作为用于治疗神经病综合症的PDE－4抑制剂的4－(4－烷氧基－3－羟基苯基)－2－吡咯烷酮衍生物
专利汇可以提供作为用于治疗神经病综合症的PDE－4抑制剂的4－(4－烷氧基－3－羟基苯基)－2－吡咯烷酮衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且用4－(取代苯基)－2－吡咯烷 酮 化合物可实现选择性的PDE4抑制作用。这些化合物与诸如咯利普兰的化合物相比具有更高的PDE4抑制作用，而且相对于其他PDE而言表现出选择性。本 发明 的化合物具有式(I)所示的结构，其中R1、R2和R3如本文所述。，下面是作为用于治疗神经病综合症的PDE－4抑制剂的4－(4－烷氧基－3－羟基苯基)－2－吡咯烷酮衍生物专利的具体信息内容。
1、式I的化合物：
其中
X是O；
R1是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或者它们的组合一次 或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代基 团、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合一次或多次取代， 杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、 氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次 取代，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代， 具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基团，其是未取代的或被卤 素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基团或它们的组合一次或多 次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5个碳原 子，该基团是未取代的或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、 亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷 基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基 亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组一 次或多次取代合；
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧 代基团、氰基或它们的组合取代，或者
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，该基团是未取代的或被卤素、 氧代基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
R2是具有1-4个碳原子的烷基，该烷基是未取代的或被卤素一次或多次 取代；
R3是H，
具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有7-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、烷基、 羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基 羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基和酰基氧基或 它们的组合一次或多次取代，
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被卤素、 氧代基团、氰基或它们的组合取代；
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基；
-C(O)R4，或者
-CH2CONHR5；
R4是具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或被卤素、氧代 基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子该基团是未取代 的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代 基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次取代，
或者
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧 代基团、氰基或它们的组合取代；以及
R5是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或被卤素、氧代 基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取 代的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲 基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合 一次或多次取代，或
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、 三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基 或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧代基 团、氰基或它们的组合取代；
其条件是：
(a)当X是O，R2是CH3而R3是H时，则R1不是甲基、乙基、n- 丙基、异丙基、仲丁基、n-丁基、异丁基、新戊基、n-戊基、2-甲基丁基、 异戊基、n-己基、苯基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、甲基环 戊基、环丙基甲基、环戊基甲基、2-丙烯基、2-丙炔基、3-甲基-2-丁烯基、 N-取代的2-哌嗪基乙基、降冰片基、3-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基、3- 四氢噻吩基、2-氧杂环丙基、2-氧杂环戊基、3-氧杂环戊基、2-氯乙基、 2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、3-溴丙基、3-氯丙基或4-溴丁基；
(b)当X是O，R1是环戊基而R2是甲基时，则R3不是H、乙酰基、 苄基、4-羟基苄基、4-乙酰氧基苄基、4-溴苄基、3，4-二甲氧基苄基、4- 甲硫基苄基、4-氰基苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、4-二 甲基氨基苄基、2，4-二氨基苄基、4-氨基-3，5-二甲氧基苄基、3-羧基苄基、 3-甲氧基羰基苄基、4-甲氧基羰基苄基、4-甲基亚硫酰基苄基、4-甲基磺 酰基苄基、2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基、2- 硝基-4-氨基苄基、2-氨基-4-硝基苄基、吗啉基乙基、2-吡啶基甲基、3- 吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、4-(6-氟喹啉基)甲基、2-(7-氯喹啉基)甲基、 2-咪唑基甲基或取代的咪唑基甲基；
(c)当X是O，R1是CH3而R3是H时，则R2不是甲基、乙基或丁 基；
(d)当X是O而R3是H时，则R1和R2不都是乙基或异丁基；
(e)当X是O，而且R1和R2都是二氟甲基时，则R3不是4-氨基苄 基或4-氨基-3，5-二甲氧基苄基。
2、式I的化合物：
其中
X是O；
R1是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或者它们的组合一次 或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代基 团、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、 氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次 取代，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基团，其是未取代的或被卤 素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基团或它们的组合一次或多 次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5个碳原 子，该基团是未取代的或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、 亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷 基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基 亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组一 次或多次取代合；
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧 代基团、氰基或它们的组合取代，或者
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，该基团是未取代的或被卤素、 氧代基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
R2是具有1-4个碳原子的烷基，该烷基是未取代的或被卤素一次或多次 取代；
R3是具有7-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、烷基、 羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基 羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基和酰基氧基或 它们的组合一次或多次取代，
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被卤素、 氧代基团、氰基或它们的组合取代；
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基；
-C(O)R4，或者
-CH2CONHR5；
R4是有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取 代的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧 代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次取 代，以及
R5是有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取 代的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲 基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合 一次或多次取代；
其条件是：
(a)当X是O，R1是环戊基而R2是甲基时，则R3不是苄基、4-羟基 苄基、4-乙酰氧基苄基、4-溴苄基、3，4-二甲氧基苄基、4-甲硫基苄基、 4-氰基苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、4-二甲基氨基苄基、 2，4-二氨基苄基、4-氨基-3，5-二甲氧基苄基、3-羧基苄基、3-甲氧基羰基 苄基、4-甲氧基羰基苄基、4-甲基亚硫酰基苄基、4-甲基磺酰基苄基、2- 硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基、2-硝基-4-氨基苄 基、2-氨基-4-硝基苄基、吗啉基乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4- 吡啶基甲基、4-(6-氟喹啉基)甲基、2-(7-氯喹啉基)甲基、2-咪唑基甲基或 取代的咪唑基甲基；以及
(b)当X是O，而且R1和R2都是二氟甲基时，则R3不是4-氨基苄 基或4-氨基-3，5-二甲氧基苄基。
3、式I的化合物：
其中
X是O；
R1是3(R)-四氢呋喃基；
R2是未取代的或被卤素一次或多次取代的具有1-4个碳原子的烷基；
R3是H，
具有7-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、烷基、 羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基 羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基和酰基氧基或 它们的组合一次或多次取代，
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被卤素、 氧代基团、氰基或它们的组合取代；
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基；
-C(O)R4，或者
-CH2CONHR5；
R4是有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，或
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取 代的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧 代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次取 代，以及
R5是有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，或
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取 代的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲 基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合 一次或多次取代；
