发明领域

本发明提供了化合物、包含该化合物的药物组合物以及应用该化合物 治疗或预防与过氧化物增殖物激活受体(PPAR)家族的活性、特别是 PPARδ的活性有关的疾病或障碍的方法。

背景

过氧化物增殖物激活受体(PPAR)是核激素受体超家族的成员，其是调 节基因表达的配体-活化转录因子。某些PPAR与大量疾病状态有关，所述 的疾病状态包括血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、 动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心 血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、皮肤 障碍、呼吸疾病、眼部障碍、IBD(应激性肠病)、溃疡性结肠炎和克隆病。 因此，调节PPAR、特别是PPARδ的活性的分子在治疗这些疾病中可用作 治疗剂。

发明概述

一方面，本发明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、 保护的衍生物、单一异构体和异构体混合物以及该化合物的可药用盐和溶 剂化物(例如水合物)：

其中：

q是选自0至3的整数；

Z1和Z2独立地选自CH和N；

L2选自-XOX-、-XS(O)0-2X-和-XS(O)0-2XO-；其中X独立地选自键和 C1-4亚烷基；其中L2的任意亚烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取 代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基；

R13选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、 卤代-C1-6烷氧基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基； 其中R13的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选被1至3个独立地 选自下列的基团取代：卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6 烷基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基；

R14选自-XOXC(O)OR17和-XC(O)OR17；其中X是键或C1-4亚烷基； 并且R17选自氢和C1-6烷基；

R15和R16独立地选自-R18和-YR18；其中Y选自C1-6亚烷基、C2-6亚 链烯基、C2-6亚炔基、-C(O)NR17-和-OX-；X是键或C1-4亚烷基；R17选自 氢和C1-6烷基；并且R18选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-13 杂芳基；或者R15和R16与它们所连接的原子一起形成稠合的二环或三环 C5-14杂芳基；

其中R18的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，或R15和R16的组 合任选被1至3个独立地选自下列的基团取代：卤素、硝基、氰基、C1-6 烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6 烷氧基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-13杂芳基、-XS(O)0-2R17、 -XS(O)0-2XR19、-XNR17R17、-XNR17S(O)0-2R17、-XNR17C(O)R17、 -XC(O)NR17R17、-XNR17C(O)R19、-XC(O)NR17R19、-XC(O)R19、-XNR17XR19 和-XOXR19；其中任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基进一步任 选被1至3个独立地选自下列的基团取代：卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、 C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧 基；其中X是键或C1-4亚烷基；R17选自氢和C1-6烷基；并且R19选自C3-12 环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R19的任意芳基、 杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自下列的基团取代： 卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷 氧基。

第二方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含式I化合物 或其N-氧化物衍生物、单一异构体和异构体混合物或其可药用盐，与一种 或多种适宜的赋形剂混合。

第三方面，本发明提供了治疗动物疾病的方法，在所述疾病中PPAR 活性、特别是PPARδ的调节可以防止、抑制或改善疾病的病理学和/或症 状学，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生 物、单一异构体和异构体混合物或其可药用盐。

第四方面，本发明提供了式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药物 中的用途，在所述疾病中PPAR活性、特别是PPARδ活性对疾病的病理学 和/或症状学有作用。

第五方面，本发明提供了制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药 衍生物、保护的衍生物、单一异构体和异构体混合物以及其可药用盐的方 法。

发明详述

定义

“烷基”作为基团以及作为其它基团(例如卤代-烷基和烷氧基)的结构 元素，可以是直链或支链的。C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤代-烷 基包括三氟甲基、五氟乙基等。

“芳基”表示含有6至10个环碳原子的单环或稠合二环的芳族集合环。 例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”表示衍生自芳基的 二价基团。

“杂芳基”如芳基所定义，其中一个或多个环成员是杂原子。例如， 杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、 苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑 基、嘧啶基、呋喃基、唑基、异唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻 吩基等。“C6-10芳基C0-4烷基”表示通过亚烷基连接的如上所述的芳基。 例如，C6-10芳基C0-4烷基包括苯乙基、苄基等。

“环烷基”表示含有指定数目的环原子的饱和或部分不饱和的单环、 稠合二环或桥连多环的集合环。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、 环戊基、环己基等。

“杂环烷基”表示如本申请所定义的环烷基，条件是一个或多个指定 的环碳被选自下列的基团代替：-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或 -S(O)2-，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基。例如，在本申请中用于描述 本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、 哌啶酮基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。

“卤素”优选代表氯或氟，但是还可以是溴或碘。

“治疗”指的是缓和或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。

优选实施方案的描述

本发明提供了化合物、组合物和治疗疾病的方法，其中PPARδ活性的 调节能够防止、抑制或改善疾病的病理学和/或症状学，该方法包括给动物 施用治疗有效量的式I化合物。

