国内外对肥胖症的防治极为重视。体重过重和肥胖症是引起许多
疾病的重要根 源,容易诱发或加重相关的疾病,如
高血压、高血脂、冠心病、糖尿病、心肌梗塞、 脑
血管疾病和某些癌症等。这些疾病又互相影响、推波助澜,产生一系列的并发症, 严重危害患者的健康和寿命。美国医学联合会会长路易斯博士指出:“癌症是可怕的, 但对人类健康造成最大威胁的是肥胖。”1997年世界卫生组织在日内瓦的会议上把肥胖 定义为一种疾病。
防治肥胖症的方法很多,其中用于减肥的药物主要有中枢性食欲
抑制剂、吸收 阻碍剂、糖利用促进剂、利尿剂、发烧剂、降糖剂等西药和某些中药、中成药和中西 药复方制剂等。它们虽对减轻体重具有一定的效果,但不少药物
副作用较多,有的甚 至比较严重,而真正能从根本上减少体内脂肪的药物(或产品、食品)极少。
在应用高溶解度黄连素治疗糖尿病的临床观察中,患者在服用
硫酸黄连素后能 有效降低血糖(已另行
申请专利),同时意外发现一些肥胖者体重自然减轻,逐渐降为 正常或接近正常
水平。
黄连素
别名小檗碱,系异喹啉
生物碱,是黄连等
植物的有效成份。从黄连等中 药提取得到的黄连总生物碱经进一步分离出的
单体小檗碱主要有盐酸小檗碱(盐酸黄 连素)、枸橼酸小檗碱(枸橼酸黄连素)、硫酸氢小檗碱(硫酸氢黄连素)、硫酸小檗碱 (硫酸黄连素)和
磷酸小檗碱(磷酸黄连素)。
各种小檗碱的溶解度差异很大(见表1)。国际新药研究者近年非常重视生物药剂 学分类系统(BCS)在药物研发过程中的重要作用。BCS把药物根据其溶解度和肠道的 膜通透性的高低分为四类,将高溶解度列为第一类药物的首要标准。中药大多溶解度 较低,膜通透性较高,属于BCS中的第二类药物。美国药学会一位前主席指出,药物 的发现和研究人员从一开始就要关注药物的溶解度等情况,从而可以避免后期临床前 和临床研究的失败,提高新药开发的成功率(中国医药报,2002.8.10,8版)。因此, 小檗碱溶解度的高低也同样能直接对其生物利用度和应用范围及临床疗效的大小具有 举足轻重的影响。
部分小檗碱曾经生产注射剂作为人用抗菌药,因会发生严重不良反应,甚至致人 死亡。为此,小檗碱注射剂在十多年前已被禁用。此后至今,人们仍长期服用盐酸小 檗碱(如浙江众益药业有限公司生产的盐酸小檗碱片),但其溶解度很小,口服吸收很 差,血药浓度甚低,仅用于抗菌。其它几种溶解度较高的小檗碱虽易溶于水,口服吸 收性好,可充分发挥药效,但只作兽用抗菌药(如江西民星动物保健品有限公司出品 的兽用硫酸黄连素注射液)或作化学
试剂。国家明文规定:人药、兽药必须严格分离、 禁止混用;化学试剂不属于药品,不得用于医疗。至今为止,在临床使用和药店销售 的口服“黄连素”都是单一的盐酸黄连素。因此,人类长期服用的“黄连素”实际上 还是盐酸黄连素,并未包括用作兽药和试剂等的其它黄连素。人们常说的“黄连素” 仅是对盐酸黄连素的简称,而在医药书刊和该药
包装物上则标明其全称。长期以来, 药用黄连素无论在国家药典或药物手册或兽药规范或该药瓶签上都只载明是“抗菌药, 用于肠道感染。”就连生产各种小檗碱的制药企业在其产品(
原料药或人、畜药品等) 的使用说明及适用范围中除了抗菌之外都未提及可用于人类治疗肥胖症及其它疾病的 用途。
据焦万田等撰文:“黄连素一般认为无副作用。从目前资料上看,引起不良反应的 不是黄连素片剂而是注射剂。动物实验口服大量黄连素不致于死亡。”(中药不良反应 与治疗,人民军医出版社,1996,39~42)。另据王永怡等撰文:“黄连素由我国在世界 上首先人工合成成功。最大特点是副作用小,为抗菌药物中副作用最小者,对肝、肾、 骨骼及中枢神经等主要脏器无不良影响。”(常见传染病防治320问,金盾出版社,1991, 36~37)。又据谢惠民撰文:“黄连素是一种苦补药,可刺激胃液分泌,帮助消化。可使 吃进的脂肪乳化,被胃肠均匀吸收、运转、分布而被利用消化。”(沈阳晚报,1995.6.24)
根据上述情况,可发现几条规律:
1.目前,不论是人用还是兽用的小檗碱都属于抗菌类药物,都未用于治疗肥胖症 和其它医疗用途。
