2-卤代-5-炔基-吡啶基烟碱性配体
阅读：886发布：2020-05-16
专利汇可以提供2-卤代-5-炔基-吡啶基烟碱性配体专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且公开了为烟 碱 性乙酰胆碱受体的配体的杂环化合物。所述化合物可用于 治疗 哺乳动物 ，所述哺乳动物遭受多种治疗适应症中的任一种，所述治疗适应症包括阿尔茨海默氏病、 帕金森病 、 运动障碍 、图雷特综合征、 精神分裂症 、注意 力 缺陷 障碍、焦虑、 疼痛 、 抑郁症 、强迫性障碍、化学物质滥用、酒精中毒、记忆缺失、假性痴呆、甘瑟综合征、偏头痛、贪食症、肥胖、经前期综合征或晚期黄体期综合征、 烟草 滥用、创伤后综合征、社交 恐怖症 、慢性疲劳综合症、早泄、勃起困难、神经性厌食、 睡眠障碍 、孤独症、缄默症、拔毛狂和低体温。，下面是2-卤代-5-炔基-吡啶基烟碱性配体专利的具体信息内容。
1.由下式代表的化合物或其药物上可接受的盐：
其中，在每次出现时分别独立地，
X是F或Cl；
R2是H；
R3是 ，其中R10选自羟基、卤素、以及被取代的和未被取代的烷基和芳
基、芳烷基；其中每个取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、芳基、芳烷基、氰基、硝基、卤代烷基、杂环基、卤素和羟基；
A是
，
其中，
m是0、1、2、3、4或5；
n是1、2或3；
R11是H、烷基或烯基；和
R12是烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、卤代烷基、-O-C(O)-烷基或-O-甲磺酰基；
其中在手性中心处的绝对立体化学可以是R或S或其混合物；且双键的立体化学可以是E或Z或其混合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是Cl。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X是F。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中m是0。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自 ， ，
， ，和 。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R11是H；且m是0。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中n是1。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中n是2。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R11是H；m是0；且n是1。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R11是H；m是0；且n是2。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中X是F；R2是H；且R3选自 ，
， ， ，和
。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R11是H；m是0；且n是1。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中R11是H；m是0；且n是2。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有结构：
。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是单一立体异构体。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物；和药物上可接受的赋形剂。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为口服剂型。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述口服剂型是片剂、丸剂或胶囊剂。
19.根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐在制造用于在有此需要的哺乳动物中调节烟碱性乙酰胆碱(Ach)受体的药物中的用途。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述哺乳动物是灵长类动物、马科动物、犬科动物或猫科动物。
21.根据权利要求19所述的用途，其中所述哺乳动物是人。
22.根据权利要求19-21中的任一项所述的用途，其中口服地、静脉内地、舌下地、经眼地、经皮地、直肠地、阴道地、局部地、肌内地、皮下地、经颊地或经鼻地施用所述化合物。
23.根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐在制造用于在有此需要的哺乳动物中治疗阿尔茨海默氏病、帕金森病、运动障碍、图雷特综合征、精神分裂症、注意力缺陷障碍、焦虑、疼痛、抑郁症、强迫性障碍、化学物质滥用、酒精中毒、记忆缺失、假性痴呆、甘瑟综合征、偏头痛、贪食症、肥胖、经前期综合征或晚期黄体期综合征、烟草滥用、创伤后综合征、社交恐怖症、慢性疲劳综合症、早泄、勃起困难、神经性厌食、睡眠障碍、孤独症、缄默症或拔毛狂的药物中的用途。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述哺乳动物是灵长类动物、马科动物、犬科动物或猫科动物。
25.根据权利要求23所述的用途，其中所述哺乳动物是人。
26.根据权利要求23-25中的任一项所述的用途，其中口服地、静脉内地、舌下地、经眼地、经皮地、直肠地、阴道地、局部地、肌内地、皮下地、经颊地或经鼻地施用所述药物。
27.根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐在制造用于在有此需要的哺乳动物中治疗低体温的药物中的用途。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述哺乳动物是灵长类动物、马科动物、犬科动物或猫科动物。
29.根据权利要求27所述的用途，其中所述哺乳动物是人。
30.根据权利要求27-29中的任一项所述的用途，其中口服地、静脉内地、舌下地、经眼地、经皮地、直肠地、阴道地、局部地、肌肉内地、皮下地、经颊地或经鼻地施用所述药物。
2-卤代-5-炔基-吡啶基烟碱性配体
[0001] 相关申请
[0003] 政府支持
[0004] 本发明在国立卫生研究院（the National Institutes of Health）颁布的授权号U19-DA027990、R21-DA032489和R03-DA025947下在政府支持下完成。美国政府具有本发明
的某些权利。
的某些权利。
背景技术
[0005] 神经元烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)是中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)中的配体门控的阳离子通道。nAChR服务于宽范围的生理功能，且已经涉入许多病理过程和烟碱性药物的药理学作用。烟碱在中枢神经系统(CNS)中的许多重要体内作用主要由
nAChR、特别是α4β2 nAChR的脱敏来介导，所述α4β2 nAChR为CNS中的主要nAChR亚型和最明显地受烟碱在大鼠和小鼠中的长期施用和受人类吸烟影响(增量调节)的nAChR。
nAChR、特别是α4β2 nAChR的脱敏来介导，所述α4β2 nAChR为CNS中的主要nAChR亚型和最明显地受烟碱在大鼠和小鼠中的长期施用和受人类吸烟影响(增量调节)的nAChR。
[0006] 烟碱和其它烟碱性激动剂的活化nAChR并然后将其脱敏的作用已经被知晓超过100年和概念化超过50年。关于CNS和PNS中的烟碱胆碱能信号传递的一个根本问题是，这两种相反作用中的每一种如何促成烟碱性配体的总药理学作用。被广泛接受的是，nAChR的活化在介导烟碱性配体的作用中起重要作用，但是在近年来报道的众多证据支持以下观点：
nAChR的脱敏也是介导烟碱性药物的作用的一个重要机制。另外，重要的是，注意到，烟碱性药物对一些nAChR亚型(例如α3β4亚型)的强激动剂活性会引起一些不良作用。
nAChR的脱敏也是介导烟碱性药物的作用的一个重要机制。另外，重要的是，注意到，烟碱性药物对一些nAChR亚型(例如α3β4亚型)的强激动剂活性会引起一些不良作用。
[0007] Sazetidine-A (Saz-A)是一种nAChR配体，它是一种选择性的α4β2 nAChR脱敏剂。美国专利号8,030,300 (通过引用并入)。它的主要体外作用是脱敏eα4β2 nAChR，而不影响α3β4或α7 nAChR。Saz-A在动物模型中显示出强体内作用，包括镇痛、烟碱自身施用的减少、酒精摄入的减少、抗抑郁剂样活性和注意力病损的逆转。具有低活化效力、但是具有高脱敏效能的新亚型选择性烟碱性配体的发现，代表一个重要的长期目标。有效的亚型选择性
nAChR配体还必须具有比经典的烟碱性配体和当前销售的烟碱性药物更好的化学和药理学
性能。
nAChR配体还必须具有比经典的烟碱性配体和当前销售的烟碱性药物更好的化学和药理学
性能。
发明内容
[0008] 本发明的一个方面涉及为烟碱性乙酰胆碱受体的配体的杂环化合物。本发明的第二方面涉及这样的化合物用于调节哺乳动物烟碱性乙酰胆碱受体的用途。本发明也涉及这
样的化合物用于治疗哺乳动物的用途，所述哺乳动物遭受阿尔茨海默氏病、帕金森病、运动障碍、图雷特综合征、精神分裂症、注意力缺陷障碍、焦虑、疼痛、抑郁症、强迫性障碍、化学物质滥用、酒精中毒、记忆缺失、假性痴呆、甘瑟综合征、偏头痛、贪食症、肥胖、经前期综合征或晚期黄体期综合征、烟草滥用、创伤后综合征、社交恐怖症、慢性疲劳综合症、早泄、勃起困难、神经性厌食、睡眠障碍、孤独症、缄默症或拔毛狂。本发明也涉及这样的化合物用于治疗遭受低体温的哺乳动物的用途。
附图说明
样的化合物用于治疗哺乳动物的用途，所述哺乳动物遭受阿尔茨海默氏病、帕金森病、运动障碍、图雷特综合征、精神分裂症、注意力缺陷障碍、焦虑、疼痛、抑郁症、强迫性障碍、化学物质滥用、酒精中毒、记忆缺失、假性痴呆、甘瑟综合征、偏头痛、贪食症、肥胖、经前期综合征或晚期黄体期综合征、烟草滥用、创伤后综合征、社交恐怖症、慢性疲劳综合症、早泄、勃起困难、神经性厌食、睡眠障碍、孤独症、缄默症或拔毛狂。本发明也涉及这样的化合物用于治疗遭受低体温的哺乳动物的用途。
附图说明
[0009] 图1显示了化合物YL-1-127和本发明的其它化合物的一种代表性合成。
[0010] 图2显示了化合物YL-2-203和本发明的其它化合物的一种代表性合成。
[0011] 发明详述
[0012] 本发明的一个方面涉及由下式代表的化合物或其药物上可接受的盐：
[0013]
[0014] 其中，在每次出现时分别独立地，
[0015] X是F、Cl、Br或I；
[0016] R2是H、F、Cl、Br或I；
[0017] R3是H或被取代的或未被取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、卤素、卤代烷基、羟基、氰基、硝基、氨基、酰基、芳基、杂芳基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基、羧基、羧基烷基、-CH2-NH-C(O)-R6、-CH2-CH2-C(O)-O-烷基或-NH-C(O)-烷基；
[0018] R6是H、被取代的或未被取代的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或N(R7)(R8)；
[0019] R7是H或被取代的或未被取代的烷基；
[0020] R8是H、被取代的或未被取代的烷基或芳基；且
[0021] A选自
[0022] (a)
[0023] ，
[0024] (b)
[0025] ，
[0026] (c)
[0027] ，
[0028] (d)
[0029] ，
[0030] (e)
[0031] ，和
[0032] (f)
[0033] ，
[0034] 其中，
[0035] m是0、1、2、3、4或5；
[0036] n是1、2或3；
[0037] p和q独立地是1或2；
[0038] R11是H、烷基或烯基；
[0039] R12是烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、卤代烷基、-O-C(O)-烷基或-O-甲磺酰基；
