本发明涉及式(I)化合物、生产它们的方法、它们在制备用于治疗CNS 疾病的药物中的用途以及含有它们的药用组合物。

特别的是，本发明涉及通式(I)化合物及其可药用盐：

其中：

X或Y之一为N，另一个为CH，或者X和Y均为N；

A  为芳基或者为5元或6元杂芳基，它们每一个均任选被C1-6-烷基取代；

B  为H、氰基，或者

为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基 选自下列基团：

卤素，

硝基，

任选被羟基取代的C1-6-烷基，

NRaRb，其中Ra和Rb独立为H、C1-6-烷基或-(CO)-C1-6-烷基，

-S-C1-6-烷基，

-(SO2)-OH，

-(SO2)-C1-6-烷基，

-(SO2)-NRcRd，其中Rc和Rd独立为：

H，

任选被羟基取代的C1-6-烷基，

C1-6-卤代烷基，

C1-6-烷氧基，

任选被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基，

-(CH2CH2O)nCHRe，其中Re为H或CH2OH，n为1、2、3、 4、5、6、7、8、9或10，

-(CH2)m-芳基，其中m为1或2，芳基任选被卤素或C1-6-烷 氧基取代，

-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p为0或1，

5或6-元杂环烷基，

-(SO2)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选 含有选自氮、氧、硫或SO2的其它杂原子的4、5或6元杂环烷基 环，其中所述4、5或6元杂环烷基环任选被选自下列基团的取代 基取代：

羟基、C1-6-烷基、任选被羟基取代的C1-6-烷氧基和5元或6 元杂芳基氧基，

NHSO2-C1-6-烷基，

NHSO2-NRhRi，其中Rh和Ri独立为H、C1-6-烷基、-(CO)O-C1-6- 烷基，或者Rh和Ri与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选 自氮、氧或硫的其它杂原子的4、5或6元杂环烷基环，其中所述 4、5或6元杂环烷基环任选被C1-6-烷基取代；

R1  为H、卤素、任选被羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷 基、C3-6-环烷基；

R2  为H、氰基、卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、 C1-6-烷基或C3-6-环烷基；

R3  为卤素、H、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、 C1-6-卤代烷氧基，

或者为NRjRk，其中Rj和Rk独立选自下列基团：

H、C3-8-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和任选被一 或多个选自下列基团的取代基取代的C1-6-烷基：卤素、羟基、C3-8- 环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和-NRlRm，其中 Rl和Rm独立选自H和C1-6-烷基；

或者Rl和Rm可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基 团，它包括5-12个环原子并任选含有选自氮、氧或硫的其他杂原子， 其中所述杂芳基任选被1、2、3、4或5个选自下列的基团取代：卤素、 羟基、C1-6-烷基和C1-6-卤代烷基；

或者R2和R3可以一起形成二氧代桥；

R4  为H或卤素。

已经令人惊奇地发现通式I化合物为代谢型谷氨酸盐受体拮抗剂。式I 化合物以有价值的治疗性能而著名。

在中枢神经系统(CNS)中，刺激的传递通过神经元产生的神经递质与神 经受体的相互作用而发生。

L-谷氨酸是中枢神经系统中最常见的神经递质，在多种生理学过程中 起着关键性作用。谷氨酸盐依赖性刺激受体分为两个主要大类。第一大类 形成受配体控制的离子通路。代谢型谷氨酸盐受体(mGluR)形成第二大类， 还属于G-蛋白偶联受体家族。

目前，已知有8种不同的mGluR，它们中有些甚至还有亚型。根据结 构参数、对二级代谢产物合成的不同影响以及对低分子量化合物的不同亲 和力，这8种受体可以再分为三种亚类：属于I类的mGluR1和mGluR5， 属于II类的mGluR2和mGluR3，属于III类的mGluR4、mGluR6、mGluR7 和mGluR8。

属于II类的代谢型谷氨酸盐受体的配体可以用于治疗或预防急性和/ 或慢性神经性疾病，例如精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知性疾 病和记忆缺乏。

本发明中其它可治疗的适应症为下列原因导致的脑功能受限：搭桥手 术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部受伤、妊娠引发的缺氧、心搏停 止和低血糖。其他可治疗的适应症为慢性和急性疼痛、亨廷顿舞蹈病、肌 萎缩侧索硬化症(ALS)、AIDS引发的痴呆、眼损伤、视网膜病、自发性帕 金森氏综合征或由于药物所引起的帕金森氏综合征以及导致谷氨酸盐功能 缺乏的疾病，例如肌肉痉挛、抽搐、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、鸦片 成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍、抑郁、结肠癌、睡眠性障碍、昼夜节律疾 病和神经胶质瘤，因为mGluR2拮抗剂已经被发现能够降低人类神经胶质 瘤细胞中的细胞增殖(J.Neurochem.March 2003，84(6)：1288-95)。

本发明的目标为作为药学活性物质的式(I)化合物及其药学上可接受的 盐、它们的制备、含有本发明化合物的药物及其制备、本发明化合物在控 制或预防上述疾病中的用途以及在生产相应的药物中的用途。

式(I)化合物也可以以其前药的形式使用。实例为酯、N-氧化物、磷酸 酯、甘油酰胺酯(glycoamide ester)、甘油酯共轭物等。前药可以在吸收、 分布药代动力学以及向脑部转运方面提升本发明化合物的价值。

除非另外说明，本说明书中使用的下列术语具有下面给出的定义。术 语“烷基”代表具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基(C1-6-烷基)，优选 具有1-4个碳原子，例如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、异-丁基、叔- 丁基以及在下文中示例的本发明化合物中所阐述的那些基团。

术语“C1-6-卤代烷基”代表如上所定义的C1-6-烷基，它可以被一或多个 卤素原子取代，特别是被Cl、F或I取代，优选被三个Cl或者被两个或三 个F取代，即CCl3、CHF2和CF3，也可以被下文中示例的本发明化合物 中所阐述的那些基团取代。

术语“C1-6-烷氧基”代表通过氧原子连接的前面所定义的C1-6-烷基。 “C1-6-烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基以及在下文中示例的 本发明化合物中所阐述的那些基团。

“C1-6-卤代烷氧基”代表被一或多个卤素原子取代的如上述定义的C1-6- 烷氧基，所述卤素原子特别是Cl、F或I，优选三个Cl或者两个或三个F， 即OCHF2和OCF3、OCH2CHF2、OCH2CF3，以及在下文中示例的本发 明化合物中所阐述的那些基团。

术语“芳基”代表单价环状芳族烃基，例如苯基、萘基、联苯基或茚满基。

术语“杂芳基、5或6-元杂芳基或具有5-12个环原子的杂芳基”是指 具有5-6或5-12个环原子的芳族，它含有一或多个(特别是1、2、3、4 或5个)选自氮、氧或硫的杂原子。此类杂芳基的实例包括噻吩基、咪唑基、 噁二唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，特别是 [1，2，4]噁二唑基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、噻唑-2- 基和噻吩-2-基以及在下文中示例的本发明化合物中所阐述的那些基团。

术语“杂芳基氧基”代表通过氧原子连接的如上所定义的杂芳基，包括 5或6-元杂芳基或具有5-12个环原子的杂芳基。

术语“卤素”包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。

术语“C3-6-环烷基或C5-8-环烷基”是指含有3-6或5-8个碳原子的环烷 基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基以及在下文中示例的本发明化 合物中所阐述的那些基团。

术语“5或6-元或5-12-元杂环烷基”代表具有5或6-元或5-12-元的 杂环环，它含有作为环成员的至少2个碳原子以及1、2或3个其它选自N、 O或S的杂原子，剩余的环成员为碳原子。5或12元杂环烷基环的实例包 括但不限于1H-四唑；2H-四唑；1，2，3-和1，2，4-三唑；咪唑；吡咯；1，2，3-、 1，3，4-或1，2，5-噻二嗪；1，4-噁嗪；1，2-或1，4-噻嗪；4-吗啉基；1-吡咯烷基； 1-哌嗪基，优选4-吗啉基、1-吡咯烷基或1-哌嗪基以及在下文中示例的本 发明化合物中所阐述的那些基团。此类5或6元杂环环的取代基包括但不 限于卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、任选被羟基取代的C1-6-烷基、C1-6- 烷氧基、C1-6-链烯基、C3-8-环烷基或CF3，优选C1-6-烷基或CF3，以及在 下文中示例的本发明化合物中所阐述的那些基团。

术语“二氧代桥”代表具有下式结构的基团：

术语“任选取代的”代表所述的化学基团可以被一或多个本文中所述取 代基取代，例如，根据所述化学基团的化合价和可用的位置，可以被1、2、 3、4、5、6、7、8、9或10个取代基取代。

术语“可药用加成盐”是指任何衍生自无机酸或碱或者有机酸或碱的 盐。

在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的 所有实施方案中，在A为芳基的情况下，它优选为任选被C1-6-烷基取代的 苯基。

在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的 所有实施方案中，在A为任选被苯基取代的苯基的情况下，该苯基优选在 间位或对位被B取代。

在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的 所有实施方案中，在A为5元或6元杂芳基的情况下，它优选选自咪唑基、 [1，2，4]噁二唑基、吡咯基、1H-吡唑基、吡啶基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、 嘧啶基和噻吩基，它们每一个均任选被C1-6-烷基取代。

在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的 所有实施方案中，在A为5元或6元杂芳基的情况下，该5元或6元杂芳 基优选在3或4位被取代。

在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的 所有实施方案中，在B为任选取代的芳基的情况下，它优选为苯基。

在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的 所有实施方案中，在B为任选取代的芳基的情况下，所述取代基优选位于 间位或对位。

在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的 所有实施方案中，在B为任选取代的芳基的情况下，所述取代基优选选自 下列基团：

卤素，

硝基，

任选被羟基取代的C1-6-烷基，

NRaRb，其中Ra和Rb独立为H或-(CO)-C1-6-烷基，

-S-C1-6-烷基，

-(SO2)-OH，

-(SO2)-C1-6-烷基，

-(SO2)-NRcRd，其中Rc和Rd独立为：

H，

任选被羟基取代的C1-6-烷基，

C1-6-卤代烷基，

C1-6-烷氧基，

任选被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基，

-(CH2CH2O)nCHRe，其中Re为H或CH2OH，n为1、2、3、 4、5、6、7、8、9或10，

-(CH2)m-芳基，其中m为1或2，芳基(例如苯基)任选被卤素 或C1-6-烷氧基取代，

-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p为0或1，

5或6-元杂环烷基(例如，

-(SO2)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选 含有选自氮、氧、硫或SO2的其它杂原子的4、5或6元杂环烷基 环，其中所述4、5或6元杂环烷基环任选被选自下列基团的取代 基取代：

羟基，

C1-6-烷基，

任选被羟基取代的C1-6-烷氧基，和

5元或6元杂芳基氧基(例如嘧啶基氧基)，

NHSO2-C1-6-烷基，和

NHSO2-NRhRi，其中Rh和Ri独立为H、C1-6-烷基或-(CO)O-C1-6- 烷基。

在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的 所有实施方案中，在B为任选取代的5元或6元杂芳基的情况下，它优选 选自基团吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基和咪唑基。

在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的 所有实施方案中，在B为任选取代的5元或6元杂芳基的情况下，所述取 代基优选选自下列基团：

C1-6-烷基，

NRaRb，其中Ra和Rb独立为H或-(CO)-C1-6-烷基，

-(SO2)-NRcRd，其中Rc和Rd独立为：

H，

任选被羟基取代的C1-6-烷基，和

任选被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基，和

NRhSO2-NRiRj，其中Rh为H，Ri和Rj独立为H或-(CO)O-C1-6- 烷基。

在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的 所有实施方案中，R1优选为C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基，还优选为甲基、 乙基、异-丙基、CF3或CHF2。

在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的 所有实施方案中，R2优选为卤素或C1-6-卤代烷基，还优选为Cl、F或CF3。

在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的 所有实施方案中，R3为H、卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基 和C1-6-卤代烷氧基，还优选为F、Cl、甲氧基、乙氧基、CF3、甲基和三 氟乙氧基。

在下文中所述的彼此相互独立、各组相互独立的关于本发明化合物的 所有实施方案中，R4为H。

在本发明化合物的特殊实施方案中，式(I)化合物为其中基团如下所定 义的化合物及其可药用盐：

其中：

X或Y之一为N，另一个为CH，或者X和Y均为N；

A  为芳基或者为5元或6元杂芳基，它们每一个均任选被C1-6-烷基取代；

B  为H或氰基；

R1 为卤素、任选被羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、 C3-6-环烷基；

R2 为卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷基或 C3-6-环烷基；

R3 为卤素、H、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、 C1-6-卤代烷氧基，

或者为NRjRk，其中Rj和Rk独立选自下列基团：

H、C3-8-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和任选被一 或多个选自下列基团的取代基取代的C1-6-烷基：卤素、羟基、C3-8- 环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和-NRlRm，其中 Rl和Rm独立选自H和C1-6-烷基；

或者Rl和Rm可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基 团，它包括5-12个环原子并任选含有选自氮、氧或硫的其他杂原子， 其中所述杂芳基任选被1、2、3、4或5个选自下列的基团取代：卤素、 羟基、C1-6-烷基和C1-6-卤代烷基；

或者R2和R3可以一起形成二氧代桥。

在本发明化合物的特殊实施方案中，式(I)化合物为其中基团如下所定 义的化合物及其可药用盐：

其中：

X或Y之一为N，另一个为CH，或者X和Y均为N；

A  为芳基或者为5元或6元杂芳基，它们每一个均任选被C1-6-烷基取代；

B  为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基 选自下列基团：

卤素，

硝基，

任选被羟基取代的C1-6-烷基，

NRaRb，其中Ra和Rb独立为H或-(CO)-C1-6-烷基，

-S-C1-6-烷基，

-(SO2)-OH，

-(SO2)-C1-6-烷基，

-(SO2)-NRcRd，其中Rc和Rd独立为：

H，

任选被羟基取代的C1-6-烷基，

C1-6-卤代烷基，

C1-6-烷氧基，

任选被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基，

-(CH2CH2O)nCHRe，其中Re为H或CH2OH，n为1、2、3、 4、5、6、7、8、9或10，

-(CH2)m-芳基，其中m为1或2，芳基任选被卤素或C1-6-烷 氧基取代，

-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p为0或1，

5或6-元杂环烷基，

-(SO2)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选 含有选自氮、氧、硫或SO2的其它杂原子的4、5或6元杂环烷基 环，其中所述4、5或6元杂环烷基环任选被选自下列基团的取代 基取代：

羟基、C1-6-烷基、任选被羟基取代的C1-6-烷氧基和5元或6 元杂芳基氧基，

NHSO2-C1-6-烷基，和

NHSO2-NRhRi，其中Rh和Ri独立为H、C1-6-烷基、-(CO)O-C1-6- 烷基，或Rh和Ri与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自 氮、氧或硫的其它杂原子的4、5或6元杂环烷基环，其中所述4、 5或6元杂环烷基环任选被C1-6-烷基取代；

R1 为卤素、任选被羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、 C3-6-环烷基；

R2 为卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷基或 C3-6-环烷基；

R3 为卤素、H、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、 C1-6-卤代烷氧基，

或者为NRjRk，其中Rj和Rk独立选自下列基团：

H、C3-8-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和任选被一 或多个选自下列基团的取代基取代的C1-6-烷基：卤素、羟基、C3-8- 环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和-NRlRm，其中 Rl和Rm独立选自H和C1-6-烷基；

或者Rl和Rm可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基 团，它包括5-12个环原子并任选含有选自氮、氧或硫的其他杂原子， 其中所述杂芳基任选被1、2、3、4或5个选自下列的基团取代：卤素、 羟基、C1-6-烷基和C1-6-卤代烷基；

或者R2和R3可以一起形成二氧代桥。

在本发明化合物的特殊实施方案中，式(I)化合物为其中基团如下所定 义的化合物及其可药用盐：

其中：

X或Y之一为N，另一个为CH，或者X和Y均为N；

A  为芳基或者为5元或6元杂芳基；

B  为H或任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取 代基选自下列基团：

C1-6-烷基，

-NRaRb，其中Ra和Rb独立为H、C1-6-烷基、-(CO)-C1-6-烷基， -(SO2)-NRcRd，其中Rc和Rd独立为H、C1-6-烷基、-(CO)-C1-6- 烷基；

R1 为H、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C3-6-环烷基；

R2 为H、卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基或C3-6-环烷基；

R3 为卤素、H、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、 C1-6-卤代烷氧基，

或者为NReRf，其中Re和Rf独立选自下列基团：

H、C3-8-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和任选被一 或多个选自下列基团的取代基取代的C1-6-烷基：卤素、羟基、C3-8- 环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和-NRgRh，其中 Rh和Rh独立选自H和C1-6-烷基；

或者Rb和Rc可以与它们所连接的氮原子一起形成含有5-12个环原 子的任选取代的杂环基团，其中取代基选自卤素、羟基、C1-6-烷基和 C1-6-卤代烷基。

本发明式(I)化合物也包括式(Ia)化合物：

其中A、B、R1、R2、R3和R4如上面式(I)所定义。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia)化合物为其中基团如下所定义的化 合物及其可药用盐：

A  为芳基或者为5元或6元杂芳基，它们每一个均任选被C1-6-烷基取代；

B  为H或氰基；

R1 为C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基；

R2 为卤素或C1-6-卤代烷基；

R3 为H、卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基和C1-6-卤代烷氧 基；

R4 为H或卤素。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia)为其中基团如下所定义的化合物及 其可药用盐：

A  为芳基或者为5元或6元杂芳基；

B  为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基 选自下列基团：

任选被羟基取代的C1-6-烷基，

NRaRb，其中Ra和Rb独立为H或-(CO)-C1-6-烷基，

-(SO2)-C1-6-烷基，

-(SO2)-NRcRd，其中Rc和Rd独立为：

H，

任选被羟基取代的C1-6-烷基，

任选被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基，

-(CH2CH2O)nCHRe，其中Re为H或CH2OH，n为1、2、3、 4、5、6、7、8、9或10，

-(CH2)m-芳基，其中m为1或2，

-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p为0或1，

-(SO2)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选 含有选自氮、氧、硫或SO2的其它杂原子的4、5或6元杂环烷基 环，其中所述4、5或6元杂环烷基环任选被选自羟基或C1-6-烷基 的取代基取代：

NHSO2-C1-6-烷基，和

NHSO2-NRhRi，其中Rh和Ri独立为H或C1-6-烷基；

R1 为C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基；

R2 为卤素或C1-6-卤代烷基；

R3 为H、卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基和C1-6-卤代烷氧 基；

R4 为H或卤素。

本发明式(I)化合物也包括式(Ia1)化合物：

其中B、R1、R2、R3和R4如上面式(I)和(Ia)所定义，alkyl为烷基。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia1)化合物为其中基团如下所定义的 化合物及其可药用盐：

B  为H或氰基；

R1 为C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基；

R2 为卤素或C1-6-卤代烷基；

R3 为H、卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基和C1-6-卤代烷氧 基；

R4 为H或卤素。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia1)化合物为其中基团如下所定义的 化合物及其可药用盐：

B  为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基 选自下列基团：

任选被羟基取代的C1-6-烷基，

NRaRb，其中Ra和Rb独立为H，

-(SO2)-C1-6-烷基，

-(SO2)-NRcRd，其中Rc和Rd独立为：

H，

任选被羟基取代的C1-6-烷基，

NHSO2-C1-6-烷基，和

NHSO2-NRhRi，其中Rh和Ri独立为H或C1-6-烷基；

R1 为C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基；

R2 为卤素或C1-6-卤代烷基；

R3 为H、卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基和C1-6-卤代烷氧 基；

R4 为H或卤素。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia1)化合物为其中B为未取代的芳基 或未取代的5元或6元杂芳基的化合物，例如下列化合物：

2-(3-吡啶-3-基-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶；

4-(4-氯-苯基)-2-(3-吡啶-3-基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶；和

4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia1)化合物为那些其中B为任选取代 的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基选自任选被 羟基取代的C1-6-烷基：

2-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧 啶；和

{3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯-4-基}-甲醇。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia1)化合物为那些其中B为任选取代 的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基选自基团 NRaRb，其中Ra和Rb独立为H，例如下列化合物：

5-{3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺；

5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺；

5-{3-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺；

5-{3-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-吡 啶-2-基胺；

5-{3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2- 基胺；

5-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺；

5-{3-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺；

5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺；

5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-嘧啶-2-基胺；

5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯基}-嘧啶-2-基胺；

5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺；

3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯-4-基胺；

5-{3-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶 -2-基胺；

5-{3-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-嘧啶 -2-基胺；

5-{3-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基 胺；

5-(3-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-6-三氟甲基-嘧啶-2- 基}-苯基)-吡啶-2-基胺；

5-(3-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-6-三氟甲基-嘧啶-2- 基}-苯基)-嘧啶-2-基胺；

5-{3-[4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺；

5-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺；

3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-基胺；和

5-{3-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia1)化合物为那些其中B为任选取代 的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基选自 -(SO2)-C1-6-烷基或-(SO2)-NRcRd，其中Rc和Rd独立为H或任选被羟基取 代的C1-6-烷基，例如下列化合物：

3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酸叔-丁基 酰胺；

3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺；

5-{3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰 胺；

3′-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰 胺；

3′-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺；

3′-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺；

5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基 酰胺；

5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺；

5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺；

5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺；

3′-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺；

3′-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺；

5-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺；

3′-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺；

5-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺；

3′-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰 胺；

5-{3-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩 -2-磺酰胺；

2-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶；

3′-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺；

5-{3-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺；

5-{3-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺；

3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酸(2-羟基- 乙基)-酰胺；

3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酸二-(2-羟 基-乙基)-酰胺；

3′-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺；

3′-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺；

5-{3-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺；

3′-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺；

5-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺；

3′-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰 胺；

5-{3-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2- 磺酰胺；

3′-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺；

5-{3-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺 酰胺；

3′-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺；

5-{3-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰 胺；

3′-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰 胺；和

5-{3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2- 磺酰胺。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia1)化合物为那些其中B为任选取代 的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为 NHSO2-C1-6-烷基，例如下列化合物：N-{3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-基}-甲磺酰胺。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia1)化合物为那些其中B为任选取代 的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为 NHSO2-NRhRi，其中Rh和Ri独立为H、C1-6-烷基，例如下列化合物： N-{3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-基}-磺酰胺 和N-{3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-基}-N’，N’-二 甲基-磺酰胺。

本发明式(I)化合物包括式(Ia2)化合物：

其中B、R1、R2、R3和R4如上面式(I)所定义，alkyl为烷基。

5元或6元杂芳基可以选自下列基团：咪唑基、[1，2，4]噁二唑基、吡咯 基、1H-吡唑基、吡啶基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、嘧啶基和噻吩基，优选 咪唑基、[1，2，4]噁二唑基、吡咯基、1H-吡唑基、吡啶基和[1，2，4]三唑基。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中基团如下所定 义的化合物及其可药用盐：

B  为H或氰基；

R1 为C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基；

R2 为卤素或C1-6-卤代烷基；

R3 为H、卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基和C1-6-卤代烷氧 基；

R4 为H或卤素。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中B为H的化合 物，例如下列化合物：

4-(4-氯-苯基)-2-咪唑-1-基-6-三氟甲基-嘧啶；

2-咪唑-1-基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶；

2-吡咯-1-基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶；

4-(4-氯-苯基)-2-吡咯-1-基-6-三氟甲基-嘧啶；

2-吡啶-3-基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶；

4-二氟甲基-2-吡啶-4-基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶；和

2-吡啶-4-基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中基团如下所定 义的化合物及其可药用盐：

B  为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基 选自下列基团：

任选被羟基取代的C1-6-烷基，

NRaRb，其中Ra和Rb独立为H或-(CO)-C1-6-烷基，

-(SO2)-C1-6-烷基，

-(SO2)-NRcRd，其中Rc和Rd独立为：

H，

任选被羟基取代的C1-6-烷基，

任选被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基，

-(CH2CH2O)nCHRe，其中Re为H或CH2OH，n为1、2、3、 4、5、6、7、8、9或10，

-(CH2)m-芳基，其中m为1或2，

-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p为0或1，和

-(SO2)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选 含有选自氮、氧、硫或SO2的其它杂原子的4、5或6元杂环烷基 环，其中所述4、5或6元杂环烷基环任选被选自羟基或C1-6-烷基 的取代基取代；

R1 为C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基；

R2 为卤素或C1-6-卤代烷基；

R3 为H、卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基和C1-6-卤代烷氧 基；

R4 为H或卤素。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中B为未取代的 芳基或未取代的5元或6元杂芳基化合物，例如下列化合物：

2-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶；

4-(4-氯-苯基)-2-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-嘧啶；

4-(4-氯-苯基)-2-(4-吡啶-4-基-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-嘧啶；

4-(4-氯-苯基)-2-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-嘧啶；

4-(4-氯-苯基)-2-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-嘧啶；

4-(4-氯-苯基)-6-甲基-2-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-嘧啶；

4-甲基-2-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶；

4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶；

4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[2，4′]联吡啶；

2-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧 啶；

2-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧 啶.

在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中B为任选取代 的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为NRaRb， 其中Ra和Rb独立为H或-(CO)-C1-6-烷基，例如下列化合物：

4-{5-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-吡啶 -2-基胺；

5-{5-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-吡啶 -2-基胺；

5-{5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}- 吡啶-2-基胺；

4-{5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}- 吡啶-2-基胺；

5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶 -2-基胺；

5-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基 胺；

5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}-吡啶 -2-基胺；

5-{5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}- 嘧啶-2-基胺；

5-{3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}- 吡啶-2-基胺；

5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-吡啶 -2-基胺；

4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶-6′-基胺；

4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶-6′-基胺；

5-{1-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶 -2-基胺；

5-{5-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}- 吡啶-2-基胺；

5-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺；

5-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶-2-基胺；

5-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基 胺；

5-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶-2-基 胺；

5-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺；

5-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶-2-基胺；

5-{1-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺；

5-{1-[4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶 -2-基胺；

5-{1-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑 -4-基}-吡啶-2-基胺；

4-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶-6′-基胺；

5-{5-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁 二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；

4-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶 -6′-基胺；

5-{1-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}- 吡啶-2-基胺；

N-(5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}- 吡啶-2-基)-乙酰胺；

5-{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-吡 啶-2-基胺；

5-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联嘧啶-2′-基]-吡啶-2-基胺；

5-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2- 基胺；

4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶-6′-基胺；

5-{1-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶 -2-基胺；

5-{5-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3- 基}-吡啶-2-基胺；

4-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶-6′-基胺；

4-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基 胺；

4-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶-6′-基胺；

4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶-6′-基胺；

5-{1-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-吡啶-2-基胺；

4-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶-6′- 基胺；

5-{1-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡 啶-2-基胺；

5-{1-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-嘧 啶-2-基胺；

5-{1-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-嘧啶-2-基胺；

5-{5-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-吡啶 -2-基胺；

5-{5-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-吡啶-2-基胺；

4-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶-6′-基 胺；

5-(1-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-6-三氟甲基-嘧啶-2- 基}-1H-咪唑-4-基)-吡啶-2-基胺；

4-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-6-三氟甲基-嘧啶-2- 基}-[2，3′]联吡啶-6′-基胺；

5-{5-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-吡啶-2-基 胺；

5-{1-[4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶 -2-基胺；

4-[4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶-6′-基胺；

5-{2-甲基-1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-吡啶-2-基胺；

5-{2-甲基-1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-嘧啶-2-基胺；

5-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶-2-基 胺；

5-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基 胺；

4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶-6′-基胺；

5-{2-甲基-1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡 啶-2-基胺；

5-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶-2-基胺；

5-{1-[4-异丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2- 基胺；

5-{1-[4-异丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶-2- 基胺；

5-{5-甲基-1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-吡啶-2-基胺；

5-{1-[4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基 胺；

5-{1-[4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶-2-基 胺；

5-{1-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基 胺；

5-{1-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2- 基胺；和

5-{1-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2- 基胺。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中B为任选取代 的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为-(SO2)-C1-6- 烷基，例如下列化合物：

4-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-咪唑-1-基]-6-甲基-嘧啶；

4-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-咪唑-1-基]-6-甲基-嘧啶；

2-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-咪唑-1-基]-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧 啶；和

2-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-4-基]-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧 啶。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中B为任选取代 的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为 -(SO2)-NRcRd，其中Rc和Rd独立为：H；任选被羟基取代的C1-6-烷基； 任选被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基；-(CH2CH2O)nCHRe，其中Re 为H或CH2OH，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；-(CH2)m-芳基， 其中m为1或2；或-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p为0或1，例如下列化合 物：

3-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-苯磺酰 胺；

3-{3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}- 苯磺酰胺；

4-{5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}- 苯磺酰胺；

3-{5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}- 苯磺酰胺；

4-{5-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯磺酰 胺；

3-{5-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯磺酰 胺；

5-{3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}- 噻吩-2-磺酰胺；

5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-噻吩 -2-磺酰胺；

4-{5-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}- 苯磺酰胺；

3-{5-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}- 苯磺酰胺；

4-{5-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁 二唑-3-基}-苯磺酰胺；

3-{5-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁 二唑-3-基}-苯磺酰胺；

4-{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯 磺酰胺；

3-{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯 磺酰胺；

3-{5-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3- 基}-苯磺酰胺；

4-{5-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯磺 酰胺；

3-{5-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯磺 酰胺；

4-{5-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-苯磺酰胺；

3-{5-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-苯磺酰胺；

4-{5-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯磺酰胺；

N-叔-丁基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-苯磺酰胺；

3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰 胺；

4-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺 酰胺；

3-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺 酰胺；

5-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2- 磺酸叔-丁基酰胺；

5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩 -2-磺酰胺；

5-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2- 磺酰胺；

3-{4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；

5-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酰胺；

5-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰 胺；

4-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺；

3-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺

3-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺；

3-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；

4-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺；

2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑 -5-磺酰胺；

2-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酰 胺；

4-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰 胺；

3-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰 胺；

3-{1-[4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺；

5-{1-[4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰 胺；

3-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；

5-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰胺；

5-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺 酰胺；

5-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酰胺；

3-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；

5-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酰胺；

5-{4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酰 胺；

3-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺；

4-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺；

2-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酰胺；

2-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酰 胺；

3-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；

5-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酰 胺；

5-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2- 磺酰胺；

5-{1-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-噻吩-2-磺酰胺；

4-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰 胺；

4-{1-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-苯磺酰胺；

3-{1-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-苯磺酰胺；

3-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰 胺；

5-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰 胺；

3-{1-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰 胺；

5-{1-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2- 磺酰胺；

N-叔-丁基-3-{6-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-苯磺酰胺；

3-{6-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰 胺；

N，N-二-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-3-[6′-甲基 -4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺；

N，N-二-(2-羟基-乙基)-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6- 基]-苯磺酰胺；

N-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-3-[6′-甲基-4′-(4- 三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺；

N-丙酰基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-苯磺酰胺；

5-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2- 磺酸丙酰基-酰胺；

N-(2-羟基-乙基)-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡 啶-2-基}-苯磺酰胺；

N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧 啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；

N，N-二-(2-羟基-乙基)-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2- 基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；

5-{1-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2- 磺酰胺；

5-{1-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰 胺；

3-{1-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺；

3-{1-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰 胺；

5-{4-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酰胺；

3-{4-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；

5-{4-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酰 胺；

3-{4-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；

N，N-二甲基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-苯磺酰胺；

N-甲基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}- 苯磺酰胺；

N-异丁基-N-甲基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡 啶-2-基}-苯磺酰胺；

N-甲基-N-丙基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶 -2-基}-苯磺酰胺；

N-苄基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}- 苯磺酰胺；

N-苯乙基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-苯磺酰胺；

N-环丙基甲基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶 -2-基}-苯磺酰胺；

N-环丙基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-苯磺酰胺；

5-{4-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2- 磺酰胺；

3-{4-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰 胺；

N-叔-丁基-3-{6-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯 磺酰胺；

3-{6-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；

N-叔-丁基-3-{6-[4-(4-氰基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰 胺；

3-{6-[4-(4-氰基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；

3-(4-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-6-三氟甲基-嘧啶-2- 基}-吡啶-2-基)-苯磺酰胺；

3-{4-[4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰 胺；

3-{4-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯 磺酰胺；

5-{4-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻 吩-2-磺酰胺；

3-{4-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-苯磺酰胺；

5-{4-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-噻吩-2-磺酰胺；

3-{4-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰 胺；和

5-{4-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2- 磺酰胺。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中B为任选取代 的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为 -(SO2)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自 氮、氧、硫或SO2的其它杂原子的4、5或6元杂环烷基环，其中所述4、 5或6元杂环烷基环任选被羟基或C1-6-烷基取代，例如下列化合物：

4-(3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺 酰基)-吗啉；

2-(2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡啶-4-基}-4-三氟甲基-6-(4-三 氟甲基-苯基)-嘧啶；

2-{2-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-吡啶-4-基}-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基 -苯基)-嘧啶；和

(RS)-1-(3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}- 苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇。

本发明式(I)化合物也包括式(Ib)化合物：

其中A、B、R1、R2和R3如上文式(I)所定义。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中基团如下所定 义的化合物及其可药用盐：

A  为芳基或者为5元或6元杂芳基，它们每一个均任选被C1-6-烷基取代；

B  为H、氰基，或者

为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基

选自下列基团：

卤素，

硝基，

任选被羟基取代的C1-6-烷基，

NRaRb，其中Ra和Rb独立为H或-(CO)-C1-6-烷基，

-S-C1-6-烷基，

-(SO2)-OH，

-(SO2)-C1-6-烷基，

-(SO2)-NRcRd，其中Rc和Rd独立为：

H，

任选被羟基取代的C1-6-烷基，

C1-6-卤代烷基，

C1-6-烷氧基，

任选被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基，

-(CH2CH2O)nCHRe，其中Re为H或CH2OH，n为1、2、3、 4、5、6、7、8、9或10，

-(CH2)m-芳基，其中m为1或2，芳基任选被卤素或C1-6-烷 氧基取代，

-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p为0或1，

5或6-元杂环烷基，

-(SO2)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选 含有选自氮、氧、硫或SO2的其它杂原子的4、5或6元杂环烷基 环，其中所述4、5或6元杂环烷基环任选被选自下列基团的取代 基取代：

羟基、C1-6-烷基、任选被羟基取代的C1-6-烷氧基和5元或6 元杂芳基氧基，

NHSO2-C1-6-烷基，和

NHSO2-NRhRi，其中Rh和Ri独立为H、C1-6-烷基、-(CO)O-C1-6- 烷基，或者Rh和Ri与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选 自氮、氧或硫的其它杂原子的4、5或6元杂环烷基环，其中所述 4、5或6元杂环烷基环任选被C1-6-烷基取代；

R1 为H、卤素、任选被羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷 基、C3-6-环烷基；

R2 为H、氰基、卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、 C1-6-烷基或C3-6-环烷基；

R3 为卤素、H、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、 C1-6-卤代烷氧基，

或者为NRjRk，其中Rj和Rk独立选自下列基团：

H、C3-8-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和任选被一 或多个选自下列基团的取代基取代的C1-6-烷基：卤素、羟基、C3-8- 环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和-NRlRm，其中 Rl和Rm独立选自H和C1-6-烷基；

或者Rl和Rm可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基 团，它包括5-12个环原子并任选含有选自氮、氧或硫的其他杂原子， 其中所述杂芳基任选被1、2、3、4或5个选自下列的基团取代：卤素、 羟基、C1-6-烷基和C1-6-卤代烷基；

或者R2和R3可以一起形成二氧代桥；

R4 为H或卤素。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中基团如下所定 义的化合物及其可药用盐：

A  为芳基或者为5元或6元杂芳基，它们每一个均任选被C1-6-烷基取代；

B  为H或氰基；

R1 为H、卤素、任选被羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷 基、C3-6-环烷基；

R2 为H、氰基、卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、 C1-6-烷基或C3-6-环烷基；

R3 为H、卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基和C1-6-卤代烷氧 基，优选F、Cl、甲氧基、乙氧基、CF3、甲基和三氟乙氧基；

或R2和R3可以一起形成二氧代桥；

R4 为H或卤素。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中基团如下所定 义的化合物及其可药用盐：

A  为芳基或者为5元或6元杂芳基，它们每一个均任选被C1-6-烷基取代；

B  为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基 选自下列基团：

卤素，

硝基，

C1-6-烷基，

NRaRb，其中Ra和Rb独立为H或-(CO)-C1-6-烷基，

-S-C1-6-烷基，

-(SO2)-OH，

-(SO2)-C1-6-烷基，

-(SO2)-NRcRd，其中Rc和Rd独立为：

H，

任选被羟基取代的C1-6-烷基，

C1-6-卤代烷基，

C1-6-烷氧基，

任选被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基，

-(CH2CH2O)nCHRe，其中Re为H或CH2OH，n为1、2、3、 4、5、6、7、8、9或10，

-(CH2)m-芳基，其中m为1或2，芳基任选被卤素或C1-6-烷 氧基取代，

-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p为0或1，

5或6-元杂环烷基，

-(SO2)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选 含有选自氮、氧、硫或SO2的其它杂原子的4、5或6元杂环烷基 环，其中所述4、5或6元杂环烷基环任选被选自下列基团的取代 基取代：

羟基、C1-6-烷基、任选被羟基取代的C1-6-烷氧基和5元或6 元杂芳基氧基，

NHSO2-C1-6-烷基，和

NHSO2-NRhRi，其中Rh和Ri独立为H、C1-6-烷基或-(CO)O-C1-6- 烷基；

R1 为H、卤素、任选被羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷 基、C3-6-环烷基；

R2 为H、氰基、卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、 C1-6-烷基或C3-6-环烷基；

R3 为H、卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基和C1-6-卤代烷 氧基，优选F、Cl、甲氧基、乙氧基、CF3、甲基和三氟乙氧基；

或者R2和R3可以一起形成二氧代桥；

R4 为H或卤素。

本发明式(I)化合物包括式(Ib)化合物：

其中B、R1、R2、R3和R4如上文式(I)和(Ib)所定义，alkyl为烷基。

在本发明的某些实施方案中，式(Iab1)化合物为那些其中B为未取代 的芳基或未取代的5元或6元杂芳基的化合物，例如下列化合物：

2-甲基-6-(3-吡啶-3-基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶；

2-环丙基-6-(3-吡啶-3-基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶；和

2-甲基-6-(3-吡啶-4-基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶。

在本发明的某些实施方案中，式(Ib1)化合物为那些其中B为任选取代 的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为氰基，例 如下列化合物：3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苄腈。

在本发明的某些实施方案中，式(Ib1)化合物为那些其中B为任选取代 的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为卤素，例 如下列化合物：4，6-二氟-3′-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-联苯 基-3-磺酰胺。

在本发明的某些实施方案中，式(Ib1)化合物为那些其中B为任选取代 的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为C1-6-烷基， 例如下列化合物：2-甲基-6-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-4-(4-三氟甲基-苯 基)-吡啶。

在本发明的某些实施方案中，式(Ib1)化合物为那些其中B为任选取代 的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为NRaRb， 其中Ra和Rb独立为H或-(CO)-C1-6-烷基，例如下列化合物：

5-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺；

5-{3-[6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺；

5-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-嘧啶-2-基胺；

5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基]-苯基}-嘧啶-2-基胺；

5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺；

5-{3-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺；

5-{3-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-嘧啶-2-基胺；

5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-2-基]-苯基}-嘧啶-2-基胺；

5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺；

5-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺；

5-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基]-苯基}-嘧啶-2-基胺；

5-{3-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-嘧啶-2-基胺；

5-{3-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺；

5-[3-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-吡啶 -2-基胺；和

4-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-噻唑-2-基胺。

在本发明的某些实施方案中，式(Ib1)化合物为那些其中B为任选取代 的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为-(SO2)-C1-6- 烷基，例如下列化合物：2-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基- 苯基)-吡啶。

在本发明的某些实施方案中，式(Ib1)化合物为那些其中B为任选取代 的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为 -(SO2)-NRcRd，其中Rc和Rd独立为：H；任选被羟基取代的C1-6-烷基； C1-6-卤代烷基；C1-6-烷氧基；任选被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基； -(CH2CH2O)nCHRe，其中Re为H或CH2OH，n为1、2、3、4、5、6、7、 8、9或10；-(CH2)m-芳基，其中m为1或2，芳基任选被卤素或C1-6-烷氧 基取代；-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p为0或1；或5或6-元杂环烷基，例 如下列化合物：

3′-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺；

5-{3-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-3-磺酰 胺；

5-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-3-磺酰胺；

5-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-3-磺酸(2-羟 基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；

3′-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-联苯基-3-磺酸甲氧基-酰 胺；

3′-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-联苯基-3-磺酸(2-羟基-1，1- 二甲基-乙基)-酰胺；

3′-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰 胺；

3′-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺；

4，6-二氟-3′-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺；

5-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺；

3′-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺；和

N-(叔-丁氧基羰基)-N′-(4-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]- 苯基}-噻唑-2-基)-磺酰胺。

本发明式(I)化合物包括式(Ib11)化合物：

其中B、R1、R2、R3和R4如上文式(I)、(Ib)和(Ib1)所定义，alkyl为 烷基。

本发明式(I)化合物包括式(Ib2)化合物：

其中B、R1、R2、R3和R4如上文式(I)所定义，alkyl为烷基。

5元或6元杂芳基可以选自下列基团：咪唑基、[1，2，4]噁二唑基、吡咯 基、1H-吡唑基、吡啶基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、嘧啶基和噻吩基，优选 噻唑基、咪唑基、[1，2，4]噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基和[1，2，4]三唑 基。

在本发明的某些实施方案中，式(Ib2)化合物为那些其中基团如下所定 义的化合物及其可药用盐：

B  为H或氰基，优选H；

R1 为C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基；

R2 为卤素或C1-6-卤代烷基；

R3 为H、卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基和C1-6-卤代烷氧 基；

R4 为H或卤素。

在本发明的某些实施方案中，式(Ib2)化合物为那些其中B为H的化合 物，例如下列化合物：

2-咪唑-1-基-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶；

4-(3，4-二氯-苯基)-2-咪唑-1-基-6-甲基-吡啶；和

2-甲基-6-噻唑-2-基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia3)化合物为那些其中B为任选取代 的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物或其可药用盐，其中所述 取代基选自下列基团：

硝基，

任选被羟基取代的C1-6-烷基，

C1-6-卤代烷基，

NRaRb，其中Ra和Rb独立为H或-(CO)-C1-6-烷基，

-S-C1-6-烷基，

NHSO2-C1-6-烷基，

NHSO2-NRhRi，其中Rh和Ri独立为H、C1-6-烷基或-(CO)O-C1-6- 烷基-(SO2)-C1-6-烷基，

-(SO2)-OH，

-(SO2)-NRcRd，其中Rc和Rd独立为：

H，

任选被羟基或卤素取代的C1-6-烷基，

任选被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基，

-(CH2CH2O)nCHRe，其中Re为H或CH2OH，n为1、2、3、 4、5、6、7、8、9或10，

-(CH2)m-芳基，其中m为1或2，芳基任选被卤素或C1-6-烷 氧基取代，

-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p为0或1，

5或6-元杂环烷基，和

-(SO2)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选 含有选自氮、氧、硫或SO2的其它杂原子的4、5或6元杂环烷基 环，其中所述4、5或6元杂环烷基环任选被选自下列基团的取代 基取代：    

羟基、C1-6-烷基、任选被羟基取代的C1-6-烷氧基或杂芳基氧 基；

R1 为C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基；

R2 为卤素或C1-6-卤代烷基；

R3 为H、卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基和C1-6-卤代烷氧 基；

R4 为H或卤素。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中B为任选取代 的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为硝基，例 如下列化合物：6-甲基-2′-(3-硝基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶 和4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-2-(3-硝基-苯基)-嘧啶。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中B为任选取代 的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为NRaRb， 其中Ra和Rb独立为H或-(CO)-C1-6-烷基，例如下列化合物：

5-{1-[6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2- 基胺；

5-{1-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基 胺；

6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3’；5′，3″]三联吡啶-6″-基胺；

5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3′]联吡啶-5′-基]-嘧啶-2-基胺；

6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3’；5′，3″]三联吡啶-6″-基胺；

6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2’；6′，3″]三联吡啶-6″-基胺；

5-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-嘧啶-2-基胺；

6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4’；2′，3″]三联吡啶-6″-基胺；

5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-嘧啶-2-基胺；

6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4’；2′，3″]三联吡啶-6″-基胺；

5-[6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-嘧啶-2-基胺；

5-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺；

4-(4-氯-苯基)-6-甲基-[2，3’；5′，3″]三联吡啶-6″-基胺；

5-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-噻唑-4-基}-吡啶-2-基胺；

5-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-噻唑-4-基}-嘧啶-2-基胺；

5-{5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-吡啶 -2-基胺；

5-{5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}- 吡啶-2-基胺；

5-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-吡啶-2-基胺；

4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-[2，5′]联嘧啶-2′-基胺；

5-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-4-基}-吡啶-2-基胺；

5-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基 胺；

5-{5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-噻吩-2-基}-吡啶-2-基胺；

5-{5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-噻吩-2-基}-嘧啶-2-基胺；

5-{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基]-噻吩-2-基}-吡啶-2-基胺；

5-{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基]-噻吩-2-基}-嘧啶-2-基胺；

5-{5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-噻吩-3-基}-吡啶-2-基胺；

3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯基胺；

3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-苯基胺；

3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯基胺；

N-(3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-苯基)-乙 酰胺；

N-{3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯基}-乙酰胺；

6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2’；6′，4″]三联吡啶-2″-基胺；

4-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-吡啶-2-基胺； 和

3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯基胺。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中B为任选取代 的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为-S-C1-6-烷 基，例如下列化合物：6-甲基-6′-(3-甲基硫烷基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯 基)-[2，2′]联吡啶。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中B为任选取代 的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为S(O)2-C1-6- 烷基，例如下列化合物：2-(3-甲磺酰基-苯基)-4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-吡啶-2-基]-嘧啶和6′-(3-甲磺酰基-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-[2，2′]联吡啶。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为那些其中B为任选取代 的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为 -(SO2)-NRcRd，其中Rc和Rd独立为：H；任选被羟基或卤素取代的C1-6- 烷基；任选被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基；-(CH2CH2O)nCHRe，其 中Re为H或CH2OH，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；任选被卤 素或C1-6-烷氧基取代的-(CH2)m-芳基，其中m为1或2，芳基任选被卤素 或C1-6-烷氧基取代；-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p为0或1；5或6-元杂环 烷基，例如下列化合物：

4-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺；

3-{5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯磺 酰胺；

N-叔-丁基-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰 胺；

N-叔-丁基-3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-苯 磺酰胺；

N-叔-丁基-3-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-噻唑-4-基}-苯 磺酰胺；

3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺；

3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-苯磺酰胺；

3-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-噻唑-4-基}-苯磺酰胺；

N-叔-丁基-3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯磺酰 胺；

N-叔-丁基-3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3′]联吡啶-5′-基]-苯磺酰 胺；

3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯磺酰胺；

N-叔-丁基-3-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑 4-基}-苯磺酰胺；

3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3′]联吡啶-5′-基]-苯磺酰胺；

3-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺 酰胺；

4-甲基-2-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺；

5-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩 -2-磺酸叔-丁基酰胺；

2-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑 -5-磺酸叔-丁基酰胺；

5-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-噻吩-2-磺酸 叔-丁基酰胺；

5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-噻吩-2-磺酸叔-丁基 酰胺；

5-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-噻吩-2-磺酸叔-丁 基酰胺；

4-甲基-2-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-噻唑-5-磺酰胺；

2-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑 -5-磺酰胺；

5-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩 -2-磺酰胺；

5-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-噻吩-2-磺酰 胺；

5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-噻吩-2-磺酰胺；

5-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-噻吩-2-磺酰胺；

5-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-噻唑-4-基}-噻吩-2-磺酸 叔-丁基酰胺；

5-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-噻唑-4-基}-噻吩-2-磺酰 胺；

4-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-苯磺酰胺；

4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯磺酰胺；

N-叔-丁基-3-[4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-[2，4′]联吡啶-2′- 基]-苯磺酰胺；

5-[4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-[2，4′]联吡啶-2′-基]-噻吩-2-磺 酸叔-丁基酰胺；

3-[4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯磺酰 胺；

5-[4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-[2，4′]联吡啶-2′-基]-噻吩-2-磺 酰胺；

N-(2-羟基-乙基)-3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯 磺酰胺；

N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡 啶-2′-基]-苯磺酰胺；

3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-N-丙酰基-苯磺酰 胺；

N-(2-羟基-乙基)-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯 磺酰胺；

N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰胺；

N-(2-甲氧基-乙基)-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]- 苯磺酰胺；

N-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰胺；

N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联 吡啶-6-基]-苯磺酰胺；

N-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基- 苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺；

N-甲基-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺；

N，N-二甲基-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺 酰胺；

N-环丙基-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰 胺；

N-环丙基-N-甲基-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]- 苯磺酰胺；

N-苄基-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺；

N-(4-甲氧基-苄基)-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]- 苯磺酰胺；

N-(4-氟-苄基)-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺 酰胺；

N-叔-丁基-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲氧基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺 酰胺；

3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲氧基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺；

N-叔-丁基-3-[6′-甲基-4′-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]- 苯磺酰胺；

3-[6′-羟基甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺；

3-[6′-甲基-4′-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺；

N-乙酰基-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰 胺；

3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-N-(四氢-吡喃-4- 基)-苯磺酰胺；

3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-N-(2，2，2-三氟-乙 基)-苯磺酰胺；

N-乙基-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺；

N-丁酰基-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰 胺；和

N-异丁酰基-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺 酰胺。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为其中B为任选取代的芳 基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为NHSO2-C1-6- 烷基，例如下列化合物：

N-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯基}-甲磺酰 胺；

N-(3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-苯基)-甲 磺酰胺；和

N-{3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯基}-甲磺酰 胺。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为其中B为任选取代的芳 基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为-SO2-OH，例 如下列化合物：3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺 酸。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为其中B为任选取代的芳 基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为NHSO2-NRhRi， 其中Rh和Ri独立为H、C1-6-烷基或-(CO)O-C1-6-烷基，例如下列化合物：

N-(叔-丁氧基羰基)-N′-{3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶 -6-基]-苯基}-磺酰胺；

N-(叔-丁氧基羰基)-N′-(3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]- 嘧啶-2-基}-苯基)-磺酰胺；

N-{3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯基}-磺酰胺；

N-(3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-苯基)-磺 酰胺；和

N，N-(二甲基)-N′-{3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]- 苯基}-磺酰胺。

在本发明的某些实施方案中，式(Ia2)化合物为其中B为任选取代的芳 基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为-(SO2)-NRfRg， 其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧、硫或 SO2的其它杂原子的4、5或6元杂环烷基环，其中所述4、5或6元杂环 烷基环任选被选自下列基团的取代基取代：羟基、C1-6-烷基、任选被羟基 和杂芳基氧基取代的C1-6-烷氧基，例如下列化合物：

6-甲基-2′-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶；

6-甲基-2′-[3-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联 吡啶；

6-甲基-2′-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′] 联吡啶；

吗啉-4-磺酸{3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯基}- 酰胺；

6′-[3-(1，1-二氧代-1□6-硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基]-6-甲基-4-(4-三氟甲基 -苯基)-[2，2′]联吡啶；

6-甲基-6′-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶；

6-甲基-6′-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′] 联吡啶；

6-甲基-6′-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶；

6′-[3-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基]-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′] 联吡啶；

1-{3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰基}-哌啶 -4-醇；

1-{3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰基}-氮杂 环丁-3-醇；

6′-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-[2，2′]联吡啶；

2-(1-{3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰基}-哌 啶-4-基氧基)-乙醇；

6-甲基-6′-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-4-(4-三氟甲基- 苯基)-[2，2′]联吡啶；和

6-甲基-6′-{3-[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-4-(4-三氟甲基- 苯基)-[2，2′]联吡啶。

