发明领域

本发明提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物以及使用这类化 合物治疗或预防与大麻素受体1(CB1)活性相关的疾病或障碍的方法。

背景

大麻素是大麻的精神活性成分，主要是Δ9-四氢大麻酚。已经克隆了 两种大麻素受体，CB1和CB2。CB1主要在中枢神经系统中表达，而CB2 在外周组织、主要在免疫系统中表达。两种受体均是G蛋白耦合类的成员， 且它们的抑制与腺苷酸环化酶活性相关。

本发明的新化合物抑制CB1的活性，因此期望其可用于治疗CB1相 关的疾病或障碍，例如但不限于精神病、记忆缺陷、认知障碍、偏头痛、 神经病变、神经炎性障碍、脑血管意外、头部创伤、焦虑症、药物滥用(如 戒烟)、紧张、癫痫、帕金森氏病、精神分裂症、骨质疏松、便秘、慢性假 性肠梗阻、肝硬化、哮喘、肥胖症以及与过度食物摄取相关的其他进食障 碍。

发明概述

一方面，本发明提供了选自式Ia、Ic、Ig和Ik的化合物：

其中：

R2选自卤素、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物 和苯基；其中所述R2的嘧啶基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基和苯 基任选被选自氨基、卤素、氨基-磺酰基和苯基的基团取代；

R3选自氢、甲基磺酰基、二甲亚砜(methyl-sulfoxide)和二甲基氨基羰 基；

R4选自氢、氰基、硝基、甲脒基(carbamimidoyl)、四唑基、氨基-磺 酰基、氨基-羰基、甲基-磺酰基-氨基和甲基-磺酰基；

R6选自氢、羟基-乙基-氨基-甲基和甲基-磺酰基-氨基甲基； 及其可药用盐、水合物、溶剂化物和异构体。

第二方面，本发明提供了药物组合物，其含有式I化合物或其N-氧化 物衍生物、单独异构体和异构体混合物或其可药用盐，以及一种或多种适 合的赋形剂。

第三方面，本发明提供了治疗动物疾病的方法，其中调节CB1活性可 预防、抑制或减轻所述疾病的病理学和/或症状学，该方法包括对所述动物 施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单独异构体和异构体 混合物或其可药用盐。

第四方面，本发明提供了式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药物 中的用途，其中CB1活性有助于所述疾病的病理学和/或症状学。

第五方面，本发明提供了制备式I化合物和其N-氧化物衍生物、前体 药物衍生物、受保护的衍生物、单独异构体和异构体混合物以及其可药用 盐的方法。

发明详述

定义

作为基团和作为其他基团如卤素取代的烷基和烷氧基的结构单位的 “烷基”可以是直链或支链。C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤素取 代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。

“芳基”表示包含六至十个环碳原子的单环或稠合二环芳环集合。例 如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”表示衍生自芳基的二 价基团。“杂芳基”如对芳基所定义，其中一个或多个环成员是杂原子。 例如，杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹噁啉基、喹啉基、苯并呋 喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯 并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑 基、噻吩基、1H-吡啶-2-酮基、6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基等。“C6-10芳基 C0-4烷基”表示经由亚烷基连接的如上所述的芳基。例如，C6-10芳基C0-4 烷基包括苯乙基、苄基等。杂芳基也包括N-氧化物衍生物，例如具有下列 结构的吡啶-N-氧化物衍生物：

“环烷基”表示包含所示环原子数的饱和或部分不饱和单环、稠合二 环或桥接多环集合。例如C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己 基等。“杂环烷基”表示如在此申请中所定义的环烷基，条件是一个或多 个所示环碳被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分 代替，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基。例如，在此申请中用于描述本 发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌 啶酮(piperidinylone)、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2-氧代-吡咯烷-1- 基、2-氧代-哌啶-1-基等。

“卤素”(或卤代)优选表示氯或氟，但也可以是溴或碘。

“治疗”指的是减轻或消退疾病和/或其伴随症状的方法。

优选实施方式描述

本发明提供了用于治疗疾病的化合物、组合物和方法，其中抑制CB1 活性可预防、抑制或减轻所述疾病的病理学和/或症状学，该方法包括对所 述动物施用治疗有效量的式I化合物。

在一个实施方案中，本发明的化合物选自：5-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)- 苯基]-6-(4-氯-苯基)-3-苯基-3，6-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮；6-[4-(6- 氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[4-(6-氨基-1-氧基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-苯 基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；2-(联苯基-4-基)-1-(4-氯苯基)-8-((2-羟 乙基氨基)甲基)-9-苯基-1H-嘌呤-6(9H)-酮；3-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4- 氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺；3-(6-(4-溴苯基)-5-(4- 氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯磺酰胺；5-[4-(6-氨 基-吡啶-3-基)-苯基]-6-(4-氯-苯基)-7-氧代-3-苯基-6，7-二氢-吡唑并[4，3-d]嘧 啶-1-甲酸二甲基酰胺；6-[4-(6-氨基-哒嗪-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲 磺酰基-苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；N-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3- 基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-9-苯基-6，9-二氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-甲磺酰 胺；6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-3-甲亚磺酰基-1-苯基-1，5- 二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-(2-氨基吡啶-4-基)苯基)-5-(4-氯苯 基)-3-(甲基磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮；3-[6-(4-溴-苯 基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯甲酰胺； 3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-1-基]-苯甲酰胺；6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯 基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)- 3-(3-甲磺酰基-苯基)-5-(4-吡嗪-2-基-苯基)-3，6-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧 啶-7-酮；5-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺酰基-苯 基)-3，6-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮；6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯 基]-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮； 6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-1-苯基-1，5-二氢- 吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3- 甲磺酰基-苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡嗪-2-基)- 苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮； 6-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-1-苯基-1，5-二氢- 吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3- 甲磺酰基-苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代 -6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯甲酰胺； N-{3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9- 基]-苯基}-甲磺酰胺；3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6-氧代 -1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯磺酰胺；N-{3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4- 氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺酰胺；3-(6-(4-(5-氨基吡啶 -2-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲 腈；3-(6-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑 并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲腈；3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯 基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯甲脒；3-[6-[4-(5-氨基-吡啶 -2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯甲 脒；3-(2-(4-溴苯基)-1-(4-氯苯基)-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)苯磺酰胺； 6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-1，5- 二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯 基)-1-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；2-(4-溴苯 基)-1-(4-氯苯基)-9-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮；N-(3-(6-(4-(6- 氨基吡啶-3-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 -1-基)苯基)甲磺酰胺；2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲 磺酰基-苯基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮；N-(3-(6-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-5-(4- 氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)甲磺酰胺； 2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-1，9-二氢- 嘌呤-6-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-1-(3-硝基-苯基)-1，5-二氢-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-4-酮；3-(6-{4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲腈；3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6- 氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯甲脒；3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4- 氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯磺酰胺；3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)- 苯基]-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯甲腈；3-[2-[4-(6-氨基- 吡啶-3-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯甲腈； N-{3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧啶-2-基-苯基)-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯 基}-甲磺酰胺；1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-1，9- 二氢-嘌呤-6-酮；3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氢-吡 唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯甲腈；3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-1-(4-氯-苯 基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯甲脒；N-{3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(嘧 啶-2-基)苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)甲磺酰胺； N-{3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-1-基]-苯基}-甲磺酰胺；5-(4-氯苯基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-6-(4-(吡嗪 -2-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮；3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4- 吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯甲脒；N-(3-(5-(4-氯苯 基)-4-氧代-6-(4-(哒嗪-3-基)苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯 基)甲磺酰胺；N-{3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧啶-5-基-苯基)-1，6-二氢-嘌 呤-9-基]-苯基}-甲磺酰胺；N-(3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(吡嗪-2-基)苯 基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)甲磺酰胺；N-{3-[1-(4-氯-苯 基)-6-氧代-2-(4-哒嗪-3-基-苯基)-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺酰胺； 3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(吡嗪-2-基)苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-1-基)苯磺酰胺；N-{3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-1，6-二 氢-嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺酰胺；3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡嗪-2-基-苯 基)-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯磺酰胺；5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-6-(4- 嘧啶-5-基-苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺 酰基-苯基)-6-(4-嘧啶-2-基-苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；和 3-[6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-1-基]-苯磺酰胺。

另一个实施方案提供了治疗由大麻素-1受体介导的疾病(例如与过度 食物摄取相关的进食障碍如肥胖症、神经性贪食症和强迫性进食障碍)的方 法，包括对需要这种治疗的患者施用治疗有效量的选自发明概述的化合物 (见上)。

另一个实施方案提供了预防处于肥胖症危险的人群的肥胖症的方法， 包括对所述人群施用约0.001mg至约100mg每kg的选自发明概述的化合 物(见上)。

本发明进一步优选的化合物在下述实施例和表I中详述。

药理学和应用

本发明的化合物抑制CB1的活性，由此可用于治疗其中CB1活性有 助于所述疾病的药理学和/或症状学的疾病或障碍。本发明进一步提供了用 于制备用来治疗其中CB1活性有助于所述疾病的药理学和/或症状学的疾 病或障碍的药物的本发明化合物。CB1介导的疾病或病症包括但不限于代 谢性障碍以及与代谢性障碍相关的病症，包括肥胖症、神经性贪食症、强 迫性进食障碍、糖尿病、动脉硬化症、高血压、多囊卵巢病、骨质疏松、 心血管疾病、骨关节炎、皮肤病学障碍(dermatological disorder)、高血压、 胰岛素抵抗、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胆石病和睡眠病症，以及 高脂血病症；或精神病障碍，如药物滥用、精神病、抑郁症、焦虑症、紧 张(stress)、癫痫、躁狂症和精神分裂症；或认知障碍，如痴呆，包括阿尔 茨海默病、记忆缺陷、短期记忆丧失和注意力缺陷障碍；或神经退行性障 碍，如帕金森病、脑卒中和颅脑创伤、低血压、与肺机能障碍和呼吸机依 赖(ventilator dependency)相联系的分解代谢；或心脏机能障碍，包括心 瓣膜病、心肌梗塞、心脏肥厚和充血性心力衰竭；或全面肺机能障碍、移 植物排斥、类风湿性关节炎、偏头痛、神经病变、多发性硬化症、吉兰- 巴雷综合症(Guillain-Barre syndrome)、病毒性脑炎的炎性后遗症、脑血管 意外、炎性肠病、狼疮、移植物抗宿主疾病、T细胞介导的超敏感性疾病、 银屑病、哮喘、桥本氏甲状腺炎、吉兰-巴雷综合症、癌症、接触性皮炎、 过敏性鼻炎、局部缺血或再灌注损伤、头部创伤和运动失调。该化合物也 可用于治疗药物滥用障碍，特别是阿片类、酒精、大麻和尼古丁，包括戒 烟。该化合物通过抑制过度食物摄取和所形成的肥胖症以及与其相关的并 发症，包括左心室肥厚，也可用于治疗进食障碍。该化合物也可用于治疗 便秘和慢性假性肠梗塞，以及用于治疗哮喘、骨质疏松症和肝硬化。

大麻及其衍生物被用于药物和休闲目的已有几个世纪。已经检测出大 麻和大麻粉(hashish)的主要活性成分是Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)。大麻素 家族的Δ9-THC和其他成员的生物作用通过称为CB1和CB2的两种G- 蛋白耦合受体发生。CB1受体主要存在于中枢和外周神经系统，而较少地 存在于几个外周器官。

CB2受体主要存在于淋巴组织和细胞。已经鉴定来源于花生四烯酸的 大麻素受体的三种内源性配体(花生四烯酸乙醇胺(anandamide)、2-花生四 烯酰甘油(2-arachidonoyl glycerol)和2-花生四烯基甘油醚)。每种为具有与 Δ9-THC类似活性的激动剂，包括镇静、体温过低、肠不动性、抗伤害感 受、镇痛、僵住、抗吐和食欲刺激。

在小鼠中已经分裂了各自大麻素受体的基因。CB1受体敲除小鼠显示 正常且可育。它们对Δ9-THC的效应耐受，并且证实了吗啡的增强特性和 戒断综合症严重性显著减少。它们也证实了减少的运动活性和痛觉减退。 CB2受体敲除小鼠也是健康且可育的。它们对中枢神经系统介导的施用 Δ9-THC的效应没有耐受性。对免疫细胞活化有一定的效应，增强CB2受 体在免疫系统功能中的作用。

过度暴露于Δ9-THC可导致进食过量、精神病、体温过低、记忆丧失 和镇静。

用CB1受体调节剂(如CB1反激动剂)治疗哮喘得到突触前大麻素CB1 受体介导去甲肾上腺素释放的抑制这个发现的支持。

用CB1受体调节剂治疗肝硬化得到以下发现的支持：CB1受体调节 剂逆转在具有四氯化碳诱导的肝硬化的大鼠中观察到的低血压，并且降低 升高的肠系膜血流和门静脉压。

根据前述，本发明进一步提供了预防或治疗需要这种治疗的对象的任 何上述疾病或障碍的方法，该方法包括对所述对象施用治疗有效量的式I 化合物或其可药用盐(参见下述“施用和药物组合物”)。对于任何上述用 途，所需的剂量随施用方式、待治疗的具体病症和期望的效应而改变。

施用和药物组合物

通常而言，本发明的化合物通过本领域已知的任何常用和可接受的方 式、以治疗有效量单独或与一种或多种治疗剂组合施用。治疗有效量在很 大程度上可随疾病的严重性、对象的年龄和相对健康、所用化合物的效力 以及其他因素而异。通常而言，表明令人满意的结果以约0.03至2.5mg/kg 体重的日剂量全身性获得。在更大的哺乳动物如人中的适合日剂量在约 0.5mg至约100mg的范围内，例如以多达每天4次的分剂量或以延缓形式 方便地施用。用于口服施用的合适的单位剂型包括约1至50mg活性成分。

本发明的化合物可以通过任何常规途径作为药物组合物施用，特别是 肠内，例如口服、例如以片剂或胶囊的形式，或胃肠外，例如以可注射溶 液或悬液的形式，局部，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏或以鼻用或 栓剂形式。包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物以及至少一种可 药用载体或稀释剂的药物组合物可以通过混合、制粒或包衣方法以常规方 式制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及 a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨 酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其镁盐或钙盐和/或聚乙二 醇；用于片剂还有c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、 甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如有需要d)崩解剂， 例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾合剂；和/或e)吸收剂、着色剂、 芳香剂和增甜剂。可注射组合物可以是水性等渗溶液或悬液，且栓剂可由 脂肪乳剂或悬液制备。组合物可以是已灭菌的和/或包含佐剂，如防腐剂、 稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。 此外，它们也可包含其他治疗上有价值的物质。用于透皮应用的合适制剂 包括有效量的本发明化合物与载体。载体可包括协助穿过宿主皮肤的可吸 收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置是绷带形式，包含衬背部件、 包含化合物、任选与载体的贮库、任选的速控屏障以在延长时段内以可控 和预定速率递送化合物至宿主皮肤，和固定所述装置至皮肤的组件。也可 使用基质型(matrix)透皮制剂。用于局部应用例如至皮肤和眼睛的合适制 剂优选是本领域众所周知的水溶液、软膏、乳膏或凝胶。这类可包含增溶 剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。

