本发明涉及新的氨基甲基苯氧基甲基/苯并异噁唑取代的氮杂双环化合 物，制备它们的中间体，含有它们的药物组合物及它们的医药用途。本发明 的化合物包括5-羟色胺1(5-HT1)受体，特别是5-HT1A和5-HT1D受体中的一 个或两者的选择性激动剂和拮抗剂，它们用作治疗或预防偏头痛，抑郁症及 与5-HT1激动剂或拮抗剂有关的疾病。

欧洲专利公开434,561(1991.06.26公开)涉及7-烷基，烷氧基和羟基取代 的-1-(4-取代的-1-哌嗪基)-萘。该化合物被认为是5-HT1激动剂和拮抗剂，用 于治疗偏头痛，抑郁症，焦虑，精神分裂，紧张和疼痛。

欧洲专利公开343,050(1989.11.23公开)涉及7-未取代的，卤代的和甲氧 基取代的-1-(4-取代的-1-哌嗪基)-萘，用作5-HT1A配体治疗剂。

PCT公开WO94/21619(1994.09.29公开)涉及作为5-HT1激动剂和拮抗剂 的萘衍生物。

PCT公开WO96/00720(1996.01.11公开)涉及作为5-HT1激动剂和拮抗剂 的萘醚。

欧洲专利公开701,819(1996.03.20公开)涉及5-HT1激动剂和拮抗剂与5- HT再摄取抑制剂结合的用途。

Glennon等人在他们的论文“5-HT1D 5-羟色胺受体”中涉及7-甲氧基- 1-(1-哌嗪基)-萘作为有用的5-HT1配体(Clinical Drug.Res.Dev.,22,25-36, 1991)。

Glennon等人的论文“5-羟色胺受体：临床的意义”(Neurscience and Behavioral Reviews,14,35-47,1990)涉及与5-羟色胺受体有关的药理学作 用，包括饮食抑制，温度调节，心血管/低血压效应，睡眠，精神病，焦虑， 抑郁，恶心，呕吐，早老性痴呆，帕金森病和亨廷顿舞蹈病。

PCT专利申请WO95/31988(1995,11,30公开)涉及5-HT1D拮抗剂与5- HT1A拮抗剂结合治疗CNS疾病的用途，如抑郁，一般的焦虑，惊恐，旷野 惊恐，社会恐怖症，强迫观念与行为的疾病，创伤后的压抑，记忆疾病，厌 食精神病和贪食精神病，帕金森病，迟发的运动障碍，内分泌疾病如血摧乳 素过多，血管痉挛(特别是脑血管痉挛)和高血压，包括能动性和分泌性变化 的肠胃道疾病以及性机能障碍。

G.Maura等人(J.Neurochem,66,(1),203-209,1996)认为使用5-HT1A受 体或5-HT1A和5-HT1D受体的选择性激动剂可能显示在治疗人小脑共济失 调，多方面的综合症方面有大的改进，对此还没有建立适用的假设。

欧洲专利公开666,261(1995.08.09公开)涉及要求保护的噻嗪和硫代吗 啉衍生物，它们被用于治疗白内障。

发明概要

本发明涉及下式(Ⅰ)化合物： 其中R3,R4和Z独立地选自氢，卤素(例如氯，氟，溴或碘)，未取代的或被 1-3个氟原子取代的(C1-C4)烷基，未取代的或被1-3个氟原子取代的(C1-C4) 烷氧基，及(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，其中每个烷基部分是未取代的或被 1-3个氟原子取代；

W是CH2-O-(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直链或支链的；或

W是CH2NR1R2，其中R1和R2独立地选自氢和直链或支链(C1-C6)烷 基；

或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形成饱和的四元单环，或饱和或 不饱和的非芳香5-7元单环或饱和或不饱和非芳香7-10无双环，它们可以含有 或不含有除了NR1R2的氮原子以外的1个或2个杂原子，其中所述的杂原子独 立地选自氧，氮和硫，并且其中1-3个环碳原子或1个氮原子可以是未取代的 或独立地被以下取代基取代：直链或支链(C1-C4)烷基，直链或支链(C1-C6) 烷氧基，直链或支链(C1-C3)烷基-(C3-C7)环烷基，羟基，氨基，氰基，卤素， 芳基-(直链或支链(C1-C3)烷基)或杂芳基-(直链或支链(C1-C3)烷基)，其中所 述的芳基选自苯基和萘基，所述杂芳基选自噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异 噻唑基，呋喃基，吡唑基，吡咯基，四唑基，三唑基，噻吩基，咪唑基，吡 嗪基，吡唑基，吲哚基，异吲哚基，吡嗪基，曾啉基，吡啶基和嘧啶基；

其条件是：在任何由NR1R2形成的环中，(a)环氧原子不多于1，(b)没有 羟基，烷氧基，烷氧基烷基，氰基，氨基或烷基氨基部分直接连接于任何环 氮原子上，(c)没有环碳原子以双键连接到另一环碳原子上，并且芳香环体系 的部分不连接到环氧原子或环氮原上。

式Ⅰ化合物的优选实例是有绝对立体化学构型的称为7R,9aS-反式或 7S,9aS-顺式的化合物。

本发明的具体实施方案是以下式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐：

(7R,9aS)-反式-1-{3-[2-(5-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶[1,2-a]吡 嗪-7-基甲氧基]苄基}-氮杂环丁烷-3-醇；

(7R,9aS)-反式-2-(5-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-吗啉-4-基甲基苯氧基甲 基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7S,9aS)-顺式-1-(3-[1-[2-(苯并[d]异噁唑-3-基-甲基-氨基)-乙基]-6-甲基- 哌啶-3-基甲氧基]苄基)氮杂环丁烷-3-醇；

(7R,9aS)-反式-2-(4-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基苯氧基 甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲 基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7S,9aS)-顺式-1-[3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基)-苄基]吡咯烷-3,4-二醇；

(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧 基甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-苯氧 基甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(3-甲氧基-5-吡咯烷-1-基甲基-苯 氧基甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(4-氯-3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基 甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲 基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7S,9aS)-顺式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-苯氧基甲基)-2-苯并[d]异噁唑 -3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7S,9aS)-顺式-[3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基)苄基]-环丙基甲基-胺；

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-[3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲 基)-苯氧基甲基]-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7S,9aS)-顺式-[3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基)-苄基]-环丙基胺；

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲 基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧 基甲基]--八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7S,9aS)-顺式-[3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基)苄基]-环己基-胺；

(7S,9aS)-顺式-1-[3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基)苄基]-吡咯烷-3-醇；

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-[3-(2,5-二甲基-[吡咯烷-1-基甲 基)-苯氧基甲基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-[3-(2,5-二甲基-吡咯烷-1-基甲 基)-苯氧基甲基]-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7S,9aS)-顺式-1-[3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基)苄基]-吡咯烷-3,4-二醇；

(7S,9aS)-顺式-1-[3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基)苄基]-吡咯烷-3-醇；

(7S,9aS)-顺式-[3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基)苄基]-异丁基-胺；

(7S,9aS)-顺式-苯并[d]异噁唑-3-基-甲基-{2-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基甲基 苯氧基甲基)-哌啶-1-基]-乙基}-胺；

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲 基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(4-吗啉-4-基-甲基-苯氧基甲基)- 八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲 基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7R,9aS)-反式-2-(7-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧 基甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7R,9aS)-反式-2-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧 基甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7R,9aS)-反式-2-(6,7-二氟苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基- 苯氧基甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7R,9aS)-反式-3-{3-[2-(5-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡 嗪-7-基]甲氧基]-苄基}-3-氮杂-双环[3.2.2]壬烷；和

(7R,9aS)-反式-2-(5-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-7-[3-顺式-八氢-异吲哚-2-基 甲基)-苯氧基甲基]-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

其它本发明具体实施方案是下列式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐：

(7S,9aS)-反式-2-(5-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯氧 基甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7S,9aS)-反式-2-(5-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧 基甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7S,9aS)-反式-2-(5-甲基苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯 氧基甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7S,9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲 基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7R,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基甲 基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7S,9aS)-反式-2-(5-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(2-吗啉-4-基甲基-苯氧基 甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7S,9aS)-反式-2-(5-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(4-吗啉-4-基甲基-苯氧基 甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7R,9aS)-反式-2-(2-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基- 苯氧基甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7S,9aS)-顺式-2-(5-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基- 苯氧基甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7R,9aS)-反式-2-(5-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷- 1-基甲基-苯氧基甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7R,9aS)-反式-2-(5-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-7-[3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷- 1-基甲基-苯氧基甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；

(7R,9aS)-反式-2-(5-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-7-[3-(2-甲氧基甲基-哌啶-1- 基甲基-苯氧基甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪；和

(7R,9aS)-反式-2-(5-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-7-[3-(3-甲氧基甲基-哌啶-1- 基甲基)-苯氧基甲基]-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪。

本发明还涉及治疗哺乳动物特别是人疾病和病症的药物组合物，这些疾 病和病症选自高血压，抑郁(例如癌症患者的抑郁，帕金森病患者的抑郁，心 肌梗塞后的抑郁，亚综合症抑郁，不生育妇女抑郁，儿童抑郁，成年人抑郁， 个别发作的抑郁，再发作的抑郁，儿童恶习诱发的抑郁和分娩后的抑郁)，广 泛性焦虑症，恐怖症(例如旷野恐怖，社会恐怖和单纯恐怖)，创伤后压抑综 合症，回避个性症，早射精，饮食疾病(例如厌食精神病和贪食精神病)，肥 胖，化学依赖病(例如对酒精，可卡因，海洛因，苯巴比妥，尼古丁和苯并二 氮杂_的强烈依赖性)，丛集性头痛，偏头痛，疼痛，早老性痴呆，强迫观念 与行为的疾病，恐怖性障碍，记忆疾病(例如痴呆，遗忘症，与年龄有关的认 识衰退(ARCD))，帕金森病(例如帕金森痴呆，抑制神经诱发的帕金森病和迟 发运动障碍)，内分泌疾病(例如血摧乳素过多)，血管痉挛(特别是脑血管痉 挛)，小脑共济失调，肠胃道疾病(包括机能性和内分泌变化引起的)，精神分 裂的消极症状，月经前期综合症，纤维痛综合症，压抑失禁，图雷特症，拔 毛狂，偷盗狂，男性阳萎，癌(例如小细胞肺癌)，慢性发作的偏头痛和头痛(与 血管疾病有关的)，上述组合物包括治疗所述疾病或病症有效量的式Ⅰ化合物 或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

本发明还涉及治疗能够通过调节哺乳动物，特别是人体中的血清素能性 的神经传递治疗的疾病或病症的药物组合物，上述组合物包括治疗所述疾病 或病症有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，这 些疾病或病症的实例是上段提到的疾病。

本发明还涉及治疗哺乳动物特别是人疾病或病症的方法，这些疾病或病 症包括高血压，抑郁(例如癌症患者的抑郁，帕金森病患者的抑郁，心肌梗塞 后的抑郁，亚综合症抑郁，不生育妇女抑郁，儿童抑郁，成年人抑郁，个别 发作的抑郁，再发作的抑郁，儿童恶习诱发的抑郁和分娩后的抑郁)，广泛性 焦虑症，恐怖症(例如旷野恐怖，社会恐怖和单纯恐怖)，创伤后压抑综合症， 回避个性症，早射精，饮食疾病(例如厌食精神病和贪食精神病)，肥胖，化 学依赖病(例如对酒精，可卡因，海洛因，苯巴比妥，尼古丁和苯并二氮杂_ 的强烈依赖性)，丛集性头痛，偏头痛，疼痛，早老性痴呆，强迫观念与行为 的疾病，恐怖性障碍，记忆疾病(例如痴呆，遗忘症，与年龄有关的认识衰退 (ARCD))，帕金森病(例如帕金森痴呆，抑制神经诱发的帕金森病和迟发运动 障碍)，内分泌疾病(例如血摧乳素过多)，血管痉挛(特别是脑血管痉挛)，小 脑共济失调，肠胃道疾病(包括机能性和内分泌变化引起的)，精神分裂的消 极症状，月经前期综合症，纤维痛综合症，压抑失禁，图雷特症，拔毛狂， 偷盗狂，男性阳萎，癌(例如小细胞肺癌)，慢性发作的偏头痛和头痛(与血管 疾病有关的)，上述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给药治疗所述疾病或 病症有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及治疗能够通过调节哺乳动物，特别是人体中的血清素能性 的神经传递治疗的疾病的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给药 治疗所述疾病或病症有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及治疗哺乳动物特别是人疾病和病症的药物组合物，这些 疾病和病症包括高血压，抑郁(例如癌症患者的抑郁，帕金森病患者的抑郁， 心肌梗塞后的抑郁，亚综合症抑郁，不生育妇女抑郁，儿童抑郁，成年人 抑郁，个别发作的抑郁，再发作的抑郁，儿童恶习诱发的抑郁和分娩后的 抑郁)，广泛性焦虑症，恐怖症(例如旷野恐怖，社会恐怖和单纯恐怖)，创 伤后压抑综合症，回避个性症，早射精，饮食疾病(例如厌食精神病和贪食 精神病)，肥胖，化学依赖病(例如对酒精，可卡因，海洛因，苯巴比妥，尼 古丁和苯并二氮杂_的强烈依赖性)，丛集性头痛，偏头痛，疼痛，早老性痴 呆，强迫观念与行为的疾病，恐怖性障碍，记忆疾病(例如痴呆，遗忘症，与 年龄有关的认识衰退(ARCD))，帕金森病(例如帕金森痴呆，抑制神经诱发的 帕金森病和迟发运动障碍)，内分泌疾病(例如血摧乳素过多)，血管痉挛(特别 是脑血管痉挛)，小脑共济失调，肠胃道疾病(包括机能性和内分泌变化引起 的)，精神分裂的消极症状，月经前期综合症，纤维痛综合症，压抑失禁，图 雷特症，拔毛狂，偷盗狂，男性阳萎，癌(例如小细胞肺癌)，慢性发作的偏 头痛和头痛(与血管疾病有关的)，上述组合物包括拮抗或激动5-羟色胺1A受 体或5-羟色胺1D受体有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐以及药学上 可接受的载体。

本发明还涉及治疗能够通过调节哺乳动物，特别是人体中的血清素能性 的神经传递治疗的疾病或病症的药物组合物，包括拮抗或激动5-羟色胺1A受 体或5-羟色胺1D受体有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐以及药学上 可接受的载体。

本发明还涉及治疗哺乳动物特别是人疾病或病症的方法，这些疾病包括 高血压，抑郁(例如癌症患者的抑郁，帕金森病患者的抑郁，心肌梗塞后的抑 郁，亚综合症抑郁，不生育妇女抑郁，儿童抑郁，成年人抑郁，个别发作的 抑郁，再发作的抑郁，儿童恶习诱发的抑郁和分娩后的抑郁)，广泛性焦虑症， 恐怖症(例如旷野恐怖，社会恐怖和单纯恐怖)，创伤后压抑综合症，回避个 性症，早射精，饮食疾病(例如厌食精神病和贪食精神病)，肥胖，化学依赖 病(例如对酒精，可卡因，海洛因，苯巴比妥，尼古丁和苯并二氮杂_的强烈 依赖性)，丛集性头痛，偏头痛，疼痛，早老性痴呆，强迫观念与行为的疾病， 恐怖性障碍，记忆疾病(例如痴呆，遗忘症，与年龄有关的认识衰退(ARCD))， 帕金森病(例如帕金森痴呆，抑制神经诱发的帕金森病和迟发运动障碍)，内 分泌疾病(例如血摧乳素过多)，血管痉挛(特别是脑血管痉挛)，小脑共济失 调，肠胃道疾病(包括机能性和内分泌变化引起的)，精神分裂的消极症状， 月经前期综合症，纤维痛综合症，压抑失禁，图雷特症，拔毛狂，偷盗狂， 男性阳萎，癌(例如小细胞肺癌)，慢性发作的偏头痛和头痛(与血管疾病有关 的)，上述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给药拮抗或激动5-羟色胺1A 受体或5-羟色胺1D受体有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及治疗能够通过调节哺乳动物，特别是人体中的血清素能性 的神经传递治疗的疾病的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给药 拮抗或激动5-羟色胺1A受体或5-羟色胺1D受体有效量的式Ⅰ化合物或其药学 上可接受的盐。

