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腺苷A2A受体的调节剂

阅读:538发布:2022-04-22

专利汇可以提供腺苷A2A受体的调节剂专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)的化合物及其盐、立体异构体、互变异构体、同位素异数体或N- 氧 化物。本发明还涉及这样的化合物或其盐、立体异构体、互变异构体、同位素异数体或N-氧化物作为药物的用途,以及包含所述化合物的药物组合物。,下面是腺苷A2A受体的调节剂专利的具体信息内容。

1.式(I)的化合物
或其盐、立体异构体、互变异构体、同位素异数体或N-化物,
其中
1
R选自由3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环组成的组,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同
6
或不同的取代基R取代;
R2为NH2;
R3选自由以下组成的组:
(i)H、卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R8取代;
(ii)C(=O)R25、C(=O)OR26、C(=O)SR26、C(=O)N(R26a)(R26b)、OR26、S(=O)nR26、S(=O)nN(R26a)(R26b)、S(=O)mOR26、N(R26a)(R26b)、N(R26)C(=O)R25、N(R26)C(=O)OR26、N(R26)C(=O)N(R26a)(R26b)、N(R26)S(=O)n(R26)、N(R26)S(=O)mN(R26a)(R26b)和N(R26)S(=O)mOR26;
R4为H;
R5选自由5至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和9至12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环组成的组,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R17取代;
R6选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R7取代;
(ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
并且/或者一个C原子上的两个R6一起形成=O;
R7选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或
10
被一个或多个相同或不同的取代基R 取代;
(ii)C(=O)R21、C(=O)OR22、C(=O)SR22、C(=O)N(R22a)(R22b)、OR22、S(=O)nR22、S(=O)nN(R22a)(R22b)、S(=O)mOR22、N(R22a)(R22b)、N(R22)C(=O)R21、N(R22)C(=O)OR22、N(R22)C(=O)N(R22a)(R22b)、N(R22)S(=O)n(R22)、N(R22)S(=O)mN(R22a)(R22b)和N(R22)S(=O)mOR22;
8
R选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R9取代;
(ii)C(=O)R27、C(=O)OR28、C(=O)SR28、C(=O)N(R28a)(R28b)、OR28、S(=O)nR28、S(=O)nN(R28a)(R28b)、S(=O)mOR28、N(R28a)(R28b)、N(R28)C(=O)R27、N(R28)C(=O)OR28、N(R28)C(=O)N(R28a)(R28b)、N(R28)S(=O)n(R28)、N(R28)S(=O)mN(R28a)(R28b)和N(R28)S(=O)mOR28;
R9选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R29取代;
(ii)C(=O)R30、C(=O)OR31、C(=O)SR31、C(=O)N(R31a)(R31b)、OR31、S(=O)nR31、S(=O)nN(R31a)(R31b)、S(=O)mOR31、N(R31a)(R31b)、N(R31)C(=O)R30、N(R31)C(=O)OR31、N(R31)C(=O)N(R31a)(R31b)、N(R31)S(=O)n(R31)、N(R31)S(=O)mN(R31a)(R31b)和N(R31)S(=O)mOR31;
R10选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、
12 12 12 12a 12b 12 12 12 12a
N(R )C(=O)OR 、N(R )C(=O)N(R )(R )、N(R )S(=O)n(R )、N(R )S(=O)mN(R )(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
R11、R12、R12a、R12b独立地选自由以下组成的组:
(i)H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子独
13
立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R 取代;
(ii)3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R14取代;
R13选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、N(R15a)(R15b)、C(=O)NR15aR15b、S(=O)nNR15aR15b、OR15和S(=O)nR15;
(ii)3至9元的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R14取代;
14
R 选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基、C2-C4-卤代炔基、C(=O)R16、C(=O)OR15、C(=O)SR15、C(=O)N(R15a)(R15b)、OR15、S(=O)nR15、S(=O)nN(R15a)(R15b)、S(=O)mOR15、N(R15a)(R15b)、N(R15)C(=O)R16、N(R15)C(=O)OR15、N(R15)C(=O)N(R15a)(R15b)、N(R15)S(=O)n(R15)、N(R15)S(=O)mN(R15a)
15b 15 15
(R )和N(R )S(=O)mOR ;
R15、R15a、R15b、R16独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
R17选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R18取代;
(ii)C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)SR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、S(=O)nR20、S(=O)nN(R20a)(R20b)、S(=O)mOR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20、N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b)、N(R20)S(=O)n(R20)、N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b)和N(R20)S(=O)mOR20;
并且/或者一个C原子上的两个R17一起形成=O;
R18选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
(ii)C(=O)R23、C(=O)OR24、C(=O)SR24、C(=O)N(R24a)(R24b)、OR24、S(=O)nR24、S(=O)nN(R24a)(R24b)、S(=O)mOR24、N(R24a)(R24b)、N(R24)C(=O)R23、N(R24)C(=O)OR24、N(R24)C(=O)
24a 24b 24 24 24 24a 24b 24 24
N(R )(R )、N(R )S(=O)n(R )、N(R )S(=O)mN(R )(R )和N(R )S(=O)mOR ;
R19、R20、R20a、R20b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
R21、R22、R22a、R22b独立地选自由以下组成的组:
(i)H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R13取代;
(ii)3至9元的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R14取代;
R23、R24、R24a、R24b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
R25、R26、R26a、R26b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R32取代;
27 28 28a 28b
R 、R 、R 、R 独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基,3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可
33
取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R 取代;
R29选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C(=O)R34、C(=O)OR35、C(=O)SR35、C(=O)N(R35a)(R35b)、OR35、S(=O)nR35、S(=O)nN(R35a)(R35b)、S(=O)mOR35、N(R35a)(R35b)、N(R35)C(=O)R34、N(R35)C(=O)OR35、N(R35)C(=O)N(R35a)(R35b)、N(R35)S(=O)n(R35)、N(R35)S(=O)mN(R35a)(R35b)和N(R35)S(=O)mOR35;
R30、R31、R31a、R31b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R37取代;
R32选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R38取代;
39 40 40 40a 40b 40 40
(ii)C(=O)R 、C(=O)OR 、C(=O)SR 、C(=O)N(R )(R )、OR 、S(=O)nR 、S(=O)nN(R40a)(R40b)、S(=O)mOR40、N(R40a)(R40b)、N(R40)C(=O)R39、N(R40)C(=O)OR40、N(R40)C(=O)N(R40a)(R40b)、N(R40)S(=O)n(R40)、N(R40)S(=O)mN(R40a)(R40b)和N(R40)S(=O)mOR40;
R33选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R41取代;
(ii)C(=O)R42、C(=O)OR43、C(=O)SR43、C(=O)N(R43a)(R43b)、OR43、S(=O)nR43、S(=O)nN(R43a)(R43b)、S(=O)mOR43、N(R43a)(R43b)、N(R43)C(=O)R42、N(R43)C(=O)OR43、N(R43)C(=O)N(R43a)(R43b)、N(R43)S(=O)n(R43)、N(R43)S(=O)mN(R43a)(R43b)和N(R43)S(=O)mOR43;
R34、R35、R35a、R35b独立地选自由以下组成的组:
(i)H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子独
36
立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R 取代;
(ii)3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R52取代;
R36选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔
53a 53b 53a 53b 53a 53b 53 53
基、C2-C6-卤代炔基、N(R )(R )、C(=O)NR R 、S(=O)nNR R 、OR 和S(=O)nR ;
(ii)3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R52取代;
R37选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
R38选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R44取代;
(ii)C(=O)R45、C(=O)OR46、C(=O)SR46、C(=O)N(R46a)(R46b)、OR46、S(=O)nR46、S(=O)nN(R46a)(R46b)、S(=O)mOR46、N(R46a)(R46b)、N(R46)C(=O)R45、N(R46)C(=O)OR46、N(R46)C(=O)
46a 46b 46 46 46 46a 46b 46 46
N(R )(R )、N(R )S(=O)n(R )、N(R )S(=O)mN(R )(R )和N(R )S(=O)mOR ;
R39、R40、R40a、R40b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R47取代;
R41选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
R42、R43、R43a、R43b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R48取代;
44
R 选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的
49
碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R 取代;
R45、R46、R46a、R46b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
R47选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代;
R48选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R51取代;
R49、R50、R51独立地选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
R52选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4卤代烯基、C2-C4-炔基、C2-C4-卤代炔基、C(=O)R54、C(=O)OR53、C(=O)SR53、C(=O)N(R53a)(R53b)、OR53、S(=O)nR53、S(=O)nN(R53a)(R53b)、S(=O)mOR53、N(R53a)(R53b)、N(R53)C(=O)R54、
53 53 53 53a 53b 53 53 53 53a
N(R )C(=O)OR 、N(R )C(=O)N(R )(R )、N(R )S(=O)n(R )、N(R )S(=O)mN(R )(R53b)和N(R53)S(=O)mOR53;
R53、R53a、R53b、R54独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
并且其中
n为0、1或2;并且
m为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1选自由以下组成的组:3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R6取代;
其中R6选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,其中上述部分中的每个可取代
7
的碳原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R取代;
(ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
6
并且/或者一个C原子上的两个R一起形成=O;
其中R7选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基;
(ii)C(=O)R21、C(=O)OR22、C(=O)SR22、C(=O)N(R22a)(R22b)、OR22、S(=O)nR22、S(=O)
22a 22b 22 22a 22b 22 21 22 22 22
nN(R )(R )、S(=O)mOR 、N(R )(R )、N(R )C(=O)R 、N(R )C(=O)OR 、N(R )C(=O)N(R22a)(R22b)、N(R22)S(=O)n(R22)、N(R22)S(=O)mN(R22a)(R22b)和N(R22)S(=O)mOR22;
其中R11、R12、R12a、R12b、R21、R22、R22a、R22b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;并且其中所有其他取代基都具有如权利要求1中所定义的含义。
3.根据权利要求1所述的化合物,其中R1选自由以下组成的组:5至6元完全不饱和的碳环或杂环和9至10元完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R6取代;
其中R6选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C3-烷基、C2-C3-烯基和C2-C3-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R7取代;
(ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12和N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b);
并且/或者一个C原子上的两个R6一起形成=O;
其中R7选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基;
(ii)C(=O)R21、C(=O)OR22、C(=O)N(R22a)(R22b)、OR22、N(R22a)(R22b)、N(R22)C(=O)R21、N(R22)C(=O)OR22和N(R22)C(=O)N(R22a)(R22b);
其中R11、R12、R12a、R12b、R21、R22、R22a、R22b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;并且其中所有其他取代基都具有如权利要求1中所定义的含义。
4.根据权利要求1所述的化合物,其中R1是5至6元完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);并且其中所有其他取代基都具有如权利要求1中所定义的含义。
5.根据权利要求1、2、3或4中任一项所述的化合物,其中R5选自由以下组成的组:5至6元部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和9至10元部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R17取代;并且其中所有其他取代基都具有如权利要求1中所定义的含义。
6.根据权利要求1、2、3、4或5中任一项所述的化合物,其中R5选自由以下组成的组:5至6元部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和9至10元部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R17取代;
其中R17选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4卤代烯基、C2-C4-炔基、C2-C4-卤代炔基、5至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20和N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b);并且/或者一个C原子上的两个R17一起形成=O;
其中R19、R20、R20a、R20b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C2-烷基和C1-C2-卤代烷基;并且
其中所有其他取代基都具有如权利要求1中所定义的含义。
7.根据权利要求1、2、3、4、5或6中任一项所述的化合物,其中R5具有式(S1)
并且其中
A是N或CR5c;
R5a、R5b、R5c独立地选自由以下组成的组:
(i)H、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R18取代;
(ii)C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)SR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、S(=O)nR20、S(=O)nN(R20a)(R20b)、S(=O)mOR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20、N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b)、N(R20)S(=O)n(R20)、N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b)和N(R20)S(=O)mOR20;
前提是R5a、R5b、R5c中的至少一个不是H;
或者
R5a选自由以下组成的组:
(i)H、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R18取代;
19 20 20 20a 20b 20 20
(ii)C(=O)R 、C(=O)OR 、C(=O)SR 、C(=O)N(R )(R )、OR 、S(=O)nR 、S(=O)nN(R20a)(R20b)、S(=O)mOR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20、N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b)、N(R20)S(=O)n(R20)、N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b)和N(R20)S(=O)mOR20;
并且
5b 5c
R 和R 与它们附着到的原子一起形成5至6元部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:
(i)H、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R18取代;
(ii)C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)SR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、S(=O)nR20、S(=O)nN(R20a)(R20b)、S(=O)mOR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20、N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b)、N(R20)S(=O)n(R20)、N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b)和N(R20)S(=O)mOR20;
并且其中所有其他取代基都具有如权利要求1中所定义的含义。
8.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7中任一项所述的化合物,其中R5选自由以下组成的组:
6元完全不饱和的碳环或杂环和9至10元完全不饱和的杂双环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基、C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20和N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b);
并且其中上述双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基、C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20和N(R20)C(=O)N
20a 20b
(R )(R );
其中R19、R20、R20a、R20b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C2-烷基和C1-C2-卤代烷基,并且其中所有其他取代基都具有如权利要求1中所定义的含义。
9.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7或8中任一项所述的化合物,其中R3选自由以下组成的组:
(i)H、C1-C6-烷基、3至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化;并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R8取代;
(ii)C(=O)R25、C(=O)OR26、C(=O)N(R26a)(R26b)、OR26、N(R26a)(R26b)、N(R26)C(=O)R25、N(R26)C(=O)OR26和N(R26)C(=O)N(R26a)(R26b);
其中R8选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R9取代;
(ii)C(=O)R27、C(=O)OR28、C(=O)N(R28a)(R28b)、OR28、N(R28a)(R28b)、N(R28)C(=O)R27、N(R28)C(=O)OR28和N(R28)C(=O)N(R28a)(R28b);
9
其中R选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取
29
代或者被一个或多个相同或不同的取代基R 取代;
(ii)C(=O)R30、C(=O)OR31、C(=O)N(R31a)(R31b)、OR31、N(R31a)(R31b)、N(R31)C(=O)R30、N(R31)C(=O)OR31、N(R31)C(=O)N(R31a)(R31b);
其中R25、R26、R26a、R26b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R32取代;
其中R27、R28、R28a、R28b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R33取代;
其中R29选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
其中R30、R31、R31a、R31b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R37取代;
32
其中R 选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取
38
代或者被一个或多个相同或不同的取代基R 取代;
(ii)C(=O)R39、C(=O)OR40、C(=O)N(R40a)(R40b)、OR40、N(R40a)(R40b)、N(R40)C(=O)R39、N(R40)C(=O)OR40、N(R40)C(=O)N(R40a)(R40b);
其中R33选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R41取代;
(ii)C(=O)R42、C(=O)OR43、C(=O)N(R43a)(R43b)、OR43、N(R43a)(R43b)、N(R43)C(=O)R42、N(R43)C(=O)OR43、N(R43)C(=O)N(R43a)(R43b);
37
其中R 选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
其中R38选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R44取代;
(ii)C(=O)R45、C(=O)OR46、C(=O)N(R46a)(R46b)、OR46、N(R46a)(R46b)、N(R46)C(=O)R45、N
46 46 46 46a 46b
(R )C(=O)OR 、N(R )C(=O)N(R )(R );
其中R39、R40、R40a、R40b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R47取代;
其中R41选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
其中R42、R43、R43a、R43b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R48取代;
其中R44选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R49取代;
其中R45、R46、R46a、R46b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
47
其中R 选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未
50
被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R 取代;
其中R48选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R51取代;
其中R49、R50、R51独立地选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
并且其中所有其他取代基都具有如权利要求1中所定义的含义。
10.根据权利要求9所述的化合物,其中R3选自由以下组成的组:
1 1
(i)(L)y-X ,
(ii)(L1)y-X1-(L2)y-X2,和
(iii)(L1)y-X1-(L2)y-X2-(L3)y-X3;和
(iv)(L1)y-X1-(L2)y-X2-(L3)y-X3-(L4)y-X4
1 2 3 4
其中X、X 、X和X独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、3至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6卤代-烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
其中L1、L2、L3和L4独立地选自由以下组成的组:C(=O)、C(=O)O、C(=O)N(Ra)、O、N(Ra)、N(Ra)C(=O),
其中Ra选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基和C1-C4卤代烷基,
其中y为0或1,
并且其中所有其他取代基都具有如权利要求1中所定义的含义。
11.根据权利要求1所述的化合物,其中R1选自由5至6元完全不饱和的碳环或杂环和9至
10元完全不饱和的碳双环或杂双环组成的组,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R6取代;
其中R6选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C3-烷基、C2-C3-烯基和C2-C3-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R7取代;
(ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12和N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b);
6
并且/或者一个C原子上的两个R一起形成=O;
其中R7选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,
(ii)C(=O)R21、C(=O)OR22、C(=O)N(R22a)(R22b)、OR22、N(R22a)(R22b)、N(R22)C(=O)R21、N
22 22 22 22a 22b
(R )C(=O)OR 和N(R )C(=O)N(R )(R );
其中R11、R12、R12a、R12b、R21、R22、R22a、R22b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
其中R3选自由以下组成的组:
(i)H、C1-C6-烷基、3至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R8取代;
(ii)C(=O)R25、C(=O)OR26、C(=O)N(R26a)(R26b)、OR26、N(R26a)(R26b)、N(R26)C(=O)R25、N(R26)C(=O)OR26和N(R26)C(=O)N(R26a)(R26b);
8
其中R选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代
9
或被一个或多个相同或不同的取代基R取代;
(ii)C(=O)R27、C(=O)OR28、C(=O)N(R28a)(R28b)、OR28、N(R28a)(R28b)、N(R28)C(=O)R27、N(R28)C(=O)OR28和N(R28)C(=O)N(R28a)(R28b);
其中R9选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R29取代;
(ii)C(=O)R30、C(=O)OR31、C(=O)N(R31a)(R31b)、OR31、N(R31a)(R31b)、N(R31)C(=O)R30、N(R31)C(=O)OR31、N(R31)C(=O)N(R31a)(R31b);
其中R25、R26、R26a、R26b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R32取代;
其中R27、R28、R28a、R28b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R33取代;
其中R29选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6卤代烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
其中R30、R31、R31a、R31b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R37取代;
其中R32选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R38取代;
(ii)C(=O)R39、C(=O)OR40、C(=O)N(R40a)(R40b)、OR40、N(R40a)(R40b)、N(R40)C(=O)R39、N(R40)C(=O)OR40、N(R40)C(=O)N(R40a)(R40b);
其中R33选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取
41
代或者被一个或多个相同或不同的取代基R 取代;
(ii)C(=O)R42、C(=O)OR43、C(=O)N(R43a)(R43b)、OR43、N(R43a)(R43b)、N(R43)C(=O)R42、N(R43)C(=O)OR43、N(R43)C(=O)N(R43a)(R43b);
其中R37选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6卤代烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
其中R38选自由以下组成的组:
(i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R44取代;
(ii)C(=O)R45、C(=O)OR46、C(=O)N(R46a)(R46b)、OR46、N(R46a)(R46b)、N(R46)C(=O)R45、N(R46)C(=O)OR46、N(R46)C(=O)N(R46a)(R46b);
其中R39、R40、R40a、R40b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R47取代;
其中R41选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6卤代烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
其中R42、R43、R43a、R43b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R48取代;
其中R44选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的
49
碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R 取代;
其中R45、R46、R46a、R46b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
其中R47选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R50取代;
其中R48选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R51取代;
其中R49、R50、R51独立地选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6卤代烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
R5选自由以下组成的组:5至6元部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和9至10元部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R17取代;
其中R17选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基、C2-C4-卤代炔基、5至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20和N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b);并且/或者一个C原子上的两个R17一起形成=O;
其中R19、R20、R20a、R20b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C2-烷基和C1-C2-卤代烷基;
并且其中所有其他取代基都具有如权利要求1中所定义的含义。
12.根据权利要求1、2、3、5、6、9、10或11中任一项所述的化合物,其中所述化合物选自由以下组成的组:4-{8-基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚;4-[8-氨基-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;6-(4-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;3-{8-氨基-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}苄腈;3-[8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;4-[8-氨基-2-(3-硝基苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;5-(1H-吲唑-5-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-{8-氨基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2,6-二氯酚;4-{8-氨基-2-环己基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚;4-{8-氨基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-溴-6-氯酚;4-{8-氨基-6-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚;3-[8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]苄腈;4-[8-氨基-5-(3-氯-
4-羟基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;4-{8-氨基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-N-甲基吡啶-2-胺;4-{8-氨基-2,6-二苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]苯酚;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,
2-a]吡嗪-5-基]-N-甲基吡啶-2-胺;8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;4-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-N-甲基吡啶-2-胺;
6-(3-氟苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(3,5-二氯苯基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(2-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;3-[8-氨基-5-(3,5-二氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;5-(3,
5-二氯苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-{8-氨基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚;5-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;
5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]苯甲酰胺;5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(1H-吲哚-5-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;5-(1-苯并呋喃-5-基)-
6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-6-(2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;6-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(2-氟-
6-甲基吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-{8-氨基-2-甲基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚;4-{8-氨基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-6-氟-N-甲基吡啶-2-胺;3-{8-氨基-5-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}苄腈;
5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-6-(-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-
5-(3-氯-4-羟基苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]苄腈;5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯-6-甲基苯酚;4-[8-氨基-6-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2,6-二氯酚;5-(1,3-苯并噻唑-5-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2,6-二甲氧基苯酚;4-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-N,N,6-三甲基吡啶-2-胺;4-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-N,6-二甲基吡啶-2-胺;6-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(1,3-苯并噻唑-6-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5,6-双(1,3-苯并噻唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;
6-(3-氟苯基)-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-6-(3-氟-
5-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2,6-二氟苯酚;8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯-6-甲氧基苯酚;8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;6-(3-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸;5-(2,6-二氯吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-N,6-二甲基吡啶-2-胺;6-(3-氟苯基)-5-{咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2,6-二甲基苯酚;8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-
2-羧酸;8-氨基-6-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;8-氨基-6-(3-氟苯基)-N-甲基-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;5-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(异喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-
5-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(1H-1,3-苯并二唑-6-基)-
6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯;4-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-6-甲基-N-(丙-
2-基)吡啶-2-胺;6-(3-氟苯基)-5-(4-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-N-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;
4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1-甲基-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-
2-;5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮;6-(3-氟苯基)-5-(喹喔啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(2-氯吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(4-氟-1,3-苯并噻唑-6-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-3-溴吡啶-2-醇;5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮;8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1,3-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮;6-(3-氟苯基)-5-[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-2-(氨基甲基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;6-(3-氟苯基)-5-{吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-
8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(8-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-
1,3-苯并噻唑-2-胺;6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹喔啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-{8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;3-[8-氨基-
5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;N-{4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-6-甲基吡啶-2-基}乙酰胺;6-(3-氟苯基)-5-[8-(三氟甲基)喹啉-6-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(8-甲氧基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(1,8-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(7-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(4-氟-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(1,8-萘啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯;
[8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲醇;6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-{8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;2-[8-氨基-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苯酚;6-(6-氟吡啶-2-基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1-乙基-1,2-二氢吡啶-2-酮;6-(3-氟苯基)-5-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(5,8-二氟喹啉-6-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]喹啉-8-胺;2-[8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑乙酯[1,2-a]吡嗪-2-基]乙酸乙酯;5-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]喹啉-8-腈;5-{8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-
6-基}-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(4-氟-1H-1,3-苯并二唑-6-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-
2-氟-6-(三氟甲基)苯酚;6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]异喹啉-1-醇;2-[8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]乙酸;5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮;5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-酮;2-[8-氨基-6-(3-氟苯基)-
5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]乙-1-醇;2-[8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]乙酰胺;6-(3-氟苯基)-5-(4-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]萘-1-醇;5-[4-氟-1-(丙-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-6-基]-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-[8-氨基-
6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1-乙基-3-氟-1,2-二氢吡啶-2-酮;6-[8-氨基-
6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]喹啉-3-胺;5-(4-氟-1,3-苯并噻唑-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;3-[8-氨基-5-(4-氟-1,3-苯并噻唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(1,
3-苯并噻唑-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(喹唑啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(8-氟-4-甲基喹啉-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-
5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(4-氟-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-{3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;3-(8-氨基-5-{8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苄腈;3-[8-氨基-5-(8-氯喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;3-[8-氨基-5-(1,3-苯并噻唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;6-(3-氟苯基)-5-[5-(1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;3-[8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;3-[8-氨基-5-(8-甲氧基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;3-[8-氨基-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-N-甲基喹啉-8-胺;6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-N,N-二甲基喹啉-8-胺;5-(4-氯-1,3-苯并噻唑-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;8-氨基-6-(3-氰基苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;2-[8-氨基-6-(3-氰基苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]乙酰胺;6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;3-[8-氨基-5-(8-氨基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;6-(4-氟苯基)-5-(3-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-
6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-5-(2-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-
8-胺;5-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]呋喃-2-羧酸甲酯;5-[8-氨基-
6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-[8-氨基-5-(3-氨基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;3-(8-氨基-5-{3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苄腈;3-[8-氨基-5-(5-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-
6-基]苄腈;6-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-腈;5-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮;5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮;6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-腈;5-(4,8-二甲基喹啉-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(1H-1,3-苯并二唑-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-5-{3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-5-(3-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-[8-氨基-
6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1-(二氟甲基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;1-{4-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]吡啶-2-基}乙-1-酮;5-{8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-{8-氨基-2-环丙基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-
5-基}-2-氯酚;6-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]喹啉-3-胺;6-(4-氟苯基)-5-{2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-5-{咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-5-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(3-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;3-(8-氨基-5-{咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苄腈;5-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-3-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮;3-[8-氨基-5-(1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;6-(4-氟苯基)-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-{3-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-5-{吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-3-氟-1,2-二氢吡啶-
2-酮;4-{8-氨基-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}苄腈;4-[8-氨基-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;6-(3-氟苯基)-5-{1H,2H,
3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(8-氟喹啉-6-基)-6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(2-氟吡啶-4-基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-[8-氨基-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-2-氟苄腈;5-[8-氨基-6-(5-甲基呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮;5-[8-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮;5-[8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-2-氟苄腈;6-(3-甲氧基苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-2-氟苄腈;6-(5-甲基呋喃-2-基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;{4-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]噻吩-2-基}甲醇;6-(6-氟吡啶-2-基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;1-{4-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]吡啶-2-基}乙-1-酮;5-(4-甲基喹啉-6-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;4-[8-氨基-5-(8-氯喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;4-[8-氨基-5-(喹啉-
6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;{5-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]呋喃-2-基}甲醇;4-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]吡啶-2-腈;5-(喹啉-6-基)-6-(1,3-噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氨基苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;2-{4-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-
1H-吡唑-1-基}乙-1-醇;5-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]吡啶-3-腈;
5-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]噻吩-2-腈;6-(2-甲基吡啶-4-基)-
5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-
6-基]吡啶-2-胺;6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-甲氧基苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-硝基苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]呋喃-2-羧酸甲酯;5-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-3-甲基吡啶-2-腈;3-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苯酚;5-(8-氟喹啉-6-基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-甲氧基苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(6-氟吡啶-2-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(吡啶-4-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,
2-a]吡嗪-8-胺;5-(8-氟喹啉-6-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;
6-(6-氟吡啶-3-基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3,4-二氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(8-氟喹啉-6-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(呋喃-2-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(5-甲基呋喃-2-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(吡啶-3-基)-5-(喹啉-
6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;{3-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苯基}甲醇;6-(5-氟吡啶-3-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(6-氟吡啶-3-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(喹啉-6-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氨基苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;3-[8-氨基-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苯酚;6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(8-氟喹啉-6-基)-6-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(8-氟喹啉-6-基)-6-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;3-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;5-[8-氨基-6-(5-甲基呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1-乙基-1,2-二氢吡啶-2-酮;6-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;
1-{5-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]吡啶-2-基}乙-1-酮;6-(3,4-二氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(4-甲基喹啉-6-基)-6-(1,3-噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;8-氨基-6-(3-氟苯基)-N-甲基-5-{3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-
6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-{3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;8-氨基-6-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯;8-氨基-6-(3-氰基苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯;6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-5-(喹啉-6-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;8-氨基-6-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;6-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-
1H-1,3-苯并二唑-6-基)-2-(吗啉-4-羰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)-2-[4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-羰基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;2-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-羰基]-6-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯;1-[8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基]-4-甲基哌啶-4-醇;8-氨基-6-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;6-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-{3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;8-氨基-6-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;8-氨基-6-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;2-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-羰基]-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;8-氨基-N-({1-[(2,4-二氟苯基)甲基]哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;2-[8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]-1-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-
1-基]乙-1-酮;6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)-2-(哌嗪-1-羰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-
8-胺;6-(6-氟吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;
6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(6-氟吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;2-[8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]乙酰胺;[8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,
2-a]吡嗪-2-基]甲醇;8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯;6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)-2-(吗啉-4-羰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;和
1-[8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基]-4-甲基哌啶-4-醇。
13.一种药物组合物,其包含药学有效量的根据权利要求1至12中任一项所述的化合物并且任选地包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物和根据权利要求13所述的药物组合物,其使用于医药中。
15.根据权利要求14所述使用的化合物或根据权利要求13或14所述使用的药物组合
物,其中所述化合物或药物组合物用于治疗选自由以下组成的组中的疾病:癌症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、精神病、中、锥体外综合征(特别是肌张障碍、静坐不能、假性帕金森病和迟发性运动障碍)、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、肌萎缩性侧索硬化、肝硬化、纤维化、脂肪肝、成瘾行为、皮肤纤维化(特别是硬皮病中的皮肤纤维化)、睡眠障碍滋病、自身免疫性疾病、感染、动脉粥样硬化和缺血再灌注损伤。
16.根据权利要求14所述使用的化合物或根据权利要求13或14所述使用的药物组合
物,其中所述化合物或药物组合物用于治疗癌症,并且其中至少一种其他肿瘤剂优选地与所述化合物共同施用和/或包含在所述药物组合物中。
17.根据权利要求16所述使用的化合物或根据权利要求16所述使用的药物组合物,其中所述抗肿瘤剂选自由以下组成的组:化学治疗剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素、激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂、促凋亡剂、细胞周期信号抑制剂、蛋白酶体抑制剂、癌症代谢抑制剂和免疫治疗剂,其中所述化学治疗剂优选选自抗微管剂、铂配位络合物和抗生素剂;并且其中所述免疫治疗剂优选选自STING途径调节化合物、TLR激动剂和检查点抑制剂。
18.根据权利要求17所述使用的化合物或根据权利要求17所述使用的药物组合物,其中所述检查点抑制剂靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、IDO、KIR、TIM-3、LAG-3、CD39、CD73、ICOS、OX40、Tim-3、Vista、BTLA、TDO或TIGIT。
19.根据权利要求17或18所述使用的化合物或根据权利要求17或18所述使用的药物组合物,其中所述检查点抑制剂优选是选自由以下组成的组中的抗体:抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4、抗IDO、抗KIR、抗TIM-3、抗LAG-3、抗CD39、抗CD73、抗ICOS、抗OX40、抗Tim-3、抗Vista、抗BTLA、抗TDO和抗TIGIT抗体。

说明书全文

腺苷A2A受体的调节剂

技术领域

[0001] 本发明涉及被取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪化合物及其盐、立体异构体、互变异构体、同位素异数体或N-化物。本发明还涉及被取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪化合物或其盐、立体异构体、互变异构体、同位素异数体或N-氧化物作为药物的用途以及包含所述化合物的药物组合物。

背景技术

[0002] 癌细胞会产生大量的突变蛋白(称为新抗原),当这些突变蛋白递呈给免疫系统时,可能导致肿瘤的天然根除。然而,为了抵消这一过程,癌细胞还产生特异性的免疫抑制代谢物,这些免疫抑制代谢物改变微环境并损害免疫细胞的功能。以此方式起作用的关键代谢物之一是腺苷。它的免疫抑制功能由腺苷受体介导,腺苷受体是G蛋白偶联受体(GPCR)家族的成员,并具有七个跨膜α螺旋。迄今为止描述了4种腺苷受体亚型:A1、A2A、A2B、A3。它们可以正(A2A、A2B)或负(A1、A3)的方式偶联至腺苷酸环化酶。仅形式A1和A2A在免疫细胞中大量分布,并且主要负责由腺苷介导的免疫抑制。
[0003] 有压的或受伤的组织(即,肿瘤组织)释放内源性ATP,内源性ATP可作为促炎剂。内切核酸酶(如CD39和CD73)解ATP会导致腺苷形成。它与A2A和A2B受体的结合导致免疫细胞中cAMP升高,并导致CREB/ATF途径(cAMP响应元件(CRE)结合蛋白/激活转录因子)活化,这是细胞的主要免疫抑制机制[Grenzet al Antioxid Redox Signal 2011;15:2221-
34,23.Fredholm et al Prog Neurobiol 2007;83:263-76.,24.Sitkovsky Trends Immunol 2009;30:102-8]。已表明其活化可诱导CD4+T细胞无反应或转化为Treg。T细胞的这一亚群进一步被腺苷激活,并产生免疫抑制细胞因子,如TGF-β和IL-10。响应较高浓度的腺苷的另一组免疫抑制细胞是MDSC,其在被该代谢物激活后发生分化(Morrello et al Oncoimmunology.2016Mar;5(3):e1108515)。另一方面,腺苷的刺激也可能导致细胞毒性活性降低,例如CD8+淋巴细胞可降低其IL-2、Th1细胞因子和IFN-γ的分泌,而NK细胞可产生较低水平的GzmB、NKG2d、CD69和CD27[Sitkovsky Trends Immunol 2009;30:102-8]。树突状细胞和巨噬细胞还受到腺苷量增加的影响,从而开始产生免疫抑制剂,如IL-8、IL10和TGFb,并停止产生免疫刺激性细胞因子,如IL12、TNFa、IFNg。腺苷还刺激巨噬细胞中M1向M2的转化。[Allard et al Curr Opin Pharmacol.2016Aug;29::7-16;Allard et 
al.Immunol Cell Biol 2017Apr;95(4):333-339.]。
[0004] 以上清楚地表明,拮抗腺苷受体并从而重新激活抗肿瘤免疫响应可能是对抗所有类型癌症的有效方法。[Allard et al Curr Opin Pharmacol.2016Aug;29:7-16]。在同种异体移植模型中显示,使用A2A拮抗剂不仅减慢了肿瘤的生长,而且还阻止了转移(在这种情况下是转移)。此外,已证明与检查点抑制剂抗体具有强的协同相关性,可能改善治疗[Iannone Am J Cancer Res.2014Mar 1;4(2):172-81,Cancer Immunol Res.2015May;3(5):506-17;Allard et al.Immunol Cell Biol 2017Apr;95(4):333-339.]。
[0005] 已经表明A2A受体的拮抗剂有望用于治疗其他疾病。A2A受体在大脑中很丰富,其在调节多巴胺和谷酸的释放中起着至关重要的作用。毫不奇怪,已提出A2A受体拮抗剂可用于治疗神经退行性疾病,如引起运动障碍的帕金森氏病、亨廷顿氏病和阿尔茨海默氏病,通过使用A2A拮抗剂可改善这些疾病[Tuite  P  et  al .,J .Expert Opin.Investig.Drugs.2003;12,1335-52;Popoli P.et al.J Neurosci.2002;22,1967-
75;和Dall'lgna et al.,Experimental Neurology,2007,241-245]。此外,A2A拮抗剂可用于治疗精神病、中、锥体外系综合症,例如肌张力障碍、静坐不能、假性帕金森病和迟发性运动障碍(参见Jenner P.J Neurol.2000;247Suppl2:1 143-50)和与注意力有关的障碍,如注意力缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷多动障碍(ADHD)。此外,已经表明,A2A拮抗剂是治疗肌萎缩性侧索硬化(US2007037033)、肝硬化、纤维化和脂肪肝(WO01/058241)和减轻成瘾行为(WO06/009698)的有用药剂。腺苷A2A拮抗剂可用于治疗和预防疾病中的皮肤纤维化,如硬皮病(Chan et al.Arthritis&Rheumatism,2006,54(8),2632-2642)。最近表明,在偏头痛(Kurokowa et al.,2009.Program No.714.4/B101.2009Neuroscience Meeting 
Planner.Chicago,IL:Society for Neuroscience)和睡眠障碍(Dunwiddie TV et al.,Ann.Rev.Neurosci.2001,24,31-55)的治疗中,A2A受体拮抗剂具有作为神经保护剂的治疗潜力(Stone TW et al.,Drag.Dev.Res.2001,52,323-330)。WO2017/098421公开了CD73的抑制剂,其中CD73催化AMP向腺苷的转化,并且被认为是细胞外腺苷的主要贡献者,特别是在肿瘤微环境中。CD73抑制导致细胞外腺苷减少,使得A2A受体的活性降低,导致免疫抑制作用更少(或没有),这正是A2A受体拮抗剂所达到的效果。因此可以设想,WO2017/098421中公开的疾病也可以通过A2A拮抗剂治疗。
[0006] 考虑到上述情况,需要能够拮抗A2A受体以便能够治疗上述疾病的其他化合物发明内容
[0007] 因此,本发明的一个目的是提供拮抗腺苷A2A受体的化合物。
[0008] 本发明的另一个目的是提供能够治疗与腺苷A2A受体相关联的疾病的化合物。
[0009] 本发明的又一个目的是提供化合物,该化合物适用于治疗选自由以下组成的组的疾病:癌症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、精神病、中风、锥体外系综合症(特别是肌张力障碍、静坐不能、假性帕金森病和迟发性运动障碍)、注意缺陷障碍(ADD)、注意缺陷多动障碍(ADHD)、肌萎缩性侧索硬化症、肝硬化、纤维化、脂肪肝、成瘾行为、皮肤纤维化(特别是硬皮病的皮肤纤维化)、睡眠障碍、滋病、自身免疫性疾病、感染、动脉粥样硬化和缺血-再灌注损伤。
[0010] 特别地,本发明的目的是提供适用于治疗癌症的化合物,其中这涉及肿瘤的治疗和转移阻滞。
[0011] 上述目的可通过本文定义的式(I)化合物及其用途来实现。
[0012] 本发明的发明人尤其令人惊奇地发现,如本文下面定义的式(I)化合物(参见第一方面)拮抗腺苷A2A受体活性。因此,如本文下面定义的式(I)化合物或包含式(I)的化合物的药物组合物(参见第二方面)可用于治疗与腺苷A2A受体相关联的疾病,特别是本文给出的疾病,最优选地是癌症。
[0013] 因此,在第一方面A1中,本发明涉及式(I)的化合物
[0014]
[0015] 或其盐、立体异构体、互变异构体、同位素异数体或N-氧化物,
[0016] 其中
[0017] R1选自由3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环组成的组,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R6取代;
[0018] R2为NH2;
[0019] R3选自由以下组成的组:
[0020] (i)H、卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R8取代;
[0021] (ii)C(=O)R25、C(=O)OR26、C(=O)SR26、C(=O)N(R26a)(R26b)、OR26、S(=O)nR26、S(=O)nN(R26a)(R26b)、S(=O)mOR26、N(R26a)(R26b)、N(R26)C(=O)R25、N(R26)C(=O)OR26、N(R26)C(=O)N(R26a)(R26b)、N(R26)S(=O)n(R26)、N(R26)S(=O)mN(R26a)(R26b)和N(R26)S(=O)mOR26;
[0022] R4为H;
[0023] R5选自由5至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和9至12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环组成的组,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多17
个相同或不同的取代基R 取代;
[0024] R6选自由以下组成的组:
[0025] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R7取代;
[0026] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
[0027] 并且/或者一个C原子上的两个R6一起形成=O;
[0028] R7选自由以下组成的组:
[0029] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代;
[0030] (ii)C(=O)R21、C(=O)OR22、C(=O)SR22、C(=O)N(R22a)(R22b)、OR22、S(=O)nR22、S(=O)nN(R22a)(R22b)、S(=O)mOR22、N(R22a)(R22b)、N(R22)C(=O)R21、N(R22)C(=O)OR22、N(R22)C22a 22b 22 22 22 22a 22b 22 22
(=O)N(R )(R )、N(R )S(=O)n(R )、N(R )S(=O)mN(R )(R )和N(R )S(=O)mOR ;
[0031] R8选自由以下组成的组:
[0032] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R9取代;
[0033] (ii)C(=O)R27、C(=O)OR28、C(=O)SR28、C(=O)N(R28a)(R28b)、OR28、S(=O)nR28、S28a 28b 28 28a 28b 28 27 28 28 28
(=O)nN(R )(R )、S(=O)mOR 、N(R )(R )、N(R )C(=O)R 、N(R )C(=O)OR 、N(R )C(=O)N(R28a)(R28b)、N(R28)S(=O)n(R28)、N(R28)S(=O)mN(R28a)(R28b)和N(R28)S(=O)mOR28;
[0034] R9选自由以下组成的组:
[0035] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R29取代;
