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帕金森病的治疗方法

阅读：255发布：2020-05-11

专利汇可以提供帕金森病的治疗方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供用于在有需要的个体中治疗神经或运动障碍，例如帕金森病的方法，其通过肠胃外给予包含卡比多巴和左旋多巴或它们药学上可接受的盐的组合物，和伴随地口服给予儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT) 抑制剂例如恩他卡朋或托卡朋来治疗。，下面是帕金森病的治疗方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种用于在有需要的个体中治疗帕金森病的方法，所述方法包括，向所述个体肠胃外给予包含卡比多巴和左旋多巴的药物组合物；和口服给予儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中通过皮下、透皮、皮内、静脉内、肌内、气管内、鼻内、鞘内、胃内或十二指肠内给予所述组合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在所述个体的身体的一处或多处部位给予所述组合物。
4.根据权利要求1至3任一项所述的方法，其中基本上连续地给予所述组合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述组合物进一步包含精氨酸。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述组合物的卡比多巴和左旋多巴相对于精氨酸的摩尔比为约1:2至约1:3.5。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述组合物包含(i)精氨酸，约0.1重量％至约2重量％的卡比多巴，和约4重量％至约8重量％的左旋多巴；或(ii)精氨酸，约0.6重量％至约1.5重量％的卡比多巴，和约6重量％的左旋多巴。
8.根据权利要求7所述的方法，其中以约0.1至约1000μl/h/部位的速率；或以约2至约10ml/24h/部位，优选约4至约6ml/24h/部位的体积；或以约80至约800mg左旋多巴/天和约20至约200mg卡比多巴/天的剂量；或以约240至约360mg左旋多巴和约60至约90mg卡比多巴/天/部位的速率给予所述组合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中通过皮下、透皮、皮内、静脉内、肌内、气管内、鼻内或鞘内给予所述组合物。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述组合物包含(i)精氨酸，约1重量％至约4重量％的卡比多巴，和约6重量％至约16重量％的左旋多巴；或(ii)精氨酸，约1.5重量％至约2.5重量％的卡比多巴，和约12重量％的左旋多巴。
11.根据权利要求10所述的方法，其中以约0.2至约2000μl/h/部位的速率；或约10至约24ml/24h/部位，优选约12至约16ml/24h/部位的体积；或以约600至约4000mg左旋多巴/天和约60至约500mg卡比多巴/天的剂量；或以约800至约1600mg左旋多巴和约
200至约400mg卡比多巴/天/部位的速率给予所述组合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中通过胃内或十二指肠内给予所述组合物。
13.根据权利要求1至12任一项所述的方法，其中所述COMT抑制剂为恩他卡朋或托卡朋，并且一天给予1、2、3、4或5次。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述COMT抑制剂为恩他卡朋，并且以约200mg至约600mg，优选约400mg的剂量，一天给予两或三次。
15.根据权利要求14所述的方法，其中一天二次给予所述恩他卡朋。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述COMT抑制剂为托卡朋，并且以约50mg至约
200mg，优选约100mg的剂量，一天给予一次或两次或三次。
17.根据权利要求16所述的方法，其中一天二次给予所述托卡朋。
18.卡比多巴、左旋多巴和COMT抑制剂作为组合在治疗帕金森病中的用途，其中所述卡比多巴和所述左旋多巴配制为单一的肠胃外组合物，和所述COMT抑制剂配制为口服组合物。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述卡比多巴和所述左旋多巴配制为皮下、透皮、皮内、静脉内、肌内、气管内、鼻内、鞘内、胃内或十二指肠内组合物。
20.根据权利要求18所述的用途，其中所述肠胃外组合物适合用于基本上连续地给予。
21.根据权利要求18至20任一项所述的用途，其中所述肠胃外组合物进一步包含精氨酸。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述组合物的卡比多巴和左旋多巴相对于精氨酸的摩尔比为约1:2至约1:3.5。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述组合物包含(i)精氨酸，约0.1重量％至约
2重量％的卡比多巴，和约4重量％至约8重量％的左旋多巴；(ii)精氨酸，约0.6重量％至约1.5重量％的卡比多巴，和约6重量％的左旋多巴；(iii)精氨酸，约1重量％至约4重量％的卡比多巴，和约6重量％至约16重量％的左旋多巴；或(iv)精氨酸，约1.5重量％至约2.5重量％的卡比多巴，和约12重量％的左旋多巴。
24.根据权利要求18至23任一项所述的用途，其中所述COMT抑制剂为恩他卡朋或托卡朋。

说明书全文

帕金森病的治疗方法

技术领域

[0001] 本发明提供通过肠胃外给予左旋多巴(levodopa)和卡比多巴(carbidopa)，并伴随口服给予例如恩他卡朋(entacapone)和托卡朋(tolcapone)等COMT抑制剂来治疗例如帕金森病等神经或运动障碍的方法。

背景技术

[0002] 帕金森病是退行性病况，其特征在于脑中神经递质多巴胺的浓度降低。左旋多巴(L-多巴或L-3,4-二羟基苯丙氨酸)是多巴胺的直接代谢前体，与多巴胺不同，左旋多巴能够穿过血脑屏障，并且最常用于恢复脑中的多巴胺浓度。对于过去的40年，左旋多巴一直是治疗帕金森病的最有效的疗法。

[0003] 然而，即时在当前最好的普通护理标准下，左旋多巴在血浆中的半衰期仍很短，导致脉冲式的多巴胺刺激。因此，对于有些患者长期治疗因可表示明显残疾起因的症状波动(motor fluctuation)和运动障碍(dyskinesia)而复杂化。能够以更连续和生理的方式最终将左旋多巴/多巴胺传递至脑的治疗策略将提供运动并发症降低的标准左旋多巴的益处，并且是罹患帕金森病和其它神经或运动障碍的患者非常需要的(Olanow,Mov.Dis.,2008,23(Suppl.3),S613-S622)。已开发了缓释口服左旋多巴制剂，但是发现此类制品充其量也并不比标准片剂更有效。还尝试通过使用携带式泵(ambulatory pump)或贴片由十二指肠内给药或输注来连续给予左旋多巴。此类治疗，特别是十二指肠内的，是极为侵入性和不便的。

[0004] 左旋多巴向多巴胺的代谢转化是由芳香族L-氨基酸脱羧酶催化的，该酶是普遍存在的酶，在小肠粘膜、肝、脑和脑毛细血管中浓度特别高。由于左旋多巴的脑外代谢，有必要给予导致高的多巴胺脑外浓度的大剂量的左旋多巴，这在一些患者中导致不希望的副作用。因此，左旋多巴通常与例如卡比多巴或苄丝肼(benserazide)等多巴脱羧酶抑制剂的口服给予而同时给予，多巴脱羧酶抑制剂使临床反应要求的左旋多巴的剂量减少60-80％，并通过抑制脑外左旋多巴向多巴胺的转化而由此防止左旋多巴的某些副作用。