本发明式(I)化合物也包括式(Ic)化合物：

其中A、B、R1、R2和R3如上文式(I)所定义。

在某些实施方案中，本发明式(Ic)化合物为那些其中基团如下所定义的 化合物及其可药用盐：

A  为芳基或者为5元或6元杂芳基，它们每一个均任选被C1-6-烷基取代；

B  为H或氰基；

R1 为卤素、任选被羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、 C3-6-环烷基；

R2 为卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷基或 C3-6-环烷基；

R3 为卤素、H、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、 C1-6-卤代烷氧基，

或者为NRjRk，其中Rj和Rk独立选自下列基团：

H、C3-8-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和任选被一 或多个选自下列基团的取代基取代的C1-6-烷基：卤素、羟基、C3-8- 环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和-NRlRm，其中 Rl和Rm独立选自H和C1-6-烷基；

或者Rl和Rm可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基 团，它包括5-12个环原子并任选含有选自氮、氧或硫的其他杂原子， 其中所述杂芳基任选被1、2、3、4或5个选自下列的基团取代：卤素、 羟基、C1-6-烷基和C1-6-卤代烷基；

或者R2和R3可以一起形成二氧代桥。

在某些实施方案中，本发明式(Ic)化合物为那些其中基团如下所定义的 化合物及其可药用盐：

A  为芳基或者为5元或6元杂芳基，它们每一个均任选被C1-6-烷基取代；

B  为任选取代的芳基或任选取代的5元或6元杂芳基，其中所述取代基 选自下列基团：

卤素，

硝基，

任选被羟基取代的C1-6-烷基，

NRaRb，其中Ra和Rb独立为H或-(CO)-C1-6-烷基，

-S-C1-6-烷基，

-(SO2)-OH，

-(SO2)-C1-6-烷基，

-(SO2)-NRcRd，其中Rc和Rd独立为：

H，

任选被羟基取代的C1-6-烷基，

C1-6-卤代烷基，

C1-6-烷氧基，

任选被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基，

-(CH2CH2O)nCHRe，其中Re为H或CH2OH，n为1、2、3、 4、5、6、7、8、9或10，

-(CH2)m-芳基，其中m为1或2，芳基任选被卤素或C1-6-烷 氧基取代，

-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p为0或1，

5或6-元杂环烷基，

-(SO2)-NRfRg，其中Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起形成任选 含有选自氮、氧、硫或SO2的其它杂原子的4、5或6元杂环烷基 环，其中所述4、5或6元杂环烷基环任选被选自下列基团的取代 基取代：

羟基、C1-6-烷基、任选被羟基取代的C1-6-烷氧基和5元或6 元杂芳基氧基，

NHSO2-C1-6-烷基，和

NHSO2-NRhRi，其中Rh和Ri独立为H、C1-6-烷基、-(CO)O-C1-6- 烷基，或者Rh和Ri与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选 自氮、氧或硫的其它杂原子的4、5或6元杂环烷基环，其中所述 4、5或6元杂环烷基环任选被C1-6-烷基取代；

R1 为卤素、任选被羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、 C3-6-环烷基；

R2 为卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷基或 C3-6-环烷基；

R3 为卤素、H、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、 C1-6-卤代烷氧基，

或者为NRjRk，其中Rj和Rk独立选自下列基团：

H、C3-8-环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和任选被一 或多个选自下列基团的取代基取代的C1-6-烷基：卤素、羟基、C3-8- 环烷基、芳基、具有5-12个环原子的杂芳基和-NRlRm，其中 Rl和Rm独立选自H和C1-6-烷基；

或者Rl和Rm可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基 团，它包括5-12个环原子并任选含有选自氮、氧或硫的其他杂原子， 其中所述杂芳基任选被1、2、3、4或5个选自下列的基团取代：卤素、 羟基、C1-6-烷基和C1-6-卤代烷基；

或者R2和R3可以一起形成二氧代桥。

本发明式(I)化合物包括式(Ic1)化合物：

其中B、R1、R2、R3和R4如上文式(I)和(Ic)所定义，alkyl为烷基。

在某些实施方案中，本发明式(Ic1)化合物为那些其中B为未取代的芳 基或未取代的5元或6元杂芳基的化合物，例如下列化合物：2-(3-吡啶-3- 基-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶。

在某些实施方案中，本发明式(Ic1)化合物为那些其中B为未取代的芳 基或未取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为NRaRb，其中Ra 和Rb独立为H或-(CO)-C1-6-烷基，例如下列化合物：5-{3-[4-三氟甲基 -6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺和5-{3-[4-甲基-6-(4-三 氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-3-磺酰胺。

在某些实施方案中，本发明式(Ic1)化合物为那些其中B为未取代的芳 基或未取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为-(SO2)-NRcRd， 其中Rc和Rd独立为H；任选被羟基取代的C1-6-烷基；C1-6-卤代烷基；C1-6- 烷氧基；任选被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基；-(CH2CH2O)nCHRe， 其中Re为H或CH2OH，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；-(CH2)m- 芳基，其中m为1或2，芳基任选被卤素或C1-6-烷氧基取代；-(CH2)p-C3-6- 环烷基，其中p为0或1；5或6-元杂环烷基，例如下列化合物：

3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺；

5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸叔-丁 基酰胺；

5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺；和

3′-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺。

本发明式(I)化合物包括式(Ic11)化合物：

其中B、R1、R2、R3和R4如上文式(I)、(Ic)和(Ic1)所定义，alkyl为烷 基。

本发明式(I)化合物包括式(Ic2)化合物：

其中B、R1、R2、R3和R4如上文式(I)和(Ic)所定义，alkyl为烷基。

所述5元或6元杂芳基可以选自下列基团：咪唑基、[1，2，4]噁二唑基、 吡咯基、1H-吡唑基、吡啶基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、嘧啶基和噻吩基， 优选咪唑基、[1，2，4]噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和[1，2，4]三唑基。

在某些实施方案中，本发明式(Ic2)化合物为那些其中B为未取代的芳 基或未取代的5元或6元杂芳基的化合物，例如下列化合物：2-(4-氯-苯 基)-6-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-吡啶。

在某些实施方案中，本发明式(Ic2)化合物为那些其中B为任选取代的 芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为C1-6-烷基， 例如下列化合物：

4-甲基-2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺；和

4-甲基-2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-噻唑-5-磺酰胺。

在某些实施方案中，本发明式(Ic2)化合物为那些其中B为任选取代的 芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为NRaRb，其 中Ra和Rb独立为H或-(CO)-C1-C6-烷基，例如下列化合物：

5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶 -2-基胺；

5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶 -2-基胺；

4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4’；2′，3″]三联吡啶-6″-基胺；

5-{1-[6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基 胺；和

5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-[1，2，4]三唑-3- 基}-吡啶-2-基胺。

在某些实施方案中，本发明式(Ic2)化合物为那些其中B为任选取代的 芳基或任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为-(SO2)-C1-C6- 烷基，例如下列化合物：2-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2- 基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酰胺和2-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-咪唑-1-基]-4- 三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶。

在某些实施方案中，式(Ic2)化合物为那些其中B为任选取代的芳基或 任选取代的5元或6元杂芳基的化合物，其中取代基为-(SO2)-NRcRd，其 中Rc和Rd独立为H；任选被羟基取代的C1-6-烷基；C1-6-卤代烷基；C1-6- 烷氧基；任选被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基；-(CH2CH2O)nCHRe， 其中Re为H或CH2OH，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；-(CH2)m- 芳基，其中m为1或2，芳基任选被卤素或C1-6-烷氧基取代；-(CH2)p-C3-6- 环烷基，其中p为0或1；5或6-元杂环烷基，例如下列化合物：

3-{5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}- 苯磺酰胺；

5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩 -2-磺酸叔-丁基酰胺；

5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩 -2-磺酰胺；

N-叔-丁基-3-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑 -4-基}-苯磺酰胺；

2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑 -5-磺酸叔-丁基酰胺；

3-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-[1，2，4]三唑-3- 基}-苯磺酰胺；

3-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺 酰胺；

2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑 -5-磺酰胺；

N-叔-丁基-3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯 磺酰胺；

3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯磺酰胺；

5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶 -3-磺酰胺；

N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡 啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺；

4-甲基-2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺；

4-甲基-2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-噻唑-5-磺酰胺；

N-叔-丁基-3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯磺酰 胺；

N-叔-丁基-3-{1-[6-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺 酰胺；

N-叔-丁基-3-[4′-甲基-6′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰 胺；

3-{4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-苯磺酰胺；

3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯磺酰胺；

3-[4′-甲基-6′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺；

3-{1-[6-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺；

5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-噻吩-2-磺酸叔- 丁基酰胺；

5-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-噻吩-2-磺酸叔-丁基 酰胺；

5-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-噻吩-2-磺酰胺；和

5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-噻吩-2-磺酰 胺。

如上文所述，本发明也涉及含有式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的药用 组合物，用于预防或治疗其中mGluR2的活化起作用或与mGluR2的活化 有关的疾病或病症。特别的是，本发明药用组合物用于预防或治疗急性和/ 或慢性神经性疾病，例如精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知性疾 病、记忆缺乏、结肠癌、睡眠性障碍、昼夜节律疾病和神经胶质瘤。

本发明也涉及式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物在生产用于治疗或预防其 中mGluR2的活化起作用或与mGluR2的活化有关的疾病或病症的药物中 的用途，特别是用于治疗和/或预防急性和/或慢性神经性疾病，包括精神病、 精神分裂症、阿尔茨海默病、认知性疾病、记忆缺乏、结肠癌、睡眠性障 碍、昼夜节律疾病和神经胶质瘤。

本发明还涉及制备式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ia)化合物的方法以及通过该方 法制备的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ia)化合物。

在某些实施方案中，提供制备其中A为噁二唑基团的本发明式(I)、 (Ia)、(Ib)或(Ia)化合物(下文称为式(XIII)化合物)的方法，该方法包括下列 步骤：

使式(VIII)化合物：

与式(XI)化合物反应：

从而获得式(XIII)化合物：

其中B、R1、R2和R3如上文式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ia)所定义。

在另一个实施方案中，提供制备其中A为噁二唑基团的本发明式(I)、 (Ia)、(Ib)或(Ia)化合物(下文称为式(XIV)化合物)的方法，该方法包括下列 步骤：

使式(IV)化合物：

与式(XII)化合物反应：

从而获得式(XIV)化合物：

其中B、R1、R2和R3如上文式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ia)所定义。

在另一个实施方案中，提供制备其中A如上文式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ia) 所定义的本发明式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ia)化合物(下文称为式(XV)化合物)的方 法，该方法包括下列步骤：

使式(X)化合物：

与式B-B(OH)2的硼酸衍生物反应，获得式(XV)化合物：

其中B、R1、R2和R3如上文中式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ia)所定义。

用作制备本发明化合物中间体的2-氯-、2-碘-和2-甲磺酰基-嘧啶类的合成：

通用方法I

脲途径：

步骤1：于室温下，向搅拌的式(I)化合物(既可以获自商业，也可以根 据下文所述制备)的有机溶剂(例如叔-丁基甲基醚)溶液中加入甲醇钠甲醇 溶液，随后加入式(II)化合物的有机溶剂(例如叔-丁基甲基醚)溶液。将反应 混合物于室温下搅拌约19h，冷却，酸化并萃取(例如用乙醚萃取)。将合 并的有机层洗涤并干燥(例如MgSO4)，蒸发得到粗品式(III)化合物，它无 需进一步纯化可以直接使用。

步骤2：向搅拌的式III化合物(1eq)和脲(2eq)的有机溶剂(例如MeOH) 溶液中加入浓HCl(如MeOH/HCl 10:1)。将反应混合物于回流条件下加 热约40h，加入水，将混合物于0℃搅拌1h。过滤收集沉淀物，用水洗涤 并重结晶(例如乙醚/己烷)得到式IVa化合物。

步骤3：向搅拌的式IVa化合物的磷酰氯溶液中加入DMF(5-10滴)， 将反应混合物于115℃搅拌约16h，蒸发并加入冰水。将水层萃取2次(例 如采用乙醚)，将合并的有机层洗涤(先用水，随后用盐水)，干燥(例如MgSO4) 并蒸发得到式Va化合物。

步骤4：向搅拌的式Va化合物(1eq)的有机溶剂(例如2-丁酮)溶液中 加入碘化钠(3.5eq)和氢碘酸(57％的水溶液，1eq)。将反应混合物于回流条 件下加热16-72h，冷却并倒入冰/饱和的碳酸氢钠溶液中。将水层萃取2 次(例如采用乙醚)，将合并的有机层洗涤(先用水，随后用盐水)，干燥(例 如MgSO4)并蒸发。经硅胶柱色谱纯化(例如甲苯洗脱)得到式VIa化合物。

硫脲途径：

步骤1：采用脲途径中步骤1相同的方法制备通式III化合物。

步骤2：(方案a，采用S-甲基硫脲)：将搅拌的式III(1eq)化合物和S- 甲基硫脲硫酸盐(1eq)的有机溶剂(例如EtOH)溶液于回流条件下加热约48 h，加入水，将混合物于0℃搅拌1h。过滤收集沉淀物，用水洗涤并重结 晶(例如乙醚/己烷)得到式XXVIIa化合物。

步骤2：(方案b，采用硫脲)：1.)将搅拌的式III(1eq)化合物、硫脲(1eq) 和催化量(0.1-0.5eq.)的无机酸(例如硫酸)的有机溶剂(例如EtOH)溶液于 回流条件下加热约48h，加入水，将混合物于0℃搅拌1h。过滤收集沉淀 物，用水洗涤并重结晶(例如乙醚/己烷)得到式XXVIa化合物。

2.)向搅拌的式XXVIa化合物(1eq.)和碱(1.2-1.3eq.)(例如NaHCO3或 Na2CO3)的有机溶剂(例如DMF)溶液中加入甲基化试剂(1eq.)(例如碘甲烷 或硫酸二甲酯)，将混合物于室温下搅拌2-24h。用EtOAc稀释，有机层 用水和盐水洗涤，最后经Na2SO4干燥。除去溶剂得到粗品残留物，将其 重结晶(例如乙醚/庚烷)或经硅胶柱色谱层析纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到式 XXVIIa化合物。

步骤3：向搅拌的式XXVIIa化合物(1eq.)的有机溶剂(例如二氯甲烷) 溶液中加入氧化剂(2eq.)(例如mCPBA)，将混合物于室温下搅拌约16h。 倒入NaHCO3饱和溶液中，用二氯甲烷萃取，有机层经硫酸钠干燥。真空 除去溶剂得到粗品产物，将其重结晶(例如乙醚/庚烷)得到纯品式XXVIIIa 化合物。

作为制备本发明化合物中间体的2-氯-、2-溴-、2-碘-和2-三氟甲磺酰 基氧基-4-芳基-和-6-芳基-吡啶的合成：

通用方法Ia

通用方法Ib

通用方法Ic

通用方法Id

方法a(R1＝烷基、CF3)：

步骤1方案a(R1为CF3)：于室温下，向式III的1，3-二酮基-化合物(其 中R1为CF3；根据通用方法I步骤1所述制备)和氰基乙酰胺的质子溶剂(例 如乙醇)混合物中加入为催化量(约0.1eq.)的哌啶，将混合物于回流温度下 搅拌16-24h。将反应混合物真空浓缩，然后采用冰水处理，采用1M盐酸 水溶液酸化使得pH 1，过滤沉淀物，用水洗涤，于60-70℃空气中干燥， 得到粗品式XVI化合物，它无需进一步纯化可以直接使用(根据Org.Prep. Proced.Int.1993，25(1)，116-117)。

步骤1方案b(R1为烷基)：于室温下，向式III的1，3-二酮基-化合物(其 中R1为烷基；例如根据通用方法I步骤1所述条件，采用相应的通式I苯 乙酮和R1-羧酸衍生物制备，Synthesis 1991，(3)，195；Monatsh.Chem.1996， 127(8-9)，895-907；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1993，32(8)，1151-1152；J. Org.Chem.1993，58(11)，3185-3187；J.Fluorine Chem.1986，32(2)， 229-231；Org.Synth.Coll.Vol.III，387；J.Am.Chem.Soc.1953，75，626和 4109；J.Am.Chem.Soc.1941，63，2785；Chem.Ber.1970，103，1088)和丙 二腈(1.33eq.)的质子溶剂(例如乙醇)混合物中加入催化量的二乙胺(0.2 eq.)，将混合物于20-25℃搅拌约3h。然后将混合物于回流条件下加热约 16-48h。冷却至室温后，将混合物用1M HCl稀释，搅拌30分钟，过滤 沉淀物，用乙醇洗涤，60℃空气中干燥过夜得到粗品产物，将其采用乙醇/ 乙醚/乙酸(acidic acid)研磨纯化得到纯品产物(根据J.IndianChem.Soc. 1930，7，815)。

步骤2：

方案a(如果R2或R3不为CF3)：将式XVI化合物在50-85％硫酸水溶 液中的混合物在搅拌下加热至150-180℃16-24h。冷却至室温后，将反应 混合物倒入冰水中，过滤沉淀物，用水充分洗涤并于60-70℃在空气中干燥， 得到粗品式IVb化合物，它无需进一步纯化可以直接使用。

方案b(如果R2或R3为CF3)：将式XIV化合物在48％氢溴酸水溶液 和乙酸或丙酸(3:2)中的混合物在搅拌下加热至140℃ 4-12天。冷却至室温 后，将反应混合物倒入冰水中，过滤沉淀物，用水充分洗涤，溶于最小量 的THF中，用乙酸乙酯稀释，有机相用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤2次，然 后用盐水洗涤，最后经硫酸镁干燥。过滤并真空除去溶剂，得到粗品式IVb 化合物，它无需进一步纯化可以直接使用。

方法b(R1＝烷基、环烷基)：

步骤1：将搅拌的式XVII的1-芳基-丙-2-烯-1-酮-化合物(其中R1为 烷基；在例如下列文献所述条件下，采用例如相应的芳基氯化锌和R1-取 代的丙烯酰氯制备：Tetr.Lett.1983，24，5181，或根据下列流程采用例如相 应的芳基羧酸酯和R1-甲醛制备：1.)根据下列文献，通过甲基膦酸二甲酯 和n-BuLi的反应将芳基羧酸酯转化为2-氧代-2-芳基-乙基-膦酸二甲酯，J. Org.Chem.1998，63(24)，8894-8897。2.)根据下列文献所述，采用R1-甲醛 与碳酸铯进行膦酸酯的Horner-Emmons-Wadsworth反应：J.Chem.Soc. Perkin T 2 1989，503)和得自商业的1-乙氧基羰基甲基吡啶溴化物[CAS号. 17282-40-5](1.1eq.)以及乙酸铵(5eq.)的质子溶剂(例如乙醇)混合物于回流 条件下加热约16-48h。冷却至室温后，将混合物用1M HCl和水稀释(直 到pH达到1)，搅拌30min，过滤沉淀物，用水洗涤，于60℃在空气中干 燥过夜得到粗品产物，将其采用乙醚/庚烷研磨纯化得到纯品通式IVb产 物。

方法c(R1＝烷基、环烷基)：

步骤1：将搅拌的通式I的苯乙酮、通式XIX的R1-甲醛、氰基乙酸 乙酯(均为1.0eq.)和乙酸铵(8eq.)的质子溶剂(例如乙醇)混合物于回流、室 温下加热约16-48h。冷却至室温后，将混合物用1M HCl水溶液(直到 pH为1)和水稀释，搅拌30分钟，过滤沉淀物，用水洗涤，于60℃在空气 中干燥过夜，得到粗品产物，将其采用乙醚/庚烷研磨纯化得到纯品通式 XVI化合物(根据Farmaco 1999，54(4)，195-201)。

步骤3：根据通用方法Ia方法a方案a或b完全相似的方法进行，采 用通式XVI的氰基吡啶酮得到通式IVb的吡啶酮。

方法d(R1＝烷基、环烷基和CF3)：

步骤1：于30℃，向搅拌的通式XX的苯甲醛和氰基乙酰胺(1.02eq) 的质子溶剂(例如EtOH)混合物中加入哌啶(0.2eq)，于30℃继续搅拌约3 -5h(几乎完全转化为Knovenagel缩合产物)。然后加入通式XXI的 3-(R1)-3-氧代-3-丙酸酯(1.05eq.)，将反应物于回流下搅拌约1-2h。真空 除去EtOH，将残留物溶于EtOAc，用含有1N HCl的盐水洗涤，经硫酸 钠干燥。真空除去溶剂，于60℃高真空干燥得到通式XXII化合物，为浅 黄色泡沫状物，它无需进一步纯化可以直接使用。

步骤2：于23℃，向上面制备的通式XXII化合物的甲苯溶液中加入 亚硫酰氯(6eq.)，得到悬浮液，将混合物于80℃搅拌约1-2h，然后于115℃ 搅拌约4-5h。冷却至100℃，向该搅拌的热溶液中缓慢加入庚烷(1-6倍 甲苯量)，搅拌过夜使其缓慢冷却至23℃，搅拌冷却至5℃，过滤沉淀物， 用庚烷洗涤，于60℃在空气中干燥，得到粗品通式XXIII产物，为棕色固 体，它无需进一步纯化可以直接使用。

步骤3：根据通用方法Ia方法a方案a或b完全相似的方法进行，采 用通式XXIII的氰基吡啶酮甲酸烷基酯得到通式IVc的吡啶酮。

用作制备本发明化合物中间体的氯化物、溴化物、碘化物和三氟甲磺 酸盐的制备：

所有的通用方法Ia、Ib、Ic和Id均适用于下列氯化物、溴化物、碘 化物和三氟甲磺酸盐的制备：

氯化物/溴化物的制备：向搅拌的式IV化合物的磷酰氯或磷酰溴(在 POBr3的情况下可以加入甲苯以有助于搅拌)混合物中加入DMF(0.3-0.4 eq.)，将反应混合物于105℃搅拌约16h，蒸发并加入冰水。过滤沉淀的固 体，将其溶于有机溶剂(例如叔-丁基甲醚或乙酸乙酯)，有机层用饱和的碳 酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤，最后经硫酸镁干燥。过滤并真空除去 溶剂得到粗品产物，它可以无需进一步纯化直接使用，或者经硅胶柱色谱 纯化，得到纯品式V或XXIV化合物，Z为Cl或Br。

碘化物的制备：根据通用方法I步骤4的完全相似方法进行，采用其 中Z为Cl的式V化合物(1eq.)得到其中Z为I的式VI化合物。或者，根 据J.Am.Chem.Soc.2002，124(50)，14844所述方法，于110℃，采用碘化 钠(2.0eq.)、碘化铜(I)(0.05eq.)和N，N’-二甲基乙二胺(0.1eq.)在1，4-二氧六 环中处理约1-2h，自其中Z为Br的式V化合物可以制备其中Z为I的 式VI的碘化物。

三氟甲磺酸盐/酯的制备：于-15至0℃之间的温度下，向通式IV化合 物的吡啶或乙基二异丙基胺/二氯甲烷混合物中加入三氟甲磺酸酐(1.0- 2.0eq.)，于0℃继续搅拌0.5-16h。倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用冰 冷的1M硫酸、饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除 去溶剂得到粗品产物，为棕色固体，将其经硅胶柱色谱纯化，采用庚烷 /EtOAc洗脱，得到纯品通式XXV的三氟甲磺酸盐/酯。

三氟甲磺酸盐/酯的制备：于-15℃，向通式IV化合物的吡啶混合物中 加入三氟甲磺酸酐(1.0eq.)，于0℃继续搅拌0.5-16h。倒入冰水中，用乙 酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物， 为棕色固体，将其经硅胶柱色谱纯化，采用庚烷/EtOAc洗脱，得到纯品通 式XXV的三氟甲磺酸盐/酯。

其中A为噁二唑基团的本发明式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ia)化合物的合成： 通用方法V：

在下列流程中，式(XIII)和(XIV)化合物为式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ia)化合 物，其中A为噁二唑，R1、R2、R3和R4以及B如上文中式(I)、(Ia)、(Ib) 或(Ia)所定义。

于室温下，向搅拌的式XI或IV的甲酸(1eq)的有机溶剂(例如DMF) 溶液中加入1，1’-羰基-二咪唑(1.5eq)，将反应混合物于室温下搅拌约2h。 加入式VIII或XII的N-羟基-脒(1.5eq.)，将反应混合物于80℃搅拌约15 h并蒸发至干。加入乙酸，将搅拌的反应混合物于回流下加热约4h，冷却 并蒸发。经硅胶色谱纯化并结晶得到式XIII或XIV终产物。

其中A不为噁二唑基团的式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ia)化合物的合成：通用方法 VI

在下列流程中，式(XIV)化合物为式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ia)化合物，其中 A如上文式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ia)所定义但不为噁二唑基团，其中R1、R2、 R3和B如上文式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ia)所定义。

于室温下，向搅拌的式X化合物(1eq.)、式XVI硼酸衍生物(1.0-1.5eq.) 和四(三苯膦)钯(0.02-0.1eq.)的有机溶剂(例如DME或二氧六环)混合物中 加入1M碳酸钠水溶液(2-3eq.)，将反应混合物于回流条件下加热约18 h，冷却，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤 2次，干燥(例如通过MgSO4)并蒸发。粗品产物经硅胶柱色谱纯化(例如 MeCl2/MeOH/NH4OH 20:1:0.1)并结晶(例如二氯甲烷/MeOH/己烷)得到式 XV化合物。

式(I)化合物及其可药用盐为代谢型谷氨酸盐受体拮抗剂，可以用于治 疗或预防急性和/或慢性神经性疾病，例如精神病、精神分裂症、阿尔茨海 默病、认知性疾病和记忆缺乏。其它可治疗的适应症为由于下列原因导致 的脑功能受限：搭桥手术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部受伤、妊 娠引发的缺氧、心搏停止和低血糖。其他可治疗的适应症为慢性和急性疼 痛、亨廷顿舞蹈病、ALS、AIDS引发的痴呆、眼损伤、视网膜病、自发性 帕金森氏综合征或由于药物所引起的帕金森氏综合征以及导致谷氨酸盐功 能缺乏的疾病，例如肌肉痉挛、抽搐、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、精 神病、鸦片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍、抑郁、结肠癌、睡眠性障碍、 昼夜节律疾病和神经胶质瘤。

式(I)化合物及其可药用盐可以用作药物，例如以药用制剂的形式用作 药物。该药物制剂可以口服给药，例如以下列形式给药：片剂、包衣片剂、 糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬液剂。然而，给药也可以 通过直肠进行，例如以栓剂形式给药，或肠胃外给药，例如以注射溶液的 形式给药。

式(I)化合物及其可药用盐可以采用用于药物制剂生产的药用惰性、无 机或有机载体加工。可以采用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、 硬脂酸或其盐等作为此类载体用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。 用于软明胶胶囊的适当的载体为例如植物油类、蜡类、脂肪类、半固体和 液体多元醇类等；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下， 通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适当的载体为例如水、多元 醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。对于式(I)化合物的水溶性盐的水性注射溶 液而言，可以采用辅助剂，例如醇类、多元醇类、甘油、植物油类等，但 通常不需要。用于栓剂的适当的载体为例如天然或硬化油类、蜡类、脂肪 类、半固体或液体多元醇类等。

另外，所述药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳 化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或 抗氧剂。它们也可以含有其它有治疗价值的物质。

如上所述，含有式(I)化合物或其可药用盐以及治疗惰性赋形剂的药物 也是本发明的目标，还包括生产此类药物的方法，该方法包括将一或多种 式(I)化合物或其可药用盐和一或多种其它具有治疗价值的物质(如果需要) 与一或多种治疗惰性的载体一起制成盖仑制剂。

剂量可以在较宽的范围内改变，当然，在特殊的病例中，它应当与个 体需要符合。通常，对于所述所有的适应症而言，口服或胃肠外给药的有 效剂量为0.01-20mg/kg/天，优选剂量为0.1-10mg/kg/天。因此，对于体 重为70kg的成人而言，日剂量为每天0.7-1400mg，优选每天为7-700 mg。

本发明还涉及式(I)化合物及其可药用盐在生产药物中的用途，特别是 用于控制或预防上述各种急性和/或慢性神经性疾病。

本发明化合物为II类mGlu受体拮抗剂。根据下述分析中的测定，化 合物显示的活性为0.250μM或以下，通常为0.100μM或以下，最好为0.010 μM或以下。下表中描述了某些优选化合物的某些特定Ki值。

[3H]-LY354740与Glu2转染的CHO细胞膜的结合

转染和细胞培养

将在pBluescript II中编码大鼠mGlu2受体蛋白的cDNA亚克隆进获 自Invitrogen Ltd(Paisley，UK)的真核生物表达载体pcDNA I-amp中。根 据Chen & Okayama(1988)所述，通过改良的磷酸钙方法，将该载体构建 物(pcD1mGR2)与编码新霉素抗性基因的psvNeo质粒一起共转染进CHO 细胞。将细胞保存在Dulbecco氏改良Eagle培养基中，该培养基中含有还 原的L-谷氨酰胺(终浓度为1mM)、36mg/L L-脯氨酸和获自 Gibco-Invitrogen的10％的透析的胎牛血清；该培养基补充有500μMα- 甲基-4-羧基苯基甘氨酸(MCPG)。在G-418(终浓度为300μg/ml)存在下进 行筛选。通过5μg总RNA的逆转录，随后采用mGlu2受体特异引物 5’-atcactgcttgggtttctggcactg-3’和5’-agcatcactgtgggtggcataggagc-3’在60 mM Tris HCl(pH 10)(含有15mM(NH4)2SO4、2mM MgCl2、25单位/ml Taq聚合酶)中进行30个循环进行PCR鉴别克隆，PCR反应条件为：于 60℃退火1分钟，于72℃延伸30秒，于95℃变性1分钟。

膜制备

收获上述培养的细胞，采用冷的PBS洗涤3次，于-80℃冷冻。将沉 淀物悬浮于冷的含有10mM EDTA(pH 7.4)的20mM HEPES-NaOH缓冲 液中，采用polytron(Kinematica，AG，Littau，瑞士)以10000rpm匀化10 秒。于4℃离心30分钟后，将该沉淀物采用冷的含有10mM EDTA(pH 7.4) 的20mM HEPES-NaOH缓冲液洗涤1次。于4℃第二次离心30分钟后， 将沉淀物再次悬浮于冷的含有0.1mM EDTA(pH 7.4)的20mM HEPES-NaOH缓冲液中。采用获自Pierce-Perbio(Rockford，IL，USA)的 Micro BCA方法测定蛋白含量，以牛血清白蛋白为标准。

[3H]-LY354740结合

融化后，将细胞膜悬浮于冷的含有2mM MgCl2(pH 7.4)的50mM Tris-HCl缓冲液(结合缓冲液)。在该分析中，细胞膜的终浓度为25μg蛋 白/ml。在各种浓度的实验化合物存在下，于室温下将细胞膜与10nM [3H]-LY354740一起培养1小时，进行抑制实验。培养后，将细胞膜过滤 到Whatmann GF/B玻璃纤维滤膜上或过滤到GF/B Unifilter板上，采用 冷的结合缓冲液洗涤5次。在10μM(2S，2’R，3’R)-2-(2’3’-二羧基环丙基)甘 氨酸(DCG IV，Tocris，Ellisville，MO USA)存在下测定非特异性结合。将滤 膜转移到含有获自Perkin-Elmer(波士顿，MA，USA)的10ml Ultima-gold闪 烁液的塑料小瓶中，采用Tri-Carb 2500 TR计数器(Packard，Zürich，瑞 士)，通过测定液体闪烁测定放射活性。对于96-Unifilter板，加入Microscint 40闪烁液(Perkin Elmer，波士顿MA)后，采用TopCount NXT(Packard) 测定放射活性。

数据分析

采用四参数对数方程和Hill常数拟合抑制曲线，得到IC50值。

实施例A.1

2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

1)4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2-酮：根据通用方法I，采用获自 商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的4-氯-苯乙酮和脲制备该化合物。获得浅 黄色固体(60％)。MS(EI)274.1[(M)+]；mp 200℃。

2)根据通用方法I，采用4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2-酮(6.96g， 25.3mmol)和磷酰氯(80mL)制备该目标化合物。获得灰白色固体(7.35g， 99％)。MS(EI)292.0[(M)+]；mp 108℃。

实施例A.2

2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

1)6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-嘧啶-2-酮：根据通用方法I，采 用获自商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的4-三氟甲基-苯乙酮和脲制备该化 合物。获得白色固体(57％)。MS(ISP)309.0[(M+H)+]；mp 136℃。

2)根据通用方法I，采用6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-嘧啶-2- 酮(8.72g，28.3mmol)和磷酰氯(80mL)制备该目标化合物。获得浅棕色固体 (9.13g，98％)。MS(EI)326.0[(M)+]；mp 71.5℃。

实施例A.3

4-(4-氯-苯基)-2-碘-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法I，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例 A.1)(1.0g，3.41mmol)制备该目标化合物。获得浅绿色固体(1.27g，97％)。 MS(ISP)385.0[(M+H)+]；mp 73℃。

实施例A.4

2-碘-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法I，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施 例A.2)(1.31g，4.01mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(1.62g， 97％)。MS(ISP)419.1[(M+H)+]；mp 96℃。

实施例A.5

2-氯-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

1)4-(4-氯-苯基)-6-二氟甲基-1H-嘧啶-2-酮：根据通用方法I，采用获自 商业的二氟乙酸乙酯、获自商业的4-三氟甲基-苯乙酮和脲制备该化合物。 获得白色固体(49％)。MS(EI)290.2[(M)+]；mp 210℃。

2)根据通用方法I，采用4-(4-氯-苯基)-6-二氟甲基-1H-嘧啶-2-酮(5.09g， 17.5mmol)和磷酰氯(55mL)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(5.11g， 94％)。MS(EI)308.1[(M)+]；mp 63℃。

实施例A.6

2-氯-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

1)4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2-酮：根据通用方法 I，采用获自商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的3-氟-4-三氟甲基-苯乙酮和 脲制备该化合物。获得白色固体(56％)。MS(EI)326.1[(M)+]；mp 150℃。

2)根据通用方法I，采用4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-1H-嘧 啶-2-酮(4.08g，12.5mmol)和磷酰氯(40mL)制备该目标化合物。获得黄色 固体(4.26g，99％)。MS(EI)344.0[(M)+]；mp 41℃。

实施例A.7

2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

1)4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2-酮：根据通用方法I，采用 获自商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的3，4-二氯-苯乙酮和脲制备该化合物。 获得白色固体(38％)。MS(EI)308.0[(M)+]；mp 180℃。

2)根据通用方法I，采用4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2-酮 (5.72g，18.5mmol)和磷酰氯(60mL)制备该目标化合物。获得白色固体 (6.04g，99％)。MS(EI)326.0[(M)+]；mp 82℃。

实施例A.8

2-氯-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

1)4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2-酮：根据通用方法I，采 用获自商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的4-氯-3-甲基-苯乙酮和脲制备该化 合物。获得白色固体(42％)。MS(EI)288.1[(M)+]；mp 201℃。

2)根据通用方法I，采用4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2- 酮(9.07g，31.4mmol)和磷酰氯(100mL)制备该目标化合物。获得白色固体 (8.68g，99％)。MS(EI)306.1[(M)+]；mp 90℃。

实施例A.9

4-二氟甲基-2-碘-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法I，采用2-氯-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施 例A.5)(0.5g，1.62mmol)制备该目标化合物。获得绿色固体(0.43g，66％)。 MS(ISP)399.0[(M-H)-]；mp 85℃。

实施例A.10

2-氯-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

1)4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2-酮：根据通用 方法I，采用获自商业的三氟乙酸乙酯、3-乙氧基-4-三氟甲基-苯乙酮[CAS 号.851263-21-3]和脲制备该化合物。获得灰白色固体(54％)。MS(EI)352.1 [(M)+]；mp 217℃。

2)根据通用方法I，采用4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-1H- 嘧啶-2-酮(3.74g，10.6mmol)和磷酰氯(35mL)制备该目标化合物。获得浅 棕色固体。MS(EI)370.0[(M)+]；mp 89℃。

实施例A.11

2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶

1)4-(4-氯-苯基)-6-甲基-1H-嘧啶-2-酮：根据通用方法I步骤2的方法， 采用1-(4-氯-苯基)-丁烷-1，3-二酮和脲制备该化合物。获得浅红色固体 (85％)。MS(ISP)221.1[(M+H)+]；mp 236-239℃。

2)根据通用方法I步骤3的方法，采用4-(4-氯-苯基)-6-甲基-1H-嘧啶-2- 酮(11.0g，50.0mmol)和磷酰氯(20mL)制备该目标化合物。获得灰白色固体 (6.8g，57％)。MS(ISP)239.0[(M+H)+]；mp 116-117℃。

实施例A.12

2-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

1)6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-嘧啶-2-酮：根据通用方法I步骤2 的方法，采用1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮和脲制备该化合物。获得 浅黄色固体(14％)。MS(ISP)255.3[(M+H)+]；mp 250-252℃。

2)根据通用方法I步骤3的方法，采用6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H- 嘧啶-2-酮(5.1g，20.0mmol)和磷酰氯(10mL)制备该目标化合物。获得浅棕 色固体(4.1g，75％)。MS(ISP)273.1[(M+H)+]；mp 82-83℃。

实施例A.13

2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-嘧啶

1)2，4-二氯-6-(4-氯-苯基)-嘧啶：将2，4，6-三氯嘧啶(10.1g，55mmol)、 4-氯苯基硼酸(8.6g，55mmol)、碳酸钠(18.1g，171mmol)、乙酸钯(0.61g， 2.7mmol)和三苯膦(1.44g，5.5mmol)在二甲氧基乙烷(0.5L)/H2O(0.1L)中 的混合物于80℃加热18h。将冷却的混合物倒入冰水中，产物用乙醚萃取。 有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发。粗品产物采用乙醚/二氯甲烷(9:1)研磨纯 化，得到2，4-二氯-6-(4-氯-苯基)-嘧啶，为灰白色固体(5.0g，35％)。mp 130-132℃。

2)于20℃，向2，4-二氯-6-(4-氯-苯基)-嘧啶(2.6g，10.0mmol)和四(三苯 膦)钯(0.69g，0.6mmol)的THF(10mL)溶液中加入0.25M环丙基氯化锌 /THF溶液(120mL，30mmol；通过将60mL 0.5M环丙基溴化镁/THF和 60mL 0.5M氯化锌/THF于0℃搅拌1h，随后于20℃搅拌1h，新鲜制 备)，将混合物在氩气环境中回流3h。于0℃缓慢加入饱和的NH4Cl溶液 (20mL)后，将混合物在AcOEt和10％氯化钠溶液之间分配。干燥有机层 (Na2SO4)并真空蒸发。残留物经硅胶色谱纯化，采用AcOEt/环己烷(1:19 v/v)作为洗脱液，得到2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-嘧啶(1.12g，42％)，为 浅黄色固体。MS(ISP)265.1[(M+H)+]；mp 70-72℃。

实施例A.14

2-氯-4-(4-氯-苯基)-嘧啶

1)将2，4-二氯代嘧啶(3.1g，20mmol)、4-氯苯基硼酸(3.0g，20mmol)和 四(三苯膦)钯(0.69g，0.6mmol)在二甲氧基乙烷(200mL)/饱和Na2CO3溶液 (34mL)中的混合物于80℃加热20h。将冷却的混合物倒入冰水中，将产 物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发。粗品产物经硅胶色 谱纯化，采用乙酸乙酯/环己烷(1:2，v/v)作为洗脱液，得到目标化合物(1.82 g，40％)为白色固体。NMR(DMSO-d6)δ 7.67(d，2H，J＝7Hz)，8.19(d，2H，J ＝5Hz)，8.23(d，2H，J＝7Hz)，8.86(d，2H，J＝5Hz)ppm；mp 290-292℃。

实施例A.15

2-甲磺酰基-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶

1)2-甲基硫烷基-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶：根据通用方法 I步骤1和步骤2(硫脲途径，方案a)，采用获自商业的三氟乙酸乙酯、获 自商业的3-三氟甲基-苯乙酮和获自商业的S-甲基硫脲硫酸盐制备该化合 物。获得白色固体(98％)。MS(ISP)339.0[(M+H)+]。

2)根据通用方法I步骤3(硫脲途径)，采用2-甲基硫烷基-4-三氟甲基 -6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(1.88g，6mmol)与m-CPBA(3.365g，11mmol)制 备该目标化合物。获得白色固体(1.8g，87％)。MS(ISP)370.9[(M+H)+]。

实施例A.16

2-氯-6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-吡啶

1)6-(4-氯-苯基)-2-氧代-4-三氟甲基-1，2-二氢-吡啶-3-甲腈：根据通用方 法I步骤1和方法Ia步骤1，采用获自商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的 4-氯-苯乙酮和获自商业的氰基乙酰胺制备该化合物。获得黄色固体(82％)。 MS(ISP)299.1[(M+H)+]和301[(M+2+H)+]；mp 287℃。

2)6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮：根据通用方法Ia步骤2方 案a，采用6-(4-氯-苯基)-2-氧代-4-三氟甲基-1，2-二氢-吡啶-3-甲腈(26.68g， 89mmol)和85％ H2SO4水溶液制备该化合物。获得白色固体(22.28g， 91％)。MS(ISN)272.1[(M-H)-]和274.0[(M+2-H)-]；mp 220-221℃。

3)根据制备氯化物的通用方法Ia至d，采用6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基 -1H-吡啶-2-酮(10.0g，37mmol)和磷酰氯(16.75mL，183mmol)制备该目标 化合物。获得浅棕色固体(10.14g，95％)。MS(ISP)292.1[(M+H)+]，294 [(M+2+H)+]和296[(M+4+H)+]。

实施例A.17

2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

1)2-氧代-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-甲腈：根据 通用方法I步骤1和方法Ia步骤1，采用获自商业的三氟乙酸乙酯、获自 商业的4-三氟甲基-苯乙酮和获自商业的氰基乙酰胺制备该化合物。获得浅 黄色固体(69％)。MS(ISN)331[(M-H)-]；mp 197℃。

2)4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮：根据通用方法Ia步 骤2方案b，采用2-氧代-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3- 甲腈(42g，126mmol)和48％ HBr的丙酸含水溶液制备该化合物。获得白 色固体(52.98g，88％)。MS(ISP)308.3[(M+H)+]；mp 203-204℃。

3)根据制备氯化物的通用方法Ia至d，采用4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基 -苯基)-1H-吡啶-2-酮(51.5g，168mmol)和磷酰氯(50mL)制备该目标化合 物。获得灰白色固体(53.4g，98％)。MS(ISN)384.1[(M+OAc)-]，386.0 [(M+2+OAc)-]；mp 39-40℃。

实施例A.18

2-溴-6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-吡啶

根据制备溴化物的通用方法Ia至d，采用6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基 -1H-吡啶-2-酮(实施例A.16步骤2)(7.38g，27mmol)和磷酰溴(25g，87 mmol)制备该目标化合物。获得棕色固体(8.92g，98％)。MS(EI)334.8[(M)+]， 336.7[(M+2)+]，338.8[(M+4)+]和339.8[(M+6)+]；mp 51-53℃。

实施例A.19

2-溴-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据制备溴化物的通用方法Ia至d，采用4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-1H-吡啶-2-酮(实施例A.17步骤2)(15g，49mmol)和磷酰溴(42g，146 mmol)制备该目标化合物。获得棕色固体(18g，quant.)。MS(EI)368.9[(M)+] 和370.8[(M+2)+]；mp 35-37℃。

实施例A.20

6-(4-氯-苯基)-2-碘-4-三氟甲基-吡啶

根据制备碘化物的通用方法Ia至d，采用2-氯-6-(4-氯-苯基)-4-三氟 甲基-吡啶(实施例A.16)(4.97g，17mmol)制备该目标化合物。获得棕色固体 (5.39g，79％)。MS(ISP)384.0[(M+H)+]和386[(M+2+H)+]。

实施例A.21

2-碘-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据制备碘化物的通用方法Ia至d，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟 甲基-苯基)-吡啶(实施例A.17)(37.12g，114mmol)制备该目标化合物。获得 浅黄色固体(33.37g，70％)。MS(ISP)418.0[(M+H)+]。

实施例A.22

2-溴-6-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡啶

1)6-(4-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲腈：根据通用方法Ia 步骤1方案b，采用获自商业的乙酸乙酯、获自商业的4-氯-苯乙酮和获自 商业的丙二腈制备该化合物。获得黄色固体(56％)。MS(ISP)245.5[(M+H)+] 和247[(M+2+H)+]。

2)6-(4-氯-苯基)-4-甲基-1H-吡啶-2-酮：根据通用方法Ia步骤2方案a， 采用6-(4-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲腈(7.26g，30mmol)和 85％ H2SO4水溶液于180℃制备该化合物。获得白色固体(4.66g，72％)。 MS(ISP)220.1[(M+H)+]和222[(M+2+H)+]；mp 220-221℃。

3)根据制备溴化物的通用方法Ia至d，采用6-(4-氯-苯基)-4-甲基-1H- 吡啶-2-酮(1.1g，5mmol)和磷酰溴(4.63g，16mmol)的甲苯(9.5mL)溶液制 备该目标化合物。获得浅棕色固体(1.0g，quant.，纯度74％)。MS(ISP)282.0 [(M+H)+]，284.0[(M+2+H)+]和286.0[(M+4+H)+]。

实施例A.23

2-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

原料：(E)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁-2-烯-1-酮[CAS号.201164-24-1]

于-40℃，5分钟内向获自商业的4-碘三氟甲苯(11.76mL，80mmol)的 THF(70mL)溶液中加入异丙基氯化镁(2M的THF溶液，41.2mL，88 mmol)，保持内部温度低于-20℃，继续于-20至0℃搅拌40min。加入 ZnCl2(1M的THF溶液，88mL，88mmol)，撤除冷浴，用水浴替换，将混 合物升温至23℃，于23℃搅拌45min得到浅黄色悬浮液。于23℃，滴加 Pd(PPh3)4(924mg，1mol％)和反式-丁烯酰氯(90％，9.38mL，88mmol)(放 热反应(！)，通过水浴冷却将内部温度保持于～35℃)，于23℃继续搅拌1h。 倒入冰冷的0.5N HCl，用EtOAc萃取，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤， 经硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到红色油状物，将其经色谱纯化，采用庚 烷至庚烷：TBME(9:1)洗脱得到(E)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁-2-烯-1-酮，为黄 色液体(18.37g，quant.，93％纯度)。

1)4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮：根据通用方法Ib步骤1， 采用上述(E)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁-2-烯-1-酮(18.35g，约80mmol)、获自 商业的1-乙氧基羰基甲基-吡啶溴化物[CAS号.17282-40-5](21.57g，88 mmol)和乙酸铵(30.71g，398mmol)的乙醇(80mL)溶液制备该化合物。获得 浅红色固体(11.43g，57％)。MS(ISN)252.1[(M-H)-]。

2)2-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶：根据制备氯化物的通用方法 Ia至d，采用4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(13.64g，54mmol) 和磷酰氯(14.8mL，162mmol)制备该化合物。获得棕色固体(13.77g，94％)。 MS(ISP)272.2[(M+H)+]和274.0[(M+2+H)+]。

实施例A.24

2-氯-4-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

原料：(E)-3-环丙基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮

步骤a)[2-氧代-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-膦酸二甲酯[CAS号. 51638-15-4]：向获自商业的甲基膦酸二甲酯(26.8mL，247mmol)的 THF(500mL)溶液中加入n-BuLi(1.6M的己烷溶液)(153.1mL，245 mmol)，保持内部温度低于-65℃。继续搅拌15min，然后加入获自商业的 4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(25.0g，122mmol)的THF(70mL)溶液，保持温度 低于-70℃。将混合物于-78℃再搅拌30min，然后将其温热至0℃。混合物 通过加入用固体氯化钠饱和的1N HCl淬灭，用TBME萃取，经硫酸镁干 燥。真空除去溶剂得到浅黄色油状物，于120℃通过Kugelrohr蒸馏(0.94 mbar)除去甲基膦酸二甲酯，得到[2-氧代-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-膦酸 二甲酯，为浅黄色液体(35.1g，97％)。MS(ISN)295.3[(M-H)-]。

步骤b)(E)-3-环丙基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮：将上述制备的[2-氧 代-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-膦酸二甲酯(11.85g，40mmol)、环丙烷甲醛 (2.99mL，40mmol)和碳酸铯(13.68g，42mmol)在二氧六环(80mL)和水(1 mL)中的混合物于70℃搅拌30min。冷却至23℃，加入1N HCl直到pH 为1，用TBME萃取，有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经硫酸钠 干燥。真空除去溶剂得到黄色油状物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用庚烷 /EtOAc 2:1洗脱，得到(E)-3-环丙基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮，为黄色 固体(7.38g，77％)。MS(EI)240.0[(M)+]；mp 47-52℃。

1)4-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮：根据通用方法Ib步骤 1，采用(E)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁-2-烯-1-酮(2.642g，11mmol)、获自商业 的1-乙氧基羰基甲基-吡啶溴化物[CAS号.17282-40-5](3.249g，13mmol) 和乙酸铵(4.24g，55mmol)的乙醇(20mL)溶液制备该化合物。获得浅棕色 固体(0.91g，30％)。MS(ISP)280.1[(M+H)+]。

2)2-氯-4-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶：根据制备氯化物的通用方 法Ia至d，采用4-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(0.9g，3.2 mmol)和磷酰氯(1.0mL，11mmol)制备该化合物。获得灰白色固体(530g， 55％)。MS(ISP)298.2[(M+H)+]和300[(M+2+H)+]；mp 89-93℃。

实施例A.25

2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-吡啶

1)4-(4-氯-苯基)-5-氰基-2-羟基-6-氧代-2-三氟甲基-哌啶-3-甲酸乙酯： 根据通用方法Id步骤1，采用获自商业的4-氯苯甲醛(28.3g，201mmol)、 获自商业的氰基乙酰胺(17.3g，206mmol)、获自商业的4，4，4-三氟乙酰乙酸 乙酯(31.0mL，210mmol)和哌啶(4mL，0.2eq.)的EtOH(250mL)溶液制备 该化合物。获得黄色泡沫状物(80.57g，quant.)。MS(ISN)389.1[(M-H)-]和 391[(M+2-H)-]。

2)4-(4-氯-苯基)-5-氰基-6-氧代-2-三氟甲基-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸乙酯： 根据通用方法Id步骤2，采用4-(4-氯-苯基)-5-氰基-2-羟基-6-氧代-2-三氟 甲基-哌啶-3-甲酸乙酯(80.5g，200mmol)和亚硫酰氯(90mL，1241mmol)制 备该化合物。获得棕色固体(46.14g，63％)。MS(ISN)369.1[(M-H)-]和371.0 [(M+2-H)-]。

3)4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮：根据通用方法Id步骤3， 采用4-(4-氯-苯基)-5-氰基-6-氧代-2-三氟甲基-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸乙酯 (45.0g，121mmol)和48％氢溴酸(400mL)的乙酸(250mL)溶液于140℃反 应11天制备该化合物。获得浅棕色固体(29.43g，89％，85％纯度)。 MS(ISN)272.2[(M-H)-]和274.1[(M+2-H)-]。

4)根据制备氯化物的通用方法Ia至d，采用4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基 -1H-吡啶-2-酮(29.5g，108mmol)和磷酰氯(49.2mL，539mmol)制备该目标 化合物。获得浅棕色固体(19.7g，62％)。MS(ISP)292.1[(M+H)+]，294 [(M+2+H)+]和296[(M+4+H)+]。

实施例A.26

2-氯-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

1)5-氰基-2-羟基-6-氧代-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-3-甲酸 乙酯：根据通用方法Id步骤1，采用获自商业的4-三氟甲基苯甲醛(28.9mL， 200mmol)、获自商业的氰基乙酰胺(17.5g，208mmol)、获自商业的4，4，4- 三氟乙酰乙酸乙酯(30.5mL，207mmol)和哌啶(4mL，0.2eq.)的EtOH(100 mL)溶液制备该化合物。获得黄色泡沫状物(90.44g，98％，92％纯度)。 MS(ISN)423.1[(M-H)-]。

