺酰基)氨基]-6-氟-苯并噻吩-2-羧酸甲酯的合成[0977] 将5-氨基-6-氟苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(120.0mg，0.53mmol)溶解于CH2Cl2(5.3mL)中，并加入四氢呋喃-3-磺酰氯(180.4mg，1.06mmol)和DIPEA(0.2mL，1.17mmol)。将反应混合物搅拌15小时，加入水猝灭反应。反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，获得5-[双(四氢呋喃-3-基磺酰基)氨基]-6-氟-苯并噻吩-2-羧酸甲酯(109.0mg)。
[0978] LC/MS ESI(+):494(M+1)
[0979] (b)6-氟-5-((四氢呋喃)-3-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0980] 除了使用粗品5-[双(四氢呋喃-3-基磺酰基)氨基]-6-氟-苯并噻吩-2-羧酸甲酯(109.0mg)之外，重复中间体6-b的合成过程，获得6-氟-5-((四氢呋喃)-3-磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(90.0mg，2步收率：49％)。
[0981] LC/MS ESI(+):346(M+1)
[0982] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.07(s,1H),9.97(s,1H),8.13(s,1H),8.06-8.11(m,2H),3.87(m,4H),3.68(m,1H),2.18-2.22(m,2H)
[0983] 中间体31)6-氯-5-(2-甲氧基乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0984] (a)5-[双(2-甲氧基乙基磺酰基)氨基]-6-氯-苯并噻吩-2-羧酸甲酯的合成[0985] 将5-氨基-6-氯苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(400.0mg，1.65mmol)溶解于CH2Cl2(6.0mL)中，并加入2-甲氧基乙烷-1-磺酰氯(0.4mL，3.64mmol)和DIPEA(0.9mL，4.95mmol)。将反应混合物搅拌1小时，加入水猝灭反应，然后用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，以获得为灰白色油状物的5-[双(2-甲氧基乙基磺酰基)氨基]-6-氯-苯并噻吩-2-羧酸甲酯(350.0mg，43％)。
[0986] LC/MS ESI(+):486(M+1)
[0987] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.08(s,1H),8.04(s,1H),8.02(s,1H),4.09-4.16(m,2H),3.97(s,3H),3.89-3.92(m,4H),3.81-3.87(m,2H),3.40(s,6H)
[0988] (b)6-氯-5-((2-甲氧基乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[0989] 除了使用5-[双(2-甲氧基乙基磺酰基)氨基]-6-氯-苯并噻吩-2-羧酸甲酯(350.0mg，0.72mmol)之外，重复中间体6-b的合成过程，获得6-氯-5-((2-甲氧基乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(220.0mg，87％)。
[0990] LC/MS ESI(+):350(M+1)
[0991] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.64(s,1H),8.33(s,1H),8.07-8.11(m,2H),3.74(t,2H,J＝6.4Hz),3.46(t,2H,J＝6.4Hz),3.24(s,3H)
[0992] 中间体32)(3-甲氧基-5-硝基苯基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮的合成
[0993] (a)3-甲氧基-5-硝基苯甲酸的合成
[0994] 在室温下，向LiOMe(3.6g，94.28mmol)和HMPA(100.0mL)的混合物中加入3,5-二硝基苯甲酸(5.0g，23.57mmol)。将反应混合物搅拌17小时，并在80℃下加热17小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入6M H2SO4和冰水的混合物中，并用Et2O萃取。有机萃取物用1N HCl和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，获得为黄色固体的3-甲氧基-5-硝基苯甲酸(4.0g，86％)。
[0995] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.76(brs,1H),8.21(m,1H),7.95(t,1H,J＝2.7Hz),7.82(dd,1H,J＝2.7,1.1Hz),3.94(s,3H)
[0996] (b)3-甲氧基-5-硝基苯甲酰氯的合成
[0997] 将3-甲氧基-5-硝基苯甲酸(6.8g，34.34mmol)溶解于无水CH2Cl2(10.0mL)中，加入(COCl)2(6.0mL，68.68mmol)和催化量的无水DMF。在室温下进行搅拌3小时，将反应混合物在减压下浓缩，随后加入i-Pr2O，搅拌30分钟，然后过滤。滤液在减压下浓缩，获得为灰白色固体的3-甲氧基-5-硝基苯甲酰氯(7.0g，95％)。
[0998] (c)(3-甲氧基-5-硝基苯基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮的合成
[0999] 将3-甲氧基-5-硝基苯甲酰氯(350.0mg，1.62mmol)和(3-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(257.0mg，1.25mmol)溶解于无水甲苯(12.0mL)中，并加入Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2(51.0mg，0.06mmol)和K3PO4·H2O(575.0mg，2.50mmol)。将反应混合物在110℃下加热2小时，并将反应温度冷却至室温。将水加入到反应混合物，随后用EtOAc萃取。有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，n-Hex：EtOAc＝5：1)纯化，获得为灰白色油状物的(3-甲氧基-5-硝基苯基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮(232.4mg，55％)。
[1000] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.00-8.03(m,2H),7.83(m,1H),7.71-7.79(m,3H),7.69(m,1H),3.95(s,3H)
[1001] 中间体33)3-(二氟甲氧基)-5-硝基苯甲酸的合成
[1002] (a)3-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯的合成
[1003] 在0℃下，向3-羟基-5-硝基苯甲酸(3.7g，20.00mmol)在MeOH(70.0mL)中的溶液加入SOCl2(12.0mL)。将反应混合物在6℃下搅拌3小时，并在减压下浓缩。将水加入到残余物中，随后用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，获得为灰白色固体的3-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(3.9g)，未纯化。
[1004] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.96(s,1H),8.08(m,1H),7.78(m,1H),7.70(m,1H),3.90(s,3H)
[1005] (b)3-(二氟甲氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯的合成
[1006] 在室温下，向粗品3-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(3.9g)在无水DMF(150.0mL)中的溶液加入2-氯-2,2-二氟乙酸钠(5.0g，33.30mmol)和Na2CO3(1.8g，165.00mmol)。将反应混合物在100℃加热30分钟，并冷却至室温。将水加入到反应混合物中，随后用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝5：95至30:70)纯化，获得为白色固体的3-(二氟甲氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯(2.5g，2步收率：61％)。
[1007] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.73(m,1H),8.19(t,1H,J＝2.1Hz),8.13(s,1H),6.65(t,1H,J＝71.7Hz),4.00(s,3H)
[1008] (c)3-(二氟甲氧基)-5-硝基苯甲酸的合成
[1009] 将3-(二氟甲氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯(2.5g，10.10mmol)溶解于THF/H2O的混合物(50.0mL，4/1v/v)中，并在0℃下加入LiOH·H2O(485.0mg，20.20mmol)。将反应混合物在5℃下搅拌12小时，并在减压下浓缩。残余物用1N HCl水溶液酸化至pH 3-4，并用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，获得为白色固体的3-(二氟甲氧基)-5-硝基苯甲酸(2.4g，100％)。
[1010] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ14.25(brs,1H),8.47(s,1H),8.22(s,1H),8.06(s,1H),7.53(t,1H,J＝72.9Hz)
[1011] 中间体34)(2-氟苯基)(3-硝基苯基)甲酮的合成
[1012] 在-78℃下，向1-溴-2-氟苯(1.0g，5.71mmol)在无水THF(15.0mL)中的溶液加入1.7M tert-BuLi的戊烷溶液(3.5mL，6.00mmol)，随后搅拌30分钟。将ZnI2(1.9g，6.00mmol)溶解于无水THF(10.0mL)中，并加入到反应混合物中，随后在0℃下搅拌30分钟。在0℃下，将反应混合物加入到3-硝基苯甲酰氯(1.1g，5.71mmol)和Pd2(dba)3·CHCl3(296.0mg，
0.29mmol)在无水THF(15.0mL)中的溶液，随后在室温下搅拌12小时。将水加入到反应混合物中以猝灭反应，随后用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝5：1)纯化，获得为灰白色油状物的(2-氟苯基)(3-硝基苯基)甲酮(490.0mg，35％)。
0.29mmol)在无水THF(15.0mL)中的溶液，随后在室温下搅拌12小时。将水加入到反应混合物中以猝灭反应，随后用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝5：1)纯化，获得为灰白色油状物的(2-氟苯基)(3-硝基苯基)甲酮(490.0mg，35％)。
[1013] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.63(s,1H),8.45(d,1H,J＝8.0Hz),8.17(d,1H,J＝8.0Hz),7.59-7.73(m,3H),7.34(t,1H,J＝7.6Hz),7.20(t,1H,J＝8.0Hz)
[1014] 中间体35)(3-溴-5-硝基苯基)(3-甲氧基苯基)甲酮的合成
[1015] 将3-溴-5-硝基苯甲酰氯(2.7g，10.06mmol)溶解于无水Et2O(100.0mL)中，并加入(3-甲氧基苯基)硼酸(1.5g，10.06mmol)、Pd(dba)2(289.0mg，0.50mmol)、PPh3(264.0mg，1.01mmol)和噻吩-2-羧酸铜(1.9g，10.06mmol)。反应混合物在室温下搅拌12小时，通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为灰白色油状物的(3-溴-5-硝基苯基)(3-甲氧基苯基)甲酮(1.2g，35％)。
[1016] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.58(t,1H,J＝1.9Hz),8.54(m,1H),8.25(t,1H,J＝1.9Hz),7.44(t,1H,J＝8.0Hz),7.35(m,1H),7.29(d,1H,J＝7.6Hz),7.22(dd,1H,J＝9.2,
2.7Hz),3.88(s,3H)
2.7Hz),3.88(s,3H)
[1017] 中间体36)(3-溴-5-硝基苯基)(4-氟苯基)甲酮的合成
[1018] 在0℃下，向3-溴-5-硝基苯甲酰氯(1.1g，4.15mmol)和氟苯(8.0mL)的混合物溶液中加入AlCl3(1.7g，12.50mmol)。将反应混合物在50℃加热5小时，冷却至室温并倒入冰水中，随后用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝5：1)纯化，获得为无色油状物的(3-溴-5-硝基苯基)(4-氟苯基)甲酮(1.2g，86％)。
[1019] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.59(t,1H,J＝1.9Hz),8.50(dd,1H,J＝2.3,1.5Hz),8.22(t,1H,J＝1.5Hz),7.85(dd,2H,J＝8.8,5.3Hz),7.24(t,2H,J＝8.8Hz)
[1020] 中间体37)1-(二氯(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-3-甲氧基-5-硝基苯的合成[1021] 将(3-甲氧基-5-硝基苯基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮(264.0mg，0.77mmol)溶解于1,2-二溴乙烷(7.0mL)中，并加入PCl5(805.9mg，3.87mmol)。在110℃下将反应混合物加热24小时，并冷却至室温。将反应混合物倒入溶解在冰水中的NaHCO3，随后剧烈搅拌。反应混合物用CH2Cl2萃取，并且有机萃取物经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝5：1)纯化，获得为灰白色油状物的1-(二氯(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-3-甲氧基-5-硝基苯(243.2mg，79％)。
[1022] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.94(t,1H,J＝1.9Hz),7.85(t,1H,J＝1.9Hz),7.61-7.68(m,3H),7.55(brs,1H),7.50(t,1H,J＝1.9Hz),3.91(s,3H)
[1023] 中间体38)1-甲氧基-3-硝基-5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯的合成[1024] 在-40℃下，在CH2Cl2(3.0mL)中加入1.0M TiCl4的CH2Cl2溶液(123.0μL，0.12mmol)和1.0M二甲基锌的庚烷溶液(1.8mL，1.84mmol)，随后搅拌30分钟。在-40℃下，缓慢加入1-(二氯(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-3-甲氧基-5-硝基苯(243.2mg，0.61mmol)在CH2Cl2(3.0mL)中的溶液。反应混合物在0℃下搅拌2小时，加入水猝灭反应，然后用CH2Cl2萃取。有机萃取物经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为灰白色油状物的1-甲氧基-3-硝基-5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯(164.0mg，75％)。
[1025] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.58-7.60(m,2H),7.45(m,1H),7.29(dt,1H,J＝8.0,1.1Hz),7.21-7.25(m,3H),3.84(s,3H),1.70(s,6H)
[1026] 中间体39)3-甲氧基-5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯胺的合成
[1027] 将1-甲氧基-3-硝基-5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯(164.0mg，0.46mmol)溶解于MeOH(4.0mL)中。在氢气气氛下加入Ra-Ni，并且在室温下进行反应12小时。反应混合物通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为灰白色油状物的3-甲氧基-5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-
2-基)苯胺(121.7mg，81％)。
2-基)苯胺(121.7mg，81％)。
[1028] LC/MS ESI(+):326(M+1)
[1029] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.40(t,1H,J＝8.0Hz),7.23(d,1H,J＝8.0Hz),7.15(d,1H,J＝8.0Hz),7.10(s,1H),5.98-6.00(m,2H),5.92(t,1H,J＝1.9Hz),5.01(s,2H),3.60(s,3H),1.55(s,6H)
[1030] 中间体40)3-溴-5-(2-(3-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯胺的合成
[1031] 将1-溴-3-(2-(3-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(106.6mg，0.28mmol)溶解于MeOH/H2O的混合物(3.0mL，9/1v/v)中，在室温下加入Zn(270.7mg，4.14mmol)和NH4Cl(73.8mg，1.38mmol)。使反应混合物在40℃下超声40分钟，然后冷却至室温，通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为灰白色油状物的3-溴-5-(2-(3-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯胺(91.5mg，93％)。
[1032] LC/MS ESI(+):356(M+1)
[1033] 中间体41)3-(2-(3-溴-5-硝基苯基)丙-2-基)苯酚的合成
[1034] 在0℃下，向1-溴-3-(2-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(602.0mg，1.72mmol)在无水CH2Cl2(8.0mL)中的溶液加入1.0M BBr3的CH2Cl2溶液(8.6mL，8.60mmol)，随后在室温下搅拌3.5小时。在0℃下加入水以猝灭反应，随后用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为灰白色油状物的3-(2-(3-溴-5-硝基苯基)丙-2-基)苯酚(570.0mg，98％)。
[1035] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.31(s,1H),8.22(t,1H,J＝1.9Hz),7.95(t,1H,J＝1.9Hz),7.82(t,1H,J＝1.9Hz),7.11(t,1H,J＝8.4Hz),6.68(d,1H,J＝8.4Hz),6.61-6.63(m,2H),1.65(s,6H)
[1036] 中间体42)2-(3-(2-(3-溴-5-硝基苯基)丙-2-基)苯氧基)乙酰胺的合成
[1037] 将3-(2-(3-溴-5-硝基苯基)丙-2-基)苯酚(123.0mg，0.37mmol)溶解于无水DMF(3.5mL)中，并加入K2CO3(152.0mg，1.10mmol)和2-碘乙酰胺(135.0mg，0.73mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌76小时，加入水，然后用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：2)纯化，获得为白色固体的2-(3-(2-(3-溴-5-硝基苯基)丙-2-基)苯氧基)乙酰胺(129.1mg，83％)。
[1038] LC/MS ESI(+):393(M+1)
[1039] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.22(m,1H),7.96(m,1H),7.83(m,1H),7.51(brs,1H),7.36(brs,1H),7.25(td,1H,J＝8.4,3.1Hz),6.78-6.89(m,3H),4.38(s,2H),1.68(s,6H)[1040] 中间体43)1-溴-3-(2-(3-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-硝基苯的合成
[1041] 将3-(2-(3-溴-5-硝基苯基)丙-2-基)苯酚(122.2mg，0.36mmol)溶解于CH3CN/H2O的混合物(3.6mL，1/1v/v)中，并加入KOH(407.0mg，7.26mmol)和二乙基(溴二氟甲基)磷酸酯(129.0μL，0.73mmol)。将反应混合物在40℃下加热5小时，并加入水以猝灭反应，随后用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为灰白色油状物的1-溴-3-(2-(3-(二氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(106.6mg，70％)。
[1042] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.24(m,1H),7.98(m,1H),7.86(m,1H),7.38(t,1H,J＝7.6Hz),7.25(t,1H,J＝74.4Hz),7.12(d,1H,J＝7.6Hz),7.08(s,1H),7.05(d,1H,J＝
8.0Hz),1.71(s,6H)
8.0Hz),1.71(s,6H)
[1043] 中间体44)4-(3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)-1-甲基-1H-吡唑的合成
[1044] 在密封管中，将1-(溴甲基)-3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯(150.0mg，0.24mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(54.5mg，0.26mmol)、Pd(PPh3)4(27.5mg，0.02mmol)和Na2CO3(75.4mg，
0.71mmol)加入到DME/H2O的混合物(4.5mL，2/1v/v)中。在100℃下，将反应混合物加热4小时，并冷却至室温，随后用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，获得为黄色油状物的4-(3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)-1-甲基-1H-吡唑(25.9mg，22％)。
0.71mmol)加入到DME/H2O的混合物(4.5mL，2/1v/v)中。在100℃下，将反应混合物加热4小时，并冷却至室温，随后用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，获得为黄色油状物的4-(3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苄基)-1-甲基-1H-吡唑(25.9mg，22％)。
[1045] LC/MS ESI(+):486(M+1)
[1046] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(m,1H),7.97(m,1H),7.48(m,1H),7.28(s,1H),7.04(s,1H),6.94(s,1H),6.92(s,1H),6.89(s,1H),5.87(tt,1H,J＝53.1,2.7Hz),3.85(s,3H),3.79(s,2H),1.70(s,6H)
[1047] 实施例1)N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1048] 将3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯胺(36.0mg，0.16mmol)、6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(50.0mg，0.17mmol)和HATU(66.0mg，0.17mmol)溶解于无水DMF(1.6mL)中，并加入DIPEA(84.0μL，0.48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，然后用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，CH2Cl2：MeOH＝95：5)纯化，获得为白色固体的N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(37.0mg，50％)。
[1049] LC/MS ESI(+):466(M+1)
[1050] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.68(s,1H),10.08(s,1H),9.60(s,1H),7.73(d,1H,J＝8.4Hz),7.58-7.62(m,2H),7.36(s,2H),7.24-7.30(m,3H),7.10(t,2H,J＝8.8Hz),6.97(dd,2H J＝8.8,1.9Hz),2.93(s,3H),1.65(s,6H)
[1051] 通过实施例1的合成方法，合成实施例2至实施例106的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1052] [表2]
[1053]
[1054]
[1055]
[1056]
[1057]
[1058]
[1059]
[1060]
[1061]
[1062]
[1063]
[1064]
[1065]
[1066]
[1067]
[1068]
[1069]
[1070]
[1071]
[1072]
[1073]
[1074]
[1075] 实施例107)N-(3-乙炔基-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1076] (a)N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1077] 将N-(3-溴-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(56.0mg，0.10mmol)、CuI(12.0mg，0.06mmol)和Pd(t-Bu3P)2(31.0mg，0.06mmol)在减压下干燥，并在密封管中溶解于无水1,4-二噁烷(1.0mL)。加入乙炔基三甲基硅烷(189.0μL，1.34mmol)、Et3N(186.0μL，1.34mmol)，随后在130℃下加热14小时，并将反应混合物冷却至室温。将水加入到反应混合物中，然后用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，CH2Cl2：MeOH＝20：1)纯化，获得为灰白色固体的N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(30.0mg,50％)。
[1078] LC/MS ESI(+):562(M+1)
[1079] (b)N-(3-乙炔基-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1080] 向N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(30.0mg，0.05mmol)在无水THF(1.0mL)中的溶液加入1N TBAF的THF溶液(106.0μL，0.10mol)，随后在室温下搅拌1小时。加入水，然后用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，CH2Cl2：MeOH＝20：1)纯化，获得为灰白色固体的N-(3-乙炔基-5-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(10.0mg，38％)。
[1081] LC/MS ESI(+):490(M+1)
[1082] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.68(s,1H),10.15(s,1H),9.58(brs,1H),7.92(s,1H),7.60-7.64(m,2H),7.38(d,1H,J＝1.3Hz),7.36(d,1H,J＝1.3Hz),7.24-7.30(m,2H),
7.09-7.16(m,2H),7.03(s,1H),6.98(dd,1H,J＝8.2,1.5Hz),4.15(s,1H),2.84(s,3H),
1.65(s,6H)
7.09-7.16(m,2H),7.03(s,1H),6.98(dd,1H,J＝8.2,1.5Hz),4.15(s,1H),2.84(s,3H),
1.65(s,6H)
[1083] 通过实施例107的合成方法，合成实施例108和实施例109的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1084] [表3]
[1085]
[1086] 实施例110)3-氯-N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1087] (a)3-氯-N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-硝基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1088] 将3-氯-6-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸(50.0mg，0.19mmol)、3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯胺(49.0mg，0.21mmol)、HATU(81.0mg，0.21mmol)和DIPEA(51.0μL，0.29mmol)溶解于无水DMF(4.0mL)中，随后在40℃下加热24小时。反应混合物用EtOAc萃取，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为黄棕色固体的3-氯-N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-硝基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(37.0mg，41％)。
[1089] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.69(s,1H),9.28(s,1H),8.39(dd,1H,J＝8.8,2.2Hz),8.13(d,1H,J＝8.8Hz),7.57-7.61(m,2H),7.10-7.34(m,3H),6.34-6.39(m,3H),
1.64(s,6H)
1.64(s,6H)
[1090] (b)6-氨基-3-氯-N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1091] 将3-氯-N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-硝基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(35.0mg，0.08mmol)、Zn(73.6mg，1.13mmol)和NH4Cl(20.0mg，0.38mmol)溶解于THF/MeOH/H2O的混合物(3.0mL，1/0.5/0.5v/v)中，并超声1.5小时。通过过滤并在减压下浓缩，获得为白色固体的6-氨基-3-氯-N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺。
[1092] LC/MS ESI(+):439(M+1)
[1093] (c)3-氯-N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1094] 将6-氨基-3-氯-N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺溶解于吡啶(1.0mL)中，并在0℃下缓慢加入甲磺酰氯(7.6μL，0.10mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，并用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，CH2Cl2：MeOH＝20：1)纯化，获得为白色固体的3-氯-N-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(20.9mg，2步收率：54％)。
[1095] LC/MS ESI(+):517(M+1)
[1096] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.40(s,1H),10.24(s,1H),7.90(m,1H),7.88(d,1H,J＝8.8Hz),7.56-7.60(m,2H),7.42(dd,1H,J＝8.8,1.9Hz),7.23-7.31(m,3H),7.07-7.13(m,2H),7.00(d,1H,J＝7.6Hz),3.11(s,3H),1.63(s,6H)
[1097] 通过实施例110的合成方法，合成实施例111至实施例113的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1098] [表4]
[1099]
[1100]
[1101] 实施例114)N-(3-氯-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1102] (a)3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯基三氟甲磺酸酯的合成
[1103] 将3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚(100.0mg，0.27mmol)溶解于CH2Cl2(2.7mL)中，并在0℃下缓慢加入吡啶(109.0μL，1.35mmol)和Tf2O(45.0μL，0.27mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为无色液体的3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯基三氟甲磺酸酯(120.0mg，88％)。
[1104] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(t,1H,J＝1.9Hz),7.99(t,1H,J＝1.9Hz),7.45(t,1H,J＝1.8Hz),7.08-7.10(m,2H),7.04(t,1H,J＝1.9Hz),1.75(s,6H)
[1105] (b)1-氯-3-硝基-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯的合成
[1106] 将3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯基三氟甲磺酸酯(280.0mg，0.55mmol)溶解于无水DMF(5.5mL)中，并在室温下加入1-(三甲基甲硅烷基)-1-丙炔(123.0μL，0.83mmol)、Pd(PPh3)4(64.0mg，0.06mmol)、CuI(21.0mg，0.11mmol)和DIPEA(480.0μL，2.75mmol)。将混合物在90℃下加热15小时，然后用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：
CH2Cl2＝4：1)纯化，获得为无色液体的1-氯-3-硝基-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯(120.0mg，55％)。
CH2Cl2＝4：1)纯化，获得为无色液体的1-氯-3-硝基-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯(120.0mg，55％)。
[1107] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.08(t,1H,J＝1.9Hz),7.99(t,1H,J＝1.9Hz),7.46(t,1H,J＝1.8Hz),7.11-7.13(m,2H),6.94(s,1H),2.04(s,3H),1.70(s,6H)
[1108] (c)3-氯-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯胺的合成[1109] 除了使用1-氯-3-硝基-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯(120.0mg，0.30mmol)之外，重复中间体40的合成过程，获得3-氯-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯胺(93.0mg，84％)。
[1110] LC/MS ESI(+):368(M+1)
[1111] (d)N-(3-氯-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1112] 除了使用3-氯-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯胺(55.0mg，0.15mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得N-(3-氯-5-(2-(3-(丙-1-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(40.0mg，43％)。
[1113] LC/MS ESI(+):621(M+1)
[1114] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.55(s,1H),9.90(brs,1H),8.27(s,1H),8.01(d,1H,J＝8.6Hz),7.92(s,1H),7.78(s,1H),7.52(s,1H),7.35(d,1H,J＝8.6Hz),7.20-7.36(m,3H),7.07(s,1H),2.99(s,3H),2.04(s,3H),1.67(s,6H)
[1115] 实施例115)N-(3-溴-5-(2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1116] (a)(3-(2-(3-溴-5-硝基苯基)丙-2-基)苯基)甲醇的合成
[1117] 将3-(2-(3-溴-5-硝基苯基)丙-2-基)苯甲酸甲酯(100.0mg，0.26mmol)溶解于无水THF(2.6mL)中，并在0℃下加入LiAlH4(15.0mg，0.40mmol)或1.0M DIBAL的THF溶液(400.0μL，0.40mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝2：1)纯化，获得为白色固体的(3-(2-(3-溴-5-硝基苯基)丙-2-基)苯基)甲醇(52.0mg，
56％)。
56％)。
[1118] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(s,1H),8.05(s,1H),7.65(s,1H),7.32(t,1H,J＝7.6Hz),7.21-7.26(m,2H),7.10(d,1H,J＝7.8Hz),4.89(d,2H,J＝5.9Hz),1.73(s,6H)[1119] (b)3-(2-(3-溴-5-硝基苯基)丙-2-基)苄基甲磺酸酯的合成
[1120] 将(3-(2-(3-溴-5-硝基苯基)丙-2-基)苯基)甲醇(40.0mg，0.11mmol)溶解于无水CH2Cl2(1.1mL)中，并在室温下加入甲磺酰氯(10.0μL，0.13mmol)和DIPEA(40.0μL，0.23mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为白色固体的3-(2-(3-溴-5-硝基苯基)丙-2-基)苄基甲磺酸酯(20.0mg，41％)。
[1121] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(s,1H),8.01(s,1H),7.64(s,1H),7.37(t,1H,J＝7.6Hz),7.31(d,1H,J＝7.6Hz),7.25(s,1H),7.22(d,1H,J＝7.7Hz),4.89(s,2H),2.92(s,
3H),1.73(s,6H)
3H),1.73(s,6H)
[1122] (c)1-(3-(2-(3-溴-5-硝基苯基)丙-2-基)苄基)-4-甲基哌嗪的合成
[1123] 将3-(2-(3-溴-5-硝基苯基)丙-2-基)苄基甲磺酸酯(20.0mg，0.05mmol)溶解于无水CH2Cl2(0.5mL)，并在室温下加入1-甲基哌嗪(10.0μL，0.09mmol)和DIPEA(24.0μL，0.14mmol)。将混合物在室温下搅拌15小时，并用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2：MeOH＝20：1)纯化，获得为无色液体的1-(3-(2-(3-溴-5-硝基苯基)丙-2-基)苄基)-4-甲基哌嗪(22.0mg，定量)。
[1124] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.20(s,1H),8.04(s,1H),7.64(s,1H),7.26(t,1H,J＝7.6Hz),7.19(d,1H,J＝7.6Hz),7.07-7.11(m,2H),3.48(s,2H),2.43(brs,8H),2.28(s,
3H),1.72(s,6H)
3H),1.72(s,6H)
[1125] (d)3-溴-5-(2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-基)苯胺的合成
[1126] 除了使用1-(3-(2-(3-溴-5-硝基苯基)丙-2-基)苄基)-4-甲基哌嗪(35.0mg，0.08mmol)之外，重复中间体40的合成过程，获得3-溴-5-(2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-基)苯胺(30.0mg，92％)。
[1127] LC/MS ESI(+):402(M+1)
[1128] (e)N-(3-溴-5-(2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1129] 除了使用3-溴-5-(2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-基)苯胺(30.0mg，0.07mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得N-(3-溴-5-(2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(2.5mg，6％)。
[1130] LC/MS ESI(+):655(M+1)
[1131] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.55(s,1H),9.89(s,1H),8.29(s,1H),8.04(d,1H,J＝8.7Hz),7.96(s,1H),7.79(d,1H,J＝1.6Hz),7.62(s,1H),7.36(dd,1H,J＝8.7,1.9Hz),7.30(t,1H,J＝7.2Hz),7.10-7.19(m,4H),3.51(s,2H),3.02(s,3H),2.70(brs,4H),2.26(brs,4H),1.65(s,3H),1.23(s,6H)
[1132] 通过实施例115的合成方法，合成实施例116至实施例125的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1133] [表5]
[1134]
[1135]
[1136]
[1137] 实施例126)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(吗啉基甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1138] (a)1-(溴甲基)-3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-异丙氧基苯的合成
[1139] 将1-氯-3-(2-(3-异丙氧基-5-甲基苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(500.0mg，1.44mmol)溶解于无水CCl4(15.0mL)中，并在室温下加入NBS(256.0mg，1.44mmol)和AIBN(24.0mg，0.14mmol)。将混合物在90℃下回流3小时，随后冷却至室温，并用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为黄色液体的1-(溴甲基)-3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-异丙氧基苯(310.0mg，51％)。
