[0002]本发明涉及毒蕈碱受体调节剂。本发明还提供包含这样 的调节剂的组合物和以其治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法。

[0003]神经递质乙酰胆碱结合两种类型的胆碱能受体：离子型 烟碱受体家族和代谢型毒蕈碱受体家族。毒蕈碱受体属于结合质膜 的G蛋白偶联受体(GPCR)的大型超家族。迄今为止，已从多种物种 克隆出5种毒蕈碱受体亚型(M1-M5)，并已对其测序，它们显示出非 常高的物种间同源性和受体亚型间同源性。这些M1-M5毒蕈碱受体 主要在副交感神经体系内表达，副交感神经体系对中枢组织和外周 组织进行兴奋性和抑制性调控，并参与许多生理功能，包括心率、 觉醒、认知、感觉处理以及运动控制。

[0004]在一个世纪以前，人类就已经知道毒蕈碱激动剂诸如毒 蕈碱和毛果芸香碱及其拮抗剂诸如阿托品，但是在发现受体亚型选 择性化合物方面几乎没有进展，因此很难将具体功能归属于各种受 体。参见例如DeLapp，N.等，“Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System(中枢神经系统中有关毒蕈碱 受体的治疗机会)”，J.Med.Chem.，43(23)，第4333-4353页(2000)； Hulme，E.C.等，“Muscarinic Receptor Subtypes(毒蕈碱受体亚型)”， Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，30，第633-673页(1990)；Caulfield，M.P. 等，“Muscarinic Receptors-Characterization，Coupling，and Function(毒 蕈碱受体的表征、偶联及功能)”，Pharmacol.Ther.，58，第319-379 页(1993)；Caulfield，M.P.等，“国际药理学联合会XVII.毒蕈碱乙酰 胆碱受体的分类(International Union of Pharmacology.XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors)”，Pharmacol.Rev.， 50，第279-290页(1998)，这些文献的内容通过引用结合到本文中。

[0005]毒蕈碱受体家族是大量用于各种疾病的药物的靶标，包 括用于COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、阿尔茨海默氏病(AchE抑制 剂)的先导药物。尽管胆碱能类药物具有巨大的治疗价值，但是这些 药物受到缺乏选择性的限制，同时受到显著激活副交感神经自主体 系以及高发生率的副作用的限制。最近，分子克隆毒蕈碱受体以及 利用剔除小鼠鉴别特异性同工型的生理作用为选择性毒蕈碱配体提 供了新的机会，并且有助于界定增强效力和减少副作用所需的选择 性特征。

[0006]需要毒蕈碱受体M1-M5的调节剂。还需要治疗毒蕈碱受 体介导的疾病的方法。

[0007]还需要对亚型M1-M5具有选择性的毒蕈碱受体调节剂。发明简述

[0008]本发明提供使用式I化合物或其药学上可接受的盐调节 毒蕈碱受体(如，M1、M2、M3、M4、M5或其组合)活性的方法：
其中R1、R2、R3、R4、L、n、m、p和q在下面定义。
发明详述
1.定义：

[0009]对于本发明目的来讲，化学元素根据CAS版元素周期表 (Handbook of Chemistry and Physics，第75版)确认。此外，有机化学 的普遍原理描述于“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，和“March′s Advanced Organic Chemistry”，第5版，Smith，M.B.和March，J.编辑，John Wiley&Sons， New York：2001，它们的全部内容通过引用结合到本文中。

[0010]术语“毒蕈碱受体”在没有指明受体亚型的前缀时，是 指5种受体亚型M1-M5中的一种或多种。

[0011]本文使用的术语“调节”是指例如提高或降低可检测量 的活性等。通过增加毒蕈碱受体活性而调节毒蕈碱活性的化合物称 为激动剂。通过降低毒蕈碱受体活性而调节毒蕈碱活性的化合物称 为拮抗剂。激动剂与毒蕈碱受体相互作用，从而提高该受体响应内 源性配体结合后转导胞内信号的能力。拮抗剂与毒蕈碱受体相互作 用，并与内源性配体或底物竞争受体上的结合位点，从而降低受体 响应内源性配体结合后转导胞内信号的能力。

[0012]短语“治疗毒蕈碱受体介导的疾病或减轻其严重程度” 是指治疗由毒蕈碱活性直接引起的疾病以及减轻不是由毒蕈碱活性 直接引起的疾病的症状。例如，其症状可能受到毒蕈碱活性影响的 疾病的实例包括，但不限于CNS疾病，包括认知障碍、注意力不集 中的过度反应症(ADHD)、肥胖症、阿尔茨海默氏病、各种痴呆(例如 血管性痴呆)、精神病(包括精神分裂症、躁狂症、双相情感障碍)、 疼痛性病症(包括急性和慢性综合征)、杭廷顿氏舞蹈病、Friederich′s 共济失调、Gilles de la Tourette′s综合征、唐氏综合征(Downs Syndrome)、皮克病(Pick disease)、临床抑郁症、帕金森氏病；外周 疾病，例如降低青光眼的眼内压以及治疗干眼症和干眼症和口干症 包括斯耶格伦综合征(Sj_gren′s Syndrome)、心动过缓(bradhycardia)、 胃酸分泌、哮喘、胃肠道失调以及伤口愈合。

[0013]如本文所描述，本发明化合物可任选被一个或多个取代 基所取代，所述取代基为例如本文说明的取代基，或者在本文描述 的本发明的具体类别、子类以及具体种类举例说明的取代基。

[0014]本文所用的术语“脂族基团”包括术语烷基、链烯基、 炔基。脂族基团可被一个或多个以下基团任选取代：卤代、羟基、 氰基、硝基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基、烷基羰基、烷氧 基、烷基磺酰基、烷基硫基(sulfanyl)、烷基亚磺酰基、氨基、烷基氨 基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、它们的组合等。

[0015]本文使用的“烷基”基团指含1-8个(如，1-6或1-4个) 碳原子的饱和脂族烃基。烷基可为直链或支链。烷基的实例包括， 但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔- 丁基、异丁基、正-戊基、正-庚基或2-乙基己基。烷基可被一个或多 个上述取代基任选取代。

[0016]本文使用的“链烯基”基团指含2-10个(如，2、3、4、5、 6、7、8、9或10个)碳原子并且至少一个双键的脂族烃基。如同烷 基一样，链烯基可为直链或支链。链烯基的实例包括，但不限于烯 丙基、异丙烯基(isoprenyl)、2-丁烯基和2-己烯基。链烯基可被一个 或多个上述取代基任选取代。

[0017]本文使用的“炔基”基团指含2-8个(如，2-6或2-4个) 碳原子并且至少一个三键的脂族烃基。如同烷基一样，炔基可为直 链或支链。炔基可被一个或多个上述取代基任选取代。

[0018]本文使用的“氨基”基团指-NRXRY，其中各个RX和RY 独立为氢、烷基、环烷基、磺酰基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、 杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中每个在本文定 义并为任选取代的。当术语“氨基”不是末端基团(如，烷基羰基氨 基)时，其用-NRX-表示。RX具有以上限定的含义。

[0019]本文使用的“芳基”基团，单独使用或作为“芳烷基”、 “芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中的部分，指单环(如，苯基)；双环 (如，茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基)；三环(如，芴基、四氢芴 基、蒽基或四氢蒽基)；或具有三个环的苯并稠合基团。例如，苯并 稠合基团包括与两个或更多个C4-8碳环部分稠合的苯基。芳基可被一 个或多个取代基任选取代。不受限制，芳基可被以下基团任选取代： 卤代、羟基、氰基、硝基、脂族基团、脂环基、芳基、杂脂环基、 杂芳基、烷基磺酰基、脂族氨基羰基、烷氧基、氨基羰基、烷氧基 羰基、杂芳基羰基、(杂脂环基)羰基、(杂芳基氨基)羰基、环烷基羰 基、烷基羰基氨基、脂环基磺酰基、杂脂环基磺酰基、烷基硫基、 烷基磺酰基、(烷氧基烷基)氨基羰基、它们的组合等。

[0020]本文使用的“芳脂族基团”指被芳基取代的脂族基团(如， C1-4烷基、C1-4链烯基或C1-4炔基)。“脂族基团”和“芳基”均已在 上文中定义。

[0021]本文使用的“芳烷基”基团指被芳基取代的烷基(如C1-4 烷基)。“烷基”和“芳基”均已在上文定义。芳烷基的实例为苄基。

[0022]本文使用的“双环环系”包括构成两个环的5-12元(如， 7、8、9、10或11元)结构，其中两个环具有至少一个共用原子(如， 2个共用原子)。双环环结构包括双脂环基(如，双环烷基或双环烯基、 双环杂脂族基团(如，双环杂烷基或双环杂烯基)、双环芳基和双环杂 芳基。双环体系还包括桥连双环和稠合双环(如，苯并稠合的)。

[0023]术语“脂环基”是指具有一个连接分子的其余部分的连 接点的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环烃环。脂环基环为3-8 元单环(如，3-6元环)。脂环基环还包括5-12元双环。双环脂环基(即， 双脂族环)包括桥连的双环脂族环和脂环基稠合的双环。脂环基还包 括“环烷基”和“环烯基”。

[0024]脂环基上的取代基的实例包括但不限于卤代、羟基、氰 基、硝基、脂族基团、烷氧基、烷氧基亚氨基、烷氧基氨基、氧代、 芳氧基亚氨基(immino，

[0025]本文使用的“环烷基”基团指3-10个(如，5-10个)碳原 子的、饱和的单-、双或三-或多环(稠合或桥连)碳环。不受限制，单 环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。 双环环烷基的实例包括桥连双环环烷基和稠合双环环烷基。不受限 制，双环环烷基包括八氢-茚基、十氢-萘基、双环[3.2.1]辛基、双环 [2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[2.2.2]辛基、双 环[2.2.1]庚基-、双环[3.1.1]庚基-等。不受限制，多环基包括金刚烷 基、立方烷基(cubyl、降冰片基(norbornyl)等。环烷基环可在任何化 学上可利用的位置上被任选取代。

[0026]本文使用的“环烯基”基团指3-10个(如，5-10个)碳原 子的、部分不饱和的单-、双或三-或多环(稠合或桥连)碳环。不受限 制，单环环烯基的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己 烯基、环庚烯基等。不受限制，双环环烯基包括，例如，双环[3.2.1] 辛烯基、双环[2.2.2]辛烯基、双环[3.3.1]壬烯基、双环[3.3.2.]癸烯基、 双环[2.2.1]庚烯基或双环[3.1.1]庚烯基。

[0027]本文使用的术语“杂脂环基”和“杂环基”包括杂环烷 基和杂环烯基。杂环脂族基团包括具有1-3个杂原子的3-10元单环 环结构。杂脂环基还包括5-10元双环杂脂环基(即，双环杂脂环基)。 双环杂脂族基团包括桥连双环结构和稠合双环结构。稠合双环结构 可包括稠合至单环脂环族环或单环杂脂环基环的单环杂脂环基。

[0028]本文使用的“杂环烷基”基团指3-10元单或双环(稠合或 桥连)(如，5-10元单环或双环)饱和环结构，其中一个或多个环原子 为杂原子(如，N、O、S或其组合)。双环杂环烷基包括桥连和稠合双 环杂环烷基。杂环烷基的非限制性实例包括任选取代的哌啶基、哌 嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，4-二氧戊环基、1，4-二噻烷基、1，3- 二氧戊环基、_唑烷基(oxazolidyl)、异_唑烷基(isoxazolidyl)、吗啉 基、硫代吗啉基、八氢-苯并呋喃基、八氢-苯并吡喃基、八氢-硫代 苯并吡喃基、八氢-吲哚基、八氢-氮茚基、十氢-喹啉基、八氢-苯并[b] 噻吩基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3-氮杂-双 环[3.2.1]辛基、2，6-二氧杂-三环[3.3.1.03.7]壬基或托烷(tropane)。单环 杂环烷基可与苯基部分诸如四氢异喹啉稠合。杂环烷基环结构在环 的任何化学上可利用的位置上被任选取代。

[0029]杂环烷基可在任何化学上可行的位置上被取代。不受限 制，杂环烷基的取代基包括卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷氧基羰 基、脂族基团(如，烷基、链烯基或炔基)、脂环基、杂脂环基、芳基、 杂芳基、杂脂环基、芳基羰基，它们的组合等。

[0030]本文使用的“杂环烯基”基团，指具有一个或多个双键、 并且其中一个或多个环原子为杂原子(如，N、O或S)的单环或双环 (如，5-10元单环或双环)非芳族环结构。双环杂环烯基包括桥连和稠 合双环杂环烯基。杂环烯基的实例包括2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑 基或2-吡唑基。单环杂脂环基是依据标准化学命名法编号的。不受 限制，杂环烯基的取代基包括卤代、羟基、氰基、烷氧基、烷氧基 羰基、脂族基团(如，烷基、链烯基或炔基)、脂环基、杂脂环基、芳 基、杂芳基、杂脂环基、芳基羰基，它们的组合等。

[0031]本文使用的“杂芳基”基团，指具有4-15个环原子且其 中一个或多个环原子为杂原子(如，N、O、S或其组合)的、并且其中 双环或三环环结构的一个或多个环为芳族的单环、双环或三环环系。 杂芳基包括具有2-3个环的苯并稠合环环系。例如，苯并稠合基团包 括苯并与1个或2个C4-8杂环部分稠合(如中氮茚基、吲哚基、异吲 哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹 啉基或异喹啉基)的苯并稠合。杂芳基的一些实例为氮杂环丁烷基、 吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、_唑基、 咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、呫吨、硫代 呫吨、吩噻嗪、二氢吲哚、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、 苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基(puryl)、 噌啉基、喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉 基、4H-喹嗪基、苯并-1，2，5-噻二唑基或1，8-萘啶基。杂芳基可在任 何化学上可行的位置上被任选取代。

[0032]不受限制，单环杂芳基包括呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、 吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异_唑基、异噻唑基、 1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、 吡唑基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基(tiazyl)。

[0033]不受限制，双环杂芳基包括中氮茚基、吲哚基、异吲哚 基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉 基、异喹啉基、中氮茚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并 噻唑基、嘌啉基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、 喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基或蝶啶基。

[0034]不受限制，杂芳基可被以下基团取代：卤代、羟基、氰 基、脂族基团、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基、芳基羰基、芳 基羰基氨基、脂族氨基羰基、烷氧基、它们的组合等。

[0035]本文使用的“杂芳脂族基团”，指被杂芳基取代的脂族 基团(如，C1-4烷基、C1-4链烯基或C1-4炔基)，“脂族基团”和“杂芳 基”均已在上文定义。

[0036]本文使用的“杂芳烷基”基团，指被杂芳基取代的烷基 (如，C1-4烷基)，“烷基”和“杂芳基”均已在上文定义。

[0037]本文使用的“环状基团”包括单-、双和三-环结构，其包 括脂环基、杂脂环基、芳基或杂芳基，其各自在此前已被定义。

[0038]本文使用的“酰基”基团指甲酰基或烷基-C(＝O)-(也被称 为“烷基羰基”)，其中“烷基”在此前已被定义。乙酰基和新戊酰 基为酰基的实例。

[0039]本文使用的“羰基”基团，在单独使用或作为另一个结构 的部分时，指结构-C(O)-。

[0040]本文使用的“氨基甲酰基”基团指具有结构-O-CO-NRXRY 或-NRX-CO-O-RZ的基团，其中RX和RY具有以上的定义和RZ可为烷 基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。

[0041]本文使用的“羧基”和“磺基”基团分别指-C(O)OH或- C(O)ORX和-SO3H或-SO3RX。

[0042]本文使用的“烷氧基”基团指烷基-O-基团，其中“烷基” 在此前已定义。此外，烷氧基包括包含两个在同一个原子或邻近原 子上的烷氧基的结构，其与它们连接的原子一起形成环。

[0043]本文使用的“烷氧基羰基”基团指结构-C(O)O-烷基。

[0044]本文使用的“硝基”基团指-N+(O)O-。

[0045]本文使用的“sulfoxy”基团指-O-SO-RX或-SO-O-RX，其 中RX在上文已定义。

[0046]本文使用的“巯基”基团指-SH。

[0047]本文使用的“磺酰基”基团指-S(O)2-。

[0048]本文使用的“亚磺酰基”基团指-S(O)-。

[0049]本文使用的“硫基”基团指-S-。

[0050]本文使用的“卤素”或“卤代”基团指氟、氯、溴或碘。

[0051]本文使用的“卤代脂族基团”指被1-3个卤素取代的脂 族基团。例如，术语卤代烷基包括基团-CF3。

[0052]本文使用的“氨磺酰”基团指结构-S(O)2-NRXRY或-NRX- S(O)2-RZ，其中RX、RY和RZ在上文已被定义。

[0053]本文使用的“磺酰胺”基团指结构-NRX-S(O)2-NRYRZ， 其中RX、RY和RZ在上文已被定义。

[0054]本文使用的“羰基氨基”基团，单独使用或与另一个基 团连接时，指诸如RX-C(O)-NRX-的氨基。例如烷基羰基氨基包括烷 基-C(O)-NRX-，其中RX在上文已被定义。

[0055]本文使用的“氨基羰基”基团，单独使用或与另一个基 团连接时，指诸如N(RX)2-C(O)-的氨基。

[0056]本文使用的“烷氧基羰基”，单独使用或与另一个基团 连接时，指诸如烷基-O-C(O)-的羰基。

[0057]本文使用的“烷氧基烷基”指诸如烷基-O-烷基-的烷基， 其中烷基在上文已被定义。

[0058]本文使用的“氨基羰基”指诸如-NRX-C(O)-的氨基，其 中RX在上文已被定义。

[0059]本文使用的“氨基磺酰基”指结构-N(RX)2-S(O)2-，其中 RX在上文已被定义。

[0060]本文使用的“氧代”指＝O。

[0061]本文使用的“氨基烷基”指结构N(RX)2-烷基-。

[0062]本文使用的“氰烷基”指结构(CN)-烷基-。

[0063]本文使用的“烷基磺酰基”基团指结构烷基-S(O)2-。

[0064]本文使用的“磺酰基氨基”基团指结构RX-S(O)2-N(RX)2-， 其中RX在上文已被定义。

[0065]本文使用的“亚氨基”基团指官能团＝N-并且包括结构 ＝N-RX和具有结构＝N-ORX的肟，其中RX在之上定义。

[0066]本文使用的“羟基”基团指结构-OH。

[0067]本文使用的“胍基”基团指结构NH2C(NH)NH-。

[0068]本文使用的“脂肪链”指支链或直链脂族基团(如，烷基、 链烯基或炔基)。直链脂肪链具有结构-[CH2]p-，其中p为1-6。支链 脂肪链为被一个或多个脂族基团取代的直链脂肪链。支链脂肪链具 有结构-[CHW]p-，其中W为氢或脂族基团；然而，在至少一种情况 下W将为脂族基团。术语脂肪链包括烷基链、烯基链和炔基链，其 中烷基、链烯基和炔基在上文中定义。