本发明的化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂组合(药物组 合)施用。例如，协同效应可与用于治疗疾病或障碍的其他物质发生，所述 疾病或障碍如精神病、记忆缺陷、认知障碍、偏头痛、神经病变、神经炎 性障碍、脑血管意外、头部创伤、焦虑症、紧张、癫痫、帕金森氏病、精 神分裂症、药物滥用(如戒烟)、骨质疏松、便秘、慢性假性肠梗阻、肝硬 化、哮喘、肥胖症以及与过度食物摄取相关的其他进食障碍、肥胖症等(参 见上文“药理学和应用”)。当本发明的化合物与其他治疗剂联合施用时， 共同施用化合物的剂量当然随所用共同药物类型、所用特定药物、待治疗 的病症等而变化。

组合制剂或药物组合物可包含如上定义的本发明化合物或其可药用盐 以及至少一种选自下列的活性剂：

a)抗糖尿病剂，如胰岛素、胰岛素衍生物及模拟物；胰岛素促分泌剂 如磺酰脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和格列美脲(Amaryl)；促胰岛素磺 酰脲受体配体如氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化剂如 蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制剂如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3) 抑制剂如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-S7-05441和 NN-57-05445；RXR配体如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖 协同转运蛋白抑制剂如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂如BAY R3401； 双胍类如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖；GLP-I(胰高血糖素样 肽-1)、GLP-I类似物如Exendin-4和GLP-I模拟物；DPPIV(二肽基肽酶 IV)抑制剂如DPP728、LAF237(维格列汀(vildagliptin)-WO 00/34241的 实施例1)、MK-0431、saxagliptin、GSK23A；AGE阻断剂、噻唑烷酮衍 生物(格列酮)如吡格列酮、罗格列酮或专利申请WO03/043985中作为实施 例4的化合物19所述的(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲 氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸，非格列酮类PPARγ激动剂如 GI-262570；二酰基甘油乙酰转移酶(DGAT)抑制剂，如WO 2005044250、 WO 2005013907、WO 2004094618和WO 2004047755中公开的那些；

b)降血脂药，如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制 剂，例如洛伐他汀及相关化合物如U.S.专利号4,231,938中公开的那些、 匹伐他汀、辛伐他汀及相关化合物如U.S.专利号4,448,784和4,450,171中 公开的那些、普伐他汀及相关化合物如U.S.专利号4,346,227中公开的那 些、西立伐他汀、美伐他汀及相关化合物如U.S.专利号3,983,140中公开 的那些、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀及 U.S.专利号5,753,675中公开的相关他汀类化合物、瑞伐他汀(rivastatin)、 如U.S专利号4,613,610中公开的甲羟戊酸内酯(mevalonolactone)衍生物的 吡唑类似物、PCT申请WO 86/03488中公开的甲羟戊酸内酯衍生物的茚 类似物、U.S.专利号4,647,576中公开的6-[2-(取代的吡咯-1-基)-烷基)吡喃 -2-酮及其衍生物、Searle的SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸盐、 PCT申请WO 86/07054中公开的甲羟戊酸内酯的咪唑类似物、法国专利 号2,596,393中公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物、欧洲专利申请号 0221025中公开的2，3-二取代的吡咯、呋喃和噻吩衍生物、U.S.专利号 4,686,237中公开的甲羟戊酸内酯的萘基类似物、U.S.专利号4,499,289中公 开的八氢萘类、欧洲专利申请号0,142,146 A2中公开的Mevinolin(洛伐他 汀)的酮类似物，以及U.S.专利号5,506,219和5,691,322中公开的喹啉和吡 啶衍生物。此外，适于本文使用的可用于抑制HMG CoA还原酶的次膦酸 化合物在GB2205837中公开；角鲨烯合酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体) 和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿斯匹林；

c)抗肥胖剂或食欲调节剂，如黑皮质素受体(MC4R)激动剂、黑素浓缩 激素受体(MCHR)拮抗剂、生长激素促分泌剂受体(GHSR)拮抗剂、甘丙肽 (galanin)受体调节剂、阿立新(orexin)拮抗剂、CCK激动剂、GLP-I激动 剂和其他前胰高血糖素原衍生肽；NPY1或NPY5拮抗剂、NPY2和NPY4 调节剂、促肾上腺皮质激素释放因子激动剂、组胺受体-3(H3)调节剂、aP2 抑制剂、PPARγ调节剂、PPARδ调节剂、乙酰基-CoA羧化酶(ACC)抑制 剂、11-β-HSD-1抑制剂、脂联素(adinopectin)受体调节剂；β3肾上腺素能 激动剂，如AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648 (Pfizer)或U.S.专利号5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064 中公开的其他已知β3激动剂、甲状腺受体β调节剂如WO 97/21993(U.Cal SF)、WO 99/00353(KaroBio)和GB98/284425(KaroBio)中公开的甲状腺受 体配体、WO2005011655中公开的SCD-1抑制剂、脂肪酶抑制剂如奥利司 他或ATL-962(Alizyme)、5-羟色胺受体激动剂(例如BVT-933 (Biovitrum))、单胺再摄取抑制剂或释放剂如芬氟拉明、右芬氟拉明、氟伏 沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、对氯苯丁胺、氯福雷司(cloforex)、氯 特胺(clortermine)、匹西雷司(picilorex)、西布曲明、右苯丙胺、苯丁胺 (phentermine)、苯丙醇胺或马吲哚、厌食剂如托吡酯(Johnson&Johnson)、 CNTF(睫状神经营养因子)/Axokine(Regeneron)、BDNF(脑源性神经营养 因子)、来普汀(leptin)和来普汀受体调节剂、苯丁胺、来普汀、溴隐亭、右 苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奥利司他、右芬氟 拉明、马吲哚、苯丁胺、苯甲曲秦(phendimetrazine)、安非拉酮、氟西汀、 安非他酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明(benzphetamine)、苯丙醇胺或依 考匹泮(ecopipam)、麻黄碱、伪麻黄碱；

d)抗高血压药，如髓袢利尿剂如依他尼酸、呋塞米和托噻米；利尿剂 如噻嗪类衍生物、氯噻嗪、氢氯噻嗪、阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE) 抑制剂如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普 利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制 剂如地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂如噻奥芬(thiorphan)、terteo- 噻奥芬、SQ29072；ECE抑制剂如SLV306；ACE/NEP抑制剂如奥马曲拉 (omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)和法西多曲(fasidotril)；血管紧张素 II拮抗剂如坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦， 特别是缬沙坦；肾素抑制剂如阿利吉仑、特拉吉仑、地特吉仑(ditekiren)、 RO 66-1132、RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻断剂如醋丁洛尔、阿替洛 尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和 噻吗洛尔；正性肌力药如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻断剂如 氨氯地平、苄普地尔(bepridil)、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地 平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；醛固酮合成酶 抑制剂；以及双重ET/AII拮抗剂，如在WO 00/01389中公开的那些。

e)HDL增加化合物；

f)胆固醇吸收调节剂如Zetia和KT6-971；

g)Apo-Al类似物和模拟物；

h)凝血酶抑制剂如希美加群(Ximelagatran)；

i)醛固酮抑制剂如阿那曲唑、法曲唑、依普利酮；

j)血小板凝聚抑制剂如阿斯匹林、硫酸氢氯吡格雷(clopidogrel bisulfate)；

k)雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节 剂；

I)化疗剂，如芳香酶抑制剂，如来曲唑、抗雌激素、拓扑异构酶I抑 制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷化剂、抗肿瘤抗代谢剂、铂 化合物、降低蛋白激酶活性的化合物如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，优 选欧洲专利申请EP-A-O 564409中作为实施例21所述的Imatinib ({N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰胺基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶 基)-2-嘧啶-胺})，或专利申请WO 04/005281中作为实施例92所述的4-甲 基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨 基)-苯甲酰胺；和

m)与5-HT3受体互相作用的活性剂和/或与5-HT4受体互相作用的活 性剂，如US专利号5510353中作为实施例13所述的替加色罗、马来酸替 加色罗(tegaserod hydrogen maleate)、西沙必利、西兰司琼(cilansetron)；

n)用于治疗烟草滥用的活性剂，例如尼古丁受体部分激动剂、盐酸安 非他酮(也以商标已知)和尼古丁代替疗法；

o)用于治疗勃起机能障碍的活性剂，如多巴胺能活性剂(如阿扑吗啡)、 ADD/ADHD活性剂(例如和

p)用于治疗酒精中毒的活性剂，如阿片类拮抗剂(例如纳曲酮(也以商 标已知)和纳美芬(nalmefene))、双硫仑(disulfiram)(也以商标 已知)和阿坎酸(acamprosate)(也以商标已知)。此外， 用于减少酒精戒断症状的活性剂也可共同施用，如苯并二氮杂类、β阻 断剂、可乐定、卡马西平、普瑞巴林(pregabalin)和加巴喷丁

q)有用的其他活性剂，包括抗炎剂(例如COX-2抑制剂)；抗抑郁药(例 如盐酸氟西汀认知改善剂(例如盐酸多奈哌齐和其 他乙酰胆碱酯酶抑制剂)；神经保护剂(例如美金刚)；抗精神病药物(例如齐 拉西酮利培酮和奥氮平

或者在每种情况下其可药用盐；以及任选可药用载体。

本发明也提供了药物组合物，例如试剂盒，其包含a)第一活性剂，为 游离形式或可药用盐形式的本文所公开的本发明化合物，和b)至少一种 共活性剂。所述试剂盒可包含用于施用的说明书。

本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等表示包括对单个患者 施用所选治疗剂，并且意指包括其中活性剂并不必然通过相同施用途径或 同时施用的治疗方案。

本文所用的术语“药物组合”表示由混合或合并超过一种活性成分而 形成的产物，包括活性成分的固定或非固定组合。术语“固定组合”表示 活性成分如式I化合物和共活性剂均以单一实体或剂量的形式同时施用于 患者。术语“非固定组合”表示活性成分如式I化合物和共活性剂以分开 的实体同时、同步(concurrently)或没有特定时间期限连续施用于患者，其 中这种施用提供2种化合物在所述患者体内的治疗有效水平。后者也用于 鸡尾酒疗法，例如施用3种或更多种活性成分。

用于制备本发明化合物的方法

本发明也包括用于制备本发明化合物的方法。在所述反应中，有必要 保护反应性官能团如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基(当这些官能团在终 产物中需要时)以避免它们不必要地参与反应。可依照标准实施规程使用常 规保护基团，例如参见“有机化学中的保护基”，T.W.Greene和P.G.M. Wuts，John Wiley和Sons，1991。

在下述流程中，示例了制备本发明化合物的几种方法。本领域技术人 员理解这些方法是代表性的，而决非包括所有制备本发明化合物的方法。 这些方案中的基团如发明概述(如上)中所述。在下列每种反应流程中，R1 是4-氯-苯基。

本发明式Ia化合物的合成图解在反应流程1中所示。使胺2-a与酰氯 2-b(或其相应的羧酸)在标准酰胺生成条件下反应，提供2-c。将酰胺2-c用 氯化试剂如亚硫酰氯、草酰氯、三氯氧磷等处理，提供2-d。使亚胺酰氯 (imidoyl chloride)2-d与5-氨基-4-吡唑-甲酸酯2-e(Ra是甲基或乙基)缩合、 在强路易斯酸(例如TiCl4)存在下加热，提供脒中间体，其原位环化成1，5- 二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮2-f。酰胺偶联反应在标准条件如在(1)M. Bodanszky等人，“肽合成实践”，Springer-Verlay 2nded.1994；(2)A.R. Chamberlin，Chem.Rev.1997，97，2243-66中所述的那些条件下进行。

反应流程1

用于本发明的5-氨基-4-吡唑-甲酸酯2-e如下所述合成：(a)Abass，M. “磷、硫和桂及相关元素”(2003)，178(7)，1413-1432；(b)Beck，James R. 等人，J.Heterocyclic Chem.(1987)，24(3)，693-5；(c)Sunder，S.等人，J. Heterocyclic Chem.(1980)，17(7)，1527-9；(d)Beck，James R.等人，J. Heterocyclic Chem.(1988)，25(3)，955-8；(e)Ryckmans，T.等人， Tetrahedron(1997)，53(5)，1729-1734；(f)Organ，Michael G.等人，J.Combi. Chem.(2003)，5(2)，118-124；(g)Kopp，M.等人，J.Heterocyclic Chem. (2001)，38(5)，1045-1050。

本发明式Ic化合物的合成图解在反应流程2中所示。将氰基乙醛酸乙 酯-2-肟3-a根据先前文献(De Meester等人，Heterocycl.Chem.1987，24，441) 还原至2-氰基甘氨酸乙酯3-b。然后使胺3-b与原甲酸三乙酯缩合。未经 纯化，将所生成的氰基[(1-乙氧基亚甲基)氨基]乙酸酯3-c用胺R4NH2直接 处理，提供5-氨基-1H-咪唑-4-甲酸酯3-d。化合物3-d的合成也在(a)Collins. M.等人，Inorg.Chem.Commun.2000，3，453；(b)Herr，R.等人，J.Org Chem.2002，67(1)，188-193；(c)Suwinski，J.等人，Eur.J.Org.Chem.2003， (6)，1080-1084中描述。将5-氨基-1H-咪唑-4-甲酸酯3-d通过流程2中所述 的步骤转化为1，9-二氢-嘌呤-6-酮3-e。

反应流程2

本发明式Ia化合物也可通过反应流程3中的方法制备。5-氨基-吡唑-4- 甲酸酯2-e与酰氯R2(C＝O)Cl反应，得到N，N-二酰化中间体4-b，其然后 用过量的氨基锂R1NHLi处理，以生成中间体4-c(Ra是甲基或乙基)。用氯 化三甲基硅烷和三乙胺处理，4-c环闭合，得到1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶 -4-酮2-f。类似于此处所用环合步骤的方法由Miyata，K.等人US专利 5,922,866描述。实现化合物4-c转化为化合物2-f的其他方法在(a) Brzozowski Z.等人，J.Med.Chem.(2002)，45(2)，430-37；(b)Zaher，H.A. 等人，Indian J.Chem.(1974)，12(11)，1212-15中描述。

反应流程3

反应流程4图解了联芳基或杂芳基-苯基衍生物的制备。在标准Suzuki 或Stille偶联条件下，使溴(或碘)取代的1，9-二氢-嘌呤-6-酮5-a与适合的代 硼酸或锡烷偶联以形成所需嘌呤酮衍生物5-b。