其条件是：
(a)当R2是CH3时，R3不是H。
4、式I的化合物：
其中
X是O；
R1是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或者它们的组合一次 或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代基 团、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、 氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次 取代，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基团(如环己烯基、环己二 烯基、茚满基和四氢萘基)，其是未取代的或被卤素、烷基、烷氧 基、硝基、氰基、氧代基团或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5个碳原 子，该基团是未取代的或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、 亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷 基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基 亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组一 次或多次取代合；
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧 代基团、氰基或它们的组合取代，或者
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，该基团是未取代的或被卤素、 氧代基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
R2是具有1-4个碳原子的烷基，该烷基是未取代的或被卤素一次或多次 取代；
R3是-CH2CONHR5；以及
R5是有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取 代的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲 基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合 一次或多次取代。
5、式I的化合物：
其中
X是O；
R1是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或者它们的组合一次 或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代基 团、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、 氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次 取代，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基团(如环己烯基、环己二 烯基、茚满基和四氢萘基)，其是未取代的或被卤素、烷基、烷氧 基、硝基、氰基、氧代基团或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5个碳原 子，该基团是未取代的或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、 亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷 基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基 亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组一 次或多次取代合；
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧 代基团、氰基或它们的组合取代，或者
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，该基团是未取代的或被卤素、 氧代基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
R2是CHF2；
R3是H，
具有7-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、烷基、 羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基 羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基和酰基氧基或 它们的组合一次或多次取代，
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被卤素、 氧代基团、氰基或它们的组合取代；
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基；
-C(O)R4，或者
-CH2CONHR5；
R4是有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取 代的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧 代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次取 代，以及
R5是有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，或
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取 代的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲 基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合 一次或多次取代，
其条件是：
(a)当X是O，而且R1和R2都是二氟甲基时，则R3不是4-氨基苄 基，或4-氨基-3，5-二甲氧基苄基。
6、如权利要求1所述的化合物，其中R1是任选取代的环烷基、环 烷基烷基、芳基、杂环基、芳基烷基、部分不饱和的碳环基，或者是CHF2。
7、如权利要求6所述的化合物，其中R1是环丙基，环丁基，环戊基， 环己基，环戊基乙基，环丙基甲基，苯基，萘基，苯乙基，苯丙基，呋喃 基，吡嗪基，嘧啶基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，噻吩基，茚满基，四氢 呋喃基，苯基丙烯基，被选自于以下组中的1个或者多个取代基取代的 苯基：氧代基团、F、Cl、CF3、烷基、烷氧基、CN、乙烯基、亚甲二氧 基、COOH以及它们的组合，或者是被选自于以下组中的1个或者多个 取代基取代的苯乙基：氧代基团、F、Cl、CF3、烷基、烷氧基、CN、乙 烯基、亚甲二氧基、COOH以及它们的组合。
8、如权利要求1所述的化合物，其中当R3不是H时，R1是CHF2、 环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基或杂环基。
9、如权利要求1所述的化合物，其中R3不是H时，R1是CHF2或 者是任选取代的环戊基、苯乙基、3-四氢呋喃基或环丙基甲基。
10、如权利要求1所述的化合物，其中R2是取代的或未取代的具有 1-4个碳原子的烷基。
11、如权利要求10所述的化合物，其中R2是CHF2或CH3。
12、如权利要求1所述的化合物，其中R3是H、取代的或未取代的 烷基、取代的或未取代的芳基烷基、CH2CONHR5或COR4。
13、如权利要求12所述的化合物，其中R3是H、取代的苄基或 CH2CONHR5。
14、如权利要求12所述的化合物，其中R3是甲基、乙基、丙基、 n-丁基、甲基苄基、氟苄基、二氟苄基、氯苄基、甲氧基、苄基、氰基 苄基、二氯苄基、氯氟苄基、三氟甲基苄基或(CF3)2苄基。
15、如权利要求1所述的化合物，其中R3是COR4，而R4是任选取 代的芳基或杂环基。
16、如权利要求15所述的化合物，其中R4是苯基或被以下1个或 多个基团取代的苯基：F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、COOH、CN和它们 的组合。
17、如权利要求1所述的化合物，其中R3是-CH2CONHR5，而R5 是任选取代的芳基或杂芳基。
18、如权利要求1所述的化合物，其中R3是-CH2CONHR5，而R5 是2-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、2-甲基苯基、4-氟苯基、 4-吡啶基、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基、6-乙基-2-吡啶 基、4，6-二甲基-2-吡啶基、6-溴-2-吡啶基、6-甲基-5-溴-2-吡啶基、2-甲 氧基-3-吡啶基、4-CH3COO-3-吡啶基或2-氰基-3-吡啶基。
19、如权利要求1所述的化合物，其中R2是CH3或CHF2。
20、如权利要求1所述的化合物，其中R2是CH3或CHF2，R1是CHF2 环戊基、四氢呋喃、苯乙基或环丙基甲基，而R3不是H。
21、如权利要求1所述的化合物，其中R2是CH3或CHF2，R3是H， 而R1是未取代的或者苯基部分被F、Cl、Br、I、CN、C1-4烷基和/或C1-4 烷氧基取代的苯乙基，未取代的或者苯基部分被F、Cl、Br、I、CN、C1-4 烷基和/或C1-4烷氧基取代的苯丙基，未取代的或者苯基部分被F、Cl、 Br、I、CN、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代的苯基丁基，或者3-苯基-2- 丙烯基。
22、如权利要求1所述的化合物，其中R1是3(R)-四氢呋喃基，R2 是CH3或CHF2，而R3是其中芳基被F、Br、Cl、I、烷基或烷氧基取代 的芳基烷基。
23、如权利要求1所述的化合物，其中R1是CHF2、环戊基、四氢 呋喃、苯乙基或环丙基甲基，R2是CH3或CHF2，而R3是其中芳基被F、 Br、Cl、I、烷基或烷氧基取代的芳基烷基。
24、如权利要求1所述的化合物，其中R1是环戊基、四氢呋喃、环 丙基甲基或CHF2，R2是CH3或CHF2，而R3是甲基苄基、甲氧基苄基、 氯苄基、氟苄基、三氟苄基、二氟苄基、二氯苄基、氟氯苄基或二(三 氟甲基)苄基。
25、如权利要求1所述的化合物，其中R1是CHF2、环烷基、环烷 基烷基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，R2是CH3或CHF2，而R3是 CH2CONHR5。
26、如权利要求1所述的化合物，其中R1是CHF2、环戊基、四氢 呋喃、苯乙基或环丙基甲基，R2是CH3或CHF2，而R3是CH2CONHR5。
27、如权利要求1所述的化合物，其中R1是CHF2、环烷基、环烷 基烷基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，R2是CH3或CHF2，R3是 CH2CONHR5，而R5是取代的或未取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或 4-吡啶基。
28、如权利要求1所述的化合物，其中R1是环烷基、杂环基或杂环 基烷基，R2是CH3或CHF2，R3是CH2CONHR5，而R5是2-甲基苯基、 2，6-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、4-氟苯基、4-吡啶基、2-吡啶基、6-甲基 -2-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基、6-乙基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、 6-溴-2-吡啶基、6-甲基-5-溴-2-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、4-CH3O-CO-3- 吡啶基、或2-氰基-3-吡啶基。
29、如权利要求1所述的化合物，其中R1是CHF2、环戊基、四氢 呋喃或环丙基甲基，R2是CH3或CHF2，R3是CH2CONHR5，而R5是取 代的或未取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
30、如权利要求1所述的化合物，其中R1是CHF2、环戊基、四氢 呋喃或环丙基甲基，R2是CH3或CHF2，R3是CH2CONHR5，而R5是2- 甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、4-氟苯基、4-吡啶基、2-吡啶 基、6-甲基-2-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基、6-乙基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2- 吡啶基、6-溴-2-吡啶基、6-甲基-5-溴-2-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、 4-CH3O-CO-3-吡啶基、或2-氰基-3-吡啶基。
31、如权利要求1所述的化合物，其中式I的化合物选自于：
4-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[4-甲氧基-3-(3-噻吩基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[3-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
4-(3-(3-环己基-1-丙基氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
4-(4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
