1.发明领域

本发明涉及使用多巴胺重摄取抑制剂的方法和包含多巴胺重摄 取抑制剂的组合物，尤其是西布曲明的外消旋和光学纯的代谢产物。

2.发明背景

西布曲明，化学名[N-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基]-N，N- 二甲基胺，是一个神经元单胺重摄取抑制剂，其最初在U.S.专利 4,746,680号和4,806,570号中公开。西布曲明抑制去甲肾上腺素的重 摄取，并把5-羟色胺和多巴胺重摄取抑制到更小程度。参见例如 Buckett等，Prog.Neuro-psychopharm.& Biol.Psychiat.，12：575-584， (1988)；King等，J.Clin.Pharm.，26：607-611(1989)。

外消旋西布曲明作为盐酸盐单水合物以商品名MERIDIA销售， 并且适用于治疗肥胖症。Physician’s Desk Reference1494-1498(第53 版，1999)。例如，使用外消旋西布曲明治疗肥胖症在U.S.专利5,436,272 号中得以公开。

西布曲明得到广泛研究，并且据报道能用于治疗多种疾病。例 如，U.S.专利4,552,828号、4,746,680号、4,806,570号和4,929,629 号公开使用外消旋西布曲明治疗抑郁症的方法，且U.S.专利4,871,774 号和4,939,175号分别公开使用外消旋西布曲明治疗帕金森病和老年 性痴呆的方法。由PCT公布号WO 95/20949、WO 95/21615、WO 98/11884和WO 98/13033公开西布曲明的其它的用途。另外，已考 虑开发西布曲明的光学纯对映体。例如，PCT公布号WO 94/00047 和94/00114分别公开使用西布曲明的(+)-和(-)-对映体治疗抑郁症和 相关疾病的方法。

口服给药后，西布曲明迅速从胃肠道吸收并进行广泛的首过代 谢，得到如下显示的初步的代谢产物去甲基西布曲明和二去甲基西 布曲明。

据报道去甲基西布曲明和二去甲基西布曲明是体外比西布曲明 更有效的去甲肾上腺素和5-羟色胺(5-HT；血清素)重摄取抑制剂。 Stock，M.J.，Int’l J.Obesity，21(增刊1)：S25-S29(1997)。然而，另外据 报道西布曲明和它的代谢产物对广泛的神经递质受体具有可忽略的 亲和性，包括5-羟色胺能(5-HT1、5-HT1A、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2C) 受体、肾上腺素能受体、多巴胺能受体、毒蕈碱受体、组胺能受体 (histaminergic)、谷氨酸(glutamate)受体和苯并二氮杂受体。同上。

西布曲明具有多种副作用。参见例如，Physician’s Desk Reference 1494-1498(第53版，1999)。与已报道的西布曲明的效益和治疗不足 相联系，这个事实鼓励人们发现能够用于治疗或预防以下疾病的化 合物和组合物，例如包括(但不局限于)勃起功能障碍、情感障碍、体 重增加或肥胖症、脑功能疾病、疼痛、强迫观念与行为疾病、物质 滥用、慢性疾病、焦虑、饮食紊乱、偏头痛和失禁。尤其要求化合 物和组合物能够用于治疗和预防这样的疾病和症状而更少的引起与 西布曲明有关的副作用。

3.发明概述

本发明包括用于治疗和预防通过抑制哺乳动物包括人中的神经 元单胺摄取来改善的疾病的方法、药用组合物和剂型。这样的疾病 的实例包括(但不局限于)勃起功能障碍、情感障碍、体重增加或肥胖 症、脑功能疾病、疼痛、强迫观念与行为疾病、物质滥用、慢性疾 病、焦虑、饮食紊乱、偏头痛和失禁。本发明方法包括给予需要这 样治疗或预防的患者治疗或预防有效量的外消旋和光学纯的西布曲 明代谢产物、或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或包合物。

本发明也包括治疗或预防勃起功能障碍的方法，该方法包括辅 助给予需要这样治疗或预防的患者治疗或预防有效量的多巴胺重摄 取抑制剂和5-HT3拮抗剂。

本发明药用组合物包括治疗或预防有效量的神经元单胺重摄取 抑制剂。优选神经元单胺重摄取抑制剂包括(但不局限于)阿扑吗啡、 外消旋和光学纯的西布曲明代谢产物和它们的药学上可接受的盐、 溶剂合物和包合物。本发明的药用组合物可另外包括其它的药物物 质，包括(但不局限于)5-HT3拮抗剂。

本发明包括作为有效的多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取 抑制剂的外消旋和光学纯的西布曲明代谢产物的用途。外消旋和光 学纯的西布曲明代谢产物包括(但不局限于)(+)-去甲基西布曲明、(-)- 去甲基西布曲明、(±)-去甲基西布曲明、(+)-二去甲基西布曲明、(-)- 二去甲基西布曲明和(±)-二去甲基西布曲明。

4.发明详述

本发明涉及抑制神经元单胺(例如多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上 腺素)重摄取的方法和组合物。本发明由此提供治疗或预防通过抑制 神经元单胺重摄取来改善的疾病的方法，该方法包括给予需要这样 治疗或预防的患者治疗或预防有效量的神经元单胺重摄取抑制剂。 优选神经元单胺重摄取抑制剂为外消旋和光学纯的西布曲明代谢产 物和它们的药学上可接受的盐、溶剂合物和包合物。

如在此使用的术语“通过抑制神经元单胺重摄取来改善的疾病” 意指缓解与异常神经元单胺水平有关的疾病症状。通过抑制神经元 单胺重摄取来改善的疾病包括(但不局限于)勃起功能障碍、情感障 碍、体重增加或肥胖症、脑功能疾病、疼痛、强迫观念与行为疾病、 物质滥用、慢性疾病、焦虑、饮食紊乱、偏头痛和失禁。

本发明第一个实施方案包括治疗或预防勃起功能障碍的方法， 该方法包括辅助给予需要这样治疗或预防的患者治疗或预防有效量 的多巴胺重摄取抑制剂和5-HT3拮抗剂。优选多巴胺重摄取抑制剂包 括(但不局限于)阿扑吗啡、西布曲明、外消旋和光学纯的西布曲明代 谢产物、和它们的药学上可接受的盐、溶剂合物和包合物。特别优 选的多巴胺重摄取抑制剂为外消旋和光学纯的西布曲明代谢产物。 优选5-HT3拮抗剂为镇吐药。适宜的5-HT3拮抗剂的实例包括(但不 局限于)格拉司琼(KYTRIL)、甲氧氯普胺(REGLAN)、昂丹司琼 (ZOFRAN)、伦扎必利、扎考必利、托烷司琼、和它们的光学纯立 体异构体、活性代谢产物和药学上可接受的盐、包合物和溶剂合物。

在该实施方案的优选方法中，经皮或粘膜(例如，鼻、舌下或颊) 给予多巴胺重摄取抑制剂。在该实施方案的更优选方法中，经皮或 粘膜给予多巴胺重摄取抑制剂和5-HT3拮抗剂两者。

本发明第二个实施方案包括治疗或预防勃起功能障碍的方法， 该方法包括给予需要这样治疗或预防的患者治疗或预防有效量的外 消旋和光学纯的西布曲明代谢产物、或它们的药学上可接受的盐、 溶剂合物或包合物。在该实施方案的优选方法中，经皮或粘膜给予 外消旋和光学纯的西布曲明代谢产物、或它们的药学上可接受的盐、 溶剂合物或包合物。

本发明第三个实施方案包括治疗或预防情感障碍的方法，该方 法包括给予需要这样治疗或预防的患者治疗或预防有效量的外消旋 和光学纯的西布曲明代谢产物、或它们的药学上可接受的盐、溶剂 合物或包合物。情感障碍包括(但不局限于)抑郁症(例如忧郁症)、注 意力不集中障碍(包括带有过度反应性的注意力不集中障碍和注意力 不集中障碍/过度反应性疾病)、双相性情感障碍和躁狂病、精神恶劣 性障碍和循环情感性障碍。如在此使用的术语“注意力不集中障碍 (ADD)”、“带有过度反应性的注意力不集中障碍(ADDH)”和“注 意力不集中障碍/过度反应性疾病(AD/HD)”以与它们在本领域可接 受的含义一致的意义使用。参见例如精神病诊断和统计手册，第4 版，美国精神病学学会，1997(DSM-IVTM)和精神病诊断和统计手册， 第3版，美国精神病学学会，(1981)(DSM-IIITM)。

该实施方案的优选方法是治疗或预防注意力不集中障碍的方 法，该方法包括给予需要这样治疗或预防的患者治疗或预防有效量 的外消旋和光学纯的西布曲明代谢产物、或它们的药学上可接受的 盐、溶剂合物或包合物。在治疗或预防注意力不集中障碍中，外消 旋或光学纯的西布曲明代谢产物为光学纯的西布曲明代谢产物，且 更优选为(-)-去甲基西布曲明或(-)-二去甲基西布曲明。

该实施方案的另一个优选方法是治疗或预防抑郁症的方法，该 方法包括给予需要这样治疗或预防的患者治疗或预防有效量的外消 旋和光学纯的西布曲明代谢产物、或它们的药学上可接受的盐、溶 剂合物或包合物。如在此使用的术语“治疗或预防抑郁症”意指缓 解或预防抑郁症状，其症状包括(但不局限于)情绪上的变化、内心悲 哀的感觉、失望、意识迟缓、注意力丧失、悲观焦虑、激动和自我 反对。该方法也能缓解或预防物理变化，并且物理变化包括(但不局 限于)失眠、厌食、精力和性欲降低及异常的激素昼夜节律。

本发明第四个实施方案包括治疗或预防体重增加或肥胖症的方 法，该方法包括给予需要这样治疗或预防的患者治疗或预防有效量 的外消旋和光学纯的西布曲明代谢产物、或它们的药学上可接受的 盐、溶剂合物或包合物。如在此使用的术语“治疗或预防体重增加 或肥胖症”意指减少体重，缓解超重，缓解增加的体重，或缓解肥 胖症，并防止增加体重，所有这些通常是由于不必要的食物消耗引 起的。

本发明第五个实施方案包括治疗或预防脑功能疾病的方法，该 方法包括给予需要这样治疗或预防的患者治疗或预防有效量的外消 旋或光学纯的西布曲明代谢产物、或它们的药学上可接受的盐、溶 剂合物或包合物。脑功能疾病包括(但不局限于)老年性痴呆、阿尔滋 海默氏型痴呆、记忆丧失、健忘症/健忘综合征、意识紊乱、昏迷、 注意力低下、言语障碍、帕金森氏病、伦诺克斯氏综合征、孤独症、 癫痫、运动机能亢进综合征和精神分裂症。脑功能疾病能够由以下 因素诱导，包括(但不局限于)脑血管疾病例如脑梗塞、脑溢血、脑动 脉硬化、脑血管栓塞和头部损伤和具有选自意识紊乱、老年性痴呆、 昏迷、注意力低下和言语障碍的症状的疾病。如在此使用的术语“治 疗或预防脑功能疾病”意指缓解或预防一种或多种与脑功能疾病有 关的症状。

本发明第六个实施方案包括治疗或预防包括慢性疼痛在内的疼 痛的方法，该方法包括给予需要这样治疗或预防的患者治疗或预防 有效量的外消旋或光学纯的西布曲明代谢产物、或它们的药学上可 接受的盐、溶剂合物或包合物。

本发明第七个实施方案包括治疗或预防强迫观念与行为疾病的 方法，该方法包括给予需要这样治疗或预防的患者治疗或预防有效 量的外消旋或光学纯的西布曲明代谢产物、或它们的药学上可接受 的盐、溶剂合物或包合物。