本发明还涉及治疗能够通过调节哺乳动物，特别是人体中的血清素能性 的神经传递治疗的疾病或病症的药物组合物，包括：

a)药学上可接受的载体；

b)式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐；和

c)5-HT再摄取抑制剂，优选舍曲林，或其药学上可接受的盐；

其中活性化合物的数量(即式Ⅰ化合物和5-HT再摄取抑制剂)应该结合一 起能够有效地治疗所述疾病或病症。

本发明还涉及治疗能够通过调节哺乳动物，特别是人体中的血清素能性 的神经传递治疗的疾病或病症的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动 物给药：

a)上述定义的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐；和

b)5-HT再摄取抑制剂，优选舍曲林，或其药学上可接受的盐；

其中活性化合物的数量(即式Ⅰ化合物和5-HT再摄取抑制剂)应该结合一 起能够有效地治疗所述疾病或病症。

本发明还涉及治疗能够通过调节哺乳动物，特别是人体中的血清素能性 的神经传递治疗的疾病或病症的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动 物给药：

a)5-HT1A激动剂或拮抗剂或其药学上可接受的盐；和

b)式Ⅰ的5-HT1D拮抗剂或其药学上可接受的盐；

其中每种活性化合物的数量(即5-HT1A激动剂或拮抗剂及5-HT1D拮抗 剂)应该结合一起能够有效地治疗所述疾病或病症。

本发明还涉及治疗能够通过调节哺乳动物，特别是人体中的血清素能性 的神经传递治疗的疾病或病症的药物组合物，该组合物包括：

a)5-HT1A激动剂或拮抗剂或其药学上可接受的盐；和

b)式Ⅰ的5-HT1D拮抗剂或其药学上可接受的盐；

其中每种活性化合物的数量(即5-HT1A激动剂或拮抗剂及5-HT1D拮抗 剂)应该结合一起能够有效地治疗所述疾病或病症。

本发明还涉及式Ⅰ化合物的药学上可接受的酸加成盐。式Ⅰ化合物的药学 上可接受的酸加成盐的实例是盐酸，对甲苯磺酸，富马酸，柠檬酸，琥珀酸， 水杨酸，草酸，氢溴酸，磷酸，甲基磺酸，酒石酸，苹果酸，二对苯甲酰基 酒石酸和扁桃酸的盐。

除非另有说明，本文使用的术语“卤素”包括氟，氯，溴和碘。

除非另有说明，本文使用的术语“烷基”可以是直链的，支链的或环状 的烷基，可以包括直链和环状的部分及支链和环状的部分。

本文使用的术语“治疗”是指恢复，减轻，抑制，或者预防适用的疾病 或病症或一种或几种上述疾病或病症的症状的进程。本文使用的术语“治 疗”，如上面刚刚定义的“治疗”，是指治疗行为。

式Ⅰ化合物可以有旋光中心，因此能够以不同的对映体构型存在，本发明 包括式Ⅰ化合物的所有的对映体，非对映体，以及其它立体异构体和外消旋体 及其混合物。

本发明还涉及式Ⅰ化合物的放射性标记形式，式Ⅰ的优选的放射性标记化 合物其中的放射性标记选自3H,11C,14C,18F,123I,和125I。这种放射 性标记化合物在代谢药动学研究中及在动物和人体的结合试验中用作研究 和诊断工具。

本文使用的“血清素能性的神经传递”是指提高或改进或者降低或延缓 神经元过程，在该过程中5-羟色胺通过刺激和横跨突触被突触前细胞释放， 以便刺激或抑制突触后细胞。

本文使用的“化学依赖症”是指非正常渴望或需求或对药物的强烈依赖 性。这种药物一般通过各种给药方式被受到影响的个体使用，包括口服，非肠 道给药，鼻腔吸入。使用本发明方法治疗的化学依赖症的实例是对酒精，尼古 丁，可卡因，海洛因，苯巴比妥和苯并苯并二氮杂_的强烈依赖性(例如Valium(商 标))的依赖。本文使用的“治疗化学依赖症”是指减少或缓和这种依赖。

本文使用的舍曲林：(1S-顺式)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基 -1-萘胺，其化学式为C17H17NCl2，结构式为：

其合成记载于USP4,536,518(Pfizer Inc)，舍曲林盐酸盐用作抗压抑剂和 食欲抑制剂，并且用作治疗抑郁症，化学依赖症，焦虑，强迫观念和行为的 疾病，恐怖症，恐怖性障阻，创伤后压抑综合症和早射精。

本发明还涉及下式(G)化合物： 其中

立体化学结构是(7R,9aS)-反式或(7S,9aS)-顺式；

T选自HOCH2-,HO(=O)-,H3CO2SOCH2-,-CH2NR1R2,直链或支链 (C1-C6)烷氧基，以及 其中Z定义同式Ⅰ化合物中定义；

V选自氢，1-丁氧羰基，有下式的基团： 其中R3和R4独立地选自氢，氯，氟，甲基和甲氧基，以及有下式的基团： 其中R3和R4定义如上，肟基部分可以是顺式，反式或者是顺式和反式异构体 的混合物。

这些化合物用于合成式Ⅰ化合物。

式G具体化合物的实例是：

(7R,9aS)-反式-7-(3-甲氧羰基苯氧基甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧 酸叔丁基酯；

(7R,9aS)-反式-7-(3-羟甲基苯氧基甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸 叔丁基酯；

(7R,9aS)-反式-7-(3-吡咯烷-1-基甲氧苯氧基甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡 嗪-2-羧酸叔丁基酯；

(7R,9aS)-反式-3-(3-吡咯烷-1-基甲基苯氧基甲基)-八氢-喹唑啉 (quinazolizine)二盐酸盐和其无机双盐；

(7R,9aS)-反式-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7- 基]甲醇；

(7R,9aS)-反式-3-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪- 7-基甲氧基]苯甲酸甲酯；

(7R,9aS)-反式-{3-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡 嗪-7-基甲氧基]苯基}-甲醇；

(7R,9aS)-反式-{3-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡 嗪-7-基甲氧基]苯基}-甲醇甲基磺酸盐；

(7S,9aS)-顺式-7-(3-甲氧羰基-苯氧基甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2- 羧酸叔丁基酯；

(7S,9aS)-顺式-(2-[5-(3-羟甲基-苯氧基甲基)-2-甲基-哌啶-1-基]乙基}甲 基氨基甲酸叔丁基酯；

(7S,9aS)-顺式-3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲 氧基]苯甲酸甲酯；

(7S,9aS)-顺式-[3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基]苯基]甲醇；

(7S,9aS)-顺式-4-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲 氧基]苯甲酸甲酯；

(7S,9aS)-顺式-[4-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基)苯基]甲醇；

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-八氢-吡 啶并[1,2-a]吡嗪；

(7S,9aS)-顺式-2-{1-[2-(苯并[d]异噁唑-3-基-甲基-氨基)-乙基]-6-甲基-哌 啶-3-基甲氧基}-苯基腈；

(7R,9aS)-顺式-{2-[5-(2-氨基甲基-苯氧基甲基)-2-甲基-哌啶-1-基]乙基}- 苯并[d]异噁唑-3-基-甲基-胺；

(7S,9aS)-顺式-4-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲 氧基)苯基腈；

(7S,9aS)-顺式-4-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲 氧基)苄胺；

(7S,9aS)-顺式-[2-(5-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7- 基]甲醇；

(7S,9aS)-顺式-[2-(5-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7- 基]甲醛；

(7R,9aS)-反式-[2-(5-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7- 基]甲醛；

(7R,9aS)-反式-[2-(5-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7- 基]甲醇；

(7R,9aS)-反式-甲基磺酸-2-(5-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1,2- a]吡嗪-7-基酯；

发明的详细说明

式Ⅰ化合物能够按照以下反应图解和详细说明制备,除非另有说明，以下 反应图解和详细说明中的W,Z,T,V,R1,R2,R3和R4,和结构式Ⅰ和G 的定义如上。

                 反应图解1

                  反应图解1(续)

               反应图解2

              反应图解2(续)

              反应图解3

              反应图解3(续)

                  反应图解4

                 反应图解4(续)

                 反应图解4(续)

               反应图解5

                 反应图解5(续)

              反应图解5a

               反应图解5a(续)

              反应图解6

              反应图解7

              反应图解7(续)

反应图解1-7说明制备式Ⅰ化合物的方法。

反应图解1说明制备具有(7R,9aS)-反式立体化学的式Ⅰ化合物的方法。对 于反应图解1，在Mitsunobu偶合条件下，于三苯基膦和式RO2CN=NCO2R(Ⅳ) 存在下，化合物式Ⅱ和其中R是甲基或乙基的化合物式Ⅲ结合形成化合物式 Ⅴ(见O.Mitsunobu,Synthesis,1(1981))。该反应的合适的溶剂包括四氢呋喃 (THF)，其它醚类和卤碳溶剂，优选THF。反应通常于温度大约室温至65℃进 行约1-24小时，优选于约50℃进行约4-18小时。

还原化合物式Ⅴ得到化合物式Ⅵ。还原反应使用氢化锂铝作为还原剂， 在溶剂，于约-5℃至室温下进行约0.5至18小时，所述溶剂选自乙醚和基他二 烷基醚，优选乙醚。

化合物式Ⅵ然后可通过和甲磺酰氯反应转化为化合物式Ⅶ，反应在叔 胺碱如三乙胺(TEA)存在下，在二氯甲烷或其它卤碳溶剂中，在温度约-5℃至 室温下进行约10分钟到2小时。

得到的化合物式Ⅶ和式HNR1R2化合物反应得到相应的化合物式 Ⅷ，如反应图解1所示，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起可形成环。 通常该反应在THF,N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中，或者在以上两种或两 种以上溶剂的混合物中，于温度约室温到100℃下进行约1-18小时。然后化合 物式Ⅷ脱保护形成相应化合物式Ⅸ的盐酸加成盐。该反应在乙醚，其它二 烷基醚或卤碳溶剂中，在约室温下使用无水盐酸(HCl)完成。该反应也能够不 使用溶剂，用三氟乙酸进行，此时形成三氟乙酸加成盐。反应通常进行约2- 18小时。

通过使上述反应得到的化合物Ⅸ和适当的化合物式X及1,8-二氮杂双环 [5.4.0]十一-7-烯(DBU)反应，可以形成所需的化合物式Ⅰ-a，其中R3和R4与上 述式Ⅰ化合物中的定义相同，该反应通常在吡啶中，于温度约50-110℃下进行 约1-48小时。

反应图解2说明制备式Ⅰ-a化合物的另一方法。对于反应图解2，原料化合 物式Ⅱ使用制备化合物式Ⅸ时所述的条件和反应物进行脱保护，形成所得化 合物式Ⅺ的二盐酸或二三氟乙酸加成盐。产生的化合物式Ⅺ在有机碱如DBU 存在下和化合物式Ⅺ反应得到相应的化合物式Ⅻ。

上述反应产生的化合物式Ⅻ然后和3-羟基苯甲酸甲酯(Ⅲ)在三苯基膦 和化合物式RO2CN=NCO2R(Ⅳ)存在下并使用制备化合物式Ⅴ所述的反应条 件反应，式(Ⅳ)中R是甲基或乙基，然后还原形成相应的化合物式ⅩⅣ。反应 可使用氢化锂铝作为还原剂，溶剂选自THF，乙醚和其它二烷基醚，优选 THF，反应在约-5℃到室温下进行约0.5-18小时。

然后按照反应图解1及上面说明的，用和将化合物式Ⅵ转化为化合物式 Ⅶ类似的方法，将化合物式ⅩⅣ转化为化合物式ⅩⅤ。然后如反应图解2所 示，使用上述将化合物式Ⅶ转化为化合物式Ⅷ的方法，从相应的化合物式 ⅩⅤ和适当的式HNR1R2化合物物得到所需的最终产物式Ⅰ-a，其中R1和R2可 以和它们连接的氮原子一起形成环。

反应图解3说明具有(7S,9aS)一顺式立体化学的式Ⅰ化合物的制备方法。 该化合物在反应图解3中被定义，并且以后称为化合物式Ⅰ-b。该反应图解所 示的上述反应使用与反应图解1中将化合物式Ⅱ转化为化合物式Ⅰ-a类似的反 应物和条件进行。

反应图解4说明制备化合物式Ⅰ-b的另一方法。如反应图解4所述，其中含 有氨基甲基的侧链连接到3′位的苯氧基上的式Ⅰ-b化合物可以使用和反应图解 2类似的方法得到。其中氨基甲基的侧链连接到4′位的苯氧基上的类似化合物 可以通过不同的中间体得到。具体地说这种化合物可以通过使相应的化合物 式ⅪⅤA(其中羟甲基在4′位)和甲磺酰氯反应制备，反应条件和上述反应图解1 中形成化合物式Ⅶ所述反应条件相同，形成相应的化合物式ⅩⅤA′。然后该 化合物通过使用上述从相应的化合物式ⅩⅤ形成化合物式Ⅰ-a类似的方法转化 为相应的化合物式Ⅰ-b′。

反应图解5和5a说明制备其中W是CH2NR1R2的式Ⅰ化合物的方法。将式 ⅫA的原料转化为式ⅪⅩ化合物的反应图解5中所述一系列反应类似于反应 图解4中的将化合物式ⅫA转化为化合物式ⅪⅤA的反应，其例外是在该系列 的第一步即加入苯氧基取代基的反应中，取代的苯酚反应物是氰基取代的苯 酚，而不是羟基取代的苯甲酸甲酯。

化合物式ⅩⅨ能够通过将其和式Ⅹ′-R1-R2-Ⅹ′反应转化为所需的最终产 物式Ⅰ-c，其中Ⅹ′是溴，氯或甲基磺酸酯，虚线---表示连接R1和R2的最终产物 中的环结构的部分，反应在碱如碳酸钠或有机碱如DBU存在下进行；或者将 其连续和式R1Ⅹ′及R2Ⅹ′反应转化为最终产物式Ⅰ-c。和Ⅹ′-R1-R2-Ⅹ′(或连续地 和R1Ⅹ′及R2Ⅹ′)反应通常在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF),THF或二氯甲 烷中，在温度为约室温到100℃，优选约40-100℃，进行约1-48小时。反应图 解5a中的所示的反应用类似于反应图解5的方式进行。

反应图解6涉及制备和式Ⅰ-a化合物在7-和9a-位有相同立体化学的式Ⅰ化 合物的另一方法，其中苯氧基上的氨基甲基侧链可以连接在该基团上的任何 位置(临位，间位或对位)，反应图解6中的这些化合物其后称为化合物式Ⅰ-d。 对于反应图解6，相应化合物式Ⅸ的二盐酸盐和下式化合物的顺式，反式或 顺式和反式异构体混合物(即适当取代的苯羟肟酸酰氯)反应：

反应在碱如DBU存在下进行，形成相应的化合物式ⅩⅩ，该反应合适的 溶剂包括氯代烃如氯仿和二氯甲烷，合适的反应温度范围约-78℃-50℃。反 应优选在温度约20-40℃进行约0.5-24小时。

通过将化合物式ⅩⅩ和强亲核有机碱(例如n-丁基锂)或氢化钠反应，得到 的化合物式ⅩⅩ可以转化为所需的最终化合物式Ⅰ-d。该反应一般在溶剂如甲 苯，DMF或THF中，在温度约室温至110℃进行约1-48小时。优选溶剂为甲苯 和THF的混合物，反应优选在温度约80-100℃下进行。

反应图解7说明形成化合物式Ⅰ-a及类似化合物的另一可以采用的方法， 其中氨基甲基侧链连接到苯氧基的临位，间位或对位。反应图解7中的该化 合物其后称为“化合物式-Ⅰd′”。对于反应图解7，化合物式ⅫA被氧化形成式 ⅩⅪA的相应的(7S,9aS)-顺式醛，反应通过将其溶解在含有过量N,N-二异丙 基乙基胺(对于底物式ⅫA的摩尔当量)的二氯甲烷中，使用于二甲亚砜 (DMSO)中的浆状吡啶-三氧化硫络合物，在最初温度低于10℃以下进行。然 后于约室温搅拌反应混合物18小时。将所得化合物式ⅩⅪA在C-7碳位进行差 向异构化，形成式ⅩⅪ的相应的(7R,9aS)-反式醛，反应通过于室温搅拌化合 物式ⅩⅪA的甲醇溶液和固体碳酸钾18小时完成。

还原式ⅩⅪ的醛得到式Ⅻ的相应的醇。该还原反应通过室温下用于甲醇 中的硼氢化钠处理约18小时完成。

化合物式Ⅻ于二氯甲烷中在碱如DBU存在下和甲磺酰氯反应，反应于 温度约-5℃到室温进行约10分钟到2小时。然后将所得化合物式ⅩⅪ和苯酚钠 反应，其中苯基部分是被式CH2NR1R2基团取代的，如上所述其中R1和R2 与连接它们的氮原子一起可形成环，得到所需的最终产物式Ⅰ-d′，该反应使用 的溶剂的实例是DMF和N-甲基吡咯烷酮(NMP)，优选溶剂是NMP。反应温度 范围是约20-100℃，优选约70-100℃。通常反应进行约1-24小时。如反应图 解7所述得到的式Ⅰ-d′化合物采用本领域技术人员公知的方法可以被转化为相 应的二盐酸盐。例如用12N盐酸在丙酮中处理这种化合物，或者在乙醚和乙 酸乙酯或二氯甲烷的混合物中用无水盐酸处理这种化合物。

除了反应图解5和5a以外，所有上述反应图解和相应的说明中，以式 CH2NR1R2表示的部分和结构式：

是可以交换的。同样的反应也适用于其中W是烷氧基而不是-CH2NR1R2的式Ⅰ化合物，在此情况下，反应物-NHR1R2用M+O--(C1-C6)烷基代替，其 中M+是合适的一价的阳离子如钠或锂阳离子。