[0069]本文使用的“脲”基团指结构-NRX-CO-NRYRZ和“硫脲” 基团指结构-NRX-CS-NRYRZ。RX、RY和RZ在上文已被定义。

[0070]一般地，术语“邻近的”指取代基在包括两个或更多个 碳原子的基团上的位置，其中取代基连接于邻近的碳原子。

[0071]一般地，术语“孪位的”指取代基在包括两个或更多个 碳原子的基团上的位置，其中取代基连接同一的碳原子。

[0072]一般地，术语“取代”，其前面有或没有术语“任选”， 指在给出的结构中的氢基团与特定取代基的置换。特定取代基在以 上的定义中和以下的化合物和其实施例说明中描述。除非另有指明， 任选取代的基团可具有在基团的各可取代的位置上的取代基，并且 当在任何给出的结构中多于一个位置可被多于一个选自特定基团的 取代基取代时，所述取代基在每个位置上或可相同或可不同。环取 代基，诸如杂环烷基，可连接另一个环，诸如环烷基，以形成螺-双 环环系，如，两个环共享一个共同的原子。如本领域普通专业技术 人员将会认可的，由本发明构想的取代基的组合为导致形成稳定的 或化学上可行的化合物的组合。

[0073]本文使用的短语“稳定的或化学上可行的”，指当置于 以下条件下时而基本不改变的化合物，所述条件适合化合物的产生、 检测，以及更适合化合物的回收、纯化和在本文公开的一个或多个 目的方面的应用。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行 的化合物为，当置于40℃或更低的温度下、缺乏湿气或其它化学反 应条件下至少一周时，而基本不改变的化合物。

[0074]本文使用的有效量被定义为对被治疗患者赋与治疗效应 所必需的量，并且其通常取决于患者的年龄、表面积、体重和病症。 对于动物与人的剂量的相互关系(基于每平方米体表面积毫克数)由 Freireich等Cancer Chemother.Rep.，50：219(1966)描述。体表面积可 由患者的身高和体重近似确定。参见，如，Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，New York，537(1970)。本文使用的“患者” 指哺乳动物，包括人。

[0075]本文使用的，“患者”指哺乳动物，包括人。

[0076]除非另有所指，本文所述的结构，还意欲包括结构的所 有的异构(如，对映体的、非对映体的和几何(或构象))形式；例如， 各不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异 构体。因此，本化合物的单一立体化学异构体以及对映体、非对映 体和几何(或构象))异构体的混合物属本发明范畴内。除非另有所指， 本发明化合物的所有互变异构形式属本发明范畴内。另外，除非另 有所指，本文所述的结构，还意欲包括这样的化合物，它们的差别 仅在于存在一个或多个富合同位素的原子。例如，具有本结构的化 合物，所述结构除了由氘或氚置换氢，或由13C-或14C-富含的碳置换 碳，均在本发明范畴内。这样的化合物是有用的，例如，在生物检 验中作为分析工具或探针。II.化合物：
A.通用化合物

[0077]本发明提供调节毒蕈碱受体活性的方法，所述方法包括 使所述受体与式I化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤：

[0078]R1为脂环基、杂脂环基、芳基或杂芳基，其各自任选被1-3 个R5取代，或R1为氢。

[0079]各个R5独立为＝O或-ZAR6，其中各个ZA独立为键或任选 取代的支链或直链C1-6脂肪链，其中ZA的最多两个碳单位任选和独 立地被以下基团置换：-CO-、-CS-、-CONRA、-CONRANRA、-CO2-、 -OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、- NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA、-NRASO2-或- NRASO2NRA。

[0080]R6独立为RA、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、＝NRA、 ＝NORA或-OCF3。

[0081]各个RA独立为氢、任选取代的C1-8脂族基团、任选取代 的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂 芳基。

[0082]各个R2为-ZBR7，其中各个ZB独立为键或任选取代的支 链或直链C1-4脂肪链，其中ZB的最多两个碳单位任选和独立地被以 下基团置换：-CO-、-CS-、-CONRB、-CONRBNRB-、-CO2-、-OCO-、 -NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB、-OCONRB、-NRBNRB、-NRBCO-、 -S-、-SO-、-SO2-、-NRB-、-SO2NRB-、-NRBSO2-或-NRBSO2NRB。

[0083]各个R7独立为RB、卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2或-OCF3。

[0084]各个R8独立为氢、任选取代的C1-8脂族基团、任选取代 的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂 芳基。

[0085]R3和R4各自独立为-ZCR8，其中各个ZC独立为键或任选 取代的支链或直链C1-4脂肪链，其中ZC的最多两个碳单位任选和独 立地被以下基团置换：-CO-、-CS-、-CONRC、-CONRCNRC-、-CO2-、 -OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、-OCONRC-、-NRCNRC-、- NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或- NRCSO2NRC。或者，R3和R4一起形成氧代基团。

[0086]各个R8独立为RC、卤代、-OH、-CN或-OCF3。

[0087]各个RC独立为氢、任选取代的C1-8脂族基团；任选取代 的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂 芳基。

[0088]W为-NR9-或-O-。

[0089]R9为-ZDR10，其中各个ZD独立为键或任选取代的支链或 直链C1-4脂肪链，其中ZD的最多两个碳单位任选和独立地被以下基 团置换：-CO-、-CS-、-CONRD、-CONRDNRD-、-CO2-、-OCO-、- NRDCO2-、-O-、-NRDCONRD-、-OCONRD-、-NRDNRD-、-NRDCO-、 -S-、-SO-、-SO2-、-NRD-、-SO2NRD、-NRDSO2-或-NRDSO2NRD。

[0090]各个R10独立为RD、卤代、-OH、-CN或-OCF3。

[0091]各个RD独立为氢、任选取代的C1-8脂族基团；任选取代 的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂 芳基。

[0092]m为0-3，p为0-3并且m+p为3、4、5或6。

[0093]n为0-2。

[0094]q为0-4。

[0095]L为ZA。1.L-R1基团：
1a.取代基R1：

[0096]R1为脂环基、杂脂环基、芳基或杂芳基，其各自任选被1-3 个R5取代，或R1为氢。各个R5为＝O或-ZAR6，其中各个ZA独立为 键或任选取代的支链或直链C1-6脂肪链，其中ZA的最多两个碳单位 任选和独立地被以下基团置换：-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、 -CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、 -NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或- NRASO2NRA。各个R6独立为RA、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、 ＝NRA、＝NORA或-OCF3。各个RA为氢、任选取代的C1-8脂族基团、 任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选 取代的杂芳基。

[0097]在几个实施方案中，R1为任选取代的脂环基，例如，R1 为被1-3个R5任选取代的单环脂环基。在某些情况下，R1为环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其各自被1-3个R5任 选取代。在其它的实施方案中，R1为各自被1-3个R5任选取代的环 丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基。 在几个实施方案中，R1被1-3个以下基团任选取代：卤代、羟基、氰 基、硝基、氧代、或任选取代的烷氧基羰基、任选取代的烷氧基亚 氨基、任选取代的烷基羰基、任选取代的脂族基团、任选取代的脂 环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、 任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳烷氧基亚 氨基、任选取代的芳氧基亚氨基、任选取代的芳基羰基氧基，或它 们的组合。

[0098]在几个实施方案中，R1为被1-3个R5任选取代的双环(如， 稠合或桥连)脂环基。在几个实施例中，R1为各自被1-3个R5任选取 代的桥连双环烷基或桥连双环烯基。例如，R1为各自被1-3个以下基 团任选取代的双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、 双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.3.1]壬基 或双环[3.3.3]十一烷基：卤代、羟基、任选取代的脂族基团、任选取 代的烷氧基、任选取代的烷氧基羰基，或它们的组合。在其它的实 施例中，R1为各自被1-3个以下基团任选取代的双环[1.1.1]戊烯基、 双环[2.1.1]己烯基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[3.1.1]庚烯基、双环[2.2.2] 辛烯基、双环[3.2.1]辛烯基、双环[3.3.1]壬烯基或双环[3.3.3]十一碳 烯基：卤代、羟基、任选取代的脂族基团、任选取代的烷氧基、任 选取代的烷氧基羰基，或它们的组合。