[1140] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(t,1H,J＝1.9Hz),8.00(t,1H,J＝1.9Hz),7.49(t,1H,J＝1.8Hz),6.79(s,1H),6.75(s,1H),6.62(s,1H),4.48-4.55(m,1H),4.42(s,2H),1.69(s,6H),1.32(d,6H,J＝6.0Hz)
[1141] (b)4-(3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-异丙氧基苄基)吗啉的合成
[1142] 将1-(溴甲基)-3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-异丙氧基苯(86.0mg，0.20mmol)溶解于无水CH2Cl2(3.1mL)中，并在室温下加入吗啉(54.0μL，0.62mmol)和DIPEA(162.0μL，0.93mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，并用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝7：
3)纯化，获得为无色液体的4-(3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-异丙氧基苄基)吗啉(66.0mg，76％)。
3)纯化，获得为无色液体的4-(3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-异丙氧基苄基)吗啉(66.0mg，76％)。
[1143] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(t,1H,J＝1.9Hz),7.99(t,1H,J＝1.9Hz),7.49(t,1H,J＝1.8Hz),6.76(s,1H),6.66(s,1H),6.62(s,1H),4.48-4.58(m,1H),3.68(t,4H,J＝
4.6Hz),3.43(s,2H),2.40(t,4H,J＝4.3Hz),1.69(s,6H),1.32(d,6H,J＝6.0Hz)
4.6Hz),3.43(s,2H),2.40(t,4H,J＝4.3Hz),1.69(s,6H),1.32(d,6H,J＝6.0Hz)
[1144] (c)3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(吗啉基甲基)苯基)丙-2-基)苯胺的合成
[1145] 除了使用4-(3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-异丙氧基苄基)吗啉(66.0mg，0.15mmol)之外，重复中间体40的合成过程，获得3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(吗啉基甲基)苯基)丙-2-基)苯胺(61.0mg，定量)。
[1146] LC/MS ESI(+):403(M+1)
[1147] (d)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(吗啉基甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1148] 除了使用3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(吗啉基甲基)苯基)丙-2-基)苯胺(61.0mg，0.15mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(吗啉基甲基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(35.0mg，36％)。
[1149] LC/MS ESI(+):656(M+1)
[1150] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.53(s,1H),9.89(brs,1H),8.28(s,1H),8.01(d,1H,J＝8.7Hz),7.87(s,1H),7.78(s,1H),7.54(s,1H),7.35(d,1H,J＝8.7Hz),7.00(s,1H),6.63-6.69(m,3H),4.54-4.59(m,1H),3.53(brs,4H),3.40(s,2H),3.00(s,3H),2.30(brs,
4H),1.63(s,6H),1.24(d,6H,J＝6.0Hz)
4H),1.63(s,6H),1.24(d,6H,J＝6.0Hz)
[1151] 通过实施例126的合成方法，合成实施例127至实施例141的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1152] [表6]
[1153]
[1154]
[1155]
[1156]
[1157] 实施例142)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1158] (a)5-(3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-异丙氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑的合成
[1159] 除了使用1-溴-3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-异丙氧基苯(50.0mg，0.12mmol)之外，重复中间体44的合成过程，获得5-(3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-异丙氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(32.0mg，64％)。
[1160] LC/MS ESI(+):414(M+1)
[1161] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(s,1H),8.03(s,1H),7.54(s,1H),7.54(s,1H),7.50(s,1H),6.78(s,1H),6.74(s,1H),6.27(s,1H),4.53-4.56(m,1H),3.83(s,3H),1.73(s,6H),1.34(d,6H,J＝6.0Hz)
[1162] (b)3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)丙-2-基)苯胺的合成
[1163] 除了使用5-(3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-异丙氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(32.0mg，0.08mmol)之外，重复中间体40的合成过程，获得3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)丙-2-基)苯胺(22.0mg，76％)。
[1164] LC/MS ESI(+):384(M+1)
[1165] (c)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1166] 除了使用3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)丙-2-基)苯胺(16.0mg，0.06mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(15.0mg，42％)。
[1167] LC/MS ESI(+):637(M+1)
[1168] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.56(s,1H),9.88(brs,1H),8.28(s,1H),8.02(d,1H,J＝8.7Hz),7.89(s,1H),7.79(s,1H),7.58(s,1H),7.44(s,1H),7.35(d,1H,J＝8.7Hz),7.10(s,1H),6.88(s,2H),6.75(s,1H),6.39(s,1H),4.63-4.69(m,1H),3.80(s,3H),3.01(s,3H),1.68(s,6H),1.25(d,6H,J＝6.0Hz)
[1169] 通过实施例142的合成方法，合成实施例143至实施例147的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1170] [表7]
[1171]
[1172]
[1173] 实施例148)N-(6-氯-4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1174] (a)2,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺的合成
[1175] 将2,6-二氯异烟酸(192.0mg，1.00mmol)溶解于无水CH2Cl2(10.0mL)中，并加入(COCl)2(130.0μL，1.50mmol)和催化量的无水DMF。将混合物在0℃下搅拌1小时，并在减压下干燥1小时。将残余物溶解于无水CH2Cl2(10.0mL)中，并在0℃下加入N,O-二甲基羟胺(292.0mg，3.00mmol)和吡啶(480.0μL，6.00mmol)。反应混合物用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：4)纯化，获得为白色固体的2,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(220.0mg，
94％)。
94％)。
[1176] LC/MS ESI(+):235(M+1)
[1177] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(s,2H),3.58(s,3H),3.38(s,3H)
[1178] (b)(2,6-二氯吡啶-4-基)(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲酮的合成
[1179] 将1-溴-3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯(5.0g，18.72mmol)溶解于THF(70.0mL)中，并且在-78℃下缓慢加入tert-BuLi(11.9mL，20.16mmol)，随后搅拌2小时。将2,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(3.4g，14.40mmol)溶解于THF(7.6mL)，并加入到反应混合物中，随后在0℃下搅拌2小时。反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：CH2Cl2＝1：10)纯化，获得为黄色固体的(2,6-二氯吡啶-4-基)(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲酮(2.8g，55％)。
[1180] LC/MS ESI(+):366(M+1)
[1181] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(s,2H)7.24(s,1H),7.19(s,1H),7.06(s,1H),3.89(s,3H)
[1182] (c)2,6-二氯-4-(二氯(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲基)吡啶的合成
[1183] 除了使用(2,6-二氯吡啶-4-基)(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲酮(2.8g，7.64mmol)之外，重复中间体37的合成过程，获得2,6-二氯-4-(二氯(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲基)吡啶(1.9g，60％)。
[1184] LC/MS ESI(+):420(M+1)
[1185] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45(s,2H)7.05(s,1H),7.03(s,1H),6.82(s,1H),3.85(s,3H)
[1186] (d)2,6-二氯-4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶的合成[1187] 在-40℃下，在CH2Cl2(30.0mL)中加入1.0M TiCl4的CH2Cl2溶液(9.0mL，9.00mmol)和1.2M二甲基锌的甲苯溶液(22.6mL，27.06mmol)，随后搅拌30分钟。在-40℃下缓慢加入2,6-二氯-4-(二氯(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲基)吡啶(1.9g，5.0mmol)在CH2Cl2(15.0mL)中的溶液，并将反应混合物加热至室温，随后搅拌12小时。加入水猝灭反应，然后用CH2Cl2萃取。有机萃取物经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，获得为灰白色油状物的2,6-二氯-4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶(540.0mg，31％)。
[1188] LC/MS ESI(+):380(M+1)
[1189] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.07(s,2H)6.66(s,1H),6.62(s,2H),3.79(s,3H),1.64(s,6H)
[1190] (e-I)6-氯-4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-胺的合成(方法I)
[1191] 在2,6-二氯-4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶(70.0mg，0.18mmol)中，加入35％NH4OH的H2O溶液(3.0mL)和1,4-二噁烷(1.0mL)。将混合物在160℃下搅拌12小时，然后冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：9)纯化，获得为灰白色油状物的6-氯-4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-胺(40.0mg，60％)。
[1192] LC/MS ESI(+):361(M+1)
[1193] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ6.66(s,2H),6.63(s,1H),6.50(s,1H),6.18(s,1H),4.48(brs,2H),3.78(s,3H),1.58(s,6H)
[1194] (e-II)6-氯-4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-胺的合成(方法II)
[1195] 将2,6-二氯-4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶(50.0mg，0.13mmol)、NaN3(17.0mg，0.26mmol)、Cu2O(18.7mg，0.13mmol)和L-脯氨酸(19.5mg，
0.17mmol)溶解于DMSO(1.0mL)中，随后在100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc萃取，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为灰白色油状物的6-氯-4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-胺(18.0mg，38％)。
0.17mmol)溶解于DMSO(1.0mL)中，随后在100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc萃取，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为灰白色油状物的6-氯-4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-胺(18.0mg，38％)。
[1196] (f)N-(6-氯-4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-基)-5-硝基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1197] 将5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸(13.3mg，0.06mmol)溶解于无水CH2Cl2(1.0mL)中，并加入(COCl)2(5.3μL，0.06mmol)和催化量的无水DMF。将混合物在0℃下搅拌1小时，并在减压下干燥1小时。将残余物溶解于无水吡啶(1.0mL)，并在0℃下加入6-氯-4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-胺(10.0mg，0.03mmol)。反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：4)纯化，获得为黄色固体的N-(6-氯-4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-基)-5-硝基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(11.0mg，72％)。
[1198] LC/MS ESI(+):566(M+1)
[1199] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(d,1H,J＝2.0Hz),8.55(s,1H),8.33(dd,1H,J＝8.8,2.0Hz),8.27(d,1H,J＝1.2Hz),8.04(d,1H,J＝8.8Hz),8.03(s,1H),6.90(d,1H,J＝
1.2Hz),6.69(t,1H,J＝2.0Hz),6.67(s,1H),6.05(s,1H),3.79(s,3H),1.70(s,6H)
1.2Hz),6.69(t,1H,J＝2.0Hz),6.67(s,1H),6.05(s,1H),3.79(s,3H),1.70(s,6H)
[1200] (g)5-氨基-N-(6-氯-4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1201] 除了使用N-(6-氯-4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-基)-5-硝基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(10.0mg，0.02mmol)之外，重复中间体40的合成过程，获得5-氨基-N-(6-氯-4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-
2-甲酰胺(9.0mg，91％)。
2-甲酰胺(9.0mg，91％)。
[1202] LC/MS ESI(+):536(M+1)
[1203] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.46(s,1H),8.31(d,1H,J＝1.2Hz),7.72(s,1H),7.65(d,1H,J＝8.8Hz),7.13(d,1H,J＝2.0Hz),6.91(dd,1H,J＝8.8,2.0Hz),6.83(d,1H,J＝1.6Hz),6.66-6.68(m,2H),6.63-6.64(m,1H),3.80-3.82(m,2H),3.78(s,3H),1.69(s,6H)[1204] (h)N-(6-氯-4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1205] 除了使用5-氨基-N-(6-氯-4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(9.0mg，0.02mmol)之外，重复中间体6-a的合成过程，获得N-(6-氯-4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(1.7mg，17％)。
[1206] LC/MS ESI(+):614(M+1)
[1207] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.42(s,1H),9.88(s,1H),8.50(s,1H),8.10(s,1H),7.98(d,1H,J＝8.4Hz),7.70(s,1H),7.32(d,1H,J＝8.4Hz),7.12(s,1H),6.85(s,2H),6.78(s,1H),3.78(s,3H),2.97(s,3H),1.66(s,6H)
[1208] 实施例149)N-(2-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1209] 除了使用4,6-二氯皮考啉酸(3.0g，15.63mmol)之外，重复实施例148的合成过程，获得N-(2-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(49.6mg)。
[1210] LC/MS ESI(+):614(M+1)
[1211] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.86(s,1H),9.96(s,1H),8.31(s,1H),8.02(d,1H,J＝8.8Hz),7.88(s,1H),7.80(s,1H),7.54(s,1H),7.36(d,1H,J＝8.8Hz),6.82(s,2H),6.75(s,1H),3.77(s,3H),3.00(s,3H),1.66(s,6H)
[1212] 实施例150)N-(4-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1213] 除了使用4,6-二氯皮考啉酸(3.0g，15.63mmol)之外，重复实施例148的合成过程，获得N-(4-氯-6-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)吡啶-2-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(5.7mg)。
[1214] LC/MS ESI(+):614(M+1)
[1215] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.05(s,1H),9.91(s,1H),8.57(s,1H),8.09(d,1H,J＝1.6Hz),8.03(d,1H,J＝8.8Hz),7.78(s,1H),7.37(dd,1H,J＝8.8,1.6Hz),7.19(d,1H,J＝1.6Hz),6.86(t,1H,J＝2.0Hz),6.80(s,2H),3.77(s,3H),3.02(s,3H),1.75(s,6H)[1216] 实施例151)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-2-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-甲酰胺的合成
[1217] (a)5-氯-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[1218] 将5-氯-4-硝基噻吩-2-羧酸(1.0g，4.82mmol)溶解于MeOH(50.0mL)中，并缓慢加入SOCl2(699.0μL，9.63mmol)。在回流20小时之后，反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为白色固体的5-氯-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(797.5mg，75％)。
[1219] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.18(s,1H),3.94(s,3H)
[1220] (b)5-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[1221] 将5-氯-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(697.5mg，3.15mmol)溶解于无水CH3CN(31.0mL)中，并在室温下加入H-Gly-OEt·HCl(483.2mg，3.46mmol)和K2CO3(1.1g，7.87mmol)。将混合物在70℃下回流3小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入冰水中。将所得固体滤出，获得为黄色固体的5-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(713.2mg，79％)。
[1222] LC/MS ESI(+):289(M+1)
[1223] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),8.04(s,1H),4.33(q,2H,J＝7.1Hz),4.10(d,2H,J＝5.4Hz),3.87(s,3H),1.34(t,3H,J＝7.1Hz)
[1224] (c)2-氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-羧酸甲酯的合成
[1225] 将5-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(713.2mg，2.47mmol)溶解于AcOH/H2O的混合物(14.3mL，20/3v/v)中，并且在室温下加入Fe(414.4mg，
7.42mmol)。混合物在70℃下回流24小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入冰水中，并且将所得的固体滤出，获得为绿色固体的2-氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-羧酸甲酯(415.0mg，79％)。
7.42mmol)。混合物在70℃下回流24小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入冰水中，并且将所得的固体滤出，获得为绿色固体的2-氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-羧酸甲酯(415.0mg，79％)。
[1226] LC/MS ESI(+):213(M+1)
[1227] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.26(s,1H),7.20(s,1H),7.06(s,1H),3.87-3.89(m,2H),3.69(s,3H)
[1228] (d)2-氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-羧酸甲酯的合成
[1229] 将2-氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-羧酸甲酯(415.0mg，1.96mmol)溶解于无水THF(20.0mL)中，并在室温下加入MnO2(849.8mg，9.78mmol)，随后搅拌10天。反应混合物通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩，获得为棕色固体的2-氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-羧酸甲酯(220.5mg，54％)。
[1230] LC/MS ESI(+):211(M+1)
[1231] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.76(brs,1H),8.13(brs,1H),7.62(brs,1H),3.89(s,3H)
[1232] (e)2-氯噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-羧酸甲酯的合成
[1233] 将2-氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-羧酸甲酯(220.5mg，1.05mmol)和POCl3(5.9mL，62.94mmol)的混合物在110℃下回流15小时，并将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，获得为棕色固体的2-氯噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-羧酸甲酯(205.2mg，86％)。
[1234] LC/MS ESI(+):229(M+1)
[1235] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.61(s,1H),8.10(s,1H),4.01(s,3H)
[1236] (f)2-氯噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-羧酸的合成
[1237] 将2-氯噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-羧酸甲酯(298.0mg，1.30mmol)溶解于THF/EtOH的混合物(10.0mL，1/1v/v)中，并在室温下加入2.0N NaOH水溶液(3.26mL，6.52mmol)，随后在室温下搅拌7小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将所得的残余物溶解于水中。加入1N HCl水溶液用于酸化至pH 1-2。将所得的固体沉淀物滤出，并在减压下干燥，获得为棕色固体的2-氯噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-羧酸(179.8mg，64％)。
[1238] LC/MS ESI(+):215(M+1)
[1239] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.89(s,1H),8.14(s,1H)
[1240] (g)2-氯-N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-甲酰胺的合成
[1241] 除了使用2-氯噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-羧酸(179.8mg，0.84mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得为黄色固体的2-氯-N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-甲酰胺(295.4mg,60％)。
[1242] LC/MS ESI(+):584(M+1)
[1243] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(s,1H),7.88(s,1H),7.83(s,1H),7.75(m,1H),7.22(m,1H),7.07(m,1H),6.64-6.66(m,2H),6.59(m,1H),4.48(m,1H),1.66(s,6H),1.32(d,6H,J＝6.0Hz)
[1244] (h)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-甲酰胺的合成
[1245] 向2-氯-N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-甲酰胺(295.4mg，0.51mmol)在无水1,4-二噁烷(10.0mL)中的溶液加入(4-甲氧基苯基)甲胺(99.0μL，0.76mmol)、Pd(OAc)2(11.3mg，0.05mmol)、Xantphos(40.9mg，0.07mmol)和Cs2CO3(493.6mg，1.52mmol)。将混合物在120℃下在100W的微波中反应30分钟，并冷却至室温。加入水，随后用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，获得为黄色固体的N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-甲酰胺(112.5mg，33％)。
[1246] LC/MS ESI(+):685(M+1)
[1247] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(s,1H),7.72-7.74(m,3H),7.32(d,2H,J＝8.3Hz),7.21(s,1H),7.02(s,1H),6.90(d,2H,J＝8.1Hz),6.65(s,2H),6.59(s,1H),4.99(m,1H),
4.58(d,2H,J＝5.4Hz),4.48(m,1H),3.81(s,3H),1.65(s,6H),1.32(d,6H,J＝6.0Hz)[1248] (i)2-氨基-N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-甲酰胺的合成
4.58(d,2H,J＝5.4Hz),4.48(m,1H),3.81(s,3H),1.65(s,6H),1.32(d,6H,J＝6.0Hz)[1248] (i)2-氨基-N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-甲酰胺的合成
[1249] 将N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-甲酰胺(112.5mg，0.16mmol)溶解于无水CH2Cl2(3.2mL)中，并在室温下加入TFA(1.6mL)。将混合物在40℃下搅拌19小时，然后在减压下浓缩。残余物用饱和NaHCO3水溶液(pH 9)碱化，并用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：2)纯化，获得为黄色固体的2-氨基-N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-甲酰胺(80.0mg，86％)。
[1250] LC/MS ESI(+):565(M+1)
[1251] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(s,1H),7.72-7.73(m,2H),7.67(s,1H),7.23(s,1H),7.03(s,1H),7.65(s,2H),6.59(s,1H),4.75(s,2H),4.47(m,1H),1.66(s,6H),1.32(d,
6H,J＝6.0Hz)
6H,J＝6.0Hz)
[1252] (j)2-[双(甲基磺酰基)氨基]-N-[3-氯-5-[1-[3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯基]噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-甲酰胺的合成
[1253] 将2-氨基-N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-甲酰胺(20.0mg，0.04mmol)溶解于无水CH2Cl2(0.7mL)中，并在室温下加入DIPEA(12.3μL，0.07mmol)和甲磺酰氯(4.1μL，0.05mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，并加入水，随后用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，获得为黄色固体的2-[双(甲基磺酰基)氨基]-N-[3-氯-5-[1-[3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯基]噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-甲酰胺(9.2mg，36％)。
[1254] LC/MS ESI(+):721(M+1)
[1255] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.61(s,1H),7.94(s,1H),7.92(s,1H),7.73(s,1H),7.21(s,1H),7.06(s,1H),6.64-6.65(m,2H),6.59(s,1H),4.48(m,1H),3.64(s,6H),1.65(s,6H),1.32(d,6H,J＝6.0Hz)
[1256] (k)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-2-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-甲酰胺的合成
[1257] 将N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-2-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-甲酰胺(9.2mg，0.01mmol)溶解于THF(0.2mL)中，并在室温下加入1.0N KOH水溶液(38.2μL，0.04mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，并加入水，随后用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：2)纯化，获得为白色固体的N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-2-(甲基磺酰氨基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-甲酰胺(4.0mg，50％)。
[1258] LC/MS ESI(+):643(M+1)
[1259] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.40(s,1H),10.64(s,1H),8.41(s,1H),8.32(s,1H),7.91(s,1H),7.55(s,1H),7.08(s,1H),6.77(s,1H),6.73(s,1H),6.71(s,1H),4.63(m,1H),
3.39(s,3H),1.64(s,6H),1.23(d,6H,J＝5.5Hz)
3.39(s,3H),1.64(s,6H),1.23(d,6H,J＝5.5Hz)
[1260] 实施例152)N-(3-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1261] (a)1-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)-3-氯-5-硝基苯的合成
[1262] 将1-(2-溴丙-2-基)-3-氯-5-硝基苯(实施例166-b)(200.0mg，0.72mmol)和溴苯(1.1mL，10.77mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(7.0mL)中，并在室温下加入AlCl3(287.2mg，2.15mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时，并加入水，随后用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为黄色固体的1-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)-3-氯-5-硝基苯(255.4mg，
100％)。
100％)。
[1263] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.46(s,1H),7.44(d,2H,J＝8.6Hz),7.07(d,2H,J＝8.6Hz),1.70(s,6H)
[1264] (b)3-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)-5-氯苯胺的合成
[1265] 除了使用1-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)-3-氯-5-硝基苯(84.2mg，0.24mmol)之外，重复中间体40的合成过程，获得3-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)-5-氯苯胺(67.1mg，87％)。
[1266] LC/MS ESI(+):324(M+1)
[1267] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(d,1H,J＝8.6Hz),7.09(d,1H,J＝8.6Hz),6.60(m,1H),6.51(m,1H),6.32(m,1H),3.65(s,2H),1.59(s,6H)
[1268] (c)N-(3-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1269] 除了使用3-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)-5-氯苯胺(67.1mg，0.21mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得N-(3-(2-(4-溴苯基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(40.4mg，34％)。
[1270] LC/MS ESI(+):577(M+1)
[1271] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.53(s,1H),9.87(s,1H),8.27(s,1H),8.02(d,1H,J＝8.7Hz),7.89(s,1H),7.79(s,1H),7.49-7.51(m,3H),7.36(d,1H,J＝8.7Hz),7.21(d,2H,J＝8.0Hz),7.03(s,1H),3.01(s,3H),1.64(s,6H)
[1272] 通过实施例152的合成方法，合成实施例153至实施例163的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1273] [表8]
[1274]
[1275]
[1276]
[1277] 实施例164)N-(3-氯-5-(2-(哌啶-1-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1278] (a)1-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)哌啶的合成
[1279] 将1-(2-溴丙-2-基)-3-氯-5-硝基苯(实施例166-b)(30.0mg，0.11mmol)溶解于哌啶(183.0mg，2.14mmol)中，随后在室温下搅拌2天。反应混合物用CH2Cl2萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为无色液体的1-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)哌啶(35.0mg，定量)。
[1280] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(s,1H),8.20(s,1H),7.90(s,1H),2.37(t,4H,J＝4.3Hz),1.55(t,4H,J＝5.2Hz),1.42-1.46(m,2H),1.33(s,6H)
[1281] (b)3-氯-5-(2-(哌啶-1-基)丙-2-基)苯胺的合成
[1282] 除了使用1-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)哌啶(35.0mg，0.11mmol)之外，重复中间体40的合成过程，获得3-氯-5-(2-(哌啶-1-基)丙-2-基)苯胺(25.0mg，90％)。
[1283] LC/MS ESI(+):253(M+1)
[1284] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ6.90(s,1H),6.79(s,1H),6.52(s,1H),3.67(brs,2H),2.38(brs,4H),1.48-1.54(m,4H),1.40-1.43(m,2H),1.25(s,6H)
[1285] (c)N-(3-氯-5-(2-(哌啶-1-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1286] 除了使用3-氯-5-(2-(哌啶-1-基)丙-2-基)苯胺(25.0mg，0.10mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得N-(3-氯-5-(2-(哌啶-1-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(27.0mg，53％)。
[1287] LC/MS ESI(+):506(M+1)
[1288] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.53(s,1H),9.83(s,1H),8.28(s,1H),7.97(d,1H,J＝8.7Hz),7.82(s,1H),7.73-7.75(m,2H),7.30(d,1H,J＝8.7Hz),7.20(s,1H),2.96(s,3H),2.31(brs,4H),1.44(brs,4H),1.33(brs,2H),1.21(s,6H)
[1289] 通过实施例164的合成方法，合成实施例165的化合物，并且数据如下。
[1290] [表9]
[1291]
[1292]
[1293] 实施例166)N-(3-(2-(1H-吡咯-2-基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1294] (a)1-氯-3-硝基-5-(丙-1-烯-2-基)苯的合成