4-(4-甲氧基-3-(3-苯基-1-丙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氯-4-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸甲酯，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-氰基甲基-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-环戊基-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基 氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))- 氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，或者
其生理上可接受的盐，其中每种情况下化合物都可以是对映体混合物如 外消旋体的形式，或者是非对映异构体混合物，或者可以是单个对映体 或单个非对映异构体的形式。
32、如权利要求1所述的化合物，其中式I的化合物选自于：
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(2-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(4-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(3-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(4-氰基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(3，5-双三氟甲基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷 酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(2-氯-4-氟苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(4-叔丁基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(2-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(4-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(3-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(3，5-双三氟甲基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷 酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(2-氯-4-氟苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(4-叔丁基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-氯苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯 烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-吡啶基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯 烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲氧基苯基)-氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-氯-2-氟苯基)-氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-硝基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))- 氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基 氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2-(6-氨基吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-乙基吡啶基))-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(4，6-二甲基吡啶基))-氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2-(6-溴吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2-(6-溴吡啶基)-氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基 氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(2-甲氧基吡啶基))-氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(6-(3-溴-2-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧 基苯基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(4-甲氧基羰基)-吡啶基)-氨基 羰基甲基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(3-(2-氰基吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，或者
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))- 氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，或者
其生理上可接受的盐，其中每种情况下化合物都可以是对映体混合物如 外消旋体的形式，或者是非对映异构体混合物，或者可以是单个对映体 或单个非对映异构体的形式。
33、一种用于在需要增强认知力的患者中增强认知力的方法，其包 括向所述患者给药有效量的式I′化合物：
其中
X是O；
R1是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或者它们的组合一次 或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代基 团、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、 氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次 取代，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基团，其是未取代的或被卤 素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基团或它们的组合一次或多 次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5个碳原 子，该基团是未取代的或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、 亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷 基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基 亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组一 次或多次取代合；
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧 代基团、氰基或它们的组合取代，或者
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，该基团是未取代的或被卤素、 氧代基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
R2是具有1-4个碳原子的烷基，该烷基是未取代的或被卤素一次或多次 取代；
R3是H，
具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有7-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、烷基、 羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基 羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基和酰基氧基或 它们的组合一次或多次取代，
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被卤素、 氧代基团、氰基或它们的组合取代；
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基；
-C(O)R4，或者
-CH2CONHR5；
R4是具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或被卤素、氧代 基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取 代的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧 代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次取 代，或者
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧 代基团、氰基或它们的组合取代；以及
R5是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或被卤素、氧代 基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取 代的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲 基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合 一次或多次取代，或
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、 三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基 或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧代基 团、氰基或它们的组合取代。
34、如权利要求33所述的方法，其中所述患者是人。
35、如权利要求34所述的方法，其中所述化合物的给药量为0.0001 -100mg/kg体重/天。
36、如权利要求33所述的方法，其中R2是CH3或CHF2。
37、如权利要求33所述的方法，其中R2是CH3或CHF2，R1是CHF2、 环戊基、四氢呋喃、苯乙基或环丙基甲基，而R3不是H。
38、如权利要求33所述的方法，其中R2是CH3或CHF2，R3是H， 而R1是未取代的或者苯基部分被F、Cl、Br、I、CN、C1-4烷基和/或C1-4 烷氧基取代的苯乙基，未取代的或者苯基部分被F、Cl、Br、I、CN、C1-4 烷基和/或C1-4烷氧基取代的苯丙基，未取代的或者苯基部分被F、Cl、 Br、I、CN、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代的苯基丁基，或者3-苯基-2- 丙烯基。
39、如权利要求33所述的方法，其中R1是3(R)-四氢呋喃基，R2 是CH3或CHF2，而R3是其中芳基被F、Br、Cl、I、烷基或烷氧基取代 的芳基烷基。
40、如权利要求所述的方法33，其中R1是CHF2、环戊基、四氢呋 喃、苯乙基或环丙基甲基，R2是CH3或CHF2，而R3是其中芳基被F、 Br、Cl、I、烷基或烷氧基取代的芳基烷基。
41、如权利要求33所述的方法，其中R1是环戊基、四氢呋喃、环 丙基甲基或CHF2，R2是CH3或CHF2，而R3是甲基苄基、甲氧基苄基、 氯苄基、氟苄基、三氟苄基、二氟苄基、二氯苄基、氟氯苄基或二(三 氟甲基)苄基。
42、如权利要求33所述的方法，其中R1是CHF2、环烷基、环烷基 烷基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，R2是CH3或CHF2，而R3是 CH2CONHR5。
43、如权利要求33所述的方法，其中R1是环戊基、CHF2、四氢呋 喃、苯乙基或环丙基甲基，R2是CH3或CHF2，而R3是CH2CONHR5。
44、如权利要求33所述的方法，其中R1是CHF2、环烷基、环烷基 烷基、杂环基或杂环基烷基，R2是CH3或CHF2，R3是CH2CONHR5， 而R5是取代的或未取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
45、如权利要求33所述的方法，其中R1是CHF2、环烷基、环烷基 烷基、杂环基或杂环基烷基，R2是CH3或CHF2，R3是CH2CONHR5， 而R5是2-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、4-氟苯基、4-吡啶 基、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基、6-乙基-2-吡啶基、 4，6-二甲基-2-吡啶基、6-溴-2-吡啶基、6-甲基-5-溴-2-吡啶基、2-甲氧基-3- 吡啶基、4-CH3O-CO-3-吡啶基或2-氰基-3-吡啶基。
46、如权利要求33所述的方法，其中R1是CHF2、环戊基、四氢呋 喃或环丙基甲基，R2是CH3或CHF2，R3是CH2CONHR5，而R5是取代 的或未取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