在一个实施方案中，对于式I化合物，q是选自0至3的整数；L2选 自-XOX-、-XS(O)0-2X-和-XS(O)0-2XO-；其中X独立地选自键和C1-4亚烷 基；其中L2的任意亚烷基可以任选被1至3个选自下列的基团取代：卤素、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基；R13是C1-6烷基、 C1-6烷氧基和卤素；R14选自-XOXC(O)OR17和-XC(O)OR17；其中X是键 或C1-4亚烷基；并且R17选自氢和C1-6烷基；R15和R16独立地选自-R18和 -YR18；其中Y选自C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、-C(O)NR17-和-OX-；X是 键或C1-4亚烷基；R17选自氢和C1-6烷基；并且R18选自C6-10芳基、C3-12 环烷基和C5-13杂芳基；或R15和R16与它们所连接的原子一起形成稠合的 二环或三环C5-14杂芳基；其中R18的任意芳基、杂芳基和环烷基，或R15 和R16的组合任选被1至3个独立地选自下列的基团取代：卤素、硝基、 氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、 卤代-C1-6烷氧基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、任选被C1-6烷氧基取代的 C6-10芳基、C5-13杂芳基、-XS(O)0-2R17、-XS(O)0-2XR19、-XNR17R17、 -XNR17S(O)0-2R17、-XNR17C(O)R17、-XC(O)NR17R17、-XNR17C(O)R19、 -XC(O)NR17R19、-XC(O)R19、-XNR17XR19和-XOXR19；其中X是键或C1-4 亚烷基；R17选自氢和C1-6烷基；并且R19选自C6-10芳基、C5-10杂芳基、 C3-8杂环烷基和C3-12环烷基；其中R19的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂 环烷基任选被1至3个独立地选自下列的基团取代：卤素、硝基、氰基、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基。

在另一个实施方案中，化合物选自式Ia、Ib、Ic和Id：

其中：m、n和p独立地选自0、1、2和3；每个Y独立地选自CH 和N；R1选自XOXC(O)OR5和XC(O)OR5；其中X选自键、C1-6亚烷基 和C2-6亚链烯基；并且R5选自氢和C1-6烷基；R2是C1-6烷基；R3选自C1-6 烷氧基、C1-6烷硫基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基和卤代-C1-6烷硫基； 并且R4选自C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、 卤代-C1-6烷硫基和C3-8杂环烷基。

在另一个实施方案中，m、n和p独立地选自0、1和2；Y选自CH 和N；R1是XOXC(O)OR5；其中X选自键、C1-6亚烷基和C2-6亚链烯基； 并且R5选自氢和C1-6烷基；R2选自C1-6烷基；R3选自C1-6烷氧基、卤代 -C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基；并且R4选自C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、 卤代-C1-6烷氧基和C3-8杂环烷基。

在另一个实施方案中，m、n和p是1；R1是-OCH2C(O)OH；并且 R2是甲基。

在另一个实施方案中，R3选自甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基和吗啉 代。

在另一个实施方案中，R4选自三氟甲基、甲氧基、异丙氧基和三氟甲 氧基。

优选的本发明化合物选自：{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯 基)-1H-咪唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[1-(6-甲氧基-吡啶-3- 基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸； {4-[1-(4-异丙氧基-苯基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧 基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苯 基)-1H-咪唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[1-(4-异丙氧基-苯 基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸； {4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲氧基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H- 咪唑-4-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；{4-[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲基 -苯基)-1H-咪唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[1-(4-异丙氧基-苯 基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸； {4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲氧基]-2-甲基 -苯氧基}-乙酸；{4-[1，2-二-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲氧基]-2-甲 基-苯氧基}-乙酸；{4-[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H- 咪唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲 基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[5-(4-甲氧基-苯 基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸； {4-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基 -苯氧基}-乙酸；{4-[1，5-二-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基- 苯氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡 唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1-(3-三氟甲 基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[5-(4-吗啉-4-基- 苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；{4-[1-(4- 甲氧基-苯基)-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸；{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3- 基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1-(3-三氟甲基 -苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[1-(4-三氟甲氧基-苯 基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；{4-[1-(4- 甲氧基-苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸；{4-[1，5-二-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯 氧基}-乙酸；{4-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲 氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-(4-三氟甲 基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；{4-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4- 三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[5-(4-甲氧 基-苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸；{4-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3- 基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[1-(4-异丙氧基-苯基)-5-(4-三氟甲基- 苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[1-(6-甲氧基- 吡啶-3-基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧 基}-乙酸；{4-[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三 唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[5-(5-氯-苯并呋喃-2-基)-1-(4-异丙 氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[1-(4-异丙 氧基-苯基)-5-喹啉-3-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸； {4-[1-(4-异丙氧基-苯基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧 基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[5-[1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1-(4- 异丙氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[1-(4- 异丙氧基-苯基)-5-萘-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙 酸；{4-[5-(4-叔丁基-苯基)-1-(4-异丙氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧 基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[1-(4-异丙氧基-苯基)-5-(4-丙基-苯 基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[1-(4-异丙氧基- 苯基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸；{2-甲基-4-[1-对甲苯基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲 氧基]-苯氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[1-(4-甲基硫烷基-苯基)-5-(4-三氟甲氧基- 苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；和{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲 氧基-苯基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-乙 酸。

这些式I化合物在下文的实施例和表1中详细描述。

药理学和用途

本发明化合物调节PPAR的活性并且因此用于治疗疾病或障碍，在所 述疾病或障碍中PPAR对疾病的病理学和/或症状学有作用。本发明进一步 提供了本发明化合物在制备用于治疗疾病或障碍的药物中的用途，在所述 疾病或障碍中PPAR、特别是PPARδ对疾病的病理学和/或症状学有作用。

因此，这类化合物可以用于治疗或预防血脂异常症、高脂血症、高胆 固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心力衰竭、 高胆固醇血症、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖症、恶 病质、HIV消耗性(wasting)综合征、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、 食欲缺乏、神经性食欲缺乏、食欲过盛、皮肤障碍、呼吸疾病、眼部障碍、 IBD(应激性肠病)、溃疡性结肠炎和克隆病。优选用于治疗或预防血脂异常 症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油 三酯血症、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、癌症、皮肤障碍、IBD(应 激性肠病)、溃疡性结肠炎和克隆病。