[1295] 将1-溴-3-氯-5-硝基苯(5.0g，21.15mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.0mL，21.15mmol)、Pd(PPh3)4(1.2g，1.06mmol)和Na2CO3(6.7g，
63.44mmol)加入到DME/H2O的混合物(105.0mL，2/1v/v)中，随后在80℃下回流7小时。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为黄色油状物的1-氯-3-硝基-5-(丙-1-烯-2-基)苯和1-溴-3-氯-5-硝基苯的混合物(4.2g)。
63.44mmol)加入到DME/H2O的混合物(105.0mL，2/1v/v)中，随后在80℃下回流7小时。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为黄色油状物的1-氯-3-硝基-5-(丙-1-烯-2-基)苯和1-溴-3-氯-5-硝基苯的混合物(4.2g)。
[1296] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.20(m,1H),8.11(m,1H),7.74(m,1H),5.52(s,1H),5.30(m,1H),2.18-2.19(m,3H)
[1297] (b)1-(2-溴丙-2-基)-3-氯-5-硝基苯的合成
[1298] 将1-氯-3-硝基-5-(丙-1-烯-2-基)苯和1-溴-3-氯-5-硝基苯(4.2g)的混合物溶解于无水Et2O(50.0mL)中，并在0℃下加入33％HBr的AcOH溶液(25.9mL，147.76mmol)，随后在室温下搅拌12小时。加入大量的Et2O，并且有机层用H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝20：1)纯化，获得为黄色油状物的1-(2-溴丙-2-基)-3-氯-5-硝基苯(3.0g，2步收率：51％)。
[1299] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(m,1H),8.14(m,1H),7.93(m,1H),2.21(s,6H)[1300] (c)2-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-1H-吡咯和3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-1H-吡咯的合成
[1301] 将1-(2-溴丙-2-基)-3-氯-5-硝基苯(150mg，0.43mmol)和吡咯(1.1mL，16.17mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(5.4mL)中，并在室温下加入AlCl3(215.6mg，1.62mmol)。
将混合物在30℃下加热4天，并加入水。将所得的反应混合物通过硅藻土过滤，并用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为黄色油状物的2-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-
1H-吡咯(166-c-1)(37.2mg，33％)和为黄色固体的3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-1H-吡咯(166-c-2)(20.0mg，18％)。
将混合物在30℃下加热4天，并加入水。将所得的反应混合物通过硅藻土过滤，并用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为黄色油状物的2-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-
1H-吡咯(166-c-1)(37.2mg，33％)和为黄色固体的3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-1H-吡咯(166-c-2)(20.0mg，18％)。
[1302] (166-c-1)2-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-1H-吡咯
[1303] LC/MS ESI(+):265(M+1)
[1304] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05,(m,1H),8.01(m,1H),7.74(brs,1H),7.47(m,1H),6.73(m,1H),6.18(m,1H),6.13(m,1H),1.72(s,6H)
[1305] (166-c-2)3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-1H-吡咯
[1306] LC/MS ESI(+):265(M+1)
[1307] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.08-8.13(m,2H),8.01(m,1H),7.61(m,1H),6.78(m,1H),6.63(m,1H),5.99(m,1H),1.67(s,6H)
[1308] (d)3-(2-(1H-吡咯-2-基)丙-2-基)-5-氯苯胺的合成
[1309] 除了使用2-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-1H-吡咯(44.2mg，0.17mmol)之外，重复中间体40的合成过程，获得3-(2-(1H-吡咯-2-基)丙-2-基)-5-氯苯胺(35.0mg，89％)。
[1310] LC/MS ESI(+):235(M+1)
[1311] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69(brs,1H),6.65-6.67(m,2H),6.51(m,1H),6.34(m,1H),6.14(m,1H),6.09(m,1H),3.65(s,2H),1.61(s,6H)
[1312] (e)N-(3-(2-(1H-吡咯-2-基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1313] 除了使用3-(2-(1H-吡咯-2-基)丙-2-基)-5-氯苯胺(35.0mg，0.15mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得N-(3-(2-(1H-吡咯-2-基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(35.1mg，56％)。
[1314] LC/MS ESI(+):488(M+1)
[1315] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.57(s,1H),10.48(s,1H),9.89(s,1H),8.30(s,1H),8.02(d,1H,J＝8.7Hz),7.84(m,1H),7.80(d,1H,J＝2.0Hz),7.53(m,1H),7.36(dd,1H,J＝
8.7,2.1Hz),6.89(m,1H),6.63(m,1H),5.91-5.94(m,2H),3.01(s,3H),1.61(s,6H)
8.7,2.1Hz),6.89(m,1H),6.63(m,1H),5.91-5.94(m,2H),3.01(s,3H),1.61(s,6H)
[1316] 实施例167)N-(3-(2-(1H-吡咯-3-基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1317] (a)3-(2-(1H-吡咯-3-基)丙-2-基)-5-氯苯胺的合成
[1318] 除了使用3-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-1H-吡咯(实施例166-c-2)(20.0mg，0.08mmol)之外，重复中间体13-c的合成过程，获得3-(2-(1H-吡咯-3-基)丙-2-基)-5-氯苯胺(14.3mg，81％)。
[1319] LC/MS ESI(+):235(M+1)
[1320] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(brs,1H),6.72-6.75(m,2H),6.58(m,1H),6.47-6.50(m,2H),6.04(m,1H),3.62(s,2H),1.58(s,6H)
[1321] (b)N-(3-(2-(1H-吡咯-3-基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1322] 除了使用3-(2-(1H-吡咯-3-基)丙-2-基)-5-氯苯胺(14.3mg，0.06mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得N-(3-(2-(1H-吡咯-3-基)丙-2-基)-5-氯苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(13.7mg，46％)。
[1323] LC/MS ESI(+):488(M+1)
[1324] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.54-10.55(m,2H),9.89(s,1H),8.31(s,1H),8.02(d,1H,J＝8.7Hz),7.81(m,1H),7.79(d,1H,J＝2.0Hz),7.62(m,1H),7.36(dd,1H,J＝8.7,2.1Hz),7.01(m,1H),6.67(m,1H),6.59(m,1H),5.86(m,1H),3.02(s,3H),1.57(s,6H)[1325] 通过实施例166和167的合成方法，合成实施例168至实施例185的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1326] [表10]
[1327]
[1328]
[1329]
[1330]
[1331] 实施例186)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(5-氰基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1332] (a)5-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)噻吩-2-甲腈的合成
[1333] 将2-溴-5-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)噻吩(250.0mg，0.69mmol)和CuCN(62.0mg，0.69mmol)溶解于无水DMF(1.0mL)中，并将反应温度升高至140℃，随后搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝7：1)纯化，获得为黄色液体的5-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)噻吩-2-甲腈(56.0mg，26％)。
[1334] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(s,1H),8.07(s,1H),7.56(s,1H),7.51(d,1H,J＝4.0Hz),6.85(d,1H,J＝4.0Hz),1.84(s,6H)
[1335] (b)5-(2-(3-氨基-5-氯苯基)丙-2-基)噻吩-2-甲腈的合成
[1336] 除了使用5-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)噻吩-2-甲腈(54.0mg，0.18mmol)之外，重复中间体40的合成过程，获得5-(2-(3-氨基-5-氯苯基)丙-2-基)噻吩-2-甲腈(35.0mg，72％)。
[1337] LC/MS ESI(+):277(M+1)
[1338] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45(d,1H,J＝4.0Hz),6.81(d,1H,J＝4.0Hz),6.65(s,1H),6.56(s,1H),6.41(s,1H),3.72(brs,2H),1.72(s,6H)
[1339] (c)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(5-氰基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1340] 除了使用5-(2-(3-氨基-5-氯苯基)丙-2-基)噻吩-2-甲腈(35.0mg，0.13mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得6-氯-N-(3-氯-5-(2-(5-氰基噻吩-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(10.0mg，14％)。
[1341] LC/MS ESI(+):564(M+1)
[1342] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.59(s,1H),9.59(brs,1H),8.24(s,1H),8.21(s,1H),7.95(s,1H),7.84(s,1H),7.80(d,1H,J＝3.6Hz),7.54(s,1H),7.11-7.12(m,2H),2.95(s,3H),1.71(s,6H)
[1343] 实施例187)N-(3-氯-5-(2-(1-乙基-1H-吡咯-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1344] (a)2-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-1-乙基-1H-吡咯的合成
[1345] 将2-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-1H-吡咯(66.0mg，0.25mmol)溶解于无水DMF(5.0mL)中，并在0℃下加入在矿物油中的60％NaH(11.0mg，0.28mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并加入碘乙烷(57.0mg，0.37mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，并用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为黄色液体的2-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-1-乙基-1H-吡咯(47.0mg，64％)。
[1346] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(s,1H),8.00(s,1H),7.43(s,1H),6.67(t,1H,J＝2.4Hz),6.17(d,2H,J＝2.4Hz),3.37(q,2H,J＝7.2Hz),1.70(s,6H),1.08(t,3H,J＝7.2Hz)[1347] (b)3-氯-5-(2-(1-乙基-1H-吡咯-2-基)丙-2-基)苯胺的合成
[1348] 除了使用2-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)-1-乙基-1H-吡咯(47.0mg，0.16mmol)之外，重复中间体40的合成过程，获得3-氯-5-(2-(1-乙基-1H-吡咯-2-基)丙-2-基)苯胺(31.0mg，73％)。
[1349] LC/MS ESI(+):263(M+1)
[1350] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ6.62-6.64(m,2H),6.50(s,1H),6.29(s,1H),6.13(t,1H,J＝2.8Hz),6.10(m,1H),3.64(brs,2H),3.45(q,2H,J＝7.2Hz),1.60(s,6H),1.09(t,3H,J＝7.2Hz)
[1351] (c)N-(3-氯-5-(2-(1-乙基-1H-吡咯-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1352] 除了使用3-氯-5-(2-(1-乙基-1H-吡咯-2-基)丙-2-基)苯胺(31.0mg，0.12mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得N-(3-氯-5-(2-(1-乙基-1H-吡咯-2-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(30.0mg，50％)。
[1353] LC/MS ESI(+):516(M+1)
[1354] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.60(s,1H),9.87(brs,1H),8.31(s,1H),8.03(d,1H,J＝8.8Hz),7.89(s,1H),7.80(s,1H),7.52(s,1H),7.37(d,1H,J＝8.8Hz),6.90(s,1H),6.74(s,1H),6.05(m,1H),6.02(m,1H),3.42(q,2H,J＝7.2Hz),3.02(s,3H),1.62(s,6H),
0.98(t,3H,J＝7.2Hz)
0.98(t,3H,J＝7.2Hz)
[1355] 实施例188)6-氯-N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-((2-羟基乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1356] 将6-氯-N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-((2-甲氧基乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(63.0mg，0.10mmol)溶解于甲苯(1.0mL)中，并在0℃下缓慢加入1.0M溶解于CH2Cl2的BBr3(30.6μL，0.31mmol)。将反应温度升高至室温，并将反应混合物搅拌15小时，并用EtOAc萃取。有机萃取物用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法(C18-硅胶，含0.1％甲酸的CH3CN：含0.1％甲酸的H2O＝7：3)纯化，获得为白色固体的6-氯-N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-5-((2-羟基乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(34.0mg，56％)。
[1357] LC/MS ESI(+):597(M+1)
[1358] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.63(s,1H),9.62(brs,1H),8.35(s,1H),8.29(s,1H),8.06(s,1H),7.89(s,1H),7.49(s,1H),7.39(d,2H,J＝8.8Hz),7.28(d,2H,J＝8.8Hz),
7.05(s,1H),5.04(brs,1H),3.80-3.84(m,2H),3.30-3.32(m,2H),1.65(s,6H)
7.05(s,1H),5.04(brs,1H),3.80-3.84(m,2H),3.30-3.32(m,2H),1.65(s,6H)
[1359] 实施例189)N-(3-氯-5-(2-(嘧啶-2-基氧基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1360] (a)2-((2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)氧基)嘧啶的合成
[1361] 将1-(2-溴丙-2-基)-3-氯-5-硝基苯(实施例166-b)(24.0mg，0.09mmol)溶解于无水DMF(0.9mL)中，并在室温下加入K2CO3(24.0mg，0.17mmol)和嘧啶-4(3H)-酮(17.0mg，0.17mmol)。混合物在室温下搅拌15小时，并将反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc)纯化，获得为无色液体的2-((2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)氧基)嘧啶(11.0mg，44％)。
[1362] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57(s,1H),8.11(s,1H),7.92-7.97(m,2H),7.47(s,1H),6.34(d,1H,J＝6.5Hz),1.99(s,6H)
[1363] (b)3-氯-5-(2-(嘧啶-2-基氧基)丙-2-基)苯胺的合成
[1364] 除了使用2-((2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)氧基)嘧啶(11.0mg，0.04mmol)之外，重复中间体40的合成过程，获得3-氯-5-(2-(嘧啶-2-基氧基)丙-2-基)苯胺(4.0mg，38％)。
[1365] LC/MS ESI(+):264(M+1)
[1366] (c)N-(3-氯-5-(2-(嘧啶-2-基氧基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1367] 除了使用3-氯-5-(2-(嘧啶-2-基氧基)丙-2-基)苯胺(4.0mg，0.01mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得N-(3-氯-5-(2-(嘧啶-2-基氧基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(2.0mg，35％)。
[1368] LC/MS ESI(+):517(M+1)
[1369] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.51(s,1H),9.85(brs,1H),8.75(s,1H),8.21(s,1H),7.97(d,1H,J＝6.5Hz),7.87-7.90(m,2H),7.68(s,1H),7.43(s,1H),7.26(d,1H,J＝
8.1Hz),7.01(s,1H),6.29(d,1H,J＝6.5Hz),2.89(s,3H),1.89(s,6H)
8.1Hz),7.01(s,1H),6.29(d,1H,J＝6.5Hz),2.89(s,3H),1.89(s,6H)
[1370] 实施例190)N-(3-氯-5-(2-(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1371] (a)2-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)哒嗪-3(2H)-酮的合成
[1372] 将1-(2-溴丙-2-基)-3-氯-5-硝基苯(实施例166-b)(24.0mg，0.09mmol)溶解于无水DMF(0.9mL)，并在室温下加入K2CO3(24.0mg，0.17mmol)和哒嗪-3(2H)-酮(17.0mg，0.17mmol)。将混合物在室温下搅拌15小时，并且将反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：
EtOAc＝1：1)纯化，获得为无色液体的2-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(13.0mg，51％)。
EtOAc＝1：1)纯化，获得为无色液体的2-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(13.0mg，51％)。
[1373] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(s,1H),7.94(s,1H),7.89(s,1H),7.50(s,1H),7.24(d,1H,J＝3.7Hz),6.80(d,1H,J＝9.3Hz),1.93(s,6H)
[1374] (b)2-(2-(3-氨基-5-氯苯基)丙-2-基)哒嗪-3(2H)-酮的合成
[1375] 除了使用2-(2-(3-氯-5-硝基苯基)丙-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(13.0mg，0.05mmol)之外，重复中间体40的合成过程，获得2-(2-(3-氨基-5-氯苯基)丙-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(2.0mg，15％)。
[1376] LC/MS ESI(+):264(M+1)
[1377] (c)N-(3-氯-5-(2-(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1378] 除了使用2-(2-(3-氨基-5-氯苯基)丙-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(2.0mg，0.01mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得N-(3-氯-5-(2-(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(3.0mg，72％)。
[1379] LC/MS ESI(+):517(M+1)
[1380] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.54(s,1H),9.87(brs,1H),8.27(s,1H),8.06(s,1H),8.01(d,1H,J＝8.7Hz),7.87(s,1H),7.78(s,1H),7.48(dd,1H,J＝9.3,3.8Hz),7.40(s,1H),7.35(d,1H,J＝8.7Hz),6.96(s,1H),6.83(d,1H,J＝9.3Hz),3.00(s,3H),1.83(s,
6H)
6H)
[1381] 实施例191)N-(3-氯-5-(2-(吡啶-4-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1382] (a)3-氯-5-甲氧基苄腈的合成
[1383] 将3,5-二氯苄腈(1.5g，8.72mmol)溶解于无水DMF(10.0mL)中，并缓慢加入35％NaOMe的MeOH溶液(4.0mL)，随后搅拌72小时。反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：3)纯化，获得为白色固体的3-氯-5-甲氧基苄腈(970.0mg，63％)。
[1384] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.23(t,1H,J＝1.6Hz),7.12(t,1H,J＝2.0Hz),7.05(dd,1H,J＝2.4,1.2Hz),3.84(s,3H)
[1385] (b)(3-氯-5-甲氧基苯基)(吡啶-4-基)甲酮的合成
[1386] 将4-溴吡啶(1.8g，11.4mmol)溶解于Et2O(7.5mL)中，并在-78℃下缓慢加入n-BuLi(9.8mL，15.7mmol)，并搅拌1小时。将3-氯-5-甲氧基苄腈(1.2g，7.16mmol)溶解于Et2O(10.0mL)中，并加入到反应混合物中，随后在0℃下搅拌12小时。反应用1N HCl猝灭，并且反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：CH2Cl2＝1：1)纯化，获得为灰白色油状物的(3-氯-5-甲氧基苯基)(吡啶-4-基)甲酮(950.0mg，56％)。
[1387] LC/MS ESI(+):248(M+1)
[1388] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.83(d,2H,J＝5.2Hz),7.58(d,2H,J＝6.0Hz),7.32(t,1H,J＝1.6Hz),7.24(s,1H),7.17(t,1H,J＝2.0Hz),3.86(s,3H)
[1389] (c)4-(二氯(3-氯-5-甲氧基苯基)甲基)吡啶的合成
[1390] 除了使用(3-氯-5-甲氧基苯基)(吡啶-4-基)甲酮(950.0mg，2.55mmol)之外，重复中间体37的合成过程，获得4-(二氯(3-氯-5-甲氧基苯基)甲基)吡啶(510.0mg，43％)。
[1391] LC/MS ESI(+):302(M+1)
[1392] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(d,2H,J＝6.0Hz),7.51(d,2H,J＝6.0Hz),7.15(s,1H),7.02(t,1H,J＝2.0Hz),6.91(t,1H,J＝2.0Hz),3.80(s,3H)
[1393] (d)4-(2-(3-氯-5-甲氧基苯基)丙-2-基)吡啶的合成
[1394] 除了使用4-(二氯(3-氯-5-甲氧基苯基)甲基)吡啶(200.0mg，0.66mmol)之外，重复中间体38的合成过程，获得4-(2-(3-氯-5-甲氧基苯基)丙-2-基)吡啶(71.4mg，41％)。
[1395] LC/MS ESI(+):262(M+1)
[1396] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52(brs,2H),7.13(brs,2H),6.78(t,1H,J＝1.6Hz),6.75(t,1H,J＝2.0Hz),6.61(t,1H,J＝2.0Hz),3.75(s,3H),1.64(s,6H)
[1397] (f)3-氯-5-(2-(吡啶-4-基)丙-2-基)苯酚的合成
[1398] 除了使用4-(2-(3-氯-5-甲氧基苯基)丙-2-基)吡啶(183.0mg，0.49mmol)之外，重复中间体41的合成过程，获得3-氯-5-(2-(吡啶-4-基)丙-2-基)苯酚(157.0mg，91％)。
[1399] LC/MS ESI(+):248(M+1)
[1400] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(d,2H,J＝5.2Hz),7.15(d,2H,J＝5.2Hz),6.87(s,1H),6.76(s,1H),6.30(s,1H),1.63(s,6H)
[1401] (g)3-氯-5-(2-(吡啶-4-基)丙-2-基)苯基三氟甲磺酸酯的合成
[1402] 除了使用3-氯-5-(2-(吡啶-4-基)丙-2-基)苯酚(80.0mg，0.32mmol)之外，重复实施例114-a的合成过程，获得3-氯-5-(2-(吡啶-4-基)丙-2-基)苯基三氟甲磺酸酯(40.0mg，33％)。
[1403] LC/MS ESI(+):380(M+1)
[1404] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(d,2H,J＝5.2Hz),7.21(s,1H),7.18(s,1H),7.10(d,2H,J＝5.2Hz),6.99(s,1H),1.68(s,6H)
[1405] (h)3-氯-5-(2-(吡啶-4-基)丙-2-基)苯胺的合成
[1406] 将3-氯-5-(2-(吡啶-4-基)丙-2-基)苯基三氟甲磺酸酯(40.0mg，0.11mmol)、二苯甲酮亚胺(21.0μL，0.13mmol)、Pd2dba3CHCl3(11.0mg，0.01mmol)、rac-BINAP(13.7mg，0.02mmol)和Cs2CO3(51.3mg，0.16mmol)溶解于THF(3.0mL)中，随后回流2天。反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物溶解于THF(2.0mL)中，并加入2N HCl水溶液(0.5mL)，随后在室温下搅拌3小时。反应混合物用CH2Cl2萃取，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，CH2Cl2：MeOH＝20：1)纯化，获得为黄色液体的3-氯-5-(2-(吡啶-4-基)丙-2-基)苯胺(6.8mg，2步收率：26％)。
[1407] LC/MS ESI(+):247(M+1)
[1408] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.50(m,2H),7.13(d,2H,J＝5.6Hz),6.60(m,1H),6.54(m,1H),6.31(m,1H),3.68(brs,2H),1.61(s,6H)
[1409] (i)N-(3-氯-5-(2-(吡啶-4-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1410] 除了使用3-氯-5-(2-(吡啶-4-基)丙-2-基)苯胺(6.0mg，0.02mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得N-(3-氯-5-(2-(吡啶-4-基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(3.3mg，28％)。
[1411] LC/MS ESI(+):500(M+1)
[1412] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.56(s,1H),9.88(brs,1H),8.51(d,2H,J＝5.6Hz),8.29(s,1H,),8.03(d,1H,J＝8.4Hz),7.91(s,1H),7.80(s,1H),7.52(s,1H),7.37(dd,1H,J＝8.8,2.0Hz),7.27(d,2H,J＝6.4Hz),7.07(s,1H),3.02(s,3H),1.67(s,6H)
[1413] 实施例192)2-((3-溴-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基磷酸二氢酯的合成
[1414] (a)5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[1415] 除了使用2-氟-5-甲氧基苯甲醛(900.0mg，5.84mmol)之外，重复中间体14-1的合成过程，获得5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(270.0mg，21％)。
[1416] LC/MS ESI(+):223(M+1)
[1417] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(s,1H),7.69(d,1H,J＝8.9Hz),7.25(d,1H,J＝2.4Hz),7.09(dd,1H,J＝8.9,2.4Hz),3.92(s,3H),3.86(s,3H)
[1418] (b)5-羟基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[1419] 除了使用5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(261.0mg，1.17mmol)之外，重复中间体42的合成过程，获得5-羟基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(192.0mg，79％)。
[1420] LC/MS ESI(+):209(M+1)
[1421] (c)5-羟基苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[1422] 除了使用5-羟基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(191.0mg，0.92mmol)之外，重复中间体13-d的合成过程，获得5-羟基苯并[b]噻吩-2-羧酸(180.0mg，99％)。
[1423] LC/MS ESI(+):195(M+1)
[1424] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ13.28(brs,1H),9.62(s,1H),7.79(d,1H,J＝8.8Hz),7.30(s,1H),7.00(d,1H,J＝8.8Hz)
[1425] (d)N-(3-溴-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-羟基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1426] 除了使用5-羟基苯并[b]噻吩-2-羧酸(30mg，0.15mmol)之外，重复中间体13-d的合成过程，获得N-(3-溴-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-羟基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(15.0mg，16％)。
[1427] LC/MS ESI(+):608(M+1)
[1428] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.65-7.79(m,3H),7.22-7.24(m,2H),7.18-7.19(m,1H),7.00-7.04(m,1H),6.98-6.99(m,1H),6.61-6.63(m,2H),6.55-6.59(m,1H),5.50(brs,1H),
4.40-4.49(m,1H),1.60(s,6H),1.29(d,6H,J＝6.0Hz)
4.40-4.49(m,1H),1.60(s,6H),1.29(d,6H,J＝6.0Hz)
[1429] (e)2-((3-溴-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基磷酸二氢酯的合成
[1430] 将N-(3-溴-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-羟基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(13.9mg，0.02mmol)溶解于无水THF(1.5mL)中，并加入Et3N(38.0μL，0.23mmol)和POCl3(22.0μL，0.23mmol)。在室温下搅拌2小时之后，加入冷H2O(1.0mL)，随后在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法(C18-硅胶，CH3CN：H2O＝4：6)纯化，获得为白色固体的2-((3-溴-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基磷酸二氢酯(2.0mg，13％)。
[1431] LC/MS ESI(+):688(M+1)
[1432] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.55(s,1H),8.20(s,1H),8.02(s,1H),7.84(d,1H,J＝8.7Hz),7.72(s,1H),7.60(s,1H),7.32(d,1H,J＝8.7Hz),7.13(s,1H),6.76(s,1H),6.71(s,1H),6.70(s,1H),4.55-4.68(m,1H),1.63(s,6H),1.22(d,6H,J＝5.5Hz)
[1433] 实施例193)2-((3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基磷酸二氢酯的合成
[1434] 除了使用5-羟基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(86.7mg，0.45mmol)之外，重复实施例192的合成过程，获得2-((3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基磷酸二氢酯(5.0mg)。
[1435] LC/MS ESI(+):644(M+1)
[1436] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.59(s,1H),8.26(s,1H),8.00(d,1H,J＝8.7Hz),7.90(s,1H),7.74(s,1H),7.54(s,1H),7.32(d,1H,J＝8.7Hz),7.03(s,1H),6.75(s,1H),
6.72(s,1H),6.71(s,1H),4.59-4.65(m,1H),1.64(s,6H),1.23(d,6H,J＝5.5Hz)
6.72(s,1H),6.71(s,1H),4.59-4.65(m,1H),1.64(s,6H),1.23(d,6H,J＝5.5Hz)
[1437] 实施例194)(2-((3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[1438] (a)5-((叔丁氧羰基)氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯的合成
[1439] 将5-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(500.0mg，2.26mmol)、Boc2O(592.0mg，2.71mmol)溶解于THF(45.0mL)中，随后回流18小时。反应混合物用EtOAc萃取，用1N HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：
EtOAc＝4：1)纯化，获得为红色固体的5-((叔丁氧羰基)氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(684.8mg，94％)。
EtOAc＝4：1)纯化，获得为红色固体的5-((叔丁氧羰基)氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(684.8mg，94％)。
[1440] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.74(d,1H,J＝8.8Hz),7.33(dd,1H,J＝8.8,2.4Hz),6.57(s,1H),4.40(q,2H,J＝7.2Hz),1.54(s,9H),1.41(t,3H,J＝7.2Hz)
[1441] (b)5-((叔丁氧羰基)氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[1442] 将5-((叔丁氧羰基)氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(684.0mg，2.13mmol)溶解于MeOH(3.0mL)中，并加入2N NaOH水溶液(2.13mL)，随后在60℃下加热2小时30分钟。将反应混合物在减压下浓缩。将H2O加入到所得的残余物进行稀释，并加入1N HCl水溶液进行酸化至pH 1-2。将沉淀物滤出。干燥浅红色固体，获得5-((叔丁氧羰基)氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(603.0mg，97％)。
[1443] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.53(s,1H),8.19(s,1H),7.99(s,1H),7.88(d,1H,J＝8.8Hz),7.46(dd,1H,J＝8.8,2.0Hz),1.49(s,9H)
[1444] (c)(2-((3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[1445] 除了使用5-((叔丁氧羰基)氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(603.0mg，2.06mmol)之外，重复中间体13-c的合成过程，获得(2-((3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，77％)。
[1446] LC/MS ESI(+):663(M+1)
[1447] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.54(s,1H),9.54(s,1H),8.23(s,1H),8.13(s,1H),7.91-7.93(m,2H),7.54-7.56(m,2H),7.05(s,1H),6.78(s,1H),6.73(s,1H),6.72(s,1H),
4.61-4.67(m,1H),1.65(s,6H),1.51(s,9H),1.25(d,6H,J＝6.0Hz)
4.61-4.67(m,1H),1.65(s,6H),1.51(s,9H),1.25(d,6H,J＝6.0Hz)
[1448] 实施例195)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((2-甲氧基乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1449] (a)5-氨基-N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1450] 将(2-((3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-5-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例194)(930.0mg，1.40mmol)溶解于CH2Cl2(14.0mL)中，并加入TFA(1.4mL)，随后在室温下搅拌2小时。反应混合物用CH2Cl2萃取，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，获得为黄色液体的5-氨基-N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(734.0mg，93％)。
[1451] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.74-7.75(m,1H),7.70(s,1H),7.67(brs,1H),7.63(d,1H,J＝8.4Hz),7.19-7.20(m,1H),7.11(d,1H,J＝2.0Hz),7.00-7.01(m,1H),6.90(dd,1H,J＝8.4,2.0Hz),6.65(d,2H,J＝2.4Hz),6.59(s,1H),4.44-4.51(m,1H),3.79(s,2H),1.65(s,6H),1.31(d,6H,J＝6.0Hz)