[0099]在几个实施例中，R1为任选取代的三环脂环基。例如，R1 为任选取代的金刚烷基。[00100]在几个实施方案中，R1为任选取代的杂脂环基。例如， R1为被1-3个R5任选取代的单环杂脂环基。在几个实施方案中，R1 为各自被1-3个以下基团任选取代的四氢呋喃基、四氢噻吩基、1，3- 二氧戊环基、四氢_唑基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡 喃、哌啶基、哌嗪基、四氢-2H-噻喃基、哌嗪基、1，2，3-三唑烷基、 二氧六环基、_唑烷基、吗啉基、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、二噻烷 基、八氢吡喃基、三噻烷基、硫代吗啉基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪 基或硫杂环辛烷基(thiocanyl)：卤代、羟基、氰基、任选取代的脂族 基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基、 任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的(环烷基)氧 基羰基、任选取代的烷基氨基羰基、任选取代的(杂环烷基)氧基羰基、 任选取代的芳基羰基、任选取代的(烷氧基)烷氧基羰基，或它们的组 合。
[00101]在几个实施例中，R1为被1-3个R5任选取代的双环(如， 桥连或稠合)杂脂环基。例如，R1为被1-3个R5任选取代的桥连双环 杂脂族基团。例如，R1为各自被1-3个以下基团任选取代的2-氮杂 双环[1.1.1]戊基、5-氮杂双环[2.1.1]己基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、6- 氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基 或9-氮杂双环[3.3.1]壬基：氢、卤代、羟基、氰基、任选取代的脂族 基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基、 任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基羰基、(环烷氧基)羰基、(杂 环烷氧基)羰基、(烷氧基)烷氧基羰基、(炔氧基)羰基，或它们的组合。
[00102]在几个实施方案中，R1为被1-3个R5任选取代的芳基。 例如，R1为各自被1-3个R5任选取代的苯基或双环芳基。例如，R1 为被1-3个以下基团任选取代的苯基：卤代、羟基、氰基、硝基、任 选取代的脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任 选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基羰基、(脂族) 羰基，或它们的组合。在其它的实施例中，R1为各自被1-3个以下基 团任选取代的亚萘基(naphthylenyl)、茚基、2，3-二氢-1H-茚基、1，2，3，4- 四氢萘：卤代、羟基、氰基、硝基、任选取代的脂族基团、任选取 代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基、任选取代的 杂芳基、任选取代的烷氧基羰基、(脂族)羰基，或它们的组合。
[00103]在几个实施方案中，R1为被1-3个R5任选取代的杂芳 基。例如，R1为各自被1-3个R5任选取代的单环杂芳基或双环杂芳 基。在几个实施例中，R1为各自被1-3个以下基团任选取代的呋喃基、 噻吩基、2H-吡咯基、1H-吡咯基、_唑基、异_唑基、噻唑基、咪唑 基、吡唑基、异_唑基、异噻唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4- H-吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、1，2，5-_二 唑基、1，2，3-噻二唑基或1，3，5-三嗪基：卤代、羟基、氰基、硝基、任 选取代的脂族基团、任选取代的烷氧基、任选取代的(烷基羰基)氨基， 或它们的组合。在其它的实施例中，R1为各自被1-3个以下基团任选 取代的苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、 二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噌啉 基、2，3-二氮杂萘基或喹唑啉基：卤代、羟基、氰基、硝基、任选取 代的脂族基团、任选取代的烷氧基、任选取代的(烷基羰基)氨基，或 它们的组合。
[00104]在几个实施方案中，R1为氢、任选取代的脂族基团、任 选取代的(烷基亚磺酰基)烷基、任选取代的烷氧基烷基或(烷基羰基) 烷基。
1b.连接基团L：
[00105]L为ZA，其中各个ZA独立为键或任选取代的支链或直 链C1-6脂肪链，其中ZA的最多两个碳单位任选和独立地被以下基团 置换：-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、 -O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-S O-、 -SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA。各个RA独立为 氢、任选取代的C1-8脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂 环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在几个实施方案中，L 为键、任选取代的亚甲基或任选取代的亚乙基。
1c.-L-R1基团：
[00106]在几个实施方案中，-L-R1选自：氢；环己基甲基-；双 环[2.2.1]庚-2-基-；(双环[2.2.1]庚-2-基)甲基-；双环[3.2.1]辛-3-基-；8- 氮杂-8-乙氧基羰基双环[3.2.1]辛-3-基-；4-丙基环己基-；四氢吡喃-4- 基-；1-乙氧基羰基哌啶-4-基-；苯并呋喃-2-基-；(苯并噻吩-2-基)甲 基-；1，2-二氢茚-2-基-；环己基-；8-氮杂-8-甲氧基羰基双环[3.2.1]辛- 3-基-；8-氮杂-8-(1-甲基乙氧基)羰基双环[3.2.1]辛-3-基-；8-氮杂-8-(四 氢呋喃-3-基氧基)羰基双环[3.2.1]辛-3-基-；(1-甲氧基羰基哌啶-4-基) 甲基-；(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)甲基-；(1-(1-甲基)乙氧基羰基哌啶-4- 基)甲基-；(1-环丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基-；(1-环戊氧基羰基哌啶-4- 基)甲基-；(1-(四氢呋喃-3-基氧基)羰基哌啶-4-基)甲基-；(1-(2-甲氧基) 乙氧基羰基哌啶-4-基)甲基-；8-氮杂-8-丙氧基羰基双环[3.2.1]辛-3-基 -；8-氮杂-8-丁氧基羰基双环[3.2.1]辛-3-基-；8-氮杂-8-(2-甲氧基)乙 氧基羰基双环[3.2.1]辛-3-基-；8-氮杂-8-(1-甲基)乙氧基羰基双环[3.2.1] 辛-3-基-；1-丙氧基羰基哌啶-4-基-；1-(四氢呋喃-3-基氧基)羰基哌啶- 4-基-；1-(2-甲氧基)乙氧基羰基哌啶-4-基-；1-(1，1-二甲基)乙氧基羰 基哌啶-4-基-；(1-乙氧基羰基吡咯烷-3-基)甲基-；(1-乙氧基羰基-4-甲 基哌啶-4-基)甲基-；8-氮杂-8-(3-炔丙基氧基)羰基双环[3.2.1]辛-6-基 -；8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-；(1-甲氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基-； 4-甲氧基苄基-；3-甲氧基苄基-；2-甲氧基苄基-；4-乙氧基苄基-；1，2- 二氢苯并呋喃-5-基-；3-氟-4-甲氧基苄基-；4-氟苄基-；3-氟苄基-；2- 氟苄基-；2，4-二氟苄基-；吡啶-4-基甲基-；吡啶-3-基甲基-；吡啶-2- 基甲基-；4-乙酰基苄基-；1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基-；4-氧代环己基-； 4-乙酯基环己基-；6-甲氧基吡啶-3-基-；3-乙酸基苄基-；4-丙酰氧基 (propionoxy)苄基-；4-乙酸基苄基-；4-(1-羟基乙基)苄基-；双环[2.2.2] 辛-2-基-；四氢噻喃-4-基-；双环[2.2.1]庚-2-基-；环庚基-；双环[3.3.1] 壬-9-基-；2-金刚烷基-；2-氯苄基-；2-氰基苄基-；2-羟基苄基-；2- 甲氧基羰基苄基-；2-氟-5-甲基苄基-；(6-甲基吡啶-2-基)甲基-；2，6- 二甲氧基苄基-；2-甲氧基乙基-；2-乙氧基乙基-；(四氢吡喃-2-基)甲 基-；2-氧代丁基-；2-氧代丙基-；(四氢吡喃-3-基)甲基-；(噻唑-2-基) 甲基-；(3-甲基噻吩-2-基)甲基-；(4，5-二甲基呋喃-2-基)甲基-；(2，4- 二甲基噻吩-5-基)甲基-；呋喃-3-基甲基-；(3，6，6-三甲基环己-1，3-二烯 -2-基)甲基-；(1，3-二甲基环己烯-4-基)甲基-；(2，2-二甲基双环[3.1.1] 庚-5-烯-5-基)甲基-；4-乙氧基亚氨基环己基-；3，3-二甲基丁基-；1-苯 甲酰哌啶-4-基-；2-(四氢噻喃-4-基)乙基-；四氢呋喃-3-基甲基-；1-(吡 嗪-2-基)哌啶-4-基-；1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基-；2-氮杂-3-甲基-1-氧杂 螺[4.5]癸-2-烯-8-基-；1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基-；1-(3，6- 二甲基哌嗪-2-基)哌啶-4-基-；1-(2-氟苯基)哌啶-4-基-；1-(3-氟苯基) 哌啶-4-基-；1-(4-氟苯基)哌啶-4-基-；1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基-；1-(3- 甲氧基苯基)哌啶-4-基-；1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基-；1-(5-氟-2-甲氧 基苯基)哌啶-4-基-；1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基-；1-(嘧啶-5-基)哌啶-4-基 -；(1-(吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)甲基-；(1-(噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲基 -；1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基-；1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基-；1-(噻吩-3-基) 哌啶-4-基-；和3-甲基硫基丁基-。
2.取代基R2：
[00107]各个R2为-ZBR7，其中各个ZB独立为键或任选取代的支 链或直链C1-4脂肪链，其中ZB的最多两个碳单位任选和独立地被以 下基团置换：-CO-、-CS-、-CONRB、-CONRBNRB、-CO2-、-OCO-、 -O-、-OCONRB、-S-、-SO-、-SO2-或-SO2NRB。各个R7独立为RB、 卤代、-OH、-CN、-NH2、-NO2或-OCF3。各个RB为氢、任选取代的 C1-8脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代 的芳基、任选取代的杂芳基。
[00108]在几个实施方案中，R2为任选取代的脂环基。例如，R2 为被1-3个R7任选取代的单环脂环基。在某些情况下，R2为各自被 1-3个R7任选取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环 辛基。在其它的实施方案中，R2为各自被1-3个R7任选取代的环丙 烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基。在 几个实施方案中，R2被1-3个以下基团任选取代：卤代、羟基、氰基、 硝基、氧代、或任选取代的烷氧基羰基、任选取代的烷氧基亚氨基、 任选取代的烷基羰基、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基、 任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选 取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳烷氧基亚氨基、 任选取代的芳氧基亚氨基、任选取代的芳基羰基氧基，或它们的组 合。
[00109]在几个实施方案中，R2为被1-3个R7任选取代的双环 (如，稠合或桥连)脂环基。在几个实施例中，R2为各自被1-3个R7 任选取代的桥连双环烷基或桥连双环烯基。例如，R2为各自被1-3个 以下基团任选取代的双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1] 庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.3.1] 壬基或双环[3.3.3]十一烷基：卤代、羟基或任选取代的脂族基团、任 选取代的烷氧基、任选取代的烷氧基羰基，或它们的组合。在其它 的实施例中，R2为各自被1-3个以下基团任选取代的双环[1.1.1]戊烯 基、双环[2.1.1]己烯基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[3.1.1]庚烯基、双 环[2.2.2]辛烯基、双环[3.2.1]辛烯基、双环[3.3.1]壬烯基或双环[3.3.3] 十一碳烯基：卤代、羟基或任选取代的脂族基团、任选取代的烷氧 基、任选取代的烷氧基羰基，或它们的组合。
[00110]在几个实施例中，R2为任选取代的三环脂环基。例如， R2为任选取代的金刚烷基。
[00111]在几个实施方案中，R2为任选取代的杂脂环基。例如， R2为被1-3个R7任选取代的单环杂脂环基。在几个实施方案中，R2 为各自被1-3个以下基团任选取代的四氢呋喃基、四氢噻吩基、1，3- 二氧戊环基、四氢_唑基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡 喃、哌啶基、哌嗪基、四氢-2H-噻喃基、哌嗪基、1，2，3-三唑烷基、 二氧六环基、_唑烷基、吗啉基、硫杂环庚烷基、二噻烷基、八氢吡 喃基、三噻烷基、硫代吗啉基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基或硫杂环 辛烷基(thiocaneyl)：卤代、羟基、氰基、任选取代的脂族基团、任选 取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基、任选取代 的杂芳基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的(环烷基)氧基羰基、 任选取代的烷基氨基羰基、任选取代的(杂环烷基)氧基羰基、任选取 代的芳基羰基、任选取代的(烷氧基)烷氧基羰基，或它们的组合。
[00112]在几个实施例中，R2为被1-3个R7任选取代的双环杂 脂环基。例如，R2为被1-3个R7任选取代的桥连双环杂脂族基团。 例如，R2为各自被1-3个以下基团任选取代的2-氮杂双环[1.1.1]戊基、 5-氮杂双环[2.1.1]己基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚 基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基或9-氮杂双环[3.3.1] 壬基：氢、卤代、羟基、氰基、任选取代的脂族基团、任选取代的 脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳 基、任选取代的烷氧基羰基、(环烷基)氧基羰基、(杂环烷氧基)羰基、 (烷氧基)烷氧基羰基，或它们的组合。
[00113]在几个实施方案中，R2为被1-3个R7任选取代的芳基。 例如，R2为各自被1-3个R7任选取代的苯基或双环芳基。例如，R2 为被1-3个以下基团任选取代的苯基：卤代、羟基、氰基、硝基、任 选取代的脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任 选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基羰基、(脂族) 羰基，或它们的组合。在其它的实施例中，R2为各自被1-3个以下基 团任选取代的亚萘基、茚基、2，3-二氢-1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘：卤 代、羟基、氰基、硝基、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基、 任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选 取代的烷氧基羰基、(脂族)羰基，或它们的组合。
[00114]在几个实施方案中，R2为被1-3个R7任选取代的杂芳 基。例如，R2为各自被1-3个R7任选取代的单环杂芳基或双环杂芳 基。在几个实施例中，R2为各自被1-3个以下基团任选取代的呋喃基、 噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、_唑基、异_唑基、噻唑基、咪唑基、 吡唑基、异_唑基、异噻唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡 喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、1，2，5-_二唑基、 1，2，3-噻二唑基或1，3，5-三嗪基：卤代、羟基、氰基、硝基、任选取代 的脂族基团、任选取代的烷氧基、任选取代的(烷基羰基)氨基，或它 们的组合。在其它的实施例中，R2为各自被1-3个以下基团任选取代 的苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、二 氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噌啉基、 2，3-二氮杂萘基或喹唑啉基：卤代、羟基、氰基、硝基、任选取代的 脂族基团、任选取代的烷氧基、任选取代的(烷基羰基)氨基，或它们 的组合。
[00115]在几个实施方案中，R2为氢、任选取代的脂族基团、任 选取代的(烷基亚磺酰基)烷基、任选取代的烷氧基烷基或(烷基羰基) 烷基。在几个实施方案中，R2选自氢、氯、氟、甲基和乙基。
3.取代基R3和R4：
[00116]各个R3和R4独立为-ZCR8，其中各个ZC独立为键或任 选取代的支链或直链C1-4脂肪链，其中ZC的最多两个碳单位被以下 基团任选和独立地置换：-CO-、-CS-、-CONRC、-ONRCNRC、-CO2-、 -OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC、-OCONRC、-NRCNRC、- NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或- NRCSO2NRC。或者，R3和R4一起形成氧代基团。各个R8独立为RC、 卤代、-OH、-CN或-OCF3。各个RC独立为氢、任选取代的C1-8脂族 基团；任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基 或任选取代的杂芳基。
[00117]在几个实施方案中，R3或R4为任选取代的脂环基。例 如，R3或R4为被1-3个R8任选取代的单环脂环基。在某些情况下， R3或R4为各自被1-3个R8任选取代的环丙基、环丁基、环戊基、环 己基、环庚基或环辛基。在其它的实施方案中，R3或R4为各自被1- 3个R8任选取代的环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环 庚烯基或环辛烯基。在几个实施方案中，R3或R4被1-3个以下基团 任选取代：卤代、羟基、氰基、硝基、氧代、或任选取代的烷氧基 羰基、任选取代的烷氧基亚氨基、任选取代的烷基羰基、任选取代 的脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代 的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳 烷基、任选取代的芳烷氧基亚氨基、任选取代的芳氧基亚氨基、任 选取代的芳基羰基氧基，或它们的组合。
[00118]在几个实施方案中，R3或R4为任选取代的杂脂环基。 例如，R3或R4为被1-3个R8任选取代的单环杂脂环基。在几个实施 方案中，R3或R4各自被1-3个以下基团任选取代的四氢呋喃基、四 氢噻吩基、1，3-二氧戊环基、四氢_唑基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡 唑烷基、四氢吡喃、哌啶基、哌嗪基、四氢-2H-噻喃基、哌嗪基、1，2，3- 三唑烷基、二氧六环基、_唑烷基、吗啉基、硫杂环庚烷基、二噻烷 基、八氢吡喃基、三噻烷基、硫代吗啉基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪 基或硫杂环辛烷基(thiocaneyl)：卤代、羟基、氰基、任选取代的脂族 基团、任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基、 任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的(环烷基)氧 基羰基、任选取代的烷基氨基羰基、任选取代的(杂环烷基)氧基羰基、 任选取代的芳基羰基、任选取代的(烷氧基)烷氧基羰基，或它们的组 合。
[00119]在几个实施方案中，R3或R4为被1-3个R8任选取代的 芳基。例如，R3或R4为各自被1-3个R8任选取代的苯基或双环芳基。 例如，R3或R4为被1-3个以下基团任选取代的苯基：卤代、羟基、 氰基、硝基、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基、任选取代 的杂脂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷 氧基羰基、(脂族)羰基，或它们的组合。
[00120]在几个实施方案中，R3或R4为被1-3个R8任选取代的 杂芳基。例如，R3或R4为各自被1-3个R8任选取代的单环杂芳基或 双环杂芳基。在几个实施例中，R3或R4为各自被1-3个以下基团任 选取代的呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、_唑基、异_唑基、 噻唑基、咪唑基、吡唑基、异_唑基、异噻唑基、1，3，4-噻二唑基、2H- 吡喃基、4-H-吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、 1，2，5-_二唑基、1，2，3-噻二唑基或1，3，5-三嗪基：卤代、羟基、氰基、 硝基、任选取代的脂族基团、任选取代的烷氧基、任选取代的(烷基 羰基)氨基，或它们的组合。
[00121]在几个实施方案中，R3或R4为氢、羟基、氰基或任选 取代的脂族基团。在几个实施方案中，R3或R4选自氢、羟基、氯、 氟、甲基和乙基。在备选的实施方案中，R3和R4一起形成氧代基团。 在又一个实施方案中，R3为H。
4.基团W：
[00122]W为-NR9-或-O-。R9为-ZDR10，其中各个ZD独立为键或 任选取代的支链或直链C1-4脂肪链，其中ZD的至多两个碳单位被以 下基团任选和独立地置换：-CO-、-CS-、-CONRD、-CONRDNRD-、- CO2-、-OCO-、-NRDCO2-、-O-、-NRDCONRD-、-OCONRD-、-NRDNRD-、 -NRDCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRD)-、-SO2ND-、-NRDSO2-或-NRDSO2NRD。 各个R10独立为RD、卤代、-OH、-CN或-OCF3。各个RD独立为氢、 任选取代的C1-8脂族基团；任选取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、 任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
[00123]在几个实施方案中，W为-NR9-；R9为-ZDR10；ZD为- C(O)-、-SO2-、-C(O)NRD-、-SO2NRD、-C(O)O-或-OC(O)NRD-；和R10 为脂族基团、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、(脂环基) 氧基或芳氧基，其各自被任选取代。
[00124]在几个实施方案中，W为-NR9-；R9为-ZDR10；ZD为- C(O)-、-SO2-、-C(O)NRD-、-SO2NRD-、-C(O)O-或-OC(O)NRD-；和R10 为任选取代的脂环基。例如，R10为任选取代的单环脂环基或任选取 代的双环脂环基。在几个实施方案中，R10为各自任选被取代的单环 环烷基或单环环烯基。在几个实施例中，R10为各自任选被取代的环 丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。在其它的实施 例中，R10为各自被任选取代的环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环 己烯基、环庚烯基或环辛烯基。在几个实施方案中，R10为各自被任 选取代的桥连或稠合双脂环基。例如，R10为各自任选被取代的桥连 双环烷基或桥连双环烯基。在几个实施例中，R10为各自任选被取代 的2-氮杂双环[1.1.1]戊基、5-氮杂双环[2.1.1]己基、7-氮杂双环[2.2.1] 庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基、8-氮杂双环 [3.2.1]辛基或9-氮杂双环[3.3.1]壬基。在几个实施方案中，R10被1-3 个以下基团任选取代：卤代、羟基、氰基、硝基、芳基、脂族基团、 脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰 基、烷基氨基羰基，或它们的组合。
[00125]在几个实施方案中，W为-NR9-；R9为-ZDR10；ZD为- C(O)-、-SO2-、-C(O)NRD-、-SO2NRD-、-C(O)O-或-OC(O)NRD-；和R10 为任选取代的杂脂环基。在几个实施例中，R10为任选取代的单环杂 脂环基。在其它的实施方案中，R10为各自任选被取代的四氢呋喃基、 四氢噻吩基、1，3-二氧戊环基、四氢_唑基、吡咯烷基、咪唑烷基、 吡唑烷基、四氢吡喃、哌啶基、哌嗪基、四氢-2H-噻喃基、哌嗪基、 1，2，3-三唑烷基、二氧六环基、_唑烷基、吗啉基、硫杂环庚烷基、 二噻烷基、八氢吡喃基、三噻烷基、噻吗啉基、六氢嘧啶基、六氢 哒嗪基或硫杂环辛烷基。
[00126]在几个实施方案中，W为-NR9-；R9为-ZDR10；ZD为- C(O)-、-SO2-、-C(O)NRD-、-SO2NRD-、-C(O)O-或-OC(O)NRD-；和R10 为任选取代的芳基。在某些实施例中，R10为任选取代的单环芳基或 任选取代的双环芳基。例如，R10为被1-3个以下基团任选取代的苯 基：卤代、羟基、氰基、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、 任选取代的烷氧基，或它们的组合。在其它的实施例中，R10为各自 任选被取代的亚萘基、茚基、2，3-二氢-1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘。
[00127]在几个实施方案中，W为-NR9--；R9为-ZDR10；ZD为- C(O)-、-SO2-、-C(O)NRD-、-SO2NRD-、-C(O)O-或-OC(O)NRD-；和R10 为任选取代的杂芳基。在几个实施例中，R10为各自任选被取代的单 环杂芳基或双环杂芳基。例如，R10为各自被1-3个以下基团任选取 代的呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、1H-吡咯基、_唑啉基(oxazolineyl)、 异_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异_唑基、异噻唑基、1，3，4- 噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡 唑基、吡嗪基、1，2，5-_二唑基、1，2，3-噻二唑基或1，3，5-三嗪基：卤 代、羟基、氰基、硝基、任选取代的脂族基团、任选取代的烷氧基、 任选取代的芳基、任选取代的(烷基羰基)氨基，或它们的组合。在其 它的实施例中，R10为各自被1-3个以下基团任选取代的苯并[b]噻吩 基、苯并呋喃基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H- 吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘 基或喹唑啉基：卤代、羟基、氰基、硝基、任选取代的脂族基团、 任选取代的烷氧基、任选取代的(烷基羰基)氨基，或它们的组合。
[00128]在几个实施方案中，R10为任选取代的烷氧基。例如，R10 为任选取代的C1-6烷氧基。在其它的实施例中，R10为各自被1-3个 卤代、烷氧基或它们的组合任选取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、 异丙氧基、丁氧基、仲-丁氧基、异丁氧基或叔-丁氧基。
[00129]在几个实施方案中，R10为任选取代的(脂环基)氧基。例 如，R10为任选取代的环烷氧基。在其它的实施例中，R10为各自被1- 3个卤代、羟基、脂族基团或它们的组合任选取代的环丙基氧基、环 戊基氧基、环己基氧基或环庚基氧基。
[00130]在几个实施方案中，R10为任选取代的芳酰基。在几个 实施例中，R10为各自任选被取代的单环芳酰基或双环芳酰基。例如， R10为被1-3个以下基团任选取代的苯基氧基：卤代、羟基、氰基、 任选取代的脂族基团、任选取代的烷氧基，或它们的组合。
[00131]在几个备选的实施方案中，W为-NR9-，R9为-ZDR10，ZD 为-C(O)NRD-或-SO2NRD，和R10为氢、任选取代的脂族基团、任选 取代的脂环基、任选取代的杂脂环基、任选取代的芳基或任选取代 的杂芳基。
[00132]在几个实施方案中，W为-NR9-，R9为-ZDR10，ZD为- C(O)NRD-或-SO2NRD-，和R10为任选取代的脂族基团。在许多实施例 中，R10为任选取代的C1-6脂族基团。例如，R10为各自被1-3个以下 基团任选取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、异丁 基或叔-丁基：卤代、羟基、氰基、芳基、脂环基，或它们的组合。
[00133]在几个实施方案中，W为-NR9-，R9为-ZDR10，ZD为- C(O)NRD-或-SO2NRD，和R10为任选取代的脂环基。例如，R10为各 自任选被取代的单环脂环基或双环脂环基。在某些实施例中，R10为 各自任选被取代的单环环烷基或单环环烯基。在其它的实施例中，R10 为各自被1-3个以下基团任选取代的环丙基、环戊基、环己基或环庚 基：卤代、羟基、脂族基团，或它们的组合。
[00134]在几个实施方案中，W为-NR9-，R9为-ZDR10，ZD为- C(O)NRD-或-SO2NRD-，和R10为任选取代的芳基。例如，R10为被1- 3个以下基团任选取代的苯基：卤代、羟基、氰基、任选取代的脂族 基团、任选取代的芳基、任选取代的烷氧基，或它们的组合。
[00135]在几个实施方案中，W为-NR9-，R9为-ZDR10，ZD为- C(O)NRD-、-SO2NRD-、-C(O)O-或-OC(O)NRD-，和R10为任选取代的 杂芳基。在几个实施例中，R10为各自任选被取代的单环杂芳基或双 环杂芳基。例如，R10为各自被1-3个以下基团任选取代的呋喃基、 噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、_唑基、异_唑基、噻唑基、咪唑基、 吡唑基、异_唑基、异噻唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡 喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、1，2，5-_二唑基、 1，2，3-噻二唑基或1，3，5-三嗪基：卤代、羟基、氰基、任选取代的脂族 基团、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基，或它们的组合。
[00136]在其它的实施方案中，W为-NR9-；R9选自以下基团之 一：氢；乙酰基-；2-甲基丙酰基-；环丁基羰基-；4-氟苯甲酰基-；(异 _唑-5-基)羰基-；(1H-1，5-二甲基吡唑-3-基)羰基-；乙基氨基羰基-；1- 甲基乙基氨基羰基-；4-氟苯基羰基-；((3，5-二甲基异_唑-4-基)氨基) 羰基-；甲氧基羰基-；1-甲基乙氧基羰基-；甲基磺酰基-；丙基磺酰 基-；4-氟苯基磺酰基-；(3，5-二甲基异_唑-4-基)磺酰基-；(1，2，5-_二 唑-3-基)羰基-；(2，5-二甲基_唑-4-基)羰基-；(1H-1-甲基咪唑-4-基)羰 基-；(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基-；(2，5-二甲基呋喃-3-基)羰基-； ((1H-1-(1，1-二甲基乙基)-3-甲基吡唑-5-基)羰基-；环丙基羰基-；环戊 基羰基-；环己基羰基-；((2，2-二甲基)丙酰-1-基)羰基-；(吡啶-3-基)羰 基-；(吡啶-4-基)羰基-；(噻吩-2-基)羰基-；环丁基氧基羰基-；环戊 基氧基羰基-；2-甲氧基乙氧基羰基-；二甲基氨基羰基-；环戊基氨基 羰基-；二甲基氨基磺酰基-；噻吩-2-磺酰基-；(2-乙酰基氨基-4-甲基 噻唑-5-基)磺酰基-；苯磺酰基-；4-甲基苯磺酰基-；4-三氟甲基苯磺 酰基-；4-氯苯磺酰基-；4-三氟甲氧基苯磺酰基-；4-甲氧基苯磺酰基-； 4-氰基苯磺酰基-；4-苯基苯磺酰基-；4-乙酸基氨基苯磺酰基-；3，4- 二氯苯磺酰基-；3-甲基苯磺酰基-；3-氟苯磺酰基-；3-氯苯磺酰基-； 2-氟苯磺酰基-；2-氯苯磺酰基-；苄基磺酰基-；丙酰基-；丁酰基-； 苯甲酰基-；(噻吩-2-基)羰基-；(苯并噻吩-2-基)羰基-；苯基氨基羰基 -；4-氟苯氧基羰基-；2，2，2-三氟丙酰基-；1-甲基环丙基羰基-；戊酰 基-；3-甲基丁酰基-；1-甲基环己酰基-；(5-甲基异_唑-4-基)羰基-；(3，5- 二甲基异_唑-4-基)羰基-；(2-甲基噻唑-4-基)羰基-；(1H-1-苯基-5-三 氟甲基吡唑-4-基)羰基-；环己基氨基羰基-；丙基氨基羰基-；丁基氨 基羰基-；环戊基氨基羰基-；二乙基氨基羰基-；哌啶基羰基-；乙氧 基羰基-；丙氧基羰基-；丁氧基羰基-；(2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-基) 羰基-；(4-(1-甲基乙基)-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基-；1，1-二甲基乙基氨 基羰基-；1-三氟甲基环丙基羰基-；1-三氟甲基环丁基羰基-；(1H-1，2- 二甲基咪唑-4-基)磺酰基-；2-羟基-2-甲基丙酰基-；2-乙基-2-羟基丁 酰基-；3-氟苯基-；2，3-二氟苯基-；3-甲氧基苯基-；4-氯苯基-；3-甲 基-4-氯苯基-；3-氯苯基-；3-氟-4-甲基苯基-；3，4-二甲基苯基-；3-甲 基苯基-；3-甲基丁基-；环己基甲基-；1-苯基丙炔-3-基-；2-甲基环 己基-；环庚基-；双环[2.2.1]-2-基-；苄基-；和乙基-。
[00137]在其它的实施方案中，W为-NR9-和n为0。
[00138]在一些实施方案中，W为氧和n为0。
[00139]在一些实施方案中，ZD为键。
4.变量n、m、p和q：
[00140]m和p各自独立为0-3；然而，m+p为3、4、5或6。 在几个实施方案中，m和p均为2。在几个实施方案中，m为1和p 为3或m为3和p为1。
[00141]各个n为0-2(如，0、1或2)。
[00142]各个q为0-4(如，0、1、2、3或4)。
[00143]在几个实施方案中，m和p各自为0、1或2。在其它的 实施方案中，n为0或1。在几个实施方案中，q为1或2。
B.亚类(Sub-Generic)化合物
[00144]本发明的另一方面提供另外的调节毒蕈碱受体活性的方 法，所述方法包括使所述受体与式Ia化合物或其药学上可接受的盐 接触的步骤：