本发明化合物还可以用于治疗长期危重疾病，增加肌肉质量和/或肌肉 强度，增加瘦体重，维持老年人的肌肉强度和功能，增强肌肉耐力和肌肉 功能以及逆转或预防老年人的虚弱。

另外，本发明化合物可以在哺乳动物中用作降血糖剂，用于治疗和预 防其中涉及葡萄糖耐量降低、高血糖症和胰岛素抗性的病症，例如1型和 2型糖尿病、葡萄糖代谢降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、禁食葡萄糖 降低(IFG)和X综合征。优选1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢降低(IGM)、 葡萄糖耐量降低(IGT)和禁食葡萄糖降低(IFG)。

根据以上所述，本发明进一步提供了在需要该治疗的个体中预防或治 疗任意上述疾病或障碍的方法，该方法包含给所述个体施用治疗有效量(参 见下文“施用和药物组合物”)的本发明化合物或其可药用盐。对于任意上 述用途而言，所需剂量将取决于施用方式、待治疗的特别病症和所需效果 而不同。本发明还涉及：i)本发明化合物或其可药用盐，其用作药物；以 及ii)本发明化合物或其可药用盐在制备用于预防或治疗任意上述疾病或障 碍的药物中的用途。

施用和药物组合物

通常，本发明化合物将以治疗有效量通过本领域已知的任意常用的和 可接受的方式单独或者与一种或多种治疗剂组合施用。治疗有效量可以取 决于疾病严重程度、个体的年龄和相对健康、所用化合物的效力以及其它 因素而不同。通常，以日剂量约0.03至2.5mg/kg体重全身施用被指定获 得令人满意的结果。大型哺乳动物、例如人类的指定的日剂量范围为约0.5 mg至约100mg，方便地例如以每天至多四次的分剂量或者以缓释形式施 用。适于口服施用的单位剂型包含约1至50mg活性成分。

本发明化合物可以作为药物组合物通过任意常规途径、特别是肠道(例 如口服，例如以片剂或胶囊剂的形式)或者非肠道(例如以注射溶液剂或混 悬剂的形式)、局部(例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂)，或者以鼻用 或栓剂的形式施用。通过混合、制粒或包衣的方法，可以按照常规方法制 备包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物以及至少一种可药用载体 或稀释剂的药物组合物。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊剂，所 述的片剂或明胶胶囊剂包含活性成分以及a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、 蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、 滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；就片剂而言，还包 含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧 甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话还包含d)崩解剂，例如 淀粉、琼脂、海藻酸或海藻酸钠或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、 矫味剂和甜味剂。可注射组合物可以是等渗水溶液或混悬液，栓剂可以由 脂肪乳液或混悬液制备。组合物可以被灭菌和/或包含助剂，例如防腐剂、 稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另 外，它们还可以包含其它有治疗价值的物质。适于透皮应用的制剂包括有 效量的本发明化合物和载体。载体可以包括可吸收的药理学可接受的溶剂， 以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带的形式，该绷带包含背衬 膜、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(历经延长的时 间周期以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和固定该装置于皮肤 的方法。还可以应用基质透皮制剂。适于局部应用、例如用于皮肤和眼的 制剂优选本领域众所周知的水溶液剂、软膏剂、乳膏剂或凝胶剂。这类制 剂可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。

本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的本文所述 的化合物以及一种或多种可药用载体。

本发明化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂组合施用(药物 组合)。

因而，本发明还涉及药物组合，例如组合制剂或药物组合物(固定组 合)，包含：1)如上定义的本发明化合物或其可药用盐；和2)至少一种选自 下列的活性成分或其在各种情况中的可药用盐以及任选的可药用载体：

a)抗糖尿病剂，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物(mimetic)；胰岛 素促分泌剂，例如磺脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利阿玛尔；促 胰岛素磺脲受体配体，例如氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；胰岛 素敏化剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112； GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、 NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204； 钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制 剂，例如BAY R3401；双胍类，例如二甲双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂，例 如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物(例如Exendin-4) 和GLP-1模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如DPP728、LAF237(维 格列汀(vildagliptin)-WO 00/34241的实施例1)、MK-0431、saxagliptin、 GSK23A；AGE断裂剂(breaker)；噻唑烷酮衍生物(格列酮)，例如吡格列 酮、罗格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯 磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(在专利申请WO 03/043985中被描述为 实施例4的化合物19)，非格列酮型PPARγ激动剂，例如GI-262570；

b)降血脂剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑 制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美 伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏 伐他汀和利伐他汀(rivastatin)；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法尼醇X受体) 和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；

c)抗肥胖剂或食欲调节剂，例如芬特明、来普汀、溴隐亭、右苯丙胺、 苯丙胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奥利司他、右芬氟拉明、马 吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非 拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黄碱、伪麻黄碱或大麻素受体 拮抗剂；

d)抗高血压剂，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米； 利尿剂，例如噻嗪衍生物、氯噻嗪、氢氯噻嗪、阿米洛利；血管紧张素转 化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖 诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP 酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如thiorphan、 terteo-thiorphan、SQ29072；ECE抑制剂，例如SLV306；ACE/NEP抑制 剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎 地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬 沙坦；肾素抑制剂，例如阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑、RO 66-1132、 RO 66-1168；β-肾上腺素能受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他 洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔； 影响收缩力的物质，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻断剂， 例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、 硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；以及醛固酮合成酶 抑制剂；

e)增加HDL的化合物；

f)胆固醇吸收调节剂，例如Zetia和KT6-971；

g)Apo-A1类似物和模拟物；

h)凝血酶抑制剂，例如希美加群(Ximelagatran)；

i)醛固酮抑制剂，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；

j)血小板聚集抑制剂，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氢盐；

k)雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节 剂；

l)化疗剂，例如芳香酶抑制剂，例如弗隆，抗雌激素剂，拓扑异构酶 I抑制剂，拓扑异构酶II抑制剂，微管活化剂，烷化剂，抗肿瘤抗代谢物， 铂化合物，降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受体酪氨酸激酶抑制 剂，优选伊马替尼({N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯 基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺})，其在欧洲专利申请EP-A-0564409中被描述 为实施例21，或者4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4- 吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，其在专利申请WO 04/005281中被描 述为实施例92；和

m)与5-HT3受体相互作用的药物和/或与5-HT4受体相互作用的药物， 例如替加色罗(在美国专利No.5510353中被描述为实施例13)、替加色罗 马来酸氢盐、西沙必利、西兰司琼。