[0005] 左旋多巴另外的脑外代谢途径是通过单胺氧化酶(MAO)，或者是通过将左旋多巴转化为3-甲氧基-4-羟基-L-苯丙氨酸(3-O-甲基多巴，3-OMD)(与左旋多巴竞争穿越血脑屏障的代谢产物)的儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)来进行的。因此，通过例如吗氯贝胺(moclobemide)、雷沙吉兰(rasagiline)、司来吉兰(selegiline)或沙非酰胺(safinamide)的MAO抑制，或通过例如恩他卡朋或托卡朋的COMT抑制，提高左旋多巴的效果。恩他卡朋表现短的双相消除，具有约0.4至约0.7小时的β-相半衰期和约2.4小时的γ-相半衰期，并因此通常每日给予6至8次。托卡朋在外周和中枢神经系统中以比包括左旋多巴在内的三种儿茶酚胺更高的亲和力结合至COMT的催化中心，并因此防止COMT导致的左旋多巴的3-O-甲基化。托卡朋由此改善生物利用度，并减少左旋多巴和随后的多巴胺从中枢神经系统清除。

[0006] 当与左旋多巴伴随地给予时，左旋多巴的代谢途径抑制剂在增加左旋多巴在血中的水平上的效果有充分记载，并且已公开了左旋多巴连同此类抑制剂的各种制剂。例如，现在可得的口服药包括，包含左旋多巴和卡比多巴的和缓释 CR片，以及含左旋多巴和苄丝肼的片。另外的用于皮下(优选连续)给予的左
旋多巴和卡比多巴的制剂在国际公开号WO 2010/134074和WO 2012/066538中公开，通过引用其全部将其全部内容并入，如同完全在本文中公开。

[0007] 另外的口服药是含左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的片，以及例如用于皮下给予的这些成分的制剂在前述WO 2012/066538中公开，其进一步公开了的口服给予和伴随的恩他卡朋或恩他卡朋与卡比多巴的连续皮下给予。

[0008] Nyholm等人(European Journal of Neurology,2012,19,820-826)表明200mg恩他卡朋的口服给予和伴随以等同于患者最优剂量的80％的剂量肠内灌注左旋多巴和卡比多巴，允许将左旋多巴的血液水平保持与以最优剂量给予左旋多巴和卡比多巴、而不给予恩他卡朋所达到的水平基本上相同。换言之，Nyholm等人表明，恩他卡朋的口服给予允许将给予的左旋多巴和卡比多巴的最初剂量降低20％，并仍保持所期望的左旋多巴的血液水平。

[0009] 然而，由于仍然相对高水平的副作用和左旋多巴血液水平波动，公开的各种制剂没有提供帕金森病的最佳治疗。因此对于例如帕金森病等运动障碍的治疗方法有现实紧迫的需求，这将向患者提供导致脑中恒定的多巴胺刺激的恒定的血液左旋多巴水平，并同时限制由高剂量左旋多巴给予引起的高外周左旋多巴浓度所导致的副作用。

发明内容

[0010] 在一方面，本发明提供一种用于在有需要的个体中治疗帕金森病的方法，其包括，向所述个体肠胃外给予包含卡比多巴和左旋多巴或它们药学上可接受的盐的药物组合物；和口服给予儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂，例如恩他卡朋或托卡朋。

[0011] 在另一方面，本发明涉及将卡比多巴或其药学上可接受的盐、左旋多巴或其药学上可接受的盐和COMT抑制剂作为组合，用于帕金森病的治疗，其中卡比多巴和左旋多巴(或它们的盐)配制为单一的肠胃外组合物，和所述COMT抑制剂配制为口服组合物。附图说明

[0012] 图1A-1B示出卡比多巴对左旋多巴的体外和离体稳定性的影响：1A.对具有不同浓度(2、1.5、1、0.5％)的卡比多巴或没有卡比多巴的6重量％的左旋多巴和精氨酸溶液进行体外物理稳定性试验。结果表明在空气的存在下，卡比多巴以剂量相关的方式防止深黄色形成(右手侧的小瓶)，并且在没有空气存在的情况下(顶部空间有N2)，0.5％卡比多巴足以抑制该颜色形成(图左手侧的大瓶)。1B.具有或不具有2重量％卡比多巴的7重量％左旋多巴和精氨酸溶液，连续地给予到5×5cm新鲜、完整厚度的猪皮肤的皮下组织。右手侧描述通过使用包含卡比多巴的左旋多巴制剂抑制氧化。

[0013] 图2示出左旋多巴溶液中1％卡比多巴的存在降低猪中局部左旋多巴依赖的皮下毒性的严重性和程度。

[0014] 图3A-3C示出在猪中卡比多巴对左旋多巴的药物代谢动力学的效果。3A：在连续皮下给予具有不同量的卡比多巴的6％左旋多巴之后，左旋多巴的血浆浓度。3B：连续皮下给予左旋多巴/卡比多巴制剂后获得的左旋多巴血浆稳态浓度与卡比多巴的制剂浓度之间的相关性。3C：连续皮下给予左旋多巴/卡比多巴制剂之后的卡比多巴血浆稳态浓度与卡比多巴的制剂浓度之间的相关性。

[0015] 图4A-4B示出，在猪中在口服给予Sinemet(100/25左旋多巴/卡比多巴)后，连续皮下(SC)给予恩他卡朋(E)和/或卡比多巴(CD)(40mg/24h)对左旋多巴的血浆浓度(LD，ng/ml)的影响(4A)；和在猪中在口服给予Sinemet后，连续SC给予CD(40mg/24h)和/或LD(140mg/24h)对LD的血浆浓度的影响(4B)。

[0016] 图5示出在猪中，在以0.16ml/h连续皮下给予24h后卡比多巴对左旋多巴的局部皮下毒性的影响。

[0017] 图6示出在人类志愿者中，在连续SC给予左旋多巴(360mg/24h)和卡比多巴(90mg/24h)期间，恩他卡朋的口服给予(200mg每2h)对左旋多巴(LD)、卡比多巴(CD)和3-O-甲基多巴(3-OMD)的血浆浓度的影响。

具体实施方式

[0018] 如上所述，左旋多巴和能抑制左旋多巴代谢途径的活性剂的伴随给药是已知的，并且用于帕金森病治疗的商业可得的药物之一是其实际上包括左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的组合。然而，尽管存在与三种成分的联合口服给药相关的优点，但这种特定的给予途径有一些缺点，因为口服给药导致血液左旋多巴水平波动；以及恩他卡朋，当与卡比多巴存在于同一溶液中，例如当片剂在胃肠道溶解后，降低卡比多巴的生物利用性。这在Ahtila等人(Clin Neuropharmacol.,1995,18(1),46-57)中被明确指出，表明高剂量的恩他卡朋(400mg和800mg)与左旋多巴和卡比多巴伴随地口服给予时，降低卡比多巴在血中的总量，但不影响卡比多巴达到最大浓度的时间(Tmax)。Ahtila等人也表明，向左旋多巴和卡比多巴的口服给药添加恩他卡朋所导致的左旋多巴总量的最高增长为约33％(在恩他卡朋的400mg剂量之后)。