2.用于人体的只有溶解度很低的盐酸小檗碱,说明在临床应用和实验研究中使用 的也是盐酸小檗碱。
3.对小檗碱,病人适宜口服,禁止注射;动物则相反:不宜口服,适用注射。
4.小檗碱的溶解度越高,生物利用度越大,药理作用越强,治疗效果越好。
5.人类只服用低溶解度的小檗碱,兽类全使用高溶解度的小檗碱。
第5条中的在今天看来很不公平的现象以及人类不可服用兽药所形成的技术偏见 至今已持续了几十年,导致人们不去考虑动物药用于治疗人体疾病的可能性,长期阻 碍人们对该技术领域的研究和开发。如果将兽用的硫酸黄连素等高溶解度小檗碱改进 剂型,制备为人用口服药品,极大改变该物质的
给药途径,使其活性物质的生物利用 度提高,毒性降低,
稳定性增加,加上它们的溶解度比人用的盐酸小檗碱提高了许多 倍,可以促进药物吸收,充分发挥药效,促使疗效大幅度提高,由此可扩大医疗用途, 广泛用于治疗和预防肥胖症等多种疾病。
本发明的目的在于提供除了盐酸小檗碱以外的其它小檗碱在制备治疗或预防肥胖 症及其它某些疾病的药物中的新用途。所述小檗碱还包括高溶解度的小檗碱和枸椽酸 小檗碱、硫酸氢小檗碱、硫酸小檗碱和磷酸小檗碱以及从植物中提取、化学合成或其 它方法获得的上述小檗碱。
所述的高溶解度的小檗碱是指能在不到500份(重量)水中溶解的小檗碱,优选 的小檗碱是在水中的溶解度为1∶100(重量),最好是1∶30(重量),甚至于1∶15(重 量)。
实际上,本发明涉及高溶解度小檗碱在制备治疗或预防肥胖症药物中的应用。
具体实施方式:
在本发明的一个实施方案中,所述的小檗碱除了从植物中提取外,也可经化学合 成和其它方法获得。
在本发明的另一个实施方案中,选用任何一种或两种以上的除了盐酸小檗碱之外 的其它小檗碱或者采用高溶解度(能在不到500份水中溶解的)小檗碱(其中包括枸 橼酸小檗碱、硫酸氢小檗碱、硫酸小檗碱和磷酸小檗碱)原料药粉末按常规方法制备 成药品;也可使用任何一种或两种以上的上述小檗碱原料药或其制剂与其它任何物质 (药物或药剂学可接受的辅料组分)按常规方法组合或制备的药品用于治疗或预防肥 胖症。其制剂是药剂学所述的除了注射剂之外的任何一种剂型——其中包括胶囊剂和 片剂,成人每次口服小檗碱0.3~1.2g,每日3次,在每餐前2小时服用,重度肥胖者 在晚睡前加服一次。
疗程一般2~4个月,较重肥胖者用药时间酌情延长。
为了更好地理解本发明的实质,下面将应用硫酸小檗碱治疗肥胖症的结果来说明 其在制药领域中的新用途。
关于肥胖的衡量标准,据中国保健学会肥胖症研究会介绍,一般国际公认的标准 是:(身高厘米-100)×0.9为标准体重(公斤),超过这个标准20%就构成肥胖,超过 40%就是较严重的肥胖病(中国剪报,2000.5.19)。
实施例1
对糖尿病患者的减肥作用
应用高溶解度小檗碱治疗2型糖尿病的35例患者,在控制饮食的
基础上,服用硫 酸小檗碱胶囊(每粒0.3g),每人每次服1~4粒(从最小量起逐渐增加),每日3次, 在每餐前2小时服用。血糖降至正常后,发现其中的9位体重超重者在没有使用任何 减肥方法或药物的情况下体重缓慢下降至正常或略高于正常水平。如第一个服用兽药 硫酸小檗碱的2型糖尿病患者吴××,男,身高170cm,在血糖恢复正常后体重自然 缓慢下降,从原来的81.5kg降至70kg,减少11.5kg。减幅14.11%;
腰围从105cm缩 小为90cm,减少15cm。特别是原来怀孕状的腹部大幅度缩小,原有的高血压降至正 常范围,血总胆固醇显著降低,
心律失常、胸闷和手足麻痛等症状消失。此后,体重 和腰围未再继续减少,也未反弹上升,长期保持在较佳状态。其它8位肥胖的糖尿病 患者也同样出现不同程度的减肥效果。
当时,对这些体重减少现象分析可能是因患糖尿病所致,但不能排除药物的作用。 为了进一步寻求确切原因,后来陆续选择了一些无糖尿病的超重者,重复作此试验。
实施例2
对一般肥胖者的疗效观察
选择未患糖尿病或其它疾病的体重超重者8人,其中重度肥胖(体重>标准体重 40%以上者)1人,中度肥胖(体重>标准体重30~39%)2人,轻度肥胖(体重>标 准体重10~29%)5人。