[0036] (ii)C(=O)R30、C(=O)OR31、C(=O)SR31、C(=O)N(R31a)(R31b)、OR31、S(=O)nR31、S(=O)nN(R31a)(R31b)、S(=O)mOR31、N(R31a)(R31b)、N(R31)C(=O)R30、N(R31)C(=O)OR31、N(R31)C(=O)N(R31a)(R31b)、N(R31)S(=O)n(R31)、N(R31)S(=O)mN(R31a)(R31b)和N(R31)S(=O)mOR31;
[0037] R10选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
[0038] R11、R12、R12a、R12b独立地选自由以下组成的组:
[0039] (i)H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R13取代;
[0040] (ii)3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R14取代;
[0041] R13选自由以下组成的组:
[0042] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、N(R15a)(R15b)、C(=O)NR15aR15b、S(=O)nNR15aR15b、OR15和S(=O)nR15;
[0043] (ii)3至9元的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不14
同的取代基R 取代;
[0044] R14选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基、C2-C4-卤代炔基、C(=O)R16、C(=O)OR15、C(=O)SR15、C(=O)N(R15a)(R15b)、OR15、S(=O)nR15、S(=O)nN(R15a)(R15b)、S(=O)mOR15、N(R15a)(R15b)、N(R15)C(=16 15 15 15 15a 15b 15 15 15
O)R 、N(R )C(=O)OR 、N(R )C(=O)N(R )(R )、N(R )S(=O)n(R )、N(R )S(=O)mN(R15a)(R15b)和N(R15)S(=O)mOR15;
[0045] R15、R15a、R15b、R16独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[0046] R17选自由以下组成的组:
[0047] (i)卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R18取代;
[0048] (ii)C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)SR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、S(=O)nR20、S(=O)nN(R20a)(R20b)、S(=O)mOR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20、N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b)、N(R20)S(=O)n(R20)、N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b)和N(R20)S(=O)mOR20;
[0049] 并且/或者一个C原子上的两个R17一起形成=O;
[0050] R18选自由以下组成的组:
[0051] (i)卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[0052] (ii)C(=O)R23、C(=O)OR24、C(=O)SR24、C(=O)N(R24a)(R24b)、OR24、S(=O)nR24、S(=O)nN(R24a)(R24b)、S(=O)mOR24、N(R24a)(R24b)、N(R24)C(=O)R23、N(R24)C(=O)OR24、N(R24)C(=O)N(R24a)(R24b)、N(R24)S(=O)n(R24)、N(R24)S(=O)mN(R24a)(R24b)和N(R24)S(=O)mOR24;
[0053] R19、R20、R20a、R20b独立地选自以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[0054] R21、R22、R22a、R22b独立地选自由以下组成的组:
[0055] (i)H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R13取代;
[0056] (ii)3至9元的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R14取代;
[0057] R23、R24、R24a、R24b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[0058] R25、R26、R26a、R26b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个32
可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R 取代;
[0059] R27、R28、R28a、R28b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基,3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R33取代;
[0060] R29选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C(=O)R34、C(=O)OR35、C(=O)SR35、C(=O)N35a 35b 35 35 35a 35b 35 35a 35b 35
(R )(R )、OR 、S(=O)nR 、S(=O)nN(R )(R )、S(=O)mOR 、N(R )(R )、N(R )C(=O)R34、N(R35)C(=O)OR35、N(R35)C(=O)N(R35a)(R35b)、N(R35)S(=O)n(R35)、N(R35)S(=O)mN(R35a)(R35b)和N(R35)S(=O)mOR35;
[0061] R30、R31、R31a、R31b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R37取代;
[0062] R32选自由以下组成的组:
[0063] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R38取代;
[0064] (ii)C(=O)R39、C(=O)OR40、C(=O)SR40、C(=O)N(R40a)(R40b)、OR40、S(=O)nR40、S(=O)nN(R40a)(R40b)、S(=O)mOR40、N(R40a)(R40b)、N(R40)C(=O)R39、N(R40)C(=O)OR40、N(R40)C(=O)N(R40a)(R40b)、N(R40)S(=O)n(R40)、N(R40)S(=O)mN(R40a)(R40b)和N(R40)S(=O)mOR40;
[0065] R33选自由以下组成的组:
[0066] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R41取代;
[0067] (ii)C(=O)R42、C(=O)OR43、C(=O)SR43、C(=O)N(R43a)(R43b)、OR43、S(=O)nR43、S(=O)nN(R43a)(R43b)、S(=O)mOR43、N(R43a)(R43b)、N(R43)C(=O)R42、N(R43)C(=O)OR43、N(R43)C(=O)N(R43a)(R43b)、N(R43)S(=O)n(R43)、N(R43)S(=O)mN(R43a)(R43b)和N(R43)S(=O)mOR43;
[0068] R34、R35、R35a、R35b独立地选自由以下组成的组:
[0069] (i)H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R36取代;
[0070] (ii)3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R52取代;
[0071] R36选自由以下组成的组:
[0072] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、N(R53a)(R53b)、C(=O)NR53aR53b、S(=O)nNR53aR53b、OR53和S(=O)nR53;
[0073] (ii)3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R52取代;
[0074] R37选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
[0075] R38选自由以下组成的组:
[0076] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R44取代;
[0077] (ii)C(=O)R45、C(=O)OR46、C(=O)SR46、C(=O)N(R46a)(R46b)、OR46、S(=O)nR46、S(=O)nN(R46a)(R46b)、S(=O)mOR46、N(R46a)(R46b)、N(R46)C(=O)R45、N(R46)C(=O)OR46、N(R46)C(=O)N(R46a)(R46b)、N(R46)S(=O)n(R46)、N(R46)S(=O)mN(R46a)(R46b)和N(R46)S(=O)mOR46;
[0078] R39、R40、R40a、R40b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R47取代;
[0079] R41选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
[0080] R42、R43、R43a、R43b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R48取代;
[0081] R44选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R49取代;
[0082] R45、R46、R46a、R46b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[0083] R47选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代;
[0084] R48选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R51取代;
[0085] R49、R50、R51独立地选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
[0086] R52选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基、C2-C4-卤代炔基、C(=O)R54、C(=O)OR53、C(=O)SR53、C(=O)N(R53a)(R53b)、OR53、S(=O)nR53、S(=O)nN(R53a)(R53b)、S(=O)mOR53、N(R53a)(R53b)、N(R53)C(=O)R54、N(R53)C(=O)OR53、N(R53)C(=O)N(R53a)(R53b)、N(R53)S(=O)n(R53)、N(R53)S(=O)mN(R53a)(R53b)和N(R53)S(=O)mOR53;
[0087] R53、R53a、R53b、R54独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[0088] 并且其中
[0089] n为0、1或2;并且
[0090] m为1或2。
[0091] 在一优选实施方式中,R1选自由以下组成的组:3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R6取代;
[0092] 其中R6选自由以下组成的组:
[0093] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R7取代;
[0094] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C12a 12b 12 12 12 12a 12b 12 12
(=O)N(R )(R )、N(R )S(=O)n(R )、N(R )S(=O)mN(R )(R )和N(R )S(=O)mOR ;
[0095] 并且/或者一个C原子上的两个R6一起形成=O;
[0096] 其中R7选自由以下组成的组:
[0097] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基;
[0098] (ii)C(=O)R21、C(=O)OR22、C(=O)SR22、C(=O)N(R22a)(R22b)、OR22、S(=O)nR22、S(=O)nN(R22a)(R22b)、S(=O)mOR22、N(R22a)(R22b)、N(R22)C(=O)R21、N(R22)C(=O)OR22、N(R22)C(=O)N(R22a)(R22b)、N(R22)S(=O)n(R22)、N(R22)S(=O)mN(R22a)(R22b)和N(R22)S(=O)mOR22;
[0099] 其中R11、R12、R12a、R12b、R21、R22、R22a、R22b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;并且[0100] 其中所有其他取代基都具有如上文第一方面A1中所定义的含义。
[0101] 在另一优选实施方式中,R1选自由以下组成的组:5至6元完全不饱和的碳环或杂环和9至10元完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R6取代;
[0102] 其中R6选自由以下组成的组:
[0103] (i)卤素、CN、NO2、C1-C3-烷基、C2-C3-烯基和C2-C3-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R7取代;
[0104] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12和N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b);
[0105] 并且/或者一个C原子上的两个R6一起形成=O;
[0106] 其中R7选自由以下组成的组:
[0107] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基;
[0108] (ii)C(=O)R21、C(=O)OR22、C(=O)N(R22a)(R22b)、OR22、N(R22a)(R22b)、N(R22)C(=O)R21、N(R22)C(=O)OR22和N(R22)C(=O)N(R22a)(R22b);
[0109] 其中R11、R12、R12a、R12b、R21、R22、R22a、R22b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;并且[0110] 其中所有其他取代基都具有如上文第一方面A1中所定义的含义。
[0111] 在另一优选实施方式中,R1是5至6元完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);并且其中所有其他取代基都具有如上文第一方面A1中所定义的含义。
[0112] 在另一优选实施方式中,R5选自由以下组成的组:5至6元部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和9至10元部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被17
一个或多个相同或不同的取代基R 取代;并且其中所有其他取代基都具有如上文第一方面A1中所定义的含义。
[0113] 在另一优选实施方式中,R5选自由以下组成的组:5至6元部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和9至10元部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R17取代;
[0114] 其中R17选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基、C2-C4-卤代炔基、5至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20和N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b);并且/或者一个C原子上的两个R17一起形成=O;
[0115] 其中R19、R20、R20a、R20b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C2-烷基和C1-C2-卤代烷基;并且
[0116] 其中所有其他取代基都具有如上文第一方面A1中所定义的含义。
[0117] 在另一优选实施方式中,R5具有式(S1)
[0118]
[0119] 并且其中
[0120] A是N或CR5c;
[0121] R5a、R5b、R5c独立地选自由以下组成的组:
[0122] (i)H、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R18取代;
[0123] (ii)C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)SR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、S(=O)nR20、S(=O)nN(R20a)(R20b)、S(=O)mOR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20、N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b)、N(R20)S(=O)n(R20)、N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b)和N(R20)S(=O)mOR20;前提是R5a、R5b、R5c中的至少一个不是H;
[0124] 或者
[0125] R5a选自由以下组成的组:
[0126] (i)H、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R18取代;
[0127] (ii)C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)SR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、S(=O)nR20、S(=O)nN(R20a)(R20b)、S(=O)mOR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20、N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b)、N(R20)S(=O)n(R20)、N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b)和N(R20)S(=O)mOR20;并且
[0128] R5b和R5c与它们附着到的原子一起形成5至6元部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自由以下组成的组的一个或多个相同或不同的取代基取代:
[0129] (i)H、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R18取代;
[0130] (ii)C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)SR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、S(=O)nR20、S(=O)nN(R20a)(R20b)、S(=O)mOR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20、N(R20)C20a 20b 20 20 20 20a 20b 20 20
(=O)N(R )(R )、N(R )S(=O)n(R )、N(R )S(=O)mN(R )(R )和N(R )S(=O)mOR ;
[0131] 并且其中所有其他取代基都具有如上文第一方面A1中所定义的含义。
[0132] 在另一优选实施方式中,R5选自由以下组成的组:6元完全不饱和的碳环或杂环和9至10元完全不饱和的杂双环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地被选自以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:
卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基、C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20和N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b);并且其中上述双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被选自以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基、C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20和N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b);
[0133] 其中R19、R20、R20a、R20b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C2-烷基和C1-C2-卤代烷基,
[0134] 并且其中所有其他取代基都具有如上文第一方面A1中所定义的含义。
[0135] 在另一优选实施方式中,R3选自由以下组成的组:
[0136] (i)H、C1-C6-烷基、3至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化;并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R8取代;
[0137] (ii)C(=O)R25、C(=O)OR26、C(=O)N(R26a)(R26b)、OR26、N(R26a)(R26b)、N(R26)C(=O)R25、N(R26)C(=O)OR26和N(R26)C(=O)N(R26a)(R26b);
[0138] 其中R8选自由以下组成的组:
[0139] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R9取代;
[0140] (ii)C(=O)R27、C(=O)OR28、C(=O)N(R28a)(R28b)、OR28、N(R28a)(R28b)、N(R28)C(=O)R27、N(R28)C(=O)OR28和N(R28)C(=O)N(R28a)(R28b);
[0141] 其中R9选自由以下组成的组:
[0142] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R29取代;
[0143] (ii)C(=O)R30、C(=O)OR31、C(=O)N(R31a)(R31b)、OR31、N(R31a)(R31b)、N(R31)C(=O)R30、N(R31)C(=O)OR31、N(R31)C(=O)N(R31a)(R31b);
[0144] 其中R25、R26、R26a、R26b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R32取代;
[0145] 其中R27、R28、R28a、R28b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R33取代;
[0146] 其中R29选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
[0147] 其中R30、R31、R31a、R31b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R37取代;
[0148] 其中R32选自由以下组成的组:
[0149] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R38取代;
[0150] (ii)C(=O)R39、C(=O)OR40、C(=O)N(R40a)(R40b)、OR40、N(R40a)(R40b)、N(R40)C(=O)R39、N(R40)C(=O)OR40、N(R40)C(=O)N(R40a)(R40b);
[0151] 其中R33选自由以下组成的组:
[0152] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R41取代;
[0153] (ii)C(=O)R42、C(=O)OR43、C(=O)N(R43a)(R43b)、OR43、N(R43a)(R43b)、N(R43)C(=O)R42、N(R43)C(=O)OR43、N(R43)C(=O)N(R43a)(R43b);
[0154] 其中R37选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
[0155] 其中R38选自由以下组成的组:
[0156] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R44取代;
[0157] (ii)C(=O)R45、C(=O)OR46、C(=O)N(R46a)(R46b)、OR46、N(R46a)(R46b)、N(R46)C(=O)R45、N(R46)C(=O)OR46、N(R46)C(=O)N(R46a)(R46b);
[0158] 其中R39、R40、R40a、R40b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R47取代;
[0159] 其中R41选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
[0160] 其中R42、R43、R43a、R43b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R48取代;
[0161] 其中R44选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R49取代;
[0162] 其中R45、R46、R46a、R46b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[0163] 其中R47选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R50取代;
[0164] 其中R48选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独51
立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R 取代;
[0165] 其中R49、R50、R51独立地选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
[0166] 并且其中所有其他取代基都具有如上文第一方面A1中所定义的含义。
[0167] 在另一实施方式中,所述化合物选自由以下组成的组:4-{8-氨基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚;4-[8-氨基-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;6-(4-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;3-{8-氨基-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}苄腈;3-[8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;4-[8-氨基-2-(3-硝基苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;5-(1H-吲唑-5-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-{8-氨基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2,6-二氯酚;4-{8-氨基-2-环己基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚;4-{8-氨基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-溴-6-氯酚;4-{8-氨基-6-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚;3-[8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]苄腈;4-[8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;4-{8-氨基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-N-甲基吡啶-2-胺;4-{8-氨基-2,
6-二苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]苯酚;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-N-甲基吡啶-2-胺;8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;4-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-N-甲基吡啶-2-胺;6-(3-氟苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(3,5-二氯苯基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(2-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;3-[8-氨基-5-(3,
5-二氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;5-(3,5-二氯苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-{8-氨基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚;5-(3-氯-
1H-吲唑-5-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]苯甲酰胺;5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(1H-吲哚-5-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(1-甲基-1H-吡唑-
3-基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(3-氟-1H-吲唑-
5-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,
2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;5-(1-苯并呋喃-5-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;
4-[8-氨基-6-(2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;6-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(2-氟-6-甲基吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-{8-氨基-2-甲基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚;4-{8-氨基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-6-氟-N-甲基吡啶-2-胺;3-{8-氨基-5-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}苄腈;5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-
6-(-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]苄腈;5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-
8-胺;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯-6-甲基苯酚;4-[8-氨基-
6-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2,6-二氯酚;5-(1,3-苯并噻唑-5-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2,6-二甲氧基苯酚;4-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-N,N,6-三甲基吡啶-2-胺;4-[8-氨基-
6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-N,6-二甲基吡啶-2-胺;6-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(1,3-苯并噻唑-6-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5,
6-双(1,3-苯并噻唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(7-甲基-1H-吲唑-
5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-6-(3-氟-5-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-
5-基]-2-氯酚;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2,6-二氟苯酚;8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯;
4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯-6-甲氧基苯酚;8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;6-(3-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸;5-(2,6-二氯吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-N,6-二甲基吡啶-2-胺;6-(3-氟苯基)-5-{咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2,6-二甲基苯酚;8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸;8-氨基-6-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;8-氨基-6-(3-氟苯基)-N-甲基-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;
5-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(异喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(1H-1,3-苯并二唑-6-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-
8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯;4-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-6-甲基-N-(丙-2-基)吡啶-2-胺;6-(3-氟苯基)-5-(4-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-N-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,
2-a]吡嗪-5-基]-1-甲基-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-;5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮;6-(3-氟苯基)-5-(喹喔啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(2-氯吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(4-氟-1,3-苯并噻唑-6-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-3-溴吡啶-2-醇;5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮;8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,
2-a]吡嗪-2-羧酰胺;6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1,3-二甲基-1,
2-二氢吡啶-2-酮;6-(3-氟苯基)-5-[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-2-(氨基甲基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;6-(3-氟苯基)-
5-{吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(8-甲基喹啉-
6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-
8-胺;6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺;6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹喔啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-{8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;3-[8-氨基-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-
6-基]苄腈;N-{4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-6-甲基吡啶-2-基}乙酰胺;6-(3-氟苯基)-5-[8-(三氟甲基)喹啉-6-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(8-甲氧基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(1,8-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(7-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(4-氟-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(1,8-萘啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯;[8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲醇;6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-{8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;2-[8-氨基-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苯酚;6-(6-氟吡啶-2-基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1-乙基-1,2-二氢吡啶-2-酮;6-(3-氟苯基)-5-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(5,8-二氟喹啉-6-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]喹啉-8-胺;2-[8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑乙酯[1,2-a]吡嗪-2-基]乙酸乙酯;5-(7-氟-
1H-吲唑-5-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-
6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]喹啉-8-腈;5-{8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-
8-胺;5-(4-氟-1H-1,3-苯并二唑-6-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯酚;6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]异喹啉-1-醇;2-[8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-
6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]乙酸;5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮;5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2,
3-二氢-1H-茚-1-酮;2-[8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-
2-基]乙-1-醇;2-[8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]乙酰胺;6-(3-氟苯基)-5-(4-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]萘-1-醇;5-[4-氟-1-(丙-2-基)-1H-1,
3-苯并二唑-6-基]-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(3-甲基-
1H-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-
5-基]-1-乙基-3-氟-1,2-二氢吡啶-2-酮;6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-
5-基]喹啉-3-胺;5-(4-氟-1,3-苯并噻唑-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;
3-[8-氨基-5-(4-氟-1,3-苯并噻唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;6-(4-氟苯基)-
5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(1,3-苯并噻唑-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(喹唑啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(8-氟-4-甲基喹啉-6-基)-
6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(4-氟-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-{3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;3-(8-氨基-5-{8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苄腈;3-[8-氨基-5-(8-氯喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;3-[8-氨基-5-(1,3-苯并噻唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;6-(3-氟苯基)-5-[5-(1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;3-[8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;3-[8-氨基-5-(8-甲氧基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;3-[8-氨基-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-N-甲基喹啉-8-胺;6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-N,N-二甲基喹啉-8-胺;5-(4-氯-1,3-苯并噻唑-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;8-氨基-6-(3-氰基苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;2-[8-氨基-6-(3-氰基苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]乙酰胺;6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;3-[8-氨基-5-(8-氨基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;6-(4-氟苯基)-5-(3-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,
2-a]吡嗪-8-胺;5-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-5-(2-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,
2-a]吡嗪-5-基]呋喃-2-羧酸酯;5-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1,
2-二氢吡啶-2-酮;3-[8-氨基-5-(3-氨基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;3-(8-氨基-5-{3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苄腈;3-[8-氨基-5-(5-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;6-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-腈;5-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮;5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮;6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-腈;5-(4,8-二甲基喹啉-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(1H-1,3-苯并二唑-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-
5-{3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-5-(3-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1-(二氟甲基)-1,2-二氢吡啶-2-酮;1-{4-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]吡啶-2-基}乙-1-酮;5-{8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-{8-氨基-2-环丙基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚;6-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]喹啉-3-胺;6-(4-氟苯基)-5-{2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-5-{咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-
8-胺;6-(4-氟苯基)-5-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(3-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;3-(8-氨基-5-{咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苄腈;5-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-3-甲基-1,
2-二氢吡啶-2-酮;3-[8-氨基-5-(1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;6-(4-氟苯基)-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-{3-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-
5-{吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-3-氟-1,2-二氢吡啶-2-酮;4-{8-氨基-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}苄腈;4-[8-氨基-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;6-(3-氟苯基)-5-{1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(8-氟喹啉-6-基)-6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(2-氟吡啶-
4-基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-[8-氨基-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-2-氟苄腈;5-[8-氨基-6-(5-甲基呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮;5-[8-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮;5-[8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,
2-a]吡嗪-6-基]-2-氟苄腈;6-(3-甲氧基苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-2-氟苄腈;6-(5-甲基呋喃-2-基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;{4-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]噻吩-2-基}甲醇;6-(6-氟吡啶-2-基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;1-{4-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]吡啶-2-基}乙-1-酮;5-(4-甲基喹啉-6-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;4-[8-氨基-5-(8-氯喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;4-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;
{5-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]呋喃-2-基}甲醇;4-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]吡啶-2-腈;5-(喹啉-6-基)-6-(1,3-噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氨基苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;2-{4-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-1H-吡唑-1-基}乙-1-醇;5-[8-氨基-
5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]吡啶-3-腈;5-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]噻吩-2-腈;6-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]吡啶-2-胺;6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-甲氧基苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-硝基苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]呋喃-2-羧酸酯;5-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-3-甲基吡啶-2-腈;3-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苯酚;
5-(8-氟喹啉-6-基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-甲氧基苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(6-氟吡啶-2-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(吡啶-4-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(8-氟喹啉-6-基)-
6-(6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(6-氟吡啶-3-基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3,4-二氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(8-氟喹啉-6-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(呋喃-
2-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(5-甲基呋喃-2-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(吡啶-3-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;{3-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苯基}甲醇;6-(5-氟吡啶-3-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,
2-a]吡嗪-8-胺;6-(6-氟吡啶-3-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(喹啉-6-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氨基苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;
3-[8-氨基-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苯酚;6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-
5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(8-氟喹啉-6-基)-6-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(8-氟喹啉-6-基)-6-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;3-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;5-[8-氨基-6-(5-甲基呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1-乙基-1,2-二氢吡啶-2-酮;6-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;1-{5-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]吡啶-2-基}乙-1-酮;6-(3,4-二氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(4-甲基喹啉-6-基)-6-(1,3-噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;
8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;8-氨基-6-(3-氟苯基)-N-甲基-5-{3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;
8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-{3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;8-氨基-
6-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;8-氨基-
6-(4-氟苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯;8-氨基-6-(3-氰基苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯;6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-5-(喹啉-6-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,
2-a]吡嗪-8-胺;8-氨基-6-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;6-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)-2-(吗啉-
4-羰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)-2-[4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-羰基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;2-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-羰基]-6-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯;1-[8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基]-4-甲基哌啶-4-醇;8-氨基-6-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-
2-羧酰胺;6-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-{3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;8-氨基-6-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;8-氨基-6-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;2-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-羰基]-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;8-氨基-N-({1-[((2,4-二氟苯基)甲基]哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;2-[8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]-1-[[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]乙-1-酮;6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)-2-(哌嗪-1-羰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟-3-甲基苯基)-
5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(6-氟吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,
3-苯并二唑-6-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(6-氟吡啶-2-酮基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;2-[8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]乙酰胺;[8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲醇;8-氨基-
6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯;6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)-2-(吗啉-4-羰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(1-乙基-1H-1,
3-苯并二唑-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;和1-[8-氨基-6-(4-氟苯基)-
5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基]-4-甲基哌啶-4-醇。
[0168] 在第二方面A2中,本发明涉及药物组合物,其包含药学有效量的如上文在第一方面A1中定义的根据式(I)的化合物,并且任选地包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。换句话说,本发明涉及如上文在第一方面A1中定义的根据式(I)的化合物,或者涉及包含药学有效量的如上文在第一方面A1中定义的根据式(I)的化合物的药物组合物,其使用于医药中。
[0169] 在第三方面A3中,本发明涉及如上文在第一方面A1中定义的根据式(I)的化合物或者包含药学有效量的如上文在第一方面A1中定义的根据式(I)的化合物的药物组合物用于治疗选自由以下组成的组的疾病:癌症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、精神病、中风、锥体外综合症(特别是肌张力障碍、静坐不能、假性帕金森病和迟发性运动障碍)、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、肌萎缩性侧索硬化、肝硬化、纤维化、脂肪肝、成瘾行为、皮肤纤维化(特别是硬皮病中的皮肤纤维化)、睡眠障碍、艾滋病、自身免疫性疾病、感染、动脉粥样硬化和缺血再灌注损伤。在下文的详细说明中结合优选组合,即本发明的化合物与检查点抑制剂,描述进一步的适应症,其中这些组合用于治疗癌症。
[0170] 在第四方面A4中,本发明涉及一种用于拮抗腺苷A2A受体的方法,其中所述受体暴露于如上文在第一方面A1中定义的根据式(I)的至少一种化合物,其中所述方法优选在人或动物体外进行。
[0171] 在第五方面A5中,本发明涉及如上文在第一方面A1中定义的根据式(I)的化合物作为腺苷A2A受体拮抗剂的用途。
[0172] 在第一方面B1中,本发明涉及式(I)的化合物
[0173]
[0174] 或其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物,
[0175] 其中
[0176] R1选自由3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环组成的组,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R6取代;
[0177] R2选自由卤素和N(R12a)(R12b)组成的组;
[0178] R3选自由以下组成的组:
[0179] (i)H、卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R8取代;
[0180] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
[0181] R4为H;
[0182] R5选自由5至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和9至12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环组成的组,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R17取代;
[0183] R6选自由以下组成的组:
[0184] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R7取代;
[0185] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
[0186] R7选自由以下组成的组:
[0187] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代;
[0188] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C12a 12b 12 12 12 12a 12b 12 12
(=O)N(R )(R )、N(R )S(=O)n(R )、N(R )S(=O)mN(R )(R )和N(R )S(=O)mOR ;
[0189] R8选自由以下组成的组:
[0190] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R9取代;
[0191] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S12a 12b 12 12a 12b 12 11 12 12 12
(=O)nN(R )(R )、S(=O)mOR 、N(R )(R )、N(R )C(=O)R 、N(R )C(=O)OR 、N(R )C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
[0192] R9选自由以下组成的组:
[0193] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代;
[0194] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
[0195] R10选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
[0196] R11、R12、R12a、R12b独立地选自由以下组成的组:
[0197] (i)H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R13取代;
[0198] (ii)3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R14取代;
[0199] R13选自由以下组成的组:
[0200] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、N(R15a)(R15b)、C(=O)NR15aR15b、S(=O)nNR15aR15b、OR15和S(=O)nR15;
[0201] (ii)3至9元的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不14
同的取代基R 取代;
[0202] R14选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基、C2-C4-卤代炔基、C(=O)R16、C(=O)OR15、C(=O)SR15、C(=O)N(R15a)(R15b)、OR15、S(=O)nR15、S(=O)nN(R15a)(R15b)、S(=O)mOR15、N(R15a)(R15b)、N(R15)C(=16 15 15 15 15a 15b 15 15 15
O)R 、N(R )C(=O)OR 、N(R )C(=O)N(R )(R )、N(R )S(=O)n(R )、N(R )S(=O)mN(R15a)(R15b)和N(R15)S(=O)mOR15;
[0203] R15、R15a、R15b、R16独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[0204] R17选自由以下组成的组:
[0205] (i)卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R18取代;
[0206] (ii)C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)SR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、S(=O)nR20、S(=O)nN(R20a)(R20b)、S(=O)mOR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20、N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b)、N(R20)S(=O)n(R20)、N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b)和N(R20)S(=O)mOR20;
[0207] R18选自由卤素、N(R20a)(R20b)和OR20组成的组:
[0208] R19、R20、R20a、R20b独立地选自以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[0209] 并且其中
[0210] n为0、1或2;并且
[0211] m为1或2。
[0212] 在一优选实施方式中,R2是NH2,其中所有其他取代基都具有如上文在第一方面B1中所定义的含义。
[0213] 在另一优选实施方式中,R5选自由以下组成的组:5至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和9至10元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含一个或多个N原子,并且其中所述N原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地被一个或多个相同或不同的取代基R17取代,并且其中上述双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R17取代,并且其中所有其他取代基都具有如上文在第一方面B1中定义的含义。
[0214] 在另一优选实施方式中,R5选自由以下组成的组:5至6元完全不饱和的碳环或杂环和9至10元完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含一个或多个N原子,并且其中所述N原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地被一个或多个相同或不同的取代基R17取代,并且其中上述双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R17取代,并且其中所有其他取代基都具有如上文在第一方面B1中定义的含义。
[0215] 在另一优选实施方式中,R5具有式(S1)
[0216]
[0217] 并且其中
[0218] A为N或CR5c;
[0219] R5a、R5b、R5c独立地选自由以下组成的组:
[0220] (i)H、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R18取代;
[0221] (ii)C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)SR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、S(=O)nR20、S(=O)nN(R20a)(R20b)、S(=O)mOR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20、N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b)、N(R20)S(=O)n(R20)、N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b)和N(R20)S(=O)mOR20;前提是R5a、R5b、R5c中的至少一个不是H;
[0222] 或者
[0223] R5a选自由以下组成的组:
[0224] (i)H、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R18取代;
[0225] (ii)C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)SR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、S(=O)nR20、S(=O)nN(R20a)(R20b)、S(=O)mOR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20、N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b)、N(R20)S(=O)n(R20)、N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b)和N(R20)S(=O)mOR20;并且
[0226] R5b和R5c与它们附着到的原子一起形成5至6元完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含一个或多个N,并且其中所述N原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自由以下组成的组的一个或多个相同或不同的取代基取代:
[0227] (i)H、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R18取代;
[0228] (ii)C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)SR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、S(=O)nR20、S(=O)nN(R20a)(R20b)、S(=O)mOR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20、N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b)、N(R20)S(=O)n(R20)、N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b)和N(R20)S(=O)mOR20;
[0229] 并且其中所有其他取代基都具有如上文定义的含义。
[0230] 在又一优选实施方式中,R5选自由以下组成的组:6元完全不饱和的碳环或杂环和9至10元完全不饱和的杂双环,其中所述杂环或杂双环包含一个或多个N原子,并且其中所述N原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基、OR20和N(R20a)(R20b),并且其中上述双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基、OR20和N(R20a)(R20b);并且其中所有其他取代基都具有如上文在第一方面B1中定义的含义。
[0231] 在又一优选实施方式中,R5选自由以下组成的组:6元完全不饱和的碳环或杂环和9至10元完全不饱和的杂双环,其中所述杂环或杂双环包含一个或多个N原子,并且其中所述N原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、-OH、-OCH3、-CH3、-CF3和–NHCH3,并且其中上述双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、-OH、-OCH3、-CH3、-CF3和–NHCH3;并且其中所有其他取代基都具有如上文在第一方面B1中定义的含义。
[0232] 在另一优选实施方式中,R6选自由以下组成的组:
[0233] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R7取代;
[0234] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;并且
[0235] 其中R7选自由以下组成的组:
[0236] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,
[0237] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12。
[0238] 在另一优选实施方式中,R8选自由以下组成的组:
[0239] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R9取代;
[0240] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;并且
[0241] 其中R9选自由以下组成的组:
[0242] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,
[0243] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S12a 12b 12 12a 12b 12 11 12 12 12
(=O)nN(R )(R )、S(=O)mOR 、N(R )(R )、N(R )C(=O)R 、N(R )C(=O)OR 、N(R )C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12。
[0244] 在另一优选实施方式中,R1选自由5至6元完全不饱和的碳环或杂环组成的组,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;并且其中所有其他取代基都具有如上文在第一方面B1中定义的含义。
[0245] 在另一优选实施方式中,R1选自由5至6元完全不饱和的碳环或杂环组成的组,其中所述杂环或环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN和三氟甲基;并且其中所有其他取代基都具有如上文在第一方面B1中的含义。
[0246] 在又一优选实施方式中,R3选自由以下组成的组:
[0247] (i)H、卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[0248] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
[0249] 并且其中所有其他取代基都具有如上文在第一方面B1中定义的含义。
[0250] 在又一优选实施方式中,R3选自由以下组成的组:
[0251] (i)H和6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环,其中上述部分中的每个可取代的碳原子独立地未被取代或被选自由CN和NO2组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代;
[0252] (ii)C(=O)NH2;
[0253] 并且其中所有其他取代基都具有如上文在第一方面B1中定义的含义。
[0254] 在另一优选实施方式中,R11、R12、R12a、R12b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C3-烷基、C2-C3-烯基和C2-C3-炔基。
[0255] 在另一优选实施方式中,所述化合物选自由以下组成的组:4-{8-氨基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚;4-[8-氨基-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-溴-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;4-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;6-(4-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;3-{8-氨基-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-
4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-6基}苄腈;3-[8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;4-[8-氨基-
2-(3-硝基苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;5-(1H-吲唑-5-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-{8-氨基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2,6-二氯酚;4-{8-氨基-2-环己基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚;4-{8-氨基-6-苯基咪唑并[1,
2-a]吡嗪-5-基}-2-溴-6-氯酚;4-{8-氨基-6-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚;3-[8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]苄腈;4-[8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;4-{8-氨基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-N-甲基吡啶-2-胺;4-{8-氨基-2,6-二苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]苯酚;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-N-甲基吡啶-2-胺;8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;4-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-N-甲基吡啶-2-胺;和6-(3-氟苯基)-5-(喹啉-6基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺。
[0256] 在第二方面B2中,本发明涉及一种药物组合物,其包含药学有效量的如上文在第一方面B1中定义的根据式(I)的化合物,并且任选地包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。换句话说,本发明涉及如上文中定义的根据式(I)的化合物,或者涉及包含药学有效量的如上文在第一方面B1中定义的根据式(I)的化合物的药物组合物,其使用于医药中。
[0257] 在第三方面B3中,本发明涉及如上文在第一方面B1中定义的根据式(I)的化合物或者包含药学有效量的如上文在第一方面B1中定义的根据式(I)的化合物的药物组合物用于治疗选自由以下组成的组的疾病:癌症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、精神病、中风、锥体外综合征(特别是肌张力障碍、静坐不能、假性帕金森病和迟发性运动障碍)、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、肌萎缩性侧索硬化、肝硬化、纤维化、脂肪肝、成瘾行为、皮肤纤维化(特别是硬皮病中的皮肤纤维化)、睡眠障碍、艾滋病、自身免疫性疾病、感染、动脉粥样硬化和缺血再灌注损伤。在下文的详细说明中结合优选组合,即本发明的化合物与检查点抑制剂,描述进一步的适应症,其中这些组合用于治疗癌症。
[0258] 在第四方面B4中,本发明涉及一种用于拮抗腺苷A2A受体的方法,其中所述受体暴露于至少一种如上文在第一方面B1中定义的根据式(I)的化合物,其中所述方法优选在人体或动物体外进行。
[0259] 在第五方面B5中,本发明涉及如上文在第一方面B1中定义的根据式(I)的化合物作为腺苷A2A受体拮抗剂的用途。
[0260] 关于方面A1至A5的详细描述
[0261] 下面进一步详细描述上文式(I)中的取代基的优选实施方式。
[0262] 以下实施方式涉及如上文在第一方面A1中定义的R1。
[0263] 在实施方式1(A)中,R1选自由3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环组成的组,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被6
取代或被一个或多个相同或不同的取代基R取代;
[0264] 其中R6选自由以下组成的组:
[0265] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R7取代;
[0266] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
[0267] 并且/或者一个C原子上的两个R6一起形成=O;
[0268] 其中R7选自由以下组成的组:
[0269] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,
[0270] (ii)C(=O)R21、C(=O)OR22、C(=O)SR22、C(=O)N(R22a)(R22b)、OR22、S(=O)nR22、S(=O)nN(R22a)(R22b)、S(=O)mOR22、N(R22a)(R22b)、N(R22)C(=O)R21、N(R22)C(=O)OR22、N(R22)C(=O)N(R22a)(R22b)、N(R22)S(=O)n(R22)、N(R22)S(=O)mN(R22a)(R22b)和N(R22)S(=O)mOR22;
[0271] 下列取代基的含义与实施方式1(A)有关:
[0272] R11、R12、R12a、R12b独立地选自由以下组成的组:
