喹唑啉二酮衍生物的治疗用途
阅读：81发布：2020-05-21
专利汇可以提供喹唑啉二酮衍生物的治疗用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及呈 碱 、 水 合物、 溶剂 化物或其混合物形式的式(I)化合物在制备用于 治疗 和/或 预防 与中枢神经系统(缩写为CNS)和/或外周神经系统(缩写为PNS)相关的障碍的药物中的用途。，下面是喹唑啉二酮衍生物的治疗用途专利的具体信息内容。
1.呈碱形式或与酸的加成盐形式的通式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防以下障碍的药物中的用途，
通式(I)化合物为：
其中
-A表示芳基；
-R1表示：
■-C(O)R，其中R为氢原子；
-R2表示：
■卤素原子，
■任选被-NHC(O)Rb基团取代的(C1-C6)烷基，其中Rb如下定义，
■-ORa基团，其中Ra表示：
.任选被一个或多个卤素原子和/或一个或多个羟基取代的(C1-C6)烷基；
-R3表示：
■氰基，
■芳基或杂芳基，
■任选被以下基团取代的(C1-C6)烷氧基：
--C(O)NRbRc基团，其中Rb和Rc如下定义；
-R4表示氢原子；
-Rb表示：
.(C1-C6)烷基；
-Rb和Rc与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；
-m和n彼此独立表示数值0或1；
-p和p’彼此独立表示数值1或2，以及当p等于2时，R2基团位于不同的碳原子上且可彼此不同，以及当p’等于2时，R3基团位于不同的碳原子上且可彼此不同；
-q表示数值0，以及当q=0时，与位于2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉环系1位的氮连接的含氮杂环基团不再被桥接且为以下类型：
其中R1、R4、m和n如上定义，
-r表示数值1，
其中所述芳基为单环芳族系统，其在每个环中包含5至14个环成员，
所述杂芳基为单环芳族系统，其包含5至14个环成员且包含一个杂原子，所述杂原子为氮原子或硫原子，且
所述杂环烷基为饱和环，其包含3至8个原子且在至少一个环中包含一个杂原子，所述杂原子为氮原子或硫原子，
所述障碍选自精神障碍和神经障碍，
所述精神障碍选自抑郁，与精神分裂症相关的障碍，与精神药物相关的障碍，与心身源性疾病相关的障碍，记忆障碍，认知障碍，注意力障碍或警觉障碍，与脑创伤相关的障碍或与急性或慢性神经变性疾病相关的障碍，
所述神经障碍表现为与以下病理学相关的运动异常或运动障碍，所述病理学选自帕金森病、脑炎后帕金森综合征或多巴敏感性张力障碍。
2.权利要求1的用途，其特征在于所述精神障碍选自在精神活性物质滥用和/或精神活性物质依赖的情况下与精神药物相关的障碍、老年痴呆或与阿尔茨海默病相关的障碍。
3.权利要求1的用途，其特征在于所述精神障碍选自酒精依赖和/或尼古丁依赖及舞蹈症和亨廷顿舞蹈症。
4.权利要求1的用途，其特征在于所述运动异常或运动障碍与帕金森病相关。
5.权利要求4的用途，其特征在于所述异常或运动障碍选自静止性震颤、强直、运动迟缓和体位反射缺陷。
6.权利要求1至5中任一项的用途，其用于(a)治疗和/或预防与精神分裂症相关的障碍；(b)治疗和/或预防与帕金森病相关的障碍；和/或(c)治疗和/或预防与阿尔茨海默病相关的障碍。
7.权利要求1至5中任一项的用途，其用于(a)在治疗和/或预防与精神分裂症相关的障碍中，(i)预防和/或治疗阳性或阴性症状和/或(ii)预防和/或治疗记忆缺陷；(b)在治疗和/或预防与帕金森病相关的障碍中，(i)根据症状预防和/或治疗运动障碍、抑郁和/或认知障碍和/或(ii)作为其基础治疗；和/或(c)在治疗和/或预防与阿尔茨海默病相关的障碍中，(i)根据症状预防和/或治疗认知障碍和/或行为障碍和/或(ii)作为其基础治疗。
8.权利要求1-7中任一项的用途，其特征在于A表示苯基。
9.权利要求1-7中任一项的用途，其特征在于q=0且m和n各自表示1。
10.权利要求1-7中任一项的用途，其特征在于R2表示(C1-C6)烷基，所述烷基基团被-NH-C(O)-Rb基团取代，Rb如权利要求1中定义。
11.权利要求1-7中任一项的用途，其特征在于R2表示甲基，所述甲基基团被-NH-C(O)-Rb基团取代，Rb如权利要求1中定义。
12.权利要求1的用途，其特征在于R2表示-ORa基团，Ra如权利要求1中定义。
13.权利要求1的用途，其特征在于R2为卤素原子或任选被-NHC(O)Rb基团取代的(C1-C6)烷基，Rb如权利要求1中定义。
14.权利要求1的用途，其特征在于A为苯基，R1为-C(O)R基团，其中R表示氢原子，q等于0，n和m各自具有数值1且R2表示-ORa，Ra如权利要求1中定义。
15.权利要求1的用途，其特征在于A为苯基，R1为-C(O)R基团，其中R表示氢原子，q等于0，n和m各自具有数值1，p=1且R2表示被-NH-CO-Rb基团取代的甲基，Rb如权利要求1中定义。
16.权利要求1的用途，其特征在于A为苯基，R1为-C(O)R基团，其中R表示氢原子，q等于0，n和m各自具有数值1，p等于2，一个R2基团为-ORa，Ra如权利要求1中定义且其它R2基团为卤素原子。
17.权利要求1的用途，其特征在于所述R2基团位于2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉环系的6位且在2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉环系7位上可存在与上述R2基团相同或不同的其它R2基团，所述式(I)化合物呈碱形式。
18.权利要求1的用途，其特征在于所述式(I)化合物选自以下化合物：
所述式(I)化合物呈碱形式或与酸的加成盐形式。
喹唑啉二酮衍生物的治疗用途
技术领域
[0001] 本发明主题为喹唑啉二酮衍生物作为药物或在制备用于治疗和/或预防与中枢神经系统(缩写为CNS)和/或外周神经系统(缩写为PNS)相关的障碍的药物中的用途。本发明更具体涉及喹唑啉二酮衍生物作为药物或在制备用于治疗和/或预防精神障碍和/或用于治疗和/或预防神经障碍的药物中的用途。
背景技术
[0002] 中枢神经系统或CNS包括脑、脊髓和脑神经。
[0003] 外周神经系统或PNS为神经系统中的一部分，其由负责在器官和中枢神经系统或CNS之间传递信息和执行中枢神经系统动作指令的神经节和神经构成。其包括躯体神经系统和自主神经系统。
[0005] 磷酸二酯酶(PDE)为这样的细胞内酶，其负责水解cAMP(环腺苷酸)第二信使和cGMP(环鸟苷酸)第二信使以得到无活性的核苷酸5’-单磷酸。cAMP和cGMP在细胞信号传导途径中发挥关键的作用且参与多种生理学过程。
[0006] 磷酸二酯酶抑制剂反映为cAMP胞内浓度和cGMP胞内浓度的增加，这引起参与多种功能性应答的磷酸化途径的特异性活化。使用磷酸二酯酶选择性抑制剂所致的cAMP胞内浓度或cGMP胞内浓度的增加在治疗多种疾病中似乎是有希望的措施(Bender and Beavo，Pharmacol.Rev.，(2006)58，488-520)。因此，磷酸二酯酶抑制剂作为治疗剂和药理学工具是引人关注的。
[0007] 迄今已鉴定11个家族的磷酸二酯酶。它们的区别在于它们的主要结构、它们的底物特异性和它们对多种效应器和PDE特异性抑制剂的敏感性。每个家族包括一种或多种以剪接变异体形式表达在多种组织中的基因(Bender and Beavo，Pharmacol.Rev.，(2006)58，488-520；Lugnier，Pharmacol.Therapeut.，(2006)109，366-398)。
[0008] PDE4、PDE7和PDE8特异性水解cAMP且PDE5、PDE6和PDE9特异性水解cGMP。
[0009] PDE7家族包括源于两种不同基因的亚型PDE7A和PDE7B。
[0010] 人 PDE7A(Michaeli et al.，J.Biol.Chem.，(1993)268，12925-12932；Han et al.，J.Biol.Chem.，(1997)272，16152-16157；Wang et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，(2000)276，1271-1277) 和 人 PDE7B(Sasaki et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，(2000)，271，575-583；Gardner et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，(2000)272，186-192)选择性水解cAMP的米氏常数(Km)分别为0.1至0.2μM和0.13至0.2μM。PDE7B中的催化部分与PDE7A中的催化部分具有约67％同源性。
[0011] 对于PDE7A，已知3种剪接变异体。PDE7A1和PDE7A3主要表达在免疫系统细胞和肺细胞中，而PDE7A2尤其表达在骨骼肌、心脏和肾脏中。对于PDE7B，最近也已鉴定3种变异体(Giembycz and Smith，Drugs Future，(2006)31，207-229)。
[0012] PDE7A和PDE7B的组织分布特征是非常不同的，这表明这两种亚型具有不同的生理学功能。PDE7A大量表达在造血细胞、肺脏、胎盘、睾丸间质细胞、脾脏、肾脏集合管和肾上腺中，而在胰腺、心脏、甲状腺和骨骼肌中检测到强的PDE7B表达(Giembycz and Smith，Drugs Future，(2006)31，207-229)。然而，在一些组织中观察到PDE7A信使RNA(mRNA)和PDE7B信使RNA(mRNA)的共表达。这出现在成骨细胞(Ahlstrom et al.，Cell Mol.Biol.Lett.，(2005)10，305-319)和脑的一些部位即皮质的几个区域、齿状回、嗅觉系统的大部分组件、纹状体、丘脑的多个核和海马的锥体细胞(Miro et al.，Synapse，(2001)40，201-214；Reyes-Irisarri et al.，Neuroscience，(2005)132，1173-1185)中。相反地，在脑的一些区域中仅表达两种亚型中的一种。因此，仅PDE7A的mRNA存在于脑干的多个核中。类似地，PDE7B的mRNA以高浓度存在于听神经核和迷走神经运动背核(dorsal motor nucleus)中，而在听神经核和迷走神经运动背核中没有检测到PDE7A的mRNA(Miro et al.，Synapse，(2001)40，201-214；Reyes-Irisarri et al.，Neuroscience，(2005)132，
1173-1185)。
1173-1185)。
发明内容
[0014] 本发明主题具体为喹唑啉二酮衍生物的治疗用途，所述喹唑啉二酮衍生物可被证实为强效的PDE7抑制剂或强效的PDE7和PDE8抑制剂，这取决于所述衍生物。
[0015] 本发明涉及以下通式(I)化合物作为药物或在制备用于治疗和/或预防与中枢神经系统和/或外周神经系统相关的障碍的药物中的用途，
[0016] 通式(I)化合物为：
[0017]
[0018] 其中
[0019] -A表示芳基或杂芳基；
[0020] -R1表示：
[0021] ■氢原子，
[0023] .一个或多个羟基，
[0024] .苄基氧基，
[0025] .任选被芳基取代的(C1-C6)烷氧基，或
[0026] .(C3-C6)环烷基，
[0027] ■任选取代的(C1-C6)烷基；
[0028] -R2表示：
[0029] ■氢原子，
[0030] ■卤素原子，
[0031] ■氰基，
[0032] ■硝基，
[0033] ■任选被-NH2或-NHC(O)Rb基团取代的(C1-C6)烷基，其中Rb如下定义，
[0034] ■-ORa基团，其中Ra表示：
[0035] .氢原子，
[0036] .任选被一个或多个卤素原子、一个或多个羟基、芳基和/或一个或多个氰基取代的(C1-C6)烷基，
[0037] .(C2-C6)炔基，
[0038] .芳基；
[0039] -R3表示：
[0040] ■氢原子，
[0041] ■卤素原子，
[0042] ■羟基，
[0043] ■氰基，
[0044] ■-SCF3基团，
[0045] ■硝基，
[0046] ■氧代基团，
[0047] ■-S(O)0-2-烷基、-S(O)0-2-杂环烷基或-O-SO2-芳基，所述基团任选被一个或多个卤素原子取代；
[0048] ■-烷基氨基烷基或-环烷基氨基烷基，所述基团各自在末端烷基上任选被取代，[0049] ■任选取代的磺酰胺基团，
[0050] ■芳基或杂芳基，所述基团为单环或多环且还任选被(C1-C6)烷基、一个或多个卤素原子或(C1-C6)烷氧基取代，
[0051] ■任选被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基，
[0052] ■任选被以下基团取代的(C1-C6)烷基：
[0053] -一个或多个卤素原子，
[0054] -芳基，所述芳基任选被一个或多个卤素原子或一个或多个羟基取代，
[0055] -杂芳基，
[0056] -一个或多个羟基，所述羟基任选被芳基取代，所述芳基本身任选被一个或多个卤素原子取代，或
[0057] -任选被CO(O)Ra基团或(C1-C6)烷基取代的杂环烷基，Ra如上定义，
[0058] ■-C(O)NRbRc基团，其中Rb和Rc如下定义，
[0059] ■-C(O)ORc基团或-O-C(O)ORc基团，其中Rc如下定义，
[0060] ■任选被以下基团取代的(C1-C6)烷氧基：
[0061] -氨基烷基，
[0062] -氨基环烷基，
[0063] -环烷基，
[0064] -杂环烷基，
[0065] -单环或多环杂芳基，
[0066] -一个或多个羟基，
[0067] -一个或多个卤素原子，
[0068] -(C1-C6)烷氧基，
[0069] --C(O)ORc基团，其中Rc如下定义，
[0070] --C(O)NRbRc基团，其中Rb和Rc如下定义，
[0071] -氧代基团，和/或
[0072] -本身任选被一个或多个卤素原子、氰基、(C1-C6)烷氧基、-O-卤代烷基和/或卤代烷基取代的芳基，
[0073] ■-O-环烷基、-O-芳基或-O-杂环烷基，所述基团各自任选被以下基团取代：
[0074] -本身任选被一个或多个卤素原子或(C1-C6)烷基取代的芳基，
[0075] -氧代基团，
[0076] -一个或多个卤素原子，和/或
[0077] -(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基本身任选被芳基和/或氧代基团取代，
[0078] ■-NH-CO-NH-芳基、-NH-CO-NH-杂芳基或-NH-CO-NH-(C1-C6)烷基，所述基团各自任选被一个或多个卤素原子、氰基、硝基、一个或多个羟基或(C1-C6)烷氧基取代，[0079] ■-N-(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基任选被以下基团取代：
[0080] -一个或多个氧代基团，和/或
[0081] -一个或多个芳基，所述芳基任选被一个或多个卤素原子和/或SO2基团取代，[0082] ■-NH-CO-芳基或-NH-CO-杂芳基，所述基团各自任选被一个或多个卤素原子取代；
[0083] 或R3与A一起形成任选被(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基取代的多环杂芳基，所述(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基任选被芳基取代，所述芳基本身任选被一个或多个卤素原子取代；