反应流程4

反应流程5描述了通过J.Colhnan实验室开发的改良的铜复合物-催化 的芳基代硼酸与咪唑的交叉偶联反应，合成具有各种芳基或杂芳基R4的化 合物(参考Org.Lett.2000，2，1233)。本合成所需的原料4-氨基-1-苄基咪唑 甲酸乙酯易于从市售可得的N-苄基甘氨酸乙酯大规模制得(参考Synthesis 1995，855)。

反应流程5

本发明化合物合成的详细描述在下述实施例中给出。

用于制备本发明化合物的另外方法

通过使化合物的游离碱形式与可药用无机酸或有机酸反应，可将本发 明化合物制备成可药用酸加成盐。或者，本发明化合物的可药用碱加成盐 可通过使该化合物的游离酸形式与可药用无机碱或有机碱反应而制备。或 者，本发明化合物的盐形式可使用原料或中间体的盐而制备。

本发明化合物的游离酸或游离碱形式可分别由相应碱加成盐或酸加成 盐形式而制备。例如，酸加成盐形式的本发明化合物可通过用合适的碱(例 如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理而转化成相应的游离碱。碱加成盐形式 的本发明化合物可通过用合适的酸(例如盐酸等)处理而转化成相应的游离 酸。

未氧化形式的本发明化合物可由本发明化合物的N-氧化物、通过在0 至80℃、于合适的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、含水二噁烷等)中用还 原剂(例如硫磺、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠等)处理而制 备。

本发明化合物的前体药物衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方 法制备(例如进一步细节参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985)。例如，合适的前体药物可通 过使未衍生本发明化合物与合适的氨基甲酰化剂(例如1，1-酰氧基烷基碳 酸酯氯化物(1，1-acyloxyalkylcarbanochloridate)、碳酸对硝基苯基酯等)反 应而制得。

本发明化合物的受保护的衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方 法制备。用于引入保护基团及其移除的技术的详细描述可见于T.W. Greene，“有机化学中的保护基”，第三版，John Wiley和Sons，Inc.，1999。

本发明化合物可在本发明方法期间方便地制备成或生成溶剂化物(例 如水合物)。本发明化合物的水合物可通过使用有机溶剂如二噁英、四氢呋 喃或甲醇从含水/有机溶剂混合物重结晶而方便地制备。

本发明化合物可通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应 以生成一对非对映异构化合物、分离非对映体并回收光学纯对映异构体而 制备成它们单独的立体异构体。尽管对映异构体的拆分可使用本发明化合 物的共价非对映衍生物而进行，但是优选可解离的复合物(例如结晶性非对 映盐)。非对映体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性 等)，通过利用这些差异可容易地分离。非对映体可通过色谱法或优选通过 基于溶解性差异的分离/拆分技术而分离。然后通过不会导致外消旋作用的 任何实践方法，回收光学纯对映异构体和拆分剂。用于从它们的外消旋混 合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细的描述可见于Jean Jacques， Andre Collet，Samuel H.Wilen，“对映体、外消旋物和拆分”，John Wiley 和Sons，Inc.，1981。

概括而言，式I化合物可通过包括下述步骤的方法制备：

(a)反应流程1、2、3、4或5的方法；和

(b)任选将本发明化合物转化成可药用盐；

(c)任选将本发明化合物的盐形式转化为非盐形式；

(d)任选将本发明化合物的未氧化形式转化成可药用N-氧化物；

(e)任选将本发明化合物的N-氧化物形式转化成其未氧化形式；

(f)任选从异构体混合物拆分本发明化合物的单独异构体；

(g)任选将本发明未衍生化合物转化成可药用前体药物衍生物；和

(h)任选将本发明化合物的前体药物衍生物转化成其非衍生形式。

在原料的制备未具体描述的情况下，则该化合物是已知的或可类似于 本领域已知方法制备或如下述实施例所公开制备。

本领域技术人员理解，上述转化仅是制备本发明化合物方法的代表， 并且可类似地使用其他众所周知的方法。

实施例

通过下列中间体(参考实施例)和图解本发明化合物制备的实施例，进 一步示例但不限制本发明。

参考1

5-氨基-1-环己基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的制备

向圆底烧瓶加入将盐酸环己基-肼(4.5g，30mmol)、2-氰基-3-乙氧基-丙 烯酸乙酯(5.1g，30mmol)、碳酸氢钠(2.6g，30.9mmol)和40mL乙醇。将混合 物加热至80℃达1小时，冷却至室温，浓缩。将残余物溶解于氯仿，用水 洗涤，经硫酸钠干燥。去除溶剂后，将固体从乙酸乙酯重结晶：1HNMR (CDCl3)：δ 7.40(1H，s)，4.77(2H，brs)，4.05(2H，q，J＝7.2Hz)，3.50(1H， m)，1.61-1.71(6H，m)，1.50(1H，m)，1.02-1.21(3H，m)，1.11(3H，t，J＝7.2 Hz)。

实施例2

6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-1-苯基-1，5-二 氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

步骤A：向2-氰基-3，3-二-甲基硫烷基-丙烯酸乙酯(5.00g，23.0mmol) 在干乙醇(100mL)中的溶液加入苯肼(2.28mL，23.0mmol)。将反应混合物加 热至回流达2小时，然后去除溶剂。将所得固体从EtOH(20mL)重结晶， 得到5-氨基-3-甲基硫烷基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，为白色固体产物； HPLC-MS计算值C13H15N3O2S(M+H+)：278.1，实测值：278.1。

步骤B：将4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(1.14g，3.67mmol)在SOCl2 (4.5mL)中的混合物加热至80℃达2小时，然后真空去除SOCl2。将所得 亚胺酰氯中间体溶解于无水二氯乙烷(18mL)，转移至密封管。加入5-氨基 -3-甲基硫烷基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.12g，4.04mmol)和TiCl4 (0.80mL，7.3mmol)后，将反应管密封，在150℃加热过夜。冷却至室温后， 将反应混合物倾至水(200mL)中，用氯仿(3×100mL)萃取。将有机层合并， 用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，通过硅胶色谱法纯化，提供6-(4-溴- 苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-甲基硫烷基-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4- 酮，为白色固体产物；HPLC-MS计算值：C24H16BrClN4OS(M+H+)：523.0， 实测值：523.0。

步骤C：向6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-甲基硫烷基-1-苯基-1，5-二氢 -吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(1.00g，1.91mmol)在CH2Cl2(7.5mL)中的溶液中加 入mCPBA(1.28g，5.73mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后去除溶剂。 将残余物加至饱和NaHCO3水溶液并过滤。沉淀用水、少量EtOAc洗涤， 风干，提供粗6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-1-苯基-1，5-二氢-吡唑 并[3，4-d]嘧啶-4-酮，为白色固体产物，其不经进一步纯化用于下一步骤； HPLC-MS计算值：C24H16BrClN4O3S(M+H+)：555.0，实测值：555.0。

步骤D：将装有6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-1-苯基-1，5-二 氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(900mg，1.62mmol)、双(频哪醇合)二硼(473mg， 1.86mmol)、KOAc(477mg，4.86mmol)和Pd(dppf)2Cl2(66.1mg，0.08mmol) 的反应管用氮气净化。经由注射器加入无水DMF(10mL)。将反应混合物 在100℃加热2小时，冷却至室温，倾至水(100mL)中，用EtOAc(3×100mL) 萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，通过硅胶色谱法 纯化，提供5-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-1-苯基-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二 氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮，为白色固体 产物；HPLC-MS计算值：C30H28BClN4OSS(M+H+)：603.2，实测值：603.2。

步骤E：将装有5-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-1-苯基-6-[4-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮 (200.0mg，0.332mmol)、2-氨基-5-溴吡啶(114.8mg，0.664mmol)、Cs2CO3 (162.1mg，0.498mmol)和Pd(dppf)2Cl2(54.2mg，0.066mmol)的反应管用氮 气净化。经由注射器加入无水DMF(3.3mL)。将反应混合物在80℃加热2 小时，冷却至室温，倾至水(30mL)和EtOAc(30mL)中。滤除不溶固体，分 离滤液的两层。水层用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤， 经MgSO4干燥，浓缩，通过反相HPLC纯化，提供6-[4-(6-氨基-吡啶-3- 基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4- 酮，为淡黄色固体产物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.21(d，1H)，8.11(d， 2H)，7.71(dd，1H)，7.54(t，2H)，7.44(t，1H)，7.41(m，4H)，7.36(d，2H)，7.16 (d，2H)，6.67(d，1H)，5.22(br，2H)，3.55(s，3H)；HPLC-MS计算值： C29H21ClN6O3S(M+H+)：569.1，实测值：569.1。

实施例3

6-[4-(6-氨基-1-氧基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-苯基-1，5-二氢- 吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-4-酮如实施例2(步骤B、D和E)所述制备，使用市售可得的5- 氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯代替5-氨基-3-甲基硫烷基-1-苯基-1H-吡 唑-甲酸乙酯；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.33(s，1H)，8.28(d，1H)，8.16 (d，2H)，7.66(dd，1H)，7.51(t，2H)，7.40(m，4H)，7.35(m，3H)，7.13(d，2H)， 6.59(d，1H)，4.72(br，2H)；HPLC-MS计算值：C28H19ClN6O(M+H+)：491.1， 实测值：491.1。

向6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑 并[3，4-d]嘧啶-4-酮(30.0mg，0.061mmol)在CH2Cl2(0.6mL)中的溶液加入 mCPBA(23.3mg，0.104mmol)和NaHCO3(17.5mg，0.208mmol)。将反应混合 物在室温搅拌过夜，然后置于10％ Na2HSO3水溶液(5mL)中，用 EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，浓缩， 通过制备性TLC纯化，提供6-[4-(6-氨基-1-氧基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯- 苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮，为黄色固体产物；1H NMR (CDCl3，400MHz)δ 8.35(d，1H)，8.34(s，1H)，8.14(d，2H)，7.51(t，2H)，7.42 (d，2H)，7.38-7.33(m，6H)，7.12(d，2H)，6.86(d，1H)，5.79(br，2H)； HPLC-MS计算值：C28H19ClN6O2(M+H+)：507.1，实测值：507.1。

实施例5

4-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]- 苯磺酰胺

步骤A：向6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-4-酮(2.50g，5.23mmol)在干N，N-二甲基-甲酰胺(20mL)中的溶液加入 硫代甲醇钠(sodium thiomethoxide)(0.55g，7.84mmol)，将所得混合物在 80℃搅拌。1.5小时后，浓缩反应混合物，将所得粗产物通过柱色谱法(硅 胶，60-120目)纯化，提供5-(4-氯-苯基)-6-(4-甲基硫烷基-苯基)-1-苯基-1，5- 二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。

步骤B：在0℃，向5-(4-氯-苯基)-6-(4-甲基硫烷基-苯基)-1-苯基-1，5- 二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(2.10g，4.72mmol)在干二氯甲烷(36mL)和甲 醇(12mL)中的溶液加入六水单过氧化酞酸镁(1.16g，2.36mmol)，将所得混 合物在此温度搅拌3小时。加入10％碳酸氢钠溶液猝灭反应混合物，用二 氯甲烷萃取(3×)。干燥分离的有机部分(Na2SO4)，浓缩。粗产物通过柱色 谱法(硅胶，60-120目)纯化，提供5-(4-氯-苯基)-6-(4-甲亚磺酰基-苯基)-1- 苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。

步骤C：向5-(4-氯-苯基)-6-(4-甲亚磺酰基-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑 并[3，4-d]嘧啶-4-酮(1.20g，2.60mmol)在干乙酸酐(12mL)中的溶液加入乙酸 钠(0.800g，9.76mmol)，将所得混合物加热至回流。5小时后，将反应混合 物浓缩。粗产物通过柱色谱法(硅胶，60-120目)纯化，提供乙酸(4-(5-(4- 氯苯基)-4-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯硫基)甲酯。

步骤D：在0℃，将六水单过氧化酞酸镁(1.08g，2.18mmol)加至乙酸 (4-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯硫 基)甲酯(1.00g，1.98mmol)在干二氯甲烷(30mL)和甲醇(10mL)中的溶液中， 将所得混合物在室温搅拌18小时。然后加入10％碳酸氢钠溶液猝灭反应 混合物，用二氯甲烷萃取(3×)。干燥分离的有机部分(Na2SO4)，浓缩。粗 产物通过柱色谱法(硅胶，60-120目)纯化，提供乙酸(4-(5-(4-氯苯基)-4-氧 代-1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基磺酰基)甲酯。

步骤E：搅拌下将乙酸钠(1.01g，12.41mmol)加至乙酸(4-(5-(4-氯苯 基)-4-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基磺酰基)甲酯 (0.83g，1.55mmol)在干甲醇(30mL)中的悬液中。在室温15分钟后，加入干 碳酸钾(0.599g，4.35mmol)，搅拌持续1.5小时。然后搅拌下加入羟基胺O- 磺酸(0.701g，6.20mmol)。2小时后，将反应混合物倾至乙酸乙酯-饱和的碳 酸氢钠溶液混合物。含水部分用乙酸乙酯萃取(3×)。干燥合并的有机部分 (Na2SO4)，浓缩。所得粗产物通过制备HPLC色谱法纯化，提供4-[5-(4- 氯-苯基)-4-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯磺酰胺。 1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.33(s，1H)，8.10(d，2H)，7.79(d，2H)，7.58 (d，2H)，7.51(m，2H)，7.35(m，3H)，7.29(m，2H)；LC-MS计算值： C23H16ClN5O3S(M+H+)：478.1，实测值：478.0。

实施例6

3-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基) 苯磺酰胺

步骤A：在0℃将六水单过氧化酞酸镁(2.89g，4.67mmol)加至6-(4-溴- 苯基)-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲基硫烷基-苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4- 酮(1，如实施例51所述制备，5.0g，9.55mmol)在甲醇(24mL)和二氯甲烷 (72mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在相同温度搅拌1小时。加入碳酸氢 钠的饱和溶液猝灭反应，用二氯甲烷萃取。有机层经Na2SO4干燥，浓缩。 粗产物通过柱色谱法纯化，提供6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲基硫烷 基-苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(2)。

步骤B：将乙酸钠(2.85g，34.7mmol)加至6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯 基)-1-(3-甲基-硫烷基-苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(2，5.00g， 9.26mmol)在乙酸酐(45mL)中的溶液中，然后将所得混合物加热回流5小 时。将反应混合物浓缩至干残余物，置于乙酸乙酯中，用10％碳酸氢钠溶 液洗涤。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通过柱色谱法纯化， 提供乙酸3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-1-基]-苯基硫烷基甲酯(3)。

步骤C：在0℃将六水单过氧化酞酸镁(4.86g，9.83mmol)加至乙酸 3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯 基硫烷基甲酯(3，5.2g，8.93mmol)在甲醇(50mL)和二氯甲烷(150mL)中的搅 拌溶液中。将所得溶液在室温搅拌2小时。加入碳酸氢钠的饱和溶液猝灭 反应，用二氯甲烷萃取。有机层经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物通过柱色 谱法纯化，提供乙酸3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-1-基]-苯磺酰基甲酯(4)。