[0273] (i)H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R13取代;
[0274] (ii)3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R14取代;
[0275] R13选自由以下组成的组:
[0276] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、N(R15a)(R15b)、C(=O)NR15aR15b、S(=O)nNR15aR15b、OR15和S(=O)nR15;
[0277] (ii)3至9元的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R14取代;
[0278] R14选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基、C2-C4-卤代炔基、C(=O)R16、C(=O)OR15、C(=O)SR15、C(=O)N(R15a)(R15b)、OR15、S(=O)nR15、S(=O)nN(R15a)(R15b)、S(=O)mOR15、N(R15a)(R15b)、N(R15)C(=O)R16、N(R15)C(=O)OR15、N(R15)C(=O)N(R15a)(R15b)、N(R15)S(=O)n(R15)、N(R15)S(=O)mN(R15a)(R15b)和N(R15)S(=O)mOR15;
[0279] R15、R15a、R15b、R16独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[0280] R21、R22、R22a、R22b独立地选自由以下组成的组:
[0281] (i)H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原13
子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R 取代;
[0282] (ii)3至9元的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R14取代;
[0283] 并且其中
[0284] n为0、1或2;并且
[0285] m为1或2。
[0286] 优选地,下列取代基的含义与实施方式1(A)有关:
[0287] R11、R12、R12a、R12b、R21、R22、R22a、R22b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基。
[0288] 在一优选实施方式1(B)中,R1选自由3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环组成的组,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R6取代;
[0289] 其中R6选自由以下组成的组:
[0290] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R7取代;
[0291] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
[0292] 并且/或者一个C原子上的两个R6一起形成=O;
[0293] 其中R7选自由以下组成的组:
[0294] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,
[0295] (ii)C(=O)R21、C(=O)OR22、C(=O)SR22、C(=O)N(R22a)(R22b)、OR22、S(=O)nR22、S(=O)nN(R22a)(R22b)、S(=O)mOR22、N(R22a)(R22b)、N(R22)C(=O)R21、N(R22)C(=O)OR22、N(R22)C(=O)N(R22a)(R22b)、N(R22)S(=O)n(R22)、N(R22)S(=O)mN(R22a)(R22b)和N(R22)S(=O)mOR22;
[0296] 其中R11、R12、R12a、R12b、R21、R22、R22a、R22b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[0297] 并且其中
[0298] n为0、1或2;并且
[0299] m为1或2。
[0300] 在另一优选实施方式1(C)中,R1选自由5至6元完全不饱和的碳环或杂环和9至10元完全不饱和的碳双环或杂双环组成的组,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R6取代;
[0301] 其中R6选自由以下组成的组:
[0302] (i)卤素、CN、NO2、C1-C3-烷基、C2-C3-烯基和C2-C3-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R7取代;
[0303] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12和N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b);
[0304] 并且/或者一个C原子上的两个R6一起形成=O;
[0305] 其中R7选自由以下组成的组:
[0306] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,
[0307] (ii)C(=O)R21、C(=O)OR22、C(=O)N(R22a)(R22b)、OR22、N(R22a)(R22b)、N(R22)C(=O)R21、N(R22)C(=O)OR22和N(R22)C(=O)N(R22a)(R22b);
[0308] 其中R11、R12、R12a、R12b、R21、R22、R22a、R22b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基。
[0309] 在另一优选实施方式1(D)中,R1是5至6元完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)。
[0310] 在另一实施方式1(E)中,R1是5至6元完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、CF3、CH3、OH、OCH3、NH2、NH(CH3)和N(CH3)(CH3)。
[0311] 以下实施方式涉及如上文在第一方面A1中定义的R3。
[0312] 在实施方式3(A)中,R3选自由以下组成的组:
[0313] (i)H、卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R8取代;
[0314] (ii)C(=O)R25、C(=O)OR26、C(=O)SR26、C(=O)N(R26a)(R26b)、OR26、S(=O)nR26、S(=O)nN(R26a)(R26b)、S(=O)mOR26、N(R26a)(R26b)、N(R26)C(=O)R25、N(R26)C(=O)OR26、N(R26)C(=O)N(R26a)(R26b)、N(R26)S(=O)n(R26)、N(R26)S(=O)mN(R26a)(R26b)和N(R26)S(=O)mOR26;
[0315] 其中R8选自由以下组成的组:
[0316] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R9取代;
[0317] (ii)C(=O)R27、C(=O)OR28、C(=O)SR28、C(=O)N(R28a)(R28b)、OR28、S(=O)nR28、S(=O)nN(R28a)(R28b)、S(=O)mOR28、N(R28a)(R28b)、N(R28)C(=O)R27、N(R28)C(=O)OR28、N(R28)C(=O)N(R28a)(R28b)、N(R28)S(=O)n(R28)、N(R28)S(=O)mN(R28a)(R28b)和N(R28)S(=O)mOR28;
[0318] 其中R9选自由以下组成的组:
[0319] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R29取代;
[0320] (ii)C(=O)R30、C(=O)OR31、C(=O)SR31、C(=O)N(R31a)(R31b)、OR31、S(=O)nR31、S31a 31b 31 31a 31b 31 30 31 31 31
(=O)nN(R )(R )、S(=O)mOR 、N(R )(R )、N(R )C(=O)R 、N(R )C(=O)OR 、N(R )C(=O)N(R31a)(R31b)、N(R31)S(=O)n(R31)、N(R31)S(=O)mN(R31a)(R31b)和N(R31)S(=O)mOR31;
[0321] 其中R25、R26、R26a、R26b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R32取代;
[0322] 其中R27、R28、R28a、R28b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基,3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R33取代;
[0323] 其中R29选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C(=O)R34、C(=O)OR35、C(=O)SR35、C(=O)N(R35a)(R35b)、OR35、S(=O)nR35、S(=O)nN(R35a)(R35b)、S(=O)mOR35、N(R35a)(R35b)、N(R35)C(=O)R34、N(R35)C(=O)OR35、N(R35)C(=O)N(R35a)(R35b)、N(R35)S(=O)n(R35)、N(R35)S(=O)mN(R35a)(R35b)和N(R35)S(=O)mOR35;
[0324] 其中R30、R31、R31a、R31b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R37取代;
[0325] 其中R32选自由以下组成的组:
[0326] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R38取代;
[0327] (ii)C(=O)R39、C(=O)OR40、C(=O)SR40、C(=O)N(R40a)(R40b)、OR40、S(=O)nR40、S40a 40b 40 40a 40b 40 39 40 40 40
(=O)nN(R )(R )、S(=O)mOR 、N(R )(R )、N(R )C(=O)R 、N(R )C(=O)OR 、N(R )C(=O)N(R40a)(R40b)、N(R40)S(=O)n(R40)、N(R40)S(=O)mN(R40a)(R40b)和N(R40)S(=O)mOR40;
[0328] 其中R33选自由以下组成的组:
[0329] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R41取代;
[0330] (ii)C(=O)R42、C(=O)OR43、C(=O)SR43、C(=O)N(R43a)(R43b)、OR43、S(=O)nR43、S(=O)nN(R43a)(R43b)、S(=O)mOR43、N(R43a)(R43b)、N(R43)C(=O)R42、N(R43)C(=O)OR43、N(R43)C43a 43b 43 43 43 43a 43b 43 43
(=O)N(R )(R )、N(R )S(=O)n(R )、N(R )S(=O)mN(R )(R )和N(R )S(=O)mOR ;
[0331] 其中R34、R35、R35a、R35b独立地选自由以下组成的组:
[0332] (i)H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R36取代;
[0333] (ii)3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的52
取代基R 取代;
[0334] 其中R36选自由以下组成的组:
[0335] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、N(R53a)(R53b)、C(=O)NR53aR53b、S(=O)nNR53aR53b、OR53和S(=O)nR53;
[0336] (ii)3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R52取代;
[0337] 其中R37选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
[0338] 其中R38选自由以下组成的组:
[0339] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取44
代或被一个或多个相同或不同的取代基R 取代;
[0340] (ii)C(=O)R45、C(=O)OR46、C(=O)SR46、C(=O)N(R46a)(R46b)、OR46、S(=O)nR46、S(=O)nN(R46a)(R46b)、S(=O)mOR46、N(R46a)(R46b)、N(R46)C(=O)R45、N(R46)C(=O)OR46、N(R46)C(=O)N(R46a)(R46b)、N(R46)S(=O)n(R46)、N(R46)S(=O)mN(R46a)(R46b)和N(R46)S(=O)mOR46;
[0341] 其中R39、R40、R40a、R40b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R47取代;
[0342] 其中R41选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
[0343] 其中R42、R43、R43a、R43b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R48取代;
[0344] 其中R44选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R49取代;
[0345] 其中R45、R46、R46a、R46b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[0346] 其中R47选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R50取代;
[0347] 其中R48选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R51取代;
[0348] 其中R49、R50、R51独立地选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
[0349] 其中R52选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4卤代烯基、C2-C4-炔基、C2-C4-卤代炔基、C(=O)R54、C(=O)OR53、C(=O)SR53、C(=O)N(R53a)(R53b)、OR53、S(=O)nR53、S(=O)nN(R53a)(R53b)、S(=O)mOR53、N(R53a)(R53b)、N(R53)C(=O)R54、N(R53)C(=O)OR53、N(R53)C(=O)N(R53a)(R53b)、N(R53)S(=O)n(R53)、N(R53)S(=O)mN53a 53b 53 53
(R )(R )和N(R )S(=O)mOR ;
[0350] 其中R53、R53a、R53b、R54独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[0351] 并且其中
[0352] n为0、1或2;并且
[0353] m为1或2。
[0354] 在一优选实施方式3(B)中,R3选自由以下组成的组:
[0355] (i)H、C1-C6-烷基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一8
个或多个相同或不同的取代基R取代;
[0356] (ii)C(=O)R25、C(=O)OR26、C(=O)N(R26a)(R26b)、OR26、N(R26a)(R26b)、N(R26)C(=O)R25、N(R26)C(=O)OR26和N(R26)C(=O)N(R26a)(R26b);
[0357] 其中R8选自由以下组成的组:
[0358] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R9取代;
[0359] (ii)C(=O)R27、C(=O)OR28、C(=O)N(R28a)(R28b)、OR28、N(R28a)(R28b)、N(R28)C(=O)R27、N(R28)C(=O)OR28和N(R28)C(=O)N(R28a)(R28b);
[0360] 其中R9选自由以下组成的组:
[0361] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R29取代;
[0362] (ii)C(=O)R30、C(=O)OR31、C(=O)N(R31a)(R31b)、OR31、N(R31a)(R31b)、N(R31)C(=O)R30、N(R31)C(=O)OR31、N(R31)C(=O)N(R31a)(R31b);
[0363] 其中R25、R26、R26a、R26b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R32取代;
[0364] 其中R27、R28、R28a、R28b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R33取代;
[0365] 其中R29选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
[0366] 其中R30、R31、R31a、R31b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R37取代;
[0367] 其中R32选自由以下组成的组:
[0368] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R38取代;
[0369] (ii)C(=O)R39、C(=O)OR40、C(=O)N(R40a)(R40b)、OR40、N(R40a)(R40b)、N(R40)C(=O)R39、N(R40)C(=O)OR40、N(R40)C(=O)N(R40a)(R40b);
[0370] 其中R33选自由以下组成的组:
[0371] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R41取代;
[0372] (ii)C(=O)R42、C(=O)OR43、C(=O)N(R43a)(R43b)、OR43、N(R43a)(R43b)、N(R43)C(=O)R42、N(R43)C(=O)OR43、N(R43)C(=O)N(R43a)(R43b);
[0373] 其中R37选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
[0374] 其中R38选自由以下组成的组:
[0375] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R44取代;
[0376] (ii)C(=O)R45、C(=O)OR46、C(=O)N(R46a)(R46b)、OR46、N(R46a)(R46b)、N(R46)C(=O)R45、N(R46)C(=O)OR46、N(R46)C(=O)N(R46a)(R46b);
[0377] 其中R39、R40、R40a、R40b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R47取代;
[0378] 其中R41选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
[0379] 其中R42、R43、R43a、R43b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R48取代;
[0380] 其中R44选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R49取代;
[0381] 其中R45、R46、R46a、R46b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[0382] 其中R47选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R50取代;
[0383] 其中R48选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R51取代;
[0384] 其中R49、R50、R51独立地选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)。
[0385] 在进一步的实施方式3(C)中,R3选自由以下组成的组:
[0386] (i)H、C1-C6-烷基、3至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化;并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被8
一个或多个相同或不同的取代基R取代;
[0387] (ii)C(=O)R25、C(=O)OR26、C(=O)N(R26a)(R26b)、OR26、N(R26a)(R26b)、N(R26)C(=O)R25、N(R26)C(=O)OR26和N(R26)C(=O)N(R26a)(R26b);
[0388] 其中R8选自由以下组成的组:
[0389] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R9取代;
[0390] (ii)C(=O)R27、C(=O)OR28、C(=O)N(R28a)(R28b)、OR28、N(R28a)(R28b)、N(R28)C(=O)R27、N(R28)C(=O)OR28和N(R28)C(=O)N(R28a)(R28b);
[0391] 其中R9选自由以下组成的组:
[0392] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R29取代;
[0393] (ii)C(=O)R30、C(=O)OR31、C(=O)N(R31a)(R31b)、OR31、N(R31a)(R31b)、N(R31)C(=O)R30、N(R31)C(=O)OR31、N(R31)C(=O)N(R31a)(R31b);
[0394] 其中R25、R26、R26a、R26b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R32取代;
[0395] 其中R27、R28、R28a、R28b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R33取代;
[0396] 其中R29选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
[0397] 其中R30、R31、R31a、R31b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R37取代;
[0398] 其中R32选自由以下组成的组:
[0399] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未38
被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R 取代;
[0400] (ii)C(=O)R39、C(=O)OR40、C(=O)N(R40a)(R40b)、OR40、N(R40a)(R40b)、N(R40)C(=O)R39、N(R40)C(=O)OR40、N(R40)C(=O)N(R40a)(R40b);
[0401] 其中R33选自由以下组成的组:
[0402] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R41取代;
[0403] (ii)C(=O)R42、C(=O)OR43、C(=O)N(R43a)(R43b)、OR43、N(R43a)(R43b)、N(R43)C(=O)R42、N(R43)C(=O)OR43、N(R43)C(=O)N(R43a)(R43b);
[0404] 其中R37选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
[0405] 其中R38选自由以下组成的组:
[0406] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R44取代;
[0407] (ii)C(=O)R45、C(=O)OR46、C(=O)N(R46a)(R46b)、OR46、N(R46a)(R46b)、N(R46)C(=O)R45、N(R46)C(=O)OR46、N(R46)C(=O)N(R46a)(R46b);
[0408] 其中R39、R40、R40a、R40b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R47取代;
[0409] 其中R41选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
[0410] 其中R42、R43、R43a、R43b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R48取代;
[0411] 其中R44选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R49取代;
[0412] 其中R45、R46、R46a、R46b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[0413] 其中R47选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独50
立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R 取代;
[0414] 其中R48选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)、C1-C6-烷基、5至6元饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R51取代;
[0415] 其中R49、R50、R51独立地选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
[0416] 其中R3选自由以下组成的组:
[0417] (i)(L1)y-X1,
[0418] (ii)(L1)y-X1-(L2)y-X2,和
[0419] (iii)(L1)y-X1-(L2)y-X2-(L3)y-X3;和
[0420] (iv)(L1)y-X1-(L2)y-X2-(L3)y-X3-(L4)y-X4
[0421] 其中X1、X2、X3和X4独立地选自由以下组成的组:H、C1-C6-烷基、3至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);
[0422] 其中L1、L2、L3和L4独立地选自由以下组成的组:C(=O)、C(=O)O、C(=O)N(Ra)、O、N(Ra)、N(Ra)C(=O),
[0423] 其中Ra选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基,
[0424] 并且其中y为0或1。
[0425] 在进一步的实施方式3(D)中,R3选自由以下组成的组:H、(C1-C4-烷基)OH、(C1-C4-烷基)NH2、(C1-C4-烷基)NH(C1-C4-烷基)、(C1-C4-烷基)N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)、C(=O)25
NH2、C(=O)NH(C1-C4-烷基)、C(=O)N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)、C(=O)R 、(C1-C4-烷基)C(=O)NH2、(C1-C4-烷基)C(=O)NH(C1-C4-烷基)、(C1-C4-烷基)C(=O)N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)和(C1-C4-烷基)C(=O)R27、以及5至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基),其中R25和R27独立地是5至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)。
[0426] 以下实施方式涉及如上文在第一方面A1中定义的R5。
[0427] 在实施方式5(A)中,R5选自由以下组成的组:5至6元部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和9至10元部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R17取代。
[0428] 以下取代基的含义与实施方式5(A)相关:
[0429] R17选自由以下组成的组:
[0430] (i)卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、和3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R18取代;
[0431] (ii)C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)SR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、S(=O)nR20、S(=O)nN(R20a)(R20b)、S(=O)mOR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20、N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b)、N(R20)S(=O)n(R20)、N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b)和N(R20)S(=O)mOR20;
[0432] 并且/或者一个C原子上的两个R17一起形成=O;
[0433] R18选自由以下组成的组:
[0434] (i)卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[0435] (ii)C(=O)R23、C(=O)OR24、C(=O)SR24、C(=O)N(R24a)(R24b)、OR24、S(=O)nR24、S(=O)nN(R24a)(R24b)、S(=O)mOR24、N(R24a)(R24b)、N(R24)C(=O)R23、N(R24)C(=O)OR24、N(R24)C(=O)N(R24a)(R24b)、N(R24)S(=O)n(R24)、N(R24)S(=O)mN(R24a)(R24b)和N(R24)S(=O)mOR24;
[0436] R23、R24、R24a、R24b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[0437] 并且其中
[0438] n为0、1或2;并且
[0439] m为1或2。
[0440] 在优选实施方式5(B)中,R5选自由以下组成的组:5至6元部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和9至10元部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R17取代;
[0441] 其中R17选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基、C2-C4-卤代炔基、5至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20和N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b);并且/或者一17
个C原子上的两个R 一起形成=O;
[0442] R19、R20、R20a、R20b独立地选自以下组成的组:H、C1-C2-烷基和C1-C2-卤代烷基。
[0443] 在另一实施方式5(C)中,R5具有式(S1)
[0444]
[0445] 并且其中
[0446] A为N或CR5c;
[0447] 其中R5a、R5b、R5c独立地选自由以下组成的组:
[0448] (i)H、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基,其中上述部分中的每个18
可取代的碳原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R 取代;
[0449] (ii)C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)SR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、S(=O)nR20、S(=O)nN(R20a)(R20b)、S(=O)mOR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20、N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b)、N(R20)S(=O)n(R20)、N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b)和N(R20)S(=O)mOR20;5a 5b 5c
前提是R 、R 、R 中的至少一个不是H;
[0450] 或者
[0451] R5a选自由以下组成的组:
[0452] (i)H、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基,其中上述部分中的每个18
可取代的碳原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R 取代;
[0453] (ii)C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)SR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、S(=O)nR20、S(=O)nN(R20a)(R20b)、S(=O)mOR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20、N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b)、N(R20)S(=O)n(R20)、N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b)和N(R20)S(=O)mOR20;并且
[0454] R5b和R5c与它们附着到的原子一起形成5至6元部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自由以下组成的组的一个或多个相同或不同的取代基取代:
[0455] (i)H、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R18取代;
[0456] (ii)C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)SR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、S(=O)nR20、S(=O)nN(R20a)(R20b)、S(=O)mOR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20、N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b)、N(R20)S(=O)n(R20)、N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b)和N(R20)S(=O)mOR20;
[0457] 并且其中
[0458] n为0、1或2;并且
[0459] m为1或2。
[0460] 在另一优选实施方式5(D)中,R5选自由以下组成的组:6元完全不饱和的碳环或杂环和9至10元完全不饱和的杂双环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地被选自以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基、C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C19 20 20 20 20a 20b
(=O)R 、N(R )C(=O)OR 和N(R )C(=O)N(R )(R );并且其中上述双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被选自以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基、C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、N(R20a)
20b 20 19 20 20 20 20a 20b
(R )、N(R )C(=O)R 、N(R )C(=O)OR 和N(R )C(=O)N(R )(R );
[0461] 其中R19、R20、R20a、R20b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C2-烷基和C1-C2-卤代烷基。
[0462] 在另一实施方式5(E)中,R5选自由以下组成的组:5至6元部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和9至10元部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R17取代;
[0463] 其中R17选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、OH、O(C1-C4-烷基)、NH2、NH(C1-C4-烷基)和N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基);并且/或者一个C原子上的两个R17一起形成=O。
[0464] 在另一实施方式5(F)中,R5选自由以下组成的组:5至6元部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和9至10元部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R17取代;
[0465] 其中R17选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、OH、O(C1-C2-烷基)、NH2、NH(C1-C2-烷基)和N(C1-C2-烷基)(C1-C2-烷基);并且/或者一个C原子上的两个R17一起形成=O。
[0466] 关于方面B1至B5的详细描述
[0467] 下面进一步详细描述上文式(I)中的取代基的优选实施方式。
[0468] 以下实施方式涉及如上文在第一方面B1中定义的R1。
[0469] 在实施方式1(A)中,R1是3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环或6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R6取代;
[0470] 其中R6选自由以下组成的组:
[0471] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R7取代;
[0472] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S12a 12b 12 12a 12b 12 11 12 12 12
(=O)nN(R )(R )、S(=O)mOR 、N(R )(R )、N(R )C(=O)R 、N(R )C(=O)OR 、N(R )C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
并且
[0473] 其中R7选自由以下组成的组:
[0474] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,
[0475] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12。
[0476] 下列取代基的含义与实施方式1(A)有关:
[0477] R11、R12、R12a、R12b独立地选自由以下组成的组:
[0478] (i)H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R13取代;
[0479] (ii)3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R14取代;
[0480] R13选自由以下组成的组:
[0481] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、N(R15a)(R15b)、C(=O)NR15aR15b、S(=O)nNR15aR15b、OR15和S(=O)nR15;
[0482] (ii)3至9元的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R14取代;
[0483] R14选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基、C2-C4-卤代炔基、C(=O)R16、C(=O)OR15、C(=O)SR15、C(=O)N(R15a)(R15b)、OR15、S(=O)nR15、S(=O)nN(R15a)(R15b)、S(=O)mOR15、N(R15a)(R15b)、N(R15)C(=O)R16、N(R15)C(=O)OR15、N(R15)C(=O)N(R15a)(R15b)、N(R15)S(=O)n(R15)、N(R15)S(=O)mN15a 15b 15 15
(R )(R )和N(R )S(=O)mOR ;
[0484] R15、R15a、R15b、R16独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[0485] 并且其中
[0486] n为0、1或2;并且
[0487] m为1或2。
[0488] 优选地,下列取代基的含义与实施方式1(A)有关:
[0489] R11、R12、R12a、R12b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C3-烷基、C2-C3-烯基和C2-C3-炔基。
[0490] 在优选实施方式1(B)中,R1是5至6元完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基。
[0491] 在优选实施方式1(C)中,R1是5至6元完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环或环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN和三氟甲基。
[0492] 在进一步的实施方式1(D)中,R1是苯基。
[0493] 在进一步的实施方式1(E)中,R1是4-氟苯基。
[0494] 在进一步的实施方式1(F)中,R1是3-氟苯基。
[0495] 在进一步的实施方式1(G)中,R1是4-氰基苯基。
[0496] 在进一步的实施方式1(H)中,R1是3-氰基苯基。
[0497] 在进一步的实施方式1(I)中,R1是4-(三氟甲基)苯基。
[0498] 在进一步的实施方式1(J)中,R1是呋喃-2-基。
[0499] 以下实施方式涉及如上文在第一方面B1中定义的R2。
[0500] 在实施方式2(A)中,R2是卤素、NH2、NH(C1-C3-烷基)或N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)。
[0501] 在优选实施方式2(B)中,R2是卤素、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2。
[0502] 在更优选的实施方式2(C)中,R2是NH2。
[0503] 以下实施方式涉及如上文在第一方面B1中定义的R3。
[0504] 在实施方式3(A)中,R3为
[0505] (i)H、卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环或6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立8
地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R取代;
[0506] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
[0507] 其中R8选自由以下组成的组:
[0508] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R9取代;
[0509] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;并且
[0510] 其中R9选自由以下组成的组:
[0511] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,
[0512] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S12a 12b 12 12a 12b 12 11 12 12 12
(=O)nN(R )(R )、S(=O)mOR 、N(R )(R )、N(R )C(=O)R 、N(R )C(=O)OR 、N(R )C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12。
[0513] 在优选实施方式3(B)中,R3为
[0514] (i)H、卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环或6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[0515] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
[0516] 以下取代基的含义与实施方式3(A)和3(B)相关:
[0517] R11、R12、R12a、R12b独立地选自由以下组成的组:
[0518] (i)H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R13取代;
[0519] (ii)3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R14取代;
[0520] R13选自由以下组成的组:
[0521] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、N(R15a)(R15b)、C(=O)NR15aR15b、S(=O)nNR15aR15b、OR15和S(=O)nR15;
[0522] (ii)3至9元的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不14
同的取代基R 取代;
[0523] R14选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基、C2-C4-卤代炔基、C(=O)R16、C(=O)OR15、C(=O)SR15、C(=O)N(R15a)(R15b)、OR15、S(=O)nR15、S(=O)nN(R15a)(R15b)、S(=O)mOR15、N(R15a)(R15b)、N(R15)C(=O)R16、N(R15)C(=O)OR15、N(R15)C(=O)N(R15a)(R15b)、N(R15)S(=O)n(R15)、N(R15)S(=O)mN(R15a)(R15b)和N(R15)S(=O)mOR15;
[0524] R15、R15a、R15b、R16独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[0525] 并且其中
[0526] n为0、1或2;并且
[0527] m为1或2。
[0528] 优选地,以下取代基的含义与实施方式3(A)和3(B)相关:
[0529] R11、R12、R12a、R12b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C3-烷基、C2-C3-烯基和C2-C3-炔基。
[0530] 在进一步的实施方式3(C)中,R3为
[0531] (i)H或6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环,其中上述部分中的每个可取代的碳原子独立地未被取代或者被选自由CN和NO2组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代;或者
[0532] (ii)C(=O)NH2。
[0533] 在进一步的实施方式3(D)中,R3是H。
[0534] 在进一步的实施方式3(E)中,R3是3-硝基苯基。
[0535] 在进一步的实施方式3(F)中,R3是3-氰基苯基。
[0536] 在进一步的实施方式3(G)中,R3是环己基。
[0537] 在进一步的实施方式3(H)中,R3是C(=O)NH2。
[0538] 以下实施方式涉及如上文在第一方面B1中定义的R5。
[0539] 在实施方式5(A)中,R5是5至6元部分饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环或9至10元部分饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含一个或多个N原子,并且其中所述N原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地被一个或多个相同或不同的取代基R17取代,并且其中上述双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R17取代。
[0540] 在优选实施方式5(B)中,R5是5至6元完全不饱和的碳环或杂环或9至10元完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含一个或多个N原子,并且其中所述N原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地被一个或多个相同或不同的取代基R17取代,并且其中上述双环部分中的每个可取代的碳或杂17
原子独立地未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R 取代。
[0541] 以下取代基的含义与实施方式5(A)和5(B)相关:
[0542] R17选自由以下组成的组:
[0543] (iii)卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基,其中上述部分中的每个18
可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R 取代;
[0544] (iv)C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)SR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、S(=O)nR20、S(=O)nN(R20a)(R20b)、S(=O)mOR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20、N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b)、N(R20)S(=O)n(R20)、N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b)和N(R20)S(=O)mOR20;
[0545] R18选自由卤素、N(R20a)(R20b)和OR20组成的组;
[0546] R19、R20、R20a、R20b独立地选自以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[0547] 并且其中
[0548] n为0、1或2;并且
[0549] m为1或2。
[0550] 优选地,以下取代基的含义与实施方式5(A)和5(B)相关:
[0551] R17选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基、OR20和N(R20a)(R20b);
[0552] R20、R20a、R20b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[0553] 在更优选的实施方式5(C)中,R5具有式(S1)
[0554]
[0555] 并且其中
[0556] A为N或CR5c;
[0557] R5a、R5b、R5c独立地选自由以下组成的组:
[0558] (i)H、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R18取代;
[0559] (ii)C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)SR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、S(=O)nR20、S(=O)nN(R20a)(R20b)、S(=O)mOR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20、N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b)、N(R20)S(=O)n(R20)、N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b)和N(R20)S(=O)mOR20;前提是R5a、R5b、R5c中的至少一个不是H;
[0560] 或者
[0561] R5a选自由以下组成的组:
[0562] (i)H、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R18取代;
[0563] (ii)C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)SR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、S(=O)nR20、S(=O)nN(R20a)(R20b)、S(=O)mOR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20、N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b)、N(R20)S(=O)n(R20)、N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b)和N(R20)S(=O)mOR20;并且
[0564] R5b和R5c与它们附着到的原子一起形成5至6元完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含一个或多个N原子,并且其中所述N原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自由以下组成的组的一个或多个相同或不同的取代基取代:
[0565] (i)H、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R18取代;
[0566] (ii)C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)SR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、S(=O)nR20、S(=O)nN(R20a)(R20b)、S(=O)mOR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20、N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b)、N(R20)S(=O)n(R20)、N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b)和N(R20)S(=O)mOR20;
[0567] 在更优选的实施方式5(D)中,R5具有式(S1)
[0568]
[0569] 并且其中
[0570] A是N或CR5c;
[0571] R5a、R5b、R5c独立地选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基、OR20和N(R20a)(R20b)[0572] 或者
[0573] R5a选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基、OR20和N(R20a)(R20b);
[0574] 并且
[0575] R5b和R5c与它们附着到的原子一起形成5至6元完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含一个或多个N原子,并且其中所述N原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自由以下组成的组的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基、OR20和N(R20a)(R20b);
[0576] 在更优选的实施方式5(E)中,R5是6元完全不饱和的碳环或杂环或9至10元完全不饱和的杂双环,其中所述杂环或杂双环包含一个或多个N原子,并且其中所述N原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地被选自以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代20 20a 20b
烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基、OR 和N(R )(R ),并且其中上述双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被选自以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基、OR20和N(R20a)(R20b);
[0577] 以下取代基的含义与实施方式5(C)、5(D)和5(E)相关:
[0578] R18选自由以下组成的组:卤素、N(R20a)(R20b)和OR20;
[0579] R20、R20a、R20b独立地选自以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[0580] 在进一步的实施方式5(F)中,R5是6元完全不饱和的碳环或杂环或9至10元完全不饱和的杂双环,其中所述杂环或杂双环包含一个或多个N原子,并且其中所述N原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地被选自以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、-OH、-OCH3、-CH3、-CF3和-NHCH3;并且其中上述双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被选自以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、-OH、-OCH3、-CH3、-CF3和-NHCH3。
[0581] 在进一步的实施方式5(G)中,R5为4-羟基苯基。
[0582] 在进一步的实施方式5(H)中,R5为3-氯-4-羟基苯。
[0583] 在进一步的实施方式5(I)中,R5为3,5-二氯-4-羟基苯基。
[0584] 在进一步的实施方式5(J)中,R5为3-溴-4-羟基-5-氯苯基。
[0585] 在进一步的实施方式5(K)中,R5为2,6-二甲基吡啶-4-基。
[0586] 在进一步的实施方式5(L)中,R5为2-(N-甲基氨基)吡啶-4-基。
[0587] 在进一步的实施方式5(M)中,R5为2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基。
[0588] 在进一步的实施方式5(N)中,R5为为喹啉-6基。
[0589] 在进一步的实施方式5(O)中,R5为1H-吲唑-5-基。
[0590] 应当理解,关于R1的上述实施方式1(D)-1(J)、关于R2的2(C)、关于R3的3(D)-3(H)和关于R5的5(G)-5(O)也被彼此结合公开。
[0591] 表1中总结的第一方面B1的实施方式的以下组合是优选的。
[0592] 表1:
[0593]
[0594]
[0595] 关于方面A1至A5和B1至B5的定义
[0596] 术语“本发明的化合物”应被理解为等同于术语“根据本发明的化合物”,因此还包含其盐、立体异构体、互变异构体、同位素异数体或N-氧化物。
[0597] 根据本发明的化合物可以是无定形的,或者可以以一种或多种不同的晶态(多晶型物)存在,其可以具有不同的宏观特性,如稳定性,或表现出不同的生物学特性,如活性。本发明涉及式(I)的无定形和结晶化合物、本发明的各化合物的不同晶态的混合物以及它们的无定形或结晶盐。
[0598] 根据本发明的化合物的盐优选为药学上可接受的盐,如包含在美国FDA橘皮书数据库中所列药物产品中的平衡离子的盐。它们可以以常规方式形成,例如,如果根据本发明的化合物具有性官能度,则通过使该化合物与所讨论的阴离子的酸反应,或者通过使根据本发明的酸性化合物与合适的碱反应来形成。
[0599] 合适的阳离子平衡离子具体是碱金属的离子,优选锂、钠和,碱土金属的离子,+优选、镁和钡,以及过渡金属的离子,优选锰、、锌以及,还有铵(NH4)和被取代的铵,其中1至4个氢原子被C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、苯基或苄基。被取代的铵离子的实例包括甲基铵、异丙基铵、二甲基铵、二异丙基铵、三甲基铵、四甲基铵、四乙基铵、四丁基铵、2-羟基乙基铵、2-(2-羟基乙氧基)乙基铵、双(2-羟基乙基)铵、苄基三甲基铵和苄基三乙基铵,以及1,4-哌嗪、葡甲胺、苄星和赖氨酸的阳离子。
[0600] 合适的酸性平衡离子具体是氯离子、溴离子、硫酸氢根、硫酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根、硝酸根、碳酸氢根、碳酸根、六氟酸根、六氟磷酸根、苯甲酸根和C1-C4链烷酸的阴离子,优选甲酸、乙酸、丙酸和丁酸,以及乳酸、葡萄糖酸和多元酸,如琥珀酸草酸来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸柠檬酸,以及磺酸根阴离子,如苯磺酸根(苯磺酸根)、甲苯磺酸根(对甲苯磺酸根)、萘甲酸根(萘-2-磺酸根)、甲磺酸根(甲磺酸根)、乙磺酸根(乙磺酸根)和乙二磺酸根。它们可以通过使具有碱性官能度的根据本发明的化合物与相应阴离子的酸反应而形成。
[0601] 依据取代方式,根据本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心,包括轴向手性。本发明提供了根据本发明的化合物的纯对映异构体或纯非对映异构体,以及它们的混合物,包括外消旋混合物。根据本发明的合适化合物还包括所有可能的几何立体异构体(顺/反异构体或E/Z异构体)及其混合物。相对于例如烯、碳氮双键或酰胺基,可以存在顺式/反式异构体。
[0602] 如果在式(I)的化合物上存在取代基,则可以形成互变异构体,其允许形成互变异构体,如酮-烯醇互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体、酰胺-亚氨酸互变异构体等。
[0603] 同位素异数体(isotopologue)是同位素富集的化合物。术语“同位素富集的化合物(isotopically enriched compound)”是指含有至少一个原子的化合物,该原子具有与该原子的天然同位素组成不同的同位素组成。优选地,该同位素异数体是富含氘的化合物。
[0604] 术语“N-氧化物”包括具有至少一个被氧化成N-氧化物部分的叔氮原子的本发明的任何化合物。
[0605] 如本文所用的术语“被取代的”是指与指定的原子键合的氢原子被特定的取代基取代,条件是该取代导致稳定或化学上可行的化合物。除非另有说明,否则被取代的原子可以具有一个或多个取代基,并且每个取代基是独立选择的。
[0606] 当关于指定的原子使用时,术语“可取代的”是指附着到该原子的是氢,其可以被合适的取代基取代。
[0607] 当提到某些原子或部分被“一个或多个”取代基取代时,术语“一个或多个”旨在覆盖至少一个取代基,例如,1至10个取代基,优选1、2、3、4或5个取代基,更优选1、2或3个取代基,最优选1或2个取代基。当关于一个部分未明确提及术语“未被取代”或“被取代”时,所述部分被认为是未被取代的。
[0608] 在上文对变量的定义中提及的有机部分,如术语卤素,是各个基团组成的各个列表的统称。前缀Cn-Cm在每种情况下表示基团中可能存在的碳原子数。
[0609] 术语“卤素”在每种情况下表示氟、溴、氯或碘,尤其是氟或氯。
[0610] 如本文所用的术语“烷基”在每种情况下表示通常具有1至6个碳原子、优选1至5个或1至4个碳原子、更优选1至3个或1至2个或1个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,
3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
[0611] 如本文所用的术语“卤代烷基”在每种情况下表示通常具有1至10个碳原子、经常具有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的直链或支链烷基,其中该基团的氢原子部分或全部被卤素原子取代。优选的卤代烷基部分选自C1-C4-卤代烷基,更优选地选自C1-C3卤代烷基或C1-C2卤代烷基,特别地选自C1-C2氟代烷基,如氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等。
[0612] 如本文所用的术语“烯基”在每种情况下表示不饱和烃基,该不饱和烃基通常具有2至6个、优选2至4个碳原子,包含至少一个在任何位置的碳-碳双键,例如,乙烯基(ethenyl,乙烯基)、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲基烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)、2-丁烯基1-基、3-丁烯-1-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、
1-甲基丁-2-烯-1-基、2-乙基丙-2-烯-1-基等。如果关于双键的几何异构体是可能的,则本发明涉及E-和Z-异构体。根据本发明的优选的烯基是末端烯基。乙烯基的键示例如下。
[0613]
[0614] 如本文所用的术语“卤代烯基”是指如上文定义的烯基,其中氢原子部分或全部被卤素原子取代。
[0615] 本文所用的术语“炔基”在每种情况下表示不饱和烃基,其通常具有2至6个,优选2至5个或2至4个碳原子,更优选2至3个碳原子,包含至少一个在任何位置的碳-碳三键。例如,乙炔基、炔丙基(2-丙炔-1-基)、1-丙炔-1-基、1-甲基丙-2-炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、1-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基、1-甲基丁-2-炔-1-基、1-乙基丙-2-炔-1-基等。
[0616] 本文所用的术语“卤代炔基”是指如上文定义的炔基,其中氢原子部分或全部被卤素原子取代。
[0617] 本文所用的术语“烷氧基”在每种情况下表示通过氧原子键合的直链或支链烷基,其通常具有1至6个碳原子,优选1至2个碳原子,更优选1个碳原子。烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
[0618] 如本文所用的术语“卤代烷氧基”在每种情况下表示具有1至6个碳原子、优选1至2个碳原子、更优选1个碳原子的直链或支链烷氧基,其中该基团的氢原子部分或完全被卤素原子,特别是氟原子取代。优选的卤代烷氧基部分包括C1-卤代烷氧基,特别是C1-氟代烷氧基,如三氟甲氧基等。
[0619] 除非另有说明,否则术语“碳环”通常包括3至9元、优选4至8元或5至7元、更优选5或6元单环,其包含3至9个、优选4至8个或5至7个、更优选5或6个碳原子。碳环可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。优选地,术语“碳环”涵盖如上文定义的环烷基和环烯基,例如环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷环。当被称为“完全不饱和的”碳环时,该术语还包括“芳族”碳环或芳基。在某些优选的实施方式中,完全不饱和的碳环是如下文定义的芳族碳环,优选6元芳族碳环。苯基是优选的完全不饱和碳环。
[0620] 术语“碳双环”通常包括6至14元、优选7至12元或8至10元、更优选9或10元双环,其包含6至14个、优选7至12个或8至10个、更优选9或10个碳原子。碳环可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。优选地,术语“碳双环”涵盖双环烷基、双环烯基和双环芳族基团,例如,双环己烷(十氢萘)、双环庚烷(如降片烷)、双环辛烷(如双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.1]辛烷或双环[4.2.0]辛烷)、双环壬烷(如双环[3.3.1]壬烷或双环[4.3.0]壬烷)、双环癸烷(如双环[4.4.0]癸烷)、双环十一烷(如双环[3.3.3]十一烷)、降冰片烯、萘等。优选地,碳双环是稠合的碳双环,例如萘等。
[0621] 除非另有说明,否则术语“杂环的”通常包括3至9元、优选4至8元或5至7元、更优选5或6元、特别是6-元的单环。杂环可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。如本文所用的术语“完全不饱和”也包括“芳族”。因此,在一优选实施方式中,完全不饱和的杂环是芳族杂环,优选是5或6元芳族杂环,其包含一个或多个,例如,1、2、3或4个,优选1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员,其中作为环成员的S原子可以作为S、SO或SO2存在。下面结合“杂芳基”的定义提供芳族杂环的实例。术语“杂环”涵盖“杂芳基(hetaryls)”或“杂芳基(heteroaryls)”。饱和或部分不饱和的杂环通常包含1、2、3、4或5个,优选1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员,其中作为环成员的S原子可以作为S、SO或SO2存在。优选地,S原子将不以氧化形式存在于完全不饱和的化合物中。
[0622] 特别地,涵盖以下方案:
[0623]
[0624] 技术人员知道氧化形式的共振结构是可能的。
[0625] 除非另有说明,否则饱和的杂环通常包括3至9元、优选4至8元或5至7元、更优选5或6元的单环,其包含3至9个、优选4至8个或5至7个、更优选5或6个原子,包含至少一个杂原子,如吡咯烷、四氢噻吩、四氢呋喃、哌啶、四氢吡喃、二噁烷、吗啉或哌嗪。
[0626] 术语“杂芳基”或“杂芳基”或“芳族杂环”或“芳族杂环”包括单环的5元或6元芳族杂环,其包含选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子作为环成员,其中作为环成员的S原子可以作为S、SO或SO2存在。优选地,在完全不饱和的化合物中S原子不会以氧化形式存在。
[0627] 特别地,涵盖以下方案:
[0628]
[0629] 技术人员知道氧化形式的共振结构是可能的。5或6元芳族杂环的实例包括吡啶基,即2-、3-或4-吡啶基,嘧啶基,即2、4-或5-嘧啶基,吡嗪基,哒嗪基,即3-或4-哒嗪基,噻吩基,即2-或3-噻吩基,呋喃基,即2-或3-呋喃基,吡咯基,即2-或3-吡咯基,噁唑基,即2、3-或5-噁唑基,异噁唑基,即3-、4-或5-异噁唑基,噻唑基,即2-、3-或5-噻唑基,异噻唑基,即3-、4-或5-异噻唑基,吡唑基,即1-、3-、4-或5-吡唑基,即1-、2-、4-或5-咪唑基,噁二唑基,例如2-或5-[1,3,4]噁二唑基,4-或5-(1,2,3-噁二唑)基、3-或5-(1,2,4-噁二唑)基、2-或
5-(1,3,4-噻二唑)、噻二唑基,例如2-或5-(1,3,4-噻二唑)基、4-或5-(1,2,3噻二唑)基、3-或5-(1,2,4-噻二唑)基,三唑基,例如1H-、2H-或3H-1,2,3-三唑-4-基、2H-三唑-3-基、1H-、
2H-或4H-1,2,4-三唑基和四唑基,即1H-或2H四唑基。
[0630] 术语“杂双环”通常包括双环的6至14元、优选7至12元或8至10元、更优选9或10元双环,其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员,其中作为环成员的S原子可以作为S、SO或SO2存在。杂双环可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。杂双环的实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并二氮唑基、苯并噻二唑基、苯并嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、1,8-萘啶基、蝶啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并咪唑基、三亚乙基二胺或奎尼丁等。优选地,杂双环是稠合的杂双环,例如喹啉基等。
[0631] 如说明书权利要求书中所使用的,单数形式的“一”和“一个”也包括相应的复数,除非上下文另外明确指出。本文使用的复数形式也是如此,除非上下文另有明确规定,否则复数形式也包括单数形式。
[0632] 在本发明的上下文中,术语“约”和“大约”表示本领域技术人员所理解的仍然确保所讨论特征的技术效果的精度范围。该术语典型地表示与所示数值的偏差为±10%,优选为±5%。
[0633] 需要理解的是,术语“包含”不是限制性的。为了本发明的目的,术语“由...组成”被认为是术语“包含”的优选实施方式。如果在下文中将基团定义为至少包含一定数量的实施方式,则这还意味着涵盖优选仅由这些实施方式组成的基团。
[0634] 本文所用的术语“药学上可接受的赋形剂”是指本领域技术人员已知的通常包含在药物组合物中的化合物。合适的赋形剂的实例在下面示例性地列出。典型地,药学上可接受的赋形剂可以限定为药学上无活性。
[0635] 术语“治疗”应理解为还包括“预防”的选项。因此,在本文中只要提及“治疗”,就应理解为“治疗和/或预防”或“治疗和/或防止”。
[0636] 根据本发明的药物组合物的描述
[0637] 根据本发明的药物组合物可以配制用于口服、含服、鼻、直肠、局部、透皮或肠胃外施用。口服可以是优选的。肠胃外施用也可以是优选的,包括静脉内、动脉内、肿瘤内、鞘内、膀胱内、肌内或皮下施用。根据式(I)的化合物应以药学有效量,例如以下文所述的量施用。
[0638] 本发明的药物组合物也可被称为制剂或剂型。式(I)的化合物在下文中也可以称为(药学)活性剂或活性化合物。
[0639] 药物组合物可以是固体或液体剂型,或者特别是根据给药途径可以具有中间体,例如凝胶状特征。
[0640] 通常,本发明剂型可包含各种药学上可接受的赋形剂,其根据剂型要实现的功能来选择。在本发明的含义中,“药学上可接受的赋形剂”可以是用于制备药物剂型的任何物质,包括包衣材料、成膜材料、填充剂、崩解剂、改变释放的材料、载体材料、稀释剂、粘合剂和其他佐剂。典型的药学上可接受的赋形剂包括诸如蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉和淀粉衍生物、乳糖的物质,以及诸如硬脂酸镁的润滑剂、崩解剂和缓冲剂。
[0641] 术语“载体”表示与活性成分结合以促进施用的药学上可接受的有机或无机载体物质。合适的药学上可接受的载体包括,例如,水、盐水溶液、醇、油、优选植物油、丙二醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇、聚乙烯-聚丙烯嵌段共聚物,如泊洛沙姆188或泊洛沙姆407、聚乙二醇,如聚乙二醇200、300、400、600等,明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、表面活性剂、香料油、脂肪酸单甘油酯、甘油二酸酯和甘油三酸酯、聚氧乙烯化的中链或长链脂肪酸,如蓖麻油酸,和聚氧乙烯化的脂肪酸单、二和三甘油酯,如癸酸或癸酸、石油烷基脂肪酸酯、羟甲基纤维素,如羟甲基、羟乙基、羟丙基、乙酸羟丙酯琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮等。药物组合物可以是无菌的,并且如果需要的话可以与辅助剂混合,如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂调味剂和/或芳香族物质等,它们不与活性化合物进行有害反应。
[0642] 如果考虑将液体剂型用于本发明,则这些剂型可包括药学上可接受的乳剂、溶液、混悬剂和糖浆,其含有本领域常用的惰性稀释剂,如水。这些剂型可含有例如用于赋予体的微晶纤维素、作为混悬剂的藻酸或藻酸钠、作为增粘剂以及甜味剂/调味剂的甲基纤维素。
[0643] 对于肠胃外施用,特别合适的媒介物包括溶液,优选油性或水溶液,以及混悬剂、乳剂或植入物肠胃外给药的药物制剂是特别优选的,并且包括水溶性形式的式(I)化合物的水溶液。另外,式(I)化合物的混悬液可以制备为适当的油性注射混悬液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油,如芝麻油、大豆油或生育酚,或合成脂肪酸酯,如油酸乙酯或甘油三酸酯,或脂质体。水性注射混悬剂可含有增加混悬剂粘度的物质,如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。
[0644] 特别优选的剂型是式(I)的化合物的可注射制剂。因此,例如可以根据已知技术使用合适的分散剂、湿润剂和/或混悬剂来配制无菌的可注射的水性或油性混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液或乳剂。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水和等渗氯化钠溶液。无菌油通常还用作溶剂或混悬介质。
[0645] 式(I)的化合物的用于直肠给药的栓剂可以通过例如将该化合物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备,该无刺激性赋形剂例如为可可脂、合成甘油三酸酯和聚乙二醇,它们在室温为固体,但在直肠温度为液体,从而它们将在直肠中融化并从所述栓剂释放出根据式(I)的化合物。
[0646] 为了通过吸入给药,可以使用合适的推进剂,例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体,方便地从加压包装喷雾器中以气溶胶喷雾形式递送根据本发明的化合物。在加压气溶胶的情况下,可以通过提供以递送计量的量来确定剂量单位。在吸入器或吹入器中使用的例如明胶的胶囊和药筒可以配制成含有该化合物与合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
[0647] 口服剂型可以是液体或固体,并且包括例如片剂、锭剂、丸剂、胶囊、散剂、泡腾剂、糖衣丸和颗粒剂。用于口服的药物制剂可以作为固体赋形剂来获得,任选地将所得混合物研磨,并且在需要时加入合适的助剂后加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂具体是填充剂,如糖,包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇;纤维素制剂,如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要,可以加入崩解剂,如交联的聚乙烯基吡咯烷酮(crosspovidone)、琼脂或海藻酸或其盐,如海藻酸钠。口服剂型可以配制成确保立即释放式(I)的化合物或持续释放式(I)的化合物。
[0648] 固体剂型可包含薄膜包衣。例如,本发明的剂型可以是所谓的薄膜片剂的形式。本发明的胶囊可以是两件式硬明胶胶囊、两件式羟丙基甲基纤维素胶囊、由植物或植物基纤维素制成的两件式胶囊或由多糖制成的两件式胶囊。
[0649] 根据本发明的剂型可以配制成用于局部施用。用于这种施用的合适的药物施用形式可以是局部鼻喷雾剂、舌下给药形式以及受控和/或持续释放的皮肤贴剂。对于口腔给药,该组合物可以采取以传统方式配制的片剂或锭剂的形式。
[0650] 该组合物可以方便地以单位剂型存在,并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。该方法可以包括使该化合物与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常,通过将该化合物与液体载体、细分的固体载体或两者均匀地和紧密地结合在一起,然后根据需要使产品成型来制备该组合物。液体剂量单位是小瓶或安瓿。固体剂量单位是片剂、胶囊剂和栓剂。
[0651] 对于人类患者,式(I)化合物可以每天约0.001mg至约5000mg、优选每天约0.01mg至约100mg、更优约每天选0.1mg至约50mg的量施用于患者,这是有效量。短语“有效量”是指当给予需要这种治疗的哺乳动物时足以治疗或预防特定疾病或病症的化合物的量。
[0652] 此外,药物组合物还可含有式(I)的化合物作为前药,如其酯或酰胺。前药是在生理条件下或通过溶剂分解转化为本发明的任何化合物的任何化合物。前药在给药前可以是无活性的,但是可以在体内转化为本发明的活性化合物。
[0653] 可以使用本发明的化合物的适应症
[0654] 根据本发明的化合物优选用于治疗选自由以下组成的组中的疾病:癌症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、精神病、中风、锥体外综合症(特别是肌张力障碍、静坐不能、假性帕金森病和迟发性运动障碍)、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、肌萎缩性侧索硬化、肝硬化、纤维化、脂肪肝、成瘾行为、皮肤纤维化(特别是硬皮病中的皮肤纤维化)、睡眠障碍、艾滋病、自身免疫性疾病、感染、动脉粥样硬化和缺血再灌注损伤。特别优选用于治疗癌症的用途。
[0655] 更一般地,根据本发明的化合物可以用于治疗选自由以下组成的组中的疾病:神经变性、增生、炎性和感染性疾病、镰状细胞病、糖尿病性肾病、认知和CNS障碍。增生性疾病包括癌症。
[0656] 优选地,所述癌症选自由以下组成的组:乳腺癌、炎性乳腺癌、导管癌、小叶癌、结肠癌、胰腺癌、胰岛素瘤、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、皮肤癌、黑色素瘤、转移性黑素瘤、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、Cowden病、Lhermitte-Duclos病、Wilm肿瘤、尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、头和颈、肾、肝、黑素瘤、卵巢、胰腺、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺、淋巴细胞性T细胞白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红细胞白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)、神经内分泌癌和睾丸癌。
[0657] 更优选地,所述癌症选自脑(神经胶质瘤),胶质母细胞瘤,星形细胞瘤,多形性胶质母细胞瘤,Bannayan-Zonana综合征,Cowden病,Lhermitte-Duclos病,乳腺癌,结肠癌,头颈癌,肾癌,肺癌,肝脏,黑色素瘤,卵巢癌,胰腺癌,腺癌,导管腺癌,腺鳞癌,腺泡细胞癌,胰高血糖素瘤,胰岛素瘤,前列腺癌,肉瘤和甲状腺癌。
[0658] 另外,本发明的化合物可用于治疗与自身免疫性疾病有关的炎症或由炎症引起的疾病,包括全身性红斑狼疮、艾迪生氏病、自身免疫性多腺疾病(也称为自身免疫性多腺综合征)、肾小球肾炎、类风湿关节炎硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、肾小球肾炎、类风湿性关节炎自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化症、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、移植物抗宿主病、哮喘、支气管炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎和各种类型的过敏。
[0659] 本发明的化合物还可用于治疗神经退行性疾病,包括阿尔茨海默氏病(包括早发性阿尔茨海默氏病)、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病、老年性舞蹈病、Sydenham氏舞蹈病、额颞叶大叶性痴呆、脊髓小脑性共济失调、路易体痴呆、外伤引起的脑缺血或神经退行性疾病、谷氨酸神经毒性、缺氧、周围神经病变,包括单神经病、多发性单神经病或多发性神经病。周围神经病的例子可以发现于糖尿病、莱姆病或尿毒症、由毒剂引起的周围神经病、脱髓鞘疾病如急性或慢性炎性多发性神经病、白细胞营养不良或格林-巴利综合征、胶原性血管疾病继发的多发性单神经病(例如结节性多动脉炎、SLE、 综合征)、结节病继发的多发性单神经病、代谢疾病继发的多发性单神经病(例如糖尿病或淀粉样变性)或感染性疾病继发的多发性单神经病(例如莱姆病或HIV感染)。
[0660] 所述药物组合物可以包含所述化合物作为唯一的药学活性剂。应当理解,就本发明的医学用途而言,可以优选与抗体、放射疗法、外科疗法、免疫疗法、化学疗法、毒素疗法、基因疗法、或本领域普通技术人员已知的用于治疗特定疾病的任何其他疗法结合施加根据本发明的化合物。这与癌症的治疗特别相关。
[0661] 优选地,本发明的化合物可以与抗肿瘤剂组合施用并且/或者抗肿瘤剂可以包含在根据本发明的药物组合物中。通过(i)根据本发明的化合物和(ii)抗肿瘤剂的组合治疗的癌症可以选自以上列出的癌症之一。进一步优选地,所述癌症可以选自由结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌,包括鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)和非鳞状NSCLC在内的肺癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、头颈癌、淋巴瘤、白血病、结肠直肠癌、胃癌、黑素瘤、肝细胞癌、胰腺癌和血液系统恶性肿瘤
[0662] 抗肿瘤剂对肿瘤具有活性,可以在V.T.Devita和S.Hellman(编辑)的“Cancer Principles and Practice of Oncology”第6版(2001年2月15日),Lippincott Williams&Wilkins Publishers中找到实例。
[0663] 可用于本发明的典型抗肿瘤剂包括化学治疗剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂、促凋亡剂、细胞周期信号转导抑制剂、蛋白酶体抑制剂、癌症代谢抑制剂和免疫治疗剂(如STING途径调节化合物、TLR激动剂和检查点抑制剂)。
[0664] 化学治疗剂的例子是抗微管或抗有丝分裂剂(如紫杉醇)、铂配位络合物(如顺铂)、烷基化剂(如环磷酰胺)和抗生素抗肿瘤药(如阿霉素)。
[0665] 今天众所周知,肿瘤可以通过抑制免疫反应来逃避免疫系统。如上所述,这样做的策略在于改变微环境。另一种(附加)策略在于受体的上调,这对免疫系统(负的“免疫检查点”或“检查点”)起(共同)抑制作用。阻断或抑制这些受体的试剂(因此导致肿瘤的免疫抑制信号被阻断)通常被称为“检查点抑制剂”,在本文中也使用该说法。此类药物靶向的相应受体是PD-1、PD-L1、CTLA-4、IDO、KIR、TIM-3、LAG-3、CD39、CD73、ICOS、OX40、Tim-3、Vista、BTLA、TDO和TIGIT,并且这种试剂典型地是抗体(包括其变体,如融合蛋白等),但也可以是大环抑制剂等。
[0666] 如本文所述的检查点抑制剂可以具体是选自由以下组成的组中的抗体:抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4、抗IDO、抗KIR、抗TIM-3、抗LAG-3、抗CD39、抗CD73、抗ICOS、抗OX40、抗Tim-3、抗Vista、抗BTLA、抗TDO和抗TIGIT抗体。具体实例是BMS-936559、MPDL3280A和MEDI4736(抗PD-L1抗体)、MK-3475和pembrolizumab(抗PD-1抗体)以及ipilimumab(抗CTLA-4抗体)。
[0667] 优选地,本发明的化合物与抗体组合施用。优选的抗体包括抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4、抗IDO、抗KIR、抗TIM-3、抗Vista、抗TIGIT、抗BTLA和抗LAG3抗体。非限制性实例是BMS-936559、MPDL3280A和MEDI4736或avelumab(抗PD-L1抗体)、MK-3475、pembrolizumab或pidilizumab(抗PD-1抗体)以及ipilimumab(抗CTLA-4抗体)。优选地,本发明的化合物以包含下列中的一种或多种的药物组合物方式施用:佐剂、灭活或减毒细菌(例如,灭活或减毒的单核细胞增生李斯特菌)、先天性免疫激活的调节剂、优选Toll样受体的诱导剂(TLR,优选TLR7或TLR9诱导剂,例如SM360320、AZD8848),(NOD)样受体(NLR,优选NOD2诱导剂)、视黄酸诱导型基于基因(RIG)-I样受体(RLR)、C型凝集素受体(CLR)或病原体相关分子模式(“PAMPs”)、细胞因子(非限制性示例,例如IL-2、IL-12、IL-6)、干扰素(包括但不限于IFNα、IFNβ、IFNγ、IFNλ)或化学治疗剂。医疗用途可能会进一步损害至少一种HBV疫苗、核苷HBV抑制剂或其任何组合(例如RECOMBIVAX HB,ENGERIX-B,GENEVAC-B)的施用。