2)5-氰基-6-氧代-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-3-甲 酸乙酯：根据通用方法Id步骤2，采用5-氰基-2-羟基-6-氧代-2-三氟甲基 -4-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-3-甲酸乙酯(94.12g，约210mmol)和亚硫酰氯 (95mL，1305mmol)制备该化合物。获得棕色固体(70.98g，81％)。 MS(ISN)403.1[(M-H)-]。

3)6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮：根据通用方法Id步 骤3，采用5-氰基-6-氧代-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1，6-二氢-吡啶-3- 甲酸乙酯(70.9g，175mmol)和48％氢溴酸(400mL)的乙酸(250mL)溶液于 140℃反应12天制备该化合物。获得棕色固体(23.7g，44％，84％纯度)。 MS(ISN)306.2[(M-H)-]。

4)根据制备氯化物的通用方法Ia至d，采用6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基 -苯基)-1H-吡啶-2-酮(23.7g，77mmol)和磷酰氯(35.2mL，386mmol)制备该 目标化合物。获得灰白色固体(16.5g，66％)。MS(ISP)326.1[(M+H)+]和328 [(M+2+H)+]。

实施例A.27

2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-吡啶

1)4-(4-氯-苯基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮[CAS号.24452-07-1]：根据通用 方法Ib步骤1，采用获自商业的4-(4-氯-苯基)-丁-3-烯-2-酮[CAS号. 3160-40-5](44.15g，244mmol)、获自商业的1-乙氧基羰基甲基-吡啶溴化物 [CAS号.17282-40-5](66.17g，269mmol)和乙酸铵(100g，1297mmol)的 EtOH(300mL)溶液制备该化合物。获得黄色固体(52.61g，98％，96％纯 度)。MS(ISP)220.2[(M+H)+]和222[(M+2+H)+]；mp 212℃。

2)根据制备氯化物的通用方法Ia至d，采用4-(4-氯-苯基)-6-甲基-1H- 吡啶-2-酮(15g，68mmol)和磷酰氯(31.1mL，341mmol)制备该目标化合 物。获得棕色固体(12.3g，75％)。MS(ISP)238.1[(M+H)+]，240[(M+2+H)+] 和242[(M+4+H)+]。

实施例A.28

2-溴-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-吡啶[CAS号.23148-57-4]

根据制备溴化物的通用方法Ia至d，采用4-(4-氯-苯基)-6-甲基-1H-吡 啶-2-酮(实施例A.27步骤1)(4.00g，18.2mmol)和磷酰溴(15.66g，54.6 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(2.95g，57％)。MS(ISP)282 [(M+H)+]，284[(M+2+H)+]和286[(M+4+H)+]；mp 92℃。

实施例A.29

4-(4-氯-苯基)-2-碘-6-甲基-吡啶

根据制备碘化物的通用方法Ia至d，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-甲基- 吡啶(实施例A.27)(10.0g，42mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(9.4g， 68％)。MS(ISP)329.9[(M+H)+]和331[(M+2+H)+]。

实施例A.30

2-氯-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶[CAS号.697739-23-4]

1)6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮：根据通用方法Ib步骤1， 采用获自商业的4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯-2-酮[CAS号. 80992-93-4](47.64g，222mmol)、获自商业的1-乙氧基羰基甲基-吡啶溴化 物[CAS号.17282-40-5](60.21g，245mmol)和乙酸铵(85.7g，1112mmol)的 EtOH(275mL)溶液制备该化合物。获得灰白色固体(48.79g，87％)。 MS(ISP)254.2[(M+H)+]。

2)根据制备氯化物的通用方法Ia至d，采用6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-1H-吡啶-2-酮(20g，79mmol)和磷酰氯(36.0mL，395mmol)制备该目标 化合物。获得灰白色固体(17.35g，81％)。NMR(DMSO-d6)δ 7.71(s，1H)， 7.73(s，1H)，7.88(d，2H，J＝8.1Hz)，8.05(d，2H，J＝8.1Hz)ppm。

实施例A.31

2-碘-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据制备碘化物的通用方法Ia至d，采用2-氯-6-甲基-4-(4-三氟甲基- 苯基)-吡啶(实施例A.30)(2.72g，10mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色 固体(3.42g，94％)。MS(ISP)364.0[(M+H)+]；mp 87-91℃。

或者，根据制备碘化物的通用方法Ia至d，采用2-溴-6-甲基-4-(4-三 氟甲基-苯基)-吡啶(实施例A.48)(101.0g，320mmol)、碘化钠(91.04g，608 mmol)、碘化铜(I)(2.89g，5mol％)和N，N′-二甲基乙二胺(3.31mL，11mol％) 的二氧六环(304mL)溶液制备该目标化合物。获得浅黄色固体(112.5g， 100％)。MS(ISP)364.0[(M+H)+]；mp 91-93℃。

实施例A.32

三氟-甲磺酸6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基酯

根据制备三氟甲磺酸盐/酯的通用方法Ia至d，采用6-甲基-4-(4-三氟 甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(实施例A.30步骤1)(20.0g，79mmol)制备该目标 化合物。获得灰白色固体(28.13g，92％)。MS(ISP)386.0[(M+H)+]。

实施例A.33

2-氯-6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

原料：(E)-1-环丙基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮[CAS号.72881-74-4]

向获自商业的4-三氟甲基苯甲醛(20.6mL，150mmol)和获自商业的环 丙基甲基酮(14.1mL，150mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入NaOMe溶液 (5.4M的MeOH溶液，5.55mL，30mmol)(微放热反应)，将混合物于23℃ 搅拌16h。倒入冰中，采用固体氯化钠饱和的1N HCl(150mL)酸化，用 TBME萃取，经硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到黄色半固体(35.47g， quant.)，它无需进一步纯化可以直接使用。MS(EI)240.2[(M)+]。

1)6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮：根据通用方法Ib步骤 1，采用上述(E)-1-环丙基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮[CAS号. 72881-74-4](35.09g，146mmol)、获自商业的1-乙氧基羰基甲基-吡啶溴化 物[CAS号.17282-40-5](43.14g，175mmol)和乙酸铵(56.3g，730mmol)的 EtOH(350mL)溶液制备该化合物。获得浅红色固体(30.17g，74％)。 MS(ISP)280.3[(M+H)+]。

2)根据制备氯化物的通用方法Ia至d，采用6-环丙基-4-(4-三氟甲基- 苯基)-1H-吡啶-2-酮(5.0g，18mmol)和磷酰氯(8.2mL，90mmol)制备该目 标化合物。获得灰白色固体(4.73g，88％)。MS(ISP)298.2[(M+H)+]和300 [(M+2+H)+]。

实施例A.34

三氟-甲磺酸6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基酯

根据制备三氟甲磺酸盐/酯的通用方法Ia至d，采用6-环丙基-4-(4-三 氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(实施例A.33步骤1)(10.0g，36mmol)制备该目 标化合物。获得橙色油状物(13.85g，94％)。MS(ISP)412.2[(M+H)+]。

实施例A.35

4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-2-碘-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法I，采用2-氯-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基- 嘧啶(实施例A.10)(0.74g，2.0mmol)制备该目标化合物。获得绿色固体(0.92 g，100％)。MS(ISP)461.0[(M-H)-]；mp 81.5℃。

实施例A.36

4-(3，4-二氯-苯基)-2-碘-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法I，采用2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例 A.7)(0.5g，1.53mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.24g，38％)。 MS(EI)417.9[(M)+]；mp 85℃。

实施例A.37

4-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-碘-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法I，采用2-氯-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实 施例A.8)(4.9g，mmol)制备该目标化合物。获得浅灰色固体(0.99g，51％)。 MS(EI)397.9[(M)+]；mp 88.5℃。

实施例A.38

2-氯-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

1)4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2-酮：根据通用方 法I，采用获自商业的三氟乙酸乙酯、3-甲基-4-三氟甲基-苯乙酮[CAS号. 851262-60-7](7.26g，24.3mmol)和脲制备该化合物。获得白色固体(5.42g， 69％)。MS(EI)322.1[(M)+]；mp 182℃。

2)根据通用方法I，采用4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-1H- 嘧啶-2-酮(4.31g，13.4mmol)和磷酰氯(40mL)制备该目标化合物。获得浅 黄色固体(4.47g，98％)。MS(EI)340.1[(M)+]；mp 53℃。

实施例A.39

2-氯-4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-6-三氟甲基-嘧啶

1)6-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-4-三氟甲基-1H-嘧啶-2- 酮：根据通用方法I，采用获自商业的三氟乙酸乙酯、3-(2，2，2-三氟-乙氧 基)-4-三氟甲基-苯乙酮[CAS号.851264-00-1]和脲制备该化合物。获得灰 白色固体(3.89g，58％)。MS(ISN)405.2[(M-H)-]；mp 228℃。

2)根据通用方法I，采用6-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-4- 三氟甲基-1H-嘧啶-2-酮(3.74g，9.21mmol)和磷酰氯(30mL)制备该目标化 合物。获得棕色固体(3.75g，96％)。MS(EI)424.0[(M)+]；mp 44℃。

实施例A.40

2-氯-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶

1)4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-1H-嘧啶-2-酮：根据通用方法I， 采用获自商业的乙酸乙酯、3-甲基-4-三氟甲基-苯乙酮[CAS号. 851262-60-7](5g，24.7mmol)和脲制备该化合物。获得浅黄色固体(1.84g， 28％)。MS(EI)268.2[(M)+]；mp 202℃(dec.)。

2)根据通用方法I，采用4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-1H-嘧啶-2- 酮(1.73g，6.45mmol)和磷酰氯(20mL)制备该目标化合物。获得棕色固体 (1.4g，76％)。MS(EI)286.1[(M)+]；mp 101℃。

实施例A.41

2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶

1)4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-1H-嘧啶-2-酮：根据通用方法I，采用获自 商业的乙酸乙酯、获自商业的3，4-二氯-苯乙酮(5g，26.4mmol)和脲制备该 化合物。获得浅黄色固体(2.64g，40％)。MS(EI)254.1[(M)+]；mp 277℃(dec.)。

2)根据通用方法I，采用4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-1H-嘧啶-2-酮(2.51g， 9.84mmol)和磷酰氯(35mL)制备该目标化合物。获得棕色固体(1.55g， 58％)。MS(EI)272.1[(M)+]；mp 123℃(dec.)。

实施例A.42

2-氯-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶

1)6-三氟甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-嘧啶-2-酮：根据通用方法I，采 用获自商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的3-三氟甲基-苯乙酮和脲制备该化 合物。获得白色固体(7.95g，53％)。MS(ISP)309.0[(M+H)+]；mp 167℃。

2)根据通用方法I，采用6-三氟甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-嘧啶-2- 酮(7.85g，25.5mmol)和磷酰氯(85mL)制备该目标化合物。获得黄色固体 (5.33g，64％)。MS(EI)326.1[(M)+]；mp 65℃。

实施例A.43

2-氯-4-异丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

1)6-异丙基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-嘧啶-2-酮：根据通用方法I，采用 获自商业的异丙基乙酸乙酯、获自商业的3-三氟甲基-苯乙酮和脲制备该化 合物。获得白色固体(5.28g，42％)。MS(ISP)283.4[(M+H)+]；mp 234℃(dec.)。

2)根据通用方法I，采用6-异丙基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-嘧啶-2-酮 (5.13g，18.2mmol)和磷酰氯(61mL)制备该目标化合物。获得浅黄色油状物 (3.54g，65％)。MS(ISP)301.1[(M+H)+]。

实施例A.44

2-氯-4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

1)4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2-酮：根据通用方法I，采用获自 商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的3-氯-苯乙酮和脲制备该化合物。获得灰 白色固体(4.94g，56％)。MS(ISP)275.0[(M+H)+]；mp 195℃。

2)根据通用方法I，采用4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2-酮(2.44g， 8.88mmol)和磷酰氯(25mL)制备该目标化合物。获得白色固体(1.62g， 62％)。MS(EI)292.0[(M)+]；mp 89.5℃。

实施例A.45

2-氯-4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

1)4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2-酮：根据通用方法I，采用获自 商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的4-氟-苯乙酮和脲制备该化合物。获得白 色固体(15.5g，82％)。MS(ISP)259.1[(M+H)+]；mp 213℃。

2)根据通用方法I，采用4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2-酮(15.5g， 0.06mol)和磷酰氯(155mL)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(16.5g， 99％)。MS(EI)276.1[(M)+]；mp 67℃。

实施例A.46

2-氯-4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

1)4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2-酮：根据通用方法I，采用 获自商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的3，4-二氟-苯乙酮和脲制备该化合物。 获得白色固体(14.7g，84％)。MS(ISP)277.0[(M+H)+]；mp 171℃。

2)根据通用方法I，采用4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2-酮 (14.7g，0.053mol)和磷酰氯(148mL)制备该目标化合物。获得浅棕色固体 (15.6g，99％)。MS(EI)294.0[(M)+]；mp 53℃。

实施例A.47

2-氯-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶

1)4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-1H-嘧啶-2-酮：根据通用方法I，采用获 自商业的乙酸乙酯、获自商业的4-氯-3-甲基-苯乙酮(25g，0.15mol)和脲制 备该化合物。获得灰白色固体(9.78g，28％)。MS(ISN)233.3[(M-H)-]；mp 255℃(dec.)。

2)根据通用方法I，采用4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-1H-嘧啶-2-酮 (9.78g，41.7mmol)和磷酰氯(98mL)制备该目标化合物。获得灰白色固体 (7.38g，70％)。MS(ISP)253.1[(M+H)+]；mp 131℃。

实施例A.48

2-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据制备溴化物的通用方法Ia至d，采用6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-1H-吡啶-2-酮(实施例A.30步骤1)(118.1g，466.4mmol)和磷酰溴(267.4 g，933mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(109.67g，74％)。 MS(ISP)316.0[(M+H)+]和318.0[(M+2+H)+]；mp 74-76℃。

实施例A.49

2-碘-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据制备碘化物的通用方法Ia至d，采用2-氯-6-三氟甲基-4-(4-三氟 甲基-苯基)-吡啶(实施例A.26)(10.0g，30.7mmol)制备该目标化合物。获得 白色固体(6.6g，41％原料和59％产物的混合物)。MS(ISP)418.0[(M+H)+]。

实施例A.50

4-(4-氯-苯基)-2-碘-6-三氟甲基-吡啶

根据制备碘化物的通用方法Ia至d，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲 基-吡啶(实施例A.25)(10.0g，34.2mmol)制备该目标化合物。获得白色固体 (5.9g，55％产物，45％原料)和母液(9g，35％产物)。MS(ISP)384.0[(M+H)+] 和386[(M+2+H)+]。

实施例A.51

2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶

1)(E)-4-(3，4-二氯-苯基)-丁-3-烯-2-酮[CAS号.55420-70-7]：向冰冷的 获自商业的3，4-二氯苯甲醛(22.5g，119mmol)和2-氧代丙基膦酸二甲酯(25 g，143mmol)的混合物中滴加K2CO3(32.9g，238mmol)的水(30.0mL)溶 液，于5℃继续15min。将混合物倒入饱和的NaHCO3溶液中，用TBME 萃取2次，有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂得到粗品 (E)-4-(3，4-二氯-苯基)-丁-3-烯-2-酮(26.7g，104％)，为浅黄色固体，它无需 进一步纯化可以直接使用。MS(ISP)215.2[(M+H)+]，217.1[(M+2+H)+]和 219[(M+4+H)+]。

2)4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮：根据通用方法Ib步骤1， 采用上述(E)-4-(3，4-二氯-苯基)-丁-3-烯-2-酮(26.7g，124mmol)、获自商业的 1-乙氧基羰基甲基-吡啶溴化物[CAS号.17282-40-5](33.6g，137mmol)和乙 酸铵(47.8g，621mmol)的EtOH(150mL)溶液制备该化合物。获得浅棕色固 体(25.4g，81％)。MS(ISP)254.1[(M+H)+]，256.2[(M+2+H)+]和258.0 [(M+4+H)+]。

3)根据制备氯化物的通用方法Ia至d，采用上述4-(3，4-二氯-苯基)-6- 甲基-1H-吡啶-2-酮(25.4g，100mmol)和磷酰氯(45.6mL，500mmol)制备该 目标化合物。获得灰白色固体(23.7g，87％)。MS(ISP)272.1[(M+H)+]，274.0 [(M+2+H)+]，276.0[(M+4+H)+]和278.0[(M+6+H)+]。

实施例A.52

4-(3，4-二氯-苯基)-2-碘-6-甲基-吡啶

根据制备碘化物的通用方法Ia至d，采用2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲 基-吡啶(实施例A.51)(20.0g，73.4mmol)制备该目标化合物。获得白色固体 (17.2g，80％产物，20％原料)和第二批产物(6.0g，60％产物)。MS(ISP)364.0 [(M+H)+]，366[(M+2+H)+]和368[(M+4+H)+]。

实施例A.53

2-氯-6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

1)(E)-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊-1-烯-3-酮[CAS号.863970-08-5]：向4-(三 氟甲基)苯甲醛(2.74mL，20mmol)和2-丁酮(8.97mL，100mmol)的 EtOH(20mL)和H2O(0.8mL)混合物中加入Ba(OH)2·H2O(100mg，2.6 mol％)，将混合物回流1h。倒入冰水中，采用1N HCl酸化至pH 1，用 TBME萃取，有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。 真空除去溶剂得到粗品(E)-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊-1-烯-3-酮，为黄色半固 体(4.65g，102％)，它无需进一步纯化可以直接使用。

2)6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮：根据通用方法Ib步骤1， 采用上述(E)-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊-1-烯-3-酮(4.65g，20.4mmol)、获自商 业的1-乙氧基羰基甲基-吡啶溴化物[CAS号.17282-40-5](5.52g，22.4mmol) 和乙酸铵(7.85g，102mmol)的EtOH(25mL)溶液制备该化合物。获得白色 固体(1.15g，21％，额外的3.6g，66％浅棕色残留物)。MS(ISP)268.3 [(M+H)+]。

3)根据制备氯化物的通用方法Ia至d，采用上述6-乙基-4-(4-三氟甲基 -苯基)-1H-吡啶-2-酮(4.6g，17.2mmol)和磷酰氯(7.85mL，86.1mmol)制备 该目标化合物。获得浅黄色固体(2.2g，44％)。MS(ISP)286.1[(M+H)+]和 288.0[(M+2+H)+]。

实施例A.54

2-乙基-6-碘-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据制备碘化物的通用方法Ia至d，采用2-氯-6-乙基-4-(4-三氟甲基- 苯基)-吡啶(实施例A.53)(2.2g，7.7mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色 固体(2.1g，62％产物，38％原料)。MS(ISP)378.0[(M+H)+]。

实施例A.55

三氟-甲磺酸4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基酯

根据制备三氟甲磺酸盐/酯的通用方法Ia至d，采用4-甲基-6-(4-三氟 甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(实施例A.23步骤1)(6.33g，25mmol)和三氟甲磺 酸酐(5.0mL，30mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(1.61g，17％)。 MS(ISP)386.0[(M+H)+]。

实施例A.56

三氟-甲磺酸4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-甲基-吡啶-2-基酯

1)4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮：根据通用方 法Ib步骤1，采用获自商业的3，4-(亚甲二氧基)亚苄基丙酮(25g，131.4 mmol)、获自商业的1-乙氧基羰基甲基-吡啶溴化物[CAS号. 17282-40-5](35.58g，144.6mmol)和乙酸铵(50.7g，657mmol)的EtOH(150 mL)溶液制备该化合物。获得棕色固体(1.2g，4％)。MS(ISP)230.1 [(M+H)+]。

2)根据制备三氟甲磺酸盐/酯的通用方法Ia至d，采用上述4-苯并[1，3] 间二氧杂环戊烯-5-基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮(1.2g，5.23mmol)和三氟甲磺酸 酐(1.04mL，6.28mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(1.13g，60％)。 MS(ISP)362.1[(M+H)+]。

实施例A.57

2-溴-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据制备溴化物的通用方法Ia至d，采用4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-1H-吡啶-2-酮(实施例A.23步骤1)(25.32g，100mmol)和磷酰溴(86.0g， 300mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(29.27g，93％)。 MS(ISP)316.0[(M+H)+]和318.0[(M+2+H)+]。

实施例A.58

2-碘-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据制备碘化物的通用方法Ia至d，采用2-溴-4-甲基-4-(4-三氟甲基- 苯基)-吡啶(实施例A.57)(29.0g，92mmol)、碘化钠(27.5g，183mmol)、碘 化铜(I)(0.874g，5mol％)和N，N′-二甲基乙二胺(1.3mL，10mol％)的二氧六 环(150mL)溶液制备该目标化合物。获得浅黄色固体(32.72g，98％)。 MS(ISP)364.2[(M+H)+]。

实施例A.59

三氟-甲磺酸4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基酯

1)5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺[CAS号.473537-32-5]：将获自 商业的5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺(30.0g，125mmol)溶于DMSO(250 mL)和MeOH(125mL)，然后加入氢氧化钾(85％，18.1g，274mmol)，将得 到的深红色溶液于23℃搅拌7天。将混合物倒入1N HCl(350mL)和水(1500 mL)中，将该悬浮液搅拌1h，然后过滤沉淀，用冷水洗涤，将结晶在空气 中于60℃干燥过夜，得到5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺(28.98g，98 ％)，为黄色固体。MS(ISN)235.1[(M-H)-]；mp 56℃。

2)1-溴-5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯：于65℃，将上述制备的5-甲 氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺(28.9g，122mmol)分次加入快速搅拌的亚 硝酸叔-丁基酯(24.4mL，206mmol)和CuBr2(41.0g，184mmol)的 MeCN(200mL)混合物中。加入完成后，于65℃继续搅拌1h。将反应混合 物冷却至室温并倒入1N HCl(300mL)，用TBME萃取两次，有机层用盐 水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到棕色油状物，将其结晶得到1-溴 -5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯(36.34g，99％)，为浅棕色固体，它无需进 一步纯化可以直接使用。

3)5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苄腈：将上述制备的1-溴-5-甲氧基-2- 硝基-4-三氟甲基-苯(17.1g，57mmol)和CuCN(5.36g，60mmol)的NMP(60 mL)混合物加热至150℃并在氩气环境下搅拌30分钟。将混合物冷却至室 温并倒入1N HCl，用TBME萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并 蒸发得到粗品5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苄腈(14.76g，105％)，为棕色固 体，可以将其直接用于下一步骤。MS(ISP)264.1[(M+NH4+)+]。

4)2-氨基-5-甲氧基-4-三氟甲基-苄腈：将铁粉(14.7g，263mol)以小份量 分次加入搅拌的上述制备的研细的的5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苄腈 (14.53g，59mmol)的MeOH(75mL)和HCl 37％(100mL)悬浮液中。通过 水浴将内部温度保持在40和60℃之间。将得到的棕色溶液于50℃搅拌1h。 将混合物倒入冰冷的水中(200mL)。过滤沉淀的固体，用水洗涤，将其溶 于沸腾的EtOH(140mL)中，加入活性炭(3勺)，将混合物回流30min。将 该热溶液过滤，蒸发EtOH得到2-氨基-5-甲氧基-4-三氟甲基-苄腈(7.35g， 58％)，为棕色固体，它无需进一步纯化可以直接使用。MS(ISP)217.2 [(M+H+)+]。

5)3-甲氧基-4-三氟甲基-苄腈[CAS号.447-93-8]：将上述制备的2-氨 基-5-甲氧基-4-三氟甲基-苄腈(7.08g，33mmol)溶于加热至95℃的DMF(75 mL)中，然后采用注射器缓慢滴加亚硝酸异戊基酯(6.75mL，49mmol)，同 时将反应温度升高至106℃(放热反应)。将反应混合物于95℃再搅拌15 min，然后冷却至室温，用水和TBME萃取，有机层经硫酸镁干燥，过滤 并蒸发溶剂。于1.6mbar和120℃通过真空蒸馏纯化，得到浅黄色液体， 该溶液仍然含有异戊醇和DMF，然后将其经快速色谱纯化，采用正-庚烷 和乙酸乙酯洗脱，得到3-甲氧基-4-三氟甲基-苄腈(4.0g，61％)为无色液体。 MS(EI)201.1[M+]。

6)3-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲醛：于-10℃，向上述制备的3-甲氧基-4- 三氟甲基-苄腈(3.95g，20mmol)的甲苯(60mL)溶液中滴加DIBAH(20％的 甲苯溶液，约1.2M，17.7mL；22mmol)，保持温度低于-5℃。于-5℃至0℃ 继续搅拌1h。倒入2M HCl，用EtOAc稀释，剧烈振摇3min，加入盐水， 再次振摇，分离各相，有机层经硫酸钠干燥，过滤并完全蒸发得到3-甲氧 基-4-三氟甲基-苯甲醛(3.76g，91％)，为浅黄色液体，它无需进一步纯化可 以直接使用。MS(EI)204.2[M+]。

5)(E)-4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯-2-酮：将上述制备的3-甲 氧基-4-三氟甲基-苯甲醛(3.76g，18mmol)和获自商业的2-氧代丙基膦酸二 甲酯(3.2mL，22mmol)混合物冷却至0℃，然后加入K2CO3(5.09g，37mmol) 的水(20mL)混合物，将混合物于0℃搅拌2h。倒入饱和NaHCO3-sol中， 用EtOAc萃取2次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并完全蒸发得到 (E)-4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(4.06g，90％)，为浅黄色固 体，它无需进一步纯化可以直接使用。MS(EI)244.2[M+]。

6)4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮：根据通用方法 Ib步骤1，采用上述制备的(E)-4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯-2- 酮(4.03g，16.5mmol)、获自商业的1-乙氧基羰基甲基-吡啶溴化物[CAS号. 17282-40-5](4.47g，18.1mmol)和乙酸铵(6.36g，82.5mmol)的EtOH(20mL) 混合物制备该化合物。获得黄色固体(3.6g，77％)。MS(ISP)284.1[(M+H)+]。

7)根据制备三氟甲磺酸盐/酯的通用方法Ia至d，采用上述4-(3-甲氧基 -4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮(2.66g，9.0mmol)和三氟甲磺酸酐 (1.9mL，10.8mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(3.25g，83％)。 MS(ISN)474.1[(M+OAc-)-]。

实施例A.60

2-氯-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

1)4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2-酮：根据通用方法 I，采用获自商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的2-氟-4-三氟甲基-苯乙酮和 脲制备该化合物。获得白色固体(9.95g，90％)。MS(ISP)327.1[(M+H)+]； mp 132.5℃。

2)根据通用方法I，采用4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-1H-嘧 啶-2-酮(9.84g，0.03mol)和磷酰氯(50ml)制备该目标化合物。获得浅黄色 固体(9.99g，96％)。MS(ISN)341.2[(M-H)-]；mp 47℃。

实施例A.61

2-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

1)4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2-酮：根据通用方法I，采用 获自商业的三氟乙酸乙酯、获自商业的2，4-二氯-苯乙酮和脲制备该化合物。 获得白色固体(10.3g，90％)。MS(ISP)309.1[(M+H)+]；mp 164℃。

2)根据通用方法I，采用4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2-酮 (10.2g，0.033mol)和磷酰氯(50ml)制备该目标化合物。获得浅黄色固体 (10.6g，98％)。MS(ISP)327.0[(M+H)+]；mp 69.5℃。

实施例A.62

三氟-甲磺酸4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基酯

根据制备三氟甲磺酸盐/酯的通用方法Ia至d，采用6-甲基-4-(4-三氟 甲基-苯基)-1H-嘧啶-2-酮(实施例A.12，步骤1)(3.0g，12mmol)、三氟甲磺 酸酐(2.4ml，14mmol)和二异丙基乙基胺(4.1ml，24mmol)的DCM(24ml) 溶液制备该目标化合物。获得棕色固体(4.42g，97％)。MS(ISP)387.1 [(M+H)+]；mp 74.5℃。

实施例A.63

三氟-甲磺酸6-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基酯

1)(E)-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮：将获自商业的4-三氟甲氧 基-苯甲醛[CAS号.659-28-9](20g，95mmol，95％纯度)和获自商业的2-氧 代丙基膦酸二甲酯(16.5mL，114mmol)的混合物冷却至0℃，然后加入 K2CO3(26.17g，189mmol)的水(100mL)混合物，将混合物于0℃搅拌2h。 倒入饱和NaHCO3溶液，用EtOAc萃取2次，用盐水洗涤，经硫酸钠干 燥，过滤并完全蒸发得到(E)-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(19.35g， 69％，77％纯度)，为浅黄色液体，它无需进一步纯化可以直接使用。 MS(ISP)231.1[(M+H)+]。

2)6-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡啶-2-酮：根据通用方法Ib步骤 1，采用上述(E)-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(19.0g，64mmol，77％ 纯度)、获自商业的1-乙氧基羰基甲基-吡啶溴化物[CAS号. 17282-40-5](17.3g，70mmol)和乙酸铵(24.6g，319mmol)的EtOH(80mL) 混合物制备该化合物。获得浅黄色固体(13.56g，79％)。MS(ISP)270.3 [(M+H)+]。

3)根据制备三氟甲磺酸盐/酯的通用方法Ia至d，采用上述6-甲基-4-(4- 三氟甲氧基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(3.23g，12mmol)、二异丙基乙基胺(4.1ml， 24mmol)和三氟甲磺酸酐(2.4mL，14mmol)制备该目标化合物。获得浅棕 色油状物(4.47g，93％)。MS(ISP)402.2[(M+H)+]。

实施例A.64

三氟-甲磺酸6-甲基-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基酯

1)3-甲基-4-三氟甲基-苯甲醛：于-10℃，向3-甲基-4-三氟甲基-苄腈 [CAS号.871571-28-7](9.2g，49.7mmol)的甲苯(130ml)溶液中滴加二异丁 基氢化铝(20％的甲苯溶液，约1.2M，44.8ml，54.2mmol)，保持内部温度 低于-5℃，于-5℃至0℃继续搅拌1h。倒入2M HCl中，用乙酸乙酯稀释， 剧烈振摇3min，加入盐水，再次振摇，分离各层，有机层经硫酸钠干燥， 过滤并完全蒸发。粗品产物经小硅胶柱过滤，采用乙酸乙酯洗脱得到3-甲 基-4-三氟甲基-苯甲醛(9.1g，97％)，为浅黄色液体。

2)(E)-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯-2-酮：将上述3-甲基-4-三氟 甲基-苯甲醛(9.1g，48.3mmol)和获自商业的2-氧代丙基膦酸二甲酯(8.46 mL，58.0mmol)的混合物冷却至0℃，然后加入K2CO3(13.37g，96.7mmol) 的水(16mL)混合物，将混合物于0℃搅拌2h。倒入饱和NaHCO3溶液并 用EtOAc萃取，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并完全蒸发得到(E)-4-(3- 甲基-4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(12.7g，115％，约80％纯度)，为浅黄 色液体，它无需进一步纯化可以直接使用。MS(ISP)229.2[(M+H)+]。

3)6-甲基-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮：根据通用方法Ib 步骤1，采用上述(E)-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(12.7g，55.7 mmol，约80％纯度)、获自商业的1-乙氧基羰基甲基-吡啶溴化物[CAS号. 17282-40-5](15.07g，61.2mmol)和乙酸铵(21.45g，278mmol)的EtOH(60 mL)混合物制备该化合物。获得灰白色固体(10.35g，70％)。MS(ISP)268.2 [(M+H)+]。

4)根据制备三氟甲磺酸盐/酯的通用方法Ia至d，采用上述6-甲基-4-(3- 甲基-4-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(3.5g，13.1mmol)、吡啶(50ml)和三氟 甲磺酸酐(2.59mL，15.7mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色油状物(5.1g， 98％)。MS(ISP)400.0[(M+H)+]。

实施例A.65

2-溴-6-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

1)2-溴-6-溴甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶：将2-溴-6-甲基-4-(4-三氟 甲基-苯基)-吡啶(实施例A.48)(34g，64.5mmol，纯度60％)、N-溴琥珀酰亚 胺(11.5g，64.5mmol)和过氧化二苯甲酰(1.04g，5mol％)的CCl4(200ml)混 合物采用500W agrolamp照射并回流8h。冷却至室温，过滤琥珀酰亚胺， 用CH2Cl2洗涤并完全蒸发得到棕色油状物(43g，NMR显示为原料、产物 和双溴代原料的混合物)，可以将其直接用于下一步骤(HPLC纯度约24％)。

2)乙酸6-溴-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基甲酯：将上述粗品2-溴-6- 溴甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(43g，纯度24％，26.1mmol)和乙酸钠 (4.29g，52.3mmol)的乙酸(100ml)混合物回流3h。冷却至室温，用水和 AcOEt萃取，有机层用饱和NaHCO3洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并完全蒸 发得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用正-庚烷/AcOEt得到乙酸 6-溴-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基甲酯(6.05g，49％，纯度为80％)，为浅 棕色固体。MS(ISP)374.1[(M+H)+]。

3)[6-溴-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-甲醇：于23℃，向上述乙酸 6-溴-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基甲酯(5.0g，13.4mmol，纯度为80％)的 甲醇(10ml)溶液中加入催化量的甲醇钠溶液(0.4ml，2.16mmol)(pH约为 9)，将混合物于23℃搅拌30min。倒入乙酸中，用AcOEt萃取2次，用 饱和NaHCO3溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并完全蒸发得到粗品产物， 将其经硅胶柱色谱纯化，采用n-庚烷/AcOEt洗脱得到[6-溴-4-(4-三氟甲基 -苯基)-吡啶-2-基]-甲醇(4.2g，95％，纯度81％)，为白色固体。MS(ISP)334.1 [(M+H)+]。

4)于23℃，向上述[6-溴-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-甲醇(4.2g， 95％，纯度81％)和3，4-二氢-2H-吡喃(1.4ml，15.4mmol)的DCM(20ml)溶 液中加入催化量的p-TsOH·H2O(10mg)，将混合物于23℃搅拌18h。然后 再次加入3，4-二氢-2H-吡喃(0.7ml，7.68mmol)，于23℃继续搅拌2h。将 全部反应混合物直接应用硅胶柱色谱纯化，采用n-庚烷/AcOEt洗脱得到 目标化合物(4.59g，100％，93％纯度)，为浅黄色油状物。MS(ISP)418.2 [(M+H)+]。

腈类的合成

通用方法II

方案a：将搅拌的化合物V、VI、XXIV或XXV(1eq)、氰化钾(2eq) 和二-三苯膦-氯化钯(0.02eq.)在有机溶剂(例如DMF)中的混合物于回流条 件下加热约1h，冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用 盐水洗涤，干燥(例如MgSO4)并蒸发。粗品产物经硅胶快速色谱进一步纯 化(例如乙酸乙酯/庚烷)并结晶(例如乙醚/己烷)，得到式VII化合物。

方案b：将搅拌的式VI或XXIV化合物(1eq.)和氰化铜(I)(1.03-1.1eq.) 在有机溶剂(例如DMF、DMA或NMP)的混合物中在氩气环境中于130- 150℃加热2-16h，冷却，用水稀释，过滤，将固体溶于乙酸乙酯，用乙 酸乙酯和水/氨(1:1)萃取，有机层用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥， 过滤并蒸发溶剂。粗品产物经硅胶快速色谱纯化(例如庚烷：乙酸乙酯)得到 式VII化合物。

实施例B.1

4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈

根据通用方法II方案a，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实 施例A.1)(1.8g，6.14mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(1.16g， 67％)。MS(EI)283.1[(M)+]；mp 123.5℃。

实施例B.2

4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-甲腈

根据通用方法II方案a，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 嘧啶(实施例A.2)(3.0g，9.18mmol)制备该目标化合物。获得浅橙色固体 (1.96g，67％)。MS(EI)317.1[(M)+]；mp 70℃。

实施例B.3

4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-甲腈

根据通用方法II方案a，采用2-氯-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 嘧啶(实施例A.5)(1.0g，3.24mmol)制备该目标化合物。获得浅红色液体 (0.58g，60％)。MS(ISP)298.1[(M-H)-]。

实施例B.4

4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈

根据通用方法II方案a，采用2-氯-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6- 三氟甲基-嘧啶(实施例A.10)(1.0g，2.70mmol)制备该目标化合物。获得橙 色固体(0.7g，72％)。MS(ISN)361.2[(M-H)-]；mp 110.5℃。

实施例B.5

6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-2-甲腈

根据通用方法II方案b，采用2-溴-6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-吡啶(实 施例A.18)(6.0g，18mmol)制备该目标化合物。获得棕色固体(3.67g，74％)。 MS(EI)281.9[(M)+]和284.0[(M+2)+]；mp 71-74℃。

实施例B.6

4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲腈

根据通用方法II方案b，采用2-溴-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 吡啶(实施例A.19)(3.7g，10mmol)制备该目标化合物。获得绿色固体(2.46g， 78％)。MS(EI)316.1[(M)+]；mp 97-100℃。

实施例B.7

4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈

根据通用方法II，采用2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施 例A.7)(2.0g，6.11mmol)制备该目标化合物。获得橙色固体(1.69g，87％)。 MS(ISP)319.1[(M+H)+]；mp 153.5℃。

实施例B.8

4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈

根据通用方法II，采用2-氯-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实 施例A.8)(1.5g，4.88mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.92g， 63％)。MS(ISN)296.2[(M-H)-]；mp 159.5℃。

实施例B.9

4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲腈

根据通用方法II，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施例 A.11)(1.0g，4.18mmol)制备该目标化合物。获得橙色固体(0.68g，71％)。 MS(ISN)228.1[(M-H)-]；mp 145℃。

实施例B.10

6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-甲腈

根据通用方法II，采用2-氯-4-甲基-6-(4-三氟-苯基)-嘧啶(实施例 A.12)(1.0g，3.67mmol)制备该目标化合物。获得棕色固体(0.66g，68％)。 MS(ISN)262.1[(M-H)-]；mp 102℃。

实施例B.11

4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈

根据通用方法II，采用2-氯-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基- 嘧啶(实施例A.38)(0.2g，0.59mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体 (0.17g，88％)。MS(EI)331.1[(M)+]；mp 82.5℃。

实施例B.12

6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲腈

根据通用方法II方案b，采用2-碘-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶 (实施例A.31)(2.32g，6.4mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(1.28g， 76％)。MS(ISP)263.0[(M+H)+]。

实施例B.13

N-叔-丁基-3-(6-氰基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺

根据通用方法II方案b，采用3-(6-溴-吡啶-2-基)-N-叔-丁基-苯磺酰胺 (实施例F.6步骤1)(3.12g，8mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色油状物 (1.05g，39％)。MS(ISP)316.1[(M+H)+]。

N-羟基-脒的合成

实施例C.1

4-(4-氯-苯基)-N-羟基-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲脒

将搅拌的4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈(实施例B.1)(0.5g， 1.76mmol)、盐酸羟胺(0.45g，6.48mol)和碳酸钠(0.37g，3.53mol)在水(10 mL)和乙醇(10mL)中的混合物于回流下加热2h。部分除去乙醇，将混合 物于室温下搅拌1h。过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥得到目标化合物 (0.53g，94％)，为浅棕色固体。MS(ISP)316.9[(M+H)+]；mp 243℃。

实施例C.2

N-羟基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-甲脒

将搅拌的4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-甲腈(实施例 B.2)(1.0g，3.15mmol)、盐酸羟胺(0.81g，11.7mol)和碳酸钠(0.67g，6.32mol) 在水(15mL)和乙醇(15mL)中的混合物于回流下加热2h。部分除去乙醇， 将混合物于室温下搅拌0.5h。过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥得到目标 化合物(1.08g，98％)，为浅棕色固体。MS(ISP)351.1[(M+H)+]；mp 224℃。

实施例C.3

6-氨基-N-羟基-烟脒(nicotinamidine)

将搅拌的获自商业的2-氨基-5-氰基-吡啶[CAS号.4214-73-7](5.0g，42 mmol)、盐酸羟胺(17.5g，0.25mol)和碳酸钠(31.1g，0.29mol)在水(95mL) 和乙醇(21mL)中的混合物于回流下加热6h。将反应混合物倒入水(150mL) 中，采用乙酸乙酯萃取(4×100mL)。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤， 干燥(MgSO4)并蒸发。粗品产物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯 /MeOH/NH4OH 4:1:0.5)并结晶(乙酸乙酯/MeOH/己烷)，得到6-氨基-烟酰 胺(1.39g)和目标化合物(1.42g，22％)为灰白色固体.MS(EI)152.1[(M)+]； mp 300℃。

实施例C.4

2-氨基-N-羟基-嘧啶-5-甲脒

将搅拌的获自商业的2-氨基-5-氰基-嘧啶[CAS号.1753-48-6](1.39g， 11.6mmol)、盐酸羟胺(1.61g，23.2mol)和碳酸钾(4.8g，34.7mol)在乙醇(57 mL)中的混合物于回流下加热3h。将反应混合物蒸发并经硅胶柱色谱纯化 (二氯甲烷/MeOH 9:1)得到目标化合物(1.28g，72％)，为灰白色固体。 MS(EI)153.1[(M)+]；mp 218℃。

实施例C.5

2-氨基-N-羟基-吡啶-4-甲脒

将搅拌的获自商业的2-氨基-4-氰基-吡啶[CAS号.42182-27-4](1.0g， 8.39mmol)、盐酸羟胺(1.17g，16.8mmol)和碳酸钠(0.89g，8.39mol)在水(8 mL)和乙醇(16mL)中的混合物于回流下加热3h。将反应混合物蒸发，加入 水(10mL)，将混合物于室温下搅拌1h。过滤收集沉淀物得到目标化合物 (0.87g，68％)，为灰白色固体。MS(EI)152.0[(M)+]；mp 188℃。

实施例C.6

6-(4-氯-苯基)-N-羟基-4-三氟甲基-吡啶-2-甲脒

将6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(实施例B.5)(3.6g，13mmol)、 盐酸羟胺(3.275g，47mmol)和碳酸钠(2.7g，47mmol)在EtOH(60ml)和水 (60ml)中的混合物在氩气环境下于100℃搅拌4h。蒸发EtOH，将混合物 用水稀释，于0℃搅拌1h。过滤粗品产物并在HV中干燥得到纯品目标化 合物，为浅黄色固体(3.54g，88％)。MS(ISP)316.1[(M+H)+]和318 [(M+2+H)+]；mp 180-186℃。

实施例C.7

6-(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-N-羟基-吡啶-2-甲脒

将N-叔-丁基-3-(6-氰基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺(实施例B.13)(1.03g，3.27 mmol)、盐酸羟胺(794mg，11.4mmol)和碳酸钠(692mg，6.53mmol)在 EtOH(20ml)和水(20ml)中的混合物在氩气环境下于100℃搅拌2h。蒸发 EtOH，将混合物用水稀释，于0℃搅拌1h。过滤粗品产物并在HV中干 燥得到纯品目标化合物，为白色固体(850mg，75％)。MS(ISP)349.3 [(M+H)+]。

羧酸的合成

通用方法III

将搅拌的化合物VII(1eq)在1:1的37％盐酸和有机溶剂(例如二氧六环) 混合物中的溶液或者在50％硫酸水溶液中的溶液于回流条件下加热约2- 18h，冷却，倒入水中，用乙醚萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤， 干燥(例如MgSO4)并蒸发。粗品产物通过结晶进一步纯化(例如乙醚/己烷) 得到式IX化合物。

实施例D.1

4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸

根据通用方法I，采用6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈(实施例 B.1)(0.35g，1.23mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.31g，83％)。 MS(EI)302.0[(M)+]；mp 133℃。

实施例D.2

4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-甲酸

根据通用方法I，采用4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-甲腈(实 施例B.2)(0.83g，2.62mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.70g， 80％)。MS(ISN)335.3[(M-H)-]；mp 154.5℃。

实施例D.3

4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-甲酸

根据通用方法I，采用4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-甲腈(实 施例B.3)(0.20g，0.67mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.14g， 66％)。MS(ISN)317.1[(M-H)-]；mp 163.5℃。

实施例D.4

4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸

根据通用方法I，采用4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶 -2-甲腈(实施例B.4)(0.66g，1.83mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固 体(0.55g，79％)。MS(ISN)379.3[(M)+]；mp 120℃。

实施例D.5

6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸

根据通用方法I，采用6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(实施例 B.5)(0.53g，1.88mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.484g，87％)。 MS(ISN)300.1[(M-H)-]和302.0[(M+2-H)-]；mp＞250℃。

实施例D.6

4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸

根据通用方法I，采用6-(3，4-二氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈(实施 例B.7)(1.61g，5.06mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(1.25g，73％)。 MS(ISN)335.3[(M-H)-]；mp 126℃。

实施例D.7

4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸

根据通用方法I，采用6-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈(实 施例B.8)(0.89g，2.99mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.85g， 90％)。MS(ISN)315.3[(M-H)-]；mp 127℃。

实施例D.8

4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-甲酸

根据通用方法I，采用6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-甲腈(实施例 B.10)(0.56g，2.13mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色油状物(0.29g， 48％)。MS(ISN)281.1[(M-H)-]。

实施例D.9

4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸

根据通用方法I，采用4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2- 甲腈(实施例B.11)(0.164g，0.5mmol)制备该目标化合物。获得白色固体 (0.13g，73％)。MS(ISN)351.1[(M+H)+]；mp 130℃。

实施例D.10

4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸

根据通用方法I，采用4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲腈(实施例 B.9)(0.58g，2.53mmol)制备该目标化合物。获得橙色固体(0.15g，24％)。 MS(ISN)247.3[(M-H)-]；mp 105.5℃。

实施例D.11

6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲酸

根据通用方法I，采用6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲腈(实施例 B.12)(0.60g，2.29mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.291g，45％)。 MS(ISN)280.3[(M-H)-]。

实施例D.12

4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲酸

根据通用方法I，采用4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲腈(实 施例B.6)(0.60g，2.0mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.272g， 43％)。MS(ISN)334.3[(M-H)-]。

溴代-和氯代衍生物(偶合配对物)的合成

通用方法IVa(C，N连接)

在搅拌下，将式V、VI、XXIV、XXV或XXVIII(1eq)化合物、吡咯、 吡唑或咪唑衍生物(1.5eq)和碳酸钾或氢化钠(1eq)在有机溶剂(例如DMF 或NMP)中的混合物于130-150℃加热直到分析(例如薄层层析或HPLC) 显示式VI化合物转化完全，冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次。将 合并的有机层用盐水洗涤2次，干燥(如MgSO4)并蒸发。粗品产物经硅胶 快速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(例如乙酸乙酯/己烷)得到式X 化合物。

通用方法IVb(C，C连接A-Suzuki偶合)

在搅拌下，于室温下向式V、VI、XXIV或XXV(1eq.)化合物、硼酸 衍生物(1.1eq.)和四(三苯膦)钯(0.03eq.)的有机溶剂(例如1，2-二甲氧基-乙 烷)混合物中加入1M碳酸钠溶液(2.5eq.)，将反应混合物于80-90℃加热 约23h，冷却，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用盐 水洗涤2次，干燥(例如MgSO4)并蒸发。粗品产物经硅胶快速色谱进一步 纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(例如二氯甲烷/己烷)得到式X化合物。

通用方法IVc(C，C连接B-Negishi偶合)

方案a：于-65℃，向搅拌的偶合配对物(碘化物或溴化物)(1eq.)的有机 溶剂(例如THF)溶液中加入异-丙基氯化镁或溴化镁(1-2M的THF溶液， 1.05-1.1eq.)，将混合物于-45-0℃搅拌约45min，加入氯化锌或溴化锌 (1M的THF溶液，1.1-1.3eq.)。将反应混合物于室温下搅拌约45min， 加入式V、VI、XXIV或XXV化合物(1eq.)和四(三苯膦)钯(0.01-0.03eq.)， 将反应混合物于50℃搅拌1-16h，冷却，倒入冰冷的饱和的NaHCO3 溶液中，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(例如 MgSO4)并蒸发。粗品产物经硅胶柱色谱进一步纯化(甲苯)得到式X化合物。

方案b：于-65至-40℃，向搅拌的式VI或XXIV化合物(1eq.)的有机 溶剂(例如THF)溶液中加入异-丙基氯化镁或溴化镁(1-2M的THF溶液， 1.05-1.1eq.)，将混合物于-45至-10℃搅拌约45min，加入氯化锌或溴化 锌(1M的THF溶液，1.1-1.3eq.)。将反应混合物于室温下搅拌约45min， 加入偶合配对物(溴化物、碘化物或三氟甲磺酸盐)(1-3eq.)和四(三苯膦)钯 (0.01-0.03eq.)，将反应混合物于50℃搅拌1-16h，冷却，倒入冰冷饱和 的NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤， 干燥(例如MgSO4)并蒸发。粗品产物经硅胶柱色谱进一步纯化(甲苯)得到 式X化合物。

实施例E.1

2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实 施例A.2)(0.98g，3.0mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.66g，4.50mmol)制备 该目标化合物。获得白色固体(0.78g，59％)。MS(EI)438.0[(M)+]；mp 184.5℃。

实施例E.2

2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例 A.1)(1.17g，4.0mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.88g，6.0mmol)制备该目 标化合物。获得灰白色固体(1.23g，76％)。MS(EI)404.0[(M)+]；mp 247℃。

实施例E.3

2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实 施例A.2)(0.65g，2.0mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.44g，2.20mmol)制 备该目标化合物。获得白色固体(0.66g，73％)。MS(EI)446.0[(M)+]；mp 134℃。

实施例E.4

2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例 A.1)(0.59g，2.0mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.44g，2.20mmol)制备该 目标化合物。获得白色固体(0.71g，86％)。MS(EI)413.9[(M)+]；mp 146℃。

实施例E.5

4-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVc方案a，采用4-(4-氯-苯基)-2-碘-6-三氟甲基-嘧啶(实 施例A.3)(1.21g，3.15mmol)和获自商业的2-氯-4-碘-吡啶[CAS No. 153034-86-7](765mg，3.2mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.53g， 45％)。MS(ISP)369.8[(M+H)+]；mp 151℃。

实施例E.6

2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVc方案a，采用2-碘-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 嘧啶(实施例A.4)(1.47g，3.52mmol)和获自商业的2-氯-4-碘-吡啶[CAS No. 153034-86-7](860mg 3.6mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.70g， 49％)。MS(ISP)404.1[(M+H)+]；mp 144.5℃。

实施例E.7

2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实 施例A.5)(1.0g，3.24mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.71g，4.86mmol)制备 该目标化合物。获得浅棕色固体(0.98g，72％)。MS(ISP)420.9[(M+H)+]； mp 147℃。

实施例E.8

2-(3-溴-苯基)-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实 施例A.5)(0.5g，1.62mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.42g，2.20mmol)制 备该目标化合物。获得白色固体(0.54g，78％)。MS(EI)430.0[(M)+]；mp 98.5℃。

实施例E.9

2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲 基-嘧啶(实施例A.10)(0.5g，1.35mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.30g，2.02 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.47g，72％)。MS(ISP)483.0 [(M+H)+]；mp 147.5℃。

实施例E.10

2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVc方案a，采用2-碘-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 嘧啶(实施例A.9)(0.43g，1.07mmol)和获自商业的2-氯-4-碘-吡啶[CAS No. 153034-86-7](263mg，1.1mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.20g， 48％)。MS(ISP)386.0[(M+H)+]；mp 143.5℃。

实施例E.11

2-(4-溴-吡唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实 施例A.2)(0.98g，3.0mmol)和获自商业的4-溴-吡唑(0.66g，4.50mmol)制备 该目标化合物。获得白色固体(0.83g，59％)。MS(ISP)437.0[(M+H)+]；mp 175.5℃。

实施例E.12

2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施例 A.11)(1.91g，8.0mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(1.76g，12.0mmol)制备该 目标化合物。获得浅棕色固体(2.76g，98％)。MS(ISP)349.1[(M+H)+]；mp 176-178℃。

实施例E.13

2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施 例A.12)(2.73g，10.0mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(2.21g，15.0mmol)制备 该目标化合物。获得浅棕色固体(3.20g，84％)。MS(ISP)383.0[(M+H)+]； mp 166-168℃。