47、如权利要求33所述的方法，其中R1是CHF2、环戊基、四氢呋 喃或环丙基甲基，R2是CH3或CHF2，R3是CH2CONHR5，而R5是2-甲 基苯基、2，6-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、4-氟苯基、4-吡啶基、2-吡啶基、 6-甲基-2-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基、6-乙基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡 啶基、6-溴-2-吡啶基、6-甲基-5-溴-2-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、 4-CH3O-CO-3-吡啶基或2-氰基-3-吡啶基。
48、如权利要求33所述的方法，其中所述式I的化合物选自于：
4-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[4-甲氧基-3-(3-噻吩基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[3-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
4-(3-(3-环己基-1-丙基氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
4-(4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
4-(4-甲氧基-3-(3-苯基-1-丙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氯-4-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸甲酯，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-氰基甲基-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-环戊基-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基 氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))- 氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，或者
其生理上可接受的盐，其中每种情况下化合物都可以是对映体混合物如 外消旋体的形式，或者是非对映异构体混合物，或者可以是单个对映体 或单个非对映异构体的形式。
49、如权利要求33所述的方法，其中所述式I的化合物选自于：
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(2-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(4-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(3-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(4-氰基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(3，5-双三氟甲基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷 酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(2-氯-4-氟苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(4-叔丁基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(2-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(4-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(3-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(3，5-双三氟甲基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷 酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(2-氯-4-氟苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(4-叔丁基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-氯苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯 烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-吡啶基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯 烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲氧基苯基)-氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-氯-2-氟苯基)-氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-硝基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))- 氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基 氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2-(6-氨基吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-乙基吡啶基))-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(4，6-二甲基吡啶基))-氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2-(6-溴吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2-(6-溴吡啶基)-氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基 氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(2-甲氧基吡啶基))-氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(6-(3-溴-2-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧 基苯基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(4-甲氧基羰基)-吡啶基)-氨基 羰基甲基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(3-(2-氰基吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，或者
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))- 氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，或者
其生理上可接受的盐，其中每种情况下化合物都可以是对映体混合物如 外消旋体的形式，或者是非对映异构体混合物，或者可以是单个对映体 或单个非对映异构体的形式。
50、一种用于治疗罹患认知力损伤或下降的患者的方法，其包括向 所述患者给药有效量的式I′化合物：
其中
X是O；
R1是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或者它们的组合一次 或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代基 团、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合一次或多次取代， 杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、 氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次 取代，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基团，其是未取代的或被卤 素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基团或它们的组合一次或多 次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5个碳原 子，该基团是未取代的或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、 亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷 基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基 亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组一 次或多次取代合；
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧 代基团、氰基或它们的组合取代，或者
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，该基团是未取代的或被卤素、 氧代基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
R2是具有1-4个碳原子的烷基，该烷基是未取代的或被卤素一次或多次 取代；
R3是H，
具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有7-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、烷基、 羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基 羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基和酰基氧基或 它们的组合一次或多次取代，
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被卤素、 氧代基团、氰基或它们的组合取代；
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基；
-C(O)R4，或者
-CH2CONHR5；
R4是具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或被卤素、氧代 基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取 代的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧 代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次取 代，或者
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧 代基团、氰基或它们的组合取代；以及
R5是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或被卤素、氧代 基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取 代的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲 基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合 一次或多次取代，或
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、 三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基 或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧代基 团、氰基或它们的组合取代。
51、如权利要求50所述的方法，其中所述患者是人。
52、如权利要求51所述的方法，其中所述患者罹患记忆力损坏。
53、如权利要求50所述的方法，其中所述化合物的给药量为0.0001 -100mg/kg体重/天。
54、如权利要求50所述的方法，其中所述患者罹患的记忆力损坏是 由于以下原因导致的：阿尔茨海默氏病、精神分裂症、帕金森氏病、亨 廷顿氏病、皮克氏病、科-雅二氏病、抑郁、衰老、头部创伤、中风、 CNS缺氧、脑衰老、多梗塞性痴呆、HIV或心血管病。
55、一种用于治疗罹患涉及cAMP浓度降低的疾病的患者的方法， 其包括向所述患者给药有效量的式I′化合物：
其中
X是O；
R1是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或者它们的组合一次 或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代基 团、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合一次或多次取代， 杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、 氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次 取代，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基团，其是未取代的或被卤 素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基团或它们的组合一次或多 次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5个碳原 子，该基团是未取代的或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、 亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷 基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基 亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组一 次或多次取代合；
