甘丙肽在人类中是30氨基酸神经肽(在啮齿动物中是29氨基酸)， 其广泛分布于组织，包括脑，脊髓和肠中(1)。甘丙肽调节多种过程， 包括伤害感受，神经再生，摄食，记忆，神经内分泌，肠分泌和收缩 性(2，3)。三种甘丙肽受体亚型(GalR1，GalR2和GalR3)已被克 隆，它们属于G蛋白偶联7-跨膜受体超家族(4，5)。现已显示这些 受体与各种调节第二信使活性的G蛋白系统偶联。甘丙肽刺激GalR1 的作用对百日咳毒素敏感，这与甘丙肽和Gi/o型G蛋白偶联是一致的 (6)。
所有三种甘丙肽受体亚型都表达于背根神经节(DRG)和脊髓(7)。 甘丙肽及其受体的解剖学定位，和甘丙肽应对神经损害的上调作用暗 示了甘丙肽-GalR通路可能在脊髓伤害感受性传递的调节中起重要作 用(8-10)。鞘内给予甘丙肽能增强吗啡的脊髓抗伤害感受性并减轻停 止服用阿片剂时的体征(11，12)。GalR1可能是抗伤害感受性传递的 重要的甘丙肽受体。伴随GalR1鞘内给予甘丙肽可选择性提高神经性 疼痛模型的痛阈(13，14)。
近来的研究中，对GalR1的表达，促有丝分裂作用和信号机制的 研究在正常和恶性口腔上皮细胞中进行。在竞争性抑制GalR1的条件 下，永生化和恶性角质形成细胞的增殖被上调。研究还显示，GalR1 通过灭活MAPK通路抑制永生化和恶性角质形成细胞增殖(15)。
发明概述
本发明提供了本文所述式(I)的化合物，其中式(I)的化合物是 GalR1激动剂。在另一个实施方案中，本发明还提供了制备式(I)的 化合物的方法。
本发明还提供了含式(I)的化合物的药物组合物。在另一个实施 方案中，本发明提供了制备含式(I)的化合物的药物组合物的方法。 该药物组合物包括药学上可接受的载体，赋形剂，和/或稀释剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了使用式(I)的化合物和使用 含式(I)的化合物的药物组合物的方法。本发明的化合物和药物组合 物可以用于治疗人类或动物的疾病。
当用于治疗人类或动物的疾病时，式(I)的化合物和含式(I)的 化合物的药物组合物可以提供许多优势。在一个实施方案中，本发明 的化合物和药物组合物提供了多种治疗选择。作为小分子治疗剂，本 发明的化合物和药物组合物的代表性实施方案可以口服，局部或肠胃 外给药。同样，本发明的化合物和药物组合物可以包括主要治疗剂， 或者可以作为其它治疗剂的辅助物使用。
在另一个实施方案中，本发明提供了含式(I)的化合物的药物组 合物，其中式(I)的化合物是GalR1激动剂，并且式(I)的化合物以 足以提高GalR1受体活性的量出现。在另一个实施方案中，药物组合 物包括式(I)的化合物，其中式(I)的化合物是GalR1激动剂，并且 式(I)的化合物以足以刺激受试者的GalR1的量出现。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其包括：对患有 可通过激活GalR1受体改善的疾病的受试者给予药物组合物，该药物 组合物含足以提高受试者GalR1活性的量的式(I)的化合物。例如， 本发明的化合物和药物组合物可以有效治疗神经性疼痛或癌症。此外， 在能观察到止痛效果的剂量下，本发明的化合物能与至少一种外周 GalR1结合，但却几乎不能通过血-脑屏障。本发明的化合物部分或完 全排除在脑外可以减小与该化合物或药物组合物相关的一种或多种中 枢介导副作用的风险或严重度。
本发明的其它特征将在下文中描述。理所当然的是，本发明不限 于其专利申请在上文或下文的说明中所阐明的细节，其可以有其它实 施方案，并且可以以多种方式实施或者执行。
详细说明
在本专利整个申请中，提及了多个出版物作为参考。在权力要求 书前面可以找到这些出版物的全部引文。
疼痛是一种感觉和一种知觉，它由一系列复杂的机制构成。在其 最简单的构建过程中，疼痛是由外周的伤害感受，触觉及压觉感受器 发出的信号，该信号传递至脊髓，最后到达低级及高级大脑中枢。然 而，该信号可以在疼痛通路的各个水平以各种方式被修改(16)。
生理痛是一种重要的保护机制，目的是对来自外部环境的潜在伤 害性刺激的危险提出警告。系统通过一组特殊的初级感受神经元运行， 并由伤害性刺激通过外周转导机制专有地激活(16)。这些感觉纤维 被认为是伤害感受器，其特征在于轴突直径较小和传导速率慢。伤害 感受器编码伤害性刺激的强度，持续时间和性质。伤害感受器还凭借 其局部解剖学向脊髓的有组织的投射编码该刺激的定位。伤害感受器 在伤害感受性神经纤维上发现，伤害感受性神经纤维有两种主要类型： A-δ纤维(有髓鞘的)和C纤维(无髓鞘的)。由伤害感受器输入产 生的活性经过在背角的复杂加工后，直接传递或者经脑干传导中继核 传递至丘脑腹侧基底，然后到达皮层，在那里形成疼痛感觉。
疼痛主要有三种类型。急性疼痛，阶段性伤害感受，是应对伤害 性刺激的疼痛感觉的瞬间发作。急性疼痛被认为是适应性的，因为它 可以阻止有机体伤害自身。例如，一旦感觉到疼痛就将手从热炉子移 开可以避免严重烧伤。
疼痛的第二种类型是持续性疼痛。与急性疼痛不同，持续性疼痛 通常延迟发作但可以持续数小时至数天。多数人认为持续性疼痛是适 应性的，因为在损伤后持续性疼痛的发生可以阻止对组织的进一步伤 害。例如，与扭伤的脚踝相关的疼痛将阻止患者使用脚，从而避免进 一步的损伤并帮助康复。
疼痛的最后一种类型是慢性疼痛。慢性疼痛为延迟发作并且可以 持续数月至数年。与急性和持续性疼痛相比，慢性疼痛被认为是不适 应的，并且与疾病如关节炎，神经损伤，艾滋病和糖尿病有关。
慢性或神经性疼痛以各种形式发生，包括自发性疼痛(没有外部 刺激的疼痛感觉)，触感痛(正常无伤害性刺激导致的疼痛感觉)和 痛觉过敏(对温和疼痛刺激的强烈疼痛感觉)。这种症状多样性导致 了这种疾病在临床上难以治疗。实际上，目前的治疗大多是在药品核 准标示外使用抗抑郁药和抗惊厥药。抗抑郁药和抗惊厥药对患者都可 能存在问题。
三环类抗抑郁药具有用于治疗神经性疼痛的最长的历史。这类药 物一般以血清素能系统和去甲肾上腺素能系统为目标，提高血清素和 去甲肾上腺素的可用胞外水平。已有提议认为通过去甲肾上腺素突触 后激活α2-肾上腺素受体可能是这些化合物减轻神经性疼痛的机制。由 于抗抑郁药能容易地通过血-脑屏障，其提高血清素和去甲肾上腺素水 平的能力也能导致其它受体非预期的激活，从而引起中枢介导副作用 的高风险。抗抑郁药的副作用的范围可以从轻微但刺激的症状如口干 和镇静，到严重危及生命的副作用如体位性低血压和心律失常。代表 了许多神经性疼痛患者的老年人尤其容易发生更严重的抗抑郁药的副 作用。
抗惊厥药在治疗各种疼痛状态，包括神经性疼痛方面的效力近来 已得到评估(17)。与抗抑郁药相似，副作用常常与这些药物治疗同 时发生。
由于与抗抑郁药和抗惊厥药常常同时发生的副作用，以及这些副 作用可能限制这些化合物的用途，因此需要一种能避免中枢介导副作 用的治疗神经性疼痛的药物。
在一个方面，本发明提供式(I)的化合物： Ar2-SO2NH-Ar1-NHSO2-Ar3(I)，其药学上可接受的盐或前药，其中式 (I)的化合物是GalR1激动剂。
a)Ar1包括任选取代1-4次的亚芳基，杂亚芳基，稠合环烷基亚芳 基，稠合杂环基亚芳基，稠合环烷基杂亚芳基，或稠合杂环基杂亚芳 基。在一个实施方案中，Ar1包括任选取代1-4次的亚芳基。在多个实 施方案中，Ar1的取代基可以包括：氢；
b)-卤素；
c)-氰基；
d)-硝基；
e)-全卤代烷基；
f)-烷基；
g)-芳基；
h)-杂芳基；
i)-环烷基；
j)-L-芳基；
k)-L-亚芳基-芳基；
l)-L-亚芳基-烷基；
m)-Q-烷基；
n)-Q-芳基；
o)-Q-亚烷基-芳基；
p)-Q-亚芳基-烷基；
q)-L-Q-亚烷基-芳基；
r)-亚芳基-Q-烷基；
s)-L-Q-烷基；
t)-L-Q-芳基；
u)-L-Q-杂芳基；
v)-L-Q-环烷基；
w)-L-Q-亚芳基-烷基；
x)-D4-亚烷基-NR1R2；
y)-D4-NR1R2；
z)-D4-烷基；或
aa)-D4-H；
其中，
D4包括直接的键，-CH2-，-O-，-N(R4)-，-C(O)-，-CON(R4)-， -N(R4)C(O)-，-N(R4)CON(R4’)-，-N(R4)C(O)O-，-CO(O)N(R4)-， -N(R4)SO2-，SO2N(R4)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-， -N(R4)SO2N(R4’)-，或-N＝N-；
其中R4和R4’独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，或- 亚烷基-芳基；
R1和R2独立地包括氢，烷基，或芳基，其中R1和R2可以结合起 来形成具有式-(CH2)o-Z4-(CH2)P-的环与R1和R2所连氮原子键合；
其中
o和p独立地为1，2，3或4并且o和p之和小于或等于6，
Z4包括直接的键，-CH2-，-C(O)-，-O-，-N(H)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-， -CON(H)-，-NHC(O)-，-NHC(O)N(H)-，-NH(SO2)-，-S(O)2N(H)-，-(O)CO-， -NHS(O)2NH-，-OC(O)-，-N(R31)-，-N(C(O)R31)-，-N(C(O)NHR31)-， -N(C(O)NR31R32)-，-N(S(O)2NHR31)-，-N(SO2R31)-，或-N(C(O)OR31)-；
其中
R31和R32独立地包括-氢，-烷基，-芳基，或-亚烷基-芳基；
L包括直接的键，-亚烷基，-亚烯基(alkenylene)，或-亚炔基 (alknylene)；以及
Q包括直接的键，-CH2-，-O-，或-S-。
在另一个实施方案中，-NHSO2-Ar2和-NHSO2-Ar3基团位于Ar1环 中的相邻原子上。在又一个实施方案中，Ar1是

其中J和K独立地包括：
a)氢；
b)-卤素；
c)-氰基；
d)-硝基；
e)-全卤代烷基；
f)-烷基；
g)-芳基；
h)-杂芳基；
i)-环烷基；
j)-L-芳基；
k)-L-亚芳基-芳基；
l)-L-亚芳基-烷基；
m)-Q-烷基；
n)-Q-芳基；
o)-Q-亚烷基-芳基；
p)-Q-亚芳基-烷基；
q)-L-Q-亚烷基-芳基；
r)-亚芳基-Q-烷基；
s)-L-Q-烷基；
t)-L-Q-芳基；
u)-L-Q-杂芳基；
v)-L-Q-环烷基；
w)-L-Q-亚芳基-烷基；
x)-D4-亚烷基-NR1R2；
y)-D4-NR1R2；
z)-D4-烷基；或
aa)-D4-H；
其中，
D4包括直接的键，-CH2-，-O-，-N(R4)-，-C(O)-，-CON(R4)-， -N(R4)C(O)-，-N(R4)CON(R4′)-，-N(R4)C(O)O-，-OC(O)N(R4)-， -N(R4)SO2-，-SO2N(R4′)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-， -N(R4)SO2N(R4′)-，或-N＝N-；
其中，R4和R4′独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，或- 亚烷基-芳基；
R1和R2独立地包括氢，烷基，或芳基，其中R1和R2可以结合起 来形成具有式-(CH2)o-Z4-(CH2)P-的环与R1和R2所连氮原子键合；
其中
o和p独立地为1，2，3或4并且o和p之和小于或等于6，
Z4包括直接的键，-CH2-，-C(O)-，-O-，-N(H)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-， -CON(H)-，-NHC(O)-，-NHC(O)N(H)-，-NH(SO2)-，-S(O)2N(H)-，-(O)CO-， -NHS(O)2NH-，-OC(O)-，-N(R31)-，-N(C(O)R31)-，-N(C(O)NHR31)-， -N(C(O)NR31R32)-，-N(S(O)2NHR31)-，-N(SO2R31)-，或-N(C(O)OR31)-；
其中R31和R32独立地包括-氢，-烷基，-芳基，或-亚烷基-芳基；
L包括直接的键，-亚烷基，-亚烯基(alkenylene)，或-亚炔基 (alknylene)；以及
Q包括直接的键，-CH2-，-O-，或-S-。
在又一个实施方案中，J和K独立地包括氢，卤素，卤代烷基， 烷氧基，卤代烷氧基，氰基，羧基，酰胺基，-D4-烷基，-D4-亚烷基-NR1R2， -D4-NR1R2，-D4-烷基；-D4-H，其中D4包括-C(O)-，-CON(R4)-，-SO2N(R4)-， -C(O)-O-，其中R4包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，或-亚烷基- 芳基；
其中
R1和R2独立地包括氢，烷基，或芳基，其中R1和R2可以结合起 来形成具有式-(CH2)o-Z4-(CH2)P-的环与R1和R2所连氮原子键合；
其中
o和p独立地为1，2，3或4并且o和p之和小于或等于6，
Z4包括直接的键，-CH2-，-C(O)-，-O-，-N(H)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-， -CON(H)-，-NHC(O)-，-NHC(O)N(H)-，-NH(SO2)-，-S(O)2N(H)-，-(O)CO-， -NHS(O)2NH-，-OC(O)-，-N(R31)-，-N(C(O)R31)-，-N(C(O)NHR31)-， -N(C(O)NR31R32)-，-N(S(O)2NHR31)-，-N(SO2R31)-，或-N(C(O)OR31)-；
其中R31和R32独立地包括-氢，-烷基，-芳基，或-亚烷基-芳基；
其中J和K中的至少之一是氢以外的基团。
在又一个实施方案中，Ar1是 其中J和K 与上文定义的一致，并且其中Ar2和Ar3是未取代的苯并噻吩基。
在另一个实施方案中，Ar1包括未取代的亚苯基。在另一个实施方 案中，Ar1包括未取代的亚苯基，并且-NHSO2-Ar2和-NHSO2-Ar3基团 位于Ar1环上的相邻碳原子上。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是相对于由在该平面的对 立侧将Ar1与Ar2和Ar3分开的平面是非C2对称性的。
Ar2和Ar3独立地包括被任选取代1至5次的芳基，杂芳基，稠合 环烷基芳基，稠合环烷基杂芳基，稠合杂环基芳基，或稠合杂环基杂 芳基，其中Ar2和Ar3中的至少之一含有与-NHSO2-的连接点邻位或孪 位的氧原子或硫原子。在多个实施方案中，Ar2和Ar3的取代基独立地 包括：
a)氢；
b)-卤素；
c)-氰基；
d)-硝基；
e)-烷基；
f)-芳基；
g)-环烷基；
h)-杂环基；
i)-亚烷基-环烷基；
j)-全卤代烷基；
k)杂芳基；
l)-亚烷基-芳基；
m)-D1-H；
n)-D1-R3；
o)-D1-烷基；
p)-D1-芳基；
q)-D1-全卤代烷基；
r)-D1-亚烷基-R3；
s)-D1-亚烷基-芳基；
t)-D1-亚烷基-D2-R3；
u)-D1-环烷基；
v)-D1-杂环基；
w)-D1-芳基；
x)-D1-杂芳基；
y)-D1-亚芳基-D2-R3；
z)-D1-杂亚芳基-D2-R3；
aa)-D1-亚烷基-杂芳基；
bb)-D1-亚烷基-杂环基；
cc)-D1-亚烷基-芳基；
dd)-D1-亚烷基-亚芳基-D2-R3；
ee)-D1-亚烷基-杂亚芳基-D2-R3；
ff)-D1-亚烷基-NR5R6；
gg)-D1-亚芳基-NR5R6；或
hh)-酸性电子等排体；
其中，
D1包括直接的键，-CH2-，-O-，-N(R7)-，-C(O)-，-CON(R7)-， -N(R7)C(O)-，-N(R7)CON(R8)-，-N(R7)C(O)O-，-OC(O)N(R7)-，-N(R7)SO2-， -SO2N(R7)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R7)SO2N(R8)-， 或-N＝N-；
其中，R7和R8独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，- 亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基；
R3包括：-氢，-烷基，-芳基，-杂环基，或-杂芳基；以及
R5和R6独立地包括氢，烷基，或芳基，其中R5和R6可以结合起 来形成具有式-(CH2)o-Z1-(CH2)P-的环与R5和R6所连氮原子键合，
其中，
o和p独立地为1，2，3或4并且o和p之和小于或等于6，
Z4包括直接的键，-CH2-，-C(O)-，-O-，-N(H)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-， -CON(H)-，-NHC(O)-，-NHC(O)N(H)-，-NH(SO2)-，-S(O)2N(H)-，-(O)CO-， -NHS(O)2NH-，-OC(O)-，-N(R9)-，-N(C(O)R9)-，-N(C(O)NHR9)-， -N(C(O)NR9R10)-，-N(S(O)2NHR9)-，-N(SO2R9)-，或-N(C(O)OR9)-；
其中，
R9和R10独立地包括-氢，-烷基，-芳基，或-亚烷基-芳基；
D2包括-亚烷基-，-亚烯基-，-亚烷基-S-，-S-亚烷基-，-亚烷基-O-， -O-亚烷基-，-亚烷基-S(O)2-，-S(O)2-亚烷基，-O-，-N(R11)-，-C(O)-， -CON(R11)-，-N(R11)C(O)-，-N(R11)CON(R12)-，-N(R11)C(O)O-， -OC(O)N(R11)-，-N(R11)SO2-，-SO2N(R11)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-， -S(O)-，-S(O)2-，或-N(R11)SO2N(R12)-，
其中，
R11和R12独立地包括：-氢，-烷基，或-芳基。
在一个实施方案中，Ar2和Ar3独立地包括被任选取代1至5次的 芳基，杂芳基，稠合环烷基芳基，稠合环烷基杂芳基，稠合杂环基芳 基，或稠合杂环基杂芳基，其中Ar2和Ar3中的至少之一含有与-NHSO2- 的连接点邻位或孪位的氧原子或硫原子，并且Ar2和Ar3是不同的。
在另一个实施方案中，Ar2和Ar3独立地包括被任选取代1至5次 的芳基，杂芳基，或稠合杂环基杂芳基，其中Ar2和Ar3中的至少之一 包括与-NHSO2-的连接点邻位或孪位的氧原子或硫原子。
在另一个实施方案中，Ar2和Ar3独立地包括被任选取代1至5次 的芳基，杂芳基，或稠合杂环基杂芳基，其中Ar2和Ar3中的至少之一 包括与-NHSO2-的连接点邻位或孪位的氧原子或硫原子，并且其中的 Ar2和Ar3是不同的。
在另一个实施方案中，Ar2和Ar3独立地包括任选取代或未取代的 苯基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，或4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶基， 其中Ar2和Ar3中的至少之一包括与-NHSO2-的连接点邻位或孪位的氧 原子或硫原子。
在另一个实施方案中，Ar2和Ar3独立地包括被任选取代1至5次 的芳基，杂芳基，稠合环烷基芳基，稠合环烷基杂芳基，稠合杂环基 芳基，或稠合杂环基杂芳基，其中Ar2和Ar3中的至少之一包括
或者
其中，
R13包括烷基，亚烷基-环烷基，卤代烷基，全卤代烷基，或环烷 基；
R14包括：
a)-卤素；
b)-氰基；
c)-硝基；
d)-全卤代烷基；
e)-D1-R17；
f)-D1-烷基；
g)-D1-亚烷基-R17；
h)-D1-亚烷基-D2-R17；
i)-D1-芳基；
j)-D1-杂芳基；
k)-D1-亚芳基-D2-R17；
l)-D1-杂亚芳基-D2-R17；
m)-D1-亚烷基-杂芳基；
n)-D1-亚烷基-杂环基；
o)-D1-亚烷基-芳基；
p)-D1-亚烷基-亚芳基-D2-R17；
q)-D1-亚烷基-杂亚芳基-D2-R17；
r)-D1-亚烷基-NR18R19；
s)-D1-亚芳基-NR18R19；或
t)-酸性电子等排体；
其中，
D1包括直接的键，-S(O)2-，-CON(R20)-，-SO2N(R20)-，-C(O)-O-，-S-， -S(O)-；