[0668] 通过使用包括两种药剂的单一药物组合物,或者通过同时施用两种不同的组合物可以实现组合疗法,其中一种组合物包括本发明的化合物,而另一种组合物包括第二种药剂。
[0669] 两种疗法可以任何一种顺序进行,并且可以在另一种治疗之前或之后间隔从几分钟到几周不等。在分开施用其他药剂的实施方式中,通常确保在每次递送的时间之间不存在显著的时间段,使得药剂仍能够对患者发挥有利的组合作用。在这种情况下,可以预期的是,施用这两种疗法的时间间隔可以在约12-24小时内,更优选地在约6-12小时内。然而,在某些情况下,可能希望将治疗时间显著延长,其中施用之间的间隔为几天(2、3、4、5、6或7)到几周(1、2、3、4、5、6、7或8)。在一些实施方式中,在施用不同的癌症治疗之前施用本发明的化合物。在其他实施方式中,在施用本发明的化合物之前施用不同的癌症治疗。
[0670] 通过以下实例进一步说明本发明。实施例
[0671] 部分1:合成
[0672] 概述
[0673] 使用Biotage Emrys引发剂微波或微波反应器Anton Paar Monowave 450进行微波加热。使用Isco Rf200d或Interchim Puriflash450进行柱色谱分析。使用Büchi旋转蒸发器或Genevac离心蒸发器进行溶剂去除。使用Waters质量导向自动纯化系统和Waters 19×100mm XBridge 5微米C18色谱柱在碱性流动相条件下或等效的Waters CSH C18色谱柱在酸性条件下进行预备性LC/MS。使用Bruker 300MHz或400MHz谱仪记录NMR谱。相对于残留溶剂信号(测量范围-6.4kHz),以ppm报告化学位移(δ)。1H NMR数据报告如下:化学位移(多重性、偶合常数和氢数)。多重性缩写为:s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重奏)、m(多重峰)、br(宽峰)。
[0674] 当使用术语“惰化”来描述反应器(例如反应容器、烧瓶、玻璃反应器等)时,是指反应器中的空气已被基本无水分的或干燥的惰性气体(如氮气、氩气等)替换。
[0675] 纯化目标化合物的制备型HPLC条件
[0676] 色谱条件1:
[0677] 制备型HPLC仪器:带2767馏分收集器的Waters 2545
[0678] 色谱柱:Waters Xbridge C18 100mm×19mm,5μm粒径
[0679] MS检测器:Waters 3100质量检测器
[0680] UV检测器:Waters 2489双波长UV检测器
[0681] 流速:30mL/min
[0682] 示例性梯度时间:
[0683]
[0684] 代表性流动相:
[0685] (1)
[0686] 流动相:A:0.1%的甲酸的水溶液
[0687] 流动相:B:0.1%的甲酸的ACN溶液
[0688] (2)
[0689] 流动相:A:0.1%的NH4OH的水溶液
[0690] 流动相:B:0.1%的NH4OH的ACN溶液
[0691] 色谱条件2:
[0692] 制备型HPLC仪器:岛津
[0693] 色谱柱:Gemini-NX 5μm C18 100×30mm
[0694] 探测器:SPD-20A/20AV UV-VIS
[0695] 流速:30mL/min
[0696] 代表性流动相:
[0697] (1)
[0698] 流动相:A:0.01%的甲酸的水或TFA溶液
[0699] 流动相:B:0.01%的甲酸的ACN或TFA溶液
[0700] (2)
[0701] 流动相:A:0.01%的NH4OH的水溶液
[0702] 流动相:B:0.01%的NH4OH的ACN溶液
[0703] 纯化目标化合物的制备型SFC条件
[0704] 色谱条件:
[0705] SFC仪器:Thar SFC Prep(Waters)
[0706] 色谱柱:Chiral Technologies chiralpak IA 250mm×10mm,5μm粒径
[0707] ELS检测器:Waters 2424检测器
[0708] UV检测器:Waters 2998光电二极管阵列检测器,254nm
[0709] 流速:10mL/min
[0710] 等度运行:40%异丙醇作为助溶剂
[0711] 下述实施例中提供的UPLC、HPLC和MS数据已注册在:
[0712] Bruker Amazon SL上的LC-MS分析
[0713] 方法名称:lc-ms1-2-ba
[0714] 设备:
[0715] -MS Bruker Amazon SL
[0716] -LC Dionex Ultimate 3000
[0717] -带有UV-Vis或DAD检测器的HPLC
[0718] -色谱柱:Waters Acquity UPLC HSS C18,50mm×2.1mm×1.8μm
[0719] 洗脱液:
[0720] (A)0.1%的甲酸的ACN溶液
[0721] (B)0.1%的甲酸的水溶液
[0722] 分析方法:
[0723] -自动进样器:进样量:1μL
[0724] -泵:
[0725]
[0726] -色谱柱室:
[0727] 色谱柱温度:25℃
[0728] 分析时间:6min
[0729] -检测器:
[0730] 波长:254、230、270、280nm
[0731] Bruker Amazon SL的LC-MS分析
[0732] 方法名称:BCM-30
[0733] 设备:
[0734] -MS Bruker Amazon SL
[0735] -LC Dionex Ultimate 3000
[0736] -带有UV-Vis或DAD检测器的HPLC
[0737] -色谱柱:Waters Symmetry C18 3.9×150mm 5μm
[0738] 洗脱液:
[0739] (A)0.1%的甲酸的水溶液
[0740] (B)0.1%的甲酸-ACN溶液
[0741] 分析方法:
[0742] -自动进样器:进样量:3μL
[0743] -泵:
[0744] 流速:1.2ml/min
[0745]
[0746] -色谱柱室:
[0747] 色谱柱温度:25℃
[0748] 分析时间:30min
[0749] -检测器:
[0750] 波长:254nm
[0751] 岛津上的LC-MS分析:
[0752] 方法名称:lc-ms1-2-ba
[0753] 设备:
[0754] -岛津LC-MS 2020
[0755] -带有UV-Vis或DAD检测器的HPLC
[0756] -色谱柱:Waters Acquity UPLC HSS C18,50mm×2.1mm×1.8μm
[0757] 洗脱液:
[0758] (A)0.1%甲酸的ACN溶液
[0759] (B)0.1%的甲酸的水溶液
[0760] 分析方法:
[0761] -自动进样器:进样量:1μL
[0762] -泵:
[0763]
[0764] -色谱柱室
[0765] 色谱柱温度:25℃
[0766] 分析时间:6min
[0767] -检测器:
[0768] 波长:254、230、270、280nm
[0769] Corona ultra上的LC-MS分析:
[0770] 方法名称:BCM-30
[0771] 设备:
[0772] -Corona ultra
[0773] -LC Dionex Ultimate 3000
[0774] -色谱柱:Waters Symmetry C18 3.9×150mm 5μm
[0775] 洗脱液:
[0776] (A)0.1%的甲酸水溶液
[0777] (B)0.1%的甲酸-ACN溶液
[0778] 分析方法:
[0779] -自动进样器:进样量:3μL
[0780] -泵:
[0781] 流速:1.2ml/min
[0782]
[0783] 本文使用以下缩写:
[0784] ACN:乙腈
[0785] aq.:含水的
[0786] cAMP:环状单磷酸腺苷
[0787] cod:环辛二烯
[0788] Conc:浓缩的
[0789] dba:二亚苄基丙酮
[0790] DCM:二氯甲烷
[0791] DCE:1,2-二氯乙烷
[0792] DIPEA:N-乙基-N-异丙基丙-2-胺
[0793] DME:二甲醚DMF:二甲基甲酰胺
[0794] DMSO:二甲基亚砜
[0795] ESI-MS:电喷雾电离-质谱
[0796] Et2O:二乙醚
[0797] EtOH:乙醇
[0798] EtOAc:乙酸乙酯
[0799] Et3N:三乙胺
[0800] HATU:1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
[0801] HTRF:均相时间分辨荧光
[0802] i-PrOH:异丙醇
[0803] LCMS:液相色谱-质谱
[0804] 甲醇:甲醇
[0805] MW:微波
[0806] NBS:N-溴代琥珀酰亚胺
[0807] NCS:N-氯代琥珀酰亚胺
[0808] NECA:5'-(N-乙基羧酰胺基)腺苷
[0809] NIS:N-碘代琥珀酰亚胺
[0810] NMR:核磁共振
[0811] On或o.n.:过夜
[0812] prep-HPLC:制备型高效液相色谱
[0813] prep-TLC:制备型薄层色谱
[0814] Pd(amphos)Cl2:双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)
[0815] Pd(dppf)Cl2:[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
[0816] Pd(PPh3)4:四(三苯基膦)钯(0)
[0817] Pd Sphos G3:(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)
[0818] r.b.:圆底
[0819] RT或r.t.:室温
[0820] [tBu-Py]2:4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶
[0821] TEA:三乙胺
[0822] TFA:三氟乙酸
[0823] THF:四氢呋喃
[0824] TLC:薄层色谱
[0825] XPhos:2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
[0826] 材料:以下化合物是可商购的和/或可以以有机合成领域的技术人员众所周知的多种方式制备的。更具体地,可以使用本文描述的反应和技术来制备所公开的化合物。在下面描述的合成方法的说明中,应当理解,所有提出的反应条件,包括对溶剂、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序的选择,除非另有说明,否则都可以被选择作为用于反应的条件标准。有机合成领域的技术人员应当理解,存在于分子的各个部分上的官能团应与所提出的反应物和反应相容。与反应条件不相容的取代基对于本领域技术人员将是显而易见的,因此指示了替代方法。实施例的起始材料是可商购的或通过标准方法容易地由已知材料制备的。
[0827] 程序A1:制备2-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂烷-2-基)-6(三氟甲基)吡啶[0828]
[0829] 在用氩气彻底吹扫过的配有搅拌棒、冷凝器橡胶隔片的二颈烧瓶中,引入甲氧基(环辛二烯)铱(I)二聚体(21mg,0.03mmol)、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(17mg,0.06mmol)和双(频哪醇)二硼(2.05g,8.1mmol)。再次吹扫烧瓶,然后通过注射器(15mL)加入己烷。将所得混合物在50℃加热10分钟,直到观察到暗红色溶液的出现。然后通过注射器加入2-三氟甲基-6-甲基吡啶(2.0g,12.4mmol),并继续加热另外6小时。冷却至室温后,将粗反应混合物减压浓缩。通过柱色谱法用己烷/乙酸乙酯混合物洗脱纯化所得残余物,得到目标化合物2-(三氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-6-甲基吡啶(2.95g,83%),为浅棕色稠油。ESI-MS:206.20[M+H]+(硼酸)。
[0830] 制备2-氯-6-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶
[0831] 按照程序A1中概述的方法合成标题化合物,其中用2-氯-6-甲基吡啶替换2-三氟甲基-6-甲基吡啶,得到标题化合物,为白色固体(7.59g,29.94mmol,76%)。ESI-MS:172.00[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.42(s,1H),2.55(s,3H),1.36(s,12H)。
[0832] 程序A2:制备5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑
[0833]
[0834] 在压力管中,将5-溴1H-吲唑(400mg,2mmol)、双(频哪醇)二硼(773mg,3mmol)和KOAc(598mg,6mmol)溶于40mL无水DMF中,用氩气鼓泡10分钟。一次性加入Pd(dppf)Cl2(149mg,0.2mmol),然后用氩气将反应混合物鼓泡另外3分钟。给压力管盖帽,将反应混合物在100℃加热过夜。完全转化后(通过LCMS监测),通过 将反应混合物过滤,并将滤液减压浓缩。将残余物溶解在EtOAc中,并与硅胶(silica)共蒸发。通过柱色谱法用己烷:
EtOAc(0-50%)洗脱纯化产物,%得到标题产物,为白色固体(0.5g,2mmol,定量)。ESI-MS:
245.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),8.16(s,1H),8.12(s,1H),7.61(dd,J=8.4,1.1Hz,1H),7.52(dt,J=8.4,1.0Hz,1H),1.31(s,12H)。
[0835] 程序B:实施例1:4-{8-氨基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚
[0836]
[0837] a.5-溴-6-氯吡嗪-2-胺
[0838]
[0839] 在0℃,向无水氯仿(120mL)、无水乙腈(12mL)和无水甲醇(12mL)的混合物中的2-氨基-6-氯吡嗪(5g,38.60mmol)溶液中缓慢加入NBS(7.56g,42.45mmol,1.1eq.),并将混合物温热至室温并连续搅拌1小时。真空除去过量的溶剂,并将所得粗制材料(浅棕色固体)通过柱色谱法纯化(己烷/DCM/MeOH=50/50/0,然后0/100/0,然后0/95/5),得到5-溴-6-氯吡嗪-2-胺(6.34g,30.42mmol,79%)为白色晶体。ESI-MS:209.90[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),4.78(brs,2H)。
[0840] b.6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺
[0841]
[0842] 在压力管中,在1,4-二恶烷:水为4:1的混合物(50mL)中混合5-溴6-氯吡嗪-2-胺(4.32g,20.73mmol)、苯基硼酸(2.78g,22.80mmol,1.1当量)和Na2CO3(4.39g,41.45mmol,2当量)。用氩气将反应混合物鼓泡,然后加入Pd(PPh3)4(1.20g,1.04mmol,5mol%)。给压力管盖帽,并将反应混合物在100℃加热过夜。此后,将反应混合物冷却至室温,过滤并减压浓缩。在硅胶上用己烷:EtOAc=1:0-1:1洗脱通过快速色谱法纯化获得的粗制材料,得到标题产物,为白色固体(2.11g,50%)。ESI-MS:206.05[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H),7.66-7.59(m,2H),7.47-7.32(m,3H),7.00(br s,2H)。
[0843] c.4-(6-氨基-3-苯基吡嗪-2-基)-2-氯酚
[0844]
[0845] 在压力管中,在1,4-二恶烷:水为4:1的混合物(2.5mL)中混合5-苯基-6-氯吡嗪-2-胺(100mg,0.49mmol)、(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸(100mg,0.58mmol,1.2当量)和Na2CO3(103mg,0.97mmol,2当量)。用氩气将反应混合物鼓泡10分钟。然后应用下述条件A或B。然后将反应混合物冷却至室温,通过 过滤并用EtOAc冲洗。用水和盐水洗涤有机溶液,
用EtOAc萃取水层。分离的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到粗制材料,为棕色残余物。在硅胶上用己烷和乙酸乙酯洗脱通过快速色谱法纯化获得的粗制材料,得到标题产物,为灰白色固体(40%收率[条件A],74%收率[条件B])。ESI-MS:298.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),7.89(s,1H),7.33(d,J=2.1Hz,1H),7.30-7.20(m,
5H),6.98(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),6.59(br s,2H)。
[0846] 条件A:然后加入Pd(PPh3)4(8mol%),并将反应混合物在100℃加热过夜。
[0847] 条件B:然后加入Pd(dppf)Cl2.DCM(10mol%),并将反应混合物在150℃加热2小时。
[0848] d.4-(6-氨基-5-溴-3-苯基吡嗪-2-基)-2-氯酚
[0849]
[0850] 在冰浴中冷却的THF(10mL)中的4-(6-氨基-3-苯基吡嗪-2-基)-2-氯酚(0.408g,1.37mmol)的溶液中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.251g,1.41mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时(TLC/LC-MS表明反应完成)。蒸发溶剂,将残余物重新溶解在EtOAc/水混合物中。
分离有机层,用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层,用无水Na2SO4干燥,过滤并蒸发。
在硅胶上用DCM/EtOAc(0-20%)洗脱通过快速色谱法纯化粗制材料,%得到标题产物(205mg,0.54mmol,44%),为棕色固体。ESI-MS:377.8[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ
10.43(s,1H),7.36(d,J=2.1Hz,1H),7.33-7.23(m,5H),6.99(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.87(s,2H),6.81(d,J=8.4Hz,1H)。
[0851] e.2-氯-4-{8-氯-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}苯酚
[0852]
[0853] 在微波反应器中,在二恶烷:乙腈为1:1的混合物中混合4-(6-氨基-5-溴-3-苯基吡嗪-2-基)-2-氯酚(250mg,0.66mmol)、氯乙(H2O中~50%wt.,1.27mL,10mmol)。然后将反应混合物在微波辐射下温热至110℃1小时。之后,将反应混合物冷却至室温,并减压浓缩得到标题化合物,为黄色残余物,其无需进一步纯化即可使用。ESI-MS:355.90/357.85/359.85[M+H]+。
[0854] f.4-{8-氨基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚
[0855]
[0856] 1)在压力管中,将2-氯-4-{8-氯-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}苯酚(1.18g,3.13mmol)混合在乙腈(30mL)中,然后加入氢氧化铵溶液(29%,80mL),并将反应混合物温热至110℃并搅拌过夜。之后,加入额外量的氢氧化物溶液(30mL),并将反应混合物在110℃再加热24小时。之后,将反应混合物冷却至室温,并减压浓缩得到浅棕色残余物。在硅胶上用DCM/EtOAc(0-20%)洗脱通过快速色谱法纯化粗制材料,%得到标题的浅黄色固体。ESI-MS:336.90/338.90[M+H]+。
[0857] 2)将游离碱产物溶于无水DCM(1mL)中,然后加入在乙醚中的2M HCl(1mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。(在添加醚溶液期间出现沉淀形成)。将该混悬液减压浓缩并冻干,获得作为盐酸盐的产物(黄色固体,390mg,1.16mmol,3步为31%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),7.79(s,1H),7.62(s,1H),7.42-7.27(m,6H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H)。
[0858] 程序C:实施例2:4-[8-氨基-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚[0859]
[0860] a.6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪
[0861]
[0862] 向水(25mL)中的2-氨基-3,5-二溴吡嗪(2g,7.91mmol)的混悬液中加入2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(0.96mL,8.15mmol,1.03当量)并将反应混合物在100℃加热2小时。然后将反应混合物冷却至室温。过滤收集得到的沉淀物,并减压干燥过夜,得到标题产物,,为米色固体(2g,7.22mmol,91%),其无需进一步纯化即可使用。ESI-MS:275.95/277.95/279.95[M+H]+。
[0863] b.6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[0864]
[0865] 将氢氧化铵溶液(28-30%,15mL)中的6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(2g,7.22mmol)的溶液于90℃加热8小时,然后将反应混合物减压浓缩,得到标题产物,为浅黄色固体(2.21g),其无需进一步纯化即可使用。ESI-MS:213.15/215.15[M+H]+。
[0866] c.6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[0867]
[0868] Investigator标题化合物是按照程序B中所述的方法合成的,其中在步骤(b)中用2-呋喃基硼酸替换苯基硼酸,并用6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺替换5-溴-6-氯吡嗪-2-胺,得到标题化合物,为橙色固体(620mg,quant.收率)。ESI-MS:201.20[M+H]+。
[0869] d.6-(呋喃-2-基)-5-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[0870]
[0871] 向无水DMF(8mL)中的6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(0.2g,1mmol)的溶液中一次性加入N-碘代琥珀酰亚胺(0.247g,1.1mmol,1.1当量)。将反应混合物在室温搅拌2小时,然后减压浓缩,并用EtOAc和水稀释。用EtOAc萃取水层,并用无水Na2SO4干燥合并的有机层,过滤并减压浓缩,得到粗制材料,为棕色残余物。在硅胶上用己烷/EtOAc(2/1-0/1)洗脱通过快速色谱法分离获得的两种区域异构体,得到标题产物(25mg,0.08mmol,8%/3步),为浅黄色固体。ESI-MS:327.05[M+H]+。
[0872] e.4-[8-氨基-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚
[0873]
[0874] 按照程序B,条件B中所述的方法合成标题化合物,其中在步骤(c)中用6-(呋喃-2-基)-5-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,并且在微波辐射下将反应在130℃加热20分钟,得到标题化合物,为米色固体(6.2mg,12%)。ESI-MS:327.30[M+H]+。1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(br s,1H),7.52(d,J=1.7Hz,1H),7.47(d,J=1.2Hz,
1H),7.42(d,J=2.0Hz,1H),7.22(d,J=1.3Hz,1H),7.22-7.19(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),
7.12(d,J=8.3Hz,1H),7.07(br s,2H),6.41(dd,J=3.3,1.8Hz,1H),6.13(d,J=3.3Hz,
1H)。
[0875] 实施例3:5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[0876]
[0877] 按照程序B,条件A中所述的方法合成标题化合物,其中在步骤(c)中用2,6-二甲基吡啶-4-硼酸替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,然后在乙醇:水为1:1的混合物中进行步骤(e),得到标题化合物,为浅黄色固体(18mg,17%)。ESI-MS:316.20[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.52(s,1H),7.45(s,1H),7.33-7.15(m,7H),7.02(s,2H),2.36(s,6H)。
[0878] 实施例4:5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[0879]
[0880] 按照程序C中所述的方法合成标题化合物,其中在步骤(c)中用苯基硼酸替换2-呋喃基硼酸,并且在DME:H2O为4:1的混合物中进行反应,并在60℃进行步骤(d),在步骤(e)中用2-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-6(三氟甲基)吡啶(程序A1)替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,得到标题化合物,为甲酸盐(米黄色固体,9mg,27%)。ESI-MS:370.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.67(d,J=1.1Hz,1H),7.58(d,J=1.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.33(br s,2H),7.26(s,5H),2.54(s,3H)。
[0881] 实施例5:4-[8-溴-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚
[0882]
[0883] 按照程序B,条件A中所述的方法合成标题化合物,其中在步骤(b)中用2-呋喃硼酸替换苯基硼酸,并且过夜进行该步骤,并且在CHCl3:THF为3:1的混合物将步骤(d)中描述的反应进行15小时,然后在步骤(e)中用2-溴-1,1-二甲氧基乙烷替换氯乙醛,而无需步骤(f),得到标题化合物,为浅黄色固体(8mg,7%)。ESI-MS:391.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.05(s,1H),7.80(s,1H),7.62-7.56(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.22-7.15(m,1H),6.46-6.36(m,2H)。
[0884] 实施例6:4-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚
[0885]
[0886] 按照程序B,条件B中所述的方法合成标题化合物,其中在步骤(b)中用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,并且将反应加热6.5小时,得到标题化合物,为盐酸盐(浅黄色固体,20mg,1
34%)。ESI-MS:355.40[M+H]+。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.83(br s,1H),8.92(br s,
2H),7.86(s,1H),7.66(s,1H),7.38(m,3H),7.30-7.12(m,3H),7.04(d,J=8.4Hz,1H)。
[0887] 实施例7:6-(4-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[0888]
[0889] 按照程序B,条件B中所述的方法合成标题化合物,其中在步骤(b)中用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,并且将反应加热6.5小时,并且在步骤(c)中用2-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-6(三氟甲基)吡啶(程序A1)替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,并且在步骤(e)中用2-溴-1,1-二甲氧基乙烷替换2-氯乙醛,在10:1的乙醇:水中进行该步骤,得到标题化合物,为盐酸盐(白色固体,7mg,14%)。ESI-MS:388.30[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.53-7.43(m,2H),7.42-7.25(m,5H),7.15-6.99(m,2H),2.67(s,3H)。
[0890] 实施例8:5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[0891]
[0892] 按照程序B,条件A中所述的方法合成标题化合物,其中在步骤(b)中用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,并且将反应加热6.5小时,并且在步骤(c)中用2,6-二甲基吡啶基-4-硼酸替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,并且在150℃进行该反应,并且在步骤(e)中用2-溴-1,1-二甲氧基乙烷替换2-氯乙醛,在乙腈(含有5%v/v的水)中进行该步骤,并且在1,4-二恶烷:甲醇(1.5:1)中进行步骤(f),并将反应在80℃加热过夜,得到标题化合物,为盐酸盐(浅黄色固体,6mg,9%)。ESI-MS:334.30[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.88-7.83(m,2H),7.76-7.72(m,2H),7.52-7.45(m,2H),7.18(t,J=8.7Hz,2H),3.35(s,3H),2.71(s,3H)。
[0893] 实施例9:6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[0894]
[0895] 按照程序B,条件B中所述的方法合成标题化合物,其中在步骤(b)中用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,并且将反应加热过夜,在步骤(c)中用2-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-6(三氟甲基)吡啶(程序A1)替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,并在无水乙醇中加热步骤(e)中的反应2小时,并将步骤(f)中的反应在100℃加热过夜,得到标题化合物,为盐酸盐(白色固体,28mg,29%)。ESI-MS:389.30[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.41(s,2H),7.35-7.25(m,2H),7.12-6.95(m,3H),3.22(br s,2H),2.59(s,3H)。
[0896] 实施例10:3-{8-氨基-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-6基}苄腈
[0897]
[0898] 按照程序B,条件B中所述的方法合成标题化合物,其中在步骤(b)中用3-氰基苯基硼酸替换苯基硼酸,并且将反应进行6.5小时,在步骤(c)中用2-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-6(三氟甲基)吡啶替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸并进行步骤(d)中的反应过夜,并在100℃和微波辐射下将步骤(f)中的反应进行1.5小时,得到标题化合物,为盐酸盐(米色固体,15mg,18%)。ESI-MS:395.30[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3CN)δ7.80(d,J=1.4Hz,1H),7.74(dt,J=7.6,1.5Hz,1H),7.75-7.67(m,1H),7.60(d,J=1.4Hz,1H),7.57(dt,J=7.9,1.5Hz,1H),7.52-7.44(m,3H),2.55(s,3H)。
[0899] 实施例11:3-[8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈[0900]
[0901] 按照程序B,条件B中所述的方法合成标题化合物,其中在步骤(b)中用3-氰基苯基硼酸替换苯基硼酸,并进行反应6.5小时,并在100℃和微波辐射下进行步骤(e)中的反应45分钟,并在90℃进行步骤(f)中的反应过夜,得到标题化合物,为盐酸盐(浅黄色固体,15mg,15%)。ESI-MS:362.50[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.81-7.76(m,2H),7.75-7.69(m,
1H),7.64-7.58(m,2H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.35(d,J=2.1Hz,1H),7.14(dd,J=8.4,
2.2Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H)。
[0902] 实施例12:4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚
[0903]
[0904] 按照程序B,条件B中所述的方法合成标题化合物,其中在步骤(b)中用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,并进行该反应过夜,在110℃和微波辐射进行步骤(f)中的反应1小时,然后使用常规加热(油浴)过夜,得到标题化合物,为盐酸盐(白色固体,30mg,18%)。ESI-MS:355.50[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.75(br s,2H),7.86(d,J=
1.3Hz,1H),7.66(d,J=1.3Hz,1H),7.44-7.34(m,1H),7.41(d,J=2.1Hz,1H),7.24-7.11(m,4H),7.05(d,J=8.4Hz,1H)。
[0905] 实施例13:4-[8-氨基-2-(3-硝基苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚
[0906]
[0907] 按照程序B,条件B中所述的方法合成标题化合物,其中在步骤(e)中用2-溴-3'-硝基苯乙酮替换氯乙醛,并在120℃加热该反应3天,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,1
7mg,11%)。ESI-MS:458.6[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),8.93(t,J=
2.0Hz,1H),8.55-8.48(m,1H),8.34(s,1H),8.30-8.10(br s,2H),8.19(dd,J=8.3,2.3Hz,
1H),7.72(t,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=2.1Hz,1H),7.37-7.27(m,5H),7.20(dd,J=8.3,
2.1Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H)。
[0908] 程序D:实施例14:5-(1H-吲唑-5-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[0909]
[0910] a.3,6-二氯-5-苯基吡嗪-2-胺
[0911]
[0912] 将N-氯代琥珀酰亚胺(0.457g,3.42mmol)分3次添加到在NaCl/冰浴中冷却的CH3CN(10mL)和DMF(3mL)中的6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺的溶液[程序B步骤(b),(0.670g,3.26mmol)]中。使反应混合物升温至室温,然后在70℃加热1小时。TLC表明反应完成。蒸发溶剂,将残余物溶于EtOAc/水混合物中。分离有机层,用EtOAc(1×)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层,用无水Na2SO4干燥,过滤并蒸发。在硅胶上用己烷/EtOAc(0-20%)洗脱通过快速色谱法纯化粗制产物%,得到标题产物(579mg,82%),为浅黄色固体。ESI-MS:239.9/
241.90/243.90[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.66-7.59(m,2H),7.50-7.39(m,3H),
7.37(br s,2H)。
[0913] b.5,8-二氯-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪
[0914]
[0915] 在MW瓶(10-20ml)中装入在乙腈/二恶烷混合物(6/6mL)中的3,6-二氯-5-苯基吡嗪-2-胺(0.500g,2.08mmol),然后加入氯乙醛50%水溶液(2.64mL,20.83mmol)。将得到的混合物在110℃和微波辐射下加热1小时。LC-MS显示剩余的SM。将RM在MW中在110℃加热另外1小时。TLC表明反应完成。浓缩反应混合物,并在硅胶上用己烷/EtOAc 0-50%洗脱通过快速色谱法纯化,%,得到标题产物(411mg,75%),为棕色稠油。ESI-MS:264.05/266.00/268.00[M+H]+。
[0916] c.5-氯-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[0917]
[0918] 在压力管中装入在乙腈(3mL)中的5,8-二氯-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪(0.411g,1.56mmol),然后加入氨水溶液(8mL)。将得到的混合物在100℃加热24小时。TLC表明反应完成。浓缩反应混合物,并在硅胶上通过快速色谱法纯化,用己烷/EtOAc 0-60%洗脱,得到标题产物(112mg,29%),为棕色泡沫。ESI-MS:244.95/246.85[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J=1.2Hz,1H),7.70-7.65(m,3H),7.50-7.40(m,3H)。
[0919] d.5-(1H-吲唑-5-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[0920]
[0921] 条件A:在压力管中装入5-氯-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(0.060g,0.25mmol)、5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑(0.072g,0.29mmol)、碳酸钠(0.052g,0.49mmol)以及1,4-二恶烷和水4:1的混合物(2.5mL)。然后在超声处理下将该混合物用氩气鼓泡几分钟,随后添加Pd(dppf)Cl2*DCM(0.020g,0.02mmol),将该反应混合物用氩气短时间鼓泡并将容器盖上盖子。将反应混合物在150℃加热2小时。LC-MS表明反应完成。通过 过滤反应混合物,并浓缩滤液。在硅胶上用DCM/MeOH 0-5%洗脱通过快
速色谱法纯化粗制产物%。通过RP-HPLC(甲酸)进行另外的纯化,得到标题产物,为游离碱。
然后将获得的产物混悬在少量甲醇中,并加入2M HCl的乙醚溶液(0.1mL)。将所得溶液在室温搅拌1小时,然后减压浓缩,最后冻干,得到标题化合物,为盐酸盐(18mg,20%),为黄色固体。ESI-MS:327.05[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35-8.6(br s,1H),8.20(s,1H),
7.89-7.82(m,2H),7.65-7.55(m,2H),7.38-7.33(m,3H),7.32-7.26(m,3H),5.05-4.15(br s,2H)。
[0922] 实施例15:4-{8-氨基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2,6-二氯酚
[0923]
[0924] 按照程序B,条件B中所述的方法合成标题化合物,其中将步骤(b)中的反应加热过夜,并在步骤(c)中用3,5-二氯-4-甲氧基苯基硼酸替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,并在110℃和微波辐射下将步骤(f)中的反应进行1小时,得到标题化合物,为盐酸盐(白色固体,35mg,22%)。ESI-MS:370.85/372.85[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.69(br s,1H),
8.85(br s,2H),7.84(d,J=1.3Hz,1H),7.75(d,J=1.3Hz,1H),7.43(s,2H),7.37(s,5H)。
[0925] 实施例16:4-{8-氨基-2-环己基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚
[0926]
[0927] 按照程序B,条件B中所述的方法合成标题化合物,其中将步骤(b)中的反应加热过夜,并在步骤(e)中用2-溴-1-环己基乙-1-酮替换氯乙醛,并在90℃将该反应加热64小时,并在110℃在1,4-二恶烷中进行步骤(f)中的反应1周,得到标题化合物,为盐酸盐(浅黄色固体,9mg,18%)。ESI-MS:419.00/420.95[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.67(br s,1H),7.52–7.37(m,2H),7.35-7.18(m,4H),7.17-6.88(m,3H),3.27-3.07(m,1H),2.80-2.61(m,1H),2.33-2.21(m,1H),2.05-1.84(m,2H),1.82-1.59(m,2H),1.55-0.66(m,4H)。
[0928] 实施例17:4-{8-氨基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-溴-6-氯酚
[0929]
[0930] 按照程序B,条件B中所述的方法合成标题化合物,其中在0℃至室温,进行步骤(d)中的反应过夜。得到4-{8-氨基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-溴-6-氯酚择日次要产物(浅黄色固体,12%),并在90℃进行步骤(f)中的反应过夜,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,83mg,45%)。ESI-MS:417.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.66(br s,1H),9.21(br s,2H),7.91(s,1H),7.80(s,1H),7.57(s,1H),7.50(s,1H),7.39(s,5H)。
[0931] 实施例18:4-{8-氨基-6-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚[0932]
[0933] 按照程序B,步骤(c)中的条件A中所述的方法合成标题化合物并且在步骤(b)中用4-三氟甲基苯基硼酸替换苯基硼酸,在130℃进行步骤(c)的反应3小时,在100℃和微波辐射下进行步骤(e)的反应45分钟,在100℃进行步骤(f)的反应过夜,得到标题化合物,为盐
1
酸盐(浅米色固体,45mg,24%)。ESI-MS:405.50[M+H]+。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.92(br s,2H),7.94(s,1H),7.75(d,J=8.3Hz,2H),7.71(d,J=1.2Hz,1H),7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.43(d,J=2.0Hz,1H),7.18(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,
1H)。
[0934] 实施例19:3-[8-氨基-5(3-氯-4-羟基苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]苄腈
[0935]
[0936] 按照程序B,步骤(c)中条件B所述的方法合成标题化合物,并且在步骤(e)中用3-(2-溴乙酰基)苄腈替换2-氯乙醛,在120℃进行该步骤3天,并且在100℃进行步骤(f)的反应48小时,得到标题产物(8mg,0.02mmol,5%),为浅黄色固体。ESI-MS:438.7[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.51(t,J=1.7Hz,1H),8.38(dt,J=7.9,1.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.75(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.62(t,J=7.8Hz,1H),7.37-7.28(m,3H),7.27-
7.13(m,4H),7.11(br s,2H),7.03(d,J=8.3Hz,1H)。
[0937] 程序E:实施例20:4-[8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈
[0938]
[0939] a.3,5-二溴-6-氯吡嗪-2-胺
[0940]
[0941] 在0℃向2-氨基-6-氯吡嗪(1g,7.72mmol)的无水乙腈(10mL)溶液中逐渐加入NBS(4.12g,23.16mmol,3当量)。将反应混合物缓慢温热至室温,搅拌过夜,然后用水稀释并用Et2O萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层,然后用无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。在硅胶上用己烷/EtOAc(1:1)洗脱通过快速色谱法纯化粗制材料,得到标题化合物(1.55g,5.39mmol,70%),为浅黄色固体。ESI-MS:287.90[M+H]+。
[0942] b.6,8-二溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪
[0943]
[0944] 向3,5-二溴-6-氯吡嗪-2-胺(0.55g,1.91mmol)在水:1,4-二恶烷(10mL)为4:1的混合物中的混悬液中添加2-溴-1,,1-二甲氧基乙烷(0.34mL,2.87mmol,1.5当量),反应混合物回流过夜。之后,将反应混合物减压浓缩,得到标题产物,为米色粉末,其无需进一步纯化即可使用。ESI-MS:311.75[M+H]+。
[0945] c.6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[0946]
[0947] 在压力反应器中将6,8-二溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(815mg,2.62mmol)的氢氧化铵(28-30%,15mL)溶液在100℃加热2小时。之后,将反应混合物冷却至室温,并减压浓缩。将粗制材料在甲醇中稀释,过滤并用MeOH、EtOAc和DCM冲洗。将滤液吸附在硅胶上,并在硅胶上用己烷/EtOAc(1:0-0:1)洗脱通过快速色谱法纯化,得到标题化合物(0.254g,1.03mmol,39%,经过2个步骤),为米色固体。ESI-MS:248.85[M+H]+。
[0948] d.4-{8-氨基-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}苄腈
[0949]
[0950] 在压力管中将6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(200mg,0.96mmol)、4-氰基苯基硼酸(155mg,1.06mmol,1.1当量)和Na2CO3(122mg,1.15mmol,1.2当量)混合到1,4-二恶烷:水为10:1的混合物(6mL)中。用氩气鼓泡反应混合物10分钟。然后加入Pd(PPh3)4(55mg,0.05mmol,5mol%),将管盖帽,将反应混合物温热至100℃并搅拌过夜。之后,通过LCMS观察到SM的剩余量,因此将另外部分的硼酸(15mg,0.11mmol,0.1当量)和反应混合物鼓泡5分钟,随后加入另一部分的Pd(PPh3)4(27mg,0.025mmol,2.5mol%)。将管盖帽,并将反应混合物温热至100℃并搅拌过夜。之后,将反应混合物冷却至室温,通过 过滤并用
EtOAc冲洗。用水和盐水洗涤有机溶液,并用EtOAc萃取水层。分离的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到粗制材料,为棕色残余物。在CN-硅胶上用己烷和DCM洗脱通过快速色谱法纯化获得的粗制材料,得到标题产物(145mg,0.54mmol,56%),为浅黄色固体。
ESI-MS:269.90[M+H]+。
[0951] e.4-[8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈
[0952]
[0953] 在压力管中将4-{8-氨基-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}苯甲腈(145mg,0.54mmol)、3-氯-4-羟基苯基硼酸(139mg,0.81mmol,1.5当量)和Na2CO3(114mg,1.08mmol,2当量)混合在1,4-二恶烷:水为10:1的混合物(6mL)中。用氩气鼓泡反应混合物10分钟。然后加入Pd(PPh3)4(31mg,0.03mmol,5mol%),将管盖帽,将反应混合物温热至130℃并搅拌3小时。之后,将反应混合物冷却至室温,用水稀释,依次用DCM(3×10mL)、EtOAc(2×10mL)、CHCl3:i-PrOH为3:1的混合物(1×10mL)萃取分离的水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机层,过滤并减压浓缩,得到粗制材料,为棕色残余物。在硅胶上用DCM:MeOH(10:0-9:1)洗脱通过快速色谱法纯化所得粗制材料。通过HPLC进一步纯化,得到标题产物(20mg,
0.055mmol,10%),为白色固体。ESI-MS:362.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J=8.0Hz,2H),7.54(s,1H),7.48(d,J=8.0Hz,2H),7.41(s,1H),7.36(s,1H),7.13(d,J=
9.4Hz,3H),7.04(d,J=8.3Hz,1H)。
[0954] 实施例21:4-{8-氨基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-N-甲基吡啶-2-胺
[0955]
[0956] 按照程序D,条件A中所述的方法合成标题化合物,在步骤(d)中用N-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-胺替换5-(四甲基)-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序B中所述的条件B得到标题化合物(42mg,0.28mmol,68%),为灰白色固体。ESI-MS:317.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J=5.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.47(s,1H),7.42-7.31(m,2H),7.31-7.18(m,3H),7.18-7.03(m,2H),6.62-6.53(m,1H),6.47(d,J=4.7Hz,1H),6.36(s,1H),2.71(d,J=4.6Hz),3H)。
[0957] 实施例22:4-{8-氨基-2,6-二苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚
[0958]
[0959] 按照程序B,步骤(c)中条件B中所述的方法合成标题化合物,并在步骤(e)中用2-溴苯乙酮替换2-氯乙醛,在125℃进行该步骤3天,在110℃进行步骤(f)中的反应2周,得到标题产物(12mg,0.03mmol,11%),为白色固体。ESI-MS:413.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.04-7.97(m,2H),7.85(s,1H),7.44-7.37(m,2H),7.35-7.29(m,4H),7.27-7.12(m,4H),7.04(d,J=8.2Hz,3H)。
[0960] 实施例23:4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]苯酚
[0961]
[0962] 按照程序D,条件A中所述的方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸],在步骤(d)中用4-羟基苯基硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,使用程序B中所述的条件B,得到标题化合物(37mg,0.12mmol,47%),为灰白色固体。ESI-MS:321[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),7.51(d,J=1.1Hz,1H),7.33(d,J=1.1Hz,1H),7.26-7.17(m,1H),7.17(d,J=8.5Hz,2H),7.12-6.96(m,5H),6.83(d,J=
8.5Hz,2H)。
[0963] 实施例24:4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-N-甲基吡啶-2-胺
[0964]
[0965] 按照程序D,条件A中所述的方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸],在步骤(d)中用N-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-胺替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,使用程序B中所述的条件B生成标题化合物(80mg,0.22mmol,57%)为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:335.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
9.32(br s,1H),8.84(br s,2H),8.08-7.87(m,3H),7.49-7.36(m,1H),7.33-7.24(m,2H),
7.24-7.08(m,2H),6.73(dd,J=6.6,1.4Hz,1H),2.97(s,3H)。
[0966] 实施例25:8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺[0967]
[0968] 按照程序B,步骤(c)中条件B所述的方法合成标题化合物,并在步骤(e)中用3-溴丙酮酸乙酯替换2-氯乙醛,在60℃进行该步骤过夜,在步骤(f)中在没有乙腈的情况下在100℃进行该反应5小时,得到标题化合物(2.6mg,6.8mol,13%),为浅黄色固体。ESI-MS:
380.6[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),7.74(s,1H),7.68-7.54(m,1H),
7.54-7.41(m,1H),7.40-7.29(m,3H)),7.28-7.04(m,6H),6.99(d,J=8.3Hz,1H)。
[0969] 实施例26:4-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-N-甲基吡啶-2-胺
[0970]
[0971] 按照程序D,条件A中所述的方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[按照程序B中所述的方法制备,在步骤(b)中用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,进行步骤(c)中所述的反应16小时,在步骤(d)中用2-(N-甲胺)吡啶-4-硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,进行该步骤4小时,得1
到标题化合物(13mg,0.04mmol,9%),为盐酸盐,为淡黄色固体。ESI-MS:335.3[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.22(s,1H),7.99-7.84(m,2H),7.79(s,1H),7.49-
7.37(m,2H),7.28-7.15(m,2H),7.08(s,1H),6.67(dd,J=6.6,1.6Hz,1H),2.93(s,3H)。
[0972] 实施例27:6-(3-氟苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[0973]
[0974] 按照程序D,条件A中所述的方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[按照程序B中所述的方法制备,在步骤(b)中用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,并进行步骤(c)中所述的反应16小时,在步骤(d)中用6-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并执行该步骤4小时,得到标题化合物(62mg,0.16mmol,41%),为盐酸盐,为橙色固体。ESI-MS:356.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(dd,J=4.7,1.6Hz,1H),9.15-8.75(br s,3H),8.73(d,J=8.5Hz,1H),8.33-8.22(m,2H),7.94(d,J=1.4Hz,1H),7.89(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.83(dd,J=8.4,4.6Hz,1H),7.75(d,J=1.4Hz,1H),7.34-7.20(m,2H),7.19-
7.10(m,2H)。
[0975] 实施例28:5-(3,5-二氯苯基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[0976]
[0977] 按照程序B,条件B中所述的方法合成标题化合物,在步骤(b)中用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,加热该反应6.5小时,在步骤(c)中用3,5-二氯苯基硼酸替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,在步骤(e)中用2-溴-1,1-二甲氧基乙烷替换2-氯乙醛,在10:1的乙醇:水中进行该步骤,得到标题化合物,为盐酸盐(淡黄色固体,7mg,14%)。ESI-MS:373.70[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.55(s,1H),7.49(s,1H),7.41(s,2H),7.28(s,4H),7.09(m,2H)。
[0978] 实施例29:6-(2-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[0979]
[0980] 按照程序B,条件A中所述的方法合成标题化合物,在步骤(b)中用2-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,并将该反应加热过夜,在步骤(c)中用2-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-6(三氟甲基)吡啶(程序A1)替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,在150℃进行该反应3小时,在步骤(e)中用2-溴-1,1-二甲氧基乙烷替换2-氯乙醛,并在10:1的乙醇:水中进行该步骤,将步骤(f)中的反应在110℃和微波辐射下加热1小时,得到标题化合物,为盐酸盐(白色固体,46mg,23%)。ESI-MS:388.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,2H),8.03(d,J=3.1Hz,2H),7.67(s,1H),7.56(s,1H),7.52-7.42m,2H),7.28-7.16(m,2H),2.54(s,3H)。
[0981] 实施例30:3-[8-氨基-5-(3,5-二氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈
[0982]
[0983] 按照程序B,条件B中所述的方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3-氰基苯基硼酸替换苯基硼酸,并进行该反应6.5小时,在步骤(c)中用3,5-二氯苯基硼酸替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,在步骤(e)中进行该反应,除试剂中所含的水以外没有额外溶剂,在90℃进行步骤(f)中的反应过夜,除试剂中所含的水以外没有额外溶剂,得到标题化合物,为盐酸盐(米色固体,18mg,21%)。ESI-MS:380.70[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.86(m,1H),7.84(d,J=1.3Hz,1H),7.80(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),7.69(d,J=1.3Hz,1H),7.66(dd,J=
7.7,1.6Hz,1H),7.64(t,J=1.9Hz,1H),7.58(d,J=7.8Hz,1H),7.49(d,J=1.9Hz),2H)。
[0984] 实施例31:5-(3,5-二氯苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[0985]
[0986] 按照程序B,条件B中所述的方法合成标题化合物,在步骤(c)中用3,5-二氯苯基硼酸替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸并在150℃进行该步骤4小时,并在100℃和微波辐射下进行步骤(f)中的反应1小时,得到标题化合物,为盐酸盐(白色固体,55mg,24%)。ESI-MS:1
355.70[M+H]+。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67(t,J=1.9Hz,1H),7.54(d,J=1.2Hz,1H),
7.48(m,3H),7.31-7.23(m,5H),7.20(s,2H)。
[0987] 实施例32:4-{8-氨基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚[0988]
[0989] 按照程序B,步骤(c)中条件A所述的方法合成标题化合物,并在步骤(b)中用3-三氟甲基苯基硼酸替换苯基硼酸,并在130℃进行步骤(c)的反应3小时,在100℃和微波辐射下进行步骤(e)中的反应45分钟,在100℃进行步骤(f)中的反应过夜,得到标题化合物,为盐酸盐(白色固体,10mg,6%%)。ESI-MS:405.50[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(s,1H),7.59-7.51(m,3H),7.45(t,J=7.8Hz,1H),7.40(d,J=2.1Hz,2H),7.17(dd,J=7.4,2.9Hz,3H),7.03(d,J=8.3Hz,1H)。
[0990] 实施例33:5-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[0991]
[0992] 按照程序D中所述的方法合成标题化合物,在步骤(d)中用3-氯-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,在步骤(d)中用Pd(PPh3)4替换Pd(dppf)Cl2.DCM,并用磷酸钾替换碳酸钠,在90℃进行该步骤过夜,
1
得到标题化合物,为黄色固体(12mg,0.033mmol,9%)。ESI-MS:361.40[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),7.66(d,J=1.4Hz,1H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),7.51(d,J=1.2Hz),1H),7.41(dd,J=8.7,1.6Hz,1H),7.33(d,J=1.2Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),
7.18-7.12(m,3H),7.07(s,2H)。
[0993] 实施例34:5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[0994]
[0995] 按照程序B,步骤(c)中条件B所述的方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,进行步骤(c)中反应3小时,在-5℃进行步骤(d)中反应2小时,缓慢升温至环境温度并搅拌过夜,在100℃和微波辐射下进行步骤(e)中反应45分钟,在100℃进行步骤(f)中反应过夜,使用甲酸进行HPLC纯化后,得到标题化合物,为甲酸盐(白色固体,22mg,18%)。ESI-MS:354.50[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.58(d,J=1.2Hz,1H),
7.56(d,J=1.2Hz,1H),7.37(d,J=1.2Hz,1H),7.33-7.32(s,2H),7.30(s,1H),7.28-7.23(m,1H),7.19-7.06(m,2H),7.03(dt,J=7.7,1.3Hz,1H),2.44(s,3H)。
[0996] 实施例35:5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[0997]
[0998] 按照程序B,步骤(c)中条件B所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,在步骤(c)中用2-氯-6-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶替换(3-氯-4-羟基苯基)硼酸,在130℃进行该步骤1小时,在步骤(e)中用2-溴-1,1-二甲氧基乙烷替换2-氯乙醛,在120℃进行该步骤45分钟,并在80℃在1,4-二恶烷中进行步骤(f)中反应过夜,得到标题化合物(11.5mg,0.03mmol,8%),为白色固体。ESI-MS:354.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.70(s,1H),7.66(d,J=1.2Hz,1H),7.40(dd,J=8.8,5.3Hz,2H),7.31(d,J=1.6Hz),1H),7.28(d,J=1.2Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),2.50(s,3H)。
[0999] 实施例36:4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]苯甲酰胺
[1000]
[1001] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[按照程序B中所述方法制备,在步骤(b)中用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-
5-苯基吡嗪-2-胺,进行步骤(c)中所述的反应16小时,在步骤(d)中用(4-氨基甲酰基苯基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,进行该步骤4小时,得到标题化合
1
物(65mg,0.19mmol,62%),为灰白色固体。ESI-MS:348.2[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.54(d,J=1.1Hz,1H),7.52-7.43(m,3H),7.37(d,J=1.2Hz,1H),7.26-7.15(m,3H),7.12-6.98(m,3H)。
[1002] 实施例37:5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1003]
[1004] 按照程序E中所述的方法合成标题化合物,在步骤(d)中用苯基硼酸替换4-氰基苯基硼酸,在步骤(e)中用3-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑替换(3-氯-4-羟基苯基)硼酸,并使用程序D步骤(d)中所述的条件,得到标题化合物(30mg,0.09mmol,
27%),为白色固体。ESI-MS:341.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),7.82-
7.72(m,1H),7.52-7.46(m,2H),7.33-7.28(m,3H),7.24(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.18-7.11(m,3H),7.02(s,2H),2.42(s,3H)。
[1005] 实施例38:5-(1H-吲哚-5-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1006]
[1007] 按照程序E中所述方法合成标题化合物,在步骤(d)中用苯基硼酸替换4-氰基苯基硼酸,在步骤(e)中用5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚替换(3-氯-4-羟基苯基)硼酸,并使用程序D步骤(d)中所述的条件,得到标题化合物(40mg,0.12mmol,38%),为白色固体。ESI-MS:326.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),7.53-7.51(m,1H),7.48(d,J=1.1Hz,1H),7.46(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),7.39(t,J=2.8Hz,1H),7.34-
7.28(m,2H),7.25(d,J=1.2Hz,1H),7.15-7.08(m,3H),7.05(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),6.95(s,2H),6.44-6.39(m,1H)。
[1008] 实施例39:6-(3-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1009]
[1010] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[按照程序B中所述方法制备,在步骤(b)中用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-
5-苯基吡嗪-2-胺,进行步骤(c)中所述反应16小时,在步骤(d)中用4-吡啶基硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,得到标题化合物(39mg,0.11mmol,45%),为甲酸盐,为浅黄色固体。ESI-MS:306.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.60(m,
2H),8.46(s,1H),7.56(d,J=1.1Hz,1H),7.49(d,J=1.2Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),7.29(s,2H),7.14(dt,J=7.9,6.1Hz,1H),7.15-6.97(m,3H)。
[1011] 实施例40:6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1012]
[1013] 按照程序E中所述方法合成标题化合物,在步骤(d)中用1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑替换4-氰基苯基硼酸并进行步骤(d)中所述的反应20小时,在步骤(e)中用2-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶(程序A1)替换(3-氯-4-羟基苯基)硼酸,得到标题化合物(74mg,0.30mmol,44%),为盐酸盐,为米色固体。ESI-MS:374.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89-7.84(m,2H),7.81(s,1H),7.76(d,J=1.3Hz,1H),7.72(d,J=2.4Hz,1H),5.70(s,1H),3.85(s,3H),2.67(s,
3H)。
[1014] 实施例41:5-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1015]
[1016] 按照程序D,条件A中所述方法合成标题化合物,在步骤(d)中用3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,得到标题化合物(13mg,0.04mmol,12%),为白色固体。ESI-MS:345.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),7.74(s,1H),7.55-7.49(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.31-7.26(m,
2H)),7.19-7.12(m,3H),7.07(s,2H)。
[1017] 实施例42:4-[8-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚
[1018]
[1019] 按照程序E中所述方法合成标题化合物,在步骤(d)中用1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑替换4-氰基苯基-硼酸,进行步骤(d)中所述反应30小时,得到标题化合物(33mg,0.09mmol,16%),为盐酸盐,为米色固体。ESI-MS:341.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),10.03(s,1H),8.78(s,1H),7.79(d,J=1.2Hz,1H),7.69(d,J=2.4Hz,1H),7.57(d,J=1.2Hz,1H),7.53(d,J=1.8Hz,1H),7.32-7.26(m,
2H),5.25(d,J=2.4Hz,1H),3.93(s,3H)。
[1020] 实施例43:5-(1-苯并呋喃-5-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1021]
[1022] 按照程序D,条件A中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[按照程序B中所述方法制备,在步骤(b)中用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,进行步骤(c)中所述反应16小时,在步骤(d)中用2-(1-苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1
1H-吲唑,得到标题化合物(47mg,0.14mmol,45%),为白色固体。ESI-MS:345.2[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J=2.2Hz,1H),7.72-7.67(m,2H),7.51(d,J=1.2Hz,1H),
7.33(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.30(d,J=1.2Hz,1H),7.17(td,J=8.0,6.2Hz,1H),7.13-
7.07(m,3H),7.05(dt,J=7.9),1.1Hz,1H),7.01-6.93(m,2H)。
[1023] 实施例44:4-[8-氨基-6-(2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚
[1024]
[1025] 按照程序B,步骤(c)中条件B所述方法合成标题化合物,进行步骤(f)或5小时,在步骤(b)中用2-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,在100℃进行步骤(a)45分钟,得到标题化合物(90mg,0.25mmol,26%),为浅黄色固体。ESI-MS:355.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),9.12(s,2H),7.95(s,1H),7.76(d,J=1.3Hz,1H),7.51-7.39(m,2H),7.36(d,J=2.1Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),7.15(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H)。
[1026] 实施例45:6-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1027]
[1028] 按照程序D,条件A中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[按照程序B中所述方法制备,在步骤(b)中用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,进行步骤(c)中所述反应16小时,在步骤(d)中用(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,进行此步骤(f)或4小时,得到标题化合物(25mg,0.07mmol,25%),为米色固体。ESI-MS:336.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,2H),8.27(d,J=5.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.74(d,J=1.0Hz,1H),7.43-7.33(m,1H),7.26-7.17(m,2H),7.15(d,J=7.6Hz,1H),7.01(dd,J=5.2,1.2Hz,
1H),6.91(s,1H),3.86(s,3H)。
[1029] 实施例46:5-(2-氟-6-甲基吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1030]
[1031] 按照程序D,条件A中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[按照程序B中所述方法制备,在步骤(b)中用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,进行步骤(c)中所述反应16小时,在步骤(d)中用(2-氟-6-甲基吡啶-4-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,进行该步骤(f)或4小时,得到标题化合物(10mg,0.03mmol,10%),为米色固体。ESI-MS:338.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,2H),7.80-7.72(m,2H),7.40-7.30(m,1H),7.27(s,1H),7.24-
7.15(m,2H)),7.10(d,J=7.6Hz,1H),7.04(s,1H),2.41(s,3H)。
[1032] 实施例47:4-{8-氨基-2-甲基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚
[1033]
[1034] 按照程序B,步骤(c)中条件B所述方法合成标题化合物,并在步骤(e)中用氯丙酮替换2-氯乙醛,并在无溶剂的情况下在100℃进行该步骤2天,得到标题化合物(白色固体,1
25mg,0.07mmol,22%/2步)。ESI-MS:351.5[M+H]+。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,
1H),7.29(m,3H),7.25-7.16(m,3H),7.17-7.06(m,2H),6.99(d,J=8.3Hz,1H),6.90(s,
2H),2.30(s,3H)。
[1035] 实施例48:4-{8-氨基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-6-氟-N-甲基吡啶-2-胺[1036]
[1037] 按照程序D,条件A所述方法合成5-(2,6-二氟吡啶-4-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺,在步骤(d)中用(2,6-二氟吡啶-4-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,在150℃加热4小时,得到5-(2,6-二氟吡啶-4-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(285mg,72%),为褐色固体。ESI-MS:324.1[M+H]+。
[1038] 在干燥的压力管中放入5-(2,6-二氟吡啶-4-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(55mg,0.17mmol),然后将其溶解在NMP(0.3mL)中,然后加入甲胺盐酸盐(23mg,0.34mmol)。然后在100℃将该反应加热1天。冷却至室温后,将粗制反应混合物减压浓缩。通过柱色谱法用己烷/乙酸乙酯洗脱纯化所得残余物。得到标题产物,为白色固体(25mg,
1
44%)。ESI-MS:335.2[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(d,J=1.1Hz,1H),7.54(d,J=1.1Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),7.31-7.23(m,3H),7.18(s,2H),7.05-6.97(m,1H),6.27-
6.22(m,1H),6.17-6.12(m,1H),2.68(d,J=4.8Hz,3H)。
[1039] 实施例49:3-{8-氨基-5-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-]吡嗪-6基}苄腈[1040]
[1041] 按照程序D所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氰基苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氰基苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(2-甲基氨基吡啶-4-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚,使用程序D中所述条件A,在150℃加热3小时,得到标题化合物(米色固体,76mg,57%)。
ESI-MS:342.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(dd,J=5.2,0.8Hz,1H),7.83-7.78(m,1H),7.75-7.68(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.56(d,J=1.2Hz,1H),7.50(d,J=1.2Hz,
1H),7.49-7.42(m,1H),7.25(s,2H),6.62(dd,J=4.7Hz),1H),6.49(dd,J=5.2,1.5Hz,
1H),6.41-6.35(m,1H),2.72(d,J=4.8Hz,3H)。
[1042] 实施例50:5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-6-(萘-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1043]
[1044] 按照程序D,条件A中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(萘-2-基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用2-萘基硼酸替换苯基硼酸,并在90℃加热5小时]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(2-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A在150℃加热4小时,得到标题化合物(12mg,10%),为盐酸盐,为白色固体。ESI-MS:420.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,2H),7.98-7.96(m,1H),7.94(s,1H),7.93-7.92(m,
1H),7.92-7.89(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.86-7.83(m,1H),7.74(d,J=1.3Hz,1H),7.67(d,J=1.3Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.36(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),2.52(s,3H)。
[1045] 实施例51:4-[8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]苄腈
[1046]
[1047] 按照程序B,步骤(c)中的条件B所述方法合成标题化合物,并在步骤(e)中用2-溴-4'-氰基苯乙酮替换氯乙醛,在氯仿中进行该步骤,在TiCl4(0.75当量)和TEA(0.6当量)存在下在110℃和微波辐射下加热30分钟,然后进行步骤(f1),得到标题化合物(5mg,8%/2步骤),为黄色固体。ESI-MS:438.00[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25-8.21(m,2H),
8.10(s,1H),7.88-7.84(m,2H),7.33-7.29(m,4H),7.26-7.18(m,3H),7.17-7.11(m,3H),
7.04(d,J=8.4Hz,1H)。
[1048] 实施例52:5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1049]
[1050] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用2,6-二甲基-4-吡啶基硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑并使用程序D中所述的条件A,在150℃加热4小时,得到标题化合物(68mg,35%),为盐酸盐,为
1
黄色固体。ESI-MS:334.2[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,2H),7.92-7.80(m,
2H),7.65(s,2H),7.40-7.30(m,1H),7.29-7.17(m,2H),7.08(d,J=7.8Hz,1H),2.66(s,
6H)。
[1051] 实施例53:4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯-6-甲基苯酚
[1052]