本发明第八个实施方案包括治疗或预防物质滥用的方法，该方 法包括给予需要这样治疗或预防的患者治疗或预防有效量的外消旋 或光学纯的西布曲明代谢产物、或它们的药学上可接受的盐、溶剂 合物或包合物。如在此使用的术语“物质滥用”包括对药物或酒精 的滥用和物理和/或生理成瘾。术语“物质滥用”另外包括其在本领 域可接受的含义。参见例如DSM-IVTM和DSM-IIITM。

由该实施方案包括的优选方法为治疗或预防可卡因和/或海洛因 滥用的方法。

本发明第九个实施方案包括治疗或预防尼古丁成瘾的方法，该 方法包括给予需要这样治疗或预防的患者治疗或预防有效量的外消 旋或光学纯的西布曲明代谢产物、或它们的药学上可接受的盐、溶 剂合物或包合物。尼古丁成瘾包括所有已知形式的尼古丁成瘾，例 如吸烟、吸雪茄和/或烟斗，和咀嚼烟草成瘾。

本发明第十个实施方案包括诱导停止吸烟的方法，该方法包括 给予吸食烟草的患者治疗有效量的外消旋或光学纯的西布曲明代谢 产物、或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或包合物。

在该实施方案包括的优选方法中，经口服、粘膜或经皮给予外 消旋或光学纯的西布曲明代谢产物、或它们的药学上可接受的盐、 溶剂合物或包合物。在更优选方法中，经皮给予外消旋或光学纯的 西布曲明代谢产物、或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或包合 物。

由该实施方案包括的另一个优选方法为诱导停止吸烟的方法， 该方法包括辅助给予吸食烟草的患者治疗有效量的外消旋或光学纯 的西布曲明代谢产物、或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或包 合物和尼古丁。优选经口服、粘膜或经皮给予尼古丁和/或外消旋或 光学纯的西布曲明代谢产物、或它们的药学上可接受的盐、溶剂合 物或包合物。更优选经皮给予尼古丁和/或外消旋或光学纯的西布曲 明代谢产物、或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或包合物。

由该实施方案包括的另一个方法为治疗或预防与停止吸烟有关 的体重增加的方法，该方法包括给予需要这样治疗或预防的患者治 疗或预防有效量的外消旋或光学纯的西布曲明代谢产物、或它们的 药学上可接受的盐、溶剂合物或包合物。

本发明第十一个实施方案包括治疗或预防选自发作性睡眠、慢 性疲劳综合征、季节性情感障碍、纤维性肌痛和经前期综合征(或经 前期焦虑疾病)的慢性疾病的方法。该方法包括给予需要这样治疗或 预防的患者治疗或预防有效量的外消旋或光学纯的西布曲明代谢产 物、或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或包合物。

该实施方案的优选方法为治疗或预防经前期综合征、发作性睡 眠和慢性疲劳的方法。

本发明第十二个实施方案包括治疗或预防焦虑的方法，该方法 包括给予需要这样治疗或预防的患者治疗或预防有效量的外消旋或 光学纯的西布曲明代谢产物、或它们的药学上可接受的盐、溶剂合 物或包合物。

本发明第十三个实施方案包括治疗或预防饮食紊乱的方法，该 方法包括给予需要这样治疗或预防的患者治疗或预防有效量的外消 旋或光学纯的西布曲明代谢产物、或它们的药学上可接受的盐、溶 剂合物或包合物。

本发明第十四个实施方案包括治疗或预防头痛或偏头痛的方 法，该方法包括给予需要这样治疗或预防的患者治疗或预防有效量 的外消旋或光学纯的西布曲明代谢产物、或它们的药学上可接受的 盐、溶剂合物或包合物。

如在此使用的术语“强迫观念与行为疾病”、“经前期综合征”、 “焦虑”、“饮食紊乱”和“偏头痛”以与它们在本领域中可接受 含义相符的意义使用。参见例如DSM-IVTM和DSM-IIITM。当与这些 疾病的含义有关的意义使用时，术语“治疗或预防的方法”意指改 善、预防或缓解与这些疾病有关的症状和/或影响。

本发明第十五个实施方案包括治疗或预防失禁的方法，该方法 包括给予需要这样治疗或预防的患者治疗或预防有效量的外消旋或 光学纯的西布曲明代谢产物、或它们的药学上可接受的盐、溶剂合 物或包合物。外消旋或光学纯的西布曲明代谢产物可特别用于治疗 大便失禁、压迫性尿失禁(“SUI”)、尿排泄失禁、尿急迫性失禁、 反射失禁、被动性失禁和溢流性尿失禁。

如在此使用的术语“治疗或预防尿失禁”意指治疗、预防或缓 解失禁症状包括粪便或尿的不随意排泄，和粪便或尿的滴流或泄露， 其可由一种或多种以下原因引起，原因包括(但不局限于)病理学改变 括约肌控制、认知功能丧失、膀胱过度膨胀、过度反射和/或不随意 尿道松弛、与膀胱或神经异常有关的肌肉萎缩。

由该实施方案包括的优选方法为治疗或预防压迫性尿失禁的方 法。在该实施方案包括的另外的优选方法中，患者是年龄超过50岁 的老年人或年龄小于13岁的儿童。

本发明第十六个实施方案包括含有外消旋或光学纯的西布曲明 代谢产物、或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或包合物的药用 组合物和剂型。这些药用组合物和剂型特别用于以上描述的方法。 例如，本发明剂型适宜于口服、粘膜(例如，鼻、舌下、颊、直肠和 阴道)、非肠道(例如，静脉和肌内)、经皮或皮下给药。本发明的优 选剂型适宜于口服、粘膜或经皮给药。

优选外消旋和光学纯的西布曲明代谢产物包括(但不局限于)(+)- 去甲基西布曲明、(-)-去甲基西布曲明、(±)-去甲基西布曲明、(+)-二 去甲基西布曲明、(-)-二去甲基西布曲明和(±)-二去甲基西布曲明。

西布曲明的光学纯代谢产物为最优选。如在此使用的术语“光 学纯”意指组合物包含基于活性成分总重量的，大于大约90％的所 需立体异构体(重量)，优选大于大约95％的所需立体异构体(重量)， 且更优选大于大约99％的所需立体异构体(重量)。例如，光学纯(+)- 去甲基西布曲明基本上不含有(-)-去甲基西布曲明。如在此使用的术 语“基本上不含有”意指组合物含有少于大约10％(重量)，优选少于 大约5％(重量)，且更优选少于大约1％(重量)的化合物。

人们期待着外消旋和光学纯的西布曲明代谢产物的药学上可接 受的盐、溶剂合物和包合物将用于本发明的方法、药用组合物和剂 型。如在此使用的术语“药学上可接受的盐”指的是从药学上可接 受的非毒性的无机酸或有机酸制备的盐。无机酸包括(但不局限于)盐 酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸和磷酸。有机酸包括(但不局限于) 脂肪酸、芳香酸、羧酸和磺酸有机酸，包括(但不局限于)甲酸、乙酸、 丙酸、琥珀酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、富马酸、葡糖酸、羟 乙磺酸、乳酸、苹果酸、半乳糖二酸、酒石酸、对甲苯磺酸、乙醇 酸、葡糖醛酸、马来酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、 水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸、 硬脂酸、磺胺酸、藻酸和半乳糖醛酸。特别优选酸为氢溴酸、盐酸、 磷酸和硫酸，且最特别优选为盐酸。

在本发明的每一个方法中，西布曲明代谢产物或它们的药学上 可接受的盐、溶剂合物或包合物能与一种或多种另外的药理活性化 合物辅助给药，即西布曲明代谢产物和至少一种另外的药理活性化 合物作为一种组合经任何适宜的途径(例如口服、经皮或粘膜)同时但 分开、或连续给药。另外，本发明优选的药用组合物和剂型可包含 药学上可接受的赋形剂和/或至少一种另外的药理活性化合物。

能够用于本发明的方法和组合物的另外的药理活性化合物包括 (但不局限于)作用于中枢神经系统(“CNS”)的药物，例如(但不局限 于)：5-HT(例如5-HT3和5-HT1A)激动剂和拮抗剂、选择性5-羟色胺 重摄取抑制剂(“SSRIs”)、催眠药和镇静药、用于治疗精神病的药 物包括抗精神病药和精神安定药、抗焦虑药、抗抑郁药和情绪稳定 药、CNS兴奋剂例如安非它明、多巴胺受体激动剂、锑剂、抗恐慌 药、心血管药物(例如β阻断剂和血管紧张素转化酶抑制剂)、抗病毒 药、抗生素、抗真菌药和抗肿瘤药。

作用于CNS的更特异性药物包括(但不局限于)SSRIs、苯开二氮 杂类化合物、三环类抗抑郁药、抗精神病药、抗焦虑药、β-肾上 腺素能拮抗剂、5-HT1A受体拮抗剂和5-HT3受体激动剂。作用于CNS 的甚至更特异性药物包括(但不局限于)劳拉西泮、托莫西汀、奥氮平、 瑞帕利酮、丁螺环酮、羟嗪和地西泮。

选择性5-羟色胺重摄取抑制剂为抑制中枢神经系统摄取5-羟色 胺而对其它神经学活性受体具有减少或有限的亲和性的化合物。 SSRIs的实例包括(但不局限于)西酞普兰(CELEXA)、氟西汀 (PROZAC)、氟伏沙明(LUVOX)、帕罗西汀(PAXIL)、舍曲林 (ZOLOFT)、文拉法新(EFFEXOR)和它们的光学纯的立体异构体、 活性代谢产物和药学上可接受的盐、溶剂合物和包合物。

能够用于本发明方法和组合物的苯并二氮杂类化合物包括(但 不局限于)在Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，362-373(第9版McGraw-Hill，1996)中描述的那些化合 物。特殊苯并二氮杂类的实例包括(但不局限于)阿普唑仑、溴替唑 仑、氯氮卓、氯巴占、氯硝西泮、二钾氯氮卓、地莫西泮、地西泮、 艾司唑仑、氟马西尼、氟西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、 硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西泮、三 唑仑、它们的药理活性代谢产物和立体异构体、和它们的药学上可 接受的盐、溶剂合物、包合物。如下提供这些化合物中一些物质的 商品名。

阿普唑仑，其化学命名为8-氯-1-甲基-6-苯基-4H-s-三唑并[4，3- α][1，4]苯并二氮杂，用商品名XANAX销售。XANAX适用于控 制焦虑症(与泛化性焦虑症的DSM-IIITM诊断最相关的症状)或短暂期 间缓解焦虑症状。Physician’s Desk Reference2516-2521(第53版， 1999)。

氯二氮盐酸盐，其化学命名为7-氯-2-(甲基氨基)-5-苯基-3H-1，4- 苯并二氮杂4-氧化物盐酸盐，以商品名LIBRIUM销售。LIBRIUM 适用于控制焦虑症或短暂期间缓解焦虑症状、急性酒精中毒戒断症 状、术前惧怕和焦虑。Physician’s Desk Reference1369-1370(第53 版，1999)。

氯硝西泮，其化学命名为5-(2-氯苯基)-1，3-二氢-7-硝基-2H-1，4- 苯并二氮杂-2-酮，以商品名KLONOPIN销售。KLONOPIN单独 用于或作为辅助药物用于治疗伦诺克斯氏综合征(小发作癫痫变种)、 运动不能的和肌痉挛癫痫发作。如在DSM-IVTM中定义的那样， KLONOPIN也适用于治疗具有或不具有广场恐慌的恐慌症。 Physician’s Desk Reference2688-2691(第53版，1999)。

氯氮卓的二钾盐，其化学命名为7-氯-2，3-二氢-2，2-二羟基-5-苯 基-1H-1，4-苯并二氮杂-3-羧酸二钾盐，以商品名TRANXENE销 售。TRANXENE适用于控制焦虑症或在控制不完全性癫痫发作中作 为辅助疗法用于短暂期间缓解焦虑症状，且用于急性酒精中毒戒断 症状的缓解。Physician’s Desk Reference475-476(第53版，1999)。