最优选的组合伴侣是替加色罗、伊马替尼、vildagliptin、二甲双胍、 噻唑烷酮衍生物(格列酮)(例如吡格列酮、罗格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4- 三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸)、 磺脲受体配体、阿利吉仑、缬沙坦、奥利司他或他汀类(例如匹伐他汀、辛 伐他汀、氟伐他汀或普伐他汀)。

优选药物组合包含治疗有效量的如上定义的本发明化合物以及治疗有 效量的上述其它治疗剂，例如各自采用如本领域中报道的有效治疗剂量。 组合伴侣(1)和(2)可以在一个组合单位剂型中或在两个分开的单位剂型中 一起、依次或分别施用。单位剂型也可以是固定组合。

由通用名或商品名确定的活性剂的结构可从标准著作“The Merck Index”或the Physician′s Desk Reference的现行版本或者从数据库(例如 Patents International(例如IMS World Publications)或Current Drugs)中 获知。其相应内容并入本文作为参考。任何本领域技术人员完全能够确定 活性剂，并且基于这些参考文献，同样能够制备并且在体外和体内标准试 验模型中试验药物的适应症和性质。

在另一优选的方面，本发明涉及药物组合物(固定组合)，该药物组合 物包含治疗有效量的本文所述化合物以及治疗有效量的至少一种选自上述 a)至m)的活性成分或在各种情况中的可药用盐。

本文所述的药物组合物或组合用于制备治疗下列疾病的药物：血脂异 常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力 衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节 炎、癌症、阿尔茨海默病、皮肤障碍、呼吸疾病、眼部障碍、炎性肠病、 IBD(应激性肠病)、溃疡性结肠炎、克隆病，以及其中涉及葡萄糖耐量降低、 高血糖症和胰岛素抗性的病症，例如1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢降低 (IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、禁食葡萄糖降低(IFG)和X综合征。

这类治疗剂包括雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄 激素受体调节剂、胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例 如磺脲类，例如格列吡嗪和亚莫利阿玛尔；促胰岛素磺脲受体配体，例如 氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化剂，例如蛋白酪氨酸 磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂或RXR配体； 双胍类，例如二甲双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰 高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物(例如Exendin-4)和GLP-1模拟物；DPPIV (二肽基肽酶IV)抑制剂，例如异亮氨酸-噻唑烷(isoleucin-thiazolidide)； DPP728和LAF237；降血脂剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐 他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐 他汀、罗苏伐他汀、fluindostatin和利伐他汀；角鲨烯合成酶抑制剂或 FXR(肝X受体)和LXR(法尼醇X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和 阿司匹林。本发明化合物可以与其它活性成分同时、在其它活性成分之前 或之后通过相同或不同的施用途径分别施用或者在同一药物制剂中一起施 用。

本发明还提供了药物组合，例如药盒，包含：a)第一种药物，其为本 文公开的游离形式或可药用盐形式的本发明化合物，和b)至少一种共同药 物。药盒可以包含其施用说明书。

本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等指的是包括给单一患 者施用所选择的治疗剂，并且还旨在包括其中药物不必通过相同施用途径 或者同时施用的治疗方案。

本文所用的术语“药物组合”指的是将一种以上活性成分混合或组合 而得到的产品并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合” 指的是将活性成分、例如式I化合物和共同药物以单一实体或剂量的形式 同时施用于患者。术语“非固定组合”指的是将活性成分、例如式I化合 物和共同药物作为分开的实体同时、共同或依次施用于患者，没有特别的 时间限制，其中这类施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。 后者还应用于鸡尾酒疗法，例如三种或三种以上活性成分的施用。

制备本发明化合物的方法

本发明还包括制备本发明化合物的方法。在所述反应中，可能有必要 保护反应官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基(其中它们在终产 物中是需要的)以避免它们不被希望地参与反应。根据标准实践可以使用常 规保护基，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley and Sons，1991。

式I化合物可以通过以下反应流程图1进行制备：

反应流程图1

其中q、Z1、Z2、R13、R14、R15和R16如发明概述中定义并且Q是离 去基团，例如卤素、-OS(O)2R30等(其中R30是例如甲基)。式I化合物通过 将式2化合物与式3化合物在适宜碱(例如碳酸铯等)和适宜溶剂(例如甲基 氰、DMF、DMSO、THF、二烷等)的存在下反应来制备。如果需要的 话，可以在反应之后对任意R14羧酸酯进行皂化反应得到相应的酸。该反 应在约0℃至约60℃的温度范围内进行并且进行约10小时完成。

式Ia、Ib、Ic和Id化合物的合成的详细描述在下文实施例中详述。

其它制备本发明化合物的方法

将游离碱形式的化合物与可药用无机或有机酸反应可以将本发明化合 物制备为可药用酸加成盐。或者，将游离酸形式的化合物与可药用无机或 有机碱反应可以将本发明化合物制备为可药用碱加成盐。