[1053] 按照程序B,步骤(c)中条件B所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,在步骤(c)中用2-氯-6-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯酚替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,在140℃进行该步骤2小时,得到标题化合物,为盐酸盐(39mg,53.4%),为浅黄色固体。ESI-MS:367.00[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.64(s,2H),7.84(s,1H),7.65(s,1H),7.54-7.10(m,6H),2.18(s,3H)。
[1054] 实施例54:4-[8-氨基-6-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚[1055]
[1056] 按照程序B,条件B所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3,5-二氟苯基硼酸替换苯基硼酸,在140℃进行步骤(c)3小时,得到标题化合物,为盐酸盐(20mg,25%),为白色固体。ESI-MS:373.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.61(s,2H),7.93-7.87(m,1H),7.70-7.64(m,1H),7.44(d,J=2.1Hz,1H),7.33-7.24(m,1H),7.20(dd,J=
8.3,2.1Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),7.07-6.97(m,2H)。
[1057] 实施例55:4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2,6-二氯酚[1058]
[1059] 按照程序B,步骤(c)中条件B所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,在步骤(c)中用3,5-二氯-4-甲氧基苯基硼酸替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,得到5-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺,其在制备盐酸盐期间转化,得到标题化合物,为盐酸盐(37mg,43%),为白色固体。ESI-MS:389.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),8.12(s,2H),7.70(d,J=35.9Hz,2H),7.45(s,2H),7.37(dd,J=14.2、7.9Hz,1H),7.28-7.04(m,3H)。
[1060] 实施例56:5-(1,3-苯并噻唑-5-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1061]
[1062] 按照程序D,条件A所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(苯并噻唑-5-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述的条件A,在150℃加热2小时,得到标题化合物(7mg,9%),为米色固体。ESI-MS:362.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.26(d,J=8.4Hz,1H),8.12(d,J=1.5Hz,1H),7.53(d,J=1.2Hz),1H),7.51(dd,J=8.3、1.7Hz,1H),7.38(d,J=
1.2Hz,1H),7.20-7.10(m,4H),7.08-7.03(m,1H),7.02-6.94(m,1H)。
[1063] 实施例57:4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2,6-二甲氧基苯酚
[1064]
[1065] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用2,6-二甲氧基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯酚替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷)-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述的条件B进行步骤(f)或在150℃16小时,得到标题化合物,为盐酸盐(100mg,56%),为白色固体。ESI-MS:381,20[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,2H),7.92(d,J=1.3Hz,1H),7.83(d,J=1.3Hz,1H),7.45-7.34(m,1H),7.27-7.17(m,3H),6.67(s,2H),3.63(s,6H)。
[1066] 实施例58:4-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-N,N,6-三甲基吡啶-2-胺
[1067]
[1068] 在压力管中放入5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(实施例35)(50mg,0.14mmol),然后依次加入NMP(1mL)和2M二甲胺的THF溶液(1.43mL,
2.8mmol),并将反应混合物加热至175℃并搅拌3天。之后,将反应混合物冷却至室温,减压浓缩,在硅胶上用二氯甲烷/甲醇洗脱通过快速色谱法纯化粗制材料,然后转化为盐酸盐,得到标题化合物,为黄色固体(25mg,40%)。ESI-MS:363.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,2H),7.89(d,J=6.7Hz,2H),7.55-7.38(m,2H),7.31-7.16(m,2H),6.94(s,
1H),6.58(s,1H),3.11(s,6H),2.43(s,3H)。
[1069] 实施例59:4-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-N,6-二甲基吡啶-2-胺
[1070]
[1071] 在压力管中放入5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(实施例35)(50mg,0.14mmol),然后依次加入NMP(1ml)和2M甲胺的THF溶液(0.35ml,
0.7mmol),并将反应混合物在170℃加热1天。之后,将反应混合物冷却至室温,减压浓缩,并在硅胶上用二氯甲烷/甲醇洗脱通过快速色谱法纯化粗制材料,然后转化为盐酸盐,得到标题化合物(17mg,29%),为橙色固体。ESI-MS:349.10[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ
8.59(s,2H),7.91(d,J=17.9Hz,2H),7.52-7.41(m,2H),7.32-7.18(m,2H),6.89(s,1H),
6.63(s,1H),2.92(s,3H),2.44(s,3H)。
[1072] 实施例60:6-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1073]
[1074] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(1-甲基吲唑-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,使用程序D中所述的条件A,在130℃加热3小时,得到标题化合物(0.5mg,3%),为白色固体。ESI-MS:359.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J=0.8Hz,1H),7.84-7.79(m,2H),7.53(d,J=1.1Hz,1H),7.40(d,J=1.1Hz,1H),7.16(td,J=6.4,1.7Hz,4H),7.11-7.05(m,2H),
7.03-6.95(m,1H),4.01(s,3H)。
[1075] 实施例61:6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1076]
[1077] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(8-氟喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,使用程序D中所述的条件B,在100℃加热3小时,得到标题化合物(70mg,46%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:374.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,2H),9.04(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),
8.49-8.42(m,1H),8.03-7.95(m,1H),7.92(d,J=1.7Hz,1H),7.86(d,J=1.4Hz,1H),7.75-
7.62(m,2H),7.37-7.21(m,2H),7.21-7.05(m,2H)。
[1078] 实施例62:5-(1,3-苯并噻唑-6-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1079]
[1080] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(苯并噻唑-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,使用程序D中所述条件B,在150℃加热2小时,得到标题化合物(7mg,11%),为盐酸盐,为白色固体。
ESI-MS:362.5.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.30(d,J=1.7Hz,1H),8.18(d,J=
8.4Hz,1H),7.88(d,J=1.4Hz),1H),7.67(d,J=1.3Hz,1H),7.56(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),
7.37-7.27(m,1H),7.23(dt,J=9.8,2.1Hz,1H),7.19-7.09(m,2H)。
[1081] 实施例63:5,6-双(1,3-苯并噻唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1082]
[1083] 按照程序E中所述方法合成标题化合物,除了在步骤(d)中用2当量的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯并[d]噻唑替换4-氰基苯基硼酸,用Pd(dppf)Cl2替换Pd(Ph3P)4,并在150℃加热2小时,而不进行步骤(e),得到标题化合物(8mg,2%),为白色固体。ESI-MS:401.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),9.33(s,1H),8.45(s,1H),8.29(d,J=1.6Hz,1H),8.16(d,J=1.7Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),7.82(d,J=8.5Hz,1H),7.55(d,J=1.2Hz,1H),7.55(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.42(d,J=1.2Hz,1H),7.35(dd,J=
8.5,1.7Hz,1H),7.20(s,2H)。
[1084] 实施例64:6-(3-氟苯基)-5-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1085]
[1086] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,并在步骤(d)中用(7-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述的条件A在150℃加热2小时,得到标题化合物(5mg,5%),为白色固
1
体。ESI-MS:359.1.H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H),8.06(d,J=1.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.49(d,J=1.2Hz,1H),7.26(d,J=1.3Hz,1H),7.19-7.10(m,3H),7.09-7.03(m,
3H),7.00-6.92(m,1H),2.53(s,3H)。
[1087] 实施例65:4-[8-氨基-6-(3-氟-5-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚
[1088]
[1089] 按照程序B,步骤(c)中条件B所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3-氟-5-甲氧基苯基硼酸替换苯基硼酸,并在140℃进行步骤(c)3小时,得到标题化合物,为盐酸盐(46mg,53.2%),为白色固体。ESI-MS:385.00[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),9.04(s,2H),7.91(s,1H),7.69(d,J=1.4Hz,1H),7.45(d,J=2.1Hz,1H),7.20(dd,J=
8.3,2.1Hz,1H),7.13-7.06(m,1H),6.90-6.83(m,1H),6.76-6.72(m,2H),3.70(s,3H)。
[1090] 实施例66:4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2,6-二氟苯酚[1091]
[1092] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(3,5-二氟-4-羟基苯基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,使用程序D中所述的条件A在140℃加热3.5小时,得到标题化合物(30mg,16%),为盐酸盐,为米黄色固体。ESI-MS:357.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),9.07(s,2H),7.96(s,1H),7.87-7.79(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.27-7.20(m,2H),7.18-7.13(m,3H)。
[1093] 实施例67:8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯
[1094]
[1095] 按照程序B,步骤(c)中条件A所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,在步骤(c)中用2-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶(程序A1)替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,并在150℃进行该步骤2.5小时,并在步骤(e)中用3-溴丙酮酸乙酯替换氯乙醛,在作为溶剂的DME中在60℃进行该步骤16小时,在步骤(f)中用0.5M NH3的THF溶液替换铵的水溶液,在90℃加热16小时。进行HPLC纯化(在甲酸存在下),得到标题化合物(50mg,28%),为白色固体。ESI-MS:460.00[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.74(s,1H),7.68(s,2H),7.61(s,1H),7.32-7.19(m,1H),7.17-7.06(m,2H),7.04-6.97(m,1H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),2.56(s,3H),1.29(t,J=
7.1Hz,3H)。
[1096] 实施例68:4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯-6-甲氧基苯酚
[1097]
[1098] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[按照程序B中所述方法制备,在步骤(b)中用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-
5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)硼酸替换(3-氯-4-羟基苯基)硼酸,得到标题化合物(5mg,6%),为灰白色固体。ESI-MS:385.00[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),7.53(d,J=1.2Hz,1H),7.48(d,J=1.2Hz,1H),7.31-7.22(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.12-7.07(m,3H),7.07-7.01(m,1H),7.00(d,J=1.9Hz,1H),
6.93(d,J=1.9Hz,1H),3.71(s,3H)。
[1099] 实施例69:8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺
[1100]
[1101] 按照程序B,步骤(c)中条件A所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,在步骤(c)中用2-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶(程序A1)替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,进行该步骤(f)或在150℃2.5小时,在步骤(e)中用3-溴丙酮酸乙酯替换氯乙醛,在作为溶剂的DME中在60℃进行该步骤16小时,在0.5M NH3的二恶烷溶液/28%的NH3水溶液为5:2的混合物中在140℃进行步骤(f)4天,得到标题化合物(4mg,28%),为白色固体。ESI-MS:431.00[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.75(s,1H),7.62(d,J=1.3Hz,1H),7.53-7.50(m,2H),7.47(s,2H),7.31-
7.23(m,1H),7.17-7.07(m,2H),7.04-6.98(m,1H),2.57(s,3H)。
[1102] 实施例70:6-(3-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1103]
[1104] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(2-甲基吡啶-4-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,使用程序D中所述条件B,在100℃加热2小时,得到标题化合物(110mg,81%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:320.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25-8.75(s,2H),8.75(d,J=6.0Hz,1H),
8.08-8.01(m,1H),8.00(dd,J=4.8,1.6Hz,2H),7.66(dd,J=6.0,1.7Hz,1H),7.42-7.33(m,1H),7.31-7.19(m,2H),7.10(dt,J=7.7,1.3Hz,1H),2.75(s,3H)。
[1105] 实施例71:8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸
[1106]
[1107] 按照程序B,步骤(c)中条件B所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,在步骤(e)中用3-溴丙酮酸乙酯替换氯乙醛,在作为溶剂的DME中在60℃进行此步骤16小时,并在90℃进行步骤(f)16小时。通过HPLC(在甲酸存在下)纯化,得到标题化合物(17mg,29%),为白色固体。ESI-MS:399.00[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),10.67(s,1H),7.66(s,1H),7.43(d,J=2.1Hz,1H),7.39(s,2H),7.27(td,J=
8.0,6.3Hz,1H),7.20(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.14(dt,J=10.6,2.0Hz,1H),7.10(d,J=
8.0)Hz,1H),7.05(d,J=8.3Hz,2H)。
[1108] 实施例72:5-(2,6-二氯吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1109]
[1110] 按照程序B,步骤(c)中条件A所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,在步骤(c)中用Pd(amphos)Cl2替换Pd(PPh3)4,用2,6-二氯吡啶-4-硼酸替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,在100℃在二恶烷中进行该反应0.5小时,得到标题化合物,为盐酸盐(37mg,97%),为白色固体。ESI-MS:374,10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,2H),7.94(s,1H),7.87(s,1H),7.65(s,2H),7.44-7.34(m,1H),7.24(d,J=9.6Hz,
2H),7.09(d,J=7.6Hz,1H)。
[1111] 实施例73:4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-N,6-二甲基吡啶-2-胺
[1112]
[1113] 在压力管中放入5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(实施例34)(52mg,0.15mmol),然后依次加入NMP(0.5mL)和2M甲胺的THF溶液(3mL,
6mmol),并将反应混合物温热至170℃并搅拌14天。之后,将反应混合物冷却至室温,减压浓缩,并在硅胶上用二氯甲烷/甲醇洗脱通过快速色谱法纯化粗制材料,然后转化为盐酸盐,得到标题化合物,为橙色固体(29mg,51%)。ESI-MS:349.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,2H),7.94-7.89(m,1H),7.85(s,1H),7.44-7.37(m,1H),7.31-7.12(m,3H),
6.90(s,1H),6.66(s,1H),2.91(s,3H),2.44(s,3H)。
[1114] 实施例74:6-(3-氟苯基)-5-{咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1115]
[1116] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚,并使用程序D中所述条件A在150℃加热4.5小时,得到标题化合物(21mg,9%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:345.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15-9.08(m,1H),8.70(s,1H),
8.42(d,J=1.8Hz,1H),8.27(d,J=2.1Hz,1H),8.08(d,J=9.3Hz,1H),7.92(d,J=5.9Hz,
2H),7.86(dd,J=9.3,1.5Hz,1H),7.40-7.26(m,2H),7.24-7.13(m,2H)。
[1117] 实施例75:4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2,6-二甲基苯酚[1118]
[1119] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(4-羟基-3,5-二甲基苯基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚,并使用程序D中所述条件B,在150℃加热2小时,得到标题化合物(25mg,12%),为盐酸盐,为白色固体。ESI-MS:349.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.52(s,2H),7.80(s,1H),7.56(s,1H),7.41-7.28(m,1H),7.25-7.10(m,3H),6.96(s,2H),2.13(s,6H)。
[1120] 实施例76:8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸
[1121]
[1122] 按照程序B,步骤(c)中条件A所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,在步骤(c)中用2-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶(程序A1)替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,进行此步骤(f)或在150℃2.5小时,在步骤(e)中用3-溴丙酮酸乙酯替换氯乙醛,并在作为溶剂的DME中在60℃进行该步骤16小时。进行HPLC纯化(在甲酸存在下),得到标题化合物(5mg,11%),为白色固体。ESI-MS:1
432.00[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),7.95(s,1H),7.74(s,1H),7.63(s,
2H),7.61(s,1H),7.27(td,J=7.9,6.0Hz,1H),7.18-7.05(m,2H),7.01(d,J=7.9Hz,1H),
2.56(s,3H)。
[1123] 实施例77:8-氨基-6-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺
[1124]
[1125] 在干燥烧瓶中放入8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸(实施例76)(30mg,0.07mmol),然后加入DMF(2mL),并向其加入HATU(31mg,0.08mmol,1.2当量)。将反应混合物搅拌10分钟,然后依次加入DIPEA(0.04mL,0.21mmol,3当量),2M二甲胺的THF溶液(0.04mL,0.08mmol,1.1当量)。将反应在室温搅拌2天。减压浓缩反应混合物,并通过使用快速色谱法(硅胶,DCM/MeOH 0%至10%)纯化,得到标题化合物,为浅黄色固体,为盐酸盐(8mg,24%)。ESI-MS:459.00[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,2H),7.92(s,1H),7.71(d,J=1.3Hz,1H),7.60(d,J=1.3Hz,1H),7.36-
7.26(m,1H),7.22-7.12(m,2H),7.10-7.01(m,1H),3.35(s,3H),3.00(s,3H),2.55(s,3H)。
[1126] 实施例78:8-氨基-6-(3-氟苯基)-N-甲基-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺
[1127]
[1128] 在干燥烧瓶中放入8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸(实施例76)(30mg,0.07mmol),然后加入DMF(2mL),并向其加入HATU(31mg,0.08mmol,1.2当量)。将反应混合物搅拌10分钟,然后依次加入DIPEA(0.04mL,0.21mmol,3当量),2M甲胺的THF溶液(0.04mL,0.08mmol,1.1当量)。将反应在室温搅拌2天。
减压浓缩反应混合物,并通过使用快速色谱法(硅胶,DCM/MeOH 0%至10%)纯化,得到标题化合物,为浅黄色固体,为盐酸盐(10mg,27%)。ESI-MS:445.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J=5.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.75(s,1H),7.70(s,2H),7.62(s,1H),
7.36-7.25(m,1H),7.23-7.06(m,2H),7.03(dd,J=7.7,1.3Hz,1H),2.80(d,J=4.7Hz,3H),
2.57(s,3H))。
[1129] 实施例79:5-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1130]
[1131] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺替换5-(4-甲基-1,
3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B在110℃加热2小时,得到标题化合物(37mg,20%)为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:388.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,2H),7.85(s,1H),7.73(s,1H),7.46-7.36(m,1H),7.31(s,2H),7.27-7.11(m,3H),5.94(s,2H)。
[1132] 实施例80:6-(3-氟苯基)-5-(异喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1133]
[1134] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(异喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序B中所述条件D,在100℃加热2小时,得到标题化合物(46mg,30%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:356.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),9.18-8.76(m,2H),8.71(d,J=6.3Hz,1H),8.53(d,J=8.6Hz,1H),8.44-8.35(m,2H),7.95(s,1H),7.88(dd,J=
8.6,1.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.33-7.26(m,1H),7.26-7.12(m,1H),7.12-7.07(m,1H)。
[1135] 实施例81:6-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1136]
[1137] 在干燥烧瓶中,放入无水甲醇(3mL),并将全部冷却至0℃。然后加入钠(68mg,3mmol),并在15分钟后加入5-(2-氟-6-甲基吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(实施例46)(250mg,0.7mmol)的MeOH(2mL)溶液。然后将反应混合物加热回流1小时。之后,将反应混合物冷却至室温,然后用水稀释。用EtOAc萃取水层。分离的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,将其在硅胶上用己烷/乙酸乙酯洗脱通过快速色谱法纯化。得到标题产物,为盐酸盐,为白色固体(5mg,19%)。ESI-MS:350.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.14(d,J=1.3Hz,1H),9.07(d,J=1.3Hz,1H),8.84-8.76(m,1H),
8.75-8.65(m,2H),8.61-8.53(m,1H),8.39(s,1H),8.17-8.11(m,1H),5.44(s,3H),3.97(s,
3H)。
[1138] 实施例82:5-(1H-1,3-苯并二唑-6-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1139]
[1140] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(1H-苯并咪唑-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A,得到标题化合物(62mg,88%),为盐酸盐,为棕色固体。ESI-MS:
345.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.87(s,2H),7.99-7.92(m,2H),
7.92-7.87(m,1H),7.61(d,J=1.2Hz,1H),7.58(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.36-7.27(m,1H),
7.27-7.19(m,1H),7.19-7.10(m,2H)。
[1141] 实施例83:6-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1142]
[1143] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚,并使用程序B中所述条件A在150℃加热3小时,得到标题化合物(22mg,15%),为盐酸盐,
1
为白色固体。ESI-MS:359.1[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.88(s,2H),
8.17(s,1H),7.96-7.88(m,2H),7.65(d,J=1.3Hz,1H),7.48(dd,J=8.5、1.4Hz,1H),7.35-
7.27(m,1H),7.27-7.22(m,1H),7.20-7.13(m,2H),4.02(s,3H(叠加在水信号上))。
[1144] 实施例84:8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯
[1145]
[1146] 按照程序B,步骤(c)中条件B所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,在步骤(e)中用3-溴丙酮酸乙酯替换氯乙醛,在作为溶剂的DME中进行此步骤,在60℃加热16小时,在步骤(f)中用0.5M NH3的THF溶液替换铵的水溶液。通过HPLC(在甲酸存在下)纯化粗制反应混合物,得到标题化合物(6mg,8%),为白色固体。ESI-MS:427.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.44(s,2H),7.41(d,J=2.0Hz,
1H),7.26(q,J=7.9Hz,1H),7.19(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.13(d,J=10.2Hz,1H),7.06(dd,J=16.2,8.1Hz,3H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。
[1147] 实施例85:4-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-6-甲基-N-(丙烷-2-基)吡啶-2-胺
[1148]
[1149] 在压力管中放入5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(实施例35)(50mg,0.14mmol),然后依次加入NMP(0.5mL)和异丙胺(0.11mL,1.3mmol),将反应混合物温热至175℃并搅拌5天。之后将反应混合物冷却至室温,减压浓缩,并在硅胶上用己烷/乙酸乙酯洗脱通过快速色谱法纯化粗制材料,然后转化为盐酸盐,得到标题化合物,为黄色固体(7mg,13%)。ESI-MS:377.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,1H),
7.75(s,1H),7.50-7.40(m,2H),7.27-7.16(m,2H),6.79(s,1H),6.71(s,1H),2.43(s,3H),
1.26-1.22(m,1H),1.11(d,J=6.3Hz,6H)。
[1150] 实施例86:6-(3-氟苯基)-5-(4-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1151]
[1152] A)按照程序A2中所述方法制备(4-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)硼酸,用6-溴-4-甲基-1,3-苯并噻唑替换5-溴-1H-吲唑并用1,4-二恶烷替换DMF,在80℃加热1小时。通过过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到红色固体(定量),其无需进一步纯化即可在下一步骤中使用。ESI-MS:193.8[M+H]+。
[1153] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(4-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序B中所述条件B,生成标题化合物(113mg,79%),为盐酸盐,为白色固体。ESI-MS:376.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),9.21(s,2H),8.08(s,
1H),7.97-7.88(m,1H),7.69(d,J=1.4Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.37-7.28(m,1H),7.28-
7.21(m,1H),7.21-7.10(m,2H),2.67(s,3H)。
[1154] 实施例87:8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-N-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺
[1155]
[1156] 在干燥烧瓶中放入8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸(实施例76)(30mg,0.07mmol),然后加入DMF(2mL),并向其加入HATU(31mg,0.08mmol,1.2当量)。将反应混合物搅拌10分钟,然后依次加入DIPEA(0.04mL,0.21mmol,3当量)和3-氨基四氢呋喃(0.06mg,0.07mmol,1当量),并在室温搅拌48小时。减压浓缩反应混合物,并通过使用快速色谱法(硅胶,DCM/MeOH 0%至10%)纯化,得到标题化合物,为灰白色固体盐酸盐(10mg,29%)。ESI-MS:501.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J=7.2Hz,1H),8.05(s,1H),7,88(s,2H),7.76(s,1H),7.62(s,1H),7.35-7.25(m,
1H),7.20-7.11(m,2H),7.08-7.00(m,1H),4.54-4.42(m,1H),3.91-3.79(m,2H),3.75-3.68(m,2H),2.58(s,3H),2.25-2.15(m,1H),1.95-1.85(m,1H)。
[1157] 实施例88:5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1158]
[1159] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(8-氯喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,在100℃加热20小时,得到标题化合物(35mg,21%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:390.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(dd,J=4.2,1.7Hz,1H+NH2),
8.49(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),8.12(d,J=1.8Hz,1H),7.99(d,J=1.8Hz,1H),7..94(d,J=
1.4Hz,1H),7.85(d,J=1.4Hz,1H),7.72(dd,J=8.3、4.2Hz,1H),7.38-7.23(m,2H),7.22-
7.09(m,2H)。
[1160] 实施例89:4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚
[1161]
[1162] 在干燥烧瓶中放入8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸(实施例71)(10mg,0.03mmol),然后加入DMF(1mL),并向其加入HATU(11mg,0.03mmol,1.2当量)。将反应混合物搅拌10分钟,然后加入DIPEA(0.013mL,0.08mmol,3当量)和N-甲基哌嗪(0.028mL,0.03mmol,1当量)。将反应在室温搅拌1小时。减压浓缩反应混合物,并通过使用快速色谱法(硅胶,DCM/MeOH 0%至10%)纯化,得到标题化合物,为盐酸盐(20mg,41%),为白色固体。ESI-MS:481,20[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.31(s,
1H),7.82(s,1H),7.34(d,J=2.1Hz,1H),7.25(m,1H),7.17-7.10(m,3H),7.03-6.96(m,
2H),4.50(s,2H),3.90(s,2H),2.90(m,4H),2.60(s,3H)。
[1163] 实施例90:6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1-甲基-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮
[1164]
[1165] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用1-甲基-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述的条件A在150℃
1
加热3小时,得到标题化合物(7mg,6%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:375.1[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.61(s,2H),7.90-7.80(m,1H),7.71-7.60(m,1H),
7.42-7.30(m,1H)),7.28-7.21(m,2H),7.20-7.13(m,2H),7.07-6.99(m,1H),6.95(dd,J=
8.0,1.5Hz,1H),3.24(s,3H)。
[1166] 实施例91:5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮
[1167]
[1168] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-5-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基]-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A在150℃加热3小时,得到标题化合物(9mg,6%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:360.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),8.55(s,2H),7.86-7.80(m,1H),7.60-7.55(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.30(s,1H),7.24-7.14(m,4H),6.88(d,J=8.0Hz,1H),3.51(s,2H)。
[1169] 实施例92:6-(3-氟苯基)-5-(喹喔啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1170]
[1171] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(喹喔啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,在140℃加热4小时,得到标题化合物(113mg,31%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:357.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J=1.8Hz,1H),9.00(d,J=
1.8Hz,1H),8.80(s,1H),8.24-8.18(m,2H),7.90(d,J=1.3Hz,1H),7.87(dd,J=8.6,
1.9Hz,1H),7.75(d,J=1.3Hz,1H),7.34-7.22(m,2H),7.19-7.10(m,2H)。
[1172] 实施例93:5-(2-氯吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1173]
[1174] 按照程序B,条件B所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,将反应加热20小时,并在步骤(c)中用(2-氯吡啶-4-基)硼酸替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,并用Pd(amphos)Cl2替换Pd(dppf)Cl2,在140℃进行反应3小时,得到标题化合物,为盐酸盐,为白色固体(6mg,8%)。ESI-MS:340.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56-8.45(m,1H),8.07(s,2H),7.80-7.68(m,2H),7.64-7.55(m,1H),7.45(dd,J=5.1,1.4Hz,
1H),7.39-7.30(m,1H),7.26-7.12(m,2H),7.13-7.04(m,1H)。
[1175] 实施例94:5-(4-氟-1,3-苯并噻唑-6-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1176]
[1177] A)按照程序A2中所述方法制备(4-氟-1,3-苯并噻唑-6-基)硼酸,用6-溴-4-氟苯并噻唑替换5-溴-1H-吲唑,并用1,4-二恶烷替换DMF,在80℃加热2小时。通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到黄色固体(定量),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS:198.0[M+H]+。
[1178] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(4-氟-1,3-苯并噻唑-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B在100℃加热18小时,得到标题化合物(128mg,40%),为盐酸盐,为白色固体。ESI-MS:380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.47(s,2H),8.10(d,J=1.4Hz,1H),7.83-7.80(m,1H),7.73-7.69(m,1H),7.54(dd,J=11.1,
1.5Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),7.27-7.22(m,1H),7.17-7.10(m,2H)。
[1179] 实施例95:5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-3-溴吡啶-2-醇[1180]
[1181] 按照程序B,条件B所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,将反应加热20小时,在步骤(c)中用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-醇替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,在130℃反应3小时,在步骤(d)中使用2当量的NBS,得到标题化合物,为米色固体(2mg,3%)。ESI-MS:400.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.61(d,J=2.3Hz,1H),9.19(d,J=1.2Hz,1H),9.17(d,J=1.2Hz,1H),9.00(d,J=2.4Hz,1H),8.94-8.86(m,1H),8.81-8.75(m,1H),8.75-8.71(m,1H),8.64-8.58(m,1H)。
[1182] 实施例96:5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮
[1183]
[1184] 步骤1)按照程序D中所述方法合成6-(3-氟苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(6-甲氧基吡啶-3-基)-硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A,得到产品(25mg,76%),为米色固体。ESI-MS:336.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),7.83(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.55(d,J=1.2Hz,1H),7.41(d,J=1.2Hz,1H),7.31-7.22(m,1H),7.17(s,2H),7.15-7.10(m,1H),7.09-7.01(m,2H),6.94(dd,J=8.5,0.7Hz,1H),3.88(s,3H)。
[1185] 步骤2)在压力管中将6-(3-氟苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(100mg,0.3mmol)混悬在4M HCl的二恶烷溶液(6mL)中,在120℃加热3.5小时。冷却至室温后,先后用乙醚和戊烷研磨粗制反应混合物,收集沉淀。然后将固体溶解在热的EtOH中,并先后用乙醚和戊烷再次研磨,用乙醚浸软,并减压干燥。获得标题化合物5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮,为盐酸盐,为白色固体(95mg,85%)。ESI-MS:322.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,2H),8.03-7.87(m,
2H),7.55-7.35(m,3H),7.34-7.18(m,3H),6.42(d,J=9.4Hz,1H)。
[1186] 实施例97:8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺
[1187]
[1188] 按照程序B,步骤(c)中条件B所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,在步骤(e)中用3-溴丙酮酸乙酯替换氯乙醛,在作为溶剂的DME中进行该步骤,在60℃加热16小时。进行HPLC纯化(在甲酸存在下),得到标题化合物(5mg,19%),1
为灰白色固体。ESI-MS:398.10[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),7.70(s,
1H),7.55(s,1H),7.47(s,1H),7.43(d,J=2.1Hz,1H),7.32-7.17(m,4H),7.14(dt,J=
10.6,2.1Hz,1H),7.07(dd,J=20.1,8.3Hz,3H)。
[1189] 实施例98:6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1190]
[1191] 按照程序B,步骤(c)中条件B所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,在步骤(c)中用2-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶(程序A1)替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,在步骤(e)中用2-溴苯乙酮替换氯乙醛,并在作为溶剂的乙腈中在130℃进行该步骤3天,得到标题化合物,为盐酸盐(6mg,38%),为黄色固体。ESI-MS:464.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),8.10-
8.01(m,2H),7.79(s,1H),7.61(d,J=1.3Hz,1H),7.48-7.41(m,2H),7.38-7.26(m,2H),
7.20-7.00(m,3H),2.60(s,3H)。
[1192] 实施例99:5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1,3-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮
[1193]
[1194] 按照程序B,步骤(c)中条件B所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,在步骤(c)中用1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-酮替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,得到标题化合物,为盐酸盐(5mg,13%),为米色固体。ESI-MS:350.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.75(s,2H),7.85(d,J=
1.4Hz,1H),7.74(d,J=1.5Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.30-7.24(m,2H),7.21-7.13(m,
2H),3.39(s,3H),2.03(s,3H)。
[1195] 实施例100:6-(3-氟苯基)-5-[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1196]
[1197] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B在100℃加热3小时,得到标题化合物(106mg,67%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:375.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,2H),8.11-8.07(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.96(d,J=6.5Hz,1H),7.47-7.38(m,1H),7.37-7.19(m,4H),
6.64(dd,J=6.5,1.4Hz,1H),3.63-3.42(m,4H),2.09-1.94(m,4H)。
[1198] 实施例101:4-[8-氨基-2-(氨基甲基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚[1199]
[1200] 按照程序B,步骤(c)中条件B所述方法合成标题化合物,在步骤(e)中用1,3-二氯丙酮替换氯乙醛,并在作为溶剂的乙腈中在100℃进行该步骤16小时,得到标题化合物,为盐酸盐(3mg,10.3%),为深灰色固体。ESI-MS:366.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,2H),8.19(s,2H),7.52(s,1H),7.38(d,J=2.1Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),7.28-
7.19(m,3H),7.10(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,2H),4.12(s,2H)。
[1201] 实施例102:6-(3-氟苯基)-5-{吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1202]
[1203] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A,得到标题化合物(4mg,
6%),为盐酸盐,为浅黄色固体。ESI-MS:346.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(dd,J=
2.1,1.0Hz,1H),8.45(d,J=2.1Hz,1H),8.31(d,J=2.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.76(s,1H),
7.37-7.24(m,2H),7.21-7.08(m,2H),6.80(dd,J=2.4,0.9Hz,1H)。
[1204] 实施例103:6-(3-氟苯基)-5-(8-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1205]
[1206] A)按照程序A2中所述方法制备(8-甲基喹啉-6-基)硼酸,用6-氯-8-甲基喹啉替换5-溴-1H-吲唑,并用1,4-二恶烷替换DMF,在80℃加热18小时,经快速色谱法纯化后,得到白色固体(定量),将其用于下一步骤。ESI-MS:187.9[M+H]+。
[1207] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(8-甲基喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,在150℃加热2小时,得到标题化合物(7mg,4%),为盐酸盐,为绿色固体。ESI-MS:370.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,J=4.3,1.8Hz,1H),8.78(s,2H),8.40(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.93(d,J=1.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.74-7.55(m,3H),7.39-7.22(m,2H),7.22-7.04(m,2H),2.71(s,3H)。
[1208] 实施例104:6-(4-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1209]
[1210] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(8-氟喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,在140℃加热3小时,得到标题化合物(29mg,37%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:374.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.46-
8.40(m,1H),8.21(s,1H),7.91-7.87(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.72-7.70(m,1H),7.70-
7.63(m,2H),7.44-7.36(m,2H),7.16-7.08(m,2H)。
[1211] 实施例105:6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1212]
[1213] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-苯并三唑替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A在130℃加热3小时,得到标题化合物(10(mg,4.85%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:360.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11-8.07(m,2H),7.86(s,1H),7.73-7.68(m,1H),7.43-7.38(m,2H),
7.28(dd,J=8.7,1.4Hz,1H),7.18-7.11(m,2H),4.30(s,3H)。
[1214] 实施例106:6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺
[1215]
[1216] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(2-氨基苯并噻唑-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,在140℃加热3小时,得到标题化合物(74mg,10%),为盐酸盐,为白色固体。ESI-MS:377.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,4H),7.94-7.89(m,
1H),7.85(d,J=1.7Hz,1H),7.66(d,J=1.3Hz,1H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),7.40-7.30(m,
2H),7.26-7.18(m,2H),7.18-7.11(m,1H)。
[1217] 实施例107:6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹喔啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1218]
[1219] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用8-氟喹喔啉-6-基硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑),并使用程序D中所述条件B,在120℃加热5小时,得到标题化合物(16mg,20%),为盐酸盐,为黄色
1
固体。ESI-MS:375.1[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,2H),8.03-7.98(m,1H),
7.85(dd,J=10.6,1.7Hz,1H),7.77(dd,J=10.5,1.3Hz,2H),7.35-7.22(m,2H),7.18-7.04(m,2H)。
[1220] 实施例108:6-(3-氟苯基)-5-{8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1221]
[1222] A)按照程序A2中所述方法制备{8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}硼酸,用6-溴-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶替换5-溴-1H-吲唑,并用1,4-二恶烷替换DMF,在80℃加热18小时。通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到褐色固体(定量),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS:177.0[M+H]+。
[1223] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用{8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B在120℃加热5小时,得到标题化合物(13mg,25%),为盐酸盐,为米黄色固体。ESI-MS:359.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J=1.4Hz,1H),8.38(d,J=2.1Hz,1H),8.28(d,J=2.1Hz,1H),8.22(s,2H)7.79(d,J=3.8Hz,
2H),7.75(d,J=1.3Hz,1H),7.39-7.25(m,2H),7.25-7.03(m,2H),2.60(s,3H)。
[1224] 实施例109:3-[8-氨基-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈
[1225]
[1226] 按照程序B,步骤(c)中条件A所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3-氰基苯基硼酸替换苯基硼酸,在步骤(c)中用Pd(amphos)Cl2替换Pd(PPh3),在步骤(c)中用8-氟-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,在140℃进行该反应3小时,得到标题化合物,为盐酸盐(85mg,55%),为黄色固体。ESI-MS:381,10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,J=4.2,1.5Hz,1H),8.42(d,J=8.4Hz,1H),7.93(s,2H),7.92-7.89(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.71-7.67(m,4H),7.58-7.53(m,
1H),7.41(t,J=7.8Hz,1H)。
[1227] 实施例110:N-{4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-6-甲基吡啶-2-基}乙酰胺
[1228]
[1229] A)按照程序A1中所述方法合成(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)硼酸,用2-乙酰胺基-6-甲基吡啶替换2-三氟甲基-6-甲基吡啶,在50℃加热6小时,得到标题化合物,为棕色固体(定量)。ESI-MS:195.00[M+H]+。
[1230] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(2-乙酰胺基-6-甲基吡啶-4-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,在140℃加热3小时,得到标题化合物(103mg,24%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:377.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,
1H),8.20(s,1H),7.93(s,1H),7.74(d,J=1.2Hz,1H),7.65(d,J=1.3Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),7.24-7.17(m,2H),7.17-7.11(m,1H),6.98-6.96(m,1H),2.38(s,3H),2.05(s,3H)。
[1231] 实施例111:6-(3-氟苯基)-5-[8-(三氟甲基)喹啉-6-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1232]
[1233] 按照程序B,步骤(c)中条件B所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,在步骤(c)中用6-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-8-(三氟甲基)喹啉替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,并在130℃进行该步骤(f)或3小时,得到标题化合物,为盐酸盐(50mg,17%),为黄色固体。ESI-MS:424.10[M+H]+。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.07(dd,J=4.3,1.7Hz,1H),8.43(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),8.39(s,1H),8.12(s,1H),7.83(d,J=1.1Hz,1H),7.74(d,J=1.1Hz,1H),7.70(dd,J=8.4,4.3Hz,1H),7.39-7.08(m,4H)。
[1234] 实施例112:6-(3-氟苯基)-5-(8-甲氧基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1235]
[1236] A)按照程序A2中所述方法制备(8-甲氧基喹啉-6-基)硼酸,用6-溴-8-甲氧基喹啉替换5-溴-1H-吲唑,并用1,4-二恶烷替换DMF,在120℃加热16小时。通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到褐色固体(定量),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
ESI-MS:203.8[M+H]+。
[1237] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(8-甲氧基喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A,在130℃加热3小时,得到标题化合物(10mg,22%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:386.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.16(dd,J=5.2,1.3Hz,1H),8.92-8.82(m,1H),8.51(s,2H),8.01(dd,J=8.4,5.2Hz,1H),7.82(d,J=1.4Hz,1H),7.77(d,J=1.4Hz,1H),7.59(d,J=1.4Hz,1H),7.42(d,J=1.3Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),7.19-
7.14(m,1H),7.12-7.04(m,1H),4.02(s,3H)。
[1238] 实施例113:6-(3-氟苯基)-5-(1,8-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1239]
[1240] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用1,8-萘啶-3-基硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,在100℃加热20小时,得到标题化合物(24mg,13%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:357.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(dd,J=4.3,2.0Hz,1H),8.94(d,J=2.4Hz,1H),8.76(d,J=2.4Hz,1H),8.62(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.95(s,2H),7.78(dd,J=8.2,4.3Hz,1H),7.39-7.23(m,2H),7.22-7.09(m,2H)。
[1241] 实施例114:6-(3-氟苯基)-5-(7-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1242]
[1243] A)按照程序A2中所述方法制备(7-氟喹啉-6-基)硼酸,用6-溴-7-氟喹啉替换5-溴-1H-吲唑,并用1,4-二恶烷替换DMF,在80℃加热1小时。通过 过滤反应混合物,减压浓缩滤液,得到红色固体(定量),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS:192.0[M+H]+。
[1244] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(7-氟喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A,得到标题化合物(15mg,5%),为盐酸盐,为褐色固体。ESI-MS:374.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(dd,J=4.3,1.6Hz,1H),8.48-8.45(m,1H),8.23(d,J=7.9Hz,1H),7.98(d,J=10.9Hz,1H),7.86-7.81(m,1H),7.75(s,1H),7.66-7.60(m,1H),7.34-7.23(m,2H),7.19-7.09(m,2H)。
[1245] 实施例115:5-(4-氟-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1246]
[1247] A)在压力管中放入2-氨基-5-溴-3-氟-N-甲基苯胺(500mg,2.3mmol),然后放入原甲酸三乙酯(15mL,90mmol)和甲酸(0.5mL,1.3mmol)。将反应混合物在110℃加热18小时。然后将反应混合物冷却至室温,减压浓缩,得到粗制材料6-溴-4-氟-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑,为橙色固体(264mg,50%)。ESI-MS:228.9[M+H]+。
[1248] B)按照程序A2中所述方法制备4-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑,用6-溴-4-氟-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑替换5-溴-1H-吲唑,并用1,4-二恶烷替换DMF,用具有三环己基膦的Pd2(dba)3替换Pd(dppf)Cl2,并在85℃加热2小时。通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到褐色油(定量),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS:277.2[M+H]+。
[1249] C)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用4-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A在130℃加热3小时,得到标题化合物(33mg,26%),为盐酸盐,为灰白色固体。ESI-MS:377.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.58(d,J=1.3Hz,1H),7.52(d,J=1.2Hz,1H),7.42(d,J=1.2Hz),1H),7.23-7.11(m,4H),7.10-7.03(m,2H),7.00(d,J=2.7Hz,1H),3.80(s,3H)。
[1250] 实施例116:6-(3-氟苯基)-5-(1,8-萘啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1251]
[1252] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用1,8-萘啶-4-基硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,在150℃加热3小时,得到标题化合物(32mg,17%),为盐酸盐,为棕色固体。ESI-MS:357.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(d,J=4.4Hz,1H),9.19-9.16(m,
1H),8.49(d,J=8.2Hz,1H),7.90-7.85(m,2H),7.67(dd,J=8.4,4.3Hz,1H),7.54(s,1H),
7.25-7.09(m,3H),6.99(d,J=7.8Hz,1H)。
[1253] 实施例117:8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯
[1254]
[1255] 按照程序B,步骤(c)中条件B所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,在步骤(c)中用8-氟-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,在步骤(e)中用3-溴丙酮酸乙酯替换氯乙醛,并在作为溶剂的DME中进行该步骤,在80℃加热16小时,在步骤(f)中用0.5M NH3的二恶烷溶液替换铵的水溶液,得到标题化合物(3mg,34%),为浅米色固体。ESI-MS:446.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9..02(dd,J=4.2,1.5Hz,1H),8.30(d,J=8.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.81(s,1H),7.62(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),7.48(dd,J=11.2,1.7Hz,1H),7.28-7.02(m,2H),7.05-6.83(m,1H),6.22(s,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),1.31(t,J=7.1Hz,3H)。
[1256] 实施例118:[8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲醇
[1257]
[1258] 在干燥烧瓶中放入8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(实施例117)(10mg,0.02mmol),然后加入THF(0.5mL),并将反应混合物冷却至0℃。然后加入1M LiAlH4的THF溶液(0.07mL,0.07mmol),在室温搅拌反应2小时。然后加入10%NaOH(水溶液),用DCM萃取水相。合并有机层,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到残余物,通过使用HPLC将其纯化,得到标题化合物,为盐酸盐(2.5mg,29%),为黄色固体。ESI-MS:404.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.03(d,J=3.2Hz,1H),8.45(d,J=8.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.74(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.69-7.56(m,2H),7.43-7.07(m,4H),4.77(s,2H)。
[1259] 实施例119:6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]咪唑[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1260]
[1261] 在压力管中放入5-(2-氟-6-甲基吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(实施例46)(50mg,0.1mmol),然后依次加入无水二恶烷(1mL)和吡咯烷(0.25mL,
3.0mmol)。然后在80℃将反应混合物加热20小时。之后,将反应混合物冷却至室温,然后减压浓缩,在硅胶上用二氯甲烷/甲醇洗脱通过快速色谱法纯化剩余的残余物。得到标题产
1
物,为盐酸盐,为黄色固体(7mg,12%)。ESI-MS:389.2[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
12.68(s,1H),8.22(s,2H),7.91(s,1H),7.82(s,1H),7.43-7.35(m,1H),7.33-7.27(m,1H),
7.26-7.19(m,2H),7.00(s,1H),6.60(s,1H),3.49(s,4H),2.45(s,3H),1.99(s,4H)。
[1262] 实施例120:5-{8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1263]
[1264] A)按照程序A2中所述方法制备{8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶基-6-基}硼酸,用6-溴-8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶替换5-溴-1H-吲唑,并用1,4-二恶烷替换DMF,并在80℃加热3小时。获得产物,为褐色固体(定量)。ESI-MS:181.1[M+H]+。
[1265] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用{8-氟代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,在120℃加热2小时,得到标题化合物(4mg,26%),为盐酸盐,为米色固体。ESI-MS:363.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J=1.1Hz,1H),8.11(d,J=1.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.74(d,J=5.2Hz),2H),7.41(d,J=
11.5Hz,1H),7.36-7.22(m,2H),7.14(dd,J=16.0,8.3Hz,2H)。
[1266] 实施例121:2-[8-氨基-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苯酚
[1267]
[1268] 步骤1)按照程序B,步骤(c)中条件B所述方法合成5-(8-氟喹啉-6-基)-6-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺,在步骤(b)中用2-甲氧基苯基硼酸替换苯基硼酸,步骤(c)中用8-氟-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,得到灰白色固体产物(50mg,77%)。ESI-MS:386.00[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94(dd,J=4.2,1.4Hz,1H),8.33(d,J=8.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.65-7.54(m,3H),7.49(dd,J=11.7、1.3Hz,1H),7.25(dd,J=7.4、1.6Hz,1H),7.21-7.05(m,3H),6.89-6.74(m,2H),3.47(s,3H)。
[1269] 步骤2)在烧瓶中放入5-(8-氟喹啉-6-基)-6-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(29mg,0.08mmol),然后加入用无水DCM(5mL),将混合物冷却至-10℃,然后加入1M BBr3的DCM溶液(0.23mL,0.23mmol)。然后使反应升温至室温,搅拌40小时。之后,将反应混合物倒在冰上并搅拌20分钟。用NaHCO3中和混合物,并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。通过使用HPLC(用甲酸)纯化粗制产物,得到标题化合物(18mg,64%),为白色固体。ESI-MS:372.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.97(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.36(d,J=8.4Hz,1H),7.86(d,J=1.4Hz,1H),7.63(dd,J=
8.4,4.2Hz,1H),7.61-7.54(m,3H),7.26(s,2H),7.03-6.97(m,2H),6.68(dd,J=8.6,
1.1Hz,1H),6.60-6.54(m,1H)。
[1270] 实施例122:6-(6-氟吡啶-2-基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1271]
[1272] 按照程序B,步骤(c)中条件B中所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3(6-氟吡炔-2-基)硼酸替换苯基硼酸,在溶剂:甲苯/乙醇为1:5的混合物中进行该反应,在步骤(c)中用8-氟-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,在步骤(c)中用Pd(amphos)Cl2替换Pd(dpp)Cl2*DCM,并进行该步骤(f)或在140℃3小时,得到标题化合物,为盐酸盐(28mg,37%),为黄色固体。ESI-MS:375.60[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(dd,J=4.3,1.6Hz,1H),8.68(s,2H),8.51-8.46(m,1H),7.97-7.93(m,1H),7.93-7.86(m,1H),7.85-7.81(m,1H),7.77-7.69(m,3H),7.35-7.26(m,1H),7.15-7.10(m,
1H)。
[1273] 实施例123:5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1-乙基-1,2-二氢吡啶-2-酮
[1274]
[1275] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(1-乙基-1,6-二氢-6-氧代-3-吡啶基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序B中所述条件B,得到标题化合物(9mg,9%),为盐酸盐,为米色固
1
体。ESI-MS:350.1[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,2H),7.87(s,1H),7.85(s,
1H),7.77(d,J=2.4Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.29-7.16(m,3H),6.46(d,J=9.4Hz,1H),
1.03(t,J=7.1Hz,3H)。
[1276] 实施例124:6-(3-氟苯基)-5-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-3-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1277]
[1278] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A在130℃加热3小时,得到标题化合物(15mg,13%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:345.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H),8.78(s,3H),8.28(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.77(d,J=2.7Hz,1H),7.74-7.64(m,2H),7.35-7.21(m,2H),7.20-7.09(m,2H),7.05(dd,J=7.9,
4.7Hz,1H)。
[1279] 实施例125:5-(5,8-二氟喹啉-6-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1280]
[1281] A)按照程序A2中所述方法制备(5,8-二氟喹啉-6-基)硼酸,用6-溴-5,8-二氟喹啉替换5-溴-1H-吲唑并用1,4-二恶烷替换DMF,并在80℃加热18小时。通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到白色固体(定量),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
ESI-MS:210.5[M+H]+。
[1282] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(5,8-二氟喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B在120℃加热5小时,得到标题化合物(8mg,13%),为盐酸盐,为米色固体。ESI-MS:392.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(dd,J=4.2,1.5Hz,1H),8.56(d,J=8.5Hz,1H),8.35(s,2H),7.87-7.76(m,3H),7.72(dd,J=10.7,6.0Hz,1H),