[00145]R1为各自被1-3个R5任选取代的脂环基或杂脂环基。各 个R5定义为-ZAR6，其中各个ZA独立为键或任选取代的支链或直链 C1-4脂肪链，其中ZA的最多两个碳单位任选和独立地被-CO-、-CS-、 -CONRA-、-CONRANRA、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、- NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、 -NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA置换。各个R6独立为RA、 卤代、＝O、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3。各个RA独立 为氢、任选取代的C1-8脂族基团；任选取代的脂环基、任选取代的杂 脂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
[00146]各个L为键、亚甲基或亚乙基。
[00147]各个R2、R3、R4、W、m、n、p和q如在式I中定义。
[00148]本发明的另一方面提供另外的调节毒蕈碱受体活性的方 法，所述方法包括使所述受体与式Ib化合物或其药学上可接受的盐 接触的步骤，

其中：
[00149]各个R1、R2、R3、R4、R9和q如在式I中定义。
[00150]本发明的另一方面提供用于调节毒蕈碱受体活性的式Ic 化合物或其药学上可接受的盐：

[00151]各个R1、R2、R3、R4、L和q如在式I中定义。
[00152]本发明的另一方面提供用于调节毒蕈碱受体活性的式Id 化合物或其药学上可接受的盐，

其中：
[00153]各个R1、R2、R3、R4、R9、L和q在式I中定义。
C.示例性化合物
[00154]本发明的示例性化合物包括，但不限于那些在下表1中 举例说明的化合物。
表1示例性的式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物






























III.合成流程：
[00155]可从商业上可获得的或已知的起始原料，采用已知的方 法易于合成式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物。在下面的制备A-C和流程 1-5中提供了产生式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物的示例性合成路线。 为简便说明，流程1-5仅描述式(I、Ia、Ib、Ic和Id)的稠合苯基环上 的单个R2取代基；然而，本发明化合物在稠合苯基环上可包含1-4 个R2取代基。
[00156]以下流程1描述合成式I化合物的一般条件。
流程1：

[00157]可用胺(A)与适宜的醛或酮在还原性胺化条件下(步骤 a)，通常是使用NaBH(OAc)3于DCE/AcOH/TEA中，在室温下反应， 提供所需的式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物。对于较低反应性的酮，可 采用备选的条件。例如，在纯Ti(OiPr)4溶液中处理胺(A)和酮，接着 用NaBH4在MeOH中处理，可提供需要的式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化 合物。参见Abdel-Magid，A.F.等，″Reductive Amination of Aldehvdes and ketones with Sodium Triacetoxyborohydride.Studies on Direct and Indirect ReductiVe Amination Procedures，″J.Org.Chem.，61，pp.3849- 3862(1996)以及在本文中引用的参考文献。
[00158]或者，在适宜的碱存在下，可用烷基卤化物使(A)的氮 烷基化，提供需要的式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物。典型地，在适宜 的碱存在下，使胺(A)与烷基碘、烷基溴或烷基氯反应，得到式(I、Ia、 Ib、Ic和Id)化合物。碱可为有机碱诸如三乙基胺或无机碱诸如Na2CO3 或Cs2CO3。典型的反应溶剂包括但不限于DMF、丙酮和乙腈。
[00159]流程2举例说明用于合成其中n为0，p为2，m为2， W为-O-以及R3和R4一起形成氧代的式(I和Ic)化合物的条件。
流程2：

[00160]采用类似于在WO 200310191″Method of substituent introduction through halogen-metal exchange reaction″中发现的方法， 可从2-i型化合物(其中T可为-OH或-NHPh)制备流程2中的2-iv型 化合物。例如，在步骤a中，用例如丁基锂使溴芳基化合物1-i发生 金属转移作用(transmetalated)，接着与酮2-ii反应得到异苯并呋喃酮 2-iii。根据具体的保护基团，采用已知的条件实现2-iii的去保护。例 如，当PG为苄基时，使2-iii与1-氯乙基氯甲酸酯反应。如先前对 流程1的描述，使2-iv还原性胺化，提供本发明化合物。
[00161]流程3举例说明用于合成其中n为0，p为2，m为2， W为-N(R9)-以及R3和R4一起形成氧代的式(I和Id)化合物的备选条 件。
流程3：

[00162]采用在US 2002188124″Preparation of spiroisoindoline piperidinecarboxamides，spirocyclohexaneisobenzofurancarboxamides， spiroazaisobenzofurancyclohexane-carboxamides，and related compounds as neuropeptide Y antagonists″中描述的方法，制备流程3中的其中n 为0的3-vi型胺。对于流程3，在催化剂例如，三氟化硼醚合物的存 在下，使酮3-i与其中PG2为例如苄基的H2N-PG2反应，提供亚胺3- ii。用芳酰基卤化物使3-ii酰化，提供烯胺3-iii。采用钯催化剂诸如， 例如，乙酸钯，在无机碱例如碳酸钾和磷配体例如，三苯基膦的存 在下，实现3-iii的环化。用例如，液氨中的钠去除PG2苄基保护基 团，提供中间体3-vi。
[00163]通过在适宜的条件下，诸如TFA(如果PG1为Boc)，使 PG1去保护，可进一步精制式3-vi化合物，接着再取代哌啶氮，得到 流程1中描述的式(I和Ic)化合物。
[00164]或者，可在碱性(诸如NaH)条件下，首先用R9的适宜的 卤化物取代内酰胺氮，接着使PG1去保护并且与适宜的亲电子试剂 在以上描述的条件下偶合，得到R9为烷基的式(I和Ic)化合物。
[00165]流程4举例说明用于合成其中W为-N(R9)-，n为1以及 R2和R3为氢的式(I和Ia)化合物的备选条件。
流程4：

[00166]由本领域已知的方法，采用类似于在下列参考文献中发 现的方法：Berney，D.和Jauner，T.，Helvetica Chimica Acta 1975，59， 74；Chiavarelli，S.等，Gazzetta Chimica Italiana 1960，90，189； CN1535967″Preparation of spirocyclic template 1，2，3，4-tetrahydro- spiro[isoquinoline-4，4′-piperidine]compounds″，可制备流程4中的4-i 型胺。对于流程4，在步骤a中，如前所述用PG2保护2-氨基位置。 随后，在步骤b中，如前所述，例如，当PG1为Boc时，用三氟乙 酸于二氯甲烷中，在10℃，实现PG1的去除。通过在流程I中描述 的还原性胺化或烷基化，实现4-ii转化为式4-iii化合物。去除保护 基团PG1并且随后如前所述，在2位-氮上衍生化，提供本发明化合 物。或者，如流程1中所示，可完成去保护和衍生化的顺序，其中4-i 转变为4-v(步骤d)，接着如前所述，由步骤b和c转变为本发明化 合物。
[00167]流程5举例说明式5-i化合物至式(I、Ia、Ib、Ic和Id) 化合物的转化。
流程5：

[00168]对于流程5，式5-i化合物含被保护的功能团取代的R1， 保护的功能团或者保留、去保护和保留，或去保护并且进一步精心 制备另外的式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物。因此，使用本文描述的方 法使式5-i中的保护基团PG去除，提供式5-ii化合物。例如，如果 R1中的PG为缩酮，例如，用乙酸水溶液水解导致相应的5-ii，其中 R1含酮，所述酮可或者在已知的条件下，或者在实施例(步骤b)中描 述的条件下被转变为，例如，相应的肟或肟醚，以提供其中R1含肟 或肟醚的式5-iii化合物。作为进一步的实例，当式5-i的PG为N-PG， 保护基团的去除提供胺，采用已知的条件和如在实施例中所述的条 件，所述胺可进一步被转化为烷基、酰基、氨基甲酰基或磺酰基衍 生物，以得到其中R1含胺烷基、酰基、氨基甲酰基或磺酰基衍生物 的式5-iv(步骤c)化合物。
IV.制剂、给药和应用
A.药学上可接受的组合物
[00169]本发明包括纳入其范围内的本发明化合物的药学上可接 受的前药。“药学上可接受的前药”是指在给予接受者后，能够提 供(直接或间接)本发明化合物或者其活性代谢物或残余物的本发明化 合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯盐或其它衍生物。相对母体 化合物，优选的前药为在给予哺乳动物此类化合物后可提高本发明 化合物的生物利用度，或者提高母体化合物至生物区室的传递的那 些前药。
[00170]术语“药学上可接受的载体、辅料或媒介物”是指不会 破坏与其配制的化合物的药理活性的无毒载体、辅料或媒介物。可 用于本发明组合物的药学上可接受的载体、辅料或媒介物包括但不 限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血 清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱 和的植物脂肪酸的偏甘油酯(partial glyceride)混合物、水、盐或电解 质，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、 硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧 甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物、 聚乙二醇和羊毛蜡。
[00171]本发明化合物的药学上可接受的盐包括由药学上可接受 的无机酸和有机酸及无机碱和有机碱衍生的盐。合适的酸盐的实例 包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺 酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环 戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、 反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、羟乙酸 盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、 氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲 磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、palmoate、果胶酸 盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊 酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸 盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。虽然其它酸诸如草酸本身不是药学 上可接受的，但是它们可用于制备用作中间体的盐，以获得本发明 化合物及其药学上可接受的酸加成盐。
[00172]由适当碱衍生的盐包括碱金属盐(如，钠盐和钾盐)、碱 土金属盐(如镁盐)、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还构思可对本文 公开化合物的任何含碱性氮的基团进行季铵化。通过这样的季铵化 (quaternization)可获得可溶于或分散于水或油的产物。
[00173]本发明组合物可以通过口服、胃肠外、吸入喷雾、局部、 直肠、鼻内、含服、阴道或者通过植入的贮库给药。本文使用的术 语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、 鞘内、肝内、病灶内和颅内的注射或输注技术。优选将组合物经口 服、腹膜内或静脉内给药。本发明组合物的无菌注射剂型可以是水 性或油性混悬剂。这些混悬剂可以采用合适的分散剂或润湿剂和悬 浮剂，按照本领域已知的技术配制。无菌注射制剂还可以是在无毒 胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如 1，3-丁二醇中的溶液剂。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中，有 水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌、不挥发 油作为溶剂或悬浮介质。
[00174]用于此目的时，可以使用任何温和的不挥发油，包括合 成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸诸如油酸及其甘油酯衍生物可用 于制备注射剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油 或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化变型(polyoxyethylated versions)。 这些油性溶液剂或混悬剂还可包含长链醇稀释剂或分散剂，例如羧 甲基纤维素或通常用于药学上可接受剂型(包括乳剂和混悬剂)的制剂 的类似分散剂。在配制时，还可使用其它常用的表面活性剂诸如吐 温类、司盘类以及制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型时常 用的其它乳化剂或生物利用度增强剂。
[00175]本发明的药学上可接受组合物可以任何口服可接受的剂 型口服给药，这样的剂型包括，但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬 剂或溶液剂。在用于口服使用的片剂时，常用的载体包括乳糖和玉 米淀粉。通常还加入润滑剂诸如硬脂酸镁。对于口服胶囊剂形式， 可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。在需要口服的水性混悬 剂时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，还可加入某 些甜味剂、矫味剂或着色剂。
[00176]或者，本发明的药学上可接受的组合物可以栓剂形式经 直肠给药。栓剂可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合而制 备，所述赋形剂在室温下为固体，而在直肠温度下为液体，因此将 在直肠中熔化，释放出药物。这样的材料包括可可油、蜂蜡和聚乙 二醇。
[00177]本发明的药学上可接受组合物还可以局部给药，尤其是 在治疗靶包括通过局部用药很容易进入的部位或器官的时候，包括 眼病、皮肤病或下肠道疾病。很容易制备用于这些部位或器官的合 适局部用制剂。
[00178]对下肠道局部用药可以用直肠栓剂(见上文)或合适的灌 肠剂进行。还可以使用局部用透皮贴剂。
[00179]对于局部用药，药学上可接受的组合物可以配制为包含 悬浮或溶于一种或多种载体中的活性成分的合适软膏剂。用于本发 明化合物局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、 丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药学上 可接受的组合物可以配制为包含活性成分的合适洗剂或乳膏剂，所 述活性成分悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体中。合适的 载体包括但不限于矿物油、单硬脂酸脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯60、 十六烷基酯蜡、cetearyl醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
[00180]对于眼部用药，药学上可接受的组合物可以配制为在等 渗的、pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者优选配制为在等 渗的、pH调节的无菌盐水中的溶液剂，可以使用或不使用防腐剂(例 如苯扎氯铵)。或者，对于眼部用药，药学上可接受的组合物可以配 制为软膏剂，例如凡士林。
[00181]本发明的药学上可接受的组合物还可以通过鼻用气雾剂 或吸入给药。这样的组合物可以根据药物制剂领域众所周知的技术 制备，可以制备为盐水溶液剂，使用苄醇或其它合适的防腐剂，吸 收促进剂(提高生物利用度)、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散 剂。
[00182]最优选，将本发明的药学上可接受的组合物配制为口服 用药。
[00183]在与载体物质混合生产单一剂型组合物时，本发明化合 物的用量将取决于所治疗的主体、具体的给药模式。优选，配制后 的组合物使得所述调节剂能够以0.01-100mg/kg体重/天的剂量给予 接受这些组合物的患者。
[00184]还应当理解的是，对于任何特定患者的具体剂量和治疗 方案将取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、患者的年龄、 体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组 合、主治医生的判断以及所治疗具体疾病的严重程度。组合物中本 发明化合物的含量还将取决于组合物中的具体化合物。
[00185]根据所治疗或预防的具体病症或疾病，在本发明组合物 中还可以使用通常用于治疗或预防上述病症的其它的治疗药物。本 文使用的通常用于治疗或预防特定或病症的其它治疗药物是已知的 “适合所治疗疾病或病症”的治疗药物。
[00186]根据一个优选的实施方案，式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合 物是M1、M2和M4的选择性调节剂。更优选，式(I、Ia、Ib、Ic和Id) 化合物是M1和/或M4的选择性调节剂。尤其更优选，某些式(I、Ia、 Ib、Ic和Id)化合物是M1的选择性调节剂。或优选，某些式(I、Ia、Ib、 Ic和Id)化合物是M4的选择性调节剂。
[00187]申请人认为，本发明化合物调节毒蕈碱受体活性的能力 来源于这些化合物对毒蕈碱受体的亲和力。申请人认为，这样的亲 和力激活毒蕈碱受体(即激动剂)或抑制毒蕈碱受体的活性。
[00188]本文使用的术语“选择性”是指对某一种毒蕈碱受体亚 型的调节能力高于对其它毒蕈碱受体亚型的调节能力，并且这种能 力差别达到可测定的程度。例如术语“M4的选择性激动剂”是指化 合物作为M4激动剂，对M4的激动活性高于对其它毒蕈碱受体亚型 的激动活性，并且这种能力差别达到可测定的程度。
[00189]依据备选的实施方案，本发明提供在哺乳动物，诸如人 中治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳 动物包含式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物或它的上述实施方案的组合物 的步骤。
[00190]依据另一个实施方案，本发明提供治疗毒蕈碱受体介导 的疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物包含式(I、Ia、Ib、Ic 和Id)化合物或它的上述实施方案的组合物的步骤。优选地，所述疾 病由M1介导，或所述疾病由M4介导。
[00191]再依据另一个实施方案，本发明提供治疗患者疾病或减 轻其严重程度的方法，其中所述疾病选自CNS疾病，包括认知障碍、 注意力不集中的过度反应症(ADHD)、肥胖症、阿尔茨海默氏病、各 种痴呆诸如血管性痴呆、精神病包括精神分裂症、躁狂症、双相情 感障碍、疼痛性病症包括急性和慢性综合征、杭廷顿氏舞蹈病、 Friederich’s共济失调、Gilles de la Tourette’s综合征、唐氏综合征、 皮克病、临床抑郁症、婴儿猝死综合征、帕金森氏病、外周障碍诸 如降低青光眼的眼内压和治疗干眼症和口干症包括斯耶格伦氏综合 征，其中所述方法包括使依据本发明的化合物与所述患者接触的步 骤。
[00192]依据备选的实施方案，本发明提供治疗患者疾病或减轻 其严重程度的方法，其中所述疾病选自疼痛、精神病(包括精神分裂 症、幻觉和妄想症)、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、青光眼、心动 过缓、胃酸分泌、哮喘或胃肠道失调。
[00193]依据优选的实施方案，本发明用于治疗以下疾病或减轻 其严重程度：精神病、阿尔茨海默氏病、疼痛或帕金森氏病。本文 中所有参考文献都通过引用结合到本文。
IV.制备和实施例：
[00194]为了更全面地了解在本文描述的本发明，给出了以下实 施例。应当理解，这些实施例仅用作示例说明目的，不应该解释为 是对本发明的任何形式的限制。
制备A：4-甲酰基哌啶-1-羧酸乙酯的合成。