[0084] -R4表示氢原子、氧代基团或(C1-C6)烷基；
[0085] -Rb表示：
[0086] .氢原子，
[0087] .(C1-C6)烷基，其任选被一个或多个卤素原子、一个或多个羟基、一个或多个氰基、一个或多个氨基、一个或多个杂环烷基、一个或多个(C1-C6)烷氧基或芳基取代，所述芳基任选被一个或多个卤素原子取代，
[0088] .(C3-C6)环烷基，
[0089] .(C2-C6)炔基，
[0090] .(C1-C6)烷氧基，
[0091] .任选被一个或多个卤素原子取代的芳基；
[0092] -Rc表示氢原子或任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；或Rb和Rc与它们所连接的氮原子一起形成多环杂芳基或杂环烷基；
[0093] -m和n彼此独立表示数值0、1或2且m+n≤3；
[0095] -q表示数值0或2，以及当q＝0时，与位于2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉环系1位的氮连接的含氮杂环基团不再被桥接且为以下类型：
[0096]
[0097] 其中R1、R4、m和n如上定义，
[0098] -r表示数值0或1。
[0099] 根据一个实施方案，所述障碍选自精神障碍和神经障碍。
[0100] 通式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳。因此，它们可按对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体或非对映异构体及它们的混合物(包括外消旋混合物)在本发明范围内。
[0101] 通式(I)化合物由于它们的结构而还可按旋转异构体或阻转异构体的形式存在。
[0102] 式(I)化合物还可按碱形式或与酸的加成盐形式存在。所述加成盐在本发明范围内。
[0103] 这些盐优选地用药用酸制备，但例如用于对通式(I)化合物进行纯化或分离的其它酸的盐也在本发明范围内。
[0104] 通式(I)化合物还可按结晶形式、无定形形式或油性形式存在，这些形式在本发明范围内。
[0106] 根据本发明，包含胺的化合物的N-氧化物也在本发明范围内。
[0107] 本发明式(I)化合物还包括那些化合物，其中一个或多个氢原子、碳原子或卤素原子(特别是氯原子或氟原子)已被它们的放射性同位素代替，例如氚用于代替氢或碳-14用于代替碳-12。所述经标记的化合物可用于探索研究、代谢研究或药物代谢动力学研究或在生物学测定和药理学测定中用作工具。
[0108] 在本发明上下文中，使用以下定义：
[0109] -在(C1-C6)中，数字标识是指存在于链或环中的碳原子的可能数目。因此，例如C1-C6表示这样的碳链，其可具有1至6个碳原子。类似地，例如(C1-C5)表示这样的碳链，其可具有1至5个碳原子，另外(C3-C6)可表示这样的饱和碳环，其可具有3至6个碳原子；
[0110] -烷氧基：-O-烷基，其包含饱和直链或支链脂族链；
[0111] -炔基：单不饱和或多不饱和直链或支链脂族基团，其包含例如一个或两个乙炔性不饱和度。例如，(C2-C6)炔基可表示乙炔基、丙炔基等；
[0112] -烷基：饱和直链或支链脂族基团；例如(C1-C6)烷基表示具有1至6个碳原子的直链或支链碳链，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基；
[0113] -氨基烷基：-NH(C1-C6)烷基或-N((C1-C6)烷基)2基团；
[0114] -芳基：任选取代的单环芳族系统，其在每个环中包含5至14个环成员(优选在每个环中包含5至10个环成员)。作为单环芳基的实例可提及苯基或萘基；芳基可被以下基团取代，所述基团可为例如一个或多个卤素原子、羟基、氰基、三氟甲基硫基、硝基、烷基、烷氧基、烷基硫基、甲基磺酰基、任选取代的烷基氨基烷基、任选取代的烷基氨基环烷基、烷基氨基烷氧基、环烷基氨基烷氧基或磺酰胺基团；
[0115] -多环芳基：任选取代的多环芳族系统，其在每个环中包含5至14个环成员(优选在每个环中包含5至10个环成员)且包含2至10个环，所述环中的至少一个是芳族的。作为多环芳基的实例可提及醋蒽烯、蒽、薁、晕苯、玉红省或萘；多环芳基可被以下基团取代，所述基团可为例如一个或多个卤素原子、羟基、氰基、三氟甲基硫基、硝基、烷基、烷氧基、烷基硫基、甲基磺酰基、任选取代的烷基氨基烷基、任选取代的烷基氨基环烷基、烷基氨基烷氧基、环烷基氨基烷氧基或磺酰胺基团；
[0116] -桥环：二环结构，根据本发明其包含氮原子，其中至少两个碳原子通过单键或可包含2个碳原子的碳链来连接。例如，上述环具有以下类型：
[0117]
[0118] 其中q＝1或2且其中其它基团和标识如上定义；
[0119] -环烷基：饱和环状脂族基团，其包含3至8个碳原子。例如，可提及环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
[0120] -卤素：氟、氯、溴或碘；
[0121] -卤代烷基：被一个至三个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；
[0122] -杂芳基：单环芳族系统，其包含5至14个环成员(优选包含5至10个环成员)且包含一个至几个杂原子(诸如氮原子、氧原子或硫原子)。所述氮原子可呈N-氧化物的形式。例如，单环杂环可为吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、异噻唑、异噁唑、呋喃、咪唑、吗啉、噻吩、哌嗪、二氮杂环丁烷、二氢吡咯烷、哌啶、氮杂 等；二环杂环可为异喹啉、蝶啶、色满等；三环杂环可为菲咯啉、呫吨等；
[0123] -多环杂芳基：任选取代的多环芳族系统，其在每个环中包含5至14个环成员(优选在每个环中包含5至10个环成员)且包含2至10个环，在至少一个环中还包含一个至几个杂原子(诸如氮原子、氧原子或硫原子)且所述环中的至少一个是芳族的。作为多环杂芳基的实例可提及吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并噻唑、苯并噁唑、喹啉、异喹啉、吲唑、喹唑啉、酞嗪、喹喔啉、二氮杂萘、2，3-二氢-1H-吲哚、2，3-二氢苯并呋喃、2，3-二氢茚、四氢喹啉、四氢异喹啉或四氢异喹唑啉；
[0124] -杂环烷基：任选取代的饱和环，其包含3至8个原子且在至少一个环中包含一个至几个杂原子(诸如氮原子、氧原子或硫原子)或几个彼此相同或不同的杂原子。例如，杂环烷基可为吡咯烷、吗啉、哌嗪、二氮杂环丁烷、二氢吡咯烷、哌啶、哌啶、氮杂环庚烷、咪唑烷、硫吗啉、四氢吡喃、四氢噻喃、哌嗪、二氮杂环庚烷等；
[0125] -羟基：-OH基团；
[0126] -硝基：-NO2基团；
[0127] -氧代：-C(O)-基团；
[0128] -磺酰胺基团：具有式SO2-N-烷基或SO2-N-环烷基的基团，所述烷基和环烷基如上定义；
[0129] -三氟甲基硫基通过式-S-CF3来定义。
[0131] 在作为本发明主题的化合物中可提及一组式(I)化合物，其中A表示芳基(特别是苯基)或杂芳基(特别是吡啶基)且所有其它取代基和标识如上述通式(I)中定义。
[0132] 在本发明化合物中可提及一组式(I)化合物，其中q＝0，m和n各自表示1且所有其它取代基和标识如上述通式(I)中定义。
[0133] 在本发明化合物中可提及一组式(I)化合物，其中R2表示(C1-C6)烷基(特别是甲基)，所述烷基基团被-NHC(O)Rb基团取代，其中Rb及其它取代基和标识如就上述通式(I)化合物所定义。
[0134] 在本发明化合物中可提及一组通式(I)化合物，其中R2表示-ORa基团，Ra基团及所有其它取代基和标识如上述通式(I)中定义。
[0135] 在本发明化合物中可提及一组通式(I)化合物，其中R2为卤素原子或氰基或氢或羟基或任选被-NH2或-NHC(O)Rb基团取代的(C1-C6)烷基，Rb及其它取代基和标识如上述通式(I)中定义。
[0136] 在本发明化合物中可提及一组通式(I)化合物，其中A为苯基，R1为-C(O)R基团，其中R表示氢原子，q等于0，n和m各自具有数值1且R2表示-ORa，Ra及其它取代基和标识如上述通式(I)中定义。
[0137] 在本发明化合物中可提及一组通式(I)化合物，其中A为苯基，R1为-C(O)R基团，其中R表示氢原子，q等于0，n和m各自具有数值1，p等于2，一个R2基团为-ORa且另一个R2基团为卤素原子，Ra及其它取代基和标识如上述通式(I)中定义。
[0138] 在本发明化合物中可提及一组通式(I)化合物，其中A为苯基，R1为-C(O)R基团，其中R表示氢原子，q等于0，n和m各自具有数值1，p＝1且R2为被-NH-CO-Rb基团取代的甲基，Rb及其它取代基和标识如上述通式(I)中定义。
[0139] 优选地，在式(I)化合物中，R2基团位于2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉环系的6位。式(I)化合物也可具有这样的R2基团，其位于2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉环系的7位。位于所述6位和7位的R2基团可相同或不同。
[0140] 优选地，在式(I)化合物中，p等于1或2。
[0141] 通式(I)化合物可呈碱、水合物或溶剂化物形式、呈异构体形式或呈其混合物形式。
[0142] 在具体形式中，当p’＝2时，两个R3基团位于环系A的3位和4位且可彼此不同。
[0143] 本发明上述各组化合物的组合也在本发明范围内。
[0144] 作为本发明优选化合物的实例可提及以下化合物：
[0145] No.1：2-{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}丙腈；
[0146] No.2：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-羟基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
[0147] No.3：{[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}乙腈；
[0148] No.4：2-{[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}丙腈；
[0149] No.5：{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}乙腈；
[0150] No.11：4-[3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0151] No.12：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
[0152] No.13：4-[3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0153] No.14：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-6-(2，2-二氟乙氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
[0154] No.16：4-[6-(2，2-二氟乙氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0155] No.20：N-{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]甲基}乙酰胺；
[0156] No.22：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-6-(氨基甲基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐；
[0157] No.23：N-{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]甲基}甲酰胺；
[0158] No.24：N-{[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]甲基}甲酰胺；
[0159] No.25：N-{[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]甲基}乙酰胺；
[0160] No.32：4-[6-(2，2-二氟乙氧基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0161] No.33：4-[3-(3，4-二氯苄基)-6-(2，2-二氟乙氧基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0162] No.34：4-[3-(4-氯苄基)-6-(2，2-二氟乙氧基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0163] No.35：4-{[6-(2，2-二氟乙氧基)-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基]甲基}苯甲酸甲酯；
[0165] No.37：4-{[6-(2，2-二氟乙氧基)-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
[0166] No.38：4-[3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0167] No.39：4-[6-(2，2-二氟乙氧基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0168] No.40：4-[6-(2，2-二氟乙氧基)-3-[3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苄基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0169] No.41：4-[6-(2，2-二氟乙氧基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0170] No.42：4-[6-(2，2-二氟乙氧基)-3-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0171] No.43：4-[6-(2，2-二氟乙氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]氮杂环庚烷-1-甲醛；
[0172] No.47：4-[6-(2，2-二氟乙氧基)-3-[3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基苄基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0173] No.48：4-[5-氯-3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0174] No.49：4-{3-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(2，2-二氟乙氧基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0175] No.50：2-(5-{[6-(2，2-二氟乙氧基)-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基]甲基}-2-甲氧基苯氧基)乙酰胺；
