糖尿病的特征在于，在糖尿病患者中受损伤的葡萄糖代谢证实它 自己是由升高的血糖水平引起的。潜在的缺损导致糖尿病分为主要的 两类：1型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，它是患者的胰腺中 缺乏产生胰岛素的β细胞时引起的；以及2型糖尿病或非胰岛素依赖性 糖尿病(NIDDM)，它在患者中是除了一系列其它异常外还发生β细胞功 能受损伤时出现的。
1型糖尿病患者目前用胰岛素治疗，而大部分2型糖尿病患者是 用刺激β细胞功能的磺酰脲或用增强患者的组织对胰岛素的敏感性的 作用剂或用胰岛素治疗的。在用来增强组织对胰岛素的敏感性的作用 剂中，二甲双胍是一个代表性的实例。
即使磺酰脲被广泛地用于处理NIDDM，但是该疗法在大多数情况 下不令人满意：在大量NIDDM患者中，磺酰脲不足以使血糖水平正常 化，所以患者处于发作糖尿病并发症的高度危险中。再者，很多患者 逐渐失去响应用磺酰脲治疗的能力，于是逐渐被迫用胰岛素处理。患 者从口服降糖剂向胰岛素治疗的这种转换通常是由于NIDDM患者中β 细胞的耗损的缘故。
在正常受试验者和糖尿病受试验者中，肝产生葡萄糖以免出现低 血糖。该葡萄糖生产来自从糖原贮藏所释放的或者来自葡糖异生(它是 葡萄糖的从头细胞内合成)。然而，在2型糖尿病中，对肝葡萄糖输出 的调节控制不佳而且增大了，并可能在一夜禁食后成倍增大。此外， 在这些患者中，在增大的禁食血浆葡糖水平和肝葡萄糖产生速率之间 存在强烈的相互关系。同样，如果1型糖尿病没有通过胰岛素治疗而 适当地受控制，该疾病中的肝葡萄糖产生量将增大。
由于糖尿病现有的治疗形式不能导致足够的血糖控制，所以不是 令人满意的疗法，强烈需要新的疗法。
动脉粥样硬化(一种动脉的疾病)被认为是在美国和西欧引起死亡 的主要起因。导致动脉粥样硬化和阻塞性心脏病的病理后果是人们熟 知的。该后果的最早阶段是颈动脉、冠状动脉和脑动脉和主动脉中“脂 条”的形成。这些损伤呈黄色，这是由于存在主要见于平滑肌细胞内 以及动脉和主动脉内膜层的巨噬细胞中的脂质沉积物。此外，假设见 于脂条中的大部分胆固醇反过来引起“纤维状噬斑”的发生，该噬斑 由累积的包含脂质的内膜平滑肌细胞构成，并且被胞外脂质、胶原、 弹性蛋白和蛋白聚糖包围。所述细胞加基质构成一个纤维状冒，它覆 盖更深的细胞碎片沉积物和更多的胞外脂质。该脂质主要是游离的和 酯化的胆固醇。所述纤维状噬斑形成缓慢，而且迟早可能会钙化和坏 死，发展成“并发的损伤”，它引起动脉阻塞并倾向于壁上的血栓形 成和动脉肌痉挛，它们象征动脉粥样硬化的恶化。
流行病学证据坚定地证实了，高脂血症是引起由动脉粥样硬化导 致的心血管疾病(CVD)的主要危险因子。近年来，医学界的带头人重新 强调，降低血浆胆固醇水平(特别是低密度的脂蛋白胆固醇)作为预防 CVD的一个关键步骤。现在已知“正常值”的上限大大低于迄今意识 到的值。结果，现在认识到大部分西方人处于特别高的危险中。独立 的危险因素包括：葡糖耐量、左心室肥大、高血压，而且是男性的症 状。在糖尿病患者中特别流行心血管疾病，至少部分地由于该群体中 存在多个独立的危险因素。因此，在普通群体(特别是糖尿病患者)中 高脂血症的成功治疗在医疗上是异常重要的。
高血压是一种病况，它在人群中作为其它各种障碍(例如肾动脉狭 窄、嗜铬细胞瘤或内分泌障碍)的继发症状出现。然而，在很多没有识 别病原体或障碍的患者中也见证了高血压。不过，这类“原发的”高 血压通常与例如肥胖症、糖尿病和高甘油三酯血症的症状相关，尚未 阐明这些障碍之间的关系。另外，很多患者在完全不存在疾病或障碍 的任何其它迹象时表现出高血压的症状。
已知高血压可直接导致心衰竭、肾衰竭和中风(脑出血)。这些症 状能在患者中引起短期死亡。高血压还导致动脉粥样硬化和冠心病的 发作。这些障碍逐渐使患者虚弱并且能导致长期死亡。
不知道原发性高血压的确切病因，不过，人们认为一些因素引起 该疾病的发生。这些因素有：紧张，情绪失控，不受调节的激素释放(肾 素、血管紧张肽醛固酮体系)，由于肾功能失常引起的过多的盐和水， 导致血管收缩的血管系统的壁增厚和肥大，以及遗传因子。
原发性高血压的处理是在考虑到前述因素的情况下进行的。所以， 开发了多种β封阻剂、血管收缩剂、血管紧张肽转化酶抑制剂等并且作 为抗高血压剂上市了。已经证实，利用这些化合物治疗高血压有利于 预防短时间的死亡(例如心衰竭、肾衰竭和脑出血)。但是，由于高血 压引起的动脉粥样硬化或心脏病的发作在长时间仍然是问题。这意味 着，虽然高血压降低了，但原发性高血压的潜伏病因不响应该治疗。
高血压与血液胰岛素水平的升高(一种被称为高胰岛素血症的病 况)相关。胰岛素(一种肽激素)，它的主要作用是促进葡萄糖的利用， 蛋白质的合成以及中性脂质的形成和贮存，还起促进血管细胞生长和 肾钠滞留量的增大的作用。后两个功能可以在不影响葡萄糖水平的情 况下实现而且是高血压的已知病因。外周维管结构生长例如能引起外 周毛细血管的收缩，而钠滞留增大了血液体积。因此，降低高胰岛素 血症的胰岛素水平能预防高胰岛素水平引起的异常的血管生长和肾钠 滞留，于是减轻了高血压。
心脏肥大是发作猝死、心肌梗死和充血性心衰竭的重大危险因素。 这些心脏事件至少部分是由于在局部缺血和再灌注(它们可在门诊病 人和手术期间的背景下发生)后对心肌损伤敏感性的增大。存在这一未 满足的医疗需要，即，预防心肌手术期间的不利后果(特别是手术期间 的心肌梗死)或将它减到最小。非心脏的和心脏的手术都与心肌梗死或 死亡的很多危险性相关。大约7百万经历了非心脏手术的患者被认为 是危险的，在一些病案中手术期间的死亡和严重的心脏并发症发病率 高达20～25％。此外，在每年经历冠状动脉分流术的400,000名患 者中，估计5％发作了手术期间的心肌梗死，而且死亡1～2％。目 前该领域还没有这样的药物疗法，它减小对手术期间心肌局部缺血的 心脏组织的损伤或增强心脏对局部缺血事件的抗性。预计这种疗法可 挽救生命和减少入院，提高生活质量和减小高危患者的总保健费用。
本发明另一个领域是肥胖症或食欲调节。
人们熟知肥胖是引发很多常见疾病(例如动脉粥样硬化、高血压和 糖尿病)的危险因素。在整个工业化世界肥胖人群(于是还有这些疾病) 的发病率日益增多。除了锻炼、饮食和食品限制以外，目前没有令人 信服的药物治疗可有效地和可接受地减轻体重。然而，由于它作为致 死的和常见的疾病中的危险因素间接但重要的效果，重要的是探索肥 胖症的疗法和/或饮食调节的方法。
术语“肥胖症”表示脂肪组织的过多。在该含义中，最好将肥胖 症看作危害健康的过度肥胖的任意程度。正常个体和肥胖个体之间的 界限只能估计，但是可能随着日益肥胖而持续存在肥胖症引起的健康 危害。Framingham研究阐明了，比要求的重量多20％明显危害健康 [Mann GV N.，英国医学杂志(Eng1.J.Med)291，226(1974)]。在美国， 一个国立健康研究所的肥胖症研究小组认为，85％以上的年轻成人相 对体重或体重指数(BMI＝以千克计的体重除以以米计的身高的平方) 增大20％构成健康危害。利用这些判据，美国20～30％成年男人和 30～40％成年妇女是肥胖者。[NIH，内科学纪事(Ann Intern Med)103，147(1985)]。
即使稍微肥胖也增大早死、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、胆 囊疾病和某些类别的癌症的危险性。在工业化西方世界，在过去数十 年中肥胖症的发病率大为增大了。由于肥胖症的高发病率及其健康后 果，它的预防和处理应当是主要的公众健康优先考虑的事情。
当能量摄取量大于消耗量时，过多的热量就贮存在脂肪组织中， 如果持续该净正平衡，就导致肥胖症，即，有两个因素影响重量平衡， 而且任何一方的异常(摄取或消耗)都可导致肥胖。
人们不完全明白饮食行为的调节。在一定程度上，食欲受下丘脑 中不同区的控制：下丘脑的腹外侧核(VLH)中的摄食中枢和腹内侧下丘 脑(VMH)中的饱中枢。大脑皮层从刺激摄食的摄食中枢接收正信号，而 饱中枢通过对摄食中枢送递抑制性脉冲来调节这个过程。几个调节过 程可能影响这些下丘脑中枢。饱中枢可能通过吃食物后血浆葡萄糖和/ 或胰岛素的增大而活化。食物诱导的胃膨胀是另一个可能的抑制因素。 另外，所述下丘脑的中枢对儿茶酚胺敏感，而且β肾上腺素能的刺激抑 制吃食行为。最后，大脑皮层控制吃食行为，而从摄食中枢到大脑皮 层的脉冲仅仅是一个输出。生理的、社会的和遗传的因素也影响摄食。
目前，存在影响最初的体重减轻的多种方法。遗憾的是，最初的 体重减轻不是优选的治疗目标。反之，问题是大部分肥胖患者最后又 恢复了他们的体重。一个确定和/或维持体重减轻的有效方法是现今肥 胖症处理中的一个主要任务。
葡糖激酶(GK)在血液葡萄糖体内平衡中起关键作用。GK催化葡萄 糖磷酸化，并且是肝细胞和胰β细胞中糖酵解的限速反应。在肝脏中， GK决定葡萄糖摄取和糖原合成的速度，还认为它对各种葡萄糖响应基 因的调节来说是必不可少的[Girard，J.等，营养学年评(Annu Rev Nutr)17，325～352(1997)]。在β细胞中，GK决定葡萄糖利用，所以 对葡萄糖刺激的胰岛素分泌来说是必需的。还在下丘脑内神经元中(此 时它涉及摄食行为)和在肠内(此时，它可能有助于肠降血糖素的分泌) 表达GK。
GK具有两个主要的明显特征：它的表达，它限于需要葡萄糖-敏 感的组织(主要是肝和胰β细胞)，以及它关于葡萄糖的S0.5，它远远高 于(8～12mM)己糖激酶族的其它成员。由于这些动态特征，血清葡 萄糖水平的变化与肝脏内葡萄糖代谢的变化同时进行，它又调节肝葡 萄糖输出和葡萄糖消耗之间的平衡。
所以，葡糖激酶的活化剂可能适用于处理这样的疾病，其中，葡 糖激酶活性的增大是有益的。因此，需要可活化葡糖激酶和增大葡糖 激酶酶促活性的作用剂。这样的作用剂应当适用于处理I型糖尿病和 II型糖尿病。
授予Hoffman-La Roche的WO 00/58293、WO 01/44216、WO /0183465、WO/0183478、WO/0185706和WO 01/85707公开了作为处 理2型糖尿病的葡糖激酶活化剂的化合物。
发明概述
本发明提供了作为葡糖激酶活化剂的酰胺衍生物。本发明的化合 物适用作为葡糖激酶的活化剂，所以适用于治疗、处理、控制和辅助 性处理这样的疾病：其中，增大葡糖激酶活性是有益的。这样的疾病 包括I型糖尿病和II型糖尿病。本发明提供了下文所述化合物，包含 这些化合物的药物组合物，它们在增大葡糖激酶的活性中的应用，它 们在制备处理所述疾病和病况的药物中的应用，以及本发明的化合物 或药物制剂在处理所述疾病和病况中的应用，还涉及处理所述疾病和 病况的方法，这些方法包括，对需要该处理的受治疗者施用有效量本 发明的化合物。
本发明提供了本发明的化合物在增大葡糖激酶的活性中的应用。
本发明提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物在处理高血 糖中的应用。
本发明提供了本发明的化合物在制备处理高血糖的药物中的应 用。
本发明提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物在处理IGT 中的应用。
本发明提供了本发明的化合物在制备处理IGT的药物中的应用。
本发明提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物在处理X综 合征中的应用。
本发明提供了本发明的化合物在制备处理X综合征的药物中的应 用。
本发明提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物在处理2型 糖尿病中的应用。
本发明提供了本发明的化合物在制备处理2型糖尿病的药物中的 应用。
本发明提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物在处理1型 糖尿病中的应用。
本发明提供了本发明的化合物在制备处理1型糖尿病的药物中的 应用。
本发明提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物在处理异常 脂血症或高脂血症中的应用。
本发明提供了本发明的化合物在制备处理异常脂血症或高脂血症 的药物中的应用。
本发明提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物在处理高血 压中的应用。
本发明提供了本发明的化合物在制备处理高血压的药物中的应 用。
本发明提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物在减少食物 摄取中的应用。
本发明提供了本发明的化合物在制备减少食物摄取的药物中的应 用。
本发明提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物在食欲调节 中的应用。
本发明提供了本发明的化合物在制备用于食欲调节的药物中的应 用。
本发明提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物在处理或预 防肥胖症中的应用。
本发明提供了本发明的化合物在制备处理或预防肥胖症的药物中 的应用。
本发明提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物在调节摄食 行为中的应用。
本发明提供了本发明的化合物在制备用于调节摄食行为的药物中 的应用。
本发明提供了本发明的化合物或本发明的药物组合物在增强肠降 血糖素的分泌中的应用。在一个实施方案中，所述肠降血糖素是 GLP-1。
本发明提供了本发明的化合物在制备用于增强肠降血糖素的分泌 的药物中的应用。在一个实施方案中，所述肠降血糖素是GLP-1。
在一个实施方案中，上述本发明的应用是用于生活制度，它包括 用其它抗糖尿病剂处理，例如选自下组的其它抗糖尿病剂：胰岛素或 胰岛素类似物、磺酰脲、双缩胍、氯茴苯酸、胰岛素致敏物、噻唑烷 二酮胰岛素致敏物、α-葡糖苷酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂和作用 于胰β细胞的ATP-依赖性钾通道的作用剂。
在一个实施方案中，上述本发明的应用是用于生活制度，它包括 用其它抗高脂血剂处理，例如选自下组的其它抗高脂血剂：考来烯胺、 考来替泊、氯贝丁酯、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、 普罗布考和右甲状腺素。
在一个实施方案中，上述本发明的应用是用于生活制度，它包括 用其它抗肥胖剂处理。
在一个实施方案中，上述本发明的应用是用于生活制度，它包括 用其它抗高血压剂处理。
其它实施方案和方面由附后的权利要求书限定。
定义
在本文给定的结构式和本说明中，下列术语具有所示含义：
本文应用的术语“任选取代的”表示，所述基是未取代的或用列 举的取代基中的一个或多个取代的。当所述基被一个以上取代基取代 时，该取代基可能相同或不同。
术语“卤素”或“卤”表示氟、氯、溴或碘。
术语“全卤甲基”表示三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲 基。
这种结构的前缀的应用：Cx-y-烷基、Cx-y-烯基、Cx-y-炔基、Cx-y-环 烷基或Cx-y-环烷基-Cx-y-烯基表示具有x至y个碳原子的指定类别的 基。
本文应用的术语“烷基”单独或组合表示，具有1～10个碳原 子的直链或支链饱和一价烃基，例如C1-8-烷基。典型的C1-8-烷基包括 但不限于，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异 丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基戊基、新 戊基、正戊基、正己基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2，2- 三甲基丙基等。本文应用的术语“C1-8-烷基”还包括仲C3-8-烷基和叔 C4-8-烷基。
本文应用的术语“亚烷基”单独或组合表示，具有1～10个碳 原子的直链或支链饱和二价烃基，例如C1-8-亚烷基。本文应用的“亚 烷基”实例包括但不限于，亚甲基、亚乙基等。
本文应用的术语“烯基”单独或组合表示，含有2～10个碳原 子和至少一个碳碳双键的直链或支链一价烃基，例如C2-8-烯基。典型 的C2-8-烯基包括但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、 1，3-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、 1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1- 己烯基、2-己烯基、3-己烯基、2，4-己二烯基、5-己烯基等。
本文应用的术语“亚烯基”单独或组合表示，具有2～10个碳 原子和至少一个碳碳双键的直链或支链二价烃基，例如C(2-8)-亚烯基。 典型的C(2-8)-亚烯基包括但不限于，乙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、 亚甲基-1，1-二基等。
本文应用的术语“炔基”单独或组合表示，含有2到给定数的碳 原子和至少一个碳碳叁键的直链或支链烃基，例如C2-8-炔基。典型的 C2-8-炔基包括但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、 2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、 1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-己炔基、2，4-己二炔基等。
本文应用的术语“亚炔基”单独或组合表示，具有2～10个碳 原子和至少一个碳碳叁键的直链或支链二价烃基，例如C2-8-亚炔基。 典型的C2-8-亚炔基包括但不限于，乙炔-1，2-二基、丙炔-1，3-二基等。
本文应用的术语“环烷基”单独或组合表示，具有3～12个碳 原子的非芳族碳环一价烃基，并且任选具有一个或多个不饱和度，例 如C3-8-环烷基。这样的环可任选与一个或多个苯环或者与一个或多个 其它环烷基环稠合。典型的C3-8-环烷基包括但不限于，环丙基、环丁 基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本文应用的术语“亚环烷基”单独或组合表示，具有3～12个 碳原子和任选具有一个或多个不饱和度的非芳族碳环二价烃基，例如 C3-8-亚环烷基。这样的环可任选与一个或多个苯环或者与一个或多个 其它环烷基环稠合。典型的C3-8-亚环烷基包括但不限于，环丙基-1，1- 二基、环丙基-1，2-二基、环丁基-1，2-二基、环戊基-1，3-二基、环己 基-1，4-二基、环庚基-1，4-二基或环辛基-1，5-二基等。
本文应用的术语“杂环”或“杂环基”单独或组合表示，具有 一个或多个不饱和度，包含一个或多个选自S、SO、SO2、O或N的杂 原子取代基的3～12元杂环，例如C3-8-杂环基。这样的环可任选与 一个或多个另外的“杂环”环或环烷基环稠合。典型的C3-8-杂环基 包括但不限于，四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、哌啶、吡咯烷、 吗啉、哌嗪等。
本文应用的术语“亚杂环基”单独或组合表示3～12元杂环双 基，它任选具有一个或多个不饱和度，包含一个或多个选自S、SO、 SO2、O或N的杂原子。这样的环可任选与一个或多个苯环或者与一个 或多个另外的“杂环”环或环烷基环稠合。“亚杂环基”的实例包 括但不限于，四氢呋喃-2，5-二基、吗啉-2，3-二基、吡喃-2，4-二基、 1，4-二噁烷-2，3-二基、1，3-二噁烷-2，4-二基、哌啶-2，4-二基、哌啶 -1，4-二基、吡咯烷-1，3-二基、吗啉-2，4-二基、哌嗪-1，4-二基等。
本文应用的术语“烷氧基”单独或组合表示一价基RaO-，其中， Ra是上文定义的烷基，例如C(1-8)-烷基给出C(1-8)-烷氧基。典型的C(1-8)- 烷氧基包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧 基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。
本文应用的术语“烷硫基”单独或组合表示直链或支化的一价基， 它包含一个通过二价硫原子连接的上述烷基，从硫原子引出它的游离 价键，例如C1-8-烷硫基。典型的C1-8-烷硫基包括但不限于，甲硫基、 乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等。
本文应用的术语“烷氧羰基”表示一价基RaOC(O)-，其中，Ra是 上文定义的烷基，例如C1-8-烷氧羰基。典型的C1-8-烷氧羰基包括但不 限于，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、 仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、3-甲基丁氧羰基、正己氧羰基等。
本文应用的术语“氨基甲酰”表示NH2C(O)-。
本文应用的术语“芳基”表示，含有例如6～8元原子的碳环芳 环基，或者表示含有例如12～18元原子的芳环体系基。芳基还旨在 包括碳环体系的部分氢化的衍生物。
本文应用的术语“杂芳基”单独或组合表示，含有例如5～7元 原子的芳环基，或者表示含有例如7～18元原子的芳环体系基，它 包含一个或多个选自氮、氧或硫杂原子的杂原子，其中，N-氧化物和 硫一氧化物和硫二氧化物是允许的杂芳取代基；例如呋喃基、噻吩基、 噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑 基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、 吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲 哚基和吲唑基等。杂芳基还旨在包括下文列举的杂环体系的部分氢化 的衍生物。
“芳基”和“杂芳基”的实例包括但不限于，苯基，联苯基， 茚，芴，萘基(1-萘基、2-萘基)，蒽(1-蒽基、2-蒽基、3-蒽基)，噻 吩(2-噻吩基、3-噻吩基)，呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)，吲哚基， 噁二唑基，异噁唑基，噻二唑基，噁三唑基，噻三唑基，喹唑啉，芴 基，呫吨基，异2，3-二氢化茚基(isoindanyl)，二苯甲基，吖啶基， 噻唑基，吡咯基(1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)，吡唑基(1-吡唑基、 3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基)，咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4- 咪唑基、5-咪唑基)，三唑基(1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-4-基、 1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基)，噁唑基(2- 噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)，异噁唑基(异噁唑-3-基、异噁唑-4- 基、异噁唑-5-基)，异噻唑基(异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5- 基)，噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)，吡啶基(2-吡啶基、 3-吡啶基、4-吡啶基)，嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6- 嘧啶基)，吡嗪基，哒嗪基(3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基)，喹啉基 (2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、 8-喹啉基)，异喹啉基(1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异 喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)，苯并[b]呋喃基(2- 苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋 喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)，2，3-二氢苯并[b]呋喃 基(2-(2，3-二氢苯并[b]呋喃基)、3-(2，3-二氢苯并[b]呋喃基)、 4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃基)、5-(2，3-二氢苯并[b]呋喃基)、6-(2，3- 二氢苯并[b]呋喃基)、7-(2，3-二氢苯并[b]呋喃基))，苯并[b]噻吩基 (苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-4-基、苯并[b] 噻吩-5-基、苯并[b]噻吩-6-基、苯并[b]噻吩-7-基)，2，3-二氢苯并 [b]噻吩基(2，3-二氢苯并[b]噻吩-2-基、2，3-二氢苯并[b]噻吩-3-基、 2，3-二氢苯并[b]噻吩-4-基、2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-基、2，3-二氢 苯并[b]噻吩-6-基、2，3-二氢苯并[b]噻吩-7-基)，吲哚基(1-吲哚基、 2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)， 吲唑基(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7- 吲唑基)，苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、 5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)，苯并 噁唑基(2-苯并噁唑基、3-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、5-苯并噁唑基、 6-苯并噁唑基、7-苯并噁唑基)，苯并噻唑基(2-苯并噻唑基、4-苯并 噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)，咔唑基(1- 咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)，5H-二苯并[b，f]氮杂(5H- 二苯并[b，f]氮杂革-1-基、5H-二苯并[b，f]氮杂-2-基、5H-二苯并 [b，f]氮杂革-3-基、5H-二苯并[b，f]氮杂革-4-基、5H-二苯并[b，f] 氮杂革-5-基)，10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂革(10，11-二氢-5H- 二苯并[b，f]氮杂革-1-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂革-2-基、 10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂革-3-基、10，11-二氢-5H-二苯并 [b，f]氮杂革-4-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂革-5-基)，苯并 [1，3]间二氧杂环戊烯(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、4-苯并[1，3]间 二氧杂环戊烯、5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、6-苯并[1，3]间二氧杂 环戊烯、7-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯)，以及四唑基(5-四唑基、N- 四唑基)。
本发明还涉及上述环体系的部分或全部饱和的类似物。
如本文应用的术语“稠合芳基杂环基”表示一个与杂环基稠合的 芳基，二者共有两个原子，而且其中，芳基是取代点。本文应用的“稠 合芳基杂环基”的实例包括4-(2，3-苯并二氧芑)，3，4-亚甲基二氧-1- 苯基等。
如本文应用的术语“稠合杂环基芳基”表示一个与芳基稠合的杂 环基，二者共有两个原子，而且其中，杂环基是取代点。本文应用的 “稠合杂环基芳基”的实例包括2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯)等。
如本文应用的术语“稠合杂芳基杂环基”表示一个与杂环基稠合 的杂芳基，二者共有两个原子，而且其中，杂芳基是取代点。本文应 用的“稠合杂芳基杂环基”的实例包括1，2，3，4-四氢-β-咔啉等。
如本文应用的术语“稠合杂环基杂芳基”表示一个与杂芳基稠合 的杂环基，二者共有两个原子，而且其中，杂环基是取代点。本文应 用的“稠合杂环基杂芳基”的实例包括2-[1，3]-间二氧杂环戊烯并 [4，5-c]吡啶等。
如本文应用的术语“稠合芳基环烷基”表示一个与环烷基稠合的 芳基，二者共有两个原子，而且其中，芳基是取代点。本文应用的“稠 合环烷基芳基”的实例包括5-2，3-二氢化茚基，6-(1，2，3，4-四氢萘 基)等。
如本文应用的术语“稠合环烷基芳基”表示一个与芳基稠合的环 烷基，二者共有两个原子，而且其中，环烷基是取代点。本文应用的 “稠合环烷基芳基”的实例包括1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化 茚基，1-(1，2，3，4-四氢萘基)等。
如本文应用的术语“稠合杂芳基环烷基”表示一个与环烷基稠合 的杂芳基，二者共有两个原子，而且其中，杂芳基是取代点。本文应 用的“稠合杂芳基环烷基”的实例包括5-氮杂-6-2，3-二氢化茚基等。
如本文应用的术语“稠合环烷基杂芳基”表示一个与杂芳基稠合 的环烷基，二者共有两个原子，而且其中，环烷基是取代点。本文应 用的“稠合环烷基杂芳基”的实例包括5-氮杂-1-2，3-二氢化茚基等。
如本文应用的术语“亚芳基”单独或组合表示一个碳环芳环双基 或者一个芳环体系双基。“亚芳基”的实例包括但不限于，苯-1，4- 二基，萘-1，8-二基等。
如本文应用的术语“亚杂芳基”单独或组合表示一个5～7元芳 环双基或者表示一个芳环体系双基，包含一个或多个选自氮、氧或硫 杂原子的杂原子，其中，N-氧化物和硫一氧化物和硫二氧化物是允许 的杂芳取代基。本文“亚杂芳基”的实例有呋喃-2，5-二基、噻吩-2，4- 二基、1，3，4-噁二唑-2，5-二基、1，3，4-噻二唑-2，5-二基、1，3-噻唑 -2，4-二基、1，3-噻唑-2，5-二基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，3-二基、 吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，4-二基、喹啉-2，3-二基等。
如本文应用的术语“烷基硫基”表示基RaS-，其中，Ra是前述烷 基。
如本文应用的术语“烷基亚磺酰”表示基RaS(O)-，其中，Ra是 前述烷基。
如本文应用的术语“烷基磺酰”表示基RaSO2-，其中，Ra是前述 烷基。
如本文应用的术语“酰基”表示基RaC(O)-，其中，Ra是前述烷 基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或杂环基。
如本文应用的术语“芳酰基”表示基RaC(O)-，其中，Ra是前述芳 基。
如本文应用的术语“杂芳酰基”表示基RaC(O)-，其中，Ra是前述 杂芳基。
如本文应用的术语“酰氧基”表示基RaC(O)O-，其中，Ra是前述 烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或杂环基。
如本文应用的术语“芳酰氧基”表示基RaC(O)O-，其中，Ra是前 述芳基。
如本文应用的术语“杂芳酰氧基”表示基RaC(O)O-，其中，Ra是 前述杂芳基。
无论术语“烷基”或“芳基”或者它们的前缀字根的任一个何 时出现在取代基名称(例如芳基烷氧基芳氧基)中，应当将它们理解为 包括前文关于“烷基”和“芳基”给定的那些限制。
如本文应用的术语“氧代”将表示取代基＝0。
如本文应用的术语“巯基”将表示取代基-SH。
如本文应用的术语“羧基”将表示取代基-COOH。
如本文应用的术语“氰基”将表示取代基-CN。
如本文应用的术语“氨基磺酰”将表示取代基-SO2NH2。
如本文应用的术语“硫基”将表示取代基-S-。
如本文应用的术语“亚磺酰”将表示取代基-S(O)-。
如本文应用的术语“磺酰”将表示取代基-S(O)2-。
如本文应用的术语“直接键”(在说明结构变量部分时)表示被称 为“直接键”的变量的两边(前边和后边)的取代基的直接连接。
如本文应用的术语“低级”表示具有1～6个碳原子的基，可用 前缀Cx-6-表示。所以，低级烷基可表示为C1-6-烷基，而低级亚烷基可 表示为C2-6-亚烷基。
例如Cx-y-环烷基-Ca-b-烯基这样的基将表示，该基的连接点是最后 提到的基的部分。
如本文应用的术语“任选地”表示随后描述的情况可能出现或可 能不出现，而且既包括出现的情况也包括不出现的情况。
如本文应用的术语“取代的”表示用指定的取代基或多个取代基 取代，允许多重取代，除非另有说明。
如本文应用的术语“包含”可能表示，沿前文定义的烷基、烯基、 炔基或环烷基取代基的任意位置、被O、S、SO、SO2、N或N-烷基中的 任一个或多个线上取代，包括例如-CH2-O-CH2-、-CH2-SO2-CH2-、 -CH2-NH-CH3等。
前文定义的某些术语可能在结构式中出现一次以上，在该情况下， 每一个术语将彼此独立地定义。
如本文应用的术语“溶剂化物”是由溶质(在本发明中，式(I)、 (II)或(III)的化合物)和溶剂形成的化学计量可变的复合物。本发明所 用的这些溶剂不可能干预溶质的生物活性。溶剂例如可能是水、乙醇 或乙酸。
如本文应用的术语“可生物水解的酯”是一种药物物质(在本发 明中，式(I)、(II)或(III)的化合物)的酯，它或者a)不干预母体物 质的生物活性但赋予该物质有利的体内性质，例如作用的持久性、作 用的开始等，或者b)是生物不活泼的，但是容易在体内被主体转化为 生物活性成分。该优点在于，例如所述可生物水解的酯经口从肠道吸 收并在血浆中被转化为(I)。这类很多实例是本领域已知的，例如包 括：低级烷基酯(例如C1-C4)、低级酰氧基烷基酯、低级烷氧基酰氧基 烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰氨基烷基酯和胆碱酯。
如本文应用的术语“可生物水解的酰胺”是一种药物物质(在本 发明中，通式(I)、(II)或(III)的化合物)的酰胺，它或者a)不干预 母体物质的生物活性但赋予该物质有利的体内性质，例如作用的持久 性、作用的开始等，或者b)是生物不活泼的，但是容易在体内被主体 转化为生物活性成分。该优点在于，例如所述可生物水解的酰胺经口 从肠道吸收并在血浆中被转化为(I)。这类很多实例是本领域已知的， 例如包括：低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基 烷基羰基酰胺。
如本文应用的术语“前体药物”包括可生物水解的酰胺和可生物 水解的酯，还包括a)这样的化合物，其中，这种前体药物中可生物水 解的官能度包含于式(I)的化合物中：例如通过R2中的羧基和R4中的 胺形成的内酰胺，以及b)这样的化合物，它们在给定的官能团处可能 被生物氧化或生物还原而生成式(I)的药物物质。这些官能团的实例 包括但不限于，1，4-二氢吡啶、N-烷基羰基-1，4-二氢吡啶、1，4-环己 二烯、叔丁基等。
术语“药物上有效量”将表示某种药物或药剂的量，它将激发被 研究人员或医师探索的组织、动物或人的生物响应或医学响应。这个 量可能是治疗上有效量。术语“治疗上有效量”将表示某种药物或药 剂的量，它将激发被探索的动物或人的治疗响应。
如本文应用的术语“处理”表示，为了敌抗疾病、障碍或病况而 对患者的治疗和护理。该术语旨在包括对患者遭遇的给定障碍的全方 位处理，例如疾病、障碍或病况发展的延迟，症状和并发症的缓解或 减轻，和/或疾病、障碍或病况的治愈或消除。被处理的患者优选是哺 乳动物，特别是人。
对本发明的详细描述
在一个实施方案中，本发明提供了葡糖激酶的碳酰胺或磺酰胺活化 剂，它在分别相对于该碳酰胺或磺酰胺的α、β或γ位具有一个杂原子。
在一个实施方案中，本发明提供了通式(I)的化合物