其中R20包括-氢，-烷基，-芳基，-杂环基，或-杂芳基；
R17包括：-氢，-烷基，-芳基，-杂环基，或-杂芳基；
R18和R19独立地包括氢，芳基，或烷基，其中R18和R19可以结合 起来形成具有式-(CH2)o-Z2-(CH2)P-的环与R18和R19所连氮原子键合，
其中，
o和p独立地为1，2，3或4并且o和p之和小于或等于6，
Z2包括直接的键，-CH2-，-C(O)-，-O-，-N(H)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-， -CON(H)-，-NHC(O)-，-NHC(O)N(H)-，-NH(SO2)-，-S(O)2N(H)-，-(O)CO-， -NHS(O)2N(H)-，-OC(O)-，-N(R20)-，-N(C(O)R20)-，-N(C(O)NHR20)-， -N(C(O)NR20R21)-，-N(S(O)2NHR20)-，-N(SO2R20)-，或-N(C(O)OR20)-；
其中，
R20和R21独立地包括-氢，-烷基，-芳基，或-亚烷基-芳基；
D2包括-亚烷基-，-亚烯基-，-亚烷基-S-，-S-亚烷基-，-亚烷基-O-， -O-亚烷基-，-亚烷基-S(O)2-，-S(O)2-亚烷基，-O-，-N(R22)-，-C(O)-， -CON(R22)-，-N(R22)C(O)-，-N(R22)CON(R23)-，-N(R22)C(O)O-， -OC(O)N(R22)-，-N(R22)SO2-，-SO2N(R22)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-， -S(O)-，-S(O)2-，或-N(R22)SO2N(R23)-，
其中，
R22和R23独立地包括：-氢，-烷基，或-芳基。
R15和R16独立地包括：
a)-氢
b)-卤素；
c)-氰基；
d)-烷基；
e)-芳基；
f)-亚烷基-芳基；
g)-D3-H；
h)-D3-烷基；
i)-D3-芳基；
j)-D3-亚烷基芳基；
k)-Y-烷基；
l)-Y-芳基；
m)-Y-亚烷基-芳基；
n)-Y-亚烷基-NR24R25；或
o)-Y-亚烷基-W-R26；
其中，
D3包括-O-，-C(O)-O-，-C(O)-NH-，-SO2-，-SO2-NH-，或-C(O)-；
Y和W独立地包括-CH2-，-O-，-N(H)，-S-，SO2-，-CON(H)-， -NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-NHSO2NH-， 和-O-CO-，
R26包括芳基，烷基，亚烷基-芳基，烷氧基，和烷氧基芳基；
R24和R25独立地包括氢，芳基，和烷基，其中氢，芳基，或烷基， 其中R24和R25可以结合起来形成具有式-(CH2)o-Z3-(CH2)P-的环与R24 和R25所连氮原子键合，
其中，
o和p独立地为1，2，3或4并且o和p之和小于或等于6，
Z3包括直接的键，-CH2-，-C(O)-，-O-，-N(H)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-， -CON(H)-，-NHC(O)-，-NHC(O)N(H)-，-NH(SO2)-，-S(O)2N(H)-，-(O)CO-， -NHS(O)2N(H)-，-OC(O)-，-N(R29)-，-N(C(O)R29)-，-N(C(O)NHR29)-， -N(C(O)NR29R30)-，-N(S(O)2NHR29)-，-N(SO2R29)-，或-N(C(O)OR29)-；
其中，
R29和R30独立地包括氢，芳基，烷基，或-烷基芳基；
R26包括氢，烷基，芳基，和亚烷基-芳基；
X包括硫或氧；以及
m和n独立地为0，1或2。
在另一个实施方案中，
Ar2包括
其中，
R14包括：
a)-D1-全卤代-C2-C6烷基；
b)-D1-亚烷基-杂芳基；
c)-D1-亚烷基-杂环基；
d)-D1-亚烷基-NR18R19；或
e)-酸性电子等排体；
其中，
R13，R15，R18，R19和D1与上文定义的一致。
在另一个实施方案中，Ar2包括 并且Ar3包括 其中R13，R14，R15，R16，X，m和n与上文 定义的一致。
在另一个实施方案中，Ar2包括 并且Ar3包括被取 代1至5次的苯基，其中Ar2和Ar3是不同的，并且R13，R14，R15和m 与上文定义的一致。在又一个实施方案中，Ar3包括被至少一个卤素取 代的苯基。
在另一个实施方案中，Ar2包括 并且Ar3 包括被任选取代1至5次的苯基，苯并噻吩基，或苯并呋喃基，其中 Ar2和Ar3是相同或者不同的，并且R16和n与上文定义的一致。
在另一个实施方案中，Ar2包括未取代的苯并噻吩基。
在另一个实施方案中，Ar2和Ar3是不同的。
在J，K，Ar2，Ar3以及R1至R32中的烷基，环烷基，杂环基，芳 基，杂芳基，亚烷基，亚环烷基，亚杂环基，亚芳基，和杂芳基，都 可以被取代基任选取代1至4次，该取代基包括：
a)-氢；
b)-卤素；
c)-氰基；
d)-硝基；
e)-全卤代烷基；
f)-A-全卤代烷基；
g)-A-R40；
h)-A-烷基；
i)-A-芳基；
j)-A-亚烷基-芳基；
k)-A-亚烷基-NR41R42；或
l)-A-亚烷基-E-R43
其中，
A和E独立地包括：-CH2-，-O-，-N(R44)-，-C(O)-，-CON(R44)-， -N(R44)C(O)-，-N(R44)CON(R45)-，-N(R44)C(O)O-，-OC(O)N(R44)-， -N(R44)SO2-，-SO2N(R44)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，或-N(R44)SO2N(R45)-，
其中R44和R45独立地包括：-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，- 亚烷基-芳基，和-亚烷基-亚芳基-烷基；
R40和R43独立地包括：-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷 基-芳基，和-亚烷基-亚芳基-烷基；以及
R41和R42独立地包括氢，芳基，或烷基，其中R41和R42可以结合 起来形成具有式-(CH2)o-Z4-(CH2)P-的环与R41和R42所连氮原子键合，
其中，
o和p独立地为1，2，3或4并且o和p之和小于或等于6，
Z4包括直接的键，-CH2-，-C(O)-，-O-，-N(H)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-， -CON(H)-，-NHC(O)-，-NHC(O)N(H)-，-NH(SO2)-，-S(O)2N(H)-，-(O)CO-， -NHS(O)2N(H)-，-OC(O)-，-N(R46)-，-N(C(O)R46)-，-N(C(O)NHR46)-， -N(C(O)NR46R47)-，-N(S(O)2NHR46)-，-N(SO2R46)-，或-N(C(O)OR46)-；
其中，
R46和R47独立地包括氢，芳基，烷基，或-亚烷基-芳基；
本发明的式(I)的化合物的例子见表1和实施例部分。
表1






除非另有说明，具有杂原子如氧和氮空位连接性(vacant connectivity)的式(I)的化合物的实施例的结构均假定有氢原子与其 相连。
本文所用术语″低级″是指一个基团含有一至六个碳。
本文所用术语″烷基″是指含有一至十个碳原子的直链或支链烃， 其被选自下列基团的取代基任选取代，并允许多次取代：低级烷基， 低级烷氧基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级磺酰基，氧 代，羟基，巯基，被烷基任选取代的氨基，羧基，被烷基任选取代的 氨基甲酰基，被烷基任选取代的氨基磺酰基，被烷氧基，烷基或芳基 任选取代的硅氧基，被烷氧基，烷基或芳基任选取代的硅烷基，硝基， 氰基，卤素，或低级全氟代烷基。这样的“烷基”可以包含一个或多 个O，S，S(O)，或S(O)2原子。本文所用“烷基”的例子包括，但不限 于甲基，正丁基，叔丁基，正丙基，异丁基和异丙基等。
本文所用术语“亚烷基”是指含有一至十个碳原子的直链或支链 二价烃基，其被选自下列基团的取代基任选取代，并允许多次取代： 低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级 磺酰基，氧代，羟基，巯基，被烷基任选取代的氨基，羧基，被烷基 任选取代的氨基甲酰基，被烷基任选取代的氨基磺酰基，被烷氧基， 烷基或芳基任选取代的硅氧基，被烷氧基，烷基或芳基任选取代的甲 硅烷基，硝基，氰基，卤素，或低级全氟代烷基。这样的“亚烷基” 可以包含一个或多个O，S，S(O)，或S(O)2原子。本文所用“亚烷基” 的例子包括，但不限于亚甲基，亚乙基等。
本文所用术语“烯基”是指含有二至十个碳和至少一个碳-碳双键 的烃基，其被选自下列基团的取代基任选取代，并允许多种程度的取 代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基， 低级磺酰基，氧代，羟基，巯基，被烷基任选取代的氨基，羧基，被 烷基任选取代的氨基甲酰基，被烷基任选取代的氨基磺酰基，被烷氧 基，烷基或芳基任选取代的硅氧基，被烷氧基，烷基或芳基任选取代 的甲硅烷基，硝基，氰基，卤素，或低级全氟代烷基。这样的“烯基” 可以包含一个或多个O，S，S(O)，或S(O)2原子。
本文所用术语“亚烯基”是指含有二至十个碳原子和一个或多个 碳-碳双键的直链或支链二价烃基，其被选自下列基团的取代基任选取 代，并允许多种程度的取代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷 基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，被烷 基任选取代的氨基，羧基，被烷基任选取代的氨基甲酰基，被烷基任 选取代的氨基磺酰基，被烷氧基，烷基或芳基任选取代的硅氧基，被 烷氧基，烷基或芳基任选取代的甲硅烷基，硝基，氰基，卤素，或低 级全氟代烷基。这样的“亚烯基”可以包含一个或多个O，S，S(O)，或 S(O)2原子。本文所用“亚烯基”的例子包括，但不限于乙烯-1，2-二基， 丙烯-1，3-二基，亚甲基-1，1-二基等。
本文所用术语“炔基”是指含有二至十个碳和至少一个碳-碳叁键 的烃基，其被选自下列基团的取代基任选取代，并允许多种程度的取 代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基， 低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，被烷基任选取代的氨基，羧基， 被烷基任选取代的氨基甲酰基，被烷基任选取代的氨基磺酰基，被烷 氧基，烷基或芳基任选取代的硅氧基，被烷氧基，烷基或芳基任选取 代的甲硅烷基，硝基，氰基，卤素，或低级全氟代烷基。这样的“炔 基”可以包含一个或多个O，S，S(O)，或S(O)2原子。
本文所用术语“亚炔基”是指含有二至十个碳原子和一个或多个 碳-碳叁键的直链或支链二价烃基，其被选自下列基团的取代基任选取 代，并允许多种程度的取代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷 基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，被烷 基任选取代的氨基，羧基，被烷基任选取代的氨基甲酰基，被烷基任 选取代的氨基磺酰基，被烷氧基，烷基或芳基任选取代的硅氧基，被 烷氧基，烷基或芳基任选取代的甲硅烷基，硝基，氰基，卤素，或低 级全氟代烷基。这样的“亚炔基”可以包含一个或多个O，S，S(O)，或 S(O)2原子。本文所用“亚炔基”的例子包括，但不限于乙炔-1，2-二基， 丙炔-1，3-二基等。
本文所用“环烷基”是指任选具有一个或多个不饱和度并且含有 三至十二个碳原子的脂环烃基，其被选自下列基团的取代基任选取代， 并允许多种程度的取代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷基， 低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，被烷基任 选取代的氨基，羧基，被烷基任选取代的氨基甲酰基，被烷基任选取 代的氨基磺酰基，硝基，氰基，卤素，或低级全氟代烷基。“环烷基” 包括，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，或环辛基等。
本文所用术语“亚环烷基”是指含有三至十二个碳原子并且任选 具有一个或多个不饱和度的非芳香族的脂环族二价烃基，其被选自下 列基团的取代基任选取代，并允许多种程度的取代：低级烷基，低级 烷氧基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧 代，羟基，巯基，被烷基任选取代的氨基，羧基，被烷基任选取代的 氨基甲酰基，被烷基任选取代的氨基磺酰基，硝基，氰基，卤素，或 低级全氟代烷基。本文所用“亚环烷基”的例子包括，但不限于环丙-1，1- 二基，环丙-1，2-二基，环丁-1，2-二基，环戊-1，3-二基，环己-1，4-二基， 环庚-1，4-二基，或环辛-1，5-二基等。
本文所用术语“杂环”或“杂环基”是指任选具有一个或多个不 饱和度的三至十二元杂环，其包含一个或多个选自S，SO，SO2，O或 N的取代杂原子，并且被选自下列基团的取代基任选取代，并允许多 种程度取代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚 磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，被烷基任选取代的氨 基，羧基，被烷基任选取代的氨基甲酰基，被烷基任选取代的氨基磺 酰基，硝基，氰基，卤素，或低级全氟代烷基。这样的环可以任选稠 合至一个或多个其它“杂环”或环烷基环上。“杂环”的例子包括， 但不限于四氢呋喃，1，4-二氧杂环己烷，1，3-二氧杂环己烷，哌啶，四 氢吡咯，吗啉，哌嗪等。
本文所用术语“亚杂环基”是指任选具有一个或多个不饱和度的 三至十二元杂环基，其包含一个或多个选自S，SO，SO2，O或N的杂 原子，并且被选自下列基团的取代基任选取代，并允许多多种程度取 代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基， 低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，被烷基任选取代的氨基，羧基， 被烷基任选取代的氨基甲酰基，被烷基任选取代的氨基磺酰基，硝基， 氰基，卤素，或低级全氟代烷基。这样的环可以任选稠合至一个或多 个苯环，或一个或多个其它“杂环”或环烷基环上。“亚杂环基”的 例子包括，但不限于四氢呋喃-2，5-二基，吗啉-2，3-二基，吡喃-2，4-二基， 1，4-二氧杂环己烷-2，3-二基，1，3-二氧杂环己烷-2，4-二基，哌啶-2，4-二 基，哌啶-1，4-二基，四氢吡咯-1，3-二基，吗啉-2，4-二基，哌嗪-1，4-二基 等。
本文所用术语“芳基”是指苯环或稠合至一个或多个任选取代的 苯环上的任选取代的苯环系统，其被选自下列基团的取代基任选取代， 并允许多种程度取代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷基，低 级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧，羟基，巯基，被烷基任选取 代的氨基，羧基，四唑基，被烷基任选取代的氨基甲酰基，被烷基任 选取代的氨基磺酰基，酰基，芳酰基，杂芳酰基，酰氧基，芳酰氧基， 杂芳酰氧基，烷氧基羰基，被烷氧基，烷基或芳基任选取代的硅氧基， 被烷氧基，烷基或芳基任选取代的甲硅烷基，硝基，氰基，卤素，或 低级全氟代烷基。芳基的例子包括，但不限于苯基，2-萘基，1-萘基， 1-蒽基等。
本文所用术语“亚芳基”是指苯环双基或稠合至一个或多个任选 取代的苯环上的苯环系统双基，其被选自下列基团的取代基任选取代， 并允许多种程度的取代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷基， 低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，被烷基任 选取代的氨基，羧基，四唑基，被烷基任选取代的氨基甲酰基，被烷 基任选取代的氨基磺酰基，酰基，芳酰基，杂芳酰基，酰氧基，芳酰 氧基，杂芳酰氧基，烷氧基羰基，被烷氧基，烷基或芳基任选取代的 硅氧基，被烷氧基，烷基或芳基任选取代的甲硅烷基，硝基，氰基， 卤素，或低级全氟代烷基。“亚芳基”的例子包括，但不限于苯-1，4- 二基，萘-1，8-二基等。
本文所用术语“杂芳基”是指包含一个或多个氮，氧或硫杂原子 的五至七元芳环或多环芳杂环，在那里N-氧化物和硫一氧化物以及硫 二氧化物是许可的芳杂环取代物，杂芳基被选自下列基团的取代基任 选取代，并允许多次取代：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫烷基， 低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基，巯基，被烷基任 选取代的氨基，羧基，四唑基，被烷基任选取代的氨基甲酰基，被烷 基任选取代的氨基磺酰基，酰基，芳酰基，杂芳酰基，酰氧基，芳酰 氧基，杂芳酰氧基，烷氧基羰基，被烷氧基，烷基或芳基任选取代的 硅氧基，被烷氧基，烷基或芳基任选取代的甲硅烷基，硝基，氰基， 卤素，或低级全氟代烷基。对于多环芳环系统，其中一个或多个环可 以包含一个或多个杂原子。本文所用“杂芳基”的例子有呋喃，噻吩， 吡咯，咪唑，吡唑，三唑，四唑，噻唑，噁唑，异噁唑，噁二唑，噻 二唑，异噻唑，吡啶，哒嗪，吡嗪，嘧啶，喹啉，异喹啉，喹唑啉， 苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚和吲唑等。
本文所用术语“杂亚芳基”是指包含一个或多个氮，氧或硫杂原 子的五至七元芳环双基或多环芳杂环双基，在那里N-氧化物和硫一氧 化物以及硫二氧化物是许可的芳杂环取代物，杂亚芳基被选自下列基 团的取代基任选取代，并允许多种程度取代：低级烷基，低级烷氧基， 低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代，羟基， 巯基，被烷基任选取代的氨基，羧基，四唑基，被烷基任选取代的氨 基甲酰基，被烷基任选取代的氨基磺酰基，酰基，芳酰基，杂芳酰基， 酰氧基，芳酰氧基，杂芳酰氧基，烷氧基羰基，被烷氧基，烷基或芳 基任选取代的硅氧基，被烷氧基，烷基或芳基任选取代的甲硅烷基， 硝基，氰基，卤素，或低级全氟代烷基。对于多环芳环系统双基，其 中一个或多个环可以包含一个或多个杂原子。本文所用“杂亚芳基” 的例子有呋喃-2，5-二基，噻吩-2，4-二基，1，3，4-噁二唑-2，5-二基，1，3，4- 噻二唑-2，5-二基，1，3-噻唑-2，4-二基，1，3-噻唑-2，5-二基，吡啶-2，4-二 基，吡啶-2，3-二基，吡啶-2，5-二基，嘧啶-2，4-二基，喹啉-2，3-二基等。
本文所用术语“稠合环烷基芳基”是指稠合至芳基的环烷基，环 烷基和芳基这两个部分共用两个原子，并且其中芳基是取代作用发生 的位置。本文所用“稠合环烷基芳基”的例子包括5-茚满基，5，6，7，8- 四氢-2-萘基， 等。
本文所用术语“稠合环烷基亚芳基”是指稠合环烷基芳基，其中 的芳基是二价的。例子包括 等。
本文所用术语“稠合芳基环烷基”是指稠合至环烷基的芳基，芳 基和环烷基这两个部分共用两个原子，并且其中环烷基是取代作用发 生的位置。本文所用“稠合芳基环烷基”的例子包括1-茚满基，2-茚满 基，1-(1，2，3，4-四氢萘基)， 等。
本文所用术语“稠合芳基亚环烷基”是指稠合芳基环烷基，其中 的环烷基是二价的。例子包括， 等。
本文所用术语“稠合杂环基芳基”是指稠合至芳基的杂环基，杂 环基和芳基这两个部分共用两个原子，并且其中芳基是取代作用发生 的位置。本文所用“稠合杂环基芳基”的例子包括3，4-亚甲二氧基-1- 苯基， 等。
本文所用术语“稠合杂环基亚芳基”是指稠合杂环基芳基，其中 的芳基是二价的。例子包括， 等。