[0019] 前述内容表明，与恩他卡朋分离地给予卡比多巴，即，使用不同的给予途径或通过将它们给予至患者身体的两处不同的部位，可能是有利的。确实，如本发明人已示出和WO2012/066538中示出的， (左旋多巴/卡比多巴，100/25mg)的口服给予和伴随的恩他卡朋或者恩他卡朋与卡比多巴的组合(配制为不同的组合物)的皮下给予导致左旋多巴的血液水平升高。如特别地示出的，当连续地与皮下共同给予时，恩他卡朋和卡比多巴在左旋多巴的血浆药物代谢动力学上发挥协同作用。

[0020] 在前述Nyholm等人公开的另一方法中，口服给予恩他卡朋，同时通过肠内输注伴随地给予左旋多巴和卡比多巴的组合，并且如示出的，恩他卡朋的口服给予允许给予的左旋多巴和卡比多巴的最初剂量减少20％，而保持期望的左旋多巴血液水平。根据Nyholm等人，公开的给予途径可能允许左旋多巴水平高至33％的增长。

[0021] 现已发现，依照本发明，向帕金森病患者连续皮下给予含有左旋多巴和卡比多巴两者的组合物，并伴随口服给予儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂特别是恩他卡朋，出乎意料地使左旋多巴的血液水平增加超过40％，更特别地从约420ng/ml升至约620ng/ml，而保持恒定的左旋多巴血液水平，没有实质性波动，因此允许显著降低向帕金森病患者给予的左旋多巴的最初剂量，并随之降低药物的副作用。此外，本文提供的实验数据表明，皮下给予含有左旋多巴和卡比多巴的单一的组合物与将其分别给予相比具有额外的益处，这是因为当与卡比多巴一起给药时，左旋多巴导致的局部副作用降低。

[0022] 这些发现表明，口服给予COMT抑制剂，伴随肠胃外(例如皮下)给予，特别是连续肠胃外给予左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂例如卡比多巴导致左旋多巴的血液水平明显高于使用不同的给药方案的任何一项现有技术中显示的左旋多巴的血液水平，提示本文展示的给药方案允许完全利用两类抑制剂的抑制潜能。

[0023] 本发明因此提供用于治疗例如帕金森病等神经或运动障碍的策略，包括肠胃外(例如连续)给予左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂或前述的药学可接受的盐的组合，伴随口服给予COMT抑制剂。该策略允许提供高血浆左旋多巴水平，由此在脑中基本上连续地刺激多巴胺能系统，并可能允许使COMT抑制剂口服剂量方案从5-8次/天降低至2-3次/天，和/或降低左旋多巴和/或COMT抑制剂的每日剂量。

[0024] 神经障碍是身体神经系统的障碍，且如本文所使用的术语“运动障碍”指的是导致异常的自主或非自主运动，或运动迟缓、减少的运动神经系统病况。

[0025] 根据本文公开的治疗策略可治疗的神经或运动障碍包括但不限于，帕金森病、继发的帕金森综合征、下肢不宁综合征(restless leg syndrome)、亨廷顿病、希-德综合征(Shy-Drager syndrome)和张力障碍，以及由脑损伤(例如但不限于一氧化碳或锰中毒)导致的各种病况。在一个实施方案中，欲根据此策略治疗的神经疾病为帕金森病。

[0026] 如本文所使用的术语“多巴脱羧酶抑制剂”指的是能抑制通过芳香族L-氨基酸脱羧酶的左旋多巴向多巴胺的外周代谢的物质，例如卡比多巴和苄丝肼。在特定的实施方案中，根据本文公开的治疗策略使用的多巴脱羧酶抑制剂为卡比多巴或其药学上可接受的盐。

[0027] 如本文所使用的术语“儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂”指的是能抑制左旋多巴通过儿茶酚胺氧位甲基转移酶向3-O-甲基多巴(3-OMD)降解，并由此延长循环中的左旋多巴的半衰期的物质。COMT抑制剂的实例包括但不限于仅在外周有活性的恩他卡朋，以及在外周和中枢神经系统都有活性的托卡朋和硝替卡朋(nitecapone)。根据本文公开的治疗策略优选给予的COMT抑制剂为恩他卡朋和托卡朋。将给予的COMT抑制剂的剂量确定为允许在给药时获得对COMT活性基本上恒定的抑制，由此增加给予的左旋多巴的半衰期，并基本上降低左旋多巴血浆水平的脉冲性，从而避免血浆左旋多巴的低谷水平。

[0028] 根据本文所公开的治疗策略，向受治疗的个体肠胃外给予的左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂(例如卡比多巴)的组合可配制为两种分离的药物组合物(本文称为“肠胃外组合物(两种)”)，其中所述组合物之一包含左旋多巴或其药学上可接受的盐，并且另一种所述组合物包含所述多巴脱羧酶抑制剂或其药学上可接受的盐；或配制为包含两种活性组分的单一的药物组合物(本文称为“肠胃外组合物(一种)”)。在特定的实施方案中，左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂的组合配制为向受治疗的个体肠胃外给予的单一的药物组合物；并且COMT抑制剂(例如恩他卡朋或托卡朋)配制为向所述个体口服给予的药物组合物(本文称为“口服组合物”)。

[0029] 本文使用的术语“药物组合物”指的是包含至少一种如本文公开的活性组分与一种或多种药学上可接受的载体或药学上可接受的辅料一起配制的组合物。如本文所使用的术语“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的辅料”指的是与药学给药相容的任何和所有的溶剂、分散介质、防腐剂、抗氧化剂、包衣、等渗和吸收延迟剂等。药学活性物质的此类介质和试剂的使用是现有技术中已知的。组合物也可含有提供补充、附加或增强治疗功能的其它活性化合物。“药学上或药理学上可接受”包括当适当地向动物或人类给予时不产生负面、过敏或其它不良反应的分子实体和组合物。对于人类给药，制品应当满足例如美国FDA生物制品标准办公室所要求的无菌性、致热原性、安全性和纯度标准。

[0030] 在一个方面，本发明因此提供用于在有需要的个体中治疗例如帕金森病等神经或运动障碍的方法，包括向所述个体肠胃外给予包含卡比多巴和左旋多巴或它们药学上可接受的盐的药物组合物；和向所述个体口服给予COMT抑制剂。在可选的方法中，卡比多巴和左旋多巴或它们药学上可接受的盐从两种不同的药物组合物肠胃外给予，其中这些组合物之一包含卡比多巴或其药学上可接受的盐，并且另一种所述组合物包含左旋多巴或其药学上可接受的盐。

