用于治疗和预防认知能力下降和保护神经元功能的组合物和方法
阅读：424发布：2020-05-23
专利汇可以提供用于治疗和预防认知能力下降和保护神经元功能的组合物和方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文描述了用于 治疗 和 预防 受试者的认知能 力 下降的组合物和方法。总体上说，除了其他可能的成分外，该组合物包含积 雪 草或其提取物；α-生育酚或其衍 生物 ；人参或其提取物；硒化合物和α-硫辛酸。还提供了制备这样的组合物的方法。，下面是用于治疗和预防认知能力下降和保护神经元功能的组合物和方法专利的具体信息内容。
1.一种组合物，包含磷脂酶A2抑制剂、亲脂性抗氧化剂、谷胱甘肽过氧化物酶增强剂、以及谷胱甘肽水平增强剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，包含：
积雪草或其提取物；
α-生育酚或其衍生物；
人参或其提取物；
硒化合物；和
α-硫辛酸。
3.根据权利要求2所述的组合物，包含：
含有约20％的积雪草皂苷的积雪草提取物；
d-α-生育酚琥珀酸酯；
含有约5％的人参皂苷的人参根提取物；
L-硒代蛋氨酸；和
α-硫辛酸。
4.根据权利要求2所述的组合物，以单位剂型计，包含约25-200毫克α-硫辛酸、约10-50微克硒代蛋氨酸、约40-200毫克d-α生育酚琥珀酸酯、约20-80毫克源自积雪草提取物的积雪草皂苷、以及约4-20毫克源自人参根提取物的人参皂苷。
5.根据权利要求2所述的组合物，以单位剂型计，包含约50毫克或100毫克硫辛酸、约25微克L-硒代蛋氨酸、约83毫克或125毫克d-α-生育酚琥珀酸酯、分别提供约40毫克或35毫克积雪草皂苷的约200毫克或175毫克积雪草全植物提取物、以及分别含有约8.75毫克和7.5毫克人参皂苷的175毫克或150毫克人参提取物。
6.根据权利要求2所述的组合物，还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括微晶纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅、或者它们的组合。
8.根据权利要求2所述的组合物，用于改善有此需要的受试者的认知能力或治疗和/或预防其认知能力下降。
9.一种通过向有此需要的受试者施用权利要求1所述的组合物来治疗或预防所述受试者的认知能力下降的方法。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述认知能力下降是正常的与年龄相关的认知能力下降。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述认知能力下降是认知能力受损、记忆力受损、记忆障碍、短期失忆、中期失忆，长期失忆、或学习、存储或回忆信息的能力受损、注意广度受损、语言能力受损、书写能力受损、或解决问题的能力受损。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述认知能力下降源自退行性疾病或病症。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述退行性疾病或病症是阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、血管性痴呆、帕金森氏病相关性痴呆、亨廷顿病相关性痴呆、艾滋病相关性痴呆、良性老年健忘症、唐氏综合症相关性痴呆、多发梗塞性痴呆、多发性硬化症、迟发性运动障碍、韦尼克-科萨科夫综合症、或酒精中毒相关性痴呆。
14.一种制备权利要求3所述的组合物的方法，包括：
将d-α-生育酚琥珀酸酯、α-硫辛酸、积雪草提取物、人参根提取物和L-硒代甲硫氨酸进行组合，其中积雪草提取物和人参根提取物源自水-乙醇提取液。
15.根据权利要求14所述的方法，还包括将所述组合物包装在具有微晶纤维素、硬脂酸镁和二氧化硅的胶囊中。
用于治疗和预防认知能力下降和保护神经元功能的组合物和
方法
技术领域
[0001] 本发明涉及用于治疗认知能力下降的化合物、组合物和方法。本发明还涉及用于保护神经元功能的化合物、组合物和方法。
背景技术
[0002] 随着我们开始感受到人口老龄化带来的社会、金钱和情感压力，与非病理性衰老相关的神经功能下降正迅速成为东西方社会的首要关注问题。显然，无论是无脊椎动物还是脊椎动物，老化的神经系统，都受到塑性成分的逐渐退化的影响，最明显的是学习和记忆能力的退化。虽然这个过程可能具有多种多样的细胞和分子基础，但是最重要的机理解释之一是衰老的自由基理论。该理论认为衰老在细胞生理学上是细胞氧化还原状态的进行性促氧化转变和随之而来的氧化依赖性变化的结果。
[0003] 虽然衰老是可能导致神经元衰竭和萎缩的多种病理的最强预测指标，但事实仍然是，在非病理性衰老迭代中也观察到神经元衰老和认知能力下降。大量证据表明，氧化应激是病理型和非病理型神经系统衰老的突出特征。1-12如果任其发展，细胞氧化还原状态的助氧化转变可能导致细胞内的各种结构和过程(包括细胞质膜)的累积损害和功能紊乱。8-10，13-15神经元(尤其是神经元膜)因其有丝分裂后的特性、高耗氧量和多不饱和脂肪酸的含量升高而极易受非酶促脂质过氧化的影响，这种非酶促脂质过氧化是自由基攻击的一种形式。13[0004] 在另一些实施例中，在脂质中起到不饱和作用的双键提供了一种手段，通过该手段可使单电子变为跨3个碳原子的离域状态。这有助于以碳为中心的自由基在双烯丙基氢上形成。16，17由于神经元膜内的分子氧的浓度较高，以碳为中心的自由基能快速反应，从而在双层的疏水区内形成脂质过氧化物自由基。该过氧化物上的负电荷可能导致酰基链向双层的表面(亲水区)迁移。酰基链向亲水区的移动可能导致膜硬度增大，因为磷脂在层内和层间移动的能力受到了损害。因此，过氧化水平的升高可导致膜的硬度增大，这是在实验性氧化膜以及老化的神经元膜中都观察到的现象。2，18，19据认为，由于脂质过氧化物的反应能力，自由基还能继续攻击相邻的多不饱和脂肪酸，从而开始所谓的脂质过氧化链式反应。