[0040] 其中，如果存在的话，每个取代基独立地是烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基、氰基、硝基、卤代烷基、环烷基、杂环基、卤素或羟基；且
[0041] 其中在手性中心处的绝对立体化学可以是R或S或其混合物；且双键的立体化学可以是E或Z或其混合物。
[0042] 在某些实施方案中，X是F或Cl。
[0043] 在其它实施方案中，X是Cl。
[0044] 在还其它实施方案中，X是F。
[0045] 在某些实施方案中，R2是H。
[0046] 在其它实施方案中，R2是F或Cl。
[0047] 在其它实施方案中，R2是F。
[0048] 在某些实施方案中，R2是Cl。
[0049] 在某些实施方案中，R3是被取代的或未被取代的烷基、烯基或炔基。
[0050] 在某些其它实施方案中，R3是被取代的或未被取代的烷氧基或卤代烷基。
[0051] 在某些实施方案中，R3是被取代的或未被取代的芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
[0052] 在某些其它实施方案中，R3是被取代的或未被取代的芳酰基、杂芳酰基、芳氧基或杂芳氧基。
[0053] 在某些实施方案中，R3是卤素。
[0054] 在其它实施方案中，R3是Br、Cl或F。
[0055] 在另一个实施方案中，R3是-N(R4)(R5)，其中R4和R5独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
[0056] 在另一个实施方案中，R3是 ，其中z是1、2、3或4。
[0057] 在还另一个实施方案中，R3是-C(O)-R6，其中R6是H、被取代的或未被取代的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或N(R7)(R8)，其中R7是H或被取代的或未被取代的烷基；且R8是H、被取代的或未被取代的烷基或芳基。
[0058] 在某些其它实施方案中，R3是-OR9，其中R9是烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或-CON(R4)(R5)，其中R4和R5独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、芳基、杂芳基或芳烷基。
[0059] 在另一个实施方案中，R3是被取代的或未被取代的苄基、苯基、萘基或联苯基。
[0060] 在还另一个实施方案中，R3是被取代的或未被取代的烷基。
[0061] 在其它实施方案中，R3是被取代的或未被取代的烯基。
[0062] 在另一个实施方案中，R3是被取代的或未被取代的炔基。
[0063] 在其它实施方案中，R3是 ，其中R10选自H、羟基、卤素、以及被取代的和未被取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；其中每个取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基、氰基、硝基、卤代烷基、环烷基、杂环基、卤素和羟基。
[0064] 在某些其它实施方案中，R3选自
[0065] , , , ,和。
[0066] 在某些实施方案中，A是 。
[0067] 在其它实施方案中，A是 。
[0068] 在另一个实施方案中，A是 。
[0069] 在还另一个实施方案中，A是 。
[0070] 在另一个实施方案中，A是 。
[0071] 在另一个实施方案中，A是 。
[0072] 在某些实施方案中，R11是H；且m是0。
[0073] 在其它实施方案中，n是1。
[0074] 在某些其它实施方案中，n是2。
[0075] 在某些实施方案中，R11是H；m是0；且n是1。在其它实施方案中，R11是H；m是0；且n是2。
[0076] 在另一个实施方案中，X是F或Cl；R2是H；R3是被取代的或未被取代的炔基；且A是。
[0077] 在还另一个实施方案中，X是F；R2是H；R3是 ，其中R10选自H、羟基、卤素、以及被取代的和未被取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；其中每个取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基、氰基、硝基、卤代烷基、环烷基、杂环基、卤素和羟基；且A是 。
[0078] 在某些实施方案中，X是F；R2是H；R3选自 , , , ,和 ；且A是 。
[0079] 在另一个实施方案中，R11是H；m是0；且n是1。在还另一个实施方案中，R11是H；m是0；且n是2。
[0080] 在某些实施方案中，所述化合物具有结构：
[0081] 。
[0082] 在另一个实施方案中，所述化合物在基于哺乳动物烟碱性ACh受体的测定中具有小于1 μM (微摩尔)的IC50。
[0083] 在另一个实施方案中，所述化合物在基于哺乳动物烟碱性ACh受体的测定中具有小于100 nM (纳摩尔)的IC50。
[0084] 在还另一个实施方案中，所述化合物在基于哺乳动物烟碱性ACh受体的测定中具有小于10 nM的IC50。
[0085] 在另一个实施方案中，所述化合物在基于哺乳动物烟碱性ACh受体的测定中具有小于1 nM的IC50。
[0086] 在一个实施方案中，所述化合物在基于哺乳动物烟碱性ACh受体的测定中具有小于1 μM的EC50。
[0087] 在另一个实施方案中，所述化合物在基于哺乳动物烟碱性ACh受体的测定中具有小于100 nM的EC50。
[0088] 在另一个实施方案中，所述化合物在基于哺乳动物烟碱性ACh受体的测定中具有小于10 nM的EC50。
[0089] 在另一个实施方案中，所述化合物在基于哺乳动物烟碱性ACh受体的测定中具有小于1 nM的EC50。
[0090] 在某些实施方案中，所述化合物是单一立体异构体。
[0091] 本发明的另一个方面涉及药物组合物，其包含任一种前述化合物；和药物上可接受的赋形剂。
[0092] 在某些实施方案中，所述药物组合物被配制为口服剂型。在某些实施方案中，所述口服剂型是片剂、丸剂或胶囊剂。
[0093] 本发明的还另一个方面涉及调节烟碱性ACh受体的方法，所述方法包括：对有此需要的哺乳动物施用有效量的任一种前述化合物。
[0095] 在某些实施方案中，口服地施用所述化合物。在其它实施方案中，静脉内地施用所述化合物。在另一个实施方案中，舌下地施用所述化合物。在还另一个实施方案中，经眼地施用所述化合物。在另一个实施方案中，经皮地施用所述化合物。在还另一个实施方案中，直肠地施用所述化合物。在另一个实施方案中，阴道地施用所述化合物。在另一个实施方案中，局部地施用所述化合物。在还另一个实施方案中，肌内地施用所述化合物。在另一个实施方案中，皮下地施用所述化合物。在某些实施方案中，经颊地施用所述化合物。在某些其它实施方案中，经鼻地施用所述化合物。
[0096] 本发明的另一个方面涉及治疗阿尔茨海默氏病、帕金森病、运动障碍、图雷特综合征、精神分裂症、注意力缺陷障碍、焦虑、疼痛、抑郁症、强迫性障碍、化学物质滥用、酒精中毒、记忆缺失、假性痴呆、甘瑟综合征、偏头痛、贪食症、肥胖、经前期综合征或晚期黄体期综合征、烟草滥用、创伤后综合征、社交恐怖症、慢性疲劳综合症、早泄、勃起困难、神经性厌食、睡眠障碍、孤独症、缄默症或拔毛狂的方法。所述方法包括对有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的任一种前述化合物。
[0097] 在某些实施方案中，所述哺乳动物是灵长类动物、马科动物、犬科动物或猫科动物。在某些实施方案中，所述哺乳动物是人。
[0098] 在某些实施方案中，口服地施用所述化合物。在其它实施方案中，静脉内地施用所述化合物。在另一个实施方案中，舌下地施用所述化合物。在还另一个实施方案中，经眼地施用所述化合物。在另一个实施方案中，经皮地施用所述化合物。在还另一个实施方案中，直肠地施用所述化合物。在另一个实施方案中，阴道地施用所述化合物。在另一个实施方案中，局部地施用所述化合物。在还另一个实施方案中，肌内地施用所述化合物。在另一个实施方案中，皮下地施用所述化合物。在某些实施方案中，经颊地施用所述化合物。在某些其它实施方案中，经鼻地施用所述化合物。
[0099] 本发明的另一个方面涉及治疗低体温的方法。所述方法包括对有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的任一种前述化合物。
[0100] 在某些实施方案中，所述哺乳动物是灵长类动物、马科动物、犬科动物或猫科动物。在某些实施方案中，所述哺乳动物是人。
[0101] 在某些实施方案中，口服地施用所述化合物。在其它实施方案中，静脉内地施用所述化合物。在另一个实施方案中，舌下地施用所述化合物。在还另一个实施方案中，经眼地施用所述化合物。在另一个实施方案中，经皮地施用所述化合物。在另一个实施方案中，直肠地施用所述化合物。在另一个实施方案中，阴道地施用所述化合物。在另一个实施方案中，局部地施用所述化合物。在另一个实施方案中，肌内地施用所述化合物。在另一个实施方案中，皮下地施用所述化合物。在某些实施方案中，经颊地施用所述化合物。在某些其它实施方案中，经鼻地施用所述化合物。
[0102] 定义
[0104] 冠词“一个/一种”在本文中用于表示一个/种或超过一个/种(即，至少一个/种)该冠词的语法对象。作为例子，“一个元件”是指一个元件或超过一个元件。
[0105] 术语“ED50”是指产生它的最大应答或作用的50%的药物剂量。可选地，“ED50”是指在50%的测试主体或制备物中产生预定应答的剂量。
[0106] 术语“LD50”是指在50%的测试主体中致命的药物剂量。
[0107] 术语“治疗指数”表示被定义为LD50/ED50的药物治疗指数。
[0108] 术语“构效关系(SAR)”表示其中改变药物的分子结构会改变它们与受体、酶等的相互作用的方式。
[0109] 术语“激动剂”表示这样的化合物：其模仿天然递质的作用，或者，当天然递质未知时，在没有其它受体配体存在下造成受体复合物的变化。
[0110] 术语“拮抗剂”表示这样的化合物：其结合至受体位点，但是不会造成任何生理学变化，除非另一种受体配体存在。
[0111] 术语“反激动剂”表示这样的化合物：其结合至组成活性的受体位点并减小它的生理功能。
[0112] 术语“竞争性拮抗剂”表示这样的化合物：其结合至受体位点；它的作用可以通过增加的激动剂浓度来克服。
[0113] 术语“部分激动剂”表示这样的化合物：其结合至受体位点，但是不会产生最大作用，无论它的浓度如何。
[0114] 术语“配体”表示结合在受体位点的化合物。
[0116] 术语“烷基”表示饱和脂族基团的基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷（脂环）基、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选的实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少的碳原子（例如直链为C1-C30，支链为C3-C30），且更优选20个或更少。同样地，优选的环烷基在它们的环结构中具有3-10个碳原子，且更优选地在环结构中具有5、6或
7个碳。
7个碳。
[0117] 除非另外指定碳数目，否则本文中使用的“低级烷基”是指如上定义的烷基，但在其主链结构中具有1至10个碳，更优选地1至6个碳原子。同样，“低级烯基”和“低级炔基”具有相似的链长度。优选的烷基是低级烷基。在优选的实施方案中，在本文中被称作烷基的取代基是低级烷基。
[0118] 本文中使用的术语“芳烷基”表示被芳基（例如芳族或杂芳族基团）取代的烷基。
[0119] 术语“烯基”和“炔基”表示其长度和可能的取代基类似于上述烷基的不饱和脂族基团，但分别包含至少一个双键或三键。
[0120] 本文中使用的术语“芳基”包括5-、6-和7-元单环芳族基团，其可包含0-4个杂原子，例如，苯、萘、蒽、芘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。在环结构中具有杂原子的那些芳基还可被称为“芳杂环”或“杂芳族”。芳族环可在一个或多个环位被诸如上述的取代基取代，例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。
术语“芳基”还包括具有两个或多个环的多环环系，其中两个或多个碳为两个相连环（这些环为“稠环”）共有，其中至少一个环是芳族的，例如其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。