[0031] 肠胃外组合物可通过任何肠胃外给药途径，例如皮下、透皮、皮内、静脉内、肌内、气管内、鼻内、鞘内、胃内或十二指肠内，并在个体的身体的一处或多处部位给予。在特定的实施方案中，将肠胃外组合物基本上连续地给予，例如基本上连续地皮下、透皮、皮内、胃内或十二指肠内给予到所述个体。可使用例如输注泵或皮肤贴片，即适于肠胃外组合物的透皮或皮下给予(即，能传递所述组合物穿过皮肤或粘膜而进入患者血流)的装置，而实现肠胃外组合物的连续给药。适合根据本发明的方法使用的皮肤贴片可具有含有欲给药的一种肠胃外组合物或多种肠胃外组合物的一个或多个隔室，并记载于例如前述WO 2012/066538中。

[0032] 根据本发明的方法给予的左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂例如卡比多巴之间的重量比可以是，与伴随给予的COMT抑制剂一起会足以保持左旋多巴的治疗血浆水平的任何重量比，无论所述左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂配制为单一的肠胃外组合物，还是配制为两种分离的肠胃外组合物。在某些实施方案中，左旋多巴:卡比多巴重量比在约20:1至约1:1的范围内。

[0033] 在某些实施方案中，肠胃外组合物进一步包含精氨酸。根据特定的此类实施方案，肠胃外组合物包含的卡比多巴和左旋多巴总计相对于精氨酸的摩尔比为约1:2至约1:3.5。如本发明人此前所示，以及WO 2010/134074和WO 2012/066538中公开的，此类组合物比没有使用精氨酸的组合物、或使用例如赖氨酸或组氨酸等碱性氨基酸而不是精氨酸的组合物显著地更加稳定。

[0034] 在某些特定的此类实施方案中，根据本发明的方法的肠胃外组合物包含(i)精氨酸，约0.1重量％至约2重量％的卡比多巴，和约4重量％至约8重量％的左旋多巴；或(ii)精氨酸，约0.6重量％至约1.5重量％的卡比多巴，和约6重量％的左旋多巴。此类组合物可以以约0.1至约1000μl/小时/部位的速率给予；或以约2至约10ml/24小时/部位，例如约4至约6ml/24小时/部位的体积给予；或以约80至约800mg左旋多巴/天，和约20至约200mg卡比多巴/天的剂量给予；或以约240至约360mg左旋多巴和约60至约90mg卡比多巴/天/部位的速率给予。更具体的此类肠胃外组合物通过皮下、透皮、皮内、静脉内、肌内、气管内、鼻内或鞘内给予。

[0035] 在另一特定的此类实施方案中，肠胃外组合物包含(i)精氨酸，约1重量％至约4重量％的卡比多巴，和约6重量％至约16重量％的左旋多巴；或(ii)精氨酸，约1.5重量％至约2.5重量％的卡比多巴，和约12重量％的左旋多巴。此类组合物可以以约0.2至约2000μl/小时/部位的速率给予；或以约10至约24ml/24小时/部位，例如约12至约
16ml/24小时/部位的体积给予；或以约600至约4000mg左旋多巴/天和约60至约500mg卡比多巴/天的剂量给予；或以约800至约1600mg左旋多巴和约200至约400mg卡比多巴/天/部位的速率给予。更具体的此类肠胃外组合物通过胃内或十二指肠内给予。

[0036] 在某些特定的实施方案中，根据本发明的方法的肠胃外组合物包含精氨酸、左旋多巴和卡比多巴，其中肠胃外组合物具有分别选自约1:1.5至约1:2.5的左旋多巴:精氨酸摩尔比，和25℃下约8.5至约10，即约8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9或10的pH。此类组合物可包含例如约1％重量至约20重量％以上的卡比多巴，优选至少约1重量％、2重量％、4重量％或6重量％的卡比多巴；或至少约1重量％，优选约2重量％、3重量％、4重量％、5重量％或6重量％的左旋多巴。更特定的此类组合物可进一步包含药学上可接受的辅料，例如N-甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇或其组合，并还可进一步包含水。在具体的实施方案中，此类肠胃外组合物25℃下具有约8.5至约9.8的pH。

[0037] 在某些特定的实施方案中，根据本发明的方法的肠胃外组合物包含精氨酸、卡比多巴、至少约4重量％的左旋多巴、和任选的甲基葡胺，其中肠胃外组合物25℃下具有约9.1至约9.8，即约9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7或9.8的pH。此类组合物的活性组分(即卡比多巴和左旋多巴)相对于精氨酸的摩尔比为约1:1.8至约1:3.5，或约1:2.2至约
1:2.5。更特定的此类组合物包含约4重量％至约12重量％，或约5重量％至约30重量％的左旋多巴，和/或约1重量％至约6重量％，或约1重量％至约2重量％的卡比多巴。

[0038] 在一些实施方案中，肠胃外组合物包含如本文前文所定义的精氨酸、卡比多巴和至少约4重量％的左旋多巴，并进一步包含甲基葡胺。某些特定的此类组合物是，其中活性组分对精氨酸的摩尔比为约1:1.1至约1:1.9，和/或活性组分对甲基葡胺的摩尔比为约1:0.3至约1:1.2、约1:0.3至约1:1.5、约1:0.4或约1:1.1的组合物。其它特定的此类组合物为，包含约2.0重量％至约11重量％的甲基葡胺，和/或约10重量％至约35重量％的精氨酸的组合物。

[0039] 在更特定的实施方案中，肠胃外组合物包含如上文任一实施方案所定义的精氨酸、卡比多巴、至少约4重量％的左旋多巴、和任选的甲基葡胺，并进一步包含至少一种能抑制氧化产物形成的物质，例如抗坏血酸或其药学上可接受的盐，例如抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、抗坏血酸钾、棕榈酸抗坏血酸酯或硬脂酸抗坏血酸酯、L-半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、谷胱甘肽(GSH)、Na2-EDTA、Na2-EDTA-Ca或其组合。

[0040] 根据本发明，如上文任一实施方案所定义的，包含精氨酸、卡比多巴、至少约4重量％的左旋多巴和任选的甲基葡胺的肠胃外组合物可进一步包含亚硫酸氢钠。

[0041] 在某些具体的实施方案中，根据本发明的方法的肠胃外组合物包含约6重量％的左旋多巴、约0.6重量％至约1.4重量％的卡比多巴、约15重量％至约16重量％的精氨酸，和约0.5重量％的抗坏血酸；可进一步包含约0.4重量％的L-半胱氨酸和/或约0.5重量％的NAC；并具有约9.4至约9.6的pH。