地西泮，其化学命名为7-氯-1，3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并 二氮杂-2-酮，以商品名VALIUM销售。VALIUM适用于控制焦 虑症或短暂期间缓解焦虑症状。Physician’s Desk Reference2735- 2736(第53版，1999)。

艾司唑仑，其化学命名为8-氯-6-苯基-4H-s-三唑并[4，3-α][1，4] 苯并二氮杂，以商品名PROSOMTM销售。PROSOMTM适用于短暂 期间控制特征在于进入睡眠困难、频繁夜间惊醒和/或早晨惊醒的失 眠。Physician’s Desk Reference473-475(第53版，1999)。

氟马西尼，其化学命名为8-氟-5，6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑 并[1，5-a](1，4)苯并二氮杂-3-羧酸乙酯，以商品名ROMAZICON销 售。ROMAZICON适用于苯并二氮杂类的完全或不完全的镇静作 用的逆转以免于已诱导全身麻醉和/或用苯并二氮杂类维持的麻 醉，其中已用苯并二氮杂类产生镇静作用用于诊断和治疗的过程， 且用于控制苯并二氮杂类剂量过多。Physician’s Desk Reference 2701-2704(第53版，1999)。

氟西泮盐酸盐，其化学命名为7-氯-1-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(邻 氟苯基)-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮二盐酸盐，以商品名 DALMANE销售。DALMANE是用于治疗特征在于进入睡眠困难、 频繁夜间惊醒和/或早晨惊醒的失眠的催眠药。Physician’s Desk Reference2520(第52版，1998)。

劳拉西泮，其化学命名为7-氯-5-(邻氯苯基)-1，3-二氢-3-羟基-2H- 1，4-苯并二氮杂-2-酮，以商品名ATIVAN销售。ATIVAN适用于 控制焦虑疾病或短暂期间缓解焦虑症状或与抑郁症状有关的焦虑。 Physician’s Desk Reference3267-3272(第53版，1999)。

咪达唑仑盐酸盐，其化学命名为8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪 唑并[1，5-a](1，4)苯并二氮杂盐酸盐，以商品名VERSED销售。 VERSED适用于术前镇静/焦虑/健忘和全身麻醉。Physician’s Desk Reference2720-2726(第53版，1999)。

奥沙西泮，其化学命名为7-氯-1，3-二氢-3-羟基-5-苯基-2H-1，4-苯 并二氮杂-2-酮，用商品名SERAX销售。SERAX适用于控制焦虑 症或短暂期间缓解焦虑症状。Physician’s Desk Reference3383- 3384(第53版，1999)。

夸西泮，其化学命名为7-氯-5-(邻-氟-苯基)-1，3-二氢-1-(2，2，2-三 氟乙基)2H-1，4-苯并二氮杂-2-硫酮，用商品名DORAL销售。 DORAL适用于治疗特征在于进入睡眠困难、频繁夜间惊醒和/或早 晨惊醒的失眠。Physician’s Desk Reference2958(第52版，1998)。

替马西泮，其化学命名为7-氯-1，3-二氢-3-羟基-1-甲基-5-苯基- 2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮，用商品名RESTORIL销售。RESTORIL 适用于失眠的短期内治疗。Physician’s Desk Reference2075-2078(第 53版，1999)。

三唑仑，其化学命名为8-氯-6-(邻氯苯基)-1-甲基-4H-s-三唑并 [4，3-α][1，4]苯并二氮杂，用商品名HALCION销售。HALCION 适用于失眠的短期内治疗。Physician’s Desk Reference2490-2493(第 53版，1999)。

尽管在此公开优选的组合，临床医师、医师或精神病学家将意 识到以上化合物的任何一种能够用于与外消旋和光学纯的西布曲明 代谢产物、和它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或包合物组合， 用于治疗或预防所给出的疾病。

使用与苯并二氮杂例如以上列出的那些化合物组合的外消旋 和光学纯的西布曲明代谢产物、和它们的药学上可接受的盐、溶剂 合物或包合物能够治疗或预防的疾病包括(但不局限于)情感障碍(例 如抑郁)、焦虑、饮食紊乱和脑功能疾病例如在此描述的那些疾病。

本发明另外包括使用与抗精神病药组合的外消旋或光学纯的西 布曲明代谢产物、和它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或包合物 的方法和包含与抗精神病药组合的外消旋或光学纯的西布曲明代谢 产物、和它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或包合物的药用组合 物。抗精神病药主要用于控制患有精神病或其它的以激动和损害推 理为标志的严重精神病学的疾病的患者。这些药物具有其它的临床 可能使用的性质，包括镇吐和抗组胺作用和增强镇痛、镇静和麻醉 的能力。特别抗精神病药为三环类抗精神病药，在它们当中存在三 种亚型：吩噻嗪类、噻吨类和其它的杂环化合物，所有的化合物能 够用于本发明的方法和组合物中。参见例如，Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，404(第9版McGraw-Hill， 1996)。

特别三环类抗精神病化合物包括(但不局限于)氯丙嗪、美索达 嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静、三氟拉嗪、氯普噻 吨、替沃噻吨、氯氮平、氟哌啶醇、洛沙平、吗吲酮、匹莫齐特、 瑞哌利酮、地昔帕明、它们的药理活性代谢产物和立体异构体、和 它们的药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物。在此提供这些化合 物中一些物质的商品名。

氯丙嗪，其化学命名为10-(3-二甲基氨基丙基)-2-氯吩噻嗪，用 商品名THORAZINE销售。THORAZINE特别适用于控制精神病的 临床表现。Physician’s Desk Reference3101-3104(第53版，1999)。

硫利达嗪苯磺酸盐(besylate salt)，其化学命名为10-[2(1-甲基-2- 哌啶基)乙基]-2-甲基-亚硫酰基)-吩噻嗪，用商品名SERENTIL销售。 SERENTIL适用于治疗精神分裂症、智力缺陷中的行为问题和慢性 脑综合征、酒精中毒和精神神经机能症状。Physician’s Desk Reference 764-766(第53版，1999)。

奋乃静，其化学命名为4-[3-(2-氯吩噻嗪-10-基)丙基-1-哌嗪乙 醇，用商品名TRILAFON销售。TRILAFON适用于控制精神病的 现象和用于控制成人中严重恶心和呕吐。Physician’s Desk Reference 2886-2888(第53版，1999)。

三氟拉嗪，其化学命名为10-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-丙基]-2-(三氟 甲基)-10H-吩噻嗪，用商品名STELAZINE销售。STELAZINE适用 于控制精神病症状且用于短期内治疗泛化性非精神病性焦虑。 Physician’s Desk Reference3092-3094(第53版，1999)。

替沃噻吨，其化学命名为N，N-二甲基-9-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-亚 丙基]噻吨-2-磺酰胺，用商品名NAVANE销售。NAVANE适用于 控制精神病。Physician’s Desk Reference2396-2399(第53版，1999)。

氯氮平，其化学命名为8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)5H-二苯并 [b，e][1，4]二氮杂，用商品名CLOZARIL销售。CLOZARIL适用于 控制对标准抗精神药物治疗不能充分应答的严重疾病的精神分裂症 患者。Physician’s Desk Reference2004-2009(第53版，1999)。

氟哌啶醇，其化学命名为4-[4-(对氯苯基)-4-羟基-哌啶基-4’-氟丁 酰苯，用商品名HALDOL销售。HALDOL适用于控制需要延长非 肠道抗精神病治疗(例如，患有慢性精神分裂症的患者)的患者。 Physician’s Desk Reference2190-2192(第53版，1999)。

洛沙平，其化学命名为2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)二苯并[b，f]1-4] 氧氮杂，用商品名LOXITANE销售。LOXITANE适用于控制精 神病症状。Physician’s Desk Reference3224-3225(第53版，1999)。

吗吲酮，其化学命名为3-乙基-6，7-二氢-2-甲基-5-(吗啉代甲基) 吲哚-4(5H)-酮盐酸盐，用商品名MOBAN销售。MOBAN适用于控 制精神病的症状。Physician’s Desk Reference978-979(第53版， 1999)。

匹莫齐特，其化学命名为1-[1-[4，4-双(4-氟苯基)丁基]4-哌啶基]- 1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，用商品名ORAP销售。ORAP适用于 抑制对标准治疗不能满意应答的患有图雷特氏病患者的运动和声音 抽搐(phonic tics)。Physician’s Desk Reference1054-1056(第53版， 1999)。

瑞哌利酮，其化学命名为3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，用商 品名RISPERDAL销售。RISPERDAL适用于控制精神病的症状。 Physician’s Desk Reference1432-1436(第53版，1999)。

地昔帕明盐酸盐，其化学命名为5H-二苯并[bf]二氮杂-5-丙胺- 10，11-二氢-N-甲基-一盐酸盐，用商品名NORPRAMIN销售。 NORPRAMIN适用于治疗抑郁症。Physician’s Desk Reference1332- 1334(第53版，1999)。

使用与抗精神病化合物且特别是三环类抗精神病化合物组合 的，外消旋和光学纯的西布曲明代谢产物、和它们的药学上可接受 的盐、溶剂合物或包合物能够治疗或预防的疾病包括(但不局限于)情 感障碍(例如抑郁)、焦虑、饮食紊乱和脑功能疾病(例如精神分裂症) 例如在此描述的那些疾病。

本发明另外包括使用与5-HT1A受体拮抗剂和/或β-肾上腺素能拮 抗剂组合的外消旋或光学纯的西布曲明代谢产物、和它们的药学上 可接受的盐、溶剂合物或包合物的药用组合物的方法。能够在本发 明方法和组合物中使用的5-HT1A受体拮抗剂和β-肾上腺素能拮抗剂 包括(但不局限于)：阿普洛尔、WAY 100135、螺哌隆、吲哚洛尔、 (S)-UH-301、喷布洛尔、普萘洛尔、特他洛尔；在U.S.专利5,552,429 号中公开的式I化合物，其通过引用结合到本文中；它们的药理活性 代谢产物和立体异构体、和它们的药学上可接受的盐、溶剂合物、 包合物。

阿普洛尔，其化学命名为1-(1-甲基乙基)氨基-3-[2-(2-丙烯基)苯 氧基]-2-丙醇，由U.S.专利3,466,325号描述，其通过引用结合到本 文中。

WAY 100135，其化学命名为N-(叔丁基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌 嗪-1-基]-2-苯基丙酰胺，由U.S.专利4,988,814号描述，其通过引用 结合到本文中。也参见，Cliffe等，J.Med.Chem.36：1509-1510(1993)。

螺哌隆，其化学命名为8-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-1-苯基-1，3，8- 三氮杂螺[4，5]癸-4-酮)，由U.S.专利3,155,669号和3，155,670号描述， 两者通过引用结合到本文中。也参见，Middlmiss等，Neurosci.and Biobehav.Rev.，16：75-82(1992)。

吲哚洛尔，其化学命名为4-(2-羟基-3-异丙基氨基丙氧基)-吲哚， 由U.S.专利3,471,515号描述，其通过引用结合到本文中。也参见， Dreshfield等，Neurochem.Res.，21(5)：557-562(1996)。

(S)-UH-301，其化学命名为(S)-5-氟-8-羟基-2-二丙基氨基-1，2，3，4- 四氢化萘)，对药理学家和药物化学家是熟知的。参见例如，Hillyer 等，J.Med.Chem.33：1541-44(1990)和Moreau等，Brain Res.Bull.， 29：901-04(1992)。