[0005] 脂质过氧化可导致有害脂质代谢产物的产生，例如4-羟基壬烯(4-HNE)、丙二醛(MDA)、脂褐素等。8，20-22在非病理性神经元衰老中已观察到这些和其他促炎性代谢产物的积累和清除不当，这被认为是与病理性神经元疾病相关联的认知障碍的一个主要相关因素。22-28将膜脂质过氧化与有害代谢产物的产生联系起来的一个关键步骤是脂肪酸在磷脂酶A2(PLA2)的活性作用下从膜中的释放。
[0006] 在脂质过氧化后，PLA2被认为能够通过在磷脂的sn-2位置切除氧化脂肪酸而起到修复机制的作用。如果有足够的还原能力，那么释放的脂肪酸可能会发生谷胱甘肽介导的还原反应并随后重新结合到膜中，否则会保持为过氧化脂肪酸。7，9，16，29-31在衰老的病理性5，6，10
和非病理性迭代中，PLA2的上调已被证明是与年龄相关的神经元变化的一个关键成分。
和非病理性迭代中，PLA2的上调已被证明是与年龄相关的神经元变化的一个关键成分。
[0007] 令人关注的是，独立的研究方向表明，游离脂肪酸可通过多种机制显著改变神经元的(电)生理方面和网络级功能。32-36研究表明，游离脂肪酸主要通过改变K+和Ca2+电流而导致神经元兴奋性的显著降低。关于K+，研究发现，游离脂肪酸对K+电流的整流具有实质性的作用，这包括与年龄相关的细胞兴奋性变化有错综复杂的联系的电流，例如归因于Kv4 K+通道的快速失活的IA电流。32-36已经表明，涉及脂肪酸与内腔的关联的直接相互作用会导致持续K+电流快速失活。32，37其他研究表明，过氧化游离脂肪酸能起到氧化剂的作用，并导致离子通道内的半胱氨酸残基的与氧化还原相关的变化。33，38不论目标如何，慢速、快速和非失活K+电流都表现出受游离脂肪酸的调节，其中一些还与突触可塑性密切相关，包括长35
期增强诱导作用。
期增强诱导作用。
[0008] 研究还表明，脂肪酸具有抑制低压活化的Ca2+通道(T型)的能力。35，39，40这些类型的通道对静息膜电位和动作电位的产生有关键作用，这两个方面都是神经元兴奋性控制的重要方面。此外，研究表明，游离脂肪酸对N型Ca2+通道具有很强的抑制作用，而N型Ca2+通道41
是负责突触前去极化以及与神经递质相关的突触通讯的主要通道。很明显，游离脂肪酸的神经调节能力具有深远的意义，并且可能对神经元(电)生理产生重大影响。在感到烦躁不安时，大量证据可能暗示着脂质过氧化、PLA2活化和功能变化对衰老的大脑起着实质性作用。
是负责突触前去极化以及与神经递质相关的突触通讯的主要通道。很明显，游离脂肪酸的神经调节能力具有深远的意义，并且可能对神经元(电)生理产生重大影响。在感到烦躁不安时，大量证据可能暗示着脂质过氧化、PLA2活化和功能变化对衰老的大脑起着实质性作用。
[0009] 迄今为止，还没有专为减轻与年龄和/或脂质(过)氧化相关的神经元功能变化的有害后果而设计的综合疗法。更具体地说，在最初的氧化损伤发生之后，没有针对该机理的治疗方法可用。在本领域中需要开发一种用于预防认知能力下降和保护神经元功能的化合物、组合物和方法。
[0010] 本文中所述的参考文献提供了现有技术的进一步概述。
发明内容
[0011] 在本发明的一个实施例中，提供了一种组合物，该组合物包含：
[0012] 磷脂酶A2抑制剂；
[0013] 亲脂性抗氧化剂；
[0014] 谷胱甘肽过氧化物酶增强剂；和
[0015] 谷胱甘肽水平增强剂。
[0016] 在上述组合物的另一个实施例中，所述磷脂酶A2抑制剂是积雪草或其提取物、人参或其提取物、或者它们的组合。
[0017] 在上述组合物的另一个实施例中，所述积雪草或其提取物是包含积雪草皂苷的积雪草水性提取物，或者是抑制磷脂酶A2的积雪草提取物。
[0018] 在上述组合物的另一个实施例中，所述亲脂性抗氧化剂是生育酚或生育酚衍生物。
[0019] 在上述组合物的另一个实施例中，所述生育酚衍生物是α-生育酚琥珀酸酯。
[0020] 在上述组合物的另一个实施例中，所述谷胱甘肽过氧化物酶增强剂是人参或其提取物、硒代半胱氨酸、硒、半胱氨酸、或者它们的组合。
[0021] 在上述组合物的另一个实施例中，所述人参或其提取物是人参根、亚洲人参根或人参提取物，该人参根或人参提取物包含一种或多种谷胱甘肽过氧化物酶增强剂。
[0022] 在上述组合物的另一个实施例中，所述谷胱甘肽水平增强剂是α-硫辛酸。
[0023] 在本发明的一个实施例中，提供了一种组合物，该组合物包含：
[0024] 积雪草或其提取物；
[0025] α-生育酚或其衍生物；
[0026] 人参或其提取物；
[0027] 硒半胱氨酸；和
[0028] α-硫辛酸。
[0029] 在本发明的另一个实施例中，提供了一种组合物，该组合物包含：
[0030] 积雪草水性提取物；
[0031] α-生育酚琥珀酸酯；
[0032] 亚洲人参水性提取物；
[0033] 硒半胱氨酸；和
[0034] α-硫辛酸。
[0035] 在上述组合物的另一个实施例中，所述磷脂酶A2抑制剂的量为大约1毫克至大约10克。
[0036] 在上述组合物的另一个实施例中，所述谷胱甘肽过氧化物酶增强剂的量为大约1毫克至大约10克。
[0037] 在上述组合物的另一个实施例中，所述亲脂性抗氧化剂的量为大约0.001毫克至大约10克。
[0038] 在上述组合物的另一个实施例中，所述谷胱甘肽水平增强剂的量为大约1毫克至大约10克。
[0039] 在上述组合物的另一个实施例中，所述积雪草或其提取物的量为大约1毫克至大约10克。
[0040] 在上述组合物的另一个实施例中，所述α-生育酚或其衍生物的量为大约1毫克至大约10克。