实施例E.14

2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-嘧啶(实施例 A.13)(0.80g，3.0mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.66g，4.50mmol)制备该 目标化合物。获得白色固体(0.71g，63％)。MS(ISP)375.1[(M+H)+]。

实施例E.15

2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(4-氯-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-嘧啶(实施例A.14)(0.90g， 4.0mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.88g，6.0mmol)制备该目标化合物。获 得白色固体(1.09g，81％)。MS(ISP)335.1[(M+H)+]；mp 166-168℃。

实施例E.16

2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-甲磺酰基-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)- 嘧啶(实施例A.15)(1.1g，3mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(0.70g，4mmol) 制备该目标化合物。获得白色固体(0.96g，66％)。MS(ISP)485.2[(M+H)+]。

实施例E.17

2-环丙基-6-(4-碘-咪唑-1-基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实 施例A.33)(1.0g，3mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(0.782g，4mmol)制备该 目标化合物。获得黄色固体(1.44g，93％)。MS(ISP)456.2[(M+H)+]。

实施例E.18

2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施 例A.30)(1.0g，3.7mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(0.857g，4.4mmol)制备该 目标化合物。获得黄色固体(0.98g，62％)。MS(ISP)430.2[(M+H)+]。

实施例E.19

2-(4-氯-苯基)-6-(4-碘-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-吡啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-吡啶(实施例 A.16)(10.14g，35mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(8.081g，42mmol)制备该 目标化合物。获得白色固体(2.80g，18％)。MS(ISP)450.0[(M+H)+]和452 [(M+2+H)+]。

实施例E.20

2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据通用方法IVb，采用2-溴-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实 施例A.19)(3.0g，8mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(1.954g，10mmol)制备 该目标化合物。获得橙色油状物(3.28g，91％)。MS(ISP)446.0[(M+H)+]和 448.0[(M+2+H)+]。

实施例E.21

2-(3-溴-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据通用方法IVb，采用三氟-甲磺酸6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡 啶-2-基酯(实施例A.32)(1.0g，2.6mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.573g， 2.85mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(1.00g，98％)。 MS(ISP)392.0[(M+H)+]和394.0[(M+2+H)+]。

实施例E.22

2-(3-溴-苯基)-6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据通用方法IVb，采用三氟-甲磺酸6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)- 吡啶-2-基酯(实施例A.34)(1.0g，2.43mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸 (0.573g，2.85mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.91g，89％)。 MS(ISP)418.1[(M+H)+]和420.1[(M+2+H)+]。

实施例E.23

2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据通用方法IVa，采用2-溴-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实 施例A.19)(2.22g，6mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(1.28g，6.6mmol)制备 该目标化合物。获得白色固体(2.70g，86％，92％纯度)。MS(ISP)484.2 [(M+H)+]。

实施例E.24

5′-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3′]联吡啶

根据通用方法IVb，采用三氟-甲磺酸6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡 啶-2-基酯(实施例A.32)(2.0g，5.2mmol)和获自商业的3-溴-吡啶-硼酸[CAS 号.452972-09-07](或者根据Tetrahedron 2002，58(17)，3323或Synthesis 2003，(7)，1035，采用获自商业的3，5-二溴吡啶制备)(1.152g，5.7mmol)制备 该目标化合物。获得白色固体(1.70g，83％)。MS(ISP)393.0[(M+H)+]和 395.0[(M+2+H)+]。

实施例E.25

5′-溴-6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3′]联吡啶

根据通用方法IVb，采用三氟-甲磺酸6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)- 吡啶-2-基酯(实施例A.34)(2.0g，4.86mmol)和获自商业的3-溴-吡啶-硼酸 [CAS号.452972-09-07](或者根据Tetrahedron 2002，58(17)，3323或 nthesis 2003，(7)，1035，采用获自商业的3，5-二溴吡啶制备)(1.079g，5.34 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(1.55g，76％)。MS(ISP)419.1 [(M+H)+]和421.0[(M+2+H)+]。

实施例E.26

6′-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶

根据通用方法IVc方案b，采用2-碘-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡 啶(实施例A.31)(1.09g，3.0mmol)、i-PrMgBr/ZnBr2和获自商业的2，6-二 溴吡啶(2.13g，9mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.826g，70％)。 MS(ISP)393.0[(M+H)+]和394.8[(M+2+H)+]。

实施例E.27

2′-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶

根据通用方法IVc方案a，采用2-溴-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 吡啶(实施例A.19)(1.11g，3.0mmol)、获自商业的2-氯-4-碘-吡啶[CAS No. 153034-86-7](740mg，3.1mmol)和i-PrMgCl/ZnCl2制备该目标化合物。获 得白色固体(0.601g，50％)。MS(ISP)403.3[(M+H)+]和405.2[(M+2+H)+]。

实施例E.28

2′-氯-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶

根据通用方法IVc方案a，采用三氟-甲磺酸6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-吡啶-2-基酯(实施例A.32)(3.0g，7.8mmol)、获自商业的2-氯-4-碘-吡啶 [CAS No.153034-86-7](1.92g，8.0mmol)和i-PrMgCl/ZnCl2制备该目标化 合物。获得白色固体(1.50g，55％)。MS(ISP)349.2[(M+H)+]和351 [(M+2+H)+]。

实施例E.29

2′-氯-6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶

根据通用方法IVc方案a，采用三氟-甲磺酸6-环丙基-4-(4-三氟甲基- 苯基)-吡啶-2-基酯(实施例A.34)(2.7g，7.0mmol)、获自商业的2-氯-4-碘- 吡啶[CAS No.153034-86-7](1.62g，6.8mmol)和i-PrMgCl/ZnCl2制备该目 标化合物。获得白色固体(0.75g，30％)。MS(ISP)375.2[(M+H)+]和377.1 [(M+2+H)+]。

实施例E.30

4-(4-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-甲基-吡啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-吡啶(实施例 A.27)(2.3g，10mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(2.248g，12mmol)制备该目 标化合物。获得灰白色固体(2.1g，55％)。MS(ISP)396.0[(M+H)+]。

实施例E.31

5′-溴-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-[2，3′]联吡啶

根据通用方法IVb，采用4-(4-氯-苯基)-2-碘-6-甲基-吡啶(实施例 A.29)(2.15g，6.5mmol)和获自商业的3-溴-吡啶-硼酸[CAS号. 452972-09-07](或者根据Tetrahedron 2002，58(17)，3323或Synthesis 2003，(7)，1035，采用获自商业的3，5-二溴吡啶)(1.448g，7.1mmol)制备该目 标化合物。获得白色固体(1.35g，57％)。MS(ISP)358.9[(M+H)+]，360.9 [(M+2+H)+]和363.0[(M+4+H)+]。

实施例E.32

2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-吡啶

根据通用方法IVb，采用4-(4-氯-苯基)-2-碘-6-甲基-吡啶(实施例 A.29)(1.5g，5mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(1.005g，5mmol)制备该目 标化合物。获得白色固体(0.15g，8.4％)。MS(ISP)358.0[(M+H)+]，360.0 [(M+2+H)+]和362.2[(M+4+H)+]。

实施例E.33

2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVc，采用4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-2-碘-6-三氟甲 基-嘧啶(实施例A.35)(0.99g，2.14mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固 体(0.35g，36％)。MS(EI)447.1[(M)+]；mp 145.5℃。

实施例E.34

2-(3-溴-苯基)-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲 基-嘧啶(实施例A.10)(0.25g，0.67mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.17g， 0.85mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.32g，97％)。MS(EI)492.0 [(M)+]；mp 108℃。

实施例E.35

2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基- 嘧啶(实施例A.6)(0.50g，1.45mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.32g，2.18 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.34g，51％)。MS(EI)455.1 [(M)+]；mp 164.5℃。

实施例E.36

2-(3-溴-苯基)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基- 嘧啶(实施例A.6)(0.50g，1.45mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.38g，1.89 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.31g，46％)。MS(EI)464.0，466.0 [(M)+]；mp 111℃。

实施例E.37

2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施 例A.7)(0.50g，1.53mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.40g，1.99mmol)制 备该目标化合物。获得浅黄色油状物(0.71g，83％)。MS(EI)447.7[(M)+]。

实施例E.38

2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVc，采用4-(3，4-二氯-苯基)-2-碘-6-三氟甲基-嘧啶(实施 例A.36)(1.11g，2.65mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.47g， 44％)。MS(ISP)406.1[(M+H)+]；mp 184.5℃。

实施例E.39

2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施 例A.7)(0.50g，1.53mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.34g，2.31mmol)制备 该目标化合物。获得白色固体(0.38g，57％)。MS(ISP)439.0[(M+H)+]；mp 225.5℃。

实施例E.40

2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-二氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧 啶(实施例A.8)(0.50g，1.63mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.36g，2.45 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.52g，76％)。MS(ISP)419.0 [(M+H)+]；mp 229.5℃。

实施例E.41

2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(4-二氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧 啶(实施例A.8)(0.50g，1.63mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.425g，2.12 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.34g，49％)。MS(ISN)426.2 [(M-H)-]；mp 95.5℃。

实施例E.42

2′-氯-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联嘧啶

根据通用方法IVc，采用2-碘-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实 施例A.4)(1.0g，2.39mmol)和2，4-二氯-嘧啶(0.356g，2.39mmol)制备该目 标化合物。获得灰白色固体(0.49g，50％)。MS(EI)404.1[(M)+]；mp 152℃。

实施例E.43

4-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVc，采用4-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-碘-6-三氟甲基-嘧啶 (实施例A.37)(0.94g，2.36mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.49 g，54％)。MS(ISP)384.1[(M+H)+]；mp 143℃。

实施例E.44

2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施例 A.11)(1.0g，4.18mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(1.09g，5.43mmol)制备 该目标化合物。获得灰白色固体(0.5g，33％)。MS(ISP)361.0[(M+H)+]； mp 123℃。

实施例E.45

4-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-6-甲基-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施例 A.11)(0.24g，1.0mmol)和获自商业的2-氯-吡啶-4-硼酸(0.21g，1.3mmol)制 备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.23g，73％)。MS(ISP)316.1[(M+H)+]； mp 175℃。

实施例E.46

2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施 例A.12)(0.27g，1.0mmol)和获自商业的2-氯-吡啶-4-硼酸(0.21g，1.3mmol) 制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.175g，50％)。MS(ISP)350.4 [(M+H)+]；mp 147℃。

实施例E.47

2-(3-溴-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施 例A.12)(0.5g，1.83mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.48g，2.39mmol)制 备该目标化合物。获得灰白色固体(0.11g，15％)。MS(ISP)395.0[(M+H)+]； mp 102.5℃。

实施例E.48

2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基 -嘧啶(实施例A.38)(0.68g，2.0mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.44g，3.0 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.79g，88％)。MS(ISP)452.9 [(M+H)+]；mp 191℃。

实施例E.49

2-(3-溴-苯基)-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基 -嘧啶(实施例A.38)(0.68g，2.0mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.44g，2.20 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.23g，25％)。MS(EI)462.1 [(M)+]；mp 102.5℃。

实施例E.50

2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基 -嘧啶(实施例A.38)(0.68g，2.0mmol)和获自商业的2-氯-吡啶-4-硼酸(0.35g， 2.2mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.33g，39％)。MS(ISP)418.3 [(M+H)+]；mp 105.5℃。

实施例E.51

2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-嘧 啶(实施例A.40)(0.40g，1.4mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.31g，2.1mmol) 制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.54g，97％)。MS(ISP)399.0 [(M+H)+]；mp 157.5℃。

实施例E.52

2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-嘧 啶(实施例A.40)(0.401g，1.4mmol)和获自商业的2-氯-吡啶-4-硼酸(0.286g， 1.82mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.11g，22％)。 MS(ISP)364.1[(M+H)+]；mp 92℃。

实施例E.53

2-(3-溴-苯基)-4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-嘧 啶(实施例A.40)(0.401g，1.4mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.366g，1.82 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色油状物(0.13g，23％)。MS(ISP)409.2 [(M+H)+]。

实施例E.54

2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-6-三氟 甲基-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯 基]-6-三氟甲基-嘧啶(实施例A.39)(0.85g，2.0mmol)和获自商业的4-溴-咪 唑(0.44g，3.0mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.83g，78％)。 MS(ISP)535.0[(M+H)+]；mp 159℃。

实施例E.55

2-(3-溴-苯基)-4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-6-三氟甲基- 嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯 基]-6-三氟甲基-嘧啶(实施例A.39)(0.85g，2.0mmol)和获自商业的3-溴-苯 硼酸(0.44g，2.19mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.97g，80％)。 MS(EI)544.1[(M)+]；mp 122℃。

实施例E.56

2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-6-三氟 甲基-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯 基]-6-三氟甲基-嘧啶(实施例A.39)(0.85g，2.0mmol)和获自商业的2-氯-吡 啶-4-硼酸(0.35g，2.22mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.71g， 70％)。MS(EI)501.1[(M)+]；mp 138℃。

实施例E.57

2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实 施例A.42)(0.65g，2.0mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.44g，3.0mmol)制备 该目标化合物。获得浅黄色固体(0.64g，73％)。MS(ISP)439.1[(M+H)+]； mp 158.5℃。

实施例E.58

2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实 施例A.42)(0.65g，2.0mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.44g，2.2mmol)制 备该目标化合物。获得白色固体(0.43g，48％)。MS(EI)448.0[(M)+]；mp 102.5℃。

实施例E.59

2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实 施例A.42)(0.65g，2.0mmol)和获自商业的2-氯-吡啶-4-硼酸(0.35g，2.22 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.59g，73％)。MS(ISP)404.0 [(M+H)+]；mp 147℃。

实施例E.60

2-(4-溴-2-甲基-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实 施例A.2)(0.65g，2.0mmol)和获自商业的4-溴-2-甲基-咪唑(0.48g，3.0 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.73g，81％)。MS(ISP)451.0 [(M+H)+]；mp 174℃。

实施例E.61

2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施例 A.41)(0.4g，1.46mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.32g，2.18mmol)制备该 目标化合物。获得浅棕色固体(0.33g，59％)。MS(ISP)385.0[(M+H)+]；mp 219.5℃。

实施例E.62

2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施例 A.41)(0.4g，0.5mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.38g，1.89mmol)制备该 目标化合物。获得橙色固体(0.23g，40％)。MS(ISP)394.9[(M+H)+]；mp 132.5℃。

实施例E.63

2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施例 A.41)(0.4g，1.46mmol)和获自商业的2-氯-吡啶-4-硼酸(0.3g，1.9mmol)制 备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.15g，29％)。MS(ISP)350.2[(M+H)+]； mp 155℃。

实施例E.64

2-(4-溴-2-甲基-咪唑-1-基)-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施 例A.12)(0.4g，1.47mmol)和获自商业的4-溴-2-甲基-咪唑(0.35g，2.17 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.41g，70％)。MS(ISP)399.0 [(M+H)+]；mp 180℃。

实施例E.65

2-(3-氯-[1，2，4]三唑-1-基)-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施 例A.12)(0.4g，1.47mmol)和获自商业的3-氯-1H-[1，2，4]三唑(0.22g，2.17 mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.36g，72％)。MS(ISP)340.0 [(M+H)+]；mp 137.5℃。

实施例E.66

2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-异丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-异丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实 施例A.43)(0.4g，1.33mmol)和获自商业的4-溴-咪唑(0.29g，2.0mmol)制备 该目标化合物。获得灰白色固体(0.5g，91％)。MS(ISP)413.1[(M+H)+]； mp 185℃。

实施例E.67

2-(4-碘-5-甲基-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实 施例A.2)(0.33g，1.0mmol)和获自商业的4-碘-5-甲基-咪唑(0.25g，1.2 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.43g，85％)。MS(ISP)498.8 [(M+H)+]；mp 202℃。

实施例E.68

2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实 施例A.2)(1.31g，4.0mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(0.85g，4.4mmol)制备 该目标化合物。获得粉红色固体(1.88g，97％)。MS(ISP)485.3[(M+H)+]； mp 194℃。

实施例E.69

4-(4-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-甲基-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施例 A.11)(1.67g，7.0mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(2.04g，10.5mmol)制备该 目标化合物。获得浅黄色固体(1.97g，71％)。MS(ISP)397.1[(M+H)+]；mp 184℃。

实施例E.70

4-(4-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例 A.1)(1.76g，6.0mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(1.28g，6.6mmol)制备该目 标化合物。获得灰白色产物(2.59g，96％)。MS(ISP)451.0[(M+H)+]；mp 258℃。

实施例E.71

2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施 例A.12)(2.34g，8.58mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(2.50g，12.9mmol)制备 该目标化合物。获得浅棕色固体(2.67g，72％)。MS(ISP)431.1[(M+H)+]； mp 167℃。

实施例E.72

4-(3-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例 A.44)(3.12g，10.6mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(2.27g，11.7mmol)制备该 目标化合物。获得灰白色固体(4.0g，83％)。MS(ISP)451.0[(M+H)+]；mp 202℃。

实施例E.73

2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基 -嘧啶(实施例A.38)(2.04g，6.0mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(1.28g，6.6 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(2.83g，95％)。MS(ISP)499.3 [(M+H)+]；mp 190℃。

实施例E.74

4-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施 例A.7)(1.97g，6.0mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(1.28g，6.6mmol)制备该 目标化合物。获得灰白色固体(2.67g，92％)。MS(ISP)485.1[(M+H)+]；mp 223℃。

实施例E.75

4-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-甲基-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施例 A.41)(3.83g，14.0mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(4.07g，21.0mmol)制备该 目标化合物。获得棕色固体(1.41g，24％)。MS(ISP)431.0[(M+H)+]；mp 224.5℃。

实施例E.76

4-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-甲基-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施 例A.47)(3.5g，13.8mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(2.95g，15.2mmol)制备 该目标化合物。获得灰白色固体(2.67g，92％)。MS(ISP)485.1[(M+H)+]； mp 223℃。

实施例E.77

2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施 例A.47)(3.84g，15.2mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(3.2g，15.9mmol)制 备该目标化合物。获得白色固体(2.87g，51％)。MS(ISP)375.1[(M+H)+]； mp 108℃。

实施例E.78

4-(3，4-二氟-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施 例A.46)(1.50g，5.1mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(1.48g，7.63mmol)制备 该目标化合物。获得浅红色固体(2.23g，97％)。MS(ISP)452.9[(M+H)+]； mp 206℃。

实施例E.79

4-(4-氟-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例 A.45)(1.5g，5.4mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(1.58g，8.15mmol)制备该目 标化合物。获得白色固体(2.23g，95％)。MS(ISP)435.0[(M+H)+]；mp 235℃。

实施例E.80

2-(4-溴-噻唑-2-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据通用方法IVc方案b，采用2-碘-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡 啶(实施例A.31)(4.0g，9.36mmol)和获自商业的2，4-二溴-噻唑(2.53g，10.41 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(1.22g，31％)。MS(ISP)399.1 [(M+H)+]和401.1[(M+2+H)+]。

实施例E.81

2-(3-溴-苯基)-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实 施例A.26)(65％)、2-碘-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例 A.49)(35％)(5.5g，4.62mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(1.02g，5.1mmol) 的混合物制备该目标化合物。获得白色固体(1.43g，69％)。MS(ISP)446.0 [(M+H)+]和448[(M+2+H)+]。

实施例E.82

2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-吡啶

根据通用方法IVb，采用4-(4-氯-苯基)-2-碘-6-三氟甲基-吡啶(实施例 A.50)(9g，约35％纯度，约8.2mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(1.80g，9 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(1.7g，50％)。MS(ISP)412.0 [(M+H)+]，414.1[(M+2+H)+]和416.1[(M+4+H)+]。

实施例E.83

2-氯-4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶

根据通用方法IVc方案b，采用2-碘-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡 啶(实施例A.31)(10.89g，30mmol)和获自商业的2，4-二氯嘧啶(4.47g，30 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(7.2g，68％)。MS(ISP)350.2 [(M+H)+]和352[(M+2+H)+]。

实施例E.84

4-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-甲基-吡啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶(实施例 A.51)(3.5g，12.8mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(2.99g，15.4mmol)制备该 目标化合物。获得浅灰色固体(0.90g，16％)。MS(ISP)430.0[(M+H)+]，432.1 [(M+2+H)+]和434.0[(M+4+H)+]。

实施例E.85

2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶

根据通用方法IVb，采用4-(3，4-二氯-苯基)-2-碘-6-甲基-吡啶(实施例 A.52)(5.5g，约60％纯度，约9mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(1.82g，9.1 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(1.3g，36％)。MS(ISP)391.9 [(M+H)+]，394.0[(M+2+H)+]，396.0[(M+4+H)+]和398.0[(M+6+H)+]。

实施例E.86

2-(5-溴-噻吩-2-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据通用方法IVb，采用2-碘-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施 例A.31)(1.00g，2.75mmol)和获自商业的5-溴噻吩-2-硼酸(0.570g，2.75 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.480g，43％)。MS(ISP)398.0 [(M+H)+]和400.0[(M+2+H)+]。

实施例E.87

2-(5-溴-噻吩-2-基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶

根据通用方法IVb，采用4-(3，4-二氯-苯基)-2-碘-6-甲基-吡啶(实施例 A.52)(1.0g，约80％纯度，约2.75mmol)和获自商业的5-溴噻吩-2-硼酸 (0.568g，2.75mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.480g，46％)。 MS(ISP)397.9[(M+H)+]，400.0[(M+2+H)+]，402.1[(M+4+H)+]和404.2 [(M+6+H)+]。

实施例E.88

2-(4-溴-噻吩-2-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据通用方法IVc方案b，采用2-碘-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡 啶(实施例A.31)(4.0g，9.36mmol)和获自商业的2，4-二溴噻吩(2.518g， 10.41mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(2.12g，54％)。MS(ISP)398.0 [(M+H)+]和400.0[(M+2+H)+]。

实施例E.89

2-(3-溴-苯基)-6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据通用方法IVb，采用4-(3，4-二氯-苯基)-2-碘-6-甲基-吡啶(实施例 A.54)(2.1g，约62％纯度，约3.45mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.693g， 3.45mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色油状物(1.0g，71％)。 MS(ISP)406.2[(M+H)+]和408.2[(M+2+H)+]。

实施例E.90

2-(3-溴-苯基)-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据通用方法Iba，采用三氟-甲磺酸4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶 -2-基酯(实施例A.55)(1.6g，4.15mmol)和获自商业的3-溴苯硼酸(0.751g， 3.74mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色油状物(1.39g，85％)。 MS(ISP)392.0[(M+H)+]和394.1[(M+2+H)+]。

实施例E.91

4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(3-溴-苯基)-6-甲基-吡啶

根据通用方法IVb，采用三氟-甲磺酸4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5- 基-6-甲基-吡啶-2-基酯(实施例A.56)(1.1g，3.04mmol)和获自商业的3-溴苯 硼酸(0.611g，3.04mmol)制备该目标化合物。获得无色胶状物(0.44g， 39％)。MS(ISP)368.0[(M+H)+]和370.0[(M+2+H)+]。

实施例E.92

2-(3-氯-[1，2，4]三唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实 施例A.17)(1.628g，5.0mmol)和获自商业的3-氯-1H-(1，2，4)三唑(0.776g，7 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(1.651g，84％)。MS(ISP)393.1 [(M+H)+]和395[(M+2+H)+]。

实施例E.93

2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实 施例A.26)(2.0g，6.14mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(1.31g，6.75mmol)制 备该目标化合物。获得白色固体(1.90g，82％)。MS(ISP)484.1[(M+H)+]。

实施例E.94

2′-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶

根据通用方法IVb，采用2-碘-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施 例A.58)(5.45g，15mmol)和获自商业的2-氯吡啶硼酸(2.48g，15.75mmol) 制备该目标化合物。获得灰白色固体(3.82g，73％)。MS(ISP)349.2[(M+H)+] 和351[(M+2+H)+]。

实施例E.95

2-(4-氯-苯基)-6-(4-碘-咪唑-1-基)-4-甲基-吡啶

根据通用方法IVa，采用2-溴-6-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡啶(实施例 A.22)(0.94g，3.0mmol)和获自商业的4-碘-咪唑(0.71g，3.3mmol)制备该目 标化合物。获得黄色胶状物(0.213g，18％)。MS(ISP)396.0[(M+H)+]。

实施例E.96

6′-溴-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶

根据Tetrahedron Letters 1996，37(15)，2537和通用方法IVc方案b， 采用2-碘-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例A.58)(5.81g，16mmol)、 n-BuLi/ZnBr2和获自商业的2，6-二溴吡啶(5.31g，22.4mmol)制备该目标化 合物。获得白色固体(2.34g，37％)。MS(ISP)393.0[(M+H)+]和395.0 [(M+2+H)+]。

实施例E.97

2-氯-4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶

根据通用方法IVc方案b，采用2-碘-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡 啶(实施例A.58)(2.55g，7.0mmol)、i-PrMgCl/ZnCl2和获自商业的2，4-二氯 代嘧啶(1.08g，7.21mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.896g， 37％)。MS(ISP)350.3[(M+H)+]和352[(M+2+H)+]。

实施例E.98

2′-碘-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶

根据制备碘化物的通用方法Ia至d，采用2′-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟 甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶(实施例E.27)(0.403g，1.0mmol)制备该目标化合 物。获得灰白色固体(0.436g，88％)。MS(ISP)495.1[(M+H)+]。

实施例E.99

2′-氯-4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-[2，4′]联吡啶

根据通用方法IVb，采用三氟-甲磺酸4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6- 甲基-吡啶-2-基酯(实施例A.59)(2.0g，5.0mmol)和获自商业的2-氯吡啶硼 酸(0.758g，5.0mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(1.50g，82％)。 MS(ISP)379.2[(M+H)+]和381[(M+2+H)+]。

实施例E.100

2-(6-溴-吡啶-2-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据Tetrahedron Letters 1996，37(15)，2537和通用方法IVc方案b， 采用2-碘-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例A.4)(0.900g，2.15 mmol)、n-BuLi/ZnBr2和获自商业的2，6-二溴吡啶(0.510g，2.15mmol)制备 该目标化合物。获得黄色油状物(0.658g，60％，88％纯度)。MS(ISP)447.8 [(M+H)+]和450.0[(M+2+H)+]。

实施例E.101

2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施 例A.46)(1.50g，5.1mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(1.23g，6.12mmol)制 备该目标化合物。获得白色固体(1.23g，58％)。MS(EI)416.0[(M)+]；mp 103℃。

实施例E.102

2-(3-溴-苯基)-4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例 A.45)(1.50g，5.42mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(1.31g，6.52mmol)制备 该目标化合物。获得白色固体(1.17g，54％)。MS(EI)395.9，397.9[(M)+]； mp 111℃。

实施例E.103

2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-6-(4-氟-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶(实施例 A.45)(1.5g，5.42mmol)和获自商业的2-氯-吡啶-4-硼酸(1.02g，6.48mmol) 制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.49g，26％)。MS(ISP)354.2 [(M+H)+]；mp 138.5℃。

实施例E.104

2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-6-(3，4-二氟-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶(实施 例A.46)(1.5g，5.09mmol)和获自商业的2-氯-吡啶-4-硼酸(0.96g，6.1mmol) 制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.51g，27％)。MS(ISP)372.0 [(M+H)+]；mp 151.5℃。

实施例E.105

2-(3-溴-苯基)-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基- 嘧啶(实施例A.60)(1.50g，4.35mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(0.96g， 4.78mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(1.23g，61％)。MS(EI)466.0 [(M)+]；mp 109℃。

实施例E.106

2-(3-溴-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(2，4-二氯-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲 基-嘧啶(实施例A.61)(1.50g，4.58mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(1.01g， 5.03mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(1.26g，61％)。MS(EI)447.9 [(M)+]；mp 124.5℃。

实施例E.107

2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基- 嘧啶(实施例A.61)(1.50g，4.35mmol)和获自商业的2-氯-吡啶-4-硼酸(0.75 g，4.8mmol)制备该目标化合物。获得浅红色固体(0.64g，35％)。 MS(ISP)422.0[(M+H)+]；mp 146℃。

实施例E.108

2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVc，采用2-氯-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲 基-嘧啶(实施例A.10)(0.99g，2.14mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固 体(0.35g，36％)。MS(EI)447.1[(M)+]；mp 145.5℃。

实施例E.109

2-(3-溴-苯基)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基- 嘧啶(实施例A.6)(1.79g，5.19mmol)和获自商业的3-溴-苯硼酸(1.15g，5.73 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.94g，39％)。MS(EI)464.0，466.0 [(M)+]；mp 111℃。

实施例F.1

N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺 酰胺

于-78℃，向搅拌的获自商业的5-溴-N-叔-丁基-噻吩-2-磺酰胺(16.9g， 56.7mmol)和获自商业的硼酸三异丙基酯(39.4g，0.21mol)的THF(500mL) 溶液中滴加丁基锂(1.6M的己烷液，131mL，0.21mol)，滴加应保证温度不 超过-65℃。将混合物于-78℃搅拌3h，随后于-20℃加入水(500mL)。分层， 水相用乙醚萃取(4×200mL)，随后加入2N HCl(120mL)。酸性水层用乙 酸乙酯萃取(3×200mL)，将合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发得到浅棕色 胶状物(12.3g，83％)，将其溶于甲苯(400mL)。加入频哪醇(16.6g，0.14mol) 和对-甲苯磺酸(0.27g，1.41mmol)，将反应混合物于回流下加热3h并蒸发 得到浅棕色油状物。加入己烷(50mL)，将混合物于室温下搅拌30min。过 滤收集沉淀物，用己烷洗涤并干燥，得到目标化合物，为灰白色固体(9.3g， 57％)。MS(EI)345.2[(M)+]；mp 127℃。

实施例F.2

3-氨磺酰基-苯硼酸

步骤1)于-78℃，3分钟内向搅拌的获自商业的3-溴苯硼酸甲基二乙醇 胺酯(5g，17.6mmol)的THF(150mL)溶液中滴加n-BuLi(1.6M的己烷液， 11.0mL，17.6mmol)，将混合物于-78℃搅拌15min，然后通入气体二氧化 硫(约7.5g，117mmol)，立即产生沉淀，内部温度升高至40℃。将混合物 温热至室温，搅拌1h。在氮气环境下通过过滤分离沉淀的亚磺酸锂，用 THF洗涤，在HV干燥得到白色固体(5.1g，纯度95％，100％收率)(根据 Bioorg.Med.Chem.2005，13，2305-2312)。

步骤2)将N-氯琥珀酰亚胺(1.015g，7.6mmol)加至上述制备的3-(6-甲 基-[1，3，6，2]二氧杂氮杂硼杂环戊烷-2-基)-苯亚磺酸锂(2g，7.27mmol)的 CH2Cl2(14mL)悬浮液中，将混合物于室温下搅拌2h。加入25％氢氧化铵 溶液(1.09mL，14.5mmol)，将混合物于室温下再次搅拌2h，然后完全蒸 发得到目标化合物，为灰白色固体(1.38g，94％)(根据Bioorg.Med.Chem. 2005，13，2305-2312)。MS(ISP)200.4[(M-H)-]。

实施例F.3

3-氨磺酰基-吡啶-5-硼酸

步骤1)将3-溴吡啶-5-硼酸[CAS号.452972-09-7](10g，50mmol)和N- 甲基二乙醇胺(5.9g，50mmol)在甲苯(50mL)中的混合物于23℃搅拌24h， 然后完全蒸发，用庚烷研磨得到2-(5-溴-吡啶-3-基)-6-甲基-[1，3，6，2]二氧杂 氮杂硼杂环戊烷(14.1g，100％)，为灰白色固体。MS(ISP)285.0[(M+H)+]。

步骤2)于-78℃，3分钟内向搅拌的上述2-(5-溴-吡啶-3-基)-6-甲基 -[1，3，6，2]二氧杂氮杂硼杂环戊烷(5g，17.6mmol)的THF(150mL)溶液中滴 加n-BuLi(1.6M的己烷液，11.0mL，17.6mmol)，将混合物于-78℃搅拌15 min，然后通入气体二氧化硫(约7.5g，117mmol)，立即产生沉淀，内部温 度升高40℃。将混合物温热至室温，搅拌1h。在氮气环境下通过过滤分 离沉淀的亚磺酸锂，用THF洗涤，在HV干燥得到白色固体(5.5g，纯度 88％，100％收率)(根据Bioorg.Med.Chem.2005，13，2305-2312)。

步骤3)将N-氯琥珀酰亚胺(0.937g，7.01mmol)加至上述制备的5-(6-甲 基-[1，3，6，2]二氧杂氮杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-亚磺酸锂(2g，7.24mmol) 的CH2Cl2(14mL)悬浮液中，将混合物于室温下搅拌2h。加入25％氢氧 化铵溶液(1.00mL，13.4mmol)，将混合物于室温下再次搅拌2h，然后完 全蒸发得到目标化合物，为灰白色固体(1.28g，88％)(根据Bioorg.Med. Chem.2005，13，2305-2312)。MS(ISP)201.4[(M-H)-]。

实施例F.4

3-(2，2-二甲基-丙氧基磺酰基)-苯硼酸

步骤1)3-溴-苯磺酸2，2-二甲基-丙基酯：将获自商业的3-溴苯磺酰氯(10 g，39mmol)和2，2-二甲基-1-丙醇(5.18g，59mmol)冷却至10℃，然后加入 吡啶(6.3mL，78mmol)，将混合物于23℃搅拌18h。反应混合物用乙酸乙 酯和柠檬酸(5％)萃取，乙酸乙酯层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经硫 酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂得到3-溴-苯磺酸2，2-二甲基-丙基酯(11.48g， 96％)，为灰白色固体，它无需进一步纯化可以直接使用。

步骤2)于-78℃，向上述制备的3-溴-苯磺酸2，2-二甲基-丙基酯(9.83g， 32mmol)和硼酸三异丙基酯(13.4mL，58mmol)的THF(45mL)溶液中加入 n-BuLi(1.6M的己烷液，20mL，32mmol)，保持内部温度低于-65℃。于 -78℃继续搅拌1h，然后加入更多的n-BuLi(4.0mL，6.4mmol)，于-78℃ 继续搅拌30min。将反应混合物采用1M H2SO4溶液(40mL)淬灭，将其快 速温热(水浴)至约20℃，搅拌10min。采用EtOAc稀释，分层，用盐水洗 涤有机层，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到目标化合物，为白色固体(9.00 g，103％)。MS(ISN)271.4[(M-H)-]。

实施例F.5

2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-4-硼酸

步骤1)4-溴-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶：向获自商业的2-氨基-4- 溴吡啶(3.254g，19mmol)和乙酰甲基丙酮(2.5mL，21mmol)的甲苯(40mL) 溶液中加入对-甲苯磺酸单水合物(36mg，1mol％)，回流1小时，然后安装 迪安斯达克榻分水器，再回流1小时。真空除去溶剂，残留物用乙酸乙酯 和饱和NaHCO3溶液萃取3次，合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥， 过滤并蒸发溶剂得到棕色液体，将其经硅胶柱色谱纯化，采用n-庚烷和乙 酸乙酯得到4-溴-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶(2.30g，50％)，为黄色液体。 MS(ISP)251.1[(M+H)+]和253.0[(M+2+H)+]。

步骤2)于-78℃，向上述制备的4-溴-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶(1.95 g，7.77mmol)和硼酸三异丙基酯(2.68mL，11.6mmol)的THF(40mL)溶液 中加入n-BuLi(1.6M的己烷液，4.85mL，7.77mmol)，保持内部温度低于 -65℃。于-78℃继续搅拌1h，然后加入更多的硼酸三异丙基酯(2.68mL， 11.6mmol)和n-BuLi(4.85mL，7.77mmol)，于-78℃继续搅拌1h。将反应 混合物采用1M NaH2PO4溶液淬灭，将其快速温热(水浴)至约20℃，搅拌 10min。采用EtOAc稀释，分层，用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。真 空除去溶剂得到目标化合物，为黄色泡沫状物(2.1g，100％，80％纯度)，它 无需进一步纯化可以直接使用。MS(ISN)215.3[(M-H)-]。

实施例F.6

N-叔-丁基-3-(6-三丁基锡烷基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺

步骤1)3-(6-溴-吡啶-2-基)-N-叔-丁基-苯磺酰胺：于90℃、氩气环境下， 将获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼酸(5.142g，20mmol)、获自商业的 2，6-二溴吡啶(14.2g，60mmol)和Pd(PPh3)4(1.156g，5mol％)在DME(80ml) 和碳酸钠水溶液(1M，40ml，40mmol)中的混合物搅拌18h。反应混合物采 用水和乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。粗品产物 经快速层析纯化，采用n-庚烷/乙酸乙酯洗脱得到3-(6-溴-吡啶-2-基)-N-叔- 丁基-苯磺酰胺(6.60g，89％)，为黄色固体。MS(ISP)369.1[(M+H)+]和371.0 [(M+2+H)+]。

步骤2)将上述3-(6-溴-吡啶-2-基)-N-叔-丁基-苯磺酰胺(4.6g，12 mmol)、六丁基二锡烷(9.9ml，19mmol)和Pd(PPh3)4(144mg，1mol％)在甲 苯(135ml)中的混合物于80℃搅拌18h。蒸发溶剂，粗品产物直接经快速 层析纯化，采用n-庚烷/乙酸乙酯洗脱得到目标化合物(1.66g，23％)，为黄 色油状物。MS(ISP)580.7[(M+H)+]。

实施例F.7

6-(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-吡啶-2-甲脒乙酸盐

于23℃，向6-(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-N-羟基-吡啶-2-甲脒(实施例 C.7)(830mg，2.38mmol)的乙酸(10ml)混合物中加入乙酸酐(0.34ml，3.57 mmol)，将混合物于23℃搅拌10min，然后加入10％钯炭(84mg，0.79 mmol)，于23℃将混合物氢化(1bar氢)24h。过滤催化剂，用乙酸洗涤， 蒸发溶剂得到目标化合物(1.38g，148％，含有过量乙酸)，为浅黄色油状物， 它无需进一步纯化可以直接使用(cf.Synth.Commun.1996，26(23)，4351)。 MS(ISP)333.1[(M+H)+]。

实施例G.1

2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

于0℃，向搅拌的2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 嘧啶(实施例E.68)(0.48g，1.0mmol)的THF(5mL)溶液中加入异丙基-氯化 镁氯化锂(1M的THF溶液，1.22mL，1.22mmol)。将反应混合物于0℃搅 拌15min，加入三丁基氯化锡(0.43g，1.33mmol)，将反应混合物于室温下 搅拌16h，倒入饱和的氯化铵溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。 将合并的有机层采用盐水洗涤(30mL)，干燥(MgSO4)并蒸发。粗品产物经 硅胶快速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物(0.27g，42％)， 为浅黄色油状物。MS(ISP)649.2[(M+H)+]。

实施例G.2

4-(4-氯-苯基)-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-嘧啶

于0℃，向搅拌的4-(4-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-嘧啶(实 施例E.70)(0.45g，1.0mmol)的THF(5mL)溶液中加入异丙基-氯化镁氯化 锂(1M的THF溶液，1.22mL，1.22mmol)。将反应混合物于0℃搅拌15 min，加入三丁基氯化锡(0.43g，1.33mmol)，将反应混合物于室温下搅拌 16h，倒入饱和的氯化铵溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将合 并的有机层采用盐水洗涤(30mL)，干燥(MgSO4)并蒸发。粗品产物经硅胶 快速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物(0.29g，47％)，为浅 黄色油状物。MS(ISP)615.3[(M+H)+]。

实施例G.3

4-(4-氯-苯基)-6-甲基-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-嘧啶

于0℃，向搅拌的4-(4-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-甲基-嘧啶(实施 例E.69)(0.40g，1.0mmol)的THF(7mL)溶液中加入异丙基-氯化镁氯化锂 (1M的THF溶液，1.22mL，1.22mmol)。将反应混合物于0℃搅拌15min， 加入三丁基氯化锡(0.43g，1.33mmol)，将反应混合物于室温下搅拌5h， 倒入饱和的氯化铵溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将合并的有 机层采用盐水洗涤(30mL)，干燥(MgSO4)并蒸发。粗品产物经硅胶快速色 谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物(0.47g，84％)，为浅黄色油 状物。MS(ISP)561.2[(M+H)+]。

实施例G.4

4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-嘧啶

于0℃，向搅拌的4-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-甲基-嘧啶(实 施例E.75)(0.43g，1.0mmol)的THF(7mL)溶液中加入异丙基-氯化镁氯化 锂(1M的THF溶液，1.22mL，1.22mmol)。将反应混合物于0℃搅拌15 min，加入三丁基氯化锡(0.43g，1.33mmol)，将反应混合物于室温下搅拌5 h，倒入饱和的氯化铵溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将合并的 有机层采用盐水洗涤(30mL)，干燥(MgSO4)并蒸发。粗品产物经硅胶快速 色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物(0.55g，92％)，为浅黄色 油状物。MS(ISP)593.2[(M+H)+]。

实施例G.5

4-甲基-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

于0℃，向搅拌的2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶 (实施例E.71)(0.43g，1.0mmol)的THF(7mL)溶液中加入异丙基-氯化镁氯 化锂(1M的THF溶液，1.22mL，1.22mmol)。将反应混合物于0℃搅拌15 min，加入三丁基氯化锡(0.43g，1.33mmol)，将反应混合物于室温下搅拌5 h，倒入饱和的氯化铵溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将合并的 有机层采用盐水洗涤(30mL)，干燥(MgSO4)并蒸发。粗品产物经硅胶快速 色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物(0.55g，93％)，为浅黄色 油状物。MS(ISP)595.3[(M+H)+]。

实施例G.6

4-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-嘧啶

于0℃，向搅拌的4-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-嘧 啶(实施例E.74)(1.46g，3.0mmol)的THF(21mL)溶液中加入异丙基-氯化 镁氯化锂(1M的THF溶液，3.6mL，3.6mmol)。将反应混合物于0℃搅拌 15min，加入三丁基氯化锡(1.27g，3.9mmol)，将反应混合物于室温下搅拌 16h，倒入饱和的氯化铵溶液(70mL)，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。将合 并的有机层采用盐水洗涤(70mL)，干燥(MgSO4)并蒸发。粗品产物在氧化 铝柱上经快速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物(0.47g， 24％)，为浅黄色油状物。MS(ISP)649.2[(M+H)+]。

实施例G.7

4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-6-三氟甲 基-嘧啶

于0℃，向搅拌的2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4-三 氟甲基-嘧啶(实施例E.73)(1.49g，3.0mmol)的THF(21mL)溶液中加入异 丙基-氯化镁氯化锂(1M的THF溶液，3.6mL，3.6mmol)。将反应混合物于 0℃搅拌15min，加入三丁基氯化锡(1.27g，3.9mmol)，将反应混合物于室 温下搅拌16h，倒入饱和的氯化铵溶液(70mL)，用乙酸乙酯萃取 (2×100mL)。将合并的有机层采用盐水洗涤(70mL)，干燥(MgSO4)并蒸发。 粗品产物在氧化铝柱上经快速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化 合物(0.33g，17％)，为浅棕色油状物。MS(ISP)663.3[(M+H)+]。

实施例G.8

4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-嘧啶

于0℃，向搅拌的4-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-甲基-嘧啶 (实施例E.76)(1.03g，2.51mmol)的THF(20mL)溶液中加入异丙基-氯化镁 氯化锂(1M的THF溶液，3.05mL，3.05mmol)。将反应混合物于0℃搅拌 15min，加入三丁基氯化锡(1.14g，3.5mmol)，将反应混合物于室温下搅拌 15h，倒入饱和的氯化铵溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将合 并的有机层采用盐水洗涤(30mL)，干燥(MgSO4)并蒸发。粗品产物在氧化 铝柱上经快速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物(1.19g， 83％)，为黄色油状物。MS(ISP)575.3[(M+H)+]。

实施例G.9

3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯硼酸

于-78℃，向2-(3-溴-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例 E.21)(4.00g，10.2mmol)和硼酸三异丙基酯(2.23g，11.8mmol)的THF(60 mL)溶液中加入n-BuLi(1.6M的己烷液，6.50mL，10.4mmol)，保持内部温 度低于-65℃。于-78℃继续搅拌45min，再次加入硼酸三异丙基酯(1.11g， 5.9mmol)和n-BuLi(1.6M的己烷液，3.25mL，5.2mmol)，于-78℃继续搅 拌30min。加入1M饱和的NaH2PO4·2H2O溶液，用固体氯化钠饱和， 采用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂得到目标化 合物，为黄色固体(4.39g，96％)。MS(ISP)358.2[(M+H)+]；mp 140℃(dec.)。

实施例G.10

3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯硼酸

于-78℃，向2-(3-溴-苯基)-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例 E.90)(1.23g，3.13mmol)的TBME(80mL)溶液中加入n-BuLi(1.6M的己烷 液，3.2mL，5.0mmol)，保持内部温度低于-60℃(约3min)，于-78℃继续搅 拌25min，快速加入硼酸三异丙基酯(1.5mL，6.27mmol)，使得内部温度 升高至-60℃，于-78℃继续搅拌20min。将混合物通过加入1M NaH2PO4·2H2O溶液淬灭，撤除冷浴，将混合物温热至0℃，于0℃搅拌 10min。用EtOAc和盐水稀释，用EtOAc萃取3次，将合并的有机层经 Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到目标化合物，为浅棕色泡沫状物(1.20g， 70.5％，纯度：65.8％)，它无需进一步纯化可以直接使用。MS(ISP)358.2 [(M+H)+]。

实施例G.11

2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

于0℃，向2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实 施例E.23)(4.83g，10mmol)的THF(50mL)溶液中快速加入 i-PrMgCl·LiCl(1M的THF溶液，11mL，11mmol)，将混合物于0℃搅拌 15min。然后加入Bu3SnCl(3.25mL，12mmol)，撤除冷浴，将混合物于23℃ 搅拌14h。倒入饱和NH4Cl溶液，用EtOAc萃取，用盐水洗涤并经硫酸 钠干燥。真空除去溶剂得到棕色油状物，将其通过快速硅胶柱色谱纯化， 采用庚烷/EtOAc 4:1洗脱得到黄色油状物(4.42g，62％，约90％ pure)。 MS(ISP)647.3[(M+H)+]。

实施例G.12

2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

于0℃，向2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实 施例E.93)(1.2g，2.48mmol)的THF(15mL)溶液中快速加入 i-PrMgCl·LiCl(1M的THF溶液，3.0mL，3.0mmol)，将混合物于0℃搅拌 15min。然后加入Bu3SnCl(0.94mL，3.48mmol)，撤除冷浴，将混合物于 23℃搅拌48h。倒入饱和NH4Cl溶液，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经 硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到棕色油状物，将其经氧化铝(中性)柱色谱 纯化，采用庚烷/二氯甲烷洗脱，得到黄色油状物(1.7g，106％，约90％纯 度)。MS(ISP)648.3[(M+H)+]。

实施例G.13

4-(3，4-二氟-苯基)-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-嘧啶

于0℃，向搅拌的4-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-嘧 啶(实施例E.78)(0.9g，2.0mmol)的THF(14ml)溶液中加入异丙基-氯化镁 氯化锂(1M的THF溶液，2.44ml，2.44mmol)。将反应混合物于0℃搅拌15 min，加入三丁基氯化锡(0.87g，2.67mmol)，将反应混合物于室温下搅拌 16h，倒入饱和的氯化铵溶液(30ml)，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。将合并 的有机层采用盐水洗涤(30ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。粗品产物经硅胶快 速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物(0.42g，34％)，为浅黄 色油状物。MS(ISP)616.9[(M+H)+]。

实施例G.14

4-(4-氟-苯基)-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-嘧啶

于0℃，向搅拌的4-(4-氟-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-嘧啶(实 施例E.79)(0.87g，2.0mmol)的THF(14ml)溶液中加入异丙基-氯化镁氯化 锂(1M的THF溶液，2.44ml，2.44mmol)。将反应混合物于0℃搅拌15min， 加入三丁基氯化锡(0.87g，2.67mmol)，将反应混合物于室温下搅拌16h， 倒入饱和的氯化铵溶液(30ml)，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。将合并的有机 层采用盐水洗涤(30ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。粗品产物经硅胶快速色谱 进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物(0.69g，58％)，为浅黄色油状 物。MS(ISP)598.7[(M+H)+]。

实施例H.1

2-氯-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺

于0℃(冰水浴)，向搅拌的获自商业的叔-丁胺(5.03g，68.8mmol)的饱 和的NaHCO3溶液(35mL)和乙酸乙酯(17mL)溶液中加入2-氯-噻唑-5-磺 酰氯溶液[CAS号.88917-11-7](5.0g，22.9mmol)。将反应混合物于室温下 搅拌2h，加入乙酸乙酯(50mL)萃取。水层再次用乙酸乙酯萃取(50mL)。 合并的有机层用2N HCl溶液(40mL)和盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4) 并蒸发得到目标化合物(4.9g，84％)，为黄色固体。MS(ISN)253.1[(M-H)-]， mp 75℃。

实施例H.2

5-溴-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺

于0℃，向获自商业的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(478mg，5mmol)和 Et3N(0.75mL，5mmol)的THF(50mL)溶液中分次滴加5-溴-吡啶-3-磺酰氯 [CAS号.65001-21-0]根据J.Org.Chem.1989，54(2)，389)(1.28g，5mmol)， 将混合物于23℃搅拌1h。通过采用5％柠檬酸中和处理反应物，用EtOAc 萃取，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到 浅棕色固体，将其用庚烷/乙醚研磨纯化得到目标化合物，为白色固体(1.25 g，82％)。MS(ISP)309.2[(M+H)+]，311.1[(M+2+H)+]；mp 112℃。

实施例H.3

3-溴-N-甲氧基-苯磺酰胺

于0℃，向获自商业的甲氧基胺盐酸盐(1.96g，23.4mmol)和2M Na2CO3溶液(20mL，40mmol)的THF(100mL)溶液中分次滴加获自商业 的3-溴苯磺酰氯(2.5g，9.8mmol)，将混合物于23℃搅拌18h。将反应物用 水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到浅 棕色固体，将其与1M NaOH(10mL)的二氧六环(10mL)溶液回流30min 以裂解二磺酰基化的产物。冷却至室温，用水稀释，用EtOAc萃取，有机 层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到浅棕色固体，将其用庚 烷/乙醚研磨纯化得到目标化合物，为浅黄色固体(1.30g，50％)。 MS(ISN)264.0[(M-H)-]和266.0[(M+2-H)-]。

实施例H.4

3-溴-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺

于5℃，向获自商业的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(8.91g，100mmol)的二氧 六环(20mL)溶液中加入获自商业的3-溴苯磺酰氯(2.88mL，20mmol)，将 混合物于23℃剧烈搅拌1h。倒入1N HCl，用EtOAc稀释，分离各相， 有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到目标化合物，为白 色固体(5.47g，89％)。MS(ISN)306.1[(M-H)-]和308.2[(M+2-H)-]；mp 138℃。

实施例H.5

2-氯-4-甲基-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺

于0℃(冰浴)，向搅拌的获自商业的叔-丁胺(3.76mL，35.5mmol)的饱 和的NaHCO3溶液(30mL)和乙酸乙酯(50mL)溶液中加入获自商业的2-氯 -4-甲基-噻唑-5-磺酰氯[CAS号.292138-59-1](5.0g，21.5mmol)溶液。将反 应混合物于室温下搅拌16h，随后加入乙酸乙酯(50mL)萃取。水层再次用 乙酸乙酯萃取(50mL)。将合并的有机层用2N HCl溶液(40mL)和盐水(40 mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到目标化合物(4.57g，79％)，为黄色固体。 MS(ISN)267.3[(M-H)-]。

实施例I.1

3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰 氯盐酸盐

1)根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲 基-苯基)-嘧啶(实施例E.6)(1.0g，2.5mmol)和3-(2，2-二甲基-丙氧基磺酰 基)-苯硼酸(实施例F.4)(1.09g，4.0mmol)制备3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟 甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酸2，2-二甲基-丙基酯。获得灰白色 固体(1.28g，86％)。MS(ISP)595.7[(M+H)+]；mp 168.5℃。