步骤D：在0℃将1N氢氧化钠水溶液(8.12mL)加至乙酸3-[6-(4-溴-苯 基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯磺酰基甲酯 (17，5g，8.14mmol)在甲醇(25mL)和四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液。将反应 混合物在此温度搅拌1.5小时。然后将其浓缩至干残余物。使其与甲苯共 蒸发，去除痕量溶剂。将所得亚磺酸盐(5)不经进一步纯化用于下一阶段。

步骤E：在0℃将磺酰氯(0.658g，4.87mmol)加至亚磺酸盐(5，2.5g， 4.43mmol)在二氯甲烷(60mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在此温度搅拌 1.5小时。然后将反应混合物用水和二氯甲烷稀释。将分离的有机层干燥，， 浓缩，提供磺酰氯产物(6)。

步骤F：在0℃，将氨水溶液(8mL，25％在水中)加至磺酰氯(6，2.3g， 3.99mmol)在干四氢呋喃(60mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在此温度搅 拌45分钟。然后用水和二氯甲烷稀释反应混合物。将分离的有机层干燥， 浓缩，提供3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基]-苯磺酰胺(7)。HPLC-MS计算值：C23H15BrClN5O3S(M+H+)： 558.0，实测值：557.9。

实施例7

5-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-6-(4-氯-苯基)-7-氧代-3-苯基-6，7-二氢-吡 唑并[4.3-d]嘧啶-1-甲酸二甲酰胺

6-(4-氯-苯基)-3-苯基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2- 基)-苯基]-1，6-二氢-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮如实施例2(步骤B和D)所述制 备，使用4-氨基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(Rochais，C；Lisowski，V.； Dellemagne，P.；Rault，S.Tetrahedron Letters 2004，45，6353)代替5-氨基-3- 甲基硫烷基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；HPLC-MS计算值： C29H26BClN4O3(M+H+)：525.2，实测值：525.2。

步骤A：将二甲基氨基甲酰氯(87.4μL，0.953mmol)加至6-(4-氯-苯 基)-3-苯基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二 氢-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(100.0mg，0.191mmol)在无水吡啶(1.0mL)中的 溶液。将反应混合物在80℃加热过夜，然后去除溶剂。将残余物加至水 (10mL)中，用EtOAc萃取(3×10mL)。合并的有机层用盐水洗涤，浓缩， 通过硅胶色谱法纯化，提供6-(4-氯-苯基)-7-氧代-3-苯基-5-[4-(4，4，5，5-四甲 基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-6，7-二氢-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-甲酸 二甲基酰胺，为白色固体产物；HPLC-MS计算值：C32H31BClNsO4(M+H+)： 596.2，实测值：596.2。

步骤B：根据实施例2(步骤E)所述方法，制得5-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)- 苯基]-6-(4-氯-苯基)-7-氧代-3-苯基-6，7-二氢-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-甲酸二甲 酰胺，为白色固体产物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.43(d，2H)，8.17(d， 1H)，7.78(dd，1H)，7.51-7.38(m，7H)，7.33(d，2H)，7.16(d，2H)，6.72(d，1H)， 5.58(br，2H)，3.25(s，3H)，3.14(s，3H)；HPLC-MS计算值：C31H24ClN7O2 (M+H+)：562.2，实测值：562.2。

实施例10

6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-3-甲亚磺酰基-1-苯基-1，5- 二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

标题化合物如实施例2(除步骤C中仅使用1.25当量mCPBA外)所述 制备，为淡黄色固体产物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.28(s，1H)，8.16(d， 2H)，7.64(d，IH)，7.52(t，2H)，7.41-7.34(m，7H)，7.15(d，2H)，6.58(d，1H)， 4.68(br，2H)，3.25(s，3H)；HPLC-MS计算值：C29H21ClN6O2S(M+H+)： 553.1，实测值：553.1。

实施例12

3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1- 基]-苯甲酰胺

在60℃将3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基]-苯甲酸(60mg，0.11mmol)用SOCl2(1mL)处理2小时，然后冷却 至室温。在真空下去除过量SOCl2，将残余物溶解于无水CH2Cl2(1mL)中， 并滴至剧烈搅拌的NH4OH溶液(5mL)中。将所得混合物浓缩，通过LC/MS 纯化，提供标题化合物。HPLC-MS计算值：C24H15BrClN5O2(M+H+)：520.0， 实测值：520.0。

实施例13

3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑 并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯甲酰胺

3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑 并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯甲酰胺可按照实施例2步骤D和步骤E所述方法、 由3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]- 苯甲酰胺合成。HPLC-MS计算值：C29H20ClN7O2(M+H+)：534.1，实测值： 534.1。

实施例14

6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1，5- 二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

在0℃将NaNO2(0.39g，5.65mmol)在水(1.6mL)中的溶液加至3-甲基磺 酰基-苯胺盐酸盐(1.00g，4.82mmol)在浓HCl(3.2mL)中的悬液中。将反应混 合物在0℃搅拌30分钟，然后加入SnCl2·2H2O(2.72g，12.1mmol)在浓 HCl(3.2mL)和水(0.8mL)中的溶液。将反应混合物在0℃再搅拌1小时，然 后缓慢地用12N NaOH水溶液碱化，接着用EtOAc萃取。合并的有机层 用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空蒸发，提供粗(3-甲基磺酰基-苯基)-肼。

将上述粗(3-甲磺酰基-苯基)-肼(0.86g，4.6mmol)和乙氧基亚甲基氰基 乙酸乙酯(0.78g，4.6mmol)在EtOH(23mL)中的溶液在80℃加热2小时，然 后去除溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，提供5-氨基-1-(3-甲磺酰基-苯 基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，为淡黄色固体；HPLC-MS计算值：C13H15N3O4S (M+H+)：310.1，实测值：310.1。

6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1，5- 二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮如实施例2(步骤B、D和E)所述制备，使用 5-氨基-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯代替5-氨基-3-甲基硫烷 基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.95(s，1H)， 8.53(d，1H)，8.37(s，1H)，7.99(m，2H)，7.92(d，1H)，7.73(t，1H)，7.50(d， 2H)，7.37(m，4H)，7.13(d，2H)，6.95(d，1H)，3.12(s，3H)；HPLC-MS计算 值：C29H21ClN6O3S(M+H+)：569.1，实测值：569.1。

实施例15

6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺酰基-苯基)-5-(4-吡嗪-2-基-苯基)-3，6-二氢-[1，2，3]三 唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮

步骤A：在0℃，将氰基乙酸乙酯(444mg，3.93mmol)加至新鲜配制的 NaOEt(3.57mmol)在EtOH(2mL)中的溶液。在0℃搅拌10分钟后，加入 叠氮苯(3mL EtOH中541mg，2.75mmol，根据M.Kurimi等人，Heterocycles. 2000，53，2809报道的方法制备)。添加后，使混合物缓慢温至室温，搅拌 14小时。然后用水(30mL)处理混合物，用EtOAc萃取(3×30mL)。将合并 的萃取物浓缩，通过快速柱色谱法(硅胶，0％～5％MeOH/CH2Cl2)纯化，提 供5-氨基-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯，为白色固体。 HPLC-MS计算值：C12H14N4O4S(M+H+)：311.1，实测值：311.1。

步骤B：将5-氨基-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯 (310mg，1mmol)、4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亚胺酰氯(1.2mmol)和TiCl4 (2mmol)在无水二氯乙烷(5mL)中的混合物加热至150℃达14小时。冷却至 室温后，用CH2Cl2(20mL)稀释混合物，用水(30mL)处理。过滤收集固体， 用MeOH(5mL)洗涤，提供粗5-(4-溴-苯基)-6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺酰基- 苯基)-3，6-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮，为黄色固体，其不经进一步 纯化用于下一步骤。

步骤C：将双(频哪醇合)二硼(76mg，0.30mmol)、Pd(dppf)2Cl2(17.6mg， 0.02mmol)和KOAc(64mg，0.65mmol)加至粗5-(4-溴-苯基)-6-(4-氯-苯 基)-3-(3-甲磺酰基-苯基)-3，6-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮(120mg， 0.216mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中。将反应混合物脱气，于80℃、N2 下加热1小时。反应混合物冷却后，将其倾至水(15mL)中，用EtOAc萃 取(3×10mL)。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)。去除干 燥剂和溶剂后，残余物通过快速柱色谱法(硅胶，0％～60％EtOAc/己烷)纯 化，提供所需产物6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3，6-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7- 酮，为棕色固体。

步骤D：将反应管加入6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3，6-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧 啶-7-酮(32mg，0.053mmol)、2-氯吡嗪(12.1mg，0.106mmol)、Cs2CO3(34.5mg， 0.106mmol)、Pd2(dba)3(5.5mg，0.005mmol)、氯化1，3-双-(2，6-二异丙基-苯 基)-3H-咪唑-1-鎓(4.7mg，0.011mmol)和无水1，4-二噁烷(0.5mL)。通过将烧 瓶交替地连接至真空和N2三次，将混合物充分脱气。然后将暗红色反应混 合物在90℃加热16小时。然后将反应混合物冷却至室温，用H2O(10mL) 处理。EtOAc用于萃取(3×3mL)。将合并的萃取物在真空下浓缩，通过制 备型LC/MS纯化，提供标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.03(s，1H)， 8.93(s，1H)，8.66(s，1H)，8.55-8.60(m，2H)，8.07(d，1H)，7.99(d，2H)，7.83 (t，1H)，7.52(d，2H)，7.37(d，2H)，7.16(d，2H)，3.14(s，1H)。HPLC-MS计算 值：C27H17ClN6O(M+H4)：477.1，实测值：477.1。HPLC-MS计算值： C27H18ClN7O3S(M+H4)：556.1，实测值：556.1。

实施例16

5-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-6-(4-氯-苯基)-(3-甲磺酰基-苯基)-3，6-二 氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮

5-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺酰基-苯基)-3，6- 二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮可按照实施例2步骤E所述方法、由 6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1)3，2]二氧硼杂环 戊烷-2-基)-苯基]-3，6-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮制备。1H NMR (CDCl3)δ(ppm)8.89(s，1H)，8.59(d，1H)，8.25(d，1H)，8.10-8015(m，2H)， 7.92(t，1H)，7.58-7.64(m，4H)，7.34-7.42(m，4H)，7.10(d，1H)，3.22(s，1H)。 HPLC-MS计算值：C28H20ClN7O3S(M+H+)：570.1，实测值：570.1。

实施例19

6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1，5- 二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧 硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-酮(如实施例51所 述制备，0.60g，1.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氩气脱气 0.5小时。然后加入5-氨基-2-溴吡啶(0.26g，1.5mmol)、碳酸铯(0.648g， 1.99mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.073g，0.099mmol)，将所得混合物用氩气脱气 0.5小时。然后将反应混合物在100℃加热12小时。将反应混合物冷却至 室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经 Na2SO4干燥，浓缩，通过制备型HPLC纯化，提供6-[4-(5-氨基-吡啶-2- 基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶 -4-酮。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.94(m，1H)，8.60(m，1H)，8.41(s， 1H)，7.95-7.99(m，3H)，7.82(t，1H)，7.68-7.75(m，5H)，7.34-7.39(m，4H)， 3.19(s，3H)；LC-MS计算值：C29H21ClN6O3S(M+H+)：569.1，实测值：569.0。

实施例20

6-[4-(5-氨基-吡嗪-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1，5-二氢- 吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧 硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-酮(如实施例51所 述制备，0.50g，0.83mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氩气脱 气0.5小时。然后加入2-氨基-5-溴吡嗪(0.216g，1.24mmol)、碳酸铯(0.540g， 1.66mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.060g，0.082mmol)，将所得混合物用氩气脱气 0.5小时。然后将反应混合物在100℃加热24小时。将反应混合物冷却至 室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经 Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶(60-120目)柱色谱法纯化，提供6-[4-(5-氨基 -吡嗪-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1，5-二氢-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-4-酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.93(s，1H)，8.60(m，1H)， 8.42(s，1H)，8.37(s，1H)，8.12(s，1H)，7.93(d，1H)，7.82(d，2H)，7.73(m， 1H)，7.47(d，2H)，7.36(d，2H)，7.15(d，2H)，5.05(br，2H)，3.13(s，3H)，3.01 (s，3H)；LC-MS计算值：C28H20ClN7O3S 570.1(M+H+)，实测值：570.1。

实施例22

6-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1，5-二氢- 吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧 硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-酮(如实施例51所 述制备，0.90g，1.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液用氩气脱气 0.5小时。然后加入2-氨基-5-溴嘧啶(0.388g，2.23mmol)、碳酸铯(0.97g， 2.98mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.109g，0.149mmol)，将所得混合物用氩气脱气 0.5小时。然后将反应混合物在100℃加热4小时。将反应混合物冷却至室 温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4 干燥，浓缩，通过硅胶(60-120目)柱色谱法纯化，提供6-[4-(2-氨基-嘧啶-5- 基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶 -4-酮(T-468)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.95(s，1H)，8.57(br，3H)，8.37 (s，1H)，7.93(d，1H)，7.74(m，1H)，7.37-7.51(m，6H)，7.16(d，2H)，5.31(br， 2H)，3.13(s，3H)；LC-MS计算值：C28H20ClN7O3S(M-HK+)：570.1，实测 值：570.1。

实施例23

3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基]-苯甲酰胺

3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基]-苯甲酰胺可按照实施例15步骤C和步骤D所述方法、由3-[6-{4- 溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯甲酰胺 (实施例12)合成。HPLC-MS计算值：C28H18ClN7O2(M+H+)：520.1，实测 值：520.1。

实施例24

N-{3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌 呤-9-基]-苯基}-甲磺酰胺

将N-(3-{1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环 戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基}-苯基)-甲磺酰胺(如实施例26所述制 备，0.700g，1.13mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用氩气脱气0.5 小时。然后加入2-氨基-5-溴吡啶(0.290g，1.69mmol)、碳酸铯(0.740g， 2.26mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.040g，0.056mmol)，将所得混合物用氩气脱气 0.5小时。然后将反应混合物在100℃加热3小时。将反应混合物冷却至室 温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4 干燥，浓缩，通过制备型HPLC纯化，提供N-{3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)- 苯基]-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺酰胺，为黄色固 体。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.51(s，1H)，8.22(m，1H)，8.12(d，1H)， 7.93(d，1H)，7.55(m，6H)，7.37(m，2H)，7.34(m，2H)，7.32(d，1H)，7.10(d， 1H)，3.0(s，3H)；LC-MS计算值：C29H22ClN7O3S(M+H+)：584.1，实测值： 583.9。

实施例25

3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤 -9-基]-苯磺酰胺

将在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4- 氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯磺酰胺(如实施例31所述制备， 不需纯化即使用，2.00g，3.59mmol)置于圆底烧瓶中，用氩气脱气0.5小时。 将双(频哪醇合)二硼(1.09g，4.31mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.29g，0.36mmol)、乙 酸钾(1.00g，10.77mmol)加至所得混合物中，将所得混合物用氩气脱气0.5 小时。然后将反应混合物在80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温， 用水稀释，化合物用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经 Na2SO4干燥，浓缩，通过柱色谱法纯化，提供3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代 -6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-4，5-二氢-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-1-基}-苯磺酰胺。