[1452] (b)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((2-甲氧基乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1453] 除了使用5-氨基-N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(40.0mg，0.07mmol)之外，重复中间体13-c的合成过程，获得N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((2-甲氧基乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(36.6mg，75％)。
[1454] LC/MS ESI(+):685(M+1)
[1455] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.55(s,1H),9.93(s,1H),8.29(s,1H),8.02(d,1H,J＝8.8Hz),7.91(m,1H),7.80(m,1H),7.55(s,1H),7.36(dd,1H,J＝8.8,2.1Hz),7.06(m,1H),6.78(s,1H),6.73(s,1H),6.72(s,1H),4.62-4.65(m,1H),3.68(t,2H,J＝6.0Hz),3.38(t,2H,J＝6.1Hz),3.19(s,3H),1.65(s,6H),1.25(d,6H,J＝6.0Hz)
[1456] 通过实施例195的合成方法，合成实施例196至实施例206的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1457] [表11]
[1458]
[1459]
[1460]
[1461]
[1462] 实施例207)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(乙烯基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1463] 除了使用5-氨基-N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(20.0mg，0.04mmol)之外，重复实施例195-a的合成过程，获得N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(乙烯基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(14.0mg，59％)。
[1464] LC/MS ESI(+):653(M+1)
[1465] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.55(s,1H),10.16(brs,1H),8.26(s,1H),7.99(d,1H,J＝8.1Hz),7.91(s,1H),7.72(s,1H),7.54(s,1H),7.29(d,1H,J＝8.6Hz),7.05(s,1H),
6.81-6.84(m,1H),6.78(s,1H),6.74(s,1H),6.72(s,1H),6.12(d,1H,J＝16.6Hz),6.03(d,
1H,J＝9.4Hz),4.62-4.67(m,1H),1.65(s,6H),1.25(d,6H,J＝5.9Hz)
6.81-6.84(m,1H),6.78(s,1H),6.74(s,1H),6.72(s,1H),6.12(d,1H,J＝16.6Hz),6.03(d,
1H,J＝9.4Hz),4.62-4.67(m,1H),1.65(s,6H),1.25(d,6H,J＝5.9Hz)
[1466] 实施例208)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((2-(二甲基氨基)乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1467] 将N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(乙烯基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(实施例207)(10.0mg，0.02mmol)溶解于THF(0.5mL)中，并加入2.0M NHMe2的THF溶液(76.5μL，0.15mmol)。混合物在室温下搅拌17小时，并将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，CH2Cl2：MeOH＝20：1)纯化，获得为白色固体的N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((2-(二甲基氨基)乙基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(10.0mg，93％)。
[1468] LC/MS ESI(+):698(M+1)
[1469] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.54(s,1H),9.94(brs,1H),8.27(s,1H),8.00(d,1H,J＝7.6Hz),7.91(s,1H),7.78(s,1H),7.54(s,1H),7.36(d,1H,J＝6.8Hz),7.05(s,1H),6.78(s,1H),6.74(s,1H),6.72(s,1H),4.61-4.67(m,1H),3.22-3.26(m,2H),2.63-2.68(m,
2H),2.08(s,6H),1.65(s,6H),1.25(d,6H,J＝6.0Hz)
2H),2.08(s,6H),1.65(s,6H),1.25(d,6H,J＝6.0Hz)
[1470] 通过实施例208的合成方法，合成实施例209和实施例210的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1471] [表12]
[1472]
[1473] 实施例211)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(1,1-二氧化-1,2-硫杂氮杂环己烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1474] (a)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((4-氯丁基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1475] 除了使用5-氨基-N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(50.0mg，0.09mmol)之外，重复实施例195-a的合成过程，获得N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((4-氯丁基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(46.9mg，74％)。
[1476] LC/MS ESI(+):717(M+1)
[1477] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.57(s,1H),10.00(s,1H),8.29(s,1H),8.03(d,1H,J＝3.2Hz),7.92(s,1H),7.80(s,1H),7.54(s,1H),7.37(d,1H,J＝8.8Hz),7.06(s,1H),6.79(s,1H),6.73(d,2H,J＝6.0Hz),4.63-4.66(m,1H),3.63-3.65(m,2H),3.17-3.20(m,2H),
1.81(m,4H),1.65(s,6H),1.25(d,6H,J＝5.6Hz)
1.81(m,4H),1.65(s,6H),1.25(d,6H,J＝5.6Hz)
[1478] (b)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(1,1-二氧化-1,2-硫杂氮杂环己烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1479] 将N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-((4-氯丁基)磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(43.0mg，0.06mmol)和K2CO3(16.6mg，0.12mmol)溶解于无水DMF(1.2mL)中，随后在50℃下加热13小时。反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，CH2Cl2：MeOH＝20：1)纯化，获得为白色固体的N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(1,1-二氧化-1,2-硫杂氮杂环己烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(33.5mg，
82％)。
82％)。
[1480] LC/MS ESI(+):681(M+1)
[1481] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.68(s,1H),8.32(s,1H),8.08(d,1H,J＝8.7Hz),7.94(s,1H),7.92(s,1H),7.54(s,1H),7.47(d,1H,J＝9.0Hz),7.07(s,1H),6.79(s,1H),
6.73(m,2H),4.61-4.67(m,1H),3.74(m,2H),3.35-3.38(m,2H),2.20(m,2H),1.86(m,2H),
1.65(s,6H),1.25(d,6H,J＝5.8Hz)
6.73(m,2H),4.61-4.67(m,1H),3.74(m,2H),3.35-3.38(m,2H),2.20(m,2H),1.86(m,2H),
1.65(s,6H),1.25(d,6H,J＝5.8Hz)
[1482] 实施例212)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1483] 除了使用5-氨基-N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(50.0mg，0.09mmol)之外，重复实施例211的合成过程，获得N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(36.0mg，68％)。
[1484] LC/MS ESI(+):667(M+1)
[1485] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.64(s,1H),8.29(s,1H),8.08(d,1H,J＝9.0Hz),7.91(s,1H),7.74(s,1H),7.54(s,1H),7.48(d,1H,J＝8.8Hz),7.06(s,1H),6.79(s,1H),
6.72-6.74(m,2H),4.61-4.67(m,1H),3.85(m,2H),3.57(m,2H),2.44-2.47(m,2H),1.65(s,
6H),1.25(d,6H,J＝5.8Hz)
6.72-6.74(m,2H),4.61-4.67(m,1H),3.85(m,2H),3.57(m,2H),2.44-2.47(m,2H),1.65(s,
6H),1.25(d,6H,J＝5.8Hz)
[1486] 实施例213)N-(3-碘-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1487] (a)1-碘-3-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-硝基苯的合成[1488] 将1-溴-3-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(370.0mg，0.85mmol)、NaI(255.0mg，1.70mmol)、CuI(8.1mg，0.04mmol)和反式-N,N'-二甲基环己烷-
1,2-二胺(13.4μL，0.09mmol)溶解于1,4-二噁烷(2.0mL)中，随后在110℃下回流过夜。加入饱和NaHCO3水溶液以猝灭反应，并且反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为黄色液体的1-碘-3-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(362.0mg，
88％)。
1,2-二胺(13.4μL，0.09mmol)溶解于1,4-二噁烷(2.0mL)中，随后在110℃下回流过夜。加入饱和NaHCO3水溶液以猝灭反应，并且反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为黄色液体的1-碘-3-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(362.0mg，
88％)。
[1489] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(s,1H),8.05(s,1H),7.82(s,1H),6.64(s,2H),6.62(s,1H),3.78(s,3H),1.68(s,6H)
[1490] (b)3-(2-(3-碘-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚的合成
[1491] 除了使用1-碘-3-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(360.0mg，0.75mmol)之外，重复中间体41的合成过程，获得3-(2-(3-碘-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚(279.0mg，80％)。
[1492] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(s,1H),8.05(s,1H),7.82(s,1H),6.62(d,2H,J＝6.0Hz),6.55(s,1H),5.05(s,1H),1.68(s,6H)
[1493] (c)1-碘-3-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-硝基苯的合成[1494] 除了使用3-(2-(3-碘-5-硝基苯基)丙-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚(279.0mg，0.60mmol)之外，重复中间体42的合成过程，获得1-碘-3-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(286.0mg，94％)。
[1495] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(s,1H),8.05(s,1H),7.83(s,1H),6.59-6.61(m,3H),4.45-4.51(m,1H),1.68(s,6H),1.32(d,6H,J＝6.4Hz)
[1496] (d)3-碘-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯胺的合成
[1497] 除了使用1-碘-3-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(260.0mg，0.51mmol)之外，重复中间体40的合成过程，获得3-碘-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯胺(247.0mg，定量)。
[1498] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ6.97(s,1H),6.88(s,1H),6.63(s,2H),6.56(s,1H),6.39(s,1H),4.45-4.48(m,1H),3.59(s,2H),1.57(s,6H),1.27(d,6H,J＝6.4Hz)
[1499] (e)N-(3-碘-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1500] 除了使用3-碘-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯胺(211.0mg，0.43mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得N-(3-碘-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(200.0mg，
64％)。
64％)。
[1501] LC/MS ESI(+):733(M+1)
[1502] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.49(s,1H),9.88(brs,1H),8.28(s,1H),8.20(s,1H),8.03(d,1H,J＝8.8Hz),7.80(s,1H),7.62(s,1H),7.37(d,1H,J＝8.6Hz),7.34(s,1H),
6.78(s,1H),6.72(s,1H),6.71(s,1H),4.61-4.67(m,1H),3.02(s,3H),1.63(s,6H),1.25(d,6H,J＝5.7Hz)
6.78(s,1H),6.72(s,1H),6.71(s,1H),4.61-4.67(m,1H),3.02(s,3H),1.63(s,6H),1.25(d,6H,J＝5.7Hz)
[1503] 实施例214)3-碘-N-(3-碘-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1504] (a)N-(3-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-(三甲基甲锡烷基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1505] 将N-(3-碘-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(实施例213)(20.0mg，0.03mmol)、(SnMe3)2(11.0mg，0.03mmol)和Pd(PPh3)4(3.1mg，3.0μM)溶解于甲苯(1.0mL)中，随后在105℃下加热1小时30分钟。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝2：
1)纯化，获得为白色固体的N-(3-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-(三甲基甲锡烷基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(19.8mg，95％)。
1)纯化，获得为白色固体的N-(3-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-(三甲基甲锡烷基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(19.8mg，95％)。
[1506] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(d,1H,J＝7.6Hz),7.83(s,1H),7.79(s,1H),7.71(s,1H),7.65(s,1H),7.40(s,1H),7.28(d,1H,J＝8.8Hz),7.10(s,1H),6.70(s,1H),6.67(s,1H),6.58(s,1H),6.40(s,1H),4.44-4.51(m,1H),3.04(s,3H),1.60(s,6H),1.31(d,6H,J＝6.0Hz),0.28(t,9H,J＝27.2Hz)
[1507] (b)3-碘-N-(3-碘-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1508] 将N-(3-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)-5-(三甲基甲锡烷基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(17.4mg，0.02mmol)、NaI(17.2mg，0.12mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(24.6mg，0.18mmol)和AcOH(5.0μL)溶解于MeOH(0.5mL)，随后在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，CH2Cl2：MeOH＝20：1)纯化，获得为白色固体的3-碘-N-(3-碘-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(1.4mg，7％)。
[1509] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.66(s,1H),9.71(s,1H),8.48(s,1H),8.19(s,1H),8.03(m,1H),7.64(s,1H),7.57(d,1H,J＝8.9Hz),7.33(s,1H),6.77(s,1H),6.71(m,2H),
4.60-4.66(m,1H),3.05(s,3H),1.63(s,6H),1.24(d,6H,J＝5.9Hz)
4.60-4.66(m,1H),3.05(s,3H),1.63(s,6H),1.24(d,6H,J＝5.9Hz)
[1510] 实施例215和实施例216)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-氟-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺和N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-氟-N-甲基-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1511] 将N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-氟-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(实施例84)(30.0mg，0.05mmol)、CH3I(8.4μL，0.14mmol)和K2CO3(12.6mg，0.09mmol)溶解于无水DMF(1.0mL)，随后在室温下搅拌14小时。
反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，获得白色固体化合物N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-氟-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-
2-甲酰胺(20.2mg，66％)和N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-氟-N-甲基-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(10.6mg，34％)。
反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，获得白色固体化合物N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-氟-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-
2-甲酰胺(20.2mg，66％)和N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-氟-N-甲基-5-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(10.6mg，34％)。
[1512] 实施例215)
[1513] LC/MS ESI(+):673(M+1)
[1514] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.70(s,1H),8.31(s,1H),8.20(d,1H,J＝7.4Hz),8.16(d,1H,J＝10.5Hz),7.90(m,1H),7.53(s,1H),7.07(m,1H),6.79(s,1H),6.74(m,1H),
6.72(s,1H),4.61-4.67(m,1H),3.29(s,3H),3.14(s,3H),1.65(s,6H),1.25(d,6H,J＝
6.0Hz)
6.72(s,1H),4.61-4.67(m,1H),3.29(s,3H),3.14(s,3H),1.65(s,6H),1.25(d,6H,J＝
6.0Hz)
[1515] 实施例216)
[1516] LC/MS ESI(+):687(M+1)
[1517] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.97(d,1H,J＝7.4Hz),7.92(d,1H,J＝10.5Hz),7.49(m,1H),7.31(m,1H),7.21(m,2H),6.76(m,1H),6.69(s,1H),6.61(s,1H),4.57-4.63(m,1H),3.36(s,3H),3.23(s,3H),3.08(s,3H),1.55(s,6H),1.21(d,6H,J＝6.0Hz)
[1518] 通过实施例215和216的合成方法，合成实施例217至实施例221的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1519] [表13]
[1520]
[1521]
[1522] 实施例222和实施例223)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺1,1-二氧化物和N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺1-氧化物的合成
[1523] 将N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(实施例68)(10.0mg，0.02mmol)和mCPBA(10.8mg，0.05mmol)溶解于CH2Cl2(1.0mL)中，随后在室温下搅拌7小时。反应混合物用CH2Cl2萃取，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，获得白色固体化合物N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-
5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺1,1-二氧化物(1.2mg，11％)和N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-
5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺1-氧化物(0.7mg，7％)。
5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺1,1-二氧化物(1.2mg，11％)和N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-
5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺1-氧化物(0.7mg，7％)。
[1524] 实施例222)
[1525] LC/MS ESI(+):673(M+1)
[1526] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.61(brs,1H),10.53(s,1H),8.32(s,1H),7.87(d,1H,J＝8.3Hz),7.81(m,1H),7.50(m,1H),7.39-7.41(m,2H),7.08(m,1H),6.77(s,1H),6.71(m,1H),6.70(s,1H),4.60-4.66(m,1H),3.15(s,3H),1.63(s,6H),1.23(d,6H,J＝6.0Hz)[1527] 实施例223)
[1528] LC/MS ESI(+):657(M+1)
[1529] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.64(s,1H),10.43(brs,1H),8.11(s,1H),7.98(d,1H,J＝8.2Hz),7.84(m,1H),7.57(m,1H),7.44(s,1H),7.36(dd,1H,J＝8.3,1.6Hz),7.07(s,1H),6.77(s,1H),6.70-6.72(m,2H),4.60-4.66(m,1H),3.12(s,3H),1.63(s,6H),1.23(d,6H,J＝5.9Hz)
[1530] 实施例224)N-(3-(2-(3-氰基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1531] (a)3-(3-甲氧基苯甲酰基)苄腈的合成
[1532] 在0℃下，在3-甲氧基苯甲酰氯(540.0mg，3.16mmol)和Pd2dba3·CHCl3(164.0mg，0.16mmol)中，加入0.5M(3-氰基苯基)碘化锌(II)的THF溶液(6.3mL，6.30mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，并加入饱和NH4Cl水溶液(15.0mL)，随后用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：
EtOAc＝4：1)纯化，获得为白色固体的3-(3-甲氧基苯甲酰基)苄腈(450.0mg，57％)。
EtOAc＝4：1)纯化，获得为白色固体的3-(3-甲氧基苯甲酰基)苄腈(450.0mg，57％)。
[1533] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.08(s,1H),8.04(d,1H,J＝7.8Hz),7.87(d,1H,J＝7.8Hz),7.84(t,1H,J＝7.8Hz),7.42(t,1H,J＝7.8Hz),7.34(s,1H),7.28(d,1H,J＝
7.8Hz),7.19(d,1H,J＝8.2Hz),3.88(s,3H)
7.8Hz),7.19(d,1H,J＝8.2Hz),3.88(s,3H)
[1534] (b)3-(2-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)苄腈的合成
[1535] 将3-(3-甲氧基苯甲酰基)苄腈(350.0mg，1.47mmol)溶解于二溴乙烷(10.0mL)中，并加入PCl5(1.5g，6.96mmol)。反应混合物在110℃下搅拌7小时，加入冰水，并用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：4)纯化，获得为黄色油状物的3-(二氯(3-甲氧基苯基)甲基)苄腈(258.0mg)。将CH2Cl2(9.0mL)冷却至-40℃，并加入1.0M TiCl4的CH2Cl2溶液(0.2mL，0.17mmol)和1.0M二甲基锌的正庚烷溶液(2.6mL，2.64mmol)。搅拌30分钟之后，在-40℃下加入溶解于CH2Cl2(2.2mL)中的分离的3-(二氯(3-甲氧基苯基)甲基)苄腈(258.0mg，
0.88mmol)。在0℃下搅拌2小时之后，反应混合物用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为无色油状物的3-(2-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)苄腈(156.0mg，42％)。
0.88mmol)。在0℃下搅拌2小时之后，反应混合物用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为无色油状物的3-(2-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)苄腈(156.0mg，42％)。
[1536] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.53(s,1H),7.43-7.48(m,2H),7.35(t,1H,J＝7.5Hz),7.22(t,1H,J＝7.6Hz),6.74-6.77(m,3H),3.78(s,3H),1.67(s,6H)
[1537] (c)3-(2-(3-羟基苯基)丙-2-基)苄腈的合成
[1538] 将3-(2-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)苄腈(156.0mg，0.62mmol)溶解于CH2Cl2(6.0mL)中，并在0℃下缓慢加入1.0M BBr3的CH2Cl2溶液(1.9mL，1.86mmol)。将反应混合物加热至室温，随后搅拌1小时，并将反应混合物用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：6)纯化，获得为无色油状物的3-(2-(3-羟基苯基)丙-2-基)苄腈(90.0mg，61％)。
[1539] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.54(s,1H),7.46(t,2H,J＝7.3Hz),7.36(t,1H,J＝7.5Hz),7.17(t,1H,J＝7.8Hz),6.76(d,1H,J＝7.8Hz),6.65-6.70(m,2H),4.78(s,1H),
1.66(s,6H)
1.66(s,6H)
[1540] (d)3-(2-(3-氰基苯基)丙-2-基)苯基三氟甲磺酸酯的合成
[1541] 将3-(2-(3-羟基苯基)丙-2-基)苄腈(90.0mg，0.38mmol)溶解于CH2Cl2(4.0mL)，并在0℃下加入Tf2O(96.0μL，0.57mmol)。将反应混合物加热至室温，随后搅拌3小时，并将反应混合物用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为无色油状物的3-(2-(3-氰基苯基)丙-2-基)苯基三氟甲磺酸酯(110.0mg，78％)。
[1542] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.48-7.54(m,2H),7.35-7.43(m,3H),7.19(d,1H,J＝7.9Hz),7.14(d,1H,J＝8.2Hz),7.08(t,1H,J＝2.0Hz),1.70(s,6H)
[1543] (e)3-(2-(3-氨基苯基)丙-2-基)苄腈的合成
[1544] 将3-(2-(3-氰基苯基)丙-2-基)苯基三氟甲磺酸酯(110.0mg，0.30mmol)溶解于无水THF(12.0mL)中，并加入Pd2(dba)3(32.0mg，0.03mmol)、rac-BINAP(28.0mg，0.05mmol)和二苯甲酮亚胺(60.0μL，0.36mmol)。混合物在100℃下回流5小时。将反应混合物冷却至室温。反应混合物用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物溶解于无水THF(12.0mL)中，并加入2N HCl水溶液(1.6mL，3.00mmol)。混合物在室温下搅拌5小时，并将反应混合物用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为黄色油状物的3-(2-(3-氨基苯基)丙-2-基)苄腈(30.0mg，42％)。
[1545] LC/MS ESI(+):237(M+1)
[1546] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.54(t,1H,J＝1.5Hz),7.43-7.48(m,2H),7.34(t,1H,J＝7.5Hz),7.08(t,1H,J＝7.6Hz),6.59(d,1H,J＝7.7Hz),6.54(d,1H,J＝8.0Hz),6.48(t,1H,J＝2.0Hz),3.61(brs,2H),1.64(s,6H)
[1547] (f)N-(3-(2-(3-氰基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1548] 将5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(36.0mg，0.13mmol)、3-(2-(3-氨基苯基)丙-2-基)苄腈(30.0mg，0.13mmol)和HATU(53.0mg，0.14mmol)溶解于无水DMF(1.3mL)中，并加入DIPEA(44.0μL，0.24mmol)。混合物在40℃下搅拌3小时，并将反应混合物用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，CH2Cl2：MeOH＝95：5)纯化，获得为白色固体的N-(3-(2-(3-氰基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(35.0mg，56％)。
[1549] LC/MS ESI(+):490(M+1)
[1550] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.40(s,1H),9.87(s,1H),8.28(s,1H),8.01(d,1H,J＝9.2Hz),7.67-7.78(m,4H),7.59(s,1H),7.47-7.55(m,2H),7.28-7.36(m,2H),7.00(d,1H,J＝8.4Hz),3.00(s,3H),1.66(s,6H)
[1551] 实施例225)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1552] (a)2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺的合成
[1553] 将3-溴苯胺(2.0g，11.60mmol)、(2,4-二氟苯基)硼酸(1.9g，12.20mmol)、Pd(PPh3)4(1.3g，1.16mmol)和Na2CO3(3.7g，34.90mmol)溶解于DME/H2O的混合物(150.0mL，4/1v/v)，随后在85℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：
EtOAc＝2：1)纯化，获得为无色油状物的2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺(1.6g，67％)。
EtOAc＝2：1)纯化，获得为无色油状物的2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺(1.6g，67％)。
[1554] LC/MS ESI(+):206(M+1)
[1555] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.36-7.42(m,1H),7.22(t,1H,J＝7.8Hz),6.82-6.96(m,3H),6.81(d,1H,J＝1.7Hz),6.69(d,1H,J＝8.0Hz),3.68(brs,2H)
[1556] (b)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成[1557] 将6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(100.0mg，0.49mmol)、2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺(109.0mg，0.53mmol)、EDC(186.0mg，0.97mmol)、HOBt(131.0mg，0.97mmol)和DIPEA(422.0μL，2.43mmol)溶解于无水DMF(4.0mL)中，随后在10℃下搅拌24小时。反应混合物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝2：1)纯化，获得为黄色固体的N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺(110.0mg，58％)。
[1558] LC/MS ESI(+):394(M+1)
[1559] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.50(brs,1H),10.70(s,1H),8.38(s,1H),8.02(d,1H,J＝1.5Hz),7.91-7.94(m,3H),7.57-7.65(m,2H),7.51(t,1H,J＝7.8Hz),7.37-7.44(m,
1H),7.20-7.31(m,2H)
1H),7.20-7.31(m,2H)
[1560] 通过实施例225的合成方法，合成实施例226至实施例246的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1561] [表14]
[1562]
[1563]
[1564]
[1565]
[1566] 实施例247)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1567] 将N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺(266.0mg，0.68mmol)溶解于无水DMF(6.0mL)中，并加入K2CO3(207.0mg，1.50mmol)和CH3I(47.0μL，
0.75mmol)，随后在室温下搅拌3小时。反应混合物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物用EtOAc/i-Pr2O/MeOH的混合物重结晶，并过滤，获得为黄色固体的N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺(163.0mg，59％)。
0.75mmol)，随后在室温下搅拌3小时。反应混合物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物用EtOAc/i-Pr2O/MeOH的混合物重结晶，并过滤，获得为黄色固体的N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺(163.0mg，59％)。
[1568] LC/MS ESI(+):408(M+1)
[1569] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.70(s,1H),8.63(s,1H),7.92-8.02(m,3H),7.83(m,1H),7.55-7.64(m,1H),7.37-7.52(m,3H),7.21-7.31(m,2H),4.13(s,3H)
[1570] 实施例248)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1571] (a)6-氨基-N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1572] 将N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺(实施例247)(150.0mg，0.37mmol)溶解于MeOH/H2O的混合物(4.0mL，9/1v/v)中，并加入Zn(242.0mg，3.70mmol)和NH4Cl(60.0mg，1.12mmol)，并在40℃下超声2小时。反应混合物通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，EtOAc：n-Hex＝30：70)纯化，获得为灰色固体的6-氨基-N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(40.0mg，29％)。
[1573] LC/MS ESI(+):378(M+1)
[1574] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.13(s,1H),7.98(s,1H),7.79(d,1H,J＝5.4Hz),7.58(t,1H,J＝2.4Hz),7.32-7.45(m,3H),7.20-7.22(m,2H),6.90(brs,1H),6.51(m,2H),
5.22(brs,2H),3.85(s,3H)
5.22(brs,2H),3.85(s,3H)
[1575] (b)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1576] 将6-氨基-N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(40.0mg，0.11mmol)溶解于吡啶(2.0mL)中，并在0℃下缓慢加入甲磺酰氯(9.4μL，0.12mmol)。将反应混合物加热至室温，随后搅拌15小时，并用EtOAc萃取反应混合物。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，EtOAc：n-Hex＝60：40)纯化，获得为白色固体的N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(23.4mg，47％)。
[1577] LC/MS ESI(+):456(M+1)
[1578] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.40(s,1H),9.74(s,1H),8.00(m,1H),7.83(m,1H),7.66(d,1H,J＝8.4Hz),7.55-7.61(m,1H),7.33-7.49(m,4H),7.22-7.26(m,2H),7.03(dd,
1H,J＝8.4,1.5Hz),3.97(s,3H),2.99(s,3H)
1H,J＝8.4,1.5Hz),3.97(s,3H),2.99(s,3H)
[1579] 通过实施例247和248的合成方法，合成实施例249至实施例253的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1580] [表15]
[1581]
[1582] 实施例254)2-((2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-2-甲基丙酸的合成