其中，
G是-S(O)2-或-C(O)-；
A是>N-，以及
X是一个直接键，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-或-N(R6)-，其中
R6是氢或烷基，它可任选被一个或多个取代基R16，R17和R18取 代，以及
L1是-(CH2)n-C(R9)(R10)m-Y-，或一个直接键，其中
n是1～6的整数，
R9和R10彼此独立选自任选被一个或多个取代基R19，R20和R21 取代的烷基或环烷基，或者选自任选被一个或多个取代基R40， R41，R42和R43取代的芳基，
m是O～1的整数，并且
Y是一个直接键，-O-或-N(R7)-，其中
R7是氢或烷基，它可任选被一个或多个取代基R22，R23和R24 取代；
或者
X是亚烷基，它可任选被一个或多个取代基R25，R26和R27取代， 或是一个直接键，而且
L1是-O-或-N(R8)-，其中
R8是氢或烷基，它可任选被一个或多个取代基R28，R29和R30 取代；
或者
A是>C(R2)-，R2是氢或者任选被一个或多个取代基R31，R32和R33取代 的烷基，以及
X是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-或-N(R6)-，其中
R6如前述定义，而且
L1是-(CH2)n-Y-，或一个直接键，其中
n是1～6的整数，并且
Y是一个直接键，0，或-N(R7)-，其中
R7如前述定义；
或者
X是亚烷基，它可任选被一个或多个取代基R25，R26和R27取代， 或是一个直接键，而且
L1是-O-或-N(R8)-，其中
R8如前述定义；
R1和R3彼此独立选自烷基，烯基，炔基，环烷基，和杂环基，它们可 任选被一个或多个取代基R34，R35和R36取代；或者选自芳基，杂芳基， 稠合杂环基芳基，稠合杂芳基杂环基，稠合杂环基杂芳基，稠合芳基 环烷基，稠合环烷基芳基，稠合杂芳基环烷基，和稠合环烷基杂芳基， 它们可任选被一个或多个取代基R44，R45，R46和R47取代；
或者
R1和R3可能与它们连接的原子一起形成一个环烷基或杂环，它们任选 被一个或多个取代基R34，R35和R36取代，而且任选与一个杂芳基或芳 基环稠合，所述杂芳基或芳基环任选被一个或多个取代基R44，R45，R46 和R47取代；
或者，当A是>C(R2)-时，那么
R1和R2可能与它们连接的原子一起形成一个环烷基或杂环，它们 任选被一个或多个取代基R34，R35和R36取代，而且任选与一个杂 芳基或芳基环稠合，所述杂芳基或芳基环任选被一个或多个取代 基R44，R45，R46和R47取代；
或者
R2和R3可能与它们连接的原子一起形成一个环烷基或杂环，它们 任选被一个或多个取代基R34，R35和R36取代，而且任选与一个杂 芳基或芳基环稠合，所述杂芳基或芳基环任选被一个或多个取代 基R44，R45，R46和R47取代；
R4是氢或烷基，它任选被一个或多个取代基R37，R38和R39取代；
而且
R5是芳基或杂芳基，它任选被一个或多个取代基R48，R49，R50和R51取 代；
其中，
R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24；R25，R26，R27，R28，R29，R30； R31，R32，R33，R34，R35，R36，R37，R38和R39彼此独立选自
-CHF2，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2CF3，-OCF2CHF2，-S(O)2CF3， -SCF3，-OR52，-NR52R53，-SR52，-NR52S(O)2R53，-S(O)2NR52R53， -S(O)NR52R53，-S(O)R52，-S(O)2R52，-C(O)NR52R53，-OC(O)NR52R53， -NR52C(O)R53，-CH2C(O)NR52R53，-OCH2C(O)NR52R53，-CH2OR52， -CH2NR52R53，-OC(O)R52，-C(O)R52和-C(O)OR52；
C2-6-烯基和C2-6-炔基，它们可任选被选自-CN，-CF3，-OCF3，-OR52， -NR52R53和C1-6-烷基的一个或多个取代基取代；
C3-8-环烷基，C4-8-环烯基，杂环基，C3-8-环烷基-C1-6-烷基，C3-8- 环烷基-C1-6-烷氧基，C3-8-环烷氧基，C3-8-环烷基-C1-6-烷硫基，C3-8- 环烷基硫基，C3-8-环烷基-C2-6-烯基，C3-8-环烷基-C2-6-炔基，C4-8- 环烯基-C1-6-烷基，C4-8-环烯基-C2-6-烯基，C4-8-环烯基-C2-6-炔基， 杂环基-C1-6-烷基，杂环基-C2-6-烯基，杂环基-C2-6-炔基，芳基， 芳氧基，芳氧基羰基，芳酰基，芳基-C1-6-烷氧基，芳基-C1-6-烷 基，芳基-C2-6-烯基，芳基-C2-6-炔基，杂芳基，杂芳基-C1-6-烷基， 杂芳基-C2-6-烯基和杂芳基-C2-6-炔基，其中，芳基和杂芳基部分 可任选被选自卤素，-C(O)OR52，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，-OR52， -NR52R53和C1-6-烷基的一个或多个取代基取代；
R40，R41，R42，R43，R44，R45，R46和R47彼此独立选自：
卤素，-CN，-CH2CN，-CHF2，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2CF3，-OCF2CHF2， -S(O)2CF3，-SCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53，-SR52，-NR52S(O)2R53， -S(O)2NR52R53，-S(O)NR52R53，-S(O)R52，-S(O)2R52，-C(O)NR52R53， -OC(O)NR52R53，-NR52C(O)R53，-CH2C(O)NR52R53，-OCH2C(O)NR52R53， -CH2OR52，-CH2NR52R53，-OC(O)R52，-C(O)R52和-C(O)OR52；
C1-6-烷基，C2-6-烯基和C2-6-炔基，它们可任选被选自-CN，-CF3， -OCF3，-OR52，-NR52R53和C1-6-烷基的一个或多个取代基取代；
C3-8-环烷基，C4-8-环烯基，杂环基，C3-8-环烷基-C1-6-烷基，C3-8- 环烷基-C1-6-烷氧基，C3-8-环烷氧基，C3-8-环烷基-C1-6-烷硫基，C3-8- 环烷基硫基，C3-8-环烷基-C2-6-烯基，C3-8-环烷基-C2-6-炔基，C4-8- 环烯基-C1-6-烷基，C4-8-环烯基-C2-6-烯基，C4-8-环烯基-C2-6-炔基， 杂环基-C1-6-烷基，杂环基-C2-6-烯基，杂环基-C2-6-炔基，芳基， 芳氧基，芳氧基羰基，芳酰基，芳基-C1-6-烷氧基，芳基-C1-6-烷 基，芳基-C2-6-烯基，芳基-C2-6-炔基，杂芳基，杂芳基-C1-6-烷基， 杂芳基-C2-6-烯基和杂芳基-C2-6-炔基，其中，芳基和杂芳基可任 选被选自卤素，-C(O)OR52，-CN，-CF3，-OCF3，-NO2，-OR52，-NR52R53 和C1-6-烷基的一个或多个取代基取代；
以及
处于相邻碳原子上的R40，R41，R42和R43中的两个，或者R44，R45， R46和R47中的两个可能独立一起形成-O-CH2-O-，其中，
R52和R53彼此独立是氢，C1-6-烷基，芳基-C1-6-烷基或芳基；
或者
当与同一个氮原子连接时，R52和R53与所述氮原子一起可能形成 一个3～8元杂环，它任选包含一个或两个选自氮，氧和硫的另 外的杂原子，而且任选包含一个或两个双键；并且
R48，R49，R50和R51彼此独立选自
卤素，全氟烷基，氰基，烷基-Z-，芳基-Z-，芳基-亚烷基-z-， N(R63)(R64)-亚烷基-Z-；和R65-W-亚烷基-z-；其中
Z和W彼此独立选自一个直接键，亚烷基，-O-，-N(R66)-，-S-， -SO2-，-C(O)N(R66)-，-N(R66)C(O)-，-N(R66)C(O)N(R67)-， -N(R66)SO2-，-SO2N(R66)-，-C(O)C-，-OC(O)-和-N(R66)SO2N(R67)-； 其中
R66和R67彼此独立是氢或烷基；
R63，R64和R65选自下组基：氢，芳基，烷基和芳基-亚烷基-；或 者
R63和R64可能一起形成一个具有式-(CH2)j-E-(CH2)k-的、连接到 R63和R64所连接的氮原子的环，其中
j是1～4的整数，
k是1～4的整数；而且
E是一个直接键，-CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-， -C(O)N(H)-，-NHC(O)-，-NHC(O)N(H)-，-NHSO2-，-SO2NH-， -C(O)O-，-OC(O)-，-NHSO2NH-，

和

其中
R68和R69选自下组基：氢，芳基，烷基和芳基-亚烷基-； 或其药物上可接受的盐，溶剂化物或前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供了通式(II)的化合物

其中，
G是-S(O2)-或-C(O)-；
R2是氢或烷基，它可任选被一个或多个取代基R31，R32和R33取代；
X是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-或-N(R6)-，其中
R6如前述定义；
L1是-(CH2)n-Y-，或一个直接键，其中
n是1～6的整数，
Y是一个直接键，O，或-N(R7)-，其中
R7如前述定义；
R1和R3彼此独立选自烷基，烯基，炔基，环烷基，和杂环基，它们任 选被一个或多个取代基R34，R35和R36取代；或者选自芳基，杂芳基， 稠合杂环基芳基，稠合杂芳基杂环基，稠合杂环基杂芳基，稠合芳基 环烷基，稠合环烷基芳基，稠合杂芳基环烷基，和稠合环烷基杂芳基， 它们任选被一个或多个取代基R44，R45，R46和R47取代；
或者
R1和R2可能与它们连接的原子一起形成一个环烷基或杂环，它们任选 被一个或多个取代基R34，R35和R36取代，而且任选与一个杂芳基或芳 基环稠合，所述杂芳基或芳基环任选被一个或多个取代基R44，R45，R46 和R47取代；
R4如前述定义；而且
R5如前述定义；
其中，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R44，R45，R46和R47如前述定义；
或其药物上可接受的盐，溶剂化物或前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供了通式(II)的化合物

其中，
G是-S(O2)-或-C(O)-，而且
X是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-或-N(R6)-，其中
R6如前述定义，而且
L1是-(CH2)n-Y-，或一个直接键，其中
n是1～6的整数，而且
Y是一个直接键，O，或-N(R7)-，其中
R7如前述定义；
或者
X是亚烷基，它可任选被一个或多个取代基R25，R26和R27取代， 或是一个直接键，而且
L1是-O-或-N(R8)-，其中
R8如前述定义；
R1选自烷基，烯基，炔基，环烷基，和杂环基，它们可任选被一个或 多个取代基R34，R35和R36取代；或者选自芳基，杂芳基，稠合杂环基 芳基，稠合杂芳基杂环基，稠合杂环基杂芳基，稠合芳基环烷基，稠 合环烷基芳基，稠合杂芳基环烷基，和稠合环烷基杂芳基，它们任选 被一个或多个取代基R44，R45，R46和R47取代；
R2和R3可能与它们连接的原子一起形成一个环烷基或杂环，它们任选 被一个或多个取代基R34，R35和R36取代，而且任选与一个杂芳基或芳 基环稠合，所述杂芳基或芳基环任选被一个或多个取代基R44，R45，R46 和R47取代；
R4如前述定义；而且
R5如前述定义；
其中，R25，R26，R27，R34，R35，R36，R44，R45，R46和R47如前述定义；
或其药物上可接受的盐，溶剂化物或前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供了通式(II)的化合物

其中，
G是-S(O2)-或-C(O)-；
R2是氢或烷基，它可任选被一个或多个取代基R31，R32和R33取代；
X是亚烷基，它可任选被一个或多个取代基R25，R26和R27取代，或是 一个直接键；
L1是-O-或-N(R8)-，其中，R8如前述定义；
R1和R3彼此独立选自烷基，烯基，炔基，环烷基，和杂环基，它们任 选被一个或多个取代基R34，R35和R36取代；或者选自芳基，杂芳基， 稠合杂环基芳基，稠合杂芳基杂环基，稠合杂环基杂芳基，稠合芳基 环烷基，稠合环烷基芳基，稠合杂芳基环烷基，和稠合环烷基杂芳基， 它们可任选被一个或多个取代基R44，R45，R46和R47取代；
或者
R1和R2可能与它们连接的原子一起形成一个环烷基或杂环，它们任选 被一个或多个取代基R34，R35和R36取代，而且任选与一个杂芳基或芳 基环稠合，所述杂芳基或芳基环任选被一个或多个取代基R44，R45，R46 和R47取代；
或者
R2和R3可能与它们连接的原子一起形成一个环烷基或杂环，它们任选 被一个或多个取代基R34，R35和R36取代，而且任选与一个杂芳基或芳 基环稠合，所述杂芳基或芳基环任选被一个或多个取代基R44，R45，R46 和R47取代；
R4如前述定义；而且
R5如前述定义；
其中，R25，R26，R27，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R44，R45，R46和R47如 前述定义；
或其药物上可接受的盐，溶剂化物或前体药物。
在一个实施方案中，本发明提供了通式(III)的化合物