或者，应用原料或中间体的盐可以制备本发明化合物的盐形式。

从相应的碱加成盐或酸加成盐形式可以分别制备本发明化合物的游离 酸或游离碱形式。例如，通过用适宜的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等) 处理可以将本发明化合物的酸加成盐形式转化为相应的游离碱。通过用适 宜的酸(例如盐酸等)处理可以将本发明化合物的碱加成盐形式转化为相应 的游离酸。

通过在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、含水二烷等)中，在0 至80℃下，用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、 三氯化磷、三溴化磷等)处理可以从本发明化合物的N-氧化物制备本发明 化合物的未氧化形式。

通过本领域普通技术人员已知的方法可以制备本发明化合物的前药衍 生物(例如，关于进一步细节参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页)。例如，将未衍生化的 本发明化合物与适宜的甲氨酰化剂(例如1，1-酰氧基烷基碳酰氯 (carbanochloridate)、碳酸对硝基苯基酯等)反应可以制备适当的前药。

通过本领域普通技术人员已知的方法可以制备本发明化合物的保护的 衍生物。可用于产生和除去保护基的技术的详细描述可以参见T.W. Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry”，第3版，John Wiley and Sons，Inc.，1999。

本发明化合物可以方便地在本发明的过程中制成或者形成溶剂化物 (例如水合物)。应用有机溶剂如二氧芑、四氢呋喃或甲醇，从水/有机溶剂 混合物中重结晶，可以方便地制备本发明化合物的水合物。

通过将化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分剂反应形成一对非对映 异构化合物，分离非对映异构体并且回收旋光纯的对映异构体，可以将本 发明化合物制成它们的单一立体异构体。尽管应用本发明化合物的共价非 对映异构体衍生物可以进行对映异构体的拆分，但是可离解的络合物是优 选的(例如结晶的非对映异构体盐)。非对映异构体具有不同的物理性质(例 如熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且利用这些不同可以容易地分离。非 对映异构体可以通过色谱法分离，或者优选通过基于溶解度差异的分离/ 拆分技术来分离。然后通过任意不引起外消旋化的实用方法回收旋光纯的 对映异构体以及拆分剂。可用于从它们的外消旋混合物中拆分化合物的立 体异构体的技术的更详细描述可以参见Jean Jacques，Andre Collet， Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wiley and Sons，Inc.，1981。

总而言之，式I化合物可以通过以下方法制备，包括：

(a)反应流程1的方法；以及

(b)任选将本发明化合物转化为可药用盐；

(c)任选将本发明化合物的盐形式转化为非盐形式；

(d)任选将本发明化合物的未氧化形式转化为可药用的N-氧化物；

(e)任选将本发明化合物的N-氧化物形式转化为其未氧化形式；

(f)任选从异构体混合物中拆分出本发明化合物的单一异构体；

(g)任选将未衍生化的本发明化合物转化为可药用的前药衍生物；以 及

(h)任选将本发明化合物的前药衍生物转化为其未衍生化的形式。

如果没有特别描述原料的制备，那么这些化合物是已知的或者可以类 似于本领域已知的方法或如在下文实施例中公开的方法进行制备。

本领域技术人员将意识到以上转化仅仅是制备本发明化合物的方法的 代表并且其它众所周知的方法可以类似地应用。

实施例

通过以下中间体和实施例进一步举例说明本发明，但不构成限制，所 述的中间体和实施例说明了本发明的式I化合物的制备。

中间体4：4-羟基-(2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯

步骤A：将4’-羟基-3’-甲基苯乙酮1(25g，166.4mmol)和溴乙酸甲酯 (25.5g，166.4mmol)溶于MeCN(600mL)中。加入Cs2CO3(117.8g，332.9 mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将不溶性盐过滤并且用MeCN洗 涤后，除去溶剂并且将剩余物溶于EtOAc中并且依次用1M HCl(3×500 mL)和H2O(2×500mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得 到2(35.9g，161.4mmol)，为白色固体。

步骤B：将在DCM(650mL)中的(4-乙酰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯 2(33g，151.3mmol)、77％mCPBA(54.9g，264.8mmol)和p-TsOH(2.9g， 15.1mmol)在回流下加热48小时。然后将反应混合物用1M KI(2×500mL) 和NaHSO3(2×500mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得 到3(28.8g，121.0mmol)，为棕色浆状物。

步骤C：将(4-乙酰氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯3(25g，105.0mmol) 的干燥MeOH(400mL)溶液与0.5M NaOMe的MeOH溶液(210mL，105.0 mmol)合并并且在室温下搅拌1小时。溶液用1M HCl中和并且用 H2O(2×500mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到4(17.5 g，89.3mmol)，为棕色固体：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝6.65-6.51(m， 3H)，4.60(s，2H)，3.75(s，3H)，2.19(s，3H)；MS C10H13O4(M+H+)计算值 197.1，实测值197.2。

中间体11a：4-氯甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑

步骤A：将4-三氟苯胺(1.0g，6.2mmol)溶于无水甲苯(50mL)中并且 冷却至0℃。缓慢加入三甲基-铝(4.3mL，2.0N在甲苯中，8.7mmol)并且 将混合物在0℃下搅拌3小时。加入4-甲氧基苄腈(1.0g，7.8mmol)的无水 甲苯(20mL)溶液，将混合物在70℃下加热16小时。将溶液冷却，通过硅 胶填料过滤，用乙酸乙酯(200mL)洗涤并且浓缩得到粗品8a，其无需进一 步纯化即可在步骤B中应用：MS C15H14F3N2O(M+H+)计算值294.1，实 测值294.1。

