半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物与制备方法及其用途
专利汇可以提供半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物与制备方法及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物增溶疏 水 性药物与制备方法及其用途。以聚乙二醇（PEG），二乙烯基醚类化合物，聚己内酯二醇（PCL diol）通过简单的缩聚反应制备的半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物（PCL-PA-PEG）的合成方法及其用途。本发明制备得到的共聚物具有良好的酸敏感性、 生物 相容性 和 生物可降解性 ，可以非常方便增溶疏水性药物形成局部药物缓释制剂或循环 给药 制剂，在药物递送、靶向 治疗 和诊断领域有重大的研究价值和应用前景；也可以与亲水性药物混溶并形成可直接局部 控释 给药或者循环注射给药的药物递送载体，用于多肽等药物等活性剂的控制释放。，下面是半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物与制备方法及其用途专利的具体信息内容。
1.一种半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物，其特征在于其结构式如下：
Ⅰ
Ⅱ
其中，m为1～30中的任意一个整数；n为1～25中的任意一个整数；
该共聚物包括聚乙二醇组成的亲水性链段和聚己内酯二醇组成的疏水性链段，各链段之间由二乙烯基醚类化合物通过缩醛基相连接；所述缩醛基的化学结构式为： 。
2.权利要求1所述的半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于经过下述的步骤：
1）在氮气保护下，将聚乙二醇和聚己内酯二醇加入四氢呋喃中搅拌下完全溶解；再加入三（乙二醇）二乙烯基醚，搅拌均匀，加入5%的对甲苯磺酸催化剂，室温下搅拌反应5-6小时，反应结束后滴入几滴氨水以终止反应；
2）旋蒸除去反应体系中的四氢呋喃，产物再用四氢呋喃溶解，放入截留分子量为3500的透析袋透析，除去其中的四氢呋喃，透析液为去离子水，每4小时更换一次所述透析液，共透析48小时；
3）转蒸除去残留的四氢呋喃，真空干燥至恒重，即得最终目标共聚物Ⅰ；或上述步骤中将三（乙二醇）二乙烯基醚换成1,4-丁二醇二乙烯基醚得最终目标共聚物Ⅱ。
3.根据权利要求2所述的半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于上述步骤中，所述的聚乙二醇的分子量为400，聚己内酯二醇的分子量为530，两者物质的量比为1:1；所述四氢呋喃的加入体积（ml）为所述反应物质量（mg）的2倍；所述反应体系中聚乙二醇和聚己内酯二醇两者总量的质量比为1:1；
分子量为范围9000-36000，粒径范围为10-50 nm。
4.一种权利要求1所述的半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物在制备抗癌药物载体中的用途。
5.根据权利要求4的用途，其特征在于所述抗癌药物包括疏水性药物和亲水性药物，包括化疗药物、光敏剂、分子探针、免疫调节分子；所负载药物包含但不仅限于蛋白药物、多肽、小分子药物、柔红霉素、阿柔比星、伊达比星、戊柔比星、紫杉醇、米托蒽醌或其组合，光敏剂包含但不仅限于吲哚菁绿（ICG）或二氢卟吩（Ce6），免疫调节分子包含但不仅限于咪喹莫特（IMQ）、PD-1抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）；
所述疏水性药物为紫杉醇（PTX）、多西紫杉醇、阿霉素（DOX）、喜树碱、长春地辛、长春瑞宾长春碱类抗肿瘤药物或者其他疏水性药物或尼罗红荧光探针，但不局限于上述疏水性药物。
6.一种半流态局部药物缓释制剂组合物，其特征在于包含权利要求1所述的半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物与亲水性药物；所述半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物与亲水性药物的水溶液的质量比1:3混合制成。
7.根据权利要求6所述的半流态局部药物缓释制剂组合物，其特征在于所述的亲水性药物为盐酸阿霉素、盐酸吉西他滨、卡铂、盐酸阿糖胞苷、盐酸氮芥、盐酸米托蒽醌，但不局限于上述亲水性药物。
8.一种半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物增溶疏水性药物半流体局部药物缓释制剂，其特征在于该制剂是通过如下步骤的方法制备而得：