[1583] (a)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成[1584] 将6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(69.0mg，0.36mmol)、2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺(70.0mg，0.34mmol)、HATU(155.0mg，0.41mmol)和DIPEA(89.0μL，0.51mmol)溶解于无水DMF(1.0mL)中，随后在40℃下搅拌12小时。反应混合物用EtOAc萃取，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝3：1)纯化，获得为灰白色固体的N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺(118.0mg，92％)。
[1585] LC/MS ESI(+):379(M+1)
[1586] (b)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成[1587] 在0℃下，向N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺(118.0mg，0.31mmol)的CH2Cl2溶液中缓慢加入1.0M BBr3的CH2Cl2溶液(3.1mL，3.10mmol)。反应混合物用EtOAc萃取，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝2：1)纯化，获得为灰白色固体的N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺(21.0mg，19％)。
[1588] LC/MS ESI(+):365(M+1)
[1589] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.34(s,1H),10.14(s,1H),9.29(s,1H),7.96(d,1H,J＝1.2Hz),7.87(m,1H),7.55-7.64(m,1H),7.33-7.54(m,4H),7.19-7.26(m,2H),6.81(d,1H,J＝1.8Hz),6.60(dd,1H,J＝8.7,2.1Hz)
[1590] (c)2-((2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯的合成
[1591] 将N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺(30.0mg，0.08mmol)溶解于DMSO(5.0mL)中，并加入KOH(7.0mg，0.12mmol)，随后在室温下搅拌10分钟。在室温下加入α-溴异丁酸乙酯(13.2μL，0.09mmol)，随后搅拌12小时。反应混合物用EtOAc萃取，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：
EtOAc＝2：1)纯化，获得为灰白色固体的2-((2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯(20.0mg，51％)。
EtOAc＝2：1)纯化，获得为灰白色固体的2-((2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯(20.0mg，51％)。
[1592] LC/MS ESI(+):479(M+1)
[1593] (d)2-((2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-2-甲基丙酸的合成
[1594] 将2-((2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯(26.0mg，0.05mmol)溶解于THF/MeOH/H2O的混合物(4.0mL，1/2.4/0.6v/v)中，并加入LiOH·H2O(3.0mg，0.13mmol)。在室温下搅拌12小时之后，并且在反应完成之后，在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于H2O(1.0mL)中，并用1N HCl酸化至pH 1-2。将沉淀物滤出，并在减压下干燥，获得为白色固体的2-((2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-2-甲基丙酸(7.7mg，35％)。
[1595] LC/MS ESI(+):451(M+1)
[1596] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.0(brs,1H),11.57(s,1H),10.22(s,1H),7.97(s,1H),7.94(m,1H),7.25-7.63(m,5H),7.19-7.23(m,2H),6.91(d,1H,J＝2.4Hz),6.68(dd,
1H,J＝8.7,2.4Hz),1.53(s,6H)
1H,J＝8.7,2.4Hz),1.53(s,6H)
[1597] 通过实施例254的合成方法，合成实施例255和实施例256的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1598] [表16]
[1599]
[1600] 实施例257)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1601] (a)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成[1602] 将6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(300.0mg，1.46mmol)、2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺(328.0mg，1.60mmol)、EDC(556.0mg，2.91mmol)、HOBt(393.0mg，2.91mmol)和DIPEA(1.3mL，7.28mmol)溶解于无水DMF(15.0mL)中，随后在10℃下搅拌24小时。反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝2：1)纯化，获得为黄色固体的N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-硝基-
1H-吲哚-2-甲酰胺(392.0mg，69％)。
1H-吲哚-2-甲酰胺(392.0mg，69％)。
[1603] LC/MS ESI(+):394(M+1)
[1604] (b)2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-硝基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯的合成
[1605] 将N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺(392.0mg，1.00mmol)、Boc2O(239.0mg，1.10mmol)和Et3N(278.0μL，1.99mmol)溶解于无水DMF(4.0mL)中，随后在室温下搅拌24小时。反应混合物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝2：1)纯化，获得为黄色固体的2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-硝基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(302.0mg，62％)。
[1606] LC/MS ESI(+):494(M+1)
[1607] (c)6-氨基-2-((2',4'-二氟-[1,1-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯的合成
[1608] 将2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-硝基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(302.0mg，0.61mmol)、Zn(600.0mg，9.18mmol)和NH4Cl(164.0mg，3.06mmol)溶解于MeOH/H2O的混合物(2.5mL，4/1v/v)中，并超声2小时。反应混合物用CH2Cl2萃取，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2：MeOH＝99：1)纯化，获得为白色固体的6-氨基-2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(218.0mg，77％)。
[1609] LC/MS ESI(+):464(M+1)
[1610] (d)2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯的合成
[1611] 将6-氨基-2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(35.0mg，0.08mmol)和DMAP(32.0mg，0.26mmol)溶解于CH3CN(3.0mL)中，并在0℃下缓慢加入甲基氨磺酰氯(11.0mg，0.08mmol)，随后在100℃下回流48小时。反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，获得为白色固体的2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(44.5mg)。
[1612] LC/MS ESI(+):557(M+1)
[1613] (e)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1614] 将粗品2-((2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(44.5mg)溶解于CH2Cl2(2.0mL)中，并缓慢加入TFA(0.5mL)。在室温下搅拌1小时后，加入1N NaOH水溶液以猝灭反应。反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2：MeOH＝
99：1)纯化，获得为灰白色固体的N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(14.3mg，2步收率：41％)。
99：1)纯化，获得为灰白色固体的N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-((N-甲基氨磺酰基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(14.3mg，2步收率：41％)。
[1615] LC/MS ESI(+):457(M+1)
[1616] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.65(s,1H),10.23(s,1H),9.60(s,1H),7.98(m,1H),7.86-7.89(m,1H),7.56-7.64(m,2H),7.47(t,1H,J＝7.8Hz),7.35-7.43(m,3H),7.19-7.26(m,2H),7.16(d,1H,J＝5.1Hz),6.98(dd,1H,J＝9.0,1.7Hz),2.47(d,3H,J＝5.0Hz)[1617] 通过实施例257的合成方法，合成实施例258至实施例279的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1618] [表17]
[1619]
[1620]
[1621]
[1622]
[1623] 实施例280)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1624] (a)2',4'-二氟-N-甲基-[1,1'-联苯]-3-胺的合成
[1625] 向2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺(150.0mg，0.73mmol)和原甲酸三乙酯(3.0mL)的混合物中加入催化量的TFA，随后回流5小时。反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解于EtOH(2.0mL)。在0℃下缓慢加入NaBH4(276.0mg，7.30mmol)，随后回流2小时。加入水猝灭反应，并将反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为无色油状物的2',4'-二氟-N-甲基-[1,1'-联苯]-3-胺(140.0mg，88％)。
[1626] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.36-7.44(m,1H),7.23-7.28(m,1H),6.82-6.96(m,3H),6.72(d,1H,J＝1.8Hz),6.63(dd,1H,J＝7.5,2.4Hz),4.02(brs,1H),2.88(s,3H)
[1627] (b)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-N-甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1628] 将6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(51.0mg，0.25mmol)、2',4'-二氟-N-甲基-[1,1'-联苯]-3-胺(60.0mg，0.27mmol)、EDC(58.0mg，0.30mmol)和HOBt(41.0mg，0.30mmol)溶解于无水DMF(2.5mL)中，并加入DIPEA(65.0μL，0.37mmol)，随后在室温下搅拌24小时。反应混合物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为黄色固体的N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-N-甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺(30.0mg，30％)。
[1629] LC/MS ESI(+):394(M+1)
[1630] (c)N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1631] 除了使用N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-N-甲基-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺(45.0mg，0.11mmol)之外，重复实施例257的合成过程，获得为白色固体的N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(5.0mg，4步收率：10％)。
[1632] LC/MS ESI(+):456(M+1)
[1633] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.60(s,1H),9.55(s,1H),7.55-7.63(m,5H),7.37-7.43(m,2H),7.33(m,1H),7.25(d,1H,J＝8.4Hz),7.19-7.25(m,1H),6.82(dd,1H,J＝8.4,
1.8Hz),3.42(s,3H),2.89(s,3H)
1.8Hz),3.42(s,3H),2.89(s,3H)
[1634] 实施例281)N-(5'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1635] (a)5'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-胺的合成
[1636] 将(3-氨基苯基)硼酸盐酸盐(324.0mg，1.87mmol)和2-溴-4-甲氧基-1-(三氟甲基)苯(500.0mg，1.96mmol)溶解于DME/H2O的混合物(25.0mL，4/1v/v)中，并加入Pd(PPh3)4(216.0mg，0.19mmol)和Na2CO3(1.2g，11.20mmol)，随后在85℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝2：1)纯化，获得为无色油状物的5'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-胺(334.0mg，67％)。
[1637] LC/MS ESI(+):268(M+1)
[1638] (b)N-(5'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1639] 将5'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-胺(200.0mg,0.75mmol)、6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(154.0mg，0.75mmol)和HATU(341.0mg，0.90mmol)溶解于无水DMF(3.0mL)中，并缓慢加入DIPEA(196.0μL，1.12mmol)。在18℃搅拌3小时之后，反应混合物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(n-Hex：EtOAc＝2：1)纯化，获得为黄色固体的N-(5'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺(320.0mg，94％)。
[1640] LC/MS ESI(+):456(M+1)
[1641] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.56(s,1H),10.58(s,1H),8.37(s,1H),7.94(d,2H,J＝1.3Hz),7.84-7.91(m,2H),7.78(d,1H,J＝8.8Hz),7.61(d,1H,J＝1.1Hz),7.46(t,1H,J＝7.8Hz),7.16(dd,1H,J＝8.2,2.9Hz),7.10(d,1H,J＝8.2Hz),6.94(d,1H,J＝2.5Hz),3.87(s,3H)
[1642] (c)2-((5'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-硝基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯的合成
[1643] 将N-(5'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺(320.0mg，0.70mmol)、Boc2O(169.0mg，0.77mmol)和Et3N(294.0μL，2.11mmol)溶解于无水DMF(4.0mL)中，随后在17℃下搅拌24小时。反应混合物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝2：1)纯化，获得为黄色固体的2-((5'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-硝基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(163.0mg，42％)。
[1644] LC/MS ESI(+):556(M+1)
[1645] (d)2-((5'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯的合成
[1646] 将2-((5'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-硝基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(163.0mg，0.29mmol)溶解于MeOH/H2O的混合物(5.0mL，9/1v/v)中，并加入Zn(288.0mg，4.40mmol)和NH4Cl(78.0mg，1.47mmol)。将反应混合物超声1小时，通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。残余物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物溶解于吡啶(3.0mL)中，并在0℃下缓慢加入甲磺酰氯(25.0μL，0.32mmol)。反应混合物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝2：1)纯化，获得为白色固体的2-((5'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(143.0mg，2步收率：81％)。
[1647] LC/MS ESI(+):604(M+1)
[1648] (e)N-(5'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1649] 将2-((5'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(143.0mg，0.24mmol)溶解于CH2Cl2(2.0mL)中，并在15℃下加入TFA(0.5mL)。在搅拌1小时之后，反应用1N NaOH水溶液猝灭。反应混合物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝2：1)纯化，获得为白色固体的N-(5'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(26.0mg，22％)。
[1650] LC/MS ESI(+):504(M+1)
[1651] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.73(s,1H),10.30(s,1H),9.63(s,1H),7.85(m,2H),7.77(d,1H,J＝9.2Hz),7.63(d,1H,J＝8.6Hz),7.39-7.45(m,3H),7.13-7.17(m,1H),7.05(d,1H,J＝8.0Hz),6.98(dd,1H,J＝8.4,1.1Hz),6.93(d,1H,J＝2.3Hz),3.86(s,3H),2.94(s,3H)
[1652] 实施例282)N-(5'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1653] 通过实施例281-b的合成方法，合成了N-(5'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
[1654] LC/MS ESI(+):456(M+1)
[1655] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.56(s,1H),10.58(s,1H),8.37(s,1H),7.94(d,2H,J＝1.3Hz),7.84-7.91(m,2H),7.78(d,1H,J＝8.8Hz),7.61(d,1H,J＝1.1Hz),7.46(t,1H,J＝7.8Hz),7.16(dd,1H,J＝8.2,2.9Hz),7.10(d,1H,J＝8.2Hz),6.94(d,1H,J＝2.5Hz),3.87(s,3H)
[1656] 通过实施例280或实施例281和282的合成方法，合成实施例283至实施例300的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1657] [表18]
[1658]
[1659]
[1660]
[1661]
[1662] 实施例301)N-(5-氰基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1663] (a)2',4'-二氟-5-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲腈的合成
[1664] 将3-溴-5-硝基苄腈(200.0mg，0.89mmol)、(2,4-二氟苯基)硼酸(167.0mg，1.06mmol)、Pd(PPh3)4(102.0mg，0.09mmol)和Na2CO3(280.0mg，2.64mmol)加入到DME/H2O的混合物(9.0mL，4/1v/v)中，随后在90℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为白色固体的2',4'-二氟-5-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(187.0mg，82％)。
[1665] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.60(s,1H),8.52(s,1H),8.13(s,1H),7.44-7.52(m,1H),6.99-7.11(m,2H)
[1666] (b)5-氨基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-甲腈的合成
[1667] 将2',4'-二氟-5-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(184.0mg，0.89mmol)溶解于MeOH/H2O的混合物(7.0mL，9/1v/v)中，并加入Zn(693.0mg，10.60mmol)和NH4Cl(189.0mg，3.54mmol)。将反应混合物超声2小时，通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。残余物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，获得为无色油状物的5-氨基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-甲腈(160.0mg，99％)。
[1668] LC/MS ESI(+):231(M+1)
[1669] (c)N-(5-氰基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1670] 将5-氨基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-甲腈(70.0mg，0.28mmol)、6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(70.0mg，0.30mmol)和HATU(115.0mg，0.30mmol)溶解于无水DMF(2.8mL)中，并缓慢加入DIPEA(72.0μL，0.41mmol)。在室温下搅拌72小时之后，反应混合物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，CH2Cl2：MeOH＝40：1)纯化，获得为白色固体的N-(5-氰基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(5.8mg，5％)。
[1671] LC/MS ESI(+):467(M+1)
[1672] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.80(s,1H),10.57(s,1H),9.67(s,1H),8.35(s,1H),8.23(s,1H),7.75(s,1H),7.65-7.72(m,2H),7.46-7.51(m,1H),7.40-7.43(m,2H),7.28(td,1H,J＝8.8,2.3Hz),7.00(dd,1H,J＝8.8,1.9Hz),2.95(s,3H)
[1673] 通过实施例301的合成方法，合成实施例302至实施例336的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1674] [表19]
[1675]
[1676]
[1677]
[1678]
[1679]
[1680]
[1681]
[1682] 实施例337)N-(6-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1683] (a)2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶的合成
[1684] 除了使用2,6-二氯-4-碘吡啶(100.0mg，0.37mmol)之外，重复实施例301-a的合成过程，获得2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶(90.0mg，95％)。
[1685] LC/MS ESI(+):260(M+1)
[1686] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46(m,1H),7.43(s,1H),7.42(s,1H),6.96-7.06(m,2H)[1687] (b)6-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-胺的合成
[1688] 将2,6-二氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶(70.0mg，0.27mmol)、NaN3(34.9mg，0.54mmol)、Cu2O(38.4mg，0.27mmol)和L-脯氨酸(30.9mg，0.27mmol)溶解于DMSO(2.0mL)中，随后在100℃下搅拌2小时。在冷却至室温之后，反应混合物用EtOAc萃取，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得
6-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-胺(20.0mg，31％)。
6-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-胺(20.0mg，31％)。
[1689] LC/MS ESI(+):241(M+1)
[1690] (c)N-(6-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1691] 除了使用6-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-胺(5.0mg，0.02mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得N-(6-氯-4-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(520.0μg，5％)。
[1692] LC/MS ESI(+):494(M+1)
[1693] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.52(s,1H),8.51(s,1H),8.38(s,1H),7.94(m,1H),7.78(m,1H),7.69(s,1H),7.47-7.52(m,2H),7.27-7.32(m,2H),2.93(s,3H)
[1694] 实施例338)N-(3-氯-5-(吡嗪-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1695] (a)2-(3-氯-5-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成[1696] 将1-溴-3-氯-5-硝基苯(236.5mg，1.00mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(279.0mg，1.10mmol)溶解于无水DMSO(2.0mL)中，并加入Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2(40.8mg，0.05mmol)和KOAc(294.0mg，3.00mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌30分钟，并冷却至室温。在加入水之后，反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，获得2-(3-氯-5-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(280.0mg)。
[1697] LC/MS ESI(+):202(M+1)：通过质量确认的硼酸
[1698] (b)2-(3-氯-5-硝基苯基)吡嗪的合成
[1699] 除了使用粗品2-(3-氯-5-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(100.0mg)之外，重复实施例301-a的合成过程，获得2-(3-氯-5-硝基苯基)吡嗪(44.0mg，53％)。
[1700] LC/MS ESI(+):236(M+1)
[1701] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.12(s,1H),8.81(s,1H),8.72(s,1H),8.66(s,1H),8.40(s,1H),8.32(s,1H)
[1702] (c)3-氯-5-(吡嗪-2-基)苯胺的合成
[1703] 除了使用2-(3-氯-5-硝基苯基)吡嗪(44.0mg，0.19mmol)之外，重复中间体39的合成过程，获得3-氯-5-(吡嗪-2-基)苯胺(35.0mg，92％)。
[1704] LC/MS ESI(+):206(M+1)
[1705] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ,8.96(s,1H),8.62(s,1H),8.53(s,1H),7.36(s,1H),7.23(s,1H),6.78(s,1H),3.90(brs,2H)
[1706] (d)N-(3-氯-5-(吡嗪-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1707] 除了使用3-氯-5-(吡嗪-2-基)苯胺(35.0mg，0.17mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得N-(3-氯-5-(吡嗪-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(10.0mg，13％)。
[1708] LC/MS ESI(+):459(M+1)
[1709] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.73(s,1H),9.85(brs,1H),9.24(s,1H),8.71(s,1H),8.63(s,1H),8.44(s,1H),8.29(s,1H),8.06(s,1H),7.95(d,1H,J＝8.8Hz),7.93(s,
1H),7.73(s,1H),7.29(d,1H,J＝8.8Hz),2.93(s,3H)
1H),7.73(s,1H),7.29(d,1H,J＝8.8Hz),2.93(s,3H)
[1710] 通过实施例338的合成方法，合成实施例339和实施例340的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1711] [表20]
[1712]
[1713]
[1714] 实施例341和实施例342)N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1715] 将N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(实施例302)(26.5mg，0.05mmol)、MeI(3.8μL，0.06mmol)和K2CO3(10.6mg，0.08mmol)溶解于无水DM F(1.0mL)中，随后在室温下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝2：1)纯化，获得白色固体化合物N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(8.8mg，31％)和N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(16.0mg，59％)。
[1716] 实施例341)
[1717] LC/MS(ESI)+:548(M+1)
[1718] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.58(s,1H),8.16(s,1H),7.98(s,1H),7.73(d,1H,J＝8.4Hz),7.59-7.66(m,2H),7.39-7.46(m,3H),7.26(dd,1H,J＝8.0,3.1Hz),7.18(d,1H,J＝8.8Hz),4.03(s,3H),3.32(s,3H),2.99(s,3H)
[1719] 实施例342)
[1720] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.34(s,1H),10.47(s,1H),8.08(s,1H),7.94(s,1H),7.60-7.70(m,1H),7.39-7.48(m,5H),7.21-7.30(m,2H),3.30(s,3H),2.95(s,3H)
[1721] 通过实施例341和342的合成方法，合成实施例343至实施例348的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1722] [表21]
[1723]
[1724]
[1725] 实施例349)N-(2',4'-二氟-5-(6-氟吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1726] (a)5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺的合成
[1727] 将3,5-二溴苯胺(2.3g，9.06mmol)、(2,4-二氟苯基)硼酸(1.4g，9.06mmol)、Pd(PPh3)4(1.0g，0.91mmol)和Na2CO3(2.9g，27.18mmol)加入到DME/H2O的混合物(85.0mL，4/1v/v)中，随后在85℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：
EtOAc＝4：1)纯化，获得为黄色固体的5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺(1.1g，43％)。
EtOAc＝4：1)纯化，获得为黄色固体的5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺(1.1g，43％)。
[1728] LC/MS ESI(+):284(M+1)
[1729] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.50(td,1H,J＝8.8,6.9Hz),7.33(ddd,1H,J＝11.1,9.5,2.7Hz),7.15(m,1H),6.77(m,1H),6.73(m,1H),6.66(m,1H),5.56(s,2H)
[1730] (b)2',4'-二氟-5-(6-氟吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-胺的合成
[1731] 将5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺(50.0mg，0.76mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(50.0mg，0.35mmol)、Pd(dppf)Cl2(14.0mg，0.02mmol)和K2CO3(49.0mg，0.35mmol)加入到DMA/H2O的混合物(2.2mL，9/1v/v)中。反应在100℃下在100W的微波中进行30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝2：1)纯化，获得为无色油状物的2',4'-二氟-5-(6-氟吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-胺(32.0mg，61％)。
[1732] LC/MS ESI(+):301(M+1)
[1733] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.42(m,1H),7.97(td,1H,J＝8.4,2.5Hz),7.44(m,1H),6.89-7.02(m,4H),6.84-6.85(m,2H),3.89(brs,2H)
[1734] (c)N-(2',4'-二氟-5-(6-氟吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1735] 将6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(29.0mg，0.10mmol)、2',4'-二氟-5-(6-氟吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-胺(30.0mg，0.10mmol)和HATU(42.0mg，0.11mmol)溶解于无水DMF(2.0mL)中，并加入DIPEA(26.0μL，0.15mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌14小时，并将反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝2：3)纯化，获得为白色固体的N-(2',4'-二氟-5-(6-氟吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(22.0mg，40％)。
[1736] LC/MS ESI(+):537(M+1)
[1737] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.74(s,1H),10.41(s,1H),9.66(s,1H),8.61(d,1H,J＝1.9Hz),8.35(dt,1H,J＝8.4,2.7Hz),8.17(m,1H),8.08(m,1H),7.76(m,1H),7.66(d,1H,J＝8.6Hz),7.57(brs,1H),7.41-7.48(m,3H),7.35(dd,1H,J＝8.6,2.9Hz),7.26(dt,1H,J＝8.6,2.9Hz),6.99(dd,1H,J＝8.6,1.5Hz),2.95(s,3H)
[1738] 通过实施例349的合成方法，合成实施例350至实施例363的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1739] [表22]
[1740]
[1741]
[1742]
[1743] 实施例364)N-(2',4'-二氟-5-(6-羟基吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1744] (a)5-(5-氨基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)吡啶-2-醇的合成
[1745] 将2',4'-二氟-5-(6-氟吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-胺(32.0mg，0.11mmol)溶解于1,4-二噁烷(2.0mL)中，并在0℃下缓慢加入6N HCl/1,4-二噁烷的混合物(444.0μL)。混合物在100℃下搅拌2小时，然后用饱和NaHCO3水溶液碱化(pH 9)，并将反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，获得为黄色固体的5-(5-氨基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)吡啶-2-醇(20.0mg，63％)。
[1746] LC/MS ESI(+):299(M+1)
[1747] (b)N-(2',4'-二氟-5-(6-羟基吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1748] 将6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(29.0mg，0.10mmol)、5-(5-氨基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)吡啶-2-醇(30.0mg，0.10mmol)、HATU(42.0mg，0.11mmol)和DIPEA(26.0μL，0.15mmol)溶解于无水DMF(2.0mL)中，随后在40℃下搅拌12小时。反应混合物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。首先将残余物通过快速柱色谱法纯化，并将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，获得为白色固体的N-(2',4'-二氟-5-(6-羟基吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(7.6mg，14％)。
[1749] LC/MS ESI(+):535(M+1)
[1750] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.82(brs,1H),11.65(s,1H),10.25(s,1H),9.57(s,1H),7.95-8.00(m,2H),7.86(dd,1H,J＝9.5,3.0Hz),7.63-7.77(m,3H),7.34-7.42(m,4H),
7.23(dt,1H,J＝8.3,2.8Hz),7.00(dd,1H,J＝8.6,1.9Hz),6.49(d,1H,J＝9.3Hz),2.95(s,
3H)
7.23(dt,1H,J＝8.3,2.8Hz),7.00(dd,1H,J＝8.6,1.9Hz),6.49(d,1H,J＝9.3Hz),2.95(s,
3H)
[1751] 实施例365)N-(5-乙炔基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1752] (a)2',4'-二氟-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-3-胺的合成