将3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷 -2-基)-苯基]-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯磺酰胺(0.300g， 0.496mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然 后加入2-氨基-5-溴吡啶(0.128g，0.745mmol)、碳酸铯(0.323g，0.993mmol)、 Pd(dppf)2Cl2(0.036g，0.049mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然 后将反应混合物在100℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀 释，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓 缩，通过制备型HPLC纯化，提供3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-1-(4- 氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯磺酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ 8.66(s，1H)，8.23(s，1H)，8.07(m，1H)，7.94(m，1H)，7.83(m，1H)， 7.67(m，1H)，7.58(m，2H)，7.35-7.48(m，10H)，6.47(d，1H)，6.15(br，1H)； LC-MS计算值：C28H20ClN7O3S(M+H+)：570.1，实测值：570.2。

实施例26

N-{3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌 呤-9-基]-苯基}-甲磺酰胺

5-氨基-1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯的制备：

将氨基-氰基-乙酸乙酯(17.06g，133.3mmol)和原甲酸三乙酯(19.7g， 133.3mmol)在乙腈(175mL)中的溶液加热回流45分钟。使反应混合物达到 室温，加入3-硝基苯胺(18.4g，133.3mmol)，在室温搅拌12小时。所得粗 产物通过柱色谱法纯化，提供产物，为浅黄色固体(1)。

2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-9-(3-硝基-苯基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮的制 备：

所用4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(4)通过下述方法制备。将三乙胺 (83.2mL，597.0mmol)加至4-氯苯胺(2，66.0g，517.4mmol)和4-溴苯甲酰氯(3， 109.0g，497.5mmol)在二氯甲烷(1200mL)中的溶液。然后将反应混合物倾至 0.05N氢氧化钠溶液，将所得悬液在室温搅拌1小时。过滤生成的固体， 用水充分洗涤。真空干燥，用于下一步骤。

4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亚胺酰氯通过将4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺 (13.39g，43.2mmol)和亚硫酰氯(100mL)加热1小时而制备。将澄清溶液浓 缩，将所得残余物与甲苯(100mL)共蒸发。然后加入5-氨基-1-(3-硝基-苯 基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1，4.00g，14.4mmol)在干氯仿(50mL)中的溶液，将 所得混合物浓缩，提供干残余物。在没有溶剂下加热至170℃达6小时。 所得粗产物通过柱色谱法纯化，提供墨绿色固体产物(6)。

N-(3-{1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊 烷-2-基)-苯基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基}-苯基)-甲磺酰胺的制备：

步骤A：将铁粉(2.4g，43mmol)和饱和氯化铵溶液(60mL)加至2-(4-溴- 苯基)-1-(4-氯-苯基)-9-(3-硝基-苯基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(6，4.5g，8.6mmol) 在乙醇(160mL)中的搅拌溶液，将反应混合物在80℃加热6小时。将反应 混合物过滤通过硅藻土。该硅藻土层用甲醇和氯仿充分洗涤。将滤液浓缩， 得到残余物。将残余物溶解于乙酸乙酯，用10％碳酸氢钠溶液、水和盐水 洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。将粗产物置于二乙醚(4×)中，搅拌20分钟， 提供9-(3-氨基-苯基)-2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(7)，为 棕色固体。

步骤B：在0℃将甲磺酰氯(1.76g，15.4mmol)和三乙胺(2.73g，26.9mmol) 加至9-(3-氨基-苯基)-2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(7， 3.8g，7.71mmol)在二氯甲烷(90mL)中的搅拌溶液，将所得混合物在室温搅 拌。2小时后，将水加至反应混合物，用氯仿萃取(3×)。合并的有机层用盐 水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，提供9-(3-氨基-苯基)-2-(4-溴-苯基)-1-(4- 氯-苯基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮的双甲磺酰胺(8)，为浅棕色固体。

步骤C：将四正丁基氟化铵(2.29g，8.47mmol)加至9-(3-氨基-苯 基)-2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮的双甲磺酰胺(8，5g，7.7 mrnol)在四氢呋喃(75mL)中的搅拌溶液，将所得混合物加热回流1小时。 将反应混合物用水稀释，化合物用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐 水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通过柱色谱法纯化，提供N-{3-[2-(4-溴- 苯基)-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺酰胺(9)，为灰白 色固体。

步骤D：将N，N-二甲基-甲酰胺(120mL)中的N-{3-[2-(4-溴-苯基)-1-(4- 氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺酰胺(9，10.8g，18.9mmol) 置于圆底烧瓶中，用氩气脱气0.5小时。将双(频哪醇合)二硼(5.28g， 20.8mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.038g，1.89mmol)、乙酸钾(5.57g，56.8mmol)加 至所得混合物中，将混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在80℃ 加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，化合物用乙酸乙酯萃 取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通过柱色谱法 纯化，提供N-(3-{1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂 环戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基}-苯基)-甲磺酰胺(10)，为灰白色固 体。

N-{3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌 呤-9-基]-苯基}-甲磺酰胺的制备：

将N-(3-{1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环 戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基}-苯基)-甲磺酰胺(10，0.35g，0.57mmol) 在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入5- 氨基-2-溴吡啶(0.147g，0.850mmol)、碳酸铯(0.360g，1.13mmol)、 Pd(dppf)2Cl2(0.020g，0.028mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然 后将反应混合物在100℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀 释，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓 缩，通过制备型HPLC纯化，提供N-{3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4- 氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺酰胺，为黄色固体。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.53(s，1H)，7.95(m，3H)，7.69(d，5H)，7.55(m， 2H)，7.38(m，4H)，7.25(m，1H)，3.01(s，3H)；LC-MS计算值： C29H22ClN7O3S(M+H+)：584.1，实测值：584.1。

实施例27

3-(6-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲腈

加入3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼杂环 戊烷-2-基)-苯基]-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯甲腈(如实施例40所 述制备，1.00g，1.81mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液，将所得 混合物用氩气脱气0.5小时。然后加入5-氨基-2-溴吡啶(0.472g，2.72mmol)、 碳酸铯(1.18g，3.62mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.147g，0.181mmol)，将所得混合 物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在100℃加热2小时。将反应混 合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水 洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通过制备型HPLC纯化，提供3-[6-[4-(5- 氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1- 基]-苯甲腈。LC-MS计算值：C29H18ClN7O(M+H+)：516.1，实测值：516.1。

实施例28

3-(6-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑 并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲腈

步骤A：将N，N-二甲基-甲酰胺(200mL)中的3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯- 苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯甲腈(1，如实施例40所 述制备，11.0g，21.9mmol)置于圆底烧瓶中，用氩气脱气0.5小时。然后将 双(频哪醇合)二硼(6.66g，26.3mmol)、Pd(dppf)2Cl2(1.6g，2.18mmol)、乙酸 钾(6.43g，65.6mmol)加至所得混合物中，将混合物用氩气脱气0.5小时。然 后将反应混合物在80℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释， 化合物用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥， 浓缩，通过柱色谱法纯化，提供3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲 基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}- 苯甲腈(2)，为白色固体。

步骤B：将3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼 杂环戊烷-2-基)-苯基]-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯甲腈(2，1.00g， 1.81mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(25mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然 后加入2-氨基-5-溴吡啶(0.47g，2.72mmol)、碳酸铯(1.18g，3.62mmol)、 Pd(dppf)2Cl2(0.147g，0.181mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然 后将反应混合物在100℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀 释，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓 缩，通过制备型HPLC纯化，提供3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4- 氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯甲腈(3)。LC-MS计算 值：C29H18ClN7O(M+H+)：516.1，实测值：516.1。

实施例29

3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-1-基]苯甲脒

在0℃、搅拌下将3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧 代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯甲腈(如实施例28所述制备，0.325g， 0.629mmol)加至用氯化氢气体饱和的甲醇(7mL)中。使反应混合物达到室 温，并在此温度搅拌24小时。然后将反应混合物浓缩至干残余物。将残余 物置于干甲醇(6mL)中，加入碳酸铵(0.593g，3.77mmol)。在室温搅拌16小 时后，将反应混合物浓缩，所得残余物通过制备型HPLC纯化，提供 3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-1-基]-苯甲脒。1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ 11.32(br，2H)， 8.88(br，2H)，8.72(m，2H)，8.40(s，IH)，8.25(m，2H)，7.95(m，2H)，7.83(m， 1H)，7.65(m，5H)，7.45(m，4H)，7.14(d，1H)；LC-MS计算值：C29H21ClN8O (M+H+)：533.2，实测值：533.1。

实施例30

3-[6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-1-基]苯甲脒

在0℃、搅拌下将3-[6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧 代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯甲腈(如实施例27所述制备，0.30g， 0.58mmol)加至用氯化氢气体饱和的甲醇(7mL)中。使反应混合物达到室 温，在此温度搅拌30小时。然后将反应混合物浓缩至干残余物。将残余物 置于干甲醇(6mL)中，加入碳酸铵(0.548g，3，48mmol)。在室温搅拌48小时 后，将反应混合物浓缩，所得残余物通过制备型HPLC纯化，提供3-[6-[4-(5- 氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1- 基]-苯甲脒。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.40(br，4H)，8.62(m，2H)， 8.53(s，1H)，8.32(s，1H)，8.0(d，1H)，7.83(m，4H)，7.64(d，1H)，7.43(m， 5H)，6.96(d，1H)，5.6(br，1H)；LC-MS计算值：C29H21ClN8O(M+H+)：533.2， 实测值：533.1。

实施例31

3-(2-(4-溴苯基)-1-(4-氯苯基)-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)苯磺酰胺

步骤A：在0℃将六水单过氧化酞酸镁(1.50g，3.05mmol)加至2-(4-溴- 苯基)-1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲基硫烷基-苯基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(1，如实施 例38所述制备，3.2g，6.1mmol)在甲醇(12mL)和二氯甲烷(36mL)中的搅拌 溶液中。将所得溶液在相同温度搅拌4小时。加入碳酸氢钠饱和溶液猝灭 反应，用二氯甲烷萃取。有机层经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物通过柱色 谱法纯化，提供2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲亚磺酰基-苯基)-1，9-二 氢-嘌呤-6-酮(2)。

步骤B：将乙酸钠(1.48g，18.0mmol)加至2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯 基)-9-(3-甲亚磺酰基-苯基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(2，2.60g，4.81mmol)在乙酸 酐(22mL)中的溶液，然后将所得混合物加热回流4小时。将反应混合物浓 缩至干残余物。将残余物置于乙酸乙酯中，连续用10％碳酸氢钠溶液和盐 水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通过柱色谱法纯化，提供乙酸(3-(2-(4-溴 苯基)-1-(4-氯苯基)-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)苯硫基)甲酯(3)。

步骤C：在0℃将六水单过氧化酞酸镁(1.9g，3.97mmol)加至乙酸 (3-(2-(4-溴苯基)-1-(4-氯苯基)-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)苯硫基)乙酸甲酯 (3，2.1g，3.6mmol)在甲醇(12mL)和二氯甲烷(36mL)中的搅拌溶液中。将所 得溶液在室温搅拌12小时。加入碳酸氢钠饱和溶液猝灭反应，用二氯甲烷 萃取。有机层经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化，提供乙 酸(3-(2-(4-溴苯基)-1-(4-氯苯基)-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)苯磺酰基)甲酯 (4)。

步骤D、E和F：在0℃将1N氢氧化钠水溶液(5mL)加至乙酸(3-(2-(4- 溴苯基)-1-(4-氯苯基)-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)苯磺酰基)甲酯(4，1.900g， 3.09mmol)在甲醇(10mL)和二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中。将反应混合 物在此温度搅拌2小时。然后将其浓缩至干残余物。使其与甲苯共蒸发以 去除痕量溶剂。在0℃将磺酰氯(0.41g，3.09mmol)加至亚磺酸盐(5)在二氯甲 烷(15mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在此温度搅拌1.5小时。然后将反 应混合物用水和二氯甲烷稀释。将分离的有机层干燥，浓缩，提供磺酰氯 产物(6)。在0℃将氨水溶液(4mL，25％在水中)加至磺酰氯在干四氢呋喃 (15mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在此温度搅拌6小时。然后反应混合 物用水和二氯甲烷稀释。将分离的有机层干燥，浓缩，提供3-[2-(4-溴-苯 基)-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯磺酰胺(7)。LC-MS计算 值：C23H15BrClN5O3S(M+H+)：558.0，实测值：557.9。

实施例32

6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-[3-(1H-四唑-5-基)-苯 基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将叠氮化钠(0.236g，3.63mmol)、氯化铵(0.19g，3.63mmol)加至 3-[6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-1-基]-苯甲腈(如实施例28所述制备，0.375g，0.726mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液中。然后将反应混合物在90℃加热14 小时。将反应混合物浓缩至干残余物。该残余物通过柱色谱法纯化，提供 6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-1，5- 二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.81(s，1H)， 8.57(s，1H)，8.50(br，1H)，8.38(m，1H)，8.27(m，1H)，8.07(d，1H)，7.79(m， 2H)，7.55(m，2H)，7.39-7.46(m，5H)，6.59(d，1H)，6.54(br，1H)；LC-MS计算 值：C29H19ClN10O(M+H+)：559.1，实测值：559.1。

实施例33

6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-[3-(1H-四唑-5-基)-苯 基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将叠氮化钠(0.144g，2.22mmol)、氯化铵(0.120g，2.22mmol)加至 3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-1-基]-苯甲腈(如实施例27所述制备，0.230g，0.445mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中。然后将反应混合物在90℃加热40 小时。将反应混合物浓缩至干残余物。该残余物通过制备型HPLC纯化， 提供6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-[3-(1H-四唑-5-基)-苯 基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.83 (s，1H)，8.60(s，1H)，8.41(d，1H)，8.06(d，1H)，7.99(m，1H)，7.83(m，4H)， 7.53(m，2H)，7.44(m，4H)，7.28(br，1H)；LC-MS计算值：C29H19ClN10O (M+H+)：559.1，实测值：559.1。

实施例34

2-(4-溴苯基)-1-(4-氯苯基)-9-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮

标题化合物的制备在实施例38中描述。LC-MS计算值： C24H16BrClN4O3S(M+H+)：557.0，实测值：556.9。

实施例35

N-(3-(6-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑 并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)甲磺酰胺

步骤A：将铁粉(0.86g，15.45mmol)和氯化铵饱和溶液(24mL)加至6-(4- 溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-1-(3-硝基-苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(1， 1.62g，3.09mmol)在乙醇(58mL)中的搅拌溶液中，将反应混合物在80℃加 热6小时。将反应混合物通过硅藻土过滤。该硅藻土层用甲醇和氯仿充分 洗涤。将滤液浓缩以得到残余物。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用10％碳 酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。将粗产物置于乙醚(4×) 中，搅拌20分钟，抽吸过滤，提供1-(3-氨基-苯基)-6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯- 苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(2)，为灰白色固体。