术语“芳基”还包括具有两个或多个环的多环环系，其中两个或多个碳为两个相连环（这些环为“稠环”）共有，其中至少一个环是芳族的，例如其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。
[0121] 术语邻、间和对分别适用于1,2-、1,3-和1,4-二取代的苯。例如，名称1,2-二甲基苯和邻-二甲基苯是同义的。
[0122] 术语“杂环基”或“杂环基团”表示3至10元环结构，更优选3至7元环，其环结构包含1-4个杂原子。杂环也可以是多环。杂环基团包括，例如，氮杂环丁烷、氮杂、噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、呫吨、氧硫杂蒽、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、四氢呋喃(oxolane)、四氢噻吩（thiolane）、噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺（如氮杂环丁酮和吡咯烷酮）、磺内酰胺、磺内酯等。杂环可在一个或多个位置被诸如上述的取代基取代，所述取代基例如为卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。
[0123] 术语“多环基”或“多环基团”表示其中两个或更多个碳为两个联接的环（例如所述环为“稠环”）所共有的两个或多个环（例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基）。通过非相邻原子连接的环被称为“桥”环。多环的各环可被诸如上述的取代基取代，所述取代基例如为卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。
[0124] 本文中使用的术语“碳环”表示其中所述环的每个原子都是碳的芳族或非芳族环。
[0125] 本文中使用的术语“硝基”是指-NO2；术语“卤素”表示-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”是指-SH；术语“羟基”是指-OH；且术语“磺酰基”是指-SO2-。
[0126] 术语“胺”和“氨基”是本领域公知的，且表示未被取代的和被取代的胺，例如可由以下通式表示的部分：
[0127]
[0128] 其中R9、R10和R’10各自独立地代表被价数规则允许的基团。
[0129] 术语“酰基氨基”是本领域公知的，且表示可由以下通式表示的部分：
[0130]
[0131] 其中R9如上定义，且R’11代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R8，其中m和R8如上定义。
[0132] 术语“酰氨基”被本领域公知为氨基-取代的羰基，且包括可由以下通式表示的部分：
[0133]
[0134] 其中R9和R10如上定义。酰胺的优选实施方案将不包括可能不稳定的酰亚胺。
[0135] 术语“烷硫基”表示如上定义的烷基，其具有与其相连的硫基团。在优选的实施方案中，所述“烷硫基”部分由-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-R8之一代表，其中m和R8如上定义。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。
[0136] 术语“羧基”是本领域公知的，且包括诸如可由以下通式代表的部分：
[0137]
[0138] 其中X是键或代表氧或硫，且R11代表氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R8或药物上可接受的盐，R'11代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R8，其中m和R8如上定义。在X是氧且R11或R'11不是氢的情况下，该式代表“酯”。在X是氧且R11如上定义的情况下，该部分在本文中被称作羧基，且特别地，当R11是氢时，该式代表“羧酸”。在X是氧且R'11是氢的情况下，该式代表“甲酸盐”。一般而言，其中上式的氧原子被硫替代，该式代表“硫醇羰基”基团。在X是硫且R11或R'11不是氢的情况下，该式代表“硫羟酸酯”。在X是硫且R11是氢的情况下，该式代表“硫醇羧酸”。在X是硫且R'11是氢的情况下，该式代表“硫醇甲酸盐”。另一方面，其中X是键，且R11不是氢，上式代表“酮”基团。在X是键且R11是氢的情况下，上式代表“醛”基团。
[0139] 本文中使用的术语“烷氧基”或“烷基氧基”表示具有与其相连的氧基团的如上定义的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是通过氧共价地连接的2个烃。因此，使烷基成为醚的烷基取代基是或类似于烷氧基，如可以由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R8之一代表，其中m和R8如上定义。
[0140] 缩写Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Ms分别代表甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、九氟丁磺酰基、对甲苯磺酰基和甲磺酰基。具有本领域普通技术的有机化学家所使用的缩写的更广泛的列表，出现在Journal of Organic Chemistry的每一卷的第一版中；该列表通常显示
在标题为“缩写的标准列表（Standard List of Abbreviations）”的表中。在所述列表中所含的缩写和具有本领域普通技术的有机化学家使用的所有缩写特此通过引用并入。
在标题为“缩写的标准列表（Standard List of Abbreviations）”的表中。在所述列表中所含的缩写和具有本领域普通技术的有机化学家使用的所有缩写特此通过引用并入。
[0141] 可对烯基和炔基进行类似的取代，以产生例如氨基烯基、氨基炔基、酰氨基烯基、酰氨基炔基、亚氨基烯基、亚氨基炔基、硫代烯基、硫代炔基、羰基-取代的烯基或炔基。
[0142] 如本文中使用的，当各表述（如烷基、m、n等）在任何结构中出现一次以上时，其定义意图独立于其在同一结构中其它位置处的定义。
[0143] 应理解，“取代”或“用......取代”包括隐含条件，即这样的取代是根据被取代的原子和取代基的允许化合价，并且所述取代会产生稳定的化合物，例如其不会通过例如重排、环化、消除等而自发地发生转化。
[0144] 预见到本文中使用的术语“取代”包括有机化合物的所有可允许的取代基。在一个广泛方面，容许的取代基包括有机化合物的无环的和环状的、支链的和非支链的、碳环的和杂环的、芳族的和非芳族的取代基。示例性的取代基包括例如上文所述的那些取代基。可允许的取代基对于适当的有机化合物而言可以是一种或多种、相同或不同。就本发明的目的而言，所述杂原子（诸如氮）可以具有氢取代基和/或本文描述的有机化合物的任意可允许的取代基，所述取代基满足杂原子的化合价。本发明无意以任何方式受到有机化合物的容
许的取代基的限制。
许的取代基的限制。
[0145] 本文使用的短语“保护基”是指临时的取代基，其保护潜在的活性官能团免遭不希望的化学转化。这类保护基的实例分别包括：羧酸的酯、醇的甲硅烷醚以及醛和酮的缩醛和缩酮。已经综述了保护基化学的领域(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 第2版; Wiley: New York, 1991)。
[0146] 本发明的某些化合物可以以特定几何或立体异构形式存在。本发明预见到所有这样的化合物，包括顺式-和反式-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物和它们的其它混合物，它们都落入本发明的范围内。其它不对称的碳原子可以存在于诸如烷基的取代基中。所有这样的异构体以及它们的混合物，
都包括在本发明中。
都包括在本发明中。
[0147] 例如，如果需要本发明化合物的特定对映异构体，则其可通过不对称合成制备，其可以使用手性色谱法分离，或通过用手性助剂衍生制备，其中得到分离的非对映体混合物，并切割辅助基团，以提供纯的所需对映体。可选地，在所述分子含有碱性官能团（诸如氨基）或酸性官能团（诸如羧基）的情况下，用适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构的盐，随后经本领域公知的分级结晶法或色谱法拆分由此形成的非对映异构体，并随后回收纯的对映异构体。
[0148] 上述化合物的预见到的等同物包括在其它方面与其对应且具有其相同一般性能(例如，作为镇痛药起作用)的化合物，其中做出取代基的一个或多个简单变化，所述变化不会不利地影响所述化合物的结合阿片受体的效力。一般而言，通过在一般反应方案（例如如下所述）中举例说明的方法，或通过其改进，使用容易得到的起始原料、试剂和常规合成程序，可以制备本发明的化合物。在这些反应中，也可能使用其本身是已知的、但是在这里没有提及的变体。
[0149] 就本发明的目的而言，根据元素周期表（Periodic Table of the Elements）, CAS版, Handbook of Chemistry and Physics, 第67版, 1986-87（内封面）来鉴别化学元素。
[0150] 剂量
[0151] 本发明的任意组合物的剂量将随征状、患者的年龄和体重、要治疗或预防的病症的性质和严重程度、施用途径、以及主题组合物的形式而变化。任何主题制剂可以以单次剂量的形式或者以分剂量的形式进行施用。通过本领域技术人员已知的或者本文教导的技
术，可以容易地确定本发明的组合物的剂量。
术，可以容易地确定本发明的组合物的剂量。
[0152] 在某些实施方案中，主题化合物的剂量通常将在约0.01 ng至约10 g /千克体重的范围内，特别是在约1 ng至约0.1 g /千克的范围内，且更特别地在约100 ng至约10 mg /千克的范围内。
[0153] 对于本发明的任何特定组合物，可能需要鉴别有效剂量或量以及对制剂的施用时机的任何可能的作用。这可以使用一个或多个动物组(优选至少5只动物/组)或在人测试中
（如果合适）通过如本文中所述的常规实验来完成。通过施用组合物和如下评估施用的作
用，可以评估任何主题组合物和治疗或预防方法的有效性：测量一个或多个可适用的指标，和将这些指标的治疗后值与相同指标在治疗之前的值进行对比。
（如果合适）通过如本文中所述的常规实验来完成。通过施用组合物和如下评估施用的作
用，可以评估任何主题组合物和治疗或预防方法的有效性：测量一个或多个可适用的指标，和将这些指标的治疗后值与相同指标在治疗之前的值进行对比。
[0154] 将在给定的患者中产生最有效治疗的任何特定主题组合物的精确施用次数和量将随以下因素变化：主题组合物的活性、药代动力学和生物利用度，患者的生理条件(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、一般身体状况、对给定剂量的应答性和药物类型)，施用途径，等。在本文中呈现的指南可以用于优化治疗，例如，确定最适的施用次数和/或量，其将需要不超过由监测主体和调节剂量和/或时机组成的例行实验。
[0155] 当治疗主体时，通过在治疗阶段中在预定的时间测量一个或多个有关的指标，可以监测患者的健康。根据这样的监测的结果（包括组成、量、施用次数和制剂），可以优化治疗。可以通过测量相同的参数定期重新评价患者，以确定改善程度。基于这些重新评价，可以对施用的主题组合物的量做出调节，且可能对施用次数做出调节。
[0156] 治疗可以从小于化合物的最适剂量的更小剂量开始。此后，可以使剂量增加小增量，直到达到最适治疗效果。
[0157] 主题组合物的应用可以减小在组合物中所含的任何单一药剂的所需剂量，因为不同药剂的作用的开始和持续时间可以互补。
[0158] 通过在细胞培养物或实验动物中的标准制药程序，可以确定主题组合物的毒性和治疗效果，例如，用于确定LD50和ED50。
[0159] 从细胞培养测定和动物研究得到的数据可以用于制定用在人类中的剂量范围。任何主题组合物的剂量优选地位于几乎没有毒性或根本没有毒性的、包括ED50的循环浓度范
围内。根据所用的剂型和所用的施用途径，剂量可以在此范围内变化。对于本发明的组合
物，最初可以从细胞培养测定估计治疗有效剂量。
围内。根据所用的剂型和所用的施用途径，剂量可以在此范围内变化。对于本发明的组合
物，最初可以从细胞培养测定估计治疗有效剂量。
[0160] 制剂