[0176] No.51：4-[6-(2，2-二氟乙氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]-3-甲基哌啶-1-甲醛；
[0177] No.52：3-[6-(2，2-二氟乙氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲醛；
[0178] No.56：4-{3-[4-(环戊基氧基)-3-甲氧基苄基]-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0179] No.57：4-[3-(3-氯苄基)-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0180] No.58：4-[3-(4-氯苄基)-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0181] No.59：4-{3-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基]-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0182] No.72：4-[3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(2-羟基乙氧基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0183] No.74：4-[3-(3，4-二氯苄基)-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0184] No.76：4-{3-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0185] No.78：4-[3-(3-氯-4-甲氧基苄基)-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0186] No.79：4-[3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(2-氟乙氧基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0187] No.89：2-[5-({6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}甲基)-2-甲氧基苯氧基]乙酰胺；
[0188] No.90：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0189] No.91：4-[3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-乙氧基-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0190] No.97：4-[5，7-二氯-3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0191] No.102：4-[7-氯-3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0192] No.108：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0193] No.111：4-[6-(二氟甲氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0194] No.112：4-[3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(1-甲基乙氧基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0195] No.114：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-[4-甲氧基-3-(1-甲基乙氧基)苄基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0196] No.116：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-(3-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0197] No.117：4-{3-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0198] No.118：4-[3-(3-乙氧基苄基)-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0199] No.124：4-{3-[3-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0200] No.130：4-[3-(3，4-二乙氧基苄基)-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0201] No.131：4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0202] No.133：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0203] No.134：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3-[4-(三氟甲基)苄基]-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0204] No.135：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3-[4-(三氟甲基)苄基]-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0205] No.143：4-{3-[4-(苄基氧基)-3-甲氧基苄基]-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0206] No.145：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-(3-甲氧基-4-硝基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0207] No.155：4-[3-(4-乙氧基苄基)-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0208] No.158：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-[4-(吗啉-4-基甲基)苄基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0209] No.160：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-(4-(吗啉-4-基)苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0210] No.165：4-[3-(联苯-4-基甲基)-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0211] No.166：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-[4-(甲基硫基)苄基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0212] No.167：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3-(4-(吡啶-3-基)苄基)-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0213] No.170：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-(3-甲氧基-4-甲基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0214] No.175：2-[2-(环戊基氧基)-5-({6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]乙酰胺；
[0215] No.178：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-(3-甲氧基-4-丙氧基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0216] No.183：2-[2-(环戊基氧基)-5-({6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺；
[0217] No.184：2-[2-(环戊基氧基)-5-({6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺；
[0218] No.185：2-[2-(环戊基氧基)-5-({6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺；
[0219] No.186：4-{3-[4-(环戊基氧基)-3-乙氧基苄基]-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0220] No.188：4-{3-[4-(环戊基氧基)-3-(1-甲基乙氧基)苄基]-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0221] No.189：4-{3-[4-(环戊基氧基)-3-丙氧基苄基]-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0222] No.190：4-{3-[4-(环戊基氧基)-3-羟基苄基]-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0223] No.193：4-{3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苄基]-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0224] No.194：4-{3-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苄基]-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0225] No.200：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3-(4-(噻吩-3-基)苄基)-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0226] No.201：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3-(4-(吡啶-4-基)苄基)-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0227] No.203：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0228] No.206：4-{3-[4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苄基]-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0229] No.207：2-[4-({6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}甲基)-2-甲氧基苯氧基]-N-甲基乙酰胺；
[0230] No.212：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0231] No.213：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3-(4-(吡啶-2-基)苄基)-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0232] No.215：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3-(4-(噻吩-2-基)苄基)-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0233] No.216：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3-(喹啉-7-基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0234] No.218：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-[(6-甲氧基萘-2-基)甲基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0235] No.223：4-{3-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苄基]-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0236] No.224：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基丙氧基)苄基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0237] No.226：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苄基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0238] No.228：4-[3-{4-[(1- 苄 基 吡 咯 烷 -3- 