步骤B：在0℃将甲磺酰氯(0.6g，5.27mmol)、三乙胺(0.93g，9.23mmol) 加至1-(3-氨基-苯基)-6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-酮(2，1.3g，2.63mmol)在二氯甲烷(90mL)中的搅拌溶液中，将所得混合 物在室温搅拌。2小时后，加入水，用氯仿萃取(3×)。合并的有机层用盐水 洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，提供1-(3-氨基-苯基)-6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯- 苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的双-甲磺酰胺(3)，为灰白色固体。

步骤C：将四正丁基氟化铵(0.707g，2.71mmol)加至1-(3-氨基苯 基)-6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的双-甲磺 酰胺(3，1.6g)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液，将所得混合物加热回流1 小时。将反应混合物用水稀释，化合物用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机 层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通过柱色谱法纯化，提供N-{3-[6-(4- 溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苯基}-甲 磺酰胺(4)，为灰白色固体。

步骤D：将N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的N-{3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4- 氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]苯基}-甲磺酰胺(4，1.00g， 1.75mmol)置于圆底烧瓶中，用氩气脱气0.5小时。将双(频哪醇合)二硼 (0.53g，2.1mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.128g，0.175mmol)、乙酸钾(0.51g， 5.25mmol)加至所得混合物，将混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混 合物在80℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，化合物用 乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通 过柱色谱法纯化，提供N-(3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯 基)-甲磺酰胺(5)，为白色固体。

在最后步骤中，将N-(3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯 基)-甲磺酰胺(5，0.5g，0.89mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用 氩气脱气0.5小时。然后加入2-氨基-5-溴吡啶(0.21g，1.22mmol)、碳酸铯 (0.53g，1.618mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.03g，0.04mmol)，所得溶液用氩气脱气 0.5小时。然后将反应混合物在100℃加热6小时。将反应混合物冷却至室 温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4 干燥，浓缩，通过制备型HPLC纯化，提供N-{3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)- 苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯基}-甲磺 酰胺，为浅黄色固体。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.34(s，1H)，8.27(s， 1H)，8.15(m，2H)，7.90(d，1H)，7.60(m，5H)，7.4(m，2H)，7.34(m，2H)，7.2 (d，1H)，7.0(d，1H)，2.99(s，3H)；LC-MS计算值：C29H22ClN7O3S(M+H+)： 584.1，实测值：584.1。

实施例36

2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-1，9- 二氢-嘌呤-6-酮

将1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧 硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(如实施例38所述制备，0.300g， 0.497mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然 后加入2-氨基-5-溴吡啶(0.129g，0.746mmol)、碳酸铯(0.324g，0.995mmol)、 Pd(dppf)2Cl2(0.036g，0.049mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然 后将反应混合物在100℃加热6小时。将该反应混合物冷却至室温，用水 稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥， 浓缩，通过柱色谱法纯化，提供2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-1-(4-氯-苯 基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮。1H NMR(DMSO-d6，400MHz) δ 8.77(br，IH)，8.45(m，1H)，8.30(m，1H)，8.23-8.27(m，2H)，8.13(br，1H)， 8.04(d，1H)，7.90(t，1H)，7.55(m，2H)，7.41-7.53(m，5H)，7.01(d，1H)，3.30(s， 3H)；LC-MS计算值：C29H21ClN6O3S(M+H+)：569.1，实测值：569.2。

实施例37

N-(3-(6-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-1H- 吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯基)甲磺酰胺

将N-(3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环 戊烷-2-基)苯基]-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯基)-甲磺酰胺(如实施 例35所述制备，0.28g，0.453mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液 用氩气脱气0.5小时。然后加入5-氨基-2-溴吡啶(0.120g，0.679mmol)、碳 酸铯(0.30g，0.90mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.016g，0.020mmol)，将所得溶液用 氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在100℃加热12小时。将反应混合 物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗 涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通过柱色谱法纯化，提供N-{3-[6-[4-(5-氨基- 吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]- 苯基}-甲磺酰胺。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.37(s，1H)，8.30(s，1H)， 7.95(m，2H)，7.90(d，1H)，7.71(m，5H)，7.50(t，1H)，7.35(m，4H)，7.20(d， 1H)，2.99(s，3H)；LC-MS计算值：C29H22ClN7O3S(M+H+)：584.1，实测值： 584.0。

实施例38

2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯 基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮

5-氨基-1-(3-甲基硫烷基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯的制备：

将氨基-氰基-乙酸乙酯(8.00g，62.5mmol)和原甲酸三乙酯(9.20g， 62.5mmol)在乙腈(85mL)中的溶液加热回流45分钟。使反应混合物达到室 温，加入3-甲基硫烷基-苯胺(8.70g，62.5mmol)，在室温搅拌24小时。所得 粗产物通过柱色谱法纯化，提供产物(1)。

2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲基硫烷基-苯基)-1，9-二氢-嘌呤-6- 酮的制备：

4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亚胺酰氯通过将4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺 (16.5g，53.0mmol)和亚硫酰氯(140mL)加热1小时而制备。将该澄清溶液浓 缩，将得到的残余物与甲苯(100mL)共蒸发。然后加入5-氨基-1-(3-甲基硫 烷基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1，9.8g，35.33mmol)，将所得混合物在没有 溶剂下加热至170℃达6小时。获得的粗产物通过柱色谱法纯化(6)。

1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-2-[4-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼 杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，9-二氢-嘌呤-6-酮的制备：

步骤A：将六水单过氧化酞酸镁(1.03g，2.09mmol)加至2-(4-溴-苯 基)-1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲基硫烷基-苯基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(6，1.0g， 1.9mmol)在甲醇(7mL)和二氯甲烷(21mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在 室温搅拌12小时。加入碳酸氢钠饱和溶液猝灭反应，用二氯甲烷萃取。有 机层经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化，提供甲基砜(7)。

步骤B：将甲基砜(7，0.630g，1.13mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL) 中的溶液置于圆底烧瓶中，用氩气脱气0.5小时。将双(频哪醇合)二硼 (0.345g，1.36mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.82g，0.113mmol)、乙酸钾(0.33g， 3，4mmol)加至所得混合物中，将混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应 混合物在80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，化合物 用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩， 通过柱色谱法纯化，提供1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-2-[4-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]-二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(8)。

2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-1，9- 二氢-嘌呤-6-酮的制备：

将1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧 硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(8，0.21g，0.348mmol)在N，N-二 甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入5-氨基-2-溴吡 啶(0.090g，0.52mmol)、碳酸铯(0.227g，0.696mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.025g， 0.035mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在 100℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取 (3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通过制备型HPLC 纯化，提供2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯 基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.63(s，1H)，8.56(s， 1H)，8.23(d，1H)，8.09(d，1H)，7.95(s，1H)，7.86-7.90(m，2H)，7.68-7.71(m， 2H)，7.59(m，3H)，7.39(m，2H)，7.34(m，2H)，3.21(s，3H)；LC-MS计算值： C29H21ClN6O3S(M+H+)：569.1，实测值：569.1。

实施例39

6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-1-(3-硝基-苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-酮

4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亚胺酰氯(4)通过将4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰 胺(3，22.40g，72.4mmol)和亚硫酰氯(150.0mL)加热1小时而制备。将该澄清 溶液浓缩，将得到的残余物与甲苯(100mL)共蒸发。向该残余物加入5-氨 基-1-(3-硝基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5，10g，36.2mmol)在干氯仿 (100mL)中的溶液，将所得混合物浓缩至干残余物。然后将该残余物在没 有溶剂下加热至170℃达6小时。所得粗产物通过柱色谱法(硅胶，60-120 目)纯化，提供产物，为黄色固体(收率53％)。HPLC-MS计算值： C23H13BrClN5O3(M+H+)：523.9，实测值：523.9。

上文所用5-氨基-1-(3-硝基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5)如下文所述 制备。

将氢氧化钠(2.53g，63.29mmol)加至3-硝基-苯肼盐酸盐(12.0g， 63.29mmol)在无水乙醇(396mL)中的搅拌溶液中，将反应混合物搅拌0.5 小时。将乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯(10.7g，63.69mmol)加至所得混合物 中，加热至80℃达2小时。将反应混合物浓缩，将残余物置于乙酸乙酯中， 用水充分洗涤。用饱和盐水溶液洗涤后，干燥有机层(Na2SO4)，浓缩，提 供粗产物。该产物通过硅胶(60-120目)柱色谱法、使用12％乙酸乙酯-石油 醚溶剂混合物作为洗脱剂纯化。

所用4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(3)通过下述方法制备。将三乙胺 (83.0mL，596.0mmol)加至4-氯苯胺(1，66.0g，517.0mmol)和4-溴苯甲酰氯(2， 109.0g，497.0mmol)在二氯甲烷(1200mL)中的溶液中。然后将反应混合物倾 至0.05N氢氧化钠溶液，将所得悬液在室温搅拌1小时。过滤生成的固体， 用水洗涤。将所得白色固体在真空下干燥。该产物用于下一步反应。

实施例40

3-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 -1-基)苯甲腈

4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亚胺酰氯(4)通过将4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰 胺(3，24.2g，78.0mmol)和亚硫酰氯(150mL)加热1小时而制备。将该澄清溶 液浓缩，将所得残余物与甲苯(100mL)共蒸发。然后加入5-氨基-1-(3-氰基 -苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5，10g，39.9mmol)，将所得混合物在没有溶剂 下加热至170℃达6小时。所得粗产物通过柱色谱法(硅胶，60-120目)纯化， 提供产物(6)，为黄色固体。LC-MS计算值：C24H13BrClN5O(M+H+)：502.0， 实测值：502.8。

上文所用5-氨基-1-(3-氰基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5)如下文所述 制备。

将氢氧化钠(17.8g，445mmol)加至3-氰基-苯基肼盐酸盐(42.0g， 247mmol)在无水乙醇(1200mL)中的搅拌溶液中，将反应混合物搅拌0.5小 时。将乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯(41.9g，247.7mmol)加至所得混合物中， 加热至80℃达2小时。将反应混合物浓缩，将该残余物置于乙酸乙酯中， 用水充分洗涤。用饱和盐水溶液洗涤后，干燥有机层(Na2SO4)，浓缩，提 供粗产物。该产物通过硅胶(60-120目)柱色谱法、使用乙酸乙酯-石油醚溶 剂混合物作为洗脱剂纯化(5)。

所用4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(3)通过下述方法制备。将三乙胺 (83.2mL，597.0mmol)加至4-氯苯胺(1，66.0g，517.4mmol)和4-溴苯甲酰氯(2， 109.0g，497.5mmol)在二氯甲烷(1200mL)中的溶液中。然后将反应混合物倾 至0.05N氢氧化钠溶液，将所得悬液在室温搅拌1小时。过滤生成的固体， 用水充分洗涤。将该固体真空干燥，用于下一步骤。

实施例41

3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤 -9-基]-苯甲脒

在0℃、搅拌下，将用氯化氢气体饱和的甲醇(15mL)加至3-[2-[4-(5- 氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯甲腈 (如实施例43所述制备，0.29g，0.56mmol)。使反应混合物达到室温，就此 搅拌12小时。然后将反应混合物浓缩至干残余物。将该残余物置于干甲醇 (15mL)中，加入碳酸铵(0.520g，3.37mmol)。在室温搅拌24小时后，将反 应混合物浓缩，所得残余物通过柱色谱法纯化，提供3-[2-[4-(5-氨基-吡啶 -2-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯甲脒。1H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ 8.65(s，1H)，8.29(s，1H)，8.14(s，1H)，7.96-8.03(m， 3H)，7.77(d，2H)，7.69(m，1H)，7.63(m，2H)，7.34-7.43(m，5H)，6.96(br， 1H)，5.60(br，2H)；LC-MS计算值：C29H21ClN8O(M+H+)：533.2，实测值： 534.2。

实施例42

3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤 -9-基]-苯磺酰胺

将3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼杂环戊 烷-2-基)-苯基]-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯磺酰胺(如实施例25所 述制备，0.500g，0.898mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氩气 脱气0.5小时。然后加入5-氨基-2-溴吡啶(0.220g，1.24mmol)、碳酸铯(0.540g， 1.65mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.060g，0.083mmol)，将所得混合物用氩气脱气 0.5小时。然后将反应混合物在100℃加热4小时。将该反应混合物冷却至 室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经 Na2SO4干燥，浓缩，通过制备型HPLC纯化，提供3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2- 基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯磺酰胺。1H NMR (CD3OD，400MHz)δ 8.57(s，1H)，8.46(m，1H)，8.06(m，1H)，8.01(m，1H)， 7.93(m，2H)，7.78(m，1H)，7.65(m，5H)，7.37(m，4H)；LC-MS计算值： C28H20ClN7O3S(M+H+)：570.1，实测值：570.0。

实施例43

3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤 -9-基]-苯甲腈

5-氨基-1-(3-氰基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯的制备：

将氨基-氰基-乙酸乙酯(10.6g，83.3mmol)和原甲酸三乙酯(12.35g， 83.3mmol)在乙腈(110mL)中的溶液加热回流45分钟。使反应混合物达到 室温，加入3-氨基-苯甲腈(9.80g，83.3mmol)，在室温搅拌48小时。所得粗 产物通过柱色谱法纯化(1)。

3-{1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2- 基)-苯基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基}-苯甲腈的制备：

4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亚胺酰氯通过将4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺 (17.6g，56.8mmol)和亚硫酰氯(125mL)加热1小时而制备。将该澄清溶液浓 缩，将所得残余物与甲苯(100mL)共蒸发。然后加入5-氨基-1-(3-氰基-苯 基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1，9.70g，37.8mmol)，将所得混合物在没有溶剂下 加热至170℃达6小时。得到的粗产物通过柱色谱法纯化。

将N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中的3-[2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-6-氧 代-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯甲腈(6，8.00g，15.9mmol)置于圆底烧瓶中，用氩 气脱气0.5小时。将双(频哪醇合)二硼(4.8g，19.0mmol)、Pd(dppf)2Cl2(1.1g， 1.59mmol)、乙酸钾(4.68g，47.7mmol)加至所得混合物中，将混合物用氩气 脱气0.5小时。然后将反应混合物在80℃加热2小时。将该反应混合物冷 却至室温，用水稀释，化合物用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水 洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通过柱色谱法纯化，提供3-{1-(4-氯-苯基)-6- 氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氢-嘌 呤-9-基}-苯甲腈(7)，为白色固体。

3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤 -9-基]-苯甲腈的制备：

将3-{1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷 -2-基)-苯基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基}-苯甲腈(7，1.00g，1.81mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(40mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入5-氨基-2-溴吡啶 (0.47g，2.72mmol)、碳酸铯(1.18g，3.62mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.13g， 0.181mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在 100℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取 (3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通过柱色谱法纯 化，提供3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢- 嘌呤-9-基]-苯甲腈。LC-MS计算值：C29H18ClN7O(M+H+)：516.1，实测值： 516.0。