除非另有说明，上述每个反应的压力不是苛求的，一般反应在约1-3个 大气压，优选环境压力(约1大气压)下进行。

碱性的式Ⅰ化合物能够和各种无机酸或有机酸形成各种不同的盐。虽然这 些盐对哺乳动物给药必须是药学上可接受的，但是实际上经常是首先从反应 混合物中以药学上不允许的盐的形式分离出式Ⅰ化合物，然后通过碱性反应物 简单处理将其转化为游离碱化合物，再将该游离碱转化为药学上可接受的酸 加成盐。本发明碱性化合物的酸加成盐很容易通过将碱性化合物用基本上当 量的，选择的无机酸或有机酸处理来制备，反应在含水溶剂介质或在合适的 有机溶剂如甲醇或乙醇中进行。小心蒸发溶剂后得到所需的固体盐。

用于制备本发明碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无 毒酸加成盐的酸，即其盐是含有药理学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸 盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐或亚硫酸盐，磷酸盐或酸性磷酸 盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐或酸性柠檬酸盐，酒石酸盐或酒石酒酸氢盐， 琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，葡糖二酸盐，苯甲酸盐，甲磺 酸盐和pamoate(即1,1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。

式Ⅰ化合物和其药学上可接受的盐(其后总称为“活性化合物”)是有用的 精神治疗剂，并且是5-羟色胺1A(5-HT1A)和/或5-羟色胺1D(5-HT1D)受体的 潜在的激动剂和/或拮抗剂。该活性化合物用于治疗高血压，抑郁症，一般性 焦虑，恐怖症(例如旷野恐怖，社会恐怖和单纯恐怖)，创伤后压抑综合症， 回避个性症，性机能障碍(例如早射精)，饮食疾病(例如厌食精神病和贪食精 神病)，肥胖，化学依赖病(例如对酒精，可卡因，海洛因，苯巴比妥，尼古 丁和苯并二氮杂_的强烈依赖性)，丛集性头痛，偏头痛，疼痛，早老性痴呆， 强迫观念与行为的疾病，恐怖性障碍，记忆疾病(例如痴呆，遗忘症，与年龄 有关的认识衰退(ARCD))，帕金森病(例如帕金森痴呆，抑制神经诱发的帕金 森病和迟发运动障碍)，内分泌疾病(例如血摧乳素过多)，血管痉挛(特别是脑 血管痉挛)，小脑共济失调，肠胃道疾病(包括机能性和内分泌变化引起的)， 精神分裂的消极症状，月经前期综合症，纤维痛综合症，压抑失禁，图雷特 症，拔毛狂，偷盗狂，男性阳萎，癌(例如小细胞肺癌)，慢性发作的偏头痛 和头痛(与血管疾病有关的)。

本发明化合物对于各种5-羟色胺-1受体的亲合力如文献所述能够使用标 准的放射配体结合试验测定。5-HT1A亲合力能够使用Hoyer等人(Brain res., 376 85(1086))的方法测定。5-HT-1D亲合力能够使用Heuring和Peroutka(J. neurosci.,7,894(1987))的方法测定。

本发明化合物在5-HT-1D结合位点体外活性可以按照以下方法测定。将 牛尾组织匀化，并且悬浮于20体积的含有50mM TRIS-盐酸(三[羟甲基]氨基甲 烷盐酸盐)，pH7.7的缓冲溶液中。然后将其于45,000G离心10分钟，弃去上 清液，得到的小片再悬浮于约20体积的50mM TRIS-盐酸，pH7.7的缓冲溶液 中。于37℃将悬浮液预培养15分钟，然后再将其于45,000G离心10分钟，弃 去上清液。得到的小片(约1克)再悬浮于150ml的15mM TRIS-盐酸缓冲溶液 中，该缓冲溶液含有0.01％抗坏血酸，最终pH为7.7，还含有10mM巴吉林和 4mM氯化钙(CaCl2)。使用前将悬浮液保持在冰中至少30分钟。

按照以下方法培养抑制剂，对照物或赋形剂。往50ml20％二甲亚砜 (DMSO)/80％蒸馏水溶液中加入200ml于50mMTRIS-盐酸缓冲液中的氚标记 的5-羟色胺(2nM)，该缓冲液中含有0.01％抗坏血酸，pH为7.7，还含有10mM 巴吉林和4mM氯化钙(CaCl2)，以及100nM的8-羟基-DPAT(二丙基氨基四氢 化萘)和100nM美舒麦角。往该混合物中加入750ml牛尾组织，将所得悬浮液 旋转，以保证悬浮液均匀，然后将悬浮液于25℃的振荡的水中浴培养30分 钟，完成培养以后，悬浮液用玻璃纤维过滤器(例如Whatman GF/B过滤器)过 滤。用4mlpH7.7的50mM TRIS-盐酸缓冲液洗涤小片三次，再将小片放于有 5ml闪烁液(aquasol 2)的闪烁小瓶中，放置过夜。能够计算每一剂量化合物的 抑制百分数，从抑制百分数值计算IC50。

本发明化合物对于5-羟色胺-1A结合能力活性按照以下方法测定。将大 鼠脑皮质组织匀化，并且分成每份1克的样品，用10体积的0.32M蔗糖溶液稀 释。然后将悬浮液于900G离心10分钟，分离上清液，再于70,000G离心15分 钟。弃去上清液，小片再悬浮于10体积的pH7.5的15mM TRIS-盐酸缓冲溶液 中。于37℃将悬浮液预培养15分钟。预培养完成以后，再将其于70,000G离 心15分钟，弃去上清液。得到的组织小片再悬浮于50mM TRIS-盐酸缓冲溶液 中，缓冲溶液含有4ml氯化钙和0.01％抗坏血酸，pH为7.7。将该组织于70℃ 储藏直到准备试验。试验前将该组织取出，用10mm的巴吉林稀释，保存于 冰中。

按照下述方法培养组织。50微升的对照物，抑制剂或赋形剂(1％的DSMO 最终浓度)以各种剂量制备。往上述溶液中加入200ml于50mM TRIS-盐酸缓冲 液中的浓度为1.5nM的氚化的DPAT，缓冲液中含有4mM氯化钙和0.01％抗坏 血酸及巴吉林，pH为7.7。然后往该溶液中加入750ml组织，将得到的悬浮液 旋转以保证均匀，然后将悬浮液于37℃的振荡的水中浴中培养30分钟。过滤 溶液，用4mlpH7.5的10mM TRIS-盐酸缓冲液洗涤二次，缓冲液含有154mM 氯化钠。能够计算每一剂量化合物，对照物或赋形剂的抑制百分数，从抑制 百分数值计算IC50。

使用上述方法试验以下实施例所述的本发明式Ⅰ化合物对于5-HT1A和5- HT1D的亲合力。被试验的所有本发明化合物表明对于5-HT1D的亲合力IC50 低于0.60mM，对于5-HT1A的亲合力IC50低于1.0mM。

本发明化合物对于5-HT1A和5-HT1D受体的激动和拮抗活性能够按照以 下方法使用简单的饱和浓度法测定。将雄性Hartley豚鼠断头，5-HT1A受体从 海马中分割出来，而5-HT1D受体以350mM在Mcllwain组织搅碎机上通过切 片得到，并且从适当的切片分割物质黑质。每个组织在含有1mM的 EGTA(pH7.5)5mM的HEPES缓冲液中匀化，使用带把手的玻璃特氟隆匀化 器，于4℃及35,000G离心10分钟。小片悬浮于100mM含有1mM的EGTA(pH7.5) 的HEPES缓冲液中，最终的蛋白质浓度为每管20mg(海马)或5mg(物质黑 质)。加入以下反应物以使每一管中的混合物含有2.0mM的MgCl2,0.5mMATP, 1.0mM cAMP,0.5mM IBMX,10mM磷酸肌酸，0.31mg/ml肌酸磷酸激酶， 100mM GPT和0.5-1微居里[32P]-ATP(30Ci/mmol:NEG-003-New England Nuclear)。于30℃往硅烷化的微量管中加入组织开始培养15分钟(三份)。每一 管加入20ml组织，10ml药物或缓冲液(10X最终浓度)，10ml 32nM激动剂或缓 冲剂(10X最终浓度)，20ml弗斯扣林(3mM最终浓度)和40ml上述的反应混合 物。通过加入100ml 2％SDS,1.3mM cAMP，含有40,000dpm[3H]- cAMP(30Ci/mmol:NET-275-New England Nuclear)的45mMATP溶液，以终 止培养，检测从柱子上回收的cAMP。使用Salomln等人的方法(Analytical Biochemistry,1974,58,541-548)完成[32P]-ATP和[32P]-cAMP分离。放射性通 过液体闪烁计数定量。最大抑制对于5-HT1A受体通过10mM(R)-8-OH-DPAT 确定，对于5-HT1D受体通过32nM 5-HT确定。试验化合物的抑制百分数对于 5-HT1A受体通过(R)-8-OH-DPAT的抑制效果计算，对于5-HT1D受体通过5- HT的抑制效果计算。弗斯扣林-刺激的腺苷酸环化酶活性的激动剂诱发的抑 制逆转能够根据32M激动剂效果计算。

本发明化合物对于5-HT1D激动剂诱发的低体温拮抗体内活性用豚鼠按 照以下方法进行试验。

来自Charles河的雄性Hartley豚鼠(运到时重量为250-275g)，重量到达 300-600g作为试验鼠。试验前将其在标准实验室条件下用在室内光照至少7 天(从上午7:00-下午7:00)，随意提供食物和水直到进行试验。

用本发明化合物以1ml/kg体积的溶液给药，使用的赋形剂根据化合物的 溶解度变化。试验化合物一般在给5-HT1D激动剂给药以前60分钟口服(p.o) 给药，或者0分钟以前皮下给药(s.c)，5-HT1D如[3-(1-甲基吡咯烷-2-基甲 基)-1H吲哚-5-基]-(3-硝基吡啶-3-基)胺(按照PCT公开WO93/11106(1993.06. 10公开制备)，以5.6mg/kg的剂量(s.c)给药。取第一次温度读数以前，将每只 豚鼠放在清洁的塑料鞋盒中，盒中有碎木片及金属栅的基底，使猪适应环境 30分钟。每次测量温度以后将动物放回同样的鞋盒里，每次测量温度前将每 个动物用手紧紧地抓住动物30秒，用带小动物探针的数字温度计测量温度。 探针由带有环氧针尖的半柔软尼龙做成。温度探针插入直肠6cm，停留30秒， 或者直到能够得到稳定的读数，然后记录下温度。

在p.o.筛选试验中，“前药”基线温度读数在-90分钟读出，在-60分钟用 试验化合物给药，并且于-30分钟时取温度读数。在0分钟时用5-HT1D给药， 于30,60,120和240分钟时读取温度。

在皮下给药筛选试验中，“前药”基线温度读数在-30分钟读取。试验化 合物和5-HT1D同时给药，于30,60,120和240分钟时读取温度。

数据用变数的二维分析法分析，同时按照Newman-Keuls post hoc分析 法重复测定。

本发明的活性化合物作为抗偏头痛药物，通过在从狗分离出的隐静脉条 中它们模仿舒马坦的程度被评价[P.P.A.Humphrey等人，Br.J.Pharmacol.,94, 1128(1988)]。该效应能够被甲硫噻庚嗪(5-羟色胺拮抗剂)阻断。舒马坦用作 治疗偏头痛是公知，并且在麻醉的狗体内使颈动脉血管阻力选择性地提高。 舒马坦效应的药学基础已经被讨论过(W.Fenwick等人,Br.J.Pharmacol., 96,83(1989))。

5-羟色胺5-HT1激动剂的活性能够通过体外受体结合试验测定，如使用 大鼠皮质作为受体来源及使用[H}-8-OH-DPAT作为放射配体的5-HTIA受体 所述[D.Hoyer等人，Eur.J.Pharm.,118,13,1985)，以及如使用牛尾作为受体 来源及使用[3H]5-羟色胺作为放射配体的5-HT1D受体所述(R.E.heuring和S. J.Peroutka,J.Neuroscience,7,894,1987)。在被试验的活性化合物中，在两个 试验中全部显示了IC50为1mM或更小。

式Ⅰ化合物利于和一种或一种以上的其它治疗剂联合使用，例如不同的抗 抑郁剂，如三环抗抑郁剂(例如阿米替林，度硫平，多塞平，曲米帕明，布替 林，氯米帕明，地昔帕明，米帕明，伊普吲哚，洛非帕明，去甲替林，或普 罗替林)，单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波肼，苯乙肼，反苯环丙胺)或5-HT再 摄取抑制剂(例如氟伏沙明，舍曲林，氟西汀或帕罗西汀)和/或与抗帕金森剂， 例如多巴胺，抗帕金森剂(例如左旋多巴，优选和外周脱羧酶抑制剂例如苄丝 肼或卡比多巴结合使用，或者和多巴胺激动剂例如溴隐亭，麦角乙脲或培高 利特一起使用)。还应该理解，本发明包括式Ⅰ化合物或其药理学上可接的盐 及溶剂化物结合一种或一种以上的其它治疗剂一起使用的用途。

式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐结合5-HT再摄取抑制剂(例如氟伏沙 明，舍曲林，氟西汀或帕罗西汀)，优选舍曲林，或其药学上可接受的盐或其 多晶型物(式Ⅰ化合物和5-HT再摄取抑制剂组合物此处称为“活性组合物”) 是有用的精神治疗剂，并且可以用于治疗和预防通过调节含血清素神经传递 利于治疗或预防的疾病，例如高血压，抑郁症(例如癌症患者的抑郁，早老性 痴呆患者的抑郁，心肌梗塞后的抑郁，亚综合症抑郁，不生育妇女抑郁，儿 童抑郁，成年人抑郁，个另发作的抑郁，再发作的抑郁，儿童恶习诱发的抑 郁和分娩后的抑郁)，广泛性焦虑症，恐怖症(例如旷野恐怖，社会恐怖和单 纯恐怖)，创伤后压抑综合症，回避个性症，早射精，饮食疾病(例如厌食精 神病和贪食精神病)，肥胖，化学依赖病(例如对酒精，可卡因，海洛因，苯 巴比妥，尼古丁和苯并二氮杂_的强烈依赖性)，丛集性头痛，偏头痛，疼痛， 早老性痴呆，强迫观念与行为的疾病，恐怖性障碍，记忆疾病(例如痴呆，遗 忘症，与年龄有关的认识衰退(ARCD))，帕金森病(例如帕金森痴呆，抑制神 经诱发的帕金森病和迟发运动障碍)，内分泌疾病(例如血摧乳素过多)，血管 痉挛(特别是脑血管痉挛)，小脑共济失调，肠胃道疾病(包括机能性和内分泌 变化引起的)，精神分裂的消极症状，月经前期综合症，纤维痛综合症，压抑 失禁，图雷特症，拔毛狂，偷盗狂，男性阳萎，癌(例如小细胞肺癌)，慢性 发作的偏头痛和头痛(与血管疾病有关的)。

5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂，优选舍曲林，由于其能够部分阻断5-羟 色胺突触体的摄取，在哺乳动物特别是人体中显示了对于抑郁症，化学依赖 症，焦虑，包括惊恐性障碍，一般性焦虑，旷野恐怖，单纯恐怖，社会恐怖 和创伤后压抑综合症，强迫观念与行为的疾病，回避个性症和早射精的有效 活性。

USP4,536,518记载了舍曲林的合成，药物组合物和治疗抑郁症的用途， 因此全部作为本文的参考。

作为抗抑郁剂的活性组合物和相关的药理学性质可以通过以下方法(1)- (4)测定，这些方法记载于Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,226(3),686-700(1983)(Koe.B.等人)。具体地说，活性能够通过 研究(1)它们影响小鼠从漂浮桶逃出努力的能力(Porsolt小鼠“行为绝望”试 验)；(2)它们提高小鼠体内5-羟色胺诱发的行为综合症的能力；(3)它们在体 内拮抗大鼠脑中对-氯苯异丙胺盐酸盐的5-羟色胺消耗活性的能力；(4)它们在 体外通过突触体大鼠脑细胞阻断5-羟色胺，去甲肾上腺素和多巴胺的能力。 按照USP4,029,731所述的方法，能够测定活性组合物减少小鼠体内利血平低 体温活性的能力。

本发明的组合物使用一种或多种药学上可接受的载体可以按照常规的 方法配制，因此本发明的活性化合物可以配制成口服，颊部，鼻内，非肠道 (例如静脉，肌内或皮下)或者直肠给药的制剂，或者适合通过吸入或吹入的 方式给药。

对于口服给药药物组合物可以是例如通过常规的方法用药学上可接受 的赋形剂制成片剂或胶囊，所述赋形剂有例如黏合剂(例如预明胶化的玉米淀 粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)，填料(例如乳糖、微晶纤维素或 磷酸钙)，润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石或二氧化硅)，蹦解剂(例如马铃薯淀粉 或淀粉甘醇酸钠)，或者润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。片剂可以通过本领域 公知方法包衣。口服给药的液体制剂例如可以是溶液，糖浆或悬浮液，或者 使用前它们能够以含有水或其他合适赋形剂的干产品存在。这些液体制剂可 以用药学上可接受的添加剂通过常规的方式制备，所述添加剂有例如悬浮剂 (例如山梨醇糖浆，甲基纤维素或氢化的食用脂肪)，乳化剂(例如卵磷脂和阿 拉伯胶)，非水赋形剂(例如杏仁油，油性酯或乙醇)，以及防腐剂(例如对羟基 苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸)。