本文所用术语“稠合芳基杂环基”是指稠合至杂环基的芳基，芳 基和杂环基这两个部分共用两个原子，并且其中杂环基是取代作用发 生的位置。本文所用“稠合芳基杂环基”的例子包括2-(1，3-苯二氧基)， 等。
本文所用术语“稠合芳基亚杂环基”是指稠合芳基杂环基，其中 的杂环基是二价的。例子包括 等。
本文所用术语“稠合环烷基杂芳基”是指稠合至杂芳基的环烷基， 环烷基和杂芳基这两个部分共用两个原子，并且其中杂芳基是取代作 用发生的位置。本文所用“稠合环烷基杂芳基”的例子包括5-氮杂-6- 茚满基， 等。
本文所用术语“稠合环烷基亚杂芳基”是指稠合环烷基杂芳基， 其中的杂芳基是二价的。例子包括 等。
本文所用术语“稠合杂芳基环烷基”是指稠合至环烷基的杂芳基， 杂芳基和环烷基这两个部分共用两个原子，并且其中环烷基是取代作 用发生的位置。本文所用“稠合杂芳基环烷基”的例子包括5-氮杂-1- 茚满基， 等 。
本文所用术语“稠合杂芳基亚环烷基”是指稠合杂芳基环烷基， 其中的环烷基是二价的。例子包括 等。
本文所用术语“稠合杂环基杂芳基”是指稠合至杂芳基的杂环基， 杂环基和杂芳基这两个部分共用两个原子，并且其中杂芳基是取代作 用发生的位置。本文所用“稠合杂环基杂芳基”的例子包括1，2，3，4-四 氢-β-咔啉-8-基，6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶， 等。
本文所用术语“稠合杂环基亚杂芳基”是指稠合杂环基杂芳基， 其中的杂芳基是二价的。例子包括 等。
本文所用术语“稠合杂芳基杂环基”是指稠合至杂环基的杂芳基， 杂芳基和杂环基这两个部分共用两个原子，并且其中杂环基是取代作 用发生的位置。本文所用“稠合杂芳基杂环基”的例子包括5-氮杂-2，3- 二氢苯并呋喃-2-基， 等。
本文所用术语“稠合杂芳基亚杂环基”是指稠合杂芳基杂环基， 其中的杂环基是二价的。例子包括 等。
本文所用术语“酸性电子等排体”是指可在生理pH条件下电离而 带净负电荷的取代基。这种“酸性电子等排体”的例子包括但不限于 杂芳基，例如但不限于异噁唑-3-醇-5-基，1H-四唑-5-基，或2H-四唑-5- 基。这种酸性电子等排体包括但不限于杂环基，例如但不限于咪唑烷 -2，4-二酮-5-基，咪唑烷-2，4-二酮-1-基，1，3-噻唑烷-2，4-二酮-5-基，或 5-羟基-4H-吡喃-4-酮-2-基。
本文所用术语“直接的键”作为可变结构说明的一部分，是指与 在被称为“直接的键”的变量侧翼的(前面和后面的)取代基直接连 接。
本文所用术语“全卤代烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或 支链烃，在那里每一个取代作用发生的位置都被卤素原子取代。全卤 代烷基可以被一种或多种卤素原子取代。本文所用“全卤代烷基”的 例子包括，但不限于三氟甲基和1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基等。
本文所用术语“孪位”是指相同或不同的两个单独的原子，化学 基团或取代基与同一个原子相连。这样一种“孪位”关系可以发生在 原子链或环系统中。例如，在2-甲氧基吡啶中，氮原子和甲氧基为“孪 位”关系。
本文所用术语“邻位”是指相同或不同的两个单独的原子，化学 基团或取代基与相邻的原子相连。两个这样的“邻位”原子，取代基 或化学基团可以取代原子链或环系统中连续的相邻的原子。例如，在 儿茶酚中，两个酚羟基被认为是“邻位”关系。
本文所用术语“烷氧基”是指基团RaO-，其中Ra是烷基。
本文所用术语“烯氧基”是指基团RaO-，其中Ra是烯基。
本文所用术语“炔氧基”是指基团RaO-，其中Ra是炔基。
本文所用术语“烷基硫烷基”是指基团RaS-，其中Ra是烷基。
本文所用术语“烯基硫烷基”是指基团RaS-，其中Ra是烯基。
本文所用术语“炔基硫烷基”是指基团RaS-，其中Ra是炔基。
本文所用术语“烷基亚磺酰基”是指基团RaS(O)-，其中Ra是烷 基。
本文所用术语“烯基亚磺酰基”是指基团RaS(O)-，其中Ra是烯 基。
本文所用术语“炔基亚磺酰基”是指基团RaS(O)-，其中Ra是炔 基。
本文所用术语“烷基磺酰基”是指基团RaSO2-，其中Ra是烷基。
本文所用术语“烯基磺酰基”是指基团RaSO2-，其中Ra是烯基。
本文所用术语“炔基磺酰基”是指基团RaSO2-，其中Ra是炔基。
本文所用术语“酰基”是指基团RaC(O)-，其中Ra是烷基，烯基， 炔基，环烷基，环烯基，或杂环基。
本文所用术语“芳酰基”是指基团RaC(O)-，其中Ra是芳基。
本文所用术语“杂芳酰基”是指基团RaC(O)-，其中Ra是杂芳基。
本文所用术语“烷氧基羰基”是指基团RaOC(O)-，其中Ra是烷基， 烯基，炔基，环烷基，环烯基，或杂环基。
本文所用术语“芳酰氧基”是指基团RaC(O)O-，其中Ra是芳基。
本文所用术语“杂芳酰氧基”是指基团RaC(O)O-，其中Ra是杂芳 基。
本文所用术语“任选”表示随后描述的事件可能发生或者不发生， 并且包括发生的事件和不发生的事件。
本文所用术语“取代的”是指被指定的取代基或多个取代基取代， 除非另有说明，多种程度取代是被允许的。
本文所用术语“包含”可以指一个或多个任一O，S，SO，SO2， N或N-烷基在上文定义的烷基，烯基，炔基或环烷基取代基的任何位 置上的嵌入取代，包括，例如，-CH2-O-CH2-，-CH2-SO2-CH2-， -CH2-NH-CH3等。
当术语“烷基”或“芳基”或任何一个他们的前缀根出现在取代 基的名称(例如，芳基烷氧基芳氧基)中时，他们应理解为包括上文 给出的那些对“烷基”和“芳基”的定义。碳原子的指定数目(例如， C1-C10)应独立地指烷基，烯基或炔基或环烷基中的碳原子数目，或者 指术语“烷基”以其前缀根出现在其中的大的取代基的烷基部分的碳 原子数目。
本文所用术语“氧代”应指取代基＝O。
本文所用术语“卤素”应包括碘，溴，氯和氟。
本文所用术语“巯基”应指取代基-SH。
本文所用术语“羧基”应指取代基-COOH。
本文所用术语“氰基”应指取代基-CN。
本文所用术语“氨磺酰”应指取代基-SO2NH2。
本文所用术语“氨基甲酰”应指取代基-C(O)NH2。
本文所用术语“硫烷基”应指取代基-S-。
本文所用术语“亚磺酰基”应指取代基-S(O)-。
本文所用术语“磺酰基”应指取代基-S(O)2-。
式(I)的化合物可以按照下列反应流程图制备(其中的变量与 前文定义的一致或者在流程图和实施例中定义)。在这些反应中，同 样可以使用本领域技术人员知道，但在本文中未更详细提及的变量。
流程图1描述了式(2)的化合物的制备方法。在这个流程图中Ar1 和Ar3具有与式(I)中Ar1和Ar3同样的含义。R51代表取代基例如，但不 限于烷基，芳基，杂芳基，烷氧基或卤素。
                       流程图1

双磺酰胺(2)通过用芳基或杂芳基磺酰氯在碱如吡啶或三乙胺存在 下在非质子溶剂如二氯甲烷或DMF中于0℃至100℃温度下处理苯二 胺(1)来制备。
流程图2描述了式(4)的化合物的合成方法。
                       流程图2

苯二胺(1)用芳基或杂芳基磺酰氯在碱如吡啶或三乙胺存在下在非 质子溶剂例如但不限于二氯甲烷或DMF中于0℃至100℃温度下单磺 化以获得氨磺酰苯胺(3)。这样的磺化反应优选在使用0.5至1.5摩尔当 量磺酰氯的条件下发生。所得氨磺酰苯胺(3)用芳基或杂芳基磺酰氯在 碱如吡啶或三乙胺存在下在非质子溶剂如二氯甲烷或DMF中于0℃至 100℃温度下进一步磺化以提供双磺酰胺(4)。
流程图3描述了式(4)的化合物的另一种合成方法。
                      流程图3

未取代或被取代基R51取代的2-硝基苯胺(5)可以用芳基或杂芳基 磺酰氯在溶剂吡啶及任选非质子助溶剂如DMF或乙睛中在碱如吡啶或 三乙胺存在下于0℃至100℃温度下磺化以获得2-磺酰氨基硝基芳基中 间体。这样获得的2-磺酰氨基硝基芳烃用例如但不限于用贵金属催化 剂如钯在碳上氢化，或者用SnCl2在EtOH中(或者用LiAlH4)还原的方 法还原，以提供2-磺酰氨基苯胺(6)。以前述方法磺化苯胺(6)获得(4)。
流程图4描述了磺酰氯(8)的制备方法。R52是例如但不限于烷基， 芳基，烷氧基，或-烷基芳基的取代基。
                    流程图4

磺酰氯(8)通过芳烃或杂芳烃(7)与氯磺酸在溶剂如DCM或DCE中 于0℃至100℃温度下反应制备，以获得所需的磺酰氯(8)。
流程图5描述了磺酰氯(8)的另一种合成方法。X是Br或者I。M 是-MgX或者Li。
                     流程图5

含卤素取代基的芳烃或杂芳烃(9)用金属镁在溶剂如乙醚或THF 中，于温度-20℃至100℃下处理使其金属化，获得M为-MgX的有机 金属试剂(10)。另外，用正丁基锂在惰性气体内在溶剂如醚或THF中， 于温度-78℃至0℃下处理(9)，获得其中M为Li的(10)。另外，用2当 量的叔丁基锂在惰性气体内在溶剂如醚或THF中，于温度-78℃至0℃ 下处理(9)，获得其中M为Li的(10)。这样形成的金属化芳烃或金属化 杂芳烃(10)用二氧化硫在醚溶剂如THF中处理获得亚磺酸盐，亚磺酸 盐随后用N-氯代琥珀酰亚胺或者硫酰氯处理，以提供目的磺酰氯(8)。
本发明在提供制备式(I)的化合物的方法的同时，还提供了合成 在式(I)的化合物的制备中用作中间体的化合物的方法。
程序A
在0℃下向0℃的邻苯二胺(1mmol)在DCM(4mL)和吡啶(1mL) 的溶液中少量多次加入0℃的芳基磺酰氯(2.2mmol)。然后一边搅拌一 边将反应混合物逐渐加热至RT，继续搅拌，直至经TLC或LC-MS确 定反应已完成。在一些情况下，为确保反应完成可允许反应过夜进行 和/或加入催化量的DMAP催化。反应混合物然后用DCM(5mL)稀释。 有机相用10％HCl水溶液(5mL)，水(5mL)和5mL盐水洗涤。有机相 用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。所得残留物经快速柱层析(flash column chromatography)用DCM/EtOAc系统洗脱纯化，得到需要的双 磺酰胺。
程序B
在0℃下向0℃的邻苯二胺(1mmol)在DCM(4mL)和吡啶(1mL) 的溶液中少量多次加入0℃的芳基磺酰氯(1.1mmol)。然后一边搅拌一 边将反应混合物逐渐加热至RT，继续搅拌，直至经TLC或LC-MS确 定反应已完成。反应混合物然后用DCM(5mL)稀释。有机相用水(2×5 mL)和5mL盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。所得 残留物经快速柱层析(flash column chromatography)用DCM/EtOAc系统 洗脱纯化，得到磺酰胺。
将如上所得单磺酰胺(1mmol)溶解于DCM(2mL)和吡啶(2mL) 中。然后在RT下加入芳基磺酰氯(1.1mmol)，接着反应混合物在RT 下搅拌过夜或至反应经TLC或LC-MS确定已完成。在一些情况下，为 确保反应完成可允许反应过夜进行和/或加入催化量的DMAP催化。反 应混合物然后用DCM(5mL)稀释。有机相用10％HCl水溶液(5mL)， 水(5mL)和5mL盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。 所得残留物经快速柱层析(flash column chromatography)用DCM/EtOAc 系统洗脱纯化，得到需要的双磺酰胺。
程序C
在RT下向硝基苯胺(2mmol)在吡啶(4mL)的搅拌溶液中加入磺酰 氯(2.2mmol)，然后在100℃加热所得反应混合物，直至反应经TLC或 LC-MS确定已完成。反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用10％HCl 水溶液(2×10mL)，水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。产物可以不经进 一步纯化直接使用，或者可以在硅胶柱层析上以EtOAc/己烷为洗脱剂 纯化后使用。
氢化反应在MeOH中用10％Pd/C(湿)在1个大气压下完成。另外， 当氢化反应不适用时，用Fe/AcOH按照下述方法完成还原：向来自上 述的AcOH(2mL)中的磺酰胺(2mmol)加入铁粉(20mmol)。然后在100 ℃加热反应混合物直至反应经TLC或LC-MS确定已完成。随后冷却反 应混合物至RT，并在强力搅拌下用EtOAc(20mL)稀释。然后用Celite 垫过滤悬浮液，滤液随后真空浓缩除去大部分乙酸。所得残留物重新 溶解于EtOAc(20mL)，依次用饱和碳酸氢盐水溶液(20mL)，水(20mL) 和盐水(20mL)洗涤。产物在没有进行任何纯化的情况下用于进一步转 化。
如上所得单磺酰胺(1mmol)溶解于DCM(2mL)和吡啶(2mL)中。 然后在RT下加入芳基磺酰氯(1.1mmol)，接着反应混合物在RT下搅 拌过夜或至反应经TLC或LC-MS确定已完成。在一些情况下，为确保 反应完成可允许反应过夜进行和/或加入催化量的DMAP催化。反应混 合物然后用DCM(5mL)稀释。有机相用10％HCl水溶液(5mL)，水(5 mL)和5mL盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。所得 残留物经快速柱层析(flash column chromatography)用DCM/EtOAc系统 洗脱纯化，得到需要的双磺酰胺。
本文所用术语“药物组合物”是指一种组合物，其可以通过例如 口服，局部，肠胃外，吸入喷雾，或直肠等方式，以包括常规无毒载 体，稀释剂，佐剂，媒介物等的单位剂量剂型给予哺乳动物宿主。
本文所用术语“肠胃外”包括皮下注射，静脉注射，肌内注射， 脑池内注射(intracisternal injection)，或通过输注技术。
含有本发明的化合物的药物组合物可以是适于口服用的形式，例 如片剂，糖锭(troches)，锭剂(lozenges)，水性或油性混悬剂，分 散粉剂或颗粒剂，乳剂，硬或软胶囊，或者糖浆剂或酏剂。口服用的 组合物可以按照任何已知方法制备，并且这样的组合物可能含有一种 或多种选自甜味剂，芳香剂，着色剂和防腐剂的试剂，以提供制药学 上的美观和口感好感好的制剂。片剂可以包括活性成分与适于制造片 剂的无毒药用赋形剂的混合物。这些赋形剂可能是，例如惰性稀释剂， 如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；粒化和崩解剂，如玉米 淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉，明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如 硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以是不包衣的，或者用已知技术 包衣以延迟在胃肠道的崩解和吸收，从而提供更长时间持续的作用。 例如，可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。片剂 还可以用描述于美国专利4,356,108，4,166,452和4,265,874的技术包 衣，以形成控释的渗透性治疗片剂。
口服用剂型也可以是硬明胶胶囊，其中的活性成分与惰性固体稀 释剂例如碳酸钙，磷酸钙或高岭土混合，或者是软明胶胶囊，其中的 活性成分与水或油性介质如花生油，液体石蜡，或橄榄油混合。
水性混悬剂可以包括活性化合物与适于制造水性混悬剂的赋形剂 的混合物。这样的赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维 素，羟丙甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄芪胶和阿拉伯 胶；分散或润湿剂可以是天然磷脂，如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的 缩合产物，如硬脂酸聚氧乙烯酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产 物，如十七乙基-烯氧十六醇(Heptadecaethyl-eneoxycetanol)，或环氧 乙烷与得自脂肪酸与己糖醇的部分酯(partial esters)的缩合产物，如 聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与得自脂肪酸与己糖醇酐的部 分酯(partial esters)的缩合产物，如聚乙烯山梨醇酐单油酸酯。水性 混悬剂还可以包括一种或多种着色剂，一种或多种芳香剂，以及一种 或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性混悬剂可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油，橄榄油， 芝麻油或椰子油，或者矿物油如液体石蜡中配制而成。油性混悬剂可 以包括增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。如上文所述甜味剂，和 芳香剂可以加入其中以提供口感好的口服制剂。这些组合物通过加入 抗氧剂如抗坏血酸来保存。
适于通过加入水制备水性混悬液的分散粉剂和颗粒剂提供了活性 化合物与分散或润湿剂，助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。适宜 的分散或润湿剂以及助悬剂以上文已提及的那些作为例子。其它赋形 剂例如甜味剂，芳香剂和着色剂同样可以出现在水性混悬液中。
本发明的药物组合物也可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是 植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡，或其混合 物。适宜的乳化剂可以是天然胶，例如阿拉伯树胶(gum acacia)或黄 芪胶，天然磷脂，例如大豆磷脂，卵磷脂，和获自脂肪酸和己糖醇酐 的酯或部分酯(partial esters)，例如山梨醇酐单油酸酯，以及所述部 分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。乳剂 同样可以包含甜味剂和芳香剂。
糖浆剂和酏剂用甜味剂如甘油，丙二醇，山梨醇或蔗糖配制。这 样的剂型也可以包括缓和剂(demulcent)，防腐剂以及芳香和着色剂。 药物组合物可以是无菌注射用水性或油质混悬液的形式。这种混悬液 可以按照已知方法用上文描述的适宜的分散或润湿剂和助悬剂配制。 无菌注射制剂同样可以是在无毒肠胃外给药可接受的稀释剂或溶剂中 的无菌注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒 介物和溶剂中可以使用的是水，Ringer′s溶液和等渗氯化钠溶液。另外， 无菌不挥发性油(fixed oils)被方便地作为溶剂或助悬介质使用。为这 一目的，任何用合成甘油单酯或甘油二酯的温和的不挥发性油都可以 使用。此外，脂肪酸如油酸被发现在制备注射剂中的用途。
组合物也可以是栓剂的形式，用于本发明的化合物的直肠给药。 这些组合物可以通过将药物与适宜的无刺激性赋形剂混合来制备，该 赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此能在直肠中融 化从而释放出药物。这样的材料包括，例如可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用，构思了含有本发明的化合物的乳膏剂，软膏剂， 凝胶剂，混悬液剂等等都是可行的。对于本申请的目的，局部药膏应 包括漱口剂和漱喉剂。
本发明的化合物还可以以脂质体输送系统，如小单层囊，大单层 囊和多层囊的方式给药。脂质体可以由多种磷脂，如胆固醇，硬脂酰 胺或磷脂酰胆碱组成。
本文所用术语“溶剂化物”是由溶质(在本发明中为式(I)的化 合物)和溶剂组成的各种化学计量复合物。适于本发明的目的的这样 的溶剂必须几乎不影响溶质的生物活性。溶剂可能是，例如水，乙醇 或乙酸。