[0161] 如本领域众所周知的，本发明的组合物可以通过多种方式施用，取决于它们的预期用途。例如，如果要口服地施用本发明的组合物，可以将它们配制为片剂、胶囊剂、颗粒、粉剂或糖浆剂。可选地，本发明的制剂可以作为注射剂(静脉内的、肌肉内的或皮下的)、滴注制备物或栓剂胃肠外地施用。对于通过眼粘膜途径的施用而言，可以将本发明的组合物
配制为滴眼剂或眼软膏剂。这些制剂可以通过常规方式制备，且如果需要的话，可以将所述组合物与任何常规添加剂（诸如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、增溶剂、混悬助剂、乳化剂或包衣剂）混合。
配制为滴眼剂或眼软膏剂。这些制剂可以通过常规方式制备，且如果需要的话，可以将所述组合物与任何常规添加剂（诸如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、增溶剂、混悬助剂、乳化剂或包衣剂）混合。
[0163] 主题组合物可以适合用于口服施用、鼻施用、局部(包括经颊和舌下)施用、直肠施用、阴道施用、气雾剂施用和/或胃肠外施用。所述制剂可以方便地以单位剂型呈现，且可以通过药学领域众所周知的任意方法制备。可以与载体材料组合以产生单次剂量的组合物的量随要治疗的主体和特定施用模式而变化。
[0164] 制备这些制剂的方法包括以下步骤：使本发明的组合物与载体和任选的一种或多种助剂混合。一般而言，如下制备制剂：使所述药剂与液体载体或精细粉碎的固体载体或二者均匀地且亲密地混合，然后，如果必要的话，使产品成形。
[0165] 适合用于口服施用的制剂可以呈胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用经调味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂的形式，或者作为在水性或非水性液体中的溶液或混悬液，或者作为水包油或油包水液体乳剂，或者作为酏剂或糖浆剂，或者作为软锭剂(使用惰性基质，诸如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)，各自含有预定量的其主题组合物作为活性成分。本发明的组合物也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用。
[0166] 在用于口服施用的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)中，将主题组合物与一种或多种药物上可接受的载体诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下任一种混合：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述组合物还可能包含缓冲剂。也可以使用类似类型的固体组合物，使用这样的赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugars)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂作为在软-和
硬-填充明胶胶囊中的填充剂。
硬-填充明胶胶囊中的填充剂。
[0167] 通过任选地与一种或多种助剂一起压缩或模塑，可以制备片剂。使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂，可以制备压制的片剂。通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的主题组合物的混合物，可以制备模制片剂。片剂和其它
固体剂型，诸如糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂，可以任选地划痕，或者用包衣剂和壳（诸如肠溶包衣和药物配制领域中众所周知的其它包衣剂）制备。
固体剂型，诸如糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂，可以任选地划痕，或者用包衣剂和壳（诸如肠溶包衣和药物配制领域中众所周知的其它包衣剂）制备。
[0168] 用于口服施用的液体剂型包括药物上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了主题组合物以外，所述液体剂型可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。
[0170] 用于直肠或阴道施用的制剂可以作为栓剂呈现，其可以如下制备：将主题组合物与一种或多种合适的非刺激性的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体包括例如可可脂、
聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，并且其在室温下为固体，但在体温下为液体，且因此将在体腔中熔化和释放活性剂。适合于阴道施用的制剂还包括子宫托、卫生栓、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂，其含有本领域已知为适合的载体。
聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，并且其在室温下为固体，但在体温下为液体，且因此将在体腔中熔化和释放活性剂。适合于阴道施用的制剂还包括子宫托、卫生栓、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂，其含有本领域已知为适合的载体。
[0171] 用于透皮施用主题组合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可以在无菌条件下将活性组分与药物上可接受的载体和与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
[0172] 除了主题组合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可以含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、皂粘土、硅酸、滑石和氧化锌、或其混合物。
[0173] 除了主题组合物以外，粉剂和喷雾剂还可以含有赋形剂诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或者这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规推进剂，诸如含氯氟烃和挥发性的未被取代的烃，诸如丁烷和丙烷。
[0174] 可选地可以通过气雾剂施用本发明的组合物。这通过制备含有所述化合物的水性气雾剂、脂质体制备物或固体颗粒来完成。可以使用非水性(例如，碳氟化合物推进剂)混悬液。可以使用声波喷雾器，因为它们会使所述药剂向剪切力的暴露最小化，所述暴露可能导致在主题组合物中所含的化合物的降解。
[0175] 通常，通过将主题组合物的水性溶液或混悬液与常规的药物上可接受的载体和稳定剂一起配制，制备水性气雾剂。所述载体和稳定剂随特定主题组合物的要求而变化，但是通常包括非离子型表面活性剂(吐温、Pluronics或聚乙二醇)、无害的蛋白如血清白蛋白、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸诸如甘氨酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。通常从等渗溶液制备气雾剂。
[0176] 适于胃肠外施用的本发明的药物组合物包含与一种或多种药物上可接受的无菌的等渗的水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液、或无菌粉末组合的主题组合物，所述粉末可以在临用前重构成无菌的可注射的溶液或分散体，其可含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂、使所述制剂与预定的受体的血液等渗的溶质或者悬浮剂或增稠剂。
[0177] 可以用于本发明的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的例子包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适当的混合物，植物油，诸如橄榄油，以及可注射的有机酯，如油酸乙酯。可以维持适当的流动性，例如，通过使用包衣材料如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需粒度，以及通过使用表面活性剂。
[0178] 试剂盒
[0179] 本发明还提供了用于方便地和有效地实现本发明的方法的试剂盒。这样的试剂盒包含任何主题组合物和用于促进对本发明的方法的顺应性的装置。这样的试剂盒会提供方
便且有效的装置，用于确保要治疗的主体以正确的方式摄入正确剂量的适当活性剂。这样
的试剂盒的顺应性装置包括促进施用根据本发明的方法的活性物的任何装置。这样的顺应
性装置包括说明书、包装和分配装置和它们的组合。可以包装试剂盒部件用于前述方法的
手工实践或部分或完全自动化实践。在其它涉及试剂盒的实施方案中，本发明预见到包括
本发明的组合物和任选的它们的使用说明书的试剂盒。
便且有效的装置，用于确保要治疗的主体以正确的方式摄入正确剂量的适当活性剂。这样
的试剂盒的顺应性装置包括促进施用根据本发明的方法的活性物的任何装置。这样的顺应
性装置包括说明书、包装和分配装置和它们的组合。可以包装试剂盒部件用于前述方法的
手工实践或部分或完全自动化实践。在其它涉及试剂盒的实施方案中，本发明预见到包括
本发明的组合物和任选的它们的使用说明书的试剂盒。
[0180] 例证
[0181] 现在一般地描述本发明，通过参考下述实施例将更容易地理解本发明，所述实施例仅仅为了例证本发明的某些方面和实施方案的目的而包括，而无意限制本发明。
[0182] 实施例1
[0183] 药理学性能. 我们测量了所述配体对在稳定转染的细胞系中表达的确定受体亚型(α2β2、α2β4、α3β2、α3β4、α4β2、α4β4、α6β2、α6β4和α7)的体外结合亲合力。[3H]地棘蛙素([3H]EB)以高亲和力结合所有确定受体亚型的激动剂识别位点。包括大鼠前脑匀浆物以允
许异源与天然α4β2和α7 nAChR之间的对比。关于所述配体在3种主要nAChR亚型(α3β4、α4β2和α7)处的结合亲和力值(Ki)，参见表1。
许异源与天然α4β2和α7 nAChR之间的对比。关于所述配体在3种主要nAChR亚型(α3β4、α4β2和α7)处的结合亲和力值(Ki)，参见表1。
[0184] 化合物YL-1-127和YL-2-203在下文中分别缩写为(S)-15和(S)-28。化合物(S)-15代表我们最近制备的一种重要基准化合物，而(S)-28属于构成本发明的多种化合物。意外
地发现，卤素在吡啶环的2-位（诸如在(S)-28中）的存在会极大地改善期望的结合活性和选择性以及药理学性能。(S)-15和(S)-28在动物模型中的初步研究指示，这些配体可能具有
比其它烟碱性配体更好的不良作用概况。
地发现，卤素在吡啶环的2-位（诸如在(S)-28中）的存在会极大地改善期望的结合活性和选择性以及药理学性能。(S)-15和(S)-28在动物模型中的初步研究指示，这些配体可能具有
比其它烟碱性配体更好的不良作用概况。
[0185] 表1. 烟碱性配体的体外药理学性能
[0186]
[0187] 实施例2
[0188] nAChR亚型的体外结合亲合力. 在针对[3H]-地棘蛙素的结合竞争研究中检查了新颖的2-卤代-5-取代的吡啶基类似物对确定的大鼠nAChR亚型以及对大鼠前脑的天然
nAChR的结合亲合力。为了对比，从平行结合实验得到(-)-烟碱、伐尼克兰和Sazetidine-A的结合亲合力。为了确定这些化合物在结合测定中对3种优势nAChR亚型α3β4、α4β2和α7的选择性，确定了Ki值的比率(α3β4/α4β2和α7/α4β2)。
nAChR的结合亲合力。为了对比，从平行结合实验得到(-)-烟碱、伐尼克兰和Sazetidine-A的结合亲合力。为了确定这些化合物在结合测定中对3种优势nAChR亚型α3β4、α4β2和α7的选择性，确定了Ki值的比率(α3β4/α4β2和α7/α4β2)。
[0189] 在表达α3β4和α4β2 nAChR亚型的细胞中通过86Rb+流出测定，确定所述配体的功能性质。针对它的激动、拮抗和脱敏能力，测量每种配体的功能活性。在8种不同浓度，测试每种配体的激动剂活性。将应答与100µM (-)-烟碱（接近最大有效浓度）刺激的应答进行对比。完整浓度-效应曲线产生每种配体的效能(EC50)和效力(Emax)。通过将所述配体与100µM (-)- 烟碱同时应用于细胞，确定每种配体的拮抗剂活性。在8种浓度测试了每种配体的拮