[0041] 在上述组合物的另一个实施例中，所述人参或其提取物的量为大约1毫克至大约10克。
[0042] 在上述组合物的另一个实施例中，所述硒代半胱氨酸的量为大约0.001毫克至大约10毫克。
[0043] 在上述组合物的另一个实施例中，所述α-硫辛酸的量为大约1毫克至大约10克。
[0044] 在上述组合物的另一个实施例中，按重量计，积雪草或其提取物∶α-生育酚或其衍生物∶人参或其提取物∶硒代半胱氨酸∶α-硫辛酸的比例大约为5000-10000∶3000-7000∶5000-10000∶1-5∶1000-6000。
[0045] 在上述组合物的另一个实施例中，按重量计，积雪草或其提取物∶α-生育酚或其衍生物∶人参或其提取物∶硒代半胱氨酸α-硫辛酸的比例大约为7840∶4900∶7840∶1∶2960。
[0046] 在上述组合物的一个实施例中，与用组合物的各个成分治疗认知能力下降相比，该组合物对认知能力下降的治疗有协同作用。
[0047] 在上述组合物的另一个实施例中，按重量计，所述积雪草或其提取物大约占组合物的10-50％。
[0048] 在上述组合物的另一个实施例中，按重量计，所述α-生育酚大约占组合物的10-30％。
[0049] 在上述组合物的另一个实施例中，按重量计，所述人参或其提取物大约占组合物的10-50％。
[0050] 在上述组合物的另一个实施例中，按重量计，所述硒代半胱氨酸大约占组合物的0.0001-0.001％。
[0051] 在上述组合物的另一个实施例中，按重量计，所述α-硫辛酸大约占组合物的1-40％。
[0052] 在本发明的一个实施例中，提供了一种通过用上述组合物治疗神经元细胞来保护、改善或提高神经元细胞中的神经元功能的方法。
[0053] 在本发明的另一个实施例中，提供了一种通过施用上述组合物来治疗或预防有此需要的受试者的认知能力衰退的方法。
[0054] 在上述方法的另一个实施例中，所述认知能力下降是正常的与年龄相关的认知能力下降。
[0055] 在上述方法的另一个实施例中，所述认知能力下降是认知能力受损、记忆力受损、记忆障碍、短期失忆、中期失忆、长期失忆、或学习、存储或回忆信息的能力受损、注意广度受损、语言能力受损、书写能力受损、解决问题的能力受损、空间处理能力受损、专注力受损、情感识别的准确性/速度下降、执行功能的准确性/速度下降、或者它们的任何组合。
[0056] 在上述方法的另一个实施例中，所述认知能力下降源自阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、血管性痴呆、帕金森氏病相关性痴呆、亨廷顿病相关性痴呆、艾滋病相关性痴呆、良性老年健忘症、唐氏综合症相关性痴呆、多发梗塞性痴呆、多发性硬化症、迟发性运动障碍、韦尼克-科萨科夫综合症、或酒精中毒相关性痴呆。
[0057] 在上述方法的一个实施例中，将所述组合物与药理学药剂同时、依次或组合地施用给受试者。
[0058] 在上述方法的另一个实施例中，所述药理学药剂用于治疗阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、血管性痴呆、帕金森氏病相关性痴呆、亨廷顿病相关性痴呆、艾滋病相关性痴呆、良性老年健忘症、唐氏综合症相关性痴呆、多发梗塞性痴呆、多发性硬化症、迟发性运动障碍、韦尼克-科萨科夫综合症、或酒精中毒相关性痴呆。
[0059] 在上述方法的一个实施例中，所述方法还包括：
[0061] b)将所述组合物施用给该受试者。
[0062] 在上述方法的另一个实施例中，所述方法还包括在施用所述组合物之后对受试者进行认知能力测试。
[0063] 在本发明的一个实施例中，提供了一种通过在体外向神经元或神经元细胞施用所述组合物或向受试者体内施用所述组合物来保护或改善有此需要的受试者的神经元功能的方法。
[0064] 在本发明的另一个实施例中，提供了一种上述组合物的口服制剂，该口服制剂包含大约1毫克至大约10克磷脂酶A2抑制剂、大约1毫克至大约10克亲脂性抗氧化剂、大约0.001毫克至大约10克谷胱甘肽过氧化物酶增强剂、以及大约1毫克至大约10克谷胱甘肽水平增强剂。
[0065] 在本发明的另一个实施例中，提供了一种上述组合物的口服制剂，该口服制剂包含大约200毫克磷脂酶A2抑制剂、大约125毫克亲脂性抗氧化剂、大约200毫克谷胱甘肽过氧化物酶增强剂、以及大约76毫克谷胱甘肽水平增强剂。
[0066] 在本发明的另一个实施例中，提供了一种上述组合物的口服制剂，该口服制剂包含大约1毫克至大约10克积雪草或其提取物、大约1毫克至大约10克α-生育酚或其衍生物、大约1毫克至大约10克人参或其提取物、大约0.001毫克至大约1克硒代半胱氨酸、以及大约1毫克至大约10克α-硫辛酸。
[0067] 在本发明的另一个实施例中，提供了一种上述组合物的口服制剂，该口服制剂包含大约200毫克积雪草或其提取物、大约125毫克α-生育酚或其衍生物、大约200毫克人参或其提取物、大约0.0255毫克硒代半胱氨酸、以及大约75.76毫克α-硫辛酸。
[0068] 在上述方法的一个实施例中，所述组合物为丸剂、胶囊、液体、糖浆、粉剂、乳膏、软膏、凝胶、或糊剂的形式。
[0069] 在上述方法的一个实施例中，所述组合物用于每日服用。
[0070] 在本发明的一个实施例中，所述组合物是包含该组合物的食品。
[0071] 在上述食品的一个实施例中，将所述组合物结合到(但不限于)能量棒、燕麦片、谷物或酸奶中。
[0072] 在本发明的一个实施例中，所述组合物是包含该组合物的饮品。
[0073] 在上述饮品的一个实施例中，将所述组合物结合到(但不限于)能量奶昔、冰沙、茶、咖啡、或调味水中。