本文所用术语“生物可水解酯(biohydrolyzable ester)”是药物(在 本发明中为式(I)的化合物)的酯，其或者a)不影响母体物质的生 物活性，但赋予这些物质优良的体内特性如持续作用时间，起效时间 等，或者b)是无生物活性但容易在受试者体内转化为生物活性成分。 其优点是，例如，生物可水解酯口服从胃肠道吸收，并在血浆内转化 为式(I)。许多这样的酯的例子在本技术领域是公知的，并且包括， 例如，低级烷基酯(例如，C1-C4)，低级酰氧基烷基酯，低级烷氧基 酰氧基烷基酯，烷氧基酰氧基酯，烷基酰氨基烷基酯和胆碱酯。
本文所用术语“生物可水解酰胺(biohydrolyzable amide)”是药 物(在本发明中为通式(I)的化合物)的酰胺，其或者a)不影响母 体物质的生物活性，但赋予这些物质优良的体内特性如持续作用时间， 起效时间等，或者b)无生物活性但容易在受试者体内转化为生物活性 成分。生物可水解酰胺可以口服从胃肠道吸收，并在血浆内转化为式 (I)。许多这样的酰胺的例子在本技术领域是公知的，并且包括，例 如，低级烷基酰胺，α-氨基酸酰胺，烷氧酰基酰胺和烷基氨基烷基羰 酰胺。
本发明的化合物的前药也包括在本发明的范围内。本文所用术语 “前药”包括生物可水解酰胺和生物可水解酯，并且包括a)该前药中 的生物可水解官能度包含在式(I)的化合物中的化合物，以及b)可 在特定官能团生物氧化或还原产生式(I)的原料药的化合物。这些官 能团的例子包括但不限于1，4-二氢吡啶，N-烷基羰基-1，4-二氢吡啶，1，4- 环己二烯，叔丁基等。
术语“药理有效量”应指能够引起研究者或临床医生所寻找的组 织，动物或人的生物学或医学反应的药物或药剂的量。这个量可以是 治疗有效量。
本文所用术语“治疗有效量”是指能够引起所寻找的动物或人的 治疗反应的药物或药用成分的量。
本文所用术语“治疗”是指对患者所受特定疾病的所有各种治疗， 包括缓解由疾病引起的所有症状的一种或大多数，彻底治愈特定疾病 或预防该疾病的发作。
结构中有碱性或酸性基团的本发明的化合物的药学上可接受的盐 也包括在本发明的范围内。术语“药学上可接受的盐”是指本发明的 化合物的无毒盐，其通常由游离碱与适宜的有机或无机酸反应，或者 酸与适宜的有机或无机碱反应制备。代表性的盐包括下列盐：乙酸盐， 苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐， 溴化物，依地酸钙盐，樟脑磺酸盐，碳酸盐，氯化物，克拉维酸钾， 柠檬酸盐，二氢氯化物，依地酸酯，乙二磺酸盐，丙酸酯十二烷基硫 酸盐，乙基磺酸盐，富马酸酯，葡庚糖酸盐(gluceptate)，葡萄糖酸 盐，谷氨酸盐，乙醇酰阿散酸盐，  己基间苯二酚盐，海巴明 (hydrabamine)，氢溴酸盐，盐酸盐，羟基萘甲酸盐，碘化物，羟乙 磺酸盐，乳酸盐，乳二糖酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，扁 桃酸盐，甲烷磺酸盐，甲基溴化物，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，马来酸 单钾盐，半乳糖二酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，N-甲基葡糖胺盐，草酸 盐，双羟萘酸盐(Embonate)，棕榈酸盐，泛酸盐，磷酸盐/二磷酸盐， 聚半乳糖醛酸盐，钾盐，水杨酸盐，钠盐，硬脂酸盐，碱式乙酸盐， 琥珀酸盐，单宁酸盐，酒石酸盐，茶氯酸盐(teoclate)，甲苯磺酸盐， 三乙碘化物，三甲基铵盐和戊酸盐。当存在酸性取代基如-COOH时， 可以形成铵盐，吗啉盐，钠盐，钾盐，钙盐，钡盐等用作剂量形式。 当存在碱性取代基如氨基，或碱性杂芳基根如吡啶基时，酸性盐包括 如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，三氟乙酸盐，三氯乙酸盐， 乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，丙酮酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，柠檬 酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，扁桃酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，甲烷 磺酸盐，乙烷磺酸盐，苦味酸盐等，并且包括与列于Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)p.1-19中的药学上可接受的盐相关 的酸。
其它非药学上可接受的盐可以用于本发明的化合物的制备，并且 这些形成了本发明的另一个方面。
另外，一些式(I)的化合物可以与水或者普通有机溶剂形成溶剂 化物。这样的溶剂化物也包含在本发明的范围内。
术语“痛觉缺失”，“抗伤害感受”和“抗触感痛(allodynia)” 用于描述疼痛减轻，以及减轻与神经性疼痛相关的疼痛和通常与神经 性疼痛相关的触感痛相关的疼痛。
本文所用“几乎不能通过血-脑屏障”或者“被部分或完全排除在 脑外”的化合物是扩散穿过血-脑屏障的速度低于在受试者外周系统扩 散的速度的化合物。
在一个实施方案中，在能刺激受试者外周GalR1受体的剂量水平 下，“几乎不能通过血-脑屏障”或者“被部分或完全排除在脑外”的 化合物可能以检测限左右或低于检测限的水平出现在受试者脑内。
在另一个实施方案中，在观察到受试者止痛作用的剂量水平下， “几乎不能通过血-脑屏障”或者“被部分或完全排除在脑外”的化合 物可能以检测限左右或低于检测限的水平出现在受试者脑内。
本文所用术语“受试者”包括哺乳动物受试者，例如但不限于人， 狗，猫，牛，马和其它农业家畜。在一个实施方案中，受试者包括患 有一种或多种上述疾病或疾病状态的受试者，或者具有染上一种或多 种上述疾病或疾病状态的风险的受试者。
本文所用GalR1激动剂包括这样的化合物：1)其能与GalR1受体 结合并抑制表达人GalR1受体的Bowes细胞中福司柯林(forskolin) 诱导的cAMP生成；以及2)其不抑制不表达GalR1受体的细胞株中福 司柯林(forskolin)诱导的cAMP生成。在一个实施方案中，GalR1激 动剂是与无配体相比在功能性测试中表现出更强功效的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包括式(I) 的化合物：
Ar2-SO2NH-Ar1--NHSO2-Ar3(I)，
其中，
Ar1，Ar2 and Ar3与上文定义的一致，并且式(I)的化合物是GalR1 激动剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包括式(I) 的化合物和药学上适宜的载体，赋形剂，稀释剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明还提供了包括式(I)的化合物的药 物组合物，其中式(I)的化合物是GalR1激动剂，并且式(I)的化合物以 足够增加GalR1受体活性的量存在。在另一个实施方案中，在另一个 实施方案中，药物组合物包括式(I)的化合物，其中式(I)的化合物是 GalR1激动剂，并且式(I)的化合物以足够刺激GalR1的量存在。
在另一个实施方案中，本发明提供了包括有效治疗量的式(I)的 化合物的药物组合物，其中所述有效治疗量包括可至少部分激活受试 者GalR1受体的式(I)的化合物的量，或者可至少部分改善至少一种 GalR1介导的疾病的式(I)的化合物的量。
可由GalR1激动剂改善的疾病或机能失调包括癫痫发作，神经内 分泌失调，胃肠功能失调，肌肉骨骼疾患，精神病行为如精神分裂症， 偏头痛，吗啡耐受，药物成瘾尤其是阿片成瘾，疼痛尤其是神经性疼 痛，炎性痛，慢性痛，睡眠障碍，进食/体重障碍如易饿症，神经性贪 食症和神经性厌食症，代谢消耗紊乱如恶病质，神经病理紊乱，糖尿 病，血脂异常(dyslipidimia)，高血压，失忆症，抑郁症，焦虑症， 脑出血，腹泻，以及一种或多种癌症，例如但不限于鳞状细胞癌。因 此，这些疾病的治疗可以受给予GalR1激动剂的影响。在本发明范围 内构思了，式(I)的化合物和包括式(I)的化合物的药物组合物可以 用于治疗与甘丙肽和GalR1受体结合(或甘丙肽缺乏)无关但机能失 调症状可能由GalR1激动剂介导的机能失调。
在另一个实施方案中，药物组合物为口服剂量形式。在另一个实 施方案中，药物组合物为注射剂量单位形式。
另一方面，本发明提供了包括式(I)的化合物和一种或多种其它治 疗剂的药物组合物。在另一个实施方案中，药物组合物进一步包括选 自下列的一种或多种治疗剂：生物反应调节剂，止痛剂，非甾体抗炎 药(NSAIDs)，改善病情抗风湿药物(DMARDs)，糖皮质激素，磺酰脲， 双胍，阿卡波糖，过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)激动剂，DPP-IV 抑制剂，GK激活剂，胰岛素，胰岛素模拟物，胰岛素促分泌素，胰岛 素增敏剂，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)模拟 物，胆碱酯酶抑制剂，安定剂(antipsychotics)，抗抑郁剂，抗惊厥剂， HMG-CoA还原酶抑制剂，消胆胺和贝特类(fibrates)。在另一个实施 方案中，药物组合物进一步包括一种或多种治疗剂如抗癌剂：例如但 不限于环磷酰胺，亚硝基脲，卡铂，顺铂，甲基苄肼，博来霉素，道 诺霉素，阿霉素，氨甲喋呤，阿糖胞苷，氟脲嘧啶，长春碱，长春新 碱，依托泊苷，紫杉醇，他莫昔芬，醋酸奥曲肽，非那雄胺，氟他胺 (flutamide)，干扰素，白细胞介素和抗肿瘤抗体以及抗血管生成化合 物及蛋白。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，包括：给予受试 者包括式(I)的化合物的药物组合物，其中的式(I)的化合物是GalR1 激动剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，包括：将药物组 合物给予患有通过激活GalR1受体改善的机能失调的受试者，其中的 药物组合物包括足以增加受试者GalR1活性的量的式(I)的化合物。 可用GalR1激动剂治疗的疾病或机能失调包括癫痫发作，神经内分泌 失调，胃肠功能失调，肌肉骨骼疾患，精神病行为如精神分裂症，偏 头痛，吗啡耐受，药物成瘾尤其是阿片成瘾，疼痛尤其是神经性疼痛， 炎性痛，慢性痛，睡眠障碍，进食/体重障碍如易饿症，神经性贪食症 和神经性厌食症，代谢消耗紊乱如恶病质，神经病理紊乱，糖尿病， 血脂异常(dyslipidimia)，高血压，失忆症，抑郁症，焦虑症，脑出 血，腹泻，以及一种或多种癌症，例如但不限于鳞状细胞癌。
例如，包括GalR1激动剂的本发明的化合物和药物组合物可用于 治疗神经性疼痛。另外，在能观察到止痛作用的剂量下，本发明的化 合物可以与至少一种外周GalR1结合，但却几乎不能通过血-脑屏障。 GalR1激动剂被部分或完全排除在脑外可以减少一种或多种与给予受 试者GalR1激动剂有关的中枢介导副作用的风险或严重程度
构思了在本发明的范围内可以配制式(I)的化合物和包括式(I) 的化合物的药物组合物可以用于治疗与甘丙肽和GalR1受体结合(或 甘丙肽缺乏)无关但机能失调症状可能由GalR1激动剂介导的机能失 调。
本发明的化合物可以以约等于或低于1000mg/kg被治疗受试者体 重的剂量水平给药。在另一个实施方案中，本发明的化合物以约等于 或低于100mg/kg的剂量水平给药。在另一个实施方案中，本发明的化 合物以约等于或低于10mg/kg体重/天的剂量水平给药。在另一个实施 方案中，本发明的化合物以约等于或高于0.01mg/kg体重/天的剂量水 平给药。在另一个实施方案中，本发明的化合物以约等于或高于0.5 mg/kg体重/天的剂量水平给药。
可以与载体材料组合形成单剂量的活性成分的量根据被治疗宿主 和特定给药方式的变化而变化。例如，用于人口服给药的制剂可能包 括1mg至2g式(I)的化合物和占组合物总量约5％至95％的适量载体材 料。剂量单位形式通常包括约5mg至约500mg之间的活性成分。剂量 由临床医生根据被治疗受试者的特定临床病情来个体化。因此，任何 特定患者的特定剂量水平依赖于多种因素，包括所用特定化合物的活 性，年龄，体重，一般健康状态(general health)，性别，饮食，给药 时间，给药途径，排泄率，联合用药以及接受治疗的特定疾病的严重 程度是不言而喻的。
在另一个实施方案中，包括式(I)的化合物的药物组合物可以与 一种或多种治疗剂联合给予受试者，该治疗剂选自下列治疗剂：生物 反应调节剂，止痛剂，非甾体抗炎药(NSAIDs)，改善病情抗风湿药物 (DMARDs)，糖皮质激素，磺酰脲，双胍，阿卡波糖，过氧化物酶体增 殖剂激活受体(PPAR)激动剂，DPP-IV抑制剂，GK激活剂，胰岛素， 胰岛素模拟物，胰岛素促分泌素，胰岛素增敏剂，胰高血糖素样肽 -1(GLP-1)，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)模拟物，胆碱酯酶抑制剂，安定 剂，抗抑郁剂，抗惊厥剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，消胆胺和贝特类 (fibrates)。在另一个实施方案中，包括式(I)的化合物的药物组合 物可以与一种或多种治疗剂联合给予受试者，该治疗剂选自下列治疗 剂：抗癌剂例如但不限于环磷酰胺，亚硝基脲，卡铂，顺铂，甲基苄 肼，博来霉素，道诺霉素，阿霉素，氨甲喋呤，阿糖胞苷，氟脲嘧啶， 长春碱，长春新碱，依托泊苷，紫杉醇，他莫昔芬，醋酸奥曲肽，非 那雄胺，氟他胺，干扰素，白细胞介素和抗肿瘤抗体以及抗血管生成 化合物及蛋白。
神经性疼痛可以通过GalR1激动剂与受试者外周GalR1受体结合 来改善，至少部分地改善。如果GalR1激动剂被部分或完全阻止通过 血-脑屏障，引起中枢介导中枢神经系统(CNS)副作用的风险将降低或避 免。在一个实施方案中，本发明提供了能避免或降低受试者中枢介导 副作用风险的治疗受试者神经性疼痛的方法。该方法可以用任何一种 几乎不能通过血-脑屏障的GalR1激动剂实施。由于神经性疼痛中的外 周GalR1受体可能与触感痛有关，本发明提供了一种新的通过给予受 试者几乎不能通过血-脑屏障的式(I)的GalR1激动剂治疗需要缓解触 感痛的受试者的方法。该治疗触感痛的方法可以减轻或消除一种或多 种中枢介导CNS副作用的风险。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，包括给予患有神 经性疼痛的受试者GalR1激动剂，其中GalR1激动剂的量能刺激受试 者外周GalR1受体，并且GalR1激动剂被部分或完全排除在脑外。在 该方法的又一个实施方案中，GalR1激动剂包括式(I)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，包括给予患有触 感痛的受试者能刺激外周GalR1受体以引起受试者止痛作用的量的 GalR1激动剂，并且其中的GalR1激动剂在观察到受试者止痛作用的 剂量下几乎不能通过血-脑屏障。在该方法的又一个实施方案中，GalR1 激动剂包括式(I)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，包括给予患有神 经性疼痛的受试者GalR1激动剂和在背根神经节(DRG)水平调节受试 者外周GalR1受体，其中GalR1激动剂在观察到受试者止痛作用的剂 量下几乎不能通过血-脑屏障。在该方法的又一个实施方案中，GalR1 激动剂包括式(I)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗方法，包括给予患 有癌症的受试者式(I)的化合物。在该治疗方法的另一个实施方案中， 癌症是鳞状细胞癌。在该治疗方法的另一个实施方案中，式(I)的化 合物以有效抑制受试者癌细胞增殖的量给药。在该治疗方法的另一个 实施方案中，式(I)的化合物以有效抑制或灭活受试者癌细胞MAPK 通路的量给药。
实施例
LC-MS数据采用运行4个Waters 1525二元HPLC泵，装有 Mux-UV 2488多通道紫外-可见光检测器(在215nM和254nM处记录) 和Leap Technologies HTS PAL自动采样器的并联MUXTM系统，用 Waters Xterra MS C18柱(4.6×50mm)经梯度洗脱获得。三分钟的梯 度从25％B(97.5％乙腈，2.5％水，0.05％TFA)和75％A(97.5％水， 2.5％乙腈，0.05％TFA)运行至100％B。该系统与采用电喷雾电离的 Waters Micromass ZQ质谱仪相连。所有MS数据除非另有说明，均以 正离子模式获得。1H NMR数据用Varian 400MHz光谱仪获得。
实施例中用到的缩写词如下：
APCI＝大气压化学电离
BOC＝叔丁氧羰基
BOP＝(1-苯并三唑基氧基)tris(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
d＝天
DIAD＝偶氮二羧酸二异丙酯
DCC＝二环己基碳二亚胺
DCM＝二氯甲烷
DIC＝二异丙基碳二亚胺
DIEA＝二异丙基乙胺
DMA＝N，N-二甲基乙酰胺
DMAP＝二甲基氨基吡啶
DME＝1，2-二甲氧基乙烷
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMPU＝1，3-二甲基亚丙烯基脲
DMSO＝二甲基亚砜
EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐
EDTA＝乙二胺四乙酸
ELISA＝酶联免疫吸附分析
ESI＝电喷雾电离
ether＝二乙醚
EtOAc＝乙酸乙酯
FBS＝胎牛血清
g＝克
h，hr＝小时
HBTU＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲(uronium)六氟磷酸 盐
HMPA＝六甲基磷酸三酰胺
HOBt＝1-羟基苯并三唑
Hz＝赫兹
i.v.＝静脉内的
kD＝千道尔顿
L＝升
LAH＝氢化锂铝
LDA＝二异丙基酰胺锂
LPS＝脂多糖
M＝摩尔/升
m/z＝质荷比
mbar＝毫巴
MeOH＝甲醇
mg＝毫克
min＝分钟
mL＝毫升
mM＝毫摩尔/升
mmol＝毫摩尔
mol＝摩尔
mp＝熔点
MS＝质谱
N＝正常
NMM＝N-甲基吗啉，4-甲基吗啉
NMR＝核磁共振光谱
p.o.＝经口服
PBS＝磷酸缓冲盐溶液
PMA＝豆蔻酰佛波醇乙酯
ppm＝百万分之一份
psi＝磅/平方英寸
Rf＝TLC比移值
rt，RT＝室温
s.c.＝皮下的
SPA＝亲近闪烁检测法(scintillation proximity assay)
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
THP＝四氢吡喃基
TLC＝薄层色谱法
TMSBr＝溴代三甲基硅烷，三甲基甲硅烷基溴
Tr＝保留时间
实施例A
N-(2-氨基苯基)-2-甲氧基-5-三氟甲磺酰基苯磺酰胺
在0℃下向2-甲氧基-5-三氟甲磺酰基-1-苯磺酰氯(5g)在无水二氯 甲烷(10mL)的溶液中加入苯-1，2-二胺(5g)，然后加入无水吡啶(10 mL)。所得深红色反应混合物然后室温搅拌4小时。反应混合物用二氯 甲烷(250mL)稀释。内容物用饱和氯化钠水溶液(50mL)和饱和碳酸钠 水溶液(50mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，并真空浓缩。所得残留物 经快速柱色谱用DCM/EtOAc(7∶1至4∶1)洗脱纯化，得到N-(2-氨基苯 基)-2-甲氧基-5-三氟甲磺酰基苯磺酰胺(6g)。LC：Tr 0.95min，MS：411 (M+1)+，1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.18(bs，2H)，4.21(s，3H)，6.43(m， 2H)，6.57(bs，1H)，6.75(dd，1H)，7.02(t，1H)，7.35(d，1H)，8.22(dd，1H)， 8.40(d，1H)ppm。
实施例B
2-甲氧基-5-硝基苯磺酰氯