喷布洛尔，其化学命名为(1-(叔丁基氨基)-2-羟基-3-(2-环戊基-苯 氧基)丙烷)，用商品名LEVATOL销售。LEVATOL适用于治疗轻 度至中度动脉高血压。Physician’s Desk Reference2908-2910(第53 版，1999)。

普萘洛尔盐酸盐，其化学命名为1-异丙基氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙 醇盐酸盐，用商品名INDERAL销售。INDERAL适用于控制高血 压。Physician’s Desk Reference3307-3309(第53版，1999)。

特他洛尔，其化学命名为8-(3-叔丁基氨基-2-羟基丙氧基)-二氢 苯并噻喃，由U.S.专利3,960,891号描述，其通过引用结合到本文中。

使用与5-HT1A受体拮抗剂组合的外消旋或光学纯的西布曲明代 谢产物、和它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或包合物能够治疗 或预防的疾病包括(但不局限于)抑郁、强迫观念与行为疾病、饮食紊 乱、高血压、偏头痛、特发性震颤、肥大主动脉狭窄和嗜铬细胞瘤。 能够治疗或预防的特殊疾病是创伤后抑郁症。

使用与β-肾上腺素能拮抗剂组合的外消旋或光学纯的西布曲明 代谢产物、或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或包合物能够治 疗或预防的疾病包括(但不局限于)心肌梗塞后抑郁。特别的β-肾上 腺素能拮抗剂包括(但不局限于)S(-)-吲哚洛尔、喷布洛尔和普萘洛 尔。

本发明另外包括使用与非苯并二氮杂类或非三环类药物组合 的外消旋或光学纯的西布曲明代谢产物、或它们的药学上可接受的 盐、溶剂合物或包合物的方法和包含它们的药用组合物。这样的另 外的药理活性化合物的实例包括(但局限于)奥氮平、丁螺环酮、羟嗪、 托莫西汀、它们的药理活性代谢产物和立体异构体、和它们的药学 上可接受的盐、溶剂合物、包合物。

奥氮平，其化学命名为2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并 [2，3-b][1，5]苯并二氮杂，用商品名ZYPREXA销售。ZYPREXA 适用于控制精神病的症状。Physician’s Desk Reference1641-1645(第 53版，1999)。

丁螺环酮盐酸盐，其化学命名为8-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁 基]-8-氮杂螺-[4.5]癸-7，9-二酮一盐酸盐，用商品名BUSPAR销售。 BUSPAR适用于控制焦虑症或短期内缓解焦虑症状。Physician’s Desk Reference823-825(第53版，1999)。

羟嗪盐酸盐，其化学命名为1-(对氯二苯甲基)-4[2-(2-羟基乙氧 基)-乙基]哌嗪二盐酸盐，用商品名ATARAX销售。ATARAX适用 于焦虑症状缓解和与精神神经机能病有关的紧张且在其中焦虑为临 床表现的器质性疾病状态中作为辅助药。Physician’s Desk Reference 2367-2368(第53版，1999)。

使用与选自劳拉西泮、托莫西汀、奥氮平、瑞帕利酮、丁螺环 酮、羟嗪、地西泮的化合物组合的，外消旋或光学纯的西布曲明代 谢产物、或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或包合物能够治疗 或预防的疾病包括(但不局限于)焦虑、抑郁、高血压和注意力不集中 障碍。

外消旋和光学纯的西布曲明代谢产物、和它们的药学上可接受 的盐、溶剂合物和包合物与一种或多种以上描述的药理活性化合物 的所有的组合可以是有用的和有价值的，一些组合是特别优选的。 优选组合的实例包括那些其中外消旋或光学纯的西布曲明代谢产 物、或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或包合物与如下化合物 中的一种的组合：

阿普唑仑          夸西泮            阿普洛尔

溴替唑仑          替马西泮          WAY 100135

氯氮卓            三唑仑            螺哌隆

氯巴占            氯丙嗪            S(-)-吲哚洛尔

氯硝西泮          美索达嗪          R(+)-吲哚洛尔

二钾氯氮卓        硫利达嗪          外消旋吲哚洛尔

地莫西泮          醋奋乃静          (S)-UH-301

地西泮            氟奋乃静          喷布洛尔

艾司唑仑          奋乃静            普萘洛尔

氟马西尼          三氟拉嗪          特他洛尔

氟西泮            氯普噻吨          地昔帕明

哈拉西泮          替沃噻吨          可乐定

劳拉西泮          氯氮平            奥氮平

咪达唑仑         氟哌啶醇            利他林

硝西泮           洛沙平              丁螺环酮

去甲西泮         吗吲酮              羟嗪；和

奥沙西泮         匹莫齐特            托莫西汀。

普拉西泮         瑞哌利酮

4.1西布曲明代谢产物的合成

通过本领域一般技术人员已知的方法，能够制备外消旋西布曲 明、去甲基西布曲明和二去甲基西布曲明。参见例如，U.S.专利 4,806,570号，其通过引用结合到本文中；J.Med.Chem.，2540(1993)(甲 苯磺酰化和叠氮物替代)；Butler，D.，J.Org.Chem.，36：1308(1971)(环 烷基化在DMSO中)；TEtrahedron Lett.，155-58(1980)(在苯中格利雅 加成到腈)；Tetrahedron Lett.，857(1997)(OH至叠氮物)；和Jeffery，J.E. 等，J.Chem.Soc.Perkin.Trans 1，2583(1996)。在实施例1中提供如下 制备外消旋西布曲明的优选方法。

如所述化合物的光学纯形式能够的那样，外消旋西布曲明、去 甲基西布曲明和二去甲基西布曲明能够相互制备。在实施例2、3和 8中提供如下的相互制备化合物的优选方法。使用本领域熟知的技 术，能够制备西布曲明和它的代谢产物的光学纯对映体。优选方法 为通过用光学活性拆分试剂把形成的非对映体盐分级结晶来拆分。 参见例如，J.Jacques，A.Collet和S.H.Wilen，“对映体，外消旋物和 拆分”(Wiley-Interscience，纽约，1981)；S.H.Wilen，A.Collet和J. Jacques，Tetrahedron.2725(1977)；E.L.Eliel碳化合物的立体化学 (McGraw-Hill，NY，1962)；和S.H.Wilen拆分试剂和光学拆分表 268(E.L.Eliel编辑，Notre Dame大学出版社，Notre Dame，IN，1972)。

由于西布曲明、去甲基西布曲明和二去甲基西布曲明是碱性胺， 通过加入光学纯手性酸拆分试剂，易于形成其适宜于经分级结晶分 离的这些化合物的非对映体盐。适宜的拆分试剂包括(但不局限于)光 学纯酒石酸、樟脑磺酸、扁桃酸和它们的衍生物。依所使用的特殊 酸拆分试剂和所使用的特殊酸对映体的溶解性质而定，从结晶的对 映体或从母液能回收西布曲明、去甲基西布曲明和二去甲基西布曲 明的光学纯异构体。经旋光测定法或其它的分析方法，能测定这样 回收的特别的西布曲明或西布曲明的代谢产物的性质和光学纯度。

通过例如由Jeffery，J.E.等，J.Chem.Soc.Perkin.Trans 1， 2583(1996)等公开的方法，可优选直接合成外消旋和光学纯的西布曲 明代谢产物。直接合成外消旋去甲基西布曲明的优选方法包括把环 丁腈(CCBC)还原以形成醛中间体，其随后与胺例如(但不局限于)甲 胺反应。如下在实施例4中应用该方法。

直接合成外消旋去甲基西布曲明的另一个优选方法包括使CCBC 与式i-BuMX化合物反应，其中X为Br或I且M选自Li、Mg、Zn、 Cr和Mn。该化合物优选具有i-BuMgBr。该反应产生产物，其随后 被还原，转化为包括结合于氮原子的醛的中间体，在包括加入路易 斯酸的步骤中，该中间体最后转化为去甲基西布曲明。优选路易斯 酸选自BH3·THF、BF3·THF、La(O-i-Pr)3、Zr(O-i-Pr)4、Ti(O-i-Pr)2Cl2、 SnCl4和MgBr2·OEt2。最优选路易斯酸为BH3·THF。在以下实施例 5中应用该方法。

通过形成以上描述的手性盐，能够拆分去甲基西布曲明对映体。 用于形成手性盐的优选手性酸包括(但不局限于)酒石酸和扁桃酸。如 果使用酒石酸，优选溶剂系统包括(但不局限于)乙醇/水和异丙醇/水。 如果使用扁桃酸，优选溶剂系统为乙酸乙酯/己烷。在以下实施例6 和7中显示去甲基西布曲明的拆分。

直接合成外消旋二去甲基西布曲明的优选方法包括使CCBC与 式i-BuMX化合物反应，其中X为Br或I且M选自Li、Mg、Zn、 Cr和Mn。该化合物优选具有i-BuMgBr。然后在适宜的反应条件下， 还原该反应的产物。在以下实施例9中显示该方法的应用。

通过形成以上描述的手性盐，能够拆分二去甲基西布曲明对映 体。用于形成手性盐的优选手性酸包括(但不局限于)酒石酸。优选溶 剂系统包括(但不局限于)乙腈/水/甲醇和乙腈/甲醇。在以下实施例11 和12中显示二去甲基西布曲明的拆分。

4.2药用组合物和使用方法

在疾病或症状的急性或慢性控制中的活性成分的预防或治疗剂 量的数量将随受治疗的疾病或症状的严重性和给药途径而变化。剂 量和可能的给药次数也将按照患者的年龄、体重、应答和既往医疗 史而变化。基于这样因素的考虑，本领域技术人员能够易于选择适 宜的给药方案。

本领域技术人员能够易于确定用于治疗或预防在此描述的疾病 的适宜的每天剂量。外消旋或光学纯的西布曲明代谢产物的推荐剂 量为每天大约0.1mg至大约60mg，作为早晨每天单次剂量或作为 贯穿整天的分开的剂量给予。每天剂量优选为每天大约2mg至大约 30mg，更优选为每天大约5mg至大约15mg。

按照在文献中报道的和在Physician’s Desk Reference(第53版， 1999)中推荐的剂量，本领域技术人员能够易于确定与外消旋或光学 纯的西布曲明代谢产物辅助给药的另外的药理活性化合物的适宜的 每天剂量范围。

例如，依因素例如那些以上描述的因素和所使用的具体5-HT3拮 抗剂而定，本领域技术人员能够易于确定5-HT3拮抗剂的适宜的每天 剂量范围。用于治疗或预防在此描述的疾病的5-HT3拮抗剂总每天剂 量一般为大约0.5mg至大约500mg，优选为大约1mg至大约350 mg，且更优选为大约2mg至大约250mg。

依患者的总体应答而定，作为单次剂量或作为分开的剂量，治 疗或预防性给予本发明活性成分优选以较低的剂量开始，例如，大 约2mg至大约8mg西布曲明代谢产物和任选大约15mg至大约60 mg的5-HT3拮抗剂，并且如果必要，增加至推荐的每天剂量。另外 依总体应答而定，推荐年龄超过65岁的患者应接受每天大约5mg 至大约30mg范围内的西布曲明代谢产物的剂量。使用超出这些范 围的剂量可以是必要的，药学领域技术人员能够易于确定它。

以上提供的剂量的量和次数被在此使用的术语“治疗有效的”、 “预防有效的”和“治疗或预防有效的”所包括。当与一定量的外 消旋或光学纯的西布曲明代谢产物结合使用时，这些术语另外包括 与给予外消旋西布曲明有关的相比较，其引起较少的或几乎没有副 作用的一定量的外消旋或光学纯的西布曲明代谢产物。与外消旋西 布曲明有关的副作用包括(但不局限于)仰卧和站立心率明显增加，包 括心动过速、增加的血压(高血压)、增加的精神运动活性、口干、龋 牙、便秘、少汗、模糊不清的或模糊的视力、紧张、瞳孔放大、癫 痫发作、胆石形成、肾/肝障碍、发热、关节炎、激动、下肢痉挛、 压力过高、异常思维、支气管炎、呼吸困难、瘙痒、弱视、月经紊 乱、淤斑/出血疾病、间质性肾炎和神经质。参见例如，Physician’s Desk Reference1494-1498(第53版，1999)。