实施例44

3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤 -9-基]-苯甲腈

将3-{1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷 -2-基)-苯基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基}-苯甲腈(如实施例43所述制备，0.800g， 1.45mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然 后加入2-氨基-5-溴吡啶(0.37g，2.18mmol)、碳酸铯(0.95g，3.63mmol)、 Pd(dppf)2Cl2(0.1g，0.181mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后 将反应混合物在100℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释， 用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩， 通过柱色谱法纯化，提供3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6- 氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯甲腈。LC-MS计算值：C29H18ClN7O(M+H+)： 516.1，实测值：516.0。

实施例45

N-{3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧啶-2-基-苯基)-1，6-二氢-嘌呤-9-基]- 苯基}-甲磺酰胺

将N-(3-{1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环 戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基}-苯基)-甲磺酰胺(如实施例26所述制 备，0.55g，0.88mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用氩气脱气0.5 小时。然后加入2-溴-嘧啶(0.21g，1.32mmol)、碳酸铯(0.57g，1.76mmol)、 Pd(dppf)2Cl2(0.032g，0.044mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然 后将反应混合物在100℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀 释，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓 缩，通过柱色谱法纯化，提供N-{3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧啶-2-基- 苯基)-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400MHz) δ 10.13(br，1H)，9.18(s，1H)，9.15(s，2H)，8.52(s，1H)，8.04(m，1H)，7.80 (m，3H)，7.60(m，2H)，7.50(m，5H)，7.18(dd，1H)，3.02(s，3H)；LC-MS计 算值：C28H20ClN7O3S(M+H+)：570.1，实测值：569.9。

实施例46

1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-1，9-二氢-嘌呤-6- 酮

将1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧 硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(如实施例38所述制备，0.75g， 1.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后 加入2-碘代吡嗪(0.38g，1.86mmol)、碳酸铯(0.81g，2.4mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (0.09g，0.12mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物 在100℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯 萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通过柱色谱 法纯化，提供1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-1，9- 二氢-嘌呤-6-酮。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.24(m，1H)，8.77(s，1H)， 8.70(s，1H)，8.62(s，1H)，8.45(s，1H)，8.25(d，1H)，8.04(m，3H)，7.90(m， 1H)，7.54(m，2H)，7.43(m，4H)，3.3(s，3H)；LC-MS计算值：C28H19ClN6O3S (M+H+)：555.1，实测值：555.0。

实施例47

3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基]-苯甲腈

将3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼杂环戊 烷-2-基)-苯基]-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯甲腈(如实施例28所述 制备，3.6g，6.54mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中的溶液用氩气脱气0.5 小时。然后加入2-碘代吡嗪(2.0g，9.82mmol)、碳酸铯(4.2g，13.09mmol)、 Pd(dppf)2Cl2(0.53g，0.654mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后 将反应混合物在100℃加热1.5小时。将该反应混合物冷却至室温，用水稀 释，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓 缩，通过柱色谱法纯化，提供3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯 基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯甲腈。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ 9.25(s，1H)，8.71(m，1H)，8.62(m，2H)，8.51(m，2H)，8.08(d，2H)， 7.90(m，1H)，7.88(m，1H)，7.60(d，2H)，7.44(m，4H)；LC-MS计算值： C28H16ClN7O(M+H+)：502.1，实测值：502.0。

实施例48

3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤 -9-基]-苯甲脒

在0℃、搅拌下，将用氯化氢气体饱和的甲醇(15mL)加至3-[6-[4-(6- 氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1- 基]-苯甲腈(如实施例44所述制备，0.30g，0.58mmol)。使反应混合物达到 室温，就此搅拌12小时。然后将反应混合物浓缩至干残余物。将该残余物 置于干甲醇(15mL)中，加入碳酸铵(0.540g，3，48mmol)。在室温搅拌24小 时后，将反应混合物浓缩，所得残余物通过制备型HPLC纯化，提供 3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9- 基]-苯甲脒。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.65(s，1H)，8.28(s，1H)，8.22 (m，1H)，8.15(br，2H)，7.96-8.03(m，2H)，7.67(m，2H)，7.59(s，1H)， 7.45-7.50(m，9H)，6.47(d，1H)，6.15(br，1H)；LC-MS计算值：C29H21ClN8O (M+H+)：533.2，实测值：534.0。

实施例49

N-(3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(嘧啶-2-基)苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-1-基)-苯基)甲磺酰胺

将N-(3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环 戊烷-2-基)苯基]-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯基)-甲磺酰胺(如实施 例35所述制备，0.45g，0.73mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用 氩气脱气0.5小时。然后加入2-溴嘧啶(0.173g，1.09mmol)、碳酸铯(0.475g， 1.46mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.026g，0.036mmol)，将所得溶液用氩气脱气0.5 小时。然后将反应混合物在100℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温， 用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4 干燥，浓缩，通过柱色谱法纯化，提供N-{3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-嘧 啶-2-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯基}-甲磺酰胺。1H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ 10.13(br，1H)，8.91(d，2H)，8.57(s，1H)，8.25(d， 2H)，8.05(m，1H)，7.83(m，1H)，7.58(d，2H)，7.45(m，6H)，7.17(dd，1H)， 3.01(s，3H)；LC-MS计算值：C28H20ClN7O3S(M+H+)：570.1，实测值：569.9 (M+H+)。

实施例50

N-{3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-1-基]-苯基}-甲磺酰胺

将N-(3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环 戊烷-2-基)苯基]-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯基)-甲磺酰胺(如实施 例35所述制备，0.40g，0.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用 氩气脱气0.5小时。然后加入5-溴嘧啶(0.154g，0.97mmol)、碳酸铯(0.421g， 1.29mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.023g，0.032mmol)，将所得溶液用氩气脱气0.5 小时。然后将反应混合物在100℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温， 用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4 干燥，浓缩，通过柱色谱法纯化，提供N-{3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-嘧 啶-5-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯基}-甲磺酰胺。1H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ 10.13(br，1H)，9.18(s，1H)，9.15(s，2H)，8.52(s，1H)， 8.05(m，1H)，7.80(m，3H)，7.60(d，2H)，7.45(m，5H)，7.17(dd，1H)，3.02(s， 3H)；LC-MS计算值：C28H20ClN7O3S(M+H+)：570.1，实测值：570.0。

实施例51

5-(4-氯苯基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-6-(4-(吡嗪-2-基)苯基)-1H-吡唑 并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮

4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亚胺酰氯(4)通过将4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰 胺(3，49.3g，158mmol)和亚硫酰氯(250mL)加热1小时而制备。将该澄清溶 液浓缩，将所得残余物与甲苯(100mL)共蒸发。向残余物加入5-氨基-1-(3- 甲基硫烷基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5，20.0g，72.1mmol)在干氯仿 (100mL)中的溶液，将所得混合物浓缩至干残余物。然后将其在没有溶剂 下加热至170℃达6小时。得到的粗产物通过柱色谱法纯化(6)。

上文所用5-氨基-1-(3-甲基硫烷基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5)如下 文所述制备。

将氢氧化钠(56.6g，1415mmol)加至(3-甲基硫烷基-苯基)-肼盐酸盐 (27.0g，141mmol)在无水乙醇(800mL)中的搅拌溶液中，将反应混合物搅拌 0.5小时。将(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(23.94g，141.5mmol)加至所得混 合物中，加热至80℃达2小时。将反应混合物浓缩，将残余物置于乙酸乙 酯中，用水充分洗涤。用饱和盐水溶液洗涤后，干燥有机层(Na2SO4)，浓 缩，提供粗产物。该产物通过硅胶(60-120目)柱色谱法、使用乙酸乙酯-石 油醚溶剂混合物作为洗脱剂纯化。

所用4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(3)通过下述方法制备。将三乙胺 (83.2mL，596mmol)加至4-氯苯胺(1，66.0g，516mmol)和4-溴苯甲酰氯(2， 109.0g，496.6mmol)在二氯甲烷(1200mL)中的溶液中。然后将反应混合物倾 至0.05N氢氧化钠溶液，将所得悬液在室温搅拌1小时。过滤生成的固体， 用水充分洗涤。将该固体真空干燥，用于下一步骤。

步骤A：将六水单过氧化酞酸镁(30.2g，61.1mmol)加至6-(4-溴-苯 基)-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲基硫烷基-苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮 (6，20.0g，38.2mmol)在甲醇(150mL)和二氯甲烷(400mL)中的搅拌溶液中。 将所得溶液在室温搅拌18小时。加入碳酸氢钠饱和溶液猝灭反应，用二氯 甲烷萃取。有机层经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化，提 供甲基砜(7)。

步骤B：将甲基砜(7，16g，28.78mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中 的溶液置于圆底烧瓶中，用氩气脱气0.5小时。将双(频哪醇合)二硼(8.7g， 34.5mmol)、Pd(dppf)2Cl2(2.1g，2.8mmol)、乙酸钾(8.5g，86mmol)加至所得 混合物中，将混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在80℃加热 2小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，化合物用乙酸乙酯萃取(3×)。 合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通过柱色谱法纯化， 提供5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼 杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(8)。

步骤C：将5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-酮(8， 0.5g，0.829mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氩气脱气0.5小 时。然后加入2-碘代吡嗪(0.26g，1.2mmol)、碳酸铯(0.54g，1.7mmol)、 Pd(dppf)2Cl2(0.06g，0.08mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后 将反应混合物在100℃加热3小时。将该反应混合物冷却至室温，用水稀 释，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓 缩，通过制备型HPLC纯化，提供5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-6-(4- 吡嗪-2-基-苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(9)。1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)δ 9.25(s，IH)，8.71(m，1H)，8.68(m，1H)，8.63(m，1H)，8.61(m， 1H)，8.55(m，1H)，8.09(m，2H)，7.95(m，1H)，7.88(m，1H)，7.62(m，2H)， 7.45(m，4H)，3.30(s，3H)；LC-MS计算值：C28H19ClN6O3S(M+H+)：555.1， 实测值：555.0。

实施例52

3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基]-苯甲脒

在0℃、搅拌下，将3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4，5- 二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯甲腈(如实施例47所述制备，0.65g， 1.29mmol)加至用氯化氢气体饱和的甲醇(15mL)中。使反应混合物达到室 温，就此搅拌40小时。然后将反应混合物浓缩至干残余物(0.7g)。将该残 余物置于干甲醇(40mL)中，加入碳酸铵(1.15g，7.36mmol)。在室温搅拌40 小时后，将反应混合物浓缩，所得残余物通过柱色谱法纯化，提供3-[5-(4- 氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯 甲脒。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.25(s，1H)，8.71(s，1H)，8.63(m， 1H)，8.55(m，2H)，8.29(dd，1H)，8.16(s，1H)，8.07(m，1H)，7.90(m，1H)， 7.67(m，1H)，7.62(m，2H)，7.52(m，1H)，7.44(m，4H)；LC-MS计算值： C28H19ClN8O(M+H+)：519.1，实测值：519.9。

实施例53

N-(3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(哒嗪-3-基)苯基)-4，5-二氢-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-1-基)-苯基)-甲磺酰胺

将N-(3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环 戊烷-2-基)苯基]-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯基)-甲磺酰胺(如实施 例35所述制备，0.50g，0.81mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用 氩气脱气0.5小时。然后加入2-碘代哒嗪(0.25g，1.2mmol)、碳酸铯(0.527g， 1.61mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.06g，0.08mmol)，将所得溶液用氩气脱气0.5小 时。然后将反应混合物在100℃加热3小时。将该反应混合物冷却至室温， 用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4 干燥，浓缩，通过柱色谱法纯化，提供N-{3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-哒 嗪-3-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯基}-甲磺酰胺(0.155g， 34％收率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 10.15(br，1H)，9.22(m，1H)， 8.52(s，1H)，8.22(d，1H)，8.06(m，3H)，7.83(m，1H)，7.81(m，1H)，7.62(m， 2H)，7.52(m，1H)，7.42-7.48(m，4H)，7.20(m，1H)，3.02(s，3H)；LC-MS计 算值：C28H20ClN7O3S(M+H+)：570.1，实测值：569.9。

实施例54

N-{3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧啶-5-基-苯基)-1，6-二氢-嘌呤-9-基]- 苯基}-甲磺酰胺

将N-(3-{1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环 戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基}-苯基)-甲磺酰胺(如实施例26所述制 备，0.500g，0.809mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氩气脱气 0.5小时。然后加入5-溴嘧啶(0.195g，1.21mmol)、碳酸铯(0.527g，1.61mmol)、 Pd(dppf)2Cl2(0.059g，0.08mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后 将反应混合物在100℃加热3小时。将该反应混合物倾至水中，用乙酸乙 酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通过柱色 谱法纯化，提供N-{3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧啶-5-基-苯基)-1，6-二氢- 嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 10.2(s，1H)， 9.17(s，1H)，9.13(m，2H)，8.62(s，1H)，7.75(m，3H)，7.56(m，3H)， 7.43-7.50(m，5H)，7.25(d，1H)，3.05(s，3H)；LC-MS计算值：C28H20ClN7O3S (M+H+)：570.1，实测值：569.9。

实施例55

N-{3-[5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(吡嗪-2-基)苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-1-基]-苯基}-甲磺酰胺

将N-(3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环 戊烷-2-基)苯基]-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯基)-甲磺酰胺(如实施 例35所述制备，0.50g，0.81mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用 氩气脱气0.5小时。然后加入2-碘代吡嗪(0.25g，1.21mmol)、碳酸铯(0.527g， 1.61mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.06g，0.082mmol)，将所得溶液用氩气脱气0.5 小时。然后将反应混合物在100℃加热3小时。将该反应混合物冷却至室 温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4 干燥，浓缩，通过柱色谱法纯化，提供N-{3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡 嗪-2-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯基}-甲磺酰胺。1H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ 10.15(br，1H)，9.26(d，1H)，8.71(d，1H)，8.62(d， 1H)，8.52(s，1H)，8.06(m，3H)，7.82(m，1H)，7.60(m，2H)，7.52(m，1H)， 7.40(m，4H)，7.18(m，1H)，3.02(s，3H)；LC-MS计算值： C28H20ClN7O3S(M+H+)：570.1，实测值：570.0。

实施例56

N-{3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-哒嗪-3-基-苯基)-1，6-二氢-嘌呤-9-基]- 苯基}-甲磺酰胺

将N-(3-{1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环 戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基}-苯基)-甲磺酰胺(如实施例26所述制 备，0.500g，0.809mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氩气脱气 0.5小时。然后加入2-碘代哒嗪(0.250g，1.21mmol)、碳酸铯(0.527g， 1.61mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.059g，0.08mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5 小时。然后将反应混合物加热至回流达3小时。将该反应混合物倾至水中， 用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩， 通过柱色谱法纯化，提供N-{3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-哒嗪-3-基-苯 基)-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺酰胺。1H NMR(DMSOd6，400MHz)δ 10.2(br，1H)，9.20(m，1H)，8.62(m，1H)，8.21(d，1H)，8.06(m，2H)，7.77(m， 2H)，7.42-7.57(m，8H)，7.25(d，1H)，3.05(s，3H)；LC-MS计算值： C28H20ClN7O3S(M+H+)：570.1，实测值：570.0。