在0℃下向4-硝基苯甲醚(3.1g；20mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL) 的溶液中加入2mL氯磺酸。所得反应混合物逐渐加热至室温，然后加 热回流2h，那时所有的苯甲醚都已被消耗完毕。接着将反应混合物冷 却至室温，并用氯仿(30mL)稀释。然后将内容物转移至分液漏斗，用 水(50mL)洗涤，分离各层。水层接着用氯仿(30mL)萃取。合并的有机 层用盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，所得残留物 用硅胶快速柱色谱以乙酸乙酯/己烷(1∶5至1∶1梯度)为洗脱剂纯化，得 到为深褐色固体的2-甲氧基-5-硝基苯磺酰氯。1H NMR(CDCl3，400 MHz)：δ4.21(s，3H)，7.28(d，1H)，8.59(dd，1H)，8.88(d，1H)ppm。
实施例1
向0℃的邻苯二胺(5mmol)在DCM(25mL)和吡啶(5mL)的溶液中 少量多次加入苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(5.5mmol)。反应混合物然后逐渐 加热至RT并持续搅拌至反应经TLC或LC-MS确定已完成。反应混合 物然后用DCM(25mL)稀释。有机相用水(2×25mL)和盐水25mL洗 涤。有机相用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。所得残留物经快速柱色 谱用DCM/EtOAc洗脱纯化，得到1.2g苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-氨基-苯 基)-酰胺。Tr 0.94min，MS：305.7(M+1)+，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)： δ6.40(t，1H)，6.60(d，1H)，6.78(d，1H)，6.89(t，1H)，7.45(t，1H)，7.50(t， 1H)，7.80(s，1H)，7.90(d，1H)，8.80(d，1H)ppm。
如上法得到的单磺酰胺(2mmol)溶解于DCM(4mL)和吡啶(4mL) 中。然后在室温下加入2-氯-5-(三氟甲基)苯磺酰氯(2.2mmol)，接着反 应混合物室温搅拌过夜，或直至反应经TLC或LC-MS确定已完成。反 应混合物然后用DCM(10mL)稀释。有机相用10％盐酸水溶液(10mL)， 水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。 所得残留物经快速柱色谱用DCM/EtOAc洗脱纯化，获得710mg苯并 [b]噻吩-2-磺酸[2-(2-氯-5-三氟甲基苯磺酰氨基)苯基]-酰胺。Tr 1.2min， MS：547.6(M+1)+，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.0-7.2(m，4H)， 7.48(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.90(d，1H)，7.92(d，1H)，7.98(d，1H)， 8.02-8.06(m，3H)，9.74(bs，1H)，9.88(bs，1H)ppm。
实施例2
在0℃下向4-甲氧基苯硫醇(10mmol)在无水THF(50mL)中的溶 液中少量多次加入叔丁氧钾(t-BuOK，12mmol)固体。反应混合物在0 C下搅拌30min，随后逐滴加入2-溴丙烷(1.6g)。接着反应混合物室温 搅拌1h，并在60℃下加热1h。冷却至室温后，反应物用乙酸乙酯(250 mL)稀释。有机相先用水(50mL)，然后用饱和氯化钠水溶液(100mL) 洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。粗制的1-异丙基硫 烷基-4-甲氧基苯(10mmol)未经任何纯化直接用于进一步转化。
在0℃下向上述粗制1-异丙基硫烷基-4-甲氧基苯(计算值ca.10 mmol)在DCM(20ml)的溶液中加入32％过氧乙酸水溶液(7mL)。然后 反应混合物室温搅拌2h，随后用乙酸乙酯(150mL)稀释。有机相用水 (50mL)和1％氢氧化钾水溶液(75mL)洗涤。然后有机层在无水碳酸钠 上干燥，并真空浓缩，得到2g粗制的浅黄色油状物1-甲氧基-4-(丙烷 -2-磺酰基)-苯。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.28(d，6H)，3.16(m，1H)， 3.89(s，3H)，7.02(d，2H)，7.80(d，2H)ppm。
在0℃下向粗制1-甲氧基-4-(丙烷-2-磺酰基)-苯(8mmol)在无水二 氯甲烷(20mL)的溶液中逐滴加入氯磺酸(1mL)。反应混合物加热至室 温，接着加入PCl5(0.5g)。所得反应混合物回流1h。冷却至室温后， 将反应混合物倾倒至冰水(50mL)中同时剧烈搅拌。水层然后用EtOAc (2×75mL)萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液(2×50mL)洗 涤，在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。残留物经快速柱色谱用己烷 /EtOAc(3∶1)洗脱纯化，得到1.25g 2-甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)苯磺酰 氯。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.31(d，1H)，3.23(m，1H)，4.18(s，3H)， 7.30(d，1H)，8.18(dd，1H).8.46(d，H)ppm。
在室温下向苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-氨基苯基)-酰胺(1mmol)(按照 实施例1的方法制备)在DCM(2mL)和吡啶(2mL)的溶液中加入2-甲氧 基-5-(丙烷-2-磺酰基)苯磺酰氯(1.1mmol)，然后反应混合物室温搅拌过 夜。随后用DCM(10mL)稀释反应混合物。有机相用10％盐酸水溶液 (10mL)，水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥， 并真空浓缩。所得残留物经快速柱色谱用DCM/EtOAc洗脱纯化，获得 460mg苯并[b]噻吩-2-磺酸{2-[2-甲氧基-5-(丙烷-2磺酰基)苯磺酰氨基] 苯基-酰胺。Tr 1.09min；MS：581.4(M+1)+.1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)：δ0.97(d，6H)，3.58(m，1H)，4.02(s，3H)，6.84(dd，1H)，7.96(td， 1H)，7.10(td，1H)，7.23(dd，1H)，7.44-7.54(m，3H)，7.86(d，1H)，7.90(s， 1H)，7.96(d，1H)，8.03(dd，2H)，9.22(bs，1H)，9.79(s，1H)ppm。
实施例3
在室温下向苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-氨基苯基)-酰胺(1mmol)在 DCM(2mL)和吡啶(2mL)的溶液中加入甲基-3-(氯磺酰基)-4-甲氧基苯 甲酸(1.1mmol)，然后反应混合物室温搅拌过夜。随后用DCM(10mL) 稀释反应混合物。有机相用10％盐酸水溶液(10mL)，水(10mL)和盐水 (10mL)洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。所得残留物 经快速柱色谱用DCM/EtOAc洗脱纯化，获得350mg 3-[2-(苯并[b]噻吩 -2-磺酰基氨基)苯基氨磺酰基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯。Tr 1.10min，MS： 533.7(M+1)+.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.84(s，3H)，4.18(s，3H)， 7.0-7.2(m，5H)，7.4-7.6(m，3H)，7.66(s，1H)，7.80(d，1H)，7.83(d，1H)， 8.22(dd，1H)，8.34(d，1H)ppm。
实施例4
在室温下向3-[2-(苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-苯基氨磺酰基]-4-甲 氧基-苯甲酸甲酯(5mmol，按照实施例3的方法获得)在THF(10mL)和 甲醇(10mL)的溶液中加入4M NaOH水溶液(5mL)。反应混合物室温 搅拌过夜至反应完全。然后真空浓缩反应混合物，并用10％盐酸水溶 液酸化至pH值约为3。形成的白色沉淀物过滤，用乙醚洗涤，干燥， 得到2.5g 3-[2-(苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-苯基氨磺酰基]-4-甲氧基 苯甲酸。MS：519.8(M+1)+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ4.05(s，3H)， 6.89(d，1H)，6.99(dd，1H)，7.11(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.38(d，1H)，7.48 (dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.91(s，1H)，7.98(d，1H)，8.65(d，1H)，8.13(dd， 1H)，8.16(dd，1H)ppm。
实施例5
在室温下向N-(2-氨基苯基)-2-甲氧基-5-三氟甲磺酰基苯磺酰胺(2 mmol，按照实施例A的方法制备)在DCM(4mL)和吡啶(4mL)的溶液 中加入3-硝基苯磺酰氯(2.2mmol)，然后室温搅拌反应混合物。随后用 DCM(20mL)稀释反应混合物。有机相用10％盐酸水溶液(20mL)，水 (20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。 所得残留物经快速柱色谱用DCM/EtOAc洗脱纯化，得到1.04g  2-甲 氧基-N-[2-(3-硝基苯磺酰氨基)苯基]-5-三氟甲磺酰基苯磺酰胺。LC：Tr 1.17min，MS：596.6(M+1)+.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.27(s，3H)， 6.76(d，1H)，6.78(bs，1H)，7.05(m，1H)，7.16(m，2H)，7.34(d，1H)，7.68 (bs，1H)，7.72(t，1H)，8.01(dd，1H)，8.20(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.46(dd， 1H)，8.55(d，1H)ppm。
向按照上述方法获得的双磺酰胺(1mmol)在AcOH(5mL)的溶液 中加入铁粉(300mg)，所得反应混合物在100℃加热30min。反应混合 物经短的Celite垫过滤，用甲醇(50mL)和二氯甲烷(25mL)洗涤过滤垫。 滤液真空浓缩。所得残留物溶解于EtOAc(50mL)中，用1％KOH水溶 液(25mL)洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥，真空除去溶剂至干，得 到155mg粗制的N-[2-(3-氨基-苯磺酰氨基)-苯基]-2-甲氧基-5-三氟甲 磺酰基-苯磺酰胺。LC：Tr 1.09min；MS：566.4(M+1)+。
向按照上述方法获得的氨基中间体(0.5mmol)在AcOH(2mL)的 溶液中加入NH4OAc(10mmol)，37％甲醛水溶液(2mL)和40％乙二醛 水溶液(1mL)。反应混合物在100℃加热1.5h。冷却至室温后，反应混 合物用乙酸乙酯(50mL)稀释。有机相用水(25mL)和1％KOH水溶液(25 mL)洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，并真空浓缩。残留物经快速柱色谱 先用EtOAc后用乙酸乙酯/甲醇(100∶2至100∶10)洗脱纯化，得到155mg N-[2-(3-咪唑-1-基-苯磺酰氨基)苯基]-2-甲氧基-5-三氟基-苯磺酰胺。LC： Tr 0.90min；MS：617.7(M+1)+.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.15(s， 3H)，6.75(d，1H)，7.01(bs，1H)，7.05(t，1H)，7.17(t，1H)，7.30(m 5H)， 7.53(m，3H)，7.73(d，2H)，8.04(dd，1H)，8.25(d，1H)ppm。
实施例6
在室温下向N-(2-氨基-苯基)-2-甲氧基-5-三氟基苯磺酰胺(1mmol， 按照实施例3的方法制备)在DCM(2mL)和吡啶(2mL)的溶液中加入 4-硝基苯磺酰氯(1.1mmol)，然后反应混合物室温搅拌过夜。随后用 DCM(10mL)稀释反应混合物。有机相用10％盐酸水溶液(10mL)，水 (10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。 所得残留物经快速柱色谱用DCM/EtOAc洗脱纯化，得到446mg 2-甲 氧基-N-[2-(4-硝基苯磺酰氨基)苯基]-5-三氟基苯磺酰胺。LC：Tr 1.15 min，MS：596.8(M+1)+.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.27(s，3H)，6.79 (d，1H)，6.83(bs，1H)，7.07(m，1H)，7.17(m，2H)，7.34(d，1H)，7.59(bs， 1H)，7.90(d，2H)，8.20(t，1H)，8.25(d，1H)，8.30(d，2H)ppm。
向2-甲氧基-N-[2-(4-硝基苯磺酰氨基)苯基]-5-三氟基苯磺酰胺(1 mmol)在AcOH(5mL)的溶液中加入铁粉(300mg)，所得反应混合物在 100℃加热30min。反应混合物经短的Celite垫过滤，用甲醇(50mL)和 二氯甲烷(25mL)洗涤过滤垫。滤液真空浓缩。所得残留物溶解于EtOAc (50mL)中，用1％KOH水溶液(25mL)洗涤。有机层在无水硫酸钠上干 燥，真空除去溶剂至干，得到486mg粗制的N-[2-(4-氨基苯磺酰氨基)- 苯基]-2-甲氧基-5-三氟基-苯磺酰胺。LC：Tr 1.09min；MS：566.7 (M+1)+。
向按照上述方法获得的氨基中间体(0.5mmol)在AcOH(2mL)的 溶液中加入NH4OAc(10mmol)，37％甲醛水溶液(2mL)和40％乙二醛 水溶液(1mL)。反应混合物在100℃加热1.5h。冷却至室温后，反应混 合物用乙酸乙酯(50mL)稀释。有机相用水(25mL)和1％KOH水溶液(25 mL)洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，并真空浓缩。残留物经快速柱色谱 先用EtOAc后用乙酸乙酯/甲醇(100∶2至100∶10)洗脱纯化，得到200mg N-[2-(4-咪唑-1-基-苯磺酰氨基)苯基]-2-甲氧基-5-三氟基-苯磺酰胺。LC： Tr 0.90min；MS：617.6(M+1)+.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.16(s， 3H)，6.81(d，1H)，7.05(m，2H)，7.14(m，2H)，7.24(m，3H)，7.43(d，2H)， 7.55(bs，1H)，7.75(d，2H)，7.83(s，1H)，8.06(dd，1H)，8.25(d，1H)ppm。
实施例7
在室温下向N-(2-氨基苯基)-2-甲氧基-5-三氟基苯磺酰胺(0.5mmol， 按照实施例A的方法制备)在DCM(1mL)和吡啶(1mL)的溶液中加入 5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.55mmol)，然后反应混合物室温搅 拌过夜。随后用DCM(5mL)稀释反应混合物。有机相用10％盐酸水溶 液(5mL)，水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥， 并真空浓缩。所得残留物经快速柱色谱用DCM/EtOAc洗脱纯化，得到 202mg 5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(2-甲氧基-5-三氟基-苯磺酰 氨基)苯基]-酰胺。LC：Tr 1.32min，MS：655.4(M+1)+.1H NMR(CDCl3， 400MHz)：δ2.14(s，3H)，4.29(s，3H)，6.33(bs，1H)，6.54(d，1H)，6.98(t， 1H)，7.24(t，1H)，7.35(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.70(d，1H)， 7.75(d，1H)，8.14(bs，1H)，8.17(dd，1H)，8.31(d，1H)ppm。
实施例8
向0℃的邻苯二胺(5mmol)在DCM(25mL)和吡啶(5mL)的溶液中 少量多次加入5-溴-2-甲氧基苯磺酰氯(5.5mmol)。反应混合物然后逐渐 加热至RT并持续搅拌直至反应经TLC或LC-MS确定已完成。反应 混合物然后用DCM(25mL)稀释。有机相用水(2×25mL)和盐水25mL 洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。所得残留物经快速柱 色谱用DCM/EtOAc洗脱纯化，得到1.07g N-(2-氨基苯基)-5-溴-2-甲氧 基苯磺酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.08(s，3H)，4.22(bs，2H)， 6.52(m，2H)，6.75(m，2H)，7.01(d，1H)，7.03(m，1H)，7.65(dd，1H)，7.88 (d，1H)ppm。
如上法获得的单磺酰胺(1mmol)溶解于DCM(2mL)和吡啶(2mL) 中。然后在室温下加入苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(1.1mmol)，接着反应混合 物室温搅拌过夜。反应混合物然后用DCM(10mL)稀释。有机相用10％ 盐酸水溶液(10mL)，水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸 钠干燥，并真空浓缩。所得残留物经快速柱色谱用DCM/EtOAc洗脱纯 化，获得390mg苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰氨基)苯基]- 酰胺。LC：Tr 1.19min，MS：553.5(M+)+.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 4.11(s，3H)，7.00(d，1H)，7.1-7.2(m，5H)，7.47(m，2H)，7.62(d，1H)， 7.64(d，1H)，7.68(s，1H)，7.78(d，1H)，7.84(dd，2H)ppm。
实施例9