[0042] 在其它特定的实施方案中，根据本发明的方法的肠胃外组合物包含约12重量％至约15重量％的左旋多巴、约1.2重量％至约4重量％的卡比多巴、约32重量％至约42重量％的精氨酸或甲基葡胺；和约1.0重量％至约1.3重量％的抗坏血酸钠；可进一步包括约0.1重量％至约0.5重量％的L-半胱氨酸和/或NAC和/或半胱氨酸-HCl，并具有约9.6至约9.8的pH。

[0043] 根据本发明，具有上文定义的各种组合物任意之一的肠胃外组合物与包含COMT抑制剂的口服组合物伴随地给予。COMT抑制剂可以以例如每日约10至约1600mg、每日约50至约400mg、每日约100至约600mg、每日约400至约1200mg、每日约1000至约1400mg、或每日约1200mg至约1600mg的剂量给予。口服组合物可一天给予1、2、3、4或5次。在特定的实施方案中，以低于目前推荐的频率给予COMT抑制剂，例如，每日2至3次，或以更低的每日剂量给予。

[0044] 在某些实施方案中，口服组合物包含恩他卡朋，并伴随地与肠胃外组合物以约200mg至约600mg，例如约200、250、300、350、400、450、500、550或600mg的剂量，一日两次或三次给予。在更特定的此类实施方案中，口服组合物以约350至约450mg，例如约400mg的剂量，一天两次给予。

[0045] 在其它实施方案中，口服组合物包含托卡朋，并伴随地与肠胃外组合物以约50mg至约200mg，例如约50、75、100、125、150、175或200mg的剂量，一天给予一次、两次或三次。在更特定的此类实施方案中，口服组合物以约75至约125mg，例如约100mg的剂量，一天两次给予。

[0046] COMT抑制剂的口服组合物可为任何适合的形式。例如，口服组合物可配制为药片、硬或软胶囊、片剂、含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳剂、糖浆或酏剂。口服制剂每剂量可包含例如约200mg至约600mg、约50mg至约200mg、或100mg的COMT抑制剂。在某些情况中，口服制剂可以是控释制剂，即，配制为用于COMT抑制剂的受控(持续、延长或持久)释放或延迟释放。

[0047] 根据本发明的方法使用的各种药物组合物可通过常规技术来制备，例如，如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版,1995中所记载的方法。组合物可通过以下方法制备：例如，将一种活性组分/多种组分均匀且紧密地与液体载体、精细粉碎的固体载体或二者放在一起，并且此后如有需要则将产物成形为所需的制剂。组合物可为液体、固体或半固体形式，并可进一步包含药物学可接受填料、载体、稀释剂或佐剂，以及其它惰性成分和辅料。在一个实施方案中，本发明的药物组合物配制为纳米颗粒。

[0048] 使用的肠胃外组合物可通过将左旋多巴与多巴脱羧酶抑制剂例如卡比多巴，任选地与精氨酸和/或甲基葡胺和/或一种或多种抗氧化剂一起，以上文公开的量混合，从而形成粉末混合物而制备。水可添加至混合物，以形成悬浮液。可通过添加预热的水和/或将混合物在热的(例如72±5℃)水浴中放置足够的时间，例如约3分钟、约5分钟、约10分钟以上，使悬浮液加热至例如60-90℃，更特别地至约72±5℃，以形成溶液，并可选地进行搅拌，并冷却该溶液以形成组合物。可在容器的顶部空间提供N2。例如，混合物可从热水浴移去，并冷却至室温(RT)，并且此后可在N2气氛下添加抗氧化剂，并且随后搅拌。例如上述的制剂，例如其中左旋多巴、卡比多巴和精氨酸首先作为粉末混合在一起，然后与水形成悬浮液并加热，可导致与包含成分的单独水溶液的制备、此后再组合的逐步制备相比更稳定的溶液。

[0049] 可无菌化肠胃外组合物，例如使用0.2μM滤器，例如具有尼龙或聚偏二氟乙烯(PVDF)膜的滤器。在一些实施方案中，当卡比多巴与左旋多巴同时存在时，且当用某些抗氧化剂例如抗坏血酸或其盐而不是其它例如亚硫酸氢钠来制备时，组合物具有较少的不希望的副产物，例如毒性副产物，或污染物，例如肼。在其它实施方案中，与不添加预热的水制备的制剂相比，当如上文公开的添加预热的水时，组合物具有较少的不希望的副产物。在进一步的实施方案中，左旋多巴和/或卡比多巴可能不溶，除非使用上文记述的制备过程。如上文所记述的此类制备可能提供比不添加热水或加热制备的制剂更稳定的制剂。

[0050] COMT抑制剂的口服组合物可按照现有技术中已知的用于药物组合物制造的任何方法来制备，并可进一步包含选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种成分，以便提供药学上美观和可口的制品。片剂含有与无毒的药学上可接受的适合片剂制造的辅料掺和的活性组分，即COMT抑制剂。这些辅料可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可不包衣，或用已知技术来包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并由此提供长时间的持久作用。例如，可使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可用美国专利号4,256,108、4,166,452和4,265,874中记载的技术来包衣，以形成用于控释的渗透治疗片。口服组合物也可为水包油乳液的形式。

[0051] 口服组合物可配制用于COMT抑制剂的即时释放或控释。此类控释组合物可配制为控释基质，例如，配制为控释基质片，其中可溶性活性剂的释放由穿过亲水性聚合物与溶解液(体外)或胃肠液体(体内)接触而膨胀后形成的凝胶的活跃的扩散控制。多种聚合物已记载为能够形成此类凝胶，例如纤维素衍生物，特别是纤维素醚，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素或甲基羟丙基纤维素，并且在这些醚的不同商品等级中是显示出相当高粘度的那些。在其它实施方案中，组合物包含配制为微囊化剂量形式用于控释的活性组分，其中COMT抑制剂的小滴被包衣或膜包围，以形成范围在几微米至几毫米的颗粒。

[0052] 其它预期的制剂为基于生物可降解聚合物的储库系统(depot system)，其中当聚合物降解时，活性组分缓慢释放。生物可降解聚合物的最常见种类是由乳酸、乙醇酸或这两种分子的组合制备的易于水解的聚酯。从这些单独的单体制备的聚合物包括聚(D,L-丙交酯)(PLA)、聚(乙交酯)(PGA)和共聚物聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLG)。

[0053] 本文公开的治疗策略的目标在于，通过左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂例如卡比多巴的共同给药，增加给予的左旋多巴的半衰期，并实质上降低其血浆水平的脉冲性，并基本上恒定地抑制COMT活性，由此向受治疗的个体提供将导致脑中恒定的多巴胺刺激的恒定的血浆左旋多巴水平，并与此同时限制高剂量左旋多巴给药引起的高血浆左旋多巴水平所导致的副作用。根据本发明的方法预期给予的左旋多巴、多巴脱羧酶抑制剂和COMT抑制剂通常可在规定的时间段上进行，例如若干天、星期、月和甚至年，取决于患者的状态，并由医师判断为合适。