2)将搅拌的3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-苯磺酸2，2-二甲基-丙基酯(1.27g，2.13mmol)、37％ HCl(12.5ml)和二氧 六环(12.5ml)混合物于回流下加热19h，蒸发至干。向粗品产物中加入乙 醚(50ml)，将混合物于室温下搅拌1h。过滤收集沉淀物并干燥得到3-{4-[4- 三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酸盐酸盐，为白 色固体(1.08g，90％)。MS(ISN)524.0[(M-H)-]；mp 407℃(dec.)。

3)将搅拌的3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-苯磺酸盐酸盐(0.14g，0.25mmol)、亚硫酰氯(2ml)和N，N-二甲基甲酰 胺(1滴)于回流下加 热2h并蒸发至干，得到目标化合物，为浅黄色固体 (0.145，100％)它无需进一步纯化可以直接使用。MS(EI)543.1[(M)+]；mp 171℃。

实施例I.2

3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰氯

于23℃，向3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酸 (实施例345)(2.0g，4.25mmol)的DMF(20mL)悬浮液中加入亚硫酰氯(1.54 mL，21.25mmol)，将混合物于23℃搅拌2h，然后再次加入SOCl2(1.54mL， 21.25mmol)，将混合物于23℃搅拌1h。用EtOAc稀释，倒入冰冷的半饱 和的NaHCO3溶液中，分离各相，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真 空除去溶剂得到目标化合物，为灰白色固体(2.0g，98％)，它无需进一步纯 化可以直接使用。MS(ISP)489.2[(M+H)+]和491.1[(M+2+H)+]。

实施例I.3

3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰氯

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-嘧啶(实施例E.3)(1.35g，3.02mmol)和3-(2，2-二甲基-丙氧基磺酰基)-苯 硼酸(实施例F.4)(1.31g，4.81mmol)制备3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酸2，2-二甲基-丙基酯。获得白色固体(1.43g， 80％)。MS(ISP)594.6[(M+H)+]；mp 157℃。

2)将搅拌的3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3- 磺酸2，2-二甲基-丙基酯(1.42g，2.39mmol)、2M丙醇钠溶液(3ml，6mmol)、 2-(二乙基氨基)-乙硫醇(0.37g，2.75mmol)和二氧六环(15ml)的混合物于回 流下加热24h并蒸发。加入水(40ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。 合并的有机层用水洗涤(50ml)。合并水层，用2N HCl酸化，用乙酸乙酯 萃取(2×50ml)。合并后两个有机层，用盐水洗涤(50ml)，干燥(MgSO4)并 蒸发得到粗品3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺 酸，为棕色固体(0.91g，51％)。加入亚硫酰氯(20ml)和DMF(4滴)，将混 合物于回流下加热搅拌4h，蒸发并经硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷) 得到目标化合物，为浅棕色固体(0.43g，33％)。MS(ISP)542.2[(M)+]；mp 176℃。

本发明式I化合物的实施例

实施例1

4-(4-氯-苯基)-2-咪唑-1-基-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例 A.1)(0.15g，0.5mmol)和获自商业的咪唑(0.034g，0.5mmol)制备该目标化 合物。获得灰白色固体(0.063g，39％)。MS(EI)324.1[(M)+]；mp 175℃。

实施例2

3-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-苯磺酰 胺

根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-N-羟基-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲脒 (实施例C.1)(0.16g，0.5mmol)和获自商业的3-氨磺酰基-苯甲酸(0.1g，0.5 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.1g，43％)。MS(ISP)482.1 [(M+H)+]；mp 273℃。

实施例3

2-咪唑-1-基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实 施例A.2)(0.16g，0.5mmol)和获自商业的咪唑(0.034g，0.5mmol)制备该目 标化合物。获得白色固体(0.07g，39％)。MS(EI)358.0[(M)+]；mp 162℃。

实施例4

2-吡咯-1-基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实 施例A.2)(0.16g，0.5mmol)和获自商业的吡咯(0.067g，1.0mmol)制备该目 标化合物。获得灰白色固体(0.04g，22％)。MS(EI)357.0[(M)+]；mp 120.5℃。

实施例5

2-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实 施例A.2)(0.16g，0.5mmol)和获自商业的3-(1H-咪唑-4-基)-吡啶[CAS号. 51746-85-1](0.073g，0.5mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.11g， 49％)。MS(ISP)436.1[(M)+]；mp 200.5℃。

实施例6

4-(4-氯-苯基)-2-吡咯-1-基-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例 A.1)(0.15g，0.5mmol)和获自商业的吡咯(0.067g，1.0mmol)制备该目标化 合物。获得浅棕色固体(0.12g，74％)。MS(EI)323.1[(M)+]；mp 128.5℃。

实施例7

4-(4-氯-苯基)-2-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例 A.1)(0.15g，0.5mmol)和获自商业的3-(1H-咪唑-4-基)-吡啶[CAS号. 51746-85-1](0.073g，0.5mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.09g， 45％)。MS(EI)401.1[(M)+]；mp 228℃。

实施例8

4-{5-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-吡啶 -2-基胺

根据通用方法V，采用2-氨基-N-羟基-吡啶-4-甲脒(实施例C.5)(0.11g， 0.75mmol)和4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸(实施例D.1)(0.15g，0.5 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.018g，9％)。MS(ISP)419.0 [(M+H)+]；mp 223.5℃。

实施例9

5-{5-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-吡啶 -2-基胺

根据通用方法V，采用6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例C.3)(0.15g，1.0 mmol)和4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸(实施例D.1)(0.15g，0.5 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.05g，24％)。MS(ISP)419.0 [(M+H)+]；mp 211℃。

实施例10

3-{3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}- 苯磺酰胺

根据通用方法V，采用N-羟基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -2-甲脒(实施例C.2)(0.176g，0.5mmol)和获自商业的3-氨磺酰基-苯甲酸 (0.1g，0.5mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.11g，42％)。 MS(ISN)514.1[(M-H)-]；mp 205℃。

实施例11

5-{5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}- 吡啶-2-基胺

根据通用方法V，采用6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例C.3)(0.15g，1.0 mmol)和4-(4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸(实施例D.2)(0.17g， 0.5mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.13g，24％)。MS(ISP)453.1 [(M+H)+]；mp 218.5℃。

实施例12

4-{5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}- 吡啶-2-基胺

根据通用方法V，采用2-氨基-N-羟基-吡啶-4-甲脒(实施例C.5)(0.11g， 0.75mmol)和4-(4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸(实施例 D.2)(0.17g，0.5mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.13g，57％)。 MS(ISP)453.1[(M+H)+]；mp 223.5℃。

实施例13

5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶 -2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-嘧啶(实施例E.1)(0.44g，1.0mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.22g，1.0mmol)制备该目标化合 物。获得黄色固体(0.031g，7％)。MS(ISP)451.0[(M+H)+]；mp 286℃。

5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶 -2-基胺盐酸盐(1:2)

采用MeOH-HCl和乙醚处理所述碱制备该盐。获得浅黄色固体。mp 305℃。

实施例14

5-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基- 嘧啶(实施例E.2)(0.40g，1.0mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.22g，1.0mmol)制备该目标化合物。 获得黄色固体(0.095g，23％)。MS(ISP)417.3[(M+H)+]；mp 254℃。

5-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺 盐酸盐(1:2)

采用MeOH-HCl和乙醚处理所述碱制备该盐。获得为白色固体。mp 314℃。

实施例15

4-{5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}- 苯磺酰胺

根据通用方法V，采用N-羟基-4-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 4476-10-2](0.16g，0.75mmol)和4-(4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲 酸(实施例D.2)(0.17g，0.5mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.026g， 10％)。MS(ISN)514.2[(M-H)-]；mp 302℃。

实施例16

3-{5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}- 苯磺酰胺

根据通用方法V，采用N-羟基-3-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 9000-88-7](0.16g，0.75mmol)和4-(4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲 酸(实施例D.2)(0.17g，0.5mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.099g， 38％)。MS(ISN)514.1[(M-H)-]；mp 204℃。

实施例17

4-{5-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯磺酰 胺

根据通用方法V，采用N-羟基-4-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 4476-10-2](0.16g，0.75mmol)和4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸(实 施例D.1)(0.15g，0.5mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.038g， 16％)。MS(ISN)480.1[(M-H)-]；mp 289.5℃。

实施例18

3-{5-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯磺酰 胺

根据通用方法V，采用N-羟基-3-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 9000-88-7](0.16g，0.75mmol)和4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸(实 施例D.1)(0.17g，0.5mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.18g， 75％)。MS(ISN)480.1[(M-H)-]；mp 231℃。

实施例19

5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}-吡啶 -2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-吡唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-嘧啶(实施例E.11)(0.44g，1.0mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.22g，1.0mmol)制备该目标化 合物。获得黄色固体(0.027g，6％)。MS(ISP)451.1[(M+H)+]；mp 206℃。

实施例20

5-{5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}- 嘧啶-2-基胺

根据通用方法V，采用2-氨基-N-羟基-嘧啶-5-甲脒(实施例C.4)(0.115g， 0.75mmol)和4-(4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸(实施例 D.2)(0.17g，0.5mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.14g，62％)。 MS(EI)453.1[(M)+]；mp 216℃。

实施例21

5-{3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}- 吡啶-2-基胺

根据通用方法V，采用N-羟基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -2-甲脒(实施例C.2)(0.176g，0.5mmol)和获自商业的6-氨基-烟酸(0.07g， 0.5mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.055g，24％)。 MS(ISP)453.1[(M+H)+]；mp 205℃。

实施例22

5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-吡啶 -2-基胺

根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-N-羟基-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲脒 (实施例C.1)(0.16g，0.5mmol)和获自商业的6-氨基-烟酸(0.07g，0.5mmol) 制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.059g，28％)。MS(ISP)418.9 [(M+H)+]；mp 191℃。

实施例23

5-{3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}- 噻吩-2-磺酰胺

根据通用方法V，采用N-羟基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -2-甲脒(实施例C.2)(0.176g，0.5mmol)和获自商业的2-氨磺酰基-噻吩-5-甲 酸[CAS号.7353-87-9](0.104g，0.5mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色 固体(0.12g，46％)。MS(ISN)520.1[(M-H)-]；mp 258.5℃。

实施例24

5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-噻吩 -2-磺酰胺

根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-N-羟基-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲脒 (实施例C.1)(0.16g，0.5mmol)和获自商业的2-氨磺酰基-噻吩-5-甲酸[CAS 号.7353-87-9](104mg，0.5mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体 (0.085g，35％)。MS(ISN)486.1[(M-H)-]；mp 236.5℃。

实施例25

4-(4-氯-苯基)-2-(4-吡啶-4-基-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例 A.1)(0.15g，0.5mmol)和4-(1H-咪唑-4-基)-吡啶[CAS号.51746-87-3](0.073 g，0.5mmol)制备该目标化合物。获得浅红色固体(0.15g，76％)。 MS(ISP)402.3[(M+H)+]；mp 269℃。

实施例26

5-{3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 嘧啶(实施例E.3)(0.22g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制备该目标化合物。 获得灰白色固体(0.124g，54％)。MS(ISP)461.1[(M+H)+]；mp 205℃。

实施例27

5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶 (实施例E.4)(0.21g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制备该目标化合物。获得 灰白色固体(0.14g，66％)。MS(ISP)427.0[(M+H)+]；mp 171℃。

实施例28

4-(4-氯-苯基)-2-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法V，采用获自商业的N-羟基-4-吡啶甲脒[CAS号. 1594-57-6](0.103g，0.75mmol)和4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸(实 施例D.1)(0.15g，0.5mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.088g， 44％)。MS(ISP)404.1[(M+H)+]；mp 187.5℃。

实施例29

4-(4-氯-苯基)-2-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法V，采用可用的N-羟基-3-吡啶甲脒[CAS号. 1594-58-7](0.103g，0.75mmol)和4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸(实 施例D.1)(0.15g，0.5mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.092g， 46％)。MS(ISP)404.4[(M+H)+]；mp 168.5℃。

实施例30

4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶-6′-基胺

根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-6-三氟甲基- 嘧啶(实施例E.5)(0.185g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制备该目标化合物。 获得浅黄色固体(0.18g，85％)。MS(ISP)428.0[(M+H)+]；mp 227℃。

实施例31

4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶-6′-基胺

根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-嘧啶(实施例E.6)(0.202g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制备该目标 化合物。获得浅黄色固体(0.18g，80％)。MS(ISP)462.0[(M+H)+]；mp 226℃。

实施例32

5-{1-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶 -2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-嘧啶(实施例E.7)(0.21g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.64mmol)制备该目标化 合物。获得黄色固体(0.031g，7％)。MS(ISP)433.3[(M+H)+]；mp 253.5℃。

5-{1-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶 -2-基胺盐酸盐(1:2)

采用MeOH-HCl和乙醚处理所述碱制备该盐。获得灰白色固体。mp 298.5℃。

实施例33

2-(3-吡啶-3-基-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 嘧啶(实施例E.3)(0.22g，0.5mmol)和获自商业的3-吡啶硼酸(0.08g，0.65 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.154g，69％)。MS(ISP)446.3 [(M+H)+]；mp 194℃。

实施例34

4-(4-氯-苯基)-2-(3-吡啶-3-基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶 (实施例E.4)(0.21g，0.5mmol)和获自商业的3-吡啶硼酸(0.08g，0.65mmol) 制备该目标化合物。获得白色固体(0.12g，57％)。MS(ISP)412.3[(M+H)+]； mp 162℃。

实施例35

4-{5-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}- 苯磺酰胺

根据通用方法V，采用N-羟基-4-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 4476-10-2](0.16g，0.75mmol)和6-二氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-甲 酸(实施例D.3)(0.16g，0.5mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.096g， 39％)。MS(ISP)498.3[(M+H)+]；mp 307℃。

实施例36

5-{5-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}- 吡啶-2-基胺

根据通用方法V，采用6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例C.3)(0.15g，1.0 mmol)和6-二氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-甲酸(实施例D.3)(0.16g， 0.5mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.066g，30％)。 MS(ISP)435.1[(M+H)+]；mp 219℃。

实施例37

2-吡啶-3-基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实 施例A.2)(0.33g，1.0mmol)和获自商业的3-吡啶硼酸(0.184g，1.5mmol)制 备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.03g，8％)。MS(ISP)370.1[(M+H)+]； mp 134℃。

实施例38

4-二氟甲基-2-吡啶-4-基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(4-二氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实 施例A.5)(0.31g，1.0mmol)和获自商业的4-吡啶硼酸(0.184g，1.5mmol)制 备该目标化合物。获得浅红色固体(0.086g，24％)。MS(ISP)352.3[(M+H)+]； mp 132.5℃。

实施例39

2-吡啶-4-基-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法IVb，采用2-氯-4-(4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实 施例A.2)(0.33g，1.0mmol)和获自商业的4-吡啶硼酸(0.184g，1.5mmol)制 备该目标化合物。获得浅红色固体(0.034g，9％)。MS(ISP)370.0[(M+H)+]； mp 153.5℃。

实施例40

3-{5-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}- 苯磺酰胺

根据通用方法V，采用N-羟基-3-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 9000-88-7](0.16g，0.75mmol)和6-二氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-甲 酸(实施例D.3)(0.16g，0.5mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.12g， 49％)。MS(ISP)498.3[(M+H)+]；mp 217.5℃。

实施例41

5-{3-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 嘧啶(实施例E.8)(0.22g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制备该目标化合物。 获得灰白色固体(0.035g，16％)。MS(ISP)443.3[(M+H)+]；mp 191℃。

实施例42

2-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-苯基]-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧 啶

根据通用方法IVc，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-嘧啶(实施例E.3)(0.45g，1.0mmol)和2，6-二甲基-4-碘-吡啶[CAS号. 22282-67-3](0.23g，1.0mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.057g， 12％)。MS(ISP)474.2[(M+H)+]；mp 159℃。

实施例43

5-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶 (实施例E.12)(0.14g，0.4mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.088g，0.4mmol)制备该目标化合物。 获得浅黄色固体(0.045g，31％)。MS(ISP)363.1[(M+H)+]；mp 206-208℃。

实施例44

4-(4-氯-苯基)-6-甲基-2-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-嘧啶

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶 (实施例E.12)(0.14g，0.4mmol)和获自商业的3-吡啶基-硼酸(0.049g，0.4 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.027g，19％)。MS(ISN)346.1 [(M-H)-]；mp 179-181℃。

实施例45

5-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶 (实施例E.12)(0.28g，0.8mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.18g，0.8mmol)制备该目标化合物。 获得灰白色固体(0.04g，13％)。MS(ISP)364.0[(M+H)+]；mp 264-266℃。

实施例46

5-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基 胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-嘧啶(实施例E.13)(0.31g，0.8mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.18g，0.8mmol)制备该目标化合 物。获得灰白色固体(0.08g，26％)。MS(ISP)397.3[(M+H)+]；mp 230-232℃。

实施例47

5-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶-2-基 胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-嘧啶(实施例E.13)(0.31g，0.8mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.18g，0.8mmol)制备该目标化合 物。获得白色固体(0.093g，29％)。MS(ISP)398.0[(M+H)+]；mp 267-269℃。

实施例48

4-甲基-2-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-嘧啶(实施例E.13)(0.31g，0.8mmol)和获自商业的3-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.16g，0.8mmol)制备该目标化合物。 获得灰白色固体(0.012g，4％)。MS(ISP)382.3[(M+H)+]；mp 208-210℃。

实施例49

5-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-嘧 啶(实施例E.14)(0.30g，0.8mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.18g，0.8mmol)制备该目标化合物。 获得灰白色固体(0.08g，26％)。MS(ISP)389.3[(M+H)+]；mp 220-222℃。

实施例50

4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-2-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-嘧啶

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-嘧 啶(实施例E.14)(0.15g，0.4mmol)和获自商业的3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.08g，0.4mmol)制备该目标化合物。获得灰白 色固体(0.015g，10％)。MS(ISP)374.0[(M+H)+]；mp 180-182℃。

实施例51

5-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(4-氯-苯基)-6-环丙基-嘧 啶(实施例E.14)(0.30g，0.8mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.18g，0.8mmol)制备该目标化合物。 获得白色固体(0.093g，37％)。MS(ISP)390.3[(M+H)+]；mp 238-240℃。

实施例52

5-{1-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(4-氯-苯基)-嘧啶(实施例 E.15)(0.27g，0.8mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.18g，0.8mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固 体(0.083g，30％)。MS(ISP)349.3[(M+H)+]；mp 188-190℃。

实施例53

5-{1-[4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶 -2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基- 苯基)-嘧啶(实施例E.16)(0.90g，1.86mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.491g，2.23mmol)制备该目标 化合物。获得黄色固体(0.290g，34％)。MS(ISP)451.1[(M+H)+]；mp 262℃。

实施例54

5-{1-[6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2- 基胺

根据通用方法VI，采用2-环丙基-6-(4-碘-咪唑-1-基)-4-(4-三氟甲基- 苯基)-吡啶(实施例E.17)(1.0g，2.2mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.628g，2.85mmol)制备该目标化 合物。获得灰白色固体(0.180g，46％)。MS(ISP)422.2[(M+H)+]；mp 233-235℃。

实施例55

2-咪唑-1-基-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

在实施例E.18的制备中，目标化合物作为副产物获得。获得白色固体 (0.08g，21％)。MS(ISP)304.1[(M+H)+]；mp 158-160℃。

实施例56

5-{1-[6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-氯-苯基)-6-(4-碘-咪唑-1-基)-4-三氟甲基- 吡啶(实施例E.19)(1.35g，3.0mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.792g，3.6mmol)制备该目标化合物。 获得浅黄色固体(0.750g，60％)。MS(ISP)416.3[(M+H)+]和418 [(M+2+H)+]；mp 196℃(dec.)。

5-{1-[6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺 盐酸盐(1:2)

采用MeOH-HCl和乙醚处理所述碱制备该盐。为白色固体。mp ＞255℃。

实施例57

2-(4-氯-苯基)-6-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-吡啶

根据通用方法VI，采用2-(4-氯-苯基)-6-(4-碘-咪唑-1-基)-4-三氟甲基- 吡啶(实施例E.19)(0.45g，1.0mmol)和获自商业的3-吡啶硼酸(0.32g，2.6 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.011g，3％)。MS(ISP)401.2 [(M+H)+]和403[(M+2+H)+]。

实施例58

5-{1-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基 胺

根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-吡啶(实施例E.18)(0.33g，0.77mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.203g，0.92mmol)制备该目标化 合物。获得灰白色固体(0.100g，33％)。MS(ISP)396.1[(M+H)+]；mp 224-226℃。

实施例59

2-(3-吡啶-3-基-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 吡啶(实施例E.20)(0.525g，1.0mmol)和获自商业的3-吡啶硼酸(0.16g，1.3 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.083g，19％)。MS(ISP)445.2 [(M+H)+]；mp 164-166℃。

实施例60

5-{3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 吡啶(实施例E.20)(0.525g，1.0mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲 基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.286g，1.3mmol)制备该目标化合 物。获得白色固体(0.10g，22％)。MS(ISP)460.2[(M+H)+]；mp 170-172℃。

实施例61

2-甲基-6-(3-吡啶-3-基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡 啶(实施例E.21)(0.392g，1.00mmol)和获自商业的3-吡啶硼酸(0.122g，0.99 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.080g，27％)。MS(ISP)391.1 [(M+H)+]；mp 89-106℃。

实施例62

5-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡 啶(实施例E.21)(0.300g，0.77mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.219g，1.0mmol)制备该目标化合物。 获得白色泡沫状物(0.15g，48％)。MS(ISP)406.2[(M+H)+]；mp 68-90℃。

实施例63

2-环丙基-6-(3-吡啶-3-基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)- 吡啶(实施例E.22)(0.392g，0.72mmol)和获自商业的3-吡啶硼酸(0.115g， 0.93mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.120g，40％)。MS(ISP)417.3 [(M+H)+]；mp 100-104℃。

实施例64

5-{3-[6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)- 吡啶(实施例E.22)(0.30g，0.55mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲 基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.219g，0.94mmol)制备该目标化合 物。获得灰白色固体(0.250g，80％)。MS(ISP)432.3[(M+H)+]；mp 130-135℃。

实施例65

5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶 -2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-吡啶(实施例E.23)(0.525g，1.09mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.286g，1.3mmol)制 备该目标化合物。获得黄色固体(0.148g，33％)。MS(ISP)450.2[(M+H)+]； mp 245-247℃。

实施例66

5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶 -2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-吡啶(实施例E.23)(0.525g，1.09mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.287g，1.3mmol)制 备该目标化合物。获得黄色固体(0.100g，24％)。MS(ISP)451.1[(M)+]；mp ＞250℃。

实施例67

6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3’；5′，3″]三联吡啶-6″-基胺

根据通用方法VI，采用5′-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3′]联吡啶 (实施例E.24)(0.15g，0.38mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.092g，0.42mmol)制备该目标化合 物。获得白色固体(0.085g，54％)。MS(ISP)407.2[(M+H)+]；mp 161-177℃。

实施例68

5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3′]联吡啶-5′-基]-嘧啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用5′-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3′]联吡啶 (实施例E.24)(0.15g，0.38mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.093g，0.42mmol)制备该目标化合 物。获得白色固体(0.035g，22％)。MS(ISP)408.3[(M+H)+]；mp 248-252℃。

实施例69

6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3’；5′，3″]三联吡啶-6″-基胺

根据通用方法VI，采用5′-溴-6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3′]联吡 啶(实施例E.25)(0.15g，0.36mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.087g，0.40mmol)制备该目标化合 物。获得白色固体(0.080g，51％)。MS(ISP)433.3[(M+H)+]；mp 207-209℃。

实施例70

5-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-嘧啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡 啶(实施例E.21)(0.150g，0.39mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.093g，0.42mmol)制备该目标化合 物。获得白色固体(0.10g，64％)。MS(ISP)407.3[(M+H)+]；mp 215-217℃。

实施例71

6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2’；6′，3″]三联吡啶-6″-基胺

根据通用方法VI，采用6′-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶 (实施例E.26)(0.150g，0.38mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.092g，0.42mmol)制备该目标化合 物。获得白色固体(0.080g，51％)。MS(ISP)407.3[(M+H)+]；mp 208-211℃。

实施例72

5-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-嘧啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用6′-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶 (实施例E.26)(0.150g，0.38mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.092g，0.42mmol)制备该目标化合 物。获得白色固体(0.080g，57％)。MS(ISP)407.3[(M+H)+]；mp 219-222℃。

实施例73

4-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺

根据通用方法VI，采用6′-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶 (实施例E.26)(0.150g，0.38mmol)和获自商业的4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二 氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺[CAS号.214360-51-7](0.142g，0.42mmol) 制备该目标化合物。获得白色固体(0.070g，44％)。MS(ISP)470.0[(M+H)+]； mp 215-227℃。

实施例74

4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4’；2′，3″]三联吡啶-6″-基胺

根据通用方法VI，采用2′-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′] 联吡啶(实施例E.27)(0.286g，0.75mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.234g，1.2mmol)制备该目标化 合物。获得黄色固体(0.343g，97％)。MS(ISP)461.3[(M+H)+]；mp 194-196℃。

实施例75

6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4’；2′，3″]三联吡啶-6″-基胺

根据通用方法VI，采用2′-氯-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶 (实施例E.28)(0.300g，0.86mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.246g，1.26mmol)制备该目标化合 物。获得白色固体(0.140g，40％)。MS(ISP)407.2[(M+H)+]；mp 172-190℃。

实施例76

5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-嘧啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2′-氯-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶 (实施例E.28)(0.300g，0.86mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.247g，1.26mmol)制备该目标化合 物。获得白色固体(0.110g，31％)。MS(ISP)408.3[(M+H)+]；mp＞245℃。

实施例77

6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4’；2′，3″]三联吡啶-6″-基胺

根据通用方法VI，采用2′-氯-6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡 啶(实施例E.29)(0.300g，0.80mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.229g，1.17mmol)制备该目标化合 物。获得白色固体(0.060g，17％)。MS(ISP)433.1[(M+H)+]；mp 172-174℃。

实施例78

5-[6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-嘧啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2′-氯-6-环丙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡 啶(实施例E.29)(0.300g，0.80mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.230g，1.17mmol)制备该目标化合 物。获得白色固体(0.100g，28％)。MS(ISP)434.1[(M+H)+]；mp 242-245℃。

实施例79

2-甲基-6-(3-吡啶-4-基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据通用方法VI，采用三氟-甲磺酸6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶 -2-基酯(实施例A.32)(0.250g，0.65mmol)和3-吡啶-4-基-苯硼酸[CAS号. 337536-25-1](0.143g，0.71mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.101g， 40％)。MS(ISP)391.1[(M+H)+]；mp 143-147℃。

实施例80

5-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-甲基-吡啶 (实施例E.30)(0.200g，0.51mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.122g，0.62mmol)制备该目标化合 物。获得白色固体(0.035g，19％)。MS(ISP)362.3[(M+H)+]和364 [(M+2+H)+]；mp 230-233℃。

实施例81

4-(4-氯-苯基)-6-甲基-[2，3’；5′，3″]三联吡啶-6″-基胺

根据通用方法VI，采用5′-溴-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-[2，3′]联吡啶(实施 例E.31)(0.600g，1.6mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.404g，1.8mmol)制备该目标化合物。获得白 色固体(0.180g，29％)。MS(ISP)373.2[(M+H)+]和375[(M+2+H)+]；mp 188-192℃。

实施例82

5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基]-苯基}-嘧啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-吡啶(实施 例E.32)(0.075g，0.20mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.051g，0.2mmol)制备该目标化合物。获得 白色固体(0.035g，45％)。MS(ISP)373.2[(M+H)+]和375[(M+2+H)+]；mp 197-199℃。

实施例83

3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 吡啶(实施例E.20)(0.223g，0.5mmol)和获自商业的3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺[CAS号.486422-08-6](0.283g，1.0 mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.125g，43％)。MS(ISP)523.3 [(M+H)+]；mp 176-179℃。

实施例84

4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶

根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-6-三氟甲基- 嘧啶(实施例E.5)(0.185g，0.5mmol)和获自商业的3-吡啶硼酸(0.08g，0.65 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.018g，9％)。MS(ISP)413.1 [(M+H)+]；mp 226℃。

实施例85

4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶

根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-嘧啶(实施例E.6)(0.202g，0.5mmol)和获自商业的3-吡啶硼酸(0.08g， 0.65mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.013g，6％)。MS(ISP)447.0 [(M+H)+]；mp 247℃。

实施例86

4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[2，4′]联吡啶

根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-6-三氟甲基- 嘧啶(实施例E.5)(0.185g，0.5mmol)和获自商业的4-吡啶硼酸(0.08g，0.65 mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.06g，29％)。MS(ISP)413.0 [(M+H)+]；mp 193℃。

实施例87

5-{1-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑 -4-基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基- 苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.9)(0.24g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制 备该目标化合物。获得黄色固体(0.038g，15％)。MS(ISP)495.3[(M+H)+]； mp 266.5℃。

实施例88

4-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶-6′-基胺

根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-嘧啶(实施例E.10)(0.19g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制备该目标 化合物。获得浅黄色固体(0.021g，9％)。MS(ISP)444.4[(M+H)+]；mp 210℃。

实施例89

4-{5-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁 二唑-3-基}-苯磺酰胺

根据通用方法V，采用N-羟基-4-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 4476-10-2](0.16g，0.75mmol)和4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基- 嘧啶-2-甲酸(实施例D.4)(0.19g，0.5mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色 固体(0.114g，41％)。MS(ISP)560.2[(M+H)+]；mp 250.5℃。

实施例90

5-{5-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁 二唑-3-基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法V，采用6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例C.3)(0.15g，1.0 mmol)和4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸(实施例 D.4)(0.19g，0.5mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.076g，31％)。 MS(ISP)497.3[(M+H)+]；mp 216℃。

实施例91

3-{5-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁 二唑-3-基}-苯磺酰胺

根据通用方法V，采用N-羟基-3-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 9000-88-7](0.16g，0.75mmol)和4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基- 嘧啶-2-甲酸(实施例D.4)(0.19g，0.5mmol)制备该目标化合物。获得白色固 体(0.05g，18％)。MS(ISP)560.0[(M+H)+]；mp 227℃。

实施例92

4-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶 -6′-基胺

根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基- 苯基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.33)(0.224g，0.5mmol)和获自商业的2-氨 基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol) 制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.155g，61％)。MS(ISP)506.1 [(M+H)+]；mp 222℃。

实施例93

5-{3-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-吡 啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6- 三氟甲基-嘧啶(实施例E.34)(0.25g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制 备该目标化合物。获得灰白色固体(0.157g，62％)。MS(ISP)505.3[(M+H)+]； mp 208℃。

实施例94

5-{1-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}- 吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6- 三氟甲基-嘧啶(实施例35)(0.23g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制 备该目标化合物。获得黄色固体(0.065g，28％)。MS(ISP)469.2[(M+H)+]； mp 309℃。

实施例95

N-(5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}- 吡啶-2-基)-乙酰胺

将搅拌的5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑 -4-基}-吡啶-2-基胺(实施例13)(0.314g，0.7mmol)的乙酸酐(6ml)溶液于 120℃加热1h。向冷却的反应混合物中加入乙醚(10ml)，过滤收集沉淀物 并干燥得到目标化合物，为浅黄色固体(0.29g，84％)。MS(ISP)493.3 [(M+H)+]；mp 314℃。

实施例96

5-{3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2- 基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三 氟甲基-嘧啶(实施例E.36)(0.23g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制 备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.19g，79％)。MS(ISP)479.0[(M+H)+]； mp 212℃。

实施例97

5-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基- 嘧啶(实施例E.37)(0.13g，0.29mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲 基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.083g，0.38mmol)制备该目标化合 物。获得灰白色固体(0.07g，52％)。MS(ISP)461.3[(M+H)+]；mp 179℃。

实施例98

4-{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯 磺酰胺

根据通用方法V，采用N-羟基-4-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 4476-10-2](0.16g，0.74mmol)和4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸 (实施例D.6)(0.17g，0.50mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.042 g，16％)。MS(ISP)516.1[(M+H)+]；mp 302.5℃。

实施例99

3-{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯 磺酰胺

根据通用方法V，采用N-羟基-3-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 9000-88-7](0.16g，0.74mmol)和4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸 (实施例D.6)(0.17g，0.50mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.055 g，21％)。MS(ISP)516.1[(M+H)+]；mp 258℃。

实施例100

5-{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-吡 啶-2-基胺

根据通用方法V，采用2-氨基-N-羟基-嘧啶-5-甲脒(实施例C.4)(0.114g， 0.75mmol)和4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸(实施例D.6)(0.17g， 0.5mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.11g，49％)。MS(ISP)453.1 [(M+H)+]；mp 227℃。

实施例101

5-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联嘧啶-2′-基]-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2′-氯-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′] 联嘧啶(实施例E.42)(g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制备该目标化合物。 获得浅黄色固体(0.17g，％)。MS(ISP)463.1[(M+H)+]；mp 236.5℃。

实施例102

5-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2- 基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲 基-嘧啶(实施例E.39)(0.22g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制备该目标化 合物。获得黄色固体(0.022g，10％)。MS(ISP)451.1[(M+H)+]；mp 282.5℃。

实施例103

4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶-6′-基胺

根据通用方法VI，采用4-(3，4-二氯-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-6-三氟甲 基-嘧啶(实施例E.38)(0.20g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制备该目标化 合物。获得浅棕色固体(0.15g，63％)。MS(ISP)462.1[(M+H)+]；mp 224.5℃。

实施例104

5-{1-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶 -2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三 氟甲基-嘧啶(实施例E.40)(0.21g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制 备该目标化合物。获得黄色固体(0.096g，45％)。MS(ISP)431.2[(M+H)+]； mp 276℃。

实施例105

5-{3-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲 基-嘧啶(实施例E.41)(0.21g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制备该目标化 合物。获得白色固体(0.13g，60％)。MS(ISP)441.1[(M+H)+]；mp 168.5℃。

实施例106

3-{5-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3- 基}-苯磺酰胺

根据通用方法V，采用N-羟基-3-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 9000-88-7](0.16g，0.74mmol)和4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2- 甲酸(实施例D.7)(0.16g，0.50mmol)制备该目标化合物。获得白色固体 (0.046g，19％)。MS(ISP)496.2[(M+H)+]；mp 246℃。

实施例107

5-{5-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3- 基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法V，采用2-氨基-N-羟基-嘧啶-5-甲脒(实施例C.4)(0.114g， 0.75mmol)和4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸(实施例 D.7)(0.16g，0.5mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.11g，52％)。 MS(ISP)433.2[(M+H)+]；mp 199.5℃。

实施例108

4-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶-6′-基胺

根据通用方法VI，采用4-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-6-三 氟甲基-嘧啶(实施例E.43)(0.19g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制 备该目标化合物。获得黄色固体(0.16g，72％)。MS(ISP)442.3[(M+H)+]； mp 207℃。

实施例109

5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施 例E.44)(0.18g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制备该目标化合物。获得白 色固体(0.090g，48％)。MS(ISP)373.0[(M+H)+]；mp 168.5℃。

实施例110

5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-嘧啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶(实施 例E.44)(0.18g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.14g，0.65mmol)制备该目标化合物。获得白 色固体(0.055g，29％)。MS(ISP)374.1[(M+H)+]；mp 228℃。

实施例111

4-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基 胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-嘧啶(实施例E.1)(0.22g，0.5mmol)和获自商业的4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.14g，0.65mmol)制备该目标化合物。 获得棕色固体(0.032g，14％)。MS(ISP)450.1[(M+H)+]；mp 270℃。

实施例112

4-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶-6′-基胺

根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-6-甲基-嘧啶 (实施例E.45)(0.158g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制备该目标化合物。 获得灰白色固体(0.032g，17％)。MS(ISP)374.0[(M+H)+]；mp 199℃。

实施例113

4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶-6′-基胺

根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-嘧啶(实施例E.46)(0.175g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制备该目标化 合物。获得灰白色固体(0.021g，10％)。MS(ISP)408.3[(M+H)+]；mp 232℃。

实施例114

{3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯-4-基}-甲醇

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 嘧啶(实施例E.3)(0.22g，0.5mmol)和获自商业的4-羟基甲基-苯基-硼酸 (0.09g，0.6mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.199g，54％)。 MS(ISP)475.1[(M+H)+]；mp 171℃。

实施例115

5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯基}-嘧啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-嘧 啶(实施例E.47)(0.175g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.14g，0.65mmol)制备该目标化合物。 获得灰白色固体(0.021g，10％)。MS(ISP)408.3[(M+H)+]；mp 290℃。

实施例116

5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-嘧 啶(实施例E.47)(0.197g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制备该目标化合物。 获得灰白色固体(0.097g，48％)。MS(ISP)407.3[(M+H)+]；mp 224℃。

实施例117

3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯-4-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 嘧啶(实施例E.3)(0.22g，0.5mmol)和获自商业的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.13g，0.59mmol)制备该目标化合物。获得浅 黄色固体(0.174g，76％)。MS(ISP)460.3[(M+H)+]；mp 186℃。

实施例118

4-{5-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯磺 酰胺

根据通用方法V，采用N-羟基-4-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 4476-10-2](0.12g，0.55mmol)和4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-甲酸 (实施例D.8)(0.104g，0.37mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.025g， 15％)。MS(ISP)462.4[(M+H)+]；mp 326℃。

实施例119

5-{3-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶 -2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6- 三氟甲基-嘧啶(实施例E.49)(0.23g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制 备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.174g，73％)。MS(ISP)475.1[(M+H)+]； mp 207℃。

实施例120

5-{1-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯 基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.48)(0.23g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制 备该目标化合物。获得黄色固体(0.084g，36％)。MS(ISP)465.3[(M+H)+]； mp 290℃。

实施例121

4-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶-6′- 基胺

根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯 基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.50)(0.15g，0.36mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.103g，0.47mmol) 制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.144g，84％)。MS(ISP)476.0 [(M+H)+]；mp 223℃。

实施例122

5-{1-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡 啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲 基-苯基)-嘧啶(实施例E.51)(0.20g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制 备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.034g，17％)。MS(ISP)411.0[(M+H)+]； mp 247.5℃。

实施例123

5-{1-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-嘧 啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲 基-苯基)-嘧啶(实施例E.51)(0.20g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.14g，0.65mmol)制 备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.022g，11％)。MS(ISP)412.4[(M+H)+]； mp 248℃。

实施例124

5-{3-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-嘧啶 -2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6- 三氟甲基-嘧啶(实施例E.49)(0.23g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.14g，0.65mmol)制 备该目标化合物。获得灰白色固体(0.186g，78％)。MS(ISP)476.1[(M+H)+]； mp 244℃。

实施例125

5-{1-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-嘧啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯 基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.48)(0.23g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.14g，0.65mmol)制 备该目标化合物。获得黄色固体(0.168g，72％)。MS(ISP)466.1[(M+H)+]； mp 297℃。

实施例126

3-{5-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯磺 酰胺

根据通用方法V，采用N-羟基-3-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 9000-88-7](0.16g，0.74mmol)和4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-甲酸 (实施例D.8)(0.14g，0.50mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.097g， 42％)。MS(ISP)462.1[(M+H)+]；mp 240.5℃。

实施例127

5-{5-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-吡啶 -2-基胺

根据通用方法V，采用2-氨基-N-羟基-嘧啶-5-甲脒(实施例C.4)(0.15g， 1.0mmol)和4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-甲酸(实施例D.8)(0.14g， 0.5mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.075g，38％)。 MS(ISP)399.3[(M+H)+]；mp 216.5℃。

实施例128

4-{5-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-苯磺酰胺

根据通用方法V，采用N-羟基-4-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 4476-10-2](0.14g，0.65mmol)和4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧 啶-2-甲酸(实施例D.9)(0.175g，0.5mmol)制备该目标化合物。获得白色固 体(0.147g，56％)。MS(ISN)528.3[(M-H)-]；mp 261℃。

实施例129

3-{5-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-苯磺酰胺

根据通用方法V，采用N-羟基-3-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 9000-88-7](0.14g，0.65mmol)和4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧 啶-2-甲酸(实施例D.9)(0.175g，0.5mmol)制备该目标化合物。获得白色固 体(0.15g，57％)。MS(ISN)528.3[(M-H)-]；mp 223.5℃。

实施例130

5-{5-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二 唑-3-基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法V，采用2-氨基-N-羟基-嘧啶-5-甲脒(实施例C.4)(0.152g， 1.0mmol)和4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸(实施例 D.9)(0.175g，0.5mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.157g，67％)。 MS(ISP)467.1[(M+H)+]；mp 223℃。

实施例131

4-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶-6′-基胺

根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲 基-苯基)-嘧啶(实施例E.52)(0.11g，0.27mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.079g，0.36mmol) 制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.021g，18％)。MS(ISP)422.1 [(M+H)+]；mp 188℃。

实施例132

5-{3-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基 胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基- 苯基)-嘧啶(实施例E.53)(0.11g，0.3mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.087g，0.4mmol)制备该目标 化合物。获得浅棕色固体(0.028g，22％)。MS(ISP)421.1[(M+H)+]；mp 153℃。

实施例133

5-(3-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-6-三氟甲基-嘧啶-2- 基}-苯基)-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟 甲基-苯基]-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.55)(0.273g，0.5mmol)和获自商业的 2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.13g，0.6 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.20g，73％)。MS(ISP)559.2 [(M+H)+]；mp 220℃。

实施例134

5-(1-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-6-三氟甲基-嘧啶-2- 基}-1H-咪唑-4-基)-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4- 三氟甲基-苯基]-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.54)(0.268g，0.5mmol)和获自商 业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.13g， 0.6mmol)制备该目标化合物。获得黄色固体(0.056g，20％)。MS(ISP)549.2 [(M+H)+]；mp 285℃。

实施例135

4-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-6-三氟甲基-嘧啶-2- 基}-[2，3′]联吡啶-6′-基胺

根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4- 三氟甲基-苯基]-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.56)(0.25g，0.5mmol)和获自商 业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.13g， 0.6mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.21g，77％)。MS(ISP)560.0 [(M+H)+]；mp 223℃。

实施例136

4-{5-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯磺酰胺

根据通用方法V，采用N-羟基-4-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 4476-10-2](0.16g，0.75mmol)和4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸(实施例 D.10)(0.124g，0.5mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.032g， 15％)。MS(ISN)426.1[(M-H)-]；mp 297℃。

实施例137

5-{5-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-吡啶-2-基 胺

根据通用方法V，采用2-氨基-N-羟基-嘧啶-5-甲脒(实施例C.4)(0.152g， 1.0mmol)和4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-甲酸(实施例D.10)(0.124g，0.5 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.024g，13％)。MS(ISP)365.3 [(M+H)+]；mp 258℃。

实施例138

5-(3-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-6-三氟甲基-嘧啶-2- 基}-苯基)-嘧啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟 甲基-苯基]-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.55)(0.273g，0.5mmol)和获自商业的 2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.14g，0.65 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.19g，68％)。MS(ISP)560.2 [(M+H)+]；mp 250℃。

实施例139

5-{1-[4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶 -2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-6-三 氟甲基-嘧啶(实施例E.57)(0.22g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.13g，0.6mmol)制 备该目标化合物。获得黄色固体(0.106g，47％)。MS(ISP)452.0[(M+H)+]； mp 223℃。

实施例140

5-{3-[4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)- 嘧啶(实施例E.58)(0.2g，0.45mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.12g，0.54mmol)制备该目标化合物。 获得黄色固体(0.14g，68％)。MS(ISP)461.3[(M+H)+]；mp 162℃。

实施例141

4-[4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶-6′-基胺

根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基- 苯基)-嘧啶(实施例E.59)(0.202g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.13g，0.6mmol)制备该目标化 合物。获得浅黄色固体(0.19g，81％)。MS(ISP)462.0[(M+H)+]；mp 196℃。

实施例142

5-{2-甲基-1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-2-甲基-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三 氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.60)(0.23g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.13g，0.6mmol)制 备该目标化合物。获得黄色固体(0.11g，47％)。MS(ISP)465.3[(M+H)+]； mp 285℃。

实施例143

5-{2-甲基-1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-嘧啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-2-甲基-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三 氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.60)(0.23g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.13g，0.6mmol)制 备该目标化合物。获得黄色固体(0.135g，58％)。MS(ISP)466.3[(M+H)+]； mp 286.5℃。

实施例144

5-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基- 嘧啶(实施例E.61)(0.16g，0.42mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲 基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.12g，0.54mmol)制备该目标化合 物。获得黄色固体(0.043g，26％)。MS(ISP)398.1[(M+H)+]；mp 255.5℃。

实施例145

5-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基- 嘧啶(实施例E.61)(0.16g，0.42mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲 基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.12g，0.54mmol)制备该目标化合 物。获得黄色固体(0.06g，36％)。MS(ISP)397.1[(M+H)+]；mp 213℃。

实施例146

4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[2，3′]联吡啶-6′-基胺

根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基- 嘧啶(实施例E.63)(0.15g，0.43mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲 基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.12g，0.54mmol)制备该目标化合 物。获得黄色固体(0.11g，63％)。MS(ISP)408.4[(M+H)+]；mp 205℃。

实施例147

5-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶 (实施例E.62)(0.2g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制备该目标化合物。获得 灰白色固体(0.11g，54％)。MS(ISP)407.4[(M+H)+]；mp 170.5℃。

实施例148

2-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧 啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实 施例A.2)(0.16g，0.5mmol)和4-(1H-[1，2，4]-三唑-3-基)-吡啶[CAS号. 14803-99-7](0.075g，0.51mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.096g， 44％)。MS(ISP)437.3[(M+H)+]；mp 248℃。

实施例149

2-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧 啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实 施例A.2)(0.16g，0.5mmol)和3-(1H-[1，2，4]-三唑-3-基)-吡啶[CAS号. 23195-63-3](0.075g，0.51mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.095 g，44％)。MS(ISP)437.3[(M+H)+]；mp 190℃。

实施例150

5-{2-甲基-1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡 啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-2-甲基-咪唑-1-基)-4-甲基-6-(4-三氟甲 基-苯基)-嘧啶(实施例E.64)(0.2g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制 备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.11g，55％)。MS(ISP)411.0[(M+H)+]； mp 227.5℃。

实施例151

5-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡 啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-氯-[1，2，4]三唑-1-基)-4-甲基-6-(4-三氟甲 基-苯基)-嘧啶(实施例E.65)(0.17g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制 备该目标化合物。获得浅棕色固体(0.032g，16％)。MS(ISP)398.1[(M+H)+]； mp 244℃。

实施例152

5-{1-[4-异丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2- 基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-异丙基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-嘧啶(实施例E.66)(0.21g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.14g，0.65mmol)制备该目标 化合物。获得浅黄色固体(0.125g，59％)。MS(ISP)425.3[(M+H)+]；mp 274.5℃。

实施例153

5-{1-[4-异丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶-2- 基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-咪唑-1-基)-4-异丙基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-嘧啶(实施例E.66)(0.21g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.14g，0.65mmol)制备该目标 化合物。获得灰白色固体(0.052g，24％)。MS(ISP)426.1[(M+H)+]；mp 277℃。

实施例154

5-{5-甲基-1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-碘-5-甲基-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三 氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例E.67)(0.25g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.13g，0.6mmol)制 备该目标化合物。获得黄色固体(0.12g，50％)。MS(ISP)465.1[(M+H)+]； mp 252℃。

实施例155

3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酸叔-丁基 酰胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 嘧啶(实施例E.3)(0.45g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯 基硼酸(0.31g，1.2mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.48g，83％)。 MS(ISP)580.3[(M+H)+]；mp 200℃。

实施例156

N-叔-丁基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-苯磺酰胺

根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-嘧啶(实施例E.6)(0.404g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰 基)-苯基硼酸(0.31g，1.2mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.51g， 88％)。MS(ISP)581.3[(M+H)+]；mp 211℃。

实施例157

3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺

向冰冷并搅拌的3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯 基-3-磺酸叔-丁基酰胺(实施例155)(0.38g，0.65mmol)的二氯甲烷(5mL)溶 液中加入TFA(5mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至 干，加入饱和的NaHCO3溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌 1h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固 体(0.31g，90％)。MS(ISN)522.3[(M-H)-]；mp 267℃。

实施例158

3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰 胺

向冰冷并搅拌的N-叔-丁基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧 啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺(实施例156)(0.4g，0.69mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入TFA(5mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物 蒸发至干，加入饱和的NaHCO3溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室 温搅拌1h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为 灰白色固体(0.31g，90％)。MS(ISN)523.7[(M-H)-]；mp 237℃。

实施例159

4-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺 酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲 基-苯基)-嘧啶(实施例E.68)(0.48g，1.0mmol)和获自商业的4-(叔-丁基氨磺 酰基)-苯基硼酸(0.31g，1.2mmol)制备N-叔-丁基-4-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三 氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺。获得浅棕色固体(0.043

g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-4-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺(0.043g)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加 入TFA(1.5mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干， 加入饱和的NaHCO3溶液(2mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h， 过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为灰白色固体 (0.029g，6％)。MS(ISP)514.3[(M+H)+]；mp 292℃。

实施例160

3-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺 酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲 基-苯基)-嘧啶(实施例E.68)(0.73g，1.5mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺 酰基)-苯基硼酸(0.46g，1.8mmol)制备N-叔-丁基-3-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三 氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺。获得浅棕色固体(0.128 g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺(0.128g)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入 TFA(3mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，经快 速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化合 物，为白色固体(0.079g，10％)。MS(ISP)514.3[(M+H)+]；mp 198℃。

实施例161

5-{3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰 胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-嘧啶(实施例E.3)(0.45g，1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.41g，1.2mmol) 制备N-叔-丁基-5-{3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻 吩-2-磺酰胺。获得浅棕色固体(0.44g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-{3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.44g)的二氯甲烷(7mL)溶液中加入 TFA(7mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，经快 速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化合 物，为灰白色固体(0.2g，38％)。MS(ISN)528.0[(M-H)-]；mp 204℃。

实施例162

5-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2- 磺酸叔-丁基酰胺

根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-嘧啶(实施例E.6)(0.404g，1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.41g，1.2mmol) 制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.24g，41％)。MS(ISN)585.2[(M-H)-]； mp 237℃。

实施例163

5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩 -2-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲 基-苯基)-嘧啶(实施例E.68)(0.73g，1.5mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲 基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.62g，1.8 mmol)制备5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色固体(0.43g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2- 基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.43g)的二氯甲烷(6mL)溶液 中加入TFA(6mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干， 经快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标 化合物，为白色固体(0.062g，8％)。MS(ISN)518.3[(M-H)-]；mp 281℃。

实施例164

5-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2- 磺酰胺

向冷却并搅拌的5-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡 啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(实施例162)(0.2g，0.34mmol)的二氯甲 烷(3mL)溶液加入TFA(3mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合 物蒸发至干，经快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯)得到目标化合物，为灰白色 固体(0.12g，67％)。MS(ISN)529.3[(M-H)-]；mp 262℃。

实施例165

3′-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-嘧 啶(实施例E.47)(0.39g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基 硼酸(0.31g，1.2mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.4g，76％)。 MS(ISP)526.3[(M+H)+]；mp 163℃。

实施例166

3′-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶(实 施例E.44)(0.11g，0.3mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸 (0.09g，0.35mmol)制备3′-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酸 叔-丁基酰胺。获得浅棕色固体(0.16g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的3′-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酸 叔-丁基酰胺(0.16g)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入TFA(3mL)，将反应混合 物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHCO3溶液(5 mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉淀物，用水和庚 烷洗涤并干燥得到目标化合物，为灰白色固体(0.083，63％)。MS(ISP)436.1 [(M+H)+]；mp 221℃。

实施例167

3′-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺

向冷却并搅拌的3′-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3- 磺酸叔-丁基酰胺(实施例165)(0.3g，0.57mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中 加入TFA(5mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干， 加入饱和的NaHCO3溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h， 过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.24 g，90％)。MS(ISP)570.3[(M+H)+]；mp 224.5℃。

实施例168

3-{4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-嘧啶(实施例E.46)(0.29g，0.83mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰 基)-苯基硼酸(0.26g，1.0mmol)制备N-叔-丁基-3-{4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺。获得浅棕色固体(0.23g)，随后将其 去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-{4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺(0.23g)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入TFA(4 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，经快速色谱 纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化合物，为白 色固体(0.081，21％)。MS(ISP)471.5[(M+H)+]；mp 218.5℃。