对于颊部给药，该组合物可以是按照常规的方法配制的片剂或锭剂。

本发明的化合物可以配制成通过注射非肠道给药的制剂，包括使用常规 的插入导管技术或灌输。注射制剂能够以单位剂量形式，例如以安瓿瓶或多 剂量容器和加入的防腐剂一起存在。组合物也可以采用在油或水赋形剂中的 悬浮剂，溶液或乳液形式，并且可以含有配制剂，例如悬浮剂，稳定剂和/ 或分散剂。另外活性成分也可以在使用前以粉末形式存在，以便使用时和合 适的赋形剂如无菌无热原的水一起配制成制剂。

本发明的活性成分也可以配制成直肠给药组合物，例如栓剂或停滞灌肠 剂，例如含有通常的栓剂基质如可可油或甘油。

对于鼻内给药或吸入给药，本发明的活性化合物通常以溶液或悬浮液的 形式，通过患者能够挤压或压入的唧筒喷射的容器提供，或者是压力容器或 喷雾器中的气雾剂，使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷，三氯一氟甲烷， 二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。在可压缩的气雾剂情况下，剂 量单位可用阀门决定提供的计量，压缩容器或喷雾器可以含有活性化合物的 溶液或悬浮液。用于吸入或吹入的胶囊和药筒(例如用明胶制备)含有本发明 化合物和合适的粉末基质，如乳糖或淀粉的粉末混合物。

口服，非肠道或颊部给药建议的本发明活性化合物的剂量，对于治疗上 述疾病(例如抑郁)的一般成人是，每单位剂量0.1-200mg活性化合物，例如每 天给药1-4次。

治疗上述疾病(例如偏头痛)的气雾剂，对于一般成年人优选每计量的剂 量或喷入的气雾剂含有20-1000mg的本发明的化合物。喷雾剂的总日剂量在 100-10mg范围内，每天可以分几次给药，例如2,3,4或8次，每次给药例如 为1,2或3个剂量。

关于和5-羟色胺再摄取抑制剂，优选舍曲林，一起使用本发明活性化合 物用于治疗任何上述疾病的患者，应该指出这些化合物可以单独或者和药学 上可接受的载体结合，通过上述指出的途径给药，同时能够以单剂量或多剂 量给药。特别是活性化合物能够以许多不同剂量形式给药，即它们和各种药 学上可接受的惰性载体结合，以片剂，胶囊，糖锭，锭剂，硬糖衣片剂，粉 末，喷雾剂，水悬浮液，注射溶液，酏剂，糖浆等给药。载体包括固体稀释 剂或填料，无菌水介质和各种无毒有机溶剂等。但是上述口服药学制剂能够 通过为此目的通常使用的各种类型的试剂适当增甜和/或调味。一般来说，式 Ⅰ化合物的在上述剂量形式中的浓度范围为组合物总量的约0.5％-90％，即足 以提供所需的单位剂量和5-HT再摄取抑制剂，优选舍曲林的数量。

本发明活性化合物在组合的配方中，建议的日剂量(配方含有本发明的活 性化合物和5-HT再摄取抑制剂)，对于一般成年人治疗上述疾病的口服，非 肠道，直肠或颊部给药，是能够给药的每单位剂量约0.01-2000mg，优选约 0.1-200mg式Ⅰ活性化合物，例如每天给药1-4次。

5-HT再摄取抑制剂，优选舍曲林，在组合配方中建议的日剂量，对于一 般成年人治疗上述疾病的口服，非肠道或颊部给药，是能够给药的每单位剂 量约0.1-2000mg，优选约1-200mg5-HT再摄取抑制剂，例如每天给药1-4次。

在组合配方中舍曲林对本发明活性化合物优选的剂量比，对于一般成年 人治疗上述疾病的口服或颊部给药，是约0.00005-20,000，优选0.25-2,000。

对于治疗上述疾病的一般成年人气雾剂组合配方优选每个计量的剂量 或“吹入”的气雾剂含有约0.01-100mg的本发明活性化合物，优选约1-10mg 上述化合物，可以每天分几次给药，例如2,3,4或8次，每次给药1,2或3 个剂量。

对于治疗上述疾病的一般成年人气雾剂配方优选每个计量的剂量或“吹 入”的气雾剂含有约0.01-2000mg的5-HT再摄取抑制剂，优选舍曲林，优选 约1-200mg舍曲林。可以每天分几次给药，例如2,3,4或8次，每次给药1, 2或3个剂量。

如上述指出的，5-HT再摄取抑制剂，优选舍曲林，与式Ⅰ化合物的组合 适于作为抗抑郁剂的治疗用途。一般而言，含有5-HT再摄取抑制剂，优选舍 曲林，和式Ⅰ化合物的这种抗抑郁剂组合物通常以每天每kg体重约0.01mg- 100mg的5-HT再摄取抑制剂，优选舍曲林，优选每天每kg体重约0.1mg-10mg 舍曲林，和每天每kg体重约0.001mg-100mg的式Ⅰ化合物给药，优选每天每kg 体重约0.01mg-10mg的式Ⅰ化合物，虽然根据被治疗的患者的状态和具体选择 的给药途径，可以有必要的变化。

以下实施例说明本发明化合物的制备，熔点未校正。NMR数据以ppm记 载，并且参照试样溶剂的氘锁信号(除了另有说明以外，使用氘代氯仿)。比 旋光于室温使用钠D线(589nm)测量，使用不再提纯的商品试剂。THF是指四 氢呋喃，DMF是指N,N-二甲基甲酰胺。色谱是指使用47-61筛目的硅胶的柱 色谱，在氮气压条件下(快速色谱)进行。室温和环境温度是指20-25℃，所有 无水反应通常是在氮气流中的方便地进行，并且到达最大产率。减压浓缩是 指使用旋转蒸发。

实施例1

(7S,9aS)-顺式-1-(3-{1-[2-(苯并[d]异噁唑-3-基-甲基-氨基)乙基]-6-甲基- 哌啶-3-基甲氧基}苄基)氮杂环丁烷-3-醇(非对映异构体)

步骤1

(7S,9aS)-顺式-7-(3-甲氧羰基-苯氧甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧 酸-叔丁基酯

使用(7R,9aS)-顺式-7-(羟甲基)-2-(叔丁氧羰基)2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢- 1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(欧洲专利申请EP646116；95,05.04公开,8.14,30mmol) 代替实施5步骤1方法中的相应的(7R,9aS)反式异构体作为反应物(使用适当 数量的其它反应物/溶剂)，制备标题化合物，为无色油状物(8.80g,73％产率； 快速色谱，硅胶47-61微目，使用乙酸乙酯/己烷=2:8((体积比))洗脱)。

MSm/z405(M+1)

步骤2

(7S,9aS)-顺式-{2-[5-(3-羟甲基-苯氧甲基)-2-甲基-哌啶-1-基]乙基}-甲基 -氨基甲酸-叔丁基酯

使用实施例5步骤2描述的一般方法，并且用上述步骤的产品代替相应的 (7R,9aS)-反式异构体作为反应物(8.80g,21.8mmol)，使用适当数量的其它反 应物/溶剂，制备标题化合物，为无色油状物(7.39g,90％产率)。

MSm/z377(M+1)

步骤3

(7S,9aS)-顺式-{2-[5-(3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-苯氧甲基]-2-甲 基-哌啶-1-基]乙基}-甲基-氨基甲酸-叔丁基酯(非对映异构体)

使用实施例5步骤3的一般方法，并且用上述步骤的标题化合物(307mg, 0.82mmol)代替相应的(7R,9aS)-反式异构体和使用(R,S)-3-羟基氮杂环丁烷 (175mg,2.4mmol)作为反应物，使用适当数量的其它反应物/溶剂，制备标题 化合物，为无色油状物(224mg,63％产率；快速色谱，硅胶47-61微目，使用 甲醇/二氯甲烷=8:92((体积比))洗脱)。

13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ159.6,154.8,139.0,129.3 120.7,114.6,113.7,79.6, 68.7,64.1,63.5,62.8,61.0,56.5,54.8,33.7,28.4,25.0,24.7ppm。

MSm/z432(M+1)。

步骤4

(7S,9aS)-顺式-1-{3-[6-甲基-1-(2-甲基氨基-乙基)-哌啶-3-基-甲氧基]苄 基}氮杂环丁烷-3-醇二盐酸盐(非对映体)

使用实施例5步骤4的一般方法，并且用上述步骤的标题化合物(224mg, 0.52mmol)代替相应的(7R,9aS)-反式异构体作为反应物，使用适当数量的其 它反应物/溶剂，制备标题化合物，为无色粘稠油状物(100mg,48％产率)。

步骤5

(7S,9aS)-顺式-1-(3-{1-[2-(苯并[d]异噁唑-3-基-甲基-氨基)乙基]-6-甲基 -哌啶-3-基甲氧基}苄基)氮杂环丁烷-3-醇(非对映异构体)

使用实施例5步骤5的一般方法，并且用上述步骤的标题化合物(100mg, 0.25mmol)代替相应的(7R,9aS)-反式异构体作为反应物，使用适当数量的其 它反应物/溶剂，制备游离碱形式的标题化合物，为无色油状物(39mg,35％产 率；快速色谱，硅胶47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=8:92((体积比))洗脱)。 13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.2,159.4,139.4,129.5,129.4,122.2,120.7,116.3,114.6,

113.6,110.5,68.7,64.1,63.6,62.7,60.4,56.5,54.2,53.7,48.3,33.7,25.1,24.8ppm。

MSm/z449(M+1)。

使用实施例5步骤5中的一般方法,容易地从无定型游离碱制备二盐酸 盐。

实施例2

(7R,9aS)-顺式-[3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基)苄基]环丙基-胺

步骤1

(7S,9aS)-顺式-7-(3-环丙基氨基甲基-苯氧甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪 -2-羧酸-叔丁基酯

使用实施例1步骤2的标题化合物(750mg,2.0mmol)和环丙基胺(414μl, 6.0mml)作为反应物，以及实施例1步骤3的一般方法，使用适当数量的其它 反应物/溶剂，制备标题化合物，为无色油状物(431mg,52％产率；快速色谱， 硅胶，47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=4:96((体积比))洗脱)。

MSm/z416(M+1)

步骤2

(7S,9aS)-顺式-环丙基-[3-(八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-苄基]- 胺二盐酸盐

使用上述步骤的标题化合物(431mg,1.0mmol)和适当数量的其它反应物 /溶剂，以及实施例1步骤4的一般方法，制备并且分离出标题化合物(二盐酸 盐)，为无色无定型固体。(357mg,88％产率)。

MSm/z316(M+1)

步骤3

(7S,9aS)-顺式-[3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基)-苄基]-环丙基胺

使用上述步骤的标题化合物(200mg,0.52mmol),3-氯-苯并[d]异噁唑 (98mg,0.64mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(256μl,1.69mmol)作为 反应物，吡啶(250μl)作为溶剂，和实施例1的一般方法(使用适当数量的其它 反应物/溶剂)，以游离碱形式制备标题化合物，为无色油状物(60mg,27％产 率；快速色谱，硅胶，47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=4∶96((体积比))洗脱)。 标题化合物各方面和实施例19的标题化合物相同。

实施例3

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-[3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲 基)-苯氧甲基]-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

步骤1

(7S,9aS)-顺式-7-[3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧甲基]-八氢-吡 啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯

使用实施例1步骤2的标题化合物(750mg,2.0mmol)和2S-甲氧基甲基吡 咯烷(Aldrich Chemical Co；740μl,6.0mmol)作为反应物，以及实施例1步骤 3的一般方法，使用适当数量的其它反应物/溶剂，制备标题化合物，为无色 油状物(449mg,47％产率；快速色谱，硅胶，47-61微目，使用甲醇/二氟甲 烷=6∶94((体积比))洗脱)。

MSm/z474(M+1)

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.1,154.5,141.2,128.9,121.1,115.2,112.7,79.4, 76.4,68.5,62.9,60.9,59.6,59.0,56.4,54.7,54.6,33.6,28.4,28.3,24.9,24.6,22.7

步骤2

(7S,9aS)-顺式-7-[3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧甲基]-八氢-吡 啶并[1,2-a]吡嗪二盐酸盐

使用上述步骤的标题化合物(449mg,0.95mmol)和适当数量的其它反应 物/溶剂，以及实施例1步骤4的一般方法，制备并且分离出标题化合物(二盐 酸盐)，为无色无定型固体。(428mg，定量产率)。

MSm/z373(M+1)

步骤3

(7S,9aS)-顺式-苯并[d]异噁唑-3-基-7-[3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲 基)-苯氧甲基]-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

使用上述步骤的标题化合物(250mg,0.56mmol),3-氯-苯并[d]异噁唑 (106mg,0.69mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(273μl,1.8mmol)作为 反应物，吡啶(260μl)作为溶剂，和实施例1的一般方法(使用适当数量的其它 反应物/溶剂)，以游离碱形式制备标题化合物，为无色油状物(107mg,37％ 产率；快速色谱，硅胶，47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=5∶95((体积比))洗脱)。 标题化合物各方面和实施例18的标题化合物相同。

实施例4

(7S,9aS)-顺式-2-(苯并[d]异噁唑-3-基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基甲基-苯氧 甲基]-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

步骤1

(7S,9aS)-顺式-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-苯氧甲基]-八氢-吡啶并[1,2- a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯

使用实施例1步骤2的标题化合物(750mg,2.0mmol)和N-乙基哌嗪(762μ 1,6.0mmol)作为反应物,以及实施例1步骤3的一般方法，使用适当数量的其 它反应物/溶剂，制备标题化合物，为无色油状物(430mg,46％产率；快速色 谱，硅胶，47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=8∶92((体积比))洗脱)。

MSm/z473(M+1)

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.0,136.3,133.9,126.1,120.3,119.4,82.0,70.9, 69.4,63.6,58.0,55.5,54.1,48.3,44.1,37.3,36.0,33.7,26.0,25.6,1 8.0,6.8。

步骤2

(7S,9aS)-顺式-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-苯氧甲基]-八氢-吡啶并[1,2- a]吡嗪二盐酸盐

使用上述步骤的标题化合物(410mg,0.87mmol)和适当数量的其它反应 物/溶剂，以及实施例1步骤4的一般方法，制备并且分离出标题化合物(二盐 酸盐)，为无色无定型固体(定量产率)。

MSm/z373(M+1)

步骤3

(7S,9aS)-顺式-苯并[d]异噁唑-3-基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-苯氧甲 基]-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

使用上述步骤的标题化合物(250mg,0.56mmol),3-氯-苯并[d]异噁唑 (106mg,0.69mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(275μl,1.8mmol)作为 反应物，吡啶(260μl)作为溶剂，和实施例1的一般方法(使用适当数量的其它 反应物/溶剂)，以游离碱形式制备标题化合物，为无色油状物(184mg,67％ 产率；快速色谱，硅胶，47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=5∶95((体积比))洗脱)。 标题化合物各方面和实施例21的标题化合物相同。

实施例5

(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧 甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

步骤1

(7R,9aS)-反式-7-(3-甲氧羰基苯氧甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸 叔丁基酯

往(7R,9aS)-反式-7-(羟甲基)-2-(叔丁氧羰基)-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢- 1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(欧洲专利申请EP646,116,95.05.04公开；8.5g, 31mmol)于无水四氢呋喃(120ml)中的溶液中，顺序加入3-羟基苯甲酸甲酯 (7.18g,47mmol)，三苯基膦(9.9g,38mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(5.94ml, 38mmol)。搅拌反应混合物，于55℃加热18小时。真空除去溶剂，残留物用 10％碳酸氢钠稀水溶液/二氯甲烷混合物(各400ml)萃取，水相用每次100ml新 鲜的二氯甲烷萃取三次，合并的有机萃取液再用1N氢氧化钠水溶液和200ml 10％碳酸氢钠水溶液萃取，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到油状物 (30g)。粗产品用快速色谱法提纯(硅胶，47-61微目，使用乙酸乙酯/己烷 =6∶4((体积比))洗脱)。得到标题化合物(9.36g,75％产率)，为无定型固体。

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ166.9,158.9,154.6,131.4,129.4,122.0,119.9,114.6, 79.7,71.1,62.2,60.8,58.7,54.8,52.1,36.3,28.7,28.4,26.9,14.4ppm；

MSm/z405(M+1)。

步骤2

(7R,9aS)-反式-7-(3-羟甲基苯氧甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔 丁基酯

往冰浴冷却的步骤1标题化合物(9.36g,23mmol)于无水乙醚(75ml)中的 溶液中，滴加1.0M的氢化锂铝于乙醚(27.6ml,27.6mmol)中的溶液。于室温搅 拌反应混合物40分钟，然后小心滴加总量3ml的2N氢氧化钠水溶液停止反 应，加入四氢呋喃(100ml)，搅拌反应混合物20分钟，加入无水硫酸钠干燥， 用硅藻土垫过滤，真空除去溶剂，得到无色油状物的标题化合物(定量产 率)。

13C NMR(100MHz；CDCl3)δ159.1,142.9,129.5,119.1,113.5,112.9,79.7,70.8, 67.9,64.9,62.1,60.8,58.6,54.7,36.2,28.6,28.4,26.9,25.6,14.4ppm；