步骤B：将4-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苯基)-苄脒8a和碳酸氢钠(1.0g， 12.4mmol)在异丙醇(40mL)中混合(制成浆液)并且加热至40℃。滴加溴丙 酮酸乙酯(1.1mL，8.7mmol)并且将混合物在70℃下加热48小时，然后冷 却并且用1N HCl(30mL)酸化。将反应混合物用EtOAc(2×40mL)萃取， 分离有机层，干燥(MgSO4)并且浓缩。进行硅胶色谱法(0％至40％在己烷 中的乙酸乙酯)得到9a(0.80g，2.03mmol)，为白色粉末：MS C20H18F3N2O3 (M+H+)计算值391.1，实测值391.1。

步骤C：将2-(4-甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙 酯9a(0.80g，2.03mmol)溶于无水THF(10mL)中，然后加入LiAlH4(3.1 mL，1.0N在THF中，3.1mmol)并且将混合物在室温下搅拌1小时。通 过缓慢加入1N HCl(5mL)将混合物酸化，萃取至乙酸乙酯(2×10mL)中， 干燥(MgSO4)，通过硅胶填料并且用EtOAc(40mL)洗涤。真空浓缩得到粗 品10a(0.21g，0.59mmol)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤：MS C18H16F3N2O2(M+H+)计算值348.1，实测值348.1。

步骤D：将[2-(4-甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲 醇10a(0.1g，0.28mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。加入二异丙基乙基胺 (0.072mL，0.44mmol)，随后加入亚硫酰氯(0.030mL，0.40mmol)并且将 混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用1N HCl(5mL)稀释并且萃取至 二氯甲烷(2×5mL)中，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩得到11a，其直接用于 下一步骤：MS C18H15ClF3N2O(M+H+)计算值367.1，实测值367.1。

中间体15a：5-[3-氯甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-2-甲氧基- 吡啶

步骤A：将4’-三氟甲氧基苯乙酮(9.3g，45.4mmol)溶于无水THF(200 mL)中。加入氢化钠(3.0g，60％油分散液，75mmol)并且将混合物在40 ℃下加热3小时。将草酸二甲酯(10.75g，91mmol)溶于无水THF(100mL) 中，加入至混合物中并且在40℃下搅拌1小时。将混合物冷却，用1N HCl(100mL)酸化并且萃取至乙酸乙酯(2×300mL)中。将有机层合并并且 用1N HCl(100mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩， 将残留物用己烷研磨并且过滤得到12a，为浅黄色晶体：1H-NMR(400MHz， CDCl3)δ＝7.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(s，1H)，3.87(s， 3H)；MS C12H10F3O5(M+H+)计算值291.0，实测值291.0。

步骤B：将2-羟基-4-氧代-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-烯酸甲酯 12a(7.5g，25.8mmol)和(6-甲氧基-吡啶-3-基)-肼盐酸盐(5.43g，31.0mmol) 溶于甲醇(100mL)中并且在回流下加热3小时。将混合物蒸发并且通过硅 胶色谱纯化(0％至40％在己烷中的乙酸乙酯)得到13a(4.70g，11.9mmol)， 为白色粉末：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.09(d，J＝2.8Hz，1H)，7.57(dd， J＝2.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(s，1H)， 6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.95(s，3H)；MS C18H15F3N3O4(M+H+) 计算值394.1，实测值394.1。

步骤C：将1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3- 甲酸甲酯13a(4.7g，11.95mmol)溶于无水THF(10mL)中并且冷却至0℃， 然后加入LiAlH4(17.9mL，1.0N在THF中，17.9mmol)并且将混合物在 室温下搅拌1小时。通过缓慢加入1N HCl(150mL)将混合物酸化，萃取 至EtOAc(2×200mL)中，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩得到14a，其无需 进一步纯化即可用于下一步骤：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.04(d，J＝ 2.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(d，J ＝8.4Hz，2H)，6.73(dd，J＝4.0，8.4Hz，1H)，6.52(d，J＝3.6Hz，1H)，4.77(s， 2H)，3.93(s，3H)；MS C17H15F3N3O3(M+H+)计算值366.1，实测值366.1。

步骤D：将[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3- 基]-甲醇14a(3.68g，10.1mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中并且冷却至0℃。 加入二异丙基乙基胺(2.63mL，15.1mmol)，随后加入亚硫酰氯(1.1mL， 15.1mmol)并且将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物倾倒入饱和的 NaHCO3溶液(100mL)中，萃取至二氯甲烷(2×100mL)中，干燥(MgSO4)， 过滤并且浓缩。进行硅胶色谱(0％至40％在己烷中的乙酸乙酯)得到15a： 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.41(dd，J＝2.4，8.8 Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，6.63(d，J＝8.8Hz， 1H)，6.48(s，1H)，4.56(s，2H)，3.82(s，3H)；MS C17H14ClF3N3O2(M+H+)计 算值384.1，实测值384.1。

按照中间体15a的方法，除了在步骤A中用4＇-吗啉代-苯乙酮代替4- 甲氧基苯乙酮，并且通过步骤E生成替代氯化物的甲磺酸酯：

步骤E：将醇14e(0.47 mmol)溶于二氯甲烷(5mL)和三乙胺(232μL， 1.65 mmol)的混合物中，然后加入甲磺酰氯(47μL，0.6 mmol)并且将混合 物在室温下搅拌2小时。将混合物倾倒入1 NHCI(10mL)中，用二氯甲烷 (2×10mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩得到15e，其无需纯化即可 用于下一步：MS C22H23F3N3O4S(M+H+)计算值482.1，实测值482.1。