在室温下向N-(2-氨基苯基)-5-溴-2-甲氧基苯磺酰胺(0.5mmol；按 照实施例7的方法制备)在DCM(1mL)和吡啶(1mL)的溶液中加入4，5- 二氯噻吩-2-磺酰氯(0.55mmol)，接着反应混合物室温搅拌过夜。反应 混合物然后用DCM(5mL)稀释。有机相用10％盐酸水溶液(5mL)，水 (5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。所 得残留物经快速柱色谱用DCM/EtOAc洗脱纯化，得到214mg 4，5-二氯 噻吩-2-磺酸[2-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰氨基)-苯基]-酰胺。LC：Tr 1.30min， MS：572.8(M+1)+.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.12(s，3H)，7.00(d， 1H)，7.10(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.22(dd，1H)，7.23-7.32(m，3H)，7.66 (dd，1H)，7.70(d，1H)ppm。
实施例10
在室温下向N-(2-氨基苯基)-5-溴-2-甲氧基苯磺酰胺(0.5mmol；按 照实施例7的方法制备)在DCM(1mL)和吡啶(1mL)的溶液中加入5- 异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氯(0.55mmol)，接着反应混合物室温搅拌过 夜。反应混合物然后用DCM(5mL)稀释。有机相用10％盐酸水溶液(5 mL)，水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，并真空 浓缩。所得残留物经快速柱色谱用DCM/EtOAc洗脱纯化，得到140mg 5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酸[2-(5-溴-2-甲氧基-苯磺酰氨基)苯基]-酰胺。 LC：Tr 1.15min，MS：572.0(M+1)+.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.10 (s，3H)，6.51(s，1H)，6.99(d，1H)，7.04(d，1H)，7.11(dd，1H)，7.18(dd， 12H)，7.25(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.46(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.64(dd， 1H)，7.75(dd，1H)，8.31(s，1H)ppm。
实施例11
向0℃的邻苯二胺(4mmol)在DCM(20mL)和吡啶(4mL)的溶液中 少量多次加入4-氯苯磺酰氯(4.4mmol)。反应混合物然后逐渐加热至RT 并持续搅拌直至反应经TLC或LC-MS确定已完成。反应混合物然后 用DCM(20mL)稀释。有机相用水(2×20mL)和盐水20mL洗涤。有 机相用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。所得残留物经快速柱色谱用 DCM/EtOAc洗脱纯化，得到960mg N-(2-氨基苯基)-4-氯苯磺酰胺。LC： Tr 0.92min，MS：284.0(M+1)+。
如上法获得的单磺酰胺(1mmol)溶解于DCM(2mL)和吡啶(2mL) 中。然后在室温下加入2-甲氧基-5-硝基苯磺酰氯(1.1mmol，按照实施 例B的方法制备)，接着反应混合物室温搅拌过夜。反应混合物然后用 DCM(10mL)稀释。有机相用10％盐酸水溶液(10mL)，水(10mL)和盐 水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。所得残留物 经快速柱色谱用DCM/EtOAc洗脱纯化，得到325mg N-[2-(4-氯-苯磺 酰氨基)苯基]-2-甲氧基-5-硝基苯磺酰胺。LC：Tr 1.2min，MS：498.1 (M+1)+。
实施例12
向-40℃的苯并呋喃(10mmol)在无水THF(15mL)的溶液中逐滴加 入正丁基锂(2.5M在己烷的溶液；4.4mL；11mmol)。反应混合物在-40 ℃搅拌30-40min。向反应混合物中通入二氧化硫气体约5-10min，通 入时保持针尖刚好在反应混合物的上方。形成了白色沉淀物。随后将 反应混合物恢复至RT，并继续搅拌1h，然后混合物用己烷(20mL)稀 释，产生为白色沉淀物的苯并呋喃-2-亚磺酸锂盐。固体过滤并真空干 燥，得到该盐。
按照上述方法获得的固体悬浮于DCM(50mL)中，并在0℃用N- 氯琥珀酰亚胺(11mmol)处理。所得悬浮液然后恢复至室温，同时剧烈 搅拌过夜。过滤深褐色反应混合物，并用DCM洗涤。滤液真空浓缩， 所得残留物经硅胶柱色谱用EtOAc/己烷作洗脱剂纯化，得到1.19g为 浅褐色固体的苯并呋喃-2-磺酰氯。
在室温下向N-(2-氨基苯基)-4-氯苯磺酰胺(0.5mmol，按照实施例 11的方法制备)在DCM(1mL)和吡啶(1mL)的溶液中加入按照上述方 法制备的苯并呋喃-2-磺酰氯(0.55mmol)，接着反应混合物室温搅拌过 夜或至反应经TLC或LC-MS确定已完成。反应混合物然后用DCM(5 mL)稀释。有机相用10％盐酸水溶液(5mL)，水(5mL)和盐水(5mL)洗 涤。有机相用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。所得残留物经快速柱色 谱用DCM/EtOAc洗脱纯化，得到92mg苯并呋喃-2-磺酸[2-(4-氯苯磺 酰氨基)苯基]-酰胺。LC：Tr 1.13min，MS：464.0(M+1)+。
实施例13
在室温下向N-(2-氨基苯基)-4-氯苯磺酰胺(0.5mmol，按照实施例 11的方法制备)在DCM(1mL)和吡啶(1mL)的溶液中加入按照上述方 法制备的苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.55mmol)，接着反应混合物室温搅拌 过夜或至反应经TLC或LC-MS确定已完成。反应混合物然后用DCM(5 mL)稀释。有机相用10％盐酸水溶液(5mL)，水(5mL)和盐水(5mL)洗 涤。有机相用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。所得残留物经快速柱色 谱用DCM/EtOAc洗脱纯化，得到180mg苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(4-氯 苯磺酰氨基)苯基]-酰胺。LC：Tr 1.23min，MS：479.8(M+1)+。
实施例14
在0℃下向1-甲氧基-4-甲基硫烷基苯(10mmol)在DCM(20ml)的 溶液中加入32％过氧乙酸水溶液(7mL)。然后反应混合物室温搅拌2h， 随后用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机相用水(50mL)和1％氢氧化钾水溶 液(75mL)洗涤。然后有机层在无水碳酸钠上干燥，并真空浓缩，得到 1.5g为灰白色固体的粗制的1-甲磺酰基-4-甲氧基苯。
在0℃下向粗制1-甲磺酰基-4-甲氧基苯(8mmol)在无水二氯甲烷 (20mL)的溶液中逐滴加入氯磺酸(1mL)。反应混合物加热至室温，接 着加入PCl5(0.5g)。所得反应混合物回流1h。冷却至室温后，将反应 混合物倾倒至搅拌的冰水(50mL)中。水层然后用EtOAc(2×40mL)萃 取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液(2×40mL)洗涤，在无水硫 酸钠上干燥，并真空浓缩。残留物经快速柱色谱用己烷/EtOAc(3∶1)洗 脱纯化，得到1.6g 5-甲磺酰基-2-甲氧基苯磺酰氯。
在室温下向N-(2-氨基苯基)-4-氯苯磺酰胺(0.5mmol，按照实施例 11的方法制备)在DCM(1mL)和吡啶(1mL)的溶液中加入按照上述方 法制备的5-甲磺酰基-2-甲氧基苯磺酰氯(0.55mmol)，然后反应混合物 室温搅拌过夜。随后用DCM(5mL)稀释反应混合物。有机相用10％盐 酸水溶液(5mL)，水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机相在无水硫酸钠上 干燥，并真空浓缩。所得残留物经快速柱色谱用DCM/EtOAc洗脱纯化， 得到160mg N-[2-(4-氯苯磺酰氨基)苯基]-5-甲磺酰基-2-甲氧基苯磺酰 胺。LC：Tr 1.05min，MS：531.9(M+1)+。
实施例15
在室温下向苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-氨基苯基)-酰胺(1mmol，按照实 施例1的方法制备)在DCM(2mL)和吡啶(2mL)的溶液中加入4-甲氧基 -2-硝基苯磺酰氯(1.1mmol)，然后反应混合物室温搅拌过夜。随后用 DCM(10mL)稀释反应混合物。有机相用10％盐酸水溶液(10mL)，水 (10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。 所得残留物经快速柱色谱用DCM/EtOAc洗脱纯化，获得348mg苯并 [b]噻吩-2-磺酸[2-(4-甲氧基-2-硝基-苯磺酰氨基)苯基]-酰胺。LC：Tr 1.09min；MS：520.7(M+1)+。
实施例16
在室温下向苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-氨基-苯基)-酰胺(1mmol，按照 实施例1的方法制备)在DCM(2mL)和吡啶(2mL)的溶液中加入5-甲磺 酰基-2-甲氧基苯磺酰氯(1.1mmol)，然后反应混合物室温搅拌过夜。随 后用DCM(10mL)稀释反应混合物。有机相用10％盐酸水溶液(10mL)， 水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓 缩。所得残留物经快速柱色谱用DCM/EtOAc洗脱纯化，获得330mg 苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(4-甲磺酰基-2-甲氧基-苯磺酰氨基)苯基]-酰胺。 LC：Tr 1.06min；MS：553.8(M+1)+。
实施例17
在室温下向苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-氨基苯基)-酰胺(1mmol，按照实 施例1的方法制备)在DCM(2mL)和吡啶(2mL)的溶液中加入2-甲氧基 -5-甲基苯磺酰氯(1.1mmol)，然后反应混合物室温搅拌过夜。随后用 DCM(10mL)稀释反应混合物。有机相用10％盐酸水溶液(10mL)，水 (10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。 所得残留物经快速柱色谱用DCM/EtOAc洗脱纯化，获得390mg苯并 [b]噻吩-2-磺酸[2-(2-甲氧基-5-甲基苯磺酰氨基)苯基]-酰胺。LC：Tr 1.25 min；MS：489.1(M+1)+。
实施例18
向苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(2-氯-5-三氟甲基苯磺酰氨基)苯基]-酰胺 (0.5mmol)在二氧杂环己烷(5mL)的溶液中一次加入固体甲醇钠(2 mmol)，所得反应混合物然后加热回流4h(计算值，ca.)。反应完成后， 反应混合物冷却至RT，并真空浓缩。所得残留物复溶于EtOAc(10mL)， 并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，并真 空浓缩。所得残留物经快速柱色谱用DCM/EtOAc洗脱纯化，获得204 mg苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(2-甲氧基-5-三氟甲基-磺酰基氨基)苯基]-酰 胺。LC：Tr 1.20min；MS：544.1(M+1)+。
实施例19
向2-(4-甲氧基苯磺酰基)乙醇(20mmol)在干燥DCM(20mL)的溶 液中加入三乙胺(4mL)。将反应混合物冷却至0℃，随后逐滴甲磺酰氯 (3mL)。反应混合物然后室温搅拌12h，之后用DCM(150mL)稀释。 有机相用10％HCl水溶液(50mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并真空 浓缩。所得残留物经快速柱色谱用己烷/EtOAc(3∶1至1∶1)洗脱纯化， 得到5-乙烯磺酰基-2-甲氧基苯(3g)。
在0℃下向按照上述方法获得的5-乙烯磺酰基-2-甲氧基苯(3g)在 无水二氯甲烷(30mL)的溶液中逐滴加入氯磺酸(3mL)。反应混合物加 热至室温，接着分三次加入PCl5(3g)。所得反应混合物回流2h。冷却 至室温后，将反应混合物倾倒至冰水(100mL)中，同时搅拌。内容物用 EtOAc(2×150mL)萃取。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(2×100 mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。所得残留物经柱色谱用 乙酸乙酯/己烷(1∶4至1∶1)洗脱纯化，得到5-乙烯磺酰基-2-甲氧基苯磺 酰氯(3g)。
在室温下向苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-氨基苯基)-酰胺(10mmol，按照 实施例1的方法制备)在DCM(20mL)和吡啶(20mL)的溶液中加入5- 乙烯磺酰基-2-甲氧基苯磺酰氯(11mmol)，然后反应混合物室温搅拌过 夜。随后用DCM(100mL)稀释反应混合物。有机相用10％盐酸水溶液 (100mL)，水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机相在无水硫酸钠上干 燥，并真空浓缩。所得残留物经快速柱色谱用DCM/EtOAc洗脱纯化， 获得苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(5-乙烯磺酰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)苯基] 酰胺(2.8g)。LC：Tr 1.15min；MS：565.9(M+1)+.1H NMR(CDCl3，400 MHz)：δ4.17(s，3H)，6.03(d，1H)，6.42(d，1H)，6.56(dd，1H)，6.81(dd， 1H)，6.97(t，1H)，7.13(t，1H)，7.18(d，1H)，7.32(d，1H)，7.42-7.52(m， 2H)，7.62(s，1H)，7.80(d，1H)，7.83(d，1H)，8.04(dd，1H)，8.19(d，1H) ppm。
向按照上述方法制备的苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(5-乙烯磺酰基-2-甲 氧基-苯磺酰氨基)-苯基]-酰胺(0.5mmol)在无水THF(10mL)的溶液中 加入Me2NH-THF溶液(2.5mL；2M Me2NH在THF的溶液)。所得反应 混合物室温搅拌30min。真空除去溶剂后，所得残留物经快速柱色谱 先用EtOAc后用DCM/甲醇(100∶2至100∶10)洗脱纯化，得到290mg苯 并[b]噻吩-2-磺酸{2-[5-(2-二甲基氨基乙磺酰基)-2-甲氧基苯磺酰氨基] 苯基}-酰胺。LC：Tr 0.99min；MS：610.7(M+1)+。
实施例20
向苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(5-乙烯磺酰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)苯 基]-酰胺(0.2mmol，按照实施例19的方法制备)在无水DMF(3mL)的 溶液中加入2H-四唑(25mg)。所得反应混合物在密闭管内于110℃搅拌 2小时。用DCM(20mL)稀释反应混合物，并用饱和氯化钠溶液(25mL) 洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。所得残留物经快速 柱色谱先用EtOAc后用DCM/甲醇/AcOH(100∶2∶1至100∶10∶2)洗脱纯 化，得到两个可分离的位置异构体(regio-isomer)。极性较小的是苯 并[b]噻吩-2-磺酸{2-[2-甲氧基-5-(2-四唑-2-基-乙磺酰)-苯磺酰氨基]-苯 基}-酰胺(51mg)。LC：Tr 1.08min；MS：635.6(M+1)+。
实施例21
向苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(5-乙烯磺酰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)苯 基]-酰胺(0.2mmol，按照实施例19的方法制备)在无水THF(2mL)的 溶液中加入0.2mL吡咯烷。所得反应混合物室温搅拌1h。用DCM(10 mL)稀释反应混合物，并用饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤。有机相在 无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。所得残留物经快速柱色谱先用EtOAc 后用DCM/甲醇/AcOH(100∶2∶1至100∶10∶2)洗脱纯化，得到121mg苯 并[b]噻吩-2-磺酸{2-[2-甲氧基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙磺酰基)-苯磺酰氨基] 苯基}酰胺。LC：Tr 0.94min；MS：636.8(M+1)+.1H NMR(CDCl3，400 MHz)：δ1.68(m，4H)，2.38(m，4H)，2.78(t，2H)，3.28(t，2H)，4.20(s，3H)， 6.76(d，1H)，6.96(d，1H)，7.14(t，1H)，7.21(d，1H)，7.36(d，1H)，7.41(t， 1H)，7.49(t，1H)，7.60(s，1H)，7.79(d，1H)，7.83(d，1H)，8.07(d，1H)， 8.26(d，1H)ppm。
实施例22
向苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(5-乙烯磺酰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)苯基] 酰胺(0.2mmol，按照实施例19的方法制备)在干燥THF(2mL)的溶液 中加入0.2mL 1-甲基哌嗪。所得反应混合物室温搅拌1h。用DCM(10 mL)稀释反应混合物，并用饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤。有机相在 无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。所得残留物经快速柱色谱先用EtOAc 后用DCM/甲醇/AcOH(100∶2∶1至100∶10∶2)洗脱纯化，得到118mg苯 并[b]噻吩-2-磺酸{2-[2-甲氧基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙磺酰基)-苯磺酰氨基] 苯基}酰胺。LC：Tr 0.84min；MS：666.0(M+1)+。
实施例23
在0℃下向4′-甲氧基-2，2，2-三氟乙酰苯(5mmol)在1，2-二氯乙烷 (10mL)的溶液中加入0.5mL氯磺酸。所得反应混合物逐渐加热至室 温，接着加热回流4h。然后将反应混合物冷却至室温，用氯仿(30mL) 稀释。内容物随后转移至分液漏斗中，用水(50mL)洗涤，分离各层。 水层接着用氯仿(30mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，在无 水硫酸钠上干燥。真空除去溶剂，所得残留物经硅胶快速柱色谱以乙 酸乙酯/己烷(1∶10至1∶2梯度)为洗脱剂纯化，得到440mg 5-(1，1-二氯 -2，2，2-三氟乙基)-2-甲氧基苯磺酰氯。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.14 (s，3H)，7.14(d，1H)，8.14(dd，1H)，8.44(d，1H)ppm。