[0074] 在本发明的另一个实施例中，提供了一种组合物，该组合物包含：积雪草或其提取物、α-生育酚或其衍生物、人参或其提取物、硒化合物、以及α-硫辛酸。优选所述组合物包含含有大约20％积雪草皂苷的积雪草提取物、d-α生育酚琥珀酸酯、含有大约5％人参皂苷的人参根提取物、L-硒代蛋氨酸、以及α-硫辛酸。在一个更优选的实施例中，以单位剂型计，所述组合物包含大约25-200毫克α-硫辛酸、大约10-50微克硒代蛋氨酸、大约40-200毫克d-α生育酚琥珀酸酯、大约20-80毫克源自积雪草提取物的积雪草皂苷、以及大约4-20毫克源自人参根提取物的人参皂苷。在另一个更优选的实施例中，以单位剂型计，所述组合物包含大约50毫克或100毫克硫辛酸、大约25微克L-硒代蛋氨酸、大约83毫克或125毫克d-α-生育酚琥珀酸酯、分别提供大约40毫克或35毫克积雪草皂苷的大约200毫克或175毫克积雪草全植物提取物、以及分别含有大约8.75毫克和7.5毫克人参皂苷的175毫克或150毫克人参提取物。
[0076] 本发明还提供了一种本文所述的组合物或制剂在改善有此需要的受试者的认知能力或治疗和/或预防其认知能力下降方面的应用。
[0077] 本发明还考虑了一种通过向有此需要的受试者施用本文所述的组合物或制剂来治疗或预防该受试者的认知能力下降的方法。所述认知能力下降可能是正常的与年龄相关的认知能力下降，例如但不限于认知能力受损、记忆力受损、记忆障碍、短期失忆、中期失忆、长期失忆、或学习、存储或回忆信息的能力受损、注意广度受损、语言能力受损、书写能力受损、解决问题的能力受损、空间处理能力受损、专注力受损、情感识别的准确性/速度下降、执行功能的准确性/速度下降、或者它们的任何组合。
[0078] 在另一个实施例中，所述认知能力下降源自退行性疾病或病症，例如但不限于阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、血管性痴呆、帕金森氏病相关性痴呆、亨廷顿病相关性痴呆、艾滋病相关性痴呆、良性老年健忘症、唐氏综合症相关性痴呆、多发梗塞性痴呆、多发性硬化症、迟发性运动障碍、韦尼克-科萨科夫综合症、或酒精中毒相关性痴呆。
[0079] 在另一个实施例中，所述组合物如本文所述，但不是组合物，它包含125毫克(150IU)d-α-生育酚琥珀酸酯、75毫克α-硫辛酸、175毫克含有40％积雪草皂苷的积雪草全植物提取物、175毫克含有5％人参皂苷的人参茎和叶提取物、以及25微克L-硒代蛋氨酸。
[0080] 本发明还考虑了一种制备本文所述的任何组合物或制剂的方法，该方法例如但不限于下述方法：
[0081] 将d-α-生育酚琥珀酸酯、α-硫辛酸、积雪草提取物、人参根提取物和L-硒代甲硫氨酸进行组合，其中所述积雪草提取物和人参根提取物源自水-乙醇提取液。所述方法还包括将所述组合物包装在具有微晶纤维素、硬脂酸镁和二氧化硅的胶囊中。但是，也可采用本领域中已知的多种其他方法。附图说明
[0082] 图1示出了在临床试验期间在基准测试时以及在服用本发明的组合物2和4个月后的测试时人类受试者的言语学习准确性测试(言语学习正确次数)的结果；
[0083] 图2示出了在临床试验期间在基准测试时以及在服用本发明的组合物2和4个月后的测试时人类受试者的脉冲控制响应速度测试(通过/不通过响应总时间)的结果；
[0084] 图3示出了在临床试验期间在基准测试时以及在服用本发明的组合物2和4个月后的测试时人类受试者的认知处理速度测试(斯特鲁普响应时间)的结果；
[0085] 图4示出了在临床试验期间在基准测试时以及在服用本发明的组合物2和4个月后的测试时人类受试者的情感识别速度测试(情感识别总时间)的结果；
[0086] 图5示出了在临床试验期间在基准测试时以及在服用本发明的组合物2和4个月后的测试时人类受试者的认知处理准确度测试(斯特鲁普正确次数)的结果；
[0087] 图6示出了在临床试验期间在基准测试时以及在服用本发明的组合物2和4个月后的测试时人类受试者的情感识别准确度测试(情感识别正确次数)的结果；
[0088] 图7示出了在临床试验期间在基准测试时以及在服用本发明的组合物2和4个月后的测试时人类受试者的执行功能速度测试(追踪时间)的结果；
[0089] 图8示出了在临床试验期间在基准测试时以及在服用本发明的组合物2和4个月后的测试时人类受试者的空间处理速度测试(迷宫追踪时间)的结果；
[0090] 图9示出了在临床试验期间在基准测试时以及在服用本发明的组合物2和4个月后的测试时人类受试者的注意准确度测试(数字广度正确次数)的结果；
[0091] 图10示出了在临床试验期间在基准测试时以及在服用本发明的组合物2和4个月后的测试时人类受试者的言语学习准确性测试(言语学习正确次数)的结果；
[0092] 图11示出了在临床试验期间在基准测试时以及在服用本发明的组合物2和4个月后的测试时人类受试者的言语学习准确性测试(言语学习不正确次数)的结果；
[0093] 图12示出了在临床试验期间在基准测试时以及在服用本发明的组合物2和4个月后的测试时人类受试者的处理速度测试(斯特鲁普响应时间)的结果；
[0094] 图13示出了在临床试验期间在基准测试时以及在服用本发明的组合物2和4个月后的测试时人类受试者的处理准确度测试(斯特鲁普测试正确次数)的结果；
[0095] 图14示出了在临床试验期间在基准测试时以及在服用本发明的组合物2和4个月后的测试时人类受试者的工作记忆测试(N-Back响应总时间)的结果；
[0096] 图15示出了在临床试验期间在基准测试时以及在服用本发明的组合物2和4个月后的测试时人类受试者的情感识别速度测试(情感识别响应总时间)的结果；
[0097] 图16示出了在临床试验期间在基准测试时以及在服用本发明的组合物2和4个月后的测试时人类受试者的情感识别准确度测试(情感识别正确次数)的结果；
[0098] 图17示出了在临床试验期间在基准测试时以及在服用本发明的组合物2和4个月后的测试时人类受试者的情感识别准确度测试(情感识别不正确次数)的结果；