MSm/z377(M+1)。

步骤3

(7R,9aS)-反式-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡 嗪-2-羧酸叔丁基酯

往冰浴冷却的上一步骤标题化合物(5.6g,14.9mmol)和三乙胺(2.60ml, 18.6mmol)于无水二氯甲烷(95ml)中的溶液中，一次加入甲基磺酰氯(1.27ml, 16.3mol)。于约5℃搅拌20分钟以后，薄层色谱(硅胶板，甲醇/二氯甲烷 =6∶94(体积比)，在加热时用高锰酸钾水溶液喷淋)，检测说明原料完全转化为 相应的甲基磺酸酯[(7R,9aS)-反式-7-(3-甲基磺酰氧甲基-苯氧甲基)-八氢-吡 啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯]。加入10％碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷(各 100ml)，激烈搅拌混合物，然后相分离。水相用每次50ml新鲜的二氯甲烷萃 取三次，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸钠)，真空除去溶剂，分离出甲基 磺酸酯油状物。将全部样品溶于乙腈(95ml)中，加入吡咯烷(3.88ml, 44.7mmol)，反应混合物于50℃加热18小时。真空除去溶剂，所得残留物萃取 到10％碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷混合物(各200ml)中。水相再用每次50ml新鲜 的二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸钠)，真空浓缩得到 琥珀色油状物(6.75g)。全部样品用快速色谱法提纯(硅胶，47-61微目，使用 甲醇/二氯甲烷=8∶92(体积比)洗脱，增加甲醇含量到最终2∶8(体积比))，得到 标题混合物(3.60g,56％产率)，为无色油状物。

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ159.1,154.6,129.2,121.4,115.0,113.4,79.7,70.9, 60.8,60.5,58.8,54.8,54.1,50.7,36.4,28.8,28.4,26.9,23.4ppm。

步骤4

(7R,9aS)-反式-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧甲基)-八氢-喹唑啉 (quinazolizine)二盐酸盐

步骤3的标题化合物(3.60g)溶于氯仿(50ml)中，加入用干燥的氯化氢饱和 的乙醚(60ml)，于室温搅拌反应混合物18小时，蒸发溶剂和过量的氯化氢， 得到标题化合物的二盐酸盐(定量产率)。

步骤5

(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧 甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

步骤4的标题化合物(二盐酸盐，125mg,0.31mmol),1,8-二氮杂双环[5.4.0] 十一-7-烯(153μl,1.0mmol)和3-氯-5-氟苯并[d]异噁唑(66mg,0.39mmol)溶于 吡啶(150μl)中，反应混合物加热到90℃18小时，10％的碳酸氢钠水溶液和二 氯甲烷(各15ml)加入到很好搅拌着的混合物中。水相再用新鲜的二氯甲烷每 次15ml萃取三次，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸钠)，真空除去溶剂。油 状半固体残留物(150mg)用快速色谱法提纯(硅胶，47-61微目，使用甲醇/二氯 甲烷=7.5∶92.5(体积比)洗脱)，得到标题化合物(游离碱)，为无色无定型固体 (57mg,36％产率)。全部样品溶解于乙酸乙酯/二氯甲烷(各1.0ml)中，加入干 燥氯化氢饱和的乙醚溶液(3ml)，最后真空除去溶剂，得到标题化合物的二盐 酸盐，为无定型固体。

游离碱数据：13C NMR(75MHz,CDCl3)δ161.62,160.91,159.45,158.45,141.54, 129.55,121.70,118.44,116.88,115.28,113.35,111.73,107.76,71.26,61.21,60.55,59.20, 54.68,54.60,54.12,48.71,36.88,29.43,27.37,23.90ppm；

MSm/z465(M+1)。

实施例6

(7R,9aS)-反式-1-{3-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡 嗪-7-基甲氧基]苄基}-氮杂环丁烷-3-醇(非对映体混合物)

步骤1

(7R,9aS)-反式-7-[3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-苯氧甲基]-八氢-吡 啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯

使用实施例5步骤3的一般方法，用2.25g(6mmol)上述实施例5步骤2的标题 化合物，并且用(R,S)-3-羟基氮杂环丁烷代替吡咯烷作为反应物，得到标题化合 物(游离碱)，为无色油状物(1.48g,57％产率，快速色谱法提纯，硅胶，47-61 微目，使用甲醇/二氯甲烷=8∶92(体积比)洗脱，增加甲醇含量到2∶8(体积比))。

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ159.0,154.6,138.7,129.4,120.9,114.5,113.5,88.5, 79.7,70.9,64.1,63.4,62.5,60.8,58.8,54.8,36.3,28.8,28.4,26.9ppm。

步骤2

(7R,9aS)-反式-1-[3-(八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)苄基}氮杂环 丁烷-3-醇二盐酸盐

往上述步骤标题化合物的全部1.48g试样的氯仿(20ml)溶液中加入用干 燥氯化氢饱和的乙醚(25ml)，室温搅拌反应混合物18小时，真空除去溶剂， 得到标题化合物(定量产率)，为无定型固体。

MSm/z332(M+1)

步骤3

(7R,9aS)-反式-1-{3-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡 嗪-7-基甲氧基]苄基}-氮杂环丁烷-3-醇(非对映体混合物)

上述步骤制备的标题化合物(二盐酸盐，205mg,0.51mmol),1,8-二氮杂 双环[5.4.0]十一-7-烯(251μl,1.66mmol)和3-氯-5-氟苯并[d]异噁唑(110mg, 0.64mmol)溶于无水吡啶(250μl)中。所得溶液在90℃加热18小时，加入10％ 的碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷(各20ml)，激烈搅拌混合物。水相再用新鲜的 二氯甲烷每次20ml萃取三次，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸钠)，真空浓 缩，得到琥珀白色油状物(240mg)，全部试样用快速色谱法提纯(硅胶，47-61微 目，使用甲醇/二氯甲烷=1∶9(体积比)洗脱)，得到标题化合物(游离碱)，为无 色无定型固体(40mg,17％产率)。

MSm/z467(M+1)

实施例7

(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(吗啉-4-基甲基苯氧甲 基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

步骤1

(7R,9aS)-反式-7-(3-吗啉-4-基甲基苯氧甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪- 2-羧酸叔丁基酯

使用实施例5步骤3的一般方法及实施例1步骤2的产品(600mg, 1.59mmol)，并且用吗啉(419μl,4.77mmol)代替吡咯烷作为反应物，制备标 题化合物，为无色油状物(354mg,50％产率；快速色谱，硅胶，47-61微目， 使用甲醇/二氯甲烷=4∶96(体积比)洗脱)。

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 158.9,154.5,139.4,129.1,121.4,115.1,113.0,79.6, 70.7,66.9,63.3,60.7,58.7,54.7,53.6,36.3,28.7,28.4,26.9ppm。

MSm/z446(M+1)。

步骤2

(7R,9aS)-反式-7-(3-吗啉-4-基甲基-苯氧甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪 二盐酸盐

使用实施例5步骤4的一般方法和上述步骤的产品(350mg)作为反应物， 制备标题化合物(二盐酸盐)，为无定型泡沫体(定量产率)。

步骤3

(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-吗啉-4-基甲基苯氧甲 基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

使用实施例5步骤5的一般方法及上述步骤的产品(二盐酸盐)作为反应物 (250mg,0.60mmol)，并且使用适当数量的其它反应物/溶剂，制备标题化合 物，为无色无定型固体(107mg,37％产率；快速色谱，硅胶，47-61微目，使 用甲醇/二氯甲烷=4∶96(体积比)洗脱)。

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.5,160.3,160.0,140.3,130.0,122.3,118.9,118.6, 115.9,113.8,112.0,111.9,108.1,107.8,71.2,68.7,67.4,63.8,60.4,59.0,54.4,53.9,48.5, 36.6,29.1,27.0ppm；

MSm/z481(M+1)

实施例8

(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基苯氧 甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

步骤1

(7R,9aS)-反式-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7- 基]甲醇

(八氢-喹唑啉-3-基)甲醇(5.429,26.2mmol),1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一- 7-烯(12.9ml,85mmol)和3-氯-5-氟苯并[d]异噁唑(5.54g,32.3mmol)溶于吡啶 (16ml)中，搅拌下加热(110℃)18小时。加入10％的碳酸氢钠水溶液和二氯甲 烷(各250ml)，激烈搅拌混合物。水相再用新鲜的二氯甲烷每次100ml萃取三 次，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸钠)，真空浓缩，得到无定型固体 (4.88g)，全部试样用快速色谱法提纯(硅胶，47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷 =6∶94(体积比)洗脱)，得到标题化合物，为无定型固体(3.46g,43％产率)。

MSm/z306(M+1)

步骤2

(7R,9aS)-反式-3-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪- 7-基甲氧基]苯甲酸甲酯

将上述步骤的标题化合物(3.46g,11mmol)3-羟基苯甲酸甲酯(2.58g, 17mmol)，偶氮二羧酸二乙酯(2.08ml,13.2mmol)和三苯基膦(3.46g,13.2mmol) 溶于四氢呋喃(50ml)中。溶液加热(50℃)，搅拌18小时。加入10％碳酸氢钠稀 水溶液和二氯甲烷(各100ml)，激烈搅拌反应混合物。水相用每次50ml新鲜的 二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取液再用1N氢氧化钠水溶液和10％碳酸氢 钠水溶液依次萃取。分离有机相，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到 褐色固体(12.75g)，全部试样用快速色谱法提纯(硅胶，47-61微目，使用甲醇 /二氯甲烷=4∶96((体积比))洗脱)。得到标题化合物(2.90g,65％产率)，为无色 无定型固体。

MSm/z440(M+1)

步骤3

(7R,9aS)-反式-{3-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡 嗪-7-基甲氧基]-苯基}-甲醇

往上一步骤标题化合物(2.90g,6.6mmol)于乙醚(25ml)/四氢呋喃(30ml)中 的搅拌着的于冰浴冷却的部分溶液中，滴加1.0M的氢化锂铝乙醚溶液(8.25ml, 8.25mmol)。于室温激烈搅拌反应混合物1小时，小心滴加总量1ml 1N的氢氧 化钠水溶液以停止反应(5-10℃)，室温搅拌30分钟以后，混合物用无水硫酸 钠干燥，用硅藻土过滤，真空除去溶剂，得到油状物(3.6g)，全部试样用快速 色谱法提纯(硅胶，47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=6∶94(体积比)洗脱)，得到 标题混合物(游离碱)，为无色无定型固体(1.83g,67％产率)。

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ160.5,159.2,142.6,129.6,119.2,118.2,117.9,113.7, 112.9,111.4,111.3,107.4,107.1,70.9,65.2,60.1,58.6,54.1,53.6,48.2,36.3,28.9,26.9 ppm。

MS m/z412(M+1)。

步骤4

(7R,9aS)-反式-{3-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡 嗪-7-基甲氧基]-苯基}-甲醇甲基磺酸酯

于室温往很好搅拌着的上述步骤标题化合物(440mg,1.07mmol)(部分溶 解的)和三乙胺(186μl,1.34mmol)于二氯甲烷(10ml)中的混合物中，加入甲基 磺酰氯(91μ1,0.18mmol)。搅拌20分钟以后，加入另一部分的三乙胺(18.6μl, 0.13mmol)和甲基磺酰氯(9.1μl,0.12mmol)，搅拌反应混合物20分钟，然后用 10％碳酸氢钠(加入20ml二氯甲烷)水溶液停止反应。反应混合物用每次10ml 新鲜的二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸钠)，真空浓缩 得到标题化合物(528mg，产率定量)，为粘稠油状物，产品不用进一步提纯用 于下一步反应。

MSm/z490(M+1)

步骤5

(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基苯氧 甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪(游离碱)

由上述步骤的标题化合物甲基磺酸酯(79mg,0.16mmol)和吡咯烷(42μl, 0.48mmol)于乙腈(2ml)中组成的反应混合物，于55℃搅拌18小时。真空除去 溶剂，残留物萃取到10％碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷两相混合物中(各20ml)， 有机相用每次10ml新鲜的二氯甲烷萃取三次。干燥合并的有机萃取物(无水硫 酸钠)，真空浓缩得到无色无定型的固体(100mg)。每次用15ml己烷连续打浆 粉碎的固体两次(打浆以后用吸管仔细虹吸出每一己烷萃取液)，得到标题化 合物，为无色无定型固体(60mg,81％产率)，该产品各方面和实施例5步骤5 的无定型游离碱标题化合物相同。

实施例9

(7R,9aS)-反式-2-(4-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基苯氧 甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

使用实施例5步骤5的一般方法和实施例5步骤4的产品(337mg,0.84mmol) 及3-氯-4-氟苯并[d]异噁唑(180mg,1.05mmol)作为反应物，并且使用适当数量 的反应物/溶剂，得到标题化合物(90mg,23％产率)，为粘稠油状物。快速色 谱法提纯：硅胶，47-61微目，使用甲醇/二氯甲烷=6∶94(体积比)洗脱，增加 甲醇含量最终为1∶9(体积比)(90mg,23％产率)。

MSm/z465(M+1)

实施例10

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(3-吡咯烷-1-基甲基苯氧甲基)- 八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

步骤1

(7S,9aS)-顺式-3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲 氧基)苯甲酸甲酯

往很好搅拌着的由(7S,9aS)-顺式-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并 [1,2-a]吡嗪-7-基)甲醇(3.40g,11.83mmol),3-羟基苯甲酸甲酯(2.70g, 17.75mmol)和三苯基膦(3.70g,14.20mmol)，于无水四氢呋喃(68ml)组成的中 的溶液中，加入偶氮二羧酸二乙酯(2.24ml,14.20mmol)，所得溶液于50℃加 热2小时。真空除去溶剂，残留物萃取到1N氢氧化钠(40ml)/二氯甲烷(50ml) 的两相混合物中。水相用等体积的新鲜二氯甲烷萃取两次。干燥合并的有机 萃取液(无水硫酸镁)，浓缩成琥珀色油状物。第一次快速色谱(硅胶，70-230 微目，使用甲醇/二氯甲烷=1∶99(体积比)洗脱)得到部分纯的产品(3.3g，含有 肼二羧酸二乙酯和三苯基膦氧化物)，全部产品第二次快速色谱(硅胶，230- 400微目，使用甲醇/二氯甲烷=1∶99(体积比)洗脱)得到纯的标题混合物 (1.37g,27％产率)，为无色无定型固体。

MSm/z422(M+1)。

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ167.1,164.0,161.1,159.3,131.4,129.5,129.3,122.2 (2),121.8,120.1,116.2,114.8,110.5,69.0,60.4,56.4,54.2,53.7,52.2,48.3,33.7,25.1,24.7 ppm。

步骤2

(7S,9aS)-顺式-[3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基)苯基]甲醇

往很好搅拌着的，冰浴冷却下的步骤1标题化合物(1.33g,3.16mmol)于无 水四氢呋喃(氮气氛)中的溶液中，于10分钟内滴加1.0M的氢化锂铝溶液 (3.80ml,3.80mmol)，5℃搅拌反应混合物30分钟，室温搅拌1小时，用冰浴冷 却，慢慢滴加1N氢氧化钠水溶液停止反应(放热)。室温搅拌15分钟以后，加 入固体无水硫酸钠，用硅藻土过滤混合物，真空浓缩滤液得到无色油状物。 全部试样用快速色谱法提纯(硅胶，230-400微目，使用甲醇/二氯甲烷=2∶98(体 积比)洗脱)，得到标题化合物(891mg,72％产率)，为无色无定型固体。

MSm/z394(M+1)；

13C NMR(75MHz CDCl3)δ164.0,161.1,159.6,142.5,129.6,129.5,122.2(2),118.9, 116.2,114.0,112.9,110.5,68.8,65.3,60.4,56.5,54.2,53.7,48.3,33.7,25.1,24.8 ppm。

步骤3

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧甲基)- 八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

使用步骤2的标题化合物(300mg,0.76mmol)，三乙胺(0.118ml, 0.91mmol)，甲基磺酰氯(0.063ml,0.81mmol)作为反应物，使用二氯甲烷作为 溶剂(6.0ml)，使用实施例8步骤4的方法就地制备步骤2产品的相应的甲基磺 酸酯。

1/3(体积)的就地制备的甲基磺酸酯溶液(约0.25mmol甲基磺酸酯)，和吡 咯烷(0.064ml,0.76mmol)混合于乙腈(2ml)中，回馏反应混合物3小时，室温搅 拌18小时。真空除去溶剂，残留物萃取到二氯甲烷/饱和碳酸氢钠水溶液的两 相混合物中(各60ml)，水相用等体积的新鲜二氯甲烷萃取2次，干燥合并的有 机萃取液(无水硫酸钠)，真空浓缩得到固体残留物。全部试样用快速色谱法 提纯(硅胶，47-61微目，使用二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵=18∶1∶0.04(体积比) 洗脱)，得到标题化合物(60mg,54％)，为无色无定型固体。

13C NMR(CDCl3)δ164.0,161.1,159.3,141.0,129.5,129.1,122.2,121.1,116.2, 115.0,113.2,110.5,68.7,65.8,60.8,60.4,56.5,54.2,53.7,48.3,33.8,25.2,24.8, 23.5ppm。

实施例11

(7S,9aS)-顺式-[3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基)苄基]吡咯烷-3,4-二醇