[1753] 将5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺(100.0mg，0.35mmol)、乙炔基三甲基甲硅烷(149.0μL，1.06mmol)、Pd(t-Bu3P)2(180.0mg，0.04mmol)、CuI(67.0mg，0.04mmol)和Et3N(147.0μL，1.06mmol)加入到1,4-二噁烷(3.0mL)中，随后在40℃下搅拌17分钟，并将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝2：1)纯化，获得为白色固体的2',4'-二氟-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-3-胺(75.0mg，71％)。
[1754] LC/MS ESI(+):302(M+1)
[1755] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.36(m,1H),7.00(m,1H),6.84-6.95(m,2H),6.76-6.80(m,2H),3.72(brs,2H),1.57(s,9H)
[1756] (b)5-乙炔基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺的合成
[1757] 将2',4'-二氟-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-3-胺(71.0mg，0.24mmol)溶解于无水MeOH(2.0mL)中，并加入K2CO3(33.0mg，0.24mmol)。将反应混合物在17℃下搅拌3小时，并将反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝20：1)纯化，获得为黄色固体的5-乙炔基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺(45.0mg，83％)。
[1758] LC/MS ESI(+):230(M+1)
[1759] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.36(m,1H),7.00(m,1H),6.86-6.96(m,2H),6.80-6.83(m,2H),3.72(brs,2H),3.04(s,1H)
[1760] (c)N-(5-乙炔基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1761] 将6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(57.0mg，0.20mmol)、5-乙炔基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺(45.0mg，0.20mmol)、HATU(82.0mg，0.22mmol)和DIPEA(51.0μL，0.29mmol)溶解于无水DMF(2.0mL)中，随后在16℃下搅拌16小时。反应混合物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，获得为白色固体的N-(5-乙炔基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(28.9mg，32％)。
[1762] LC/MS ESI(+):466(M+1)
[1763] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.74(s,1H),10.35(s,1H),9.65(s,1H),8.05(m,1H),8.00(m,1H),7.60-7.68(m,2H),7.39-7.46(m,3H),7.34(m,1H),7.24(dt,1H,J＝8.4,
2.5Hz),6.99(dd,1H,J＝8.6,1.9Hz),4.30(s,1H),2.95(s,3H)
2.5Hz),6.99(dd,1H,J＝8.6,1.9Hz),4.30(s,1H),2.95(s,3H)
[1764] 实施例366)N-(5-(2,2-二氟乙氧基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1765] (a)2',4'-二氟-5-硝基-[1,1'-联苯]-3-醇的合成
[1766] 将2,4-二氟-3'-甲氧基-5'-硝基-1,1'-联苯(753.0mg，2.84mmol)溶解于无水CH2Cl2(28.4mL)中，并在0℃下缓慢加入1.0M BBr3的CH2Cl2溶液(11.4mL)。混合物在0℃下搅拌10小时，缓慢加入MeOH。反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为黄色固体的2',4'-二氟-5-硝基-[1,1'-联苯]-3-醇(187.0mg，82％)。
[1767] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.96(s,1H),7.69-7.71(m,1H),7.32-7.49(m,1H),7.32-7.33(m,1H),6.93-7.04(m,2H),5.48(s,1H)
[1768] (b)3'-(2,2-二氟乙氧基)-2,4-二氟-5'-硝基-1,1'-联苯的合成
[1769] 将2',4'-二氟-5-硝基-[1,1'-联苯]-3-醇(100.0mg，0.40mmol)溶解于无水DMF(2.0mL)中，并加入K2CO3(110.0mg，0.80mmol)和2-碘-1,1-二氟乙烷(42.0μL，0.48mmol)。反应混合物在室温下搅拌24小时，并将反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝3：1)纯化，获得为白色固体的3'-(2,2-二氟乙氧基)-2,4-二氟-5'-硝基-1,1'-联苯(107.0mg，91％)。
[1770] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.05(s,1H),7.76-7.78(m,1H),7.41-7.49(m,2H),6.95-7.04(m,2H),6.14(tt,1H,J＝54.6,3.8Hz),4.32(td,2H,J＝12.6,3.8Hz)
[1771] (c)5-(2,2-二氟乙氧基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺的合成
[1772] 将3'-(2,2-二氟乙氧基)-2,4-二氟-5'-硝基-1,1'-联苯(107.0mg，0.34mmol)溶解于MeOH/H2O的混合物(3.4mL，8/1v/v)中，并加入Zn(333.0mg，5.09mmol)和NH4Cl(91.0mg，1.70mmol)。将反应混合物超声2小时，通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。残余物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，获得为无色油状物的5-(2,2-二氟乙氧基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺(96.0mg，99％)。
[1773] LC/MS ESI(+):286(M+1)
[1774] (d)N-(5-(2,2-二氟乙氧基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1775] 将6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(44.8mg，0.15mmol)、5-(2,2-二氟乙氧基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-胺(48.5mg，0.17mmol)和HATU(64.6mg，0.17mmol)溶解于无水DMF(3.0mL)中。缓慢加入DIPEA(40.0μL，0.23mmol)，随后在室温下搅拌24小时。反应混合物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，CH2Cl2：MeOH＝30：1)纯化，获得为白色固体的N-(5-(2,2-二氟乙氧基)-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(8.7mg,11％)。
[1776] LC/MS ESI(+):522(M+1)
[1777] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.73(s,1H),10.27(s,1H),9.64(s,1H),7.60-7.68(m,4H),7.36-7.44(m,3H),7.23(td,1H,J＝8.4,1.9Hz),6.99(dd,1H,J＝8.4,1.9Hz),6.91(s,1H),6.44(tt,1H,J＝54.6,3.4Hz),4.39(td,2H,J＝14.9,3.4Hz),2.94(s,3H)
[1778] 通过实施例366的合成方法，合成实施例367至实施例370的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1779] [表23]
[1780]
[1781]
[1782] 实施例371)N-(2',4'-二氟-5-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1783] (a)1-(3-碘-5-硝基苯基)哌啶的合成
[1784] 将1-氟-3-碘-5-硝基苯(500.0mg，1.87mmol)溶解于无水DMF(10.0mL)中，并加入K2CO3(518.0mg，3.75mmol)和哌啶(185.0μL，1.87mmol)。将混合物在130℃下搅拌16小时，并将反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝10：1)纯化，获得为白色固体的1-(3-碘-5-硝基苯基)哌啶(330.0mg，53％)。
[1785] LC/MS ESI(+):333(M+1)
[1786] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.73(s,1H),7.59-7.63(m,2H),3.28-3.32(m,4H),1.53-1.64(m,6H)
[1787] (b)1-(2',4'-二氟-5-硝基-[1,1'-联苯]-3-基)哌啶的合成
[1788] 将1-(3-碘-5-硝基苯基)哌啶(250.0mg，0.75mmol)、(2,4-二氟苯基)硼酸(125.0mg，0.79mmol)、Pd(PPh3)4(87.0mg，0.09mmol)和Na2CO3(239.0mg，2.26mmol)加入到DME/H2O的混合物(7.5mL，4/1v/v)中，随后在85℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为白色固体的1-(2',4'-二氟-5-硝基-[1,1'-联苯]-3-基)哌啶(260.0mg，100％)。
[1789] LC/MS ESI(+):319(M+1)
[1790] (c)2',4'-二氟-5-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-3-胺的合成
[1791] 将1-(2',4'-二氟-5-硝基-[1,1'-联苯]-3-基)哌啶(260.0mg，0.82mmol)溶解于THF/MeOH/H2O的混合物(10.0mL，1/2/0.5v/v)中，并在室温下加入Zn(534.0mg，8.17mmol)和NH4Cl(131.0mg，2.45mmol)。将反应混合物超声1小时，冷却至室温，通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2：MeOH＝97：3)纯化，获得为灰白色固体的2',4'-二氟-5-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-3-胺(98.0mg，42％)。
[1792] LC/MS ESI(+):289(M+1)
[1793] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.46(td,1H,J＝9.0,6.9Hz),7.23-7.30(m,1H),7.11(m,1H),6.18-6.19(m,2H),6.14(m,1H),4.99(s,2H),3.05-3.19(m,4H),1.51-1.59(m,6H)[1794] (d)N-(2',4'-二氟-5-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1795] 将6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(50.0mg，0.17mmol)、2',4'-二氟-5-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-3-胺(50.0mg，0.17mmol)、HATU(72.0mg，0.19mmol)和DIPEA(45.0μL，0.26mmol)溶解于无水DMF(3.0mL)中，随后在40℃下搅拌14小时。将反应混合物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2：MeOH＝30：1)纯化，获得为白色固体的N-(2',4'-二氟-5-(哌啶-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(23.0mg，26％)。
[1796] LC/MS ESI(+):525(M+1)
[1797] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.65(s,1H),10.06(s,1H),9.61(brs,1H),7.54-7.64(m,2H),7.44-7.46(m,2H),7.31-7.39(m,3H),7.19(dt,1H,J＝8.4,2.5Hz),6.98(d,1H,J＝8.4Hz),6.76(brs,1H),3.20-3.23(m,4H),2.94(s,3H),1.57-1.65(m,6H)
[1798] 通过实施例371的合成方法，合成实施例372至实施例376的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1799] [表24]
[1800]
[1801]
[1802] 实施例377)N-(5'-氨基甲酰基-4'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1803] (a)4-甲氧基-3'-(6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-6-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸的合成
[1804] 将4-甲氧基-3'-(6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-6-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸甲酯(30.0mg，0.05mmol)溶解于MeOH(1.0mL)中，并加入1N NaOH水溶液(300.0μL)。将反应混合物在10℃下搅拌17小时，用1N HCl水溶液酸化至pH 3，并用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，获得为白色固体的4-甲氧基-3'-(6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-6-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸(29.0mg，99％)。
[1805] LC/MS ESI(+):548(M+1)
[1806] (b)N-(5'-氨基甲酰基-4'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1807] 将4-甲氧基-3'-(6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-6-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸(29.0mg，0.05mmol)、NH4Cl(14.0mg，0.27mmol)、EDC(15.0mg，0.08mmol)和HOBt(11.0mg，0.08mmol)溶解于无水DMF(3.0mL)中，并加入DIPEA(28.0μL，0.20mmol)。在
7℃下搅拌16小时之后，反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2：MeOH＝20：1)纯化，获得为白色固体的N-(5'-氨基甲酰基-4'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(3.0mg，10％)。
7℃下搅拌16小时之后，反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2：MeOH＝20：1)纯化，获得为白色固体的N-(5'-氨基甲酰基-4'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(3.0mg，10％)。
[1808] LC/MS ESI(+):547(M+1)
[1809] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.73(s,1H),10.26(s,1H),9.63(s,1H),7.77-7.88(m,4H),7.68(s,1H),7.63(d,1H,J＝8.6Hz),7.37-7.48(m,4H),6.96-7.04(m,2H),4.02(s,3H),2.94(s,3H)
[1810] 实施例378)N-(5'-氨基甲酰基-4'-羟基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1811] 将N-(5'-氨基甲酰基-4'-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(25.0mg，0.05mmol)溶解于无水CH2Cl2(2.0mL)中，并且在0℃下缓慢加入1.0M BBr3的CH2Cl2溶液(229.0μL)。在7℃下搅拌17小时之后，缓慢加入MeOH，随后用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2：MeOH＝20：1)纯化，获得为白色固体的N-(5'-氨基甲酰基-4'-羟基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(2.0mg，8％)。
[1812] LC/MS ESI(+):533(M+1)
[1813] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.26(s,1H),11.73(s,1H),10.26(s,1H),9.64(s,1H),8.61(brs,1H),8.17(brs,1H),7.97(s,1H),7.86-7.89(m,1H),7.80(m,1H),7.63(d,
1H,J＝8.6Hz),7.39-7.45(m,3H),7.31(s,1H),7.03-7.06(m,1H),6.98(dd,1H,J＝8.8,
1.7Hz),2.94(s,3H)
1H,J＝8.6Hz),7.39-7.45(m,3H),7.31(s,1H),7.03-7.06(m,1H),6.98(dd,1H,J＝8.8,
1.7Hz),2.94(s,3H)
[1814] 通过实施例377的合成方法，合成实施例379至实施例381的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1815] [表25]
[1816]
[1817]
[1818] 实施例382)N-(2',4'-二氟-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1819] 将N-(5-溴-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(30.0mg，0.06mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(11.0mg，0.07mmol)、Pd(PPh3)4(20.0mg，0.02mmol)和Na2CO3(18.0mg，0.17mmol)加入到DME/H2O的混合物(0.6mL，5/1v/v)中，随后在80℃下搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，获得为白色固体的N-(2',4'-二氟-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(4.0mg，13％)。
[1820] LC/MS ESI(+):549(M+1)
[1821] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.71(s,1H),10.37(s,1H),9.64(brs,1H),8.51(d,1H,J＝2.4Hz),8.09(s,1H),8.05(dd,1H,J＝8.3,2.4Hz),8.01(s,1H),7.69-7.73(m,1H),
7.62(d,1H,J＝8.8Hz),7.48(s 1H),7.37-7.42(m,3H),7.24(dt,1H,J＝8.3,2.4Hz),6.97(dd,1H,J＝8.8,2.0Hz),6.95(d,1H,J＝8.8Hz),3.90(s,3H),2.93(s,3H)
7.62(d,1H,J＝8.8Hz),7.48(s 1H),7.37-7.42(m,3H),7.24(dt,1H,J＝8.3,2.4Hz),6.97(dd,1H,J＝8.8,2.0Hz),6.95(d,1H,J＝8.8Hz),3.90(s,3H),2.93(s,3H)
[1822] 通过实施例382的合成方法，合成实施例383的化合物，并且该实施例的数据如下。
[1823] [表26]
[1824]
[1825] 实施例384)N-(2',4'-二氟-5-(6-羟基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1826] 将N-(2',4'-二氟-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(13.0mg，0.02mmol)溶解于无水CH2Cl2(28.4mL)中，并在0℃下缓慢加入1.0M BBr3的CH2Cl2溶液(118.0μL)。将反应混合物在25℃下搅拌17小时，并缓慢加入MeOH。反应混合物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝3：1)纯化，获得为白色固体的N-(2',4'-二氟-5-(6-羟基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(3.0mg，24％)。
[1827] LC/MS ESI(+):535(M+1)
[1828] 1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.14(t,1H,J＝1.9Hz),8.00(m,1H),7.63-7.72(m,3H),7.58(m,1H),7.47(m,1H),7.36(d,1H,J＝0.9Hz),7.09-7.16(m,2H),7.01(dd,1H,J＝8.6,
1.9Hz),6.73(m,1H),6.57(m,1H),2.96(s,3H)
1.9Hz),6.73(m,1H),6.57(m,1H),2.96(s,3H)
[1829] 实施例385)N-(4'-氨基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1830] 将6-(甲基磺酰氨基)-N-(4'-硝基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(48.0mg，0.09mmol)溶解于MeOH/H2O的混合物(10.0mL，9/1v/v)中，并加入Zn(90.0mg，1.38mmol)和NH4Cl(25.0mg，0.46mmol)。将反应混合物超声2小时，通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。残余物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，CH2Cl2：MeOH＝20：1)纯化，获得为无色油状物的N-(4'-氨基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(30.0mg，67％)。
[1831] LC/MS ESI(+):489(M+1)
[1832] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.72(s,1H),10.19(s,1H),9.63(brs,1H),7.79(d,1H,J＝9.5Hz),7.73(s,1H),7.62(d,1H,J＝8.4Hz),7.33-7.41(m,3H),7.04(d,1H,J＝
8.4Hz),6.94-7.00(m,3H),6.82(dd,1H,J＝7.3,1.5Hz),5.66(brs,2H),2.93(s,3H)[1833] 实施例386)N-(4'-(甲基氨基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
8.4Hz),6.94-7.00(m,3H),6.82(dd,1H,J＝7.3,1.5Hz),5.66(brs,2H),2.93(s,3H)[1833] 实施例386)N-(4'-(甲基氨基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1834] 将N-(4'-氨基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(30.0mg，0.06mmol)溶解于三乙氧基甲烷(2.0mL)中，并加入催化量的TFA。在80℃下搅拌4小时之后，反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOH(2.0mL)中，并加入NaBH4(23.0mg，0.61mmol)。在70℃下搅拌2小时之后，反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2：MeOH＝20：1)纯化，获得为白色固体的N-(4'-(甲基氨基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(6.0mg，20％)。
[1835] LC/MS ESI(+):503(M+1)
[1836] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ11.71(s,1H),10.19(s,1H),9.63(brs,1H),7.80(d,1H,J＝8.8Hz),7.74(s,1H),7.62(d,1H,J＝8.4Hz),7.33-7.41(m,3H),7.13(d,1H,J＝8.4Hz),6.97(d,1H,J＝1.5Hz),6.96(d,1H,J＝1.9Hz),6.90(d,1H,J＝2.3Hz),6.81(dd,1H,J＝
8.4,1.9Hz),6.25(q,1H,J＝5.0Hz),2.93(s,3H),2.75(d,3H,J＝5.0Hz)
8.4,1.9Hz),6.25(q,1H,J＝5.0Hz),2.93(s,3H),2.75(d,3H,J＝5.0Hz)
[1837] 实施例387)N-(3-(二氟(苯基)甲基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1838] (a)1-(二氟(苯基)甲基)-3-硝基苯的合成
[1839] 在密封管中，将(3-硝基苯基)(苯基)甲酮(0.3g，1.32mmol)溶解于CH2Cl2(2.0mL)中，并加入50％Deoxo-Fluor的THF溶液(7.9mL，3.96mmol)。将THF在减压下蒸馏，随后在90℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温，并用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为黄色油状物的1-(二氟(苯基)甲基)-3-硝基苯(280.0mg，85％)。
[1840] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),8.31(d,1H,J＝8.0Hz),7.85(d,1H,J＝7.6Hz),7.63(t,1H,J＝8.0Hz),7.44-7.53(m,5H)
[1841] (b)3-(二氟(苯基)甲基)苯胺的合成
[1842] 将1-(二氟(苯基)甲基)-3-硝基苯(280.0mg，1.12mmol)溶解于MeOH(5.0mL)中。在氢气气氛下，加入Ra-Ni(100.0mg，1.70mmol)，随后在室温下搅拌1小时。反应混合物通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为白色固体的3-(二氟(苯基)甲基)苯胺(200.0mg，81％)。
[1843] LC/MS ESI(+):220(M+1)
[1844] (c)N-(3-(二氟(苯基)甲基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成[1845] 将6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(35.0mg，0.14mmol)、3-(二氟(苯基)甲基)苯胺(30.0mg，0.14mmol)和HATU(57.0mg，0.15mmol)溶解于无水DMF(1.4mL)中，并加入DIPEA(37.0μL，0.21mmol)。在室温下搅拌15小时之后，反应混合物用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，CH2Cl2：MeOH＝95：5)纯化，获得为白色固体的N-(3-(二氟(苯基)甲基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(23.0mg，36％)。
[1846] LC/MS ESI(+):456(M+1)
[1847] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.74(s,1H),10.34(s,1H),9.64(s,1H),7.96-8.00(m,2H),7.63(d,1H,J＝8.8Hz),7.47-7.56(m,6H),7.39(s,2H),7.26(d,1H,J＝7.6Hz),6.98(dd,1H,J＝8.4,1.9Hz),2.94(s,3H)
[1848] 通过实施例387的合成方法，合成实施例388至实施例390的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1849] [表27]
[1850]
[1851]
[1852] 实施例391)N-(3-((3-氰基苯基)二氟甲基)-5-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1853] (a)3-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-硝基苯甲酸4-甲氧基苄酯的合成
[1854] 将3-羟基-5-硝基苯甲酸(5.0g，27.17mmol)溶解于无水DMF(60.0mL)中，并加入K2CO3(15.0g，108.68mmol)和4-甲氧基苄基氯(11.1mL，81.51mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并在65℃下加热3小时，加入水以猝灭反应。反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物用EtOAc/n-Hex的混合物重结晶，并将沉淀物滤出，获得为黄色固体的3-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-硝基苯甲酸4-甲氧基苄酯(10.6g，92％)。
[1855] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.18(m,1H),8.03(m,1H),7.87(m,1H),7.39-7.44(m,4H),6.93-6.97(m,4H),5.31(s,2H),5.22(s,2H),3.76(s,3H),3.75(s,3H)
[1856] (b)3-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-硝基苯甲酸的合成
[1857] 将3-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-硝基苯甲酸4-甲氧基苄酯(1.5g，3.54mmol)溶解于MeOH/THF/H2O的混合物(32.0mL，2/1/0.5v/v)中，并加入NaOH(283.0mg，7.08mmol)，随后在室温下搅拌20小时。反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解于水中。加入1N HCl进行酸化至pH 1-2，将沉淀物滤出，并在减压下干燥，获得为灰白色固体的3-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-硝基苯甲酸(1.1g，98％)。
[1858] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.78(brs,1H),8.21(m,1H),8.02(m,1H),7.88(m,1H),7.42(d,2H,J＝8.4Hz),6.97(d,2H,J＝8.8Hz),5.23(s,2H),3.76(s,3H)
[1859] (c)3-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-硝基苯甲酰氯的合成
[1860] 将3-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-硝基苯甲酸(472.0mg，1.56mmol)溶解于无水CH2Cl2(20.0mL)中，并加入(COCl)2(149.0μL，1.71mmol)和催化量的无水DMF。在0℃下搅拌2小时后，将反应混合物在减压下干燥，获得为黄色固体的3-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-硝基苯甲酰氯(501.9mg)。
[1861] (d)3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-硝基苯甲酰基)苄腈的合成
[1862] 在0℃下，向粗品3-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-硝基苯甲酰氯(501.9mg)和Pd2(dba)3·CHCl3(80.5mg，0.08mmol)在无水THF(15.0mL)中的溶液加入0.5M 3-氰基苯基碘化锌的THF溶液(3.42mL，1.71mmol)，随后搅拌41小时。加入水以猝灭反应，并将反应混合物用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝3：1)纯化，获得为灰白色固体的3-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-硝基苯甲酰基)苄腈(181.8mg，2步收率：30％)。
[1863] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.17-8.21(m,2H),8.06-8.10(m,2H),8.02(m,1H),7.79(t,1H,J＝8.0Hz),7.74(m,1H),7.42(d,2H,J＝8.4Hz),6.97(d,2H,J＝8.4Hz)5.25(s,
2H),3.76(s,3H)
2H),3.76(s,3H)
[1864] (e)3-(二氟(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-硝基苯基)甲基)苄腈的合成
[1865] 在密封管中，在3-(3-((4-甲氧基苄基)氧)-5-硝基苯甲酰基)苄腈(180.0mg，0.46mmol)中加入50％Deoxo-Fluor的THF溶液(985.0μL，2.32mmol)，并在减压下蒸馏THF，随后在90℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为黄色油状物的3-(二氟(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-硝基苯基)甲基)苄腈(100.6mg，53％)。
[1866] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.25(s,1H),7.98-8.03(m,3H),7.92(m,1H),7.69-7.75(m,2H),7.40(d,2H,J＝8.4Hz),6.94(d,2H,J＝8.8Hz),5.21(s,2H),3.75(s,3H)[1867] (f)3-(二氟(3-羟基-5-硝基苯基)甲基)苄腈的合成
[1868] 将3-(二氟(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-硝基苯基)甲基)苄腈(455.0mg，1.11mmol)溶解于CH2Cl2(5.0mL)中，并在室温下加入TFA(2.5mL)。在室温下搅拌1小时之后，反应混合物在减压下浓缩。残余物用CH2Cl2萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝2：1)纯化，获得为无色油状物的3-(二氟(3-羟基-5-硝基苯基)甲基)苄腈(300.0mg，100％)。
[1869] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.07(brs,1H),8.20(s,1H),8.02(d,1H,J＝8.0Hz),7.97(d,1H,J＝8.0Hz),7.79(s,1H),7.73(t,1H,J＝8.0Hz),7.66(t,1H,J＝2.3Hz),7.36(t,1H,J＝1.9Hz)
[1870] (g)3-((3-(2,2-二氟乙氧基)-5-硝基苯基)二氟甲基)苄腈的合成
[1871] 将3-(二氟(3-羟基-5-硝基苯基)甲基)苄腈(120.0mg，0.41mmol)溶解于甲苯(5.0mL)中，并加入2,2-二氟乙醇(52.0μL，0.83mmol)和(氰基亚甲基)三丁基膦烷(216.0μL，0.83mmol)，随后在120℃下搅拌40小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝5：1)纯化，获得为黄色固体的3-((3-(2,2-二氟乙氧基)-5-硝基苯基)二氟甲基)苄腈(115.4mg，79％)。
[1872] LC/MS ESI(+):377(M+Na)
[1873] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.27(s,1H),8.00-8.06(m,3H),7.96(t,1H,J＝2.3Hz),7.70-7.75(m,2H),6.43(tt,1H,J＝54.2,3.1Hz),4.58(td,2H,J＝14.5,3.1Hz)[1874] (h)3-(二氟(3-异丁氧基-5-硝基苯基)甲基)苄腈的合成
[1875] 将3-(二氟(3-羟基-5-硝基苯基)甲基)苄腈(87.0mg，0.30mmol)溶解于无水DMF(5.0mL)中，并加入1-溴-2-甲基丙烷(39.0μL，0.36mmol)和K2CO3(83.0mg，0.60mmol)，随后在室温下搅拌40小时。反应混合物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝5：1)纯化，获得为白色固体的3-(二氟(3-异丁氧基-5-硝基苯基)甲基)苄腈(69.6mg，67％)。
[1876] LC/MS ESI(+):369(M+Na)
[1877] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.26(s,1H),8.03(t,2H,J＝8.0Hz),7.95(s,1H),7.83(t,1H,J＝2.3Hz),7.73(t,1H,J＝8.0Hz),7.63(s,1H),3.93(d,2H,J＝6.9Hz),1.97-2.10(m,1H),0.99(d,6H,J＝6.5Hz)
[1878] (i)3-((3-氨基-5-(2,2-二氟乙氧基)苯基)二氟甲基)苄腈的合成
[1879] 将3-((3-(2,2-二氟乙氧基)-5-硝基苯基)二氟甲基)苄腈(114.0mg，0.33mmol)溶解于THF/MeOH/H2O的混合物(6.6mL，1/1/0.1v/v)中，并在室温下加入Zn(322.0mg，4.92mmol)和NH4Cl(88.0mg，1.64mmol)。反应混合物在40℃下超声1.5小时，冷却至室温，通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝5：1)纯化，获得为白色固体的3-((3-氨基-5-(2,2-二氟乙氧基)苯基)二氟甲基)苄腈(78.0mg，
73％)。
73％)。
[1880] LC/MS ESI(+):325(M+1)
[1881] (j)N-(3-((3-氰基苯基)二氟甲基)-5-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1882] 将6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(34.9mg，0.12mmol)、3-((3-氨基-5-(2,2-二氟乙氧基)苯基)二氟甲基)苄腈(39.0mg，0.12mmol)、HATU(54.8mg，0.14mmol)和DIPEA(63.0μL，0.36mmol)溶解于无水DMF(1.0mL)中，随后在40℃搅拌19小时。反应混合物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，CH2Cl2：MeOH＝20：1)纯化，获得为白色固体的N-(3-((3-氰基苯基)二氟甲基)-5-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(22.6mg，34％)。
(22.6mg，34％)。
[1883] LC/MS ESI(+):561(M+1)
[1884] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.72(s,1H),10.32(s,1H),9.64(s,1H),8.12(s,1H),8.03(d,1H,J＝8.0Hz),7.92(d,1H,J＝8.0Hz),7.72-7.78(m,2H),7.61-7.64(m,2H),7.38(s,1H),7.37(s,1H),6.69-7.00(m,2H),6.42(t,1H,J＝54.6Hz),4.40(td,2H,J＝14.1,
3.8Hz),2.93(s,3H)
3.8Hz),2.93(s,3H)
[1885] 通过实施例391的合成方法，合成实施例392和实施例393的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1886] [表28]
[1887]
[1888]
[1889] 实施例394)N-(3-((4-甲氧基苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1890] (a)(4-甲氧基苯基)(3-硝基苯基)硫烷的合成
[1891] 将1-溴-3-硝基苯(500.0mg，2.48mmol)溶解于1,4-二噁烷(10.0mL)中，并加入4-甲氧基苯硫醇(383.0mg，2.73mmol)、Pd2dba3·CHCl3(227.0mg，0.22mmol)、Xantphos(287.0mg，0.50mmol)和DIPEA(0.9mL，5.46mmol)，随后在100℃下回流15小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。残余物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex)纯化，获得为黄色油状物的(4-甲氧基苯基)(3-硝基苯基)硫烷(501.0mg，77％)。
[1892] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.89-7.95(m,2H),7.48(d,2H J＝8.8Hz),7.36-7.40(m,2H),6.97(d,2H,J＝8.8Hz),3.86(s,3H)。
[1893] (b)(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3-硝基苯的合成
[1894] 将(4-甲氧基苯基)(3-硝基苯基)硫烷(501.0mg，1.92mmol)溶解于CH2Cl2(10.0mL)中，并加入mCPBA(994.0mg，5.76mmol)，随后在室温下搅拌15小时。反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用CH2Cl2萃取。有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，获得为黄色固体的(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3-硝基苯(548.0mg，100％)。
[1895] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),8.40(d,1H,J＝8.0Hz),8.25(d,1H,J＝7.6Hz),7.92(d,2H,J＝9.2Hz),7.72(t,1H,J＝8.0Hz),7.01(d,2H,J＝9.2Hz),3.87(s,3H)[1896] (c)3-((4-甲氧基苯基)磺酰基)苯胺的合成
[1897] 将(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3-硝基苯(548.0mg，1.92mmol)溶解于MeOH(5.0mL)中。在氢气气氛下，加入过量的Ra-Ni(0.2g，3.41mmol)，随后在室温下搅拌2小时。反应混合物通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：