[0099] 图18示出了在临床试验期间在基准测试时以及在服用本发明的组合物2和4个月后的测试时人类受试者的执行功能速度测试(追踪总时间)的结果；
[0100] 图19示出了在临床试验期间在基准测试时以及在服用本发明的组合物2和4个月后的测试时人类受试者的执行功能准确度测试(追踪不正确次数)的结果；
[0101] 图20示出了在临床试验期间在基准测试时以及在服用本发明的组合物2和4个月后的测试时人类受试者的空间处理速度测试(迷宫追踪总时间)的结果；
[0102] 图21示出了在临床试验期间在基准测试时以及在服用本发明的组合物2和4个月后的测试时人类受试者的空间处理准确度测试(迷宫追踪不正确次数)的结果；
[0103] 图22示出了在临床试验期间在基准测试时以及在服用本发明的组合物2和4个月后的测试时人类受试者的注意准确度测试(复杂图形正确次数)的结果；
[0104] 图23示出了在临床试验期间在基准测试时以及在服用本发明的组合物2和4个月后的测试时人类受试者的注意准确度测试(复杂图形不正确次数)的结果。
具体实施方式
[0105] 本文说明了一种用于预防认知能力下降的组合物的实施例和一种用于治疗认知能力下降的方法。本文还说明了一种用于保护神经元功能的组合物和方法。应理解，本文所述组合物、方法和实施例仅是出于为本领域技术人员提供示例性说明的目的，并不意味着以任何方式进行限制。在本公开中对实施例或示例的所有引用应视为对示例性和非限制性实施例或示例性和非限制性示例的引用。此外，与生物学机理有关的所有陈述并不意味着受理论的限制或约束。
[0106] 根据本发明的一个实施例，提供了一种用于预防和/或治疗认知能力下降的组合物，该组合物包含：
[0107] 磷脂酶A2抑制剂；
[0108] 亲脂性抗氧化剂；
[0109] 谷胱甘肽过氧化物酶增强剂；和
[0110] 谷胱甘肽水平增强剂。
[0111] 根据本发明的另一个实施例，提供了一种用于保护神经元功能的组合物，该组合物包含：
[0112] 磷脂酶A2抑制剂；
[0113] 亲脂性抗氧化剂；
[0114] 谷胱甘肽过氧化物酶增强剂；和
[0115] 谷胱甘肽水平增强剂。
[0116] 在本发明的背景下，术语“磷脂酶A2抑制剂”指一种降低、抑制或压制PLA2活性的试剂、化学物质或蛋白质。可通过本领域中已知的任何化验来测试试剂、化学物质或蛋白质降低、抑制或压制PLA2活性的能力，例如但不限于InvitrogenTM 磷脂酶A2测定试剂盒。在这种化验中，若试剂、化学物质或蛋白质与阴性对照物相比使PLA2的活性降低10％至100％，例如但不限于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％，则该试剂、化学物质或蛋白质被视为PLA2抑制剂。PLA2抑制剂的一个代表性但非限制性的例子是积雪草，也称为雷公根。还应理解，也可使用积雪草提取物。该提取物可从叶子或可食用植物部分的水提取物、醇提取物、丙酮提取物或它们的组合获得。71也可使用积雪草的整个植物。所述提取物和整个植物可包含戊酰基三萜类化合物，例如但不限于积雪草皂苷。PLA2抑制剂的其他代表性例子有人参或其提取物、脂肪酸三氟甲基酮、甲基花生四氟膦、溴烯醇内酯、1，3-二取代丙酮-2-多氟烷酮、十八碳四酸、姜黄素或其提取物、以及马兜铃酸。
[0117] 在本发明的背景下，术语“亲脂性抗氧化剂”指一种抑制膜脂质氧化的试剂、化学物质或蛋白质。所述亲脂性抗氧化剂还包含疏水性(亲脂性)区域，例如烷基链。可通过本领域已知的任何化验来测试试剂、化学物质或蛋白质的抗氧化活性，例如但不限于抗氧化剂测定试剂盒。在这种化验中，若试剂、化学物质或蛋白质与阳性对照物相比具有
10％-100％抗氧化剂活性，例如但不限于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、
90％或100％，则该试剂、化学物质或蛋白质被视为抗氧化剂。亲脂性抗氧化剂的一个代表性例子是生育酚。应理解，生育酚包括天然或合成的α-、β-、γ-和δ-生育酚，其中α-生育酚是活性最高的抗氧化剂。也可考虑α-生育酚的衍生物，例如α-生育酚琥珀酸酯。
10％-100％抗氧化剂活性，例如但不限于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、
90％或100％，则该试剂、化学物质或蛋白质被视为抗氧化剂。亲脂性抗氧化剂的一个代表性例子是生育酚。应理解，生育酚包括天然或合成的α-、β-、γ-和δ-生育酚，其中α-生育酚是活性最高的抗氧化剂。也可考虑α-生育酚的衍生物，例如α-生育酚琥珀酸酯。
[0118] 在本发明的背景下，术语“谷胱甘肽过氧化物酶增强剂”指一种增强或提高谷胱甘肽过氧化物酶活性的试剂、化学物质或蛋白质。可通过本领域已知的任何谷胱甘肽过氧化物酶化验测试试剂、化学物质或蛋白质增强或提高谷胱甘肽过氧化物酶活性的能力，例如但不限于 谷胱甘肽过氧化物酶测定试剂盒。在这种化验中，若试剂、化学物质或蛋白质与阴性对照物相比使谷胱甘肽过氧化物酶的活性提高10％至100％，例如但不限于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％，则该试剂、化学物质或蛋白质被视为谷胱甘肽过氧化物酶增强剂。谷胱甘肽过氧化物酶增强剂的一个代表性例子是人参。应理解，所述人参可从人参根、茎和叶的水提取物、醇提取物或它们的组合获得，或者使用整个植物本身，例如可按粉末或其他形式使用。谷胱甘肽过氧化物酶增强剂的其他代表性例子有硒代半胱氨酸、硒和半胱氨酸。