7.36-7.22(m,2H),7.19-7.04(m,2H)。
[1283] 实施例126:6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]喹啉-8-胺
[1284]
[1285] A)按照程序A2中所述方法制备(8-氨基喹啉-6-基)硼酸,用6-溴-8-喹啉胺替换5-溴-1H-吲唑并用1,4-二恶烷替换DMF并在80℃加热2小时。通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到红色固体(定量),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS:
189.1[M+H]+。
[1286] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(8-氨基喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚,并使用程序D中所述条件B,在120℃加热2小时,得到标题化合物(35mg,28%),为盐酸盐,为橙色固体。ESI-MS:371.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(dd,J=4.3,1.6Hz,1H),8.32(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.92(d,J=1.3Hz,1H),7.71(d,J=1.4Hz,1H),7.61(dd,J=
8.3,4.3Hz,1H),7.38-7.25(m,3H),7.25-7.11(m,2H),6.96(d,J=1.8Hz,1H)。
[1287] 实施例127:2-[8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]乙酸乙酯
[1288]
[1289] 按照程序B,步骤(c)中条件B所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,在步骤(c)中用8-氟-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,在步骤(e)中用4-氯乙酰乙酸乙酯替换氯乙醛,在作为溶剂的DME中进行该步骤,在85℃加热16小时,在步骤(f)中用0.5M NH3的二恶烷溶液替换28%铵1
的水溶液,得到标题化合物(12mg,22%),为黄色固体。ESI-MS:460.20[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.60-
7.51(m,1H),7.42(dd,J=10.6,1.7Hz,1H),7.37(s,1H),7.20-7.06(m,2H),7.07-7.00(m,
1H),6.96-6.84(m,1H),5.66(s,2H),4.20(q,J=7.1Hz,3H),3.83(s,2H),1.28(t,J=
7.1Hz,3H)。
[1290] 实施例128:5-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1291]
[1292] A)按照程序A2中所述方法制备7-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,用5-溴-7-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑替换5-溴-1H-吲唑,用1,4-二恶烷替换DMF,并在100℃加热18小时。通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到深褐色固体(定量),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
ESI-MS:347.2[M+H]+。
[1293] B)按照程序D中所述方法合成5-[7-氟-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吲唑-5-基]-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用7-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B在135℃加热3小时。然后将反应混合物冷却至室温,通过 过滤并用EtOAc冲洗。用水和盐水洗涤有
机溶液,用EtOAc萃取水层。分离的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,得到粗制材料,为橙色残余物。所得粗制材料在硅胶上用己烷/乙酸乙酯洗脱通过快速色谱法纯化,得到5-[7-氟-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吲唑-5-基]-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺,为橙色固体(85mg,58%)。ESI-MS:447.2[M+H]+。
[1294] C)将5-[7-氟-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吲唑-5-基]-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(85mg,0.18mmol)溶于无水DCM(4mL)中,并向该溶液中加入三氟乙酸(0.28mL,3.8mmol)。将反应在室温搅拌2天。之后,将反应混合物用甲醇减压浓缩3次。在硅胶上用二氯甲烷/甲醇洗脱通过快速色谱法纯化所获得的粗制材料,然后将其转化为盐酸盐。获得标题化合物5-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺,为白色固体
1
(16mg,23%)。ESI-MS:363.1[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.25(d,J=
3.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.68-7.66(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.36-7.28(m,2H),7.26-
7.21(m,1H),7.17-7.11(m,2H)。
[1295] 实施例129:6-(3-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1296]
[1297] A)按照程序A2中概述的方法制备(4-甲基喹啉-6-基)硼酸,用6-溴-4-甲基喹啉替换5-溴-1H-吲唑并用1,4-二恶烷替换DMF并在80℃加热20小时。获得的产物为浅棕色油(定量),ESI-MS:188.5[M+H]+。
[1298] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(4-甲基喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B在140℃加热3小时,得到标题化合物(43mg,15%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:370.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(d,J=5.2Hz,1H),8.97(s,2H),8.55(d,J=1.3Hz,1H),8.40(d,J=8.8Hz),1H),8.00-7.91(m,2H),7.89(d,J=5.3Hz,
1H),7.86(d,J=1.3Hz,1H),7.35-7.24(m,2H),7.20-7.11(m,2H),2.81(s,3H)。
[1299] 实施例130:6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]喹啉-8-腈
[1300]
[1301] A)按照程序A2中所述方法制备(8-氰基喹啉-6-基)硼酸,用6-溴喹啉-8-腈替换5-溴-1H-吲唑,用1,4-二恶烷替换DMF,并在100℃加热18小时。通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到白色深棕色物(定量),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
ESI-MS:199.1[M+H]+。
[1302] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(8-氰基喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,在140℃加热3小时,得到标题化合物(13mg,3%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:381.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(dd,J=4.3,1.7Hz,1H),8.53(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),8.44-8.41(m,2H),8.22(s,1H),7.82-7.75(m,3H),7.30-7.22(m,2H),7.15-7.05(m,2H)。
[1303] 实施例131:5-{8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1304]
[1305] A){8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}硼酸的制备:按照程序A2中所述方法制备{8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}硼酸,用6-溴-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶替换5-溴-1H-吲唑,用1,4-二恶烷替换DMF,并在80℃加热20小时。通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到褐色固体(定量),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS:182.1[M+H]+。
[1306] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用{8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序B中所述条件B在100℃加热1小时,得到标题化合物(21mg,24%)为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:364.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J=
1.3Hz,1H),8.68(s,1H),8.32(s,2H),7.90(s,1H),7.86-7.76(m,2H),7.40-7.25(m,2H),
7.22-7.09(m,2H)。
[1307] 实施例132:5-(4-氟-1H-1,3-苯并二唑-6-基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1308]
[1309] A)按照程序A2中所述方法制备4-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑,用5-溴-7-氟-1H-苯并咪唑替换5-溴-1H-吲唑,用1,4-二恶烷替换DMF并在80℃加热18小时。通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到绿色固体(定量),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS:263.1[M+H]+。
[1310] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用4-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B在140℃加热3小时,得到标题化合物(3mg,14%),为盐酸盐,为灰白色固体。ESI-MS:363.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,2H),8.55(s,1H),7.86(d,J=1.3Hz,1H),7.67(d,J=1.3Hz,1H),7.50(d,J=1.3Hz,1H),7.38-7.29(m,1H),7.28-7.20(m,2H),7.19-7.09(m,2H)。
[1311] 实施例133:4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯酚
[1312]
[1313] A)按照程序A2中所述方法制备[3-氟-4-羟基-5-(三氟甲基)苯基]硼酸,用4-溴-2-氟-6-(三氟甲基)苯酚替换5-溴-1H-吲唑,用1,4-二恶烷替换DMF,并在80℃加热18小时。
通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到白色固体(定量),其无需进一步纯
化即可用于下一步骤。ESI-MS:223.1[M+H]+。
[1314] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用[3-氟-4-羟基-5-(三氟甲基)苯基]硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B在120℃加热5小时,得到标题化合物(8mg,13%),为盐酸盐,为白色固体。ESI-MS:407.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.44(s,2H),7.83(s,1H),7.77(s,1H),7.66(dd,J=11.1,1.9Hz,1H),7.45-7.30(m,2H),
7.27-7.15(m,2H),7.12(d,J=7.8Hz,1H)。
[1315] 实施例134:6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]异喹啉-1-醇[1316]
[1317] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(1,2-二氢-1-氧代-6-异喹啉基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-
1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A在120℃加热20小时,得到标题化合物(38mg,27%),为盐酸盐,为橙色固体。ESI-MS:373.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),8.23(d,J=8.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.75(s,1H),7.68(s,1H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.32(s,
1H),7.25-7.10(m,4H),6.53(d,J=7.1Hz,1H)。
[1318] 实施例135:2-[8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]乙酸
[1319]
[1320] 按照程序B,步骤(c)中条件B所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,在步骤(c)中用8-氟-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,在步骤(e)中用4-氯乙酰乙酸乙酯替换氯乙醛,并在作为溶剂的DME中进行该步骤,在85℃加热16小时,得到标题化合物(20mg,27%),为黄色固体。ESI-MS:432.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.42(d,J=8.5Hz,
1H),7.89(s,1H),7.75-7.61(m,2H),7.37(s,1H),7.24-7.10(m,4H),7.06(d,J=7.9Hz,
1H),7.04-6.94(m,1H),3.57(s,2H)。
[1321] 实施例136:5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
[1322]
[1323] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮替换5-(四甲基-1,
3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A在120℃加热20小时,得到标题化合物(32mg,23%),为盐酸盐,为橙色固体。ESI-MS:360.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,2H),8.75(s,1H),7.92(s,1H),7.75(d,J=7.8Hz,1H),7.67(d,J=14.0Hz,
2H),7.48(d,J=7.7Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.25-7.17(m,2H),7.13(d,J=7.7Hz,1H),
4.39(s,2H)。
[1324] 实施例137:5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
[1325]
[1326] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-酮替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A,在120℃加热2天,得到标题化合物(38mg,27%),为盐酸盐,为橙色固体。ESI-MS:360.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,2H),7.91(s,1H),7.74-7.65(m,3H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.26-7.19(m,2H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),3.11(s,2H),2.69(s,2H)。
[1327] 实施例138:2-[8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]乙-1-醇
[1328]
[1329] 在干燥烧瓶中放入2-[8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]乙酸乙酯(实施例127)(35mg,0.08mmol),然后加入THF(1mL),并将反应混合物冷却至0℃。然后加入1M LiAlH4的THF溶液(0.23mL,0.23mmol),并且反应在室温搅拌0.5小时。然后加入10%NaOH(水溶液),用DCM萃取水相。合并有机层,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到粗制混合物,通过使用HPLC将其纯化,得到标题化合物(5mg,14%),为浅黄色固体,为盐酸盐。ESI-MS:418.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.44(dt,J=8.4,1.6Hz,1H),7.91(s.2H),7.90(d,J=1.6Hz,1H),7.77-7.62(m,2H),7.48(s,1H),7.34-7.17(m,2H),7.17-7.01(m,2H),3.71(t,J=6.8Hz,2H),2.85(t,J=6.7Hz,
2H)。
[1330] 实施例139:2-[8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]乙酰胺
[1331]
[1332] 在压力管中,将2-[8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]乙酸乙酯(实施例127)(35mg,0.08mmol)混悬在7N NH3的甲醇溶液(4mL)中。将反应在110℃加热16小时,然后将混合物浓缩并通过HPLC纯化,得到标题化合物(5mg,13%),为浅米色固体。ESI-MS:431.20[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.02(dd,J=4.2,1.5Hz,1H),8.42(d,J=8.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.76-7.62(m,2H),7.37(s,2H),7.28-7.11(m,
4H),7.12-6.85(m,3H),3.50(s,2H)。
[1333] 实施例140:6-(3-氟苯基)-5-(4-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1334]
[1335] A)按照程序A2中所述方法制备(4-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-基)硼酸,用6-溴-4-甲氧基-1,3-苯并噻唑替换5-溴-1H-吲唑并用1,4-二恶烷替换DMF,并在120℃和微波辐射下加热2小时。通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到褐色固体(定量),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS:210.1[M+H]+。
[1336] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(4-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,在130℃和微波辐射下加热30分钟,得到标题化合1
物(133mg,62%),为盐酸盐,为白色固体。ESI-MS:392.9[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
9.37(s,1H),9.00(s,2H),7.93(d,J=1.4Hz,1H),7.80(d,J=1.4Hz,1H),7.77(d,J=
1.4Hz,1H),7.34(td,J=8.1,6.1Hz,1H),7.27(dt,J=9.8,2.2Hz,1H),7.21-7.14(m,4H),
3.86(s,3H)。
[1337] 实施例141:6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]萘-1-醇
[1338]
[1339] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(5-羟基萘-2-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,在135℃加热3小时,得到标题化合物(26mg,15%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:371.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.54(s,1H),8.19(d,J=8.6Hz,1H),7.90(d,J=1.6Hz,1H),7.82(d,J=1.3Hz,1H),7.60(d,J=1.3Hz,1H),7.42(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),7.32-7.25(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.17-
7.13(m,1H),7.11(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),6.97(dd,J=7.1,1.5Hz,1H)。
[1340] 实施例142:5-[4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑-6-基]-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1341]
[1342] A)在配有搅拌棒和橡胶隔垫的烧瓶中,用氩气彻底吹扫,将5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(700mg,2.9mmol)溶于DMF(30mL)中,将反应冷却到0℃,并在0℃向其加入异丙胺(0.13mL,1.47mmol)。30分钟后,将烧瓶温热至室温20小时。将反应混合物倒入盐水,并用乙酸乙酯萃取两次。经无水硫酸钠干燥分离并合并的有机层,过滤并减压浓缩,得到粗制残余物,在硅胶上用己烷/二氯甲烷洗脱通过快速色谱法将其纯化,得到5-溴-3-氟-2-硝基-N-(丙烷-2-基)苯胺,为橙色油(744mg,91%)。ESI-MS:276.0[M+H]+。
[1343] B)在配有冷凝器的烧瓶中放入5-溴-3-氟-2-硝基-N-(丙烷-2-基)苯胺(588mg,2.1mmol)、氯化铵(341mg,6..4mmol)和铁粉(593mg,10.6mmol)。将固体混悬在10:1的乙醇/水混合物(22mL)中,并将反应在80℃加热20分钟。通过 过滤反应混合物,并将滤
液减压浓缩,然后在硅胶上用己烷和二氯甲烷洗脱通过快速色谱法纯化,得到5-溴-3-氟-
1-N-(丙烷-2-基)苯-1,2-二胺,为紫色固体(452mg,77%)。ESI-MS:347.5[M+H]+。
[1344] C)在压力管中放入5-溴-3-氟-1-N-(丙烷-2-基)苯-1,2-二胺(452mg,0.1.8mmol),然后放入原甲酸三乙酯(3.6mL,22mmol)和甲酸(17mg,0.36mmol)。将反应混合物在110℃加热18小时。然后将反应混合物冷却至室温,减压浓缩,得到粗制材料,在硅胶上用己烷和乙酸乙酯洗脱通过快速色谱法将其纯化,得到6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-1,
3-苯并二唑,为米色固体(365mg,78%)。
[1345] D)按照程序A2中所述方法制备4-氟-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑,用6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑替换5-溴-1H-吲唑并用1,4-二恶烷替换DMF,用Pd2(dba)3和三环己基膦替换Pd(dppf)Cl2,并在85℃加热3小时。通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到深橙色固体(定量),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS:305.2[M+H]+。
[1346] E)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用4-氟-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B在135℃加热3小时,得到标题化合物(74mg,67%),为盐酸盐,为米色固体。ESI-MS:405.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.56(s,1H),7.89(d,J=1.4Hz,1H),7.78(d,J=1.4Hz,1H),7.60(d,J=1.3Hz,1H),7.37-7.28(m,1H),7.29-7.23(m,1H),7.23-7.19(m,
1H),7.19-7.10(m,2H),4.73-4.64(m,1H),1.46(s,3H),1.40(s,3H)。
[1347] 实施例143:6-(3-氟苯基)-5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1348]
[1349] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(3-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A在120℃加热20小时,得到标题化合物(13mg,27%),为盐酸盐,为白色固体。ESI-MS:359.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,2H),7.88(s,1H),7.84(s,1H),7.62(d,J=1.3Hz,1H),7.54(dd,J=8.6,0.8Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.19-7.14(m,2H),2.45(s,3H)。
[1350] 实施例144:5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1-乙基-3-氟-1,2-二氢吡啶-2-酮
[1351]
[1352] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,并替换(在步骤(d),并使用程序D中所述条件A在120℃加热20小时,得到标题化合物(26mg,25%),为盐酸盐,为米色固体。ESI-MS:368.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.88(s,1H),7.65(dd),J=2.3,1.1Hz,1H),7.53(dd,J=10.6,2.2Hz,1H),7.48-7.41(m,1H),
7.31-7.18(m,3H),1.04(t,J=7.1)Hz,3H)。
[1353] 实施例145:6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]喹啉-3-胺
[1354]
[1355] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(3-氨基喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,不同之处在于用PdSphosG3替换Pd(amphos)Cl2,并在130℃和微波辐射下加热20小时,得到标题化合物(46mg,29%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:371.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.84(s,2H),8.08-7.87(m,3H),7.49-7.36(m,
1H),7.33-7.24(m,2H),7.24-7.08(m,2H),6.73(dd,J=6.6,1.4Hz,1H),2.97(s,3H)。
[1356] 实施例146:5-(4-氟-1,3-苯并噻唑-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1357]
[1358] A)按照程序A2中所述方法制备(4-氟-1,3-苯并噻唑-6-基)硼酸,用6-溴-4-氟-1,3-苯并噻唑替换5-溴-1H-吲唑并用1,4-二恶烷替换DMF,并在80℃加热2小时。获得为浅黄色固体的产物(0.671g,定量)。ESI-MS:198.10[M+H]+。
[1359] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(4-氟-1,3-苯并噻唑-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B在130℃加热3小时,得到标题化合物(97mg,67%)为盐酸盐,为灰白色固体。ESI-MS:370.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J=3.8Hz,1H),8.33-8.29(m,1H),8.14(d,J=8.2Hz,1H),7.78(d,J=7.4Hz,2H),7.75-7.71(m,1H),
7.63-7.57(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.11(t,J=8.7Hz,2H),2.66(s,3H))。
[1360] 实施例147:3-[8-氨基-5-(4-氟-1,3-苯并噻唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈
[1361]
[1362] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(4-氟-1,3-苯并噻唑-6-基)硼酸(实施例146)替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-
2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B在100℃加热1小时,得到标题化合物(30mg,
65%)为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:387.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,
1H),8.26(s,3H),8.10(d,J=1.4Hz,1H),7.91-7.83(m,2H),7.80-7.70(m,2H),7.60-7.53(m,2H),7.49-7.43(m,1H)。
[1363] 实施例148:6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1364]
[1365] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(4-甲基喹啉-6-基)硼酸(实施例129)替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-
1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B在140℃加热3小时,得到标题化合物(90mg,46%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:370.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J=5.0Hz,
1H),8.43(s,1H),8.24(d,J=8.7Hz,1H),7.95-7.71(m,4H),7.42(dd,J=8.5,5.4Hz,2H),
7.14(t,J=8.7Hz,2H),2.73(s,3H)。
[1366] 实施例149:5-(1,3-苯并噻唑-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1367]
[1368] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(1,3-苯并噻唑-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,在130℃加热3小时,得到标题化合物(45mg,62%),为盐酸盐,为灰白色固体。ESI-MS:362.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.96(s,1H),8.30(d,J=1.6Hz,1H),8.17(d,J=8.4Hz,1H),7.89(d,J=1.4Hz,1H),7.68(d,J=1.3Hz,1H),
7.54(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.44-7.37(m,2H),7.21-7.13(m,2H)。
[1369] 实施例150:6-(3-氟苯基)-5-(喹唑啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1370]
[1371] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用6-甲氧基-3-吡啶基硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A,在115℃加热20小时,得到标题化合物(33mg,40%),为米色固体。
ESI-MS:357.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),9.36(s,1H),8.31(s,1H),
8.09-7.92(m,2H),7.55(d,J=13.4Hz,2H),7.28(s,2H),7.19-7.13(m,2H),7.02(d,J=
8.4Hz,2H)。
[1372] 实施例151:5-(8-氯喹啉-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1373]
[1374] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(8-氯喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,在130℃加热3小时,得到标题化合物(49mg,43%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:390.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.48(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),8.11(d,J=1.8Hz,1H),7.96(d,J=1.8Hz,1H),7.95-7.91(m,1H),
7.85(d,J=1.3Hz,1H),7.72(dd,J=8.3,4.2Hz,1H),7.47-7.41(m,2H),7.22-7.15(m,2H)。
[1375] 实施例152:5-(8-氟-4-甲基喹啉-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1376]
[1377] A)按照程序A2中所述方法制备(8-氟-4-甲基喹啉-6-基)硼酸,用6-溴-8-氟-4-甲基喹啉替换5-溴-1H-吲唑并用1,4-二恶烷替换DMF,在100℃加热20小时。通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到黄色固体(定量),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS:206.15[M+H]+。
[1378] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(8-氟-4-甲基喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A,不同之处在于用Pd(PPh3)4替换Pd(dppf)Cl2,得到标题化合物(8mg,50%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:388.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J=4.4Hz,1H),8.02(d,J=1.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.90(d,J=1.2Hz),1H),7.64(dd,J=11.0,1.7Hz,1H),7.56(dd,J=4.4,1.1Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.18(t,J=
8.9Hz,2H),2.57(d,J=0.9Hz,3H)。
[1379] 实施例153:6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1380]
[1381] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B在130℃加热3小时,得到标题化合物(33mg,43%),为盐酸盐,为灰白色固体。ESI-MS:359.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),9.07(s,
2H),8.15(s,1H),7.96-7.87(m,2H),7.67(d,J=1.3Hz,1H),7.48-7.38(m,3H),7.20-7.11(m,2H),4.02(s,3H)。
[1382] 实施例154:5-(4-氟-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1383]
[1384] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用4-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑(实施例115)替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B在135℃加热3小时,得到标题化合物(37mg,38%),为盐酸盐,为灰白色固体。ESI-MS:
377.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),7.88(d,J=1.3Hz,1H),7.72(d,J=
1.3Hz,1H),7.60(d,J=1.3Hz),1H),7.47-7.40(m,2H),7.22-7.15(m,2H),7.10(dd,J=
11.2,1.3Hz,1H),3.82(s,3H)。
[1385] 实施例155:6-(3-氟苯基)-5-{3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1386]
[1387] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A在130℃加热1小时,得到标题化合物(19mg,30%),为盐酸盐,为白色固体。ESI-MS:359.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(t,J=1.3Hz,1H),8.49(s,2H),8.09(d,J=1.3Hz,1H),8.01(dd,J=9.3,0.9Hz,1H),7.96(d,J=1.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.74(dd,J=9.3,1.5Hz,1H),7.37-
7.27(m,2H),7.23-7.12(m,2H),2.53(d,J=1.1Hz,3H)。
[1388] 实施例156:3-(8-氨基-5-{8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苄腈
[1389]
[1390] A)按照程序A2中所述方法制备{8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}硼酸,用6-溴-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶替换5-溴-1H-吲唑,并用1,4-二恶烷替换DMF,在80℃加热20小时。通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到米色固体(定量),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS:177.2[M+H]+。
[1391] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氰基苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氰基苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用{8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B在100℃加热1小时,得到标题化合物(8mg,0.02mmol,9%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:366.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
8.89(s,1H),8.34(d,J=2.1Hz,1H),8.27(d,J=2.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.81-7.69(m,
4H),7.62-7.56(m,1H),7.48-7.40(m,1H),2.59(s,3H)。
[1392] 实施例157:3-[8-氨基-5-(8-氯喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈
[1393]
[1394] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氰基苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氰基苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(8-氯喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,在90℃加热1小时,得到标题化合物(13mg,27%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:397.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.47(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),8.11(d,J=1.8Hz,1H),8.00(d,J=1.8Hz,1H),7.92-7.88(m,
1H),7.85(d,J=1.4Hz,1H),7.81-7.69(m,3H),7.61-7.55(m,1H),7.48-7.41(m,1H)。
[1395] 实施例158:3-[8-氨基-5-(1,3-苯并噻唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈[1396]
[1397] 按照程序B,步骤(c)中条件B所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3-氰基苯基硼酸频那醇酯替换苯基硼酸,并在80℃反应8小时,在步骤(c)中用6-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3-苯并噻唑替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,并进行该步骤(f)或在140℃2小时,得到标题化合物(3mg,14%),为浅黄色固体。ESI-MS:369.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.29(d,J=1.6Hz,1H),8.17(d,J=8.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.65-7.62(m,1H),7.58-7.54(m,2H),7.52-7.47(m,1H),7.43(d,J=1.2Hz,1H),7.39-
7.32(m,1H),7.25(s,2H)。
[1398] 实施例159:6-(3-氟苯基)-5-[5-(1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1399]
[1400] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用[5-(1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基]硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-
1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A在130℃加热1.5小时,得到标题化合物(14mg,
[1401] 20%),为盐酸盐,为米色固体。ESI-MS:377.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,2H),7.93(d,J=1.4Hz,1H),7.88(d,J=1.4Hz,1H),7.79(d,J=2.3Hz),1H),7.47-
7.38(m,2H),7.34-7.27(m,3H),7.23(td,J=7.6,6.6,1.6Hz,1H),6.67(d,J=2.3Hz,1H)。
[1402] 实施例160:3-[8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈[1403]
[1404] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氰基苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氰基苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(4-甲基喹啉-6-基)硼酸(实施例129)替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,得到标题化合物(14mg,57%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:377.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,J=5.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.27(d,J=8.7Hz,1H),7.94-7.88(m,2H),7.85(s,1H),7.81-7.71(m,3H),7.59-7.55(m,1H),7.45-7.39(m,1H),2.75(s,3H)。
[1405] 实施例161:3-[8-氨基-5-(8-甲氧基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈[1406]
[1407] A)按照程序A2中所述方法制备(8-甲氧基喹啉-6-基)硼酸,用6-溴-5-甲氧基喹啉替换5-溴-1H-吲唑,并用1,4-二恶烷替换DMF,在120℃加热20小时。通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到深褐色固体(定量),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS:204.05[M+H]+。
[1408] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氰基苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氰基苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(8-甲氧基喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚,并使用程序D中所述条件B,得到标题化合物(4mg,0.01mmol,4%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:393.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.44(d,J=8.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.81-7.65(m,4H),7.64(d,J=1.6Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.46-7.37(m,1H),7.32(s,1H),3.89(s,3H)。
[1409] 实施例162:3-[8-氨基-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈
[1410]
[1411] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氰基苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氰基苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,得到标题化合物(6mg,7%),为盐酸盐,为黄色固体。
ESI-MS:366.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.10(s,1H),7.91-7.81(m,
2H),7.78(d,J=1.3Hz,1H),7.73(ddd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.47-7.37(m,2H),3.98(s,3H)。
[1412] 实施例163:6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-N-甲基喹啉-8-胺
[1413]
[1414] 在干燥的压力管中放入6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(实施例61)(50mg,0.12mmol),然后将其溶于NMP(1mL)中,然后加入2M甲胺的THF溶液(0.6mL,1.2mmol)。然后将反应在180℃加热1天。冷却至室温后,将粗制反应混合物减压浓缩。通过柱色谱法用己烷/乙酸乙酯洗脱纯化得到的残余物,然后通过RP-HPLC(甲酸)进行另外的纯化。获得标题产物,为盐酸盐,为橙色固体(4mg,13%)。ESI-MS:385.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.20(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.80(s,
1H),7.71(s,1H),7.54(dd,J=8.3,4.2Hz,1H),7.34-7.20(m,3H),7.17-7.08(m,2H),6.53(d,J=1.7Hz,1H),2.77(s,3H)。
[1415] 实施例164:6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-N,N-二甲基喹啉-8-胺
[1416]
[1417] 在干燥的压力管中放入6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(实施例61)(50mg,0.12mmol),然后将其溶解在NMP(1mL)中,然后加入2M二甲基胺的THF溶液(0.6mL,1.2mmol)。然后将反应在180℃加热1天。冷却至室温后,将粗制反应混合物减压浓缩。通过柱色谱法用己烷/乙酸乙酯洗脱纯化得到的残余物,然后通过RP-HPLC(甲酸)进行另外的纯化。得到标题产物,为盐酸盐,为黄色固体(9mg,38%)。ESI-MS:399.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(dd,J=4.1,1.8Hz,1H),8.25(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),
7.60(d,J=1.2Hz,1H),7.57-7.47(m,3H),7.25-7.07(m,5H),7.05-6.95(m,1H),6.88(d,J=1.8Hz,1H),2.93(s,6H)。
[1418] 实施例165:5-(4-氯-1,3-苯并噻唑-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1419]
[1420] A)在烧瓶中,将6-溴-4-氯-1,3-苯并噻唑-2-胺(298mg,1.2mmol)溶解在DMF(5mL)中,然后逐滴加入亚硝酸异戊酯(0..49mL,3.6mmol)。将反应在80℃加热1小时。冷却至室温后,将粗制反应混合物减压浓缩。通过柱色谱法用己烷/乙酸乙酯混合物洗脱纯化所得残余物,得到6-溴-4-氯-1,3-苯并噻唑,为灰白色固体(111mg,62%)。ESI-MS:249.9[M+H]+。
[1421] B)按照程序A2中所述方法制备(4-氯-1,3-苯并噻唑-6-基)硼酸,用6-溴-4-氯-1,3-苯并噻唑替换5-溴-1H-吲唑并用1,4-二恶烷替换DMF并在110℃加热5小时。通过
过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到褐色油(定量),其无需进一步纯化即可
用于下一步骤。ESI-MS:213.1[M+H]+。
[1422] C)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(4-氯-1,3-苯并噻唑-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B在100℃加热1小时,得到标题化合物(14mg,17%),为盐酸盐,为灰白色固体。ESI-MS:396.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.26(d,J=1.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.69(d,J=1.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.42-7.36(m,2H),7.18-7.11(m,2H)。
[1423] 实施例166:8-氨基-6-(3-氰基苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺
[1424]
[1425] 按照程序B,步骤(c)中条件A所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3-氰基苯基硼酸替换苯基硼酸,在步骤(c)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,并在步骤(c)中用Pd(amphos)Cl2替换Pd(PPh3)4,在140℃进行该步骤3小时,在步骤(e)中用3-溴丙酮酸乙酯替换氯乙醛,在作为溶剂的DME中进行该步骤,在85℃加热48小时,在步骤(f)中用0.5M NH3的二恶烷溶液替换NH3的水溶液,在100℃反应20小时,然后在100℃用7N NH3的甲醇溶液加热6小时,得到标题化合物(3mg,12%),为橙色固体。ESI-MS:406.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.37(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),
8.18-8.06(m,2H),7.81(d,J=1.4Hz,2H),7.77(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.65(dt,J=7.7,
1.4Hz,1H),7.60(dd,J=8.3,4.2Hz,1H),7.54(dd,J=3.0、1.7Hz,1H),7.52(t,J=1.5Hz,
1H),7.47(s,1H),7.40(s,2H),7.35(t,J=7.8Hz,1H)。
[1426] 实施例167:2-[8-氨基-6-(3-氰基苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]乙酰胺
[1427]
[1428] 按照程序B,步骤(c)中条件B所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用3-氰基苯基硼酸替换苯基硼酸,在步骤(e)中用4-氯乙酰乙酸乙酯替换氯乙醛,在85℃在作为溶剂的DME中进行该步骤16小时,在步骤(c)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,在步骤(f)中用0.5M NH3的二恶烷溶液替换铵的水溶液,并在该步骤(f)在100℃用7N NH3的甲醇溶液加热6小时,得到标题化合物(5.5mg,10%),为灰白色固体。ESI-MS:420.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(dd,J=4.3,1.7Hz,1H),8.36(d,J=7.8Hz,1H),8.20-8.00(m,2H),7.83-7.70(m,2H),7.67-7.55(m,2H),7.51(d,J=8.3Hz,1H),7.38(s,1H),
7.37-7.29(m,2H),7.22(s,2H),6.94(s,1H),3.51(s,2H)。
[1429] 实施例168:6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1430]
[1431] A)按照程序A2中所述方法合成(2-甲基喹啉-6-基)硼酸,用6-溴-2-甲基喹啉替换5-溴-1H-吲唑,用1,4-二恶烷替换DMF,并在80℃加热反应混合物5小时。通过 过
滤反应混合物,并减压浓缩滤液。残余物无需进一步纯化即可使用。ESI-MS:187.90[M+H]+[1432] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(2-甲基喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,使用程序D中所述条件B,在140℃加热3.5小时,得到标题化合物(68mg,42%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:370.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.33-8.21(m,2H),
7.93-7.84(m,2H),7.80(d,J=8.6Hz,1H),7.70(d,J=1.3Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.18-
7.09(m,2H),2.88(s,3H)。
[1433] 实施例169:3-[8-氨基-5-(8-氨基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈[1434]
[1435] A)按照程序A2中所述方法合成(8-氨基喹啉-6-基)硼酸,用6-溴喹啉-8-胺替换5-溴-1H-吲唑,使用1,4-二恶烷替换DMF,在80℃加热反应混合物。通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤液。残余物无需进一步纯化即可使用。ESI-MS:188.5[M+H]+。
[1436] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氰基苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氰基苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(8-氨基喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述的条件B在130℃加热2小时,得到标题化合物(5mg,57%),为盐酸盐,为橙色固体。ESI-MS:378.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.63(dt,J=8.0,1.4Hz,2H),
7.58-7.51(m,1H),7.47-7.40(m,1H),7.16(s,1H),6.88-6.80(m,1H)。
[1437] 实施例170:6-(4-氟苯基)-5-(3-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1438]
[1439] A)按照程序A2中所述方法合成(3-氟喹啉-6-基)硼酸,用6-溴-3-氟喹啉替换5-溴-1H-吲唑,使用1,4-二恶烷替代DMF,将反应混合物在80℃加热5小时。通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到深棕色固体(定量)。ESI-MS:192.15[M+H]+。
[1440] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(3-氟喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,在140℃加热3小时,得到标题化合物(38mg,52%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:374.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J=2.8Hz,1H),8.67(s,1H),8.30(dd,J=9.4,2.9Hz,1H),8.14(d,J=8.7Hz,1H),8.11(d,J=1.9Hz,1H),7.84(d,J=1.3Hz,1H),7.72-7.67(m,2H),7.44-7.36(m,2H),7.19-7.09(m,2H)。
[1441] 实施例171:5-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1442]
[1443] 按照程序B,步骤(b)中条件B所述方法合成标题化合物,在步骤(c)中用(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)硼酸替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,得到标题化合物,为盐酸盐(15mg,22%),为黄色固体。ESI-MS:385.7[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.86(dd,J=24.5,
1.3Hz,2H),7.59(s,2H),7.41-7.35(m,5H),3.86(s,3H)。
[1444] 实施例172:6-(4-氟苯基)-5-(2-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1445]
[1446] A)按照程序A2中所述方法合成(2-氟喹啉-6-基)硼酸,用6-溴-2-氟喹啉替换5-溴-1H-吲唑,使用1,4-二恶烷替代DMF,并在80℃加热反应混合物5小时。通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到深褐色固体(定量)。ESI-MS:192.15[M+H]+
[1447] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(2-氟喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,在140℃加热3小时,得到标题化合物(48mg,49%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:374.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.61(t,J=8.6Hz,1H),8.18(d,J=1.9Hz,1H),7.96(d,J=8.7Hz,1H),7.85(d,J=1.3Hz,1H),7.76(dd,J=
8.7,2.0Hz,1H),7.69(d,J=1.3Hz,1H),7.47-7.36(m,3H),7.21-7.10(m,2H)。
[1448] 实施例173:5-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]呋喃-2-羧酸甲酯
[1449]
[1450] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用[5-(甲氧基羰基)呋喃-2-基]硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚,并使用程序D中所述条件B,不同之处在于用Pd Xphos G1替换Pd(amphos)Cl2,用KF替换K2CO3,用1:1的MeOH/甲苯替换二恶烷,在130℃和微波辐射下加热1小时,得到标题化合物(13mg,22%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:354.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
8.32(s,2H),7.92(s,1H),7.83(s,1H),7.47-7.39(m,2H),7..37(d,J=3.6Hz,1H),7.24(t,J=8.7Hz,2H),6.56(d,J=3.7Hz,1H),3.83(s,3H)。
[1451] 实施例174:5-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮
[1452]
[1453] A)按照程序D中所述方法合成6-(4-氟苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用6-甲氧基吡啶-3-硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A在150℃加热
18小时,得到6-(4-氟苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(48mg,
38%),为米色固体。ESI-MS:337.0[M+H]+。
[1454] B)在配有冷凝器的烧瓶中将6-(4-氟苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(39mg,0.15mmol)混悬在2M HCl水溶液(10mL)中并加热回流6小时。冷却至室温后,将粗制反应混合物减压浓缩。通过柱色谱法用二氯甲烷/甲醇洗脱纯化所得残余物。获得标题化合物5-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮,为盐酸盐,白色固体(25mg,41%)。ESI-MS:322.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,氧化氘)δ7.75(d,J=1.3Hz,1H),7.72(d,J=1.3Hz,1H),7.61(dd,J=9.4,2.6Hz,1H),7.56(dd,J=2.6,
0.8Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.15-7.09(m,2H),6.61(dd,J=9.4,0.8Hz,1H)。
[1455] 实施例175:3-[8-氨基-5-(3-氨基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈[1456]
[1457] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氰基苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氰基苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(3-氨基喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,得到标题化合物(19mg,57%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:335.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.84(s,2H),8.08-7.87(m,3H),
7.49-7.36(m,1H),7.33-7.24(m,2H),7.24-7.08(m,2H),6.73(dd,J=6.6,1.4Hz,1H),2.97(s,3H)。
[1458] 实施例176:3-(8-氨基-5-{3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苄腈
[1459]
[1460] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氰基苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氰基苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,得到标题化合物(80mg,11%),为盐酸盐,为白色固体。ESI-MS:366.6[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.08(d,J=1.3Hz,1H),8.00(d,J=9.2Hz,1H),7.93(dd,J=1.7Hz,1H),7.86-7.72(m,4H),7.63(ddd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.49-7.39(m,1H)。
[1461] 实施例177:3-[8-氨基-5-(5-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈
[1462]
[1463] A)按照程序A2中所述方法合成(5-氟喹啉-6-基)硼酸,用6-溴-5-氟喹啉替换5-溴-1H-吲唑,使用1,4-二恶烷替换DMF,在80℃加热反应混合物20小时。通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤液。残余物无需进一步纯化即可使用。ESI-MS:192.2[M+H]+。
[1464] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氰基苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氰基苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(5-氟喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚,并使用程序D中所述条件B,在150℃加热1小时,得到标题化合物(3mg,3%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:381.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.08(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.57-8.51(m,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),7.86-7.82(m,1H),7.79-7.64(m,5H),7.58-7.52(m,1H),7.45-7.36(m,1H)。
[1465] 实施例178:6-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-碳腈
[1466]
[1467] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-腈替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,使用程序D中所述条件A,得到标题化合物(11mg,21%),为盐酸盐,为白色固体。ESI-MS:371.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
8.95(s,1H),8.54(s,1H),8.07(d,J=1.4Hz,1H),7.95(d,J=1.4Hz,1H),7.89(dd,J=9.2,
1.0Hz,1H),7.43(dd,J=9.3,1.7Hz,1H),7.40-7.29(m,2H),7.25-7.15(m,2H)。
[1468] 实施例179:5-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮
[1469]
[1470] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-酮替换5-(四甲基-
1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A在120℃加热12小时,得到标题化合物(12mg,13%),为盐酸盐,为米色固体。ESI-MS:336.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.02(s,1H),7.94(s,1H),7.91(d,J=2.6Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.28(td,J=
9.2,2.6Hz,3H),6.42(d,J=9.4Hz,1H),3.39(s,3H)。
[1471] 实施例180:5-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮
[1472]
[1473] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-酮替换5-(四甲基-
1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A在120℃加热12小时,得到标题化合物(22mg,16%),为盐酸盐,为米色固体。ESI-MS:336.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.03(d,J=1.3Hz,1H),7.96(d,J=1.4Hz,1H),7.92(d,J=2.6Hz,1H),7.47(td,J=8.0,6.1Hz,1H),7.35-7.23(m,4H),6.44(d,J=9.4Hz,1H),3.40(s,3H)。
[1474] 实施例181:6-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-腈
[1475]
[1476] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-腈替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A,得到标题化合物(20mg,45%),为盐酸盐,为白色固体。ESI-MS:370.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
8.95(s,1H),8.54(s,1H),8.07(d,J=1.4Hz,1H),7.95(d,J=1.4Hz,1H),7.89(dd,J=9.2,
1.0Hz,1H),7.43(dd,J=9.3,1.7Hz,1H),7.40-7.29(m,2H),7.25-7.15(m,2H)。
[1477] 实施例182:5-(4,8-二甲基喹啉-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1478]
[1479] A)按照程序A2中所述方法合成(4,8-二甲基喹啉-6-基)硼酸,用6-溴-4,8-二甲基喹啉替换6-溴-4,8-二甲基喹啉,并使用1,4-二恶烷替换DMF。获得白色固体产物。ESI-MS:201..9[M+H]+。
[1480] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(4,8-二甲基喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B在100℃加热6小时,得到标题化合物(52mg,27%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:384.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J=4.3Hz,1H),7.92(d,J=1.8Hz,1H),7.62(d,J=1.7Hz,1H),7.57-7.50(m,2H),7.43-7.39(m,1H),7.35(dd,J=8.7,5.7Hz,1H),7.15(s,1H),7.01(t,J=8.9Hz,2H),2.09(s,2H),1.24(s,2H)。
[1481] 实施例183:5-(1H-1,3-苯并二唑-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1482]
[1483] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(1H-苯并咪唑-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,得到标题化合物(48mg,76%),为盐酸盐,为白色固体。ESI-MS:
370.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),7.91(d,J=8.4Hz,2H),7.86(d,J=
1.3Hz,1H),7.59(d,J=1.3Hz,1H),7.52(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.19-
7.09(m,2H)。
[1484] 实施例184:6-(4-氟苯基)-5-{3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1485]
[1486] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A,得到标题化合物(13mg,16%),为盐酸盐,为米色固体。ESI-MS:359.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
9.14(t,J=1.2Hz,1H),8.65(s,2H),8.09(d,J=1.3Hz,1H),8.04-7.95(m,2H),7.91(d,J=
1.3Hz,1H),7.70(dd,J=9.3,1.5Hz,1H),7.54-7.44(m,2H),7.17(t,J=8.8Hz,2H),2.54(d,J=1.1Hz,3H)。
[1487] 实施例185:6-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1488]
[1489] A)按照程序A2中所述方法合成4-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑,用6-溴-4-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑替换5-溴-1H-吲唑,使用1,4-二恶烷替换DMF并在105℃加热5小时。通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤
液,得到深褐色固体(定量),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS:273.9[M-H]-。
[1490] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用4-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,得到标题化合物(27mg,17%),为盐酸盐,为米色固体。ESI-MS:375.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,氧化氘)δ9.08(s,1H),7.79(d,J=1.2Hz,1H),7.67(d,J=1.2Hz,1H),7.50(d,J=0.9Hz,1H),7.47-
7.39(m,2H),7.12-7.04(m,3H),3.92(s,3H)。
[1491] 实施例186:6-(4-氟苯基)-5-(3-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1492]
[1493] A)按照程序A2中概述的方法制备3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉,用6-溴-3-甲基喹啉替换5-溴-1H-吲唑,使用1,4-二恶烷替换DMF,并在80℃加热5小时。通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到深褐色固体(定量),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS:187.8[M+H]+。
[1494] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B在135℃加热3小时,得到标题化合物(66mg,51%)为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:370.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J=2.0Hz,1H),8.74(s,1H),8.31(s,1H),8.11(d,J=8.7Hz,1H),8.07(d,J=
1.8Hz,1H),7.85(d,J=1.2Hz,1H),7.71(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.68(d,J=1.3Hz,1H),
7.43-7.37(m,2H),7.18-7.10(m,2H)。
[1495] 实施例187:5-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1-(二氟甲基)-1,2-二氢吡啶-2-酮
[1496]
[1497] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用1-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2(1H)-吡啶酮替换
5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B在135℃加热3小时,得到标题化合物(59mg,24%),为盐酸盐,为米色固体。ESI-MS:372.2[M+H]+。1H NMR 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),7.94(s,1H),7.89(s,1H),7.87(d,J=2.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.57(dd,J=9.7,2.4Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.32-7.24(m,2H),6.63(d,J=
9.6Hz,1H)。
[1498] 实施例188:1-{4-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]吡啶-2-基}乙-1-酮
[1499]
[1500] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙-1-酮替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序B中所述条件B,得到标题化合物(39mg,48%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:348.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
8.79(dd,J=4.9,0.8Hz,1H),8.42(s,1H),7.96(dd,J=1.7,0.9Hz,1H),7.80(d,J=1.2Hz,
1H),7.71(d,J=1.3Hz,1H),7.63(dd,J=5.0,1.7Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),7.21-7.13(m,
2H),2.64(s,3H)。
[1501] 实施例189:5-{8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-6(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1502]
[1503] A)按照程序A2中所述方法制备{8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}硼酸,用6-溴-8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶替换5-溴-1H-吲唑,用1,4-二恶烷替换DMF,在110℃加热6。通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到紫色固体(定量),其无需进
一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS:194.8[M+H]+。
[1504] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用{8-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,不同之处在于用Pd Sphos G3替换Pd(amphos)Cl2,并在110℃和微波辐射下加热1小时,得到标题化合物(8mg,10%),为盐酸盐,为灰白色固体。ESI-MS:377.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),7.95(d,J=1.4Hz,1H),7.91(d,J=1.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.56(d,J=11.1Hz,1H),7.39-7.32(m,
2H),7.26-7.15(m,2H),2.45(d,J=1.0Hz,3H)。
[1505] 实施例190:6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1506]
[1507] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(4-甲基-喹唑啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,使用程序D中所述条件B,在140℃加热3小时,得到标题化合物(15mg,0.04mmol,11%),为米色固体。ESI-MS:371.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.42(d,J=1.4Hz,