其中，
G是-S(O2)-或-C(O)-；而且
X是一个直接键，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-或-N(R6)-，其中
R6如前述定义，而且
L1是-(CH2)n-C(R9)(R10)m-Y-，或一个直接键，其中
n是1～6的整数，
R9和R10如前述定义；
m是0～1的整数，并且
Y是一个直接键，-O-或-N(R7)-，其中
R7如前述定义；
或者
X是亚烷基，它可任选被一个或多个取代基R25，R26和R27取代， 或是一个直接键，而且
L1是-O-或-N(R8)-；其中
R8如前述定义；
R1和R3彼此独立选自烷基，烯基，炔基，环烷基，和杂环基，它们任 选被一个或多个取代基R34，R35和R36取代；或者选自芳基，杂芳基， 稠合杂环基芳基，稠合杂芳基杂环基，稠合杂环基杂芳基，稠合芳基 环烷基，稠合环烷基芳基，稠合杂芳基环烷基，和稠合环烷基杂芳基， 它们任选被一个或多个取代基R44，R45，R46和R47取代；
或者
R1和R3可能与它们连接的原子一起形成一个环烷基或杂环，它们任选 被一个或多个取代基R34，R35和R36取代，而且任选与一个杂芳基或芳 基环稠合，所述杂芳基或芳基环任选被一个或多个取代基R44，R45，R46 和R47取代；
R4如前述定义；而且
R5如前述定义；
其中，R25，R26，R27，R34，R35，R36，R44，R45，R46和R47如前述定义；
或其药物上可接受的盐，溶剂化物或前体药物。
从附后的权利要求书可明白这些实施方案的进一步的实施方案。
本发明还提供了用作药物的本发明化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用于处理高血糖症的本发明化 合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用于处理IGT的本发明化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用于处理X综合征的本发明化 合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用于处理2型糖尿病的本发明 化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用于处理1型糖尿病的本发明 化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用于处理异常脂血症或高脂血 症的本发明化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用于处理高血压的本发明化合 物。
在一个实施方案中，本发明提供了用于处理或预防肥胖症的本发 明化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用于减少食物摄取的本发明化 合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用于食欲调节的本发明化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用于调节摄食行为的本发明化 合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用于增强肠降血糖素的分泌的 本发明化合物。在进一步的实施方案中，所述肠降血糖素是GLP-1。
本发明还提供了一种药物组合物，它包含作为活性组分的至少一 种本发明化合物以及一种或多种药物上可接受的载体或赋形剂。
本发明还提供了一种药物组合物，它包含作为活性组分的至少一 种本发明化合物以及一种或多种药物上可接受的载体或赋形剂，呈单 元剂型，它包含约0.05mg～约1000mg，优选约0.1mg～约500mg， 而特别优选约0.5mg～约200mg本发明的化合物。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含另一种抗糖尿病剂。
在一个实施方案中，所述另一种抗糖尿病剂是胰岛素或胰岛素类 似物。
在一个实施方案中，所述另一种抗糖尿病剂是磺酰脲。
在一个实施方案中，所述另一种抗糖尿病剂是双缩胍。
在一个实施方案中，所述另一种抗糖尿病剂是氯茴苯酸。
在一个实施方案中，所述另一种抗糖尿病剂是胰岛素致敏物。
在一个实施方案中，所述另一种抗糖尿病剂是噻唑烷二酮胰岛素 致敏物。
在一个实施方案中，所述另一种抗糖尿病剂是α-葡糖苷酶抑制剂。
在一个实施方案中，所述另一种抗糖尿病剂是糖原磷酸化酶抑制 剂。
在一个实施方案中，所述另一种抗糖尿病剂是一种作用于胰β-细 胞的ATP-依赖性钾通道的作用剂。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含另一种抗高脂血剂。
在一个实施方案中，所述另一种抗高脂血剂是考来烯胺。
在一个实施方案中，所述另一种抗高脂血剂是考来替泊。
在一个实施方案中，所述另一种抗高脂血剂是氯贝丁酯。
在一个实施方案中，所述另一种抗高脂血剂是吉非贝齐。
在一个实施方案中，所述另一种抗高脂血剂是洛伐他汀。
在一个实施方案中，所述另一种抗高脂血剂是普伐他汀。
在一个实施方案中，所述另一种抗高脂血剂是辛伐他汀。
在一个实施方案中，所述另一种抗高脂血剂是普罗布考。
在一个实施方案中，所述另一种抗高脂血剂是右甲状腺素。
前述式(I)代表的化合物的各个对映体及其任意全部或部分外消 旋的混合物包含于本发明的范围内。本发明还包括与它的非对映异构 体的混合物形式的前述式(I)代表的化合物的各个对映体，其中，一 个或多个立构中心被转化了。
本发明的化合物是葡糖激酶的活化剂，所以适用于葡糖激酶的活 化。
因此，本发明提供了一种活化需要该作用的患者中的葡糖激酶的 方法，该方法包括，对需要该作用的受治疗者施用本发明的化合物， 优选是式(I)、(II)或(III)的化合物，优选以药物上有效量，更优选 以治疗上有效量。本发明还提供了一种降低需要该作用的患者中血液 葡萄糖水平的方法，该方法包括，对需要该作用的受治疗者施用本发 明的化合物，优选是式(I)、(II)或(III)的化合物，优选以药物上有 效量，更优选以治疗上有效量。本发明还提供了一种预防和/或处理葡 糖激酶缺失介导的人疾病的方法，该方法包括，对需要该作用的人施 用治疗上有效量本发明的化合物，优选式(I)、(II)或(III)的 化合物。如本文应用的词语“需要该作用的受治疗者”包括哺乳动物 受治疗者，优选是人，他们要么患有前述疾病或病况中的一种或多种， 要么处于这样的危险中。所以，在本发明的治疗方法的含义中，该方 法还包括一种预防性处理哺乳动物受治疗者的方法，或者在开始诊断 这样的疾病或病况以前处理。从下文的描述将明白这类方法的其它实 施方案。
本发明的化合物适用于处理这样的障碍、疾病和病况，其中，葡 糖激酶的活化是有益的。
因此，本发明适用于处理高血糖症，IGT(葡糖耐量减低)，胰岛素 抗性综合征，X综合征，1型糖尿病，2型糖尿病，异常脂血症，异常 脂蛋白血(血液中的异常脂蛋白)，包括糖尿病性异常脂血症、高脂血 症，高脂蛋白血(血液中的脂蛋白过量)，包括I型、II-a型(高胆固 醇血症)、II-b型、III型、IV型(高甘油三酯血症)和V型(高甘油三酯 血症)高脂蛋白血，以及肥胖症。此外，它们可能适用于处理蛋白尿， 心血管疾病，例如心脏肥大，高血压和动脉硬化(包括动脉粥样硬化)； 胃肠道障碍；急性胰腺炎；以及食欲调节或能量消耗障碍。
在本发明方法的一个实施方案中，本发明化合物的有效量在约 0.05mg～约2000mg/天范围内，优选是约0.1mg～约1000mg/ 天，而特别优选约0.5mg～约500mg/天。
在本发明方法的一个实施方案中，将该方法用于一个生活制度中， 它包括用另一种抗糖尿病剂处理，例如选自下列物质的抗糖尿病剂： 胰岛素或胰岛素类似物、磺酰脲、双缩胍、氯茴苯酸、胰岛素致敏物、 噻唑烷二酮胰岛素致敏物、α-葡糖苷酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂 和作用于胰β细胞的ATP-依赖性钾通道的作用剂。
在本发明方法的一个实施方案中，将该方法用于一个生活制度中， 它包括用另一种抗高脂血剂处理，例如选自下列的其它抗高脂血剂： 考来烯胺、考来替泊、氨贝丁酯、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、 辛伐他汀、普罗布考和右甲状腺素。
在本发明方法的一个实施方案中，将该方法用于一个生活制度中， 它包括用另一种抗肥胖症处理。
在本发明方法的一个实施方案中，将该方法用于一个生活制度中， 它包括用另一种抗高血压剂处理。
因此，在进一步方面，本发明涉及用作药物的本发明化合物。
本发明还涉及药物组合物，它包含，作为活性组分的至少一种本 发明化合物以及一种或多种药物上可接受的载体或赋形剂。
所述药物组合物优选呈单元剂型，它包含约0.05mg～约1000mg， 优选约0.1mg～约500mg，而特别优选约0.5mg～约200mg本发 明的化合物，例如式(I)、(II)或(III)的化合物。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物适用于制备处理高血 糖症的药物。如本文应用的“高血糖症”应理解为本领域通常理解的 含义，例如可参考糖尿病医疗(Diabetes Care)20，1183～1197，(1997) 中发布的专家委员会关于糖尿病诊断和分类的报告(the Report of the Expert Committee of the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus)，但通常理解为表示高于约110mg/d1的升高的 血浆葡萄糖水平。本发明化合物在禁食阶段和餐后都有效地降低血液 葡萄糖。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物适用于制备处理IGT 的药物组合物。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物适用于制备处理X综 合征的药物组合物。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物适用于制备处理2型 糖尿病的药物组合物。这样的处理包括，为了延迟从IGT到2型糖尿 病的进程以及延迟从非胰岛素依赖性2型糖尿病到胰岛素依赖性2型 糖尿病的进程的处理。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物适用于制备处理1型 糖尿病的药物组合物。这种疗法通常伴随胰岛素的施用。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物适用于制备处理异常 脂血症和高脂血症的药物组合物。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物适用于制备处理肥胖 症的药物组合物。
在本发明另一方面，用本发明化合物对患者的处理与饮食和/或锻 炼结合。
本发明提供了活化哺乳动物中葡糖激酶活性的方法，该方法包括， 对需要活化葡糖激酶活性的哺乳动物施用治疗上规定量的本发明化合 物，例如上文定义的式(I)、(II)或(III)的化合物，作为单一的或多 形晶形、无定形、单一对映体、外消旋混合物、单一立体异构体、立 体异构体的混合物、单一非对映异构体、非对映异构体的混合物、溶 剂化物、药物上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、生物可水解的酯 或其生物可水解的酰胺。
本发明提供了活化葡糖激酶的方法，该方法包括这一步骤，即， 对需要该作用的哺乳动物施用药物上有效量的本发明化合物。本发明 进一步提供了一种药物组合物，它包含药物上可接受的载体和药物上 有效量足以活化葡糖激酶的本发明化合物。葡糖激酶活化量可以是减 少或抑制受治疗者的PTP酶活性的量。
本发明另外提供的是一种药物组合物，它包含药物上可接受的载 体和药物上有效量足以处理I型糖尿病的本发明化合物。
本发明还提供的是一种药物组合物，它包含药物上可接受的载体 和药物上有效量足以处理II型糖尿病的本发明化合物。
本发明化合物可对任何需要活化葡糖激酶活性的哺乳动物施用。 这样的哺乳动物可包括例如马、牛、羊、猪、鼠、狗、猫，灵长目动 物，例如黑猩猩、大猩猩、罗猴，以及最优选是人。
在本发明的进一步方面中，本发明化合物与一种或多种另外的活 性物质以任意合适的比率组合施用。这类另外的活性剂可选自抗糖尿 病剂、抗高脂血剂、抗肥胖剂、抗高血压剂和处理糖尿病引起的或者 与糖尿病相关的并发症的作用剂。
合适的抗糖尿病剂包括胰岛素，GLP-1(胰高血糖素样肽-1)衍生 物，例如WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)中公开的那些(将该文献并 入本文作参考)，以及口服活性降血糖剂。
合适的口服活性降血糖剂优选包括：咪唑啉类，磺酰脲类，双缩 胍类，氯茴苯酸类，噁二唑烷二酮类(oxadiazolidinediones)，噻唑 烷二酮类，胰岛素致敏物，α-葡糖苷酶抑制剂、作用于胰β细胞的ATP- 依赖性钾通道的作用剂，例如钾通道开放剂(opener)，例如WO 97/26265、WO 99/03861和WO 00/37474(Novo Nordisk A/S)中公开 的那些(将它们并入本文作参考)，钾通道开放剂(例如 ormitiglinide)，钾通道封阻剂(例如nateglinide或BTS-67582)， 胰高血糖素拮抗剂，例如WO 99/01423和WO 00/39088(Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中公开的那些(将它们都并入 本文作参考)，GLP-1兴奋剂，例如WO 00/42026(Novo Nordisk A/S 和Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中公开的那些(将它们都并入本文 作参考)，DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂，PTP酶(蛋白质酪氨酸磷酸 酶)抑制剂，涉及葡糖异生作用和/或糖原分解的刺激的肝酶抑制剂， 葡萄糖摄取调节剂，GSK-3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，修饰脂质代谢 的化合物，例如抗高脂血剂和抗脂血剂，减少食物摄取的化合物，以 及PPAR(过氧化物酶体增殖活化受体)和RXR(类维生素A受体X)兴奋 剂，例如ALRT-268、LG-1268或LG-1069。
在本发明的一个实施方案中，将本发明的化合物与胰岛素或胰岛 素类似物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，将本发明的化合物与例如下列磺酰 脲组合施用，甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、格列本脲 (glibenclamide)、格列吡嗪、格列美脲、格列齐特(glicazide)或格 列本脲(glyburide)。
在本发明的一个实施方案中，将本发明的化合物与双缩胍(例如二 甲双胍)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，将本发明的化合物与氯茴苯酸(例如 瑞格列奈或senaglinide/nateglinide)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，将本发明的化合物与例如下列噻唑 烷二酮胰岛素致敏物组合施用：曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、 rosiglitazone、isaglitazone、达格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037 或T174或者下列文献中公开的化合物：WO 97/41097(DRF-2344)、 WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121和WO 98/45292(Dr.Reddy′s Research Foundation)，将它们都并入本文作参考。
在本发明的一个实施方案中，可将本发明的化合物与例如下列胰 岛素致敏物组合施用，GI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、 AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、 MBX-102、CLX-0940、GW501516或者如下文献中公开的化合物：WO 99/19313(NN622/DRF-2725)、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、 WO 00/63193(Dr.Reddy′s Research Foundation)以及WO 00/23425、 WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、 WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190和WO 00/63189(Novo Nordisk A/S)，将它们都并入本文作参考。
在本发明的一个实施方案中，可将本发明的化合物与例如下列α- 葡糖苷酶抑制剂组合施用：伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡 波糖。
在本发明的一个实施方案中，将本发明的化合物与糖原磷酸化酶 抑制剂组合施用，例如WO 97/09040(Novo Nordisk A/S)中描述的化 合物。
在本发明的一个实施方案中，将本发明的化合物与例如下列作用 于胰β-细胞的ATP-依赖性钾通道的作用剂组合施用：甲苯磺丁脲、格 列本脲、格列吡嗪、glicazide、BTS-67582或瑞格列奈。
在本发明的一个实施方案中，将本发明的化合物与nateglinide 组合施用。
在本发明的一个实施方案中，将本发明的化合物与例如下列抗高 脂血剂或抗脂血剂组合施用：考来烯胺、考来替泊、氯贝丁酯、吉非 贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考或右甲状腺素。
在本发明的另一个方面，将本发明的化合物与一种以上前述化合 物组合施用，例如与二甲双胍和磺酰脲(例如格列本脲)；与磺酰脲和 阿卡波糖；与nateglinide和二甲双胍；与阿卡波糖和二甲双胍；与 磺酰脲，二甲双胍和曲格列酮；与胰岛素和磺酰脲；与胰岛素和二甲 双胍；与胰岛素，二甲双胍和磺酰脲；与胰岛素和曲格列酮；与胰岛 素和洛伐他汀组合等。
此外，可将本发明的化合物与一种或多种抗肥胖剂或食欲调节剂 组合施用。
这样的作用剂可选自下组物质：CART(可卡因苯丙胺调节的转录物) 兴奋剂，NPY(神经肽Y)拮抗剂，MC3(黑皮质素3)兴奋剂，MC4(黑皮质 素4)兴奋剂，orexin拮抗剂，TNF(肿瘤坏死因子)兴奋剂，CRF(促肾 上腺皮质激素释放因子)兴奋剂，CRF BP(促肾上腺皮质激素释放因子 结合蛋白)拮抗剂，尿皮质素兴奋剂，β3肾上腺素能兴奋剂，例如 CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267或AZ-40140， MSH(黑素细胞刺激激素)兴奋剂，MCH(黑素细胞浓缩激素)拮抗剂， CCK(缩胆囊素)兴奋剂，5-羟色胺重摄取抑制剂(氟西汀、帕罗西汀或 西酞普兰)，5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂，5HT(5-羟色胺) 兴奋剂，韩娃皮素兴奋剂，galanin拮抗剂，生长激素，生长因子例 如催乳激素或胎盘催乳素，生长激素释放化合物，TRH(促甲状腺激素 释放激素)兴奋剂，UCP2或3(解偶联蛋白质2或3)调节剂，勒帕茄碱 (leptin)兴奋剂，DA(多巴胺)兴奋剂(溴隐灵、doprexin)，脂肪酶/ 淀粉酶抑制剂，PPAR调节剂，RXR调节剂，TRβ兴奋剂，肾上腺素能 CNS刺激剂，AGRP(刺豚鼠相关的蛋白质)抑制剂，H3组胺拮抗剂，例 如WO 00/42023、WO 00/63208和WO 00/64884中公开的那些，将它 们并入本文作参考，exendin-4，GLP-1兴奋剂和睫状神经营养因子。 其它抗肥胖剂有安非他酮(抗抑郁剂)，托吡酯(镇痉剂)，ecopipam(多 巴胺D1/D5拮抗剂)和纳曲酮(阿片样拮抗剂)。
在本发明的一个实施方案中，所述抗肥胖剂是勒帕茄碱。
在本发明的一个实施方案中，所述抗肥胖剂是5-羟色胺和去甲肾 上腺重摄取抑制剂，例如西布曲明。
在本发明的一个实施方案中，所述抗肥胖剂是脂肪酶抑制剂，例 如奥利司他。
在本发明的一个实施方案中，所述抗肥胖剂是肾上腺素能CNS刺 激剂，例如右苯丙胺、苯丙胺、芬特明、马吲哚苯甲曲秦、安非拉酮、 芬氟拉明或右芬氟拉明。
此外，本发明的化合物可与一种或多种抗高血压剂组合施用。抗 高血压剂的实例有，β封阻剂，例如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、 吲哚洛尔、萘心安和美托洛尔，ACE(血管紧张肽转化酶)抑制剂，例如 贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和 雷米普利，钙通道封阻剂，例如，硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、 伊拉地平、尼莫地平、地尔硫革和维拉帕米，以及α-封阻剂，例如多 沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪。其它可参考Remington：药 物科学和实践(The Science and Practice of Pharmacy)，第19版， Gennaro编辑，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
应懂得，本发明化合物与饮食和/或锻炼、上述化合物的一种或多 种以及任选的一种或多种其它活性物质的任何适当组合都应当认为属 于本发明的范围。
药物组合物
本发明的化合物可单独施用或者与药物上可接受的载体或赋形剂 组合施用，可呈单剂量或多剂量。可根据常规方法将本发明的药物组 合物与药物上可接受的载体或稀释剂以及任何其它已知的辅剂和赋形 剂一起配制，所述方法例如在Remington：药物科学和实践，第19版， Gennaro编辑，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中公开的那些。
药物组合物可以特别配制供任何合适的途径施用，例如经口，经 直肠，经鼻，经肺，局部(包括经颊和舌下)，经皮，脑池内，腹膜内， 阴道内和肠胃外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和皮内)途径，经口 途径是优选的。应懂得，优选的途径将取决于受处理的对象的一般病 况和年龄，受处理的病况性质和选定的活性剂。
经口施用的药物组合物包括固体剂型，例如硬或软胶囊、片剂、 含片、糖衣丸、丸剂、锭剂、散剂和颗粒剂。如果合适的话，可根据 本领域熟知的方法将它们制备成具有包衣(例如肠溶包衣)的药剂，或 者可这样制备它们以致提供控制释放的活性组分，例如缓释或延长释 放的药剂。
口服液体剂型包括溶液、乳液、水性或油性悬浮液、糖浆剂和酏 剂。
肠胃外施用的药物组合物包括无菌水性或非水的注射液、分散液、 悬浮液或乳液以及在施用前用无菌注射液或分散液复配的无菌粉剂。 缓释型注射制剂也预计属于本发明的范围。
其它合适的施用形式包括栓剂、喷雾剂、软膏、乳膏、凝胶、吸 入剂、皮肤贴片、植入片等。
典型的经口剂量在约0.001～约100mg/kg体重/天范围内，优 选约0.01～约50mg/kg体重/天，而更优选约0.05～约10mg/kg 体重/天，以一次或多次剂量，例如1～3次剂量施用。准确剂量将 取决于施药的次数和方式，受处理者的性别、年龄、体重和总体状况， 处理的病况的性质和严重度，以及任何伴随的要处理的疾病和本领域 技术人员显而易见的其它因素。
可以通过本领域技术人员已知的方法方便地提供单元剂型的制 剂。每天施用一次或多次(例如每天1～3次)的典型的经口施用单元 剂型可包含0.05～约1000mg，优选约0.1～约500mg，而更优选 约0.5～约200mg。
对于肠胃外途径例如静脉内、鞘内、肌内和相似施药途径，通常 的剂量约为经口施用剂量的一半。
本发明的化合物通常作为游离物质或作为它的药物上可接受的盐 利用。实例是有游离碱功效的化合物酸加合盐和有游离酸功效的化合 物碱加合盐。术语“药物上可接受的盐”表示本发明化合物的无毒盐， 它们通常是通过将游离碱与适当有机或无机酸反应或者通过将酸与适 当有机或无机碱反应而制备的。当本发明的化合物，例如式(I)、(II) 或(III)的化合物，包含游离碱时，这样的盐是按照常规方法通过用化 学当量的药物上可接受的酸处理所述化合物的溶液或悬浮液而制备 的。当本发明的化合物，例如式(I)、(II)或(III)的化合物，包含游 离酸时，这样的盐是按照常规方法通过用化学当量的药物上可接受的 碱处理所述化合物的溶液或悬浮液而制备的。含羟基的化合物生理上 可接受的盐包括所述化合物的阴离子与适当阳离子(例如钠离子或铵 离子)的结合。药物上不可接受的其它盐可能适用于制备本发明化合 物，而这些构成本发明的又一方面。
至于肠胃外施药，可利用式(I)的新型化合物在无菌水溶液、丙 二醇水溶液或芝麻油或花生油中的溶液。如果需要的话，应当将这样 的水溶液应当地缓冲，而且先用足够的盐水或葡萄糖将液体稀释剂变 成等渗的。水溶液特别适合静脉内、肌内、皮下和腹膜内施用。应用 的无菌水性介质都容易通过本领域技术人员已知的标准方法获得。
合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液和各种 有机溶剂。固态载体的实例有乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石粉、 明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷 基醚。液态载体的实例有糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂 肪酸胺、聚氧乙烯和水。同样，所述载体或稀释剂可包含本领域已知 的任何缓释物质，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，单独用或 与蜡混合。于是，容易以适合上述公开的施药途径的各种剂型施用通 过将本发明的新型化合物与药物上可接受的载体组合而形成的药物组 合物。所述制剂可以方便地通过药物领域已知的方法以单元剂型提供。
适合经口施用的本发明的制剂可作为独立的单元提供，例如胶囊 或片剂，它们各自包含预定量的活性组分，而且它可能包含适当的赋 形剂。此外，可经口施用的制剂可以呈下列形式，即，粉剂或颗粒， 在水性液体或非水液体中的溶液或悬浮液，或者作为水包油或油包水 的乳液。
旨在经口施用的组合物可根据任何已知方法制备，而且这样的组 合物可能包含一种或多种选自下组的作用剂：增甜剂、调味剂、着色 剂和防腐剂，以便提供药物上精致的和可口的制剂。片剂可能包含与 适合生产片剂的药物上可接受的无毒赋形剂掺合的活性组分。这些赋 形剂可能是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或 磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉， 明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。所 述片剂可以是没有包被的或者可通过已知方法将它们包被以便延迟在 胃肠道中的崩解和吸收，从而长时间提供持续的作用。例如可利用延 时物质，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。还可通过美国专利 Nos.4,356,108、4,166,452和4,265,874(将它们并入本文作参考) 中描述的方法将它们包被，从而形成控释的渗透性治疗片剂。
经口施用的制剂还可作为硬明胶胶囊提供，其中，将活性组分与 惰性固态稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者作为软明 胶胶囊，其中，将活性组分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄 榄油)混合。
水性悬浮液可包含与适合生产水性悬浮液的赋形剂掺合的活性化 合物。这样的赋形剂有：悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素， 羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯胶； 分散剂或润湿剂可能是天然磷脂，例如卵磷脂；或者是烯化氧和脂肪 酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；或者是环氧乙烷和长链脂肪 醇的缩合产物，例如十七碳氧乙烯十六烷醇；或者是环氧乙烷与来自 脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸 酯；或者是环氧乙烷与来自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物， 例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可能包含一种或多 种着色剂，一种或多种调味剂，以及一种或多种增甜剂(例如蔗糖或糖 精)。
油性悬浮液可通过将活性组分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄 油、芝麻油或椰子油)，或者悬浮于矿物油(例如液体石蜡)而配制。油 性悬浮液可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。可添加增甜 剂(例如上述那些)和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通 过添加抗氧化剂(例如抗坏血酸)保藏。
适合通过添加水来制备水性悬浮液的分散性粉末和颗粒提供与分 散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂掺合的活性化合物。合适 的分散剂或湿润剂和悬浮剂是前文已经提到的那些。还可存在另外的 赋形剂，例如增甜剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可呈水包油的形式。油相可能是植物油(例 如橄榄油或花生油)，或是矿物油(例如液体石蜡)或其混合物。合适的 乳化剂可以是天然树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶；天然磷脂，例如大 豆，卵磷脂；以及来自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯，例如脱水山 梨糖醇单油酸酯；还有所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧 乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可包含增甜剂和调味剂。
可用增甜剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖来配制糖浆剂和 酏剂。这类制剂还可包含润药、防腐剂和调味剂和着色剂。所述药物 组合物可呈无菌注射水性或油性悬浮液形式。该悬浮液可根据已知方 法利用前述合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂还 可以是处于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬 浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可利用的可接受的载体和溶 剂有：水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油常用 作溶剂或悬浮介质。为此，可利用合成的单甘油酯或二甘油酯使用任 何温和的固定油。此外，脂肪酸(例如油酸)可用于制备注射液。
所述组合物还可呈栓剂形式，供经直肠施用本发明的化合物。这 些组合物可通过将药物与适当的非刺激性赋形剂混合而配制，该赋形 剂在常温下是固体但在直肠温度下呈液态，所以它将在直肠中融化而 释放药物。这样的物质例如包括可可油和聚乙二醇。
至于局部应用，包含本发明化合物的乳膏、软膏、冻胶、溶液或 悬浮液等都是预期的。为此，局部应用将包括口腔洗剂和含漱剂。
本发明的化合物还可呈脂质体送递体系形式施用，例如小的单层 囊、大的单层囊和多层囊。脂质体可从各种磷脂形成，例如胆固醇、 硬脂胺或磷脂酰胆碱。
此外，本发明的某些化合物可与水或常规有机溶剂形成溶剂化物。 这类溶剂化物也属于本发明的范围。
所以，在进一步的实施方案中，提供了一种药物组合物，它包含 本发明的化合物或其药物上可接受的盐、溶剂化物或前体药物，以及 一种或多种药物上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
如果固体载体用于经口施药，可将该制剂压片，以粉剂或丸剂形 式放入硬明胶胶囊中，或者它可呈含片或锭剂形式。固态载体的量将 在宽范围变化，不过通常是约25mg～约1g。如果应用液态载体， 制剂可呈糖浆剂、乳液、软明胶胶囊或无菌注射液(例如水性或非水的 悬浮液或溶液)的形式。
可通过常规压片方法制备的典型片剂可能包含：
芯：
活性化合物(作为游离化合物或其盐)                         5.0mg
乳糖Ph.Eur.                                              67.8mg
微晶纤维素(Avicel)                                       31.4mg
 IRP88*                                        1.0mg
硬脂酸镁Ph.Eur.                                          适量
包衣：
羟丙基甲基纤维素                                         约9mg
Mywacett 9-40T**                                         约0.9mg
*Polacrillin potassium NF，片剂崩解剂，Rohm and Haas。
**酰基化单酸甘油酯，用作膜包衣的增塑剂。
如果需要的话，本发明的药物组合物可包含与其它活性物质(例如 前文描述的那些)组合的本发明化合物。
本发明还提供了一种合成适用作制备式(I)化合物的中间体的化 合物的方法和制备式(I)化合物的方法。所述化合物可轻易根据下列 反应方案(其中，所有变量都如前述规定，除非另外说明)利用容易获 得的原料、试剂和常规合成方法来制备。在这些反应中，还可能利用 这样的变量：它们自身是本领域普通技术人员已知的变量，但不更详 细提及。
缩写
反应方案和实施例中应用的缩写如下：
d＝天
g＝克
h＝小时
Hz＝赫兹
kD＝千道尔顿
L＝升
M＝摩尔浓度
mbar＝毫巴
mg＝毫克
min＝分钟
ml＝毫升
mM＝毫摩尔浓度
mmol＝毫摩尔
mol＝摩尔
N＝当量
ppm＝每百万份数
psi＝磅每平方英寸
APCI＝常压化学电离
ESI＝电雾化电离
i.v.＝静脉内
m/z＝质荷比
mp＝熔点
MS＝质谱
NMR＝核磁共振谱
p.o.＝经口
Rf＝相对TLC迁移率
rt＝室温
s.c.＝皮下
TCL＝薄层色谱
tr＝保留时间
BOP＝(1-苯并三唑基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸
DCM＝二氯甲烷
DIEA＝二异丙基乙胺
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMPU＝1，3-二甲基亚丙基脲
DMSO＝二甲亚砜
EDC＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
ether＝乙醚
EtOAc＝乙酸乙酯
HMPA＝六甲基磷酰三胺
HOBt＝1-羟基苯并三唑
LAH＝氢化铝锂
LDA＝二异丙基氨基化锂
MeOH＝甲醇
NMM＝N-甲基吗啉，4-甲基吗啉
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
THP＝四氢吡喃基
TTF＝氟-N，N，N′-四甲基甲脒鎓六氟磷酸
反应方案
除非另外说明，方案中的变量都如关于式(I)的定义。
方案1描述了式(I)化合物的制备。
方案1