[0119] 在本发明的背景下，术语“谷胱甘肽水平增强剂”指一种增强或提高谷胱甘肽水平的试剂、化学物质或蛋白质。可通过本领域已知的任何谷胱甘肽化验测试试剂、化学物质或蛋白质提高谷胱甘肽水平的能力，例如但不限于 谷胱甘肽过氧化物酶测定试剂盒。在准备进行这种化验时，可将细胞与目标化合物一起培养，然后按照本领域公知的程序和方法进行溶解。细胞溶解物可在该化验中用作测定谷胱甘肽水平的底物。在这种化验中，若试剂、化学物质或蛋白质与阴性对照物相比使谷胱甘肽的水平提高10％至
100％，例如但不限于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％，则该试剂、化学物质或蛋白质被视为谷胱甘肽水平增强剂。谷胱甘肽水平增强剂的一个代表性例子是α-硫辛酸。谷胱甘肽水平增强剂的另一个代表性例子是N-乙酰半胱氨酸。
100％，例如但不限于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％，则该试剂、化学物质或蛋白质被视为谷胱甘肽水平增强剂。谷胱甘肽水平增强剂的一个代表性例子是α-硫辛酸。谷胱甘肽水平增强剂的另一个代表性例子是N-乙酰半胱氨酸。
[0120] 在一个实施例中，所述组合物包含大约1毫克至大约10000毫克磷脂酶A2抑制剂，例如但不限于1、10、20、50、100、200、300、400、500、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10000毫克磷脂酶A2抑制剂。此外，所述组合物可包含由上文列出的数值中的任何两个数值或它们之间的任何两个量限定的数量范围。在一个优选实施例中，所述磷脂酶A2抑制剂是积雪草或其提取物。
[0121] 在一个实施例中，所述组合物包含大约1毫克至大约10000毫克亲脂性抗氧化剂，例如但不限于1、10、20、50、100、200、300、400、500、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10000毫克亲脂性抗氧化剂。此外，所述组合物可包含由上文列出的数值中的任何两个数值或它们之间的任何两个量限定的数量范围。在一个优选实施例中，所述亲脂性抗氧化剂是α-生育酚或其衍生物。
[0122] 在一个实施例中，所述组合物包含大约1毫克至大约10000毫克谷胱甘肽过氧化物酶增强剂，例如但不限于1、10、20、50、100、200、300、400、500、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10000毫克谷胱甘肽过氧化物酶增强剂。此外，所述组合物可包含由上文列出的数值中的任何两个数值或它们之间的任何两个量限定的数量范围。在一个优选实施例中，所述谷胱甘肽过氧化物酶增强剂是人参或其提取物、硒代半胱氨酸、或它们的组合。
[0123] 在一个实施例中，所述组合物包含大约1毫克至大约10000毫克谷胱甘肽水平增强剂，例如但不限于1、10、20、50、100、200、300、400、500、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10000毫克谷胱甘肽水平增强剂。此外，所述组合物可包含由上文列出的数值中的任何两个数值或它们之间的任何两个量限定的数量范围。在一个优选实施例中，所述谷胱甘肽水平增强剂是α-硫辛酸。
[0124] 在一个非限制性实施例中，所述组合物包含积雪草或其提取物、α-生育酚或其衍生物、人参或其提取物、硒代半胱氨酸、以及α-硫辛酸。积雪草和人参的提取物可通过均质方式使用水/乙醇提取，或者通过本领域已知的任何其他适当的溶剂系统和/或提取方法来提取。在一个优选实施例中，积雪草和人参的提取过程是水/乙醇提取过程，并且产生的提取物在干燥后分别包含大约20％w/w积雪草皂苷和大约5％w/w总人参皂苷。但是，本发明还考虑了产生的提取物在干燥后包含1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、
27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％w/w或更多积雪草皂苷或人参皂苷的提取过程。积雪草皂苷或人参皂苷的量也可由上述数值之中的任何两个数值或它们之间的任何数字的范围限定。
27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％w/w或更多积雪草皂苷或人参皂苷的提取过程。积雪草皂苷或人参皂苷的量也可由上述数值之中的任何两个数值或它们之间的任何数字的范围限定。
[0125] 在一个实施例中，所述组合物包含大约1毫克至大约10000毫克积雪草或其提取物，例如但不限于1、10、20、50、100、200、300、400、500、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10000毫克积雪草或其提取物。此外，所述组合物可包含由上文列出的数值中的任何两个数值或它们之间的任何两个量限定的数量范围。
[0126] 在另一个实施例中，所述组合物包含大约1毫克至大约10000毫克α-生育酚或其衍生物，例如但不限于1、10、20、50、100、200、300、400、500、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10000毫克α-生育酚或其衍生物。此外，所述组合物可包含由所列数值之中的任何两个数值或它们之间的任何两个量限定的数量范围。
[0127] 所述组合物的一个实施例包含大约1毫克至大约10000毫克人参或其提取物，例如但不限于1、10、20、50、100、200、300、400、500、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10000毫克人参或其提取物。此外，所述组合物可包含由上文列出的数值中的任何两个数值或它们之间的任何两个量限定的数量范围。