将权利要求1所述的半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物与与疏水性药物混合均匀，并并放置14-16小时；加热混合物温度至37℃，即制成一种装载疏水性药物的半流态局部药物缓释制剂。
9.一种半固态酸敏感性聚合物增溶疏水性探针尼罗红循环给药制剂，其特征在于该制剂是通过如下步骤的方法制备而得：
将权利要求1所述的半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物与疏水性药物混合均匀，并放置
14-16小时；制备得到的载疏水性药物的聚合物与水质量比1:50混合，振荡均匀后通过0.45 μm滤膜过滤后收集滤液，即制成一种酸敏感聚合物增溶疏水性药物的循环给药制剂。
半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物与制备方法及其用途
技术领域
背景技术
发明内容
本发明制备方法简单、快速、无需使用大量有机试剂。
Ⅱ
其中，m为1～30中的任意一个整数；n为1～25中的任意一个整数。
2）旋蒸除去反应体系中的四氢呋喃，产物再用四氢呋喃溶解，放入截留分子量为3500的透析袋透析，除去其中的四氢呋喃，透析液为去离子水，每4小时更换一次所述透析液，共透析48小时；
3）转蒸除去残留的四氢呋喃，真空干燥至恒重，即得最终目标共聚物Ⅰ；或上述步骤中将三（乙二醇）二乙烯基醚换成1,4-丁二醇二乙烯基醚得最终目标共聚物Ⅱ。
2）以牛血清白蛋白BSA为亲水性模型药物，BSA溶液浓度为 10 mg/mL, 加入50X亲水性药物至上述共聚物材料中涡旋振荡至聚合物溶解、混合均匀，即制成一种装载亲水性药物的药物缓释制剂。
具体实施方式
（1）聚乙二醇和聚己内酯二醇放入真空干燥箱中16小时干燥，备用。四氢呋喃经金属钠干燥。
37℃下pH7.4缓冲液中，δ = 4.6附近有氢核的化学位移峰，该谱线归属于共聚物中缩醛结构 的氢，且该缩醛结构在第七天仍保持稳定，没有降解。然而，将共聚物置于37℃下pH5.5缓冲液中时，共聚物在第一天就发生降解，在δ = 4.6附近谱线峰面积减小，第二天中的氢谱消失，在δ = 9.62出现 -CHO氢谱，且在第3天后都有明显的 -CHO氢谱。
这些现象说明该共聚物在pH7.4溶液中能保持稳定，有利于长循环，而在pH5时，该共聚物中的缩醛基团分解成羰基和羟基，结构被破坏，有利于药物的释放。
步骤（1）、（2）、（3）同实施例1；
（4）将上述共聚物与水分别配比为 1:0, 2:1, 1:1, 1:2, 1:4，混合均匀后用流变仪（AR-G2）检测聚合物本身及与水作用后粘度随温度变化情况，从而反映出聚合物本身的半固体性质。酸敏感聚合物本身的流动性如图4所示。流变检测结果如图5所示。两亲性聚合物的粘度与温度的改变密切相关。随着温度的升高，聚合物的粘度相应降低，当温度升高到50℃时，其粘度较小到20℃时初始粘度的20-30%。当温度升高到37℃时，所有的样品的粘度均有较大幅度的降低，均显示出半固体状态。
步骤（1）、（2）、（3）同实施例1；
（4）将3 mg 尼罗红加入到100 mg上述制备的共聚物材料中混合均匀，并放置过夜（14小时）。制备得到的载尼罗红聚合物与水质量比1:50混合，振荡均匀后通过0.45 μm滤膜过滤后收集滤液，即制成一种酸敏感聚合物增溶疏水性探针尼罗红的循环给药制剂。图6为PCL-PA-PEG共聚物对疏水性模型药物尼罗红的包载及增溶行为。可以看将疏水性探针尼罗红分散于水中，该混悬液迅速分离沉降，而包载尼罗红的酸敏感性聚合物能很好的分散于水中，形成均匀的混合液，并且静置7天都未发成分层和聚集。
步骤（1）、（2）、（3）同实施例1；
（4）称取一定质量的疏水性药物（以尼罗红为疏水性模型药物）加入质量1:1的上述共聚物材料中混合均匀，并放置过夜（14-16小时）。
步骤（1）、（2）、（3）同实施例1；
（4）牛血清白蛋白溶解于pH7.4 PBS中至浓度为60 mg/mL, 取25 μL BSA溶液与50 mg PA1 混合并用涡旋振荡器震荡至PA1 全部溶解。所制备样品为PA1 11。制备PA 12时加入50 μL PBS，制备PA1 14时加入100 μL PBS. 加入3 mL pH7.4 PBS 涡旋振荡均匀后，即制成一种装载亲水性药物牛血清白蛋白可注射聚合物纳米制剂。制备得到的样品分别在pH5 和pH7.4 缓冲液检测牛血清白蛋白的释放行为。如图8所示，该载蛋白纳米制剂在pH5的环境中释放速度明显高于在pH7.4中的释放速度；PA12在pH5.5释放液中1天后高达80%，而在pH7.4的释放液中仅为60%，也证实该胶束具有酸敏感释放性能。
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