[00195]将1.0eq 4-哌啶甲醇(10.00g，86.8mmol)溶解于二氯甲烷 (350mL)中，于冰H2O浴中冷却并用1.05eq氯甲酸乙酯(9.89g，91.1 mmol)的二氯甲烷(50mL)的溶液逐滴处理，随后逐滴加入1.0eq三乙 胺(8.78g)的二氯甲烷(50mL)的溶液。将反应于≈0℃下搅拌15分钟， 然后于室温下搅拌10分钟。用二氯甲烷(250mL)稀释反应物和用(每 次150mL)H2O、0.1N HCl(aq)(x 2)、饱和盐水连续洗涤，然后干燥 (Na2SO4)和过滤。真空浓缩滤液得到15.60g粘性、淡蓝绿色油样4-(羟 基甲基)-哌啶-1-羧酸乙酯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.15(br m， 2H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，3.46(d，J＝6.4Hz，2H)，2.72(br t，J＝12.4 Hz，2H)，2.07(s，1H)，1.70(m，2H)，1.63(m，1H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)， 1.12(m，2H)；LC/MS[M+H]+m/z 188.0，保留时间1.56min(含0.01％ TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
[00196]将1.2eq乙二酰氯(12.69g，0.10mol)的二氯甲烷(150mL) 的溶液冷却至约-78℃，并且在氮气氛下用2.4eq无水二甲基亚砜 (15.63g，0.20mol)的二氯甲烷(50mL)的溶液逐滴处理。15分钟后完 成加入，再逐滴加入1.0eq 4-(羟基甲基)-哌啶-1-羧酸乙酯(15.60g、83.3 mmol)的二氯甲烷(50mL)的溶液。完成加入后30分钟，再逐滴加入 3.0eq三乙胺(25.30g，0.25mol)的二氯甲烷(50mL)的溶液，并且将反 应温热至室温。将反应于室温下搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠(500 mL)猝灭。分离各层并且用二氯甲烷(200mL)提取水层一次。用H2O (3 x 100mL)、饱和碳酸氢钠(1x 100mL)和饱和盐水洗涤合并的有机 层，然后干燥(Na2SO4)和过滤。真空浓缩滤液，得到13.84g粘性琥 珀色油样4-甲酰基哌啶-1-羧酸乙酯。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.64(s，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，4.00(brm，2H)，2.97(m，2H)，2.40 (m，1H)，1.87(br m，2H)，1.54(m，2H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H).
制备B：4-甲酰基-4-甲基哌啶-1-羧酸乙酯的合成

[00197]将二异丙基胺(3.14mL；22.23mmol；1.1eq.)溶解于THF (60mL)中并且冷却至-78℃。然后加入丁基锂(2.5M于己烷中；8.89 mL；22.23mmol；1.1eq.)并且于-78℃搅拌该溶液30分钟。将1-苄 基哌啶-4-羧酸乙酯(5g；20.21mmol；1eq.)溶解于THF(40mL)中并 且于-78℃加至LDA溶液中。于-78℃搅拌该溶液30分钟，加入碘 甲烷(1.32mL；21.22mmol；1.05eq.)。将溶液缓慢温热至室温并于 室温下搅拌1小时。然后将水(100mL)、随后EtOAc(50mL)加至反 应物中。分离各层和用EtOAc(2x 50mL)提取水层。合并的有机层 经Na2SO4干燥，过滤和减压下浓缩得到油样产物(5.0g)。该产物为 分析纯的，无需进一步纯化即可使用。LC/MS m/z[M+H]+262.0，保 留时间1.78min.(含0.03％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5 min)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.14(m，5H)，4.08(q，J＝7.1Hz，2H)，3.40(s， 2H)，2.60-2.57(m，2H)，2.08-2.02(m，4H)，1.47-1.40(m，2H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，1.10 (s，3H).
[00198]将1-苄基-4-甲基哌啶-4-羧酸酯(5.0g；19.15mmol)溶解 于Et2O(50mL)中并冷却至0℃。分部分缓慢加入LiAlH4(1.0g；26.3 mmol)至溶液中。在加入完成后，将溶液缓慢温热至室温和搅拌1h。 然后使溶液冷却至0℃并且用1N NaOH(6mL)缓慢猝灭。过滤得到 的白色沉淀物并用EtOAc(100mL)洗涤。减压下浓缩合并的有机层 以提供油样产物(3.9g)，其无需再纯化即可使用。LC/MS m/z[M+H] 220.0，保留时间0.64min(含0.03％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度 液，5min)。
1H N′M′R(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.16(m，5H)，3.46(s，2H)，3.30(d，J＝3.9Hz， 2H)，2.51-2.46(m，2H)，2.26-2.20(m，2H)，1.52-1.45(m，3H)，1.30-1.25(m，2H)，0.87(s， 3H).
[00199]将(1-苄基-4-甲基哌啶-4-基)甲醇(3.9g；17.8mmol)溶解 于MeOH(50mL)中并加入NH4CO2H(12.5g；178.0mmol)。然后加 入Pd/C(以重量计10％，湿重；5.5g)，用氮和然后用氢吹洗该系统。 于室温下搅拌反应物过夜(18h)，然后通过Celite垫过滤。在高真空 下除去溶剂，提供氨基醇和NH4CO2H的混合物固体。粗产物(与 NH4COOH的混合物2.4g)无需进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS m/z[M+H]+130.0，保留时间0.35min(含0.03％TFA的10-99％ CH3CN-H2O梯度液，5min)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.17(s，2H)， 3.03-2.98(m，2H)，2.95-2.88(m，2H)，1.64-1.57(m，2H)，1.36-1.31(m， 2H)，0.89(s，3H)。
[00200]将(4-甲基哌啶-4-基)甲醇(2.4g，氨基醇和NH4CO2H的 混合物)悬浮于DCM(70mL)中。然后加入Et3N(5mL；37.2mmol)， 随后逐滴加入氯甲酸乙酯(1.05mL，13mmol，1.4eq.)。1小时后，于 室温下，加入1N HCl(70mL)，并分离各层。用DCM(70mL)提取 水层，且合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并于高真空下浓缩。 得到分析纯油样产物(1.7g，经2步)，并且无需再纯化即可使用。LC/MS m/z[M+H]+202.2，保留时间1.89min.(含0.03％TFA的10-99％ CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.05(q，J＝7.1Hz，2H)，3.66(dt，J＝13.6，4.7 Hz，2H)，3.32(s，2H)，3.11(t，J＝5.2Hz，1H)，3.11(dd，J＝23.9，3.5Hz，1H)，1.44-1.37(m， 3H)，1.26-1.22(m，2H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，0.93(s，3H).
[00201]向100mL圆底烧瓶中加入DCM(30mL)和乙二酰氯 (0.88mL；10.13mmol)。使溶液冷却至-78℃并用DMSO(1.19mL； 16.88mmol)处理。将溶液于-78℃下搅拌20分钟和然后用4-(羟基甲 基)-4-甲基哌啶-1-羧酸乙酯(1.7g；8.44mmol，溶解于10mL的DCM) 处理。将溶液于-78℃下搅拌30分钟，然后用Et3N(3.53mL；25.32 mmol)处理。将溶液于-78℃下搅拌20min，然后缓慢温热至室温， 于室温下再搅拌2h。然后用饱和NaHCO3(50mL)水溶液处理该溶 液，用DCM(50mL)稀释，并且分离各层。用盐水(50mL)洗涤有机 层，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩得到1.6g油样产物，其 无需再纯化即可使用。LC/MS m/z[M+H]+200.0，保留时间2.23分钟； (含0.03％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H-NMR(400MHz， CDCl3)δ9.40(s，1H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.66(dt，J＝13.6，4.7Hz，2H)，3.09(dd，J＝ 10.1，3.5Hz，1H)，3.06(dd，J＝10.2，3.4Hz，1H)，].86(dt，J＝13.6，4.4Hz，2H)，1.42-1.30 (m，2H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.02(s，3H).
制备C：3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯的合成

[00202]将托品酮(10.0g；71.84mmol)溶解于DCE(60mL)中并 用1-氯乙基氯甲酸酯ACE-Cl(14.5mL；19.11g；133.7mmol)逐滴处 理。使反应于室温下搅拌过夜，然后用Et2O(400mL)稀释，并过滤。 减压下浓缩滤液，提供粗的氨基甲酸氯乙酯。将该化合物溶于MeOH (200mL)，于室温下搅拌1h，然后减压下(于55℃)浓缩，提供HCl 盐的粗去-甲基托品酮(棕褐色固体，11.4g，98％得率)。使该粗材料从 乙腈中再结晶，提供白色结晶固体样纯产物(5g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(br s，2H)，4.23(s，2H)，3.02(dd，J＝17.1，4.3 Hz，2H)，2.40(d，J＝16.7Hz，2H)，2.09(m，2H)，1.79(dd，J＝15.0，6.9Hz，2H).
[00203]将8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(5.10g；31.55mmol)溶解于 CH2Cl2(50mL)中并且用氯甲酸苄酯(4.29mL；5.11g；29.98mmol)处 理，逐滴加入DIPEA(16.48mL；12.23g；94.66mmol)(放热反应)。 使所得的澄清溶液于室温下搅拌30min，随后用100mL CH2Cl2稀释。 用1NHCl(2x 100mL)洗涤有机相，经Na2SO4干燥并浓缩，提供粗 产物(7.2g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ7.38(m，5H)，5.22(s，2H)，4.62(s，2H)，2.67(m，2H)，2.38(d，J＝15.9Hz，2H)，2.12(m， 2H)，1.71(dd，J＝15.0，7.2Hz，2H).
实施例1：4-(3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)哌啶-1- 羧酸乙酯(化合物号314)

[00204]于-78℃下，用n-BuLi(2.5M，80mL)逐滴处理2-溴苯 甲酸(20.12g，0.1mol)的THF(200mL)溶液。于该温度下搅拌该混合 物30min，随后逐滴加入N-苄基哌啶-4-酮(26g，137mmol)的THF(100 mL)溶液。所得混合物于-78℃下搅拌30min，然后将其温热至室温 并搅拌过夜。用水(100mL)猝灭反应。用乙醚(100mL)洗涤所得的混 合物。将水层回流1hr，然后酸化至pH 2.5。用CHCl3(3x 50mL)提 取该混合物，用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩至干， 得到1′-苄基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮1b(6g)。
[00205]向1′-苄基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮1b(6g，20.4 mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中逐滴加入1-氯乙基氯甲酸酯(2.9g， 20.4mmol)。使该混合物于25℃下搅拌5hr，然后于减压下浓缩至 干。将残余物溶解于甲醇中且将该混合物加热至回流30min。使该 混合物浓缩至干并加入乙醚。过滤收集沉淀的固体并用醚洗涤，在 空气中干燥，得到作为其HCl盐的3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮 1c(3.6g)。
1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δ9.16(br，2H)，7.86-7.81(m，2H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.56(d，J＝7.2Hz， 1H)，3.39-3.42(m，2H)，3.11-3.14(m，2H)，2.47-2.48(m，2H)，1.85(d，J＝14.4Hz，2H). MS(ESI)m/z(M+H+)：203.24.
[00206]将3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮盐酸1c(2.7g，11.05 mmol)和4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯(1.46g，13.26mmol)加入到25-mL烧 瓶中并溶解于5.0mL无水二氯乙烷中，用三乙胺(233μL，1.68mmol) 和冰乙酸(200μL，3.36mmol)处理，产生清亮的浅琥珀色溶液。然后 一次性加入NaBH(OAc)3(4.68g，22.10mmol)。用氮气吹洗烧瓶，紧 闭，并将其搅拌约40h。用二氯甲烷(50mL)稀释反应物，并用1.0N NaOH(50mL)、50％饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(100mL)洗涤。有 机相经Na2SO4干燥，过滤和浓缩至约100mL。加入Silicycle acid chloride树脂(2.5eq)，随后加入过量的三乙胺，搅拌该溶液1h，此 后，去除所有的残余的起始胺。过滤树脂，如上处理有机相，得到 澄清油样游离碱。将所述油加入1∶1乙醚/己烷中并用1.0当量醚制HCl 处理，过滤和用己烷洗涤后得到灰-白色固体(350mg)。将该固体加 入到最小量的乙腈(1mL)中，并用乙醚(15mL)研碎(crashed out)，得 到白色固体，将其过滤，用乙醚洗涤和真空下干燥，得到330mg白 色固体样盐酸4-(3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)哌啶-1-羧 酸乙酯。LC/MS m/z[M+H]+359.2，保留时间1.63min(含0.05％TFA 的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.21(s，1H)，7.89(d， J＝7.6Hz，1H)，7.87(dt，J＝10.3，3.8Hz，1H)，7.67(dt，J＝10.2，3.8Hz，1H)，7.54(d，J＝ 7.6Hz，1H)，4.14(d，J＝12.5Hz，2H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.62(d，J＝11.1Hz，2H)， 3.56-3.49(m，1H)，3.24(q，J＝11.2Hz，2H），2.82(dt，J＝19.7，7.2Hz，4H)，2.19(d，J＝11.4 Hz，2H)，1.99(d，J＝14.4Hz，2H)，1.67(q，J＝12.2Hz，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例2：4-(2-苄基-3-氧代螺[异二氢吲哚-1，4′-哌啶]-1′-基)哌啶- 1-羧酸乙酯(化合物号20)。

[00207]将10％披钯碳(1g)加入到搅拌的2-苄基-2′，3′-二氢-1′H- 螺[异二氢吲哚-1，4′-吡啶]-3-酮2a(2g，6.9mmol)和甲酸铵(8.7g，138 mmol)的乙醇(50mL)溶液中。将混合物加热回流3hr，然后冷却至室 温。通过Celite垫过滤溶液，浓缩滤液得到白色固体。用乙酸乙酯(4x 25mL)洗涤固体，且将洗涤液浓缩，得到黄色油样2-苄基螺[异二氢 吲哚-1，4′-哌啶]-3-酮2b(2.0g，99％)。FIA m/z[M+H]+293。
[00208]于室温下，将三乙酸基硼氢化钠(21mg，0.102mmol)加 入到搅拌的2-苄基螺[异二氢吲哚-1，4′-哌啶]-3-酮(20mg，0.068 mmol)、4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯(17mg，0.10mmol)和异丙醇钛(IV) (0.06mL，0.205mmol)的1，2-二氯乙烷(0.5mL)溶液中。将该混合物于 35℃搅拌24h。加入乙腈/水(1∶1，5mL)的溶液，过滤黄色沉淀物和 蒸发有机相。用制备型HPLC(含0.05％TFA的5-70％CH3CN-H2O 梯度液，15min)纯化产物，得到为TFA盐的4-(2-苄基-3-氧代螺[异 二氢吲哚-1，4′-哌啶]-1′-基)哌啶-1-羧酸乙酯。LC/MS m/z[M+H]+ 448.0，保留时间2.5min(含0.05％TFA的10-90％CH3CN-H2O梯度 液，5min)。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ7.95(d，2H)，7.43(t，1H)，7.66(t，1H)， 7.31(d，H)，7.20(m，1H)，4.84(brs，2H)，4.33(s，2H)，4.14(q，2H)，3.62(m，2H)，3.59(m，3H)， 2.90(m，2H)，2.60(m，2H)，2.20(m，2H），1.72(m，4H)，1.26(t，3H).
实施例3：1′-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)螺[异二氢吲哚-1，4′- 哌啶]-3-酮(化合物号267)。

[00209]于室温下，将三乙酸基硼氢化钠(31mg，0.15mmol)加入 到搅拌的螺[异二氢吲哚-1，4′-哌啶]-3-酮3a(20mg，0.10mmol)和双环 [2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(18mg，0.15mmol)的1，2-二氯乙烷(1mL)的溶液 中，并将该混合物搅拌6h。于减压下去除溶剂和用制备型HPLC(含 0.05％TFA的5-70％CH3CN-H2O梯度，15min)纯化粗产物，得到编 267号化合物。LC/MS m/z[M+H]+309.0，保留时间1.7min(10-90％ CH3CN-H2O梯度，以及0.05％TFA，5min)。
实施例4：(R)-3-(2-(二甲基氨甲酰-2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]- 1′-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸四氢呋喃-3-基酯(化合物号48)。

[00210]将1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-羧酸叔-丁酯4a(2.80g， 8.263mmol)和3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯(2.014g， 7.767mmol)溶解于DCE(10mL)和DME(10mL)的混合物中，并置 于氮气氛下。加入三乙胺(1.149mL，834.5mg，8.263mmol)，随后加 入Ti(OiPr)4(7.2mL，6.9g，24.6mmol)，并将反应物于室温下搅拌60 h。用30mL MeOH稀释反应混合物并冷却至-40℃至-50℃。经30min 分批加入NaBH4(1.223g，33.051mmol，4.0eq)，并于-40℃搅拌反应 物，直至气泡退去(约3h)，再使缓慢温热回升至室温和搅拌2h。通 过Celite垫过滤该粘性悬浮液，用MeOH(2×30mL)和Et2O(3×50 mL)洗涤滤饼。分离滤液至相应的层，用Et2O(2×50mL)提取水层。 合并的有机提取液经Na2SO4干燥并浓缩，提供白色泡沫样粗产物。 通过将粗产物悬浮于CH3CN(30mL)中并用氯甲酸乙酯(1mL)和三乙 胺(2mL)顺序处理，使未反应的起始材料转化为相应的氨基甲酸乙 酯。10min后，用Et2O(300mL)稀释该混合物，并倾入到1Naq HCl (300mL)中。过滤双相悬浮液，用1NHCl(2×30mL)、H2O(2×30mL) 和Et2O(3×30mL)洗涤沉淀物，干燥，提供作为盐酸盐的1′-(8-(苄 基氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]- 2(3H)-羧酸叔-丁酯4b(2.7g，56％得率)。LC/MS m/z[M+H]+546.4，保 留时间2.92min(含0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度，5min)。
[00211]将1′-(8-(苄基氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H- 螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-羧酸叔-丁酯4b(2.700g，4.638mmol)溶解 于甲醇(30mL)中并用10％湿Pd/C(2.7g)和NH4COOH(5.844g，92.756 mmol)处理。将该混合物在空气球(用于通风)下剧烈搅拌过夜。LC/MS 分析显示完全转化为所需要的产物。于氮气氛下通过Celite垫过滤该 反应混合物，用甲醇(4×30mL)漂洗滤饼。浓缩滤液以提供粗产物， 使其溶于EtOAc(100mL)和NaHCO3饱和溶液(100mL)的混合物中。 某些产物在两层中均不溶解。过滤双相混合物，用H2O(20mL)洗涤 沉淀物，并真空干燥过夜，提供1.01g纯的1′-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 基)-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-羧酸叔-丁酯4c。分离滤液层，且 水层用Et2O(100mL)和CH2Cl2(2×100mL)提取。合并的有机层经 Na2SO4干燥，浓缩，提供另外的产物4c(600mg)。LC/MS m/z[M+H]+ 412.4，保留时间2.16min(含0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度 液，5min)。
[00212]将1′-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌 啶]-2(3H)-羧酸叔-丁酯4c(205mg，0.5mmol)悬浮于Et2O(10mL)中并 用(R)-四氢呋喃-3-基氯代甲酸酯(carbonochloridate)(150mg，1mmol) 和三乙胺(0.21mL，1.5mmol，3eq)处理。于室温下使反应物搅拌30 min，然后用1N aq.HCl处理。分离各相，通过加入固体KOH使水 相至碱性pH，用CH2Cl2(3x10mL)提取所得的悬浮液。合并的有机 提取液经Na2SO4干燥，浓缩，提供无色粘性油样粗品1′-(8-(((R)-四 氢呋喃-3-基氧基)羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-螺[异喹啉-4，4′- 哌啶]-2(3H)-羧酸叔-丁酯4d，(230mg，88％得率)。LC/MS m/z[M+H]+ 526.2，保留时间2.54min(含0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度 液，5min。
[00213]将1′-(8-(((R)-四氢呋喃-3-基氧基)羰基)-8-氮杂双环[3.2.1] 辛-3-基)-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-羧酸叔-丁酯4d(230mg，0.43 mmol，1eq)溶解于CH2Cl2(10mL)中并用TFA(4mL)处理。于室温下 搅拌反应物直至经LC/MS发现起始材料完全消耗掉(约1h)。用H2O (50mL)稀释该混合物并通过加入固体KOH使至碱性pH。用CH2Cl2(2 ×50mL)和Et2O(50mL)提取水相，合并的有机层经Na2SO4干燥和浓 缩，提供粗品(R)-四氢呋喃-3-基3-(2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]- 1′-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(171mg，92％得率)，其无需进 一步纯化即用于下一步骤。
[00214]使(R)-3-(2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)-8-氮杂 双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸四氢呋喃-3-基酯(20mg，0.047mmol)溶解于 CH2Cl2(1mL)中并用二甲基氨基甲酰氯(20mg，0.13mmol)的CH2Cl2 (100μL)溶液处理。加入二异丙基乙基胺(20μL，14.8mg，0.11mmol) 溶液。将所得的混合物置于室温下10min，然后用LC/MS(含0.03％ TFA的10-99％CH3CN-H2O，9min)纯化，提供(R)-3-(2-(二甲基氨基 甲酰基)-2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛 烷-8-羧酸四氢呋喃-3-基酯。LC/MS m/z[M+H]+497.4，保留时间2.15 min(含0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
实施例5：3-(2-乙酰基-2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)- 8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(化合物号197)。