实施例169

5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基 酰胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶 (实施例E.4)(0.414g，1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.41g，1.2mmol)制备该目标 化合物。获得白色固体(0.22g，40％)。MS(ISN)550.2[(M-H)-]；mp 197.5℃。

实施例170

5-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-6-三氟甲基 -嘧啶(实施例E.5)(0.37g，1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.41g，1.2mmol)制备 5-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基 酰胺。获得浅棕色固体(0.25g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的5-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.25g)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TFA(6 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，经快速色谱 纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(THF/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.13 g，26％)。MS(ISN)495.2[(M-H)-]；mp 290℃。

实施例171

5-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰 胺

1)根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟甲基 -嘧啶(实施例E.70)(0.68g，1.5mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.62g，1.8mmol)制备 5-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酸叔- 丁基酰胺。获得浅棕色固体(0.52g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的5-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑 -4-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.52g)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入 TFA(6mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入 饱和的NaHCO3溶液(4mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过 滤收集沉淀物，经快速色谱进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(THF/己烷) 得到目标化合物，为浅黄色固体(0.045g，6％)。MS(ISN)484.2[(M-H)-]； mp 284℃。

实施例172

5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)- 嘧啶(实施例E.47)(0.39g，1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.41g，1.2mmol)制备 N-叔-丁基-5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰 胺。获得浅黄色固体(0.16g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.16g)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHCO3溶液(4mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉 淀物，经快速色谱进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(二氯甲烷/庚烷)得到 目标化合物，为灰白色固体(0.098g，21％)。MS(ISP)476.0[(M+H)+]；mp 225℃。

实施例173

5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶(实 施例E.44)(0.36g，1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼 杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.41g，1.2mmol)制备N-叔-丁 基-5-{3-[6-(4-氯-苯基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺。获得浅黄 色固体(0.14g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-{3-[6-(4-氯-苯基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-苯 基}-噻吩-2-磺酰胺(0.14g)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入TFA(3mL)，将反 应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHCO3溶 液(4mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉淀物，经快 速色谱进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(二氯甲烷/庚烷)得到目标化合 物，为灰白色固体(0.087g，20％)。MS(ISP)442.4[(M+H)+]；mp 227℃。

实施例174

5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺

向冷却并搅拌的5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻 吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(实施例169)(0.175g，0.32mmol)的二氯甲烷(4mL) 溶液中加入TFA(5mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发 至干，加入饱和的NaHCO3溶液(4mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅 拌1h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为白色 固体(0.12g，75％)。MS(ISN)494.1[(M-H)-]；mp 226℃。

实施例175

4-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟甲基 -嘧啶(实施例E.70)(0.68g，1.5mmol)和获自商业的4-(叔-丁基氨磺酰基)-苯 基硼酸(0.46g，1.8mmol)制备N-叔-丁基-4-{1-[6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧 啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺。获得浅黄色固体(0.26g)，随后将其去保 护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-4-{1-[6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2- 基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺(0.26g)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TFA 1.(6mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱 和的NaHCO3溶液(3mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤 收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为灰白色固体(0.073 g，10％)。MS(ISN)478.0[(M-H)-]；mp 324℃。

实施例176

3-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-甲基-嘧 啶(实施例E.69)(0.40g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基 硼酸(0.39g，1.5mmol)制备N-叔-丁基-3-{1-[6-(4-氯-苯基)-4-甲基-嘧啶-2- 基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺。获得浅黄色固体(0.103g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-{1-[6-(4-氯-苯基)-4-甲基-嘧啶-2- 基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺(0.103g)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHCO3溶液(3mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉 淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.046g，11％)。 MS(ISP)426.0[(M+H)+]；mp 275℃。

实施例177

3-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟甲基 -嘧啶(实施例E.70)(0.68g，1.5mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯 基硼酸(0.46g，1.8mmol)制备N-叔-丁基-3-{1-[6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧 啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺。获得浅黄色固体(0.34g)，随后将其去保 护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-{1-[6-(4-氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2- 基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺(0.34g)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TFA(6 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHCO3溶液(3mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉 淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为灰白色固体(0.24g， 34％)。MS(ISN)478.0[(M-H)-]；mp 225℃。

实施例178

3′-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧 啶(实施例E.4)(0.41g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基 硼酸(0.31g，1.2mmol)制备3′-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯 基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得白色泡沫状物(0.47g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的3′-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3- 磺酸叔-丁基酰胺(0.47g)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TFA(6mL)，将反应 混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHCO3溶液 (5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉淀物，用水和 庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.31g，63％)。MS(ISN)488.1 [(M-H)-]；mp 165℃。

实施例179

3-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-6-三氟甲基 -嘧啶(实施例E.5)(0.37g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯 基硼酸(0.31g，1.2mmol)制备3-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]- 吡啶-2-基}-苯磺酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色固体(0.41g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的3-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-苯磺酸叔-丁基酰胺(0.41g)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TFA(6mL)， 将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHCO3 溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉淀物，用 水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为灰白色固体(0.31g，63％)。 MS(ISN)489.1[(M-H)-]；mp 182℃。

实施例180

4-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-甲基-嘧 啶(实施例E.69)(0.40g，1.0mmol)和获自商业的4-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基 硼酸(0.39g，1.5mmol)制备N-叔-丁基-4-{1-[6-(4-氯-苯基)-4-甲基-嘧啶-2- 基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺。获得浅棕色固体(0.64g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-4-{1-[6-(4-氯-苯基)-4-甲基-嘧啶-2- 基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺(0.64g)的二氯甲烷(7mL)溶液中加入TFA(7 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHCO3溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉 淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为灰白色固体(0.051g， 12％)。MS(ISP)426.1[(M+H)+]；mp 312℃。

实施例181

2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑 -5-磺酰胺

1)将搅拌的2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-嘧啶(实施例G.1)(0.265g，0.41mmol)、2-氯-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺 (实施例H.1)(0.115g，0.45mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.028g，0.024mmol)的 甲苯(5mL)混合物于回流下加热15h。将混合物倒入饱和的氟化钾溶液(5 mL)，加入水(20mL)，水层用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。将合并的有机层 采用盐水洗涤(30mL)，干燥(MgSO4)并蒸发。粗品产物经快速色谱纯化(庚 烷/乙酸乙酯)并结晶(THF/己烷)，得到N-叔-丁基-2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三 氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酰胺(0.081)，为浅棕色固 体。Mp 281℃。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酰胺(0.075g)的二氯甲烷(3mL)溶液中 加入TFA(3mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干， 经快速硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(THF/己烷)得到目标化合物， 为浅棕色固体(0.037g，18％)。MS(ISN)519.0[(M-H)-]；mp 264℃。

实施例182

2-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酰 胺

1)将搅拌的4-(4-氯-苯基)-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-6-三氟甲基- 嘧啶(实施例G.2)(0.28g，0.46mmol)、2-氯-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺(实施例 H.1)(0.128g，0.5mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.032g，0.028mmol)的甲苯(5 mL)混合物于回流下加热15h。将混合物倒入饱和的氟化钾溶液(5mL)， 加入水(20mL)，水层用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。将合并的有机层采用盐 水洗涤(30mL)，干燥(MgSO4)并蒸发。粗品产物经快速色谱纯化(庚烷/乙 酸乙酯)并结晶(THF/己烷)，得到N-叔-丁基-2-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基 -嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酰胺(0.094)，为浅棕色固体。Mp 261℃。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-2-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2- 基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酰胺(0.088g)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入 TFA(3mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，经快 速硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(THF/己烷)，得到目标化合物，为 浅棕色固体(0.03g，14％)。MS(ISN)485.2[(M-H)-]；mp 263℃。

实施例183

4-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-嘧啶(实施例E.71)(0.43g，1.0mmol)和获自商业的4-(叔-丁基氨磺酰 基)-苯基硼酸(0.39g，1.5mmol)制备N-叔-丁基-4-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺。获得浅棕色固体(0.2g)，随后 将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-4-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺(0.2g)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入TFA(4 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHCO3溶液(2mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉 淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为灰白色固体(0.075g， 16％)。MS(ISP)460.1[(M+H)+]；mp 323℃。

实施例184

3-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-嘧啶(实施例E.71)(0.43g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰 基)-苯基硼酸(0.39g，1.5mmol)制备N-叔-丁基-3-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺。获得浅黄色固体(0.19g)，随后 将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺(0.19g)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入 TFA(4mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入 饱和的NaHCO3溶液(3mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过 滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为灰白色固体(0.13 g，28％)。MS(ISP)460.2[(M+H)+]；mp 186℃。

实施例185

3-{1-[4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用4-(3-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟甲基 -嘧啶(实施例E.72)(0.68g，1.5mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯 基硼酸(0.46g，1.8mmol)制备N-叔-丁基-3-{1-[6-(3-氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧 啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺。获得浅黄色固体(0.2g)，随后将其去保 护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-{1-[6-(3-氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2- 基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺(0.2g)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入TFA(5 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHCO3溶液(3mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉 淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.1g，14％)。 MS(ISP)580.2[(M+H)+]；mp 204.5℃。

实施例186

5-{1-[4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用4-(3-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟甲基- 嘧啶(实施例E.72)(0.45g，1.0mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.26g，1.2mmol)制备该目标化合物。 获得黄色固体(0.27g，65％)。MS(ISP)417.2[(M+H)+]；mp 248℃。

实施例187

5-{1-[4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶-2-基胺 根据通用方法VI，采用4-(3-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟甲基- 嘧啶(实施例E.72)(0.45g，1.0mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.26g，1.2mmol)制备该目标化合物。 获得黄色固体(0.27g，65％)。MS(ISP)418.1[(M+H)+]；mp 281℃。

实施例188

5-{1-[4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰 胺

1)根据通用方法VI，采用4-(3-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟甲基 -嘧啶(实施例E.72)(0.68g，1.5mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.62g，1.8mmol)制备 5-{1-[4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酸叔- 丁基酰胺。获得浅黄色固体(0.4g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的5-{1-[4-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑 -4-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.4g)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TFA(6 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，经快速色谱 纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化合物，为白 色固体(0.036g，5％)。MS(ISP)486.2[(M+H)+]；mp 280℃。

实施例189

3-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-6-甲基-嘧 啶(实施例E.45)(0.32g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基 硼酸(0.31g，1.2mmol)制备3-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-苯磺酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色固体(0.47g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的3-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}- 苯磺酸叔-丁基酰胺(0.47g)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TFA(6mL)，将反 应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHCO3溶 液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉淀物，用水 和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.2，46％)。MS(ISP)437.1 [(M+H)+]；mp 224℃。

实施例190

5-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-甲基-嘧 啶(实施例E.69)(0.40g，1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧 杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.41g，1.2mmol)制备N-叔 -丁基-5-{1-[6-(4-氯-苯基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰 胺。获得浅棕色固体(0.15g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-{1-[6-(4-氯-苯基)-4-甲基-嘧啶-2- 基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰胺(0.15g)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入 TFA(4mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入 饱和的NaHCO3溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过 滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥。经快速硅胶色谱进一步纯化(乙酸 乙酯/己烷)并结晶(乙醚)得到目标化合物，为浅棕色固体(0.01g，2％)。 MS(ISP)432.3[(M+H)+]；mp 281℃。

实施例191

5-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺 酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-嘧啶(实施例E.71)(0.43g，1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.45g，1.3mmol) 制备N-叔-丁基-5-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-噻吩-2-磺酰胺。获得浅黄色固体(0.08g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-{1-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰胺(0.08g)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入 TFA(3mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入 饱和的NaHCO3溶液(3mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过 滤收集沉淀物，用水和庚烷洗涤并干燥。经快速硅胶色谱进一步纯化(乙酸 乙酯/己烷)并结晶(乙醚)得到目标化合物，为白色固体(0.014g，3％)。 MS(ISP)466.1[(M+H)+]；mp 277℃。

实施例192

5-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用4-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-6-甲基-嘧 啶(实施例E.45)(0.22g，0.7mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧 杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.31g，0.9mmol)制备 5-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰 胺。获得浅黄色固体(0.12g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的5-{4-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}- 噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.12g)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入TFA(4 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHCO3溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉 淀物，用水和庚烷洗涤并干燥。经快速硅胶色谱进一步纯化(乙酸乙酯/己 烷)并结晶(乙醚)得到目标化合物，为白色固体(0.036g，12％)。 MS(ISP)443.2[(M+H)+]；mp 232.5℃。

实施例193

3′-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶 (实施例E.62)(0.39g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼 酸(0.31g，1.2mmol)制备3′-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3- 磺酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色固体(0.54g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的3′-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3- 磺酸叔-丁基酰胺(0.54g)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TFA(6mL)，将反应 混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHCO3溶液 (5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉淀物，用水和 庚烷洗涤并干燥。经快速硅胶色谱进一步纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(乙醚) 得到目标化合物，为白色固体(0.16，34％)。MS(ISP)470.1[(M+H)+]；mp 206.5℃。

实施例194

3-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用4-(3，4-二氯-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-6-甲基 -嘧啶(实施例E.63)(0.35g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯 基硼酸(0.31g，1.2mmol)制备3-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-吡 啶-2-基}-苯磺酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色固体(0.54g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的3-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-苯磺酸叔-丁基酰胺(0.54g)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TFA(6mL)， 将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHCO3 溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉淀物，用 水和庚烷洗涤并干燥。经快速硅胶色谱进一步纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶 (乙醚)得到目标化合物，为白色固体(0.175，37％)。MS(ISP)471.2[(M+H)+]； mp 202.5℃。

实施例195

5-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶 (实施例E.62)(0.39g，1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.45g，1.3mmol)制备N-叔- 丁基-5-{3-[6-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺。获得 浅黄色固体(0.39g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-{3-[6-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-嘧啶-2- 基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.39g)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TFA(6 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHCO3溶液(4mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉 淀物，经快速色谱进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(二氯甲烷/庚烷)，得 到目标化合物，为浅棕色固体(0.054g，11％)。MS(ISP)476.0[(M+H)+]； mp 238℃。

实施例196

5-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基 -嘧啶(实施例E.63)(0.35g，1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.45g，1.3mmol)制备 5-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基 酰胺。获得浅黄色固体(0.22g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的5-{4-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.22g)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TFA(6 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHCO3溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉 淀物，用水和庚烷洗涤并干燥。经快速硅胶色谱进一步纯化(乙酸乙酯/己 烷)并结晶(二氯甲烷)，得到目标化合物，为白色固体(0.024g，5％)。 MS(ISP)477.1[(M+H)+]；mp 267℃。

实施例197

5-{4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酰 胺

1)根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-6-甲基-4-(4-三氟-苯基)- 嘧啶(实施例E.46)(0.35g，1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.45g，1.3mmol)制备 5-{4-[6-甲基-4-(4-三氟-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰 胺。获得浅黄色固体(0.21g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的5-{4-[6-甲基-4-(4-三氟-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.21g)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHCO3溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉 淀物，用水和庚烷洗涤并干燥。经快速硅胶色谱进一步纯化(乙酸乙酯/己 烷)并结晶(二氯甲烷)，得到目标化合物，为白色固体(0.073g，15％)。 MS(ISP)477.1[(M+H)+]；mp 263.5℃。

实施例198

3-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用4-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-甲基 -嘧啶(实施例E.74)(0.37g，0.86mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)- 苯基硼酸(0.33g，1.29mmol)制备N-叔-丁基-3-{1-[6-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基 -嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺。获得浅黄色固体(0.23g)，随后将其 去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-{1-[6-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-嘧啶-2- 基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺(0.23g)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHCO3溶液(3mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉 淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.18g，46％)。 MS(ISP)460.1[(M+H)+]；mp 210℃。

实施例199

4-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用4-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-甲基 -嘧啶(实施例E.74)(0.37g，0.86mmol)和获自商业的4-(叔-丁基氨磺酰基)- 苯基硼酸(0.33g，1.29mmol)制备N-叔-丁基-4-{1-[6-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基 -嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺。获得浅黄色固体(0.2g)，随后将其去 保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-4-{1-[6-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-嘧啶-2- 基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺(0.2g)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHCO3溶液(3mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉 淀物，用水和庚烷洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.13g，33％)。 MS(ISP)460.1[(M+H)+]；mp 282.5℃。

实施例200

2-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酰胺

1)将搅拌的4-(4-氯-苯基)-6-甲基-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-嘧啶 (实施例G.3)(0.45g，0.80mmol)、2-氯-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺(实施例 H.1)(0.225g，0.88mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.056g，0.048mmol)的甲苯(10 mL)混合物于回流下加热15h。将混合物倒入饱和的氟化钾溶液(10mL)， 加入水(40mL)，水层用乙酸乙酯萃取(2×60mL)。将合并的有机层采用盐 水洗涤(60mL)，干燥(MgSO4)并蒸发。粗品产物经快速色谱纯化(庚烷/乙 酸乙酯)并结晶(THF/己烷)，得到N-叔-丁基-2-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧 啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酰胺(0.1g)，为浅棕色固体。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-2-{1-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2- 基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酰胺(0.1g)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入 TFA(2mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，经快 速硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(二氯甲烷)得到目标化合物，为浅 棕色固体(0.016g，5％)。MS(ISP)433.2[(M+H)+]；mp 255.5℃。

实施例201

2-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酰 胺

1)将搅拌的4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-嘧 啶(实施例G.4)(0.55g，0.93mmol)、2-氯-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺(实施例 H.1)(0.26g，1.0mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.064g，0.055mmol)的甲苯(10 mL)混合物于回流下加热15h。将混合物倒入饱和的氟化钾溶液(10mL)， 加入水(40mL)，水层用乙酸乙酯萃取(2×60mL)。将合并的有机层采用盐 水洗涤(60mL)，干燥(MgSO4)并蒸发。粗品产物经快速色谱纯化(庚烷/乙 酸乙酯)并结晶(THF/己烷)，得到N-叔-丁基-2-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基 -嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酰胺(0.23g)，为浅棕色固体。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-2-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2- 基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酰胺(0.23g)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入 TFA(4mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，经快 速硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(二氯甲烷)得到目标化合物，为浅 棕色固体(0.028g，6％)。MS(ISP)467.1[(M+H)+]；mp 230℃。

实施例202

3′-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基- 嘧啶(实施例E.37)(0.40g，0.89mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)- 苯基硼酸(0.275g，1.07mmol)制备3′-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶 -2-基]-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得白色泡沫状物(0.45g)，随后将其去 保护。

2)向冷却并搅拌的3′-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯 基-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.45g)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TFA(6mL)， 将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHCO3 溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉淀物，经 快速色谱进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(THF/己烷)得到目标化合物， 为白色固体(0.34g，72％)。MS(ISN)522.2[(M-H)-]；mp 241℃。

实施例203

3-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟 甲基-嘧啶(实施例E.38)(0.4g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰 基)-苯基硼酸(0.31g，1.2mmol)制备3-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧 啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色泡沫状物(0.41g)，随 后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的3-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶 -2-基}-苯磺酸叔-丁基酰胺(0.41g)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TFA(6 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHCO3溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉 淀物，经快速色谱进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(THF/己烷)得到目标 化合物，为灰白色固体(0.28g，54％)。MS(ISP)523.1[(M-H)-]；mp 247℃。

实施例204

5-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基- 嘧啶(实施例E.37)(0.40g，0.89mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.40g，1.16mmol)制 备N-叔-丁基-5-{3-[6-(3，4-二氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2- 磺酰胺。获得白色泡沫状物(0.45g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-{3-[6-(3，4-二氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶 -2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.39g)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TFA(6 mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHCO3溶液(4mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉 淀物，经快速色谱进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(THF/己烷)得到目标 化合物，为灰白色固体(0.24g，51％)。MS(ISN)527.9[(M-H)-]；mp 203℃。

实施例205

5-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺 酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟 甲基-嘧啶(实施例E.38)(0.405g，1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.45g，1.3mmol) 制备5-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺 酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色泡沫状物(0.41g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的5-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶 -2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.41g)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入 TFA(6mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入 饱和的NaHCO3溶液(4mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过 滤收集沉淀物，经快速色谱进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(THF/己烷) 得到目标化合物，为灰白色固体(0.2g，38％)。MS(ISN)528.9[(M-H)-]；mp 266℃。

实施例206

3′-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰 胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6- 三氟甲基-嘧啶(实施例E.49)(0.46g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨 磺酰基)-苯基硼酸(0.31g，1.2mmol)制备3′-[4-(3-甲基4-三氟甲基-苯基)-6- 三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得白色泡沫状物(0.52 g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的3′-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2- 基]-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.52g)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入 TFA(6mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入 饱和的NaHCO3溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过 滤收集沉淀物，经快速色谱进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(二氯甲烷 /MeOH)得到目标化合物，为白色固体(0.29g，54％)。MS(ISP)536.2 [(M-H)-]；mp 205℃。

实施例207

5-{3-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩 -2-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6- 三氟甲基-嘧啶(实施例E.49)(0.46g，1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲 基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.45g，1.3 mmol)制备N-叔-丁基-5-{3-[6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶 -2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺。获得浅棕色固体(0.46g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-{3-[6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟 甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.46g)的二氯甲烷(6mL)溶液中加 入TFA(6mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加 入饱和的NaHCO3溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h， 过滤收集沉淀物，经快速色谱进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(二氯甲烷 /MeOH)得到目标化合物，为灰白色固体(0.21g，38％)。MS(ISN)542.1 [(M-H)-]；mp 216℃。

实施例208

5-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2- 磺酰胺

1)将搅拌的4-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-6-三氟甲 基-嘧啶(实施例G.6)(0.46g，0.71mmol)、获自商业的5-溴噻吩-2-N-叔-丁 基磺酰胺(0.23g，0.78mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.049g，0.042mmol)的甲苯 (8mL)混合物于回流下加热15h，加入己烷(10mL)，将混合物于室温搅拌 1h。过滤收集沉淀物并干燥得到5-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶 -2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.34g)，为白色固体。

2)向冷却并搅拌的5-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H- 咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.34g)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入 TFA(6mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，经硅 胶柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH 80:10:1)并结晶(MeOH/乙醚)得到 目标化合物，为浅黄色固体(0.23g，62％)。MS(ISN)520.3[(M-H)-]；mp 282℃(dec.)。

实施例209

5-{1-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-噻吩-2-磺酰胺

1)将搅拌的4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1- 基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例G.7)(0.33g，0.5mmol)、获自商业的5-溴噻吩 -2-N-叔-丁基磺酰胺(0.16g，0.55mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.035g，0.03 mmol)的甲苯(6mL)混合物于回流下加热15h，加入庚烷(10mL)，将混合 物于室温下搅拌1h。过滤收集沉淀物并干燥得到5-{1-[4-(3-甲基-4-三氟 甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺 (0.24g)，为浅黄色固体。

2)向冷却并搅拌的5-{1-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶 -2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.24g)的二氯甲烷(5mL)溶 液中加入TFA(5mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至 干，经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH 80:10:1)并结晶(MeOH/ 乙醚)得到目标化合物，为浅黄色固体(0.14g，52％)。MS(ISN)532.3 [(M-H)-]；mp 260℃。

实施例210

4-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-咪唑-1-基]-6-甲基-嘧啶

将搅拌的4-(4-氯-苯基)-6-甲基-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-嘧啶(实 施例G.3)(0.47g，0.84mmol)、获自商业的3-溴-苯基甲基砜(0.22g，0.92 mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.058g，0.05mmol)的甲苯(8mL)混合物于回流下 加热15h。于室温下加入己烷(10mL)，将混合物搅拌1h。过滤收集沉淀 物，用庚烷洗涤并干燥得到目标化合物(0.33g，92％)，为灰白色固体。 MS(ISN)423.3[(M-H)-]；mp 233℃。

实施例211

4-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰 胺

1)根据通用方法VI，采用4-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟 甲基-嘧啶(实施例E.74)(0.485g，1.0mmol)和获自商业的4-(叔-丁基氨磺酰 基)-苯基硼酸(0.31g，1.2mmol)制备N-叔-丁基-4-{1-[6-(3，4-二氯-苯基)-4-三 氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺。获得浅黄色固体(0.08g)，随 后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-4-{1-[6-(3，4-二氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶 -2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺(0.08g)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入 TFA(2mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入 饱和的NaHCO3溶液(2.5mL)和MeOH(2.5mL)。将混合物于室温搅拌30 min，过滤收集沉淀物，用水洗涤。粗品产物通过结晶进一步纯化(二氯甲 烷/庚烷/MeOH)得到目标化合物，为白色固体(0.058g，11％)。MS(ISN)512.3 [(M-H)-]；mp 334℃。

实施例212

4-{1-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-苯磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯 基)-4-三氟甲基-嘧啶(实施例E.73)(0.50g，1.0mmol)和获自商业的4-(叔-丁 基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31g，1.2mmol)制备N-叔-丁基-4-{1-[6-(3-甲基-4- 三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺。获得浅黄 色固体(0.057g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-4-{1-[6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟 甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺(0.057g)的二氯甲烷(2mL)溶液 中加入TFA(2mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干， 加入饱和的NaHCO3溶液(2.5mL)和MeOH(2.5mL)。将混合物于室温搅 拌30min，过滤收集沉淀物并用水洗涤。粗品产物通过结晶进一步纯化(二 氯甲烷/庚烷/MeOH)得到目标化合物，为白色固体(0.038g，7％)。 MS(ISN)526.5[(M-H)-]；mp 287℃。

实施例213

3-{1-[4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-苯磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯 基)-4-三氟甲基-嘧啶(实施例E.73)(0.50g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁 基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31g，1.2mmol)制备N-叔-丁基-3-{1-[6-(3-甲基-4- 三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺。获得灰白 色固体(0.118g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-{1-[6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟 甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺(0.128g)的二氯甲烷(3mL)溶液 中加入TFA(3mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干， 加入饱和的NaHCO3溶液(2.5mL)和MeOH(2.5mL)。将混合物于室温搅 拌30min，过滤收集沉淀物并用水洗涤。粗品产物通过结晶进一步纯化(二 氯甲烷/庚烷/MeOH)得到目标化合物，为灰白色固体(0.077g，15％)。 MS(ISN)526.4[(M-H)-]；mp 180℃。

实施例214

4-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-咪唑-1-基]-6-甲基-嘧啶

将搅拌的4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-嘧 啶(实施例G.4)(0.45g，0.76mmol)、获自商业的3-溴-苯基甲基砜(0.20g， 0.83mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.053g，0.046mmol)的甲苯(8mL)混合物于 回流下加热15h。于室温下加入庚烷(10mL)，将混合物搅拌1h。过滤收 集沉淀物，用庚烷洗涤并干燥得到目标化合物(0.27g，78％)，为灰白色固 体。MS(ISP)459.2[(M+H)+]；mp 213℃。

实施例215

3-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰 胺

1)根据通用方法VI，采用4-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟 甲基-嘧啶(实施例E.74)(0.485g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰 基)-苯基硼酸(0.31g，1.2mmol)制备N-叔-丁基-3-{1-[6-(3，4-二氯-苯基)-4-三 氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺。获得浅黄色固体(0.084g)，随 后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-{1-[6-(3，4-二氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶 -2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺(0.084g)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入 TFA(2mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入 饱和的NaHCO3溶液(2.5mL)和MeOH(2.5mL)。将混合物于室温搅拌30 min，过滤收集沉淀物并用水洗涤。粗品产物通过结晶进一步纯化(二氯甲 烷/庚烷/MeOH)得到目标化合物，为灰白色固体(0.054g，10％)。 MS(ISP)514.2[(M+H)+]；mp 239℃。

实施例216

5-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰 胺

1)将搅拌的4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-嘧 啶(实施例G.4)(0.45g，0.76mmol)、获自商业的5-溴噻吩-2-N-叔-丁基磺酰 胺(0.25g，0.84mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.053g，0.046mmol)的甲苯(8mL) 混合物于回流下加热15h，加入己烷(10mL)，将混合物于室温下搅拌1h。 过滤收集沉淀物并干燥，得到5-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2- 基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.41g)，为浅棕色固体.

2)向冷却并搅拌的5-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑 -4-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.41g)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入 TFA(5mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入 饱和的NaHCO3溶液(10mL)。将混合物于室温搅拌30min，过滤收集沉 淀物并用水洗涤。粗品产物通过结晶进一步纯化(MeOH/乙醚)得到目标化 合物，为浅棕色固体(0.28g，79％)。MS(ISP)466.1[(M+H)+]；mp 253.5℃。

实施例217

2-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-咪唑-1-基]-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 嘧啶

将搅拌的2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-嘧啶(实施例G.1)(0.155g，0.24mmol)、获自商业的3-溴-苯基甲基砜 (0.062g，0.26mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.017g，0.015mmol)的甲苯(5mL) 混合物于回流下加热15h。于室温下加入庚烷(5mL)，将混合物搅拌1h。 过滤收集沉淀物，用庚烷洗涤并干燥。经硅胶快速色谱进一步纯化(乙酸乙 酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/己烷)得到目标化合物(0.078g，64％)，为白色固 体。MS(ISP)512.9[(M+H)+]；mp 231℃。

实施例218

2-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-4-基]-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 嘧啶

根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶4-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-嘧啶(实施例E.6)(0.404g，1.0mmol)和获自商业的3-甲磺酰基-苯基 硼酸(0.22g，1.1mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.4g，77％)。 MS(ISP)524.0[(M+H)+]；mp 238.5℃。

实施例219

2-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 嘧啶(实施例E.3)(0.45g，1.0mmol)和获自商业的3-甲磺酰基-苯基硼酸 (0.22g，1.1mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.45g，86％)。 MS(ISP)523.0[(M+H)+]；mp 183.5℃。

实施例220

3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-基胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-嘧啶(实施例E.3)(1.79g，4.0mmol)和获自商业的3-硝基-苯基硼酸(0.8g， 4.8mmol)制备2-(3′-硝基-联苯-3-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧 啶。获得浅灰色固体(1.74g，89％)。MS(EI)489.2[(M)+]；mp 219℃。

2)于室温下，向搅拌的2-(3′-硝基-联苯-3-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲 基-苯基)-嘧啶(1.6g，3.27mmol)的MeOH(40mL)悬浮液中加入Pd-C(10％， 0.16g)和THF(40mL)。将混合物于室温下氢气环境中搅拌2h，过滤除去 催化剂，蒸发获得的溶液。粗品产物通过在乙醚/己烷中结晶进一步纯化， 得到目标化合物，为灰白色固体(1.28g，85％)。MS(ISP)460.2[(M+H)+]； mp 156.5℃。

实施例221

N-{3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-基}-磺酰胺

向搅拌的3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-基胺 (实施例220)(0.46g，1.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入三乙胺(0.42 mL)和N-Boc-氨磺酰氯(0.8M，3.75mL，3.0mmol)，将反应混合物于室温下 搅拌45h，倒入冰水中(20mL)，用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。将合并的有 机层采用盐水洗涤(30mL)，干燥(MgSO4)并蒸发。经硅胶快速色谱进一步 纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)，得到白色固体(0.3g)， 将其溶于TFA(10mL)并于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱 和的NaHCO3溶液(10mL)。将混合物于室温搅拌30min，过滤收集沉淀 物并用水洗涤。粗品产物通过结晶进一步纯化(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到 目标化合物，为白色固体(0.21g，39％)。MS(ISP)539.3[(M+H)+]；mp 174℃。

实施例222

N-{3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-基}-N’，N’- 二甲基-磺酰胺

向搅拌的3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-基胺 (实施例220)(0.23g，0.5mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入三乙胺(0.21mL)和 二甲基氨磺酰氯(0.14g，1.0mmol)，将反应混合物于70℃搅拌22h，倒入 冰水中(20mL)，用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。将合并的有机层采用盐水洗 涤(30mL)，干燥(MgSO4)并蒸发。经硅胶快速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/ 庚烷)并结晶(EtOH/己烷)，得到目标化合物(0.104g，37％)，为灰白色固体。 MS(ISP)567.3[(M+H)+]；mp 113℃。

实施例223

N-{3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯-3-基}-甲磺酰 胺

向搅拌并冷却(冰浴)的3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2- 基]-联苯-3-基胺(实施例220)(0.23g，0.5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加 入三乙胺(0.21mL)和甲磺酰氯(0.06g，0.52mmol)，将反应混合物于室温下 搅拌1h，倒入饱和NaHCO3溶液(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。 将合并的有机层采用盐水洗涤(30mL)，干燥(MgSO4)并蒸发。经硅胶快速 色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)，得到目标 化合物(0.16g，72％)，为白色固体。MS(ISP)538.0[(M+H)+]；mp 191℃。

实施例224

3-{1-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用4-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6- 甲基-嘧啶(实施例E.76)(0.41g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰 基)-苯基硼酸(0.31g，1.2mmol)制备N-叔-丁基-3-{1-[6-(4-氯-3-甲基-苯 基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺。获得浅灰色固体(0.53g)， 随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-{1-[6-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-甲基-嘧啶 -2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺(0.53g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入TFA(5 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHCO3溶液(10ml)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉 淀物，用水和庚烷洗涤并干燥。经硅胶快速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚 烷)并结晶(THF/庚烷)，得到目标化合物，为白色固体(0.3g，68％)。 MS(ISP)440.1[(M+H)+]；mp 219℃(dec.)。

实施例225

5-{1-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2- 磺酰胺

1)将搅拌的4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1- 基)-嘧啶(实施例G.8)(0.59g，1.03mmol)、获自商业的5-溴噻吩-2-N-叔-丁 基磺酰胺(0.34g，1.13mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.071g，0.062mmol)的甲苯 (8ml)混合物于回流下加热15h，加入庚烷(10ml)，将混合物于室温下搅 拌1h。过滤收集沉淀物并干燥，得到5-{1-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基- 嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.54g)，为白色固体。

2)向冷却并搅拌的5-{1-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H- 咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.54g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入 TFA(5ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱 和的NaHCO3溶液(10ml)。将混合物于室温搅拌30min，过滤收集沉淀物 并用水洗涤。粗品产物经硅胶快速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶 (THF/乙醚)，得到目标化合物，为白色固体(0.24g，52％)。MS(ISP)445.9 [(M+H)+]；mp 267℃(dec.)。

实施例226

5-{1-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2- 基胺

根据通用方法VI，采用4-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-甲 基-嘧啶(实施例E.76)(0.41g，1.0mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.26g，1.2mmol)制备该目标化合 物。获得黄色固体(0.14g，37％)。MS(ISP)377.3[(M+H)+]；mp 202℃(dec.)。

实施例227

2-甲基-6-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据通用方法VI制备，采用2-碘-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实 施例A.31)(400mg，1.09mmol)和4-甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑制备该目标化合物，所述咪唑可以通过下 列流程在位制备：步骤1)将获自商业的3-溴苯基异硫氰酸酯(10.06g，47.0 mmol)和2-氨基丙醛二甲缩醛(5.96mL，47.0mmol)的EtOH(50mL)混合物 回流1h。蒸发至干得到1-(3-溴-苯基)-3-(2，2-二甲氧基-1-甲基-乙基)-硫脲， 为灰白色固体(15.69g，100％)。步骤2)将上述制备的1-(3-溴-苯基)-3-(2，2- 二甲氧基-1-甲基-乙基)-硫脲(15.69g，47mmol)在H2O(85mL)和 37％HCl(8.5mL)中的混合物回流4.5h。移除油浴，加入冰和冰水(总体积 为250mL)，过滤沉淀物，用冰水洗涤数次，于60℃真空干燥得到1-(3- 溴-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，为浅橙色固体(8.71g，69％)。步骤3)15 分钟内向上述制备的1-(3-溴-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-硫醇(6.00g，22mmol) 在乙酸(20mL)和水(5mL)的悬浮液中滴加35％H2O2(13.4mL，156mmol)， 保持内部温度低于60℃。于23℃搅拌30min，倒入冰中，通过加入饱和 的Na2SO3溶液破坏过量的H2O2，采用32％ NaOH溶液调节pH直到pH 为9，用EtOAc萃取(3×100mL)，将合并的有机层采用盐水洗涤，经硫 酸钠干燥。真空除去溶剂得到红色油状物。将其经硅胶柱色谱纯化，采用 EtOAc洗脱得到1-(3-溴-苯基)-4-甲基-1H-咪唑，为棕色油状物(3.80g， 72％)。步骤4)将上述制备的1-(3-溴-苯基)-4-甲基-1H-咪唑(0.313g，1.31 mmol)、双戊酰二硼(0.364g，1.438mmol)、乙酸钾(0.389g，3.96mmol)和 PdCl2(PPh3)2(0.023g，3mol％)的DMF混合物于100℃搅拌2h；然后加入 Pd(OAc)2(0.007g，3mol％)和dppf(0.018g，3mol％)，于100℃搅拌过夜。 获得的该溶液可以直接使用。获得灰白色固体(0.140g，32％)。 MS(ISP)394.0[(M+H)+]；mp 126-132℃。

实施例228

3′-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡 啶(实施例E.21)(0.200g，0.51mmol)和3-氨磺酰基-苯硼酸(实施例 F.2)(0.102g，0.51mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.120g，50％)。 MS(ISP)467.1[(M+H)+]；mp 196℃。

实施例229

5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-甲基-吡啶(实施 例E.32)(0.15g，0.42mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.101g，0.46mmol)制备该目标化合物。获得白 色固体(0.045g，29％)。MS(ISP)372.1[(M+H)+]和374[(M+2+H)+]；mp 76-95℃。

实施例230

5-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-噻唑-4-基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-噻唑-2-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-吡啶(实施例E.80)(0.30g，0.75mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.248g，1.13mmol)制备该目标化 合物。获得浅黄色固体(0.040g，11％)。MS(ISP)413.2[(M+H)+]；mp 191℃。

实施例231

5-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-噻唑-4-基}-嘧啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-噻唑-2-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-吡啶(实施例E.80)(0.20g，0.50mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.133g，0.60mmol)制备该目标化 合物。获得白色固体(0.100g，48％)。MS(ISP)414.2[(M+H)+]；mp＞250℃。

实施例232

5-{3-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)- 吡啶(实施例E.81)(0.20g，0.45mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲 基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.109g，0.49mmol)制备该目标化合 物。获得白色固体(0.110g，53％)。MS(ISP)460.2[(M+H)+]；mp 166℃。

实施例233

5-{3-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-嘧啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)- 吡啶(实施例E.81)(0.20g，0.45mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲 基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.109g，0.49mmol)制备该目标化合 物。获得浅黄色固体(0.160g，77％)。MS(ISP)461.2[(M+H)+]；mp 260℃。

实施例234

5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-2-基]-苯基}-嘧啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-吡啶 (实施例E.82)(0.20g，0.485mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.118g，0.532mmol)制备该目标化合 物。获得白色固体(0.110g，53％)。MS(ISP)427.1[(M+H)+]和429 [(M+2+H)+]；mp 239℃。

实施例235

5-{3-[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-吡啶 (实施例E.82)(0.30g，0.727mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.192g，0.873mmol)制备该目标化合 物。获得浅灰色固体(0.200g，65％)。MS(ISP)426.0[(M+H)+]和428 [(M+2+H)+]；mp 172℃。

实施例236

5-{5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-吡啶 -2-基胺

根据通用方法V，采用6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例C.3)(0.113g，0.53 mmol)和6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲酸(实施例D.11)(0.10g，0.36 mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.045g，31％)。MS(ISP)398.1 [(M+H)+]；mp 163℃。

实施例237

3-{5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯磺 酰胺

根据通用方法V，采用N-羟基-3-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 9000-88-7](0.115g，0.53mmol)和6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲酸 (实施例D.11)(0.10g，0.36mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.080 g，49％)。MS(ISP)461.0[(M+H)+]；mp 277℃。

实施例238

5-{5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}- 吡啶-2-基胺

根据通用方法V，采用6-氨基-N-羟基-烟脒(实施例C.3)(0.128g，0.60 mmol)和4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲酸(实施例D.12)(0.135 g，0.403mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.022g，12％)。 MS(ISP)452.1[(M+H)+]；mp 229℃。

实施例239

5-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-氯-4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2- 基]-嘧啶(实施例E.83)(0.40g，1.14mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.302g，1.37mmol)制备该目标化 合物。获得灰白色固体(0.050g，10％)。MS(ISP)408.3[(M+H)+]；mp 191℃。

实施例240

4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-[2，5′]联嘧啶-2′-基胺

根据通用方法VI，采用2-氯-4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2- 基]-嘧啶(实施例E.83)(0.40g，1.14mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.303g，1.37mmol)制备该目标化 合物。获得白色固体(0.050g，10％)。MS(ISP)409.2[(M+H)+]；mp 264℃。

实施例241

5-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-4-基}-吡啶-2-基胺

根据下列流程制备该目标化合物：

步骤1)2-氯-4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶：根据通用方 法IVc方案b，采用5-溴-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶[CAS号. 228710-82-5](2.76g，11.0mmol)和获自商业的2，4-二氯代嘧啶(1.49g，10.0 mmol)以及n-BuLi、ZnCl2和Pd(PPh3)4制备。获得黄色固体(1.39g，49％)。 MS(ISP)285.1[(M+H)+]和287.1[(M+2+H)+]。

步骤2)4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-3-基]-2-[6-甲基-4-(4-三氟甲 基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶：根据通用方法IVc方案b，采用上述2-氯 -4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶(404mg，1.21mmol)和2-碘-6- 甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例A.31)(0.5g，1.17mmol)制备。获得 灰白色固体(0.250g，44％)。MS(ISP)486.3[(M+H)+]。

步骤3)于120℃，在密封的试管中，在NaOH水溶液(1.5M，0.86mL， 1.29mmol)的1-丙醇(2.5mL)混合物中，将上述4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)- 吡啶-3-基]-2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶(0.250g，1.29 mmol)与盐酸羟胺(259mg，3.86mmol)一起加热，制备该目标化合物。冷却 至室温，加入水，用AcOEt萃取2次，经硫酸钠干燥，过滤并完全蒸发。 粗品产物与乙醚一起研磨得到目标化合物(0.140g，67％)，为灰白色固体。 MS(ISP)408.3[(M+H)+]；mp 258℃。

实施例242

3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苄腈

根据通用方法VI，采用三氟-甲磺酸6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶 -2-基酯(实施例A.32)(5.00g，13mmol)和获自商业的3-氰基苯基硼酸(1.67g， 14.3mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(3.00g，68％)。MS(ISP)339.1 [(M+H)+]；mp 140℃。

实施例243

3-{5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}- 苯磺酰胺

根据通用方法V，采用N-羟基-3-氨磺酰基-苯甲脒[CAS号. 9000-88-7](0.230g，1.06mmol)和4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2- 甲酸(实施例D.12)(0.30g，1.00mmol)制备该目标化合物。获得白色固体 (0.100g，22％)。MS(ISP)513.2[(M+H)+]；mp 211℃。

实施例244

3′-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)- 吡啶(实施例E.81)(0.200g，0.448mmol)和3-氨磺酰基-苯硼酸(实施例 F.2)(0.100g，0.488mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.040g，15％)。 MS(ISP)523.3[(M+H)+]；mp 187℃。

实施例245

5-{3-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-3-磺酰 胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)- 吡啶(实施例E.81)(0.20g，0.448mmol)和3-氨磺酰基-吡啶-5-硼酸(实施例 F.3)(0.100g，0.488mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.035g，15％)。 MS(ISP)522.2[(M+H)+]；mp 240℃。

实施例246

5-{1-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用4-(3，4-二氯-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-甲基- 吡啶(实施例E.84)(0.20g，0.47mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲 基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.113g，0.51mmol)制备该目标化合 物。获得灰白色固体(0.035g，17％)。MS(ISP)396.0[(M+H)+]，398.1 [(M+2+H)+]和400[(M+4+H)+]；mp 245℃。

实施例247

4-(3，4-二氯-苯基)-2-咪唑-1-基-6-甲基-吡啶

根据通用方法IVa，采用2-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶(实施例 A.51)(0.5g，0.8mmol)和获自商业的咪唑(0.112g，1.6mmol)制备该目标化 合物。获得白色固体(0.060g，24％)。MS(ISP)304.0[(M+H)+]，306 [(M+2+H)+]和308[(M+4+H)+]；mp 227℃。

实施例248

5-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-3-磺酰胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡 啶(实施例E.21)(0.200g，0.51mmol)和3-氨磺酰基-吡啶-5-硼酸(实施例 F.3)(0.103g，0.51mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.015g，6％)。 MS(ISP)470.3[(M+H)+]；mp＞250℃。

实施例249

5-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶 (实施例E.85)(0.20g，0.509mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.123g，0.56mmol)制备该目标化合 物。获得灰白色固体(0.050g，21％)。MS(ISP)406.0[(M+H)+]，408.1 [(M+2+H)+]和410[(M+4+H)+]；mp 99℃(dec.)。

实施例250

5-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基]-苯基}-嘧啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶 (实施例E.85)(0.20g，0.509mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.124g，0.56mmol)制备该目标化合 物。获得灰白色固体(0.100g，48％)。MS(ISP)407.2[(M+H)+]，409.1 [(M+2+H)+]和411[(M+4+H)+]；mp 188℃。

实施例251

2-甲基-6-噻唑-2-基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据通用方法IVc方案b，采用2-碘-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡 啶(实施例A.31)(4.0g，9.36mmol)和获自商业的2，4-二溴噻唑(2.53g，10.4 mmol)制备该目标化合物。获得为浅黄色固体的副产物(0.065g，2％)。 MS(ISP)321.2[(M+H)+]；mp 103℃。

实施例252

5-{5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-噻吩-2-基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(5-溴-噻吩-2-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-吡啶(实施例E.86)(0.27g，0.678mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.164g，0.745mmol)制备该目 标化合物。获得浅棕色固体(0.100g，35％)。MS(ISP)412.2[(M+H)+]；mp 196℃。

实施例253

5-{5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-噻吩-2-基}-嘧啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(5-溴-噻吩-2-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-吡啶(实施例E.86)(0.20g，0.502mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.124g，0.552mmol)制备该目 标化合物。获得黄色固体(0.045g，21％)。MS(ISP)413.2[(M+H)+]；mp ＞250℃。

实施例254

5-{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基]-噻吩-2-基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(5-溴-噻吩-2-基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基- 吡啶(实施例E.87)(0.25g，0.626mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲 基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.152g，0.689mmol)制备该目标化 合物。获得浅棕色固体(0.055g，21％)。MS(ISP)412.1[(M+H)+]，414.2 [(M+2+H)+]和416.2[(M+4+H)+]；mp 180℃。

实施例255

5-{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡啶-2-基]-噻吩-2-基}-嘧啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(5-溴-噻吩-2-基)-4-(3，4-二氯-苯基)-6-甲基- 吡啶(实施例E.87)(0.25g，0.626mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲 基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.152g，0.689mmol)制备该目标化 合物。获得黄色固体(0.060g，23％)。MS(ISP)413.1[(M+H)+]，415.2 [(M+2+H)+]和417[(M+4+H)+]；mp 237℃。

实施例256

5-{5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-噻吩-3-基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-噻吩-2-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-吡啶(实施例E.88)(0.20g，0.5mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.122g，0.55mmol)制备该目标化 合物。获得白色固体(0.115g，55％)。MS(ISP)412.2[(M+H)+]；mp 175℃。

实施例257

5-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-3-磺酸(2-羟 基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺

根据通用方法VI，采用3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯 硼酸(实施例G.9)(0.20g，0.56mmol)和5-溴-吡啶-3-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基 -乙基)-酰胺(实施例H.2)(0.173g，0.56mmol)制备该目标化合物。获得白色 固体(0.080g，26％)。MS(ISP)542.2[(M+H)+]；mp 105℃(dec.)。

实施例258

3′-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-联苯基-3-磺酸甲氧基-酰胺

根据通用方法VI，采用3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯 硼酸(实施例G.9)(0.20g，0.56mmol)和3-溴-N-甲氧基-苯磺酰胺(实施例 H.3)(0.149g，0.56mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.120g，43％)。 MS(ISP)499.2[(M+H)+]；mp 181℃。

实施例259

3′-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-联苯基-3-磺酸(2-羟基-1，1- 二甲基-乙基)-酰胺

根据通用方法VI，采用3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯 硼酸(实施例G.9)(0.442g，1.2mmol)和3-溴-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯 磺酰胺(实施例H.4)(0.381g，1.2mmol)制备该目标化合物。获得白色固体 (0.150g，22％)。MS(ISP)499.2[(M+H)+]；mp 181℃。

实施例260

5-{3-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-嘧啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡 啶(实施例E.89)(0.30g，0.739mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(0.180g，0.813mmol)制备该目标化合 物。获得白色固体(0.050g，16％)。MS(ISP)421.1[(M+H)+]；mp 209℃。

实施例261

N-叔-丁基-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰 胺

根据通用方法VI，采用6′-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶 (实施例E.26)(0.65g，1.65mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼 酸(0.468g，1.82mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.10g，12％)和另 外一种灰白色固体(0.57g，66％)。MS(ISP)526.2[(M+H)+]；mp 183℃。

实施例262

N-叔-丁基-3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-苯 磺酰胺

根据通用方法VI，采用2-氯-4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2- 基]-嘧啶(实施例E.83)(0.5g，1.432mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰 基)-苯硼酸(0.404g，1.575mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.10g， 13％)和另外一种灰白色固体(0.48g，64％)。MS(ISP)527.2[(M+H)+]；mp 218℃。

实施例263

N-叔-丁基-3-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-噻唑-4-基}-苯 磺酰胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-噻唑-2-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-吡啶(实施例E.80)(0.5g，1.253mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰 基)-苯硼酸(0.354g，1.378mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.10g， 15％)和另外一种灰白色固体(0.40g，60％)。MS(ISP)532.1[(M+H)+]；mp 196℃。

实施例264

5-{3-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡 啶(实施例E.89)(0.30g，0.739mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.179g，0.813mmol)制备该目标化合 物。获得白色固体(0.050g，16％)。MS(ISP)420.1[(M+H)+]；mp 74℃。

实施例265

3′-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡 啶(实施例E.89)(0.30g，0.739mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯 硼酸(0.209g，0.813mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.10g，25％) 和另外一种灰白色固体(0.20g，50％)。MS(ISP)539.3[(M+H)+]；mp 169℃。

实施例266

3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺

向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰胺(实施例261)(0.570g，1.085mmol)的二氯甲烷(10mL)溶 液中加入TFA(10mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发 至干，加入饱和的NaHCO3溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅 拌1h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤并干燥得到目标化合物， 为白色固体(0.28g，55％)。MS(ISP)468.2[(M+H)+]；mp 250℃。

实施例267

3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-苯磺酰胺

向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2- 基]-嘧啶-2-基}-苯磺酰胺(实施例262)(0.480g，0.912mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入TFA(10mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物 蒸发至干，加入饱和的NaHCO3溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室 温搅拌1h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤并干燥得到目标化合 物，为白色固体(0.25g，46％)。MS(ISP)469.3[(M+H)+]；mp＞250℃。

实施例268

3-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-噻唑-4-基}-苯磺酰胺

向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2- 基]-噻唑-4-基}-苯磺酰胺(实施例263)(0.40g，0.753mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入TFA(10mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物 蒸发至干，加入饱和的NaHCO3溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室 温搅拌1h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤并干燥得到目标化合 物，为白色固体(0.20g，56％)。MS(ISP)474.1[(M+H)+]；mp＞250℃。

实施例269

3′-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺

向冷却并搅拌的3′-[6-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-联苯基-3- 磺酸叔-丁基酰胺(实施例265)(0.40g，0.742mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液 中加入TFA(10mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至 干，加入饱和的NaHCO3溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌 1h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤并干燥得到目标化合物，为白 色固体(0.022g，12％)。MS(ISP)481.2[(M+H)+]。

实施例270

4，6-二氟-3′-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺

根据通用方法VI，采用3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯 硼酸(实施例G.9)(0.40g，1.1mmol)和获自商业的5-溴-2，4-二氟-苯磺酰胺 (0.635g，2.3mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.150g，27％)。 MS(ISP)505.1[(M+H)+]；mp 227℃。

实施例271

5-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺

根据通用方法VI，采用3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯 硼酸(实施例G.9)(0.40g，1.1mmol)和获自商业的5-溴-噻吩-2-磺酰胺(0.478 g，2.4mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.180g，42％)。 MS(ISP)475.2[(M+H)+]；mp 215℃。