中间体19a：3-氯甲基-1-(4-异丙氧基-苯基)-5-(4-三氟甲氧基-苯 基)-1H-[1，2，4]三唑

步骤A：在回流下，将4-(三氟甲氧基)-苯甲酸(8g，38.8mmol)在亚硫 酰氯(50mL)中加热1小时。将残留物真空浓缩并且用二氯甲烷(2×50mL) 洗涤并且蒸发。将残留物重溶于二氯甲烷(100mL)中，加入氨基丙二酸二 甲酯(8.55g，46.6mmol)并且将混合物在40℃下加热24小时。将混合物倾 倒入饱和的NaHCO3溶液(20mL)中，用二氯甲烷(2×10mL)萃取，用水(10 mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发得到16a，为结晶 物质，其无需进一步纯化即可用于下一步：1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ＝7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝5.4Hz，1H)， 5.37(d，J＝6.0Hz，1H)，3.85(s，6H)；MS C13H13F3NO6(M+H+)计算值 336.1，实测值336.0。

步骤B：将4-异丙氧基苯胺(7.04g，46.6mmol)溶于乙酸(50mL)和浓 HCl(10mL)的混合物中，然后在0℃下滴加亚硝酸钠(3.35g，48.5mmol) 的水(20mL)溶液并且搅拌15分钟。将混合物冷却至-10℃，然后滴加2-(4- 三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-丙二酸二甲酯16a(13g，38.8mmol)的丙酮(100 mL)溶液，随后加入碳酸钾(52g，380mmol)的水(150mL)溶液。将产生的 溶液在0℃下搅拌1小时，然后用EtOAc(2×300mL)萃取，干燥(MgSO4)， 过滤并且真空浓缩。将残留物溶于无水MeOH(100mL)中，然后加入甲醇 钠(155mL，0.5N在MeOH中，77.6mmol)并且将混合物在室温下搅拌18 小时。将反应物倾倒入1N HCl(200mL)中，萃取至EtOAc(2×300mL)中， 干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发得到酸和酯的混合物17a，大部分产物无需进 一步纯化即可用于步骤C。少部分样品在反相HPLC(H2O/MeCN梯度)上 纯化得到酸，为黄色油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.63(d，J＝8.8 Hz，2H)，7.29(d，J＝8.8 Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0 Hz，2H)，6．92(d，J＝8.4 Hz， 2H)，4.58(m，1H)，1.36(s，3H)，1.35(s，3H)；MS C19H17F3N3O4(M+H+)计算 值408.l，实测值408.0。

步骤C：将粗品1-(4-异丙氧基-苯基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4] 三唑-3-甲酸17a(38.8 mmol)溶于无水THF(100 mL)中，然后加入 LiAlH4(58.2 mL，1.0N在THF中，58.2 mmol)并且将混合物在室温下搅 拌1小时。通过缓慢加加入1N HCl(50 mL)将混合物酸化，萃取至乙酸乙酯 (3×100 mL)中，干燥(MgSO4)，通过硅胶填料过滤并且用EtOAc(100 mL) 洗涤。真空浓缩得到18a，大部分产物无需进一步纯化直接用于下一步骤。 少部分样品在反相HPLC(H2O/MeCN梯度)上纯化得到酸，为黄色油状物： 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.53(d，J＝8.8 Hz，2H)，7.21(d，J＝8.8 Hz， 2H)，7.16(d，J＝8.0 Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8 Hz，2H)，4.82(s，2H)，4.57(m， 1H)，1.36(s，3H)，1.34(s，3H)；MS C19H19F3N3O3(M+H+)计算值394.1，实 测值394.1。

步骤D：将11-(4-异丙氧基-苯基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑 -3-基]-甲醇18a(38 mmol)溶于二氯甲烷(150 mL)中并且冷却至0℃。加入 二异丙基乙基胺(10 mL，57 mmol)，随后加入亚硫酰氯(4.2 mL，57 mmol) 并且将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用1N HCl(50 mL)稀释并且 萃取至二氯甲烷(2×100 mL)中，干燥(MgSO4)并且过滤。进行硅胶色谱(0％ 至40％在己烷中的乙酸乙酯’)得到19a，为黄色油状物：1H-NMR(400MHz， CDCl3)δ＝7.57(d，J＝8.8 Hz，2H)，7.24(d，J＝8.8 Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4 Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8 Hz，2H)，4.71(s，2H)，4.58(m，1H)，1.37(s，3H)， 1.35(s，3H)；MS C19H18ClF3N3O2(M+H+)计算值412.1，实测值412.1。

实施例1：{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基甲 氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸

步骤A：将2-(4-羟基-苯氧基)-丙酸甲酯4(54mg，0.27mmol)和 Cs2CO3(269mg，0.825mmol)加入至中间体11a(92mg，0.25mmol)的 MeCN(5mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物过滤后， 浓缩有机溶液得到粗品{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪 唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯，其无需进一步纯化即可用于下 一步骤。

步骤B：将THF(2mL)和1N LiOH(0.5mL)加入至步骤B的粗产物中。 将混合物在70℃下加热并且搅拌2小时，然后用1N HCl(1mL)酸化。将 反应混合物用EtOAc(3mL)萃取，将有机层分离并且真空浓缩。将残留物 溶于DMSO(1mL)中并且在反相HPLC(H2O/MeCN梯度)上纯化得到标题 化合物1(36mg，0.07mmol，28％)，为白色固体：1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ＝7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J ＝8.4Hz，2H)，7.25(s，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(s，1H)，6.64(d，J＝ 8.4Hz，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.50(s，2H)，3.80(s，3H)， 2.2(s，3H)；MS C27H24F3N2O5(M+H+)计算值512.2，实测值512.1。