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄基}-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0239] No.230：4-[3-(1-苯并噻吩-5-基甲基)-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0240] No.232：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(1-甲基乙氧基)苄基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0241] No.233：4-[3-(3，4-二甲氧基苄基)-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0242] No.234：4-[3-{4-[(1- 乙 酰 基 吡 咯 烷 -3- 基 ) 氧 基]-3- 甲 氧 基 苄基}-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0243] No.239：4-[3-{4-[(4-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0244] No.240：4-[3-{4-[(4-氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0245] No.242：4-[3-{4-[(3-氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0246] No.243：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3-(3-(噻吩-3-基)苄基)-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0247] No.245：4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)-6-(2-羟基乙氧基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0248] No.246：4-[3-{4-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0249] No.250：4-[3-{4-[(3，4-二氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0250] No.251：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙氧基)苄基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0251] No.254：4-{3-[3-乙氧基-4-(噻吩-2-基甲氧基)苄基]-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0252] No.258：4-[3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-[2-氟-1-(羟基甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0253] No.263：(2R)-2-[2-( 环 戊 基 氧 基)-5-({6-[2- 氟 -1-(氟 甲 基) 乙 氧基]-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]丙酸；
[0254] No.264：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-[(1-甲基-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0255] No.270：4-{6-[2-氟-1-(氟甲 基)乙氧基]-3-[4-(5-甲基-1，2，4-噁 二唑-3-基)苄基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0256] No.275：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3-(4-(嘧啶-5-基)苄基)-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0257] No.276：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-[(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0258] No.278：4-{6-[2-氟-1-(氟甲 基)乙氧基]-2，4-二氧代 -3-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0259] No.279：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3-[(2-(噻吩-2-基)嘧啶-5-基)甲基]-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0260] No.280：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0261] No.282：4-{6-[2-氟-1-(氟甲 基)乙氧基]-3-[4-(3-甲基-1，2，4-噁 二唑-5-基)苄基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0262] No.283：[2-(环戊基氧基)-5-({6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]乙酸；
[0263] No.285：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3-(噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0264] No.286：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3-[(6-苯基吡啶-3-基)甲基]-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0265] No.287：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-[(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)甲基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0266] No.289：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3-[(6-(噻吩-2-基)吡啶-3-基)甲基]-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0267] No.292：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-[(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0268] No.294：4-({6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}甲基)联苯-2-甲腈；
[0269] No.295：(2R)-2-[2-( 环 戊 基 氧 基)-5-({6-[2- 氟 -1-(氟 甲 基) 乙 氧基]-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]-N-甲基丙酰胺；
[0270] No.297：4-{7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3-(4-(噻吩-2-基)苄基)-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0271] No.298：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苄基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0272] No.299：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(哌啶-1-基甲基)苄基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0273] No.300：4-[3-{4-[(3，4- 二 氯 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0274] No.301：2-[2-(环戊基氧基)-5-({6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺；
[0275] No.302：(2S)-2-[2-( 环 戊 基 氧 基)-5-({6-[2- 氟 -1-(氟 甲 基) 乙 氧基]-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]丙酸；
[0276] No.305：4-{6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-(3-甲氧基-4-{[(3R)-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基]氧基}苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0277] No.306：4-{3-[4-(环丁基甲氧基)-3-甲氧基苄基]-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0278] No.307：4-{3-[4-(苄基氧基)-3-甲氧基苄基]-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0279] No.308：4-{7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0280] No.309：4-{3-[4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苄基]-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0281] No.310：4-{7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基丙氧基)苄基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0282] No.311：4-{7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(1-甲基乙氧基)苄基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0283] No.312：4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0284] No.315：4-{7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-{[6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0285] No.316：4-{7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-{[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0286] No.317：4-{7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-{[6-(4-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0287] No.318：4-{7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-{[6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0288] No.319：4-{7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3-[(6-(噻吩-2-基)吡啶-3-基)甲基]-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0289] No.320：4-{3-[3-乙氧基-4-(噻吩-2-基甲氧基)苄基]-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0290] No.321：4-{7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0291] No.322：4-{7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3-(4-(嘧啶-5-基)苄基)-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0292] No.323：4-{7- 氟-6-[2-氟-1-( 氟 甲 基) 乙 氧 基]-3-[(1- 甲 基-3-( 噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0293] No.324：4-{7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙氧基)苄基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌
啶-1-甲醛；
啶-1-甲醛；
[0294] No.325：4-[3-{4-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0295] No.326：4-{7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0296] No.327：4-[3-{4-[(3-氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0297] No.328：4-[3-{[6-(3，5-二氯苯基)吡啶-3-基]甲基}-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0298] No.329：4-({7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}甲基)联苯-2-甲腈；
[0299] No.330：4-{7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0300] No.331：4-{7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-{[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0301] No.332：3-[5-({7-氟-6-[2-氟 -1-(氟甲基) 乙氧基]-1-(1-甲 酰基 哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}甲基)吡啶-2-基]苯甲腈；