实施例272

5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸叔-丁 基酰胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡 啶(实施例E.90)(0.392g，1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.380g，1.1mmol)制备 该目标化合物。获得白色固体(0.409g，77％)。MS(ISP)531.3[(M+H)+]； mp 156℃。

实施例273

5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺

向5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酸叔- 丁基酰胺(实施例272)(0.30g，0.565mmol)的溶液中加入TFA(3mL)，将反 应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHCO3溶 液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉淀物，用水 和庚烷/乙醚洗涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.092g，34％)。 MS(ISP)475.1[(M+H)+]；mp 211℃。

实施例274

3′-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺

根据通用方法VI，采用3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯 硼酸(实施例G.10)(0.407g，1.14mmol)和获自商业的3-溴苯磺酰胺(177mg， 1.14mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.052g，10％)。MS(ISP)469.4 [(M+H)+]；mp 200℃。

实施例275

5-{3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡啶-3-磺酰胺

根据通用方法VI，采用3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯 硼酸(实施例G.10)(0.407g，1.14mmol)和获自商业的5-溴-吡啶-3-磺酰胺 (178mg，1.14mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.101g，19％)。 MS(ISP)470.3[(M+H)+]；mp 217℃。

实施例276

5-[3-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-吡啶 -2-基胺

根据通用方法VI，采用4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(3-溴-苯 基)-6-甲基-吡啶(实施例E.91)(0.150g，0.407mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.099g，0.448mmol) 制备该目标化合物。获得白色固体(0.100g，64％)。MS(ISP)382.2[(M+H)+]； mp 203℃。

实施例277

5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-[1，2，4]三唑-3- 基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-氯-[1，2，4]三唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三 氟甲基-苯基)-吡啶(实施例E.92)(0.314g，0.8mmol)和获自商业的2-氨基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.176g，0.8mmol)制 备该目标化合物。获得白色固体(0.027g，8％)。MS(ISP)451.2[(M+H)+]。

实施例278

5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩 -2-磺酸叔-丁基酰胺

根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-吡啶(实施例E.23)(0.966g，2.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.829g，2.4 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.158g，14％)。MS(ISP)575.2 [(M+H)+]。

实施例279

5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩 -2-磺酰胺

向冷却并搅拌的5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2- 基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(实施例278)(0.137g，0.24 mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入TFA(3mL)，将反应混合物于室温下 搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHCO3溶液(5mL)、乙醚和 庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤 并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.100g，81％)。MS(ISP)519.2 [(M+H)+]。

实施例280

N-叔-丁基-3-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑 -4-基}-苯磺酰胺

根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-吡啶(实施例E.23)(0.483g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺 酰基)-苯硼酸(0.334g，1.3mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.126g， 22％)。MS(ISP)539.3[(M+H)+]。

实施例281

2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑 -5-磺酸叔-丁基酰胺

将搅拌的2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-吡啶(实施例G.11)(0.575g，0.76mmol)、2-氯-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺 (实施例H.1)(0.227g，0.85mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.051g，0.038mmol)的 甲苯(5mL)混合物于回流下加热4h。冷却至室温，产生一些沉淀物，用甲 苯(～5mL)稀释，将其置于制冷器中30min，加入庚烷(总体积为25mL)， 过滤沉淀物，用甲苯/庚烷洗涤(约1:1，3×10mL)，在HV中干燥得到目标 化合物，为灰白色固体(305mg，70％)。MS(ISP)576.3[(M+H)+]；mp 236℃。

实施例282

3-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-[1，2，4]三唑-3- 基}-苯磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲 基-苯基)-吡啶(实施例E.23)(0.393g，0.81mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨 磺酰基)-苯硼酸(0.334g，1.3mmol)制备N-叔-丁基-3-{1-[4-三氟甲基-6-(4- 三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-苯磺酰胺。获得白色固体 (0.021g，4％)和另外一种浅棕色残留物(0.090g，16％)。MS(ISP)570.2 [(M+H)+]。

2)向冷却并搅拌的上述制备的N-叔-丁基-3-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟 甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-[1，2，4]三唑-3-基}-苯磺酰胺(0.090g，0.16mmol) 的二氯甲烷(3mL)溶液中加入TFA(3mL)，将反应混合物于室温下搅拌15

h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHCO3溶液(5mL)、乙醚和庚烷。 将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤并干燥 得到目标化合物，为白色固体(0.022g，27％)。MS(ISP)514.3[(M+H)+]。

实施例283

3-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺 酰胺

向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡 啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺(实施例280)(0.110g，0.19mmol)的二氯 甲烷(3mL)溶液中加入TFA(3mL)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将 混合物蒸发至干，加入饱和的NaHCO3溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合 物于室温搅拌1h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤并干燥得到目 标化合物，为白色固体(0.092g，93％)。MS(ISP)513.4[(M+H)+]；mp＞266℃。

实施例284

2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑 -5-磺酰胺

向2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻 唑-5-磺酸叔-丁基酰胺(实施例281)(0.160g，0.28mmol)溶液中加入TFA(5 mL)，将反应混合物于室温下搅拌24h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHCO3溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉 淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤并干燥得到目标化合物，为灰白色固体(0.124g， 86％)。MS(ISP)520.2[(M+H)+]；mp＞266℃。

实施例285

N-叔-丁基-3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯 磺酰胺

根据通用方法VI，采用2′-氯-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′] 联吡啶(实施例E.27)(0.403g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰 基)-苯硼酸(0.334g，1.3mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色固体(0.375g， 65％)。MS(ISP)580.3[(M+H)+]；mp 196℃。

实施例286

3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯磺酰胺

向搅拌并冷却的N-叔-丁基-3-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′] 联吡啶-2′-基]-苯磺酰胺(实施例285)(0.248g，0.43mmol)的二氯甲烷(3mL) 溶液中加入TFA(3mL)，将反应混合物于室温下搅拌16h。将混合物蒸发 至干，加入饱和的NaHCO3溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅 拌1h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤并干燥得到目标化合物， 为白色固体(0.182g，81％)。MS(ISP)524.3[(M+H)+]；mp 227℃(dec.)。

实施例287

N-叔-丁基-3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯磺酰 胺

根据通用方法VI，采用2′-氯-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶 (实施例E.28)(0.200g，0.6mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼 酸(0.177g，0.7mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.286g，95％)。 MS(ISP)526.2[(M+H)+]；mp 189℃。

实施例288

N-叔-丁基-3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3′]联吡啶-5′-基]-苯磺酰 胺

根据通用方法VI，采用5′-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3′]联吡啶 (实施例E.24)(0.200g，0.5mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼 酸(0.157g，0.6mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.182g，68％)。 MS(ISP)526.3[(M+H)+]。

实施例289

3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯磺酰胺

向搅拌并冷却的N-叔-丁基-3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡 啶-2′-基]-苯磺酰胺(实施例287)(0.239g，0.455mmol)的二氯甲烷(1.5mL) 悬浮液中加入TFA(10mL)，将反应混合物于室温下搅拌16h。将混合物 蒸发至干，加入饱和的NaHCO3溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室 温搅拌1h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤并干燥得到目标化合 物，为白色固体(0.200g，94％)。MS(ISP)470.3[(M+H)+]；mp＞250℃。

实施例290

5-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶 -3-磺酰胺

将搅拌的2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-吡啶(实施例G.11)(0.503g，0.7mmol)、获自商业的5-溴-吡啶-3-磺酰胺 (0.183g，0.77mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.040g，0.030mmol)的甲苯(5mL) 混合物于回流下加热18h。冷却至室温，产生一些沉淀物，用甲苯(～5mL) 稀释，加入庚烷，过滤沉淀物，用甲苯/庚烷洗涤，在HV中干燥得到目标 化合物，为白色固体(258mg，72％)。MS(ISP)514.2[(M+H)+]；mp＞250℃。

实施例291

N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡 啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺

将搅拌的2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-吡啶(实施例G.11)(0.503g，0.7mmol)、3-溴-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙 基)-苯磺酰胺(实施例H.4)(0.237g，0.77mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.040g， 0.030mmol)的甲苯(5mL)混合物于回流下加热18h。冷却至室温，产生一 些沉淀物，用甲苯稀释(～5mL)，加入庚烷，过滤沉淀物，用甲苯/庚烷洗 涤，在HV中干燥得到目标化合物，为白色固体(268mg，66％)。 MS(ISP)585.2[(M+H)+]；mp 150℃(dec.)。

实施例292

4-甲基-2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺

将搅拌的2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-吡啶(实施例G.11)(0.718g，1.0mmol)、2-氯-4-甲基-噻唑-5-磺酸叔-丁基 酰胺(实施例H.5)(0.295g，1.1mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.058g，0.044mmol) 的甲苯(5mL)混合物于回流下加热18h。冷却至室温，产生一些沉淀物， 用甲苯稀释(～5mL)，加入庚烷，过滤沉淀物，用甲苯/庚烷洗涤，在HV 中干燥得到目标化合物，为白色固体(384mg，59％)。MS(ISP)590.4 [(M+H)+]；mp＞250℃。

实施例293

N-叔-丁基-3-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑 -4-基}-苯磺酰胺

根据通用方法VI，采用2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基- 苯基)-吡啶(实施例E.93)(0.200g，0.41mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺 酰基)-苯硼酸(0.117g，0.46mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.120 g，51％)。MS(ISP)569.2[(M+H)+]。

实施例294

4-甲基-2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-噻唑-5-磺酰胺

向搅拌并冷却的4-甲基-2-{1-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2- 基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺(实施例292)(0.295g，0.50 mmol)的二氯甲烷(3mL)悬浮液中加入TFA(3mL)，将反应混合物于室温 下搅拌16h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHCO3溶液(5mL)、乙醚 和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗 涤并干燥得到目标化合物，为白色固体(0.264g，99％)。MS(ISP)534.2 [(M+H)+]；mp 187℃(dec.)。

实施例295

3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3′]联吡啶-5′-基]-苯磺酰胺

向搅拌并冷却的N-叔-丁基-3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，3′]联吡 啶-5′-基]-苯磺酰胺(实施例288)(0.150g，0.29mmol)的二氯甲烷(0.9mL)悬 浮液中加入TFA(6.3mL)，将反应混合物于室温下搅拌16h。将混合物蒸 发至干，加入饱和的NaHCO3溶液(5mL)、乙醚和庚烷。将混合物于室温 搅拌1h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤并干燥得到目标化合物， 为白色固体(0.130g，97％)。MS(ISP)470.3[(M+H)+]；mp 235℃(dec.)。

实施例296

3-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺 酰胺

向搅拌并冷却的N-叔-丁基-3-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡 啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺(实施例293)(0.110g，0.19mmol)的二氯 甲烷(0.69mL)悬浮液中加入TFA(4.3mL)，将反应混合物于室温下搅拌16 h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHCO3溶液(5mL)、乙醚和庚烷。 将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉淀物，用水和庚烷/乙醚洗涤并干燥， 经硅胶柱色谱纯化，采用庚烷/EtOAc洗脱，用乙醚研磨得到目标化合物， 为白色固体(0.040g，40％)。MS(ISP)513.2[(M+H)+]；mp＞250℃。

实施例297

N-叔-丁基-3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯磺酰 胺

根据通用方法VI，采用2′-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶 (实施例E.94)(0.350g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼 酸(0.283g，1.1mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.426g，81％)。 MS(ISP)526.2[(M+H)+]；mp 189℃。

实施例298

N-叔-丁基-3-{1-[6-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺 酰胺

根据通用方法VI，采用2-(4-氯-苯基)-6-(4-碘-咪唑-1-基)-4-甲基-吡啶 (实施例E.95)(0.198g，0.5mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼 酸(0.141g，0.55mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.028g，12％)。 MS(ISP)482.4[(M+H)+]。

实施例299

N-叔-丁基-3-[4′-甲基-6′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰 胺

根据通用方法VI，采用6′-溴-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶 (实施例E.96)(0.393g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯硼 酸(0.283g，1.1mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.500g，95％)。 MS(ISP)526.3[(M+H)+]。

实施例300

4-甲基-2-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺

将搅拌的2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-吡啶(实施例G.12)(0.570g，0.88mmol)、2-氯-4-甲基-噻唑-5-磺酸叔-丁 基酰胺(实施例H.5)(0.266g，0.99mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.061g，0.046 mmol)的甲苯(6mL)混合物于回流下加热16h。冷却至室温，产生一些沉 淀物，用甲苯稀释(～5mL)，加入庚烷，过滤沉淀物，用甲苯/庚烷洗涤， 在HV中干燥得到目标化合物，为白色固体(130mg，25％)。MS(ISP)590.4 [(M+H)+]；mp 260℃。

实施例301

5-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩 -2-磺酸叔-丁基酰胺

将搅拌的2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-吡啶(实施例G.12)(0.570g，0.88mmol)、获自商业的5-溴-噻吩-2-磺酸 叔-丁基酰胺(0.295g，0.99mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.061g，0.046mmol)的 甲苯(6mL)混合物于回流下加热16h。冷却至室温，产生一些沉淀物，用 甲苯稀释(～5mL)，加入庚烷，过滤沉淀物，用甲苯/庚烷洗涤，在HV中 干燥得到目标化合物，为白色固体(290mg，57％)。MS(ISP)575.2[(M+H)+]； mp＞250℃。

实施例302

2-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑 -5-磺酸叔-丁基酰胺

将搅拌的2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-吡啶(实施例G.12)(0.570g，0.88mmol)、2-氯-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺 (实施例H.1)(0.265g，0.99mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.061g，0.046mmol)的 甲苯(6mL)混合物于回流下加热16h。冷却至室温，产生一些沉淀物，用 甲苯稀释(～5mL)，加入庚烷，过滤沉淀物，用甲苯/庚烷洗涤，在HV中 干燥得到目标化合物，为白色固体(220mg，43％)。MS(ISP)576.3[(M+H)+]； mp 252℃。

实施例303

5-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-噻吩-2-磺酸 叔-丁基酰胺

根据通用方法VI，采用2-氯-4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2- 基]-嘧啶(实施例E.83)(0.3g，0.858mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.355g，1.029 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.220g，48％)。MS(ISP)533.2 [(M+H)+]；mp 242℃(dec.)。

实施例304

5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-噻吩-2-磺酸叔-丁 基酰胺

根据通用方法VI，采用2′-氯-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶 (实施例E.28)(0.300g，0.86mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧 杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.356g，1.029mmol)制备 该目标化合物。获得白色固体(0.110g，24％)。MS(ISP)532.1[(M+H)+]； mp 225℃。

实施例305

5-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-噻吩-2-磺酸叔-丁 基酰胺

根据通用方法VI，采用6′-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶 (实施例E.26)(0.300g，0.763mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.316g，0.839mmol)制 备该目标化合物。获得灰白色固体(0.040g，10％)。MS(ISP)532.1[(M+H)+]； mp 227℃。

实施例306

6-甲基-2′-(3-硝基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶

根据通用方法VI，采用2′-氯-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶 (实施例E.28)(5.7g，16.34mmol)和获自商业的3-硝基苯基硼酸(3.274g， 19.61mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(6.6g，92％)。MS(ISP)436.2 [(M+H)+]；mp 164℃。

实施例307

3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯基胺

将6-甲基-2′-(3-硝基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶(实施例 306)(6.6g，15.15mmol)在THF-MeOH 1:1(300mL)和10％披钯炭(10 mol％)中的混合物于23℃氢化(1bar氢)2h。滤出催化剂，用MeOH洗涤， 将滤液完全蒸发得到粗品产物，将其用乙醚研磨，在HV中干燥得到目标 化合物，为浅棕色固体(6.0g，97％)。MS(ISP)406.3[(M+H)+]；mp 162℃(dec.)。

实施例308

3-{4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-苯磺酰胺

1)根据通用方法，采用2-氯-4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]- 嘧啶(实施例E.97)(0.350g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)- 苯硼酸(0.283g，1.1mmol)制备N-叔-丁基-3-{4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-苯磺酰胺。获得白色固体(0.400g，76％)。 MS(ISP)527.2[(M+H)+]；mp 218℃。

2)向上述制备的N-叔-丁基-3-{4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2- 基]-嘧啶-2-基}-苯磺酰胺(0.110g，0.19mmol)溶液中加入TFA(6mL)，将反 应混合物于50℃搅拌2h。将混合物蒸发至干，在EtOAc和饱和的NaHCO3 溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其 采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.235g，100％)。MS(ISP)471.2 [(M+H)+]；mp＞250℃。

实施例309

3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯磺酰胺

向N-叔-丁基-3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯磺 酰胺(实施例297)(0.110g，0.19mmol)的溶液中加入TFA(6mL)，将反应混 合物于50℃搅拌2h。将混合物蒸发至干，在EtOAc和饱和的NaHCO3溶 液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采 用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.230g，98％)。MS(ISP)470.3 [(M+H)+]；mp 238℃。

实施例310

3-[4′-甲基-6′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺

向N-叔-丁基-3-[4′-甲基-6′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺 酰胺(实施例299)(0.450g，0.856mmol)溶液中加入TFA(5mL)，将反应混 合物于23℃搅拌16h。将混合物蒸发至干，在EtOAc和饱和的NaHCO3溶 液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采 用乙醚研磨得到目标化合物，为灰白色固体(0.304g，76％)。MS(ISP)470.3 [(M+H)+]；mp 229℃。

实施例311

3-{1-[6-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺

向N-叔-丁基-3-{1-[6-(4-氯-苯基)-4-甲基-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯 磺酰胺(实施例298)(0.028g，0.058mmol)溶液中加入TFA(2mL)，将反应 混合物于23℃搅拌16h。将混合物蒸发至干，在EtOAc和饱和的NaHCO3 溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其 采用乙醚研磨得到目标化合物，为灰白色固体(0.025g，101％)。 MS(ISP)425.1[(M+H)+]和427[(M+2+H)+]。

实施例312

4-甲基-2-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4- 基}-噻唑-5-磺酰胺

向4-甲基-2-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑 -4-基}-噻唑-5-磺酸叔-丁基酰胺(实施例300)(0.150g，0.254mmol)溶液中加 入TFA(5mL)，将反应混合物于23℃搅拌16h。将混合物蒸发至干，在 TBME和饱和的NaHCO3溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去 溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.070 g，51％)。MS(ISP)534.2[(M+H)+]；mp 170℃(dec.)。

实施例313

2-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑 -5-磺酰胺

向2-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻 唑-5-磺酸叔-丁基酰胺(实施例302)(0.150g，0.260mmol)溶液中加入TFA(5 mL)，将反应混合物于23℃搅拌16h。将混合物蒸发至干，在TBME和饱 和的NaHCO3溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗 品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.120g，88％)。 MS(ISP)520.2[(M+H)+]；mp＞250℃。

实施例314

5-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩 -2-磺酰胺

向5-{1-[6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻 吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(实施例301)(0.200g，0.348mmol)溶液中加入TFA(5 mL)，将反应混合物于23℃搅拌16h。将混合物蒸发至干，在TBME和饱 和的NaHCO3溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗 品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.170g，94％)。 MS(ISP)519.2[(M+H)+]；mp 237℃(dec.)。

实施例315

5-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-噻吩-2-磺酰 胺

向5-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-噻吩-2-磺 酸叔-丁基酰胺(实施例303)(0.250g，0.469mmol)溶液中加入TFA(5mL)， 将反应混合物于23℃搅拌16h。将混合物蒸发至干，在TBME和饱和的 NaHCO3溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产 物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.200g，89％)。 MS(ISP)477.1[(M+H)+]；mp＞250℃。

实施例316

5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-噻吩-2-磺酰胺

向5-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-噻吩-2-磺酸叔- 丁基酰胺(实施例304)(0.170g，0.32mmol)溶液中加入TFA(5mL)，将反应 混合物于23℃搅拌16h。将混合物蒸发至干，在TBME和饱和的NaHCO3 溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其 采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.135g，88％)。MS(ISP)476.2 [(M+H)+]；mp＞250℃。

实施例317

5-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-噻吩-2-磺酰胺

向5-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-噻吩-2-磺酸叔- 丁基酰胺(实施例305)(0.170g，0.32mmol)溶液中加入TFA(5mL)，将反应 混合物于23℃搅拌16h。将混合物蒸发至干，在TBME和饱和的NaHCO3 溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其 采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.130g，85％)。MS(ISP)476.2 [(M+H)+]；mp 243℃(dec.)。

实施例318

N-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯基}-甲磺酰胺

向搅拌并冷却的3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯 基胺(实施例307)(0.200g，0.493mmol)的EtOAc(2mL)和饱和的碳酸氢钠 溶液(1mL)溶液中加入甲磺酰氯(1.0mL，13.6mmol)，将混合物于23℃搅 拌2h。用EtOAc稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液和水洗涤，经硫酸钠干燥 有机层。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc 洗脱，随后采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.070g，29％)。 MS(ISP)484.4[(M+H)+]；mp 196℃。

实施例319

5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-噻吩-2-磺酸叔 -丁基酰胺

根据通用方法VI，采用2′-碘-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′] 联吡啶(实施例E.98)(0.494g，1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.380g，1.1 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.360g，62％)。MS(ISP)586.2 [(M+H)+]；mp 220℃。

实施例320

5-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-噻吩-2-磺酸叔-丁 基酰胺

根据通用方法VI，采用2′-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶 (实施例E.94)(0.349g，1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧 杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.380g，1.1mmol)制备该 目标化合物。获得浅黄色固体(0.267g，50％)。MS(ISP)532.1[(M+H)+]； mp 209℃。

实施例321

5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-噻吩-2-磺酰胺

向5-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-噻吩-2-磺酸 叔-丁基酰胺(实施例319)(0.180g，0.307mmol)溶液中加入TFA(3mL)，将 反应混合物于23℃搅拌16h。将混合物蒸发至干，在EtOAc和饱和的 NaHCO3溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产 物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.097g，60％)。 MS(ISP)530.2[(M+H)+]；mp 97℃(dec.)。

实施例322

4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-2-(3-硝基-苯基)-嘧啶

根据通用方法VI，采用2-氯-4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2- 基]-嘧啶(实施例E.83)(3.6g，10.29mmol)和获自商业的3-硝基苯基硼酸 (2.062g，12.35mmol)制备该目标化合物。获得浅棕色固体(2.1g，46％)。 MS(ISP)437.2[(M+H)+]。

实施例323

5-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-噻吩-2-磺酰胺

向5-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-噻吩-2-磺酸叔- 丁基酰胺(实施例320)(0.240g，0.45mmol)溶液中加入TFA(3mL)，将反应 混合物于23℃搅拌16h。将混合物蒸发至干，在EtOAc和饱和的NaHCO3 溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其 采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.215g，100％)。MS(ISP)476.1 [(M+H)+]；mp 228℃(dec.)。

实施例324

5-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-噻唑-4-基}-噻吩-2-磺酸 叔-丁基酰胺

根据通用方法VI，采用2-(4-溴-噻唑-2-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-吡啶(实施例E.80)(0.150g，0.375mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.143g，0.413 mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.130g，64％)。MS(ISP)538.3 [(M+H)+]；mp 171℃。

实施例325

5-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-噻唑-4-基}-噻吩-2-磺酰 胺

向5-{2-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-噻唑-4-基}-噻吩-2-磺 酸叔-丁基酰胺(实施例324)(0.100g，0.186mmol)溶液中加入TFA(10mL)， 将反应混合物于23℃搅拌16h。将混合物蒸发至干，在EtOAc和饱和的 NaHCO3溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产 物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.075g，83％)。 MS(ISP)482.3[(M+H)+]。

实施例326

3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-苯基胺

将4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-2-(3-硝基-苯基)-嘧啶(实 施例322)(2.1g，4.81mmol)在THF-EtOH 1:1(100mL)和10％披钯炭(1 mol％)中的混合物于23℃氢化(1bar氢)2h。滤出催化剂，用EtOH洗涤， 滤液完全蒸发得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用庚烷/EtOAc 洗脱，随后采用乙醚研磨得到目标化合物，为灰白色固体(1.5g，76％)。 MS(ISP)407.4[(M+H)+]；mp 167℃。

实施例327

3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯基胺

1)根据通用方法VI，采用6′-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶(实施例E.26)(5.0g，12.71mmol)和获自商业的3-硝基苯基硼酸(2.547g， 15.26mmol)制备6-甲基-6′-(3-硝基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶。获得白色固体(3.7g，66％)。MS(ISP)436.2[(M+H)+]。

2)将上述制备的6-甲基-6′-(3-硝基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联 吡啶基(3.4g，7.81mmol)在THF-EtOH 1:1(100mL)和10％披钯炭(1mol％) 中的混合物于23℃氢化(1bar氢)2h。滤出催化剂，用EtOH洗涤，滤液 完全蒸发得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用庚烷/EtOAc洗脱， 随后采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(2.55g，80％)。 MS(ISP)406.3[(M+H)+]；mp 167℃。

实施例328

4-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-苯磺酰胺

根据通用方法VI，采用2-氯-4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2- 基]-嘧啶(实施例E.83)(0.150g，0.381mmol)和获自商业的(4-氨基磺酰基苯 基)硼酸[CAS号.613660-87-0](0.130g，0.457mmol)制备该目标化合物。获 得白色固体(0.045g，25％)。MS(ISP)471.1[(M+H)+]。

实施例329

4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯磺酰胺

根据通用方法VI，采用2′-氯-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶 (实施例E.28)(0.150g，0.430mmol)和获自商业的(4-氨基磺酰基苯基)硼酸 [CAS号.613660-87-0](0.146g，0.516mmol)制备该目标化合物。获得白色 固体(0.075g，37％)。MS(ISP)470.3[(M+H)+]。

实施例330

N-(3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-苯基)-甲 磺酰胺

向搅拌并冷却的3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2- 基}-苯基胺(实施例326)(0.150g，0.369mmol)的EtOAc(2mL)和饱和的碳 酸氢钠溶液(1mL)溶液中加入甲磺酰氯(1.0mL，13.6mmol)，将混合物于 23℃搅拌2h。用EtOAc稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液和水洗涤，采用硫 酸钠干燥有机层。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化， 采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.085g， 47％)。MS(ISP)485.3[(M+H)+]。

实施例331

N-(3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-苯基)-乙 酰胺

向搅拌并冷却的3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2- 基}-苯基胺(实施例326)(0.150g，0.369mmol)的EtOAc(2mL)和饱和的碳 酸氢钠溶液(1mL)溶液中加入乙酰氯(0.030mL，0.406mmol)，将混合物于 23℃搅拌1h。用EtOAc稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液和水洗涤，采用硫 酸钠干燥有机层。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨纯化得 到目标化合物，为白色固体(0.100g，60％)。MS(ISP)449.3[(M+H)+]。

实施例332

N-{3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯基}-乙酰胺

向搅拌并冷却的3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯 基胺(实施例327)(0.400g，0.986mmol)的EtOAc(4mL)和饱和的碳酸氢钠 溶液(2mL)溶液中加入乙酰氯(0.080mL，1.085mmol)，将混合物于23℃搅 拌1h。用EtOAc稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液和水洗涤，采用硫酸钠干 燥有机层。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研磨纯化得到目标 化合物，为白色固体(0.250g，57％)。MS(ISP)484.2[(M+H)+]。

实施例333

N-{3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯基}-甲磺酰胺

向搅拌并冷却的3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯 基胺(实施例327)(0.400g，0.986mmol)的EtOAc(4mL)和饱和的碳酸氢钠 溶液(2mL)溶液中加入甲磺酰氯(1.08mL，14.7mmol)，将混合物于23℃搅 拌2h。用EtOAc稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液和水洗涤，采用硫酸钠干 燥有机层。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用 EtOA洗脱，随后采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.090g， 19％)。MS(ISP)484.4[(M+H)+]。

实施例334

N-(叔-丁氧基羰基)-N′-{3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶 -6-基]-苯基}-磺酰胺

向搅拌并冷却的获自商业的氯代磺酰基异氰酸酯(isocyanate)(0.215 mL，2.47mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入叔-丁醇(0.232mL，2.47 mmol)，将混合物于0℃搅拌30min。然后加入3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基- 苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯基胺(实施例327)(0.200g，0.494mmol)和三乙胺 (0.42mL，2.96mmol)，将混合物于23℃搅拌0.5h。用DCM稀释，用饱和 的碳酸氢钠溶液和水洗涤，采用硫酸钠干燥有机层。真空除去溶剂得到粗 品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用庚烷/EtOAc/THF洗脱，随后采用 乙醚研磨得到目标化合物，为灰白色固体(0.100g，35％)。MS(ISP)585.3 [(M+H)+]。

实施例335

N-(叔-丁氧基羰基)-N′-(3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]- 嘧啶-2-基}-苯基)-磺酰胺

向搅拌并冷却的获自商业的氯代磺酰基异氰酸酯(0.215mL，2.47 mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入叔-丁醇(0.232mL，2.47mmol)，将混 合物于0℃搅拌30min。然后加入3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2- 基]-嘧啶-2-基}-苯基胺(实施例326)(0.200g，0.494mmol)和三乙胺(0.42mL， 2.96mmol)，将混合物于23℃搅拌0.5h。用DCM稀释，用饱和的碳酸氢 钠溶液和水洗涤，采用硫酸钠干燥有机层。真空除去溶剂得到粗品产物， 将其经硅胶柱色谱纯化，采用庚烷/EtOAc/THF洗脱，随后采用乙醚研磨 得到目标化合物，为灰白色固体(0.100g，35％)。MS(ISP)586.2[(M+H)+]。

实施例336

N-叔-丁基-3-[4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-[2，4′]联吡啶-2′- 基]-苯磺酰胺

根据通用方法VI，采用2′-氯-4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基 -[2，4′]联吡啶(实施例E.99)(0.378g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺 酰基)-苯硼酸(0.283g，1.1mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.390g， 70％)。MS(ISP)556.5[(M+H)+]；mp 189℃。

实施例337

N-{3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯基}-磺酰胺

向N-(叔-丁氧基羰基)-N′-{3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯基}-磺酰胺(实施例334)(0.100g，0.171mmol)溶液中加入TFA(5 mL)，将反应混合物于23℃搅拌16h。将混合物蒸发至干，在EtOAc和饱 和的NaHCO3溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗 品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.090g，98％)。 MS(ISP)485.4[(M+H)+]。

实施例338

N-(3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-苯基)-磺 酰胺

向N-(叔-丁氧基羰基)-N′-(3-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2- 基]-嘧啶-2-基}-苯基)-磺酰胺(实施例335)(0.100g，0.171mmol)溶液中加入 TFA(5mL)，将反应混合物于23℃搅拌16h。将混合物蒸发至干，在EtOAc 和饱和的NaHCO3溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得 到粗品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.065g， 78％)。MS(ISP)486.3[(M+H)+]。

实施例339

5-[4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-[2，4′]联吡啶-2′-基]-噻吩-2-磺 酸叔-丁基酰胺

根据通用方法VI，采用2′-氯-4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基 -[2，4′]联吡啶(实施例E.99)(0.378g，1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲 基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.380g，1.1 mmol)。获得白色固体(0.142g，25％)制备该目标化合物。MS(ISP)562.3 [(M+H)+]；mp 209℃(dec.)。

实施例340

3-[4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯磺酰胺

向N-叔-丁基-3-[4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-[2，4′]联吡啶-2′- 基]-苯磺酰胺(实施例336)(0.277g，0.5mmol)溶液中加入TFA(3mL)，将反 应混合物于23℃搅拌16h。将混合物蒸发至干，在EtOAc和饱和的 NaHCO3溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产 物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.250g，100％)。 MS(ISP)500.2[(M+H)+]；mp 233℃(dec.)。

实施例341

5-[4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-[2，4′]联吡啶-2′-基]-噻吩-2-磺 酰胺

向5-[4-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲基-[2，4′]联吡啶-2′-基]-噻吩-2- 磺酸叔-丁基酰胺(实施例339)(0.100g，0.178mmol)溶液中加入TFA(3 mL)，将反应混合物于23℃搅拌16h。将混合物蒸发至干，在EtOAc和饱 和的NaHCO3溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗 品产物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.090g，100％)。 MS(ISP)506.2[(M+H)+]；mp 261℃(dec.)。

实施例342

4-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}-噻唑-2-基胺

1)N，N-二甲基-N′-(4-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯基}- 噻唑-2-基)-甲脒：根据通用方法IVc方案b，采用2-碘-6-甲基-4-(4-三氟甲 基-苯基)-吡啶(实施例A.31)(1.5g，4.13mmol)和N′-[4-(3-溴-苯基)-噻唑-2- 基]-N，N-二甲基-甲脒(1.41g，4.54mmol)[根据下列方法制备：将获自商业的 4-(3-溴-苯基)-噻唑-2-基胺(4g，15.67mmol)与DMF-二甲缩醛(6.3mL， 47.03mmol)在甲苯(10mL)中回流1h，随后蒸发至干得到白色固体(4.8g， 99％)]制备。获得白色固体(0.88g，46％)。MS(ISP)467.2[(M+H)+]；mp 174℃。

2)于50℃，将上述N，N-二甲基-N′-(4-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)- 吡啶-2-基]-苯基}-噻唑-2-基)-甲脒(880mg，1.886mmol)采用3M HCl(20 mL)的THF(20mL)溶液处理16h。加入2N NaOH直到pH为10，用EtOAc 萃取2次，采用硫酸钠干燥有机层，过滤并完全蒸发得到粗品产物，将其 采用乙醚研磨得到目标化合物(750mg，53％)，为白色固体。MS(ISP)412.2 [(M+H)+]；mp＞250℃。

实施例343

2-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-咪唑-1-基]-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 吡啶

将2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡 啶(实施例G.11)(0.718g，1.0mmol)、获自商业的3-溴苯基甲基砜(259mg， 1.1mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.058g，0.050mmol)在甲苯(5mL)中的混合物 于回流下加热18h。冷却至室温，产生一些沉淀物，用甲苯稀释(～5mL)， 置于制冷器中30min，加入庚烷(总体积为25mL)，过滤沉淀物，用甲苯/ 庚烷洗涤(约1:1，3×10mL)，经硅胶柱色谱纯化，采用庚烷/乙酸乙酯洗脱， 随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物，为白色固体(0.150g，29％)。 MS(ISP)512.3[(M+H)+]。

实施例344

N-(叔-丁氧基羰基)-N′-(4-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]- 苯基}-噻唑-2-基)-磺酰胺

向搅拌并冷却的获自商业的氯代磺酰基异氰酸酯(0.215mL，2.47 mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入叔-丁醇(0.232mL，2.47mmol)，将混 合物于0℃搅拌30min。然后加入4-{3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2- 基]-苯基}-噻唑-2-基胺(实施例342)(0.100g，0.243mmol)和三乙胺(0.42mL， 2.96mmol)，将混合物于23℃搅拌0.5h。用DCM稀释，用饱和的碳酸氢 钠溶液和水洗涤，采用硫酸钠干燥有机层。真空除去溶剂得到粗品产物， 将其经硅胶柱色谱纯化，采用庚烷/EtOAc/THF洗脱，随后采用乙醚/庚烷 研磨得到目标化合物，为白色固体(0.060g，42％)。MS(ISP)591.3[(M+H)+]； mp 152℃(dec.)。

实施例345

3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酸

1)3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酸2，2-二甲 基-丙基酯：根据通用方法VI，采用6′-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′] 联吡啶(实施例E.26)(7.0g，17.8mmol)和3-(2，2-二甲基-丙氧基磺酰基)-苯 硼酸(实施例F.4)(8.159g，28.5mmol)制备该酯。获得灰白色固体(7.7g， 80％)。MS(ISP)541.3[(M+H)+]。

2)该目标化合物制备如下：将上述3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯 基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酸2，2-二甲基-丙基酯(7.7g，14.24mmol)在1-丙 醇(15mL)中于丙醇钠(1.7M的n-丙醇溶液，20.95ml，35.6mmol)和2-(二乙 基氨基)乙硫醇(2.48mL，16.38mmol)一起回流18h。冷却至室温，加入水 (300mL)，加入1N HCl(约50mL)直到pH为3-4，搅拌10min，过滤固 体，用水洗涤3次，然后用丙酮洗涤，在HV中干燥得到目标化合物(5.4g， 81％)，为灰白色固体。MS(ISN)469.1[(M-H)-]。

实施例346

6-甲基-2′-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶

1)2′-(3-碘-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶：将3-[6-甲 基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯基胺(实施例307)(5.0g，12.58 mmol)溶于CH3CN(100mL)，然后冷却至0℃，加入乙酸(10mL)和浓 HCl(5mL，随后加入NaNO2(903mg，13.08mmol)的水(2mL)溶液，搅拌5 min，然后加入KI(2.172g，13.08mmol)的水(3mL)溶液，将混合物加热至 50℃，于50℃搅拌30min。倒入饱和的碳酸氢钠溶液中，用OEtOAc萃 取，有机层用盐水和少量的Na2SO3洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并完全蒸 发得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用n-庚烷/EtOAc洗脱，随 后采用乙醚/庚烷研磨得到2′-(3-碘-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′] 联吡啶(2.7g，41％)为白色固体。MS(ISP)517.1[(M+H)+]。

2)3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯磺酰氯：于 -78℃向搅拌的上述2′-(3-碘-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶 (2.7g，5.23mmol)的THF(70mL)溶液中加入n-BuLi(1.6M的己烷液，3.27 mL，5.23mmol)，将混合物于-78℃搅拌15min。然后通入气体二氧化硫(约 2.2g，35mmol)使得内部温度升高20℃。将混合物温热至室温，搅拌1h。 向含有3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯亚磺酸锂 MS(ISP)455.2[(M+H)+]的反应混合物中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.768g， 5.75mmol)，将混合物于23℃搅拌16h得到3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯磺酰氯溶液，将其分开(splitted)并可以直接用于 下一步骤。

3)该目标化合物制备如下：将上述制备的3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯磺酰氯(约0.2g，0.41mmol)采用过量的吗啉THF 溶液(5mL)于50℃处理16h。冷却至室温，用EtOAc稀释，用1N HCl 洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱 色谱纯化，采用n-庚烷/EtOAc洗脱，随后采用n-庚烷/乙醚研磨得到目标 化合物(0.150g，68％)，为白色固体。MS(ISP)539.9[(M+H)+]；mp 115℃。

实施例347

6-甲基-2′-[3-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联 吡啶

该目标化合物制备如下：将3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡 啶-2′-基]-苯磺酰氯(实施例346步骤2)(约0.2g，0.41mmol)的溶液采用过 量的硫代吗啉的THF(5mL)溶液于50℃处理16h。冷却至室温，用EtOAc 稀释，用1N HCl洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产 物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用n-庚烷/EtOAc洗脱，随后采用n-庚烷/ 乙醚研磨得到目标化合物(0.150g，66％)，为白色固体。MS(ISP)555.8 [(M+H)+]；mp 156℃(dec.)。

实施例348

N-(2-羟基-乙基)-3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯 磺酰胺

该目标化合物制备如下：将3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡 啶-2′-基]-苯磺酰氯(实施例346步骤2)(约0.2g，0.41mmol)的溶液采用过 量的乙醇胺的THF(5mL)溶液于50℃处理16h。冷却至室温，用EtOAc 稀释，用1N HCl洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产 物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用n-庚烷/EtOAc洗脱，随后采用n-庚烷/ 乙醚研磨得到目标化合物(0.045g，21％)，为白色固体。MS(ISP)514.0 [(M+H)+]；mp 103℃(dec.)。

实施例349

N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡 啶-2′-基]-苯磺酰胺

该目标化合物制备如下：将3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡 啶-2′-基]-苯磺酰氯(实施例346步骤2)(约0.2g，0.41mmol)的溶液采用过 量的2-氨基-2-甲基-1-丙醇的THF(5mL)溶液于50℃处理16h。冷却至室 温，用EtOAc稀释，用1N HCl洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶 剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用n-庚烷/EtOAc洗脱，随 后采用n-庚烷/乙醚研磨得到目标化合物(0.035g，16％)，为白色固体。 MS(ISP)542.2[(M+H)+]；mp 92℃。

实施例350

6-甲基-2′-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′] 联吡啶

该目标化合物制备如下：将3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡 啶-2′-基]-苯磺酰氯(实施例346步骤2)(约0.2g，0.41mmol)的溶液采用过 量的N-甲基哌嗪的THF(5mL)溶液于50℃处理16h。冷却至室温，用 EtOAc稀释，用1N HCl洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到 粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用n-庚烷/EtOAc洗脱，随后采用 n-庚烷/乙醚研磨得到目标化合物(0.085g，37％)，为白色固体。MS(ISP)552 8[(M+H)+]；mp 180℃(dec.)。

实施例351

吗啉-4-磺酸{3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯 基}-酰胺

向搅拌的3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯基胺 (实施例327)(0.200g，0.5mmol)和三乙胺(0.21mL，1.5mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入获自商业的吗啉-4-磺酰氯(0.101mg，0.55mmol)，将混合物 于23℃搅拌30min。用DCM稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液和水洗涤，采 用硫酸钠干燥有机层。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯 化，采用庚烷/EtOAc洗脱，随后采用庚烷/乙醚研磨得到目标化合物，为 灰白色固体(0.035g，13％)。MS(ISP)555.2[(M+H)+]；mp 191℃。

实施例352

N，N-(二甲基)-N′-{3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]- 苯基}-磺酰胺

向搅拌的3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯基胺 (实施例327)(0.200g，0.5mmol)和三乙胺(0.21mL，1.5mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液加入获自商业的二甲基氨磺酰氯(0.078mg，0.55mmol)，将混合物 于23℃搅拌30min。用DCM稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液和水洗涤， 采用硫酸钠干燥有机层。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱 纯化，采用庚烷/EtOAc洗脱，随后用庚烷/乙醚研磨得到目标化合物，为 灰白色固体(0.020g，8％)。MS(ISP)513.0[(M+H)+]。

实施例353

2-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶

根据通用方法VI，采用3-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-苯 硼酸(实施例G.9)(0.357g，1.0mmol)和获自商业的3-溴苯基甲基砜(0.235g， 1.0mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.414g，89％)。MS(ISP)468.0 [(M+H)+]；mp 110℃(dec.)。

实施例354

3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-N-丙酰基-苯磺酰 胺

将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺(实施 例266)(470mg，1.0mmol)和丙酸酐(0.77mL，6mmol)在丙酸(5mL)中的混 合物于150℃搅拌2天。冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3 溶液萃取，经硫酸钠干燥，过滤并完全蒸发得到粗品产物，将其经硅胶柱 色谱纯化，采用n-庚烷/乙酸乙酯洗脱，随后采用乙醚/n-庚烷研磨得到目标 化合物(350mg，66％)，为白色固体。MS(ISP)526.9[(M+H)+]；mp 173℃。

实施例355

2-(3-甲磺酰基-苯基)-4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶

根据通用方法VI，采用2-氯-4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2- 基]-嘧啶(实施例E.83)(0.350g，1.0mmol)和获自商业的(3-甲基磺酰基苯基) 硼酸(0.220g，1.0mmol)制备该目标化合物。获得灰白色固体(0.280g， 59％)。MS(ISP)470.1[(M+H)+]；mp 208℃。

实施例356

6′-(3-甲磺酰基-苯基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶

根据通用方法VI，采用6′-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶 (实施例E.26)(0.39g，1.1mmol)和获自商业的(3-甲基磺酰基苯基)硼酸 (0.218g，1.0mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.420g，90％)。 MS(ISP)469.1[(M+H)+]；mp 186℃。

实施例357

6-甲基-6′-(3-甲基硫烷基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶

根据通用方法VI，采用6′-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶 (实施例E.26)(0.39g，1.1mmol)和获自商业的3-(甲硫基)苯基硼酸(0.183g， 1.1mmol)制备该目标化合物。获得白色固体(0.150g，31％)。MS(ISP)437.1 [(M+H)+]；mp 144℃。

实施例358

6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2’；6′，4″]三联吡啶-2″-基胺

1)2″-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2’；6′，4″] 三联吡啶：根据通用方法VI，采用6′-溴-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′] 联吡啶(实施例E.26)(0.39g，1.1mmol)和2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-4- 硼酸(实施例F.5)(0.295g，1.1mmol)制备。获得白色固体(0.220g，45％)和另 外一种浅棕色胶状物(270mg)。MS(ISP)485.2[(M+H)+]；mp 175℃。

2)将上述2″-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-[2，2’；6′，4″]三联吡啶(470mg，0.969mmol)、盐酸羟胺(337mg，4.849 mmol)、1.5M NaOH溶液(1.62mL，2.43mmol)在1-丙醇(5mL)中的混合物 在密封的试管中于120℃搅拌3h。冷却至室温，将反应混合物直接加到硅 胶柱色谱上，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物 (0.110g，27％)，为浅黄色固体。MS(ISP)407.3[(M+H)+]；mp 160℃。

实施例359

N-(2-羟基-乙基)-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]- 苯磺酰胺

该目标化合物制备如下：用3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.275g，0.5mmol)采用过量的乙醇胺的 THF(5mL)溶液于23℃处理16h。用EtOAc稀释，用1N HCl洗涤，有机 层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化， 采用n-庚烷/EtOAc洗脱，随后采用n-庚烷/乙醚研磨得到目标化合物(0.110 g，43％)，为白色固体。MS(ISP)513.9[(M+H)+]；mp 110℃(dec.)。

实施例360

4-{4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基}-吡啶-2-基胺

1)2-[2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-4-基]-4-[6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-吡啶-2-基]-嘧啶：根据通用方法VI，采用2-氯-4-[6-甲基-4-(4-三氟甲 基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶(实施例E.83)(0.35g，1.0mmol)和2-(2，5-二甲基- 吡咯-1-基)-吡啶-4-硼酸(实施例F.5)(0.297g，1.1mmol)制备。获得白色固体 (0.150g，31％)和另外一种浅棕色胶状物(190mg)。MS(ISP)486.1 [(M+H)+]；mp 177℃。

2)将上述2-[2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-4-基]-4-[6-甲基-4-(4-三氟 甲基-苯基)-吡啶-2-基]-嘧啶(280mg，0.577mmol)、盐酸羟胺(200mg，2.89 mmol)、1.5M NaOH溶液(0.96mL，1.44mmol)在1-丙醇(3mL)中的混合物 在密封的试管中于120℃搅拌3h。冷却至室温，将反应混合物直接加到硅 胶柱色谱上，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物 (0.050g，27％)，为灰白色固体。MS(ISP)408.4[(M+H)+]；mp 217℃。

实施例361

3-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-2′-基]-苯基胺

1)根据通用方法VI，采用2′-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡 啶(实施例E.94)(1.25g，3.6mmol)和获自商业的3-硝基苯基硼酸(0.718g， 4.3mmol)制备4-甲基-2′-(3-硝基-苯基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶。 获得浅棕色固体(1.03g，66％)。MS(ISP)436.1[(M+H)+]；mp 91℃。

2)将上述制备的4-甲基-2′-(3-硝基-苯基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-[2，4′]联 吡啶(1.12g，3.0mmol)在THF-MeOH 1:1(100mL)和10％披钯炭(1mol％) 中的混合物于23℃氢化(1bar氢)2h。滤出催化剂，用MeOH洗涤，滤液 完全蒸发得到粗品产物，将其采用乙醚研磨纯化得到目标化合物，为浅棕 色固体(0.914g，88％)。MS(ISP)406.5[(M+H)+]；mp 87℃(dec.)。

实施例362

N-叔-丁基-3-{6-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-苯磺酰胺

根据通用方法VI，采用2-(6-溴-吡啶-2-基)-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-嘧啶(实施例E.100)(0.600g，1.34mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺 酰基)-苯硼酸(0.448g，1.74mmol)制备该目标化合物。获得浅黄色泡沫状物 (0.318g，41％)。MS(ISP)581.6[(M+H)+]；mp 75℃。

实施例363

N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联 吡啶-6-基]-苯磺酰胺

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.228g，0.47mmol)采用过量的2-氨基-2-甲 基-1-丙醇的THF(10mL)溶液于23℃处理1h。用EtOAc稀释，用5％柠 檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去 溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用n-庚烷/EtOAc洗脱， 随后采用n-庚烷/乙醚研磨得到目标化合物(0.158g，63％)，为白色固体。 MS(ISP)541.9[(M+H)+]；mp 171℃。

实施例364

3-{6-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰 胺

向N-叔-丁基-3-{6-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶 -2-基}-苯磺酰胺(实施例362)(0.232g，0.40mmol)溶液中加入TFA(3mL)， 将反应混合物于23℃搅拌16h。将混合物蒸发至干，在EtOAc和饱和的 NaHCO3溶液之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产 物，将其采用乙醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.170g，81％)。 MS(ISP)524.8[(M+H)+]；mp 244℃(dec.)。

实施例365

N，N-二-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-3-[6′-甲基 -4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.258g，0.528mmol)采用二-[2-[2-[2-(2-甲氧 基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基]-乙基]-胺[CAS号.123852-08-4](0.210g，0.528 mmol)和Et3N(0.221mL，1.58mmol)的THF(5mL)溶液于23℃处理1h。 用EtOAc稀释，用5％柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液+2M Na2CO3溶液和 盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅 胶柱色谱纯化，采用EtOAc/EtOH洗脱得到目标化合物(0.158g，63％)，为 黄色油状物。MS(ISP)850.5[(M+H)+]。

实施例366

N，N-二-(2-羟基-乙基)-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6- 基]-苯磺酰胺

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.210g，0.429mmol)采用过量的二乙醇胺的 THF(5mL)溶液于23℃处理16h。用EtOAc稀释，用5％柠檬酸、饱和的 碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品 产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用n-庚烷/乙醚 研磨得到目标化合物(0.120g，50％)，为白色固体。MS(ISP)557.6[(M+H)+]； mp 176℃。

实施例367

N-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-3-[6′-甲基-4′-(4- 三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.210g，0.429mmol)采用2-{2-[2-(2-甲氧基- 乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基胺[CAS号.85030-56-4](0.089g，0.429 mmol)和Et3N(0.180mL，1.287mmol)的THF(5mL)溶液于23℃处理16h。 用EtOAc稀释，用5％柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层 经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采 用EtOAc洗脱得到目标化合物(0.080g，28％)，为橙色油状物MS(ISP)659.7 [(M+H)+]。

实施例368

6′-[3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基]-6-甲基-4-(4-三氟甲基 -苯基)-[2，2′]联吡啶

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.300g，0.613mmol)采用获自商业的硫代吗 啉-1，1-二氧化物(0.166g，1.226mmol)和Et3N(0.260mL，1.84mmol)的 THF(5mL)溶液于23℃处理16h。用EtOAc稀释，用5％柠檬酸、饱和的 碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品 产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研 磨得到目标化合物(0.170g，47％)，为白色固体。MS(ISP)588.1[(M+H)+]； mp 230℃(dec.)。

实施例369

6-甲基-6′-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.300g，0.613mmol)采用吡咯烷(0.131mg， 1.84mmol)的THF(5mL)溶液于23℃处理16h。用EtOAc稀释，用5％柠 檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去 溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用 乙醚/庚烷研磨得到目标化合物(0.230g，71％)，为白色固体。MS(ISP)524.3 [(M+H)+]；mp 174℃。

实施例370

6-甲基-6′-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′] 联吡啶

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.300g，0.613mmol)采用吡咯烷(0.184mg， 1.84mmol)的THF(5mL)溶液于23℃处理16h。用EtOAc稀释，用5％ 柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除 去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc洗脱，随后采 用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物(0.210g，62％)，为白色固体。 MS(ISP)553.3[(M+H)+]；mp 167℃(dec.)。

实施例371

N-(2-甲氧基-乙基)-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6- 基]-苯磺酰胺

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.300g，0.613mmol)采用获自商业的2-甲氧 基乙基胺(0.138mg，1.84mmol)的THF(5mL)溶液于23℃处理16h。用 EtOAc稀释，用5％柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经 硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用 EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物(0.200g，62％)，为 白色固体。MS(ISP)528.2[(M+H)+]；mp 126℃。

实施例372

N-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联 吡啶-6-基]-苯磺酰胺

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.300g，0.613mmol)采用获自商业的2-(2-氨 基乙氧基)乙醇(0.194mg，1.84mmol)的THF(5mL)的溶液于23℃处理16 h。用EtOAc稀释，用5％柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有 机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化， 采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物(0.210g，61％)， 为白色固体。MS(ISP)558.2[(M+H)+]；mp 123℃。