EtOAc＝4：1)纯化，获得为亮黄色固体的3-((4-甲氧基苯基)磺酰基)苯胺(285.0mg，56％)。
EtOAc＝4：1)纯化，获得为亮黄色固体的3-((4-甲氧基苯基)磺酰基)苯胺(285.0mg，56％)。
[1898] LC/MS ESI(+):264(M+1)
[1899] (d)N-(3-((4-甲氧基苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1900] 将6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(70.0mg，0.28mmol)、3-((4-甲氧基苯基)磺酰基)苯胺(77.0mg，0.29mmol)和HATU(128.0mg，0.34mmol)溶解于无水DMF(1.0mL)中，并加入DIPEA(73.0μL，0.42mmol)。在80℃下搅拌15小时之后，反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，CH2Cl2：MeOH＝95：5)纯化，获得为黄色固体的N-(3-((4-甲氧基苯基)磺酰基)苯基)-
6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(1.2mg，1％)。
6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(1.2mg，1％)。
[1901] LC/MS ESI(+):500(M+1)
[1902] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.78(s,1H),10.53(s,1H),9.69(s,1H),8.42(s,1H),8.10(m,1H),7.81-7.92(m,2H)7.57-7.69(m,3H),7.36-7.56(m,2H),7.11-7.23(m,2H),
6.98(m,1H),3.89(s,3H),2.98(s,3H)
6.98(m,1H),3.89(s,3H),2.98(s,3H)
[1903] 通过实施例394的合成方法，合成实施例395至实施例399的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1904] [表29]
[1905]
[1906]
[1907] 实施例400)N-(3-异丁氧基-5-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1908] (a)3-硝基-5-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯酚的合成
[1909] 将1-甲氧基-3-硝基-5-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯(0.3g，0.80mmol)溶解于CH2Cl2(5.0mL)中，并在0℃下加入1.0M BBr3的CH2Cl2溶液(8.0mL，8.00mmol)。在室温下搅拌15小时之后，反应混合物用CH2Cl2萃取。有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝2：1)纯化，获得为粉红色无定型固体的3-硝基-5-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯酚(213.0mg，68％)。
[1910] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.30(t,1H,J＝1.9Hz),7.89-7.93(m,2H),7.82(s,1H),7.75(dd,1H,J＝2.3,1.9Hz),7.63(t,1H,J＝8.4Hz),7.50(d,1H,J＝8.4Hz),6.83(s,1H)。
[1911] (b)1-异丁氧基-3-硝基-5-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯的合成
[1912] 将3-硝基-5-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯酚(100.0mg，0.28mmol)溶解于THF(2.0mL)中，并加入2-甲基丙-1-醇(21.0mg，0.28mmol)、DIAD(54.0μL，0.28mmol)和PPh3(73.0mg，0.28mmol)，随后在室温下搅拌15小时。反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝3：1)纯化，获得为黄色油状物的1-异丁氧基-3-硝基-5-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯(54.0mg，46％)。
[1913] LC/MS ESI(+):420(M+1)
[1914] (c)3-异丁氧基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)苯胺的合成
[1915] 将1-异丁氧基-3-硝基-5-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯(54.0mg，0.13mmol)溶解于THF/MeOH/H2O的混合物(1.6mL，10/5/0.1v/v)中，并加入Zn(85.0mg，1.30mmol)和NH4Cl(20.9mg，0.39mmol)。反应混合物在40℃下超声1小时。反应混合物通过硅藻土过滤，并用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝60：40)纯化，获得为黄色油状物的3-异丁氧基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)苯胺(17.2mg，34％)。
[1916] LC/MS ESI(+):390(M+1)
[1917] (d)N-(3-异丁氧基-5-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1918] 将6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(17.2mg，0.04mmol)、3-异丁氧基-5-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯胺(13.5mg，0.05mmol)和HATU(21.7mg，0.06mmol)溶解于无水DMF(3.0mL)中，并加入DIPEA(11.5μL，0.07mmol)。在50℃搅拌15小时之后，反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2：MeOH＝96：4)纯化，获得为白色固体的N-(3-异丁氧基-5-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(1.9mg，
7％)。
7％)。
[1919] LC/MS ESI(+):626(M+1)
[1920] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.76(brs,1H),10.46(brs,1H),9.67(brs,1H),7.97-8.05(m,3H),7.75-7.84(m,3H),7.64(d,1H,J＝8.4Hz),7.40(m,2H),7.25(m,1H),7.00(dd,
1H,J＝8.4,1.5Hz),3.84(d,2H,J＝6.5Hz),2.95(s,3H),2.02-2.06(m,1H),0.99(d,6H,J＝
6.9Hz)
1H,J＝8.4,1.5Hz),3.84(d,2H,J＝6.5Hz),2.95(s,3H),2.02-2.06(m,1H),0.99(d,6H,J＝
6.9Hz)
[1921] 通过实施例400的合成方法，合成实施例401的化合物，并且该实施例的数据如下。
[1922] [表30]
[1923]
[1924] 实施例402)N-(3-((3-氰基苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1925] (a)(3-巯基苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[1926] 在0℃下，将3-氨基苯硫醇(456.2mg，3.64mmol)和Boc2O(835.0mg，3.83mmol)溶解于丙酮(5.0mL)中，并缓慢加入5％NaHCO3水溶液(2.5mL)。混合物在0℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌48小时。反应混合物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝5：1)纯化，获得为白色固体的(3-巯基苯基)氨基甲酸叔丁酯(297.0mg，36％)。
[1927] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.35(s,1H),7.48(s,1H),7.07-7.12(m,2H),6.87(dt,1H,J＝6.9,1.9Hz),5.39(s,1H),1.46(s,9H)
[1928] (b)(3-((3-氰基苯基)硫基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[1929] 将(3-巯基苯基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.37mmol)溶解于1,4-二噁烷(3.0mL)中，并加入3-溴苄腈(67.0mg，0.37mmol)和Pd2dba3(38.0mg，0.04mmol)、Xantphos(42.6mg，0.07mmol)和DIPEA(128.0μL，0.74mmol)，随后在100℃回流15小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。残余物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝5：1)纯化，获得为黄色油状物的(3-((3-氰基苯基)硫基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(100.8mg，84％)。
[1930] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.48(s,1H),7.71-7.73(m,1H),7.67(s,1H),7.59(s,1H),7.52-7.55(m,2H),7.47(d,1H,J＝8.4Hz),7.33(t,1H,J＝7.6Hz),7.03(d,1H,J＝
8.0Hz),1.45(s,9H)
8.0Hz),1.45(s,9H)
[1931] (c)(3-((3-氰基苯基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[1932] 将(3-((3-氰基苯基)硫基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(618.0mg，1.89mmol)溶解于CH2Cl2(10.0mL)中，并加入mCPBA(1.0g，5.68mmol)，随后在室温下搅拌3小时。反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，获得为白色固体的(3-((3-氰基苯基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(545.0mg，80％)。
[1933] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.78(s,1H),8.42(s,1H),8.16-8.23(m,3H),7.83(t,1H,J＝7.6Hz),7.60-7.67(m,2H),7.52(t,1H,J＝7.6Hz),1.47(s,9H)
[1934] (d)3-((3-氨基苯基)磺酰基)苄腈的合成
[1935] 将(3-((3-氰基苯基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(546.0mg，1.52mmol)溶解于CH2Cl2(5.0mL)中，并加入TFA(2.5mL，32.65mmol)，随后在室温下搅拌14小时。反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，获得为黄色固体的3-((3-氨基苯基)磺酰基)苄腈(240.0mg，61％)。
[1936] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.37(t,1H,J＝1.5Hz),8.14-8.19(m,2H),7.82(t,1H,J＝8.0Hz),7.23(t,1H,J＝8.0Hz),7.05-7.11(m,2H),6.80(dd,1H,J＝8.0,2.3Hz),5.71(s,2H)
[1937] (e)N-(3-((3-氰基苯基)磺酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1938] 将6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(70.0mg，0.28mmol)、3-((3-氨基苯基)磺酰基)苄腈(59.1mg，0.23mmol)和HATU(104.6mg，0.28mmol)溶解于无水DMF(1.0mL)中，并加入DIPEA(58.0μL，0.33mmol)。在60℃下搅拌13小时之后，反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，CH2Cl2：MeOH＝95：5)纯化，获得为灰白色固体的N-(3-((3-氰基苯基)磺酰基)苯基)-
6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(14.3mg，13％)。
6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(14.3mg，13％)。
[1939] LC/MS ESI(+):495(M+1)
[1940] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.78(s,1H),10.54(s,1H),9.67(s,1H),8.48(s,1H),8.47(s,1H),8.27(d,1H,J＝8.0Hz),8.20(d,1H,J＝7.6Hz),8.14(d,1H,J＝7.6Hz),7.86(t,1H,J＝8.0Hz),7.76(d,1H,J＝7.6Hz),7.65(t,1H,J＝7.6Hz),7.65(d,1H,J＝8.4Hz),
7.42(s,1H),7.39(s,1H),6.99(dd,1H,J＝8.4,1.5Hz),2.94(s,3H)
7.42(s,1H),7.39(s,1H),6.99(dd,1H,J＝8.4,1.5Hz),2.94(s,3H)
[1941] 通过实施例402的合成方法，合成实施例403至实施例417的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1942] [表31]
[1943]
[1944]
[1945]
[1946]
[1947] 实施例418)N-(3-溴-5-((7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)磺酰基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1948] (a)2-((3-溴-5-硝基苯基)磺酰基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成
[1949] 将7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(100.0mg，0.66mmol)溶解于CH2Cl2(5.0mL)中，并加入DIPEA(172.0μL，0.99mmol)和3-溴-5-硝基苯磺酰氯(198.0mg，0.66mmol)，随后搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：CH2Cl2＝1：3)纯化，获得为白色固体的2-((3-溴-5-硝基苯基)磺酰基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(270.0mg，98％)。
[1950] LC/MS ESI(+):415(M+1)
[1951] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55-8.57(m,2H),8.26(d,1H,J＝1.6Hz),7.06(dd,1H,J＝8.4,5.2Hz),6.89(td,1H,J＝8.4,2.8Hz),6.80(dd,1H,J＝8.8,2.8Hz),4.37(s,2H),3.51(t,2H,J＝6.0Hz),2.91(t,2H,J＝6.0Hz)
[1952] (b)3-溴-5-((7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)磺酰基)苯胺的合成
[1953] 除了使用2-((3-溴-5-硝基苯基)磺酰基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(130.0mg，0.31mmol)之外，重复中间体40的合成过程，获得3-溴-5-((7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)磺酰基)苯胺(105.0mg，87％)。
[1954] LC/MS ESI(+):385(M+1)
[1955] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28(s,1H),7.06(dd,1H,J＝8.4,6.0Hz),7.00(s,1H),6.98(s,1H),6.87(td,1H,J＝8.4,2.4Hz),6.76(dd,1H,J＝9.6,6.4Hz),4.26(s,2H),3.99(brs,2H),3.39(t,2H,J＝6.0Hz),2.90(t,2H,J＝6.0Hz)
[1956] (c)N-(3-溴-5-((7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)磺酰基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1957] 除了使用3-溴-5-((7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)磺酰基)苯胺(70.9mg，0.31mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得N-(3-溴-5-((7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)磺酰基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(32.8mg，28％)。
[1958] LC/MS ESI(+):638(M+1)
[1959] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.88(s,1H),9.89(s,1H),8.34(s,2H),8.27(t,1H,J＝1.6Hz),8.05(d,1H,J＝8.8Hz),7.83(d,1H,J＝2.0Hz),7.67(t,1H,J＝1.6Hz),7.39(dd,1H,J＝8.8,2.0Hz),7.15(dd,1H,J＝8.4,6.0Hz),7.08(dd,1H,J＝10.0,2.8Hz),6.99(dd,
1H,J＝8.4,2.8Hz),4.33(s,2H),3.42(t,2H,J＝6.0Hz),3.03(s,3H),2.84(t,2H,J＝
6.0Hz)
1H,J＝8.4,2.8Hz),4.33(s,2H),3.42(t,2H,J＝6.0Hz),3.03(s,3H),2.84(t,2H,J＝
6.0Hz)
[1960] 实施例419)N-(3-溴-5-((5,7-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)磺酰基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1961] 除了使用5,7-二氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(100.0mg，0.58mmol)之外，重复实施例418的合成过程，获得N-(3-溴-5-((5,7-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)磺酰基)苯基)-
5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(12.7mg)。
5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(12.7mg)。
[1962] LC/MS ESI(+):656(M+1)
[1963] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.90(s,1H),9.91(s,1H),8.34-8.35(m,2H),8.29(s,1H),8.07(d,1H,J＝8.4Hz),7.85(d,1H,J＝2.0Hz),7.68(t,1H,J＝1.6Hz),7.40(dd,1H,J＝8.8,2.0Hz),7.06(m,2H),4.37(s,2H),3.48(t,2H,J＝6.0Hz),3.04(s,3H),2.76(t,2H,J＝6.0Hz)
[1964] 实施例420)N-(3-溴-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1965] 除了使用4,4-二氟哌啶(58.0mg，0.33mmol)之外，重复实施例418的合成过程，获得N-(3-溴-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(30.0mg)。
[1966] LC/MS ESI(+):608(M+1)
[1967] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.91(s,1H),9.90(brs,1H),8.39(s,1H),8.34(s,1H),8.22(s,1H),8.04(d,1H,J＝8.7Hz),7.82(s,1H),7.66(s,1H),7.38(dd,1H,J＝8.7,
2.1Hz),3.15-3.18(m,4H),3.02(s,3H),2.05-2.15(m,4H)
2.1Hz),3.15-3.18(m,4H),3.02(s,3H),2.05-2.15(m,4H)
[1968] 实施例421)5-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(1-苯基环丙基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1969] (a)1-硝基-3-(1-苯基乙烯基)苯的合成
[1970] 将溴(甲基)三苯基膦烷(1.2g，4.40mmol)溶解于THF(7.6mL)中，并在0℃下缓慢加入n-BuLi(2.8mL，4.40mmol)，随后搅拌30分钟。在0℃下，将反应混合物缓慢加入到溶解于THF(1.8mL)的(3-硝基苯基)(苯基)甲酮(500.0mg，2.20mmol)的混合物中。在室温下搅拌12小时之后，反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：CH2Cl2＝2：1)纯化，获得为黄色固体的1-硝基-3-(1-苯基乙烯基)苯(321.0mg，65％)。
[1971] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.22(s,1H),8.18(d,1H,J＝7.3Hz),7.66(d,1H,J＝7.7Hz),7.51-7.53(m,1H),7.36-7.39(m,3H),7.28-7.36(m,2H),5.61(s,1H),5.57(s,1H)[1972] (b)1-硝基-3-(1-苯基环丙基)苯的合成
[1973] 将1-硝基-3-(1-苯基乙烯基)苯(319.0mg，1.42mmol)和CH2I2(1.1mL，14.20mmol)溶解于1,2-二氯乙烷中，并缓慢加入1.0M Et2Zn的己烷溶液(7.1mL，7.08mmol)，随后在室温下搅拌12小时。反应混合物通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得黄色固体化合物1-硝基-3-(1-苯基乙烯基)苯和1-硝基-3-(1-苯基环丙基)苯的混合物(129.0mg)。
[1974] (c)1-(2,2-二溴-1-苯基环丙基)-3-硝基苯的合成
[1975] 将1-硝基-3-(1-苯基乙烯基)苯(135.0mg，0.60mmol)、CHBr3(71.2μL，0.82mmol)和苄基三乙基氯化铵(24.6mg，0.11mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(0.6mL)中，并加入溶解于H2O(0.9mL)的NaOH(910.0mg，22.8mmol)。在40℃下搅拌24小时之后，反应混合物用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为无色油状物的1-(2,2-二溴-1-苯基环丙基)-3-硝基苯(151.6mg，63％)。
[1976] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.34-8.35(m,1H),8.09-8.13(m,1H),7.88-7.92(m,1H),7.49-7.54(m,3H),7.33-7.39(m,2H),7.25-7.31(m,1H),2.58(d,1H,J＝8.0Hz),2.52(d,
1H,J＝8.0Hz)
1H,J＝8.0Hz)
[1977] (d)3-(1-苯基环丙基)苯胺的合成
[1978] 将1-硝基-3-(1-苯基乙烯基)苯和1-硝基-3-(1-苯基环丙基)苯的混合物(129.0mg)、Zn(562.0mg)和NH4Cl(153.0mg)溶解于THF/MeOH/H2O的混合物(12.0mL，1/1/
0.5v/v)中，并在40℃下超声3小时。反应混合物通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：CH2Cl2＝1：1)纯化，获得白色固体化合物3-(1-苯基乙烯基)苯胺和3-(1-苯基环丙基)苯胺的混合物(59.0mg)。
0.5v/v)中，并在40℃下超声3小时。反应混合物通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：CH2Cl2＝1：1)纯化，获得白色固体化合物3-(1-苯基乙烯基)苯胺和3-(1-苯基环丙基)苯胺的混合物(59.0mg)。
[1979] LC/MS ESI(+):210(M+1)
[1980] (e)5-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(1-苯基环丙基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[1981] 将5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(81.0mg，0.30mmol)、3-(1-苯基乙烯基)苯胺和3-(1-苯基环丙基)苯胺的混合物(58.0mg)和HATU(125.0mg，0.33mmol)溶解于无水DMF(3.0mL)中，并加入DIPEA(78.0μL，0.45mmol)。在40℃下搅拌24小时后，反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。首先将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：2)纯化。然后将残余物通过反相柱色谱法(C18-硅胶，CH3CN：H2O＝52：48)二次纯化，获得为白色固体的5-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(1-苯基环丙基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(8.5mg，7％)。
[1982] LC/MS ESI(+):463(M+1)
[1983] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.41(s,1H),9.87(s,1H),8.29(s,1H),8.01(d,1H,J＝8.8Hz),7.78(d,1H,J＝2.2Hz),7.63-7.66(m,2H),7.35(dd,1H,J＝8.8,2.2Hz),7.16-7.33(m,6H),7.01(d,1H,J＝7.7Hz),3.01(s,3H),1.27(s,4H)
[1984] 通过实施例421的合成方法，合成实施例422至实施例433的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[1985] [表32]
[1986]
[1987]
[1988]
[1989] 实施例434)N-(3-苯甲酰基苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成[1990] 将6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(30.0mg，0.12mmol)、3-氨基二苯甲酮(26.0mg，0.13mmol)和HATU(49.0mg，0.13mmol)溶解于无水DMF(2.0mL)中，并加入DIPEA(42.0μL，0.24mmol)。在30℃下搅拌2小时之后，反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝2：3)纯化，获得为白色固体的N-(3-苯甲酰基苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(20.0mg，38％)。
[1991] LC/MS ESI(+):434(M+1)
[1992] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.76(s,1H),10.42(s,1H),9.64(brs,1H),8.24(s,1H),8.16(d,1H,J＝8.0Hz),7.78(d,2H,J＝6.9Hz),7.71(t,1H,J＝7.3Hz),7.62(m,4H),
7.47(d,1H,J＝7.6Hz),7.41(dd,2H,J＝8.8,1.9Hz),6.99(dd,1H,J＝8.4,1.9Hz),2.94(s,
3H)
7.47(d,1H,J＝7.6Hz),7.41(dd,2H,J＝8.8,1.9Hz),6.99(dd,1H,J＝8.4,1.9Hz),2.94(s,
3H)
[1993] 实施例435)N-(3-(1-羟基-1-苯基乙基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[1994] (a)1-(3-硝基苯基)-1-苯基乙醇的合成
[1995] 将(3-硝基苯基)(苯基)甲酮(100.0mg，0.44mmol)溶解于甲苯(4.0mL)中，并加入1M Al(CH3)3的正庚烷溶液(1.8mL，1.76mmol)和催化量的AcOH，随后在110℃下回流15小时。
将反应混合物冷却至室温，并用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为无色油状物的1-(3-硝基苯基)-1-苯基乙醇(50.0mg，47％)。
将反应混合物冷却至室温，并用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为无色油状物的1-(3-硝基苯基)-1-苯基乙醇(50.0mg，47％)。
[1996] 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.35(s,1H),8.09(d,1H,J＝8.1Hz),7.73(d,1H,J＝7.8Hz),7.28-7.49(m,6H),2.29(s,1H),2.00(s,3H)
[1997] (b)1-(3-氨基苯基)-1-苯基乙醇的合成
[1998] 将1-(3-硝基苯基)-1-苯基乙醇(50.0mg，0.21mmol)溶解于MeOH/H2O的混合物(2.2mL，10/1v/v)中，并加入Zn(54.0mg，0.82mmol)和NH4Cl(44.0mg，0.82mmol)，然后在40℃下超声1小时。反应混合物通过硅藻土过滤，并用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝5：1)纯化，获得为无色油状物的1-(3-氨基苯基)-1-苯基乙醇(17.0mg，38％)。
[1999] LC/MS ESI(+):214(M+1)
[2000] (c)N-(3-(1-羟基-1-苯基乙基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[2001] 将6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(22.0mg，0.09mmol)、1-(3-氨基苯基)-1-苯基乙醇(17.0mg，0.08mmol)、HATU(34.0mg，0.09mmol)和DIPEA(21.0μL，0.17mmol)溶解于无水DMF(0.8mL)中，随后在室温下搅拌15小时。反应混合物用CH2Cl2萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(胺硅胶，CH2Cl2：MeOH＝9：1)纯化，获得为白色固体的N-(3-(1-羟基-1-苯基乙基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(15.0mg，39％)。
[2002] LC/MS ESI(+):450(M+1)
[2003] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.68(s,1H),10.13(s,1H),9.61(s,1H),7.81(s,1H),7.75(d,1H,J＝8.0Hz),7.60(d,1H,J＝8.8Hz),7.44(d,2H,J＝8.0Hz),7.38(s,2H),7.13-
7.31(m,5H),6.98(dd,1H J＝8.4,1.9Hz),5.75(s,1H),2.93(s,3H),1.84(s,3H)
7.31(m,5H),6.98(dd,1H J＝8.4,1.9Hz),5.75(s,1H),2.93(s,3H),1.84(s,3H)
[2004] 实施例436和实施例437)6-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-N-(3-(2-(3-羟基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺和N-(3-(2-(3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[2005] (a)N-3-(2-(3-羟基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[2006] 在0℃下，向N-(3-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(30.0mg，0.05mmol)在无水CH2Cl2(1.0mL)中的溶液加入1.0M BBr3的CH2Cl2溶液(160.0μL，0.16mmol)，随后在室温下搅拌1小时20分钟。在0℃下加入水以猝灭反应，并将反应混合物用CH2Cl2萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，CH2Cl2：MeOH＝9：1)纯化，获得为灰白色油状物的N-(3-(2-(3-羟基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(28.7mg，98％)。
[2007] LC/MS ESI(+):548(M+1)
[2008] (b)6-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-N-(3-(2-(3-羟基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
[2009] 将N-(3-(2-(3-羟基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(48.0mg，0.09mmol)溶解于无水DMF(1.5mL)中，并加入K2CO3(18.2mg，
0.13mmol)和2-碘乙酰胺(19.5mg，0.11mmol)。反应混合物在40℃下加热12小时，加入水猝灭反应，并将反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，CH2Cl2：MeOH＝9：1)纯化，获得为白色固体的
6-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-N-(3-(2-(3-羟基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-
2-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(6.8mg，13％)和为白色固体的N-(3-(2-(3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(2.1mg，4％)。
0.13mmol)和2-碘乙酰胺(19.5mg，0.11mmol)。反应混合物在40℃下加热12小时，加入水猝灭反应，并将反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(胺硅胶，CH2Cl2：MeOH＝9：1)纯化，获得为白色固体的
6-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-N-(3-(2-(3-羟基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-
2-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(6.8mg，13％)和为白色固体的N-(3-(2-(3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-6-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(2.1mg，4％)。
[2010] 实施例436)
[2011] LC/MS ESI(+):605(M+1)
[2012] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.92(s,1H),10.22(s,1H),9.94(s,1H),7.78(d,1H,J＝8.0Hz),7.68(d,1H,J＝8.8Hz),7.65(s,1H),7.60(s,1H),7.46(s,1H),7.42(s,1H),7.30(t,1H,J＝8.0Hz),7.18-7.21(m,2H),6.98(d,1H,J＝7.6Hz),6.61(s,2H),6.53(s,1H),4.25(s,2H),3.12(s,3H),1.62(s,6H)
[2013] 实施例437)
[2014] LC/MS ESI(+):662(M+1)
[2015] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.93(s,1H),10.22(s,1H),7.78(m,1H),7.66-7.69(m,2H),7.63(s,1H),7.59(m,1H),7.42-7.46(m,3H),7.30(t,1H,J＝8.0Hz),7.17-7.21(m,2H),6.97(m,1H),6.91(m,1H),6.78(m,1H),6.73(m,1H),4.44(s,2H),4.24(s,2H),3.12(s,
3H),1.65(s,6H)
3H),1.65(s,6H)
[2016] 实施例438)N-(3-氯-5-((2,4-二氟苯基)氨基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[2017] (a)N-(3-氯-5-硝基苯基)-2,4-二氟苯胺的合成
[2018] 将1-溴-3-氯-5-硝基苯(100.0mg，0.42mmol)、2,4-二氟苯胺(35.6μL，0.35mmol)、Pd2(dba)3·CHCl3(18.3mg，0.02mmol)、BINAP(21.9mg，0.04mmol)和NaOt-Bu(47.5mg，0.49mmol)加入到无水甲苯(3.5mL)中。反应在110℃下在150W的微波中进行30分钟，并将反应混合物冷却至室温。加入水，并将反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为黄色固体的N-(3-氯-5-硝基苯基)-2,4-二氟苯胺(76.6mg，76％)。
[2019] LC/MS ESI(+):285(M+1)
[2020] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(m,1H),7.58(m,1H),7.31(m,1H),7.11(m,1H),6.91-7.00(m,2H),5.79(s,1H)
[2021] (b)5-氯-N1-(2,4-二氟苯基)苯-1,3-二胺的合成
[2022] 除了使用N-(3-氯-5-硝基苯基)-2,4-二氟苯胺(76.6mg，0.27mmol)之外，重复实1
施例400-c的合成过程，获得为红色油状物的5-氯-N -(2,4-二氟苯基)苯-1,3-二胺(64.5mg，95％)。
施例400-c的合成过程，获得为红色油状物的5-氯-N -(2,4-二氟苯基)苯-1,3-二胺(64.5mg，95％)。
[2023] LC/MS ESI(+):255(M+1)
[2024] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27(m,1H),6.80-6.91(m,2H),6.36(m,1H),6.26(m,1H),6.13(m,1H),5.46(s,1H),3.68(s,2H)
[2025] (c)N-(3-氯-5-((2,4-二氟苯基)氨基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[2026] 除了使用5-氯-N1-(2,4-二氟苯基)苯-1,3-二胺(64.5mg，0.25mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得为灰白色固体的N-(3-氯-5-((2,4-二氟苯基)氨基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(67.6mg，53％)。
[2027] LC/MS ESI(+):508(M+1)
[2028] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.41(s,1H),9.87(brs,1H),8.27(s,1H),8.19(s,1H),8.00(d,1H,J＝8.8Hz),7.78(d,1H,J＝2.0Hz),7.33-7.41(m,4H),7.22(s,1H),7.10(m,1H),6.59(m,1H),3.00(s,3H)
[2029] 实施例439)N-(3-氯-5-((2,4-二氟苯基)(甲基)氨基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[2030] 向N-(3-氯-5-((2,4-二氟苯基)氨基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(实施例438)(22.3mg，0.04mmol)在无水CH3CN(0.4mL)中的溶液加入37wt％甲醛水溶液(49.0μL，0.66mmol)、AcOH(3.8μL，0.07mmol)和NaBH3CN(5.5mg，0.09mmol)。反应混合物在室温下搅拌21小时，加入水，并用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝1：1)纯化，获得为白色固体的N-(3-氯-5-((2,4-二氟苯基)(甲基)氨基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(3.9mg，17％)。
[2031] LC/MS ESI(+):522(M+1)
[2032] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.36(s,1H),9.87(brs,1H),8.23(s,1H),7.98(d,1H,J＝8.6Hz),7.76(s,1H),7.41-7.52(m,3H),7.33(d,1H,J＝7.3Hz),7.22(m,1H),6.93(s,1H),6.46(s,1H),3.22(s,3H),2.98(s,3H)
[2033] 实施例440)N-(3-氯-5-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[2034] (a)3-氯-N-(4-氯苯基)-5-硝基苯胺的合成
[2035] 将1-溴-3-氯-5-硝基苯(200.0mg，0.85mmol)和4-氯苯胺(89.9mg，0.71mmol)溶解于甲苯(3.5mL)中，并加入Pd2(dba)3·CHCl3(36.5mg，0.04mmol)、BINAP(43.9mg，0.07mmol)和NaOt-Bu(94.9mg，0.99mmol)，随后在110℃下在微波中搅拌30分钟。在冷却至室温后，反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为橙色固体的3-氯-N-(4-氯苯基)-5-硝基苯胺(107.1mg，54％)。
[2036] LC/MS ESI(+):283(M+1)
[2037] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(s,1H),7.65(s,1H),7.35(d,2H,J＝8.6Hz),7.20(s,1H),7.09(d,2H,J＝8.6Hz),5.94(s,1H)
[2038] (b)3-氯-N-(4-氯苯基)-N-甲基-5-硝基苯胺的合成