实施例57

3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(吡嗪-2-基)苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基]-苯磺酰胺

步骤A：将N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的3-[6-(4-溴苯基)-5-(4-氯-苯 基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯磺酰胺(1，如实施例6所述 制备，2.00g，3.59mmol)置于圆底烧瓶中，用氩气脱气0.5小时。将双(频哪 醇合)二硼(1.09g，4.31mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.29g，0.36mmol)、乙酸钾(1.00g， 10.8mmol)加至所得混合物中，将该混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反 应混合物在80℃加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，用 乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通 过柱色谱法纯化，提供3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯磺酰胺 (2)。

步骤B：将3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼 杂环戊烷-2-基)-苯基]-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯磺酰胺(2， 0.650g，1.08mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液用氩气脱气0.5小 时。然后加入2-碘代吡嗪(0.33g，1.616mmol)、碳酸铯(0.701g，2.15mmol)、 Pd(dppf)2Cl2(0.087g，0.107mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然 后将反应混合物在100℃加热2.5小时。将该反应混合物冷却至室温，用水 稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥， 浓缩，通过制备型HPLC纯化，提供3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2- 基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯磺酰胺(3)。1H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ 9.25(s，1H)，8.71(m，1H)，8.63(d，1H)，8.58(m，2H)， 8.45(m，1H)，8.07(m，2H)57.80(m，2H)，7.59(m，4H)，7.45(m，4H)； LC-MS计算值：C27H18ClN7O3S(M+H+)：556.1，实测值：555.9。

实施例58

N-{3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-1，6-二氢-嘌呤-9-基]- 苯基}-甲磺酰胺

将N-(3-{1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环 戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基}-苯基)-甲磺酰胺(如实施例26所述制 备，0.5g，0.809mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氩气脱气0.5 小时。然后加入2-碘代吡嗪(0.25g，1.21tnmol)、碳酸铯(0.527g，1.61mmol)、 Pd(dppf)2Cl2(0.059g，0.08mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。将反 应混合物在室温搅拌18小时。将该反应混合物倾至水中，用乙酸乙酯萃取 (3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通过柱色谱法纯 化，提供N-{3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-1，6-二氢-嘌呤-9- 基]-苯基}-甲磺酰胺。1H NMR(DMSOd6，400MHz)δ 9.25(s，1H)，8.69(m， 1H)，8.62(m，2H)，8.03(m，2H)，7.74(s，1H)，7.46-7.56(m，9H)，7.25(m， 1H)，3.05(s，3H)；LC-MS计算值：C28H20ClN7O3S(M+H+)570.1，实测值： 569.9。

实施例59

3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯 磺酰胺

将3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷 -2-基)-苯基]-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯磺酰胺(如实施例25所述 制备，0.500g，0.82mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氩气脱气 0.5小时。然后加入2-碘代吡嗪(0.250g，1.24mmol)、碳酸铯(0.530g， 1.65mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.06g，0.08mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5 小时。然后将反应混合物在50℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温， 用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4 干燥，浓缩，通过硅胶(60-120目)柱色谱法纯化，提供3-[1-(4-氯-苯基)-6- 氧代-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯磺酰胺。1H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ 9.24(m，1H)，8.69(m，1H)，8.63(m，1H)，8.30(m， 1H)，8.02-8.08(m，2H)，7.94(m，1H)，7.82(m，1H)，7.43-7.58(m，8H)，7.15 (br，2H)；LC-MS计算值：C27H18ClN7O3S(MH-H+)：556.1，实测值：555.9。

实施例60

5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-1，5-二氢-吡 唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧 硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-酮(如实施例51所 述制备，0.500g，0.829mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氩气 脱气0.5小时。然后加入5-溴嘧啶(0.200g，1.24mmol)、碳酸铯(0.540g， 1.66mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.060g，0.082mmol)，将所得混合物用氩气脱气 0.5小时。然后将反应混合物在100℃加热2小时。将该反应混合物冷却至 室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经 Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶(60-120目)柱色谱法纯化，提供5-(4-氯-苯 基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶 -4-酮。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.18(s，1H)，9.15(m，2H)，8.67(m， 1H)，8.61(m，1H)，8.55(m，1H)，7.96(m，1H)，7.90(m，1H)，7.82(m，2H)， 7.61(m，2H)，7.46(m，4H)，3.30(s，3H)；LC-MS计算值：C28H19ClN6O3S (M+H+)：555.1，实测值：554.9。

实施例61

5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-6-(4-嘧啶-2-基-苯基)-1，5-二氢-吡 唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

将5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧 硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-酮(如实施例51所 述制备，0.500g，0.829mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液用氩气 脱气0.5小时。然后加入2-溴嘧啶(0.197g，1.24mmol)、碳酸铯(0.540g， 1.66mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.06g，0.082mmol)，将所得混合物用氩气脱气 0.5小时。然后将反应混合物加热至100℃达2小时。将该反应混合物用水 稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥， 浓缩，通过硅胶(60-120目)柱色谱法纯化，提供5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰 基-苯基)-6-(4-嘧啶-2-基-苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。1H NMR (CDCl3 400MHz)δ 8.89(m，3H)，8.60(m，1H)，8.46(m，2H)，8.38(s，1H)， 7.92-7.95(m，1H)，7.74(m，1H)，7.54(m，2H)，7.33-7.36(m，3H)，7.13-7.17 (m，2H)；LC-MS计算值：C28H19ClN6O3S(M+H4)：555.1，实测值：554.9。

实施例62

3-[6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑 并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯磺酰胺

在Dean-Stark装置中将3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二 氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯磺酰胺(如实施例6所述制备，10.00g， 17.95mmol)、己烷-2，5-二酮(6.14g，53.9mmol)和对甲苯磺酸一水化物 (1.000g，5.257mmol)在干甲苯(250mL)中的混合物加热至回流达18小时。 将反应混合物浓缩，将所得残余物在乙酸乙酯中搅拌，过滤。回收约7.1g 原料。浓缩滤液，提供粗产物。然后将其通过柱色谱法(硅胶，60-120目) 纯化，提供6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-1-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-磺酰基)- 苯基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。

将圆底烧瓶中6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-1-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-磺 酰基)-苯基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(1.50g，2.36mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(15mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。将双(频哪醇合)二硼(0.72g， 2.83mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.193g，0.236mmol)、乙酸钾(0.694g，7.08mmol) 加至所得混合物中，将该混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物 在80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃 取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通过柱色谱法 纯化，提供5-(4-氯-苯基)-1-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-磺酰基)-苯 基]-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，5-二氢-吡唑 并[3，4-d]嘧啶-4-酮。

将5-(4-氯-苯基)-1-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-磺酰基)-苯基]-6-[4-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4- 酮(0.950g，1.393mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液用氩气脱气 0.5小时。然后加入5-氨基-2-溴吡啶(0.43g，2.507mmol)、碳酸铯(0.907g， 2.78mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.122g，0.167mmol)，将所得混合物用氩气脱气 0.5小时。然后将反应混合物在100℃加热6小时。将该反应混合物冷却至 室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经 Na2SO4干燥，浓缩，通过柱色谱法(硅胶60-120目)纯化，提供6-[4-(5-氨 基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-磺酰基)-苯 基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。

将6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-[3-(2，5-二甲基-吡咯 -1-磺酰基)-苯基]-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(0.410g，0.632mmol)、三 氟乙酸(4.5mL)和水(1.5mL)的混合物加热至回流达3小时。将反应混合物 浓缩至残余物。然后将其置于水中，用三乙胺中和，用乙酸乙酯萃取(3×)。 合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通过制备型HPLC色 谱法纯化，提供3-[6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5- 二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯磺酰胺。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.88(s，1H)，8.45(d，1H)，8.40(s，1H)，7.91-7.96(m，4H)，7.66-7.75(m，6H)， 7.33-7.41(m，4H)；LC-MS计算值：C28H20ClN7O3S(M+H+)：570.1，实测 值：570.0。

重复上述实施例中所述方法，使用适合的原料，获得如表1中鉴定的 下列式I化合物。

表1

CB1生物学测定

均质膜由稳定表达人大麻素受体1(CB1)或人大麻素受体2(CB2)的 CHO细胞克隆制得。使细胞在15cm组织培养板中生长，刮取，随后离心 下来。用冷PBS洗涤细胞一次，重新悬于≤20mL缓冲液A(20mM HEPES， pH7.4，10mM EDTA，不含EDTA的完全蛋白酶抑制剂合剂[1片/25mL])。 使用Polytron均化器以25000rpm分三次间隔、每次15秒，将细胞悬液 在冰上均化。首先将均浆在桌面低速离心机上以2000rpm离心10分钟。 上清液在通过细胞滤过器后在4℃以50,000×g离心25分钟。将沉淀重悬 于缓冲液B(15％甘油，20mM HEPES，pH7.4，0.1mM EDTA，不含EDTA 的完全蛋白酶抑制剂合剂[1片/10mL])。使用BCA Protein Assay试剂盒、 使用BSA作为标准，确定制备物的蛋白质浓度。将膜制成等份试样，在 80℃冷冻保存。

[3H]-CP55940配体结合试验：用DMSO制备100μM至0.01nM范围 的测试化合物溶液。将所需量的膜制备物用冰冷的测定缓冲液(50mM Tris-HCl，2.5mM EDTA，5mM MgCl2，0.05％ BSA，pH7.4)稀释，充分 涡旋。将2μl或更少的化合物分布至圆底96孔聚苯乙烯测定板的每个孔中， 然后添加100μl经稀释的膜(3-10μg/孔)，将该混合物保持在冰上，直至加 入热CP55940(最终浓度为0.5nM)。将[3H]-CP55940用冷测定缓冲液稀释 1：6300(v/v)，将100μl加至每个孔中。使反应在室温进行120分钟，然后 使用Packard Filtermate收集器将膜收集至PerkinElmer Uniflter GF/B-96滤板上。用洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl，2.5mM EDTA，5mM MgCl2，0.05％ BSA，pH7)洗涤9次后，将该过滤器在37℃烘箱中干燥 30分钟。加入MicroScint-20，将板密封用于在TopCount上闪烁计数。通 过将数据用GraphPad Prism的S形剂量反应曲线-拟合工具拟合，获得 EC50值。8或12种不同浓度用于生成浓度反应曲线(每个浓度使用三个数 据点)。

GTPγS结合分析：用DMSO制备100μM至0.01nM的测试化合物溶 液。将所需量的膜制备物用冰冷的测定缓冲液(20mM HEPES，pH7.4， 100mM NaCl，10mM MgCl2，0.1％不含脂肪酸的BSA，5μM GDP)稀释， 充分涡旋。将2μl或更少的化合物分布至圆底96孔聚苯乙烯测定板的每个 孔中，然后添加100μl经稀释的膜(3-10μg/孔)，将该混合物保持在冰上， 直至加入热GTPγS。将[35S]-GTPγS(Perkin Elmer NEG030H；1μCi/μl， 1250Ci/mmol)用冷测定缓冲液稀释1:1000(v/v)，将100μl加至每个孔中。 使反应在室温进行90分钟，然后使用Packard Filtermate收集器将膜收集 至PerkinElmer Unifilter GF/B-96滤板上。用洗涤缓冲液(20mM HEPES， pH7.4，100mM NaCl，10mM MgCl2)洗涤几次、用95％乙醇漂洗后，将 该过滤器在37℃烘箱中干燥30分钟。加入MicroScint-20，将板密封用于 在TopCount上闪烁计数。通过将GTP[γ-35S]结合数据用GraphPad Prism 的S形剂量反应曲线-拟合工具拟合，获得EC50值。6或12种不同浓度 用于生成浓度反应曲线(每个浓度使用三个数据点)。

对于每一测定，使用Cheng-Prusoff校正(Cheng和Prusoff，1973， Biochem.Pharmacol.，22：3099-3103)将EC50转化成抑制常数Ki。因此，

Ki＝EC50/(1+[L]/Kd)

其中[L]是测定中使用的放射性配体的浓度，Kd是放射性配体的平衡结合 解离常数。

食物摄取和体重增加

为评价本发明化合物对食物摄取和体重增加的抑制功效，使用基因工 程肥胖(Lepob/Lepob)小鼠和饮食诱导性肥胖(DIO)小鼠分别用于急性和亚 慢性模型。

将雄性ob/ob小鼠(7-8周龄，Jackson Labs，Bar Harbor，Maine)一组 四只供养，饲以商业化标准颗粒饲料(Lab Diet 5001，PMI Nutrition International，LLC)。使用6-7周龄的C57BL6小鼠(Jackson Labs，Bar Harbor，Maine)、置于高脂肪饮食(D12331，Research Diets)12-17周，产生 饮食诱导性肥胖小鼠。所有小鼠保持12小时光照/黑暗周期(光照于06:00 开始)、控湿和控温环境，自由获取食物和水。

每次研究开始前一周，将小鼠单个关养，进行治疗适应，以建立基线 食物消耗和体重。根据它们的初始体重和食物消耗，将动物随机分至治疗 组。

为确定单次施用本发明化合物(测试化合物)对食物消耗的急性作用， 用任一种赋形剂、作为阳性对照的已知拮抗剂或一种或多种测试化合物处 理ob/ob小鼠。类似地，为确定测试化合物对食物消耗和体重增加的更慢 性的作用，用任一种赋形剂、作为阳性对照的已知拮抗剂或一种或多种测 试化合物处理DIO小鼠达7-35天。给予0.1至100mg/kg范围的测试化合 物。在黑暗周期开始前1小时处理动物。治疗前、治疗后16小时、随后每 日测量直至研究开始后7-35天，使用电子天平手工记录食物摄取和体重。 通过比较赋形剂处理的、标准阳性对照处理的以及测试化合物处理的小鼠 之间的食物摄取和体重数据，确定化合物的功效。

游离形式或可药用盐形式的式I化合物显示有价值的药理性质，例如 本申请中描述的体外试验所示。本发明的化合物显示1×10-5至1×10-10M的 Ki，优选小于500nM，更优选小于100nM。此外，本发明化合物显示优于 CB210倍、优选20、50和100倍的CB1选择性。此外，本发明化合物显 示1:10、优选1:15、更优选1:20的脑:血浆分布。应理解，在此描述的实 施例和实施方案仅仅用于示例性目的，基于其的各种变更或改变是本领域 技术人员所能想到的且应包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的 范围内。在此引用的所有公开物、专利和专利申请为了所有目的引入在此 作为参考。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2006年3月30日提交的美国临时专利申请号60/788,310 的优先权益。此申请的全部公开内容为了所有目的整体引入本文作为参考。

发明背景