[00215]将1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-羧酸叔-丁酯5a(2.071 g，6.11mmol)和3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(1.51g，7.66 mmol)溶解于在100-mL圆底烧瓶中的无水二氯甲烷(10mL)中，并用 三乙胺(618mg，6.11mmol)、随后用四异丙醇钛(5.21g，18.3mmol)处 理。于室温、氮气氛下将反应搅拌21h，然后于干冰/异丙醇浴中冷 却至-40℃并用甲醇(10mL)猝灭。在同样的温度下将反应物搅拌几 分钟，用一次性加入硼氢化钠(462mg，12.2mmol)处理。于-40℃搅 拌反应30分钟，然后温热至室温，然后用1NNaOH(12mL)处理反 应物，用甲醇(50mL)稀释和于室温下剧烈搅拌10分钟。通过C盐 过滤反应物，用二氯甲烷(4×25mL)漂洗固体。用H2O、饱和盐水洗 涤滤液，经Na2SO4干燥并过滤。减压下浓缩滤液，得到3.641g淡黄 色油样1′-(8-(乙氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-螺[异喹啉- 4，4′-哌啶]-2(3H)-羧酸叔-丁酯5b。LC/MS m/z[M+H]+484.3，保留时 间2.32min(含0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
[00216]将粗品1′-(8-(乙氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H- 螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-羧酸叔-丁酯5b(3.641g)溶解于二氯甲烷 (10mL)中并用三氟乙酸(10mL)处理。于室温下搅拌反应物45min， 然后于减压下浓缩。将得到的油再溶解于乙腈中，再于减压下浓缩， 用2N NaOH(25mL)处理并用二氯甲烷(2x50mL)提取。用饱和 NaHCO3、饱和盐水洗涤合并的提取物，经Na2SO4干燥，过滤。减 压下浓缩滤液，得到2.55g淡黄色油样粗品3-(2，3-二氢-1H-螺[异喹 啉-4，4′-哌啶]-1′-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯5c，其经置于 室温下过夜固化。LC/MS m/z[M+H]+384.2，保留时间1.34min(含 0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝8.0Hz，1H)， 7.29(t，J＝7.3Hz，1H)，7.19(t，J＝7.4Hz，1H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，6.06(br s，2H)， 4.37(br s，2H)，4.25(s，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，3.47(m，3H)，3.24(m，2H)，2.93(m， 2H)，2.53(m，2H)，1.96(m，8H)，1.71(m，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H).
[00217]将粗品3-(2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)-8-氮 杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯5c(1.00g，2.6mmol)溶解于无水二氯甲 烷(12mL)中，于冰/H2O浴中冷却并滴加入乙酰氯(214mg，2.73mmol) 的无水二氯甲烷(2mL)溶液处理。然后用1.1eq三乙胺(289mg，2.86 mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液逐滴处理反应物，并于冰/H2O浴中 搅拌30min。用EtOAc(50mL)稀释反应物并用50％饱和NaHCO3(3× 20mL)、饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。减压下浓缩滤液， 得到1.063g淡黄色油样粗品产物。粗品产物经反相HPLC(含0.03％ TFA的2-99％CH3CN-H2O梯度液，15min)纯化。于减压下浓缩合并 的纯流分并用1N NaOH(25mL)处理。产物用二氯甲烷(2×50mL)提 取，用饱和盐水洗涤合并的提取物，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。将 游离碱溶解于无水乙醚(～10mL)并用1.0eq HCl(500μL 2N醚制 HCl)处理。将悬浮液于冰/H2O浴中冷却，过滤，用Et2O(3×10mL) 漂洗，干燥，提供3-(2-乙酰基-2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′- 基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯。LC/MS m/z[M+H]+426.2，保 留时间1.89min(含0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5 min)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.88(br s，1H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23 (m，3H)，4.70(s，2H)，4.25(br s，2H)，4.05(br q，2H)，3.81(s，2H)，3.78(m，1H)，3.46(m， 3H)，3.12(br m，2H)，2.46(br m，1H)，2.13(s，3H)，2.12(br s，2H)，1.87(br m，4H)，1.69(br m，4H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例6：1-(1′-(4-(乙氧基亚氨基)环己基)-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌 啶]-2(3H)-基)乙酮(化合物号196)。

[00218]将2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′-羧酸叔-丁酯6a (2.128g，6.28mmol)溶解于无水二氯甲烷(30mL)中，于冰-H2O浴中 冷却并滴加入乙酰氯(518mg，6.59mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液 处理。然后用三乙胺(1.335g，13.2mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液 逐滴处理反应物。于冰-H2O浴中搅拌反应物15分钟，然后用二氯甲 烷(100mL)稀释，用H2O、饱和NaHCO3(3x)、饱和盐水洗涤，干燥 (Na2SO4)和过滤。减压下浓缩滤液，得到无色油样粗品2-乙酰基-2，3- 二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′-羧酸叔-丁酯6b(2.732g，定量产 率)。LC/MS m/z[M+H]+345.2，保留时间2.98min(含0.05％TFA的 10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
[00219]将2-乙酰基-2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′-羧酸叔 -丁酯6b(2.732g，6.28mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，于冰-H2O浴 中冷却，缓慢用冰冷的三氟乙酸(20mL)处理并于≈0℃搅拌30分钟。 反应于减压下浓缩，再溶解于乙腈中并再浓缩。得到的油于冰-H2O 浴中冷却，缓慢用1N NaOH(50mL)处理并用二氯甲烷(2×100mL) 提取。用H2O、饱和盐水洗涤合并的提取物，干燥(Na2SO4)和过滤。 于减压下浓缩滤液，将所得的游离碱溶解于无水乙醚(50mL)和无水 乙醇(3mL)中，并用小过量的1N HCl的乙醚(6.5mL)溶液逐滴处理。 用乙醚(30mL)稀释得到的悬浮液并于室温下剧烈搅拌10分钟。过滤 沉淀物，用乙醚(2×10mL)和己烷(2×10mL)漂洗，于减压下干燥， 得到作为相应的HCl盐的1-(1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-基)乙酮 6c(1.640g，93％得率)。LC/MS m/z[M+H]+245.2，保留时间1.36min (含0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
[00220]将1-(1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-基)乙酮6c(300 mg；1.068mmol)和1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(250mg；1.6mmol)溶解 于DCE(5mL)中并用TEA(148μL；107mg；1.068mmol.)处理。10 分钟后，加入NaBH(OAc)3(452mg；2.13mmol)，随后加入AcOH(61 μL；64mg；1.06mmol)，使该混合物于室温下搅拌75hrs。通过加 入MeOH(10mL)猝灭反应并使其搅拌24hrs。用DCM(30mL)稀释 所得的悬浮液，并加入NaOH 1N(10mL)。分离各层，用DCM(3x 30 mL)提取水层。合并的有机提取液经Na2SO4干燥，浓缩。将所得的 油溶解于Et2O中并用过量的1NHCl的乙醚(5mL)溶液处理。过滤 所得的悬浮液，用乙醚(3x20mL)洗涤沉淀物，干燥，提供1-(1′-(1，4- 二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-基)乙酮盐酸盐 6d(382mg，85％得率。LC/MS m/z[M+H]+385.2，保留时间1.7min(含 0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
[00221]将1-(1′-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌 啶]-2(3H)-基)乙酮6d(350mg；0.83mmol.)溶解于80％aq.AcOH(20 mL)中，将该溶液回流过夜。用水(20mL)稀释反应混合物，冰浴上 冷却，加入固体KOH中和。用DCM(3x30mL)提取所得的悬浮液， 合并的有机提取液经Na2SO4干燥，并浓缩，提供白色泡沫样粗品4-(2- 乙酰基-2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)环己酮6e(200mg， 70％得率)。LC/MS m/z[M+H]+341.0，保留时间1.47min(含0.05％TFA 的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
[00222]将4-(2-乙酰基-2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基) 环己酮6e(100mg；0.29mmol)溶解于吡啶(1mL)中并用O-乙基羟基 胺盐酸盐(34mg；0.35mmol)处理。将管制瓶密封并加热至60℃ 1hr。 于减压下蒸发溶剂，使残余物溶解于DMSO(2mL)中，并用LC/MS(含 0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，9min)纯化，提供1-(1′- (4-(乙氧基亚氨基)环己基)-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-基)乙酮。 LC/MS m/z[M+H]+384.4，保留时间1.80min(含0.05％TFA的10-99％ CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝ 7.8Hz，1H)，7.26(t，J＝7.3Hz，1H)，7.19-7.15(m，1H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，4.63(s， 2H)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，3.79(dd，J＝13.4，18.1Hz，2H)，3.41(d，J＝13.0Hz，1H)， 3.33(d，J＝9.3Hz，2H)，3.17(m，2H)，3.04-2.98(m，2H)，2.59-2.47(m，4H)，2.14(s，3H)， 1.76-1.69(m，6H)，1.21-1.14(t，J＝7Hz，3H).
实施例7：4-((2-乙酰基-2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基) 甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸乙酯盐酸盐(化合物号103)。

[00223]将1-(1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-基)乙酮6c(游离碱， 200mg，0.82mmol)溶解于闪烁小瓶中的3mL无水二氯乙烷，随后加 入4-甲酰基-4-甲基哌啶-1-羧酸乙酯(245mg，1.23mmol)和乙酸(150 μL，2.46mmol)。一次性加入NaBH(OAc)3(260mg，1.23mmol)并且使 反应搅拌24h。反应进行约25-30％，加入另外的3.5eq乙醛，将反 应物搅拌36h(≈70％转化为产物)。用1.0mL甲醇猝灭反应，过滤， 经HPLC(含0.05％TFA的5-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)纯化。 将纯化的TFA盐溶解于20mL二氯甲烷中并用1N NaOH(1×5 mL)、50％饱和碳酸氢盐1×5mL)和饱和盐水(1×5mL)洗涤。有机 层经Na2SO4干燥，过滤，真空去除溶剂，得到无色油样产物。将游 离碱溶解于5mL乙醚中并冷却至0℃。将1当量的1.0N醚制HCl 加入到快速搅拌的溶液中，得到白色固体样盐酸盐沉淀。将悬浮液 搅拌30min，过滤，用乙醚(1×25mL)、己烷(1×25mL)洗涤沉淀物， 真空下干燥，得到白色固体样4-((2-乙酰基-2，3-二氢-1H-螺[异喹啉- 4，4′-哌啶]-1′-基)甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸乙酯盐酸盐(100mg，26％得 率)。LC/MS m/z[M+H]+428.0，保留时间1.97min(含0.05％TFA的 10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
实施例8：1-(1′-(1-甲基环己基)-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)- 基)乙酮(化合物号4)。

[00224]将1-(1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-基)乙酮6c(140 mg，0.50mmol)和环己酮(48mg，0.55mmol)合并于闪烁小瓶中，并加 入无水1，2-二氯乙烷(1.0mL)，随后加入三乙胺(51mg，0.5mmol)和四 异丙醇钛(205μL，199mg，0.70mmol)。用氮气吹洗小瓶并于室温下搅 拌≈48小时。然后于减压下浓缩反应物并用二乙基氰化铝(750μL 1.0 M的甲苯溶液，0.75mmol)处理。用氮气吹洗小瓶并于室温下搅拌2 小时。用乙酸乙酯(5mL)稀释反应混合物，用H2O(1mL)猝灭并于室 温下再搅拌1小时。使得到的悬浮液离心，过滤上清液并于减压下 浓缩。得到的粗品1-(2-乙酰基-2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′- 基)环己腈中间体8a无需进一步纯化即用于下一步骤。
[00225]将粗品1-(2-乙酰基-2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′- 基)环己腈8a溶解于无水四氢呋喃(1.0mL)中并用甲基溴化镁(1.0mL 1.0M的丁基醚溶液，1.0mmol)处理。用氮气吹洗小瓶并于室温下搅 拌3小时。用乙酸乙酯(5.0mL)稀释反应物，用饱和氯化铵水溶液(1.0 mL)猝灭并搅拌于室温下过夜。分离各层，于减压下浓缩有机层，并 经反相HPLC(含0.05％TFA的1-25％CH3CN-H2O梯度，15min)纯 化，提供1-(1′-(1-甲基环己基)-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-基)乙 酮。LC/MS m/z[M+H]+341.2，保留时间1.83min(含0.05％TFA的 10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
实施例9：4-(2-异戊基-2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基) 哌啶-1-羧酸乙酯(化合物号313)。

[00226]于室温下，将1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-羧酸叔-丁 酯盐酸盐9a(2.0g，5.9mmol)、1-乙酯基-4-哌啶酮(1.35g，8.9mmol)和 四异丙醇钛(3.5mL，11.7mmol)于无水THF(30mL)中的悬浮液搅拌1 h。加入聚(甲基氢硅氧烷)(PHMS，1.1g，18.3mmol)，并于室温下将 反应物搅拌4d。加入MeOH(5mL)，且于室温下搅拌反应物1h。 真空去除溶剂，将粗品产物再溶解于CH2Cl2中，吸附于Celite上， 并经硅胶色谱法纯化(用3-10％MeOH于CH2Cl2和2％NH4OH洗脱)， 得到黄色固体样1′-(1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌 啶]-1-基)-2(3H)-羧酸叔-丁酯9b(1.55g，58％得率)。LC-MS m/z[M+H]+ 458.31，保留时间2.26min(含0.05％TFA的10-90％CH3CN-H2O梯 度液，5min)。
[00227]将1′-(1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌 啶]-1-基)-2(3H)-羧酸叔-丁酯9b(0.63g，1.38mmol)溶解于CH2Cl2(5 mL)中并加入TFA(5mL)。于室温下将反应混合物搅拌40min。真 空去除溶剂，与CH2Cl2(2×10mL)共沸。将该混合物冷却至0℃并 用1NNaOH碱化，随后用EtOAc(3×20mL)提取。合并有机相，经 Na2SO4干燥，过滤和蒸发，得到黄色油样4-(2，3-二氢-1H-螺[异喹啉- 4，4′-哌啶]-1-基)哌啶-1-羧酸乙酯9c(0.432g，88％得率)。FIA m/z [M+H]+358.3。
[00228]向4-(2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1-基)哌啶-1-羧 酸酯9c(0.040g，0.112mmol)与无水THF(1mL)的溶液中加入四异丙 醇钛(0.067mL，0.22mmol)，并于室温下搅拌反应物18h。加入PHMS (20μL，0.33mmol)，并于室温下搅拌反应物2d。加入MeOH(0.5mL) 并于室温下搅拌反应物1h。真空去除溶剂，化合物经Agilent 1100 半制备型HPLC(含0.1％TFA的15-35％CH3CN-H2O梯度液，20min) 纯化，得到油样4-(2-异戊基-2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基) 哌啶-1-羧酸乙酯(化合物号313)。LC-MS：m/z[M+H]+428.6，保留时 间1.65min，(含0.05％TFA的10-90％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H-NMR (DMSO-d6，500MHz)δ9.58-9.22(m，2H)，7.46(s，2H)，7.39-7.22(m，2H)，4.62-4.50(m， 1H)，4.40-4.27(m，1H)，4.19-3.99(m，5H)，3.5-3.03(m，8H)，2.93-2.76(m，2H)，2.39-2.25 (m，2H)，2.18-2.00(m，3)，1.90-1.79(m，1H)，1.77-1.50(m，5H)，1.20(t，3H)，1.01-0.88(m， 6H).
实施例10：3-(2-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌 啶]-1′-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(化合物号141)。