往很好搅拌着的，冰浴冷却下的实施例10步骤2标题化合物(254mg, 0.65mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中，加入三乙胺(112μl,0.81mmol)和甲 基磺酰氯(55μl,0.71mmol)，室温搅拌所得混合物20分钟，薄层色谱检测表 明完全反应(甲基磺酸酯形成)。加入二氯甲烷(25ml)，混合物用25ml稀(约10％) 碳酸氢钠水溶液萃取，水相用等体积的新鲜二氯甲烷萃取几次。真空浓缩合 并的有机萃取液，得到实施例10步骤2产品的甲基磺酸酯，为无定型泡沫。 全部甲基磺酸酯试样和反式-3,4-二羟基吡咯烷(从D-酒石酸得到，200mg, 1.93mmol)溶解于乙腈/N,N-二甲基甲酰胺(分别是5ml和1.5ml)中，50℃搅拌 溶液18小时，真空除去溶剂，残留物用10％碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷(各20ml) 萃取。分离出的水相用等体积新鲜的二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有机相 (无水硫酸钠)，真空浓缩，得到油状物(420mg)。用快速色谱法提纯(硅胶，47-61 微目，使用甲醇/二氯甲烷=9∶91(体积比)洗脱)，得到游离碱形式的标题化合 物(110mg,35％产率)，为无色无定型泡沫。

实施例12

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-甲基-苯 氧甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

步骤1

(7S,9aS)-顺式-3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基- 甲氧基)-4-甲基-苯甲酸甲酯

往(7S,9aS)-顺式-2-(苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基) 甲醇(500mg,1.7mmol),3-羟基-4-甲基-苯甲酸甲酯(432mg,2.6mmol)和三苯 基膦(525mg,2.0mmol)于四氢呋喃(10ml)中的溶液中，加入偶氮二羧酸二乙酯 (315μ1,2.0mmol)。50℃搅拌反应混合物2小时，除去溶剂，残留物用10％碳 酸氢钠/二氯甲烷(各20ml)两相混合物萃取，水相用每次10ml新鲜的二氯甲烷 萃取三次，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸钠)，真空浓缩得到油状物 (2.01g)。用快速色谱法提纯(硅胶，47-61微目，使用乙酸乙酯/己烷=2∶8(体积 比)洗脱)，得到无定型固体的标题化合物(267mg,36％产率)。

13C NMR(75MHz CDCl3)δ167.5,164.0,161.2,157.2,132.6,130.3,129.4,128.9. 122.2,121.7,116.2,111.6,110.5,68.9,60.5,56.6,54.2,53.7,52.0,48.3,33.8,25.1,24.8, 16.6ppm。

MSm/z436(M+1)。

步骤2

(7S,9aS)-顺式-[3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基)-4-甲基苯基]-甲醇

使用实施例10步骤2的一般方法，将上述步骤1的产品(267mg,0.61mmol) 转变为标题化合物，经分离得到无色油状物(239mg,58％产率)。

MSm/z408(M+1)

步骤3

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基苯氧 甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

使用实施例10步骤3的一般方法，将上述步骤2的产品(140mg,0.34mmol) 转变为标题化合物，经分离得到无色无定型固体(22mg,14％产率)。

13C NMR(75MHz CDCl3)δ164.0,162.0,157.4,130.2,129.4,125.5,122.2,120.7, 116.3,111.9,110.5,68.7,60.7,60.5,56.6,54.3,54.1,53.7,48.3,33.9,25.2,24.8,23.4,16.1 ppm；

MSm/z461(M+1)。

实施例13

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(3-甲氧基-5-吡咯烷-1-基甲基苯 氧甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

步骤1

(7S,9aS)-顺式-3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲 氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯

使用实施例11的一般方法，将上述(7S,9aS)-顺式-(2-苯并[d]异噁唑-3-基 -八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基)-甲醇(500mg,1.7mmol)和3-甲氧基-5-羟基-苯 甲酸甲酯(475mg,2.6mmol)作为反应物，制备标题化合物，经分离得到无色 油状物(363mg,47％产率)。

MSm/z452(M+1)

步骤2

(7S,9aS)-顺式-[3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基)-5-甲氧基苯基]-甲醇

使用实施例10步骤2的一般方法，将上述步骤1的产品(363mg,0.8mmol) 转变为标题化合物，经分离得到无色油状物(247mg,73％产率)。

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,161.0,160.6,143.5,129.5,122.3,122.2, 116.2,110.5,105.2,104.5,100.2,68.9,65.2,60.4.56.4,55.4,54.2,53.6,48.2,33.7,30.3, 29.9,25.1,24.7 ppm。

MSm/z424(M+1)。

步骤3

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(3-甲氧基-5-吡咯烷-1-基-甲基- 苯氧甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

使用实施例10步骤3的一般方法，将上述步骤2的产品(240mg,0.57mmol) 转变为标题化合物，经分离得到无色油状物(209mg,70％产率)。

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,160.7,106.4,141.7,129.5,122.2,116.2, 110.4,107.3,106.7,99.7,68.8,61.0,60.4,56.5,55.3,54.2,53.7,48.3,33.8,25.2,24.8,23.5 ppm；

MSm/z477(M+1)。

实施例14

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(4-氯-3-吡咯烷-1-基甲基苯氧甲 基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

步骤1

(7S,9aS)-顺式-5-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲 氧基)-2-氯-苯甲酸甲酯

使用实施例10步骤1的一般方法，和(7S,9aS)-顺式-(2-苯并[d]异噁唑-3- 基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基)甲醇(126mg,0.44mmol)和2-氯-5-羟基-苯甲 酸甲酯(115mg,0.62mmol)作为反应物，制备标题化合物，经分离得到无色油 状物(690mg,20％产率)。

MSm/z456(M+1)

步骤2

(7S,9aS)-顺式-[5-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基)-2-氯苯基]-甲醇

使用实施例10步骤2的一般方法，将上述步骤1的产品(40mg,0.09mmol) 转变为标题化合物，经分离得到无色油状物(定量产率)。

步骤3

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(4-氯-3-吡咯烷-1-基-甲基-苯氧 甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

使用实施例10步骤3的一般方法，将上述步骤2的产品(54mg,0.13mmol) 转变为标题化合物，经分离得到无色油状物(6mg,10％产率)。

实施例15

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(4-吡咯烷-1-基-甲基-苯氧甲基)- 八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

步骤1

(7S,9aS)-顺式-4-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲 氧基)-苯甲酸甲酯

往很好搅拌着的由(7S,9aS)-顺式-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并 [1,2-a]吡嗪-7-基)甲醇(3.49g,12.1mmol),4-羟基苯甲酸甲酯(Aldrich chemical Co.,2.80g,18.2mmol)和三苯基膦(3.80g,14.6mmol)，于无水四氢呋喃(70ml) 中组成的溶液中，加入偶氮二羧酸二乙酯(2.29ml,14.6mmol)。所得溶液于50 ℃加热2小时后，真空除去溶剂，残留物萃取到1N氢氧化钠(40ml)/二氯甲烷 (50ml)的两相混合物中。水相用等体积的新鲜二氯甲烷萃取两次，干燥合并 的有机萃取液(无水硫酸镁)，真空浓缩成琥珀色油状物。全部试样用快速色 谱法(硅胶，70-230微目，使用甲醇/二氯甲烷=0.5∶95.5(体积比)洗脱)得到标题 化合物(3.20g,63％产率)，为无色无定型固体。

MSm/z422(M+1)；

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ166.9,164.0,163.1,131.6,129.5,122.4,122.2(2), 116.2,114.2,110.5,62.2,60.4,56.4,54.2,53.7,51.8,48.3,33.7,25.1,24.7ppm。

步骤2

(7S,9aS)-顺式-[4-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基)苯基]甲醇

往冰浴冷却下的步骤1标题化合物(1.50g,3.56mmol)于无水四氢呋喃中 的溶液(氮气氛)中，于10分钟内滴加总量4.3ml(4.27mmol)的1.0M的氢化锂铝 溶液，5℃搅拌反应混合物30分钟，室温搅拌1小时，慢慢滴加500μl 1N氢氧 化钠水溶液停止反应。加入固体无水硫酸钠，用硅藻土过滤混合物。真空浓 缩滤液得到无定型固体(1.36g)。全部试样用快速色谱法提纯(硅胶，230-400 微目，使用甲醇/二氯甲烷=2∶98(体积比)洗脱)，得到标题化合物(0.96g,68.6％ 产率)，为无色无定型固体。

MSm/z394(M+1)；

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,158.9,133.0,129.5,128.6,122.2(2), 110.5,114.7,116.2,68.9,65.1,60.4,56.5,54.2,53.7,48.3,33.7,25.1,24.7ppm。

步骤3

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(4-氯甲基-苯氧甲基)-八氢-吡啶 并[1,2-a]吡嗪

往冰浴冷却的上述步骤的标题化合物(1.00g,2.54mmol),三乙胺(442μl, 3.17mmol)于二氯甲烷(22ml)中的溶液中，加入甲基磺酰氯(216μl, 2.80mmol)，5℃搅拌1小时，加入另一部分三乙胺(442μl)和甲基磺酰氯(216 μl)。一部分反应物用TCL检测(硅胶板，用甲醇：二氯甲烷=1∶9(体积比)洗脱， UV检测)表明完全反应。室温搅拌反应混合物，此时加入第三份三乙胺(442 μl)和甲基磺酰氯(216μl)，室温搅拌1.5小时后，用TCL检测表明完全反应， 加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷(各20ml)以后激烈搅拌反应混合物，水 相用等体积的新鲜二氯甲烷萃取，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸镁)，真 空浓缩得到标题化合物(1.85g)，为无定型固体，不用提纯用于下一步反应。

MSm/z412(M+1)

步骤4

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(4-吡咯烷-1-基-苯氧甲基)-八氢- 吡啶并[1,2-a]吡嗪

由上述步骤的标题化合物(50mg,0.12mmol)和吡咯烷(32.8μl, 0.38mmol),于乙腈(1.00ml)中组成的溶液于50℃加热2.5小时，真空除去溶 剂，残留物萃取到饱和碳酸氢钠/二氯甲烷的两相混合物中，水相用等体积的 新鲜二氯甲烷萃取两次，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸镁)，真空浓缩得 到无定型固体。全部试样用快速色谱法提纯(硅胶，230-400微目，使用甲醇/ 二氯甲烷=5∶95(体积比)洗脱)，得到标题化合物(35mg,61.4％)，为无色无定型 固体。

MSm/z447(M+1)

使用实施例10-15的方法，用实施例10步骤2的标题化合物作为反应物， 并且使用特定的最终步骤的胺反应物，制备实施例16-28的标题化合物。

实施例16

(7S,9aS)-顺式-7-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-苯氧甲基)-2-苯并[d]异噁唑- 3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

最终步骤的胺反应物：氮杂环丁烷，最终产率：35％(无色无定型固体)。

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,159.4,139.9,129.4,129.2,122.2,120.7, 116.2,114.4,113.4,110.5,68.7,64.0,60.4,56.5,55.2,54.2,53.7,48.3,33.8,25.2,24.8,17.7 ppm；

MSm/z433(M+1)。

实施例17

(7S,9aS)-顺式-[3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基)-苄基]-环丙基甲基胺 最终步骤的胺反应物：环丙基甲基胺，最终产率：23％(无色油状物)。

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,159.4,142.0,129.5,129.3,122.2,120.3, 116.2,114.2,113.2,110.5,68.7,60.4,56.5,54.5,54.2,53.8,53.7,48.3,33.8,25.2,24.8,11.2 ppm。

实施例18

(7S,9aS)-顺式-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-[3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基- 甲基)-苯氧甲基]-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

最终步骤的胺反应物：2S-甲氧基甲基-吡咯烷，最终产率：20％(无色油 状物)。

13C NMR(CDCl3)δ164.0,161.1,159.2,141.4,129.5,129.0,122.2,121.2,116.2, 115.3,112.8,110.5,68.7,63.1,60.4,59.7,59.1,56.5,54.7,54.2,53.7,48.3,33.8,28.6,25.2, 24.8,22.8ppm；

MSm/z490(M+1)。

实施例19

(7S,9aS)-顺式-[3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基)-苄基]-环丙基胺

最终步骤的胺反应物：环丙基胺(Aldrich Chemical Co.)，最终产率： 32％(无色油状物)。

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.4,159.4,142.2,129.5,129.3,122.2,120.3, 116.3,114.4,113.0,110.5,68.7,60.4,56.5,54.2,53.7,48.3,33.8,30.1,25.2,24.8,6.6,6.4 ppm。

实施例20

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(3-吡咯烷-1-基甲基苯氧甲基)- 八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

最终步骤的胺反应物：吡咯烷，最终产率：18％(无色无定型固体)。

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,159.3,141.0,129.5,129.1,122.2,121.1, 116.2,115.0,113.2,110.5,68.7,60.8,60.4,56.5,54.2,53.7,48.3,33.8,25.2,24.8,23.5ppm。

实施例21

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)苯氧 甲基]-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

最终步骤的胺反应物：1-乙基-哌嗪，最终产率：17％(无色无定型固体)。

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,159.3,139.8,129.5,129.1,122.2,121.4, 116.2,115.4,113.1,110.5,68.7,63.1,60.4,56.5,54.2,53.7,53.1,52.8,52.3,48.3,33.8, 25.2,24.8,12.0ppm；

MSm/z490(M+1)。

实施例22

(7S,9aS)-顺式-[3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基)-苄基]-环己基胺

最终步骤的胺反应物：环己基胺，最终产率：19％(无色无定型固体)。

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,159.4,142.6,129.4,129.3,122.2,120.3, 116.2,114.3,113.0,110.5,68.7,60.4,56.5,56.2,54.2,53.7,51.1,48.3,33.8,33.6,26.2, 25.2,25.0,24.8ppm。

实施例23

(7S,9aS)-顺式-1-[3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基)-苄基]-吡咯烷-3-醇

最终步骤的胺反应物：羟基吡咯烷(由R-(+)-1-苄基-3-吡咯烷醇水解得 到,Aldrich Chemical Co.),最终产率：38％(无色油状物)。

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,159.3,140.3,129.5,129.2,122.2,121.0, 116.2,115.0,113.2,110.5,71.3,68.7,63.0,60.4,60.3,56.5,54.2,53.7,52.4,48.3,35.0, 33.8,25.2,24.8ppm；

MSm/z463(M+1)。

实施例24

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-[3-(2,5-二甲基-(吡咯烷-1-基甲 基)苯氧甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

最终步骤的胺反应物：2S,5S-二甲基吡咯烷[P.Beak,S.T.Kerrick,S.Wu,J. Chu,J.Amer.Chem.Soc.,116,3231-3239；(1994)]，最终产率：19％(无色油状 物)。

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,129.5,129.0 128.8,122.2,121.6,120.8, 116.2,115.9,115.0,112.6,110.5,68.7,60.4,59.8,56.5,55.2,54.2,53.7,51.8,48.3,33.8, 31.2,30.9,25.2,24.8,20.5,17.0ppm；

MSm/z475(M+1)。

实施例25

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-[3-(2,5-二甲基-吡咯烷-1-基甲 基)]苯氧甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

最终步骤的胺反应物：2R,5R-二甲基吡咯烷[R.P.Short,RM.Kennedy, S.Masamune,

J.Org.,Chem.,54,1755-1756,1989)，最终产率：19％(无色油状物)。

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,159.3,129.5,129.1,122.2,121.0,116.2, 115.2,110.5,68.7,60.5,56.5,54.2,53.7,51.9,48.3,33.7,30.8,25.2,24.8,17.0ppm；

MSm/z475(M+1)。

实施例26

(7S,9aS)-顺式-1-[3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基)-苄基]-吡咯烷-3,4-二醇

最终步骤的胺反应物：顺式-3,4-二羟基吡咯烷(Aldrich Chemical Co.), 最终产率：33％(无色油状物)。

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ163.9,161.1,159.3,139.5,129.6,129.3,122.3,122.2, 121.1,116.1,115.2,113.4,110.5,70.5,68.7,60.5,60.3,56.5,54.2,53.6,50.6,48.2,33.7, 25.1,24.7ppm；

MSm/z479(M+1)。

实施例27

(7S,9aS)-顺式-1-[3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基)-苄基]-吡咯烷-3-醇

最终步骤的胺反应物：羟基吡咯烷(由s-(-)-1-苄基-3-吡咯烷醇水解得 到，Aldrich Chemical Co.)，最终产率：64％(无色油状物)。

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,159.3,140.4,129.5,129.2,122.2,121.0, 116.2,115.1,113.2,110.5,71.3,68.7,63.0,60.4,60.3,56.5,54.2,53.7,53.4,52.4,48.3, 35.0,33.8,25.2,24.8ppm；

MSm/z463(M+1)。

实施例28

(7S,9aS)-顺式-[3-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基 甲氧基)-苄基]-异丁基胺

最终步骤的胺反应物：异丁基胺，最终产率：38(无色油状物)

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,159.4,142.3,129.5,129.3,122.2,120.2, 116.2,114.2,113.1,110.5,68.7,60.4,57.5,56.5,54.2,54.1,53.7,48.3,33.8,28.3,25.2, 24.8,20.7ppm；

MSm/z449(M+1)。

实施例29

(7S,9aS)-顺式-苯并[d]异噁唑-3-基-甲基{2-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基甲基- 苯氧甲基)-哌啶-1-基]乙基}胺