[0302] No.333：4-[3-(3，4-二乙氧基苄基)-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0303] No.334：4-[3-{4-[(4-氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0304] No.335：4-{7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-[4-(吗啉-4-基甲基)苄基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0305] No.336：4-{7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0306] No.337：4-{7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-(4-(吗啉-4-基)苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0307] No.338：4-{7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-(3-甲氧基-4-丙氧基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0308] No.339：4-{3-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苄基]-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0309] No.340：5-({7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}甲基)-2-甲氧基苯甲腈；
[0310] No.341：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-甲腈；
[0311] No.342：4-[3-(4-溴苄基)-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0312] No.343：4-[3-{4-[(3，4- 二 氯 苄 基) 氧 基]-3-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基) 苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0313] No.344：4-{3-[4-(苄基氧基)苄基]-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0314] No.345：4-[3-{4-[(3，4- 二 氯 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 乙 氧 基 苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0315] No.349：4-[3-{4-[(3，4- 二 氯 苄 基 ) 氧 基 ]-3-(2- 氟 乙 氧 基 ) 苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0316] No.350：4-[3-{4-[(2- 氯 -4- 氟 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0317] No.351：4-[3-{4-[(2，4- 二 氯 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0318] No.352：4-[3-{4-[(2- 氯 -6- 氟 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0319] No.353：4-[3-{4-[(2，6- 二 氯 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0320] No.354：4-[3-{4-[(2-氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0321] No.355：4-[7-氟-3-{4-[(2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0322] No.357：2-[(3，4-二氯苄基)氧基]-5-({7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯甲腈；
[0323] No.358：4-[3-{4-[(3，4- 二 氯 苯 氧 基 ) 甲 基 ]-3- 甲 氧 基 苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0324] No.360：4-{7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3-[4-(2-苯基乙基)苄基]-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0325] No.362：4-[3-{4-[(4，5- 二 氯 -2- 氟 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0326] No.369：4-[3-{4-[(4-氯苯氧基)甲基]-3-甲氧基苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0327] No.371：4-[3-{3- 氯 -4-[(4- 氯 苄 基 ) 氧 基 ]-5- 乙 氧 基 苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0328] No.373：4-[3-{3- 氯 -4-[(2，4- 二 氯 苄 基 ) 氧 基 ]-5- 乙 氧 基 苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0329] No.375：4-[7-氟-3-{4-[(4-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0330] No.376：4-[3-{4-[(3，5- 二 氯 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0331] No.377：4-[3-(4-{[4- 氯-3-(三 氟 甲 基)苄 基 ]氧 基}-3- 甲 氧 基 苄基)-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0332] No.379：4-[3-{4-[(3-氯苯氧基)甲基]-3-甲氧基苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0333] No.380：4-[3-{4-[(3，5- 二 氟 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0334] No.381：4-{3-[4-(苄基氧基)-3-甲氧基苄基]-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0335] No.382：4-[3-{4-[(3- 氯 -5- 氟 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0336] No.383：4-{7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0337] No.384：4-[3-{4-[(2，5- 二 氯 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0338] No.385：4-{[4-({7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}甲基)-2-甲氧基苯氧基]甲基}苯甲腈；
[0339] No.386：3-{[4-({7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}甲基)-2-甲氧基苯氧基]甲基}苯甲腈；
[0340] No.387：4-[3-{4-[(4- 氯 -2- 氟 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0341] No.388：4-[3-{4-[1-(3，4- 二 氯 苯 基 ) 乙 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0342] No.389：4-{7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-3-{4-[(3-羟基苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0343] No.390：4-[7-氟-3-{4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0344] No.391：4-[3-{4-[(3，4- 二 氟 苄 基 ) 氧 基 ]-3- 甲 氧 基 苄基}-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛；
[0345] No.392：4-{3-[4-(5，6- 二 氯 -1H- 苯 并 咪 唑 -1- 基 )-3- 甲 氧 基 苄基]-7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛；
[0346] No.393：3，4-二氯苯磺酸4-({7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯基酯；
[0347] No.394：3，4-二氯苯磺酸4-({7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}甲基)-2-甲氧基苯基酯；
[0348] No.403：3，4-二氯-N-[4-({7-氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基}甲基)-2-甲氧基苯基]苯甲酰胺。
[0349] 本发明化合物可通过以下方案1至4中示例说明的方法来制备。
[0350] 在以下内容中，术语“离去基”被理解为是指这样的基团，其可由于断裂异裂键离去一对电子对而容易地被代替。因此，例如在取代反应期间，该基团可容易地被另一个基团代替。所述离去基为例如卤素或活化的羟基(诸如甲磺酸酯基团、甲苯磺酸酯基团、三氟甲磺酸酯基团等)。离去基的实例和关于它们制备的描述参见“Advanced Organic Chemistry”，J.March，3rd Edition，Wiley Interscience，pp.310-316。
[0352] 术语“针对胺或醇的临时性保护基”被理解为是指Protective Groups in Organic Synthesis，Greene T.W.and Wuts P.G.M.，published by Wiley Intersciences，1999和Protecting Groups，Kocienski P.J.，1994，Georg Thieme Verlag中描述的那些保护基等。
[0353] 例如可提及针对胺的临时性保护基：苄基或氨基甲酸酯基团(诸如可在酸性介质中裂解的叔丁氧基羰基或可通过氢解来裂解的苄基氧基羰基)；针对羧酸的临时性保护基：可氢解的烷基酯(诸如可在碱性或酸性介质中氢解的甲酯或乙酯或叔丁酯)和苄酯；针对醇或酚的临时性保护基，诸如四氢吡喃基醚、甲基氧基甲基醚或甲基乙氧基甲基醚、叔丁基醚和苄基醚；或针对羰基衍生物的临时性保护基，诸如链状或环状缩醛，例如1，3-二氧杂环己烷-2-基或1，3-二氧杂环戊烷-2-基；且可参考上述Protective Groups中描述的公知一般方法。
[0354] 本领域技术人员能够按需选择合适的保护基。式(I)化合物可包含其它官能团的前体基团，所述官能团然后在一个或多个其它步骤形成。
[0355] 在以下一般合成方案中，起始化合物和反应物，当没有描述它们的制备方法时，是商购的或记载在文献中或可根据本申请描述或本领域技术人员已知的方法来制备。
[0356] 本发明化合物的纯对映异构体可得自对映异构体纯的前体或通过手性相色谱来得到或当所述化合物包含酸或胺官能团时，如下得到：对通过使化合物(I)分别与手性胺或手性酸反应而得到的非对映异构体盐进行选择性结晶。
[0357] 通式(I)化合物可根据以下方案1至4来得到。出于清楚的目的，基团R4已被选择为氢，p和p’分别表示1和2且R2和R3基团已被定义为如方案中所示。然而，应该理解的是，R4可如通式(I)中定义，R2和R3可具有通式(I)中所示的位置且p和p’可如通式(I)中定义。
[0358] 下述合成途径仅用于示例说明且绝不是限制性的。本领域技术人员可容易地将以下教导用于其中R、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、m、n、p、p’和q如通式(I)中定义的式(I)化合物。
[0359] 根据方案1，式(IV)化合物如下得到：通过使其中R’表示(C1-C6)烷基且R2如就式(I)化合物所定义的式(II)化合物在酸性介质中在还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠存在下与式(III)化合物反应来进行还原氨化反应。式(III)化合物中的PG基团为针对胺官能团的保护基，所述保护基可优选为叔丁氧基羰基(boc)。然后由此形成的式(IV)化合物根据本领域技术人员公知的方法用氯甲酸烷基酯或氯甲酸芳基酯进行酰化，得到式(V)化合物，其中R”表示取代的(C1-C6)烷基或取代的芳基。在碱性介质中进行水解反应，这可得到式(VI)化合物，所述式(VI)化合物通过与其中R3如就式(I)化合物所定义的式(VII)化合物进行偶联反应而得到式(VIII)化合物。在碱性介质中进行分子内环化反应，这可得到式(IX)喹唑啉二酮衍生物。然后对针对胺官能团的保护基进行裂解，例如当PG为boc时，在酸性介质中进行裂解，得到式(Ia)化合物，所述式(Ia)化合物通过酰化反应而得到式(Ib)化合物。
[0360] 式(Ia)化合物为式(I)化合物且可用作其它式(I)化合物诸如式(Ib)化合物的中间体。
[0361] 方案1
[0362]
[0363] 其中R2表示-ORa且Ra如就式(I)化合物所定义的式(I)化合物对应于式(Id)。它们可根据以下方案2而得自式(X)化合物。通过对式(X)化合物进行氢解反应而得到的式(Ic)化合物例如在碱诸如碳酸铯(Cs2CO3)存在下与其中Ra如就式(I)化合物所定义且X表示离去基(诸如卤素原子)的式Ra-X烷化剂进行烷基化反应或与其中Ra如就式(I)化合物所定义的式Ra-OH醇进行三信(Mitsunobu)反应(Synthesis，1981，1)，得到式(Id)化合物。