在室温下向苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-氨基苯基)-酰胺(1mmol，按照实 施例1的方法制备)在DCM(2mL)和吡啶(2mL)的溶液中加入5-(1，1- 二氯-2，2，2-三氟乙基)-2-甲氧基苯磺酰氯(1.1mmol)，然后反应混合物室 温搅拌过夜。随后用DCM(20mL)稀释反应混合物。有机相用10％盐 酸水溶液(20mL)，水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机相在无水硫酸钠 上干燥，并真空浓缩。所得残留物经快速柱色谱用DCM/EtOAc洗脱纯 化，得到374mg苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(5-(1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基)-2- 甲氧基-苯磺酰氨基)-苯基]-酰胺。LC：Tr 1.40min；MS：625.8(M+1)。
实施例24
在室温下向N-(2-氨基-苯基)-4-氯苯磺酰胺(1.0mmol，按照实施例 11的方法制备)在DCM(2mL)和吡啶(2mL)的溶液中加入2-氯-5-(三氟 甲基)苯磺酰氯(1.1mmol)，然后反应混合物室温搅拌过夜。随后用DCM (10mL)稀释反应混合物。有机相用10％盐酸水溶液(10mL)，水(10mL) 和盐水(10mL)洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。所得 残留物经快速柱色谱用DCM/EtOAc洗脱纯化，获得419mg 2-氯 -N-[2-(4-氯-苯磺酰氨基)苯基]-5-三氟甲基苯磺酰胺。LC：Tr 1.25min； MS：525.9(M+1)。
向2-氯-N-[2-(4-氯-苯磺酰氨基)苯基]-5-三氟甲基苯磺酰胺(0.5 mmol)在二氧杂环己烷(5mL)的溶液中一次加入固体甲醇钠(2mmol)， 所得反应混合物然后加热回流4h(计算值，ca.)。反应完成后，反应混 合物冷却至RT，并真空浓缩。所得残留物复溶于EtOAc(10mL)，并 用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空 浓缩。所得残留物经快速柱色谱用DCM/EtOAc洗脱纯化，获得160mg N-[2-(4-氯苯磺酰氨基)苯基]-2-甲氧基-5-三氟甲基苯磺酰胺。LC：Tr 1.22min；MS：521.8(M+1)+。
实施例25
在室温下向苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-氨基-苯基)-酰胺(1mmol，按照 实施例1的方法制备)在DCM(2mL)和吡啶(2mL)的溶液中加入2-甲氧 基-4-硝基苯磺酰氯(1.1mmol)，然后反应混合物室温搅拌过夜或至反应 经TLC或LC-MS确定已完成。随后用DCM(20mL)稀释反应混合物。 有机相用10％盐酸水溶液(20mL)，水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有 机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。所得残留物经快速柱色谱用 DCM/EtOAc洗脱纯化，生成353mg苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(2-甲氧基 -4-硝基苯磺酰氨基)苯基]-酰胺。LC：Tr 1.21min；MS：520.7.7(M+1)+. 1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.24(s，3H)，6.72(bs，1H)，6.88(d，1H)， 7.03(t，1H)，7.16(t，1H)，7.30(d，1H)，7.52(t，1H)，7.51(t，1H)，7.64(s， 1H)，7.67-7.88(m，5H)，7.92(s，1H)ppm。
向上述苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氨基)苯基] 酰胺(0.5mmol)在乙酸乙酯(5mL)和甲醇(5mL)的溶液中加入位于活性 炭(10％，湿的，约20mg)上的钯。反应混合物真空脱气5min，在氢氛 (1atm)下搅拌20min。用短的Celite垫过滤反应混合物，过滤垫用甲醇 (20mL)和二氯甲烷(20mL)洗涤。合并的有机相真空浓缩，得到238mg 氨基中间体。LC：Tr 1.13min，MS：490.9(M+1)+.1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)：δ3.82(s，3H)，6.03(dd，1H)，6.06(bs，2H)，6.21(d，1H)，6.90 (m，2H)，7.05(td，1H)，7.20(dd，1H)，7.46(td，1H)，7.52(td，1H)，7.88(s， 1H)，7.97(dd，1H)，8.06(dd，1H)，8.66(bs，1H)，9.78(bs，1H)ppm。
向按照上述方法获得的氨基中间体(0.3mmol)在AcOH(2mL)的 溶液中加入NH4OAc(10mmol)，37％甲醛水溶液(2mL)和40％乙二醛 水溶液(1mL)。反应混合物在100℃加热1.5h。冷却至室温后，反应混 合物用乙酸乙酯(50mL)稀释。有机相用水(25mL)和1％KOH水溶液(25 mL)洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，并真空浓缩。所得残留物经快速柱 色谱先用己烷/EtOAc(1∶1)后用DCM/甲醇(100∶2至100∶10)洗脱纯化， 得到98mg苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(4-咪唑-1-基-2-甲氧基苯磺酰氨基)苯 基]-酰胺。LC：Tr 0.87min；MS：541.6(M+1)+.1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)：δ4.06(s，3H)，6.80(dd，1H)，6.95(td，1H)，7.06(m，2H)，7.13(s， 1H)，7.23(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.52-7.42(m，3H)，7.67(d，1H)，7.88(s， 1H)，7.90(s，1H)，7.94(d，1H)，8.02(d，1H)，8.46(s，1H)，9.06(bs，1H) ppm。
实施例26
在0℃下向0℃的苯-1，2-二胺(1mmol)在DCM(4mL)和吡啶(1mL) 的溶液中少量多次(加料时间为10-15min)加入苯并[b]噻吩-2-磺酰氯 (2.2mmol)。反应混合物然后逐渐加热至RT并持续搅拌6h。随后用 DCM(10mL)稀释反应混合物。有机相用10％盐酸水溶液(10mL)，水 (10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。 所得残留物经快速柱色谱先用DCM后用EtOAc/DCM(1％至3％)洗脱 纯化，得到425mg N-[2-(苯并噻吩-2-磺酰基)氨基]苯基-苯并噻吩-2-磺 酰胺。LC：Tr 1.18min；MS：501.7(M+1)+.1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)：δ7.14(A2B2，4H)，7.48(dd，2H)，7.54(dd，2H)，7.95(s，2H)，7.97 (d，2H)，8.03(d，2H)ppm。
实施例27
在0℃下向0℃的苯-1，2-二胺(0.5mmol)在DCM(2mL)和吡啶(0.5 mL)的溶液中于10-15min内少量多次加入苯并呋喃-2-磺酰氯(1.1 mmol；按照实施例12的方法制备)。反应混合物然后逐渐加热至RT 并持续搅拌6h。随后用DCM(5mL)稀释反应混合物。有机相用10％ 盐酸水溶液(5mL)，水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机相在无水硫酸钠 上干燥，并真空浓缩。所得残留物经快速柱色谱先用DCM后用 EtOAc/DCM(1％至3％)洗脱纯化，得到117mg N-{2-[(1-苯并呋喃-2- 基磺酰基)氨基]苯基}-1-苯并呋喃-2-磺酰胺。Tr 1.18min；MS：469.7 (M+1)+。
实施例28
向0℃的邻苯二胺(4mmol)在DCM(20mL)和吡啶(4mL)的溶液中 少量多次加入3，4-二氯苯磺酰氯(4.4mmol)。反应混合物然后逐渐加热 至RT并持续搅拌至反应经TLC或LC-MS确定已完成。反应混合物然 后用DCM(20mL)稀释。有机相用水(2×20mL)和盐水20mL洗涤。 有机相用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。所得残留物经快速柱色谱用 DCM/EtOAc洗脱纯化，得到760mg N-(2-氨基-苯基)-3，4-二氯-苯磺酰 胺。LC：Tr 0.98min，MS：317.0(M+1)+；H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 4.95(bs，2H)，6.45(t，1H)，6.11(d，1H)，6.72(d，1H)，6.92(t，1H)，7.59(dd， 1H)，7.80(d，3H)ppm。
按照上述方法获得的单磺酰胺(1mmol)溶解于DCM(2mL)和吡啶 (2mL)中。在室温下加入5-氟-2-甲氧基-苯磺酰氯(1.1mmol)，接着反应 混合物室温搅拌过夜。反应混合物然后用DCM(10mL)稀释。有机相 用10％盐酸水溶液(10mL)，水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机相用 无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。所得残留物经快速柱色谱用DCM/EtOAc 洗脱纯化，得到302mg N-[2-(3，4-二氯苯磺酰氨基)-苯基]-5-氟-2-甲氧 基苯磺酰胺。LC：Tr 1.19min；MS：505.5(M+1)+；1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)：δ3.92(s，3H)，6.85(dd，1H)，7.02(m，1H)，7.08(m，2H)，7.28 (dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.50(m，1H)，7.56(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.82(s， 1H)，9.11(bs，1H)，9.56(bs，1H)ppm。
实施例29
向吡啶-4-硼酸(3mmol)，4-溴-2-硝基苯胺(2mmol)和Pd(PPh3)4(20 mg)在DME(10mL)的混合物加入2M Na2CO3水溶液。悬浮液然后在氮 气下回流36h。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释。 有机相用盐水(50mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，并真空浓缩。所得残留 物经柱色谱先用己烷/乙酸乙酯(1∶1)后用乙酸乙酯/甲醇(10∶1)洗脱纯 化，得到516mg 2-硝基-4-吡啶-4-基苯胺。LC：Tr 0.44min，MS：216.1 (M+1)+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.13(d，1H)，7.60(d，2H)，7.69 (bs，2H)，7.88(dd，1H)，8.37(d，1H)，8.55(d，2H)ppm。
向2-硝基-4-吡啶-4-基苯胺(1mmol)在吡啶(3mL)的溶液中加入4- 氯-苯磺酰氯(1.2mmol)，所得混合物室温搅拌24h。用乙酸乙酯(20mL) 稀释反应混合物。内容物用盐水(25mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，并真 空浓缩。所得残留物经柱色谱先用己烷/乙酸乙酯(1∶1)后用乙酸乙酯洗 脱纯化，得到156mg 4-氯-N-(2-硝基-4-吡啶-4-基苯基)苯磺酰胺。
向4-氯-N-(2-硝基-4-吡啶-4-基苯基)苯磺酰胺(0.2mmol)在乙酸乙 酯(10mL)的溶液中加入活性炭(10％，湿的，10mg)上的钯。反应混合 物真空脱气5min，在氢气(1atm)下搅拌20min。用短的Celite垫过滤 反应混合物，过滤垫用甲醇(10mL)和乙酸乙酯(15mL)洗涤。合并的有 机相真空浓缩，得到58mg N-(2-氨基-4-吡啶-4-基苯基)-4-氯苯磺酰胺。
向N-(2-氨基-4-吡啶-4-基苯基)-4-氯苯磺酰胺(0.1mmol)在吡啶 (0.5mL)的溶液中加入5-溴-2-甲氧基-苯磺酰氯(0.12mmol)。反应混合 物室温搅拌2h，然后用乙酸乙酯(10mL)稀释。内容物用盐水(10mL) 洗涤，在硫酸钠上干燥，并真空浓缩。所得残留物经柱色谱先用己烷/ 乙酸乙酯(1∶1)后用乙酸乙酯洗脱纯化，得到49mg 5-溴-N-[2-(4-氯苯磺 酰氨基)-5-吡啶-4-基苯基]-2-甲氧基苯磺酰胺。LC：Tr 0.94min，MS： 610.8(M+1)+。
实施例30
向4-氟-2-硝基苯胺(1mmol)在吡啶(3mL)的溶液中加入5-溴-2-甲 氧基苯磺酰氯(1.2mmol)，所得混合物室温搅拌24h。用乙酸乙酯(20mL) 稀释反应混合物。内容物用10％HCl水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗 涤，在硫酸钠上干燥，并真空浓缩。所得残留物经柱色谱用己烷/乙酸 乙酯洗脱纯化，得到223mg 5-溴-N-(4-氟-2-硝基苯基)-2-甲氧基苯磺酰 胺。
将上述硝基中间体(0.5mmol)溶解于EtOH(10mL)中，并用氯化锡 (II)(2.5mmol)处理。反应混合物加热回流12h。内容物冷却至RT，用 1M NaOH水溶液处理至反应混合物的pH值在8-9之间，导致沉淀物 形成。然后过滤沉淀物，用甲醇(10mL)和DCM(10mL)洗涤。合并的 滤液真空浓缩，所得残留物经柱色谱以DCM/乙酸乙酯为洗脱剂洗脱纯 化，得到115mg 5-溴-N-(4-氟-2-氨基苯基)-2-甲氧基苯磺酰胺。
向5-溴-N-(4-氟-2-氨基苯基)-2-甲氧基苯磺酰胺(0.1mmol)在吡啶 (0.5mL)和DCM(2mL)的溶液中加入4-氯苯磺酰氯(0.12mmol)。反应 混合物室温搅拌4h，然后用乙酸乙酯(10mL)稀释。内容物用10％HCl 水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，并真空浓缩。所 得残留物经柱色谱先用己烷/乙酸乙酯(1∶1)后用乙酸乙酯洗脱纯化，得 到43mg 5-溴-N-[2-(4-氯苯磺酰氨基)-4-氟苯基]-2-甲氧基苯磺酰胺。LC： Tr 1.10min，MS：551.8(M+1)+。
实施例31
向0℃的4-氟苯-1，2-二胺(1mmol)在DCM(2mL)和吡啶(2mL)的 溶液中少量多次加入苯并噻吩-2-磺酰氯(2.2mmol)。然后室温搅拌反应 混合物直至反应经TLC或LC-MS确定已完成。随后用DCM(15mL) 稀释反应混合物。有机相用10％盐酸水溶液(5mL)，水(5mL)和盐水(5 mL)洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。所得残留物经快 速柱色谱用DCM/EtOAc洗脱纯化，得到192mg为固体的N，N′-(4-氟 -1，2-亚苯基)双(1-苯并噻吩-2-磺酰胺)。
1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ6.8-6.9(m，1H)，7.0-7.2(m，2H)， 7.4-7.6(m，4H)，7.83(s，1H)，7.9-8.0(m，4H)，8.04(s，1H)，9.7-10.1(br s， 2H)ppm。
实施例32
向4-氰基苯-1，2-二胺(1mmol)在吡啶(4mL)的溶液中少量多次加 入苯并噻吩-2-磺酰氯(2.2mmol)。然后在80℃加热反应混合物并搅拌， 直至反应经TLC或LC-MS确定已完成。随后用乙酸乙酯(20mL)稀释 反应混合物。有机相用10％盐酸水溶液(15mL)，水(15mL)和盐水(5mL) 洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。所得残留物经快速 柱色谱用DCM/EtOAc洗脱纯化，获得184mg为固体的N，N′-(4-氰基 -1，2-亚苯基)双(1-苯并噻吩-2-磺酰胺)。
1H NMR(CDCl3；300MHz)δ7.31(s，1H)；7.4-7.6(m，6H)，7.65(s， 1H)，7.7-7.9(m，5H)ppm。
实施例33
N，N′-(4-氯-1，2-亚苯基)双(1-苯并噻吩-2-磺酰胺)(310mg)按照实施 例31的方法以4-氯苯-1，2-二胺和苯并噻吩-2-磺酰氯为必需起始原料制 备。
1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ7.18(s，2H)，7.22(s，1H)，7.4-7.6 (m，4H)，7.9-8.1(m，6H)，9.8-10.1(br s，2H)ppm。
实施例34
N，N′-(4-溴-1，2-亚苯基)双(1-苯并噻吩-2-磺酰胺)(255mg)按照实施 例31的方法以4-溴苯-1，2-二胺和苯并噻吩-2-磺酰氯为必需起始原料制 备。
1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ7.06(d，1H)，7.2-7.4(m，2H)， 7.4-7.7(m，4H)，7.9-8.1(m，6H)，9.8-10.2(br s，2H)ppm。
实施例35
N，N′-(4-甲氧基-1，2-亚苯基)双(1-苯并噻吩-2-磺酰胺)(472mg)按 照实施例31的方法以4-甲氧基苯-1，2-二胺和苯并噻吩-2-磺酰氯为必需 起始原料制备。
1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ3.58(s，3H)，6.62(dd，1H)，6.81(d， 1H)，6.88(d，1H)，7.4-7.6(m，4H)，7.83(s，1H)，7.9-8.2(m，5H)，9.65(br s， 2H)ppm。
实施例36
在室温下向3-[2-(苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-苯基氨磺酰基]-4-甲氧 基苯甲酸(1mmol，见实施例4)在无水DMF(4mL)的溶液中加入DIEA (1.5mmol)和HBTU(1.2mmol)，混合物搅拌30min。随后在室温下边 搅拌边加入叔丁胺(1.2mmol)，并再继续搅拌60min。反应混合物用水 (20mL)稀释，形成的沉淀物过滤并用水洗涤。得到白色固体(488mg)， 该固体未经纯化直接用于进一步转化。
1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ1.36(s，9H)，4.05(s，3H)，6.90(d， 1H)，6.98(t，1H)，7.12(t，1H)，7.23(d，1H)，7.30(d，1H)，7.4-7.6(m，2H)， 7.85-8.05(m，3H)，8.05-8.15(m，3H)，9.10(s，1H)，9.82(s，1H)ppm。
从上面得到的酰胺产物(0.5mmol)悬浮于无水苯(10mL)中，用氧 氯化磷(1mL)处理。反应混合物回流3h之后，反应完成。真空除去溶 剂过量的POCl3，所得残留物用异丙醇重结晶，得到125mg为淡黄色 固体的苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-苯基]-酰 胺。