抗剂活性。从完整浓度-效应曲线导出每种配体作为拮抗剂的效能(IC50(0’))。通过在应用
100µM (-)-烟碱之前10分钟用测试化合物预处理细胞，确定每种配体的脱敏效能。使用至
少8种配体浓度，用完整浓度-效应曲线得到10分钟暴露以后配体将受体脱敏的效能
(IC50(10'))。尽管主要使用86Rb+流出测定来确定功能性质，但是还使用全细胞电流测量来验证关键实验。关于所述化合物将两种主要受体(IC50(10'))亚型α3β4和α4β2脱敏的效能，参见下表1。ND指示没有检测到显著的刺激流出。
抗剂活性。从完整浓度-效应曲线导出每种配体作为拮抗剂的效能(IC50(0’))。通过在应用
100µM (-)-烟碱之前10分钟用测试化合物预处理细胞，确定每种配体的脱敏效能。使用至
少8种配体浓度，用完整浓度-效应曲线得到10分钟暴露以后配体将受体脱敏的效能
(IC50(10'))。尽管主要使用86Rb+流出测定来确定功能性质，但是还使用全细胞电流测量来验证关键实验。关于所述化合物将两种主要受体(IC50(10'))亚型α3β4和α4β2脱敏的效能，参见下表1。ND指示没有检测到显著的刺激流出。
[0190] 对nAChR功能的体外作用. 选择在结合测定中表现出对α4β2 nAChR的高结合亲合力和对该亚型超过α3β4和α7受体的高选择性的新化合物用于功能研究(表2)。如下评估它们的激动剂活性：测量来自稳定转染的细胞的刺激的86Rb+流出，所述细胞表达人α4β2
nAChR或大鼠α3β4受体。如下确定它们的将两种nAChR亚型脱敏的能力：在将细胞与测试化合物一起预温育10 分钟以后，测量烟碱刺激的86Rb+流出。为了对比，在实验中包括烟碱、伐尼克兰和Sazetidine-A。
nAChR或大鼠α3β4受体。如下确定它们的将两种nAChR亚型脱敏的能力：在将细胞与测试化合物一起预温育10 分钟以后，测量烟碱刺激的86Rb+流出。为了对比，在实验中包括烟碱、伐尼克兰和Sazetidine-A。
[0191] 如预期的，烟碱在人α4β2和大鼠α3β4 nAChR处表现出完全激动剂活性(表2)。与以前的报道相一致，与(-)-烟碱的效力相比，伐尼克兰在刺激从表达α4β2 nAChR的细胞流出中具有45%的效力，在刺激从表达α3β4 nAChR的细胞流出中具有90%的效力。Sazetidine-A表现出比伐尼克兰稍微更低的对α4β2 nAChR的效力。相反，Sazetidine-A对α3β4 nAChR的激动剂活性远远低于(-)-烟碱和伐尼克兰的激动剂活性。与开发该系列新配体的目的相一致，所有测试的化合物在两种受体亚型处表现出比Sazetidine-A低得多的激动剂活性。
(S)-15和(S)-28在α4β2 nAChR处具有小于33%的激动剂效力。(S)-15和(S)-28在所述受体亚型处没有表现出可检测的激动剂活性。实际上，所有化合物在α3β4 nAChR处没有表现出可检测的激动剂活性。
(S)-15和(S)-28在α4β2 nAChR处具有小于33%的激动剂效力。(S)-15和(S)-28在所述受体亚型处没有表现出可检测的激动剂活性。实际上，所有化合物在α3β4 nAChR处没有表现出可检测的激动剂活性。
[0192] 如预期的，(-)-烟碱、伐尼克兰和Sazetidine-A有效地和选择性地将α4β2 nAChR脱敏，具有在nM范围内的IC50(10’)值(表2)。(S)-15和(S)-28维持选择性地将α4β2 nAChR脱敏的能力。它们的将α4β2 nAChR脱敏的IC50(10’)值是260 nM（对于(S)-15）和35 nM（对于(S)-28），考虑到它们的结构相似性，这是一个意外大的改善。它们将α3β4 nAChR脱敏的IC50(10’)值是9,200 nM和6,000 nM。重要的是，与Sazetidine-A相比，化合物(S)-28在α3β4受体处展示出激动剂效力(Emax)的显著改善。尽管Sazetidine-A展示出96%的Emax，(S)-28仅产生26%效力。
[0193] 表2. 配体对nAChR功能的活化和脱敏的对比
[0194]
[0195] 实施例3
[0196] 化合物的设计和合成. 可以通过可用于制备类似化合物且在下面实施例中描述的任何常规方法制备本发明的化合物。
[0197] 用于本专利申请中描述的方法的起始原料是已知的，或可以通过已知方法从商购可得的材料制备。
[0198] 使用常规方法，可以将本发明的化合物转化成本发明的另一种化合物。
[0199] 通过常规方式诸如萃取、结晶、蒸馏、色谱法等，分离本文描述的反应的产物。
[0200] 通过在下文中描述的一般方法，可以制备本发明的烟碱性ACh受体配体的例子。用于制备本文所述化合物的化学反应的一般顺序显示在图1和2中。
[0201] 一般化学方法. 除非另外指出，否则所有溶剂和试剂以从商业来源得到的状态使用。所有起始原料也得自商业来源。除非另外指出，否则所有反应在氮气氛下进行。将有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥和在40℃在减压下蒸发(标准后处理)。在Varian-400波谱仪（对于1H，其运行在400 MHz；对于13C，其运行在100 MHz）上记录1H和13C NMR谱。使用
1 13
氘代氯仿(99.8%D)作为溶剂。H化学位移值(δ)，距离作为内部标准品的四甲基硅烷。C化
学位移(δ)是参考作为内部标准品的CDCl3 (中央峰, δ= 77.00 ppm)。在得自Bellingham & Stanley Limited的ADP220自动旋光计上检测旋光度。以阳模式电喷射电离(ESI)测量质
谱图。在Waters Q-TOF Premier质谱仪上得到HRMS数据。在硅胶60 F254塑料片上进行TLC。
使用硅胶(35-75目)进行柱色谱分析。由Atlantic Microlabs, Inc. Norcross, Ga执行燃
烧分析。
1 13
氘代氯仿(99.8%D)作为溶剂。H化学位移值(δ)，距离作为内部标准品的四甲基硅烷。C化
学位移(δ)是参考作为内部标准品的CDCl3 (中央峰, δ= 77.00 ppm)。在得自Bellingham & Stanley Limited的ADP220自动旋光计上检测旋光度。以阳模式电喷射电离(ESI)测量质
谱图。在Waters Q-TOF Premier质谱仪上得到HRMS数据。在硅胶60 F254塑料片上进行TLC。
使用硅胶(35-75目)进行柱色谱分析。由Atlantic Microlabs, Inc. Norcross, Ga执行燃
烧分析。
[0202] Mitsunobu反应的一般程序. 在0℃在氮气氛下向N-Boc保护的醇(1.0当量)、5-卤素-3-吡啶醇(1.0当量)和Ph3P (1.3当量)在无水THF (0.1 M)中的混合物中逐滴加入DEAD
(1.3当量)。在室温搅拌2天以后，在减压下除去溶剂。使用己烷-乙酸乙酯梯度(10:1至5:1)作为洗脱液通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，以68%-90%收率得到产物。
(1.3当量)。在室温搅拌2天以后，在减压下除去溶剂。使用己烷-乙酸乙酯梯度(10:1至5:1)作为洗脱液通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，以68%-90%收率得到产物。
[0203] Sonogashira偶联反应的一般程序(方法A) .将Mitsunobu加成化合物(1当量)、炔烃(4当量)、Pd(PPh3)2Cl2 (0.05当量)、CuI (0.1当量)、PPh3 (0.1当量)在Et3N/DMSO (10:
1, 0.12 M)中的混合物在氮气氛下在室温搅拌过夜。将反应混合物溶解于乙酸乙酯中，并
将有机相用水、盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。将萃取物在减压下浓缩，并使用CH2Cl2-乙酸乙酯梯度(16:1至10:1)作为洗脱液通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，以88−98%收率得到产物。
1, 0.12 M)中的混合物在氮气氛下在室温搅拌过夜。将反应混合物溶解于乙酸乙酯中，并
将有机相用水、盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。将萃取物在减压下浓缩，并使用CH2Cl2-乙酸乙酯梯度(16:1至10:1)作为洗脱液通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，以88−98%收率得到产物。
[0204] Sonogashira偶联反应的一般程序(方法B) . 在氮气氛下在密闭试管中将Mitsunobu加成化合物(1当量)、炔烃(4当量)、Pd(PPh3)2Cl2 (0.05当量)、CuI (0.1当量)、PPh3 (0.1当量)在Et3N/DMSO (10:1, 0.12 M)中的混合物加热至95℃保持60 h。将冷却的
反应混合物溶解于乙酸乙酯中，并将有机相用水、盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。将萃取物在减压下浓缩，并使用CH2Cl2-乙酸乙酯梯度(16:1至10:1)作为洗脱液通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，以88−98%收率得到产物。
反应混合物溶解于乙酸乙酯中，并将有机相用水、盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。将萃取物在减压下浓缩，并使用CH2Cl2-乙酸乙酯梯度(16:1至10:1)作为洗脱液通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，以88−98%收率得到产物。
[0205] N-Boc基团的去保护的一般程序(方法C). 在0℃在氮气氛下向Sonogashira加成化合物(1当量)在二氯甲烷(0.1 M)中的搅拌溶液中逐滴加入三氟乙酸(32当量)。将反应混
合物在室温搅拌3 h。然后在减压下除去溶剂和多余的TFA。在0℃向残余物中加入2-3 mL甲醇，随后逐滴加入10%NaOH水溶液，直到混合物的pH为9−10。将混合物在室温搅拌30 分钟以后，将溶液溶解于二氯甲烷中，并将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将萃取物在减压下浓缩。使用CH2Cl2-甲醇梯度(20:1至10:1)作为洗脱液，通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，以
75−83%收率得到产物。
合物在室温搅拌3 h。然后在减压下除去溶剂和多余的TFA。在0℃向残余物中加入2-3 mL甲醇，随后逐滴加入10%NaOH水溶液，直到混合物的pH为9−10。将混合物在室温搅拌30 分钟以后，将溶液溶解于二氯甲烷中，并将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将萃取物在减压下浓缩。使用CH2Cl2-甲醇梯度(20:1至10:1)作为洗脱液，通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，以
75−83%收率得到产物。
[0206] N-Boc基团的去保护的一般程序(方法D). 在0℃在氮气氛下向Boc保护的化合物(1 mmol)中加入2 M的HCl在甲醇中的溶液(10 mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌3小
时。将反应混合物在减压下浓缩，并使用CH2Cl2-甲醇梯度(10:1至5:1)作为洗脱液通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，以73−92%收率得到作为白色固体的产物。
时。将反应混合物在减压下浓缩，并使用CH2Cl2-甲醇梯度(10:1至5:1)作为洗脱液通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，以73−92%收率得到作为白色固体的产物。