[0364] 式(X)化合物和式(Ic)化合物为式(I)化合物且可用作其它式(I)化合物诸如式(Id)化合物的中间体。
[0365] 方案2
[0366]
[0367] 可选择地，式(Id)化合物可根据方案3中描述的方法来得到。
[0368] 式(XII)化合物如下得到：在碱存在下对其中R’如上定义的式(XI)化合物和其中Ra如就式(I)化合物所定义的式Ra-OH醇进行亲核芳族取代反应。对式(XII)化合物中的硝基进行还原，得到相应的苯氨基衍生物(XIII)。与其中PG为针对胺官能团的保护基诸如boc的式(III)化合物进行还原氨化反应，得到式(XIV)化合物。式(XV)化合物如下得到：使式(XIV)化合物在酸性介质中与异氰酸钾(KNCO)反应。在碱性介质中进行分子内环化反应，这可得到式(XVI)化合物。保护基PG通过本领域技术人员公知的方法来裂解，得到式(XVII)化合物。进行酰化反应，得到式(XVIII)化合物。最后，式(Id)化合物如下得到：在碱诸如碳酸铯存在下与其中X表示离去基诸如卤素原子的式(XIX)衍生物进行烷基化反应或与式(XX)苄醇进行三信反应。在化合物(XIX)和(XX)中，R3如上定义。
[0369] 方案3
[0370]
[0371]
[0372] 其中R2更具体表示式-CH2-NHC(O)Rb基团且Rb如式(I)化合物中定义的式(Ie)和(If)化合物可根据以下方案4来制备。
[0373] 应该理解的是，在方案3中，所示R2基团具有式-O-Ra且位于喹唑啉二酮结构的6位(参见例如化合物(XVIII))，但其也可具有另一个如通式(I)中定义的R2基团，其位于同一喹唑啉二酮基团的7位。
[0374] 对其中R’和PG’如上定义且PG’基团优选为boc的式(XXI)化合物中的硝基进行还原，得到相应的苯氨基衍生物(XXII)，所述苯氨基衍生物(XXII)通过还原氨化反应而得到式(XXIII)化合物，在所述反应中它们在酸性介质中优选在还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠存在下与其中PG表示针对胺的苄基氧基羰基保护基的式(III)化合物反应。与其中R”表示取代的(C1-C6)烷基或取代的芳基的氯甲酸烷基酯或氯甲酸芳基酯进行酰化反应，得到式(XXIV)化合物。式(XXV)喹唑啉二酮类似物可如下得到：在碱性介质中进行水解反应，然后与其中R3如就式(I)化合物所定义的式(VII)化合物进行偶联反应，接着在碱性介质中进行分子内环化反应。然后在酸性介质中对PG’基团(优选为boc)进行裂解，得到式(XXVI)化合物，所述式(XXVI)化合物通过酰化而得到其中Rb如就式(I)化合物所定义的式(XXVII)化合物。(XXVII)中的PG保护基通过氢解反应来裂解，得到式(Ie)化合物。最后，式(If)化合物如下得到：对式(Ie)化合物进行酰化反应。
[0375] 方案4
[0376]
[0377] 显而易见的是，本领域技术人员根据其知识和文献而能够对可适于引入通式(I)中所述全部基团的其它保护基进行选择。
[0378] 当式(I)化合物包含桥环时，其同样可通过上述合成途径之一来得到。
具体实施方式
[0379] 以下方法和实施例描述了本发明一些化合物的制备。这些方法和实施例不是限制性的且仅用于示例说明本发明。
[0380] 在以下方法和实施例中：
[0383] -s＝单峰，
[0384] -d＝二重峰，
[0385] -m＝多重峰，
[0386] -br＝宽的信号
[0387] -t＝三重峰，
[0388] -q＝四重峰
[0389] -DMSO-d6＝氘代二甲基亚砜，
[0390] -CDCl3＝氘代氯仿。
[0391] 溶剂混合物以体积比计。
[0392] NMR光谱和质谱确认了根据以下实施例得到的化合物的结构。
[0393] 在以下实施例中使用以下缩写：
[0394] ACN：乙腈
[0395] AcOEt：乙酸乙酯
[0396] AcOH：乙酸
[0397] DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
[0398] DCM：二氯甲烷
[0399] DCE：1，2-二氯乙烷
[0400] DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯
[0401] DIEA：二异丙胺
[0402] DMF：N，N-二甲基甲酰胺
[0403] EtOH：乙醇
[0404] HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
[0405] IBCF：氯甲酸异丁酯
[0406] MeOH：甲醇
[0407] NaBH(OAc)3：三乙酰氧基硼氢化钠
[0408] AT：环境温度
[0409] min：分钟
[0410] THF：四氢呋喃
[0411] NEt3：三乙胺
[0412] TFA：三氟乙酸
[0413] 实施例
[0414] 以下实施例描述了本发明一些化合物的制备。这些实施例不是限制性的且仅用于示例说明本发明。实施例中化合物的编号是指以下表格中给出的那些编号，所述表格显示了本发明一些化合物的化学结构和物理性质。
[0415] 实施例1：化合物编号6
[0416] 制备{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}乙腈
[0417]
[0418] 步骤1.1：
[0419] 4-{[4-(苄基氧基)-2-(甲氧基羰基)苯基]氨基}哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
[0420]
[0421] 将2g 2-氨基-5-(苄基氧基)苯甲酸甲酯、3.1g 4-氧代哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯和3.29g NaBH(OAc)3在10ml AcOH中的混合物在110℃微波加热(Biotage Initiator Sixty)20min。将相同的反应再重复2次(2g 2-氨基-5-(苄基氧基)苯甲酸甲酯)。将3份反应介质合并。将合并的产物吸收在AcOEt中。有机相用水、饱和NH4Cl溶液和饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将溶剂减压蒸发。对残余物进行硅胶色谱(用AcOEt/己烷混合物(5/95，v/v)至(30/70，v/v)洗脱)，得到10.2g所需产物。
[0422] 步骤1.2：
[0423] 4-{[4-(苄基氧基)-2-(甲氧基羰基)苯基][(2-甲基丙氧基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
[0424]
[0425] 将2g步骤1.1中得到的4-{[4-(苄基氧基)-2-(甲氧基羰基)苯基]氨基}哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯、0.87ml DIEA、1.78ml IBCF和1g NaOH在10ml DCE中的混合物在80℃微波加热30min。将相同的反应再重复4次(2g4-{[4-(苄基氧基)-2-(甲氧基羰基)苯基]氨基}哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯)。将5份反应介质合并。将合并的产物吸收在AcOEt中，过滤且将滤液减压蒸发。对残余物进行硅胶色谱(用AcOEt/己烷混合物(10/90，v/v)至(50/50，v/v)洗脱)，得到9.3g所需产物。
[0426] 步骤1.3：
[0427] 5-(苄基氧基)-2-({1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-哌啶-4-基}[(2-甲基丙氧基)羰基]氨基)苯甲酸的钠盐
[0428]
[0429] 将9.3g步骤1.2中得到的4-{[4-(苄基氧基)-2-(甲氧基羰基)苯基][(2-甲基丙氧基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯和34.4ml 2N NaOH在57ml MeOH中的混合物在100℃加热3h。将溶液减压蒸发且加入DCM。用Na2SO4干燥，过滤且将溶剂减压蒸发，得到8.7g所需产物。
[0430] 步骤1.4：
[0431] 4-[{4-(苄基氧基)-2-[(3，4-二甲氧基苄基)氨甲酰基]苯基}(异丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
[0432]
[0433] 将6g步骤1.3中得到的5-(苄基氧基)-2-({1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-哌啶-4-基}[(2-甲基丙氧基)羰基]氨基)苯甲酸的钠盐和4.42g DIEA在250ml DMF中的混合物在AT搅拌15min。加入6.48g HBTU且将混合物搅拌30min。加入2.48g藜芦胺且将反应混合物搅拌48h。将其减压蒸发，将残余物吸收在AcOEt中，用饱和NH4Cl溶液和饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将溶剂减压蒸发。对残余物进行硅胶色谱(用AcOEt/己烷混合物(20/80，v/v)至(60/40，v/v)洗脱)，得到7.5g所需产物。
[0434] 步骤1.5：
[0435] 4-[6-(苄基氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
[0436]
[0437] 将2.5g步骤1.4中得到的4-[{4-(苄基氧基)-2-[(3，4-二甲氧基苄基)氨甲酰基]苯基}(异丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯和7.4g NaOH在18.5ml DCE中的混合物在110℃微波加热30min。将相同的反应再重复2次(2.5g 4-[{4-(苄基氧基)-2-[(3，4-二甲氧基苄基)氨甲酰基]苯基}(异丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯)。将3份反应介质合并。将合并的产物吸收在DCM中，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将溶剂减压蒸发，得到6.6g所需产物。
[0438] 步骤1.6：
[0439] 6-(苄基氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(哌啶-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0440]
[0441] 将3.5g步骤1.5中得到的4-[6-(苄基氧基)-3-(3，4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯和25ml TFA在50ml DCM中的混合物在AT搅拌2h。混合物用K2CO3中和。对其进行过滤且将滤液减压蒸发。将残余物吸收在DCM中且先后用饱和NaHCO3溶液和8％NaOH溶液洗涤。溶液用Na2SO4干燥，过滤且将溶剂减压蒸发，得到2.67g所需产物。
[0442] 步骤1.7：
[0443] 4-[6-(苄基氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛
[0444]
[0445] 将0.6g步骤1.6中得到的6-(苄基氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(哌啶-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和0.113g甲酸铵在5ml ACN中的混合物在140℃微波加热1h。过滤混合物且将滤液减压蒸发，得到0.62g所需产物。
[0446] 步骤1.8：化合物编号5：
[0447] 4-[3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-羟基-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛
[0448]
[0449] 将预先用氮气净化的0.618g步骤1.7中得到的4-[6-(苄基氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛、0.44g甲酸铵和0.124g Pd/C(10％)在10ml EtOH中的混合物在80℃微波加热2h。过滤混合物且将滤液减压蒸发，得到0.513g所需产物。
[0450] 步骤1.9：化合物编号6
[0451] {[3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}乙腈
[0452]
[0453] 将0.17g步骤1.8中得到的4-[3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-羟基-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛和0.25g Cs2CO3在3ml DMF中的溶液在AT搅拌
15min。加入0.056g溴乙腈，然后将反应混合物在100℃微波加热15min。对其进行过滤且减压蒸发。对残余物进行硅胶色谱(用MeOH/DCM混合物(1/99，v/v)至(4/96，v/v)洗脱)，得到0.112g所需产物。
15min。加入0.056g溴乙腈，然后将反应混合物在100℃微波加热15min。对其进行过滤且减压蒸发。对残余物进行硅胶色谱(用MeOH/DCM混合物(1/99，v/v)至(4/96，v/v)洗脱)，得到0.112g所需产物。
[0454] 实施例2：化合物编号3
[0455] 制备{[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}乙腈
[0456]
[0457] 步骤2.1：
[0458] 1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-6-(苄基氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0459]
[0460] 将0-14g乙酰氯加到冷却至0℃的0.6g步骤1.6中得到的6-(苄基氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(哌啶-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和0.24g NEt3在10ml DCM中的混合物中。将混合物在AT搅拌过夜。其用饱和NH4Cl溶液洗涤两次，过滤，然后将滤液减压蒸发，得到0.64g所需产物。
[0461] 步骤2.2：化合物编号2
[0462] 1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-羟基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0463]
[0464] 将预先用氮气净化的0.64g步骤2.1中得到的1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-6-(苄基氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮、0.44g甲酸铵和0.125g Pd/C(10％)在10ml EtOH中的混合物在80℃微波加热2h。过滤混合物且将滤液减压蒸发，得到0.48g所需产物。