[0054] 在另一方面，本发明涉及多巴脱羧酶抑制剂或其药学上可接受的盐、左旋多巴或其药学上可接受的盐、和COMT抑制剂例如恩他卡朋或托卡朋，作为组合用于神经或运动障碍的治疗，其中多巴脱羧酶抑制剂和左旋多巴或其所述药学上可接受的盐分离地或作为组合配制为肠胃外组合物，且所述COMT抑制剂配制为口服组合物。

[0055] 在特定的此类方面，本发明涉及卡比多巴，左旋多巴和COMT抑制剂，更特别地是恩他卡朋或托卡朋，作为组合用于帕金森病的治疗，其中卡比多巴和左旋多巴配制为如上文所定义的单一的肠胃外组合物，且所述COMT抑制剂配制为如上文所定义的口服组合物。

[0056] 在某些实施方案中，肠胃外组合物配制为皮下、透皮、皮内、静脉内、肌内、气管内、鼻内、鞘内、胃内或十二指肠内组合物。特定的此类肠胃外组合物适合基本上连续给药。

[0057] 本文还预期是一种试剂盒，其包括：(i)如上文所定义的肠胃外组合物，即一种药物组合物，其配制为用于肠胃外给予，例如透皮、皮内或皮下给予，优选连续肠胃外给予，所述肠胃外组合物包含多巴脱羧酶抑制剂，例如卡比多巴和左旋多巴，或它们药学上可接受的盐，例如其甲基葡胺或精氨酸盐；(ii)如上文所定义的口服组合物，即配制为用于口服给予的药物组合物，所述口服组合物包含COMT抑制剂，例如恩他卡朋或托卡朋；和(iii)对用于治疗神经或运动障碍例如帕金森病的药物组合物的伴随给予的说明书。

[0058] 公开的试剂盒中包括的肠胃外组合物可以是液体或者可复原为液体制剂的冻干粉末，或可形成皮肤贴片的一部分，和/或可设计用于通过任何合适的肠胃外给予途径，例如透皮、静脉内、皮下、皮内、肌内、胃内或十二指肠内，来连续给予。试剂盒中包括的口服组合物可配制为用于如上所述的COMT抑制剂的即时释放或控释，并可为上述任一形式。

[0059] 在某些实施方案中，公开的试剂盒中包括的肠胃外或口服组合物或二者可提供于容器，即适合患者或医师使用的预充填的盒中。例如，本文提供的是一种试剂盒，其包含：预充填的盒，所述预充填的盒含有：包含卡比多巴、左旋多巴和精氨酸的肠胃外液体组合物；和口服组合物，例如，COMT抑制剂例如恩他卡朋或托卡朋的一种或多种片剂或药片；和任选地包含使用说明。

[0060] 现在大体描述的发明将通过参照下面的实施例而变得更加易于理解，包括的实施例的目的仅在于说明本发明的某些方面和实施方案，并且不意图以任何方式限制本发明。

[0061] 实施例

[0062] 实施例1.用于皮下给予的溶液/制剂的制备

[0063] A.通过向卡比多巴[ASSIA Ltd.]添加预热的0.1％亚硫酸氢钠溶液，制备2％卡比多巴溶液/制剂。添加精氨酸(Merck)，以获得1:1.2的CD(卡比多巴)：Arg(精氨酸)终摩尔比。混合物在60℃下搅拌，直至获得完全溶解。停止加热，并允许制品冷却至RT；8.5的pH。溶液用无菌0.22μM PVDF膜过滤。

[0064] B.按下列步骤制备10％托卡朋溶液/制剂：通过将相应量的H2O添加至托卡朋(Synfine Research)，制备含10％托卡朋的溶液，缓慢添加精氨酸并搅拌，以获得1:1的终摩尔比。搅拌混合物，直至获得完全溶解。冷却后，溶液的pH为7.8。

[0065] C.含10％恩他卡朋的溶液通过下列步骤制备：将相应量的H2O添加至恩他卡朋(Suven Life Sciences)，在30-35℃下搅拌，并缓慢添加精氨酸，以获得1:1的终摩尔比。搅拌混合物，直至获得完全溶解。溶液的pH为6.9。浓度较低的溶液(6％)的pH为7.8。
制备后，此类恩他卡朋溶液可稀释至2重量％、3重量％或4重量％制剂。

[0066] 与其它氨基酸例如组氨酸和谷氨酸一起，或在各种不同pH下的缓冲液中，恩他卡朋不溶(在>1％的浓度下)。

[0067] D. 7％左旋多巴/2％卡比多巴溶液通过将预热的0.1％亚硫酸氢钠溶液添加至精氨酸而制备。添加左旋多巴，以获得1:2的LD:Arg终摩尔比。在75-80℃下搅拌混合物，直至获得完全溶解。冷却至60℃后，添加卡比多巴和精氨酸，以获得1:1.2的CD(卡比多巴)：Arg(精氨酸)终摩尔比。在60℃下搅拌混合物，直至获得完全溶解。冷却后，将约12.5％更多的精氨酸添加至溶液。溶液的pH为约9.2。

[0068] E. 7重量％的左旋多巴溶液通过将预热的0.1％亚硫酸氢钠溶液添加至精氨酸而制备。添加左旋多巴，以获得1:2的LD:Arg终摩尔比。在75-80℃下搅拌混合物，直至获得完全溶解。冷却后，溶液的pH为约9.4。

[0069] F. 2％或4％的恩他卡朋或托卡朋溶液通过将恩他卡朋或托卡朋溶解在含1当量甲基葡胺、8.23的pH下的溶液中而制备(恩他卡朋/托卡朋：甲基葡胺的摩尔比为1:1)。

[0070] 实施例2.制剂制备过程

[0071] 左旋多巴(LD)和卡比多巴(CD)制剂可按下文制备。然而，如表A所示，制备方法对组合物最终的物理和化学稳定性有显著影响。

[0072] 方法1(L-Arg溶液)。L-Arg和Na-Bis(硫酸氢钠)溶解在水中。将溶液添加至LD和CD粉末。混合物在75℃下加热并搅拌13min，直至完全溶解。LD/CD溶液在RT下保持10min从而冷却。

[0073] 方法2(所有粉末一起)。所有粉末(LD、CD和L-Arg)称重，并添加含有Na-Bis的水。悬浮液在75℃下加热并搅拌13min，直至完全溶解。LD/CD溶液在RT下保持10min从而冷却。

[0074] 方法3(与2相同但没有Na-Bis预热)。所有粉末(LD、CD和L-Arg)一起称重，并添加水。悬浮液在75℃下加热并搅拌13min，直至完全溶解。LD/CD溶液在RT下保持10min从而冷却。