L6是-(CH2)n-C(R9)(R10)m-，其中，n、m、R9和R10都如关于式(I) 的定义。
可在叔胺碱(例如TEA)存在下用胺(4)处理磺酰氯(3)而得(5)，其 中，G是S(O)2。R59可能是R4，或者R59可能是通向聚合物载体(例如 Wang Resin)的键。在适当溶剂(例如二氯甲烷)中用TFA处理聚合物负 载的(5)给出R4是氢的(I)。可用胺(4)处理(1)而给出(5)，随后以同 样方法得到(I)。可在(4)存在下通过用碳二亚胺试剂(例如EDC)或者 用偶联剂(例如TFFH)在溶剂(例如DCM或DMF)中处理来活化酸(2)而给 出(5)。也可以相同方法将(5)转化为(I)。氨基甲酰氯(6)可通过在叔 胺碱(例如TEA)存在下用试剂(例如光气、双光气或三光气)在溶剂(例 如DCM)中处理(4)来制备。在叔胺碱(例如TEA)存在下用(6)处理(8) 给出(5)，按同样方法得到(I)。氯磺酰胺(7)可通过在叔胺碱(例如 TEA或DIEA)存在下用磺酰氯处理(4)来制备。可在叔胺碱(例如TEA 或DIEA)存在下用(8)在适当溶剂(例如DCM)中处理(7)而给出5，通 过与前述相似的方法得到(I)。
方案2描述了式(2)化合物的制备。
方案2

可在过氧化苯甲酰存在下，用N-溴丁二酰亚胺处理酯(9)(其中， PG2是羧基保护基)而给出(10)，其中，R60是溴化物。通常，当R1是芳 基或杂芳基时，该方法是优选的。可用试剂R3-SH、R3-N(R6)H或R3-OH 和碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)处理R60是溴化物的(10)而给出(11)，其 中，X分别是S、N(R6)或O。可用例如碱的水溶液将PG2是甲基或乙基 的(11)去保护而给出(2)。如果L1是一个直接键，用碱(例如LDA)和氧 化剂(例如磺酰-oxaziridine试剂)处理(9)而给出(10)，其中，R60 是OH。用试剂R3-LG1(其中，LG1是一个离核基，例如Br、Cl、I或磺 酸基)和碱(例如DBU或氢化钠)处理它给出(11)。此外，用2当量强碱 (例如LDA)和试剂R3-S-LG2(其中，LG2是芳基亚磺酸基或卤素)处理(12) 给出(2)，其中，X是S。
方案3描述了式(2)化合物的备选制备方法。
方案3

胺(13)可用烷基卤R3-CH2-LG1(其中，LG1是一个离核基，例如甲苯 磺酸基或溴化物或碘化物)在碱(例如碳酸钾)存在下在溶剂(例如DMF) 中烷基化而给出(14)。也可用醛R3-CHO在还原剂(例如氰基硼氢钠)存 在下处理(13)而给出(14)。胺(14)可用试剂LG1-L1-COO-PG2(其中，LG1 是一个离核基，例如甲苯磺酸基、碘化物或溴化物)在有机碱(例如碳 酸钾)存在下在溶剂(例如DMF)中处理而给出(15)。PG2是一个羧基保 护基，例如烯丙基或甲基或苄基，它可通过在例如碱的水溶液中水解 除去而给出(2)。羟基酯(16)可用R3-LG1在碱(例如DBU、DIEA或氢化 钠)存在下处理而给出(18)，其中，X是O。也可用甲磺酰氯、甲苯磺 酰氯或三氟甲磺酸酐处理(16)而给出(17)，其中，R61是芳基磺酸基或 烷基磺酸基。然后可用R3-XH(其中，X是O、S或N-R6)在合适的碱(例 如TEA、DIEA、NaH、DBU、叔丁醇钾等)存在下处理(17)而给出(18)。 (18)可如前述那样去保护而给出(2)。
方案4描述了式(I)化合物的备选制备方法。
方案4

L6如前述关于方案1的定义。
酸(2)可用草酰氯或亚硫酰氯在溶剂(例如DCM)中处理，随后用叠 氮化钠处理而给出酰叠氮中间体。也可用二苯基磷酰叠氮在碱(例如 DIEA)存在下处理(2)而给出酰叠氮中间体。在25～100℃下加热该酰 叠氮中间体而给出异氰酸酯(19)，它可用胺(4)处理而给出(20)。也可 将(19)在弱酸水溶液或弱碱水溶液中水解而给出胺(20)。胺(20)可用 具有基R6的醛或酮在还原剂(例如，三乙酸基硼氢化钠)存在下处理而 给出(23)。(23)可用试剂(6)或(7)按与方案1相似的方法处理而给出 (24)。胺(20)可用试剂(6)或(7)按相似方法处理而给出(22)。如果R30 是固态载体例如Wang Resin，(22)和(24)可用TFA如方案1中那样处 理而给出(I)。
在上述方案中，“PG1”表示一个氨基保护基。如本文应用的术 语“氨基保护基”表示，在使化合物上的其它官能团反应时常用来封 阻或保护氨基官能度的氨基的取代基。这类氨基保护基的实例包括甲 酰基，三苯甲基，苯二甲酰亚氨基，三氯乙酰基，氯乙酰基，溴乙酰 基和碘乙酰基，尿烷类封阻基(如本文应用的PG1)，例如苄氧基羰基， 4-苯基苄氧基羰基，2-甲基苄氧基羰基，4-甲氧基苄氧基羰基，4-氟 苄氧基羰基，4-氯苄氧基羰基，3-氯苄氧基羰基，2-氯苄氧基羰基， 2，4-二氯苄氧基羰基，4-溴苄氧基羰基，3-溴苄氧基羰基，4-硝基苄 氧基羰基，4-氰基苄氧基羰基，2-(4-联苯基)异丙氧基羰基，1，1-二 苯基乙-1-基氧基羰基，1，1-二苯基丙-1-基氧基羰基，2-苯基丙-2- 基氧基羰基，2-(对甲苯甲酰基)丙-2-基氧基羰基，环戊基氧基羰基， 1-甲基环戊基氧基羰基，环己基氧基羰基，1-甲基环己基氧基羰基， 2-甲基环己基氧基羰基，2-(4-甲苯甲酰磺酰)乙氧羰基，2(甲磺酰) 乙氧羰基，2-(三苯膦基)乙氧羰基，9-芴基甲氧羰基(“FMOC”)，叔 丁氧羰基(“BOC”)，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基，烯丙氧基羰基， 1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧基羰基，5-苯并异噁唑基 (benzisoxalyl)甲氧羰基，4-乙酸基苄氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基， 2-乙炔基-2-丙氧羰基，环丙基甲氧羰基，4-(癸氧基)苄氧基羰基，异 冰片基氧基羰基，1-哌啶基氧基羰基等；苯甲酰甲磺酰基，2-(硝基) 苯基亚磺酰基，氧化二苯膦基等氨基保护基。应用的氨基保护基的种 类不是关键的，只要衍生的氨基在式(I)化合物其它位置上的后续反 应条件下稳定而且可在所需的时候除去而不破坏分子的其余结构即 可。优选的氨基保护基是烯丙氧基羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰 基和三苯甲基。用于头孢菌素、青霉素和肽领域中的类似氨基保护基 也包括于上述术语中。上述术语涉及的基的其它实例由J.W.Barton 描述于“有机化学中的保护基”(“Protective Groups In Organic Chemistry”)J.G.W.McOmie编辑，Plenum Press，New York，N.Y.，1973， 第2章，以及T.W.Greene“有机合成中的保护基”(“Protective Groups in Organic Synthesis”)，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981，第7章。相关术语“保护的氨基”定义一个用前文 讨论的氨基保护基取代的氨基。在上述方案中，“pG2”表示羧基保 护基。如本文应用的术语“羧基保护基”表示，在使化合物上的其它 官能团反应时，常用来封阻或保护-OH官能团的羧基的取代基。这类 醇保护基实例包括2-四氢吡喃基，2-乙氧基乙基，三苯甲基，甲基， 乙基，烯丙基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，2，2，2-三氨乙基，苄基， 以及三烷基甲硅烷基，这种基的实例有三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲 基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和己基二甲基 甲硅烷基(thexyldimethylsilyl)。对应用的羧基保护基的选择不是 关键性的，只要衍生的醇基在所述式的化合物其它位置上的后续反应 条件下稳定而且可在所需的时候除去而不破坏分子的其余结构即可。 上述术语表示的基的其它实例由J.W.Barton描述于“有机化学中的 保护基”，J.G.W.McOmie编辑，Plenum Press，New York，N.Y.，1973， 以及T.W.Greene“有机合成中的保护基”(“Protective Groups in Organic Synthesis”)，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981。 相关术语“保护的羧基”定义一个用前文讨论的羧基保护基取代的羧 基。
实施例
通用方法A.2-芳氧基链烷酸的合成
在0℃搅拌下，往2-羟基链烷酸的乙酯或甲酯(2.0mmol)、苯酚 (2.4mmol)和三苯膦(0.63g，2.4mmol)在无水THF(6ml)中的混合物 中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(0.47ml，2.4mmol)。在0℃下将混合物 搅拌1h，然后在25℃下搅拌8h。除去溶剂，通过急骤色谱法[二氧 化硅，乙酸乙酯-己烷(1∶9)]纯化残余物而给出2-芳氧基链烷酸的乙 酯或甲酯。将该酯溶于甲醇(10ml)，添加1M氢氧化锂溶液(5ml)。 在25℃下将所得混合物搅拌2h。真空浓缩反应混合物。用稀HCl酸 化残余物并用乙酸乙酯(2×10ml)提取。将有机层干燥(Na2SO4)并浓 缩而提供所需的2-芳氧基链烷酸。
通用方法B.2-芳氧基链烷酸的合成
在0℃下，往苯酚(2mmol)和叔丁醇钾(0.47g，4.2mmol)在DMF(6 ml)中的混合物中迅速添加2-溴己酸在DMF(2ml)中的溶液。在25℃ 下将反应混合物搅拌15h。将形成的混合物倾入冷的1NHCl(10ml) 并用乙醚(2×20ml)提取。用盐水洗涤合并的提取物，干燥(Na2SO4) 并真空浓缩而以70～80％的产率获得所需的酸。将粗酸就这样用于 酰胺的制备。
通用方法C.2-烷基-和2-芳基硫基链烷酸的合成
将芳基乙酸甲酯(10mmol)、NBS(10.5mmol)和过氧化苯甲酰(0.2 mmol)在CCl4(50ml)中的混合物加热回流达5h。滤出沉淀的琥珀酰 亚胺并将滤液真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)，用水(2×50 ml)、Na2HCO3(2×30ml)和盐水(2×30ml)洗涤后干燥(无水Na2SO4)。 真空浓缩后以75～82％的产率提供了2-溴-2-芳基乙酸甲酯。
往2-溴-2-芳基乙酸甲酯(2mmol)的THF(8ml)溶液中先后添加烷 基硫醇(2.4mmol)和Et3N(4.4mmol)。在25℃下将混合物搅拌2h。 真空浓缩反应混合物，通过急骤柱色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯， 9∶1)纯化残余物而给出2-烷硫基-2-芳基乙酸甲酯。采用类似方法合 成2-芳基硫基-2-芳基乙酸甲酯。
通用方法D.2-烷基-和2-芳基硫基链烷酸的合成
在0℃下，往2-羟基-2-芳基乙酸甲酯(2mmol)的CH2Cl2(8ml) 溶液中添加MsCl(2.4mmol)和Et3N(4.4mmol)并搅拌1h。在0℃下 往该溶液中添加烷基硫醇(2.4mmol)并搅拌2h。真空浓缩混合物， 将残余物溶于乙酸乙酯(30ml)。用水(2×20ml)、盐水(2×20ml) 洗涤有机层并干燥(无水Na2SO4)。真空浓缩后给出一种油，通过急骤 色谱法(二氧化硅，己烷-乙酸乙酯，9:1)纯化该油而提供了2-烷硫基 -2-芳基乙酸甲酯。采用相似的方法合成2-芳基硫基-2-芳基乙酸甲 酯。按方法A中描述那样进行该酯的水解。
通用方法E.取代的链烷酸的杂芳基酰胺的合成
往2-芳氧基链烷酸(0.25mmol)的THF(3ml)溶液中添加TFFH(80 mg，0.3mmol)和DIEA(0.1ml)。将该混合物搅拌30min并添加胺(0.6 mmol)。将内含物搅拌10h并真空浓缩。通过急骤色谱法[二氧化硅， 乙酸乙酯-己烷(3:7)]纯化残余物而给出所需的酰胺。
通用方法F：芳基-N-环烷基氨基酸的杂芳酰胺的合成
如方法E中所述那样将N-Boc芳基氨基酸与杂芳胺偶合。用4N HCl的二噁烷(5ml)溶液处理N-Boc保护的芳基氨基酸酰胺(2mmol)。 在25℃下将混合物搅拌30min。将溶液真空浓缩，用TEA(5mmol)处 理残余物。用乙酸乙酯(30ml)稀释混合物。用水(2×20ml)、盐水 (2×20ml)洗涤有机层并干燥(Na2SO4)。真空浓缩后给出相应的Boc 去保护的胺。用环烷酮(1.1mmol)在1，2-二氯乙烷中处理该胺(1 mmol)。在25℃下将混合物搅拌30min。往该溶液中添加三乙酸基硼 氢化钠(1.1mmol)并将混合物搅拌12h。真空浓缩该混合物并将残余 物溶于乙酸乙酯(30ml)。用水(2×20ml)和盐水(2×20ml)洗涤 溶液并干燥(无水Na2SO4)。真空浓缩并通过急骤色谱法(二氧化硅，己 烷-乙酸乙酯，7:3)纯化而以52～63％的产率提供芳基-N-环烷基酰 胺。
通用方法G.取代的链烷酸的合成
在-78℃下，往链烷酸(1.0g，5mmol)在无水THF(10ml)和HMPA(5 ml)的混合物中的溶液中滴加LDA(5ml，2M于庚烷/THF/乙苯中的溶 液)。在-78℃下将内含物搅拌1h，然后在25℃下搅拌30min。又将 反应混合物冷却到-78℃，滴加溴代烷(5mmo)的THF(5ml)溶液。拆 去冷却浴，在25℃下将内含物搅拌12h。将烧瓶中的内含物倾入冷的 1N HCl(30ml)并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用盐水洗涤合并的 提取物，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过急骤色谱法(二氧化硅，1％甲醇的 氯仿溶液)纯化残余物而获得相应的酸。
通用方法H.经由酰叠氮合成脲
在0℃下，往羧酸(0.5mmol)在无水二氯甲烷(2ml)的溶液中滴 加一滴DMF和草酰氯(88μl，1mmol)。在0℃下将内含物搅拌10min， 然后在25℃下搅拌1h。真空汽提挥发物，将残余物溶于二氯乙烷(4 ml)。添加叠氮化钠(195mg，3mmol)并在80℃下将所得混合物加热3h。 将所得异氰酸酯溶液冷却，添加胺(1mmol)。在80℃下将所得混合物 加热12h。通过旋转式蒸发除去溶剂并利用急骤色谱法[二氧化硅， 乙酸乙酯-二氯甲烷(1:4)]纯化残余物而获得相应的脲。
通用方法I.还原性胺化
将胺溶于圆底烧瓶内的无水THF(0.1～1M)，然后往该溶液中添 加醛或酮(1eq或稍微过量)，在25℃下搅拌数分钟。添加三乙酸基硼 氢化钠(2eq)，再在rt下搅拌混合物。随后用饱和碳酸氢钠(200ml) 洗涤反应混合物，再用乙酸乙酯提取。合并有机提取液，干燥，真空 浓缩后给出产品仲胺或叔胺。
通用方法J.经由氨基甲酰氯制备脲
将仲胺(1eq)溶于无水DCM(0.1～1M)并添加三乙胺(1～3eq)。 然后在-20℃下添加三光气(1～3eq)。在25℃下数小时后，往反应 混合物中添加伯胺或仲胺(1eq)。当原料消耗完毕后，用水处理混合 物。真空浓缩后给出产品脲。
通用方法K.胺烷基化
将胺溶于无水DMF并在溶液中添加碱金属碳酸盐(1～5eq)。添 加烷基卤或烷基磺酸酯(1～5eq)，在0℃～100℃下将所得混合物 搅拌数小时。用水处理混合物。干燥并浓缩后给出烷基化胺。
通用方法L.聚合物负载的胺的制备
将伯胺或仲胺(5eq)溶于DCE(1～5M)，然后往溶液中添加固体 负载的2-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)乙基-官能化聚苯乙烯(1eq，基 于醛官能度的载荷)并搅拌30min。在混合物中添加乙酸(0.5eq)， 接着添加三乙酸基硼氢化钠(5eq)。在25℃下将该树脂混合物振荡4～ 48h，随后依次用三次循环的DMF/甲醇/DCM洗涤。然后将树脂真空干 燥后给出固体负载的伯胺或仲胺。
通用方法M.聚合物负载的氨基甲酰氯的制备
在DCM(0.1～3M)和二异丙基乙胺(3～10eq)存在下，用三光 气(2eq)处理固体负载的伯或仲4-氨甲基-3-甲氧基苯氧基)-1-乙基 聚苯乙烯(1eq)。随后用三次循环的DMF/甲醇/DCM洗涤固态载体上的 产物。然后将树脂真空干燥后给出相应的氨基甲酰氯。
通用方法N.从氨基甲酰氯制备聚合物负载的脲
在DCE(0.02～3M)和二异丙基乙胺(3～20eq)存在下，用伯胺 或仲胺(3～10eq)处理聚合物负载的氨基甲酰氯(1.0g，1.46mmol 1 eq)。1～10h后，用三次循环的DMF/甲醇/DCM洗涤树脂，真空干燥 后给出所述脲。
通用方法0.聚合物载体上的脲、氨基甲酸酯或酰胺氮的烷基化 往相应聚合物负载的具有游离NH基的脲、氨基甲酸酯或酰胺(1 eq)0.117g，0.73mmol)中添加叔丁醇钾(3～10eq)。在25℃下将该 树脂混合物振荡1h，随后添加烷基卤或烷基磺酸酯(3～10eq)。16 h后，依次用三次循环的DMF/甲醇/DCM洗涤该聚合物并真空干燥后给 出所述烷基化产物。
通用方法P.从固态载体分离
在25℃下用TFA溶液(5-50 v/v％于DCM中，过量)处理所述聚 合物而从聚合物载体分离产物。过滤并真空浓缩后给出产物。
通用方法Q.N，O-二甲基N-羟基甲酰胺的制备
用N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1eq)和三乙胺(1eq)处理羧酸(1eq) 的DCM(0.02～2M)溶液，添加DCC、EDC或其它碳二亚胺试剂(1eq)。 1～24hr后，将溶液真空浓缩并通过过滤除去残余物。也可用水处 理混合物。将滤液真空浓缩。将产物直接使用或者通过硅胶色谱法纯 化。
通用方法R.从N，O-二甲基N-羟基甲酰胺制备酮
在-20℃～25℃的温度下，在THF或乙醚(0.02～1M)中用N，O- 二甲基N-羟基甲酰胺(1eq)处理现场制备的或商购的有机锂或有机镁 试剂。一旦原料酰胺消耗完毕，就用水处理混合物。真空浓缩后给出 酮产物。
通用方法S1.从酮制备仲醇
在0℃～25℃下，用硼氢化钠(0.25～2eq)处理溶于乙醇或甲 醇(0.02～2M)中的酮(1eq)，随后用水处理而给出仲醇。
通用方法S2.从酮制备仲醇
在-78℃～25℃下，用氢化铝试剂例如LiAlH4(0.25～2eq)处 理溶于THF或乙醚(0.02～2M)中的酮(1eq)，随后猝灭并过滤，给 出仲醇。
通用方法S3.从酮制备叔醇
在-78℃～25℃下，用有机锂或有机镁试剂处理溶于THF或乙醚 (0.02～2M)中的酮(1eq)。用水处理后给出叔醇。
通用方法T.氯甲酸酯的制备
在-20℃下用三乙胺(过量)和光气(1.5eq，甲苯中的溶液)处理醇 (1eq(0.259g，1.0mmol)在DCM(0.02～2M)10ml中的溶液)并搅 拌1～5h。真空除去过量的光气和三乙胺。即时应用氯甲酸酯产物。
通用方法U.氨基甲酸酯的制备
用叔胺(2～5eq)mmol)和伯胺或仲胺(1eq)处理氯甲酸酯(1eq) 在DCM(0.02～2M)中的溶液。原料消耗完毕，用水处理混合物。真 空浓缩后给出氨基甲酸酯产物。
通用方法X.经由碳酰二咪唑制备脲
将仲胺(1eq)溶于DCE(0.1～1M)，往溶液中添加催化量的DMAP(5 mg)。然后添加碳酰二咪唑(1～1.5eq)并在80℃下将反应混合物加 热1h。观察到沉淀后，往反应混合物中添加伯胺或仲胺(1eq)。原 料消耗完毕，再将混合物进行硅胶色谱法处理(用乙酸乙酯和己烷混合 物(3:7))而给出所需的脲。
实施例1
2-(3，4-二氯苯氧基)-己酸噻唑-2-基酰胺

根据通用方法A从2-羟基己酸乙酯(0.32g，2.0mmol)和3，4-二 氯苯酚(0.39g，2.4mmol)制备了2-(3，4-二氯苯氧基)己酸(0.3g，55 ％)。按通用方法E将该酸(69mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液 与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(3，4-二氯苯氧基)-己 酸噻唑-2-基酰胺(64mg，72％)。
LCMS(m/z)：360(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.89(t，3H)，1.30-1.51(m，4H)，2.02(m，2H)，4.73(t，1H)，6.76 (dd，1H)，7.03(dd，2H)，7.33(d，1H)，7.49(d，1H)，9.98(br，1H).
实施例2
2-(4-氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺

根据通用方法A从2-羟基己酸乙酯(0.32g，2.0mmol)和4-氟苯 酚(0.27g，2.4mmol)制备了2-(4-氟苯氧基)己酸(0.23g，52％)。按 通用方法E将该酸(56mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液与2-氨 基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2- 基己酰胺(58mg，76％)。
LCMS(m/z)：309(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.89(t，3H)，1.32-1.50(m，4H)，1.99(m，2H)，4.69(t，1H)，6.81- 6.84(m，2H)，6.94-7.02(m，3H)，7.50(d，1H)，10.24(br，1H).
实施例3
2-(4-甲氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺

根据通用方法A从2-羟基己酸乙酯(0.32g，2.0mmol)和4-甲氧 基苯酚(0.3g，2.4mmol)制备了2-(4-甲氧基苯氧基)己酸(0.23g，48 ％)。按通用方法E将该酸(60mg，0.25)在THF(3ml)中的溶液与2- 氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-甲氧基苯氧基)-N-1，3- 噻唑-2-基己酰胺(130mg，82％)。
LCMS(m/z)：321(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.89(t，3H)，1.31-1.52(m，4H)，1.98(m，2H)，3.74(s，3H)，4.67 (t，1H)，6.82(m，4H)，7.01(d，1H)，7.52(d，1H)，10.33(br，1H).
实施例4
2-(4-甲氧基苯氧基)-N-吡啶-2-基己酰胺

按通用方法E将2-(4-甲氧基苯氧基)己酸(60mg，0.25mmol)在 THF(3ml)中的溶液与2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反应而获得2-(4- 甲氧基苯氧基)-N-吡啶-2-基己酰胺(58mg，75％)。
LCMS(m/z)：315(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.89(t，3H)，1.32-1.52(m，4H)，1.98(m，2H)，3.74(s，3H)，4.55 (t，1H)，6.82(dd，2H)，6.90(dd，2H)，7.03(m，2H)，7.70(t，1H)，8.26(m，1H)，8.83(br，1H).
实施例5
2-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基戊酰胺

根据通用方法A从2-羟基-4-甲基戊酸甲酯(0.32g，2.0mmol)和 3，4-二氯苯酚(0.39g，2.4mmol)制备了2-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲基 戊酸(0.26g，46％)。按通用方法E将该酸(69mg，0.25mmol)在THF(3 ml)中的溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(3，4-二 氯苯氧基)-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基戊酰胺(74mg，82％)。
LCMS(m/z)：359(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.99(m，4H)，1.80(m，1H)，1.93(m，2H)，4.74(m，1H)，6.71 (m，1H)，6.96(m，1H)，7.05(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.54(s，1H)，10.50(br，1H).
实施例6
2-(1，1′-联苯-4-基氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺

根据通用方法A从2-羟基己酸乙酯(0.32g，2.0mmol)和4-羟基 联苯(0.39g，2.4mmol)制备了2-(4-苯基苯氧基)己酸(0.15g，26％)。 按通用方法E将该酸(71mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液与2- 氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(1，1′-联苯-4-基氧 基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(60mg，66％)。
LCMS(m/z)：367(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.90(t，3H)，1.34-1.54(m，4H)，2.04(m，2H)，4.82(t，1H)，6.95 (dd，2H)，7.02(d，1H)，7.31-7.53(m，8H)，10.45(br，1H).
实施例7
2-(4-异丙基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺

根据通用方法A从2-羟基己酸乙酯(0.32g，2.0mmol)和4-异丙 基苯酚(0.33g，2.4mmol)制备了2-(4-异丙基苯氧基)己酸(0.23g，46 ％)。按通用方法E将该酸(63mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液 与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-异丙基苯氧 基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(68mg，82％)。
LCMS(m/z)：333(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.89(t，3H)，1.21(dd，6H)，1.32-1.50(m，4H)，2.00(m，2H)， 2.84(m，1H)，4.74(m，1H)，6.84(dd，2H)，7.00(d，1H)，7.14(dd，2H)，7.47(d，1H)，9.95(br， 1H).
实施例8
2-(3-甲氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺

根据通用方法B从2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和3-甲氧基苯酚 (0.25g，2.0mmol)制备了2-(3-甲氧基苯氧基)己酸(0.37g，82％)。 按通用方法E将该粗酸(60mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液与 2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(3-甲氧基苯氧 基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(61mg，75％)。
LCMS(m/z)：321(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.89(t，3H)，1.30-1.51(m，4H)，1.99(m，2H)，3.76(s，3H)，4.77 (t，1H)，6.47.6.59(m，3H)，7.00(d，1H)，7.17(m，1H)，7.50(d，1H)，10.05(br，1H).
实施例9
2-(2，3-二甲氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺

根据通用方法B从2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和2，3-二甲氧基 苯酚(0.31g，2.0mmol)制备了2-(2，3-二甲氧基苯氧基)己酸(0.34 g，64％)。按通用方法E将该粗酸(67mg，0.25mmol)在THF(3ml)中 的溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(2，3-二甲氧基 苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(64mg，73％)。
LCMS(m/z)：351(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.92(t，3H)，1.40(m，2H)，1.57(m，2H)，1.98-2.12(m，2H)， 3.84(s，3H)，3.97(s，3H)，4.71(t，1H)，6.60-6.66(m，2H)，6.95-6.98(m，2H)，7.49(d，1H)， 10.80(br，1H).
实施例10
2-(3，4-二甲氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺

根据通用方法B从2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和3，4-二甲氧基 苯酚(0.31g，2.0mmol)制备了2-(3，4-二甲氧基苯氧基)己酸(0.34 g，63％)。按通用方法E将该粗酸(67mg，0.25mmol)在THF(3ml)中 的溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(3，4-二甲氧基 苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(61mg，69％)。
LCMS(m/z)：351(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.90(t，3H)，1.32-1.51(m，4H)，1.98-2.02(m，2H)，3.81(s，3H)， 3.85(s，3H)，4.71(t，1H)，6.37(m，1H)，6.53(m，1H)，6.71(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.48(s， 1H)，10.00(br，1H).
实施例11
2-(3，5-二甲氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺

根据通用方法B从2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和3，5-二甲氧基 苯酚(0.31g，2.0mmol)制备了2-(3，5-二甲氧基苯氧基)己酸(0.43 g，81％)。按通用方法E将该粗酸(67mg，0.25mmol)在THF(3ml)中 的溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(3，5-二甲氧基 苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(77mg，89％)。
LCMS(m/z)：351(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.89(t，3H)，1.31-1.49(m，4H)，1.98-2.02(m，2H)，3.75(s，6H)， 4.76(t，1H)，6.09(d，2H)，6.12(d，1H)，7.01(d，1H)，7.47(d，1H)，9.75(br，1H).
实施例12
2-(2-萘基氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺

根据通用方法B从2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和2-萘酚(0.29 g，2.0mmol)制备了2-(2-萘基氧基)己酸(0.39g，75％)。按通用方法 E将该粗酸(65mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液与2-氨基噻唑(60 mg，0.6mmol)反应而获得2-(2-萘基氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺 (62mg，73％)。
LCMS(m/z)：341(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.90(t，3H)，1.32-1.56(m，4H)，2.03-2.11(m，2H)，4.95(t，1H)， 7.04(m，1H)，7.15-7.51(m，5H)，7.70(d，1H)，7.80(m，2H)，9.77(br，1H).
实施例13
2-(2，4-二氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺

根据通用方法B从2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和2，4-二氟苯酚 (0.26g，2.0mmol)制备了2-(2，4-二氟苯氧基)己酸(0.34g，71％)。 按通用方法E将该粗酸(61mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液与 2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(2，4-二氟苯氧 基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(61mg，74％)。
LCMS(m/z)：327(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.25-1.54(m，7H)，1.98-2.05(m，2H)，4.69(t，1H)，6.76(m， 1H)，6.86-7.01(m，3H)，7.58(m，1H)，10.9(br，1H).
实施例14
2-(3，4-二氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺

根据通用方法B从2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和3，4-二氟苯酚 (0.26g，2.0mmol)制备了2-(3，4-二氟苯氧基)己酸(0.4g，82％)。 按通用方法E将该粗酸(61mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液与 2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(3，4-二氟苯氧 基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(71mg，88％)。
LCMS(m/z)：327(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.89(t，3H)，1.32-1.50(m，4H)，1.97-2.03(m，2H)，4.69(t，1H)， 6.59(m，1H)，6.73(m，1H)，7.03-7.11(m，2H)，7.50(m，1H)，10.1(br，1H).
实施例15
2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烷-5-基氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺

根据通用方法B从2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和3，4-亚甲二氧 基苯酚(0.28g，2.0mmol)制备了2-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)己酸 (0.42g，83％)。按通用方法E将该粗酸(63mg，0.25mmol)在THF(3ml) 中的溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(1，3-苯并间 二氧杂环戊烷-5-基氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(75mg，91％)。
LCMS(m/z)：335(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.89(t，3H)，1.31-1.49(m，4H)，1.95(m，2H)，4.65(t，1H)，5.93 (m，2H)，6.33(dd，1H)，6.51(d，1H)，6.68(d，1H)，7.00(d，1H)，7.47(m，1H)，9.89(br，1H).
实施例16
2-(4-甲磺酰苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺

根据通用方法B从2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和4-甲磺酰苯酚 (0.35g，2.0mmol)制备了2-(4-甲磺酰苯氧基)己酸(0.37g，66％)。 按通用方法E将该粗酸(70mg，0.25mmol)在THF(3m1)中的溶液与 2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-甲磺酰苯氧 基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(80mg，88％)。
LCMS(m/z)：369(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.90(t，3H)，1.35-1.52(m，4H)，2.07(m，2H)，3.02(s，3H)，4.87 (t，1H)，7.02(dd，2H)，7.05(d，1H)，7.52(d，1H)，7.86(m，1H)，10.45(br，1H).
实施例17
2-(2，4，6-三氯苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺

根据通用方法B从2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和2，4，6-三氯苯 酚(0.4g，2.0mmol)制备了2-(2，4，6-三氯苯氧基)己酸(0.48g，76 ％)。按通用方法E将该粗酸(80mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶 液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(2，4，6-三氯苯氧 基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(77mg，79％)。
LCMS(m/z)：393(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.87(t，3H)，1.31(m，2H)，1.62(m，2H)，1.85-2.09(m，2H)， 4.92(t，1H)，7.02(dd，1H)，7.26(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.49(d，1H)，10.24(br，1H).
实施例18
2-(2，4-二氯苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺

根据通用方法B从2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和2，4-二氯苯酚 (0.33g，2.0mmol)制备了2-(2，4-二氯苯氧基)己酸(0.4g，72％)。 按通用方法E将该粗酸(69mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液与 2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(2，4-二氯苯氧 基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(81mg，91％)。
LCMS(m/z)：359(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.90(t，3H)，1.32-1.50(m，4H)，2.04-2.08(m，2H)，4.80(t，1H)， 6.84(d，1H)，7.01(dd，1H)，7.18(m，1H)，7.42(dd，1H)，7.48(dd，1H)，9.98(br，1H).
实施例19
2-(4-苯氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺

根据通用方法B从2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和4-苯氧基苯酚 (0.37g，2.0mmol)制备了2-(4-苯氧基苯氧基)己酸(0.52g，87％)。 按通用方法E将该粗酸(75mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液与 2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-苯氧基苯氧 基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(87mg，92％)。
LCMS(m/z)：383(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.90(t，3H)，1.33-1.54(m，4H)，2.01(m，2H)，4.72(t，1H)，6.87- 7.08(m，8H)，7.30(m，2H)，7.50(d，1H)，10.07(br，1H)·
实施例20
2-(4-氰基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺

根据通用方法B从2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和4-氰基苯酚 (0.24g，2.0mmol)制备了2-(4-氰基苯氧基)己酸(0.35g，75％)。按 通用方法E将该粗酸(58mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶液与2- 氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-氰基苯氧基)-N-1，3-噻 唑-2-基己酰胺(67mg，86％)。
LCMS(m/z)：316(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.91(t，3H)，1.32-1.49(m，4H)，2.02-2.06(m，2H)，4.85(t，1H)， 7.00(dd，1H)，7.04(d，2H)，7.47(d，1H)，7.61(dd，1H)，9.65(br，1H).
实施例21
2-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺

根据通用方法B从2-溴己酸(0.39g，2.0mmol)和2-氯-5-羟基三 氟甲苯(0.39g，2.0mmol)制备了2-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)己酸 (0.50g，82％)。按通用方法E将该粗酸(77mg，0.25mmol)在THF(3ml) 中的溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-氯-3-三氟 甲基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(80mg，82％)。
LCMS(m/z)：393(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.91(t，3H)，1.35-1.49(m，4H)，2.00-2.04(m，2H)，4.79(t，1H)， 6.99(dd，1H)，7.04(d，1H)，7.25-7.49(m，3H)，9.90(br，1H).
实施例22
2-(4-甲氧基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基庚酰胺

在0℃下，往4-甲氧基苯酚(0.25g，2.0mmol)和叔丁醇钾(235 mg，2.1mmol)在DMF(4ml)中的混合物中迅速添加2-溴庚酸乙酯(0.47 g，2.0mmol)的DMF(2ml)溶液。在25℃下将反应混合物搅拌15h。 将内含物倾入水(20ml)中并用乙醚(2×20ml)提取。浓缩合并的提 取液并将残余物溶于THF(5ml)中。在该THF溶液中添加1N氢氧化 锂(10ml)并将内含物搅拌2h。将形成的混合物倾入冷的1N HCl(10 ml)并用乙醚(2×20ml)提取。用盐水洗涤合并的提取物，干燥(Na2SO4) 并真空浓缩而获得所需的酸(0.43g，82％)。
按通用方法E将该粗酸(63mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶 液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-甲氧基苯氧 基)-N-1，3-噻唑-2-基庚酰胺(65mg，78％)。
LCMS(m/z)：335(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.86(t，3H)，1.27-1.30(m，2H)，1.46-1.51(m，2H)，1.94-1.99 (m，2H)，3.75(s，3H)，4.67(t，1H)，6.77-6，87(m，4H)，7.00(dd，1H)，7.49(d，1H)，10.15(br， 1H).
实施例23
2-(4-氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基庚酰胺

在0℃下，往4-氟苯酚(0.22g，2.0mmol)和叔丁醇钾(235mg，2.1 mmol)在DMF(4ml)的混合物中迅速添加2-溴庚酸乙酯(0.47g，2.0 mmol)的DMF(2ml)溶液。在25℃下将反应混合物搅拌15h。将内含 物倾入水(20ml)中并用乙醚(2×20ml)提取。浓缩合并的提取液并 将残余物溶于THF(5ml)中。在该THF溶液中添加1N氢氧化锂(10ml) 并将内含物搅拌2h。将形成的混合物倾入冷的1N HCl(10ml)并用 乙醚(2×20ml)提取。用盐水洗涤合并的提取物，干燥(无水Na2SO4) 并真空浓缩而获得所需的酸(0.35g，74％)。
按通用方法E将该粗酸(60mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶 液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-氟苯氧 基)-N-1，3-噻唑-2-基庚酰胺(65mg，78％)。
LCMS(m/z)：323(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.86(t，3H)，1.29(m，4H)，1.48(m，2H)，1.98-2.01(m，2H)， 4.70(m，1H)，6.84-7.00(2m，4H)，7.01(d，1H)，7.48(d，1H)，10.00(br，1H).
实施例24
2-(3，4-二氯苯氧基)-3-环戊基-N-1，3-噻唑-2-基丙酰胺

根据通用方法B从2-溴-3-环戊基丙酸(0.44g，2.0mmol)和3，4- 二氯苯酚(0.33g，2.0mmol)制备了2-(3，4-二氯苯氧基)-3-环戊基丙 酸(0.43g，72％)。按通用方法E将该粗酸(75mg，0.25mmol)在THF(3 ml)中的溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(3，4-二 氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基己酰胺(75mg，78％)。
LCMS(m/z)：385(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.16(m，2H)，1.50-2.08(severalm，9H)，4.73(m，1H)，6.71(m， 1H)，6.96(m，1H)，7.05(d，1H)，7.33(d，1H)，7.48(d，1H)，10.50(br，1H).
实施例25
2-(4-甲氧基苯氧基)-3-环戊基-N-1，3-噻唑-2-基丙酰胺

根据通用方法B从2-溴-3-环戊基丙酸(0.44g，2.0mmol)和4- 甲氧基苯酚(0.25g，2.0mmol)制备了2-(4-甲氧基苯氧基)-3-环戊基 氧基丙酸(0.36g，68％)。按通用方法E将该粗酸(65mg，0.25mmol) 在THF(3ml)中的溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得 2-(4-甲氧基苯氧基)-3-环戊基-N-1，3-噻唑-2-基丙酰胺(73mg，85 ％)。
LCMS(m/z)：347(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.16(m，2H)，1.50-2.08(severalm，9H)，3.75(s，3H)，4.67(m， 1H)，6.81(m，4H)，7.00(d，1H)，7.54(d，1H)，10.59(br，1H).
实施例26
2-(4-氯苯基硫基)-己酸噻唑-2-基酰胺

在0℃和搅拌下，往2-羟基己酸乙酯(0.32g，2.0mmol)、4-氯苯 硫醇(0.35g，2.4mmol)和三苯膦(0.63g，2.4mmol)在无水THF(6ml) 中的混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.47ml，2.4mmol)。在0℃ 下将该混合物搅拌1h，再在25℃下搅拌8h。除去溶剂，通过急骤 色谱法[二氧化硅，乙酸乙酯-己烷(1:20)]纯化残余物而给出2-(4-氯 苯基硫基)己酸乙酯(0.22g，35％)。将它溶于THF(4ml)中，添加1M 氢氧化锂溶液(10ml)并在25℃下将所得混合物搅拌2h。用稀HCl 酸化后再用乙醚(2×20ml)提取，提供了2-(4-氯苯基硫基)己酸(183 mg，91％)。
按通用方法E将该粗酸(64mg，0.25mmol)在THF(3ml)中的溶 液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-氯苯基硫基)-己 酸噻唑-2-基酰胺(74mg，82％)。
LCMS(m/z)：341(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.89(t，3H)，1.33-1.56(m，4H)，1.82(m，1H)，2.02(m，1H)， 3.74(t，1H)，7.02(d，1H)，7.19(d，2H)，7.28(d，2H)，7.42(d，1H)，11.52(br，1H).
实施例27
2-(4-氯苯基硫基)-己酸吡啶-2-基酰胺

按通用方法E将2-(4-氯苯基硫基)己酸(64mg，0.25mmol)在 THF(3ml)中的溶液与2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反应而获得2-(4- 氯苯基硫基)-己酸吡啶-2-基酰胺(70mg，85％)。
LCMS(m/z)：335(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.91(t，3H)，1.35-1.56(m，4H)，1.82-1.87(m，1H)，1.96-2.02 (m，1H)，3.73(t，1H)，7.03-7.06(m，1H)，7.22-7.25(m，2H)，7.30-7.33(m，2H)，7.67-7.71(m， 1H)，8.14(d，1H)，8.26-8.28(m，1H)，8.80(br，1H).
实施例28
2-(吲哚啉-1-基)-N-(1，3-噻唑-2-基)己酰胺

如通用方法E中所述从2-溴己酸(0.19g，1mmol)和2-氨基噻唑 (0.1g，1mmol)制备了2-溴-N-1，3-噻唑-2-基庚酰胺。在反应混合 物中添加二氢吲哚(0.3g，2.5mmol)并在80℃下加热12h。浓缩反 应混合物并通过柱色谱法(二氧化硅，10～20％乙酸乙酯的己烷溶液) 而获得2-(吲哚啉-1-基)-N-(1，3-噻唑-2-基)己酰胺(120mg，38％)
LCMS(m/z)：316(M+H)+
实施例29
3-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基-3-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)丙酰胺

按通用方法F从3-N-Boc-3-(4-氯苯基)丙酸(300mg，1mmol)、 2-氨基吡啶(225mg，2.4mmol)和4-四氢噻喃酮(127mg，1.1mmol) 制备了3-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基-3-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)丙 酰胺(206mg，55％)。
LCMS(m/z)：377(M+2H)+
实施例30
3-(4-氯苯基)-3-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)-N-1，3-噻唑-2-基丙酰 胺

按通用方法F从3-N-Boc-3-(4-氯苯基)丙酸(300mg，1mmol)、 2-氨基噻唑(240mg，2.4)和4-四氢噻喃酮(127mg，1.1mmol)制备了 3-(4-氯苯基)-3-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)-N-1，3-噻唑-2-基丙酰 胺(198mg，52％)。
LCMS(m/z)：383(M+2H)+
实施例31
2-(3，4-二氯苄氧基)-2-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺

将4-氯扁桃酸甲酯(402mg，2mmol)和3，4-二氯苄基溴(0.48g，2 mmol)的无水乙醚(10ml)溶液加到氧化银(1g)的乙醚(10ml)悬浮液 中并搅拌2天。滤出全部固体物，将滤液浓缩并通过柱色谱法(二氧化 硅，10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化而给出相应的酯。按照通用方法A 中所述进行了该酯的水解而给出2-(3，4-二氯苄氧基)-2-(4-氯苯基) 乙酸(358mg，52％)。根据通用方法E将该酸(86mg，0.25mmol)的THF 溶液与2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反应而获得2-(3，4-二氯苄氧 基)-2-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(72mg，68％)。
LCMS(m/z)：421(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 4.52(dd，2H)，4.90(s，1H)，7.06(m，1H)，7.19(dd，1H)，7.37- 7.44(m，6H)，7.68(m，1H)，8.15(dd，1H)，8.29(m，1H)，9.06(br，1H).
实施例32
2-(3，4-二氯苄氧基)-2-(4-氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法E将2-(3，4-二氯苄氧基)-2-(4-氯苯基)乙酸(86 mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获 得2-(3，4-二氯苄氧基)-2-(4-氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(68 mg，65％)。
LCMS(m/z)：427(M+H)+
实施例33
2-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-N-吡啶-2-基乙酰胺

根据通用方法A从4-氯扁桃酸甲酯(402mg，2mmol)、4-甲基苯 酚(260mg，2.4mmol)制备了2-(4-甲基苯氧基)-2-(4-氯苯基)乙酸 (276mg，50％)。按通用方法E将该酸(70mg，0.25mmol)的THF溶液 与2-氨基吡啶(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-氯苯基)-2-(4-甲 基苯氧基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(63mg，72％)。
LCMS(m/z)：354(M+H)+
实施例34
2-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法E将2-(4-甲基苯氧基)-2-(4-氯苯基)乙酸(70 mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获 得2-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(66 mg，74％)。
LCMS(m/z)：359(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.26(s，3H)，5.70(s，1H)，6.81(d，2H)，7.01(d，1H)，7.05-7.08 (dd，2H)，7.34-7.36(dd，2H)，7.47-7.50(m，3H)，10.06(br，1H).
实施例35
2-(4-溴苯氧基)-2-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺

根据通用方法A从4-氯扁桃酸甲酯(402mg，2mmol)、4-溴苯酚 (415mg，2.4mmol)制备了2-(4-溴苯氧基)-2-(4-氯苯基)乙酸(450 mg，54％)。按通用方法E将该酸(104mg，0.25mmol)的THF溶液与2- 氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-溴苯氧基)-2-(4-氯苯 基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(75mg，72％)。
LCMS(m/z)：418(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 5.59(s，1H)，6.84(dd，2H)，7.05-7.09(dd，1H)，7.31-7.38(dd， 4H)，7.48-7.50(dd，2H)，7.67-7.72(m，1H)，8.17(d，1H)，8.29-8.30(dd，1H)，9.04(br，1H).
实施例36
2-(4-溴苯氧基)-2-(4-氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法E将2-(4-溴苯氧基)-2-(4-氯苯基)乙酸(104 mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获 得2-(4-溴苯氧基)-2-(4-氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(78g，74 ％)。
LCMS(m/z)：424(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 5.70(s，1H)，6.81(d，1H)，7.02-7.03(d，1H)，7.35-7.40(m，4H)， 7.45-7.48(m，3H)，10.13(br，1H).
实施例37
2-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法A从4-氯扁桃酸甲酯(402mg，2mmol)、4-氟苯酚 (269mg，2.4mmol)制备了2-(4-氟苯氧基)-2-(4-氯苯基)乙酸(296 mg，53％)。按通用方法E将该酸(70mg，0.25mmol)的THF溶液与2- 氨基噻唑(60mg，0.60mmol)反应而获得2-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯氧 基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(71mg，78％)。
LCMS(m/z)：363(M+H)+
实施例38
2-(4-氯苯基)-2-(3，4-二氯苯氧基)-N-吡啶-2-基乙酰胺

根据通用方法A从4-氯扁桃酸甲酯(402mg，2mmol)、3，4-二氯 苯酚(390mg，2.4mmol)制备了2-(3，4-二氯苯氧基)-2-(4-氯苯基) 乙酸(363mg，55％)。按通用方法E将该酸(83mg，0.25mmol)的THF 溶液与2-氨基吡啶(56mg，0.60mmol)反应而获得2-(4-氯苯 基)-2-(3，4-二氯苯氧基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(82mg，80％)。
LCMS(m/z)：408(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 4.92(s，1H)，7.05-7.09(m，1H)，7.05(d，1H)，7.05-7.08(dd， 2H)，7.7.34-7.36(dd，2H)，7.7.47-7.50(m，2H)，10.06(br，1H).
实施例39
2-(4-溴苯氧基)-2-(4-溴苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺

根据通用方法A从4-溴扁桃酸甲酯(490mg，2mmol)和4-溴苯酚 (415mg，2.4mmol)制备了2-(4-溴苯氧基)-2-(4-溴苯基)乙酸(461 mg，60％)。按通用方法E将该酸(96mg，0.25mmol)的THF溶液与2- 氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-溴苯氧基)-2-(4-溴苯 基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(104mg，90％)。
LCMS(m/z)：463(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 5.57(s，1H)，6.84(d，2H)，7.06-7.09(t，1H)，7.37(d，2H)，7.43 (d，2H)，7.51(d，2H)，7.78-7.72(t，1H)，8.18(d，1H)，8.29(d，1H)，9.03(s，1H).
实施例40
2-(4-溴苯氧基)-2-(4-溴苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法E将2-(4-溴苯氧基)-2-(4-溴苯基)乙酸(96mg，0.25 mmol)的THF溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-溴苯 氧基)-2-(4-溴苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(103g，88％)。
LCMS(m/z)：469(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 5.68(s，1H)，6.76-6.78(dd，2H)，7.02(d，1H)，7.35(d，2H)， 7.37(d，2H)，7.42(d，1H)，7.52(d，2H)，10.36(br，1H).
实施例41
2-(4-溴苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-N-吡啶-2-乙酰胺

根据通用方法A从4-溴扁桃酸甲酯(490mg，2mmol)、4-甲基苯 酚(260mg，2.4mmol)制备了2-(4-甲基苯氧基)-2-(4-溴苯基)乙酸 (372mg，58％)。按通用方法E将该酸(80mg，0.25mmol)的THF溶液 与2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-溴苯基)-2-(4-甲 基苯氧基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(89mg，90％)。
LCMS(m/z)：398(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.27(s，3H)，5.58(s，1H)，6.85(d，2H)，7.07(d，3H)，7.45-7.52 (m，4H)，7.69(t，1H)，8.19(d，1H)，8.29(d，1H)，9.11(s，1H).
实施例42
2-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法A从4-溴扁桃酸甲酯(490mg，2mmol)和4-氟苯酚 (268mg，2.4mmol)制备了2-(4-氟苯氧基)-2-(4-溴苯基)乙酸(472 mg，58％)。按通用方法E将该酸(81mg，0.25mmol)的THF溶液与2- 氨基噻唑(60mg，6.0mmol)反应而获得2-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯氧 基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(73g，72％)。
LCMS(m/z)：408(M+H)+
实施例43
2-(4-溴苯基)-2-苯氧基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法A从4-溴扁桃酸甲酯(490mg，2mmol)、苯酚(226 mg，2.4mmol)制备了2-苯氧基-2-(4-溴苯基)乙酸(319mg，52％)。按 通用方法E将该酸(76.78mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基噻唑(60 mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-溴苯基)-2-苯氧基-N-1，3-噻唑-2-基 乙酰胺(82mg，85％)。
LCMS(m/z)：390(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 5.73(s，1H)，6.88-6.90(dd，2H)，7.01-7.04(m，2H)，7.24-7.28 (t，2H)，7.43(d，2H)，7.48-7.49(dd，1H)，7.50(d，2H)，10.50(br，1H).
实施例44
2-(4-氟苯氧基)-2-(4-氟苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺

根据通用方法A从4-氟扁桃酸甲酯(368mg，2mmol)和4-氟苯酚 (268mg，2.4mmol)制备了2-(4-氟苯氧基)-2-(4-氟苯基)乙酸(317 mg，60％)。按通用方法E将该酸(66mg，0.25mmol)的THF溶液与2- 氨基吡啶(5mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-氟苯氧基)-2-(4-氟苯 基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(73mg，76％)。
LCMS(m/z)：341(M+H)+
实施例45
2-(4-氟苯氧基)-2-(4-氟苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

按通用方法E将2-(4-氟苯氧基)-2-(4-氟苯基)乙酸(66mg，0.25 mmol)的THF溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(4- 氟苯氧基)-2-(4-氟苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(73mg，84％)。
LCMS(m/z)：347(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 5.72(d，1H)，6.85(m，2H)，6.95(m，2H)，7.02m，1H)，7.08(m， 2H)，7.50(m，2H)，7.67(m，1H)，10.42(br，1H).
实施例46
2-(4-氟苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法A从4-氟扁桃酸甲酯(368mg，2mmol)和4-甲基苯 酚(259mg，2.4mmol)制备了2-(4-甲基苯氧基)-2-(4-氟苯基)乙酸 (264mg，50％)。按通用方法E将该酸(66mg，0.25mmol)的THF溶液 与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-氟苯基)-2-(4-甲 基苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(69mg，80％)。
LCMS(m/z)：347(M+H)+
实施例47
2-(4-氟苯基)-2-苯氧基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