根据本发明方法，两种或多种活性成分的辅助给药能够是同时 的、连续的或者两者皆可的。例如，多巴胺重摄取抑制剂和5-HT3拮 抗剂能够作为一种组合同时的但分开给予，或经连续给药。

能够使用任何适宜的给药途径用于提供给患者治疗或预防有效 剂量的活性成分。例如，能够使用口服、粘膜(例如，鼻、舌下、颊、 直肠、阴道)、非肠道(例如，静脉、肌内)、透皮和皮下途径。优选 给药途径包括口服、透皮和粘膜。如上提到的那样，给予用于治疗 或预防勃起功能障碍的活性成分的途径优选为粘膜或透皮。用于这 样途径适宜的剂型包括(但不局限于)透皮贴剂、眼科溶液剂、喷雾剂 和气溶胶。透皮组合物也采用霜剂、洗剂和/或乳剂的形式，它们能 包含在适宜的粘合剂中以用于皮肤或者能包含在基质型或贮库型的 透皮贴剂中，这在本领域中对于该目的是常规的。

优选经皮剂型为“贮库型”或“基质型”贴剂，它们应用于皮 肤且使用一段特定时间来使得要求量的活性成分穿透。例如，如果 活性成分为西布曲明代谢产物，优选贴剂使用24小时并提供每天大 约0.1mg至大约60mg的总日剂量。日剂量优选为每天大约2mg至 大约30mg，更优选为每天大约5mg至大约15mg。必要时用新鲜 贴剂替换现在的贴剂以提供活性成分恒定给予至患者。

本发明其它的剂型包括(但不局限于)片剂、扁囊剂、糖锭剂、锭 剂、分散剂、混悬剂、栓剂、膏剂、泥罨剂(泥敷剂)、糊剂、粉剂、 敷剂、霜剂、硬膏剂、溶液剂、胶囊剂、软弹性明胶胶囊剂和贴剂。

在一个实施方案中，本发明药用组合物和剂型包含多巴胺重摄 取抑制剂，例如外消旋或光学纯的西布曲明代谢产物、或它们的药 学上可接受的盐、溶剂合物或包合物，和任选另外的药理活性化合 物，例如5-HT3拮抗剂。优选外消旋或光学纯的西布曲明代谢产物为 (+)-去甲基西布曲明、(-)-去甲基西布曲明、(±)-去甲基西布曲明、(+)- 二去甲基西布曲明、(-)-二去甲基西布曲明和(±)-二去甲基西布曲明。 药用组合物和剂型能够含有本领域技术人员已知的药学上可接受的 载体和任选其它的治疗成分。

在实际使用中，按照常规药用混合技术，活性成分能够与药用 载体结合成紧密的混合物。依给药要求的制剂形式而定，载体能够 采用种类广泛的形式。在制备口服剂型的组合物中，任何常用的药 用介质能够用作载体，例如在口服液体制剂(例如，混悬剂、溶液剂 和酏剂)或气溶胶的情况中，载体有水、甘油、油类、醇类、矫味剂、 防腐剂、着色剂等；或者载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、 颗粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂能够用于口服固体制剂的情况中， 优选不使用乳糖的用途。例如，适宜的载体包括散剂、胶囊剂和片 剂，伴随固体口服制剂优选超过液体制剂。

由于它们易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型， 在这种情况中使用固体药用载体。如果要求，通过标准水或非水技 术能够把片剂包衣。

除以上列出的普通剂型外，活性成分也能通过以下本领域一般 技术人员熟知的控制释放方法或传递装置给药，例如在U.S.专利 3,845,770号、3,916,899号、3,536,809号、3,598,123号和4,008,719 号、5,674,533号、5,059,595号、5,591,767号、5,120,548号、5,073,543 号、5,639,476号、5,354,556和5,733,566号中描述的那些方法，这 些公开通过引用结合到本文中。使用例如羟基丙基甲基纤维素、其 它的聚合物基质、凝胶、可透性膜、渗透系统、多层包衣、微粒、 脂质体、或微球或它们的组合以变化的比例提供要求的释放模式， 能够使用这些剂型来提供缓慢释放或控制释放一种或多种活性成 分。能够易于选择本领域一般技术人员已知的适宜的控制释放制剂 包括那些在此描述的制剂与本发明药用组合物一起使用。本发明因 此包括适宜于口服给药的单一单位剂型，例如(但不局限于)适宜于控 制释放的片剂、胶囊剂、凝胶剂(gelcaps)和扁囊剂。

所有控制释放药用产品具有一个普遍目的，改善以超过经它们 的非控制释放对应物得到的药物疗法。最佳设计的控制释放制剂在 医学治疗中的用途其理想的特征为在最短的时间内使用最少的药物 物质来治愈或控制疾病。控制释放制剂的优点包括：1)扩展药物的活 性；2)减少给药次数；和3)增加患者的顺应性。另外，控制释放制剂 能够用于影响起效时间或其它的特性，例如药物血液水平，且因此 能够影响副作用的发生率。

大多数控制释放制剂被设计为最初释放一定量的药物以及时产 生要求的治疗作用，且逐渐和连续释放其它的量的药物以在延长的 时间区间维持治疗作用的水平。为维持药物在体内的这种恒定水平， 所述药物必须在替代药物代谢和从体内排泄的量的速率下从剂型中 释放。通过多种诱导物能够刺激活性成分控制释放，包括(但不局限 于)pH、温度、酶、水、或其它的生理条件或化合物。

本发明适宜于口服给药的药用组合物能够作为不连续的剂型呈 现，例如各含有预定量的作为散剂或以颗粒存在的活性成分的胶囊 剂、扁囊剂、或片剂、或气溶胶喷雾剂、溶液剂、或以水或非水液 体存在的混悬剂、水包油乳剂、或油包水液体乳剂。这样的剂型能 够通过任何药学方法制备，但是所有的方法包括把活性成分与含有 一种或多种必需成分的载体结合在一起的步骤。一般组合物通过使 活性成分与液体载体或粉末状的固体载体或者两者均匀和紧密地混 合，并且然后，如果必要，把产物压制成形为要求的制剂。

例如，通过任选与一种或多种辅助成分压制或模压，能够制备 片剂。通过在适宜的机械上压制任选与赋形剂例如(但不局限于)粘合 剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或崩解剂混合的，以自由 流动的形式例如粉末或颗粒存在的活性成分，能够制备压制片剂。 通过在适宜的机械上把用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混 合物模压成型，能够制备模压片剂。

本发明另外包括无乳糖药用组合物和剂型。在西布曲明制剂中， 乳糖用作赋形剂。参见例如，Physician’s Desk Reference1494(第53 版，1999)。然而，不像母体药物那样，去甲西布曲明和二去甲西布 曲明分别为仲胺和伯胺，且这样暴露于乳糖一段时间后能够部分分 解。因此，包含西布曲明代谢产物的本发明组合物优选含有极少量 的乳糖(如果有的话)而不是单-或二糖。如在此使用的那样，术语“无 乳糖”意指乳糖存在的量，如果有的话，基本上不足以增加活性成 分的降解速率。

本发明无乳糖组合物可包含本领域熟知的且在 USP(XXI)/NF(XVI)中列出的赋形剂，其通过引用结合到本文中。无 乳糖组合物一般包含活性成分、药学上可适配的和药学上可接受的 量的粘合剂/填充剂和润滑剂。优选无乳糖剂型包含活性成分、微晶 纤维素、预凝胶化的淀粉和硬脂酸镁。

本发明另外包括含有活性成分的无水药用组合物和剂型，因为 水能够促使一些化合物的降解。例如，在药用领域中加入水(如5％) 作为刺激长期贮存以测定特性例如制剂在一段时间的贮存期限或稳 定性的方法被广泛接受。参见例如，Jens T.Carstensen，药物稳定性： 原理与实践，第2版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。 事实上，水和热加速分解。因此，水对制剂的作用可具有很大的意 义，因为在制剂的制备、加工、包装、贮存、运输和使用期间普遍 遇到水分或湿度问题。

使用无水或含有低水分的成分和低水分或低湿度的条件，能够 制备本发明无水药用组合物和剂型。含有乳糖的外消旋或光学纯的 西布曲明代谢产物的药用组合物和剂型优选为无水的，假若预计在 制备、包装和/或贮存期间会与水分和/或湿度有相当的接触。

应制备和贮存无水药用组合物以便维持它的无水性质。因此， 优选使用已知的材料包装无水组合物以防止接触水为此，将它们包 含在适宜的制剂盒内。适宜的包装的实例包括(但不局限于)气密封接 的箔片、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和对开填料压盖(strip packs)。

在这方面，本发明包括制备包含活性成分的固体药用制剂的方 法，该方法包括在无水或低水分/湿度条件下使活性成分与赋形剂(例 如，乳糖)混合，其中所述成分基本不含有水。该方法进一步包括在 低水分条件下包装无水或非吸湿固体制剂。通过使用这样的条件， 降低与水接触的风险并且可预防或基本上降低活性成分的降解。

适宜用于药用组合物和剂型的粘合剂包括(但不局限于)玉米淀 粉、马铃薯淀粉、或其它的淀粉、明胶、天然和合成的胶例如阿拉 伯胶、藻酸钠、藻酸、其它的藻酸盐、粉末状黄蓍胶、瓜耳胶、纤 维素和它的衍生物(例如，乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素 钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预凝胶化淀 粉、羟丙基甲基纤维素(例如，2208号、2906号、2910号)、微晶纤 维素和它们的混合物。

微晶纤维素的适宜的形式包括例如作为AVICEL-PH-101、 AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581和AVICEL-PH-105(从FMC公司、 American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA，U.S.A.得 到)销售的材料。举例说明的适宜的粘合剂是作为AVICEL RC-581销 售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。适宜的无水或低水分 赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和淀粉1500LM。

在此公开的用于药用组合物和剂型的适宜的填充剂的实例包括 (但不局限于)滑石粉、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉 末纤维素、葡聚糖、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预 凝胶化淀粉和它们的混合物。在本发明药用组合物中的粘合剂/填充 剂一般以大约50％至大约99％(重量)的药用组合物的量出现。

崩解剂被用于本发明组合物以提供当暴露于水环境时崩解的片 剂。崩解剂太多将产生可在瓶中崩解的片剂。太少则不足以使崩解 发生并因此改变活性成分从剂型中的释放速率和程度。因此，既不 能太少也不能太多改变活性成分的释放的足够量的崩解剂应该用于 形成在此公开的化合物的剂型中。依制剂类型和给药模式而定，可 改变所用崩解剂的量，这是本领域一般技术人员易于分清的。一般 为大约0.5％至大约15％(重量)的崩解剂，优选为大约1％至5％(重量) 的崩解剂，能够用于药用组合物。

能够用于形成本发明药用组合物和剂型的崩解剂包括(但不局限 于)琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联纤维素钠、聚乙烯聚吡 咯烷酮、polacrilin钾、乙醇酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其它的 淀粉、预凝胶化的淀粉、其它的淀粉、白陶土、其它的藻酸铵、其 它的纤维素、胶或它们的混合物。

能够用于形成本发明药用组合物和剂型的润滑剂包括(但不局限 于)硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露 糖醇、聚乙二醇、其它的二元醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石 粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、 玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或它们的 混合物。另外的润滑剂包括，例如Syloid硅胶(AEROSIL 200，由巴 尔的摩的W.R.Grace公司制备，MD)、合成硅的凝聚型气溶胶(由Plano 的Degussa公司制备，得克萨斯州)、CAB-O-SIL(由波士顿的Cabot 公司销售的热解二氧化硅产物)、或它们的混合物。任选加入润滑剂， 一般用少于大约1％(重量)的药用组合物的量。