1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ4.05(s，3H)，6.90(d，1H)，7.02(t， 1H)，7.14(t，1H)，7.25(d，1H)，7.4-7.6(m，3H)，7.91(s，1H)，7.95-8.05(m， 2H)，8.06-8.14(m，2H)，9.18(br s，1H)，9.82(br s，1H)ppm。
实施例37
在室温下向3-[2-(苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-苯基氨磺酰基]-4-甲氧 基苯甲酸(1mmol，见实施例4)在无水DMF(4mL)的溶液中加入DIEA (4.5mmol)和HBTU(1.2mmol)，混合物搅拌30min。随后在室温下边 搅拌边加入N-羟基乙脒(2.0mmol)，并再继续搅拌60min。反应混合物 用乙酸乙酯(30mL)稀释，水(2×20mL)洗涤，在无水Na2SO4上干燥。 真空除去溶剂，得到为白色固体的385g草氨酸酯(oxamate ester)(488 mg)，该固体未经任何纯化直接用于进一步转化。
将按照上述方法获得的草氨酸酯(0.35mmol)悬浮于二甲苯(6mL) 中，用粉状4 分子筛(1g)处理。反应混合物加热回流6h之后，反应 完成。然后内容物过滤，真空除去溶剂，得到29mg为灰白色固体的 苯并[b]噻吩-2-磺酸{2-[2-甲氧基-5-(3-甲基-[1，2，4]嗯二唑-5-基)苯磺酰 氨基]苯基}-酰胺。
1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ2.38(s，3H)，4.05(s，3H)，6.90(d， 1H)，6.98(t，1H)，7.12(t，1H)，7.23(d，1H)，7.30(d，1H)，7.4-7.6(m，2H)， 7.85-8.05(m，3H)，8.05-8.15(m，3H)，9.10(s，1H)，9.82(s，1H)ppm。
实施例38
向2-噻吩乙胺(1.5g，11.8mmol)和37％甲醛水溶液(3.9ml，47.2 mmol)在乙醇(10mL)的溶液中加入浓盐酸(3.9mL)，所得溶液在50℃加 热6h。减压除去所有挥发性物质。残留物置于二氧杂环己烷(13mL)和 2N NaOH水溶液(12.8mL)中，冷却至0℃。反应混合物用二碳酸二叔 丁基酯(2.24g，10.28mmol)处理，并室温搅拌10。然后用乙酸乙酯(25 mL)稀释反应混合物，水层用乙酸乙酯(10mL)萃取。合并的有机相用 水，盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。减压除去溶剂，产物经硅胶柱色谱 用3％EtOAc/己烷洗脱纯化，获得1.7g 6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶 -5-羧酸叔丁基酯。
2-氯磺酰基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯(0.25 g)按照实施例12描述的方法，用正丁基锂和N-氯琥珀酰亚胺从6，7-二 氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯(1.6g，6.69mmol)制备。
2-[2-(苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-苯基氨磺酰基]-6，7-二氢-4H-噻 吩并[3，2-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯(280mg)按照实施例2中的程序，用2- 氯磺酰基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯(0.049g， 0.148mmol)和苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-氨基-苯基)-酰胺(0.045g，0.148 mmol，按照实施例1的方法制备)，用吡啶在DCM中制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，2.76-2.85(m，2H)， 3.65-3.75(m，2H)，4.39(s，2H)，7.06-7.24(m，5H)，7.36-7.52(m，4H)， 7.71(s，1H)，7.78-7.86(m，2H)ppm。
实施例39
N，N′-(4，5-二氯-1，2-亚苯基)双(1-苯并噻吩-2-磺酰胺)(120mg)用 4，5-二氯-苯-1，2-二胺(0.06g，0.33mmol)和苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.157 g，0.67mmol)，按照实施例32中的程序制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.34(s，2H)，7.41-7.57(m，4H)， 7.93-8.20(m，6H)，9.60-10.50(br s，2H)ppm。
实施例40
N，N′-(4-三氟甲基-1，2-亚苯基)双(1-苯并噻吩-2-磺酰胺)(100mg)用 4-三氟甲基-苯-1，2-二胺(0.06g，0.33mmol)和苯并[b]噻吩-2-磺酰氯 (0.157g，0.67mmol)，按照实施例32中的程序制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48(s，1H)，7.42-7.55(m，6H)， 7.89-8.08(m，6H)，9.90-10.40(m，2H)ppm。
实施例41
N，N′-(4-氯-5-氟-1，2-亚苯基)双(1-苯并噻吩-2-磺酰胺)(0.108g)用4- 氯-5-氟-苯-1，2-二胺(0.054g，0.33mmol)和苯并[b]噻吩-2-磺酰氯 (0.157g，0.67mmol)，按照实施例32中的程序制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15-7.26(dd，2H)，7.42-7.56(m， 4H)，7.90-8.09(m，6H)，9.60-10.30(br s，2H)ppm。
实施例42
N，N′-(4，5-氟-1，2-亚苯基)双(1-苯并噻吩-2-磺酰胺)(0.095g)用4，5- 二氟-苯-1，2-二胺(0.048g，0.33mmol)和苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.157g， 0.67mmol)，按照实施例32中的程序制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16(t，2H)，7.44-7.56(m，4H)， 7.93-8.30(m，6H)，9.80-10.02(br s，2H)ppm。
生物学分析
GalR1结合分析分析
在[125I]甘丙肽置换结合分析分析中研究化合物对GalR1的亲和 性。Bowes黑色素瘤细胞膜用于GalR1结合分析。化合物用40％DMSO/ 水稀释。所用最终测试浓度在0.1nM至10μM范围内，DMSO最终浓 度为4％。最终的结合分析条件为25mM Tris-HCL，含10mM MgCl2 的pH 7.4缓冲液，1-10μg膜，300pM[125I]甘丙肽(SA＝2200 Ci/mmoL， (Perkin Elmer，部件号NEX333)，和最终DMSO浓度为4％的化合物(最 终分析体积为100μL)。阳性对照孔(C+)没有化合物，阴性对照孔(C-) 没有化合物但有冷的过量甘丙肽(1μM)。反应在室温下进行60-90min。 含有结合[125I]甘丙肽配体的膜过滤于Unifilter-96 GF/C过滤板(Perkin Elmer，部件号6005177)上后用细胞收集器分离。过滤板用冷的pH7.5， 含0.05％牛血清白蛋白(BSA)的25mM Tris-HCL洗涤5次。过滤后， 加入50μL Microscint PS(Packard，部件号6013631)，过滤板用 TopSeal-A粘合密封垫(Packard，部件号6005185)密封。用TopCount 装置(Packard)计量与Unifilter-96 GF/C板结合的125I同位素。
数据分析
原始数据转化
[125I]甘丙肽结合抑制百分数按照方程式[100×1-{( 样品cpm-C-cpm)/(C+cpm-C-cpm)}]计算。生成[125I]甘丙肽结合抑制百分数(Y)与 化合物浓度(X)比值的实验数据。
曲线拟合
用sigmoidal型剂量反应参数拟合实验数据，计算IC50值，可变斜 率非线性回归(GraphPAD Prizm，圣迭戈，加州)参照方程式Y＝谷值+(峰 值-谷值)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))，其中X为浓度的对数，Y 是反应值，Y从谷值开始以sigmoid型变为峰值。这是恒等″四参数 logistic方程式″。
表1中的式(I)的化合物在上述结合分析中显示出IC50小于或约为 10μM。
基于细胞的功能性实验
通过测量福司柯林(forskolin)刺激的细胞内cAMP来测定化合物 在Bowes细胞的激动功能活性。cAMP用cAMP检测试剂盒定量测定。 Bowes细胞在补充有10％胎牛血清的含Earle′s盐，L-谷氨酰胺和碳酸 氢钠的最低程度必需培养基eagle中培养。细胞通过在含95％O2和5％ CO2的加湿的37℃培养箱中用15mL PBS(无Ca2+和Mg2+)培养细胞单 层20min来收获。轻拍培养瓶，驱散细胞，细胞悬浮液以600×g的转 速离心5min(4℃)。细胞用血细胞计数仪计数，并用刺激混合物 (stimulation mix)(含抗cAMP抗体和异丁基甲基黄嘌呤)稀释至最终细 胞密度为1×10-6至5×10-6个细胞/mL。一般使用每孔10,000到50,000 个细胞进行分析。化合物用1％DMSO/PBS稀释至最终分析浓度在0.1 nM至10μM范围内，取5μL置于Costar黑色384孔板。福司柯林用 1％DMSO/PBS稀释。甘丙肽用含完全蛋白酶抑制剂混合物(Complete Mini，无EDTA，Roche Diagnostics)的PBS稀释。细胞(10uL)用化合物 预培养15min，然后加入福司柯林(5至20uM)和甘丙肽(0.1至10nM) 至最终分析体积为20uL。在含95％O2和5％CO2的加湿37℃培养箱 中培养细胞30min后，加入Alexa Fluor 594-cAMP检测混合试剂(20 uL)，板在室温振摇培养1hr。用Envision(Perkin Elmer)荧光读板仪测量 荧光偏振度(以mP为单位表示)。用cAMP(1-100nM)的标准曲线测定 cAMP的量。
表1中的式(I)的化合物在上述基于细胞的功能性实验中显示出 EC50小于或约为10μM并被确认为GalR1激动剂。
行为评价
动物
雄性Sprague Dawley大鼠(100-150g，神经结扎)购自Charles River (Portage，密歇根州)。手术前，动物群养并保持处于已调整温度的环境 下(在7:00 a.m.至8:00 p.m.之间光照)。手术后两周，当动物体重在 250-350g之间时开始实验。大鼠允许随意进食和饮水。
为评价神经性疼痛，采用von Frey丝对坐骨神经被结扎动物的受 试脚爪的机械性触感痛进行评价。如先前描述的那样(Chaplan等， Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw.J Neurosci Meth，1994；53：55-62)，手术后的两周，使大鼠适应由树脂玻璃制成的 实验箱，该实验箱装有丝网底面以允许接近动物后爪的底部(planter) 表面。采用Dixons上下(Up-Down)法，定义触感痛为小于4g的撤退 阈值，记录触感痛的基线水平。然后给予测试化合物，测定此后的撤 退阈值。
当表1中的实施例1-30的化合物以约15至100mg/kg的剂量给药 时，坐骨神经受损动物的撤退阈值与空白溶剂处理坐骨神经受损动物 的撤退阈值相比增加了。
虽然根据本发明的某些实施方案对本发明进行了描述和说明，本 领域技术人员应该理解，在不超出本发明的内涵和外延的条件下可以 对本发明进行多种改变，修改或者替代。例如，本文所述剂量之外的 有效剂量是可实施的，因为被治疗哺乳动物的反应性存在差异。同样 地，观察的特定药理学反应可以根据并依赖于所选特定活性化合物或 是否存在药用载体，以及所使用的剂型和给药方式的变化而变化，并 且根据本发明的对象和实施构思这些结果的预期变化和差异。
相关申请案的声明
本专利申请要求2004年10月21日提交的美国临时专利申请No. 60/620,699，及2005年4月13日提交的美国临时专利申请No. 60/670,752的优先权。
                           参考文献
1.Bedecs，Katarina；Berthold，Malin；Bartfai，Tamas.Galanin-10 years with a neuroendocrine peptide.International Journal of Biochemistry & Cell Biology(1995)，27(4)，337-49.
2.Kask，Kalev；Berthold，Malin；Bartfai，Tamas.Galanin receptors： involvement in feeding，pain，depression and Alzheimer′s disease.Life Sciences(1997)，60(18)，1523-1533.
3.Kask，Kalev；Langel，Ulo；Bartfai，Tamas.Galanin-a neuropeptide with inhibitory actions.Cellular and Molecular Neurobiology(1995)， 15(6)，653-73.
4.Branchek，T.A.；Smith，K.E.；Gerald，C.；Walker，M.W.Galanin receptor subtypes.Trends in Pharmacological Sciences(2000)，21(3)， 109-117.
5.Waters，S.M.；Krause，J.E.Distribution of galanin-1，-2 and-3 receptor messenger RNAs in central and peripheral rat tissues. Neuroscience(Oxford)(1999)，Volume Date 2000，95(1)，265-271.
6.Heuillet，Edith；Bouaiche，Zakia；Menager，Jean；Dugay，Philippe； Munoz，Noelli；Dubois，Herve；Amiranoff，Brigitte；Crespo，Andre； Lavayre，Jacques；et al.The human galanin receptor：ligand-binding and functional characteristics in the Bowes melanoma cell line.European Journal of Pharmacology，Molecular Pharmacology Section(1994)，269(2)， 139-47.
7.Branchek，T.A.；Smith，K.E.；Gerald，C.；Walker，M.W.Galanin receptor subtypes.Trends in Pharmacological Sciences(2000)，21(3)， 109-117.
8.Liu，Hong-Xiang；Hokfelt，Tomas.The participation of galanin in pain processing at the spinal level.Trends in Pharmacological Sciences (2002)，23(10)，468-474.
9.Ma，W.；Bisby，M.A.Differential expression of galanin immunoreactivities in the primary sensory neurons following partial and complete sciatic nerve injuries.Neuroscience(Oxford)(1997)，79(4)， 1183-1195.
10.Wood，Jackie D.；Liu，Sumei.Galanin receptors and actions. Drugs of the Future(2004)，29(2)，149-161.
11.Hua，Xiao-Ying；Hayes，Carol S.；Hofer，Anthony；Fitzsimmons， Bethany；Kilk，Kalle；Langel，Uelo；Bartfai，Tamas；Yaksh，Tony L. Galanin acts at GalR1 receptors in spinal antinociception：Synergy with morphine and AP-5.Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(2004)，308(2)，574-582.
12.Zachariou，Venetia；Brunzell，Darlene H.；Hawes，Jessica； Stedman，Diann R.；Bartfai，Tamas；Steiner，Robert A.；Wynick，David； Langel，Uelo；Picciotto，Marina R.The neuropeptide galanin modulates behavioral and neurochemical signs of opiate withdrawal.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America(2003)， 100(15)，9028-9033.
13.Liu，Hong-Xiang；Brumovsky，Pablo；Schmidt，Ralf；Brown， William；Payza，Kemal；Hodzic，Lejla；Pou，Chantevy；Godbout，Claude； Hokfelt，Tomas.Receptor subtype-specific pronociceptive and analgesic actions of galanin in the spinal cord：selective actions via GalR1 and GalR2 receptors.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America(2001)，98(17)，9960-9964.[
14.Bennett，G.J.，Xie，Y.-K.A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man.Pain (1988)，33(988)，87-107.
15.Henson，B.S.，et al.Galanin Receptor 1 Has Anti-Proliferative Effects In Oral Squamous Cell Carcinoma.J.Biol.Chem.(2005).
16.Millan，M.J.(1999)The Induction of Pain：An Integrative Review，Progress in Neurobiology，57，1-164(Pergamon Press).
17.McQuay et al.(1995)Anticonvulsant Drugs For The Management of Pain：A Systematic Review，British Medical Journal，311，1047-52.