[0075] 方法4(分步制备)。称重LD和相应量的L-Arg；添加水和Na-Bis溶液。悬浮液在75℃下加热7min直至完全溶解，接着RT下7min。称重CD和相应量的L-Arg，并添加至60℃下的LD/Arg溶液，直至完全溶解。最后，添加额外的L-Arg。

[0076] 方法5(与4相同但没有Na-Bis预热)。称重LD和相应量的L-Arg；添加水。悬浮液在75℃下加热7min直至完全溶解，接着RT下7min。称重CD和相应量的L-Arg，并添加至60℃下的LD/Arg溶液，直至完全溶解。最后，添加额外的L-Arg。

[0077] 冷却后，来自所有方法的所有制剂分入3个瓶，并向各个瓶添加水、Na-Bis溶液或Na-Bis-Arg溶液。评价物理和化学稳定性，并示于表A1和A2。

[0078] 表A1–物理稳定性

[0079]

[0080] -无沉淀+沉淀

[0081] 在制备结束时和在RT下5天后，对制剂取样用于HPLC分析。计算RT下5天后的回收，并与T＝0相比较。

[0082] 表A1和A2中的结果清楚地示出，制剂制备的方法对其物理和化学稳定性有显著影响。方法3的制剂表现出明显更稳定。

[0083] 表A2–化学稳定性

[0084][a]

[0085] 与第一试验相比，第二试验的回收值较低，是由于取样期间发生的技术问题。[b]

[0086] 与第一试验相比，第二试验的回收值较低，是由于取样期间发生的技术问题。

[0087] 实施例3.精氨酸对左旋多巴和左旋多巴/卡比多巴组合物长期稳定性的影响[0088] 用实施例2概述的程序制备具有左旋多巴、卡比多巴和精氨酸的液体制剂，并比较研究准备的具有不同浓度的精氨酸、和/或氨基糖(例如甲基葡胺)、和/或糖(例如右旋糖)、和/或碱(NaOH)、或其它碱性氨基酸(例如赖氨酸、组氨酸)的制剂。结果示于表B。

[0089] 表B

[0090]

[0091] *Lys-赖氨酸；His-组氨酸；Arg-精氨酸；Dex–右旋糖；Meg-甲基葡胺；NA–不可获得。

[0092] 表B表明，在<1:2.5的摩尔比时精氨酸与高浓度的左旋多巴和卡比多巴(>2.5％)形成稳定的溶液，然而用其它碱性氨基酸，LD在这些条件下甚至不溶。在LD/CD相对于精氨酸的摩尔比为1:<2时，溶液不具有长期稳定性，除非使用甲基葡胺或另外的反离子，并且可使用甲基葡胺来降低精氨酸相对于LD/CD的摩尔比。

[0093] 液体制剂通过称重所有的粉末(LD、CD和L-Arg)并添加预热至73±3℃的水而制备。悬浮液置于73±3℃的水浴中，并搅拌10min直至完全溶解。LD/CD溶液在RT下保持10min从而冷却。然后添加抗坏血酸。溶液分入玻璃瓶，并在+25℃和-20℃下保持指定的一段时间。分析之前，将冷冻的瓶置于RT，直至完全熔化。然后混合制剂，进行稳定性分析。

[0094] 表C1-C6表明L-Arg对+25℃和-20℃下的物理和化学长期稳定性的影响。特别地，这些表格示出在精氨酸相对于LD/CD的摩尔比和稳定性之间的相关性，通常组合物有更多精氨酸，则有更长的稳定性：LD/CD:精氨酸溶液(1:≥2.1的摩尔比)在RT和在-20±5℃下至少1个月是稳定的。溶液甚至在很高固体浓度下(共计>45％)是稳定的。

[0095] 表C1

[0096]

[0097] 表C2

[0098]

[0099] 表C3

[0100]

[0101] 表C4

[0102]

[0103] 表C5

[0104]

[0105] 表C6

[0106]

[0107] 含6/1.5％和5.4/1.5％LD/CD和不同L-Arg浓度的制剂用乙酸(100％)或乳酸(85％)滴定，以研究pH和L-Arg浓度对溶液物理稳定性的影响(表D)。表D

[0108]

[0109]

[0110] *OK–无沉淀；+/-很少颗粒；+轻微沉淀；++相当多的沉淀

[0111] 表D表明，与抗坏血酸钠相比，抗坏血酸降低pH0.1-0.15单位，并且其它有机酸可进一步降低制剂的pH。但物理稳定性试验结果表明，制剂在pH<9.15±0.5时并不通常稳定。在给定的L-精氨酸浓度下，有抗坏血酸钠的制剂显得比有抗坏血酸的制剂更稳定。因此表明，在没有适量的L-Arg情况下，酸过量可能导致沉淀。

[0112] 表E示出在表D中示出的用于稳定性试验的6/1.5/14.8％LD/CD/Arg制剂的制备后3周的物理和化学稳定性。

[0113] 表E

[0114]

[0115] 实施例4：有卡比多巴的左旋多巴制剂在体外和离体的稳定性

[0116] 研究了卡比多巴对左旋多巴制剂的影响。左旋多巴(LD)与0、0.5、1、1.5和2重量％的卡比多巴(CD)和恒定浓度的精氨酸一起配制。评价了物理和化学稳定性，如表F中所示。

[0117] 表F

[0118]

[0119] 示于图1A的实验结果表明，卡比多巴以剂量相关的方式防止空气存在下深黄色的形成。在不存在空气时(顶部空间为N2)，0.5％CD足以抑制该颜色形成。表明CD抑制LD在体外的氧化。示于表F的实验结果表明，卡比多巴对左旋多巴的化学稳定性并没有显著影响。还示出精氨酸和总活性成分之间的比例对防止沉淀是重要的，即，制剂的物理稳定性取决于精氨酸的相对浓度。

[0120] 在另外的实验中，LD制剂用0、0.5、1和2％CD和相应浓度的精氨酸来配制。评价物理和化学稳定性，且结果示于表G。

[0121] 表G

[0122]

[0123] 在适当浓度L-精氨酸的存在下，所有离体制剂熔化后在RT下至少一个月是稳定的，如表G所示。

[0124] 卡比多巴对左旋多巴制剂稳定性的影响示于图1。将有或没有2％CD的7％LD/精氨酸溶液在37℃下以0.08ml/h×18h连续地给予5×5cm新鲜、完整厚度的猪皮肤。图1的右手侧表明没有黑色副产物形成，表明CD抑制LD离体的氧化，并还可抑制邻位醌和黑色素的形成。

[0125] 实施例5.有左旋多巴的卡比多巴制剂的稳定性

[0126] 研究了左旋多巴对卡比多巴稳定性的影响。表H示出结果。

[0127] 表H表明，在LD存在下，CD对氧化和降解较不敏感，并且更稳定：当LD不存在时，4.82、5.65、12.7、13.53和14.55的保留时间(R.T.)下的杂质的面积在需氧条件下显著增加，并且4.82和13.53的R.T.下的杂质的面积甚至在氧气不存在的条件下增加。显示出LD可能保护CD免受降解。