包含西布曲明代谢产物的本发明剂型优选含有大约0.1mg至大 约60mg代谢产物或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或包合物。 例如每一片剂、扁囊剂或胶囊剂包含大约0.1mg至大约60mg活性 成分。所述片剂、扁囊剂或胶囊剂更优选包含三种剂量中的任何一 种，例如大约10mg、大约20mg、或大约30mg外消旋或光学纯的 西布曲明代谢产物(如无乳糖划痕片剂，优选的剂型)。

按照以下实施例进一步定义本发明。对那些本领域技术人员显 而易见的是许多改进包括材料和方法两者)能够在不偏离本发明的范 围的情况下实施。

5.实施例

实施例1-2描述外消旋和光学纯的西布曲明的制备。

实施例3-8描述外消旋和光学纯形式的去甲基西布曲明(DMS)的 制备。在这些实施例的每一个实施例中，使用Chirobiotic V分析柱(10 μm，4.6mm×25mm)，以20mM乙酸铵/IPA(65∶35)作为流动相，测 定DMS的对映体纯度。将UV检测器设置到222nm的波长。

实施例9-12描述外消旋和光学纯形式的二去甲基西布曲明 (DDMS)的制备。在这些实施例的每一个实施例中，使用ULTRON ES-OVM分析柱(150mm×4.6mm)，以0.01M KH2PO4/MeOH(70∶30) 作为流动相，测定DDMS的对映体纯度。将UV检测器设置到200nm 的波长。

实施例13-14描述测定本发明化合物结合亲和性的方法和使用这 些方法测定的结合亲和性。

最后，实施例15描述包含本发明化合物的口服制剂。

5.1.实施例1：西布曲明的合成

1-(4-氯苯基)环丁烷腈的合成

在室温下，伴随机械搅拌下，于1小时期间内，向NaH(17.6g 60％， 用己烷洗涤)在二甲基亚砜(150mL)中的悬浮液中加入氯代苄基腈 (30.3g)和1，3-二溴丙烷(22.3mL，44.5g)。将反应混合物搅拌另外1 小时，缓慢加入异丙醇(10ml)以骤冷过量的NaH。加入水(150mL)。 用叔丁基甲基醚(MTBE)(2×200mL)提取反应混合物，并用水(3×200 mL)、盐水洗涤合并的提取液，且经MgSO4干燥。用旋转蒸发器除 去溶剂，并将最终产物经蒸馏纯化，得到为浅黄色油的标题化合物(22 g，56％)，bp 110-120℃/1.0mmHg。将产物经1H NMR检定。

1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺的合成

将异丁基镁溴化物(2M，108mL)在乙醚中的溶液(Aldrich)浓缩以 除去大部分乙醚。将残余物溶于甲苯(150mL)中，随后加入以上制备 的腈(22g)。将反应混合物加热至105℃反应17小时。把反应混合物 冷却至室温，并加入到NaBH4在异丙醇(450mL)中的浆状物中。在 回流下，将反应混合物加热6小时，冷却至室温并浓缩。将残余物 用水(350mL)稀释，且用乙酸乙酯(3×200mL)提取。用水(100mL)洗 涤合并的提取液，干燥(MgSO4)，且浓缩，得到24.2g粗产物(83％)。 西布曲明游离碱的合成

将1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基胺的合成(21.6g)加入到甲 酸(27mL)和甲醛水溶液(46mL)中。将反应混合物加热至85-95℃18 小时并冷却至室温。加入30％NaOH直到混合物呈碱性(pH＞11)。将 溶液用氯仿(3×200mL)提取并合并提取液且用水和盐水洗涤并浓缩， 得到15g产物。

西布曲明HCl

将西布曲明游离碱(2.25g)溶于MTBE(20mL)中并将该溶液加入 到20mL在乙醚中的1M HCl中。将反应混合物搅拌30分钟，并经 过滤收集固体，干燥后，得到1.73g。将产物经1H NMR检定。

西布曲明的拆分

将12.3g外消旋的西布曲明溶于乙酸乙酯(85mL)中，并向那里 加入21.7g L-二苄基酒石酸(“L-DBTA”)在乙酸乙酯(85mL)中的溶 液。将反应混合物加热至回流并冷却至室温。收集白色沉淀(盐的对 映体过量为约85％)。然后将固体悬浮于220mL乙醚中并在回流下 加热30分钟。收集固体，得到＞95％的对映体过量。将盐在异丙醇(450 mL)中进一步结晶，得到11.3g具有＞99.3％对映体过量的盐(-)-西布 曲明L-DBTA(收率76％)。通过用饱和NaHCO3水溶液处理盐得到游 离碱并用氯仿提取。通过如同以上描述的那样，用HCl/Et2O处理游 离碱，得到(-)-西布曲明HCl盐。HCl盐的旋光性为[α]＝3.15(c＝0.9， H2O)，1H NMR 13C(CD3OD)，和M+＝279。用NaOH处理拆分母液， 得到部分富集的(+)-西布曲明并然后如同以上描述的那样，用D-DBTA 处理，得到具有＞99.3％对映体过量的(+)-西布曲明-D-DBTA盐。经1H 和13C NMR检定西布曲明对映体：M+＝279。也经HPLC和手性HPLC 检定该物质。

5.2.实施例2.来自它的代谢产物的西布曲明

在适宜的反应条件下，也可通过去甲基西布曲明的甲基化或二 去甲基西布曲明的二甲基化制备外消旋和光学纯的西布曲明。该方 法的一个实例显示在流程1中。

                           流程1

5.3.实施例3.来自西布曲明的去甲基西布曲明

将(-)-西布曲明(1.25g)溶于甲苯(90mL)中并加入二乙基偶氮二羧 酸酯(“DEAD”)(0.8g，1.1当量)。在50℃下，将反应混合物加热6 小时，并加入0.8g DEAD。在50℃下，将反应物加热另外6小时， 冷却至室温并在真空下除去甲苯。将残余物悬浮于45mL乙醇和45 mL饱和NH4Cl水溶液中。在回流下，将反应混合物加热3小时。把 反应混合物冷却至室温并浓缩以除去乙醇。加入NaHCO3水溶液直 到浓缩液呈碱性。用二氯甲烷(3×50mL)提取碱性浓缩液。合并提取 液，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。快速柱层析法(SiO2)(乙 酸乙酯/TEA 99∶1)得到0.43g产物。经1H和13C NMR检定，M+＝266， 和旋光性[α]＝-10.6，c＝3.3，(CHCl3)。相似地制备其他的对映体和外 消旋体并如同(-)-异构体一样检定该异构体。

去甲基西布曲明盐酸盐异构体的合成

在0℃下，向(-)-去甲基西布曲明(0.78g)在乙酸乙酯(5mL)中的 溶液中加入HCl/乙醚(1M，5mL)。将反应混合物搅拌1小时并经过 滤收集固体。然后干燥固体，得到0.68g白色固体。经1H和13C NMR(DMSO-d6)检定产物，并经HPLC测定＞99％的化学纯度。[α]＝-5 °(c＝0.5，H2O)。以同样的方法制备和检定外消旋体和其它的对映体。

5.4.实施例4.(R/S)-去甲基西布曲明

制备外消旋去甲基西布曲明((R/S)-DMS)的另一个方法显示在流 程2中并详细描述如下：

                           流程2

1-(4-氯苯基)-1-环丁基甲醛的制备

按照流程2，将二异丁基铝氢化物(DIBAL-H)(87mL，1M在THF 中，87.0mmol)加入到维持在-20℃下的1-(4-氯苯基)环丁腈(CCBC；10 g，52.1mmol)的溶液中。在0℃下，将生成的混合物搅拌4-5小时并 然后倾入到10％枸橼酸水溶液中且用200mL MTBE稀释。在室温下， 将混合物搅拌3-4小时。用MTBE(1×50mL)洗涤水层并经MgSO4干 燥合并的有机层且浓缩，得到9g(89％)为油的以上标题的醛。1H NMR (CDCl3)δ9.52(s，1H)，7.35-7.06(m，4H)，2.77-2.68(m，2H)，2.43-2.32 (m，2H)，2.06-1.89(m，2H)。13C NMR δ198.9，139.4，132.9，128.9，127.8， 57.1，28.3，15.8。

1-(4-氯苯基)-1-环丁基N-甲基甲亚胺(carbamine)的制备

在室温下，将1-(4-氯苯基)-1-环丁基甲醛(3g，15.4mmol)和甲基 胺(12mL，40％水溶液w/w，154mmol)的混合物搅拌18-40小时。用 MTBE(2×50mL)提取反应混合物。将合并的有机层经K2CO3干燥并 浓缩，得到2.5g(78％)为油的以上标题的亚胺。1H NMR(CDCl3)δ7.65 (m，1H)，7.33-7.11(m，4H)，3.34(s，3H)，2.69-2.44(m，2H)，2.44-2.34(m， 2H)，2.09-1.84(m，2H)；13C NMR δ168.0，144.0，131.8，128.4，127.4， 50.6，47.6，30.6，15.8。

1-(4-氯苯基)-N-甲基-2-(2-甲基丙基)环丁基甲胺的制备

向冷却至0℃的1-(4-氯苯基)-1-环丁基N-甲基甲亚胺(0.5g，2.4 mmol)的溶液中加入BF3-OEt2(0.34g，2.4mmol)。将混合物搅拌1小 时并然后冷却至-78℃。在该温度下，加入溴化异丁基镁(2.5mL，2M 在乙醚中，5mmol)以形成混合物，将其在-78℃下搅拌2小时并然后 温热至室温且搅拌过夜。将反应物用饱和NaHCO3溶液(10mL)骤冷 并用MTBE(15mL)稀释。经MgSO4干燥有机层，浓缩，并经硅胶层 析法纯化(用在乙酸乙酯中的1％NEt3洗脱)，得到380mg为油的以上 标题的胺。1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.19(m，4H)，2.65-2.74(m，1H)， 2.57(s，3H)，2.20-2.56(m，5H)，1.60-2.00(m，3H)，1.20-1.00(m，2H)， 0.95-0.90(m，6H)，0.67-0.60(m，1H)。13C NMR δ144.7，131.3，129.1， 127.4，65.5，51.7，41.4，37.4，33.7，32.3，25.4，24.0，22.0，16.3。

5.5.实施例5.(R/S)-去甲基西布曲明·HCL

制备外消旋去甲基西布曲明盐酸盐((R/S)-DMS·HCl)的方法显示 在流程3中：

                         流程3

按照流程3，将甲苯(150mL)和CCBC(50.0g，261mmol)在甲苯(45 mL)中的溶液加入到溴化异丁基镁在THF中的溶液(392mL，1M在 THF中，392mmol)中。将生成的混合物蒸馏直到内部温度达到105-110 ℃并然后在该温度范围下回流2-4小时。然后将反应混合物冷却至0 ℃并用甲醇(295mL)猝灭。在0℃下，于15分钟内，向反应混合物 中分批加入NaBH4(11g，339mmol)。搅拌15分钟后，将反应混合物 转移至2N HCl水溶液(365mL)中。蒸馏有机相直到内部温度达到105 ℃，并然后使之冷却至室温。然后向反应混合物中加入甲酸(24g，522 mmol)，然后将其加热至回流(92-96℃)6-8小时，之后将反应混合物 蒸馏直到内部温度达到108℃。然后将混合物冷却至10℃并加入 BH3·THF(653mL，1.0M，653mmol)。将生成的混合物加热至回流(69 ℃)15小时。然后将混合物冷却至5℃，与甲醇(105mL)合并，并再 次回流45分钟。将反应混合物蒸馏直到内部温度达到116℃，并然 后使之冷却至25℃。然后向混合物中加入在MTBE中的盐酸(373g，18 wt％的HCl，1840mmol)，得到白色浆状物，将其回流1小时并然后 过滤，得到62.3g(79.0％)的(R/S)-DMS·HCl。NMR(CDCl3)：1H(d)， 0.85-1.1(m，6H)，1.24-1.5(b，2H)，1.65-2.14(b，4H)，2.2-2.5(b，4H)，2.5- 2.7(m，2H)，3.4-3.6(b，1H)，7.3-7.5(m，4H)，9.0-9.5(b，2H)。13C(d)：15.5， 21.4，23.5，24.7，31.4，32.4，33.2，35.9，49.1，64.2，128.5，129.4，133.0， 141.6。