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧 代基团、氰基或它们的组合取代，或者
具有4-16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基和环丙基甲基)， 该基团是未取代的或被卤素、氧代基团、烷基或它们的组合一次或 多次取代，
R2是具有1-4个碳原子的烷基，该烷基是未取代的或被卤素一次或多次 取代；
R3是H，
具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有7-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、烷基、 羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基 羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基和酰基氧基或 它们的组合一次或多次取代，
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被卤素、 氧代基团、氰基或它们的组合取代；
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基；
-C(O)R4，或者
-CH2CONHR5；
R4是具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或被卤素、氧代 基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取 代的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧 代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次取 代，或者
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧 代基团、氰基或它们的组合取代；以及
R5是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或被卤素、氧代 基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取 代的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲 基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合 一次或多次取代，或
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、 三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基 或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧代基 团、氰基或它们的组合取代。
56、一种用于抑制患者中PDE4酶活性的方法，其包括向所述患者 给药有效量的式I′化合物：
其中
X是O；
R1是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或者它们的组合一次 或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代基 团、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、 氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次 取代，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基团，其是未取代的或被卤 素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基团或它们的组合一次或多 次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5个碳原 子，该基团是未取代的或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、 亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷 基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基 亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组一 次或多次取代合；
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧 代基团、氰基或它们的组合取代，或者
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，该基团是未取代的或被卤素、 氧代基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
R2是具有1-4个碳原子的烷基，该烷基是未取代的或被卤素一次或多次 取代；
R3是H，
具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有7-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、烷基、 羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基 羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基和酰基氧基或 它们的组合一次或多次取代，
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被卤素、 氧代基团、氰基或它们的组合取代；
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基；
-C(O)R4，或者
-CH2CONHR5；
R4是具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或被卤素、氧代 基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子该基团是未取代 的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代 基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次取代， 或者
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧 代基团、氰基或它们的组合取代；以及
R5是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或被卤素、氧代 基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取 代的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲 基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合 一次或多次取代，或
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、 三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基 或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧代基 团、氰基或它们的组合取代；
其条件是：
(a)当X是O，R2是CH3而R3是H时，则R1不是甲基、乙基、n- 丙基、异丙基、仲丁基、n-丁基、异丁基、新戊基、n-戊基、2-甲基丁基、 异戊基、n-己基、苯基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、甲基环 戊基、环丙基甲基、环戊基甲基、2-丙烯基、2-丙炔基、3-甲基-2-丁烯基、 N-取代的2-哌嗪基乙基、降冰片基、3-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基、3- 四氢噻吩基、2-氧杂环丙基、2-氧杂环戊基、3-氧杂环戊基、2-氯乙基、 2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、3-溴丙基、3-氯丙基或4-溴丁基；
(b)当X是O，R1是环戊基而R2是甲基时，则R3不是H、乙酰基、 苄基、4-羟基苄基、4-乙酰氧基苄基、4-溴苄基、3，4-二甲氧基苄基、4- 甲硫基苄基、4-氰基苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、4-二 甲基氨基苄基、2，4-二氨基苄基、4-氨基-3，5-二甲氧基苄基、3-羧基苄基、 3-甲氧基羰基苄基、4-甲氧基羰基苄基、4-甲基亚硫酰基苄基、4-甲基磺 酰基苄基、2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基、2- 硝基-4-氨基苄基、2-氨基-4-硝基苄基、吗啉基乙基、2-吡啶基甲基、3- 吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、4-(6-氟喹啉基)甲基、2-(7-氯喹啉基)甲基、 2-咪唑基甲基或取代的咪唑基甲基；
(c)当X是O，R5是CH3而R3是H时，则R2不是甲基、乙基或丁 基；
(d)当X是O而R3是H时，则R1和R2不都是乙基或异丁基；
(e)当X是O，而且R1和R2都是二氟甲基时，则R3不是4-氨基苄 基或4-氨基-3，5-二甲氧基苄基。
57、一种用于治疗罹患由于神经变性疾病而导致的记忆力损伤的患 者的方法，其包括向所述患者给药有效量的式I′化合物：
其中
X是O；
R1是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或者它们的组合一次 或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代基 团、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合一次或多次取代， 杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、 氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次 取代，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基团，其是未取代的或被卤 素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基团或它们的组合一次或多 次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5个碳原 子，该基团是未取代的或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、 亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷 基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基 亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组一 次或多次取代合；
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧 代基团、氰基或它们的组合取代，或者
具有4-16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基和环丙基甲基)， 该基团是未取代的或被卤素、氧代基团、烷基或它们的组合一次或 多次取代，
R2是具有1-4个碳原子的烷基，该烷基是未取代的或被卤素一次或多次 取代；
R3是H，
具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C ≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有7-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、烷基、 羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基 羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基和酰基氧基或 它们的组合一次或多次取代，
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被卤素、 氧代基团、氰基或它们的组合取代；
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基；
-C(O)R4，或者
-CH2CONHR5；
R4是具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或被卤素、氧代 基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取 代的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧 代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次取 代，或者