[0128] 在另一个实施例中，所述组合物包含大约0.001毫克至大约0.5毫克硒代半胱氨酸，例如但不限于0.001、0.005、0.01、0.015、0.02、0.03、0.05、0.07、0.1、0.2、0.3、0.4或0.5毫克硒代半胱氨酸。此外，所述组合物可包含由上文列出的数值中的任何两个数值或它们之间的任何两个量限定的数量范围。此外，除了另外明确示出外，本发明还考虑了在本文所述的任何途径或组合物中用硒代蛋氨酸代替硒代半胱氨酸，或者相反。
[0129] 一般而言，所述组合物的一个实施例包含大约1毫克至大约10000毫克α-硫辛酸，例如但不限于1、10、20、50、100、200、300、400、500、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10000毫克α-硫辛酸。此外，所述组合物可包含由上文列出的数值中的任何两个数值或它们之间的任何两个量限定的数量范围。
[0130] 所述组合物的一示例包含大约10％至大约50％w/w积雪草或其提取物，例如但不限于10％、20％、30％、40％或50％w/w积雪草或其提取物。
[0131] 所述组合物的另一个示例包含大约10％至30％w/w α-生育酚或其衍生物，例如但不限于10％、20％或30％w/w α-生育酚或其衍生物。
[0132] 所述组合物的另一个示例包含大约10％至50％w/w人参或其提取物，例如但不限于10％、20％、30％、40％或50％w/w人参或其提取物。
[0133] 所述组合物的另一个示例包含大约0.0001至0.001％w/w硒代半胱氨酸，例如但不限于0.0001、0.0002、0.0005、0.0007或0.001％w/w硒代半胱氨酸。
[0134] 所述组合物的另一个示例包含大约1％至40％w/w α-硫辛酸，例如但不限于1％、2％、5％、7％、10％、20％、30％或40％w/w α-硫辛酸。
[0135] 在一个非限制性实施例中，按重量计，所述组合物包含以下比例的成分：积雪草或其提取物∶α-生育酚或其衍生物∶人参或其提取物∶硒代半胱氨酸∶α-硫辛酸的比例大约为5000-10000∶3000-7000∶5000-10000∶1-5∶1000-6000。
[0136] 在一个非限制性实施例中，按重量计，所述组合物可包含以下比例的成分：积雪草或其提取物∶α-生育酚或其衍生物∶人参或其提取物∶硒代半胱氨酸∶α-硫辛酸的比例大约为7840∶4900∶7840∶1∶2960。
[0137] 应理解，当以本文所述的剂量施用包含这些化合物的组合物时，磷脂酶A2抑制剂、亲脂性抗氧化剂、谷胱甘肽过氧化物酶增强剂和谷胱甘肽水平增强剂优选是对细胞或人类无细胞毒性或细胞毒性很低的化合物。
[0138] 根据本发明的另一个实施例，提供了一种通过使用本文所述的组合物治疗神经元细胞来保护、改善或提高神经元细胞中的神经元功能的方法。可在体外或体内治疗神经元细胞。
[0139] 在本发明的背景下，术语“神经元功能”指正常神经元活性的任何生理参数。这可包括但不限于：神经元电生理、突触功效、神经元形状/大小、代谢物组成和/或能量使用。应理解，可通过减少脂质过氧化来保护神经元功能。也可通过保持、提高或改善神经元兴奋性来保护神经元功能。可通过评估在电生理评估中使用的通用指标来衡量神经元功能的提高或保护。这些指标包括但不限于：动作电位频率和形状、静息膜电位、膜电阻和/或流变碱测量值。根据本发明的一个实施例，提供了一种通过向有此需要的受试者施用所述组合物来治疗或预防该受试者的认知能力下降的方法。
[0140] 在此不希望受到理论的束缚或以任何方式加以限制，所述的认知能力下降是指通常在40岁以上的人中最明显的典型认知能力下降。受试者的认知能力下降可能包括不同程度的认知能力受损、记忆力受损、记忆障碍、短期失忆、中期失忆，长期失忆、学习、存储或回忆信息的能力受损、或空间处理能力受损、专注力受损、情感识别准确性/速度受损、执行功能准确性/速度受损、或它们的任何组合。这些症状可能发生在最低水平，通常与自然衰老过程相关，或者随着个体年龄的增大而变得更加严重。
[0141] 可根据个人的经验确定症状。个人的家人和朋友可能也会观察到症状。可表明认知能力下降的症状包括但不限于健忘(尤其是对于重要事件，例如约会或社交活动)、物体放置不当、丢失思路或谈话线索、找不到书籍或电影、难以找到适当的词语、反复询问相同的问题、无法遵循指示、对日期或时间迷失、不认识熟悉的人、在决策时感到不知所措、难以规划完成任务的步骤或解释指令、在熟悉环境中迷路、冲动、判断力差、以及认知处理速度减慢。
[0142] 在另一个实施例中，考虑到了所述认知能力下降还可能与疾病状态有关，例如但不限于阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、血管性痴呆、帕金森氏病相关性痴呆、亨廷顿病相关性痴呆、艾滋病相关性痴呆、良性老年健忘症、唐氏综合症相关性痴呆、多发梗塞性痴呆、多发性硬化症、迟发性运动障碍、韦尼克-科萨科夫综合症、或酒精中毒相关性痴呆。
[0143] 本发明还提供了一种用于治疗或预防认知能力下降的方法，该方法包括选择疑似患有认知能力下降或有认知能力下降的风险的受试者，并向该受试者施用所述组合物。所述方法的另一个实施例包括测试受试者的认知稳定化或改善，例如但不限于解决一个或多个数学问题等。通过根据上述症状或认知测试的结果进行评估，可怀疑该受试者患有认知能力下降。应理解，认知能力下降不一定必须由医生来诊断，而是可根据受试者自身的经验来确定。
[0144] 本发明还提供了一种通过向受试者施用所述组合物来保护受试者的神经元功能的方法。应理解，神经元功能的改善和/或保护可由受试者或在一段时间内观察受试者的人员通过临床或主观方式确定。