5.6.实施例6.(R)-去甲基西布曲明·HCL

制备(R)-去甲基西布曲明盐酸盐((R)-DMS·HCl)的方法显示在流 程4中并详细描述如下：

                           流程4

(R)-DMS的(R)-扁桃酸盐的形成

将(R/S)-去甲基西布曲明HCl((R/S)-DMS·HCl)(60g)加入到乙酸乙 酯(300mL)中并将生成的混合物冷却至0℃。然后向反应混合物中加 入NaOH水溶液(1.5N，300mL)，然后将其搅拌30分钟。分离有机 相，用水(150mL)洗涤，并浓缩。然后向浓缩的有机相中加入(R)-扁 桃酸(30.3g)，乙酸乙酯(总计510mL)和庚烷(204mL)。然后将生成 的混合物加热至回流1小时，之后冷却至20-23℃。过滤生成的浆状 物，得到36.4g(43.8％)的(R)-去甲基西布曲明·(R)-扁桃酸盐((R)- DMS·(R)-MA；95.5％对映体过量)。

(R)-DMS·(R)-MA的富集

将(R)-DMS·(R)-MA(30g，0.072mmol)、乙酸乙酯(230mL)和庚烷 (230mL)的混合物加热至回流1小时。冷却至20-23℃后，将产物过 滤并干燥，得到29.6g(98％)的(R)-DMS·(R)-MA(99.9％对映体过量)。 (R)-DMS的HCl盐的形成

将(R)-DMS·(R)-MA(50g，0.12mol)、NaOH(100mL；3.0N)和甲 苯(500mL)的混合物搅拌30分钟。用水(200mL)洗涤有机相，浓缩 至大约300mL，并冷却至室温。然后向混合物中缓慢加入 HCl/MTBE(100mL，14％，0.34mol)以形成(R)-DMS·HCl。搅拌30分 钟后，将浆状物过滤并将生成的湿滤饼用MTBE洗涤两次且干燥， 得到34.5g(95.5％)的(R)-DMS·HCl(99.9％对映体过量；99.9％化学纯 根据NMR)。NMR(CDCl3)：1H(δ)，0.85-1.1(m，6H)，1.24-1.5(b，2H)， 1.65-2.14(b，4H)，2.2-2.5(b，4H)，2.5-2.7(m，2H)，3.4-3.6(b，1H)，7.3- 7.5(m，4H)，9.0-9.5(b，2H)。13C(δ)：15.5，21.4，23.5，24.7，31.4，32.4， 33.2，35.9，49.1，64.2，128.5，129.4，133.0，141.6。

5.7.实施例7.(S)-去甲基西布曲明·HCL

制备(S)-去甲基西布曲明盐酸盐((S)-DMS·HCl)的方法显示在流程 5中并详细描述如下：

                           流程5

(S)-DMS的(S)-扁桃酸盐的形成

按照流程5，将(R/S)-DMS·HCl)(5.0g)、NaOH(1.5N，20mL)和乙 酸乙酯(50mL)的混合物搅拌30分钟。将有机相用水(20mL)洗涤并 浓缩，得到去甲基西布曲明游离碱(4.2g，96％)。

将去甲基西布曲明游离碱(1.1g，4.1mmol)与(S)-扁桃酸(0.62g， 4.1mmol)、乙酸乙酯(11mL)和庚烷(4.4mL)合并。将生成的混合物 加热至回流30分钟并冷却至20-23℃。过滤生成的浆状物，得到0.76 g的(S)-去甲基西布曲明·(S)-扁桃酸盐((S)-DMS·(S)-MA)(96％对映体过 量)。

(S)-DMS·(S)-MA的富集

将(S)-去甲基西布曲明·(S)-扁桃酸盐(0.76g)、乙酸乙酯(5mL)和 庚烷(5mL)的混合物加热至回流1小时。冷却至20-23℃后，将产物 过滤并干燥，得到0.72g(95％)的(S)-DMS·(S)-MA(99.9％对映体过量)。

从(S)-DMS·(R)-MA的母液中回收(S)-DMS的(S)-扁桃酸盐

向(S)-DMS·(R)-MA在乙酸乙酯-庚烷中的溶液(67％对映体过量母 液)中加入NaOH(3N，400mL)并将反应混合物搅拌30分钟。用水洗 涤有机相并浓缩。向生成的残余物(130g，0.49mol和67％对映体过 量)中加入(S)-扁桃酸(28.5g，0.49mol)、乙酸乙酯(1400mL)和庚烷(580 mL)。将混合物加热至回流1小时并然后缓慢冷却至室温。将生成的 浆状物过滤并干燥，得到147g(86％基于(S)-异构体)的(S)-DMS·(S)- MA(99.9％对映体过量)。

(S)-DMS的HCl盐的形成

将(S)-去甲基西布曲明·(S)-扁桃酸盐(20g，0.048mol)加入到 NaOH(60ml，3.0N)和甲苯(200mL)的混合物中。将混合物搅拌30分 钟并然后用水(100mL)洗涤有机相，浓缩至大约100mL，并冷却至 室温。然后向混合物中缓慢加入在MTBE中的盐酸(40mL，14％，0.13 mol)以形成(S)-DMS·HCl。搅拌30分钟后，将浆状物过滤并将生成 的湿滤饼用MTBE洗涤两次且干燥，得到14g(96.7％)的(S)- DMS·(L)-MA(99.9％对映体过量；99.9％化学纯)。NMR(CDCl3)：1H(δ)， 0.84-1.1(m，6H)，1.25-1.5(b，2H)，1.65-2.15(b，4H)，2.2-2.5(b，4H)，2.5- 2.7(m，2H)，3.4-3.6(b，1H)，7.3-7.5(m，4H)，9.0-9.5(b，2H)。13C(δ)： 15.5，21.4，23.5，24.7，31.4，32.4，33.2，35.9，49.1，64.2，128.5，129.4， 133.0，141.6。

5.8.实施例8.来自二去甲基西布曲明的去甲基西布曲明

在适宜的反应条件下，也可根据二去甲基西布曲明甲基化来制 备外消旋和光学纯的二去甲基西布曲明。该方法的一个实例显示在 流程6中。

                           流程6

5.9.实施例9.(R/S)-二去甲基西布曲明

制备外消旋二去甲基西布曲明游离碱((R/S)-DDMS)的优选方法 显示在流程7中并详细描述如下。

                           流程7

按照流程7，向1L三颈圆底烧瓶中加入溴化异丁基镁(200mL， 2.0M在乙醚中)和甲苯(159mL)并将生成的混合物蒸馏以除去大部分 的乙醚。将混合物冷却至20℃后，加入在甲苯(45mL)中的CCBC(50.0 g)，并将生成的混合物回流2-4小时。然后将反应混合物冷却至0℃ 并向其中加入甲醇(300mL)，随后缓慢加入NaBH4(11g)。然后在大 约0-10℃下将生成的混合物搅拌15分钟。然后，保持在0℃下，将 反应混合物缓慢加入到HCl水溶液(365mL，2N)中，并伴随连续搅拌 下将生成的混合物温热至室温。分离有机相后，用甲苯(200mL)洗涤 水相。将合并的有机相用水(200mL)洗涤并浓缩，得到(R/S)-DDMS(55 g，85％)。NMR(CDCl3)：1H(δ)，0.6-0.8(m，1H)，0.8-1.0(m，6H)，1.1-1.3 (m，1H)，1.6-2.6(m，7H)，3.0-3.3(m，1H)，7.0-7.6(m，4H)。13C(δ)：15.4， 21.5，24.3，24.7，31.5，31.9，41.1，50.73，56.3，127.7，129，131.6，144.2。

5.10.实施例10.(R/S)-二去甲基西布曲明·(D)-酒石酸盐

制备外消旋的二去甲基西布曲明(D)-酒石酸盐((R/S)-DDMS-(D)- TA)的优选方法显示在流程8中。应该指出以类似的方法可制备外消 旋的二去甲基西布曲明(L)-酒石酸盐((R/S)-DDMS·(L)-TA)。

                           流程8

按照流程8，将外消旋的二去甲基西布曲明(15.3g)和甲苯(160mL) 的混合物加热至70-80℃并缓慢加入在水(20mL)和丙酮(10mL)中的 (D)-酒石酸(9.1g)。将生成的混合物回流30分钟，之后经蒸馏除去水 和丙酮。将生成的混合物冷却至室温，得到浆状物，然后将其过滤。 将生成的湿滤饼用MTBE(20mL×2)洗涤两次并干燥，得到(R/S)- DDMS·(D)-TA(22.5g，98％)。NMR(DMSO)：1H(δ)，0.6-0.92(m，6H)， 0.92-1.1(m，1H)，1.1-1.3(m，1H)，1.5-1.8(m，2H)，1.8-2.1(m，1H)，2.1- 2.4(m，3H)，2.4-2.6(m，1H)，3.4-3.6(m，1H)，3.9-4.2(s，2H)，6.4-7.2(b， 6H，OH，COOH和NH2)，7.3-7.6(m，4H)。13C(δ)：15.5，2.1，23.3，23.7， 31.5，31.8，37.7，39.7，54.5，72.1，128，129.7，131.3，142.2，174.6。

5.11.实施例11.(R)-二去甲基西布曲明·(D)-酒石酸盐 从二去甲基西布曲明游离碱拆分

从外消旋的二去甲基西布曲明游离碱分离(R)-二去甲基西布曲明 (D)-酒石酸盐(R)-DDMS·(D)-TA)的方法显示在流程9A中并详细描述 如下：

                           流程9A

按照流程9A，将(R/S)-二去甲基西布曲明(20.3g)、丙酮/水/甲醇 (350mL，1∶0.13∶0.7，v∶v∶v)，和(D)-酒石酸(12.1g)的混合物加入到500 mL三颈圆底烧瓶中。将反应混合物加热至回流30分钟并然后冷却 至45℃。然后用(R)-DDMS-(D)-TA(10mg，；99.6％对映体过量)使反 应混合物结晶并在40-45℃下搅拌30分钟。然后将混合物冷却至室 温并搅拌1小时。然后过滤生成的浆状物并将湿滤饼用冷的丙酮/水 洗涤且干燥，得到10.3g(33％)的(R)-DDMS·(D)-TA(90％对映体过量)。

从(R/S)-二去甲基西布曲明·(D)-酒石酸盐拆分

从外消旋的二去甲基西布曲明(D)-酒石酸盐分离(R)-二去甲基西 布曲明(D)-酒石酸盐(R)-DDMS·(D)-TA)的方法显示在流程9B中并详 细描述如下：

                           流程9B

按照流程9B，将(R/S)-二去甲基西布曲明·(D)-TA(5.0g)在丙酮(50 mL)、水(6.7mL)和甲醇(3.3mL)中的混合物回流30分钟。然后将混 合物冷却至室温并过滤生成的浆状物，得到湿滤饼，然后将其用冷 的丙酮洗涤并干燥，得到(R)-DDMS·(D)-TA(1.4g，28％；92％对映体 过量)。