1H),7.97(d,J=8.6Hz,1H),7.83(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.61-7.59(m,2H),7.56-7.54(m,
2H),7.32(dd,J=8.7,5.7Hz,2H),7.23(s,2H),7.01(dd,J=8.9Hz,2H),2.82(s,3H)。
[1508] 实施例191:4-{8-氨基-2-环丙基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚[1509]
[1510] 按照程序B,步骤(c)中条件B所述方法合成标题化合物,在步骤(e)中用2-溴-1-环丙基乙酮替换2-氯乙醛,在100℃的乙腈中进行该步骤1天,得到标题化合物(白色固体,1
3mg,4%)。ESI-MS:375.1[M+H]+。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.38-7.15(m,7H),7.11(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),6.99(d,J=8.3Hz,1H),6.81(s,2H),4.49-4.37(m,1H),2.06-1.94(m,
1H),0.90-0.77(m,3H)。
[1511] 实施例192:6-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]喹啉-3-胺
[1512]
[1513] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(3-氨基喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,使用程序D中所述条件A,得到标题化合物(10mg,10%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:371.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J=2.5Hz,1H),7.93(d,J=8.6Hz,1H),7.88-7.81(m,2H),7.67(s,1H),7.46-7.34(m,4H),7.19-7.10(m,2H)。
[1514] 实施例193:6-(4-氟苯基)-5-{2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1515]
[1516] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,在140℃加热3小
1
时,得到标题化合物(33mg,22%),为盐酸盐,为白色固体。ESI-MS:359.2.H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.95(s,1H),8.17(s,1H),7.98(d,J=9.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.93(d,J=1.3Hz,1H),7.76(dd,J=9.3,1.6Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.22-7.15(m,2H),2.52(d,J=1.0Hz,3H)。
[1517] 实例194:6-(4-氟苯基)-5-{咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1518]
[1519] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚,并使用程序D中所述条件B,不同之处在于用Cs2CO3替换K2CO3,,在120℃和微波辐射下加热1.5小时,得到标题化合物(13mg,9%),为盐酸盐,为白色固体。ESI-MS:345.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13-9.08(m,1H),8.40(d,J=2.1Hz,1H),8.26(d,J=2.1Hz,1H),
8..05(d,J=9.3Hz,1H),7.91-7.85(m,2H),7.81(dd,J=9.3,1.6Hz,1H),7.50-7.41(m,
2H),7.22-7.13(m,2H)。
[1520] 实施例195:6-(4-氟苯基)-5-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1521]
[1522] 按照程序B中条件B所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,并将反应加热20小时,用(3-氟吡啶-4-基)硼酸替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,在步骤(c)中在140℃反应3小时,得到标题化合物,为盐酸盐,为黄色固体(4mg,4%)。ESI-MS:324.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J=1.3Hz,1H),8.52(dd,J=4.9,1.1Hz,1H),7.86(d,J=1.3Hz,1H),7.77(t,J=1.5Hz,1H),7.49(dd,J=6.1,4.9Hz,1H),
7.42-7.29(m,2H),7.27-7.11(m,2H)。
[1523] 实施例196:6-(3-氟苯基)-5-(3-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1524]
[1525] A)按照程序A2中所述方法制备(3-氟喹啉-6-基)硼酸,用6-溴-3-氟喹啉替换5-溴-1H-吲唑,并用将1,4-二恶烷替换DMF并在110℃和微波辐射下加热1.5小时。通过过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到白色固体(定量),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS:191.9[M+H]+。
[1526] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(3-氟喹啉-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A,在130℃加热5小时,得到标题化合物(6mg,6%),为盐酸盐,为米色固体。ESI-MS:374.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J=2.9Hz,1H),8.25(dd,J=9.5,2.9Hz,1H),8.17-8.06(m,2H),7.73(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.56(d,J=1.2Hz,1H),7.47(d,J=1.2Hz,1H),7.25(s,2H),7.19-7.11(m,2H),7.07-6.95(m,2H)。
[1527] 实施例197:3-(8-氨基-5-{咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苄腈
[1528]
[1529] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氰基苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氰基苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚,并使用程序D中所述条件B,不同之处在于用Pd Sphos G3替换Pd(amphos)Cl2,用Cs2CO3替换K2CO3,在140℃和微波辐射下加热30分钟,得到标题化合物(19mg(45%),为盐酸盐,为白色固体。ESI-MS:352.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.35(d,J=2.1Hz,1H),8.24(d,J=2.1Hz,1H),8.04(d,J=9.3Hz),1H),7.92-7.82(m,2H),7.82-7.70(m,3H),
7.64-7.56(m,1H),7.51-7.36(m,1H)。
[1530] 实施例198:5-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-3-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮
[1531]
[1532] 按照程序B,步骤(c)中条件A所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸,在步骤(c)中用Pd(amphos)Cl2替换Pd(PPh3)4并用6-羟基-5-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯替换(3-氯-4-羟基苯基)-硼酸,在120℃进行该反应5小时,得到标题化合物(4.5mg,10%),为褐色固体。ESI-MS:336.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(s,
2H),7.47-7.41(m,2H),7.37-7.34(m,1H),7.29-7.20(m,3H),1.97(s,3H)。
[1533] 实施例199:3-[8-氨基-5-(1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈
[1534]
[1535] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氰基苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氰基苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(1H-苯并咪唑-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,在150℃加热3小时,得到标题化合物(30mg,34%),为盐酸盐,为米色固体。ESI-MS:352.4.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.50(s,2H),7.97-7.91(m,2H),7.88-7.83(m,2H),7.78-7.72(m,1H),7.60-7.53(m,3H),7.48-7.41(m,,1H)。
[1536] 实施例200:6-(4-氟苯基)-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1537]
[1538] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A,在140℃和微波辐射下加热30分钟,得到标题化合物(18mg,22%),为盐酸盐,为褐色固体。ESI-MS:3461.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,
1H),8.81(s,1H),7.98(d,J=1.1Hz,1H),7.95-7.86(m,2H),7.51-7.44(m,2H),7.34(dd,,J=9.5,1.4Hz,1H),7.25-7.18(m,2H)。
[1539] 实施例201:5-{3-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1540]
[1541] A)按照程序A2中所述方法制备{3-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}硼酸,用6-溴-3-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶替换5-溴-1H-吲唑,并用1,4-二恶烷替换DMF,并在90℃加热18小时。通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到深褐色固体(定量),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS:191.0[M+H]+。
[1542] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用{3-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,在120℃加热4小时,得到标题化合物(24mg,19%),为盐酸盐,为米色固体。ESI-MS:324.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11-9.08(m,
1H),8.10(d,J=1.3Hz,1H),8.01(dd,J=9.3,0.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.81(s,1H),7.78(dd,J=9.3,1.5Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),7.14(t,J=8.9Hz,2H),2.97-2.85(m,2H),1.26(t,J=7.5Hz,3H)。
[1543] 实施例202:6-(4-氟苯基)-5-{吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1544]
[1545] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用吡唑并[1,5-a]吡啶-5-硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚,并使用程序D中所述条件B,不同之处在于用Cs2CO3替换K2CO3,并在130℃和微波辐射下加热
1小时,得到标题化合物(16mg,25%),为盐酸盐,为粉红色固体。ESI-MS:345.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82-8.77(m,1H),8.08(d,J=2.3Hz,1H),7.92(d,J=1.4Hz,1H),
7.87(d,J=1.3Hz,1H),7.79(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),7.51-7.40(m,2H),7.29-7.15(m,2H),
6.86(dd,J=7.2,1.9Hz,1H),6.72(dd,J=2.3,0.9Hz,1H)。
[1546] 实施例203:5-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-3-氟-1,2-二氢吡啶-2-酮
[1547]
[1548] A)按照程序D中所述方法合成5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B,不同之处在于用Pd(PPh3)4替换Pd(amphs)Cl2,并在90℃加热3小时,得到标题化合物(9mg,10%),为白色固体。ESI-MS:354.2[M+H]+。
[1549] B)在压力管中将5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(9.1mg,0.2mmol)混悬在4N HCl的1,4-二恶烷(3mL)溶液中,并在120℃加热3小时。冷却至室温后,先后用乙醚和戊烷研磨粗制反应混合物,收集沉淀物。得到标题产物5-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-3-氟-1,2-二氢吡啶-2-酮,为盐酸盐,为白色固体(8mg,88%)。ESI-MS:340.1[M+H 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),7.96(s,
1H),7.87(d,J=1.2Hz,1H),7.55-7.42(m,3H),7.34-7.23(m,3H)。
[1550] 实施例204:4-{8-氨基-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-6基}苄腈
[1551]
[1552] 按照程序B中条件B所述方法合成标题化合物,在步骤(b)中用4-氰基苯基硼酸替换苯基硼酸,进行该反应20小时,并在步骤(c)中用2-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶(程序A1)替换(3-氯-4-羟苯基)-硼酸,并进行步骤(d)中的反应
20小时,在110℃和微波辐射下进行步骤(f)中的反应1.5小时,得到标题化合物,为盐酸盐(米色固体,20mg,13%)。ESI-MS:395.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,2H),
7.92(d,J=16.7Hz,2H),7.83(d,J=8.1Hz,2H),7.70(s,1H),7.63(s,1H),7.50(d,J=
8.1Hz,2H),2.57(s,3H)。
[1553] 实施例205:4-[8-氨基-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈:
[1554]
[1555] 按照程序F(实施例207)中所述方法合成标题化合物,在步骤(e)中用4-氰基苯基硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,使用Pd(PPh3)4(0.1当量)和Na2CO3(2.5当量)进行该步骤12小时,得到标题化合物,为盐酸盐,为黄色固体(6mg,12%)。ESI-MS:381.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(dd,J=4.3,1.6Hz,1H),8.42(dt,J=8.5,1.6Hz,1H),7.89(d,J=1.7Hz,1H),7.75-7.66(m,5H),7.56-7.50(m,2H)。
[1556] 实施例206:6-(3-氟苯基)-5-{1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1557]
[1558] A)按照程序A2中所述方法制备{1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}硼酸,用4-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替换5-溴-1H-吲唑,并用1,4-二恶烷替换DMF,并在80℃加热20小时。通过 过滤反应混合物,并减压浓缩滤液,得到褐色油(定量),其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS:165.15[M+H]+。
[1559] B)按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用{1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件B在120℃加热5小时,得到标题化合物(4mg,4%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:347.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.03(s,2H),7.84(s,1H),7.79(s,1H),7.63(d,J=6.8Hz,1H),7.40(dd,J=14.1,7.9Hz,1H),
7.33-7.10(m,3H),6.55(d,J=6.7Hz,1H),2.96-2.69(m,2H),2.65-2.53(m,2H)。
[1560] 程序F:实施例207:5-(8-氟喹啉-6-基)-6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1561]
[1562] a.6-(8-氟喹啉-6-基)吡嗪-2-胺
[1563]
[1564] 在压力管中在4:1的1,4-二恶烷:水的混合物(125mL)中混合2-氨基-6-溴吡嗪(4.00g,22.99mmol)、(8-氟喹啉-6-基)硼酸(6.98g,25.29mmol,1.1当量)和Na2CO3(7.31g,68.97mmol,3当量)。用氩气鼓泡反应混合物,然后加入Pd(amphos)Cl2(0.814g,1.15mmol,
5mol%)。给压力管盖帽,将反应混合物在90℃加热1.5小时。之后,将反应混合物倒在冰上,然后用DCM萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层,过滤并减压浓缩。在硅胶上用己烷:EtOAc=
1:0-1:2洗脱通过快速色谱法纯化获得的粗制材料,得到标题产物,为黄色固体(3.69g,
66%)。ESI-MS:241.20[M+H]+。
[1565] b.3,5-二溴-6-(8-氟喹啉-6-基)吡嗪-2-胺
[1566]
[1567] 向6-(8-氟喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(0.490g,1.47mmol)的ACN(4mL)溶液中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.574g,3.23mmol,2.2当量)。将反应混合物在室温搅拌1小时(TLC/LC-MS表明反应完成)。蒸发溶剂。在硅胶上用己烷/EtOAc(0-50%)洗脱通过快速色谱法纯化粗制材料,得到标题产物(403mg,1.01mmol,69%),为白色固体。ESI-MS:398.89[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.57(dt,J=8.5,1.6Hz,1H),8.19-8.13(m,1H),7.85(dd,J=11.7,1.8Hz,1H),7.72(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),7.17(s,2H)。
[1568] c.6-{6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-8-氟喹啉
[1569]
[1570] 向3,5-二溴-6-(8-氟喹啉-6-基)吡嗪-2-胺(4,76g,11.95mmol)在1,4-二恶烷:水(4:1)的混合物(70mL)中的混悬液中加入2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(2.54mL,21.51mmol,1.8当量),并将反应混合物在100℃加热2小时。然后将反应混合物冷却至室温,用水稀释并用DCM萃取,收集有机层,并用硫酸钠干燥。减压浓缩粗制产物,得到标题化合物,为米色残余物,其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS:425.1[M+H]+。
[1571] d.6-溴-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1572]
[1573] 在压力管中,将6-{6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-8-氟喹啉(130mg,0.31mmol)溶于乙腈(1mL),然后加入28%氨水溶液(3mL),并将反应混合物温热至100℃并搅拌1.5小时。之后,将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。在硅胶上用DCM/MeOH(0-5%)洗脱通过快速色谱法纯化粗制材料,得到标题产物,为浅黄色固体。ESI-MS:358.4[M+H]+。
[1574] e.5-(8-氟喹啉-6-基)-6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1575]
[1576] 在压力管中在4:1的1,4-二恶烷:水的混合物(2.5mL)中混合6-溴-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(50mg,0.14mmol)、3-吡啶硼酸频哪醇酯(37mg,0.18mmol,
1.3当量)和Na2CO3(44mg,0.42mmol,3当量)。用氩气鼓泡反应混合物10分钟,然后加入Pd(PPh3)4(8mg,0.01mmol,5mol%)。给压力管盖帽,将反应混合物在90℃加热12小时。然后将反应混合物冷却至室温,通过 过滤,并用DCM冲洗。用水和盐水洗涤有机溶液,并
用DCM萃取水层。经无水硫酸钠干燥分离的有机层,过滤并减压浓缩,得到粗制材料,为棕色残余物。在硅胶上用DCM和MeOH(0-5%)洗脱通过快速色谱法纯化获得的粗制材料,得到标题产物,为黄色固体。ESI-MS:357.7[M+H]+。
[1577] 将游离碱产物溶于无水DCM(1mL)中,然后加入2M HCl的乙醚溶液(1mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时(在添加乙醚溶液期间形成沉淀)。将该混悬液减压浓缩并冻干,得到的产物为盐酸盐(黄色固体,42mg,0.12mmol,84%分2步)。ESI-MS:357.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.74(d,J=2.1Hz,1H),8.69-8.66(m,1H),8.48-8.43(m,1H),8.15-8.10(m,1H),8.01-7.97(m,2H),7.87(d,J=1.5Hz,1H),7.79-
7.67(m,3H)。
[1578] 实施例208:6-(2-氟吡啶-4-基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1579]
[1580] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(4-甲基喹啉-6-基)硼酸(实施例129)替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用2-氟吡啶-4-硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,12mg,77%)。ESI-MS:371.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,氧化氘)δ8.93(d,J=5.8Hz,1H),8.50(d,J=1.7Hz,1H),8.20(d,J=8.8Hz,1H),8.03-7.97(m,2H),7.89(dd,J=5.8,0.9Hz,1H),7.74(d,J=1.5Hz,1H),7.61(d,J=
1.5Hz,1H),7.20(dt,J=5.4),1.6Hz,1H),7.05-7.01(m,1H),2.80(d,J=0.9Hz,3H)。
[1581] 实施例209:5-[8-氨基-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-2-氟苄腈
[1582]
[1583] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,然后在步骤(e)中用3-氰基-4-氟苯硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,得到标题化合物,为盐酸盐(棕色固体,20mg,23.9%)。ESI-MS:371.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.10(d,J=1.5Hz,1H),7.94-7.87(m,2H),7.77(d,J=1.3Hz,1H),7.59(ddd,J=8.9,5.3,2.3Hz,1H),7.55(d,J=1.3Hz,1H),7.47(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.38(t,J=9.1Hz,1H),3.99(s,3H)。
[1584] 实施例210:5-[8-氨基-6-(5-甲基呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮
[1585]
[1586] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用(5-甲基呋喃-2-基)硼酸替换3-吡啶硼酸,得到标题化合物,为盐酸盐(橙色固体,14mg,15%)。
ESI-MS:308.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,1H),7.85(d,J=1.4Hz,1H),7.64(d,J=2.6Hz,1H),7.45(dd,J=9.5,2.6Hz,1H),6.53(d,J=9.5Hz,1H),6.43(d,J=3.4Hz,
1H),6.25-6.21(m,1H),2.25(s,3H)。
[1587] 实施例211:5-[8-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮
[1588]
[1589] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,然后在步骤(e)中用
1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑替换3-吡啶硼酸,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,12.9mg,12.8%)。ESI-MS:308.21H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
7.89(d,J=1.2Hz,1H),7.84(d,J=1.1Hz,1H),7.80(d,J=2.4Hz,1H),7.67-7.64(m,1H),
7.47(dd,J=9.5、2.6Hz,1H),6.57(d,J=9.4Hz,1H),5.80-5.75(m,1H),3.95(s,3H)。
[1590] 实施例212:5-[8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-2-氟苄腈
[1591]
[1592] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(4-甲基喹啉-6-基)硼酸(实施例129)替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用3-氰基-4-氟苯硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,16mg,81.3%)。ESI-MS:395.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J=5.7Hz,1H),8.45(d,J=1.7Hz,1H),8.21-8.12(m,1H),7.96(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.86(dd,J=5.8,1.0Hz,1H),7.75(dd,J=5.9,2.3Hz,1H),
7.71(d,J=1.4Hz,1H),7.60(qd,J=4.8,2.4Hz,2H),7.15(t,J=8.9Hz,1H),2.79(d,J=
0.8Hz,3H)。
[1593] 实施例213:6-(3-甲氧基苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1594]
[1595] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(4-甲基喹啉-6-基)硼酸(实施例129)替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用(3-甲氧基苯基)硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,3.0mg,54.7%)。ESI-MS:382.00[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J=5.7Hz,1H),8.46-8.40(m,1H),8.15(dd,J=8.8,0.7Hz,1H),8.01(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),7.85(dd,J=5.8,0.9Hz,1H),7.73(d,J=
1.3Hz,1H),7.63(d,J=1.3Hz,1H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),6.96-6.84(m,3H),3.55(s,3H),
2.76(d,J=0.9Hz,3H)。
[1596] 实施例214:6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1597]
[1598] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(4-甲基喹啉-6-基)硼酸(实施例129)替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,7.0mg,48.8%)。ESI-MS:356.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J=5.8Hz,
1H),8.59-8.54(m,1H),8.27(dd,J=8.8,0.7Hz,1H),8.04(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),7.92(dd,J=5.7,0.9Hz,1H),7.70(d,J=1.3Hz,1H),7.52(d,J=1.3Hz,1H),7.32(d,J=2.4Hz,
1H),5.65(d,J=2.4Hz,1H),3.74(s,3H),2.85(d,J=0.9Hz,3H)。
[1599] 实施例215:4-[8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-2-氟苄腈
[1600]
[1601] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(4-甲基喹啉-6-基)硼酸(实施例129)替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用(4-氰基-3-氟苯基)硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,15.0mg,76.3%)。ESI-MS:394.95[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J=5.8Hz,1H),8.49(d,J=1.6Hz,1H),8.19(d,J=8.8Hz,1H),7.99(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),7.90(dd,J=5.8,0.9Hz,1H),7.75(d,J=1.4Hz,1H),7.64(d,J=1.4Hz,1H),7.59(dd,J=8.1,6.5Hz,1H),7.32(dd,J=9.9,1.6Hz,
1H),7.26(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),2.81(d,J=0.8Hz,3H)。
[1602] 实施例216:6-(5-甲基呋喃-2-基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1603]
[1604] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(4-甲基喹啉-6-基)硼酸(实施例129)替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用(5-甲基呋喃-2-基)硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,得到标题化合物,为盐酸盐(棕色固体,5.0mg,45.35%)。ESI-MS:356.301
[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J=5.1Hz,1H),8.56(d,J=1.8Hz,1H),8.40(d,J=8.7Hz,1H),8.01(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.84(d,J=5.0Hz,1H),7.80(d,J=1.3Hz,
1H),7.56(d,J=1.4Hz,1H),6.12(d,J=3.3Hz,1H),6.06(dd,J=3.3,1.2Hz,1H),2.84(s,
3H),2.05(s,3H)。
[1605] 实施例217:{4-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]噻吩-2-基}甲醇
[1606]
[1607] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,然后在步骤(e)中用(5-(羟甲基)噻吩-2-基)硼酸替换3-吡啶基硼酸频哪醇酯,得到标题化合物,为盐酸盐(棕色固体,18.8mg,11.4%分2步)。ESI-MS:374.2[M+H]1
+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18-9.14(m,1H),8.72(d,J=8.4Hz,1H),8.37-8.26(m,2H),
7.93-7.78(m,3H),7.64(d,J=1.3Hz,1H),7.35(s,1H),6.86-6.80(m,1H),4.48-4.42(m,
2H)。
[1608] 实施例218:6-(6-氟吡啶-2-基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1609]
[1610] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(4-甲基喹啉-6-基)硼酸(实施例129)替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用(6-氟吡啶-2-基)硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,7.0mg,76.3%)。ESI-MS:371.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J=4.4Hz,1H),8.10(d,J=1.8Hz,1H),8.04(d,J=8.6Hz,1H),7.88(q,J=8.2Hz,1H),7.72(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.60-7.56(m,2H),7.52(d,J=1.2Hz,1H),7.41(dd,J=4.3,1.1Hz,1H),7.26(s,2H)。
[1611] 实施例219:1-{4-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]吡啶-2-基}乙-1-酮
[1612]
[1613] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,然后在步骤(e)中用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酮-2-乙酰吡啶-4-硼酸频哪醇酯替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,10mg,11.6%)。ESI-MS:382.00[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14-9.06(m,1H),8.62-8.53(m,1H),8.50(d,J=5.2Hz,1H),8.27-8.16(m,2H),8.03(s,
1H),7.90-7.83(m,1H),7.81-7.69(m,2H),7.61(s,1H),7.42-7.36(m,1H),2.55(s,3H)。
[1614] 实施例220:5-(4-甲基喹啉-6-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1615]
[1616] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(4-甲基喹啉-6-基)硼酸(实施例129)替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用4-吡啶硼酸频哪醇替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,并在100℃进行该步骤48小时,得到标题化合物,为盐酸盐(棕色固体,7.0mg,60.31%)。ESI-MS:353.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,氧化氘)δ8.97(d,J=5.8Hz,1H),8.55(s,1H),8.48(d,J=6.2Hz,2H),8.27(d,J=8.8Hz,1H),8.06(d,J=9.1Hz,1H),7.92(d,J=
5.7Hz,1H),7.86(d,J=6.2Hz,2H),7.67(s,1H),7.54(s,1H),2.82(s,3H)。
[1617] 实施例221:4-[8-氨基-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈[1618]
[1619] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(4-甲基喹啉-6-基)硼酸(实施例129)替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用4-氰基苯基硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,并在115℃进行该步骤24小时,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,25.0mg,23.5%)。ESI-MS:377.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,J=5.0Hz,1H),8.45(s,1H),8.25(d,J=8.8Hz,1H),7.90-7.86(m,1H),7.83(s,1H),7.79(d,J=5.1Hz,1H),
7.76-7.73(m,2H),7.72(d,J=1.8Hz,1H),7.54-7.50(m,2H),2.74(s,3H)
[1620] 实施例222:4-[8-氨基-5-(8-氯喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈
[1621]
[1622] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(8-氯喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用4-氰基苯基硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,并在100℃进行该步骤24小时,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,52.0mg,33.9%)。ESI-MS:
397.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.47(dd,J=8.4,
1.7Hz,1H),8.10(d,J=1.8Hz,1H),8.00(d,J=1.8Hz,1H),7.94(d,J=1.4Hz,1H),7.83(d,J=1.4Hz,1H),7.81-7.76(m,2H),7.72(dd,J=8.3,4.3Hz,1H),7.59-7.51(m,2H)。
[1623] 实施例223:4-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈
[1624]
[1625] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用4-氰基苯基硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,并在100℃进行该步骤48小时,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,33.0mg,38.7%)。ESI-MS:363.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12-9.08(m,1H),8.59(d,J=7.7Hz,1H),8.20(d,J=9.4Hz,2H),7.87(s,1H),7.82(dd,J=8.7,1.6Hz,1H),7.78-7.68(m,4H),7.51(d,J=8.3Hz,2H)。
[1626] 实施例224:{5-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]呋喃-2-基}甲醇
[1627]
[1628] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用[5-(甲氧基羰基)呋喃-2-基]硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,然后使用1M LiAlH4的THF溶液(6.0当量)将最终产物还原为醇,并在0至25℃反应1小时,使用DCM和水萃取粗制产物,通过快速柱色谱法(使用MeOH的0至5%梯度的DCM溶液)纯1
化得到标题化合物,为盐酸盐(浅黄色固体,2.0mg,8.6%分2步骤)。ESI-MS:358.20[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(dd,J=4.5,1.7Hz,1H),8.66-8.61(m,1H),8.32-8.27(m,2H),
7.88(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.79-7.74(m,2H),7.50(s,1H),6.21(d,J=3.4Hz,1H),5.92(d,J=3.4Hz,1H),4.20(s,2H)。
[1629] 实施例225:4-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]吡啶-2-腈[1630]
[1631] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用(2-氰基吡啶-4-基)硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,得到标题化合物,为浅黄色固体(7.0mg,7%)。ESI-MS:364.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.49(dd,J=5.2,0.8Hz,1H),8.37(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),8.18-8.12(m,2H),7.94(dd,J=1.8、0.8Hz,1H),7.80(dd,J=8.7、2.0Hz,1H),7.64-
7.59(m,2H),7.51(d,J=1.2Hz,1H),7.41(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),7.40(s,2H)。
[1632] 实施例226:5-(喹啉-6-基)-6-(1,3-噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1633]
[1634] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用4-(三丁基烷基)-1,3-噻唑(1.5当量)替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,在90℃无碱地进行该反应21小时,然后在加入额外量的催化剂Pd(PPh3)4(0.05当量)和4-(三丁基锡烷基)-1,3-噻唑(1.5当量)的情况下在100℃进行23小时,得到标题化合物,为盐酸盐(浅黄色固体,15.0mg,14.9%)。ESI-MS:345.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20-9.15(m,2H),8.73-8.67(m,1H),8.38-8.33(m,2H),7.91(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.85(d,J=1.3Hz,1H),7.83-7.79(m,1H),7.61(d,J=1.3Hz,1H),7.15(s,1H)。
[1635] 实施例227:6-(3-氨基苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1636]
[1637] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用(3-氨基苯基)硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,在90℃进行该反应过夜,然后在加入额外量的催化剂Pd(PPh3)4(0.05当量)的情况下在100℃进行接下来的16小时,得到标题化合物,为盐酸盐(橙色固体,27.0mg,32.6%)。ESI-MS:353.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(d,J=3.6Hz,1H),8.73(d,J=7.6Hz,1H),8.34-8.21(m,2H),7.93(s,1H),7.89-7.78(m,2H),7.76-7.71(m,1H),7.32-7.20(m,2H),7.20-7.06(m,2H)。
[1638] 实施例228:2-{4-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-1H-吡唑-1-基}乙-1-醇
[1639]
[1640] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,28.0mg,26%)。ESI-MS:372.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(d,J=4.7Hz,1H),8.93-8.85(m,1H),8.49-8.40(m,2H),8.03-7.85(m,3H),7.66(s,1H),7.59(d,J=1.3Hz,1H),7.18(s,1H),4.01(t,J=5.5Hz,2H),3.57(t,J=5.5Hz,2H)。
[1641] 实施例229:5-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]吡啶-3-腈[1642]
[1643] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用(5-氰基吡啶-3-基)硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,在120℃和微波辐射下用DMF替换1,4-二恶烷作为溶剂进行该步骤,得到标题化合物(黄色固体,28.0mg,26%)。ESI-MS:364.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(dd,J=4.2,
1.8Hz,1H),8.80(d,J=2.0Hz,1H),8.57(d,J=2.1Hz,1H),8.38-8.34(m,1H),8.24(t,J=
2.1Hz,1H),8.14-8.09(m,2H),7.79(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.62-7.58(m,2H),7.53(d,J=
1.2Hz,1H),7.37(s,2H)。
[1644] 实施例230:5-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]噻吩-2-腈[1645]
[1646] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用(5-氰基噻吩-2-基)硼酸替换3-吡啶基硼酸频哪醇酯,用不同的碱KF(5.0当量)并使用乙酸钯(II)(0.07当量)和Xphos(0.1当量)在130℃和MW辐射下进行该步骤2小时,得到标题化合物(黄色固体,4.0mg,3.6%)。ESI-MS:369.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.49-8.45(m,1H),8.32-8.27(m,
2H),7.87(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.67(dd,J=8.3,4.2Hz,1H),7.55(d,J=4.1Hz,1H),
7.52(d,J=1.2Hz,1H),7.39(s,2H)),7.26(d,J=1.2Hz,1H),6.13(d,J=4.2Hz,1H)。
[1647] 实施例231:6-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1648]
[1649] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用(2-甲基吡啶-4-基)硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,在100℃使用Pd(dppf)Cl2(0.02当量)作为催化剂进行该步骤,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,16.0mg,占43%)。ESI-MS:353.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(dd,J=
4.6,1.7Hz,1H),8.69(d,J=8.3Hz,1H),8.46(d,J=6.2Hz,1H),8.38-8.28(m,2H),7.98-
7.89(m,2H),7.86-7.78(m,2H),7.67(d,J=1.5Hz,1H),7.38(dd,J=6.2,1.8Hz,1H),2.62(s,3H)。
[1650] 实施例232:5-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]吡啶-2-胺[1651]
[1652] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用(6-氨基吡啶-3-基)硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,在100℃进行该步骤24小时,得到标题化合物,为盐酸盐(棕色固体,13.0mg,26%)。ESI-MS:
354.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(dd,J=4.6,1.6Hz,1H),8.73(d,J=8.4Hz,
1H),8.37-8.27(m,3H),7.92(d,J=1.7Hz,1H),7.88(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),7.83(dd,J=
8.3,4.6Hz,1H),7.75(d,J=1.5Hz,1H),7.70(dd,J=9.3,2.2Hz,1H),6.85(d,J=9.3Hz,
1H)。
[1653] 实施例233:6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1654]
[1655] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用(6-氨基吡啶-3-基)硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,在100℃进行该步骤24小时,得到标题化合物,为白色固体(17.0mg,16%)。ESI-MS:369.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.37(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),
8.14-8.09(m,2H),7.92(d,J=5.4Hz,1H),7.77(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.60(dd,J=8.3,
4.2Hz,1H),7.56(d,J=1.2Hz,1H),7.43(d,J=1.2Hz,1H),7.27(s,2H),6.82(dd,J=5.4,
1.5Hz,1H),6.73-6.68(m,1H),3.71(s,3H)。
[1656] 实施例234:6-(3-甲氧基苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1657]
[1658] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用(3-甲氧基苯基)硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,在100℃进行该步骤,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,45.0mg,39.5%)。ESI-MS:368.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(dd,J=4.6,1.6Hz,1H),8.74(d,J=8.4Hz,1H),8.35-8.23(m,2H),7.94-7.85(m,2H),7.87-7.78(m,1H),7.74(d,J=1.3Hz,1H),7.18(t,J=
8.0Hz,1H),7.01(t,J=2.1Hz,1H),6.88(ddd,J=8.7,3.3,1.8Hz,2H),3.62(s,3H)。
[1659] 实施例235:6-(3-硝基苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1660]
[1661] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用3-硝基苯基硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,在100℃进行该步骤,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,5.0mg,35.6%)。ESI-MS:383.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(dd,J=4.5,1.7Hz,1H),8.54(d,J=8.4Hz,1H),8.30(t,J=2.0Hz,1H),8.22(d,J=1.9Hz,1H),8.17(d,J=8.8Hz,1H),8.10(ddd,J=8.2,2.4,1.0Hz,
1H),7.85(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.81(d,J=1.4Hz,1H),7.71(dd,J=8.3、4.4Hz,1H),
7.67(d,J=1.4Hz,1H),7.64(dt,J=7.9、1.3Hz,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H)。
[1662] 实施例236:6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1663]
[1664] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用6-甲氧基吡啶-3-硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,在100℃进行该步骤,得到标题化合物,为黄色固体(15.0mg,13.8%)。ESI-MS:369.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(dd,J=4.3,1.7Hz,1H),8.37(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),8.12(d,J=2.0Hz,1H),8.09(d,J=8.7Hz,1H),8.00(dd,J=2.5,0.7Hz,1H),7.73(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.65(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.59(dd,J=8.3,4.2Hz,1H),7.54(d,J=1.2Hz,
1H),7.44(d,J=1.2Hz,1H),7.20(s,2H),6.67(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),3.73(s,3H)。
[1665] 实施例237:5-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]呋喃-2-羧酸甲酯
[1666]
[1667] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用(5-(甲氧基羰基)呋喃-2甲基)硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,在KF(4.0当量)、乙酸钯(II)(0.06当量)和Xphos(0.10当量)存在下使用MW辐射在130℃进行该步骤1.5小时,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,10.0mg,5.9%)。ESI-MS:
386.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24–9.18(m,1H),8.82–8.75(m,1H),8.42–8.32(m,2H),7.98(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.87(dd,J=8.2,4.6Hz,1H),7.80–7.75(m,1H),7.51(d,J=1.3Hz,1H),7.19(d,J=3.7Hz,1H),6.42(d,J=3.7Hz,1H),3.52(s,3H)。
[1668] 实施例238:5-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-3-甲基吡啶-2-腈
[1669]
[1670] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,16.0mg,31%)。ESI-MS:378.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(dd,J=4.5,1.4Hz,1H),8.64(d,J=8.4Hz,1H),8.30–8.19(m,3H),8.02–7.98(m,1H),7.88(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.85–7.81(m,1H),7.79(dd,J=8.3,
4.6Hz,1H),7.67(d,J=1.2Hz),1H),2.40(s,3H)。
[1671] 实施例239:3-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苯酚
[1672]
[1673] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用(3-羟基)苯基硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇,在100℃进1
行该反应,得到标题化合物,为黄色固体(22.0mg,21%)。ESI-MS:354.0[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.95(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.35(dd,J=8.2,1.7Hz,
1H),8.07–8.02(m,2H),7.69(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.57(dd,J=8.3,4.2Hz,1H),7.53(d,J=1.2Hz,1H),7.43(d,J=1.1Hz,1H),7.12(s,2H),6.89(t,J=7.9Hz,1H),6.81(dd,J=
2.5,1.6Hz,1H),6.63(dt,J=7.7,1.3Hz),1H),6.53(ddd,J=8.0,2.5,1.0Hz,1H)。
[1674] 实施例240:5-(8-氟喹啉-6-基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1675]
[1676] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(e)中用(呋喃-2-基)硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇,进行该反应10小时,得到标题化合物,为盐酸盐(橙色固体,25.0mg,65%)。ESI-MS:346.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),
8.58–8.53(m,1H),8.06(d,J=1.6Hz,1H),7.82(d,J=1.3Hz,1H),7.78–7.72(m,2H),7.65–
7.60(m,2H),6.46(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),6.37(dd,J=3.5,0.8Hz,1H)。
[1677] 实施例241:6-(4-甲氧基苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1678]
[1679] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用(4-甲氧基)苯基硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,24.0mg,25%)。ESI-MS:368.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59–8.85(m,3H),8.68(d,J=8.4Hz,1H),8.31–8.20(m,2H),7.89(s,1H),7.86–7.76(m,2H),7.73(d,J=1.1Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,2H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),3.69(s,3H)。
[1680] 实施例242:6-(6-氟吡啶-2-基)-5-(喹啉-6基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1681]
[1682] 按照程序F中概述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用(6-氟吡啶-2-基)硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇,在100℃进行该反应48小时,得到标题化合物,为黄色固体(10.0mg,11%)。ESI-MS:357.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.35(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),8.07(d,J=8.7Hz,1H),8.03(d,J=1.9Hz,1H),7.89(m,1H),7.71(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.63(dd,J=7.4,2.5Hz,1H),7.59–7.52(m,2H),7.43(d,J=1.2Hz,1H),7.26(s,2H),6.93(dd,J=8.1,2.8Hz,1H)。
[1683] 实施例243:6-(吡啶-4-基)-5-(喹啉-6基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1684]
[1685] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用(吡啶-4-基)硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇,在100℃进行该反应24小时,得到标题化合物,为黄色固体(8.0mg,9%)。ESI-MS:339.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(dd,J=4.1,1.7Hz,1H),8.45–8.29(m,3H),8.15–8.03(m,2H),7.77(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.65–7.53(m,2H),7.46(s,1H),7.37–7.17(m,4H)。
[1686] 实施例244:5-(8-氟喹啉-6-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1687]
[1688] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(e)中用(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇,在100℃进行该反应,得到标题化合物,为黄色固体(16.0mg,1
41%)。ESI-MS:387.2[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(dd,J=4.2,1.4Hz,1H),
8.45–8.41(m,1H),8.04(d,J=2.4Hz,1H),7.95–7.92(m,1H),7.72–7.63(m,3H),7.56–7.52(m,2H),7.24(s,2H),6.68(d,J=8.6Hz,1H),3.74(s,3H)。
[1689] 实施例245:6-(6-氟吡啶-3-基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1690]
[1691] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(e)中用2-氟吡啶-5-硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇,得到标题化合物,为黄色固体(23.0mg,72.1%)。ESI-MS:375.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.43–8.39(m,1H),8.14–8.11(m,1H),7.93–7.90(m,1H)),7.87(td,J=8.3,2.5Hz,1H),7.73(dd,J=11.4,1.8Hz,1H),7.68(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),7.57(s,2H),7.33(s,2H),7.05(dd,J=8.5,2.8Hz,1H)。
[1692] 实施例246:6-(3,4-二氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1693]
[1694] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(e)中用(3,4-二氟苯基)硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,28.0mg,73%)。ESI-MS:392.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.87(s,2H),8.47(m,1H),
7.94(dd,J=10.8,1.6Hz,2H),7.84(d,J=1.4Hz,1H),7.76–7.67(m,2H),7.53(ddd,J=
11.5,7.8,2.2Hz,1H),7.36(m,1H),7.20–7.11(m,1H)。
[1695] 实施例247:5-(8-氟喹啉-6-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1696]
[1697] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(e)中用4-(三氟甲基)苯基硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,35.0mg,82%)。ESI-MS:424.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.81(s,2H),8.45(m,1H),7.97–7.89(m,2H),7.83(d,J=1.7Hz,1H),7.75–7.65(m,4H),7.60(m,2H)。
[1698] 实施例248:6-(呋喃-2-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1699]
[1700] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(e)中用(呋喃-2-基)硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇,得到标题化合物,为黄色固体(4.0mg,4%)。ESI-MS:328.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,J=4.2,1.8Hz,1H),8.44(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),8.20–8.13(m,2H),7.78(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.62(dd,J=8.3,4.2Hz,1H),7.50(d,J=1.2Hz,1H),7.41(dd,J=1.8,0.9Hz,1H),7.27(d,J=1.2Hz,1H),7.18(s,2H),6.36(dd,J=3.4,1.8Hz,
1H),6.23(dd,J=3.4,0.9Hz,1H)。
[1701] 实施例249:6-(5-甲基呋喃-2-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1702]
[1703] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用5-甲基呋喃-2-硼酸频哪醇酯替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,在Pd(dppf)Cl2(0.05当量)存在下进行该步骤,得到标题化合物,为黄色固体(4.0mg,4%)。ESI-MS:342.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,J=4.3,1.7Hz,1H),8.44(dt,J=8.6,0.9Hz,1H),8.20–8.14(m,2H),7.77(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.62(dd,J=8.3,
4.2Hz,1H),7.49(d,J=1.2Hz,1H),7.28(d,J=1.2Hz,1H),7.17(s,2H),5.93(d,J=1.5Hz,
2H),1.97(d,J=0.7Hz,3H)。
[1704] 实施例250:6-(吡啶-3-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1705]
[1706] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在Pd(dppf)Cl2(0.05当量)催化剂存在下进行步骤(e),得到标题化合物,为灰白色固体(45.0mg,45.2%)。ESI-MS:339.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,J=4.3,1.7Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.44(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),8.42–8.37(m,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H),8.11(d,J=8.7Hz,1H),7.85(d,J=7.8Hz,1H),7.78(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.66(d,J=1.2Hz,1H),7.62(dd,J=8.3,4.3Hz,1H),7.57(d,J=1.2Hz,1H),7.39(dd,J=8.0,5.0Hz,1H)。
[1707] 实施例251:6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1708]
[1709] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用1-甲基-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,35.0mg,43.6%)。ESI-MS:342.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,2H),9.29–9.22(m,1H),8.85(d,J=8.4Hz,1H),8.48(d,J=8.7Hz,1H),8.45–8.40(m,1H),8.00(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),7.93–
7.88(m,1H),7.83(s,1H),7.62–7.58(m,2H),5.29(s,1H),3.87(s,3H)。
[1710] 实施例252:{3-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苯基}甲醇[1711]
[1712] 按照程序F中概述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用[3-(羟甲基)苯基]硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,在2当量的硼酸存在下进行该步骤24小时,得到标题化合物,为黄色粉末(3.0mg,2.6%)。ESI-MS:368.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(dd,J=4.3,1.7Hz,1H),8.40(d,J=8.1Hz,1H),8.11(d,J=1.9Hz,1H),8.08(d,J=8.7Hz,1H),7.73(dd,J=8.6,2.0Hz,2H),
7.61(dd,J=8.3,4.3Hz,2H),7.45(s,1H),7.19(d,J=7.6Hz,1H),7.11(dt,J=15.0,
7.8Hz,2H),4.40(s,2H)。
[1713] 实施例253:6-(5-氟吡啶-3-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1714]
[1715] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用5-氟吡啶-3-硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,得到标题1
化合物,为米色固体(3.7mg,3.5%)。ESI-MS:357.2[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.38–8.34(m,2H),8.22–8.20(m,1H),8.13–8.09(m,2H)),7.78(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.67–7.63(m,1H),7.61–7.57(m,2H),7.50(d,J=1.2Hz,1H),7.32(s,2H)。
[1716] 实施例254:6-(6-氟吡啶-3-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1717]
[1718] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用(6-氟吡啶-3-基)硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,在100℃进行该步骤24小时,得到标题化合物,为浅黄色固体(8mg,7.6%)。ESI-MS:357.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.36(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),8.15–8.04(m,3H),7.86(td,J=8.3,2.5Hz,1H),7.76(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.59(dd,J=8.3,
4.2Hz,1H),7.57(d,J=1.2Hz,1H),7.49(d,J=1.2Hz,1H),7.29(s,2H),7.04(dd,J=8.6,
2.8Hz,1H)。
[1719] 实施例255:6-(4-氟苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1720]
[1721] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用4-氟苯基硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,50mg,58.7%)。ESI-MS:356.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.12(dd,J=4.6,1.7Hz,1H),8.66(d,J=8.0Hz,1H),8.29–8.18(m,2H),7.92(d,J=1.3Hz,
1H),7.86–7.81(m,1H),7.81–7.72(m,2H),7.46–7.37(m,2H),7.20–7.10(m,2H)。
[1722] 实施例256:5-(喹啉-6-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1723]
[1724] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用4,4,5,5-四甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,2-二氧杂硼烷替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,63mg,73.9%)。ESI-MS:406.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.12(dd,J=4.5,1.7Hz,1H),8.64(d,J=
8.0Hz,1H),8.30–8.19(m,2H),7.94(d,J=1.4Hz,1H),7.86(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.82–
7.74(m,2H),7.72(d,J=2.0Hz,1H),7.68–7.57(m,2H),7.48(t,J=7.8Hz,1H)。
[1725] 实施例257:6-(3-氨基苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1726]
[1727] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(e)中用3-氨基苯基硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,使用Sphos Pd G3(0.06当量)和K2CO3(3.0当量)进行该步骤24小时,得到标题化合物,为橙色固体(8mg,13.9%)。ESI-MS:371.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.99(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.40(dt,J=8.6,1.6Hz,1H),7.86(d,J=1.7Hz,1H),7.65(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),7.58(dd,J=11.5,1.7Hz,1H),7.54–7.49(m,2H),7.10(s,2H),
6.76–6.66(m,2H),6.38–6.26(m,2H),4.95(s,2H)。
[1728] 实施例258:3-[8-氨基-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苯酚
[1729]
[1730] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(e)中用(3-羟基苯基)硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,使用Sphos Pd G3(0.06当量)和K2CO3(3.0当量)进行该步骤24小时,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,30mg,52.1%)。ESI-MS:372.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.04(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.46(dt,J=8.4,1.6Hz,1H),7.90(dd,J=8.0,1.5Hz,2H),7.81(d,J=1.3Hz,1H),7.74–7.63(m,2H),7.09(t,J=7.9Hz,1H),6.84–6.68(m,3H)。
[1731] 实施例259:6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1732]
[1733] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(e)中用苯并噻唑-6-硼酸频哪醇酯替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,95mg,82%)。ESI-MS:413.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),9.02(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.43(dt,J=8.5,1.6Hz,1H),8.31(d,J=1.7Hz,1H),8.05–7.91(m,3H),7.87(d,J=1.4Hz,1H),
7.72(dd,J=11.1,1.7Hz,1H),7.67(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),7.48(dd,J=8.5,1.8Hz,1H)。
[1734] 实施例260:5-(8-氟喹啉-6-基)-6-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1735]
[1736] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(e)中用4-甲氧基苯基硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,48mg,89%)。ESI-MS:386.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.47(d,J=8.4Hz,1H),7.94(d,J=1.7Hz,1H),7.90(s,1H),7.82(d,J=1.2Hz,1H),7.71(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),7.66(dd,J=11.1,1.7Hz,1H),7.36–7.28(m,2H),6.95–6.85(m,2H),3.70(s,3H)。
[1737] 实施例261:5-(8-氟喹啉-6-基)-6-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1738]
[1739] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(e)中用1H-吡唑-3-硼酸频哪醇酯替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,4mg,15.8%)。ESI-MS:1
346.2[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.58(d,J=8.4Hz,
1H),8.12–8.09(m,1H),7.83–7.75(m,3H),7.71–7.69(m,1H),7.66(d,J=2.5Hz,1H),5.37–
5.32(m,1H)。
[1740] 实施例262:3-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈
[1741]