按通用方法E将2-苯氧基-2-(4-氟苯基)乙酸(62mg，0.25mmol) 的THF溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-氟苯 基)-2-苯氧基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(62mg，75％)。
LCMS(m/z)：329(M+H)+
实施例48
2-(4-溴苯氧基)-2-(4-氟苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺

根据通用方法A从4-氟扁桃酸甲酯(368mg，2mmol)和4-溴苯酚 (415mg，2.4mmol)制备了2-(4-溴苯氧基-2-(4-氟苯基)乙酸(338 mg，52％)。按通用方法E将该酸(81mg，0.25mmol)的THF溶液与2- 氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-溴苯氧基)-2-(4-氟苯 基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(86mg，86％)。
LCMS(m/z)：402(M+H)+
实施例49
2-(4-氟苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

根据通用方法A从4-三氟甲基扁桃酸甲酯(468mg，2mmol)和4- 氟苯酚(269mg，2.4mmol)制备了2-(4-氟苯氧基-2-(4-三氟甲基苯基) 乙酸(390mg，62％)。按通用方法E将该酸(79mg，0.5mmol)的THF 溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-氟苯氧 基)-N-1，3-噻唑-2-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(87mg，88％)。
LCMS(m/z)：397(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 5.67(s，1H)，6.83(m，2H)，6.93(m，2H)，7.01(m，1H)，7.07(m， 2H)，7.49(m，3H)，10.60(br，1H).
实施例50
2-(4-溴苯氧基)-N-吡啶-2-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

根据通用方法A从4-三氟甲基扁桃酸甲酯(468mg，2mmol)和4-溴苯 酚(415mg，2.4mmol)制备了2-(4-溴苯氧基-2-(4-三氟甲基苯基)乙酸 (405mg，54％)。按通用方法E将该酸(94mg，0.25mmol)的THF溶液与2- 氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-溴苯氧基)-N-吡啶-2-基 -2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(102mg，90％)。LCMS(m/z)：452(M+H)+
实施例51
2-(3，4-二氯苯氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法A从3，4-二氯扁桃酸甲酯(468mg，2mmol)和3，4- 二氯苯酚(389mg，2.4mmol)制备了2-(3，4-二氯苯氧基)-2-(3，4-二 氯苯基)乙酸(400mg，55％)。按通用方法E将该酸(91mg，0.25mmol) 的THF溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-(3，4-二氯 苯氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(72mg，65％)。
LCMS(m/z)：447(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 4.94(s，1H)，7.07(d，1H)，7.14-7.16(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.25 (d，1H)，7.32(d，1H)，7.41(d，1H)，7.44-7.45(dd，1H)，7.53(d，1H)，11.04(br，1H).
实施例52
2-环戊基硫基-2-苯基-N-1，3-噻唑-2-基-乙酰胺

根据通用方法C从2-溴苯乙酸甲酯(458mg，2mmol)和环戊烷硫 醇(245mg，2.4mmol)制备了2-环戊基硫基-2-苯基乙酸(330mg，70 ％)。按通用方法E将该酸(59mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基噻 唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-环戊基硫基-2-苯基-N-1，3-噻唑 -2-基乙酰胺(63mg，79％)。
LCMS(m/z)：319(M+1H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.48-1.55(m，4H)，1.72(m，2H)，1.98(m，2H)，3.11(m，1H)， 4.80(s，1H)，7.00(d，1H)，7.26-7.36(m，5H)，8.38(dd，1H)，and10.9(br，1H).
实施例53
2-环戊基硫基-2-苯基-N-吡啶-2-基-乙酰胺

按通用方法E将2-环戊基硫基-2-苯基乙酸(59mg，0.25mmol)的 THF溶液与2-氨基吡啶(60mg，0.6mmol)反应而获得2-环戊基硫基-2- 苯基-N-吡啶-2-基-乙酰胺(59mg，75％)。
LCMS(m/z)：313(M+H)+
LCMS(m/z)：314(M+2H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.56-1.60(m，4H)，1.76(m，2H)，2.03(m，2H)，3.15(m，1H)， 4.71(s，1H)，7.06(dd，1H)，7.26-7.36(m，5H)，7.70(t，1H)，8.21(d，1H)，8.29(dd，1H)，and 9.26(br，1H).
实施例54
2-环戊基硫基-2-(4-氟苯基)-N-1，3-噻唑-2-基-乙酰胺

根据通用方法C从2-溴-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯(494mg，2mmol) 和环戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制备了2-环戊基硫基-2-(4-氟苯基) 乙酸(345mg，68％)。按通用方法E将该酸(64mg，0.25mmol)的THF 溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-环戊基硫基-2-(4- 氟苯基)-N-1，3-噻唑-2-基-乙酰胺(59mg，70％)。
LCMS(m/z)：337(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.48-1.62(m，4H)，1.68-1.78(m，2H)，1.94-2.04(m，2H)，3.06- 3.15(m，1H)，4.79(d，1H)，7.01-7.05(m，2H)，7.37-7.41(m，1H)，7.48-7.51(m，1H)，7.54(d， 1H)，7.59(d，1H)，10.79(br，1H).
实施例55
2-环戊基硫基-2-(4-氟苯基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺

按通用方法E将2-环戊基硫基-2-(4-氟苯基)乙酸(64mg，0.25 mmol)的THF溶液与2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反应而获得2-环戊 基硫基-2-(4-氟苯基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺(60mg，72％)。
LCMS(m/z)：331(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.50-1.62(m，4H)，1.69-1·80(m，2H)，1.87-2.08(m，2H)，3.09- 3.16(m，1H)，4.69(s，1H)，7.01-7.07(m，3H)，7.40-7.43(m，2H)，7.70-7.72(m，1H)，8.19(d， 1H)，8.29-8.31(m，1H)，9.26(br，1H).
实施例56
2-环戊基硫基-2-(3-氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基-乙酰胺

根据通用方法C从2-溴-2-(3-氯苯基)乙酸甲酯(527mg，2mmol) 和环戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制备了2-环戊基硫基-2-(3-氯苯基) 乙酸(351mg，65％)。按通用方法E将该酸(68mg，0.25mmol)的THF 溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-环戊基硫基-2-(3- 氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基-乙酰胺(63mg，72％)。
LCMS(m/z)：353(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.48-1.60(m，4H)，1.68-1.76(m，2H)，1.94-2.04(m，2H)，3.06- 3.14(m，1H)，4.74(s，1H)，7.04-7.05(d，1H)，7.27-7.29(m，3H)，7.42(s，1H)，7.49-7.50(d， 1H)，10.88(br，1H).
实施例57
2-环戊基硫基-2-(3-氯苯基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺

按通用方法E将2-环戊基硫基-2-(3-氯苯基)乙酸(68mg，0.25 mmol)的THF溶液与2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反应而获得2-环戊 基硫基-2-(3-氯苯基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺(59mg，68％)。
LCMS(m/z)：347(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.52-1.64(m，4H)，1.70-1.84(m，2H)，1.89-2.08(m，2H)，3.09- 3.15(m，1H)，4.74(s，1H)，7.02-7.10(m，3H)，7.40-7.42(m，2H)，7.70-7.72(m，1H)，8.19(d， 1H)，8.32-8.33(m，1H)，9.34(br，1H).
实施例58
2-环戊基硫基-2-(4-氯)苯基-N-吡啶-2-基-乙酰胺

根据通用方法C从2-溴-2-(4-氯苯基)乙酸甲酯(528mg，2mmol) 和环戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制备了2-环戊基硫基-2-(4-氯苯基) 乙酸(390mg，72％)。按通用方法E将该酸(68mg，0.25mmol)的THF 溶液与2-氨基吡啶(60mg，0.6mmol)反应而获得2-环戊基硫基-2-(4- 氯苯基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺(62mg，72％)。
LCMS(m/z)：347(M+H)+
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.52-1.63(m，4H)，1.72-1.85(m，2H)，1.89-2.10(m，2H)，3.09- 3.16(m，1H)，4.72(s，1H)，7.02-7.09(m，3H)，7.42-7.44(m，2H)，7.71-7.73(m，1H)，8.19(d， 1H)，8.31-8.32(m，1H)，9.25(br，1H).
实施例59
2-环戊基硫基-2-(4-溴苯基)-N-1，3-噻唑-2-基-乙酰胺

根据通用方法C从2-溴-2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(616mg，2mmol) 和环戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制备了2-环戊基硫基-2-(4-溴苯基) 乙酸(441mg，70％)。接通用方法E将该酸(79mg，0.25mmol)的THF 溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-环戊基硫基-2-(4- 溴苯基)-N-1，3-噻唑-2-基-乙酰胺(71mg，72％)。
LCMS(m/z)：398(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.48-1.61(m，4H)，1.68-1.76(m，2H)，1.96-2.02(m，2H)，3.07- 3.12(m，1H)，4.74(s，1H)，7.02(d，1H)，7.28-7.30(dd，1H)，7.37-7.44(m，1H)，7.49-7.52(m， 1H)，7.52(d，1H)，7.59(d，1H)，10.65(br，1H).
实施例60
2-环戊基硫基-2-(4-溴苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺

按通用方法E将2-环戊基硫基-2-(4-溴苯基)乙酸(79mg，0.25 mmol)的THF溶液与2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反应而获得2-环戊 基硫基-2-(4-溴苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(73mg，75％)。
LCMS(m/z)：392(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.50-1.64(m，4H)，1.69-1.83(m，2H)，1.87-2.10(m，2H)，3.09- 3.17(p，1H)，4.65(s，1H)，7.05-7.08(dd，1H)，7.31-7.36(dd，2H)，7.45-7.48(m，2H)，7.68- 7.72(m，1H)，8.18(d，1H)，8.29-8.30(m，1H)，9.23(br，1H)·
实施例61
2-环戊基硫基-2-(4-甲氧基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法D从4-甲氧基扁桃酸甲酯(392mg，2mmol)和环戊 烷硫醇(245mg，2.4mmol)制备了2-环戊基硫基-2-(4-甲氧基苯基)乙 酸(319mg，60％)。按通用方法E将该酸(67mg，0.25mmol)的THF溶 液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-环戊基硫基-2-(4- 甲氧基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(65mg，75％)。
LCMS(m/z)：349(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.46-1.63(m，4H)，1.68-1.78(m，2H)，1.93-2.06(m，2H)，3.06- 3.13(m，1H)，3.78(s，3H)，4.75(s，1H)，6.84-6.88(m，2H)，7.00-7.02(dd，1H)，7.31-7.34(m， 2H)，7.46-7.48(dd，1H)，10.41(br，1H).
实施例62
2-环戊基硫基-2-(4-甲氧基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺

按通用方法E将2-环戊基硫基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸(67 mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基吡啶(60mg，0.6mmol)反应而获 得2-环戊基硫基-2-(4-甲氧基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(60mg，70 ％)。
LCMS(m/z)：343(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.50-1.66(m，4H)，1.69-1.81(m，2H)，1.86-2.07(m，2H)，3.09- 3.16(m，1H)，3.77(s，3H)，4.67(s，1H)，6.85-6.87(m，2H)，7.03-7.04(m，1H)，7.25-7.38(m， 2H)，7.66-7.71(m，1H)，8.20(d，1H)，8.28-8.30(m，1H)，9.14(br，1H).
实施例63
2-环戊基硫基-2-(3-氰基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法D从3-氰基扁桃酸甲酯(382mg，2mmol)和环戊烷 硫醇(245mg，2.4mmol)制备了2-环戊基硫基-2-(3-氰基苯基)乙酸 (323mg，62％)。按通用方法E将该酸(65mg，0.25mmol)的THF溶液 与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-环戊基硫基-2-(3-氰基 苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(64mg，74％)。
LCMS(m/z)：344(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.48-1.61(m，4H)，1.68-1.78(m，2H)，1.91-2.20(m，2H)，3.05- 3.12(m，1H)，4.81(s，1H)，7.07-7.08(d，1H)，7.45-7.47(t，1H)，7.50-7.51(d，1H)，7.58-7.60 (d，1H)，7.68-7.70(d，1H)，7.76(s，1H)，11.28(br，1H).
实施例64
2-环戊基硫基-2-(3-氰基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺

按通用方法E将2-环戊基硫基-2-(3-氰基苯基)乙酸(65mg，0.25 mmol)的THF溶液与2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反应而获得2-环戊 基硫基-2-(3-氰基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(61mg，72％)。
LCMS(m/z)：338(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.51-1.62(m，4H)，1.73-1.80(m，2H)，1.92-2.08(m，2H)，3.09- 3.17(m，1H)，4.71(s，1H)，7.08-7.11(m，2H)，7.43-7.47(m，1H)，7.57-7.60(m，1H)，7.68- 7.75(m，3H)，8.19(d，1H)，8.30-8.32(m，1H)，9.44(br，1H).
实施例65
2-环戊基硫基-2-(4-氰基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法D从4-氰基扁桃酸甲酯(382mg，2mmol)和环戊烷 硫醇(245mg，2.4mmol)制备了2-环戊基硫基-2-(4-氰基苯基)乙酸 (313mg，60％)。按通用方法E将该酸(65mg，0.25mmol)的THF溶液 与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-环戊基硫基-2-(4-氰基 苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(58mg，68％)。
LCMS(m/z)：344(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.46-1.57(m，4H)，1.72-1.78(m，2H)，1.94-2.04(m，2H)，3.04- 3.12(m，1H)，4.82(s，1H)，7.02-7.04(m，2H)，7.42-7.44(m，1H)，7.57(d，1H)，7.63-7.66(dd， 1H)，7.80-7-84(m，1H)，8.21-8.22(m，1H)，10.41(br，1H).
实施例66
2-环戊基硫基-2-(4-氰基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺

按通用方法E将2-环戊基硫基-2-(4-氰基苯基)乙酸(65mg，0.25 mmol)的THF溶液与2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反应而获得2-环戊 基硫基-2-(4-氰基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(67mg，80％)。
LCMS(m/z)：338(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.54-1.61(m，4H)，1.70-1.76(m，2H)，1.88-2.06(m，2H)，3.09- 3.16(m，1H)，4.72(s，1H)，7.07-7.10(m，2H)，7.55-7.57(m，2H)，7.62-7.64(m，1H)，7.69· 7.74(m，1H)，8.16(d，1H)，8.29-8.31(m，1H)，9.32(br，1H).
实施例67
2-环戊基硫基-2-(4-硝基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法C从2-溴-2-(4-硝基苯基)乙酸甲酯(548mg，2mmol) 和环戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制备了2-环戊基硫基-2-(4-硝基苯 基)乙酸(270mg，48％)。按通用方法E将该酸(70mg，0.25mmol)的 THF溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-环戊基硫基 -2-(4-硝基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(67mg，74％)。
LCMS(m/z)：364(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.26(m，4H)，1.40(m，2H)，1.66(m，2H)，3.44(m，1H)，4.87(s， 1H)，7.03(d，1H)，7.42(m，2H)，7.64(d，1H)，8.18(m，2H)，and11.2(br，1H).
实施例68
2-环戊基硫基-2-(4-硝基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺

按通用方法E将2-环戊基硫基-2-(4-硝基苯基)乙酸(70mg，0.25 mmol)的THF溶液与2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反应而获得2-环戊 基硫基-2-(4-硝基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(63mg，70％)。
LCMS(m/z)：358(M+H)+
实施例69
2-环戊基硫基-2-(4-甲磺酰)苯基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法C从2-溴-2-(4-甲磺酰苯基)乙酸甲酯(614mg，2 mmol)和环戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制备了2-环戊基硫基-2-(4- 甲磺酰苯基)乙酸(471mg，75％)。按通用方法E将该酸(79mg，0.25 mmol)的THF溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-环戊 基硫基-2-(4-甲磺酰苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(84mg，85％)。
LCMS(m/z)：397(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.59(m，4H)，1.75(m，2H)，2.04(m，2H)，3.04(s，3H)，3.13(m， 1H)，4.83(s，1H)，7.04(d，1H)，7.49(d，1H)，7.62(m，2H)，7.93(m，2H)，10.31(br，1H).
实施例70
2-环戊基硫基-2-(4-甲磺酰苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺

按通用方法E将2-环戊基硫基-2-(4-甲磺酰苯基)乙酸(79 mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反应而获 得2-环戊基硫基-2-(4-甲磺酰苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(80mg，82 ％)。
LCMS(m/z)：391(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.58(m，4H)，1.75(m，2H)，2.03(m，2H)，3.03(s，3H)，3.14(m， 1H)，4.76(s，1H)，7.08(m，1H)，7.66(m，2H)，7.70(m，1H)，7.91(m，2H)，8.17(d，1H)，8.32 (m，1H)，9.32(br，1H).
实施例71
2-环戊基硫基-2-(4-三氟甲基)苯基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法C从2-溴-2-(4-三氟甲基苯基)乙酸甲酯(594mg，2 mmol)和环戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制备了2-环戊基硫基-2-(4- 三氟甲基苯基)乙酸(413mg，68％)。按通用方法E将该酸(76mg，0.25 mmol)的THF溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-环戊 基硫基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(82mg，85％)。
LCMS(m/z)：387(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.50-1.62(m，4H)，1.71-1.80(m，2H)，1.96-2.08(m，2H)，3.06- 3.16(m，1H)，4.82(s，1H)，7.03-7.048(d，1H)，7.48-7.49(d，1H)，7.53-7.55(d，2H)，7.6-7.62 (d，2H)，10.51(br，1H)，
实施例72
2-环戊基硫基-2-(4-三氟甲基)苯基-N-吡啶-2-基乙酰胺

按通用方法E将2-环戊基硫基-2-(4-三氟甲基苯基)乙酸(76 mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反应而获 得2-环戊基硫基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(76mg， 80％)。
LCMS(m/z)：381(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.57-1.65(m，4H)，1.70-1.81(m，2H)，1.93-2.05(m，2H)，3.11- 3.17(m，1H)，4.75(s，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.24-7.25(m，1H)，7.56-7.61`(m，3H)，7.69- 7.74(m，1H)，8.19(d，1H)，8.29-8.31(m，1H)，9.34(br，1H).
实施例73
2-环戊基硫基-2-(3-三氟甲氧基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法C从2-溴-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酸甲酯(626 mg，2mmol)和环戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制备了2-环戊基硫基 -2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酸(416mg，65％)。按通用方法E将该酸(80 mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获 得2-环戊基硫基-2-(3-三氟甲氧基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺 (78mg，78％)。
LCMS(m/z)：403(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.61(m，4H)，1.75(m，2H)，2.02(m，2H)，3.13(m，1H)，4.77(s， 1H)，7.03(d，1H)，7.18(m，1H)，7.27(d，1H)，7.33-7.40(m，2H)，7.47(d，1H)，10.25(br，1H).
实施例74
2-环戊基硫基-2-(3-三氟甲氧基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺

按通用方法E将2-环戊基硫基-2-(3-三氟甲氧基苯基)乙酸(80 mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反应而获 得2-环戊基硫基-2-(3-三氟甲氧基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(TTP- 00176052)(71mg，72％)。
LCMS(m/z)：397(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.58(m，4H)，1.73(m，2H)，2.03(m，2H)，3.14(m，1H)，4.70(s， 1H)，7.05-7.10(m，1H)，7.15(m，1H)，7.31(d，1H)，7.36(m，2H)，7.71(m，1H)，8.19(d，1H)， 8.31(m，1H)，and9.25(br，1H).
实施例75
2-环戊基硫基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法C从2-溴-2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酸甲酯(626 mg，2mmol)和环戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制备了2-环戊基硫基 -2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酸(448mg，70％)。按通用方法E将该酸(80 mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获 得2-环戊基硫基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺 (85mg，85％)。
LCMS(m/z)：403(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.55(m，4H)，1.74(m，2H)，2.01(m，2H)，3.11(m，1H)，4.79(s， 1H)，7.03(d，1H)，7.26(m，2H)，7.47(m，3H)，10.87(br，1H).
实施例76
2-环戊基硫基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺

按通用方法E将2-环戊基硫基-2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酸(80 mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反应而获 得2-环戊基硫基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(79mg， 80％)。
LCMS(m/z)：397(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.58(m，4H)，1.74(m，2H)，2.04(m，2H)，3.15(m，1H)，4.70(s， 1H)，7.08(m，1H)，7.18(dd，2H)，7.47(dd，2H)，7.71(m，1H)，8.19(d，1H)，8.31(m，1H)，9.25 (br，1H).
实施例77
2-环戊基硫基-2-(4-苯基)苯基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法C从2-溴-联苯基乙酸甲酯(610mg，2mmol)和环戊 烷硫醇(245mg，2.4mmol)制备了2-环戊基硫基-2-(4-苯基)苯乙酸 (406mg，65％)。按通用方法E将该酸(78mg，0.25mmol)的THF溶液 与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-环戊基硫基-2-(4-苯基) 苯基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(69mg，70％)。
LCMS(m/z)：395(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.47-1.66(m，4H)，1.72-1.81(m，2H)，1.99-2.21(m，2H)，3.10- 3.22(p，1H)，4.83(s，1H)，6.99-7.01(m，1H)，7.41-7.58(m，6H)，7.63-7.65(m，1H)，7.67-7.77 (m，1H)，8.03(d，1H)，8.56(d，1H)，10.42(br，1H).
实施例78
2-环戊基硫基-2-(4-苯基)苯基-N-吡啶-2-基乙酰胺

按通用方法E将2-环戊基硫基-2-(4-苯基)苯乙酸(78mg，0.25 mmol)的THF溶液与2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反应而获得2-环戊 基硫基-2-(4-苯基)苯基-N-吡啶-2-基乙酰胺(76mg，78％)。
LCMS(m/z)：389(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.53-1.62(m，4H)，1.71-1.78(m，2H)，2.01-2.12(m，2H)，3.08- 3.20(p，1H)，4.92(s，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.25-7.58(m，6H)，7.61-7.67(m，1H)，7.71-7.75 (m，1H)，7.82-7.86(m，1H)，8.29-8.31(m，1H)，8.33-8.36(m，1H)，8.46-8.48(d，1H)，10.39 (br，1H).
实施例79
2-环戊基硫基-2-(4-苯氧基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法C从2-溴-(4-苯氧基苯基)乙酸甲酯(642mg，2mmol) 和环戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制备了2-环戊基硫基-2-(4-苯氧基 苯基)乙酸(459mg，70％)。按通用方法E将该酸(82mg，0.25mmol) 的THF溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-环戊基硫基 -2-(4-苯氧基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(81mg，79％)。
LCMS(m/z)：411(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.60(m，4H)，1.75(m，2H)，2.05(m，2H)，3.15(m，1H)，4.72(s， 1H)，6.95-7.12(m，5H)，7.34(t，1H)，7.41(d，2H)，7.73(t，1H)，8.24(d，1H)，8.30(dd，1H)， and 9.39(br，1H).
实施例80
2-环戊基硫基-2-(4-苯氧基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺

按通用方法E将2-环戊基硫基-2-(4-苯氧基苯基)乙酸(82 mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反应而获 得2-环戊基硫基-2-(4-苯氧基苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(79mg，78 ％)。
LCMS(m/z)：405(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.53-1.56(m，4H)，1.72(m，2H)，1.98(m，2H)，3.16(m，1H)， 4.81(s，1H)，6.99(m，4H)，7.14(m，2H)，7.29-7.44(m，4H)，7.49(t，1H)，7.56(d，1H)，8.00 (dd，1H)，and10.93(br，1H).
实施例81
2-环戊基硫基-2-(3，4-二氟苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法C从2-溴-2-(3，4-二氟苯基)乙酸甲酯(530mg，2 mmol)和环戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制备了2-环戊基硫基-2-(3，4- 二氟苯基)乙酸(316mg，58％)。按通用方法E将该酸(68mg，0.25mmol) 的THF溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-环戊基硫基 -2-(3，4-二氟苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(66mg，75％)。
LCMS(m/z)：355(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.50-1.55(m，4H)，1.70-1.74(m，2H)，1.87-2.02(m，2H)，3.03- 3.09(m，1H)，4.74(d，1H)，7.06-7.18(m，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.70-7.74(m，1H)，8.19(d， 1H)，8.29-8.31(m，1H)，9.28(br，1H).
实施例82
2-环戊基硫基-2-(3，4-二氟苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺

按通用方法E将2-环戊基硫基-2-(3，4-二氟苯基)乙酸(68 mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反应而获 得2-环戊基硫基-2-(3，4-二氟苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(61mg，70 ％)。
LCMS(m/z)：349(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.50-1.62(m，4H)，1.69-1.80(m，2H)，1.87-2.08(m，2H)，3.09- 3.16(m，1H)，4.69(s，1H)，7.01-7.08(m，3H)，7.42-7.44(m，1H)，7.72-7.74(m，1H)，8.19(d， 1H)，8.30-8.32(m，1H)，9.88(br，1H).
实施例83
2-环戊基硫基-2-(3，5-二氟苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法C从2-溴-2-(3，5-二氟苯基)乙酸甲酯(530mg，2 mmol)和环戊烷硫醇(245mg，2.4mmo1)制备了2-环戊基硫基-2-(3，5- 二氟苯基)乙酸(326mg，60％)。按通用方法E将该酸(68mg，0.25mmol) 的THF溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-环戊基硫基 -2-(3，5-二氟苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(62mg，70％)。
LCMS(m/z)：355(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.48-1.55(m，4H)，1.71-1.75(m，2H)，1.87-2.05(m，2H)，3.04- 3.09(m，1H)，4.75(d，1H)，7.08-7.16(m，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.71-7.74(m，1H)，8.19(d， 1H)，8.29-8.32(m，1H)，9.66(br，1H).
实施例84
2-环戊基硫基-2-(3，5-二氟苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺

按通用方法E将2-环戊基硫基-2-(3，5-二氟苯基)乙酸(68 mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反应而获 得2-环戊基硫基-2-(3，5-二氟苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(66mg，76 ％)。
LCMS(m/z)：349(M+H)+
实施例85
2-环戊基硫基-2-{3，4-(亚甲二氧基)苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法D从3，4-(亚甲二氧基)扁桃酸甲酯(420mg，2mmol) 和环戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制备了2-环戊基硫基-2-{3，4-(亚甲 二氧基)苯基}乙酸(336mg，60％)。按通用方法E将该酸(70mg，0.25 mmol)的THF溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-环戊 基硫基-2-{3，4-(亚甲二氧基)苯基}-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(59mg， 65％)。
LCMS(m/z)：363(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.46-1.61(m，4H)，1.68-1.79(m，2H)，1.92-2.34(m，2H)，3.05· 3.12(m，1H)，4.71(s，3H)，5.94-5.95(m，2H)，6.74(d，1H)，6.84(d，1H)，6.94(s，1H)，7.02( d，1H)，7.49(d，1H)，10.61(br，1H).
实施例86
2-环戊基硫基-2-{3，4-(亚甲二氧基)苯基}-N-吡啶-2-基乙酰胺

按通用方法E将2-环戊基硫基-2-{3，4-(亚甲二氧基)苯基}乙酸 (70mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反应 而获得2-环戊基硫基-2-{3，4-(亚甲二氧基)苯基}-N-吡啶-2-基乙酰 胺(53mg，60％)。
LCMS(m/z)：357(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.48-1.62(m，4H)，1.67-1.78(m，2H)，1.92-2.08(m，2H)，3.06- 3.14(m，1H)，4.62(s，3H)，5.93(d，2H)，6.74(d，1H)，6.87(d.1H)，6.95(s，1H)，7.02-7.06(m， 1H)，7.67-7.71(t，1H)，8.19(d，1H)，8.28(d，1H)，9.17(s，1H).
实施例87
2-环戊基硫基-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法C从2-溴-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯 (730mg，2mmol)和环戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制备了2-环戊基硫 基-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙酸(521mg，70％)。按通用方法E将 该酸(93mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol) 反应而获得2-环戊基硫基-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-1，3-噻唑 -2-基乙酰胺(93mg，82％)。
LCMS(m/z)：455(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.51-1.64(m，4H)，1.69-1.78(m，2H)，1.92-2.00(m，2H)，3.14- 3.22(p，1H)，4.91(s，1H)，7.48(t，1H)，7.61(t，1H)，7.72(d，1H)，7.80(br，1H)，8.8.10(s，1H)， 11.12(br，1H).
实施例88
2-环戊基硫基-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-吡啶-2-基乙酰胺

按通用方法E将2-环戊基硫基-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙酸 (93mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反应 而获得2-环戊基硫基-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-吡啶-2-基乙酰 胺(90mg，80％)。
LCMS(m/z)：449(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.52-1.60(m，4H)，1.64-1.78(m，2H)，1.92-1.99(m，2H)，3.26- 3.32(m，1H)，4.92(s，1H)，7.48(t，1H)，7.61(t，1H)，7.69(s，1H)，7.75(d，1H)，8.10(s，1H)， 8.12(d，1H)，8.21-8.33(dd，1H)，11.12(br，1H).
实施例89
2-环戊基硫基-2-(3-氯-4-甲氧基)苯基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法C从2-溴-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(588 mg，2mmol)和环戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制备了2-环戊基硫基 -2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酸(421mg，70％)。按通用方法E将该酸(75 mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获 得2-环戊基硫基-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺 (77mg，80％)。
LCMS(m/z)：383(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.60(m，4H)，1.75(m，2H)，2.03(m，2H)，3.12(m，1H)，3.90(s， 3H)，4.70(s，1H)，6.89(m，1H)，7.00(dd，1H)，7.29(m，1H)，7.31(dd，1H)，7.45(dd，1H)， 9.96(br，1H).
实施例90
2-环戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法C从2-溴-2-(3，4-二氯苯基)乙酸甲酯(594mg，2 mmol)和环戊烷硫醇(245mg，2.4mmol)制备了2-(环戊基硫 基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(458mg，75％)。按通用方法E将该酸(76 mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获 得2-环戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-噻唑-2-基乙酰胺(87mg，90 ％)。
LCMS(m/z)：387(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.48-1.62(m，4H)，1.71-1.80(m，2H)，1.96-2.05(m，2H)，3.08- 3.15(m，1H)，4.71(s，1H)，7.03-7.04(dd，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.41(d，1H)，7.47(d，1H)， 7.51(d，1H)10.25(br，1H).
实施例91
N-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-2-(环戊基硫基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酰 胺

按通用方法E将2-(环戊基硫基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(76 mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基-5-溴噻唑(107mg，0.6mmol)反 应而获得N-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-2-(环戊基硫基)-2-(3，4-二氯苯 基)乙酰胺(93mg，80％)。
LCMS467(m/z)：(M+2H)+
实施例92
2-环戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[(4-甲氧羰基甲基)-1，3-噻唑 -2-基]乙酰胺

按通用方法E将2-环戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(76 mg，0.25mmol)的THF溶液与甲基-2-氨基-4-噻唑乙酸酯(103mg，0.6 mmol)反应而获得2-环戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[(4-甲氧羰基 甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(86mg，75％)。
LCMS(m/z)：459(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.56(m，4H)，1.75(m，2H)，2.03(m，2H)，3.11(m，1H)，3.72(d， 5H)，4.70(s，1H)，6.84(s，1H)，7.24(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.51(d，1H)，10.16(br，1H).
实施例93
2-环戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[(4-甲氨基羰基甲基)-1，3-噻唑 -2-基]乙酰胺

将2-环戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[(4-甲氧羰基甲 基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(114mg，0.25mmol)与2N甲胺的THF(5ml) 溶液加热6h。将该混合物浓缩并通过柱色谱法(己烷-乙酸乙酯，1:1) 纯化残余物而给出2-环戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[(4-甲氨基 羰基甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(108，95％)。
LCMS(m/z)：459(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.58(m，4H)，1.76(m，2H)，2.03(m，2H)，2.81(d，3H)，3.12(m， 1H)，3.63(s，2H)，4.74(s，1H)，6.79(s，1H)，7.27(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.53(d，1H)，10.10 (br，1H).
实施例94
2-(环戊基硫基)-2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3，4-噻二唑-2-基乙酰胺

按通用方法E将2-(环戊基硫基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(76 mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基噻二唑(120mg，1.2mmol)反应而 获得2-(环戊基硫基)-2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3，4-噻二唑-2-基乙酰 胺(79mg，82％)。
LCMS(m/z)：389(M+2H)+
实施例95
2-环戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺

按通用方法E将2-(环戊基硫基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(76 mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反应而获得 2-环戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(84mg，88％)。
LCMS(m/z)：381(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.52-1.61(m，4H)，1.67-1.81(m，2H)，1.89-2.10(m，2H)，3.08- 3.17(m，1H)，4.72(s，1H)，7.03-7.08(m，3H)，7.41-7.42(m，1H)，7.73-7.75(m，1H)，8.19(d， 1H)，8.31-8.32(m，1H)，9.66(br，1H).
实施例96
2-环戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-嘧啶-2-基乙酰胺

按通用方法E将2-(环戊基硫基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(76 mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基嘧啶(57mg，0.6mmol)反应而获 得2-环戊基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-嘧啶-2-基乙酰胺(81mg，85 ％)。
LCMS(m/z)：382(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.53-1.57(m，4H)，1.70-1.75(m，2H)，1.99-2.04(m，2H)， 3.11-3.18(m，1H)，4.72(s，1H)，7.07-7.09(t，1H)，7.39，(s，1H)，7.48(t，1H)，7.64(s，1H)， 8.11-8.13(dd，1H)，8.65(d，1H)，9.82(br，1H).
实施例97
2-环己基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法C从2-溴-2-(3，4-二氯苯基)乙酸甲酯(594mg，2 mmol)和环己烷硫醇(278mg，2.4mmol)制备了2-环己基硫基-2-(3，4- 二氯苯基)乙酸(458mg，75％)。按通用方法E将该酸(76mg，0.25mmol) 的THF溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-环己基硫基 -2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(72mg，72％)。
LCMS(m/z)：401(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.84-0.87(m，1H)，1.09-1.41(m，4H)，1.48-2.02(m，4H)，2.65- 2.78(m，1H)，4.87(s，1H)，6.98-7.04(dd，1H)，7.33-7.35(dd，1H)，7.41-7.48(m，2H)，7.62- 7.67(dd，1H)，11.64(br，1H).
实施例98
2-环己基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺

按通用方法E将2-环己基硫基-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(76 mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反应而获 得2-环己基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺 (TTP-00176116)(69mg，70％)。
LCMS(m/z)：395(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.81-0.89(m，1H)，1.24-1.47(m，4H)，1.60-2.11(m，4H)，2.74- 2.81(m，1H)，4.66(s，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.26-7.33(m，1H)，7.37-7.41(dd，2H)，7.53(d， 1H)，7.69-7.74(m，1H)，8.17(d，1H)，8.31-8.32(dd，1H)，9.34(br，1H).
实施例99
2-异丙基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法C从2-溴-2-(3，4-二氯苯基)乙酸甲酯(594mg，2 mmol)和异丙硫醇(183mg，2.4mmol)制备了2-异丙基硫基-2-(3，4- 二氯苯基)乙酸(458mg，75％)。按通用方法E将该酸(76mg，0.25mmol) 的THF溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-异丙基硫基 -2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(TTP-00176084)(67mg， 74％)。
LCMS(m/z)：361(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：6 1.24-1.27(dd，6H)，2.91-3.10(m，1H)，4.77(s，1H)，7.01-7.03 (m，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.37-7.41(m，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.97-7.99(dd，1H)，11.24 (br，1H).
实施例100
2-异丙基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺

按通用方法E将2-异丙基硫基-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(76 mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反应而获 得2-异丙基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(64mg，72 ％)。
LCMS(m/z)：355(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.30-1.33(dd，6H)，2.97-3.05(m，1H)，4.66(s，1H)，7.06-7.09 (m，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.40(d，1H)，7.53(d，1H)，7.68-7.73(m，1H)，8.17(d，1H)，8.29- 8.31(m，1H)，9.31(br，1H).
实施例101
2-烯丙基硫基-2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

根据通用方法C从2-溴-2-(3，4-二氯苯基)乙酸甲酯(594mg，2 mmol)和烯丙硫醇(178mg，2.4mmol)制备了2-烯丙基硫基-2-(3，4- 二氯苯基)乙酸(458mg，75％)。按通用方法E将该酸(76mg，0.25mmol) 的THF溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获得2-烯丙基硫基 -2-(3，4-二氯苯基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(72mg，80％)。
LCMS(m/z)：359(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 3.09-3.25(m，2H)，2.91-3.10(m，1H)，4.66(s，1H)，5.05-5.16 (m，2H)，5.73-5.82(m，1H)，7.05-7.07(m，1H)，7.24-7.27(dd，1H)，7.38-7.44(dd，1H)，7.52 (d，1H)，7.94-7.97(dd，1H)，11.78(br，1H)·
实施例102
2-(3，4-二氯苯基)-2-(异丁基硫基)-N-吡啶-2-基乙酰胺

根据通用方法C从2-溴-2-(3，4-二氯苯基)乙酸甲酯(594mg，2 mmol)和2-甲基丙硫醇(216mg，2.4mmol)制备了2-(2-甲基丙烷硫 基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(457mg，78％)。按通用方法E将该酸(73 mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反应而获 得2-(3，4-二氯苯基)-2-(异丁基硫基)-N-吡啶-2-基乙酰胺(69mg， 88％)。
LCMS(m/z)：369(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.96-1.01(dd，7H)，1.82-1.89(m，1H)，2.49-2.51(m，2H)，5.3 (s，1H)，7.08-7.09(m，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.41(d，1H)，7.54(d，1H)，7.69-7.73(m，1H)， 8.17(d，1H)，8.30-8.32(m，1H)9.19(br，1H).
实施例103
2-(3，4-二氯苯基)-2-(异丁基硫基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

按通用方法E将2-(2-甲基丙烷硫基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(73 mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.6mmol)反应而获 得2-(3，4-二氯苯基)-2-(异丁基硫基)-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺(72 mg，90％)。
LCMS(m/z)：375(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.94(d，6H)，1.76(m，1H)，2.44(m，2H)，4.67(s，1H)，7.06(d， 1H)，7.30(d，1H)，7.41(d，1H)，7.48(d，1H)，7.55(s，1H)，11.54(br，1H).
实施例104
2-(3，4-二氯苯基)-2-[(2-呋喃基甲基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺

根据通用方法C从2-溴-2-(3，4-二氯苯基)乙酸甲酯(594mg，2mmol) 和2-呋喃基甲硫醇(274mg，2.4mmol)制备了2-(2-呋喃基甲硫基)-2- (3，4-二氯苯基)乙酸(482mg，76％)。按通用方法E将该酸(79mg，0.25mmol) 的THF溶液与2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反应而获得2-(3，4-二氯苯 基)-2-[(2-呋喃基甲基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺(80mg，82％)。
LCMS(m/z)：393(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 3.78(dd，2H)，4.56(s，1H)，6.24(dd，2H)，7.07(t，1H)，7.24(d， 1H)，7.30(d，1H)，7.39(d，1H)，7.49(s，1H)，7.70(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.26(dd，1H)，9.14 (br，1H).
实施例105
2-(3，4-二氯苯基)-2-[(2-呋喃基甲基)硫基]-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺

按通用方法E将2-(2-呋喃基甲硫基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(79 mg，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基噻唑(60mg，0.62mmol)反应而获 得2-(3，4-二氯苯基)-2-[(2-呋喃基甲基)硫基]-N-1，3-噻唑-2-基乙 酰胺(85mg，85％)。
LCMS(m/z)：399(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 3.78(dd，2H)，4.67(s，1H)，6.14(s，1H)，6.23(s，1H)，7.02(d， 1H)，7.24(m，2H)，7.37(m，2H)，7.49(s，1H)，11.41(br，1H).
实施例106
2-(4-甲硫基)-2-苯基-N-吡啶-2-基乙酰胺

根据通用方法C从α-溴苯乙酸甲酯(458mg，2mmol)和4-甲硫基 苯酚(298mg，2.4mmol)制备了2-(4-甲基苯硫基)-2-苯基乙酸(310 mg，60％)。按通用方法E将该酸(65mg，0.25mmol)的THF溶液与2- 氨基吡啶(57mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-甲基苯硫基)-2-苯基-N- 吡啶-2-基乙酰胺(61mg，72％)。
LCMS(m/z)：335(M+H)+
实施例107
2-(3，4-二氯苯基)-2-[(2-呋喃基甲基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺

根据通用方法C从2-溴-2-(3，4-二氯苯基)乙酸甲酯(594mg，2 mmol)、4-氯苯硫醇(347mg，2.4mmol)制备了2-(4-氯苯硫 基)-2-(3，4-二氯苯基)乙酸(542mg，78％)。按通用方法E将该酸(87 g，0.25mmol)的THF溶液与2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反应而获得 2-(3，4-二氯苯基)-2-[(2-呋喃基甲基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺(85 mg，80％)。
LCMS(m/z)：423(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 4.88(s，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.24-7.27(m，3H)，7.31-7.34 (m，2H)，7.42(d，1H)，7.51(d，1H)，7.69-7.73(m，1H)，8.13(d，1H)，8.27-8.29(dd，1H)，8.98 (br，1H).
实施例108
2-[(4-氟苯基)硫基]-N-吡啶-2-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

根据通用方法D从2-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)乙酸甲酯(860 mg，2.5mmol)和4-氟苯硫醇(308mg，2.4mmol)制备了2-(4-氟苯硫 基)-2-(4-三氟甲基苯基)乙酸(760mg，92％)。按通用方法E将该酸 (165mg，0.50mmol)的THF溶液与2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反应 而获得呈固态的2-[(4-氟苯基)硫基]-N-吡啶-2-基-2-[4-(三氟甲基) 苯基]乙酰胺(0.12g，59％)。
LCMS(m/z)：408(M+2H)+
实施例109
2-[(4-氟苯基)硫基]-N-1，3-噻唑-2-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

按通用方法E将2-(4-氟苯硫基)-2-(4-三氟甲基苯基)乙酸(165 mg，0.50mmol)的THF溶液与2-氨基噻唑(500mg，0.5mmol)反应而获 得呈固态的2-[(4-氟苯基)硫基]-N-1，3-噻唑-2-基-2-[4-(三氟甲基) 苯基]乙酰胺(93mg，45％)。
LCMS(m/z)：414(M+2H)+
实施例110
2-[(4-甲基苯基)硫基]-N-1，3-噻唑-2-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

按通用方法E将2-(4-甲基苯硫基)-2-(4-三氟甲基苯基)乙酸 (160mg，0.50mmol)的THF溶液与2-氨基噻唑(0.50g，0.50mmol) 反应而获得2-[(4-甲基苯基)硫基]-N-1，3-噻唑-2-基-2-[4-(三氟甲 基)苯基]乙酰胺(94mg，45％)。
LCMS(m/z)：410(M+2H)+
实施例111
2-(4-氟苯基)-2-[(4-氟苯基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺

根据通用方法D从2-羟基-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯(368mg，2mmol) 和4-氟苯硫醇(307mg，2.4mmol)制备了2-(4-氟苯硫基)-2-(4-氟苯 基)乙酸(400mg，75％)。按通用方法E将该酸(66mg，0.25mmol)的 THF溶液与2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-氟苯 基)-2-[(4-氟苯基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺(73mg，82％)。
LCMS(m/z)：357(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 4.91(s，1H)，6.95-7.08(m，5H)，7.37-7.42(m，4H)，7.70(m， 1H)，8.15(d，1H)，8.27(d，1H)，8.94(br，1H).
实施例112
2-(4-溴苯基)-2-[(4-氟苯基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺

根据通用方法D从2-羟基-2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(490mg，2mmol) 和4-氟苯硫醇(307mg，2.4mmol)制备了2-(4-氟苯硫基)-2-(4-溴苯 基)乙酸(593mg，87％)。按通用方法E将该酸(85mg，0.25mmol)的 THF溶液与2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-溴苯 基)-2-[(4-氟苯基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺(88mg，85％)。
LCMS(m/z)：419(M+2H)+
实施例113
2-(4-溴苯基)-2-[(4-甲基苯基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺

根据通用方法D从2-羟基-2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(490mg，2mmol) 和4-甲基苯硫醇(298mg，2.4mmol)制备了2-(4-甲基苯硫基)-2-(4- 溴苯基)乙酸(559mg，83％)。按通用方法E将该酸(84mg，0.25mmol) 的THF溶液与2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)反应而获得2-(4-溴苯 基)-2-[(4-甲基苯基)硫基]-N-吡啶-2-基乙酰胺(85mg，82％)。
LCMS(m/z)：414(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.29(s，3H)，4.90(s，1H)，7.05(dd，1H)，7.08(d，2H)，7.31(d， 4H)，7.46(d，2H)，7.68(t，1H)，8.14(d，1H)，8.28(d，1H)，9.11(br，1H).
实施例14
N-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N′-1，3-噻唑-2-基脲

根据通用方法H，将1-(4-氯苯基)-1-环戊烷甲酸(112mg，0.5 mmol)转化为相应的酰氯，它又给出1-(4-氯苯基)-1-环戊基异氰酸 酯。将该异氰酸酯与2-氨基噻唑(100mg，1.0mmol)反应而获得 N-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N′-1，3-噻唑-2-基脲(115mg，72％)。
LCMS(m/z)：322(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.83(m，4H)，2.04(m，2H)，2.30(m，2H)，6.78(d，1H)，7.25- 7.36(m，5H)，10.00(br，2H).
实施例115
N-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N′-吡啶-2-基脲

根据通用方法H，将1-(4-氯苯基)-1-环戊烷甲酸(112mg，0.5 mmol)转化为相应的酰氯，它又给出1-(4-氯苯基)-1-环戊基异氰酸 酯。将该异氰酸酯与2-氨基吡啶(94mg，1.0mmol)反应而获得 N-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N′-吡啶-2-基脲(108mg，68％)。
LCMS(m/z)：316(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.80-1.92(m，4H)，2.02-2.09(m，2H)，2.36-2.40(m，2H)，6.32 (d，1H)，6.83(dd，1H)，7.25(m，2H)，7.41(m，2H)，7.49(m，1H)，8.12(d，1H)，8.87(br，1H)， 9.94(br，1H).
实施例116
N-[1-(4-氯苯基)环己基]-N′-1，3-噻唑-2-基脲

根据通用方法H，将1-(4-氯苯基)-1-环己烷甲酸(119mg，0.5 mmol)转化为相应的酰氯，它又给出1-(4-氯苯基)-1-环己基异氰酸 酯。将该异氰酸酯与2-氨基噻唑(100mg，1.0mmol)反应而获得 N-[1-(4-氯苯基)环己基]-N′-1，3-噻唑-2-基脲(104mg，62％)。
LCMS(m/z)：336(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.28(m，1H)，1.57-1.76(m，7H)，2.26(d，2H)，6.80(d，1H)， 7.24-7.34(m，5H)，10.00(br，2H).
实施例117
N-[1-(4-氯苯基)环己基]-N′-吡啶-2-基脲

根据通用方法H，将1-(4-氯苯基)-1-环己烷甲酸(119mg，0.5 mmol)转化为相应的酰氯，它又给出1-(4-氯苯基)-1-环己基异氰酸 酯。将该异氰酸酯与2-氨基吡啶(94mg，1.0mmol)反应而获得 N-[1-(4-氯苯基)环己基]-N′-吡啶-2-基脲(106mg，65％)。
LCMS(m/z)：330(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.27(m，1H)，1.67-1.80(m，7H)，2.38(m，2H)，6.30(br，1H)， 6.87(m，1H)，7.25-7.41(m，4H)，7.51(d，1H)，8.17(s，1H)，8.40(br，1H)，10.09(br，1H).
实施例118
1-(3-苄氧基苯基)-1-异丁基-3-(噻唑-2-基)脲

根据通用方法X，从(3-苄氧基苯基)异丁胺(25mg，0.1mmol)制 备了1-(3-苄氧基苯基)-1-异丁基-3-(噻唑-2-基)脲(27mg，70.9％) 而给出标题化合物。
LCMS(m/z)：382(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.00(d，6H)，2.21(d，2H)，2.36(s，2H)，3.02(m，1H)，6.84(d， 1H)，7.09(m，2H)，7.16(t，1H)，7.24(s，1H)，7.25(m，4H)，7.57(d，1H)，7.96(d，1H)，8.23(br， 1H).
实施例119
1-(3，4-二氯苯基)-1-异丁基-3-(噻唑-2-基)脲

根据通用方法X，从(3，4-二氯苯基)异丁胺(20mg，0.1mmol)制 备了1-(3，4-二氯苯基)-1-异丁基-3-(噻唑-2-基)脲(24mg，70％)而 给出标题化合物。
LCMS(m/z)：344(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.97(d，6H)，1.85(m，1H)，3.59(d，2H)，7.16(s，1H)，7.28(d， 2H)，7.42(dd，1H)，7.56(d，1H)，8.80(br，1H).
实施例120
1-(4-氟苯基)-1-正戊基-3-(噻唑-2-基)脲

根据通用方法X，从(4-氟苯基)正戊胺(18mg，0.1mmol)制备了 1-(4-氟苯基)-1-正戊基-3-(噻唑-2-基)脲(24mg，74.9％)而给出标 题化合物。
LCMS(m/z)：308(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.87(t，3H)，1.30(m4H)，1.58(m，2H)，3.71(t，2H)，6.87 (d，1H)，7.24(m，4H).7.29(d，1H).7.60(br，1H).
实施例121
1-(3，4-亚甲二氧基苄基)-1-(3，4-二氯苄基)-3-(噻唑-2-基)脲

根据通用方法X，从N-(3，4-亚甲二氧基苄基)-N-(3，4-二氯苄基) 胺(30mg，0.1mmol)制备了1-(3，4-亚甲二氧基苄基)-1-(3，4-二氯苄 基)-3-(噻唑-2-基)脲(29mg，66.5％)而给出标题化合物。
LCMS(m/z)：436(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 4.43(s，2H)，4.53(s，2H)，5.96(s，2H)，6.76(d，1H)，6.84(s， 1H)，7.19(s，1H)，7.31(d，2H)，7.40(d，2H)，8.38(d，1H)，9.73(br，1H).
实施例122
1-(4-氟苯基)-1-环戊基-3-(噻唑-2-基)脲

根据通用方法X，从4-氟苯基环戊胺(18mg，0.1mmol)制备了 1-(4-氟苯基)-1-环戊基-3-(噻唑-2-基)脲(19mg，62.2％)而给出标 题化合物。
LCMS(m/z)：306(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.25(m，4H)，1.55(m，2H)，1.96(m，2H)，4.85(p，1H)，6.85(d， 1H)，7.19(m，2H)，7.25(m，2H)，7.67(br，1H)，8.18(d，1H).
实施例123
1-(3，4-二氯苄基)-1-[乙基-(2-噻吩)]-3-(噻唑-2-基)脲

根据通用方法X，从3，4-二氯苄基[2-(2-噻吩基)乙基]胺(28 mg，0.1mmol)制备了1-(3，4-二氯苄基)-1-[2-(2-噻吩基)乙 基1-3-(噻唑-2-基)脲(33mg，80.3％)而给出标题化合物。
LCMS(m/z)：412(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 3.10(t，2H)，3.62(t，2H)，4.45(s，2H)，6.84(dd，2H)，6.94(m， 1H)，7.15(t，1H)，7.29(d，1H)，7.38(s，1H)，7.40(m，1H)，8.02(d，1H)，9.74(br，1H).
实施例124
1-(3，4-二氯苄基)-1-异丁基-3-(噻唑-2-基)脲