[00229]于室温下，将3-甲氧基苯基硼酸(30mg，0.2mmol)、 Cu(OAc)2H2O(2mg，5mol％)、3_分子筛(75mg)在1mL的CH2Cl2 中的悬浮液搅拌5min。将3-(2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′- 基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯盐酸盐5c(42mg，0.1mmol)加 入到反应中，并且将该混合物于室温下搅拌24h。用甲醇稀释反应 物，过滤，经反相HPLC(含0.05％TFA的2-50％CH3CN-H2O梯度 液，15min)纯化，得到纯3-(2-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-螺[异喹 啉-4，4′-哌啶]-1′-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯。LC-MS：m/z [M+H]+490.0，保留时间2.61min(含0.05％TFA的10-90％CH3CN- H2O梯度液，5min)。
实施例11：[3-(2-(4-氟苯基磺酰基)-2，3-二氢-1H-螺-[异喹啉-4，4′- 哌啶]-1′-基)-8-氮杂双环[3.2.1]-辛烷-8-羧酸乙酯盐酸盐](化合物号 205)。
[00230]使用已知的方法和以上描述的方法，合成[3-(2-(4-氟苯 基磺酰基)-2，3-二氢-1H-螺-[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)-8-氮杂双环 [3.2.1]-辛烷-8-羧酸乙酯盐酸盐]。LC-MS：m/z[M+H]+542.4，保留时 间2.58min(含0.05％TFA的10-90％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ11.09(br s，1H)，8.05(m，2H)，7.56(m，3H)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H)， 7.19(m，2H)4.28(m，2H)，4.15(s，2H)，4.08(m，2H)，3.74(m，1H)，3.53(m，2H)，3.37(m， 2H)，3.08(m，3H)，2.57(m，1H)，2.13(m，2H)，1.86(m，6H)，1.70(m，2H)，1.22(t，J＝7.1 Hz，3H).
实施例12：[4-((2-乙酰基-2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′- 基)甲基)哌啶-1-羧酸乙酯盐酸盐](化合物号198)。
[00231]使用已知的方法和以上描述的方法，合成[4-((2-乙酰基- 2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)甲基)哌啶-1-羧酸乙酯盐酸 盐]。LC-MS：m/z[M+H]+414.4，保留时间1.94min(含0.05％TFA的 10-90％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.21(br s， 1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(t，J＝7.4Hz，1H)，7.25(t，J＝7.3Hz，1H)，7.08(d，J＝ 7.5Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.22(m，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，3.89(m，2H)，3.52(m，2H)， 3.13(m，4H)，2.91(m，2H)，2.79(m，2H)，2.21(s，3H)，2.16(m，2H)，1.68(m，2H)，1.32(m， 3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例13：[3-(2-(3，5-二甲基异_唑-4-基氨基甲酰基)-2，3-二氢- 1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶|-1′-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯盐 酸盐](化合物号233)
[00232]使用已知的方法和以上描述的方法，合成[3-(2-(3，5-二甲 基异_唑-4-基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)-8- 氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯盐酸盐]。LC-MS：m/z[M+H]+522.5， 保留时间2.29min(含0.05％TFA的10-90％CH3CN-H2O梯度液，5 min)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.44(br s，1H)，8.34(s，1H)，7.46(d，J＝ 7.5Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(t，J＝7.4Hz，1H)，7.16(d，J＝7.4Hz，1H)，4.75 (s，2H)，4.25(m，2H)，4.08(q，J＝7.0Hz，2H)，3.86(m，3H)，3.51(m，2H)，3.29(m，2H)， 2.42(m，2H)，2.23(s，3H)，2.10(m，2H)，2.06(s，3H)，1.85(m，4H)，1.71(m，4H)，1.21(t，J＝ 7.1Hz，3H).
实施例14：[4-(2-乙酰基-2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基) 哌啶-1-羧酸丙酯盐酸盐](化合物号129)。
[00233]使用已知的方法和以上描述的方法，合成[4-(2-乙酰基- 2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)哌啶-1-羧酸丙酯盐酸盐]。 LC-MS：m/z[M+H]+414.4，保留时间1.87min(含0.05％TFA的10-90％ CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(br s，1H)，7.52 (d，J＝7.5Hz，1H)，7.24(m，3H)，4.72(s，2H)，4.13(m，2H)，3.97(t，J＝6.6Hz，2H)，3.82(s， 2H)，3.45(m，3H)，3.19(m，2H)，2.83(br s，2H)，2.60(m，2H)，2.21(m，2H)，2.12(s，3H)， 1.66(m，6H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例15：[3-(2-(环丙烷羰基)-2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌 啶]-1′-基)-8-氮杂双环-[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯盐酸盐](化合物号 224)。
[00234]使用已知的方法和以上描述的方法，合成[3-(2-(环丙烷 羰基)-2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)-8-氮杂双环-[3.2.1]辛烷 -8-羧酸乙酯盐酸盐]。LC-MS：m/z[M+H]+452.4，保留时间2.05min(含 0.05％TFA的10-90％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ12.31(br s，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(t，J＝7.1Hz，1H)，7.25(t，J ＝7.5Hz，1H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.47(br s，2H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)， 3.86(m，2H)，3.59(m，1H)，3.38(m，2H)，3.15(m，2H)，3.01(m，2H)，2.21(m，2H)，2.04(m， 4H)，1.70(m，4H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，0.99(m，2H)，0.87(m，3H).
实施例16：[4-((2-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′- 基)甲基)哌啶-1-羧酸乙酯盐酸盐](化合物号147)。
[00235]使用已知的方法和以上描述的方法，合成[4-((2-苯甲酰 基-2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)甲基)哌啶-1-羧酸乙酯盐酸 盐]。LC-MS：m/z[M+H]+476.2，保留时间2.21min(含0.05％TFA的 10-90％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(br s，1H)，7.61(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47(m，5H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(t，J＝7.3Hz， 1H)，7.02(m，1H)，4.64(br s，2H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，3.99(m，4H)，3.49(m，2H)，3.36 (m，2H)，3.09(m，2H)，2.82(m，2H)，2.71(m，2H)，2.11(m，1H)，1.90(m，2H)，1.71(m，2H)， 1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.12(m，2H).
实施例17：4-(2-环庚基-2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4-哌啶]-1′-基) 哌啶-1-羧酸乙酯(化合物号172)。
[00236]使用已知的方法和以上描述的方法，合成4-(2-环庚基- 2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4-哌啶]-1′-基)哌啶-1-羧酸乙酯。LC-MS：m/z [M+H]+ 453.3，保留时间1.70min(含0.05％TFA的10-90％CH3CN- H2O梯度液，5min)。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.66-9.22(m，1H)，9.16-8.97 (m，1H)，7.52-7.41(m，2H)，7.39-7.30(m，1H)，7.29-7.20(m，1H)，4.61-4.45(m，1H)，4.39. 4.26(m，1H)4.21-4.00(m，4H)，3.94-3.82(m，1H)，3.75-3.04(m，8H)，2.94-2.75(m，4H)， 2.40-2.31(m，1H)，2.25-1.99(m，5H)，1.95-1.70(m，5H)，1.66-1.42(m，8H)，1.20(t，3H).
实施例18：
[00237]本文描述的实施例和合成流程与已知的方法一起，用于 制备本发明其它的化合物，包括下表2中的化合物。
表2为实例化合物的物理数据。
  化合物号   LC/MS   M+1   LC/RT   min   NMR   1   386   1.74   2   368.2   2.18   3   533.2   2.31   5   336.2   1.09   6   414.5   2.28   7   469.4   2.36   8   470.2   2.35   9   472.6   1.9   10   454.5   2.55   11   444.4   2.24   12   488   2.86   13   468.4   2.01   14   496.2   2.5   15   548.5   2.49   16   477.4   2.17   17   489.2   1.79   18   538.4   2.6   19   344.09   2.17   21   353.5   2.06   22   474.4   2.09   23   460.2   1.95   24   532.2   2.34   25   517.4   2.31   26   231.1   1.2   DMSO-d6：   8.05(d，1H)，   7.73(d，1H)，   7.64(t.1H)，   7.57(t，1H)，   3.49(m，2H)，   3.42(q.2H)，   2.41(m，2H)，   1.59(m，2H)，   1.21(t，3H)   27   482   2.41
  化合物号   LC/MS   M+1   LC/RT   min   NMR   28   359.4   1.9   CD3OD：   8.06(d，1H)，   7.84(d，1H)，   7.67(t，1H)，   7.62(t，1H)，   3.81(m，2H)，   3.54(m，3H)，   3.42(m，2H)，   2.59-   2.71(m，6H)，   1.32(t，3H)   29   592.4   2.8   30   524.6   2.5   31   339.1   1.92   32   442.4   1.92   33   494.4   2.18   34   528.2   2.19   35   341.5   2.09   36   483.2   2.28   37   366.2   1.81   38   493.4   2.04   39   497.4   2.14   40   336.4   1.65   41   316.2   1.87   42   480   1.78   CD3OD：   7.94(d，2H)，   7.74(t，1H)，   7.66(1，1H)，   7.43-   7.49(m，5H)，   7.31(d，4H)，   7.20(m，1H)，   4.85(brs，2H)，   3.60-   3.85(m，5H)，   2.55(m，2H)，   1.75(brm，9H)   43   508.4   2.6   44   512.4   2.45   45   456   1.81   46   453.3   2.29   47   532.2   2.35   49   480.2   2.35
  化合物号   LC/MS   M+1   LC/RT   mm   NMR   50   372.2   1.6   51   491.4   2.32   52   389   1.9   CD3OD：   8.08(d，1H)，   7.94(m，1H)，   7.73(t，1H)，   7.67(t，1H)，   7.31(m，4H)，   7.25(m，1H)，   4.83(s，2H)，   3.73(m，2H)，   3.57(m，2H)，   3.18(d，2H)，   2.64(m，2H)，   1.66-   1.86(m，8H)，   1.23-   1.37(m，3H)，   1.08(m，2H)   53   457   2.17   54   299.3   1.7   CD3OD：   7.79(d，1H)，   7.70(t，1H)，   7.56(t，2H)，   3.77(m，2H)，   3.23(m，2H)，   3.06(d，2H)，   2.60(m，2H)，   1.79。   1.88(m，7H)，   1.10-   1.40(m，6H)   55   482.4   2.21   56   458.4   2.39   57   344   2.14   58   342.8   1.76   59   407.4   2.09
  化合物号   LC/MS   M+1   LC/RT   min   NMR   60   386.3   1.6   DMSO-d6：   8.03(d，m)，   7.74(d，1H)，   7.64(t，1H)，   7.58(t，1H)，   4.16(m，2H)，   4.06(q，2H)，   3.43-   3.83(m，5H)，   3.43(q，2H)，   2.85(m，2H)，   2.19(m，2H)，   1.62-   1.70(m，4H)，   1.20(m，6H)   61   483.2   2.25   62   451.3   1.5   63   428   2.02   64   520.4   2.5   65   379.4   2.21   66   365.4   1.96   67   608.2   2.8   68   399.2   1.94   69   558.2   2.55   70   450.2   2.06   71   506.4   2.33   72   510.4   2.52   73   486.4   2.09   74   400   1.78
  化合物号   LC/MS   M+1   LC/RT   min   NMR   75   399   1.9   CD3OD：   8.06(d，1H)，   7.94(m，1H)，   7.73(t，1H)，   7.65(m，1H)，   7.23-   7.33(m，5H)，   6.30(m，1H)，   6.04(m，1H)，   4.83(s，2H)，   3.76(m，2H)，   3.54(，，2H)，   3.15(m，1H)，   2.90-   3.00(m，3H)，   2.60(m，3H)，   2.9(m，1H)，   1.67(m，2H)，   1.52(m，1H)，   1.37(m，1H)，   0.75(m，1H)   76   455.2   2.03   77   490.4   2.31   78   301.2   1.39   79   494.4   2.18   80   532.2   2.58   81   488.4   2.38   82   496   2.81   83   419.2   2.26   84   496.2   1.89   85   245.2   1.36   86   522.4   2.56   87   454.6   1.7   88   414.4   2.13   89   303.2   1.49   90   456.4   2.03   91   443.2   2   92   622.4   2.57   93   385.2   1.72   94   367.2   2.21   95   524.4   2.48   96   516.2   2.19   97   470.4   1.93
  化合物号   LC/MS   M+1   LC/RT   min   NMR   98   342.4   1.54   99   470.2   2.3   100   393.2   2.28   101   353.2   1.98   102   478.2   2.43   104   443.4   2.01   105   393.2   1.97   106   457.2   2.13   107   383.2   1.99   108   542.4   2.02   109   469.4   2.08   110   455.2   2.07   111   481.2   2.18   112   496.4   2.66   113   528.3   2.04   114   510   2.95   115   353.2   1.95   116   377.2   1.97   117   509.4   2.07   118   393.2   1.95   119   516.2   2.6   120   430.4   2.09   121   365   1.98   122   442.2   2.32   123   454.6   1.6   124   482.2   2.25   125   505.2   2.53   126   494.4   2.2   127   483.2   2.28   128   430.2   2.09
  化合物号   LC/MS   M+1   LC/RT   min   NMR   130   377   1.93   CD3OD：   8.10(d，1H)，   7.95(d，1H)，   7.74(t，1H)   7.67(d，1H)，   7.31(d，4H)，   7.24(m，1H)，   4.83(s，2H)，   3.75(m，2H)，   3.59(m，2H)，   2.54(m，2H)，   1.69(m，4H)，   1.01(s，9H)   131   517.2   2.53   132   521.4   2.41   133   386.2   1.86   134   331.17   1.7   CD3OD：   7.90(d，1H)，   7.68(t，1H)，   7.56(m，2H)，   3.77(m，2H)，   3.25(m，3H)，   2.55-   2.70(m，6H)，   2.07(m，2H)，   1.74-   1.83(m，4H)，   1.45(m，3H)   135   367.2   2.06   136   496   2.83   137   379.2   2.1   138   528.2   2.19   139   324.8   1.68   140   412.2   1.95   142   355   1.84   143   498.6   2.1   144   377.2   1.86   145   387.1   2.16   146   494.4   2.27   148   484.4   2.48   149   506.3   2.28   150   365   1.98   151   463.3   2.25
  化合物号   LC/MS   M+1   LC/RT   min   NMR   152   369   1.94   153   341.2   1.49   154   476.2   2.34   155   531.4   2.44   156   436.4   1.9   157   500.2   2.38   158   430.4   1.92   159   478   2.71   160   339   1.83   161   428.2   2.03   162   482.4   2.4   163   483.4   2.31   164   470.4   2.39   165   468.2   2.26   166   444.4   2.23   167   448.5   1.6   168   429.5   2.23   169   492   2.85   170   379.2   2.11   171   510.2   2.03   173   442.4   2.11   174   474   2.76   175   500.2   2.4   176   465.2   2.07   177   428.2   2.15   178   482.5   2.78   179   510.5   2.07   180   302.2   1.72   181   504.2   2.11   182   343.2   1.79   183   472.2   2.19   184   442.2   2.15   185   428.5   2.39   186   458.4   2.41   187   315.2   1.56   188   393   1.93   189   496.4   2.68   190   498.6   2.21   191   391   2.33   192   395.2   2.08
  化合物号   LC/MS   M+1   LC/RT   min   NMR   193   494.4   2.46   194   508.4   2.73   195   512.4   2.39   199   353.2   1.86   200   602.2   2.34   201   462.2   2.06   202   456.2   2.29   203   523.4   2.03   204   434   1.91   206   456.4   2.38   207   444.2   1.82   208   440.6   2.1   209   468.5   2.43   210   548.2   2.21   211   469.3   2.24   212   524.4   2.48   213   493.4   2.26   214   467.4   2.07   215   329.2   1.57   216   400   2.1   217   375.2   2.26   218   538.4   2.49   219   506.4   2.15   220   538.5   2.65   221   462.2   2.13   222   504.2   2.11   223   532.2   2.41   225   454.5   2.34   226   554.4   2.53
  化合物号   LC/MS   M+1   LC/RT   min   NMR   227   387   1.77   CD3OD：   8.08(d，1H)，   7.94(m，1H)，   7.73(t，1H)，   7.67(t，1H)，   7.31(m，4H)，   7.20(m，1H)，   7.92(d，1H)，   7.76(d，1H)，   3.74(m，3H)，   3.60(m，2H)，   2.64-   2.73(m，3H)，   2.39(m，1H)，   2.15(m，1H)，   1.40-   1.70(m，7H)，   1.45(m，1H)，   1.25(m，1H)   228   534.2   2.58   229   442.5   2.52   230   393.2   2.11   231   558.2   2.67   232   440.4   1.97   234   512.4   2.4   235   520.2   2.4   236   489.4   1.97   237   484.4   2.18   238   484.4   2.48   239   361.2   2.23   240   416.2   1.95   241   505.2   2.51   242   457.2   2.19   243   456.4   1.8   244   466.4   2.11   245   600.2   2.91   246   543.4   2.48   247   353   1.95   248   354.2   0.54   249   521.2   2.31   250   440.5   2.52   251   592.4   2.78   252   454   2.18
  化合物号   LC/MS   M+1   LC/RT   min   NMR   253   558.2   2.67   254   444.4   2.22   255   491.2   2.22   256   316.6   1.62   257   455.2   2.05   258   426.2   2.17   259   466.2   2.38   260   536.4   2.21   261   481.5   2.38   262   379   2.28   263   484.4   2.49   264   480.3   2.08   265   440.4   2.21   266   342.8   1.57   268   345.2   1.69   269   339.2   1.83   270   442.2   2.13   271   468.4   2.43   272   520.2   236   273   456.2   2.17   274   336.2   1.25   275   495.4   2.14   276   393.2   1.96   277   373   1.99   278   353.1   2.13   279   428.5   2.4   280   327   1.66   CD3OD：   8.07(d，1H)，   7.84(d，1H)，   7.70(t，1H)，   7.62(t，1H)，   3.81(m，2H)，3.5   6(m，4H)，   3.24(d，2H)，   2.70(m，2H)，   1.73-   1.91(m，6H)，   1.14-   1.40(m，5H)，   1.12(m，2H)
  化合物号   LC/MS   M+1   LC/RT   min   NMR   281   336.2   2   DMSO-d6：   8.20(d，1H)，   7.73(d，1H)，   7.64(t，1H)，   7.57(t，1H)，   6.30(m，1H)   6.07(m，1H)，   3.65(m，2H)，   3.42(m，2H)，   2.50-   3.25(m，6H)，   2.02(m，1H)，   1.63(m，2H)，   1.40(m，1H)，   1.31(m，1H)，   0.72(m，1H)   282   512.4   2.5   283   469.2   2.15   284   454.2   2.24   285   507.3   2.12   286   400.2   2.01   287   400.4   1.9   288   443.4   2.06   289   468.4   2.29   290   484.4   2.18   291   440.4   2.08   292   581.2   2.33   293   492.2   2.16   294   327.2   1.99   295   440.3   2.38   296   443.4   1.99   297   351.2   1.84   298   353.1   2.03   299   489.2   1.71   300   476.2   2.36   301   370   1.61   302   442.4   1.92   303   504.2   2.55   304   533.2   2.29   305   507.2   2.07   306   454.2   2.2   307   496   2.73