(R)-DDMS的(D)-酒石酸盐的富集

将(R)-DDMS·(D)-TA(25g，92％对映体过量)和乙腈/水/乙醇 (300mL∶65mL∶30mL)的混合物回流1小时。然后将混合物冷却至室 温，得到浆状物，将其过滤并干燥，得到(R)-DDMS·(D)-TA(18g， 71.3％；99.7％对映体过量；99.91％化学纯度)。NMR(DMSO-d6)：1H(δ)， 0.7-0.9(m，6H)，0.9-1.05(t，1H)，1.1-1.24(b，1H)，1.5-1.8(b，2H)，1.8- 2.02(b，1H)，2.1-2.4(3，3H)，2.4-2.6(b，1H)，3.5(m，1H)，4.0(s，2H)， 7.1-7.6(m，4H，具有6H来自NH2、OH，和COOH)。13C(δ)：15.4，21.5， 22.0，22.2，32.0，32.2，38.4，49.0，54.0，72.8，128.8，130.0，132.0，143.0， 175.5。

5.12.实施例12.(S)-二去甲基西布曲明·(L)-酒石酸盐

从外消旋的二去甲基西布曲明游离碱分离(S)-二去甲基西布曲明 (L)-酒石酸盐((S)-DDMS·(L)-TA)的方法显示在流程10中并详细描述 如下：

                           流程10

(S)-DDMS的(L)-酒石酸盐的形成

将(R/S)二去甲基西布曲明(20.5g)、丙酮/水/甲醇(350mL， 1∶0.13∶0.7，v∶v∶v)和(L)-酒石酸(12.2g)加入到500mL三颈圆底烧瓶 中。将混合物加热至回流30分钟并然后冷却至45℃。然后用(S)- DDMS·(L)-TA(10mg和99.7％对映体过量)使反应混合物结晶并在40- 45℃下搅拌30分钟。将混合物冷却至室温并搅拌1小时。过滤生成 的浆状物，得到湿滤饼，将其用冷的丙酮/水洗涤并干燥，得到10.8 g(33.4％)的(S)-DDMS·(L)-TA(89.7％对映体过量)。

从(R)-DDMS·(D)-TA的母液制备(S)-DDMS(L)-酒石酸盐

将DDMS酒石酸盐在丙酮/水/甲醇中的溶液((R)-DDMS·(D)-TA 的母液)浓缩以除去丙酮和甲醇。将残余物用NaOH水溶液(3N，150mL) 处理并用乙酸乙酯提取。将有机相用水(100mL)洗涤并浓缩，得到二 去甲基西布曲明游离碱(45g，0.18mol和36％对映体过量的(S)-异构 体)。将游离胺加入(L)-酒石酸(53.6g，0.35mol)、丙酮(600mL)、水(80 mL)和甲醇(40mL)。将混合物加热至回流1小时并然后冷却至室温。 过滤生成的浆状物，得到湿滤饼，然后将其用冷的丙酮/水洗涤两次， 得到26.7g(56％基于(S)-二去甲基西布曲明)的(S)-DDMS·(L)-TA(96％ 对映体过量)。

(S)-DDMS·(L)-TA的富集

将(S)-DDMS·(L)-TA(26.7g)在乙腈/水(475mL；1∶0.2，v∶v)中的混 合物回流1小时并然后冷却至室温。过滤生成的浆状物并干燥，得 到17.4g(65％)的(S)-DDMS·(L)-TA(99.9％对映体过量；99.94％化学纯 度)。NMR(DMSO-d6)：1H(δ)，0.7-0.9(m，6H)，0.9-1.05(m，1H)，1.1-1.3 (b，1H)，1.52-1.8(b，2H)，1.84-2.05(b，1H)，2.15-2.4(b，3H)，2.4-2.6(b， 1H)，3.65-3.58(m，1H)，4.0(s，2H)，6.7-7.3(b，6H来自NH2、OH，和 COOH)，7.1-7.6(m，4H)。13C(δ)：15.4，21.5，22.0，22.2，32.0，32.2，38.4， 49.0，54.0，72.8，128.8，130.0，132.0，143.0，175.5。

5.13.实施例13：效力和选择性的测定

实施药理研究以测定西布曲明的外消旋混合物、它的对映体、 西布曲明的代谢产物和它们的对映体的相对效力、比较效果、结合 亲和性和毒性。从化合物抑制去甲肾上腺素(NE)在脑组织中的重摄 取与抑制多巴胺(DA)和5-羟色胺(5-HT)重摄取作用来测定单胺重摄 取抑制作用的相对特异性的模式(profile)。

使用由Kula等，Life Sciences 34(26)：2567-2575，1984和 Baldessarini等，Life Sciences 39：1765-1777，1986公开的方法，在从大 鼠纹状体(用于抑制DA重摄取)和脑皮质(对5HT和NE)制备的突触 体制备液中研究3H-放射单胺的高亲和性摄取。在冰上新鲜剥离组织 并称重。随后在聚四氟乙烯玻璃匀浆器中手工(将在10-35体积的冰 冷却的含有尼阿拉米34μM的等渗0.32M蔗糖来回搅拌(strokes)14 次)搅匀，在900xg下把组织离心10分钟。生成的上清液“溶液” 含有突触体，其不须进一步处理即可使用。每个试验试管含有具有 最终体积0.5mL的在新鲜制备的生理缓冲液中50μM脑匀浆、放 射标记的3H-单胺和受试化合物(例如，纯的西布曲明对映体、外消旋 体和适宜的标准物)。试验前，将组织预先孵育15分钟。把试管置于 冰上直到孵育开始，通过加入3H-胺启动孵育以提供最终浓度0.1μ M。在37℃下，用3H-DA(26Ci/mmol)孵育试管10分钟并用3H-5HT(大 约20Ci/mmol)和3H-NE(大约20Ci/mmol)孵育试管20分钟。放射单 胺的特异活性可随着得到的材料变化，但这不是至关重要的。通过 浸没在冰上终止所述反应并用3mL含有20mM TRIS缓冲液(pH7.0) 的冰冷却的等渗盐水溶液稀释。通过纤维素酯微量过滤膜把这些溶 液过滤随后用两份3mL体积的相同的缓冲液洗涤。然后在3.5ml的 Polyfluor中，在对氚的大约50％效力下，将滤液对3H-放射活性计数。 空白组(在0℃下孵育或用特异性的、已知的DA[GRB-12909，10μ M]、5HT-[齐美利定10μM]、或NE[地昔帕明10μM]摄取抑制剂 孵育)通常与所进行的不含有组织的试验不易于区分且平均为2-3％的 总CPM。

在滤膜上保留的3H-放射活性的量的比较提供西布曲明(和已知的 DA、5-HT和NE重摄取抑制剂)纯的对映体和外消旋混合物阻断在 这些组织中这些单胺重摄取的相对能力的指标。该信息用于测量本 发明化合物(例如，多巴胺重摄取抑制剂如外消旋和光学纯的西布曲 明代谢产物和5-HT3拮抗剂)的相对效力和效果。

在研究中测定本发明化合物的急性毒性，其中给予大鼠累进更 高剂量(mg/kg)的所述纯的异构体或外消旋体。当口服给药时，其引 起50％受试动物死亡的致死剂量报道为LD50。对映体和外消旋体LD50 值的比较提供组合物相对毒性的测量。

5.14.实施例14：结合亲和性

在来自大鼠脑皮质的非选择性毒蕈碱受体和5-羟色胺(5-HT)摄取 位点、人重组去甲肾上腺素(NE)摄取位点和来自大鼠脂肪组织的β3- 受体测定外消旋和光学纯的西布曲明((±)-、(+)-和(-)-西布曲明)、去 甲基西布曲明((±)-、(+)-和(-)-desMe)、和二去甲基西布曲明((±)-、(+)- 和(-)didesMe)的结合亲和性。以10μm(一式两份)开始测试化合物， 如果观察到特异性结合的≥50％的抑制，则可进一步以10个不同的浓 度(一式两份)对该化合物进行测试，以获得完全竞争曲线(full competition curves)。然后通过曲线和下表数据的非线性回归分析确 定IC50值(抑制50％特异性结合所需的浓度)。   化合物                            结合IC50值                               (nM)  毒蕈碱受     体   NE摄取   5-HT   摄取   5-HT选择性   (NE/5-HT)   (±)-西布曲明   2,650   350   2,800   1,200   (+)-西布曲明   4,010   110   2,100   650   (-)-西布曲明   3,020   2,500   4,900   1,500   (±)-desMe   1,170   10   21   19   (+)-desMe   -   4   44   12   (-)-desMe   654   870   9,200   180   (±)-didesMe   -   16   63/14   39/26   (+)-didesMe   -   13   140   8.9   (-)-didesMe   -   6.2   4,300   12   阿托品   0.31   -   -   -   GBR 1909   -   -   -   5.6/2.6   丙咪嗪   -   -   145/32   -   普罗替林   -   3.6/0.9   -   -   齐美利定   -   -   129   -

没有化合物对β3-受体结合显示超过15％抑制率，且对毒蕈碱位 点的亲和性弱于阿托品。另外，对NE和5-HT摄取位点的结合比标 准品的结合低数个数量级。

以上数据，其如在以上实施例13中所述产生，显示(+)-去甲基 西布曲明和(+)-二去甲基西布曲明为NE摄取和5-HT摄取的强力抑 制剂，但是在毒蕈碱受体上具有可忽略的活性。

5.15.实施例15：口服制剂

使用以下成分，能够制备无乳糖的包含西布曲明代谢产物的硬 明胶胶囊剂型。   成分   5mg胶囊   10mg胶囊   20mg胶囊   外消旋和光学纯的   西布曲明代谢产物   5.0   10.0   20.0   微晶纤维素   90.0   90.0   90.0   预凝胶化淀粉   100.3   97.8   82.8   交联羧甲基纤维素   7.0   7.0   7.0   硬脂酸镁   0.2   0.2   0.2

将外消旋和光学纯的西布曲明代谢产物筛分并用列出的赋形剂 混合。使用适宜的机械和本领域熟知的方法，把混合物填充到适宜 大小的两节硬明胶胶囊中。参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16或18版，每一个通过引用结合到本文中。通过改变 填充的重量能够制备其它的剂量，并且如果必要，改变胶囊大小以 适合填充量的改变。能够形成以上的任何稳定的，非乳糖硬明胶胶 囊制剂。

使用以下成分，能够制备西布曲明代谢产物的压制片剂剂型。   成分   5mg胶囊   10mg胶囊   20mg胶囊   外消旋和光学纯的   西布曲明代谢产物   5.0   10.0   20.0   微晶纤维素   90.0   90.0   90.0   预凝胶化淀粉   100.3   97.8   82.8   纤维素   7.0   7.0   7.0   硬脂酸镁   0.2   0.2   0.2

通过适宜的筛子将外消旋和光学纯的西布曲明代谢产物筛分并 用非乳糖赋形剂掺合直到形成均匀的混合物。筛选干燥的混合物并 用硬脂酸镁掺合。然后把生成的粉末混合物压制成要求的形状和大 小的片剂。通过改变活性成分对赋形剂的比例或者调节片剂重量， 能够制备其它规格的片剂。

以上描述的本发明实施方案意在仅仅举例说明，本领域技术人 员将意识到，或者能够确定，在本文描述的特别方法中，可采用不 超出常规的实验、及多种等价物。所有这样的等价物被认为处于本 发明范围内且包括在以下权利要求中。

该申请对1998年8月24日提交的U.S.临时申请60/097,665号 和1998年9月2日提交的U.S.临时申请60/099,306号的权益提出了 权利要求，两者通过引用以全文结合到本文中。