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧 代基团、氰基或它们的组合取代；以及
R5是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或被卤素、氧代 基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取 代的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲 基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合 一次或多次取代，或
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、 三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基 或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧代基 团、氰基或它们的组合取代。
58、一种用于治疗罹患由于急性神经变性疾病而导致的记忆力损伤 的患者的方法，其包括向所述患者给药有效量的式I′化合物：
其中
X是O；
R1是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或者它们的组合一次 或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代基 团、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合一次或多次取代， 杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、 氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次 取代，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基团，其是未取代的或被卤 素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基团或它们的组合一次或多 次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5个碳原 子，该基团是未取代的或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、 亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷 基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基 亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组一 次或多次取代合；
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧 代基团、氰基或它们的组合取代，或者
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，该基团是未取代的或被卤素、 氧代基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
R2是具有1-4个碳原子的烷基，该烷基是未取代的或被卤素一次或多次 取代；
R3是H，
具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有7-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、烷基、 羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基 羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基和酰基氧基或 它们的组合一次或多次取代，
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被卤素、 氧代基团、氰基或它们的组合取代；
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基；
-C(O)R4，或者
-CH2CONHR5；
R4是具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或被卤素、氧代 基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取 代的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧 代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次取 代，或者
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧 代基团、氰基或它们的组合取代；以及
R5是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或被卤素、氧代 基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取 代的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲 基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合 一次或多次取代，或
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、 三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基 或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧代基 团、氰基或它们的组合取代。
59、一种用于治疗罹患过敏性疾病或炎性疾病的患者的方法，其包 括向所述患者给药有效量的式I′化合物：
其中
X是O；
R1是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或者它们的组合一次 或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代基 团、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、 氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次 取代，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基团，其是未取代的或被卤 素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基团或它们的组合一次或多 次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5个碳原 子，该基团是未取代的或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、 亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷 基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基 亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组一 次或多次取代合；
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧 代基团、氰基或它们的组合取代，或者
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，该基团是未取代的或被卤素、 氧代基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
R2是具有1-4个碳原子的烷基，该烷基是未取代的或被卤素一次或多次 取代；
R3是H，
具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有7-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、烷基、 羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基 羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基和酰基氧基或 它们的组合一次或多次取代，
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被卤素、 氧代基团、氰基或它们的组合取代；
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基；
-C(O)R4，或者
-CH2CONHR5；
R4是具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或被卤素、氧代 基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子该基团是未取代 的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代 基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次取代， 或者
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧 代基团、氰基或它们的组合取代；以及
R5是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或被卤素、氧代 基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，
有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取 代的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲 基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合 一次或多次取代，或
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、 三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基 或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧代基 团、氰基或它们的组合取代；
其条件是：
(a)当X是O，R2是CH3而R3是H时，则R1不是甲基、乙基、n- 丙基、异丙基、仲丁基、n-丁基、异丁基、新戊基、n-戊基、2-甲基丁基、 异戊基、n-己基、苯基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、甲基环 戊基、环丙基甲基、环戊基甲基、2-丙烯基、2-丙炔基、3-甲基-2-丁烯基、 N-取代的2-哌嗪基乙基、降冰片基、3-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基、3- 四氢噻吩基、2-氧杂环丙基、2-氧杂环戊基、3-氧杂环戊基、2-氯乙基、 2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、3-溴丙基、3-氯丙基或4-溴丁基；
(b)当X是O，R1是环戊基而R2是甲基时，则R3不是H、乙酰基、 苄基、4-羟基苄基、4-乙酰氧基苄基、4-溴苄基、3，4-二甲氧基苄基、4- 甲硫基苄基、4-氰基苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、4-二 甲基氨基苄基、2，4-二氨基苄基、4-氨基-3，5-二甲氧基苄基、3-羧基苄基、 3-甲氧基羰基苄基、4-甲氧基羰基苄基、4-甲基亚硫酰基苄基、4-甲基磺 酰基苄基、2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基、2- 硝基-4-氨基苄基、2-氨基-4-硝基苄基、吗啉基乙基、2-吡啶基甲基、3- 吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、4-(6-氟喹啉基)甲基、2-(7-氯喹啉基)甲基、 2-咪唑基甲基或取代的咪唑基甲基；
(c)当X是O，R1是CH3而R3是H时，则R2不是甲基、乙基或丁 基；
(d)当X是O而R3是H时，则R1和R2不都是乙基或异丁基；
(e)当X是O，而且R1和R2都是二氟甲基时，则R3不是4-氨基苄 基或4-氨基-3，5-二甲氧基苄基。
60、一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物以及药物 学上可接受的载体。
61、如权利要求60所述的组合物，其中该组合物包含0.01-1000mg 的化合物。
技术领域
本发明概括地涉及磷酸二酯酶4(PDE4)的酶抑制作用。更具体而 言，本发明涉及用新化合物——4-(取代苯基)-2-吡咯烷酮化合物对PDE4 进行选择性的抑制，制备该化合物的方法，包含该化合物的组合物，以 及其使用方法。
背景技术
PDE酶可根据它们对cAMP或cGMP水解的特异性，对钙、钙调蛋 白或cGMP调节作用的敏感性，以及各种化合物对它们的选择性抑制作 用而分为11个族。例如，Ca2+/钙调蛋白刺激PDE 1。PDE 2是cGMP依 赖性的，而且存在于心脏和肾上腺中。PDE 3可被cGMP抑制，而且对 该酶的抑制作用产生正的收缩能活性。PDE 4是cAMP特异性的，而且 对其抑制可导致气道松弛、抗炎和抗抑郁活性。PDE 5似乎在调节血管 平滑肌内的cGMP含量方面是非常重要的，并且因此PDE5抑制剂可具 有心血管活性。因为PDE具有各自不同的生物化学性质，所以它们具有 不同的调节形式。