这些超重者均按实施例1的用法用量口服硫酸小檗碱胶囊,同时对原来大吃大喝的饮 食习惯适当控制,服用2~3个月后体重开始逐渐下降,但幅度各有不同。
如肥胖者李××,女,身高158cm,体重73.5kg,服用硫酸小檗碱后,体重逐渐降至60.5kg, 减少13kg,减幅17.69%,腰围从91cm缩小至77cm,减少14cm。腹围、臀围明显减小,血 压、血脂和生活、劳
动能力恢复正常。
上述实施例1和例2的糖尿病患者和非糖尿病超重者共17人,在服用硫酸小檗碱后大多 产生不同程度的减肥效果。其中:显效(体重减轻幅度>10%)9例,占52.94%;有效(减 幅3~10%)6例,占35.29%;无效(减幅<3%)2例,占11.77%;总有效率88.23%。 同时出现以下特点:
1、体型越胖者减肥效果越明显。
2、体重减少的部位主要是腹部堆积的多余脂肪。
3、体重下降速度缓慢,幅度较小。能降至标准体重的例数较少,大多降至身高-100左右 (略高于标准体重)时保持稳定,此时体重很少继续下降,也不反弹回升。
4、体重下降后,原来血压、血脂较高者随之降至正常,脂肪厚度减少,
肺活量升高,上 楼时气喘、费力现象消失,自我感觉良好。
本发明应用的高溶解度小檗碱制备的减肥药物还具有以下有益效果:
1、药物安全高效:这些小檗碱易溶于水,能被
机体完全吸收,故血药浓度增高,生物利 用度随之提高,可充分发挥药效,在疗效上大幅度超过常用的盐酸小檗碱,特别是将硫酸黄 连素改进为口服制剂,可避免经注射给药所带来的严重不良反应,服用非常安全。
2、符合
质量标准:它们对肥胖症的疗效确切,质量稳定,副作用轻微。由于其原 料采用单味中药提取而得,有效成分清楚,作用明确,有可控的质量标准,符合药物 应具备的“安全、有效、可控、稳定”的国际质量标准,也是中药现代化的惟一标准。
3、理想减肥药物:它们能在肥胖者的体重降至正常或接近正常后,长期保持稳定, 未见体重回升,未出现影响健康的异常现象,符合国际医学减肥的原则——“不厌食、 不腹泻、不乏力”,此外,还能达到不反弹。
本发明的优点在于:
1、本发明对兽用抗菌药物和化学试剂等高溶解度小檗碱发掘了新的医药用途,开 拓了多方面的应用前景。
2、本发明使用的药物原料来源丰富、制备工艺简单、生产成本低廉、药理作用甚 强、不良反应轻微、应用范围广阔。四川省玉鑫药业有限公司有生产各种小檗碱。
表1.主要小檗碱简况表 原料药名称 在水中溶解度 用途 盐酸小檗碱 (盐酸黄连素) 1∶500 低 ①人用或兽用抗菌药, 用于肠道感染。 ②化学试剂。 枸椽酸小檗碱(枸椽酸黄连素) 1∶125 高 硫酸氢小檗碱(硫酸氢黄连素) 1∶100 硫酸小檗碱 (硫酸黄连素) 1∶30 磷酸小檗碱 (磷酸黄连素) 1∶15
注:(1)溶解度数据引自《中药化学》,吴立军主编,刘焱文撰文,中国医药科技出版 社,2001,48。
(2)本发明中小檗碱溶解度高低的标准以人用药品盐酸小檗碱在水中的溶解度数据 为分界线。
(3)本发明所述的高溶解度小檗碱是指能在不到500份水中溶解的各种小檗碱。
据《试剂手册》(中国医药公司上海化学试剂采购供应站编,上海科学技术出版 社出版,1985年11月第二版)第178、179页记载,化学合成的硫酸氢小檗碱、硫酸 小檗碱还可用于检验
硝酸盐等的化学试剂。其结构式及有关说明如下: 黄连素硫酸氢盐 黄连素
硫酸盐 Berberine bisulfate Berberine sukfate
C20H19NO8S=433.43 C40H36N3O12S·3H2O=822.83 【别名】小檗碱硫酸氢盐,小檗碱酸式硫酸盐; 【别名】小檗碱硫酸盐,硫酸黄连素
Acid b3rberine sulfate, Neutral berberine sulfate
Berberine hydrogen sulfate, 【性状】黄色针状结晶。能溶于醇及30分水,几乎不
Berberine hemisulfate 溶于醚、石油醚和氯仿。 【性状】黄色针状结晶。能溶于约100分水, 【用途】检验硝酸盐和
荧光显微分析。
微溶于醇。 【贮存】密封保存。 【用途】检验硝酸盐。 【贮存】密封保存。