实施例2：{4-[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑 -3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸

步骤A：将2-(4-羟基-苯氧基)-丙酸甲酯4(273mg，1.39mmol)和 Cs2CO3(828mg，2.54mmol)加入至中间体15a(485mg，1.27mmol)的 MeCN(40mL)溶液中。将混合物在回流下加热3小时。

步骤B：将1N LiOH(5mL)直接加入至步骤A的反应混合物中并且将 混合物在80℃下加热2小时，然后冷却并且用1N HCl(30mL)酸化。将反 应混合物用EtOAc(2×50mL)萃取，合并有机层并且真空浓缩。将残留物 溶于DMSO(6mL)中并且在反相HPLC(H2O/MeCN梯度)上纯化得到标题 化合物2，为白色固体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.01(d，J＝2.4Hz， 1H)，7.47(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4 Hz，2H)，6.82(d，J＝2.8Hz，1H)，6.74(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.69(d，J＝ 8.8Hz，1H)，6.64(d，J＝8.8Hz，1H)，6.55(s，1H)，5.04(s，2H)，4.55(s，2H)， 3.88(s，3H)，2.21(s，3H)；MS C26H23F3N3O6(M+H+)计算值530.2，实测值 530.1。

实施例3：{4-[1-(4-异丙氧基-苯基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4] 三唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸

步骤A：将2-(4-羟基-苯氧基)-丙酸甲酯4(477mg，2.43mmol)和 Cs2CO3(1.6g，4.86mmol)加入至中间体19a(1g，2.43mmol)的MeCN(50 mL)溶液中。将混合物在回流下加热3小时。

步骤B：将1N LiOH(10mL)直接加入至步骤A的反应混合物中并且 将混合物在80℃下加热2小时，然后冷却并且用1N HCl(50mL)酸化。将 反应混合物用EtOAc(2×100mL)萃取，合并有机层并且真空浓缩。将残留 物溶于DMSO(6mL)中并且在反相HPLC(H2O/MeCN梯度)上纯化得到标 题化合物，为白色固体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.57(d，J＝8.8Hz， 2H)，7.24(d，J＝9.2Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，6.93(m，3H)，6.79(dd， J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.65(d，J＝8.8Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.58(m，3H)，2.27 (s，3H)，1.38(s，3H)，1.36(s，3H)；MS C28H27F3N3O6(M+H+)计算值558.2， 实测值558.2。

通过重复以上实施例中描述的方法，应用适宜的原料，获得表1中所 示的以下式I化合物。

表1

转录试验

应用转染试验评估本发明化合物调节PPAR转录活性的能力。简而言 之，通过瞬时转染向哺乳动物细胞引入嵌合蛋白的表达载体以及报道基因 质粒(其中荧光素酶基因处于GAL4结合位点的控制之下)，所述嵌合蛋白 含有与PPARδ、PPARα或PPARγ的配体结合结构域(LBD)融合的酵母 GAL4的DNA结合结构域。一旦暴露于PPAR调节剂，PPAR转录活性 改变并且通过荧光素酶水平的改变可以监测这一点。如果转染细胞暴露于 PPAR激动剂，则PPAR-依赖性转录活性增加并且荧光素酶水平上升。

在实验开始前一天，将293T人胚胎肾细胞(8×106)接种于175cm2烧瓶 中的10％FBS、1％青霉素/链霉素/两性霉素、DMEM培养基中。通过用 PBS(30mL)洗涤、然后用胰蛋白酶(0.05％，3mL)分离来收获细胞。加入 试验培养基(DMEM，CA-葡聚糖胎牛血清(5％))，使胰蛋白酶失活。将细 胞旋转沉淀并且重新悬浮至170,000个细胞/mL。制备GAL4-PPAR LBD 表达质粒(1μg)、UAS-荧光素酶报道质粒(1μg)、Fugene(3∶1比率，6μL) 和无血清培养基(200μL)的转染混合物并且在室温下培养15-40分钟。将转 染混合物加入至细胞中，得到0.16M细胞/mL，然后将细胞(50μL/孔)平 板接种到384孔白色实底的经过TC-处理的平板中。将细胞在37℃和 5.0％CO2下进一步培养5-7小时。制备每种试验化合物在DMSO中的12 点系列稀释液(3倍系列稀释)，起始化合物浓度为10μM。向试验平板中的 每孔细胞中加入试验化合物(500nL)并且将细胞在37℃和5.0％CO2下培养 18-24小时。向每孔加入细胞裂解物/荧光素酶测定缓冲液 Bright-GloTM(25％，25μL，Promega)。进一步在室温下培养5分钟后， 测量荧光素酶活性。

通过将原始荧光值除以各平板上的DMSO对照值对其进行标准化。分 析标准化数据并且应用Prizm图形拟合程序拟合剂量-响应曲线。EC50被 定义为化合物引起最大与最小值之间的半数响应的浓度。通过将由化合物 引起的响应与参比PPAR调节剂所得最大值进行比较，计算相对功效(或功 效百分比)。

游离形式或可药用盐形式的式I化合物表现出有价值的药理学性质， 例如本申请所述的体外试验所示。

应当理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅为了说明目的，各种 根据实施例和实施方案的修改和变化将对本领域技术人员有所启示并且包 括在本申请的宗旨和范围以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有出 版物、专利和专利申请以所有目的并入本文作为参考。

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年2月3日提交的美国临时专利申请号60/649,962 的优先权权益。该申请的全部公开内容以整体并入本文作为参考并用于所 有目的。

发明背景