PDE4的特征是具有各种动力学性质，包括对cAMP的低Michaelis 常数以及对某些药物的敏感性。PDE4酶由4个基因组成，它们产生4 种同工型的PDE4酶，分别是PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D(参 见：Wang等人，Expression，Purification，and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase(PDE4)Subtypes A，B，C，and D， Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，320-324(1997))。另外，已鉴定出各 个PDE4同工型的不同剪接变体。
PDE4同工酶局限于细胞的细胞溶胶中，而且与任何已知的膜结构无 关。PDE4同工酶催化cAMP水解为腺苷5′-单磷酸(AMP)，由此特异 性地使cAMP失活。调节cAMP活性在许多生物过程中都是重要的，包 括炎症和记忆。PDE4同工酶的抑制剂如咯利普兰、咯拉米司特、CDP-840 和ariflo都是强效的抗炎剂，而且因此可用于治疗产生炎症的疾病，如气 喘或关节炎。另外，咯利普兰在学习模型中提高大鼠和小鼠的认知力。
咯利普兰 咯拉米司特
除了诸如咯利普兰的化合物，黄嘌呤衍生物如己酮可可碱、登布茶 碱和茶碱抑制PDE4，而且最近人们已开始注意其增强认识力的作用。 cAMP和cGMP是介导对许多不同激素和神经递质产生细胞应答的第二 信使。因此，抑制PDE可产生显著的治疗作用，并导致关键细胞中细胞 内cAMP或cGMP的增加，所述关键细胞例如是神经系统以及身体内其 他地方的那些关键细胞。
咯利普兰，以前是作为抗抑郁药研制的，也可选择性地抑制PDE4 酶，并且已成为区分PDE酶亚型的标准药物。PDE4领域中的早期工作 集中于抑郁和炎症，并随后扩展至包括诸如痴呆的适应症(有关综述参 见：“The PDE IV Family of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes”，John A. Lowe，III，等人，Drugs of the Future 1992，17(9)：799-807)。由于这些化合 物的副作用性质，停止了咯利普兰和其他第一代PDE4抑制剂的进一步 临床开发。在灵长类动物中的主要副作用是呕吐，而在啮齿类动物中的 主要副作用是睾丸脱粒、平滑肌的减弱、向神经性作用、增加胃酸分泌 以及胃侵蚀。在人类，主要的副作用是恶心和呕吐。
发明内容
另外，本发明提供具有所述活性和选择性的化合物的合成方法以及 用于治疗需要PDE抑制作用、特别是PDE4抑制作用的患者如包括人的 哺乳动物的方法(以及相应的药物组合物)，用于治疗涉及细胞内PDE 4 水平升高或cAMP水平下降的疾病，例如涉及神经病综合症的疾病，特 别是那些与记忆力损伤有关的疾病，最特别的是那些与长期记忆力损伤 有关的疾病，例如所述记忆力损伤至少部分是由于PDE 4酶对细胞内 cAMP水平的分解代谢而导致的，或者所述记忆力损伤可通过增加cAMP 水平而得到改善。
在优选的方面中，本发明的化合物通过抑制PDE4酶而改善所述疾 病，所用的剂量不诱发呕吐或其他副作用。
通过进一步研究特异性的作用以及所附的权利要求书，本发明的其 他方面、目的和优点对于本领域技术人员将更加明显。
本发明包括式I的化合物：
其中
X是O；
R1是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或者它们的组合一次 或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代基 团、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合一次或多次取代， 杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子(如3-噻吩基、 2-噻吩基、3-四氢呋喃)，该杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、 烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次取代，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基(如乙酰胺基)和酰基氧基(如乙酰氧基)或它们的组合一次或
多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基 烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、 烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基(如乙酰胺基)和酰基氧基(如乙酰 氧基)或它们的组合一次或多次取代，
具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基团(如环己烯基、环己二 烯基、茚满基和四氢萘基)，其是未取代的或被卤素、烷基、烷氧 基、硝基、氰基、氧代基团或它们的组合一次或多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5个碳原 子，该基团是未取代的或者优选在芳基部分中被卤素、烷基、羟基、 烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷 基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、 烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基(如乙酰胺 基)和酰基氧基(如乙酰氧基)或它们的组一次或多次取代合；
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧 代基团、氰基或它们的组合取代，或者
具有4-16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基和环丙基甲基)， 该基团是未取代的或被卤素、氧代基团、烷基或它们的组合一次或 多次取代，
R2是具有1-4个碳原子的烷基，该烷基是未取代的或被卤素一次或多次 取代；
R3是H，
具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有7-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧 基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、 氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、 苯氧基和酰基氧基(如乙酰氧基)或它们的组合一次或多次取代， 杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被卤素、 氧代基团、氰基或它们的组合取代；
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基；
-C(O)R4，或者
-CH2CONHR5；
R4是具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基和环丙基甲基)， 其是未取代的或被卤素、氧代基团、烷基或它们的组合一次或多次 取代，
有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基(如乙酰胺基)和酰基氧基(如乙酰氧基)或它们的组合一次或 多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基 烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、 烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基(如乙酰胺基)和酰基氧基(如乙酰 氧基)或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子(如3-噻吩基、 2-噻吩基、3-四氢呋喃)，该基团是未取代的或被卤素、芳基、烷 基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基或它们的组合一次或多次取代，或者
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧
代基团、氰基或它们的组合取代；以及
R5是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基和环丙基甲基)， 其是未取代的或被卤素、氧代基团、烷基或它们的组合一次或多次 取代，
有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基(如乙酰胺基)和酰基氧基(如乙酰氧基)或它们的组合一次或 多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基 烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、 烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基(如乙酰胺基)和酰基氧基(如乙酰 氧基)或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子(如3-噻吩基、 2-噻吩基、3-四氢呋喃)，该基团是未取代的或被卤素、芳基、烷 基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨 基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次取代，或 杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、 三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基 或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧代基 团、氰基或它们的组合取代；
其条件是：
(a)当X是O，R2是CH3而R3是H时，则R1不是甲基、乙基、n- 丙基、异丙基、仲丁基、n-丁基、异丁基、新戊基、n-戊基、2-甲基丁基、 异戊基、n-己基、苯基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、甲基环 戊基、环丙基甲基、环戊基甲基、2-丙烯基、2-丙炔基、3-甲基-2-丁烯基、 N-取代的2-哌嗪基乙基、降冰片基、3-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基、3- 四氢噻吩基、2-氧杂环丙基、2-氧杂环戊基、3-氧杂环戊基、2-氯乙基、 2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、3-溴丙基、3-氯丙基或4-溴丁基；
(b)当X是O，R1是环戊基而R2是甲基时，则R3不是H、乙酰基、 苄基、4-羟基苄基、4-乙酰氧基苄基、4-溴苄基、3，4-二甲氧基苄基、4- 甲硫基苄基、4-氰基苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、4-二 甲基氨基苄基、2，4-二氨基苄基、4-氨基-3，5-二甲氧基苄基、3-羧基苄基、 3-甲氧基羰基苄基、4-甲氧基羰基苄基、4-甲基亚硫酰基苄基、4-甲基磺 酰基苄基、2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基、2- 硝基-4-氨基苄基、2-氨基-4-硝基苄基、吗啉基乙基、2-吡啶基甲基、3- 吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、4-(6-氟喹啉基)甲基、2-(7-氯喹啉基)甲基、 2-咪唑基甲基或取代的咪唑基甲基；
(c)当X是O，R1是CH3而R3是H时，则R2不是甲基、乙基或丁 基；
(d)当X是O而R3是H时，则R1和R2不都是乙基或异丁基；
(e)当X是O，而且R1和R2都是二氟甲基时，则R3不是4-氨基苄 基或4-氨基-3，5-二甲氧基苄基。
根据本发明的方法方面，其提供一种治疗罹患cAMP水平下降和/ 或细胞内PDE4水平升高导致的疾病(如记忆力损伤)的患者(如哺乳 动物，包括人)的方法，其包括向所述患者给药根据式I′的化合物：
其中
X是O；
R1是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C=C-基团替换，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或者它们的组合一次 或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代基 团、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合一次或多次取代， 杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子(如3-噻吩基、 2-噻吩基、3-四氢呋喃)，该杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、 烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次取代，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基(如乙酰胺基)和酰基氧基(如乙酰氧基)或它们的组合一次或 多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基 烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、 烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基(如乙酰胺基)和酰基氧基(如乙酰 氧基)或它们的组合一次或多次取代，