实施例373

6-甲基-6′-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.300g，0.613mmol)采用吗啉(0.160mg， 1.84mmol)的THF(5mL)溶液于23℃处理16h。用EtOAc稀释，用5％柠 檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去 溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用 乙醚/庚烷研磨得到目标化合物(0.250g，75％)，为白色固体。MS(ISP)540.3 [(M+H)+]；mp 216℃。

实施例374

N-丙酰基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-苯磺酰胺

将3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺 酰胺(实施例158)(0.1g，0.19mmol)、丙酸酐(0.45ml)和丙酸(2ml)的混合物 于150℃搅拌40h，倒入饱和的NaHCO3溶液(30ml)中，用乙酸乙酯萃取 (2×50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(30ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。 粗品产物经硅胶快速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷 /MeOH/己烷)，得到目标化合物(0.086g，78％)，为灰白色固体。 MS(ISP)579.2[(M-H)-]；mp 144℃。

实施例375

5-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2- 磺酸丙酰基-酰胺

将5-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩 -2-磺酰胺(实施例164)(0.1g，0.19mmol)、丙酸酐(0.45ml)和丙酸(2ml)的混 合物于150℃搅拌40h，倒入饱和的NaHCO3溶液(30ml)中，用乙酸乙酯 萃取(2×50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(30ml)，干燥(MgSO4)并蒸 发。粗品产物经硅胶快速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷 /MeOH/己烷)，得到目标化合物(0.074g，67％)，为浅棕色固体。 MS(ISP)585.3[(M-H)-]；mp 257℃。

实施例376

5-{3-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧 啶(实施例E.77)(0.37g，1.0mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.24g，1.2mmol)制备该目标化合物。 获得白色固体(0.27g，70％)。MS(ISP)387.2[(M+H)+]；mp 158℃(dec.)。

实施例377

4-(3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺 酰基)-吗啉

向冷却(冰水浴)并搅拌的吗啉(0.063g，0.72mmol)、三乙胺(0.07ml，0.5 mmol)和THF(1ml)的混合物中滴加3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐(实施例I.1)(0.14g，0.24mmol) 的THF(2ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16h。反应混合物经硅胶快速 色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(二氯甲烷/己烷)，得到目标化合物，为白 色固体(0.13g，91％)。MS(ISP)595.2[(M+H)+]；mp 202℃。

实施例378

5-{1-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基胺

根据通用方法VI，采用4-(4-氟-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟甲基- 嘧啶(实施例E.79)(0.43g，1.0mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.26g，1.2mmol)制备该目标化合物。 获得浅黄色固体(0.13g，33％)。MS(ISP)401.3[(M+H)+]；mp 249.5℃。

实施例379

3′-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基- 嘧啶(实施例E.77)(0.37g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯 基硼酸(0.31g，1.2mmol)制备3′-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]- 联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得白色泡沫状物(0.45g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的3′-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-联苯基 -3-磺酸叔-丁基酰胺(0.45g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入TFA(6ml)，将反 应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的NaHCO3溶 液(5ml)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉淀物，用水 和庚烷洗涤。粗品产物经硅胶快速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶 (二氯甲烷/MeOH/己烷)，得到目标化合物，为白色固体(0.29g，65％)。 MS(ISP)450.1[(M+H)+]；mp 201℃。

实施例380

5-{3-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-甲基- 嘧啶(实施例E.77)(0.37g，1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.45g，1.3mmol)制备 N-叔-丁基-5-{3-[6-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺 酰胺。获得浅黄色油状物(0.405g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-{3-[6-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-甲基-嘧啶 -2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.405g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入TFA(6 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，加入饱和的 NaHCO3溶液(5ml)、乙醚和庚烷。将混合物于室温搅拌1h，过滤收集沉 淀物，经快速色谱进一步纯化(庚烷/乙酸乙酯)并结晶(乙醚/庚烷)得到目标 化合物，为灰白色固体(0.093g，20％)。MS(ISP)456.1[(M+H)+]；mp 240℃。

实施例381

N-(2-羟基-乙基)-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡 啶-2-基}-苯磺酰胺

向冷却(冰水浴)并搅拌的乙醇胺(0.066g，1.08mmol)、三乙胺(0.11ml， 0.76mmol)和THF(2ml)的混合物中滴加3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐(实施例I.1)(0.21g，0.36mmol) 的THF(3ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16h。将反应混合物通过硅胶 快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(乙醚/己烷)得到目标化合物，为白色 固体(0.156g，76％)。MS(ISP)569.2[(M+H)+]；mp 192.5℃。

实施例382

N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧 啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺

向冷却(冰水浴)并搅拌的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.097g，1.09mmol)、 三乙胺(0.11ml，0.76mmol)和THF(2ml)的混合物中滴加3-{4-[4-三氟甲基 -6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐(实施例 I.1)(0.21g，0.36mmol)的THF(3ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16h。将 反应混合物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(乙醚/己烷)得到 目标化合物，为白色固体(0.135g，63％)。MS(ISP)597.3[(M+H)+]；mp 221℃。

实施例383

N，N-二-(2-羟基-乙基)-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2- 基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺

向冷却(冰水浴)并搅拌的二乙醇胺(0.114g，1.08mmol)、三乙胺(0.11 ml，0.76mmol)和THF(2ml)混合物中滴加3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基 -苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐(实施例I.1)(0.21g，0.36 mmol)的THF(3ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16h。将反应混合物通 过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(乙醚/己烷)得到目标化合物， 为白色固体(0.127g，57％)。MS(ISP)613.2[(M+H)+]；mp 186℃。

实施例384

5-{1-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2- 基胺

根据通用方法VI，采用4-(3，4-二氟-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟甲 基-嘧啶(实施例E.78)(0.45g，1.0mmol)和获自商业的2-氨基-5-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.26g，1.2mmol)制备该目标化合 物。获得黄色固体(0.036g，9％)。MS(ISP)419.1[(M+H)+]；mp 232℃。

实施例385

5-{1-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2- 磺酰胺

1)将搅拌的4-(3，4-二氟-苯基)-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-6-三氟甲 基-嘧啶(实施例G.13)(0.21g，0.34mmol)、获自商业的5-溴噻吩-2-N-叔-丁 基磺酰胺(0.11g，0.37mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.024g，0.02mmol)在甲苯 (3ml)中的混合物中于回流下加热15h，加入己烷(10ml)，将混合物于室 温下搅拌1h。过滤收集沉淀物，经硅胶快速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚 烷)，得到5-{1-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻 吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.24g)，为白色固体。

2)向冷却并搅拌的5-{1-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H- 咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.24g)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入 TFA(4ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入 2N NaHCO3溶液(25ml)，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层采 用盐水洗涤(50ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶快速色谱进一步纯化 (MeOH/二氯甲烷)并结晶(二氯甲烷/庚烷)得到目标化合物，为浅黄色固体 (0.077g，46％)。MS(ISP)487.9[(M+H)+]；mp 228℃。

实施例386

5-{1-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酰 胺

1)将4-(4-氟-苯基)-2-(4-三丁基锡烷基-咪唑-1-基)-6-三氟甲基-嘧啶(实 施例G.14)(0.34g，0.57mmol)、获自商业的5-溴噻吩-2-N-叔-丁基磺酰胺 (0.19g，0.63mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.039g，0.033mmol)在甲苯(5ml)中 的混合物于回流下加热15h，加入己烷(10ml)，将混合物于室温下搅拌1h。 过滤收集沉淀物，经硅胶快速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)，得到 5-{1-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩-2-磺酸叔- 丁基酰胺(0.37g)，为白色固体。

2)向冷却并搅拌的5-{1-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑 -4-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.37g)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入TFA(4 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入2N NaHCO3溶液(25ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用盐 水洗涤(50ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷) 得到目标化合物，为灰白色固体(0.18g，67％)。MS(ISN)468.0[(M-H)-]； mp 244.5℃。

实施例387

3-{1-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用4-(4-氟-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟甲基 -嘧啶(实施例E.79)(0.25g，0.57mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)- 苯基硼酸(0.175g，0.68mmol)制备N-叔-丁基-3-{1-[6-(4-氟-苯基)-4-三氟甲 基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺。获得浅黄色固体(0.52g)，随后将 其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-{1-[6-(4-氟-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2- 基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺(0.52g)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入TFA(4 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入2N NaHCO3溶液(25ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用盐 水洗涤(50ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。经硅胶快速色谱进一步纯化(二氯甲 烷/MeOH)并结晶(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为灰白色固体(0.13g， 48％)。MS(ISN)462.0[(M-H)-]；mp 260℃。

实施例388

5-{3-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基- 嘧啶(实施例E.101)(0.415g，1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.414g，1.2mmol)制 备N-叔-丁基-5-{3-[6-(3，4-二氟-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2- 磺酰胺。获得白色泡沫状物(0.37g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-{3-[6-(3，4-二氟-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶 -2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.37g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入TFA(6 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入2N NaHCO3溶液(25ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用盐 水洗涤(50ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。经硅胶快速色谱进一步纯化(乙酸乙 酯/庚烷)并结晶(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为白色固体(0.11g， 22％)。MS(ISP)498.1[(M+H)+]；mp 238℃。

实施例389

2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-吡啶-4-基}-4-三氟甲基-6-(4-三 氟甲基-苯基)-嘧啶

向冷却(冰水浴)并搅拌的N-甲基-哌嗪(0.09g，0.9mmol)、三乙胺(0.09 ml，0.63mmol)和THF(2ml)混合物中滴加3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基 -苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐(实施例I.1)(0.20g，0.34 mmol)的THF(3ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16h。将反应混合物通 过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(二氯甲烷/己烷)得到目标化合 物，为白色固体(0.18g，88％)。MS(ISP)607.6[(M+H)+]；mp 205℃。

实施例390

2-{2-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-吡啶-4-基}-4-三氟甲基-6-(4-三氟甲 基-苯基)-嘧啶

向冷却(冰水浴)并搅拌的吡咯烷(0.065g，0.91mmol)、三乙胺(0.09ml， 0.63mmol)和THF(2ml)混合物中滴加3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐(实施例I.1)(0.20g，0.34mmol) 的THF(3ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16h。将反应混合物通过硅胶 快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)并结晶(二氯甲烷/己烷)得到目标化合物，为 白色固体(0.17g，85％)。MS(ISP)578.6[(M+H)+]；mp 184℃。

实施例391

3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酸(2-羟基 -乙基)-酰胺

向冷却(冰水浴)并搅拌的乙醇胺(0.071g，1.16mmol)、三乙胺(0.06ml， 0.42mmol)和THF(2ml)混合物中滴加3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰氯(实施例I.3)(0.21g，0.39mmol)的THF(3ml) 溶液。将混合物于室温下搅拌16h。将反应混合物通过硅胶快速色谱纯化 (乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化合物，为白色固 体(0.15g，69％)。MS(ISP)567.7[(M+H)+]；mp 153℃。

实施例392

3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酸二-(2- 羟基-乙基)-酰胺

向冷却(冰水浴)并搅拌的二乙醇胺(0.12g，1.14mmol)、三乙胺(0.06 ml，0.42mmol)和THF(2ml)混合物中滴加3′-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰氯(实施例I.3)(0.21g，0.39mmol)的THF(3 ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16h。将反应混合物通过硅胶快速色谱纯 化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(乙醚/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.125g， 53％)。MS(ISP)611.6[(M+H)+]；mp 111.5℃。

实施例393

3′-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基- 嘧啶(实施例E.101)(0.415g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)- 苯基硼酸(0.31g，1.2mmol)制备3′-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2- 基]-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得白色泡沫状物(0.43g)，随后将其去保 护。

2)向冷却并搅拌的3′-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯 基-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.43g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入TFA(6ml)，将 反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入2N NaHCO3溶 液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标 化合物，为白色固体(0.26g，53％)。MS(ISP)492.1[(M+H)+]；mp 211℃。

实施例394

3′-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧 啶(实施例E.102)(0.40g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯 基硼酸(0.31g，1.2mmol)制备3′-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联 苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得白色泡沫状物(0.49g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的3′-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3- 磺酸叔-丁基酰胺(0.49g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入TFA(6ml)，将反应 混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入2N NaHCO3溶液(20 ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50ml)，干 燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物， 为白色固体(0.37g，78％)。MS(ISP)474.0[(M+H)+]；mp 208℃。

实施例395

5-{3-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧 啶(实施例E.102)(0.40g，1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.414g，1.2mmol)制备 N-叔-丁基-5-{3-[6-(4-氟-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰 胺。获得灰白色泡沫状物(0.37g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-{3-[6-(4-氟-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2- 基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.37g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入TFA(6ml)， 将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入2N NaHCO3 溶液(25ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。经硅胶快速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并 结晶(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为浅黄色固体(0.17g，35％)。 MS(ISP)480.0[(M+H)+]；mp 228.5℃。

实施例396

3-{1-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰 胺

1)根据通用方法VI，采用4-(3，4-二氟-苯基)-2-(4-碘-咪唑-1-基)-6-三氟 甲基-嘧啶(实施例E.78)(0.15g，0.33mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰 基)-苯基硼酸(0.103g，0.4mmol)制备N-叔-丁基-3-{1-[6-(3，4-二氟-苯基)-4- 三氟甲基-嘧啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺。获得浅黄色固体(0.16g)， 随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-{1-[6-(3，4-二氟-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶 -2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯磺酰胺(0.16g)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入TFA(4 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入2N NaHCO3溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用盐 水洗涤(50ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。经硅胶快速色谱进一步纯化(二氯甲 烷/MeOH)并结晶(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为白色固体(0.019g， 12％)。MS(ISP)482.1[(M+H)+]；mp 241.5℃。

实施例397

5-{4-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基 -嘧啶(实施例E.103)(0.24g，0.68mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.28g，0.81 mmol)制备5-{4-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2- 磺酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色固体(0.27g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的5-{4-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.27g)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入TFA(4 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入2N NaHCO3溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用盐 水洗涤(50ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷) 得到目标化合物，为白色固体(0.16g，49％)。MS(ISP)480.9[(M+H)+]；mp 282℃。

实施例398

3-{4-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基 -嘧啶(实施例E.103)(0.24g，0.68mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)- 苯基硼酸(0.21g，0.82mmol)制备3-{4-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2- 基]-吡啶-2-基}-苯磺酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色固体(0.38g)，随后将其去 保护。

2)向冷却并搅拌的3-{4-[4-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-苯磺酸叔-丁基酰胺(0.38g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入TFA(5ml)，将 反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入2N NaHCO3溶 液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标 化合物，为白色固体(0.25g，78％)。MS(ISP)475.0[(M+H)+]；mp 239.5℃。

实施例399

5-{4-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-磺 酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟 甲基-嘧啶(实施例E.104)(0.25g，0.67mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.28g，0.81 mmol)制备5-{4-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩 -2-磺酸叔-丁基酰胺。获得浅黄色固体(0.29g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的5-{4-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶 -2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.29g)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入TFA(4 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入2N NaHCO3溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用盐 水洗涤(50ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。经结晶纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目 标化合物，为白色固体(0.08g，24％)。MS(ISP)499.1[(M+H)+]；mp 281℃。

实施例400

3-{4-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟 甲基-嘧啶(实施例E.104)(0.25g，0.67mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺 酰基)-苯基硼酸(0.21g，0.82mmol)制备3-{4-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基 -嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酸叔-丁基酰胺。获得浅黄色固体(0.25g)，随后 将其去保护。

2)向冷却并搅拌的3-{4-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶 -2-基}-苯磺酸叔-丁基酰胺(0.25g)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入TFA(4ml)， 将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入2N NaHCO3 溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标 化合物，为白色固体(0.16g，48％)。MS(ISP)492.9[(M+H)+]；mp 233.5℃。

实施例401

N，N-二甲基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-苯磺酰胺

向冷却(冰水浴)并搅拌的二甲基胺溶液(60％的水溶液)(0.27ml，3.21 mmol)、三乙胺(0.29ml，2.1mmol)和THF(4ml)混合物中滴加3-{4-[4-三 氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐(实施 例I.1)(0.58g，1.0mmol)的THF(6ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16h。 将反应混合物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷 /MeOH/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.5g，97％)。MS(ISP)552.7 [(M+H)+]；mp 225℃。

实施例402

N-甲基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}- 苯磺酰胺

向冷却(冰水浴)并搅拌的甲胺溶液(2M的THF溶液)(1.5ml，3.0 mmol)、三乙胺(0.29ml，2.1mmol)和THF(4ml)混合物中滴加3-{4-[4-三氟 甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐(实施例 I.1)(0.58g，1.0mmol)的THF(6ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16h。将 反应混合物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷 /MeOH/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.46g，92％)。MS(ISP)538.8 [(M+H)+]；mp 174℃。

实施例403

N-异丁基-N-甲基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]- 吡啶-2-基}-苯磺酰胺

向冷却(冰水浴)并搅拌的N-甲基异丁胺(0.26g，3.0mmol)、三乙胺(0.29 ml，2.1mmol)和THF(4ml)混合物中滴加3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐(实施例I.1)(0.58g，1.0mmol) 的THF(6ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16h。将反应混合物通过硅胶 快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化 合物，为白色固体(0.45g，80％)。MS(ISP)594.7[(M+H)+]；mp 144℃。

实施例404

N-甲基-N-丙基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡 啶-2-基}-苯磺酰胺

向冷却(冰水浴)并搅拌的N-甲基丙胺(0.23g，3.0mmol)、三乙胺(0.29 ml，2.1mmol)和THF(4ml)混合物中滴加3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐(实施例I.1)(0.58g，1.0mmol) 的THF(6ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16h。将反应混合物通过硅胶 快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化 合物，为白色固体(0.47g，86％)。MS(ISP)580.6[(M+H)+]；mp 144℃。

实施例405

N-苄基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}- 苯磺酰胺

向冷却(冰水浴)并搅拌的苄基胺(0.32g，3.0mmol)、三乙胺(0.29ml，2.1 mmol)和THF(4ml)混合物中滴加3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐(实施例I.1)(0.58g，1.0mmol)的 THF(6ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16h。将反应混合物通过硅胶快 速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化合 物，为白色固体(0.49g，85％)。MS(ISP)614.8[(M+H)+]；mp 202.5℃。

实施例406

N-苯乙基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-苯磺酰胺

向冷却(冰水浴)并搅拌的苯乙胺(0.36g，3.0mmol)、三乙胺(0.29ml，2.1 mmol)和THF(4ml)混合物中滴加3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐(实施例I.1)(0.58g，1.0mmol)的 THF(6ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16h。将反应混合物通过硅胶快 速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化合 物，为白色固体(0.57g，97％)。MS(ISP)628.8[(M+H)+]；mp 201℃。

实施例407

(RS)-1-(3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}- 苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇

向冷却(冰水浴)并搅拌的(RS)-3-吡咯烷醇(0.27g，3.0mmol)、三乙胺 (0.29ml，2.1mmol)和THF(4ml)混合物中滴加3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟 甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐(实施例I.1)(0.58g，1.0 mmol)的THF(6ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16h。将反应混合物通 过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到 目标化合物，为白色固体(0.49g，88％)。MS(ISP)594.6[(M+H)+]；mp 234℃。

实施例408

N-环丙基甲基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶 -2-基}-苯磺酰胺

向冷却(冰水浴)并搅拌的环丙基甲胺(0.21g，2.96mmol)、三乙胺(0.28 ml，2.0mmol)和THF(4ml)混合物中滴加3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基- 苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐(实施例I.1)(0.56g，0.96mmol) 的THF(6ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16h。将反应混合物通过硅胶 快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化 合物，为白色固体(0.51g，97％)。MS(ISP)578.6[(M+H)+]；mp 133.5℃。

实施例409

N-环丙基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-苯磺酰胺

向冷却(冰水浴)并搅拌的苯乙胺(0.165g，3.0mmol)、三乙胺(0.28ml， 2.0mmol)和THF(4ml)混合物中滴加3-{4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰氯盐酸盐(实施例I.1)(0.56g，0.96mmol) 的THF(6ml)溶液。将混合物于室温下搅拌16h。将反应混合物通过硅胶 快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化 合物，为白色固体(0.49g，96％)。MS(ISP)564.7[(M+H)+]；mp 195.5℃。

实施例410

3′-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基- 嘧啶(实施例E.106)(0.45g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)- 苯基硼酸(0.31g，1.2mmol)制备3′-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2- 基]-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得灰白色固体(0.36g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的3′-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯 基-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.36g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入TFA(6ml)，将 反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入2N Na2CO3溶液 (20ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50ml)， 干燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合 物，为白色固体(0.25g，48％)。MS(ISP)524.2[(M+H)+]；mp 202℃。

实施例411

5-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(2，4-二氯-苯基)-6-三氟甲基- 嘧啶(实施例E.106)(0.45g，1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.414g，1.2mmol)制 备N-叔-丁基-5-{3-[6-(2，4-二氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2- 磺酰胺。获得灰白色固体(0.4g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-{3-[6-(2，4-二氯-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶 -2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.4g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入TFA(6ml)， 将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入2N Na2CO3溶 液(25ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。经硅胶快速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并 结晶(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为灰白色固体(0.13g，25％)。 MS(ISP)530.0[(M+H)+]；mp 237.5℃。

实施例412

3′-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6- 三氟甲基-嘧啶(实施例E.105)(0.465g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基 氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31g，1.2mmol)制备3′-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6- 三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得浅黄色泡沫状物 (0.54g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的3′-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2- 基]-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.54g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入TFA(6 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入2N Na2CO3 溶液(25ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标 化合物，为白色固体(0.39g，72％)。MS(ISP)542.1[(M+H)+]；mp 224.5℃。

实施例413

5-{3-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2- 磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6- 三氟甲基-嘧啶(实施例E.105)(0.465g，1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.414g，1.2 mmol)制备N-叔-丁基-5-{3-[6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2- 基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺。获得灰白色固体(0.43g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-{3-[6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲 基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.43g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入 TFA(6ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入 2N Na2CO3溶液(25ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用 盐水洗涤(50ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/ 庚烷)得到目标化合物，为灰白色固体(0.23g，42％)。MS(ISP)548.1 [(M+H)+]；mp 192℃。

实施例414

5-{4-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2- 磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用4-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-6- 三氟甲基-嘧啶(实施例E.43)(0.14g，0.36mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.15g，0.43 mmol)制备5-{4-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}- 噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色固体(0.14g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的5-{4-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]- 吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.14g)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入 TFA(4ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入 2N Na2CO3溶液(25ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用 盐水洗涤(50ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/ 庚烷)得到目标化合物，为白色固体(0.048g，26％)。MS(ISP)511.1 [(M+H)+]；mp 280℃。

实施例415

3-{4-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰 胺

1)根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6- 三氟甲基-嘧啶(实施例E.43)(0.14g，0.36mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨 磺酰基)-苯基硼酸(0.11g，0.43mmol)制备3-{4-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三 氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酸叔-丁基酰胺。获得浅棕色固体(0.17 g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的3-{4-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]- 吡啶-2-基}-苯磺酸叔-丁基酰胺(0.17g)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入TFA(4 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入2N Na2CO3 溶液(25ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标 化合物，为灰白色固体(0.1g，55％)。MS(ISP)505.1，507.1[(M+H)+]；mp 234℃。

实施例416

3′-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-6-甲基- 嘧啶(实施例E.53)(0.21g，0.52mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)- 苯基硼酸(0.16g，0.62mmol)制备3′-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧 啶-2-基]-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得浅黄色固体(0.21g)，随后将其去 保护。

2)向冷却并搅拌的3′-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]- 联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.21g)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入TFA(4 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入2N Na2CO3 溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标 化合物，为白色固体(0.17g，68％)。MS(ISP)484.2[(M+H)+]；mp 222.5℃。

实施例417

5-{3-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺 酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-6-甲基-4-(3-甲基-4-三氟甲基- 苯基)-嘧啶(实施例E.53)(0.21g，0.52mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.21g，0.62 mmol)制备N-叔-丁基-5-{3-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2- 基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺。获得浅黄色固体(0.15g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-{3-[4-甲基-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯 基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.15g)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入 TFA(3ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入 2N Na2CO3溶液(25ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用 盐水洗涤(50ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/ 庚烷)得到目标化合物，为浅棕色固体(0.064g，25％)。MS(ISP)490.1 [(M+H)+]；mp 242℃。

实施例418

N-叔-丁基-3-{6-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯 磺酰胺

将搅拌的三氟-甲磺酸4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基酯(实施 例A.62)(0.418g，1.08mmol)、N-叔-丁基-3-(6-三丁基锡烷基-吡啶-2-基)-苯 磺酰胺(实施例F.6)(0.570g，0.98mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.057g，5mol％) 在甲苯(5mL)中的混合物于回流下加热18h。冷却至室温，用乙酸乙酯和 水萃取，采用硫酸钠干燥有机层。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅 胶柱色谱纯化，采用n-庚烷/乙酸乙酯洗脱，用乙醚研磨得到目标化合物， 为白色固体(260mg，50％)。MS(ISP)527.3[(M+H)+]；mp＞250℃。

实施例419

3-{6-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺

向N-叔-丁基-3-{6-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-苯磺酰胺(实施例418)(0.250g，0.475mmol)溶液中加入TFA(3mL)，将 反应混合物于23℃搅拌3h。将混合物在EtOAc和饱和的NaHCO3溶液之 间分配，有机层经MgSO4干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙 醚研磨得到目标化合物，为白色固体(0.223g，100％)。MS(ISP)471.2 [(M+H)+]；mp 239℃(dec.)。

实施例420

N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′] 联吡啶-6-基]-苯磺酰胺

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.200g，0.409mmol)采用获自商业的2-(2-甲 氧基-乙氧基)-乙基胺[CAS号.31576-51-9](0.244mg，2.04mmol)的THF(5 mL)的溶液于23℃处理16h。用EtOAc稀释，用5％柠檬酸、饱和的碳酸 氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物， 将其经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到 目标化合物(0.160g，68％)，为浅黄色油状物。MS(ISP)572.2[(M+H)+]。

实施例421

N-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基- 苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.200g，0.409mmol)采用2-[2-(2-甲氧基-乙 氧基)-乙氧基]-乙基胺[CAS号.74654-07-2](0.334mg，2.04mmol)的 THF(5mL)的溶液于23℃处理16h。用EtOAc稀释，用5％柠檬酸、饱和 的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗 品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷 研磨得到目标化合物(0.180g，71％)，为浅黄色油状物。MS(ISP)616.2 [(M+H)+]。

实施例422

N-甲基-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.200g，0.409mmol)采用获自商业的甲基胺 (2M的THF溶液，2.05ml，4.1mmol)的THF(5mL)的溶液于23℃处理16 h。用EtOAc稀释，用5％柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有 机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化， 采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物(0.130g，65％)， 为白色固体。MS(ISP)484.2[(M+H)+]；mp 176℃。

实施例423

N，N-二甲基-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺 酰胺

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.200g，0.409mmol)采用获自商业的二甲胺 (40％的水溶液，0.52ml，4.1mmol)的THF(5mL)的溶液于23℃处理16h。 用EtOAc稀释，用5％柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层 经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采 用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物(0.110g，54％)， 为白色泡沫状物MS(ISP)498.3[(M+H)+]；mp 155℃。

实施例424

N-环丙基-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰 胺

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.200g，0.409mmol)采用获自商业的环丙胺 (0.14ml，2.05mmol)的THF(5mL)的溶液于23℃处理16h。用EtOAc稀 释，用5％柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干 燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc洗 脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物(0.090g，43％)，为白色固体。 MS(ISP)510.2[(M+H)+]；mp 150℃。

实施例425

N-环丙基-N-甲基-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]- 苯磺酰胺

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.200g，0.409mmol)采用获自商业的N-环丙 基-N-甲基胺[CAS号.5163-20-2](0.16ml，2.05mmol)的THF(5mL)的溶 液于23℃处理16h。用EtOAc稀释，用5％柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液 和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经 硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化 合物(0.110g，51％)，为白色固体。MS(ISP)524.3[(M+H)+]；mp 157℃。

实施例426

6′-[3-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基]-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′] 联吡啶

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.200g，0.409mmol)采用获自商业的氮杂环 丁烷[CAS号.503-29-7](0.14ml，2.05mmol)的THF(5mL)的溶液于23℃ 处理16h。用EtOAc稀释，用5％柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗 涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色 谱纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物(0.110 g，53％)，为白色固体。MS(ISP)510.2[(M+H)+]；mp 158℃。

实施例427

1-{3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰基}-哌啶 -4-醇

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.200g，0.409mmol)采用获自商业的4-羟基 哌啶[CAS号.5382-16-1](0.207g，2.05mmol)的THF(5mL)的溶液于23℃ 处理16h。用EtOAc稀释，用5％柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗 涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色 谱纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物(0.130 g，57％)，为白色固体。MS(ISP)554.3[(M+H)+]；mp 195℃。

实施例428

1-{3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰基}-氮杂 环丁-3-醇

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.200g，0.409mmol)采用获自商业的3-羟基 氮杂环丁烷盐酸盐[CAS号.18621-18-6](0.224mg，2.05mmol)和三乙胺 (0.57ml，4.1mmol)的THF(5mL)的溶液于23℃处理16h。用EtOAc稀释， 用5％柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。 真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc洗脱， 随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物(0.120g，55％)，为白色固体。 MS(ISP)526.3[(M+H)+]；mp 205℃。

实施例429

6′-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-6-甲基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-[2，2′]联吡啶基

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.200g，0.409mmol)采用获自商业的4-甲氧 基哌啶[CAS号.4045-24-3](0.236g，2.05mmol)的THF(5mL)的溶液于 23℃处理16h。用EtOAc稀释，用5％柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐 水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶 柱色谱纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物 (0.090g，39％)，为白色泡沫状物。MS(ISP)568.3[(M+H)+]；mp 107℃。

实施例430

2-(1-{3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰基}-哌 啶-4-基氧基)-乙醇

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.200g，0.409mmol)采用4-(2-羟基乙氧基) 哌啶[CAS号.40256-14-2](0.297g，2.05mmol)的THF(5mL)的溶液于23℃ 处理16h。用EtOAc稀释，用5％柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗 涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色 谱纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物(0.120 g，49％)，为白色泡沫状物。MS(ISP)598.3[(M+H)+]。

实施例431

N-苄基-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.200g，0.409mmol)采用获自商业的苄基胺 (0.22ml，2.05mmol)的THF(5mL)的溶液于23℃处理16h。用EtOAc稀 释，用5％柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干 燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc洗 脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物(0.100g，49％)，为白色固体。 MS(ISP)560.2[(M+H)+]；mp 168℃。

实施例432

N-(4-甲氧基-苄基)-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6- 基]-苯磺酰胺

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.200g，0.409mmol)采用获自商业的4-甲氧 基苄基胺(0.27ml，2.05mmol)的THF(5mL)的溶液于23℃处理16h。用 EtOAc稀释，用5％柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经 硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用 EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物(0.130g，53％)，为 白色固体。MS(ISP)590.2[(M+H)+]；mp 126℃(dec.)。

实施例433

N-(4-氟-苄基)-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯 磺酰胺

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.200g，0.409mmol)采用获自商业的4-氟苄 基胺(0.23ml，2.05mmol)的THF(5mL)的溶液于23℃处理16h。用EtOAc 稀释，用5％柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠 干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc 洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物(0.110g，46％)，为白色固体。 MS(ISP)578.2[(M+H)+]；mp 175℃。

实施例434

6-甲基-6′-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-4-(4-三氟甲基- 苯基)-[2，2′]联吡啶

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.200g，0.409mmol)采用4-(哌啶-4-基氧基)- 吡啶[CAS号.224178-65-8](0.365g，2.05mmol)的THF(5mL)的溶液于 23℃处理16h。用EtOAc稀释，用5％柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐 水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶 柱色谱纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物 (0.130g，50％)，为白色泡沫状物。MS(ISP)631.3[(M+H)+]。

实施例435

6-甲基-6′-{3-[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-4-(4-三氟甲基- 苯基)-[2，2′]联吡啶

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.200g，0.409mmol)采用获自商业的2-(哌 啶-4-基氧基)-嘧啶[CAS号.499240-48-1](0.367g，2.05mmol)的THF(5mL) 的溶液于23℃处理16h。用EtOAc稀释，用5％柠檬酸、饱和的碳酸氢钠 溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将 其经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目 标化合物(0.140g，54％)，为白色泡沫状物。MS(ISP)632.3[(M+H)+]；mp 134℃(dec.)。

实施例436

N-叔-丁基-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲氧基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺 酰胺

将搅拌的三氟-甲磺酸6-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基酯(实 施例A.63)(0.221g，0.55mmol)、N-叔-丁基-3-(6-三丁基锡烷基-吡啶-2-基)- 苯磺酰胺(实施例F.6)(0.290g，0.50mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.032g，5 mol％)在甲苯(5mL)中的混合物于回流下加热18h。冷却至室温，用乙酸 乙酯和水萃取，采用硫酸钠干燥有机层。真空除去溶剂得到粗品产物，将 其经硅胶柱色谱纯化，采用n-庚烷/乙酸乙酯洗脱，用乙醚研磨后得到目标 化合物，为白色固体(100mg，34％)。MS(ISP)542.8[(M+H)+]；mp 148℃。

实施例437

3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲氧基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺

向N-叔-丁基-3-{6-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-苯磺酰胺(实施例436)(0.100g，0.185mmol)溶液中加入TFA(3mL)，将 反应混合物于23℃搅拌3h。将混合物EtOAc和饱和的NaHCO3在溶液之 间分配，有机层经MgSO4干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙 醚研磨得到目标化合物，为灰白色固体(0.068g，76％)。MS(ISP)486.0 [(M+H)+]；mp 231℃(dec.)。

实施例438

N-叔-丁基-3-[6′-甲基-4′-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]- 苯磺酰胺

将搅拌的三氟-甲磺酸6-甲基-4-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基酯 (实施例A.64)(0.250g，0.626mmol)、N-叔-丁基-3-(6-三丁基锡烷基-吡啶-2- 基)-苯磺酰胺(实施例F.6)(0.363g，0.626mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.036g，5 mol％)在甲苯(5mL)中的混合物于回流下加热18h。真空除去溶剂得到粗 品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用n-庚烷/乙酸乙酯洗脱，用乙醚研磨 后得到目标化合物，为白色固体(300mg，88％)。MS(ISP)539.8[(M+H)+]； mp 150℃(dec.)。

实施例439

3-[6′-羟基甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺

1)N-叔-丁基-3-[6′-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-4′-(4-三氟甲基-苯 基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺：将搅拌的2-溴-6-(四氢-吡喃-2-基氧基甲 基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例A.65)(0.400g，0.894mmol)、N-叔-丁 基-3-(6-三丁基锡烷基-吡啶-2-基)-苯磺酰胺(实施例F.6)(0.518g，0.894 mmol)、四(三苯基-膦)钯(0.052g，5mol％)在甲苯(5mL)中混合物于回流下 加热18h。冷却至室温后，将反应混合物直接应用硅胶柱色谱纯化，采用 n-庚烷/乙酸乙酯洗脱得到N-叔-丁基-3-[6′-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-4′-(4- 三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺(550mg，98％)，为浅黄色油状 物。MS(ISP)626.0[(M+H)+]。

2)向上述N-叔-丁基-3-[6′-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-4′-(4-三氟甲基-苯 基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺(0.550g，0.88mmol)溶液中加入TFA(5 mL)，将反应混合物于23℃搅拌18h。将混合物倒入3N NaOH溶液(100ml) 中，于23℃搅拌15min，然后在EtOAc和水之间分配，有机层用饱和的 NaHCO3溶液洗涤，经硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采 用乙醚研磨得到目标化合物，为灰白色固体(0.100g，23％)。MS(ISP)486.0 [(M+H)+]；mp 213℃(dec.)。

实施例440

3-[6′-甲基-4′-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺

向N-叔-丁基-3-[6′-甲基-4′-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6- 基]-苯磺酰胺(实施例438)(0.300g，0.556mmol)溶液中加入TFA(5mL)，将 反应混合物于23℃搅拌16h。将混合物在EtOAc和饱和的NaHCO3溶液 之间分配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用 乙醚研磨得到目标化合物，为灰白色固体(0.090g，33％)。MS(ISP)484.1 [(M+H)+]；mp＞250℃。

实施例441

N-叔-丁基-3-{6-[4-(4-氰基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰 胺

1)4-(3-氧代-丁-1-炔基)-苄腈：于23℃，向获自商业的4-(3-羟基-丁-1- 炔基)-苄腈[CAS号.893748-15-7](380mg，2.22mmol)的乙醚(5ml)溶液中 加入Jones试剂溶液(0.625M CrO3的1.5M硫酸溶液，8.9ml，5.55 mmol)，将混合物于23℃搅拌18h。向反应混合物中加入2-丙醇(2ml)， 将该溶液于23℃继续搅拌10min，然后将反应混合物用乙醚和水萃取，有 机层用饱和的NaHCO3溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂得到 4-(3-氧代-丁-1-炔基)-苄腈(260mg，69％)，为灰白色固体，它无需进一步纯 化可以直接使用。

2)将上述4-(3-氧代-丁-1-炔基)-苄腈(85mg，0.5mmol)、6-(3-叔-丁基氨 磺酰基-苯基)-吡啶-2-甲脒乙酸盐(236mg，0.6mmol)和碳酸钠(127mg，1.2 mmol)在乙腈(2ml)中的混合物于120℃微波照射60min。将反应混合物采 用乙酸乙酯和水萃取，合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂得到 粗品产物，将其采用硅胶快速色谱纯化，采用n-庚烷和乙酸乙酯洗脱得到 目标化合物(98mg，41％)，为浅棕色泡沫状物(cf.Synlett 2003，(2)，259)。 MS(ISP)484.2[(M+H)+]。

实施例442

3-{6-[4-(4-氰基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺

向N-叔-丁基-3-{6-[4-(4-氰基-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯 磺酰胺(实施例441)(0.080g，0.165mmol)溶液中加入TFA(2mL)，将反应 混合物于23℃搅拌3h。将混合物在EtOAc和饱和的NaHCO3溶液之间分 配，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其采用乙醚研 磨得到目标化合物，为浅棕色固体(0.047g，67％)。MS(ISP)428.1[(M+H)+]； mp 255℃。

实施例443

N-乙酰基-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰 胺

将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺(实施 例266)(300mg，0.639mmol)和乙酸酐(2.42mL，25.6mmol)在乙酸(5mL) 中混合物于130℃搅拌3天。冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3 溶液萃取，经硫酸钠干燥，过滤并完全蒸发得到粗品产物，将其经硅胶柱 色谱纯化，采用n-庚烷/乙酸乙酯洗脱，随后用乙醚/n-庚烷研磨得到目标化 合物(290mg，88％)，为白色固体。MS(ISP)512.0[(M+H)+]；mp 244℃。

实施例444

3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-N-(四氢-吡喃-4- 基)-苯磺酰胺

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.465g，0.951mmol)采用获自商业的4-氨基 四氢吡喃[CAS号.38041-19-9](0.192g，1.9mmol)的THF(5ml)的溶液于 23℃处理16h。用EtOAc稀释，用5％柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐 水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物，将其经硅胶 柱色谱纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到目标化合物 (0.460g，87％)，为灰白色固体。MS(ISP)554.2[(M+H)+]；mp 163℃(dec.)。

实施例445

3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-N-(2，2，2-三氟-乙 基)-苯磺酰胺

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.465g，0.951mmol)采用获自商业的2，2，2- 三氟乙胺[CAS号.753-90-2](0.15ml，1.9mmol)和三乙胺(1.33ml，9.51 mmol)的THF(5ml)的溶液于23℃处理16h。用EtOAc稀释，用5％柠檬 酸、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶 剂得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙 醚/庚烷研磨得到目标化合物(0.220g，46％)，为灰白色固体。MS(ISP)552.2 [(M+H)+]；mp 198℃。

实施例446

N-乙基-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺

该目标化合物制备如下：将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡 啶-6-基]-苯磺酰氯(实施例I.2)(0.465g，0.951mmol)采用获自商业的乙胺(2 M的THF溶液，2.38ml，4.76mmol)和三乙胺(1.33ml，9.51mmol)的THF(5 ml)的溶液于23℃处理16h。用EtOAc稀释，用5％柠檬酸、饱和的碳酸 氢钠溶液和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗品产物， 将其经硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc洗脱，随后采用乙醚/庚烷研磨得到 目标化合物(0.260g，55％)，为灰白色固体。MS(ISP)498.3[(M+H)+]；mp 135℃。

实施例447

3′-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-基}- 联苯基-3-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三 氟甲基-苯基]-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.55)(0.38g，0.69mmol)和获自商业 的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.23g，0.89mmol)制备3′-{4-[3-(2，2，2-三 氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-基}-联苯基-3-磺酸叔-丁 基酰胺。获得浅黄色固体(0.45g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的3′-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-6-三 氟甲基-嘧啶-2-基}-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.45g)的二氯甲烷(6ml)溶 液中加入TFA(6ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至 干，倒入饱和的NaHCO3溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。将合并 的有机层采用盐水洗涤(20ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶进一步纯 化(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化合物，为白色固体(0.25g，59％)。 MS(ISP)622.2[(M+H)+]；mp 188℃。

实施例448

3-(4-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-6-三氟甲基-嘧啶-2- 基}-吡啶-2-基)-苯磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧 基)-4-三氟甲基-苯基]-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.56)(0.16g，0.32mmol)和 获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.11g，0.41mmol)制备 3-(4-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-基}-吡 啶-2-基)-苯磺酸叔-丁基酰胺。获得浅黄色固体(0.21g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的3-(4-{4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-6- 三氟甲基-嘧啶-2-基}-吡啶-2-基)-苯磺酸叔-丁基酰胺(0.21g)的二氯甲烷(5 ml)溶液中加入TFA(5ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸 发至干，倒入饱和的NaHCO3溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。将 合并的有机层采用盐水洗涤(20ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶进一 步纯化(乙醚)得到目标化合物，为灰白色固体(0.15g，77％)。MS(ISP)623.2 [(M+H)+]；mp 211℃。

实施例449

3-{4-[4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰 胺

1)根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-三氟甲基-6-(3-三氟甲 基-苯基)-嘧啶(实施例E.59)(0.17g，0.42mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨 磺酰基)-苯基硼酸(0.14g，0.54mmol)制备N-叔-丁基-3-{4-[4-三氟甲基 -6-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺。获得灰白色固体 (0.22g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-{4-[4-三氟甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)- 嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺(0.22g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入 TFA(5ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入饱 和的NaHCO3溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。将合并的有机层采 用盐水洗涤(20ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙醚)得到 目标化合物，为灰白色固体(0.14g，65％)。MS(ISP)525.2[(M+H)+]；mp 244℃。

实施例450

3-{4-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯 磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯 基)-4-三氟甲基-嘧啶(实施例E.107)(0.32g，0.76mmol)和获自商业的3-(叔- 丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.23g，0.91mmol)制备N-叔-丁基-3-{4-[6-(2-氟 -4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺。获得灰白 色固体(0.24g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-{4-[6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲 基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺(0.24g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入 TFA(6ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。蒸发混合物，将其倒入2N Na2CO3溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用盐 水洗涤(20ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷) 得到目标化合物，为白色固体(0.2g，49％)。MS(ISP)543.1[(M+H)+]；mp 210℃。

实施例451

5-{4-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻 吩-2-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6- 三氟甲基-嘧啶(实施例E.107)(0.32g，0.76mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.314g， 0.91mmol)制备N-叔-丁基-5-{3-[6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-嘧 啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺。获得灰白色泡沫状物(0.37g)，随后将其去 保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-{3-[6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲 基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.37g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入 TFA(6ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入 2N Na2CO3溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用 盐水洗涤(50ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。经硅胶快速色谱进一步纯化(乙酸 乙酯/庚烷)并结晶(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为白色固体(0.18g， 43％)。MS(ISP)549.1[(M+H)+]；mp 228℃。

实施例452

3-{4-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-苯磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-6-(3-乙氧基-4-三氟甲基- 苯基)-4-三氟甲基-嘧啶(实施例E.108)(0.185g，0.41mmol)和获自商业的 3-(叔-丁基氨磺酰基)-苯基硼酸(0.13g，0.50mmol)制备N-叔-丁基 -3-{4-[6-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯 磺酰胺。获得灰白色固体(0.24g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-{4-[6-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4-三 氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺(0.24g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加 入TFA(6ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒 入饱和的Na2CO3溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机 层采用盐水洗涤(50ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸 乙酯/庚烷)得到目标化合物，为白色固体(0.17g，72％)。MS(ISP)569.2 [(M+H)+]；mp 223.5℃。

实施例453

5-{4-[4-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-吡啶-2- 基}-噻吩-2-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯 基)-6-三氟甲基-嘧啶(实施例E.108)(0.185g，0.41mmol)和N-叔-丁基 -5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例 F.1)(0.17g，0.49mmol)制备N-叔-丁基-5-{3-[6-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯 基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺。获得灰白色泡沫状物 (0.18g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-{3-[6-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4-三 氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.18g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加 入TFA(6ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒 入2N Na2CO3溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采 用盐水洗涤(50ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。经硅胶快速色谱进一步纯化(乙 酸乙酯/庚烷)并结晶(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为灰白色固体(0.08g， 34％)。MS(ISP)575.1[(M+H)+]；mp 237.5℃。

实施例454

N-丁酰基-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰 胺

将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺(实施 例266)(300mg，0.639mmol)和n-丁酸酐(1.05mL)的混合物于150℃搅拌6 h。冷却至80℃，用n-庚烷稀释，冷却至室温过夜，过滤沉淀物，用n- 庚烷洗涤，高真空干燥得到目标化合物(300mg，87％)，为白色固体。 MS(ISP)539.8[(M+H)+]；mp 188℃。

实施例455

N-异丁酰基-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺 酰胺

将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺(实施 例266)(300mg，0.639mmol)和异丁酸酐(1.06mL)的混合物于150℃搅拌6 h。冷却至80℃，用n-庚烷稀释，冷却至室温过夜，过滤沉淀物，用n- 庚烷洗涤，高真空干燥得到目标化合物(250mg，73％)，为白色固体。 MS(ISP)539.8[(M+H)+]；mp 190℃。

实施例456

3′-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-嘧啶(实施例E.8)(0.39g，0.9mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨磺酰基)- 苯基硼酸(0.31g，1.2mmol)制备3′-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -2-基]-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得灰白色固体(0.51g)，随后将其去保 护。

2)向冷却并搅拌的3′-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-联 苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.51g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入TFA(6ml)， 将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入2N Na2CO3溶 液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。经硅胶快速色谱进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)并 结晶(乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为白色固体(0.21g，42％)。 MS(ISP)506.1[(M+H)+]；mp 204℃。

实施例457

3-{4-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰 胺

1)根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲 基-苯基)-嘧啶(实施例E.10)(0.43g，1.11mmol)和获自商业的3-(叔-丁基氨 磺酰基)-苯基硼酸(0.31g，1.21mmol)制备N-叔-丁基-3-{4-[4-二氟甲基 -6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺。获得浅棕色固体 (0.37g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-3-{4-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺(0.37g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入 TFA(5ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入 2N Na2CO3溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用 盐水洗涤(50ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。通过快速色谱进一步纯化(庚烷/ 乙酸乙酯)并结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到目标化合物，为灰白色固体 (0.17g，34％)。MS(ISP)507.2[(M+H)+]；mp 233.5℃。

实施例458

5-{4-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-噻吩-2- 磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲基-6-(4-三氟-苯 基)-嘧啶(实施例E.10)(0.43g，1.11mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.41g，1.19 mmol)制备5-{4-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}- 噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺。获得浅黄色固体(0.24g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的5-{4-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]- 吡啶-2-基}-噻吩-2-磺酸叔-丁基酰胺(0.24g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入 TFA(5ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入 2N Na2CO3溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用 盐水洗涤(50ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。经快速硅胶色谱进一步纯化(乙酸 乙酯/己烷)并结晶(二氯甲烷)得到目标化合物，为灰白色固体(0.1g，20％)。 MS(ISP)513.3[(M+H)+]；mp 242℃。

实施例459

5-{3-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰 胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯 基)-嘧啶(实施例E.8)(0.385g，0.9mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.41g，1.19 mmol)制备N-叔-丁基-5-{3-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-苯 基}-噻吩-2-磺酰胺。获得浅黄色固体(0.4g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-{3-[4-二氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)- 嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.4g)的二氯甲烷(7ml)溶液中加入TFA(7 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入2N Na2CO3 溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。经快速硅胶色谱进一步纯化(乙酸乙酯/己烷)并 结晶(二氯甲烷)得到目标化合物，为白色固体(0.064g，13％)。MS(ISP)512.3 [(M+H)+]；mp 240.5℃。

实施例460

3′-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6- 三氟甲基-嘧啶(实施例E.109)(0.465g，1.0mmol)和获自商业的3-(叔-丁基 氨磺酰基)-苯基硼酸(0.31g，1.2mmol)制备3′-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6- 三氟甲基-嘧啶-2-基]-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺。获得浅黄色固体(0.47g)， 随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的3′-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2- 基]-联苯基-3-磺酸叔-丁基酰胺(0.47g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入TFA(6 ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入2N Na2CO3 溶液(25ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用盐水洗涤(50 ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到目标 化合物，为白色固体(0.27g，50％)。MS(ISP)542.1[(M+H)+]；mp 227.5℃。

实施例461

5-{3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2- 磺酰胺

1)根据通用方法VI，采用2-(3-溴-苯基)-4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6- 三氟甲基-嘧啶(实施例E.109)(0.465g，1.0mmol)和N-叔-丁基-5-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-磺酰胺(实施例F.1)(0.414g，1.2 mmol)制备N-叔-丁基-5-{3-[6-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-2- 基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺。获得灰白色固体(0.32g)，随后将其去保护。

2)向冷却并搅拌的N-叔-丁基-5-{3-[6-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲 基-嘧啶-2-基]-苯基}-噻吩-2-磺酰胺(0.32g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入 TFA(6ml)，将反应混合物于室温下搅拌15h。将混合物蒸发至干，倒入 2N Na2CO3溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机层采用 盐水洗涤(50ml)，干燥(MgSO4)并蒸发。通过结晶进一步纯化(乙酸乙酯/ 庚烷)得到目标化合物，为灰白色固体(0.071g，13％)。MS(ISP)548.0 [(M+H)+]；mp 213.5℃。

实施例462

N-(2-甲氧基-乙酰基)-3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6- 基]-苯磺酰胺

将3-[6′-甲基-4′-(4-三氟甲基-苯基)-[2，2′]联吡啶-6-基]-苯磺酰胺(实施 例266)(300mg，0.639mmol)、N-乙基二异丙胺(0.22ml，1.278mmol)和甲氧 基乙酰氯(0.067ml，0.639mmol)的二氯甲烷(3ml)混合物于23℃搅拌16h。 用二氯甲烷稀释，用水洗涤，有机层经MgSO4干燥。真空除去溶剂得到粗 品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，采用n-庚烷/EtOAc洗脱，随后采用乙 醚研磨得到目标化合物(46mg，13％)，为白色固体。MS(ISP)542.7 [(M+H)+]；mp 188℃。

含有本发明化合物的药用组合物的制剂：

实施例I

以常规方法制备具有下列组成的片剂：

                                            mg/片

活性成分                                    100

粉状乳糖                                    95

白色玉米淀粉                                35

聚乙烯吡咯烷酮                              8

羧甲基淀粉钠                                10

硬脂酸镁                                    2

片剂重量                                    250

实施例II

以常规方法制备具有下列组成的片剂：

                                            mg/片

活性成分                                    200

粉状乳糖                                    100

白色玉米淀粉                              64

聚乙烯吡咯烷酮                            12

羧甲基淀粉钠                              20

硬脂酸镁                                  4

片剂重量                                  400

实施例III

制备具有下列组成的胶囊：

                                          mg/胶囊

活性成分                                  50

结晶乳糖                                  60

微晶纤维素                                34

滑石粉                                    5

硬脂酸镁                                  1

胶囊填充重量                              150

将具有适当颗粒大小的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素均匀混合， 过筛，然后与滑石粉和硬脂酸镁混合。将最后的混合物填充进适当大小的 硬明胶胶囊。