[0145] 在一个实施例中，所述组合物的一种口服制剂可包含大约1毫克至大约10克磷脂酶A2抑制剂、大约1毫克至大约10克亲脂性抗氧化剂、大约0.001毫克至大约10克谷胱甘肽过氧化物酶增强剂、以及大约1毫克至大约10克谷胱甘肽水平增强剂。
[0146] 在一个优选实施例中，所述组合物的一种口服制剂例如可包含大约200毫克磷脂酶A2抑制剂、大约125毫克亲脂性抗氧化剂、大约200毫克谷胱甘肽过氧化物酶增强剂、以及大约76毫克谷胱甘肽水平增强剂。
[0147] 在另一个实施例中，所述组合物的一种口服制剂可包含大约1毫克至大约10克积雪草或其提取物、大约1毫克至大约10克α-生育酚或其衍生物、大约1毫克至大约10克人参或其提取物、大约0.001毫克至大约10毫克硒代半胱氨酸、以及大约1毫克至大约10克α-硫辛酸。
[0148] 表1
[0149]
[0150] 在表1所示的优选示例中，所述组合物的一种口服制剂可包含大约200毫克积雪草或其提取物、大约125毫克α-生育酚或其衍生物、大约200毫克人参或其提取物、大约0.025毫克硒代半胱氨酸、以及大约76毫克α-硫辛酸。在另一个实施例中，本发明考虑到组合物所包含的任何成分包括±50％重量变化，例如1％、2％、5％、7％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％重量变化。
[0151] 应理解，所述组合物可以是丸剂、胶囊、液体、糖浆、粉剂、乳膏、软膏、凝胶、糊剂、或者(例如但不限于此)允许将该组合物输送到受试者的体内的任何其他制剂的形式。
[0152] 在一个实施例中，该组合物的剂量可以是每天服用一次或多次，例如每天服用1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次。在一天的不同时间服用的组合物的剂量可以相同或不同。给药方案的一个非限制性示例可以是早晨时0.5克剂量、午餐时0.25克剂量、晚上时1克剂量。在一个优选的非限制性实施例中，所述组合物是每天服用的。
[0153] 还考虑了某种食品或饮品可包含本文所述的组合物。例如，可将所述组合物结合到能量棒、燕麦片、谷物、或酸奶等食品中。所述组合物还可结合到饮料中，例如蛋白质奶昔、冰沙、茶、咖啡、运动饮料或调味水。
[0154] 例1
[0155] 测试了两种制剂(制剂1和制剂2)，以评估它们对人类认知的各个方面的影响。这些测试是本领域技术人员所公知的，并且在参考文献72-104中进行了总体说明，这些文献均通过引用结合在此。每8周对30至80岁的健康成年人进行多次测试，以衡量其认知健康性和心理表现。将制剂1施用给15位参与者，这些参与者的平均年龄为44岁。将制剂2施用给26位参与者，这些参与者的平均年龄为62岁。制剂1的测试结果展示在图1-9中。制剂2的测试结果展示在图10-23中。
[0156] 制剂1：A)维生素E(琥珀酸d-α-生育酚(1210IU/g))浓度/药丸：83毫克(100IU)；B)硫辛酸(99％)浓度/药丸：50毫克；C)积雪草全植物提取物，浓度/药丸：200毫克-(20％积雪草皂苷～40毫克)；D)人参根提取物，浓度/药丸：175毫克-(标准化为5％人参皂苷～8.75毫克)；E)硒(L-硒代蛋氨酸)0.5％Se，浓度/药丸：25微克。建议剂量：每天2丸/胶囊，最好随早餐一起服用。本领域技术人员能理解，该丸剂/胶囊可包含其他成分，例如但不限于微晶纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅等。
[0157] 制剂2：A)维生素E(琥珀酸d-α-生育酚(1210IU/g))浓度/药丸：125毫克(150IU)；B)α-硫辛酸(99％)浓度/药丸：100毫克；C)积雪草全植物提取物，浓度/药丸：175毫克-(20％积雪草皂苷～35毫克)；D)人参茎和叶提取物，浓度/药丸：150毫克-(标准化为5％人参皂苷～7.5毫克)；E)硒(L-硒代蛋氨酸)0.5％Se，浓度/药丸：25微克。建议剂量：每天2丸/胶囊，最好随早餐一起服用。
[0158] 图1-23展示的测试结果表明，本文所述的组合物/制剂可用于增强和/或提高受试者的空间处理和记忆能力、工作记忆能力、执行功能、多任务处理能力、言语学习能力、情绪识别能力、视觉空间处理能力、或者它们的任何组合。此外，图1-23展示的测试结果表明，本文所述的组合物/制剂可用于预防受试者的空间处理和记忆能力下降、工作记忆能力下降、执行功能下降、多任务处理能力下降、言语学习能力下降、情绪识别能力下降、视觉空间处理能力下降、或者它们的任何组合。
[0159] 除了图中所示和上文所述的结果外，在受试者服用上述制剂后，能观察到以下一个或多个方面的提高：短期和长期记忆力增强、学习新任务的能力增强、睡眠质量更好、精力充沛、情绪改善、专注力增强、压力水平降低、自信心增强、动力更足、偏头痛减少、以及因睡眠不足而导致的认知障碍减少。
[0160] 在组合物中的各个成分、成分的含量、获得它们的过程、以及其推荐剂量等方面，本文所述的特定制剂和组合物也表现出新颖的特征和特点。例如但不限于：人参根提取物比人参茎和叶提取物在减少副作用方面(例如但不限于受试者的消化不良)更优选。类似地，含有高浓度积雪草皂苷(例如40％积雪草皂苷浓度)的制剂与受试者的清醒梦的不利影响有关。含有20％w/w以下积雪草皂苷浓度的制剂能够显著降低此类不利影响的风险。而且，空腹服用制剂在受试者人群中会导致更多的胃酸反流和/或消化不良情况。因此，优选将制剂与食物一起服用。另外，当在晚上服用时，该制剂可能导致清醒和无法入睡。因此，优选仅在早晨服用该制剂。
[0161] 所有参考文献通过完整引用结合在此。
[0162] 参考文献
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