步骤1

(7S,9aS)-顺式-2-{1-[2-(苯并[d]异噁唑-3-基-甲基-氨基)乙基]-6-甲基-哌 啶-3-基甲氧基}苄腈

由(7S,9aS)-顺式-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基) 甲醇(1.34g,4.66mmol),2-氰基苯酚(834mg,7.0mmol)，三苯基膦(1.46g, 5.60mmo1)和偶氮二羧酸二乙酯(880μl,5.60mmol)于四氢呋喃(35ml)中组成 的反应混合物于50℃搅拌4小时。真空除去溶剂，残留物用1N的氢氢化钠水 溶液/二氯甲烷两相混合物萃取(各50ml)，然后有机相用每次25ml饱和碳酸氢 钠水溶液萃取2次，干燥(无水硫酸钠)，真空浓缩得到油状物(4.57g)。全部试 样用快速色谱法提纯(硅胶，47-61微目，用二氯甲烷/甲醇=97∶3(体积比)洗 脱)，得到标题化合物(1.34g,73％产率)，为无色油状物。

TLC Rf(硅胶板；甲醇∶二氯甲烷=4∶96(体积比)；UV检测)：0.64。

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,161.0,134.3,133.6,129.5,122.3,122.2, 120.6,116.6,116.2,112.6,110.4,102.0,69.8,60.4,56.2,54.2,53.7,48.3,33.5,25.1,24.6 ppm。

步骤2

(7S,9aS)-{2-[5-(2-氨基甲基-苯氧甲基)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-苯并[d] 异噁唑-3-基-甲基-胺

往步骤1标题化合物(1.34g,3.4mmol)于无水四氢呋喃(15ml)中的溶液中， 在10分钟内滴加总体积10.3ml(10.3mmol)1.0M的氢化锂铝于四氢呋喃中的溶 液，50℃搅拌反应混合物2.5 小时，再于室温搅拌18小时，用冰浴冷却，20 分钟内小心滴加800μl1N氢氧化钠水溶液，室温搅拌20分钟，加入固体无水 硫酸钠，用硅藻土过滤混合物，真空浓缩滤液，得到标题化合物(1.0g,75％, 产率)，为无色油状物。

TLC Rf(硅胶板；甲醇∶二氯甲烷=12∶88(体积比)；UV检测)：0.17。

13C NMR(75MHz,CD3OD)δ165.2,162.4,158.3,131.7,131.1,129.7,129.5,126.0, 123.8,121.6,117.1,112.6,111.1,69.8,61.9,57.4,55.5,54.5,42.8,35.2,31.0,26.1,25.8 ppm。

步骤3

(7S,9aS)-顺式-苯并[d]异噁唑-3-基-甲基{2-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基甲基- 苯氧甲基)-哌啶-1-基]乙基}胺

由步骤2的标题化合物(300mg,0.76mmol)，碳酸钠(243mg,2.3mmol)和二 -2-氯乙基醚(112μl,0.96mmol)组成的反应混合物于65℃搅拌18小时，真空除 去溶剂，残留物用10％稀碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷两相混合物萃取(各 20ml)，水相用每次20ml二氯甲烷萃取2次，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸 钠)，真空浓缩得到残留物，将其一部分第一次用快速色谱法提纯(12g硅胶， 47-61微筛目，用甲醇/二氯甲烷=4∶96(体积比)洗脱)，得到115mg固体半提纯 的产品，再用快速色谱法处理(6g硅胶，47-61微筛目，用甲醇/二氯甲烷 =2∶98(体积比)洗脱)，得到标题化合物(40mg,11％产率)，为无色无定型固体。

MSm/z463(M+1)；

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,162.0,157.5,130.6,129.5,128.2,126.0,122.2 (2),120.2,111.7,110.5,68.8,67.1,60.4,56.6,54.3,53.7,53.6,48.3,33.9,25.2,24.8ppm。

实施例30

(7S,9aS)-顺式-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(2-吡咯烷-1-基-甲基-苯氧甲基)-八 氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

往实施例26步骤2的标题化合物(300mg,0.76mmol)于N,N-二甲基甲酰 胺(3.5ml)的溶液中，加入碳酸钠(243mg,2.3mmol)和1,4-二溴丁烷(100μl, 0.84mmol)，反应混合物于80℃搅拌18小时。真空除去溶剂，残留物萃取到5％ 稀碳酸钠水溶液/二氯甲烷两相混合物中(各15ml)，水相用每次10ml新鲜二氯 甲烷萃取3次，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸钠)，真空浓缩得到油状物。 全部试样用快速色谱法提纯(硅胶，47-61微筛目，用甲醇/二氯甲烷=1∶9(体积 比)洗脱)，得到标题化合物(300mg,41％产率)，为无色油状物。

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.1,157.5,133.4,131.7,129.5,122.3,122.1, 121.2,117.3,116.1,112.3,110.4,69.4,60.3,56.5,54.2,53.6,52.2,51.1,48.2,33.7,25.0, 24.9,23.1ppm；

MSm/z447(M+1)。

实施例31

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(4-吗啉-4-基-甲基-苯氧甲基)-八 氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

步骤1

(7S,9aS)-顺式-4-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲 氧基)苄腈

往(7S,9aS)-顺式-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基) 甲醇(1.33g,4.6mmol)的溶液中，加入4-氰基苯酚(828mg,6.9mmol)，三苯基膦 (1.46g,5.6mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(947μl,5.6mmol),50℃搅拌所得混合 物5小时，真空除去溶剂，残留物萃取到10％碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷(各 30ml)混合物中，水相用每次10ml新鲜二氯甲烷萃取3次，干燥合并的有机萃 取液(无水硫酸钠)，真空浓缩得到油状物。用快速色谱法提纯(硅胶，47-61 微目，用二氯甲烷/甲醇=1∶99(体积比)洗脱)，得到标题化合物(定量产率)，为 琥珀色油状物。

MSm/z389(M+1)

步骤2

(7S,9aS)-顺式-4-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲 氧基)苄基胺

往上述步骤的标题化合物(2.9g,4.6mmol)于无水四氢呋喃(16ml)中的溶 液中，在数分钟内滴加1.0M的氢化锂铝于四氢呋喃(13.8ml,13.8mmol)中的溶 液，50℃搅拌反应混合物4小时，用冰浴冷却，20分钟内小心滴加1N氢氧化 钠水溶液(1ml)停止反应。室温搅拌1小时后加入无水硫酸钠，过滤混合物， 真空浓缩滤液，得到粘稠油状物。粗胺产品进一步通过形成盐酸盐提纯：全 部试样溶解于乙醇/乙酸乙酯(各10ml)中，加入用无水氯化氢饱和的乙醚溶 液，得到胺的二盐酸盐，为无色无定型沉淀。过滤，真空干燥，全部试样溶 解于10％碳酸钠水溶液/二氯甲烷(各10ml)混合物中，游离出游离碱，水相用 每次5ml新鲜的二氯甲烷萃取3次，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸钠)，真 空浓缩得到标题化合物(730mg)，为无色油状物。

13C NMR(75MHz,CD3OD)δ165.2,162.4,160.8,133.2,133.0,131.2,130.9,130.0, 129.6,123.8,117.1,116.0,111.1,69.8,61.9,57.2,55.4,54.5,44.7,35.1,26.0,25.7ppm；

MSm/z393(M+1)。

步骤3

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(4-吗啉-4-基甲基-苯氧甲基)-八 氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

往步骤2的标题化合物(175mg,0.45mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中 的溶液中加入碳酸钠(142mg,1.33mmol)和二-2-氯乙基醚(72μl,0.5mmol)，于 85℃搅拌反应混合物18小时。真空除去溶剂，残留物用水/二氯甲烷(各15ml) 两相混合物萃取，水相用每次10ml新鲜二氯甲烷萃取3次，干燥合并的有机 萃取液(无水硫酸钠)，真空浓缩得到油状物(170mg)。全部试样用快速色谱法 提纯(硅胶，47-61微筛目，用甲醇/二氯甲烷=2∶98(体积比)洗脱)，得到标题化 合物(19mg,9％产率)，为油状物。

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.0,158.6,130.4,129.5,122.2,116.0,114.4, 110.5,68.8,67.02,62.9,60.4,56.5,54.2,53.7,53.5,48.3,33.7,25.2,24.8ppm；

MSm/z463(M+1)。

实施例32

(7S,9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧甲基)- 八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

往实施例31步骤2的标题化合物(200mg,0.51mmol)于N,N-二甲基甲酰 胺(2.5ml)中的溶液中加入碳酸钠(162mg,1.53mmol)和1,4-二溴丁烷(67μl, 0.56mmol)，于85℃搅拌反应混合物18小时，真空除去溶剂，残留物萃取到5％ 稀碳酸钠水溶液/二氟甲烷(各15ml)两相混合物中，水相用每次10ml新鲜二氯 甲烷萃取3次，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸钠)，真空浓缩得到油状物 (220mg)。全部试样用快速色谱法提纯(硅胶，47-61微筛目，用甲醇/二氯甲烷 =6∶94(体积比)洗脱)，得到标题化合物(22mg,10％产率)，为油状物。

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.0,161.0,160.4,135.0,132.2,129.5,122.3,122.2, 116.3,115.3,110.4,68.9,60.4,57.8,56.3,54.2,53.6,52.6,48.3,33.5,25.1,24.7,23.1ppm；

MSm/z447(M+1)。

实施例33

(7R,9aS)-反式-2-(7-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧 甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

步骤1

(7R,9aS)-反式-2,3-二氟-N′-羟基-N-甲基-N-{2-[2-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基 甲基-苯氧甲基)-哌啶-1-基]乙基}-苄基脒

反应物2,3-二氟苯基羟肟酸酰氯按照以下方法就地制备：于30分钟内将 稳定氯气流通过干冰-丙酮冷却的搅拌着的2,3-二氟苯甲醛肟(400mg, 2.55mmol)于氯仿(2.62ml)中的部分溶液中。10分钟内通入氮气除去过量的氯 气，然后滴加总量254μl(1.80mmol)的三乙胺，过滤反应混合物，得到亚胺 酰氯的氯仿溶液(在滤液中)。于室温往实施例5步骤4标题化合物(1,51g, 3.76mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.13ml,7.52mmol)于氯仿(3.2ml) 中的溶液中滴加全部上述2,4-二氟苯基羟肟酸酰氯溶液(放热)。搅拌20分钟 以后，加入20ml 10％稀碳酸氢钠水溶液停止反应，反应混合物连续用每次 20ml二氯甲烷萃取3次，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸钠)，真空浓缩得到 油状物(1.5g)。全部试样用快速色谱法提纯(硅胶，47-61微筛目，用甲醇/二氯 甲烷=6∶94(体积比)洗脱)，得到标题化合物的两个肟(顺式和反式)异构体，为 无定型固体。

较小极性异构体的TLC Rf(246mg,14％产率，硅胶板；甲醇∶二氯甲烷 =6∶94(体积比)；UV检测)：0.39。

MSm/z485(M+1)

较大极性异构体的TLC Rf(146mg,9％产率，相同的检测条件)∶0.33。

MSm/z485(M+1)

步骤2

(7R,9aS)-反式-2-(7-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧 甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

往很好搅拌着的步骤1的全部产品(合并肟异构体，410mg,0.85mmol)于 四氢呋喃中的部分溶液中，于数分钟内滴加氢化钠(38mg 60％于矿物油中的 分散体，氢化钠0.96mmol)，加入无水甲苯(2.33ml)，于95℃加热反应混合物 18小时，于室温加入第一份乙醇(178μl)，然后加入乙酸(33μl)。搅拌20分钟 以后，加入水，滴加30％氢氧化铵水溶液将pH调节到10，混合物用每次20ml 二氯甲烷萃取3次，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸钠)，真空浓缩得到油状 物(470mg)，用快速色谱法提纯(硅胶，47-61微筛目，用甲醇/二氯甲烷=6∶94(体 积比)洗脱，增加甲醇浓度到最终12∶88(体积比))，得到标题化合物(180mg, 46％产率)，为无色无定型固体。

MSm/z465(M+1)

实施例34

(7R,9aS)-反式-2-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧 甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

步骤1

(7R,9aS)-反式-2,4-二氟-N′-羟基-N-甲基-N-{2-[2-甲基-5-(3-吡咯烷-1-基 甲基-苯氧甲基)-哌啶-1-基]乙基}-苄基脒

反应物2,4-二氟苯基羟肟酸酰氯按照实施例33步骤1方法就地制备：使 用于2.2ml氯仿中的2,4-二氟苯甲醛肟(325mg,2.1mmol)(同时使用207μl, 1.5mmol的三乙胺)，如上述过量的氯气通入氮气除去。如上述实施例，将2,4- 二氟苯基羟肟酸酰氯滴加到实施例5步骤4标题化合物(1,22g,3.1mmol)和1, 8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(927μl,6.2mmol)于氯仿(2.6ml)中的溶液中，按 照上述实施例处理得到油状物(1.12g)。全部试样用快速色谱法提纯(硅胶， 47-61微筛目，用甲醇/二氯甲烷=1∶9(体积比)洗脱)，得到两个异构体肟，为 无定型固体。

较小极性异构体的TLC Rf(126mg,12％产率，硅胶板；甲醇∶二氯甲烷 =1∶9(体积比)；)∶0.38。

MSm/z485(M+1)

较大极性异构体的TLC Rf(218mg,21％产率，相同的检测条件)∶0.29。

MSm/z485(M+1)

步骤2

(7R,9aS)-反式-2-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧 甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

使用步骤1的全部产品试样(合并的肟异构体)[以下反应物和溶剂：氢化 钠(30mg,60％于矿物油中的分散体，氢化钠0.76mmol)，无水四氢呋喃 (0.60ml)，无水甲苯(1.75)]，使用实施例33步骤2的方法得到标题化合物 (103mg,33％产率，无色油状物)，用快速色谱法提纯(硅胶，47-61微筛目， 用甲醇/二氯甲烷=6∶94(体积比)洗脱，增加甲醇浓度到最终1∶9(体积比))。

MSm/z465(M+1)；

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.0,159.1,129.2,123.2,123.0,121.4,114.9,113.0, 111.5,111.2,97.9,97.5,70.9,60.6,60.1,58.8,54.2,54.1,53.7,48.3,36.4,29.0,26.9,23.4 ppm。

实施例35

(7R,9aS)-反式-2-(6,7-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基- 苯氧甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

步骤1

(7R,9aS)-反式-2,3,4-三氟-N′-羟基-N-甲基-N-{2-[2-甲基-5-(3-吡咯烷-1- 基甲基-苯氧甲基)-哌啶-1-基]乙基}-苄基脒

使用实施例33和34步骤1的一般方法，并且使用2,3,4-三氟苯甲醛肟 (89mg,0.51mmol)作为原料，就地制备2,3,4-三氟苯基羟肟酸酰氯的氯仿(530 μl)溶液。使用实施例33和34步骤2的一般方法，全部试样和实施例5步骤4的 标题化合物(300mg,0.75mmol)反应，反应于1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯 (223μl,1.5mmol)存在下于氯仿(51μl)中进行。如上述两个实施例的方法处 理，并且用快速色谱法提纯(硅胶；47-61筛目；甲醇∶二氯甲烷=12∶88(体积 比))，得到单一的肟异构体(105mg,41％产率)，为无色油状物。

TLC Rf(硅胶板；甲醇∶二氯甲烷=12∶88(体积比)洗脱，uv检测)：0.66。

MSm/z503(M+1)；

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ159.1,148.0,140.2,138.1,129.1,125.4,121.4,120.0 (2),115.0,113.2,112.1,112.0,70.9,61.1,60.6,58.7,55.0,54.1,53.2,47.8,36.3,28.7,26,9, 23.4ppm。

步骤2

(7R,9aS)-反式-2-(6,7-二氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基- 苯氧甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

使用步骤1的全部产品[和以下反应物和溶剂：氢化钠(9.4mg 60％于矿物 油中的分散体，氢化钠0.24mol)，无水四氢呋喃(0.5ml)，无水甲苯(0.6ml)]， 使用实施例34和35步骤2的一般方法制备标题化合物(24mg,25％产率，无色 无定型固体)，最后用快速色谱法提纯(硅胶，47-61微筛目，用甲醇/二氯甲烷 =8∶92(体积比)洗脱)。

TLC Rf(硅胶板，用甲醇/二氯甲烷=8∶92(体积比)洗脱；UV检测)∶0.28。

MSm/z483(M+1)

实施例36

(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧 甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

步骤1

(7S,9aS)-顺式-7-羟甲基-2,3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪 二盐酸盐(参见F.J.Urban，欧洲专利申请EP646116,1995.05.04公开)

往很好搅拌着的，冰浴冷却的(7S,9aS)-顺式-7-羟甲基-2-叔丁氧羰基2, 3,4,6,7,8,9,9a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(150g,0.56mol)于异丙醚(750ml) 的浆状物中慢慢加入干燥盐酸(61g)于异丙醚(900ml)中的溶液，维持稳定的液 流及温度10℃以下，室温搅拌混合物18小时以后，过滤出无色固体，真空干 燥得到标题化合物的二盐酸盐(定量产率)。