[0465] 步骤2.3：化合物编号3
[0466] {[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}乙腈
[0467]
[0468] 将0.12g步骤2.2中得到的1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-羟基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和0.172g Cs2CO3在3ml DMF中的溶液在AT搅拌
15min。加入0.038g溴乙腈，然后将反应混合物在100℃微波加热15min。对其进行过滤且将滤液减压蒸发。对残余物进行硅胶色谱(用MeOH/DCM混合物(1/99，v/v)至(4/96，v/v)洗脱)，得到0.094g所需产物。
15min。加入0.038g溴乙腈，然后将反应混合物在100℃微波加热15min。对其进行过滤且将滤液减压蒸发。对残余物进行硅胶色谱(用MeOH/DCM混合物(1/99，v/v)至(4/96，v/v)洗脱)，得到0.094g所需产物。
[0469] 实施例3：化合物编号34
[0470] 合成4-[3-(4-氯苄基)-6-(2，2-二氟乙氧基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛
[0471]
[0472] 步骤3.1：
[0473] 5-(2，2-二氟乙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯
[0474]
[0475] 将8.53g 2，2-二氟乙醇加到17.31g 5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯、9.64g NEt3和32.71g 2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂二环[3.3.3]十一烷在250ml无水THF中的溶液中。将混合物在AT搅拌30min。将溶剂减压蒸发。加入水且用AcOEt萃取。萃取物先后用1N HCl水溶液、水和饱和NaCl溶液洗涤。其用MgSO4干燥，过滤且将溶剂减压蒸发，得到21g所需产物。
[0476] 步骤3.2：
[0477] 2-氨基-5-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酸甲酯
[0478]
[0479] 将21g步骤3.1中得到的5-(2，2-二氟乙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯和1gPd/C(10％)在300ml AcOEt、50ml EtOH和5ml AcOH的混合物中的溶液在AT和氢气气氛下搅拌24h。过滤混合物且减压蒸发，得到18.6g所需产物。
[0480] 步骤3.3：
[0481] 4-{[4-(2，2-二氟乙氧基)-2-(甲氧基羰基)苯基]氨基}哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
[0482]
[0483] 将4g步骤3.2中得到的2-氨基-5-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酸甲酯和6.88g4-氧代哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯在15ml AcOH中的混合物在90℃加热10min。将其冷却至AT且加入7.3g NaBH(OAc)3。将混合物在AT搅拌12h。其用AcOEt萃取且萃取物先后用饱和K2CO3溶液和水洗涤。其用MgSO4干燥，过滤且减压蒸发，得到6.63g所需产物。
[0484] 步骤3.4：
[0485] 4-{氨甲酰基[4-(2，2-二氟乙氧基)-2-(甲氧基羰基)苯基]氨基}哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
[0486]
[0487] 将1.95g异氰酸钾在4ml水中的溶液加到6.63g步骤3.3中得到的4-{[4-(2，2-二氟乙氧基)-2-(甲氧基羰基)苯基]氨基}哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯在40ml AcOH中的溶液中。将混合物在AT搅拌12h。其用AcOEt萃取且萃取物先后用饱和K2CO3溶液和水洗涤。其用MgSO4干燥，过滤且减压蒸发，得到6.95g所需产物。
[0488] 步骤3.5：
[0489] 4-[6-(2，2-二氟乙氧基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
[0490]
[0491] 将2.5g步骤3.4中得到的4-{氨甲酰基[4-(2，2-二氟乙氧基)-2-(甲氧基羰基)苯基]氨基}哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯在10ml二氧杂环己烷和5ml 1NNaOH水溶液的混合物中的溶液在130℃微波加热30min。用AcOEt萃取，萃取物用1N HCl水溶液中和，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且减压蒸发。将所得残余物在AcOEt/戊烷混合物中研磨，得到所需产物。将相同的反应再重复2次(2.5g步骤3.4中得到的4-{氨甲酰基[4-(2，2-二氟乙氧基)-2-(甲氧基羰基)苯基]氨基}哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯)，总共得到5.63g所需产物。
[0492] 步骤3.6：
[0493] 6-(2，2-二氟乙氧基)-1-(哌啶-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0494]
[0495] 将5.63g步骤3.5中得到的4-[6-(2，2-二氟乙氧基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯在70ml甲酸中的溶液在AT搅拌2h。将溶剂减压蒸发，得到6.13g所需产物，其为甲酸盐。
[0496] 步骤3.7：
[0497] 4-[6-(2，2-二氟乙氧基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛
[0498]
[0499] 将6.13g步骤3.6中得到的6-(2，2-二氟乙氧基)-1-(哌啶-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和3.12g甲酸铵在28ml ACN和28ml二氧杂环己烷中的混合物在140℃微波加热1h。将反应混合物吸收到水中。过滤混合物且沉淀物先后用水和乙醚洗涤，得到4.47g所需产物。
[0500] 步骤3.8：化合物编号34
[0501] 4-[3-(4-氯苄基)-6-(2，2-二氟乙氧基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛
[0502]
[0503] 将0.15g步骤3.7中得到的4-[6-(2，2-二氟乙氧基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛、0.096g 1-(溴甲基)-4-氯苯和0.3g Cs2CO3在3mlDMF中的混合物在AT搅拌1h。加入AcOEt且先后用水和饱和NaCl溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤且减压蒸发。对残余物进行硅胶色谱(用AcOEt洗脱)，得到0.116g所需产物。
[0504] 实施例4：化合物编号49
[0505] 合成4-{3-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(2，2-二氟乙氧基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-甲醛
[0506]
[0507] 将0.172g DIAD加到0.15g步骤3.7中得到的4-[6-(2，2-二氟乙氧基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-甲醛、0.142g[4-(环戊基氧基)-3-甲氧基苯基]甲醇和0.223g PPh3在3ml无水THF中的溶液中。将混合物在AT搅拌12h，然后在60℃搅拌1h。将其减压蒸发且残余物通过硅胶(用AcOEt洗脱)来纯化，得到0.083g所需产物。
[0508] 实施例5：化合物编号20
[0509] 合成N-{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]甲基}乙酰胺
[0510]
[0511] 步骤5.1：
[0512] 2-氨基-5-({[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯
[0513]
[0514] 将预先用氮气净化的0.273g 5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2-硝基苯甲酸甲酯、0.166g甲酸铵和0.094g Pd/C(10％)在10ml EtOH中的混合物在120℃微波加热5min。过滤混合物且将滤液减压蒸发。对残余物进行硅胶色谱(用AcOEt/己烷混合物(5/95，v/v)至(30/70，v/v)洗脱)，得到0.2g所需产物。
[0515] 步骤5.2：
[0516] 4-{[4-({[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}甲基)-2-(甲氧基羰基)苯基]氨基}哌啶-1-羧酸苄酯
[0517]
[0518] 将1.66g 4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯和1g步骤5.1中得到的2-氨基-5-({[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯在20ml DCM中的溶液在AT滴加到2.04g NaBH(OAc)3在20ml DCM和0.41ml AcOH的混合物中的混悬液中。将混合物在AT搅拌15h，然后再加入2.04g NaBH(OAc)3。搅拌6h后，加入1.66g 4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯且将混合物在AT搅拌48h。加入饱和NaHCO3溶液且用DCM萃取。有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤且用饱和NH4Cl溶液洗涤两次。其用Na2SO4干燥，过滤且将滤液减压蒸发。对残余物进行硅胶色谱(用AcOEt/己烷混合物(5/95，v/v)至(40/60，v/v)洗脱)，得到1.6g所需产物。
[0519] 步骤5.3：
[0520] 4-{[4-({[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}甲基)-2-(甲氧基羰基)苯基](乙氧基羰基)氨基}哌啶-1-羧酸苄酯
[0521]
[0522] 先后将2.08g DIEA和1.745g氯甲酸乙酯加到1.6g步骤5.2中得到的4-{[4-({[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}甲基)-2-(甲氧基羰基)苯基]氨基}哌
啶-1-羧酸苄酯在11ml DCM中的溶液中。将混合物在AT搅拌4天。将其减压蒸发。将残余物吸收在10ml吡啶(10ml)中且加入0.7g氯甲酸乙酯。将混合物在AT搅拌4h。将其减压蒸发。对残余物进行硅胶色谱(用AcOEt/己烷混合物(10/90，v/v)至(30/70，v/v)洗脱)，得到0.875g所需产物。
啶-1-羧酸苄酯在11ml DCM中的溶液中。将混合物在AT搅拌4天。将其减压蒸发。将残余物吸收在10ml吡啶(10ml)中且加入0.7g氯甲酸乙酯。将混合物在AT搅拌4h。将其减压蒸发。对残余物进行硅胶色谱(用AcOEt/己烷混合物(10/90，v/v)至(30/70，v/v)洗脱)，得到0.875g所需产物。
[0523] 步骤5.4：
[0524] 4-[3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-({[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}甲基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸苄酯
[0525]
[0526] 将0.165g步骤5.3中得到的4-{[4-({[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}甲基)-2-(甲氧基羰基)苯基](乙氧基羰基)氨基}哌啶-1-羧酸苄酯和0.028g LiOH在5ml THF/H2O(70/30)中的混合物在AT搅拌15h。然后将混合物在100℃微波加热1h。对其进行过滤且将滤液减压蒸发。将残余物吸收在5ml DMF中。加入0.108g DIEA且将混合物在AT搅拌10min。加入0.159g HBTU且将混合物在AT搅拌30min。然后加入0.061g藜芦胺且将混合物在AT搅拌1h。加入0.5ml DBU且将混合物在AT搅拌48h。将其减压蒸发且将残余物吸收在AcOEt中。溶液用饱和NH4Cl溶液洗涤3次且用水洗涤两次。其用Na2SO4干燥，过滤且将滤液减压蒸发。对残余物进行硅胶色谱(用AcOEt/DCM混合物(10/90，v/v)至(20/80，v/v)洗脱)，得到0.104g所需产物。
[0527] 步骤5.5：
[0528] 4-[6-(氨基甲基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸苄酯
[0529]
[0530] 将0.102g步骤5.4中得到的4-[3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-({[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}甲基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸苄酯和0.5ml TFA在9.5ml DCM中的溶液在AT搅拌2h。加入饱和NaHCO3溶液。有机相用Na2SO4干燥，过滤且将滤液减压蒸发，得到0.09g所需产物。
[0531] 步骤5.6：
[0532] 4-{6-[(乙酰基氨基)甲基]-3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-羧酸苄酯
[0533]
[0534] 将0.049g乙酸酐加到0.09g步骤5.5中得到的4-[6-(氨基甲基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸苄酯和0.09mlNEt3在3ml DCM中的溶液中且将混合物在AT搅拌1h。加入DCM且溶液先后用饱和NH4Cl溶液、1N HCl溶液、2N NaOH溶液和水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤且将滤液减压蒸发，得到