[0207] (S)-2-((5-溴-2-甲基吡啶-3-基氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯((S)-7).收率：69%(浅红色固体)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.15 (s, 1H), 7.26 (s, 1H),
4.52 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.34
(m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
4.52 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.34
(m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
[0208] (R)-2-((5-溴-2-甲基吡啶-3-基氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯((R)-7). 收率：77%(浅红色固体)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.16 (s, 1H), 7.26 (s, 1H),
4.53 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.35
(m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
4.53 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.35
(m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
[0209] (S)-2-((5-(己-1-炔基)-2-甲基吡啶-3-基氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯((S)-11).使用方法B。收率：95%(浅黄色油)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.12 (d,
1H, J = 1.2 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 4.52 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.05
(dd, 1H, J = 10, 2.8 Hz), 3.90 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (t, 2H, J = 7.2
Hz), 2.33 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.95 (t, 3H, J =
7.2 Hz)。
1H, J = 1.2 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 4.52 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.05
(dd, 1H, J = 10, 2.8 Hz), 3.90 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (t, 2H, J = 7.2
Hz), 2.33 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.95 (t, 3H, J =
7.2 Hz)。
[0210] (R)-2-((5-(己-1-炔基)-2-甲基吡啶-3-基氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯((R)-11). 使用方法B。收率：93%(浅黄色油)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.10 (d,
1H, J = 1.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 4.50 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.03
(dd, 1H, J = 10, 2.8 Hz), 3.89 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (t, 2H, J = 7.2
Hz), 2.31 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.94 (t, 3H, J =
7.2 Hz)。
1H, J = 1.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 4.50 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.03
(dd, 1H, J = 10, 2.8 Hz), 3.89 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (t, 2H, J = 7.2
Hz), 2.31 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.94 (t, 3H, J =
7.2 Hz)。
[0211]
[0212] (S)-3-(氮杂环丁烷-2-基甲氧基)-5-(己-1-炔基)-2-甲基吡啶((S)-15) (YL-1-127). 收率：83%(浅红色油)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.08 (d, 1H, J = 1.6 Hz),
7.04 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 4.25 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.47 (m,
1H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (m, 4H), 2.23 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.46 (m, 2H),
13
0.92 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 152.3, 148.0, 143.1,
119.7, 118.8, 92.7, 77.4, 72.4, 57.1, 44.3, 30.6, 23.9, 22.0, 19.2, 19.1,
13.5. C16H22N2O (M + H)+的HRMS (ESI) m/z计算值259.1810，实测值259.1813; [α]D24 = -4.3 (c = 0.77, CHCl3)。C16H22N2O·0.625H2O的分析计算值：C，71.28；H，8.69；N，10.39。
实测值：C，71.59；H，8.56；N，10.06。
7.04 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 4.25 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.47 (m,
1H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (m, 4H), 2.23 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.46 (m, 2H),
13
0.92 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 152.3, 148.0, 143.1,
119.7, 118.8, 92.7, 77.4, 72.4, 57.1, 44.3, 30.6, 23.9, 22.0, 19.2, 19.1,
13.5. C16H22N2O (M + H)+的HRMS (ESI) m/z计算值259.1810，实测值259.1813; [α]D24 = -4.3 (c = 0.77, CHCl3)。C16H22N2O·0.625H2O的分析计算值：C，71.28；H，8.69；N，10.39。
实测值：C，71.59；H，8.56；N，10.06。
[0213]
[0214] (R)-3-(氮杂环丁烷-2-基甲氧基)-5-(己-1-炔基)-2-甲基吡啶((R)-15) (YL-1-1
171).收率：75%(浅红色油)。H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.07 (d, 1H, J = 1.6 Hz),
7.04 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 4.24 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.45 (m,
1H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (m, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.45 (m, 2H),
0.92 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 152.3, 148.0, 143.1,
119.7, 118.8, 92.7, 77.4, 72.5, 57.1, 44.3, 30.6, 24.0, 22.0, 19.2, 19.0,
13.5.C16H22N2O (M + H)+的HRMS (ESI) m/z计算值259.1810，实测值259.1816; [α]D25 = +
10.8 (c = 0.62, CHCl3)。C16H22N2O·0.375H2O的分析计算值：C，72.49；H，8.65；N，10.57。
实测值：C，72.72；H，8.67；N，10.43。
171).收率：75%(浅红色油)。H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.07 (d, 1H, J = 1.6 Hz),
7.04 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 4.24 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.45 (m,
1H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (m, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.45 (m, 2H),
0.92 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 152.3, 148.0, 143.1,
119.7, 118.8, 92.7, 77.4, 72.5, 57.1, 44.3, 30.6, 24.0, 22.0, 19.2, 19.0,
13.5.C16H22N2O (M + H)+的HRMS (ESI) m/z计算值259.1810，实测值259.1816; [α]D25 = +
10.8 (c = 0.62, CHCl3)。C16H22N2O·0.375H2O的分析计算值：C，72.49；H，8.65；N，10.57。
实测值：C，72.72；H，8.67；N，10.43。
[0215] (S)-2-((5-溴-2-氟吡啶-3-基氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯((S)-24). 在0℃在氮气氛下向N-Boc保护的醇(S)-1 (0.70 g, 3.7 mmol)、5-溴-2-氟吡啶-3-醇
(0.71 g, 3.7 mmol)、和Ph3P (1.10 g, 4.2mmol)在无水THF (70 mL)中的混合物中逐滴
加入DEAD (2 mL 40%的在甲苯中的溶液)。在40℃搅拌12小时以后，在减压下除去溶剂。使用己烷-乙酸乙酯梯度(10:1至5:1)作为洗脱液通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到作