[1742] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用3-氰基苯基硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,使用2.0当量的3-氰基苯基硼酸和0.1当量的Pd(PPh3)4在120℃进行该步骤,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,15mg,28.6%)。ESI-MS:363.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,J=4.3,1.7Hz,1H),8.46(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),8.15(d,J=2.0Hz,1H),8.12(d,J=8.7Hz,1H),7.84(t,J=1.7Hz,1H),7.79(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.73–7.68(m,2H),7.66(dd,J=
8.3,4.3Hz,1H),7.60(d,J=1.2Hz,1H),7.55(dt,J=8.0,1.5Hz,1H),7.39(t,J=7.8Hz,
1H)。
[1743] 实施例263:5-[8-氨基-6-(5-甲基呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-1-乙基-1,2-二氢吡啶-2-酮
[1744]
[1745] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用1-乙基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用5-甲基-2-呋喃硼酸频哪醇酯替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,
11mg,43.8%)。ESI-MS:336.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J=2.5Hz,1H),
7.75(d,J=8.5Hz,2H),7.43(dd,J=9.3,2.6Hz,1H),6.57(d,J=9.3Hz,1H),6.41(d,J=
3.3Hz,1H),6.22–6.16(m,1H),4.13–3.80(m,2H),2.21(s,3H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。
[1746] 实施例264:6-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1747]
[1748] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用3-氯-2-甲氧基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶取代3-吡啶硼酸频哪醇酯,在100℃进行该步骤,得到标题化合物,为黄色固体状(120mg,45.6%)。ESI-MS:403.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.39(ddd,J=8.4,1.7,0.7Hz,1H),8.16(d,J=2.0Hz,1H),8.12(d,J=8.6Hz,
1H),7.91(d,J=2.1Hz,1H),7.82(d,J=2.1Hz,1H),7.78(dd,J=8.7、2.0Hz,1H),7.60(dd,J=8.3、4.2Hz,1H),7.55(d,J=1.2Hz,1H),7.45(d,J=1.2Hz,1H),7.27(s,2H),3.81(s,
3H)。
[1749] 实施例265:1-{5-[8-氨基-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]吡啶-2-基}乙-1-酮
[1750]
[1751] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用1-[5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙-1-酮替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,在100℃进行该步骤,得到标题化合物,为盐酸盐(橙色固体,13mg,11.6%)。ESI-MS:381.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13–9.09(m,1H),8.63–8.56(m,2H),8.30–8.25(m,1H),8.21(d,J=8.8Hz,1H),7.95(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),
7.90–7.81(m,3H),7.75(dd,J=8.4,4.5Hz,1H),7.68(s,1H),2.53(s,3H)。
[1752] 实施例266:6-(3,4-二氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1753]
[1754] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(4-甲基喹啉-6-基)硼酸(实施例129)替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用3,4-二氟苯基硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,33mg,11.6%)。ESI-MS:388.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J=4.9Hz,1H),8.42(d,J=1.9Hz,1H),8.21(d,J=
8.7Hz,1H),7.85(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.79(d,J=1.3Hz,1H),7.75–7.68(m,2H),7.47(td,J=9.8,2.1Hz,1H),7.30(q,J=9.4Hz,1H),7.12(dt,J=8.6,2.4Hz,1H),2.73(s,3H)。
[1755] 实施例267:5-(4-甲基喹啉-6-基)-6-(1,3-噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺[1756]
[1757] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(4-甲基喹啉-6-基)硼酸(实施例129)替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(e)中用4-(三丁基锡烷基)-1,3-噻唑替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,在没有任何碱并且存在3.0当量的4-(三丁基锡烷基)-1,3-噻唑的情况下在100℃进行该步骤24小时,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,45mg,57%)。ESI-MS:359.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J=5.2Hz,1H),9.12(d,J=1.9Hz,
1H),8.62(d,J=1.8Hz,1H),8.51(d,J=8.7Hz,1H),8.04(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.93(d,J=5.3Hz,1H),7.89(d,J=1.3Hz,1H),7.67(d,J=1.3Hz,1H),7.36(s,1H),2.85(s,3H)。
[1758] 程序G:实施例268:8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺
[1759]
[1760] a.6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺
[1761]
[1762] 在压力管中在4:1的1,4-二恶烷:水的混合物(25mL)中混合2-氨基-5-溴-6-氯吡嗪(2.00g,9.60mmol)、3-氟苯基硼酸(1.48g,10.55mmol)、碳酸钠(2.03g,19.19mmol)。用氩气鼓泡反应混合物,然后加入Pd(PPh3)4(0.22g,0.20mmol)。用氩气短暂地鼓泡该混合物,并将容器密封,将反应混合物在100℃加热20小时。之后,将反应混合物冷却至室温。通过垫过滤,用AcOEt稀释,用NaHCO3、盐水洗涤有机层并用Na2SO4干燥。然后将混合物减压浓缩。在硅胶上用己烷:EtOAc(1:0-1:1)洗脱通过快速色谱法纯化所得残留物,得到标题产物,为浅黄色固体(1.82g,85%)。ESI-MS:224.00[M+H]+。
[1763] b.3-溴-6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺
[1764]
[1765] 将N-溴代琥珀酰亚胺(0.587g,3.30mmol)分3次加入到6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺(0.700g,3.00mmol)的CH3CN(10mL)溶液中。将反应混合物温热至室温,然后在70℃加热1小时。然后将反应混合物减压浓缩。将残留物溶于AcOEt,然后加入水。用EtOAc萃取水层,然后用盐水洗涤有机层并经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。在硅胶上用己烷/EtOAc(0-20%)洗脱通过快速色谱法纯化产物,得到标题产物(0.750g,83%),为浅黄色固体。ESI-MS:
303.70[M+H]+。
[1766] c.8-溴-5-氯-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯
[1767]
[1768] 向3-溴-6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺(0.5g;1.65mmol)溶于DME(5ml)的溶液中加入3-溴丙酮酸乙酯(1.29g;6.61mmol)。将反应在室温搅拌1小时,然后在85℃加热16小时。冷却至室温后用DCM稀释反应混合物并用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤。经MgSO4干燥合并的有机层。通过柱色谱法用DCM/EtOH(0-5%)洗脱纯化产物,得到标题产物,为白色固体(0.190g,26%)。ESI-MS:400.05[M+H]+。
[1769] d.8-氨基-5-氯-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯
[1770]
[1771] 向8-溴-5-氯-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(1g,2.51mmol)中加入0.5N铵的二恶烷溶液(100ml)。将反应在110℃加热20小时。冷却至室温后减压浓缩反应混合物,并通过快速色谱法用DCM/EtOH(0-5%)洗脱纯化剩余的残留物,得到标题产物,为白色固体(0.84g,2.51mmol,定量)。ESI-MS:335..15[M+H]+。
[1772] e.8-氨基-5-氯-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺
[1773]
[1774] 向8-氨基-5-氯-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(0.84g,2.51mmol)中加入7N铵的甲醇溶液(100ml)并在100℃将反应加热2小时。冷却至室温后浓缩反应混合物,通过快速色谱法用DCM/MeOH(0-10%)洗脱纯化剩余的残留物,得到标题产物,为浅黄色固体(0.78g,2.51mmol,定量)。ESI-MS:305.85[M+H]+。
[1775] f.8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺[1776]
[1777] 向溶于4:1的二恶烷/水(10ml)中的8-氨基-5-氯-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺(8mg;0.03mmol)中加入(4-甲基喹啉-6-基)硼酸(实施例129)(6mg,0.03mmol)和碳酸钠(8mg,0.08mmol),然后加入Sphos Pd G3(2mg,0.1mmol),并用氩气鼓泡混合物15分钟。将反应混合物在130℃加热3小时。之后,将反应混合物冷却至室温,然后通过垫过滤并减压浓缩。在硅胶上用DCM/MeOH(0-10%)洗脱通过快速色谱法纯化残留物,得到标题产物(10mg,93%),为白色固体。ESI-MS:413.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J=4.4Hz,1H),8.20(d,J=1.7Hz,1H),8.08(d,J=8.6Hz,1H),7.83(s,
1H),7.76(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.55(s,1H),7.46(s,1H),7.43(d,J=4.4Hz,1H),7.33(s,2H),7.17(dt,J=6.2,5.1Hz,2H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),7.05–6.94(m,1H),2.55(s,
3H)。
[1778] 实施例269:8-氨基-6-(3-氟苯基)-N-甲基-5-{3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺
[1779]
[1780] 按照程序G中所述方法合成标题化合物,在步骤(e)中用33%甲胺的EtOH溶液替换7N NH3的甲醇溶液,在步骤(f)中用(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸替换(4-甲基喹啉-6-基)硼酸,得到标题化合物(3mg,10%),为米色固体,为盐酸盐。ESI-MS:416.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.16(s,1H),8.11(dd,J=4.8Hz,1H),8.07(d,J=
1.2Hz,1H),7.99(dd,J=9.3,0.9Hz,1H),7.79(dd,J=9.2,1.5Hz,1H),7.52(s,2H),7.33–
7.06(m,4H),2.81(d,J=4.8Hz,3H),2.53(d,J=1.1Hz,3H)。
[1781] 实施例270:8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺
[1782]
[1783] 按照程序G中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用4-氟苯基硼酸替换3-氟苯基硼酸,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,12mg,15%)。ESI-MS:413.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J=5.1Hz,1H),8.47(d,J=1.9Hz,1H),8.26(d,J=8.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.91(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.81(d,J=5.0Hz,1H),7.57(d,J=13.2Hz,2H),
7.43–7.35(m,2H),7.14–7.04(m,2H),2.76(s,3H)。
[1784] 实施例271:8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-{3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺
[1785]
[1786] 按照程序G中所述方法合成标题化合物,在步骤(f)中用(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸替换(4-甲基喹啉-6-基)硼酸,得到标题化合物(5mg,10%),为灰色固体。ESI-MS:402.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.16(s,1H),8.04(s,1H),7.98(d,J=9.2Hz,1H),7.76(d,J=9.4Hz,1H),7.53(s,2H),7.48(s,2H),7.36–7.19(m,2H),7.20–
7.11(m,1H),7.12–7.00(m,1H),2.53(s,3H)。
[1787] 实施例272:8-氨基-6-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺
[1788]
[1789] 按照程序G中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用4-氟苯基硼酸替换3-氟苯基硼酸,在步骤(e)中用33%甲胺的EtOH溶液替换7N NH3的甲醇溶液,在100℃进行该步骤2小时,在130℃和微波辐射下进行步骤(f)1小时,得到标题化合物(3.3mg,66%),为黄色固体,为盐酸盐。ESI-MS:427.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J=5.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.23(d,J=8.7Hz,1H),8.18(d,J=5.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.90(d,J=
8.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.42–7.34(m,2H),7.08(t,J=8.7Hz,2H),2.78(d,J=4.7Hz,3H),
2.74(s,3H)。
[1790] 实施例273:8-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺
[1791]
[1792] 按照程序G中所述方法合成标题化合物,在步骤(f)中用(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸替换(4-甲基喹啉-6-基)硼酸,得到标题化合物(20mg,37%),为黄色固体,为盐酸1
盐。ESI-MS:402.30[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,2H),8.01(s,1H),7.83(d,J=8.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.52(d,J=8.3Hz,2H),7.37(d,J=8.5Hz,1H),7.28(s,1H),
7.25–7.13(m,2H),7.13–6.97(m,2H),3.93(s,3H)。
[1793] 实施例274:8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺[1794]
[1795] 按照程序G中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用4-氟苯基硼酸替换3-氟苯基硼酸,在步骤(f)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(4-甲基喹啉-6-基)硼酸,并且在步骤(f)中用Pd(amphos)Cl2替换Sphos Pd G3,在130℃和微波辐射下加热0.5小时,得到标题化合物(89mg,71%),为黄色固体,为盐酸盐。ESI-MS:399.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(dd,J=4.7,1.6Hz,1H),8.90(s,2H),8.74(d,J=8.4Hz,1H),8.30(d,J=1.9Hz,1H),
8.26(d,J=8.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.88–7.79(m,2H),7.63(s,1H),7.59(s,1H),7.44–
7.37(m,2H),7.17–7.10(m,2H)。
[1796] 实施例275:8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯
[1797]
[1798] 按照程序G中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用4-氟苯基硼酸替换3-氟苯基硼酸,并不包括步骤(e),在125℃在16:1的二恶烷/水中进行步骤(f)15小时,得到标题化合物(4mg,13%),为黄色固体,为盐酸盐。ESI-MS:442.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J=5.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.24–8.20(m,1H),7.96–7.90(m,2H),7.74(d,J=4.7Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.09–7.01(m,2H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),2.71(s,3H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)。
[1799] 实施例276:8-氨基-6-(3-氰基苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯
[1800]
[1801] 按照程序G中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用3-氰基苯基硼酸替换3-氟苯基硼酸,在室温在存在THF的情况下进行步骤(b)16小时,在100℃进行步骤(c)16小时,并不包括步骤(e),并且在步骤(f)中用8-氟-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉替换(4-甲基喹啉-6-基)硼酸并用Pd(amphos)Cl2替换Sphos Pd G3,然后在100℃在10:1的二恶烷/水中进行该步骤1小时,得到标题化合物(4mg,6%),为白色固体。ESI-MS:453.20[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,J=4.3,1.6Hz,1H),8.42(d,J=8.4Hz,1H),7.98–7.91(m,2H),7.84–7.81(m,1H),7.76(dd,J=11.3,1.7Hz,1H),7.72–7.58(m,4H),7.56–
7.48(m,1H),7.41–7.32(m,1H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)。
[1802] 实施例277:6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1803]
[1804] 按照程序G中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用4-氟苯基硼酸替换3-氟苯基硼酸,用1-溴-3,3,3-三氟丙酮替换3-溴丙酮酸乙酯,并在步骤(c)中在110℃在二恶烷中加热16小时,得到标题化合物(13mg,28%),为白色固体。ESI-MS:438.20[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J=4.3Hz,1H),8.19(d,J=1.8Hz,1H),8.06–8.00(m,2H),7.70(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.54(s,2H),7.41(dd,J=4.4,1.0Hz,1H),7.36–7.29(m,2H),7.05–6.96(m,2H),2.56(d,J=0.9Hz,3H)。
[1805] 实施例278:6-(4-氟苯基)-5-(喹啉-6-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1806]
[1807] 按照程序G中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用4-氟苯基硼酸替换3-氟苯基硼酸,在步骤(c)中用1-溴-3,3,3-三氟丙酮替换3-溴丙酮酸乙酯,在110℃在二恶烷中进行该反应16小时,在步骤(f)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(4-甲基喹啉-6-基)硼酸,在130℃进行该步骤15小时,得到标题化合物(12mg,28%),为米色固体。ESI-MS:424.20[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.35(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),8.11(d,J=1.9Hz,1H),8.06(d,J=8.7Hz,1H),7.99(d,J=1.1Hz,1H),7.71(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.60–7.53(m,3H),7.37–7.29(m,2H),7.05–6.96(m,2H)。
[1808] 实施例279:8-氨基-6-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺
[1809]
[1810] 按照程序G中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用4-氟苯基硼酸替换3-氟苯基硼酸,用33%甲胺的EtOH溶液替换7N NH3的甲醇溶液,并在步骤(e)中在100℃进行该步骤2小时,在步骤(f)中用(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸替换(4-甲基喹啉-6-基)硼酸,在130℃在10:1的二恶烷/水的混合物中进行该步骤1小时,得到标题化合物(10mg,9%),为灰白色固体,为盐酸盐。ESI-MS:416.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.20–8.11(m,2H),7.88(d,J=8.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.44(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.41–
7.35(m,2H),7.11–7.04(m,2H),4.00(s,3H),2.79(d,J=4.7Hz,3H)。
[1811] 实施例280:6-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)-2-(吗啉-4-羰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8胺
[1812]
[1813] 步骤1)在压力管中放入8-氨基-5-氯-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯[按照程序G中步骤(a-d)所述方法制备](410mg,1.22mmol)和LiOH一水合物(154mg,3.7mmol,3当量),然后放入3:2的乙醇/水(40mL)。将反应在90℃加热4小时。冷却至室温后浓缩反应混合物,并用水冻干残留物,得到黄色固体(429mg,锂盐,定量),其无需纯化即可用于下一步骤。ESI-MS:306.9[M+H]+。
[1814] 步骤2)将8-氨基-5-氯-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸锂盐(214mg,0.68mmol)溶于DMF(14mL)中,然后加入HATU(312mg,0.82mmol,1.2当量),并将混合物搅拌
10分钟。然后先后加入DIPEA(0.36mL,2.05mmol,3.0当量)和吗啉(0.07mL,0.75mmol,1.1当量),并在室温搅拌反应20小时。然后将反应混合物浓缩并加入水,用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤有机层,然后用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。通过使用快速色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化残留物,得到5-氯-6-(3-氟苯基)-2-(吗啉-4-羰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(96mg,
37%),为黄色固体。ESI-MS:375.9[M+H]+。
[1815] 步骤3)按照程序G的条件合成标题化合物,在步骤(f)中用(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸替换(4-甲基喹啉-6-基)硼酸,在120℃进行该步骤5小时,得到标题化合物(19mg,16%),为黄色固体,为盐酸盐。ESI-MS:472.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
9.43(s,1H),8.18(s,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.48(d,J=8.5Hz,1H),
7.28–7.15(m,2H),7.14–7.03(m,2H),4.37–4.14(m,4H),4.13-4.00(m,4H),4.01(s,3H)。
[1816] 实施例281:6-(3-氟苯基)-5-(8-氟喹啉-6-基)-2-[4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-羰基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1817]
[1818] 按照实施例280的方法合成标题化合物,在步骤(2)中用1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪替换吗啉,并在步骤(3)中用8-氟-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉替换(4-甲基喹啉-6-基)硼酸,用Pd(dppf)Cl2*DCM替换Sphos Pd G3。通过快速色谱法(DCM/MeOH5%)纯化产物,得到标题化合物(9mg,23%),为灰白色固体。ESI-MS:620.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.98(dd,J=4.1,1.3Hz,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),7.78(s,2H),7.60–7.55(m,1H),7.46–7.38(m,3H),7.17–7.10(m,2H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),7.01–6.90(m,3H),6.15(s,2H),4.29(s,2H),3.82(s,3H),3.77–3.51(m,6H)。
[1819] 实施例282:2-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-羰基]-6-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1820]
[1821] 按照实施例280的方法合成标题化合物,在步骤(2)中用1-(2,4-二氟苯基)-哌嗪替换吗啉,在步骤(3)中用Pd(dppf)Cl2*DCM替换Sphos Pd G3,得到标题化合物(20mg,22%),为灰白色固体,为盐酸盐。ESI-MS:583.30[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.18(d,J=1.5Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.83(s,2H),7.66(s,1H),7.49(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.29–7.17(m,3H),7.14–6.99(m,4H),4.40–4.31(m,2H),4.01(s,3H),
3.81–3.78(m,2H),3.06–2.99(m,4H)。
[1822] 实施例283:8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯
[1823]
[1824] 按照程序G中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用4-氟苯基硼酸替换3-氟苯基硼酸,不包括步骤(e),在步骤(f)中用(喹啉-6-基)硼酸替换(4-甲基喹啉-6-基)硼酸,在130℃和微波辐射下在16:1的二恶烷/水的混合物中进行该步骤2小时,得到标题化合物(8mg,42%),为黄色固体,为盐酸盐。ESI-MS:428.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
9.08(dd,J=4.6,1.6Hz,1H),8.58(d,J=8.4Hz,1H),8.21–8.15(m,2H),7.91(s,1H),7.81(dd,J=8.7、1.9Hz,1H),7.73(dd,J=8.3、4.6Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),7.08(t,J=
8.9Hz,2H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),1.25(t,J=7.1Hz,3H)。
[1825] 实施例284:1-[8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基]-4-甲基哌啶-4-醇
[1826]
[1827] 步骤1)在压力管中放入8-氨基-5-氯-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯[按照程序G中步骤(a-d)所述方法制备,除了在步骤(a)中用4-氟苯基硼酸替换3-氟苯基硼酸](100mg,0.3mmol),然后放入(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸(78mg,0.45mmol,1.5当量)和K2CO3(62mg,0.45mmol,1.5当量)和Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2(12mg,0.01mmol,0.05当量)。向其加入4:1的二恶烷/水混合物(5mL),并用氩气鼓泡混悬液15分钟。之后在150℃加热反应混合物3小时。冷却至室温后通过 垫过滤反应混合物,浓缩滤液并冻干残
留物,得到含有8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸钾盐的棕色固体(240毫克,定量),其无需纯化即可用于下一步骤。ESI-MS:
402.95[M+H]+。
[1828] 步骤2)将含有8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸钾盐的残留物(120mg,0.28mmol)溶于DMF(3mL)中,然后加入HATU(129mg,0.34mmol,1.2当量),并将混合物搅拌10分钟。然后先后加入DIPEA(0.15mL,0.85mmol,3.0当量)和4-甲基哌啶-4-醇(0.04mL,0.31mmol,1.1当量),并在室温搅拌反应1小时。然后浓缩反应混合物并通过使用快速色谱法,随后通过HPLC纯化残留物,得到标题产物,为黄色固体(20mg,15%),为盐酸盐。ESI-MS:500.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
9.34(s,1H),8.13(s,1H),8.0(s,2H),7.86(d,J=8.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.47–7.33(m,
3H),7.08(t,J=8.8Hz,2H),4.45(d,J=13.2Hz,1H),4.06(d,J=13.2Hz,2H),3.99(s,3H),
3.21(s,2H),1.47(d,J=32.5Hz,4H),1.16(s,3H)。
[1829] 实施例285:8-氨基-6-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺
[1830]
[1831] 按照实施例280的方法合成标题化合物,在步骤(B)中用2N二甲胺的THF中溶液替换吗啉,用(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸替换(4-甲基喹啉-6-基)硼酸,在步骤(C)中在120℃加热5小时,得到标题化合物(11mg,12%),为黄色固体,为盐酸盐。ESI-MS:430.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.17(s,1H),7.90(s,2H),7.89(d,J=8.5Hz,
1H),7.62(s,1H),7.48(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.28–7.17(m,2H),7.14–7.03(m,2H),4.01(s,3H),3.42(s,3H),2.99(s,3H)。
[1832] 实施例286:6-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1833]
[1834] 将8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(实施例275)(30mg,0.07mmol)溶于THF中,然后先后加入1-甲基哌嗪(0.01mL,0.08mmol,1.2当量)和2M AlMe3的甲苯溶液(0.06mL,0.07mmol,1当量)。将反应在130℃和微波辐射下加热8分钟。冷却至室温后用DCM稀释反应混合物,用水和盐水洗涤有机层,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。使用快速色谱法(DCM/MeOH 10%)纯化剩余的残留物,得到标题化合物(20mg,
59%),为黄色固体,为盐酸盐。ESI-MS:496.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J=4.8Hz,1H),8.42(s,1H),8.24(d,J=8.9Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.85(s,1H),
7.77(s,1H),7.41–7.33(m,2H),7.10–7.03(m,2H),5.62–5.39(m,2H),4.65–4.48(m,2H),
3.51-3.42(m,2H),3.19-3.00(m,2H),2.80(s,3H),2.73(s,3H)。
[1835] 实施例287:8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-{3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺
[1836]
[1837] 按照程序G中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用4-氟苯基硼酸替换3-氟苯基硼酸,在步骤(f)中用(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸替换(4-甲基喹啉-6-基)硼酸,用Cs2CO3替换Na2CO3,并在130℃和微波辐射下在6:1的二恶烷/水混合物中加热1小时,得到标题化合物(9mg,10%),为米色固体,为盐酸盐。ESI-MS:402.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(t,J=1.2Hz,1H),8.22(s,1H),8.07(d,J=1.3Hz,1H),7.98(d,J=9.2Hz,1H),7.73(dd,J=9.3,1.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.49–7.42(m,3H),7.14–7.07(m,2H),2.54(d,J=1.1Hz,3H)。
[1838] 实施例288:8-氨基-6-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺
[1839]
[1840] 按照实施例280的方法由8-氨基-5-氯-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯[按照程序G中步骤(a-d)所述方法制备,除了在步骤(a)中用4-氟苯基硼酸替换3-氟苯基硼酸]合成标题化合物,在步骤(2)中用2-甲氧基亚乙基胺替换吗啉,在步骤(3)中用(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸替换(4-甲基喹啉-6-基)硼酸,用Pd(dppf)Cl2*DCM替换Sphos Pd G3,得到标题化合物(20mg,21%),为褐色固体,为盐酸盐。ESI-MS:460.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.15(s,1H),8.10(s,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.45(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.42–7.33(m,2H),7.08(t,J=8.8Hz,2H),4.01(s,3H),
3.45(d,J=1.9Hz,4H),3.27(s,3H)。
[1841] 实施例289:8-氨基-6-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺
[1842]
[1843] 按照实施例286的方法合成标题化合物,用2N二甲基胺的THF溶液替换1-甲基哌1
嗪,得到标题化合物(4.5mg,12%),为黄色固体,为盐酸盐。ESI-MS:441.30[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,J=5.1Hz,1H),8.45(s,1H),8.23(d,J=8.7Hz,1H),7.90(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.78(d,J=5.2Hz,1H),7.42–7.35(m,2H),7.09(t,J=
8.9Hz,2H),3.38(s,3H),2.98(s,3H),2.74(s,3H)。
[1844] 实施例290:2-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-羰基]-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1845]
[1846] 步骤1)按照程序G中步骤(a,b,c,d,f,(不包括步骤(e)))所述方法制备8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯,在步骤(a)中用4-氟苯基硼酸替换3-氟苯基硼酸,在步骤(f)中用(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸替换(4-甲基喹啉-6-基)硼酸,并用Pd(amphos)Cl2替换Sphos Pd G3,并在该步骤中在100℃加热2小时,得到8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(880mg,68%),为米色固体。ESI-MS:431.4[M+H]+。
[1847] 步骤2)按照实施例286的方法合成标题化合物,,用8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯替换8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯,并用1-(2,4-二氟苯基)-哌嗪替换1-甲基哌嗪,得到标题化合物(12mg,15%),为白色固体,为盐酸盐。ESI-MS:583.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.16(s,1H),7.88(d,J=8.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.45(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),7.41–7.35(m,2H),7.24(ddd,J=12.1,8.8,2.8Hz,1H),
7.09(td,J=9.2,8.8,2.3Hz,3H),7.02(td,J=8.6,3.2Hz,1H),4.32(s,2H),4.00(s,3H),
3.78(s,3H),3.02(s,4H)。
[1848] 实施例291:8-氨基-N-({1-[(2,4-二氟苯基)甲基]哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺
[1849]
[1850] 按照实施例286的方法合成标题化合物,用8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯替换8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯,并且用(1-(2,4-二氟苄基)哌啶-4-基)甲胺替换1-甲基哌嗪,在130℃加热10分钟,得到标题化合物(7mg,6%),为盐酸盐,为黄色固体。ESI-MS:625.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),9.44(s,1H),8.48–8.38(m,1H),8.16(s,1H),7.95–7.81(m,3H),7.49–7.34(m,4H),7.28–7.19(m,1H),7.15–7.03(m,2H),4.27(d,J=4.8Hz,2H),4.03(s,4H),3.41–3.30(m,2H),3.24–3.10(m,2H),3.00–
2.87(m,2H),1.87–1.73(m,2H),1.67–1.44(m,2H)。
[1851] 实施例292:2-[8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]-1-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]乙-1-酮
[1852]
[1853] 步骤1)按照程序G中所述方法合成2-[8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]乙酸乙酯,在步骤(a)中用4-氟苯基硼酸替换3-氟苯基硼酸,,在步骤(c)中用4-氯乙酰乙酸乙酯替换3-溴丙酮酸乙酯,并在该步骤在100℃加热18小时,在步骤(d)在145℃加热4天,不包括步骤(e),在步骤(f)中用(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸替换(4-甲基喹啉-6-基)硼酸,并用Pd(dppf)Cl2替换Sphos Pd G3,在130℃在4:1的二恶烷/水中进行步骤(f)3小时,得到标题化合物(129mg,对于步骤(f),为54%),为棕色固体。ESI-MS:445.4[M+H]+。
[1854] 步骤2)按照实施例286的程序合成标题化合物,用2-[8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]乙酸乙酯替换8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯,并用1-(2,4-二氟苯基)-哌嗪(5当量)替换1-甲基哌嗪,并在130℃加热1小时,得到标题化合物(28mg,14%),为盐酸盐,为橙色固体。ESI-MS:597.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.17(s,1H),7.94(d,J=8.5Hz,1H),7.55–7.50(m,2H),7.47–7.41(m,2H),7.27–7.14(m,3H),7.12–
6.99(m,2H),4.01(s,3H),3.97–3.93(m,2H),3.75–3.57(m,4H),3.00–2.86(m,4H)。
[1855] 实施例293:6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)-2-(哌嗪-1-羰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1856]
[1857] 步骤1)按照实施例286的合成中所述方法制备4-[8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯,用1-Boc-哌嗪替换1-甲基哌嗪,并在该步骤加热18分钟,得到产物为米色固体(18mg,34%)。ESI-MS:582.5[M+H]+。
[1858] 步骤2)按照程序B步骤(f.2)由4-[8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯获得标题化合物,得到6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)-2-(哌嗪-1-羰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺,为盐酸盐(16mg,定
1
量),为黄色固体。ESI-MS:482.3[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,2H),9.07(d,J=5.1Hz,1H),8.43(s,1H),8.25(d,J=8.7Hz,1H),7.92–7.88(m,1H),7.86(s,1H),7.78(s,
1H),7.40–7.35(m,2H),7.07(t,J=8.9Hz,2H),4.47(s,2H),3.83(s,2H),3.18(s,4H),2.74(s,3H)。
[1859] 实施例294:6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1860]
[1861] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,并在步骤(a)中用Pd(dppf)Cl2替换Pd(amphos)Cl2,在步骤(b)中用N-氯代琥珀酰亚胺替换N-溴代琥珀酰亚胺,在步骤(c)中用氯乙醛替换2-溴-1,1-二甲氧基乙烷,在1:1的乙腈/二恶烷混合物中进行该步骤,在步骤(c)中在110℃和微波辐射下加热1小时,在步骤(d)用乙腈替换二恶烷,在步骤(e)中用4-氟-3-甲基苯基硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,得到标题化合物,为盐酸盐(白色固体,11mg,11%)。ESI-MS:
373.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.99(s,1H),8.14(s,1H),7.94–7.86(m,2H),7.64(d,J=1.2Hz,1H),7.48–7.39(m,2H),7.14–7.07(m,1H),7.05–6.98(m,1H),
4.01(s,3H),2.15(s,3H)。
[1862] 实施例295:6-(6-氟吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1863]
[1864] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,并在步骤(a)中用Pd(dppf)Cl2替换Pd(amphos)Cl2,在步骤(b)中用N-氯代琥珀酰亚胺替换N-溴代琥珀酰亚胺,在步骤(c)中用氯乙醛替换2-溴-1,1-二甲氧基乙烷,在1:1的乙腈/二恶烷混合物中进行该步骤,在步骤(c)在110℃和微波辐射下加热1小时,在步骤(d)中用乙腈替换二恶烷,在步骤(e)中用(6-氟吡啶-3-基)硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,得到标题化合物,为盐酸盐(白色固体,7mg,12%)。ESI-MS:
1
360.1[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.48(s,1H),8.21–8.08(m,2H),
7.99–7.84(m,3H),7.63(d,J=1.2Hz,1H),7.48(d,J=8.5Hz,1H),7.15(dd,J=8.6,2.5Hz,
1H),4.01(s,3H)。
[1865] 实施例296:6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8胺
[1866]
[1867] 按照实施例286的方法合成标题化合物,用8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯替换8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯,并在130℃加热8分钟,得到标题化合物(7mg,20%),为米色固体,为盐酸盐。ESI-MS:485.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
11.08(s,1H),9.42(s,1H),8.14(s,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.44(d,J=
8.5Hz,1H),7.40–7.34(m,2H),7.07(t,J=8.9Hz,2H),5.55(s,2H),4.55(d,J=13.1Hz,
1H),3.99(s,3H),3.47(d,J=12.2Hz,4H),2.80(d,J=4.3Hz,3H)。
[1868] 实施例297:6-(6-氟吡啶-2-基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1869]
[1870] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,并在步骤(a)中用Pd(dppf)Cl2替换Pd(amphos)Cl2,在步骤(b)中用N-氯代琥珀酰亚胺替换N-溴代琥珀酰亚胺,在步骤(c)中用氯乙醛替换2-溴-1,1-二甲氧基乙烷,在1:1的乙腈/二恶烷混合物中进行该步骤,在步骤(c)中在110℃和微波辐射下加热1小时,在步骤(d)中用乙腈替换二恶烷,在步骤(e)中用(6-氟吡啶-2-基)硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,得到标题化合物,为盐酸盐(白色固体,4mg,6%)。ESI-MS:
360.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.58(s,1H),8.32(dd,J=1.5,0.8Hz,1H),8.12(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),7.85(d,J=1.2Hz,1H),7.81(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.74(q,J=
8.0Hz,1H),7.60(d,J=1.3Hz,1H),7.12(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),6.91(dd,J=7.7,2.3Hz,
1H)。
[1871] 实施例298:2-[8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]乙酰胺
[1872]
[1873] 按照程序G中步骤(a-f)所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用4-氟苯基硼酸替换3-氟苯基硼酸,在步骤(c)中用4-氯乙酰乙酸乙酯替换3-溴丙酮酸乙酯,在该步骤中在100℃加热18小时,在步骤(d)中在145℃加热4天,在步骤(f)中用(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸替换(4-甲基喹啉-6-基)硼酸,并用Pd(dppf)Cl2替换Sphos Pd G3,在130℃在4:1的二恶烷/水中进行步骤(f)3小时,得到标题化合物(8mg,6%),为白色固体。ESI-MS:416.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.51–7.38(m,4H),
7.19–7.08(m,2H),7.03(s,1H),3.95(s,3H),3.59(s,2H)。
[1874] 实施例299:[8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲醇
[1875]
[1876] 根据实施例138的程序,从8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(实施例300)开始,制备标题化合物,得到8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲醇,为黄色固体(4.5mg,10%)。ESI-MS:389.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.22(s,1H),7.76(d,J=8.3Hz,1H),7.63–7.59(m,1H),7.40–7.34(m,3H),7.30(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),6.96–
6.86(m,2H),4.71(s,2H),4.59(s,1H),3.86(s,3H)。
[1877] 实施例300:8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯
[1878]
[1879] 按照程序G中步骤[a,b,c,d,f,(不包括步骤(e))]所述方法制备标题化合物,并在步骤(a)中用4-氟苯基硼酸替换3-氟苯基硼酸,在步骤(f)中用(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸替换(4-甲基喹啉-6-基)硼酸,并用Pd(amphos)Cl2替换Sphos Pd G3,并在该步骤在100℃加热2小时,得到标题化合物(880mg,68%),为黄色固体,为盐酸盐。ESI-MS:431.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.25(s,1H),7.82(s,1H),7.79(dd,J=8.4,0.7Hz,1H),7.64(dd,J=1.6,0.7Hz,1H),7.42–7.35(m,2H),7.33(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),6.94–6.87(m,2H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),3.87(s,3H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)。
[1880] 实施例301:6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)-2-(吗啉-4-羰基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1881]
[1882] 按照实施例280的合成中所述方法制备标题化合物,不同之处在于在步骤(1)中用8-氨基-5-氯-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯[按照程序G步骤(a-d)制备,在步骤(a)中用4-氟苯基硼酸替换3-氟苯基硼酸]替换8-氨基-5-氯-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯和在步骤(3)中用(4-甲基喹啉-6-基)硼酸(实施例129)替换(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸和用Pd(dppf)Cl2替换Pd SPhos G3,并且将反应在130℃加热6小时,得到标题化合物(5mg,13%),为黄色固体。ESI-MS:483.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,氧化氘)δ9.01(d,J=5.7Hz,1H),8.52(d,J=1.7Hz,1H),8.26(d,J=8.9Hz,1H),8.14–7.93(m,3H),7.42(dd,J=8.8,5.3Hz,2H),7.13–7.01(m,2H),4.08(s,2H),3.84(d,J=10.8Hz,
6H),2.89(d,J=0.8Hz,3H)。
[1883] 实施例302:5-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1884]
[1885] 按照程序F中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸替换(8-氟喹啉-6-基)硼酸,在步骤(a)中用Pd(dppf)l2替换Pd(amphos)Cl2,在步骤(b)中用N-氯代琥珀酰亚胺替换N-溴代琥珀酰亚胺,在步骤(c)中用氯乙醛替换2-溴-1,1-二甲氧基乙烷,在1:1的乙腈/二恶烷混合物中进行该步骤,在步骤(c)中在110℃和微波辐射下加热1小时,在步骤(d)中用乙腈替换二恶烷,在步骤(e)中用(吡啶-4-基)硼酸替换3-吡啶硼酸频哪醇酯,得到标题化合物,为盐酸盐(黄色固体,4mg,10%)。ESI-MS:342.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.74–8.55(m,2H),8.19(s,1H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.74(d,J=1.3Hz,1H),7.69(d,J=5.9Hz,2H),7.59–7.43(m,2H),4.00(s,3H)。
[1886] 实施例303:5-(1-乙基-1H-1,3-苯并二唑-6-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺
[1887]
[1888] 按照程序D中所述方法合成标题化合物,在步骤(a)中用6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺[程序B,步骤(b)用4-氟苯基硼酸替换苯基硼酸]替换6-氯-5-苯基吡嗪-2-胺,在步骤(d)中用(1-乙基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸替换5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑,并使用程序D中所述条件A在130℃加热3小时,得到标题化合物(37mg,31%),为盐酸盐,为白色固体。ESI-MS:373.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),9.05(s,
2H),8.14(s,1H),7.97–7.89(m,2H),7.70(d,J=1.2Hz,1H),7.52(dd,J=8.5、1.4Hz,1H),
7.44–7.36(m,2H),7.19–7.11(m,2H),4.43(q,J=7.8、7.2Hz,2H),1.42(t,J=7.3Hz,3H)。
[1889] 实施例304:1-[8-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羰基]-4-甲基哌啶-4-醇
[1890]
[1891] 按照实施例280的合成中所述的方法制备标题化合物,不同之处在于在步骤(1)中用8-氨基-5-氯-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯[按照程序G,步骤(a-d)制备,在步骤(a)中用4-氟苯基硼酸替换3-氟苯基硼酸]替换8-氨基-5-氯-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯和在步骤(2)中用4-甲基哌啶-4-醇替换吗啉,反应进行1小时,步骤(3)中用(4-甲基喹啉-6-基)硼酸(实施例129)替换(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)硼酸并且用Pd(dppf)Cl2替换Pd SPhos G3,反应在130℃加热6小时,得到标题化合物(13mg,18%),为褐色固体。ESI-MS:511.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J=4.8Hz,
1H),8.31(d,J=1.9Hz,1H),8.11(d,J=8.6Hz,1H),7.82(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.72(s,
2H),7.61(d,J=4.8Hz,1H),7.44–7.29(m,2H),7.05(t,J=8.9Hz,2H),4.42(s,2H),4.05(d,J=12.6Hz,3H),3.20(t,J=11.8Hz,2H),2.65(s,3H),1.47(d,J=28.8Hz,4H),1.15(s,
3H)。
[1892] 部分2:活性
[1893] 测试了实施例1至304(关于这304种化合物的结构和名称,参见上面的合成部分)对大鼠A2A受体(在测定中使用的PC12细胞中内源表达)的拮抗活性。通过使用基于时间分辨的荧光共振能量转移(TR-FRET)的测定法,测量每种化合物对激动剂诱导的cAMP产生的效果来确定拮抗活性。
[1894] 关于细胞和背景的一般文献可参见Gao等人,“Novel  short-acting A2A adenosine receptor agonists for coronary vasodilation:inverse relationship between  affinity and  duration  of  action  of  A21A  agonists”,
J.Pharmacol.Exp.Ther.,298,209。
[1895] 更具体地,如下所述进行用于测试实施例1至304中的每一个的测定:将细胞混悬在HBSS缓冲液(Invitrogen)中,该缓冲液中补充了20mM HEPES(pH7.4)、0.1%BSA和100μM Rolipram(磷酸二酯酶-4抑制剂以阻止cAMP降解),然后在(i)含0.2%DMSO的HBSS(基础对照)、(ii)测试化合物,即实施例1至304中的每一个、或(iii)参考拮抗剂ZM 241385存在的3
情况下,以2.10细胞/孔的密度分布在微孔板中(在384孔板中)。
[1896] 之后,以43nM的最终浓度(相当于EC80的浓度)加入参考腺苷受体激动剂NECA(例如CAS 35920-39-9,Calbiochem)。对于基础对照测量,分开的测定孔不含NECA。
[1897] 在室温孵育30分钟后,细胞裂解并添加检测混合物(根据标准规程使用的标准试TM剂;LANCE cAMP 384kit,PerkinElmer)。
[1898] 在室温60分钟后,根据标准规程用微孔板读取器(Envison,Perkin Elmer),在λex=340nm和λem=665nm处测量荧光转移。
[1899] 针对每个数据点计算标准化空白对照的测试化合物%,并相对于测试化合物浓度作图:
[1900]
[1901] 样本–测试化合物的平均荧光强度
[1902] 低对照–NECA 0.043μM的平均荧光强度
[1903] 空白对照–DMSO 0.2%的平均荧光强度
[1904] 通过拟合变量-斜率西格摩德(sigmoidal)函数确定EC50、Hill斜率和功效参数。
[1905] 针对实施例1至304中的每一个,使用修正的Cheng Prusoff等式计算表观解离常数(KB):
[1906]
[1907] 其中A=测定中参考激动剂的浓度,EC50A=参考激动剂的EC50值。
[1908] 使用的标准参考拮抗剂是ZM 241385,在每个实验中均以几种浓度对其进行了测试,以生成浓度-响应曲线,由此计算其EC50值。
[1909] 实施例1至304中的每一个均表现出A2A受体拮抗剂活性(KB<10μM)。因此,本文所述的实施例1至304是有效的A2A受体拮抗剂。
[1910] 本发明的方面B1至B5的优选实施方式涉及:
[1911] 1.式(I)的化合物
[1912]
[1913] 或其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物,
[1914] 其中
[1915] R1选自由3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环组成的组,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R6取代;
[1916] R2为选自由卤素和N(R12a)(R12b)组成的组;
[1917] R3选自由以下组成的组:
[1918] (i)H、卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R8取代;
[1919] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S12a 12b 12 12a 12b 12 11 12 12 12
(=O)nN(R )(R )、S(=O)mOR 、N(R )(R )、N(R )C(=O)R 、N(R )C(=O)OR 、N(R )C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
[1920] R4为H;
[1921] R5选自由5至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和9至12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环组成的组,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R17取代;
[1922] R6选自由以下组成的组:
[1923] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R7取代;
[1924] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
[1925] R7选自由以下组成的组:
[1926] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代;
[1927] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
[1928] R8选自由以下组成的组:
[1929] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取9
代或被一个或多个相同或不同的取代基R取代;
[1930] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
[1931] R9选自由以下组成的组:
[1932] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代;
[1933] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
[1934] R10选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
[1935] R11、R12、R12a、R12b独立地选自由以下组成的组:
[1936] (i)H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R13取代;
[1937] (ii)3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的14
取代基R 取代;
[1938] R13选自由以下组成的组:
[1939] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、N(R15a)(R15b)、C(=O)NR15aR15b、S(=O)nNR15aR15b、OR15和S(=O)nR15;
[1940] (ii)3至9元的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环或双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R14取代;
[1941] R14选自由以下组成的组:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基、C2-C4-卤代炔基、C(=O)R16、C(=O)OR15、C(=O)SR15、C(=O)N(R15a)(R15b)、OR15、S(=O)nR15、S(=O)nN(R15a)(R15b)、S(=O)mOR15、N(R15a)(R15b)、N(R15)C(=O)R16、N(R15)C(=O)OR15、N(R15)C(=O)N(R15a)(R15b)、N(R15)S(=O)n(R15)、N(R15)S(=O)mN(R15a)(R15b)和N(R15)S(=O)mOR15;
[1942] R15、R15a、R15b、R16独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[1943] R17选自由以下组成的组:
[1944] (i)卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基,其中上述部分中的每个可18
取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R 取代;
[1945] (ii)C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)SR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、S(=O)nR20、S(=O)nN(R20a)(R20b)、S(=O)mOR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20、N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b)、N(R20)S(=O)n(R20)、N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b)和N(R20)S(=O)mOR20;
[1946] R18选自由卤素、N(R20a)(R20b)和OR20组成的组;
[1947] R19、R20、R20a、R20b独立地选自由以下组成的组:H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[1948] 并且其中
[1949] n为0、1或2;和
[1950] m为1或2。
[1951] 2.根据1的化合物,其中R2是NH2,并且其中所有其他取代基具有如1中所定义的含义。
[1952] 3.根据1或2的化合物,其中R1选自5至6元完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;并且其中所有其他取代基具有如1中所定义的含义。
[1953] 4.根据1、2或3中任一项的化合物,其中R5选自由5至6元完全不饱和的碳环或杂环和9至10元完全不饱和的碳双环或杂双环组成的组,其中所述杂环或杂双环包含一个或多个N原子,并且其中所述N原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可17
取代的碳或杂原子独立地被一个或多个相同或不同的取代基R 取代,并且其中上述双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R17取代,并且其中所有其他取代基均具有如1中所定义的含义。
[1954] 5.根据1、2、3或4中任一项的化合物,其中R5具有式(S1)
[1955]
[1956] 并且其中
[1957] A为N或CR5c;
[1958] R5a、R5b、R5c独立地选自由以下组成的组:
[1959] (i)H、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基,C2-C4-烯基和C2-C4-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R18取代;
[1960] (ii)C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)SR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、S(=O)nR20、S(=O)nN(R20a)(R20b)、S(=O)mOR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20、N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b)、N(R20)S(=O)n(R20)、N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b)和N(R20)S(=O)mOR20;
[1961] 前提是R5a、R5b、R5c中的至少一个不是H;
[1962] 或者
[1963] R5a选自由以下组成的组:
[1964] (i)H、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R18取代;
[1965] (ii)C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)SR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、S(=O)nR20、S20a 20b 20 20a 20b 20 19 20 20 20
(=O)nN(R )(R )、S(=O)mOR 、N(R )(R )、N(R )C(=O)R 、N(R )C(=O)OR 、N(R )C(=O)N(R20a)(R20b)、N(R20)S(=O)n(R20)、N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b)和N(R20)S(=O)mOR20;
[1966] 并且
[1967] R5b和R5c与它们附着到的原子一起形成5至6元完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含一个或多个N原子,并且其中所述N原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:
[1968] (i)H、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基,其中上述部分中的每个18
可取代的碳或杂原子未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R 取代;
[1969] (ii)C(=O)R19、C(=O)OR20、C(=O)SR20、C(=O)N(R20a)(R20b)、OR20、S(=O)nR20、S(=O)nN(R20a)(R20b)、S(=O)mOR20、N(R20a)(R20b)、N(R20)C(=O)R19、N(R20)C(=O)OR20、N(R20)C(=O)N(R20a)(R20b)、N(R20)S(=O)n(R20)、N(R20)S(=O)mN(R20a)(R20b)和N(R20)S(=O)mOR20;
[1970] 并且其中所有其他取代基都具有如1中所定义的含义。
[1971] 6.根据1、2、3、4或5中任一项的化合物,其中R5选自由以下组成的组:6元完全不饱和的碳环或杂环和9至10元完全不饱和的杂双环,其中所述杂环或杂双环包含一个或多个N原子,并且其中所述N原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地被选自以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基、OR20和N(R20a)(R20b);并且其中上述双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或者被选自以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基、OR20和N(R20a)(R20b);并且其中所有其他取代基具有如1中所定义的含义。
[1972] 7.根据1、2、3、4、5或6中任一项的化合物,其中R8选自由以下组成的组:
[1973] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子未被取代或者被一个或多个相同或不同的取代基R9取代;
[1974] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S12a 12b 12 12a 12b 12 11 12 12 12
(=O)nN(R )(R )、S(=O)mOR 、N(R )(R )、N(R )C(=O)R 、N(R )C(=O)OR 、N(R )C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
并且
[1975] 其中R9选自由以下组成的组:
[1976] (i)卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基,
[1977] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12。
[1978] 8.根据1、2、3、4、5、6或7中任一项的化合物,其中R3选自下组:
[1979] (i)H、卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基、C2-C4炔基和C2-C4卤代炔基;
[1980] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
[1981] 并且其中所有其他取代基具有如1中所定义的含义。
[1982] 9.根据1的化合物,其中R1选自5至6元完全不饱和的碳环或杂环,其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基,并且其中R2为NH2,并且其中R3选自由以下组成的组:
[1983] (i)H、卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、3至9元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环或杂环和6至14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳双环或杂双环,其中所述杂环或杂双环包含选自O、N或S的一个或多个相同或不同的杂原子,其中所述N和/或S原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基;
[1984] (ii)C(=O)R11、C(=O)OR12、C(=O)SR12、C(=O)N(R12a)(R12b)、OR12、S(=O)nR12、S(=O)nN(R12a)(R12b)、S(=O)mOR12、N(R12a)(R12b)、N(R12)C(=O)R11、N(R12)C(=O)OR12、N(R12)C(=O)N(R12a)(R12b)、N(R12)S(=O)n(R12)、N(R12)S(=O)mN(R12a)(R12b)和N(R12)S(=O)mOR12;
[1985] 并且其中R5选自由以下组成的组:6元完全不饱和的碳环或杂环和9至10元完全不饱和的杂双环,其中所述杂环或杂双环包含一个或多个N原子,并且其中所述N原子独立地被氧化或未被氧化,并且其中上述环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4卤代20 20a 20b
烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基、OR 和N(R )(R ),并且其中上述双环部分中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被选自由以下组成的组中的一个或多个相同或不同的取代基取代:卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-卤代烯基、C2-C4-炔基和C2-C4-卤代炔基、OR20和N(R20a)(R20b),[1986] 并且其中所有其他取代基都具有如1中所定义的含义。
[1987] 10.根据1、2、3、4、5、6、7、8或9中任一项的化合物,其中所述化合物选自由以下组成的组:4-{8-氨基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚;4-[8-氨基-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-[8-溴-6-(呋喃-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;4-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;6-(4-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;6-(3-氟苯基)-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;3-{8-氨基-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}苄腈;3-[8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]苄腈;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,
2-a]吡嗪-5-基]-2-氯酚;4-[8-氨基-2-(3-硝基苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-
2-氯酚;5-(1H-吲唑-5-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺;4-{8-氨基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2,6-二氯酚;4-{8-氨基-2-环己基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚;4-{8-氨基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-溴-6-氯酚;4-{8-氨基-6-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚;3-[8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]苄腈;4-[8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)咪唑并[1,
2-a]吡嗪-6-基]苄腈;4-{8-氨基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-N-甲基吡啶-2-胺;4-{8-氨基-2,6-二苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-2-氯酚;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]苯酚;4-[8-氨基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-N-甲基吡啶-2-胺;8-氨基-5-(3-氯-4-羟基苯基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酰胺;4-[8-氨基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基]-N-甲基吡啶-2-胺;和6-(3-氟苯基)-5-(喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺。
[1988] 11.一种药物组合物,其包含药学有效量的根据1至10中任一项的化合物和任选地药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[1989] 12.根据1至10中任一项的化合物和根据11的药物组合物,其使用于医药中。
[1990] 13.根据12使用的化合物或根据11或12使用的药物组合物,其中所述化合物或药物组合物用于治疗选自由以下组成的组中的疾病:癌症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、精神病、中风、锥体外综合征(特别是肌张力障碍、静坐不能、假性帕金森病和迟发性运动障碍)、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、肌萎缩性侧索硬化、肝硬化、纤维化、脂肪肝、成瘾行为、皮肤纤维化(特别是硬皮病中的皮肤纤维化)、睡眠障碍、艾滋病、自身免疫性疾病、感染、动脉粥样硬化和缺血再灌注损伤。
[1991] 14.根据12使用的化合物或根据11或12使用的药物组合物,其中所述化合物或药物组合物用于治疗癌症,并且其中至少一种其他抗肿瘤剂优选地与所述化合物共同施用和/或包含在所述药物组合物中。
[1992] 15.根据14使用的化合物或根据14使用的药物组合物,其中所述抗肿瘤剂选自化学治疗剂和检查点抑制剂,其中所述检查点抑制剂优选为选自由以下组成的组中的抗体:抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4、抗IDO、抗KIR、抗TIM-3和抗LAG3抗体。
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