0.104g所需产物。
0.104g所需产物。
[0535] 步骤5.7：
[0536] N-{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1-(哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]甲基}乙酰胺
[0537]
[0538] 将预先用氮气净化的0.1g步骤5.6中得到的4-{6-[(乙酰基氨基)甲基]-3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基}哌啶-1-羧酸苄酯、0.016g甲酸铵和0.018g Pd/C(10％)在2ml EtOH中的混合物在80℃微波加热30min。过滤混合物且将滤液减压蒸发，得到0.077g所需产物。
[0539] 步骤5.8：化合物编号20
[0540] N-{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]甲基}乙酰胺
[0541]
[0542] 将0.070g步骤5.7中得到的N-{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1-(哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]甲基}乙酰胺和0.028g甲酸铵在2ml ACN中的混合物在140℃微波加热1h。过滤混合物且将滤液减压蒸发。对残余物进行硅胶色谱(用MeOH/DCM混合物(0.5/99.5，v/v)至(7/93，v/v)洗脱)，得到0.035g所需产物。
[0543] 具有本发明通式(I)的化合物及其一些中间体(具体为化合物32、55、120和257)的化学结构和物理性质在下表中示例说明。
[0544]
[0545]
[0546]
[0547]
[0548]
[0549]
[0550]
[0551]
[0552]
[0553]
[0554]
[0555]
[0556]
[0557]
[0558]
[0559]
[0560]
[0561]
[0562]
[0563]
[0564]
[0565]
[0566]
[0567]
[0568]
[0569]
[0570]
[0571]
[0572]
[0573]
[0574]
[0575]
[0576]
[0577]
[0578]
[0579]
[0580]
[0581]
[0582]
[0583]
[0584]
[0585]
[0586] 本发明化合物为药理学试验的客体，所述药理学试验已显示出它们作为治疗活性物质的优点。
[0587] 1)测量本发明化合物对PDE7的抑制活性
[0588] 式(I)化合物抑制PDE7的能力使用酶测定基于在终止酶促反应后通过聚乙烯亚胺(PEI)纤维素薄层色谱将放射性cAMP(PDE7的底物)与放射性5’-AMP(酶促反应的产物)分离来测量。从PEI纤维素中定量提取5’-AMP且其放射性使用液体闪烁计数器来测量。
[0589] 将式(I)化合物对PDE7的抑制活性表示成抑制常数IC50，其被定义为测定中试验的化合物(抑制剂)可使PDE7的酶活性减少50％的浓度。IC50值越小，化合物的抑制效力越大。
[0590] 材料
[0591] [3H]-cAMP(NET 275；25至40Ci/mmol)购自Perkin-Elmer(NEN Life Sciences，Boston，United States)，咯利普兰购自Sigma(St Louis，Mo，United States)且由塑料制造用于薄层色谱的聚乙烯亚胺纤维素F薄膜购自Merck(Darmstadt，Germany)。所使用的所有其它产品具有商业来源。
[0592] 酶
[0593] 来自HUT-78细胞系的人PDE7通过与Bloom和Beavo(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，(1996)93，14188-14192)所述类似的方法来部分纯化。将所得酶制品在-80℃贮存在包含20mM Tris-HCl(pH 7.0)、5mM MgCl2、4mM EDTA、1mM二硫苏糖醇和20％甘油的缓冲液中。由于经部分纯化的PDE7污染有PDE4，因此在酶测定中需要加入10μM咯利普兰(PDE4的选择性抑制剂)以完全抑制PDE4的活性。PDE7针对cAMP的米氏常数(Km)(使用下述放射化学测定来测量)为21nM。
[0594] 本发明化合物的溶液
[0595] 将作为PDE7抑制剂而待试验的式(I)化合物以10mM的浓度溶解在DMSO中。然后将这些溶液连续稀释在DMSO中以得到具有所需浓度的溶液。然后将所述具有所需浓度的溶液在测定缓冲液中稀释至1/20以得到5％DMSO溶液。最后在酶测定中将所述5％DMSO溶液稀释至1/5。
[0596] 咯利普兰的溶液(在测定中加入以完全抑制污染性PDE4的活性)以相同的方法来制备且酶测定中的1％DMSO由其而来。
[0597] PDE7酶测定
[0598] 测定在1.5ml Eppendorf管中进行，所述1.5ml Eppendorf管在100μl的最终体积中包含40mM Tris-HCl(pH 7.5)、15mM MgCl2、1mM EGTA、0.5mg/ml牛血清白蛋白、3
0.063μCi[H]-cAMP(相应于浓度为15至25nM的cAMP)、10μM咯利普兰和PDE7。测定在不存在(对照样品)或存在(处理样品)作为PDE7抑制剂而进行试验的化合物的情况下进行。DMSO在测定中的最终浓度为2％。反应通过加入酶来启动且将样品在环境温度保持30分钟。对酶的稀释度进行调节以得到10至15％的转化率。酶促反应如下终止：将带有塞子的Eppendorf管浸在温度为100℃的水浴中且保持3分钟。每项实验包括空白样品(反应在加入酶后立即终止)。然后将样品以10000×g离心1分钟且将上清液的10μl等分部分点样在距PEI纤维素薄膜的底部边缘2cm处，已预先将10μg cAMP和10μg 5’AMP点样在所述PEI纤维素薄膜上。为了促进迁移和随后较容易地切下PEI纤维素中包含5’-AMP的条带，在每块板上通过用刮铲刮掉宽度为1mm的纤维素而划定18条宽度为1cm的迁移带。
板通过上行色谱用0.30M LiCl水溶液在它们的全长范围内展开。在波长为254nm的紫外光下对5’-AMP(Rf＝0.20)和cAMP(Rf＝0.47)进行观察。将PEI纤维素中包含5’-AMP的条带切下且核苷酸在计数瓶中用2ml就甲酸而言浓度为16M且就甲酸铵而言浓度为2M的水溶液进行定量提取(旋转搅拌器，15min)。加入10ml闪烁液(OptiPhase HiSafe 3，Perkin-Elmer/Wallac)后，使用液体闪烁计数器(1414型，Perkin-Elmer/Wallac)对放射性进行计数。每项测定一式两份地进行。与酶促反应中形成的5’-AMP特异性相关的放射性如下得到：从对照平均值(或处理样品平均值)中扣除空白平均值。
0.063μCi[H]-cAMP(相应于浓度为15至25nM的cAMP)、10μM咯利普兰和PDE7。测定在不存在(对照样品)或存在(处理样品)作为PDE7抑制剂而进行试验的化合物的情况下进行。DMSO在测定中的最终浓度为2％。反应通过加入酶来启动且将样品在环境温度保持30分钟。对酶的稀释度进行调节以得到10至15％的转化率。酶促反应如下终止：将带有塞子的Eppendorf管浸在温度为100℃的水浴中且保持3分钟。每项实验包括空白样品(反应在加入酶后立即终止)。然后将样品以10000×g离心1分钟且将上清液的10μl等分部分点样在距PEI纤维素薄膜的底部边缘2cm处，已预先将10μg cAMP和10μg 5’AMP点样在所述PEI纤维素薄膜上。为了促进迁移和随后较容易地切下PEI纤维素中包含5’-AMP的条带，在每块板上通过用刮铲刮掉宽度为1mm的纤维素而划定18条宽度为1cm的迁移带。
板通过上行色谱用0.30M LiCl水溶液在它们的全长范围内展开。在波长为254nm的紫外光下对5’-AMP(Rf＝0.20)和cAMP(Rf＝0.47)进行观察。将PEI纤维素中包含5’-AMP的条带切下且核苷酸在计数瓶中用2ml就甲酸而言浓度为16M且就甲酸铵而言浓度为2M的水溶液进行定量提取(旋转搅拌器，15min)。加入10ml闪烁液(OptiPhase HiSafe 3，Perkin-Elmer/Wallac)后，使用液体闪烁计数器(1414型，Perkin-Elmer/Wallac)对放射性进行计数。每项测定一式两份地进行。与酶促反应中形成的5’-AMP特异性相关的放射性如下得到：从对照平均值(或处理样品平均值)中扣除空白平均值。
[0599] 在试验化合物(抑制剂)的给定浓度对PDE7的抑制百分比使用以下方程式来计算：I％＝[对照平均值-处理样品平均值]×100/[对照平均值-空白平均值]。
[0600] IC50为测定中试验的化合物(抑制剂)可使PDE7的酶活性减少50％的浓度。
[0601] 结果
[0602] 作为示例性而非限制性的实施例，以下喹唑啉二酮类化合物抑制PDE7的IC50值如下所示.
[0603]
[0604] 2)测量本发明化合物对PDE8的抑制活性
[0605] 针对PDE8而使用与就PDE7所述等同的酶测定，由此得到以下IC50值：
[0606]化合物 IC50PDE7(μM) IC50PDE8(μM)
No.11 0.039 0.14
No.251 0.046 0.39
No.294 0.037 0.015
No.11 0.039 0.14
No.251 0.046 0.39
No.294 0.037 0.015
[0607] 3)在小神经胶质细胞活化的体外模型中评价本发明化合物
[0608] 神经胶质细胞通过产生神经毒性因子而积极参与神经变性机理。这些介质的产生构成了神经变性疾病且特别是帕金森病和阿尔茨海默病中观察到的神经炎性过程中的一部分。
[0609] 多项研究已证实，对神经胶质细胞的活化进行抑制，因此由活化的神经胶质细胞释放的促炎因子(诸如白细胞介素-1)的产生得以减少，这显著地减少了神经元变性。
[0610] 已在小神经胶质细胞活化的体外模型中对本发明化合物进行评价。通过脂多糖(LPS)来活化后，小神经胶质细胞分泌大量的白细胞介素-1，所述白细胞介素-1的量可通过在细胞上清液中进行特异性测定来定量。
[0611] 在各种浓度的本发明化合物存在下对来自小鼠皮质的MG7系的小神经胶质细胞的培养物进行培养。在37℃培养1小时后，将细胞与诱导白细胞介素-1产生的LPS混合。处理24h后，白细胞介素-1β在培养物上清液中的量通过ELISA测定来测量。
[0612] 编号为297的化合物以浓度依赖性的方式使由被LPS活化的MG7小神经胶质细胞分泌的白细胞介素-1β显著减少。当浓度为3μM时观察到的最大抑制作用为47％。
[0613] 根据本发明，本发明上述式(I)化合物可用作药物或用于制备旨在治疗和/或预防与中枢神经系统和/或外周神经系统相关的障碍的药物。
[0614] 根据本发明，本发明式(I)化合物可用作药物或用于制备旨在治疗和/或预防精神障碍和/或神经障碍的药物。
[0615] 根据本发明，本发明式(I)化合物可用作药物或用于制备旨在治疗或预防精神障碍的药物，所述精神障碍选自焦虑，抑郁，心境障碍，失眠，妄想症，强迫性精神障碍，精神病，与精神分裂症相关的障碍，运动过度儿童中的注意力缺陷伴多动症(ADHD)，与精神药物相关的障碍，特别是在药物滥用和/或药物依赖的情况下，包括酒精依赖和/或尼古丁依赖，偏头痛，应激，与心身源性疾病相关的障碍，惊恐发作，癫痫，记忆障碍，认知障碍，特别是老年痴呆或与阿尔茨海默病相关的障碍，注意力障碍或警觉障碍，缺血，与脑创伤相关的障碍或与急性或慢性神经变性疾病相关的障碍，包括舞蹈症和亨廷顿舞蹈症。
[0616] 根据本发明，本发明式(I)化合物可用作药物或用于制备旨在治疗和/或预防神经障碍的药物，所述神经障碍可反映为与以下病理学相关的运动异常或运动障碍(motor disorder)，所述病理学选自运动困难(dyskinesia)、帕金森病、脑炎后帕金森综合征、多巴敏感性张力障碍、夏-德综合征(Shy-Drager syndrome)、周期性肢体运动障碍(PLMD)综合征、睡眠中周期性肢体运动(PLMS)综合征、图雷特综合征(Tourette’s syndrome)或多动腿综合征(RLS)。
[0617] 根据一个实施方案，本发明式(I)化合物可用作药物或用于制备旨在治疗至少一种与帕金森病相关的运动异常或运动障碍的药物；特别地，所述运动异常或所述运动障碍选自静止性震颤、强直、运动迟缓和体位反射缺陷。
[0618] 根据一个实施方案，本发明式(I)化合物可用作药物或用于制备旨在预防和/或治疗神经障碍的药物，所述神经障碍反映为与脊髓创伤相关的运动异常或运动障碍，特别是治疗脊柱创伤。在本发明范围内，术语“脊髓创伤”被理解为是指以下急性或慢性病理学，所述急性或慢性病理学具有外部起因且破坏脊束和/或脊柱神经元且例如发生在跌倒、撞击、挤压事件或交通事故期间。
[0619] 优选地，本发明式(I)化合物可用作药物或用于制备旨在预防和/或治疗以下障碍的药物：
[0621] -与帕金森病相关的障碍，特别是(i)根据症状预防和/或治疗运动障碍、抑郁和/或认知障碍和/或(ii)作为其基础(神经保护性)治疗；和/或
[0622] -与阿尔茨海默病相关的障碍，特别是(i)根据症状预防和/或治疗认知障碍和/或行为障碍(攻击性或抑郁)和/或(ii)作为其基础(神经保护性)治疗。
[0623] 本发明通式(I)化合物作为药物或用于制备旨在治疗和/或预防上述障碍或病理学的药物的用途构成了本发明一个完整部分，且特别地，式(I)化合物选自编号为1至6、11至14、16、20、22至25、32至43、47至52、55至59、72、74、76、78、79、89至91、97、102、108、111、112、114、116至118、124、130、131、133至135、143、145、155、158、160、165至167、170、
175、178、183 至 186、188、189、190、193、194、200、201、203、206、207、212、213、215、216、
218、223、224、226、228、230、232 至 234、239、240、242、243、245、246、250、251、254、258、
263、264、270、275、276、278至280、282、283、285至287、289、292、294、295、287至302、305至312、315至345、349至355、357、358、360、362、369、371、373、375至377、379至394和
403的化合物。
175、178、183 至 186、188、189、190、193、194、200、201、203、206、207、212、213、215、216、
218、223、224、226、228、230、232 至 234、239、240、242、243、245、246、250、251、254、258、
263、264、270、275、276、278至280、282、283、285至287、289、292、294、295、287至302、305至312、315至345、349至355、357、358、360、362、369、371、373、375至377、379至394和
403的化合物。
[0624] 本发明另一个主题为如上定义的通式(I)化合物，其用于治疗和/或预防与中枢神经系统和/或外周神经系统相关的障碍，所述障碍优选选自精神障碍和神经障碍。
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