为白色固体的产物(S)-24 (1.05 g)。收率：79%。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.80 (t,
1H, J = 2.0 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 4.52 (m, 1H), 4.42 (m, 1H),
4.15 (dd, 1H, J = 10.4, 2.4 Hz), 3.88 (t, 2H, J = 10.4, 2.4 Hz), 2.34 (m,
2H), 1.42 (s, 9H)。
(0.71 g, 3.7 mmol)、和Ph3P (1.10 g, 4.2mmol)在无水THF (70 mL)中的混合物中逐滴
加入DEAD (2 mL 40%的在甲苯中的溶液)。在40℃搅拌12小时以后，在减压下除去溶剂。使用己烷-乙酸乙酯梯度(10:1至5:1)作为洗脱液通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到作
为白色固体的产物(S)-24 (1.05 g)。收率：79%。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.80 (t,
1H, J = 2.0 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 4.52 (m, 1H), 4.42 (m, 1H),
4.15 (dd, 1H, J = 10.4, 2.4 Hz), 3.88 (t, 2H, J = 10.4, 2.4 Hz), 2.34 (m,
2H), 1.42 (s, 9H)。
[0216] (S)-2- ((2-氟-5- (6-羟基己-1-炔基)吡啶-3-基氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯((S)-25). 在氮气氛下将(S)-24 (400 mg, 1.1 mmol)、5-己炔-1-醇(0.2 mL,
1.5 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (42 mg, 0.06 mmol)、CuI (23 mg, 0.12 mmol)、PPh3 (31 mg,
0.12 mmol)在Et3N/DMSO (10 mL/1 mL)中的混合物加热至50℃过夜。将冷却的混合物溶解
于乙酸乙酯中，并将有机相用水、盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。将萃取物在减压下浓缩，并使用二氯甲烷-乙酸乙酯梯度(1:4)作为洗脱液通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到作
为浅黄色油的产物(S)-25 (398 mg)。收率：95%。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.72 (t,
1H, J = 2.0 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 9.6, 2.0 Hz), 4.50 (m, 2H), 4.18 (dd, 1H,
J = 10.8, 2.4 Hz), 3.86 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.61 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.35
(m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.40 (s, 9H)。
1.5 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (42 mg, 0.06 mmol)、CuI (23 mg, 0.12 mmol)、PPh3 (31 mg,
0.12 mmol)在Et3N/DMSO (10 mL/1 mL)中的混合物加热至50℃过夜。将冷却的混合物溶解
于乙酸乙酯中，并将有机相用水、盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。将萃取物在减压下浓缩，并使用二氯甲烷-乙酸乙酯梯度(1:4)作为洗脱液通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到作
为浅黄色油的产物(S)-25 (398 mg)。收率：95%。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.72 (t,
1H, J = 2.0 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 9.6, 2.0 Hz), 4.50 (m, 2H), 4.18 (dd, 1H,
J = 10.8, 2.4 Hz), 3.86 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.61 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.35
(m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.40 (s, 9H)。
[0217] (S)-2- ((2-氟-5-(6-(甲苯磺酰氧基)己-1-炔基)吡啶-3-基氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯((S)-26). 在0℃在氮气氛下向(S)-25 (230 mg, 0.6 mmol)在二氯甲
烷(15ml)中的搅拌溶液中加入DMAP (7 mg, 0.06 mmol)、Et3N (0.25 mL, 1.8 mmol)、甲
苯磺酰氯(230 mg, 1.2 mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。将混合物溶解于乙酸乙
酯中，并将有机相用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。将萃取物在减压下浓缩，然后使用己烷-乙酸乙酯梯度(4:1)作为洗脱液通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到作为浅黄色油的
1
产物(S)-26 (298 mg)。收率：92%。HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.80 (d, 2H, J = 8.0
Hz), 7.74 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.34 (m, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.14
(dd, 1H, J = 10.4, 2.8 Hz), 4.09 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.88 (t, 2H, J = 7.6
Hz), 2.45 (s, 3H), 2.40 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.33 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.65
(m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
烷(15ml)中的搅拌溶液中加入DMAP (7 mg, 0.06 mmol)、Et3N (0.25 mL, 1.8 mmol)、甲
苯磺酰氯(230 mg, 1.2 mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。将混合物溶解于乙酸乙
酯中，并将有机相用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。将萃取物在减压下浓缩，然后使用己烷-乙酸乙酯梯度(4:1)作为洗脱液通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，得到作为浅黄色油的
1
产物(S)-26 (298 mg)。收率：92%。HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.80 (d, 2H, J = 8.0
Hz), 7.74 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.34 (m, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.14
(dd, 1H, J = 10.4, 2.8 Hz), 4.09 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.88 (t, 2H, J = 7.6
Hz), 2.45 (s, 3H), 2.40 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.33 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.65
(m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
[0218] (S)-2- ((2-氟-5- (6-氟己-1-炔基)吡啶-3-基氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯((S)-27).在氮气氛下将(S)-26 (298 mg, 0.56 mmol)、Kryptofix 2.2.2 (330
mg, 0.85 mmol)和KF (60 mg, 1.0 mmol)在无水THF (15 mL)中的混合物加热至回流过
夜。将冷却的反应混合物在减压下浓缩。使用己烷-乙酸乙酯梯度(5:1)作为洗脱液通过硅
胶上的柱色谱法纯化残余物，得到作为浅黄色油的产物(S)-27 (132 mg)。收率：62%。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.78 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H, J = 9.6, 1.6 Hz), 4.57 (t,
1H, J = 6.0 Hz), 4.51 (m, 1H), 4.45 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.39 (m, 1H), 4.14
(dd, 1H, J = 10.4, 2.8 Hz), 3.88 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.47 (t, 2H, J = 6.8
Hz), 2.33 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
mg, 0.85 mmol)和KF (60 mg, 1.0 mmol)在无水THF (15 mL)中的混合物加热至回流过
夜。将冷却的反应混合物在减压下浓缩。使用己烷-乙酸乙酯梯度(5:1)作为洗脱液通过硅
胶上的柱色谱法纯化残余物，得到作为浅黄色油的产物(S)-27 (132 mg)。收率：62%。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.78 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H, J = 9.6, 1.6 Hz), 4.57 (t,
1H, J = 6.0 Hz), 4.51 (m, 1H), 4.45 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.39 (m, 1H), 4.14
(dd, 1H, J = 10.4, 2.8 Hz), 3.88 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.47 (t, 2H, J = 6.8
Hz), 2.33 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