[2039] 将3-氯-N-(4-氯苯基)-5-硝基苯胺(70.7mg，0.25mmol)溶解于无水DMF(2.5mL)中，并在0℃下加入在矿物油中的60％NaH(15.0mg，0.38mmol)。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并加入CH3I(31.1μL，0.50mmol)。在室温下搅拌5小时之后，残余物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为黄色固体的3-氯-N-(4-氯苯基)-N-甲基-5-硝基苯胺(68.1mg，92％)。
[2040] LC/MS ESI(+):297(M+1)
[2041] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(m,1H),7.47(m,1H),7.40(d,2H,J＝8.7Hz),7.13(d,2H,J＝8.7Hz),6.97(m,1H),3.34(s,3H)
[2042] (c)5-氯-N1-(4-氯苯基)-N1-甲基苯-1,3-二胺的合成
[2043] 除了使用3-氯-N-(4-氯苯基)-N-甲基-5-硝基苯胺(73.3mg，0.25mmol)之外，重复中间体40的合成过程，获得为棕色液体的5-氯-N1-(4-氯苯基)-N1-甲基苯-1,3-二胺(59.1mg，90％)。
[2044] LC/MS ESI(+):267(M+1)
[2045] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.26(d,2H,J＝8.9Hz),7.00(d,2H,J＝8.9Hz),6.31(m,1H),6.25(m,1H),6.08(m,1H),3.64(s,2H),3.23(s,3H)
[2046] (d)N-(3-氯-5-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[2047] 除了使用5-氯-N1-(4-氯苯基)-N1-甲基苯-1,3-二胺(29.5mg，0.11mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得N-(3-氯-5-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(19.7mg，35％)。
[2048] LC/MS ESI(+):520(M+1)
[2049] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.44(s,1H),9.87(brs,1H),8.26(s,1H),8.01(d,1H,J＝8.7Hz),7.79(d,1H,J＝1.9Hz),7.52(m,1H),7.42(d,2H,J＝8.8Hz),7.35(dd,1H,J＝8.7,2.1Hz),7.24(m,1H),7.19(d,2H,J＝8.8Hz),6.72(m,1H),3.27(s,3H),3.01(s,3H)[2050] 通过实施例440的合成方法，合成实施例441和实施例442的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[2051] [表33]
[2052]
[2053] 实施例443)N-(3-氯-5-((3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)(甲基)氨基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[2054] (a)3-异丙氧基-N-甲基-5-(三氟甲氧基)苯胺的合成
[2055] 将1-溴-3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯(300.0mg，1.00mmol)和2.0M甲胺的THF溶液(7.5mL，15.0mmol)加入到甲苯(5.0mL)中，并加入Pd2(dba)3·CHCl3(51.9mg，0.05mmol)、BINAP(93.7mg，0.15mmol)和Cs2CO3(490.2mg，1.51mmol)，随后在100℃下搅拌16小时。在冷却至室温之后，反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为黄色固体的3-异丙氧基-N-甲基-5-(三氟甲氧基)苯胺(120.9mg，48％)。
[2056] LC/MS ESI(+):250(M+1)
[2057] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ6.11(s,1H),6.03-6.04(m,2H),4.48(m,1H),3.82(s,1H),2.81(d,3H,J＝4.3Hz),1.32(d,6H,J＝6.0Hz)
[2058] (b)3-氯-N-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-N-甲基-5-硝基苯胺的合成[2059] 将3-异丙氧基-N-甲基-5-(三氟甲氧基)苯胺(120.9mg，0.49mmol)和1-溴-3-氯-5-硝基苯(137.6mg，0.58mmol)加入到甲苯(2.4mL)中，并加入Pd2(dba)3·CHCl3(25.1mg，
0.02mmol)、BINAP(30.2mg，0.05mmol)和NaOt-Bu(65.3mg，0.68mmol)，随后通过使用微波在
110℃下搅拌40分钟。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为黄色液体的3-氯-N-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-N-甲基-5-硝基苯胺(151.3mg，
77％)。
0.02mmol)、BINAP(30.2mg，0.05mmol)和NaOt-Bu(65.3mg，0.68mmol)，随后通过使用微波在
110℃下搅拌40分钟。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为黄色液体的3-氯-N-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-N-甲基-5-硝基苯胺(151.3mg，
77％)。
[2060] LC/MS ESI(+):405(M+1)
[2061] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(s,1H),7.59(s,1H),7.11(s,1H),6.55-6.60(m,3H),4.50(m,1H),3.35(s,3H),1.35(d,6H,J＝6.0Hz)
[2062] (c)5-氯-N1-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-N1-甲基苯-1,3-二胺的合成[2063] 除了使用3-氯-N-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-N-甲基-5-硝基苯胺(151.3mg，0.37mmol)之外，重复中间体40的合成过程，获得为棕色液体的5-氯-N1-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-N1-甲基苯-1,3-二胺(123.7mg，88％)。
[2064] LC/MS ESI(+):375(M+1)
[2065] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ6.45(s,1H),6.37-6.40(m,2H),6.36(s,1H),6.33(s,1H),6.24(s,1H),4.46(m,1H),3.69(s,2H),3.29(s,3H),1.31(d,6H,J＝6.0Hz)
[2066] (d)N-(3-氯-5-((3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)(甲基)氨基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[2067] 除了使用5-氯-N1-(3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-N1-甲基苯-1,3-二胺(40.0mg，0.11mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得N-(3-氯-5-((3-异丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)(甲基)氨基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(25.4mg，38％)。
[2068] LC/MS ESI(+):628(M+1)
[2069] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.51(s,1H),9.87(brs,1H),8.27(s,1H),8.01(d,1H,J＝8.7Hz),7.79(m,1H),7.64(s,1H),7.44(s,1H),7.36(dd,1H,J＝8.8,1.7Hz),6.90(s,1H),6.52-6.55(m,3H),4.61(m,1H),3.29(s,3H),3.01(s,3H),1.25(d,6H,J＝6.0Hz)[2070] 实施例444)N-(3-氯-5-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[2071] (a)1-(3-氯-5-硝基苯氧基)-2,4-二氟苯的合成
[2072] 将1-溴-3-氯-5-硝基苯(100.0mg，0.42mmol)、2,4-二氟苯酚(40.4μL，0.42mmol)、CuI(40.3mg，0.21mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(43.6mg，0.42mmol)和Cs2CO3(413.5mg，1.27mmol)加入到无水1,4-二噁烷(2.1mL)中。反应在90℃下在100W的微波中进行1小时，并将反应混合物冷却至室温。加入水，随后用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为黄色油状物的1-(3-氯-5-硝基苯氧基)-2,4-二氟苯(31.1mg，26％)。
[2073] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(m,1H),7.61(m,1H),7.24(m,1H),7.18(m,1H),6.94-7.05(m,2H)
[2074] (b)3-氯-5-(2,4-二氟苯氧基)苯胺的合成
[2075] 除了使用1-(3-氯-5-硝基苯氧基)-2,4-二氟苯(31.1mg，0.11mmol)之外，重复中间体40的合成过程，获得为黄棕色油状物的3-氯-5-(2,4-二氟苯氧基)苯胺(22.3mg，80％)。
[2076] LC/MS ESI(+):256(M+1)
[2077] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.09(m,1H),6.95(m,1H),6.87(m,1H),6.39(m,1H),6.27(m,1H),6.13(m,1H),3.76(s,2H)
[2078] (c)N-(3-氯-5-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[2079] 除了使用3-氯-5-(2,4-二氟苯氧基)苯胺(22.3mg，0.08mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得为白色固体的N-(3-氯-5-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(11.5mg，27％)。
[2080] LC/MS ESI(+):509(M+1)
[2081] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.57(s,1H),9.87(brs,1H),8.24(s,1H),7.99(d,1H,J＝8.7Hz),7.77(s,1H),7.73(s,1H),7.56(m,1H),7.45(m,1H),7.34(d,1H,J＝8.7Hz),7.30(s,1H),7.21(m,1H),6.89(s,1H),2.98(s,3H)
[2082] 通过实施例444的合成方法，合成实施例445至实施例485的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[2083] [表34]
[2084]
[2085]
[2086]
[2087]
[2088]
[2089]
[2090]
[2091]
[2092] 实施例486)6-氯-N-(3-氯-5-(环己氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[2093] (a)1-氯-3-(环己氧基)-5-硝基苯的合成
[2094] 将3-氯-5-硝基苯酚(50.0mg，0.29mmol)溶解于无水THF(2.9mL)中，并在0℃下加入环己醇(58.0mg，0.58mmol)、2.2M DEAD的甲苯溶液(0.3mL，0.58mmol)和PPh3(152.0mg，0.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，并将残余物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：
EtOAc＝9：1)纯化，获得为无色液体的1-氯-3-(环己氧基)-5-硝基苯(45.0mg，61％)。
EtOAc＝9：1)纯化，获得为无色液体的1-氯-3-(环己氧基)-5-硝基苯(45.0mg，61％)。
[2095] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(s,1H),7.62(s,1H),7.19(s,1H),4.33(m,1H),1.95-1.99(m,2H),1.79-1.82(m,2H),1.55-1.61(m,2H),1.37-1.47(m,4H)
[2096] (b)3-氯-5-(环己氧基)苯胺的合成
[2097] 除了使用1-氯-3-(环己氧基)-5-硝基苯(45.0mg，0.18mmol)之外，重复中间体40的合成过程，获得为无色液体的3-氯-5-(环己氧基)苯胺(22.0mg，55％)。
[2098] LC/MS ESI(+):226(M+1)
[2099] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ6.31(s,1H),6.26(s,1H),6.10(s,1H),4.15(m,1H),3.67(brs,2H),1.93-1.97(m,2H),1.76-1.79(m,2H),1.44-1.53(m,2H),1.25-1.39(m,4H)[2100] (c)6-氯-N-(3-氯-5-(环己氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[2101] 除了使用3-氯-5-(环己氧基)苯胺(33.0mg，0.11mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得6-氯-N-(3-氯-5-(环己氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(8.0mg，18％)。
[2102] LC/MS ESI(+):513(M+1)
[2103] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.52(s,1H),9.59(brs,1H),8.25(s,1H),8.22(s,1H),7.96(s,1H),7.41(s,1H),7.28(s,1H),6.73(s,1H),4.28(m,1H),2.96(s,3H),1.84-
1.89(m,2H),1.63-1.68(m,2H),1.21-1.49(m,6H)
1.89(m,2H),1.63-1.68(m,2H),1.21-1.49(m,6H)
[2104] 实施例487)6-氯-N-(3-氯-5-((5-甲基噻吩-2-基)氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[2105] (a)5-(3-氯-5-硝基苯氧基)噻吩-2-甲醛的合成
[2106] 将3-氯-5-硝基苯酚(200.0mg，1.15mmol)和5-溴噻吩-2-甲醛(136.0μL，0.32mmol)溶解于DMSO(4.0mL)中，并加入K2CO3(318.4mg，2.30mmol)，随后在90℃下在微波中搅拌3小时。冷却至室温之后，反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝5：1)纯化，获得为无色液体的5-(3-氯-5-硝基苯氧基)噻吩-2-甲醛(130.0mg，40％)。
[2107] LC/MS ESI(+):284(M+1)
[2108] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ,9.81(s,1H),8.07(s,1H),7.90(s,1H),7.62(d,1H,J＝4.0Hz),7.49(s,1H),6.71(d,1H,J＝4.0Hz)
[2109] (b)3-氯-5-((5-甲基噻吩-2-基)氧基)苯胺的合成
[2110] 将5-(3-氯-5-硝基苯氧基)噻吩-2-甲醛(88.0mg，0.31mmol)和一水合肼(35.7μL，0.93mmol)溶解于二乙二醇(0.1mL)中，随后在180℃下搅拌1小时。在冷却至100℃之后，将KOH(52.1mg，0.93mmol)加入到反应混合物中，随后在120℃下搅拌另外2小时。在冷却至室温之后，反应混合物用Et2O萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝4：1)纯化，获得为黄色液体的3-氯-5-((5-甲基噻吩-2-基)氧基)苯胺(40.0mg，54％)。
[2111] LC/MS ESI(+):240(M+1)
[2112] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ,6.44-6.46(m,2H),6.38(s,1H),6.36(d,1H,J＝3.6Hz),6.25(s,1H),3.76(brs,2H),2.41(s,3H)
[2113] (c)6-氯-N-(3-氯-5-((5-甲基噻吩-2-基)氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[2114] 除了使用3-氯-5-((5-甲基噻吩-2-基)氧基)苯胺(35.0mg，0.15mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得6-氯-N-(3-氯-5-((5-甲基噻吩-2-基)氧基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(4.0mg，5％)。
[2115] LC/MS ESI(+):527(M+1)
[2116] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.68(s,1H),9.69(brs,1H),8.24(s,1H),8.21(s,1H),7.95(s,1H),7.68(s,1H),7.42(s,1H),6.87(s,1H),6.54-6.58(m,2H),2.95(s,3H),
2.34(s,3H)
2.34(s,3H)
[2117] 实施例488)4-溴-N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-甲基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[2118] (a)3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-甲基苯基)丙-2-基)苯胺的合成
[2119] 除了使用1-氯-3-(2-(3-异丙氧基-5-甲基苯基)丙-2-基)-5-硝基苯(125.4mg，0.36mmol)之外，重复中间体33的合成过程，获得为黄色固体的3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-甲基苯基)丙-2-基)苯胺(102.4mg，89％)。
[2120] LC/MS ESI(+):318(M+1)
[2121] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ6.65(m,1H),6.58(s,1H),6.56(m,1H),6.53(s,1H),6.49(m,1H),6.36(m,1H),4.48(m,1H),3.62(s,2H),2.27(s,3H),1.58(s,6H),1.30(d,6H,J＝6.1Hz)
[2122] (b)N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-甲基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[2123] 除了使用3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-甲基苯基)丙-2-基)苯胺(102.4mg，0.32mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得为灰白色固体的N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-甲基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(40.3mg，6％)。
[2124] LC/MS ESI(+):571(M+1)
[2125] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.53(s,1H),9.94(s,1H),8.28(s,1H),8.00(d,1H,J＝8.7Hz),7.88(s,1H),7.77(m,1H),7.52(s,1H),7.34(dd,1H,J＝8.7,1.9Hz),7.00(s,1H),6.60(s,1H),6.58(s,1H),6.48(s,1H),4.53(m,1H),2.99(s,3H),2.24(s,3H),1.61(s,
6H),1.22(d,6H,J＝6.0Hz)
6H),1.22(d,6H,J＝6.0Hz)
[2126] (c)4-溴-N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-甲基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[2127] 在室温下，向N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-甲基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(50.0mg，0.09mmol)在无水1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液加入NBS(15.6mg，0.09mmol)和AIBN(2.8mg，0.02mmol)。反应混合物在80℃下加热4小时，在室温下加入水，随后用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2：MeOH＝95：5)纯化，获得为白色固体的4-溴-N-(3-氯-5-(2-(3-异丙氧基-5-甲基苯基)丙-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(23.0mg，40％)。
[2128] LC/MS ESI(+):649(M+1)
[2129] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.78(s,1H),9.61(s,1H),8.48(s,1H),8.08(d,1H,J＝8.7Hz),7.89(s,1H),7.54-7.56(m,2H),7.02(s,1H),6.61(s,1H),6.58(s,1H),6.49(s,1H),4.53(m,1H),3.08(s,3H),2.24(s,3H),1.62(s,6H),1.22(d,6H,J＝6.0Hz).
[2130] 实施例489)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[2131] (a)2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-胺的合成
[2132] 将2,6-二氯吡啶-4-胺(2.0g，12.27mmol)和4-氯苯酚(3.2g，24.54mmol)溶解于无水DMSO(123.0mL)中，并加入K2CO3(3.4g，24.54mmol)，随后在150℃下搅拌2天。在冷却至室温之后，将饱和NH4Cl水溶液(15.0mL)加入到反应混合物。然后，将反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法(C18-硅胶，含0.1％甲酸的CH3CN：含0.1％甲酸的H2O＝65：35)纯化，并通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝2：1)纯化，获得为白色固体的2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-胺(690.0mg，22％)。
[2133] LC/MS ESI(+):255(M+1)
[2134] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.32(d,2H,J＝8.8Hz),7.05(d,2H,J＝8.8Hz),6.33(d,1H,J＝1.6Hz),5.91(d,1H,J＝1.6Hz),4.29(brs,2H)
[2135] (b)5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羰基氯的合成
[2136] 将5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(300.0mg，1.11mmol)溶解于无水CH2Cl2(10.0mL)中，并加入草酰氯(0.15mL，1.66mmol)和催化量的无水DMF。在110℃下搅拌30分钟之后，将反应混合物冷却至室温，并在减压下干燥1小时。获得320.0mg 5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羰基氯，为黄色液体。
[2137] (c)N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[2138] 将5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羰基氯(39.0mg，0.14mmol)和2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-胺(23.0mg，0.09mmol)溶解于无水1,4-二噁烷(0.3mL)中，随后在75℃下搅拌15小时。残余物用EtOAc萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝2：1)纯化，获得为白色固体的N-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(15.0mg，33％)。
[2139] LC/MS ESI(+):508(M+1)
[2140] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.90(brs,1H),9.98(brs,1H),8.33(s,1H),8.05(d,1H,J＝8.8Hz),7.83(d,1H,J＝1.6Hz),7.67(s,1H),7.53(d,2H,J＝8.8Hz),7.83(dd,1H,J＝4.4,1.0Hz),7.32(s,1H),7.26(d,2H,J＝8.8Hz),3.02(s,3H)
[2141] 通过实施例489的合成方法，合成实施例490至实施例492的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[2142] [表35]
[2143]
[2144] 实施例493)N-(2-氯-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[2145] (a)2-氯-4-碘-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶的合成
[2146] 将2,6-二氯-4-碘吡啶(500.0mg，1.83mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(298.0mg，1.83mmol)溶解于无水DMF(9.1mL)中，并加入K2CO3(378.0mg，2.74mmol)，随后在100℃下搅拌3小时。在冷却至室温之后，反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：EtOAc＝9：1)纯化，获得为白色固体的2-氯-4-碘-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶(170.0mg，23％)。
[2147] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(s,1H),7.69-7.77(m,2H),7.51(s,1H),7.38(s,1H)[2148] (b)2-氯-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-4-胺的合成
[2149] 除了使用2-氯-4-碘-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶(230.0mg，0.57mmol)之外，重复实施例337-b的合成过程，获得为白色固体的2-氯-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-4-胺(90.0mg，54％)。
[2150] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(s,1H),7.64-7.75(m,2H),6.40(s,1H),6.12(s,1H),4.41(brs,2H)
[2151] (c)N-(2-氯-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[2152] 除了使用2-氯-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-4-胺(26.0mg，0.09mmol)之外，重复实施例489-c的合成过程，获得为白色固体的N-(2-氯-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-4-基)-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(17.8mg，
37％)。
37％)。
[2153] LC/MS ESI(+):543(M+1)
[2154] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.03(brs,1H),9.86(brs,1H),8.69(d,1H,J＝2.4Hz),8.30(s,1H),7.95-8.01(m,3H),7.79(d,1H,J＝2.0Hz),7.65(d,1H,J＝1.4Hz),
7.46(d,1H,J＝1.4Hz),7.33(dd,1H,J＝8.7,2.1Hz),2.97(s,3H)。
7.46(d,1H,J＝1.4Hz),7.33(dd,1H,J＝8.7,2.1Hz),2.97(s,3H)。
[2155] 通过实施例493的合成方法，合成实施例494至实施例496的化合物，并且每个实施例的数据如下。
[2156] [表36]
[2157]
[2158]
[2159] 实施例497)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-6-甲氧基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[2160] (a)2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛的合成
[2161] 将2-氟-4-甲氧基苯甲醛(1.0g，6.49mmol)溶解于浓H2SO4(6.0mL)中，并在-15℃下缓慢加入70％HNO3水溶液(0.8mL，6.49mmol)和浓H2SO4(0.8mL，14.92mmol)，随后搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，并将沉淀物滤出，溶解于CH2Cl2中，并用饱和NaHCO3水溶液中和。有机层经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，n-Hex：CH2Cl2＝3：1)纯化，获得为白色固体的2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛(1.2g，91％)。
[2162] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.21(s,1H),8.46(d,1H,J＝7.2Hz),6.88(d,1H,J＝11.6Hz),4.06(s,3H)
[2163] (b)6-甲氧基-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[2164] 除了使用2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛(1.2g，5.93mmol)之外，重复中间体26-a的合成过程，获得为黄色固体的6-甲氧基-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(1.3g，81％)。
[2165] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(s,1H),8.03(s,1H),7.47(s,1H),4.04(s,3H),3.96(s,3H)
[2166] (c)5-氨基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[2167] 除了使用6-甲氧基-5-硝基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(1.3g，4.83mmol)之外，重复中间体13-b的合成过程，获得为黄色固体的5-氨基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(1.1g，93％)。
[2168] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(s,1H),7.17(s,1H),7.12(s,1H),3.95(brs,5H),3.91(s,3H)
[2169] (d)6-甲氧基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯的合成
[2170] 除了使用5-氨基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(200.0mg，0.84mmol)之外，重复中间体6-a的合成过程，获得为黄色固体的6-甲氧基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(266.0mg，100％)。
[2171] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(s,1H),7.96(s,1H),7.32(s,1H),6.89(s,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),2.98(s,3H)
[2172] (e)6-甲氧基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
[2173] 除了使用6-甲氧基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(266.0mg，0.84mmol)之外，重复中间体6-b的合成过程，获得为白色固体的6-甲氧基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(246.0mg，97％)。
[2174] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.33(brs,1H),9.08(brs,1H),8.02(s,1H),7.86(s,1H),7.72(s,1H),3.91(s,3H),2.98(s,3H)
[2175] (f)N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-6-甲氧基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的合成
[2176] 除了使用6-甲氧基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(50.0mg，0.17mmol)之外，重复实施例1的合成过程，获得为白色固体的N-(3-氯-5-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)苯基)-6-甲氧基-5-(甲基磺酰氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(22.1mg，24％)。
[2177] LC/MS ESI(+):563(M+1)
[2178] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； (brs,1H),9.11(brs,1H),8.22(s,1H),7.88(m,1H),7.81(s,1H),7.74(s,1H),7.50(m,1H),7.38(d,2H,J＝8.7Hz),7.28(d,2H,J＝8.7Hz),
7.02(m,1H),3.92(s,3H),2.97(s,3H),1.65(s,6H)
7.02(m,1H),3.92(s,3H),2.97(s,3H),1.65(s,6H)
[2179] 通过实施例497的合成方法，合成实施例498的化合物，并且该实施例的数据如下。
[2180] [表37]
[2181]
[2182] 实验例
[2183] 如下所示对以上实施例中制备的化合物进行实验。
[2184] 实验例1)通过报告基因试验对STAT3和STAT1活性的抑制的实验
[2185] 1-1)对STAT3活性的抑制的实验
[2186] 在含有10％胎牛血清(FBS)(产品编号SH30396，Thermo Scientific)和150μg/mL G-418溶液(产品编号04727894001，Roche)的RPMI1640培养基(产品编号11875，Life Technologies)中培养含有稳定起作用的STAT3启动子的人前列腺癌细胞系(LNCaP稳定细胞系；质粒pSTAT3-TA-luc)。在含有3％DCC-FBS但不含G-418溶液的RPMI1640培养基中进行使用LNCaP稳定细胞系的报告基因试验。将LNCaP稳定细胞以每孔中30,000细胞/50μL铺板于两(2)个白色96孔板中。细胞在37℃和5％CO2下培养24小时，然后用以多种浓度稀释的实施例中所列出的化合物处理。随后，将IL-6加入到每个孔中，最终浓度为10ng/mL。当用化合物和IL-6处理完成后，细胞在37℃和5％CO2下培养24至48小时。在显微镜下观察板，并研究和记录药物沉淀和具体发现。
[2187] 分别用两个板中的一个进行荧光素酶检测和细胞活力测定。对于荧光素酶检测，除去96孔板中的液体培养基，然后将20μL的被动细胞裂解缓冲液加入到每个孔中。在将板振摇30分钟后，使用荧光素酶检测系统(产品编号E1501，Promega)在PHERAstarTM微量培养板读数器(BMG LABTECH)中测量每个孔的荧光素酶活性。对于细胞活力测定，将96孔板在室温下放置30分钟，加入20μL/孔的CellTiter-Glo溶液(产品编号G7573，Promega)，并振摇10TM分钟，以便用PHERAstar 微量培养板读数器(BMG LABTECH)测量由实施例中列出的化合物引起的细胞毒性。不具有0.1％DMSO和刺激的孔被用作阴性对照，而具有0.1％DMSO和刺激的孔被用作阳性对照。
[2188] 1-2)对STAT1活性的抑制的实验
[2189] 在含有10％FBS(产品编号SH30396，Thermo Scientific)和1000μg/mL G418溶液(产品编号04727894001，Roche)的McCoy 5'A培养基中培养含有稳定起作用的STAT1启动子的人骨肉瘤细胞系(U2OS稳定细胞系；pGL4-STAT1-TA-luc)。在含有10％FBS但不含G-418溶液的McCoy 5'A培养基中进行使用U2OS稳定细胞系的报告基因试验。将U2OS稳定细胞以每孔中25,000细胞/50μL铺板于两(2)个白色96孔板中。细胞在37℃和5％CO2下培养8至24小时，然后用以多种浓度稀释的实施例中所列出的化合物处理。随后，将IFN-γ加入到每个孔中，最终浓度为50ng/mL。当用化合物和IFN-γ处理完成后，细胞在37℃和5％CO2下培养24小时。在显微镜下观察板，并研究和记录药物沉淀和具体发现。
[2190] 分别用两个板中的一个进行荧光素酶检测和细胞活力测定。对于荧光素酶检测，除去96孔板中的液体培养基，然后将20μL的被动细胞裂解缓冲液加入到每个孔中。在将板振摇30分钟后，使用荧光素酶检测系统(产品编号E1501，Promega)在PHERAstarTM微量培养板读数器(BMG LABTECH)中测量每个孔的荧光素酶活性。对于细胞活力测定，将96孔板在室温下放置30分钟，加入20μL/孔的CellTiter-Glo溶液(产品编号G7573，Promega)，并振摇10分钟，以便用PHERAstarTM微量培养板读数器(BMG LABTECH)测量由实施例中列出的化合物引起的细胞毒性。不具有0.1％DMSO和刺激的孔被用作阴性对照，而具有0.1％DMSO和刺激的孔被用作阳性对照。
[2191] 通过STAT3和STAT1报告基因试验获得的实施例中所列出的化合物对STAT3和STAT1的二聚的抑制作用的评价结果显示在下表38中。
[2192] [表38]
[2193]
[2194]
[2195]
[2196]
[2197]
[2198]
[2199]
[2200]
[2201]
[2202] 如表38所示，本发明的化合物显示出极好的对STAT3蛋白活性的抑制作用，但是表现出对STAT1蛋白的活性几乎无抑制作用。
[2203] 实验例2)细胞生长抑制试验
[2204] 如下文所示，评价本发明的化合物对癌细胞生长的抑制作用。癌细胞系，包括胃癌细胞系(AGS)、乳腺癌细胞系(MDA-MB-231、MDA-MB-468和BT-549)、前列腺癌细胞系(LNCaP和DU-145)、结肠癌细胞系(HCT116)、卵巢癌细胞系(SW626)、肝癌细胞系(Hep3B)、肾癌细胞系(ACHN)、肺癌细胞系(NCI-H23)和血癌细胞系(HEL92.1.7和U266)，按照每个供应商提供的规程进行培养。当用药物处理时，对前列腺癌细胞系LNCaP使用补充有10ng/mL IL-6的培TM养基。通过使用Tali Image-based Cytometer(Life Technologies)对细胞的精确数目计数在96孔板中对待用于实验中的每种类型细胞进行亚培养。在96孔板中，以3,000细胞/孔使用AGS、HCT116和DU-145；以5,000细胞/孔使用NCI-H23、SW626、Hep3B、ACHN、BT-549、MDA-MB-231、HEL92.1.7和U266；以及以10,000细胞/孔使用LNCaP和MDA-MB-468。细胞用以多种浓度稀释的实施例中所列出的化合物处理。当化合物处理完成后，将AGS、HCT116、SW626、DU145、NCI-H23、Hep3B、ACHN、BT-549、LNCaP、HEL92.1.7和U266细胞在37℃和5％CO2下培养
72至96小时，将MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞在37℃下在空气中培养72至96小时。随后，在显微镜下观察细胞，并研究和记录药物沉淀和具体发现。然后，将96孔板在室温下放置30分钟，加入20μL/孔的CellTiter-Glo溶液(产品编号G7573，Promega)并振摇10分钟，随后使用PHERAstarTM微量培养板读数器(BMG LABTECH)，根据供应商的通用发光计规程(general luminometer protocol)进行测量。仅加入培养基液体但未经细胞铺板的孔被用作阴性对照，而用含有0.1％DMSO的培养基液体代替实施例中所列出的化合物的孔被用作阳性对照。
72至96小时，将MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞在37℃下在空气中培养72至96小时。随后，在显微镜下观察细胞，并研究和记录药物沉淀和具体发现。然后，将96孔板在室温下放置30分钟，加入20μL/孔的CellTiter-Glo溶液(产品编号G7573，Promega)并振摇10分钟，随后使用PHERAstarTM微量培养板读数器(BMG LABTECH)，根据供应商的通用发光计规程(general luminometer protocol)进行测量。仅加入培养基液体但未经细胞铺板的孔被用作阴性对照，而用含有0.1％DMSO的培养基液体代替实施例中所列出的化合物的孔被用作阳性对照。
[2205] 在实施例中制备的化合物对癌细胞生长的抑制作用的结果显示在下面的表39至表46中。
[2206] [表39]
[2207]
[2208]
[2209]
[2210]
[2211]
[2212] [表40]
[2213]
[2214]
[2215] [表41]
[2216]
[2217]
[2218] [表42]
[2219]
[2220]
[2221]
[2222] [表43]
[2223]
[2224] [表44]
[2225]
[2226]
[2227] [表45]
[2228]
[2229] [表46]
[2230]
[2231] 如表39至表46所示，本发明的化合物显示出良好的抑制多种类型癌细胞的生长的作用。
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