[0128] 表H

[0129]

[0130]

[0131]

[0132] 实施例6.有卡比多巴的左旋多巴制剂的毒性和药物代谢动力学

[0133] 在猪中研究卡比多巴对左旋多巴局部毒性的影响：将含有6％LD和0、0.5或1％CD以及相应量的精氨酸(各13.5、14.2或14.8％)的溶液按0.16ml/h×24h连续地SC给予到猪。各制剂向2头猪给予。此后8±1天采集皮肤样品。图2示出1％卡比多巴的存在降低体外左旋多巴依赖的毒性的严重性和程度。

[0134] 研究了卡比多巴对左旋多巴和卡比多巴的药物代谢动力学的影响。将含有6％LD和0、0.5、1或2％CD以及相应量的精氨酸(各13.5、14.2、14.8或16.5％)的溶液按0.16ml/h×24h连续地SC给予到猪。图3示出CD对LD的药物代谢动力学有显著影响。此影响是剂量依赖性的，并且在±0.3和±1.2％CD之间是线性的。

[0135] 实施例7.皮下给予后左旋多巴的血浆水平

[0136] 在本实验中，目标是确定在猪中连续皮下给予卡比多巴、左旋多巴或恩他卡朋及其组合并且口服LD/CD之后，LD(左旋多巴)的血浆水平。

[0137] 对体重约22kg的兰德瑞斯(Landrace)×大白(Large White)杂交雌性猪进行处理，按照表I在第1天15:00时开始，口服LD/CD 100/25，并且用如上文所述的含有卡比多巴、左旋多巴或恩他卡朋及其组合并与精氨酸配制的各试验制剂，并通过皮肤贴片以0.08ml/h的速率连续地皮下给予。

[0138] 表I表明各组的治疗方案。制剂如实施例1和2所述的制备。

[0139] 表I

[0140]

[0141] 以预定的时间点在第3次口服剂量后采集血样，并通过HPLC-ECD分析左旋多巴、卡比多巴和3-OMD的血浆水平。

[0142] 图4示出在猪中口服给予Sinemet(口服100/25LD/CD)，并连续SC 给予作为两种单独的组合物的恩他卡朋(200mg/24h)±CD(40mg/24h)(图4A)、或LD(140mg/24h)±CD(40mg/24h)(图4B)后的平均左旋多巴血浆浓度(所有皮下制剂包括精氨酸，如上文所述)。

[0143] 结果表明，与各自单独连续SC给予CD和恩他卡朋后的LD的血浆浓度相加所获得的计算的LD血浆药物代谢动力学(PK)相比，当连续地皮下共同给药时，在对左旋多巴的血浆PK(ng/ml)的作用上，恩他卡朋(200mg/24h)和CD(40mg/24h)之间有协同效应(图1A和表2，C vs.B+D)。结果还示出，与各自单独连续SC给予CD和LD后的LD的血浆浓度相加所获得的计算的LD血浆PK相比，当连续地皮下共同给予时，在对左旋多巴的血浆PK(ng/ml)的作用上，左旋多巴(140mg/24h)和CD(40mg/24h)之间有累加效应(图1B和表2，E vs.D+F)。此外，结果表明，甚至在没有口服LD/CD给药的情况下，LD和CD的连续SC给予也可足以保持恒定、连续的左旋多巴血浆浓度(图4B虚线和表J'E减A')。表J示出LD/1
CD口服给药后6/2和8h的左旋多巴血浆浓度。

[0144] 表J

[0145]

[0146] *E-恩他卡朋；CD-卡比多巴；LD-左旋多巴；NA-不可获得

[0147] 图5示出来自左旋多巴-卡比多巴精氨酸组合制剂和左旋多巴/精氨酸制剂的施用部位的组织活检。左旋多巴-卡比多巴精氨酸制剂中，没有可见的组织刺激或损伤出现。用左旋多巴-精氨酸制剂给药的部位显现出有一些组织变黑。不受理论限制，认为卡比多巴和精氨酸与左旋多巴(精氨酸)制剂一起，通过防止左旋多巴氧化为刺激性副产物而保护局部组织免受左旋多巴的局部损伤，并且认为卡比多巴是强抗氧化剂。

[0148] 实施例8.另外的示例性卡比多巴和左旋多巴/卡比多巴制剂

[0149] 在表K和L中，提供另外的非限制示例性卡比多巴和左旋多巴/卡比多巴制剂。

[0150] 表K：另外的卡比多巴制剂

[0151]

[0152] 表L：另外的左旋多巴/卡比多巴制剂

[0153]

[0154] 实施例9.卡比多巴和左旋多巴的连续皮下给予和恩他卡朋的口服给予后，左旋多巴、卡比多巴和3-O-甲基多巴的血浆水平

[0155] 在本实验中，目标是确定在人类志愿者中，卡比多巴和左旋多巴的连续皮下给予和恩他卡朋的口服给予后，左旋多巴(LD)、卡比多巴(CD)和3-O-甲基多巴(3-OMD)的血浆水平。

[0156] 对6名年龄在18-40岁的健康高加索人男性志愿者，进行单中心、双盲、随机、安慰剂对照的研究。以240μl/h的速率给予LD(6％)/CD(1.5％)，相当于每24小时360mg的LD和90mg的CD。LD/CD输注开始后15小时，每2小时口服给予恩他卡朋(200mg)。在预定的时间点定量血浆LD、CD和3-OMD浓度。

[0157] 如图6所示，结果显示，在恩他卡朋给予开始后9小时内，口服恩他卡朋使通过LD/CD的连续SC给予可获得的LD血浆浓度增加50％。LD的血浆浓度没有在LD/CD输注开始后24小时和恩他卡朋给予开始后9小时的研究结束时达到稳态。3-OMD的血浆浓度显著降低。结果表明，不是与通常用LD/CD口服给予所进行的那样每天给予200mg恩他卡朋6-8次，而是能够替换为给予400mg恩他卡朋，例如每天2或3次。

[0158] 等同方案

[0159] 虽然讨论了本发明的具体实施方案，上文的说明书是解释性的，而不是限制性的。回顾本说明书时，本发明的很多变化将会对本领域技术人员变得明显。本发明的完整范围应通过参照权利要求和等同方案的完整范围一起，以及说明书和此类变化一起来确定。

[0160] 除非另有指明，说明书和权利要求中使用的表达成分、反应条件等的量的所有数字应理解为，在所有情况中用术语“约”来修饰。应注意到，除非另有声明，关于说明书和权利要求中记载的特定数值，术语“约”意指应假定可接受的误差范围，例如对特定的数值，至多5％或10％。

[0161] 通过引用并入

[0162] 特此通过引用明确地将本文引用的所有专利、公开的专利申请、网页和其它参考文献的全部内容以其整体并入本文。

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