  化合物号   LC/MS   M+1   LC/RT   min   NMR   308   485.4   2.18   309   458.4   2.35   310   456.4   2.38   311   436.4   2   312   371.2   1.92   315   470.4   2.39   316   530.2   2.46   317   469.4   2.35   318   479.2   2.09   319   466.4   2.28   320   400   2.1   321   495.2   2.3   322   360   1.81   323   305.3   1.6   CD3OD：   7.80(m，1H)，   7.69(t，1H)，   7.57(t，2H)，   3.80(m，2H)，   3.35(m，4H)，   2.85(m，1H)，   2.53(m，2H)，   2.11(s，3H)，   2.04   (m，2H)，1.83(m，   2H)，1.38(d，3H)   324   542.4   2.57   325   384.2   1.05   326   369.2   2.46   327   481.2   2.4   328   484.5   2.35   329   468.4   2.12   330   477.2   2   331   367.2   2.01   332   542.4   2.5   333   454.2   2.13   334   350.2   1.74   335   379.2   1.78   336   509.4   1.94   337   516.4   2.43   338   466.2   2.4   339   538.2   2.6   340   577.5   2.62
  化合物号   LC/MS   M+1   LC/RT   min   NMR   341   399.2   2.17   342   496.4   2.42   343   520.4   2.37   344   495.2   2.32   345   530.4   2.53   346   287.3   1.7   CD3OD：   7.90(d，1H)，   7.68(t，1H)，   7.56(m，2H)，   3.79(m，2H)，   3.23(m，4H)，   2.54(m，2H)，   1.82(m，2H)，   1.73(m，2H)，   1.02(s，9H)   347   389   1.9   CD3OD：   7.95(d，1H)，   7.89(m，1H)，   7.74(t，1H)，   7.67(t，1H)，   7.30(m，4H)，   7.25(m，1H)，   4.83(s，2H)，   3.68(m，2H)，   3.50-   3.60(m，3H)，2.5   9(m，2H)，   2.15(m，2H)，   1.86(m，4H)，   1.60-   1.73(m，8H)   348   452.2   2.26   349   341   1.92   350   469.4   2.18   351   548.2   2.19   352   287.3   1.3   353   504.2   2.58   354   468.4   2.01   355   549.4   2.49   356   479.2   2.22   357   440.4   2.24   358   509.4   2.39
实施例19：用于检定和测定化合物调节特性的化验
功能性动员胞内钙以测定毒蕈碱受体活性：
[00238]在37℃、含5％CO2湿润空气下，使表达毒蕈碱受体 (M1-M5)的CHO细胞在组织培养瓶中生长为单层，每3-5天进行传代。 生长培养基为含25mM Hepes的Dulbecco’s改良的Eagles培养基 (DMEM，Gibco目录号12430-054)，培养基中还补充了胎牛血清 (Hyclone，目录号SH30071.03)、0.1mM MEM非必需氨基酸(GIBCO， 目录号11140-050)、1mM MEM丙酮酸钠(GIBCO目录号11360-070) 和100单位/ml青霉素G和100μg/ml链霉素(GIBCO目录号15140- 122)。重组毒蕈碱受体细胞系在抗生素压力下生长，使用的培养基含 有25μg/ml零霉素(zeocin)和500μg/ml G418(M1-CHO)、4μg/ml嘌 呤霉素、50μg/ml零霉素和2.5μg/ml杀稻瘟菌素(M2和M4-CHO)， 或者含有50μg/ml零霉素和4μg/ml嘌呤霉素(M3和M5-CHO)。
[00239]细胞在80-90％汇合时用Versene(GIBCO目录号15040- 066)进行收获，离心收集，进行钙测试前18-24小时，将细胞按密度 为5,000-10,000细胞/孔接种到黑壁透明底的384孔板(BD Biocoat， 聚-D-赖氨酸，目录号356663)。实验当天，将细胞用洗板器(Bioteck Instruments，ELX 405)洗涤，采用含1mM丙磺舒的浴1缓冲液(140mM NaCl、4.5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM Hepes-Na、 10mM葡萄糖，pH7.4，以及NaOH)。洗板后，将钙染料Fluo-3(25μl/ 孔，4μM Fluo-3AM，分子探针F-1241，在含1mM丙磺舒的浴1 缓冲液中)加到各孔中剩余的25μl浴1中，加入染料后放到37℃组 织培养保温箱内保温60-90分钟。使用含1mM丙磺舒的浴1，用洗 板器除去荧光染料，洗涤后剩下25μl/孔此溶液。或者，可将细胞与 Molecular Devices的钙指示剂(Calcium 3Assay Reagents，目录号 R7181)一起上样，将含1mM丙磺舒的浴1中的5μl 5x染料溶液(每 个染料瓶10ml，目录号R7182，得到20x溶液)加入到20μl相同的 缓冲液中。上样后60分钟，无需除去染料就可进行实验。
[00240]通过将预点样(pre-spotted)化合物加到含1mM丙磺舒的 浴1中进行重建，在96孔板(圆底，Costar Coming目录号3656)中以 2倍浓度准备化合物。DMSO最终浓度为0.5％，将测试板的DMSO 含量标准化。为了测定化合物对毒蕈碱受体的激动剂作用，将重建 的化合物用仪器FLIPR 3的多道自动系统(Molecular Devices， Sunnyvale，CA)加入(25μl化合物/孔)细胞测定板(含25μl/孔)。为了 测定化合物对毒蕈碱受体的功能性抑制作用，将重建的化合物加入(25 μl化合物/孔)测定板，预温育15分钟，然后以3倍于EC80(针对各 个毒蕈碱亚型)的浓度加入25μl卡巴胆碱。或者，可同时加入化合物 和激动剂。在这两种测定模式中，用仪器FLIPR 3记录荧光60秒(激 发波长为488nM，发射波长为540nm)。
[00241]通过筛选化合物对整个家族(M1-M5细胞)的活性来评价 毒蕈碱化合物的效能、功效和选择性。筛选化合物也用于对其它蛋 白质诸如其它GPCRs和离子通道的活性，以测定对M4受体的选择 性。
[00242]发现本发明化合物对M1和/或M4毒蕈碱受体的调节选 择性高于对其它受体类型的调节选择性。
[00243]式(I、Ia、Ib、Ic和Id)毒蕈碱化合物对调节M1和M4受 体的活性和功效的实例示于下表3。化合物的M1和M4活性，如果检 测为小于1.0μM，以“+++”表示，如果检测为1.0μM-5.0μM，以 “++”表示，如果检测为大于5.0μM，以“+”表示，如果没有获得 数据，以“-”表示。对于M1和M4调节的功效，如果计算功效大于 100％，以“+++”表示，如果计算功效在100％-25％，以“++” 表示，如果计算功效小于25％，以“+”表示，如果没有获得数据， 以“-”表示。100％功效为以卡巴胆碱作为对照所获得的最大效应。
表3化合物调节M1、M2、M3和M4受体活性和功效。
  化合物号   M1   活性   M4   活性   M1   功效   M4   功效   1   ++   ++   ++   +   2   +   +   +   +   3   +++   +++   ++   ++   4   ++   +++   ++   ++   5   +   +   +   +   6   +++   +++   ++   ++   7   +++   +++   ++   ++   8   +++   +++   ++   ++   9   +++   +++   ++   ++   10   +++   ++   ++   +   11   +++   +++   ++   ++   12   +++   +++   ++   ++   13   +++   +++   ++   ++   14   +++   +++   ++   ++   15   +++   +++   ++   ++   16   +++   +++   ++   ++   17   +++   +++   ++   ++   18   +++   +++   ++   ++   19   ++   ++   ++   +   20   ++   +   ++   +   21   +   +   ++   ++   22   +++   +++   ++   ++   23   +++   +++   ++   ++   24   +++   +++   ++   ++   25   +++   +++   ++   ++   26   -   -   -   -   27   +++   +++   ++   ++   28   -   -   -   -   29   +++   +++   ++   ++   30   +++   +++   ++   ++   31   +   +   ++   ++   32   +++   +++   ++   ++   33   +++   +++   ++   ++   34   +++   +++   ++   ++   35   +   ++   +   +   36   +++   +++   ++   ++   37   +   +   ++   +   38   +++   +++   ++   ++   39   +++   +++   ++   ++   40   +   +   +   +   41   +   +   ++   +   42   +   +   +   +   43   +++   +++   ++   +   44   +++   +++   ++   ++
  化合物号   M1   活性   M4   活性   M1   功效   M4   功效   45   +   +   +   +   46   +++   +++   ++   ++   47   +++   +++   ++   ++   48   +++   +++   ++   ++   49   +++   +++   ++   ++   50   +   +   +   +   51   +++   +++   ++   ++   52   +   +   ++   +   53   +++   +++   ++   ++   54   +   +   +   ++   55   +++   +++   ++   ++   56   +++   +++   ++   ++   57   ++   +   ++   +   58   +   +   +   +   59   +   +   +   +   60   -   -   -   -   61   +++   +++   ++   ++   62   +++   +++   ++   ++   63   +++   +++   ++   ++   64   +++   +++   ++   ++   65   +   +   ++   ++   66   +   +   +   +   67   ++   +++   ++   ++   68   +++   +++   ++   ++   69   +++   +++   ++   ++   70   +++   +++   ++   ++   71   +++   +   ++   +   72   +++   +++   ++   ++   73   +++   +++   ++   ++   74   +++   +++   ++   ++   75   +   +   ++   +   76   +++   +++   ++   ++   77   +++   +++   ++   ++   78   +   +   ++   ++   79   +++   +++   ++   ++   80   +++   +++   ++   ++   81   +++   +++   ++   ++   82   +++   +++   ++   ++   83   +++   +   ++   ++   84   +++   +++   ++   +   85   -   -   -   -   86   +++   +++   ++   +++   87   ++   ++   ++   +   88   +++   +++   ++   ++
  化合物号   M1   活性   M4   活性   M1   功效   M4   功效   89   +   +   +   +   90   +++   +++   ++   ++   91   +++   +++   ++   ++   92   ++   ++   ++   ++   93   +   +   ++   +   94   ++   +++   ++   ++   95   +++   +++   ++   ++   96   +++   +++   ++   ++   97   +++   +++   ++   ++   98   +   +   +   +   99   +++   +++   ++   ++   100   +   +   +   +   101   +   +   +   +   102   +++   +++   ++   ++   103   +++   +++   ++   ++   104   +++   +++   ++   ++   105   +   +   +   +   106   +++   +++   ++   ++   107   +   +   +   +   108   +++   +++   ++   ++   109   +++   +++   ++   ++   110   +++   +++   ++   ++   111   +++   +++   ++   ++   112   +++   +++   ++   ++   113   +++   +++   ++   ++   114   ++   +++   +++   ++   115   +   +   +   +   116   +   +   +   +   117   +++   +++   ++   ++   118   +   +   +   +   119   +++   +++   ++   ++   120   +++   +++   ++   ++   121   +   +   +   +   122   +++   +++   ++   ++   123   +++   +++   ++   ++   124   +++   +++   ++   ++   125   +++   +++   ++   ++   126   +++   +++   ++   ++   127   +++   +++   ++   ++   128   +++   +++   ++   ++   129   +++   +++   ++   ++   130   ++   +   ++   +   131   +++   +++   ++   ++   132   +++   +++   ++   ++
  化合物号   M1   活性   M4   活性   M1   功效   M4   功效   133   +++   +++   ++   ++   134   +   +   +   +   135   ++   +++   ++   ++   136   +++   +++   +++   ++   137   +   +   +   +   138   +++   +++   ++   ++   139   +   +   +   +   140   +++   +++   ++   ++   141   +++   +++   ++   ++   142   +   +   +   +   143   +++   +++   ++   ++   144   +   +   ++   +   145   +++   +++   ++   ++   146   +++   +++   ++   ++   147   +++   +++   ++   ++   148   +++   +++   ++   ++   149   +   +++   +   ++   150   +   +   +   +   151   +++   +++   ++   ++   152   +   ++   +   ++   153   +   ++   ++   ++   154   +++   +++   ++   ++   155   +++   +++   ++   ++   156   +++   +++   ++   ++   157   +++   +++   ++   ++   158   +++   +++   ++   ++   159   +++   +++   +++   ++   160   ++   ++   ++   ++   161   ++   +++   ++   +   162   +++   +++   ++   ++   163   +++   +++   ++   ++   164   +++   +++   ++   ++   165   +++   +++   ++   ++   166   +++   +++   ++   ++   167   ++   +++   ++   +   168   +++   +++   ++   ++   169   +++   +++   +++   ++   170   +++   +++   ++   ++   171   +++   +++   ++   ++   172   ++   ++   ++   ++   173   +++   +++   ++   ++   174   +++   +++   +++   ++   175   +++   +++   ++   ++   176   +++   +++   ++   ++
  化合物号   M1   活性   M4   活性   M1   功效   M4   功效   177   +++   +   ++   +   178   +++   +   ++   +   179   +++   +++   ++   ++   180   +   +   ++   ++   181   +++   +++   ++   ++   182   +   +   +   +   183   +++   +++   ++   ++   184   +++   +++   ++   ++   185   +++   +++   ++   ++   186   +++   +++   ++   ++   187   +   +   +   +   188   +   +   +   +   189   +++   +++   ++   ++   190   +++   +++   ++   ++   191   +   +   +   +   192   +   +   ++   ++   193   +++   +++   ++   +   194   +++   +++   ++   ++   195   +++   +++   ++   ++   196   +++   +++   ++   ++   197   +++   +++   ++   ++   198   +++   +++   ++   ++   199   +   +   +   ++   200   +++   +++   ++   ++   201   +++   +++   ++   ++   202   +++   +++   ++   ++   203   +++   +++   ++   ++   204   +++   +++   ++   ++   205   +++   +++   ++   ++   206   +++   +++   ++   ++   207   +   ++   ++   ++   208   +++   +++   ++   ++   209   +++   +++   ++   ++   210   +++   +++   ++   ++   211   +++   +   ++   +   212   +++   +++   ++   ++   213   +++   +++   ++   ++   214   +++   +++   ++   ++   215   ++   +   ++   ++   216   +++   +++   ++   ++   217   +   +   +   +   218   +++   +++   ++   ++   219   +++   +++   ++   ++   220   +++   +++   ++   ++
  化合物号   M1   活性   M4   活性   M1   功效   M4   功效   221   +++   +++   ++   ++   222   +++   +++   ++   ++   223   +++   +++   ++   ++   224   +++   +++   ++   ++   225   +++   +++   ++   ++   226   +++   +++   ++   ++   227   +   +   +   +   228   +++   +++   ++   ++   229   +++   +++   ++   ++   230   +++   ++   ++   ++   231   +++   +++   ++   ++   232   +++   +++   ++   ++   233   +++   +++   ++   ++   234   +++   +++   ++   ++   235   +++   +++   ++   ++   236   +++   +++   ++   ++   237   +++   +++   ++   ++   238   +++   +++   ++   ++   239   -   -   -   -   240   +++   +++   ++   ++   241   +++   +++   ++   ++   242   +++   +   ++   +   243   +   +   +   +   244   +++   +++   ++   ++   245   ++   ++   ++   ++   246   +++   +++   ++   +++   247   +   +   +   +   248   -   -   -   -   249   +++   +++   ++   ++   250   +++   +++   ++   ++   251   +++   +++   ++   ++   252   +   +   +   +   253   +++   +++   ++   ++   254   +++   +++   ++   ++   255   +++   +++   ++   ++   256   +   +   +   +   257   +++   +++   ++   ++   258   +++   +++   ++   ++   259   +++   +++   ++   ++   260   +++   +++   ++   ++   261   +++   +++   ++   ++   262   +   +   +   +   263   +++   +++   ++   ++   264   +++   +++   ++   ++
  化合物号   M1   活性   M4   活性   M1   功效   M4   功效   265   +++   +++   ++   ++   266   +   +   +   +   267   ++   ++   ++   ++   268   ++   ++   ++   ++   269   ++   ++   ++   ++   270   +++   +++   ++   ++   271   +++   +++   ++   ++   272   +++   +++   ++   ++   273   +++   +++   ++   ++   274   +   +   +   +   275   +++   +++   ++   ++   276   ++   ++   ++   ++   277   +++   +++   ++   ++   278   ++   +++   ++   ++   279   +++   +++   ++   ++   280   -   -   -   -   281   -   -   -   -   282   +++   +++   ++   ++   283   +++   +++   ++   ++   284   +++   +++   ++   ++   285   +++   +++   ++   ++   286   +++   +++   ++   ++   287   +   +   +   +   288   +++   +++   ++   ++   289   +++   +++   ++   ++   290   +++   +++   ++   ++   291   +   +   +   +   292   +++   +++   ++   ++   293   +++   +++   ++   ++   294   +++   +++   ++   ++   295   ++   ++   ++   +   296   +++   +++   ++   ++   297   +   +   +   +   298   +++   +++   ++   ++   299   +++   +++   ++   +   300   +++   +++   ++   ++   301   +   +   +   +   302   +++   +++   ++   ++   303   +++   +++   ++   ++   304   +++   +++   ++   ++   305   +++   +++   ++   ++   306   +++   +++   ++   ++   307   +++   +++   ++   ++   308   +++   +++   ++   ++
  化合物号   M1   活性   M4   活性   M1   功效   M4   功效   309   +++   +++   ++   ++   310   +++   +++   ++   ++   311   +++   +++   ++   ++   312   +   +   +   +   313   +++   +++   +++   ++   314   +++   +++   ++   ++   315   +++   +++   ++   ++   316   +++   +++   ++   ++   317   +++   +++   ++   ++   318   +++   +++   ++   ++   319   +++   +++   ++   ++   320   +++   +++   ++   ++   321   +++   +++   ++   ++   322   +   +   +   +   323   +   +   +   +   324   +++   +++   ++   ++   325   -   -   -   -   326   +++   +++   ++   ++   327   +++   +++   ++   ++   328   +++   +++   ++   ++   329   +++   +++   ++   ++   330   +++   +++   ++   ++   331   +   +   +   +   332   +++   +++   ++   ++   333   +++   +++   ++   ++   334   +   +   +   +   335   +   +   +   +   336   +++   +++   ++   ++   337   +++   +++   ++   ++   338   +++   +++   ++   ++   339   +++   +++   ++   ++   340   +++   +++   ++   ++   341   +++   +++   ++   ++   342   +++   +++   ++   ++   343   +++   +++   ++   ++   344   +++   +++   ++   ++   345   +++   +++   ++   ++   346   ++   ++   ++   ++   347   +   +   ++   +   348   +++   +++   ++   ++   349   +++   +++   ++   ++   350   +++   +++   ++   ++   351   +++   +++   ++   ++   352   +   +   +   +
  化合物号   M1   活性   M4   活性   M1   功效   M4   功效   353   +++   +++   ++   ++   354   +++   +++   ++   ++   355   +++   +++   ++   ++
  化合物号   M1   活性   M4   活性   M1   功效   M4   功效   356   +++   +++   ++   ++   357   +++   +++   ++   ++   358   +++   +++   ++   ++
VIII.其它的实施方案
[00244]应该理解，已经以详细的说明对本发明进行描述，此前 的描述旨在举例说明，而并非限制本发明的范围，本发明的范围由 附属的权利要求书限定。其它的方面、优点和改良纳入下面的权利 要求书的范围内。
优先权的要求

[0001]本申请要求2004年11月29日提交的美国临时申请号 60/631,403的权益，其通过引用结合到本文。