步骤2

(7S,9aS)-顺式-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7 基]-甲醇

往步骤1产品(二盐酸盐，5.70g,27.6mmol)和3-氯-5-氟-苯并[d]异噁唑 (5.83mg,33.9mmol)于吡啶(17ml)中的搅拌着的浆状物中，加入l,8-二氮杂双 环[5.4.0]十一-7-烯(13.6ml,90mmol)，所得反应混合物于100℃加热18小时。 室温将反应混合物和10％碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷(各100ml)两相混合物激 烈混合，分离的水相用每次50ml新鲜的二氯甲烷萃取三次，合并的有机萃取 液用等体积的水萃取，干燥(无水硫酸钠)，真空浓缩得到油状物。全部试样 用每次50ml乙酸乙酯∶己烷=1∶4的混合物连续研磨3次，然后用吸管小心除去 上清液，真空除去微量的残留溶剂，得到标题化合物(3.13g,37％产率)，为 粘稠琥珀色油状物。

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ160,118.2,117.9,111.4,111.3,107.1,67.9,60.1,58.3, 54.1,53.7,48.3,34.3,27.0,26.4ppm；

MSm/z306(M+1)。

步骤3

(7S,9aS)-顺式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7 基-甲醛

往很好搅拌着的冰浴冷却的上述步骤化合物(20g,6.5mmol)和二异丙基 乙基胺(4.62ml,26mmol)于二氯甲烷(50ml)中的溶液中，分次加入吡啶-三氧化 硫络合物(3.1g,1.95mmol)于二甲亚砜(1.2ml)中的的浆状物，加入速度维持 温度低于10℃。室温搅拌反应混合物18小时，加入水(100ml)，激烈搅拌两相 混合物，分离的有机相用每次50ml新鲜的二氯甲烷萃取三次，合并萃取液 (4)，用每次40ml1N盐酸水溶液萃取三次，加入3N氢氧化钠水溶液使分离的 酸性水相的pH提高到10，小心沉淀无色精细的固体，过滤分离。全部滤饼溶 解在二氯甲烷(350ml)中，干燥所得溶液(无水硫酸钠)，真空除去溶剂，得到 油状物(1.8g)。全部试样用快速色谱法提纯(硅胶，47-61微筛目，用甲醇/二氯 甲烷=3∶97(体积比)洗脱)，得到标题化合物(750mg,38％产率)为无色无定型 固体。

MSm/z304(M+1)

薄层色谱(TLC)Rf(Analtech Uniplates:硅胶GF,250微筛目，用甲醇/ 二氯甲烷=4∶96(体积比)洗脱；UV检测)∶0.46。

步骤4

(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7- 甲醛

往上述步骤的标题化合物(750mg,2.47mmol)于甲醇(15ml)中的溶液中加 入固体碳酸钾(83mg,0.6mmol)，室温激烈搅拌所得混合物18小时(使步骤3的 标题化合物差向异构化：7S转变为7R)。真空除去溶剂，残留物萃取到水/二 氯甲烷(各50ml)两相混合物中，分离的水相用每次35ml新鲜的二氯甲烷萃取 三次，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸钠)，真空浓缩得到标题化合物 (602mg,80％产率)，为无定型固体，不用进一步提纯用于下一步反应。

MSm/z304(M+1)

TLC Rf(和上述步骤条件相同)∶0.25。

步骤5

(7R,9aS)-反式[-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7 基]-甲醇

于室温往上述步骤的标题化合物(602mg,1.98mmol)于甲醇(15ml)中的很 好搅拌着的溶液中，于5分钟内分次加入固体氢硼化钠(75mg,1.98mmol)，室 温激烈搅拌所得反应混合物18小时，过滤，真空浓缩滤液，残留物萃取到水 /二氯甲烷(各30ml)两相混合中的，分离的水相用每次35ml新鲜的二氯甲烷萃 取三次，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸钠)，真空浓缩得到标题化合物 (260mg,43％产率)，为无色无定型固体，各方面和实施8步骤1的标题化合物 相同。

步骤6

(7R,9aS)-反式.甲基磺酸-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1,2- a]吡嗪-7基-酯

往上述步骤的标题化合物(250mg,0.82mmol)和三乙胺(143μl,1.03mmol) 于二氯甲烷(5ml)中的，很好搅拌着的冰浴中的溶液中，加入甲基磺酰氯(70 μ1.0.90mmol)，于5℃搅拌反应混合物10分钟，除去冰冷却浴，温热反应混 合物10分钟，通过和10％碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷(各30ml)两相混合物激烈 混合停止反应，分离的水相用每次15ml新鲜的二氯甲烷萃取三次，干燥合并 的有机萃取液(无水硫酸钠)，真空浓缩得到标题化合物(300mg,95％产率)， 为无定型固体。

MSm/z384(M+1)

步骤7

(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基-甲基-苯氧 甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

往3-(1-吡咯烷基甲基)苯酚(Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther. 20,6,571- 574(1995)；139mg,0.78mmol)于无水N-甲基吡咯烷酮(1.0ml)中的溶液中，数 分钟内分次加入氢化钠(38mg 60％的矿物油分散体，0.95mmol的氢化钠)。室 温搅拌10分钟以后，反应混合物于65℃加热15分钟，加入上述步骤标题化合 物(甲基磺酸酯，300mg,0.78mmol)于无水N-甲基吡咯烷酮(2.5ml)中的溶液， 于65℃搅拌的反应混合物加热18小时，于室温加入水(50ml)激烈混合停止反 应，分离的水相用每次5ml二氯甲烷萃取三次，合并的有机萃取液用每次30ml 水萃取两次，干燥(无水硫酸钠)，真空浓缩得到油状物(627mg)。全部试样用 5ml己烷连续研磨三次，每次研磨以后小心用吸管除去上清液，得到标题化 合物(312mg,86％产率)，为无色无定型固体，各方面和实施例5步骤5标题化 合物(游离碱)相同。

实施例37

(7R,9aS)-反式-3-{3-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡 嗪-7-基甲氧基]苄基}-3-氮杂双环[3.3.3]壬烷

步骤1

(7R,9aS)-反式-7-[3-(3-氮杂双环[3.2.2]壬烷-3-基甲基)苯氧甲基]-八氢- 吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯

往冰浴冷却的，搅拌着的实施例5步骤2标题化合物(600mg,1.6mmol) 和三乙胺(278μl,1.99mmol)于无水二氯甲烷中的溶液中，加入甲基磺酰氯 (135μl,1.75mmol)，所得反应混合物搅拌20分钟(5-10℃)，加入10％碳酸氢 钠水溶液/二氯甲烷(各20ml)停止反应。水相用每次20ml新鲜的二氯甲烷萃取 三次，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸钠)，真空浓缩得到残留物，溶解于 乙腈(10ml)中，加入3-氮杂双环[3.2.2]壬烷(Aldrich Chemical Co.,597mg, 4.78mmol)，反应溶液于50℃加热18小时，真空除去溶剂，残留物萃取到10％ 碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷(各25ml)混合物中，分离的水相再用每次20ml新鲜 的二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸钠)，真空浓缩得到 油状物(940mg)。全部试样用快速色谱法提纯(硅胶，47-61微筛目，用二氯甲 烷/甲醇=96∶4(体积比)洗脱)，得到标题化合物(320mg,42％产率)，为无色无 定型固体。

13C NMR(75MHz,CDCl3)δ158.8,154,5,142.0,128.9,120.8,114.3,112.6,79.6, 70.6,62.7,62.5,60.7,58.7,54.7,36.2,30.4,28.6,28.3,26.8,25.8,14.4 ppm；MSm/z484 (M+1)。

步骤2

(7R,9aS)-反式-3-[八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-苄基]-3-氮杂双 环[3.2.2]壬烷二盐酸盐

上述步骤的标题化合物(320mg,0.66mmol)溶解于氯仿(5ml)中，加入干燥 盐酸饱和的乙醚溶液(6ml)，室温搅拌所得溶液18小时，除去溶剂得到标题化 合物(二盐酸盐)，为无色无定型泡沫体(定量产率)。

13C NMR(75MHz,CD3OD)δ160.5,132.1,131.4,125.5,118.7,117.7,70.4,62.3, 60.5,57.3,51.0,46.3,42.0,35.5,29.5,27.0(2),25 4,22.5ppm。

步骤3

(7R,9aS)-反式-3-{3-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡 嗪-7-基甲氧基]苄基}-3-氮杂双环[3.3.3]壬烷

由上述步骤的标题化合物(410mg,0.90mmol),3-氯-5-氟-1,2-苯并[d]异 噁唑(201mg,1.27mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(442μl, 2.92mmol)，于无水吡啶(400μl)中组成的反应混合物于90℃下加热18小时。 反应混合物和10％碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷(各20ml)混合物很好混合，分离 的水相再用每次15ml二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸 钠)，真空浓缩得到油状物(415mg)。用快速色谱法提纯(硅胶，47-61微筛目， 用甲醇/二氯甲烷=3∶97(体积比)洗脱)，得到标题化合物(69mg,15％产率)，为 无色无定型固体。

MSm/z519(M+1)

实施例38

(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-[3-顺式-八氢-异吲哚-2-基 甲基)苯氧甲基]-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

步骤1

(7R,9aS)-反式-7-[3-八氢-异吲哚-2-基甲基)-苯氧甲基]-八氢-吡啶并[1, 2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯

往冰浴冷却的，搅拌着的实施例5步骤2标题化合物(600mg,1.6mmol) 和三乙胺(279μl,2.0mmol)于无水二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入甲基磺酰 氯(135μl,1.75mmol)，所得溶液于室温搅拌20分钟，加入10％碳酸氢钠水溶 液(20ml)(激烈搅拌)停止反应。分离的水相用每次25ml新鲜的二氯甲烷萃取 三次，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸钠)，真空浓缩得到残留物，溶解于 乙腈(10ml)中。加入顺式-八氢-异吲哚[Dunet,et al.,Bull.Soc.Chim.Fr.,906- 909(1956)；550mg,4.4mmol]，反应溶液于55℃加热18小时，激烈搅拌下加 入10％碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷(各25ml)停止反应。分离的水相再用等体 积的新鲜的二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸钠)，真空 浓缩得到油状物(870mg)。用快速色谱法提纯(硅胶，47-61微筛目，用甲醇/ 二氯甲烷=7∶93(体积比)洗脱)，得到标题化合物(290mg,38％产率)，为无色 油状物。

MSm/z484(M+1)

步骤2

(7R,9aS)-反式-7-[3-顺式-八氢-异吲哚-2一基甲基)苯氧甲基]-八氢-吡啶并 [1,2-a]吡嗪二盐酸盐

往上述步骤的标题化合物(260mg)于氯仿(6ml)中的溶液中加入干燥盐酸 饱和的乙醚(6ml)，室温搅拌所得反应混合物18小时，真空除去溶剂/过量的 盐酸，得到标题化合物，为亮褐色无定型泡沫体(定量收率)。

MSm/z384(M+1，游离碱)

步骤3

(7R,9aS)-反式-2-(5一氟-苯并[d]异噁唑-3一基)-7-[3-顺式-八氢-异吲哚-2- 基甲基)苯氧甲基]-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

上述步骤的标题化合物通过将全部二盐酸盐试样溶解于50％碳酸氢钠 水溶液/二氯甲(各20ml)二相烷混合物中形成游离碱，真空除去溶剂，干燥分 离的有机相。得到的游离碱(253mg,0.55mmol)，3-氯-5-氟-苯并[d]异噁唑 (123mg,0.72mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(271μl,1.79mmol) 于无水吡啶(250μl)中的反应溶液于90℃下加热18小时，真空除去溶剂，残 留物溶解于10％碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷(各40ml)两相混合物中，分离的有 机相再用每次20ml二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸 钠)，真空浓缩得到油状物(370mg)。全部试样用快速色谱法提纯(硅胶，47- 61微筛目，用甲醇/二氯甲烷=8∶92(体积比)洗脱)，用4ml乙酸乙酯打浆，得到 标题化合物(74mg,26％产率)，为无色无定型固体。

MSm/z519(M+1)

实施例39

(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-[3-吡咯烷-1-基-甲基-苯氧 甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

步骤1

(7R,9aS)-反式-(2,5-氟苯基)-[7-(3-吡咯烷-1-基-甲基-苯氧甲基)-八氢- 吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基酮肟

使用实施例34和35步骤1的方法，并且使用2,5-二氟苯甲醛肟(79mg, 0.50mmol)作为原料，三乙胺(49μl,0.35mmol)作为碱，氯气作为反应物， 就地制备2,5-二氟苯基羟肟酸酰氯的氯仿溶液(529μl)，然后按照实施例34 和35步骤2的方法和实施例5步骤4的标题化合物(300mg,0.75mmol)反应。1, 8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(223μl,1.5mmol)和氯仿(635μl)分别作为碱和 反应溶剂，室温反应18小时。如实施例33,34,35说明的处理反应混合物， 用快速色谱法提纯(硅胶，47-61微筛目，用甲醇/二氯甲烷=8∶92(体积比)洗 脱，在过程中增加洗脱溶剂的极性，至最终甲醇/二氯甲烷/浓氢氧化铵 =20∶79∶1混合物(体积比)洗脱)，得到标题化合物(顺式，反式肟混合物)，为无 色油状物(90mg,37％产率)。

MSm/z485(M+1)

步骤2

(7R,9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-[3-吡咯烷-1-基-甲基-苯氧 甲基)-八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪

步骤1的全部试样(90mg,0.19mmol)在无水四氢呋喃(150μl)中搅拌，加 入氢化钠(17.8mg 60％氢化钠在矿物油中的分散体，44mmol氢化钠)，甲苯 (475μl)和无水二甲基甲酰胺(500μl)，反应混合物于85℃加热18小时。于开 始和最终4小时85℃反应加热周期的2小时以后，两次加入另一份氢化钠(每次 8.9mg 60％氢化钠在矿物油中的分散体，每次22mmol氢化钠)。搅拌下将乙醇 (39μl)和乙酸(7.3μl)加入到冷却的混合物中，5分钟以后，小心加入水(4ml)， 所得混合物每次用10ml二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸 钠)，真空浓缩得到油状物(200mg)。全部试样用快速色谱法提纯(硅胶，47- 61微筛目，用甲醇/二氯甲烷=1∶9(体积比)洗脱)，得到标题化合物(50mg,58％ 产率)，为无色无定型固体，各方面和实施例5步骤5的化合物相同。

制备例A

3-氯苯并[d]异噁唑

该反应物用H.Boshagen,Chem.Berichte,100,3326-3330(1967)的方 法制备。

制备例B

3-氯-5-氟苯并[d]异噁唑

步骤1

5-氟-2-羟基-苯甲酸乙酯[Buu-Hoi,et al.,J.Org.Chem.,19,1617- 1619(1954)]

往5-氟水杨酸(50g)于无水乙醇(500ml)中的溶液中小心加入浓硫酸 (10ml),90℃加热溶液72小时，真空除去溶剂，分次加入饱和碳酸氢钠水溶 液，将粘稠的残留物转变为碱性(最终pH=9)，溶液每次用200ml二氯甲烷萃 取三次，干燥合并的乙腈萃取液(无水硫酸钠)，真空浓缩得到标题化合物(定 量产率)，为粘稠无色油状物。

步骤2

5-氟-2，N-二羟基-苯甲酰胺[A.Ostaszynski,Bull.Acad.Pol.Sci.Ser. Sci.Chim.,8,591-597(1960)]

往搅拌着的羟胺盐酸盐(3.13g,0.45mmol)于水(180ml)中的溶液中加入氢 氧化钠(41.5g,1.04mol)于水(360ml)中的溶液，于20分钟内往所得溶液中加 入步骤1标题化合物(55.4g,0.30mol)于1,4-二噁烷(180ml)中的溶液，室温搅 拌反应混合物18小时，真空除去1,4-二噁烷溶剂，加入浓盐酸维持水溶液为 酸性(pH2)，过滤所得沉淀，空气干燥滤饼，得到标题化合物(定量产率)，为 无色无定型固体。

步骤3

3-羟基-5-氟苯并[d]异噁唑

往激烈回馏的步骤2标题化合物(96g,0.56mol)于四氢呋喃(1.6L)中的溶 液中，以4小时慢液流加入1,11羰基二咪唑(183g,1.13mol)于四氢呋喃(3.2L) 中的溶液，常压蒸馏除去溶剂，同时搅拌溶液，用冰浴冷却所得油状残留物， 慢慢加入水(650ml，小心放出大量气体)，慢慢加入浓盐酸直到pH2，搅拌混 合物18小时，得到颗粒状的无色固体，过滤，用水洗涤滤饼，真空干燥得到 标题化合物(73g,85％产率)，为无色固体。

1H NMR(400MHz,CDCl3)

δ7.29-7.45(m,2H),7.25(m,1H)ppm。

步骤4

3-氯-5-氟-苯并[d]异噁唑

往步骤3标题化合物(1.68g,11mmol)和氧氯化磷(2.46ml,26mmol)的混 合物中加入吡啶(979μl)，100℃加热所得反应混合物18小时，冷却到室温， 将混合物中小心加入水(15ml)中，搅拌5分钟以后形成固体沉淀，过滤，滤饼 用水(5ml)洗涤，真空干燥得到标题化合物(973mg,52％产率)为褐色无定型 固体。

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.50(m,2H),7.72(m,1H)。

发明背景