[0219]
[0220] (S)-3-(氮杂环丁烷-2-基甲氧基)-2-氟-5-(6-氟己-1-炔基)吡啶双-三氟乙酸((S)-28). 在0℃在氮气氛下向(S)-27 (35 mg, 0.084 mmol)在二氯甲烷(1 mL)中的搅拌
溶液中逐滴加入三氟乙酸(0.25 mL)。将反应混合物在室温搅拌3 h。然后在减压下除去溶
剂和多余的TFA。使用CH2Cl2-甲醇梯度(5:1)作为洗脱液通过硅胶上的柱色谱法纯化残余
1
物，得到作为无色油的产物(S)-28 (31 mg)。收率：72%。H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.80 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.62 (d, 1H，J = 9.6, 2.0 Hz), 4.86 (m, 1H), 4.54 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.42 (m, 3H), 4.07 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.50 (t, 2H, J = 7.2
Hz), 1.80 (m, 4H)。C15H18F2N2O (M + H)+的HRMS (ESI) m/z计算值281.1465，实测值
281.1480。
溶液中逐滴加入三氟乙酸(0.25 mL)。将反应混合物在室温搅拌3 h。然后在减压下除去溶
剂和多余的TFA。使用CH2Cl2-甲醇梯度(5:1)作为洗脱液通过硅胶上的柱色谱法纯化残余
1
物，得到作为无色油的产物(S)-28 (31 mg)。收率：72%。H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.80 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.62 (d, 1H，J = 9.6, 2.0 Hz), 4.86 (m, 1H), 4.54 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.42 (m, 3H), 4.07 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.50 (t, 2H, J = 7.2
Hz), 1.80 (m, 4H)。C15H18F2N2O (M + H)+的HRMS (ESI) m/z计算值281.1465，实测值
281.1480。
[0221] 实施例4
[0222] 细胞系和细胞培养. 预先通过用大鼠nAChR亚基基因稳定转染HEK 293细胞，建立表达确定大鼠nAChR亚型的细胞系。最近建立了表达人α4β2 nAChR、YXα4β2H1的细胞系。在保湿培养箱中在37℃和5%CO2将这些细胞系维持在补充了10%胎牛血清、100单位/mL青霉素
G、100 mg/mL链霉素和选择性抗生素的最低基础培养基(MEM)中。胎牛血清由Gemini Bio-
Products (Woodland, CA)提供。除非另有说明，否则组织培养基和抗生素得自Invitrogen Corporation (Carlsbad, CA)。
G、100 mg/mL链霉素和选择性抗生素的最低基础培养基(MEM)中。胎牛血清由Gemini Bio-
Products (Woodland, CA)提供。除非另有说明，否则组织培养基和抗生素得自Invitrogen Corporation (Carlsbad, CA)。
[0223] [3H]-地棘蛙素放射性配体结合测定. 简而言之，将培养的>80%汇合的细胞用一次性细胞刮器从它们的烧瓶(80 cm2)取出，并放在10 mL 50 mM TrisHCl缓冲液(pH 7.4,
4℃)中。将细胞混悬液在10,000 x g离心5 分钟，并收集沉淀物。然后将细胞沉淀物在10 mL缓冲液中用polytron匀浆器匀浆化，并在4℃在36,000 g离心10 分钟。将膜沉淀物再悬
浮于新鲜缓冲液中，并将膜制备物的等分试样用于结合测定。对于竞争结合测定，使用的
[3H]-地棘蛙素的浓度是约500 pM。在有300µM烟碱存在下在平行温育中评估非特异性结
合。通过穿过用0.5%聚乙烯亚胺处理过的Whatman GF/C过滤器真空过滤，分离结合的和游
离的配体。通过液体闪烁计数，测量过滤器截留的放射性。将特异性结合定义为总结合和非特异性结合之差。使用Prism 5 (GraphPad Software, San Diego, CA)分析得自竞争结合
测定的数据。用于计算nAChR亚型的Ki值的[3H]-地棘蛙素的Kd值如下：对于α2β2，为0.02 nM；对于α2β4，为0.08 nM；对于α3β2，为0.03 nM；对于α3β4，为0.3 nM；对于α4β2，为0.04 nM；对于α4β4，为0.09 nM；对于α7，为1.8 nM；和对于大鼠前脑，为0.05 nM。
4℃)中。将细胞混悬液在10,000 x g离心5 分钟，并收集沉淀物。然后将细胞沉淀物在10 mL缓冲液中用polytron匀浆器匀浆化，并在4℃在36,000 g离心10 分钟。将膜沉淀物再悬
浮于新鲜缓冲液中，并将膜制备物的等分试样用于结合测定。对于竞争结合测定，使用的
[3H]-地棘蛙素的浓度是约500 pM。在有300µM烟碱存在下在平行温育中评估非特异性结
合。通过穿过用0.5%聚乙烯亚胺处理过的Whatman GF/C过滤器真空过滤，分离结合的和游
离的配体。通过液体闪烁计数，测量过滤器截留的放射性。将特异性结合定义为总结合和非特异性结合之差。使用Prism 5 (GraphPad Software, San Diego, CA)分析得自竞争结合
测定的数据。用于计算nAChR亚型的Ki值的[3H]-地棘蛙素的Kd值如下：对于α2β2，为0.02 nM；对于α2β4，为0.08 nM；对于α3β2，为0.03 nM；对于α3β4，为0.3 nM；对于α4β2，为0.04 nM；对于α4β4，为0.09 nM；对于α7，为1.8 nM；和对于大鼠前脑，为0.05 nM。
[0224] 86Rb+流出测定.使用如前所述的86Rb+流出测定，测量所述化合物对在转染的细胞中表达的nAChR的功能性质。简而言之，将表达人α4β2或大鼠α3β4 nAChR的细胞放入用聚-D-赖氨酸包被的24-孔板中。将铺板的细胞在37℃培养18-24小时以达到85−95%汇合。然后将细胞在含有86Rb+ (2 μCi/mL)的生长培养基(0.5 mL/孔)中在37℃温育4小时。然后抽吸加载混合物，并将细胞用1 mL缓冲液(15 mM HEPES, 140 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM
MgSO4, 1.8 mM CaCl2, 11 mM葡萄糖, pH 7.4)洗涤4次。然后将1 mL含有或不含待测化合
物的缓冲液加入每个孔中。温育2 分钟以后，收集测定缓冲液用于测量从细胞释放的86Rb+。
然后通过将1 mL 100 mM NaOH加入每个孔中来裂解细胞，并收集裂解物用于确定在流出测
定结束时在细胞中的86Rb+的量。通过液体闪烁计数，测量测定样品和裂解物的放射性。将总
86 + 86 +
加载(cpm)计算为每个孔的测定样品和裂解物的总和。将 Rb 流出的量表达为加载的 Rb
的百分比。将刺激的86Rb+流出定义为有和没有烟碱存在下流出之差。为了得到EC50和Emax值，构建刺激曲线，其中在测定中包括8种不同的配体浓度。为了得到IC50(10’)值，构建抑制曲线，其中在施加100 μM烟碱之前给细胞施加8种不同浓度的化合物10 分钟，以测量刺激的流出。通过非线性最小二乘方回归分析(GraphPad, San Diego, CA)，确定EC50、Emax和
IC50(10’)值。
MgSO4, 1.8 mM CaCl2, 11 mM葡萄糖, pH 7.4)洗涤4次。然后将1 mL含有或不含待测化合
物的缓冲液加入每个孔中。温育2 分钟以后，收集测定缓冲液用于测量从细胞释放的86Rb+。
然后通过将1 mL 100 mM NaOH加入每个孔中来裂解细胞，并收集裂解物用于确定在流出测
定结束时在细胞中的86Rb+的量。通过液体闪烁计数，测量测定样品和裂解物的放射性。将总
86 + 86 +
加载(cpm)计算为每个孔的测定样品和裂解物的总和。将 Rb 流出的量表达为加载的 Rb
的百分比。将刺激的86Rb+流出定义为有和没有烟碱存在下流出之差。为了得到EC50和Emax值，构建刺激曲线，其中在测定中包括8种不同的配体浓度。为了得到IC50(10’)值，构建抑制曲线，其中在施加100 μM烟碱之前给细胞施加8种不同浓度的化合物10 分钟，以测量刺激的流出。通过非线性最小二乘方回归分析(GraphPad, San Diego, CA)，确定EC50、Emax和
IC50(10’)值。
[0225] 关于对大鼠酒精摄入的影响的一般程序. 成年雄性大鼠得自维持在Indiana University School of Medicine的选择性地繁殖的喜欢酒精的大鼠(P大鼠)的群体。将大
鼠圈养在笼子中，所述笼子配有2个100 mL Richter管用于记录水和酒精摄入。将动物保持在22±1℃的恒定室温和12:12光照-黑暗周期(上午7:00-下午7:00黑暗)下。给动物饲喂
5001 Rodent Chow (Lab Diet, Brentwood, MO, USA)。所有程序得到Duke University
Medical Center的IACUC批准。
鼠圈养在笼子中，所述笼子配有2个100 mL Richter管用于记录水和酒精摄入。将动物保持在22±1℃的恒定室温和12:12光照-黑暗周期(上午7:00-下午7:00黑暗)下。给动物饲喂
5001 Rodent Chow (Lab Diet, Brentwood, MO, USA)。所有程序得到Duke University
Medical Center的IACUC批准。
[0226] 1周的处理和习惯化以后，大鼠自由获取在有刻度的Richter管中的水1天。接着，它们仅自由获取10%(v/v)酒精溶液连续3天。此后，大鼠在研究中自由获取水和酒精溶液。
水和酒精摄入由有刻度的Richter饮用管指示。
水和酒精摄入由有刻度的Richter饮用管指示。
[0227] 进行一个急性研究以确定化合物(S)-15 (YL-1-127)的剂量-应答。建立酒精和水摄入的稳定基线以后，给大鼠皮下地注射0.33、1和3 mg/kg的YL-1-127或相同体积的媒介
物(1 mg/kg)。在药物施用以后2、4、6和24小时，测量酒精和水摄入。针对与酒精和水摄入相同的时间点，计算对酒精溶液的偏好[(酒精体积)/(酒精+ 水体积) x 100]。按照随机分配的交叉设计，所有动物(n=18)接受所有治疗。注射之间的间隔是至少3天。
物(1 mg/kg)。在药物施用以后2、4、6和24小时，测量酒精和水摄入。针对与酒精和水摄入相同的时间点，计算对酒精溶液的偏好[(酒精体积)/(酒精+ 水体积) x 100]。按照随机分配的交叉设计，所有动物(n=18)接受所有治疗。注射之间的间隔是至少3天。
[0228] 每周2次从与自来水混合的200标准强度乙醇的溶液制备10%(v/v)酒精溶液。每周在100 mM HCl溶液和等渗盐水中制备YL-1-127溶液，并以1 mL/kg的体积皮下地注射。
[0229] 用主体之间品系因子和YL-1-127剂量的重复测量因子通过方差分析评估数据。在p <0.05确定显著性。
[0230] 使用的缩写. YL-2-203，化合物(S)-28，(S)-3-(氮杂环丁烷-2-基甲氧基)-2-氟-5-(6-氟己-1-炔基)吡啶双-三氟乙酸；YL-1-127，化合物(S)-15，(S)-3-(氮杂环丁烷-2-基甲氧基)-5-(己-1-炔基)-2-甲基吡啶；nAChR，神经元烟碱性乙酰胆碱受体；CNS，中枢神经系统；VTA，腹侧被盖区；NAc，伏核；[3H]，氚代；P大鼠，喜欢酒精的大鼠；ADHD，注意力缺陷伴多动障碍；EC50，通道的50%激动；Emax，最大应答；IC50，通道的50%拮抗；Ki，结合亲和常数。
[0231] 通过引用并入
[0232] 本文中引用的所有美国专利和美国专利申请公开在此通过引用并入。
[0233] 等同方案
[0234] 本领域技术人员会认识到或仅仅使用例行实验就能够确定许多与本文所述的本发明的具体实施方案等效的方案。这样的等同方案意图由下述权利要求涵盖。
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