根据通用方法X，从3，4-二氯苄基异丁胺(23mg，0.1mmol)制备 了1-(3，4-二氯苄基)-1-异丁基-3-(噻唑-2-基)脲(26mg，72.2％)而 给出标题化合物。
LCMS(m/z)：358(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.92(d，6H)，2.03(m，1H)，3.11(d，2H)，4.59(s，2H)，6.88(d， 1H)，7.08(dd，1H)，7.32(m，2H)，7.41(d，1H)，8.66(br，1H).
实施例125
1-(4-氟苯基)-1-环己基甲基-3-(噻唑-2-基)脲

根据通用方法X，从环己基甲基4-氟苯胺(21mg，0.1mmol)制备 了1-(4-氟苯基)-1-环己基甲基-3-(噻唑-2-基)脲(20mg，60％)而给 出标题化合物。
LCMS(m/z)：334(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.06(m，2H)，1.17(m，4H)，1.52(m，1H)，1.71(m，4H)，3.59(d， 2H)，6.86(d，1H)，7.18(d，1H)，7.24-7.31(m，4H)，7.64(br，1H).
实施例126
1-(3-氯苯乙基)-1-异丁基-3-(噻唑-2-基)脲

根据通用方法X，从(3-氯苯乙基)异丁胺(20mg，0.1mmol)制备 了1-(3-氯苯乙基)-1-异丁基-3-(噻唑-2-基)脲(22mg，65.3％)而给 出标题化合物。
LCMS(m/z)：338(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.92(d，6H)，1.99(m，1H)，2.90(t，2H)，3.02(d，2H)，3.56(t， 2H)，6.87(d，1H)，7.11(s，1H)，7.21(d，2H)，7.23(s，1H)，7.34(d，1H)，8.31(br，1H).
实施例127
1-(2-乙氧基苄基)-1-异丁基-3-(噻唑-2-基)脲

根据通用方法X，从(2-乙氧基苯基)异丁胺(20mg，0.1mmol)制 备了1-(2-乙氧基苯基)-1-异丁基-3-(噻唑-2-基)脲(23mg，69％)而 给出标题化合物。
LCMS(m/z)：320(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.94(d，6H)，1.48(t，3H)，2.11(m，1H)，3.28(d，2H)，4.17(q， 2H)，4.53(s，2H)，6.83(d，1H)，6.92(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.23(s，1H)，7.31(m，2H)，8.76 (br，1H).
实施例128
1-(4-氟苯基)-1-(4-四氢噻喃基)-3-(噻唑-2-基)脲

根据通用方法X，从4-氟苯基4-四氢噻喃基胺(21mg，0.1mmol) 制备了1-(4-氟苯基)-1-(4-四氢噻喃基)-3-(噻唑-2-基)脲(25 mg，73.7％)而给出标题化合物。
LCMS(m/z)：338(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.49(m，2H)，2.20(d，2H)，2.65(d，2H)，2.84(2H)，4.51(m， 1H)，6.86(d，1H)，7.19(d，2H)，7.21(d，1H)，7.25(d，2H)，7.46(br，1H).
实施例129
1-(3，4-二氯苄基)-1-环己基甲基-3-(噻唑-2-基)脲

根据通用方法X，从N-(3，4-二氯苄基)-N-(环己基甲基)胺(26 mg，0.1mmol)制备了1-(3，4-二氯苄基)-1-环己基甲基-3-(噻唑-2- 基)脲(30mg，75.6％)而给出标题化合物。
LCMS(m/z)：398(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.92(m，2H)，1.16-1.23(m，3H)，1.69-1.74(m，6H)，3.11(d， 2H)，4.58(s，2H)，6.88(d，1H)，7.10(d，1H)，7.30(d，2H)，7.32(s，1H)，8.58(br，1H).
实施例130
1-(3-甲基吡啶)-1-(环己基甲基)-3-(噻唑-2-基)脲

根据通用方法X，从N-(3-吡啶基甲基)-N-(环己基甲基)胺(20 mg，0.1mmol)制备了1-(3-吡啶基甲基)-1-环己基甲基-3-(噻唑-2- 基)脲(26mg，78.8％)而给出标题化合物。
LCMS(m/z)：331(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.25(m，4H)，1.56(m，6H)，1.74(m，1H)，2.17(d，2H)，4.63(s， 2H)，6.88(d，1H)，6.93(d，1H)，7.29(s，1H)，7.34(d，1H)，7.66(d，1H)，8.54(d，1H)，9.45(br， 1H).
实施例131
1-(2-乙氧基苄基)-1-环己基甲基-3-(噻唑-2-基)脲

根据通用方法X，从N-(2-乙氧基苄基)-N-(环己基甲基)胺(24 mg，0.1mmol)制备了1-(2-乙氧基苄基)-1-环己基甲基-3-(噻唑-2- 基)脲(29mg，77.7％)而给出标题化合物。
LCMS(m/z)：374(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.98(m，2H)，1.16-1.26(m，2H)，1.49(t，3H)，1.64(m，1H)， 1.68-1.84(m，6H)，3.28(d，2H)，4.14(q，2H)，4.53(s，2H)，6.84(d，1H)，6.94(dd，1H)，7.21 (d，1H)，7.24(s，1H)，7.29(d，2H)，8.82(br，1H).
实施例132
1-(3，4-二氯苄基)-1-环戊基-3-(噻唑-2-基)脲

根据通用方法X，从N-(3，4-二氯苄基)-N-环戊基胺(24mg，0.1 mmol)制备了1-(3，4-二氯苄基)-1-环戊基-3-(噻唑-2-基)脲(25 mg，67.8％)而给出标题化合物。
LCMS(m/z)：370(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.29(m，2H)，1.48-166(m，4H)，1.92(m，2H)，3.12(m，1H)， 4.48(s，2H)，6.87(d，1H)，7.01(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.38(d，1H)，7.42(s，1H)，8.76(br， 1H).
实施例133
1-(2-乙氧基苄基)-1-环戊基-3-(噻唑-2-基)脲

根据通用方法X，从N-(2-乙氧基苄基)-N-环戊基胺(21mg，0.1 mmol)制备了1-(2-乙氧基苄基)-1-环戊基-3-(噻唑-2-基)脲(26 mg，75.3％)而给出标题化合物。
LCMS(m/z)：346(M+H)+
实施例134
1-(3，4-二氯苄基)-1-(4-四氢吡喃基)-3-(噻唑-2-基)脲

根据通用方法X，从N-(3，4-二氯苄基)-N-(4-四氢吡喃基)胺(25 mg，0.1mmol)制备了1-(3，4-二氯苄基)-1-(4-四氢吡喃基)-3-(噻唑 -2-基)脲(31mg，80.5％)而给出标题化合物。
LCMS(m/z)：386(M+H)+
实施例135
1-(3，4-二氯苄基)-1-(4-四氢噻喃基)-3-(噻唑-2-基)脲

根据通用方法X，从N-(3，4-二氯苄基)-N-(4-四氢噻喃基)胺(28 mg，0.1mmol)制备了1-(3，4-二氯苄基)-1-(4-四氢噻喃基)-3-(噻唑 -2-基)脲(33mg，82.3％)而给出标题化合物。
LCMS(m/z)：402(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.25(m，2H)，1.74(m，4H)，2.04(m，2H)，4.25(m，1H)，4.51(s， 2H)，6.85(d，1H)，7.07(dd，1H)，7.24(s，1H)，7.34(d，1H)，7.42(d，1H)，8.45(br，1H).
实施例136
1-(3-氯苯乙基)-1-(4-四氢噻喃基)-3-(噻唑-2-基)脲

根据通用方法X，从N-(3-氯苯乙基)-N-(4-四氢噻喃基)胺(26 mg，0.1mmol)制备了1-(3-氯苯乙基)-1-(4-四氢噻喃基)-3-(噻唑-2- 基)脲(25mg，65.3％)而给出标题化合物。
LCMS(m/z)：382(M+1)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.24(m，2H)，1.87(t，2H)，2.63-2.75(m，4H)，2.89(t，2H)，3.47 (t，2H)，4.08(m，1H)，6.87(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.20-7.23(m，2H)，7.30(d， 1H)，9.14(br，1H).
实施例137
1-(4-氟苯基)-1-异丁基-3-(噻唑-2-基)脲

根据通用方法X，从N-(4-氟苯基)-N-异丁胺(16mg，0.1mmol) 制备了1-(4-氟苯基)-1-(异丁基)-3-(噻唑-2-基)脲(19mg，64.8 ％)而给出标题化合物。
LCMS(m/z)：294(M+1)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.96(d，6H)，2.82(m，1H)，4.13(d，2H)，6.83(d，1H)，6.89(dd， 1H)，7.17(d，1H)，7.22(d，1H)，7.24(d，1H)，7.29(d，1H)，8.28(br，1H).
实施例138
2-环戊基-1-(3，4-二氯苯基)乙基吡啶-2-基氨基甲酸酯

往环戊基乙酸(0.64g，5.00mmol)的DCM(50ml)溶液中添加N，0- 二甲基羟胺盐酸盐(0.80g，5.00mmol)和三乙胺(0.696ml，5.00 mmol)。在室温下将该混合物搅拌5min。在溶液中添加DCC(1.03 g，5.00mmol)。3h后，真空浓缩该溶液，将残余物悬浮于极少量的 丙酮中并通过过滤除去不溶性白色固体。将滤液蒸发至干。通过硅胶 色谱以己烷-乙酸乙酯(95:5～70:30)作为洗脱液处理而给出N，O-二 甲基环戊基酰胺(0.72g，84.2％)白色固体。LC-MS：m/z 172(M+1)+。
用1-溴-3，4-二氯苯(0.565g，2.50mmol)处理THF(25ml)中的 金属镁(0.073g，3.00mmol)。添加催化量的碘(0.005g)，在室温下 搅拌该溶液直到橙色消失。往反应混合物中添加N，0-二甲基环戊基酰 胺(0.43g，2.50mmol)。4h后用水处理该混合物。真空浓缩后给出 油状1-(3，4-二氯苯基)-2-环戊基(cyclopenthyl)乙醇(0.613g，94.5 ％)。
在-20℃下，用TEA(0.2ml，1.50mmol)和光气(0.75ml，1.50 mmol，20％于甲苯中)处理DCM(10ml)中的1-(3，4-二氯苯基)-2-环戊 基乙醇(0.259g，1.0mmol)。3h后，在真空下除去过量的光气和三 乙胺而给出油状所需产物1-(3，4-二氯苯基)-2-环戊基乙基氯甲酸酯 (0.25g，77.6％)。
往1-(3，4-二氯苯基)-2-环戊基乙基氯甲酸酯(0.16g，0.50mmol) 的DCM(5ml)溶液中添加DIEA(0.17ml，1.0mmol)和2-氨基吡啶 (0.047g，0.5mmol)。用水处理该混合物。真空浓缩后给出油状2-环 戊基-1-(3，4-二氯苯基)乙基吡啶-2-基氨基甲酸酯(0.153g，80.9 ％)。
LC-MS：m/z379(M+1)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.12-1.24(m，2H)，1.50-1.54(m，4H)，1.58(m，2H)，1.76-1.83 (m，2H)，2.55(m，1H)，5.62(t，1H)，6.95(d，1H)，7.20(d，1H)，7.38(s，1H)，7.41(m，2H)，7.45 (d，1H)，8.00(d，1H)，9.46(br，1H).
实施例139
2-环戊基-1-(3，4-二氯苯基)乙基1，3-噻唑-2-基氨基甲酸酯

根据通用方法T，从1-(3，4-二氯苯基)-2-环戊基乙醇合成了 1-(3，4-二氯苯基)-2-环戊基乙基氯甲酸酯(0.16g，0.50mmol)。应 用2-氨基噻唑使该氯甲酸酯经历通用方法U而给出油状2-环戊基 -1-(3，4-二氯苯基)乙基1，3-噻唑-2-基氨基甲酸酯(0.175g，90.9 ％)。
LC-MS：m/z 385(M+1)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.94-1.12(m，2H)，1.46-1.60(m，6H)，1.70-1.82(m，2H)，2.51 (m，1H)，4.64(t，1H)，7.12(d，1H)，7.42(d，1H)，7.94(d，1H)，8.30(d，1H)，8.54(dd，1H)，9.62 (br，1H).
实施例140
(2-[3-环己基-2-(4-甲氧基苯氧基)丙酰氨基]噻唑-4-基)乙酸

步骤A：
2-溴-3-环己基丙酰氯的制备

将3-环己基丙酸(14.9g，95.7mmol)溶于CCl4(15ml)，添加 S0Cl2(27.6ml，382.9mmol)并在65℃下将反应混合物加热30min。 冷却反应混合物并逐次添加细粉状N-溴丁二酰亚胺(20.4g，114.8 mmol)，然后添加另外的CCl4(75ml)，最后添加15滴48％的氢溴酸。 在70℃下将反应混合物加热10min，随后在85℃下加热直到反应物 变成亮黄色(约2小时)。
将反应混合物冷却到RT，在减压下除去溶剂和过量的亚磺酰氯。 将残余物吸滤并用CCl4(2×30ml)洗涤固体。除去溶剂，应用短路 柱(short-path column)蒸馏残余的油而给出一种油。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 4.43(t，1H)；1.85(m，2H)；1.65(m，5H)；1.36(m，1H)；1.14(m，3H)； 0.92(m，2H).
步骤B：
[2-(2-溴-3-环己基丙酰氨基)噻唑-4-基]乙酸乙酯的制备

将上述2-溴-3-环己基丙酰氯(1.0g，3.94mmol)溶于THF(15 ml)，添加2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯(1.5g，7.9mmol)，静置O/N。添 加另外的THF(20ml)并将反应混合物过滤。真空蒸发滤液后给出黄色 油。
1H-NMR(DMSO-d6)：Selected data δ 12.59(s，1H)；7.07(s，1H)；4.71(t，3H)；4.09(t，2H)； 3.70(s，2H)；1.18(t，3H).
HPLC-MS(Method B)：m/z＝405(M+1)；Rt＝4.61min.
步骤C：
[2-(3-环己基-2-(4-甲氧基苯氧基)丙酰氨基)噻唑-4-基]乙酸乙酯的 制备

将上述[2-(2-溴-3-环己基丙酰氨基)噻唑-4-基]乙酸乙酯(0.3g， 0.74mmol)溶于DMF(10ml)，先后添加碳酸钾(0.51g，3.72mmol) 和4-甲氧基苯酚(0.28g，2.23mmol)，在50℃下静置约15min，随 后在75℃下将反应混合物静置0/N。将反应混合物倾入水(30ml)中， 用EtOAc(50ml)提取，再次用水(3×15ml)洗涤。
真空除去溶剂而给出棕色油，将它在Waters Deltprep 4000(20 --->90％ CH3CN 40min，20ml/min，Rt＝35min溶剂A＝水，溶 剂B＝CH3CN，溶剂C＝0.5％TFA/水)上纯化。
HPLC-MS(方法B)：m/z＝447(M+1)；Rt＝4.92min。
步骤D：
将上述[2-(3-环己基-2-(4-甲氧基苯氧基)丙酰氨基)噻唑-4-基] 乙酸乙酯(0.05g，0.11mmol)溶于EtOH(5ml)，添加NaOH(1N，1ml) 并将反应混合物静置2小时。真空蒸发溶剂，添加水(5ml)，用1N HCl 调节pH到酸性。滤出生成的沉淀，用水洗涤并在真空干燥箱中干燥后 给出标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：选定的数据δ 12.51(s，1H)；12.41(s，1H)；6.98(s，1H)；6.84(s，4H)； 4.85(m，1H)；3.67(s，3H)；3.60(s，2H)；
HPLC-MS(方法B)：m/z＝419(M+1)；Rt＝4.74min。
实施例141
1-环戊基甲基-1-(3，4-二氯苯基)-3-噻唑-2-基脲

在圆底烧瓶中将3，4-二氯苯胺(16.1g，100mmol)溶于无水 THF(200ml)，然后在该溶液中添加环戊基甲醛(9.81g，100mmol)并 在rt下搅拌10min。往反应混合物中添加分子筛(4g，4A°)，接着添 加三乙酸基硼氢化钠(21.1g，200mmol)并在25℃下将混合物搅拌12 h。随后通过硅胶过滤反应混合物，用饱和碳酸氢钠(200ml)洗涤，再 用乙酸乙酯(3×200ml)提取。将有机提取物合并，干燥(硫酸钠)， 过滤，再真空浓缩而给出油状N-环戊基甲基-3，4-二氯苯胺(23.8 g，98.7％)(LC-MS：m/z＝245(M+1)，Rt＝2.92min)。
将N-环戊基甲基-3，4-二氯苯胺(1.21g，5.00mmol)溶于无水 DCM(25ml)，再在该溶液中添加三乙胺(1.4ml，10.0mmol)。然后在 -20℃下添加三光气(2.97g，10.0mmol)并搅拌所得混合物，使它在3 h内暖到25℃。暖到rt后，往反应混合物中添加2-氨基噻唑(0.50 g，5.0mmol)并搅拌12h。接着进行TLC和LC-MS，原料消耗完毕，用 水(50ml)洗涤该混合物，再用乙酸乙酯(3×50ml)提取。将有机提 取物合并，干燥(硫酸钠)，过滤，再真空浓缩而给出浅黄色固体1-环 戊基-1-(3，4-二氯苯基)-3-噻唑-2-基脲(1.42g，76.5％)。
LC-MS：m/z 371(M+1)+
实施例142
1-环戊基-1-(3，4-二氯苯基)-3-噻唑-2-基脲

在搅拌下将三乙酸基硼氢化钠(5.3g，25.0mmol)分批加到3，4- 二氯苯胺(1.62g，10.0mmol)、环戊酮(1.80ml，20.0mmol)和乙酸 (3.4ml，60.0mmol)的75ml1，2-二氯乙烷溶液中。在25℃下将所 得悬浮液搅拌48h。用碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯处理反应混合物。 干燥合并的有机提取物，真空浓缩后给出N-环戊基-3，4-二氯苯胺， 没有进一步纯化而直接应用它。
将碳酰二咪唑(178mg，1.1mmol)加到N-环戊基-3，4-二氯苯胺 (230mg，1.0mmol)的THF溶液中。在25℃下将该混合物搅拌1h，随 后添加2-氨基噻唑(100mg，1.0mmol)。然后在25℃下将反应混合物 搅拌16h。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱法纯化残余物而给出呈 固态的1-环戊基-1-(3，4-二氯苯基)-3-噻唑-2-基脲(30mg，10％产 率)。
LC-MS：m/z 379(M+1)+
实施例143
1-(3，4-二氯苯基)-1-丙基-3-噻唑-2-基脲

将2-氨基噻唑(5.0g，50.0mmol)溶于DCE(20ml)，然后往溶液 中添加固体负载的2-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)乙基苯乙烯(6.9 g，10.0mmol，负载量：1.46mmol/g)并搅拌30min。往混合物中添加 乙酸(2.1ml，5.0mmol)，接着添加三乙酸基硼氢化钠(10.56g，50.0 mmol)。在室温下将树脂混合物振荡16h，随后用三次循环的DMF/甲 醇/DCM洗涤。然后将树脂真空干燥后给出固体负载的2-氨基噻唑。
在DCM(25ml)和二异丙基乙胺(7.63ml，43.8mmol)存在下用三 光气(5.30g，17.8mmol)处理相应的上述固体负载的原料2-氨基噻唑 酰基-N-2-(3-甲氧基苄氧基)乙基苯乙烯(5.0g，7.3mmol)。然后用 DCM洗涤固体载体上的产物。再将树脂真空干燥后给出相应的氨基甲 酰氯N[2-(3-甲氧基苄氧基)乙基苯乙烯-2-氨基噻唑酰氯。
在DCE(25ml)和二异丙基乙胺(2.54ml，14.6mmol)存在下，用 3，4-二氯苯胺(1.17g，7.30mmol)处理相应的氨基甲酰氯树脂(1.0 g，1.46mmol)。然后用三次循环的DMF/甲醇/DCM洗涤固体载体上的产 物，真空干燥后给出相应的脲N[2-(3-甲氧基苄氧基)乙基苯乙烯-2- 氨基噻唑酰-N′-3，4-二氯苯基脲。
往该相应的脲(N[2-(3-甲氧基苄氧基)乙基苯乙烯-2-氨基噻唑酰 -3，4-二氯苯基脲)(0.117g，0.73mmol)中添加叔丁醇钾(3.65 ml，3.65mmol，1M于THF中的溶液)。在rt下将树脂混合物振荡1h， 随后往该树脂混合物中添加1-溴丙烷(0.332ml，3.65mmol)并振荡16 h。然后用三次循环的DMF/甲醇/DCM洗涤固体载体上的产物，真空干 燥后给出相应的丙基化脲N[2-(3-甲氧基苄氧基)乙基苯乙烯-2-氨基 噻唑酰基，N′-(3，4-二氯苯基)-N′-丙基脲。
然后用TFA(5ml，5％DCM溶液)处理相应的上述脲以分裂固态载体 而给出标题化合物1-(3，4-二氯苯基)-1-丙基-3-噻唑-2-基脲(0.163 g，67.9％)浅黄色固体。
LC-MS：m/z 331(M+1)+
生物测定
葡糖激酶活性测定(I)
利用光谱法测定了与葡糖6-磷酸脱氢酶偶合的葡糖激酶活性以 测定葡糖激酶的化合物活化。最后的测定包含50mM Hepes，pH7.1， 50mM KCl，5mM MgCl2，2mM二硫苏糖醇，0.6mM NADP，1mM ATP， 0.195μM G-6-P脱氢酶(来自Sigma)，15nM重组人葡糖激酶。该葡 糖激酶是用N端His-tag((His)8-VEQILA......Q466)进行N端截短了的 人肝葡糖激酶，并且在大肠埃希氏菌(E.coli)中作为可溶性蛋白质表 达了，它的酶活性比得上从肝中提取的GK。该葡糖激酶是来自人肝的 小剪接变体[美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.) 88，7294～7297(1991)]。如前所述，该基因是根据标准方法进行N 端截短了并具有His-tag((His8)-VEQILA......Q466)。该截短的形式既 表示来自肝的GK变体又表示胰葡糖激酶，该氨基酸序列完全保留了N 端前15个氨基酸的下游。所述蛋白质是在大肠埃希氏菌BL21 DE3中 在T7启动子控制下作为可溶性蛋白质表达的。所述His尾端的、N端 截短了的重组葡糖激酶的酶活性比得上从肝中提取的GK。所述His尾 端的人葡糖激酶(hGK)的纯化是这样进行的：将来自50ml培养物的大 肠埃希氏菌细胞粒状沉淀重悬浮于5ml提取缓冲液A(25mM HEPES，pH 8.0，1mM MgC l2，150mM NaCl，2mM巯基乙醇)，添加了0.25mg/ml 溶菌酶和50μg/ml叠氮化钠。在室温下5分钟后，添加5ml提取 缓冲液B(1.5M NaCl，100mM CaCl2，100mM MgCl2，0.02mg/ml DNA 酶1，蛋白酶抑制剂片：1片pr.20ml缓冲液)。然后将提取物在15.000 g下离心30分钟。将形成的上清液装填到1ml带有Ni2+的金属螯合亲 和层析(MCAC)柱上。用2体积含20mM咪唑的缓冲液A洗涤该柱，并 且随后用20分钟梯度的20～500mM咪唑的缓冲液A溶液洗脱该结 合的his-尾端hGK。利用SDS-凝胶电泳检验各级分，并汇集含hGK(MW： 52KDa)的级分。最后，应用凝胶过滤步骤进行最终的精细处理并更换 缓冲液。将含有hGK的级分装填到Superdex 75(16/60)凝胶过滤柱上 并用缓冲液B(25mM HEPES，pH8.0，1mM MgCl2，150mM NaCl，1mM 二硫苏糖醇)洗脱。通过SDS-凝胶电泳和MALDI质谱检验纯化后的hGK， 最后在冷冻前添加20％甘油。来自50ml大肠埃希氏菌培养物的产量 通常大约是2～3mg hGK，纯度>90％。
将待测化合物以足够给出所需化合物浓度(例如50μM)的量以最 终2.5％DMSO浓度加到孔中。在添加葡萄糖达到2mM的最终浓度后反 应开始。该测定利用96孔UV板，应用的最终测定体积是200μl/孔。 将板在25℃下保温5min并且每30秒用SpectraMax在340nm处测 定动力学达5分钟。以与不含化合物的测定试液中葡糖激酶的活化相 比在扣除“空白”(它不含葡糖激酶而且不含化合物)后葡糖激酶活化 倍数来表示每种化合物的结果。每一个实施例的化合物在该测定中都 表现出葡糖激酶的活化。浓度等于或低于30μM时葡糖激酶活性比不 含化合物的测定结果高1.3倍的化合物被认为是葡糖激酶的活化剂。
虽然参照某些优选的实施方案描述和阐释了本发明，但本领域技 术人员应懂得，可对它们进行各种改变、修饰和替代而不偏离本发明 的精神和范围。例如，本文给定的优选剂量以外的有效剂量可能是适 合的，这是由于接受葡糖激酶缺失介导的疾病的处理的哺乳动物的应 答方面的变化。同样，观察到的具体药理应答可根据下列因素改变和 取决于下列因素：选定的特定活性化合物或者是否存在药物载体，以 及制剂的类别和应用的施药方式，而这些预期的结果变化或差异按本 发明的目的和实施都考虑在内。
本申请是申请号“02827501.2”、申请日“2002年12月19日”、 发明名称“作为GK活化剂的酰胺衍生物”的专利申请的分案申请。