具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基团(如环己烯基、环己二 烯基、茚满基和四氢萘基)，其是未取代的或被卤素、烷基、烷氧 基、硝基、氰基、氧代基团或它们的组合一次或多次取代， 具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5个碳原 子，该基团是未取代的或者优选在芳基部分中被卤素、烷基、羟基、 烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷 基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、 烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基(如乙酰胺 基)和酰基氧基(如乙酰氧基)或它们的组一次或多次取代合； 杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧 代基团、氰基或它们的组合取代，或者
具有4-16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基和环丙基甲基)， 该基团是未取代的或被卤素、氧代基团、烷基或它们的组合一次或 多次取代，
R2是具有1-4个碳原子的烷基，该烷基是未取代的或被卤素一次或多次 取代；
R3是H，
具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有7-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧 基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、 氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、 苯氧基和酰基氧基(如乙酰氧基)或它们的组合一次或多次取代， 杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被卤素、 氧代基团、氰基或它们的组合取代；
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基；
-C(O)R4，或者
-CH2CONHR5；
R4是具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基和环丙基甲基)， 其是未取代的或被卤素、氧代基团、烷基或它们的组合一次或多次 取代，
有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基(如乙酰胺基)和酰基氧基(如乙酰氧基)或它们的组合一次或 多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基 烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、 烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基(如乙酰胺基)和酰基氧基(如乙酰 氧基)或它们的组合一次或多次取代，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子(如3-噻吩基、 2-噻吩基、3-四氢呋喃)，该基团是未取代的或被卤素、芳基、烷 基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基或它们的组合一次或多次取代，或者
杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰 基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧 代基团、氰基或它们的组合取代；以及
R5是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团 被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合 一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH2CH2-基团被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替换，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、 烷基或它们的组合一次或多次取代，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基和环丙基甲基)， 其是未取代的或被卤素、氧代基团、烷基或它们的组合一次或多次 取代，
有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺 基(如乙酰胺基)和酰基氧基(如乙酰氧基)或它们的组合一次或 多次取代，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基 烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、 烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基(如乙酰胺基)和酰基氧基(如乙酰 氧基)或它们的组合一次或多次取代， 杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子(如3-噻吩基、 2-噻吩基、3-四氢呋喃)，该基团是未取代的或被卤素、芳基、烷 基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨 基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次取代，或 杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团 是未取代的或在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、 三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基 或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧代基 团、氰基或它们的组合取代。
本发明的化合物可以有效地在动物如哺乳动物、特别是人中抑制或 者调节PDE4的活性。这些化合物表现出神经病学活性，特别是此等活 性影响认知能力，包括长期记忆力。这些化合物还可有效地治疗涉及 cAMP水平下降的疾病。该疾病包括但不限于炎性疾病。这些化合物还 可作为抗抑郁剂，或者是用于治疗精神分裂症的认知和负面症状。
用于测定PDE 4抑制活性、PDE4抑制活性的选择性、以及抑制PDE 4同工酶的选择性的试验在本领域中都是已知的。例如参见US 6,136,821，该文献的内容在此并入作为参考。
卤素在此是指F、Cl、Br和I。优选的卤素是F和Cl。
烷基是指直链或支链脂族烃基。对于R1和R3，合适的烷基优选具有 1-8个碳原子，特别是1-4个碳原子。对于R2，合适的烷基优选具有 1-4个碳原子。对于R4和R5，合适的烷基优选具有1-12个碳原子， 特别是1-8个碳原子，尤其是1-4个碳原子。
合适的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁 基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、和十二烷基。 合适烷基的其他例子包括1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2二甲基 丙基、1-乙基丙基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、 2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、 甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基、二甲基丁基等。
这些烷基中的一个或者多个-CH2CH2-基团可被-CH＝CH-或-C≡C-基 团替换。合适的烯基或炔基是1-丙烯基、2-丙烯基、1-丙炔基、1-丁烯基、 2-丁烯基、3-丁烯基、1-丁炔基、1，3-丁二烯基和3-甲基-2-丁烯基。
对于R1、R3、R4和R5，取代的烷基是在1个或者多个位置处被卤素 和/或氧代基团取代的上述烷基。卤素是优选的取代基，特别是F和Cl。 对于R2，取代的烷基具有1-4个碳原子，而且被卤素一次或多次取代， 特别是F和Cl，例如被最多5个F原子取代的C1-C4烷基。
在芳基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基和烷氧基烷基中，“烷基”是 指通常具有最多约13个碳原子的二价亚烷基。对于R1中的芳基烷基，“烷 基”部分优选具有2-10个碳原子。对于其他芳基烷基，“烷基”部分优 选具有1-10个碳原子。在杂环基烷基中，“烷基”部分优选具有1-12 个碳原子。在烷氧基烷基中，“烷基”部分优选具有2-7个碳原子。在 环烷基烷基中，“烷基”部分优选具有1-13个碳原子。
如果烷基是取代基(例如在芳基和杂环基团上的烷基取代基)或者 是取代基的一部分(例如在芳基的烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、 羟基烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基和烷基磺酰基取代基中)，烷基部分 优选具有1-12个碳原子，特别是1-8个碳原子，尤其是1-4个碳原 子。
烷氧基是指其中烷基部分具有1-8个碳原子的烷基-O-基团。合适 的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧 基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基和三氟甲氧基。优选的烷氧基是 甲氧基和乙氧基。对于R3，烷氧基烷基优选具有3-8个碳原子，如甲 氧基乙基。
类似地，烷氧基羰基代表其中烷基部分具有1-8个碳原子的烷基 -O-CO-基团。
烯基是指包含2-12个碳原子的直链或支链脂族基团，其中一个或 者多个-CH2-CH2-结构被-CH＝CH-替换。合适的烯基是乙烯基、1-丙烯基、 2-甲基乙烯基、1-丁烯、2-丁烯、1-戊烯和2-戊烯基。在芳基烯基中，烯 基是指优选具有2-5个碳原子的链烷烯基。
环烷基是指具有3-8个碳原子的单环、二环或三环饱和烃基，优选 4-6个碳原子，特别是5个碳原子。合适的环烷基包括环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、环庚基、环辛基和降冰片基。其他合适的环烷基包括 螺戊基、二环[2.1.0]戊基、二环[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、 二环[5.1.0]辛基、螺[2.6]壬基、二环[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基和二环[4.2.0] 辛基。优选的环烷基是环戊基。
环烷基可被卤素、氧代基团和/或烷基取代。卤素和/或烷基是优选的 取代基。
环烷基烷基是指环烷基-烷基基团，其中所述环烷基和烷基部分与以 上定义相同。合适的例子包括环戊基乙基和环丙基甲基。
芳基，作为一个基团或取代基本身或者作为一个基团或取代基的一 部分，是指包含6-14个碳原子、优选6-12个碳原子、特别是6-10 个碳原子的芳香碳环基团。合适的芳基包括苯基、萘基和联苯基。取代 的芳基包括被以下基团被一次或多次取代的上述芳基：卤素、烷基、羟 基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷 基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷 硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基和酰基氧基(如乙酰氧基)。
芳基烷基是指其中芳基和烷基部分与上述定义相同的芳基-烷基基 团。合适的例子包括1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和 萘甲基。对于R3，芳基烷基可以是苄基。
芳基烯基是指其中芳基和烯基部分与上述芳基和烯基定义相同的芳 基-烯基基团。合适的例子包括3-芳基-2-丙烯基。
杂环基团是指饱和、部分饱和给完全不饱和的杂环基团，该基团具 有1或2个环以及总共5-10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子。优选的杂环基团包含1-3、特别是1或2个选自于N、O和 S的杂环原子。合适的饱和及部分饱和的杂环基团包括但不限于四氢呋 喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑啉基等。合适的杂芳基包括但不 限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吲 哚基、喹啉基、1，5-二氮杂萘基等。优选的杂环和杂芳基包括四氢呋 喃基、四氢吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-、 4-、5-、6-、7-或8-喹啉基以及1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基。
取代的杂环基团是指在1个或者多个位置处被以下基团取代的上述 杂环基团：卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代 基团、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
杂环基烷基是指其中杂环和烷基部分与上述定义相同的杂环基烷基 基团。合适的例子包括吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基 甲基、异喹啉基甲基、吡啶基乙基和噻吩基乙基。
部分不饱和的碳环结构是非芳香性的单环或二环结构，其包含5- 14个碳原子，优选6-10个碳原子，其中所述环结构包含至少1个C＝C键。合适的例子是环戊烯基、环己烯基、四氢萘基和茚满-2-基。
酰基是指具有1-13个碳原子的烷酰基，其中烷基部分可被卤素、 羟基、羧基、烷基、芳基和/或烷氧基取代；或者是具有7-15个碳原子 芳酰基，其中芳基部分可被卤素、烷基、烷氧基、硝基、羧基和/或羟基 取代。合适的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和苯甲酰基。
取代的基团优选具有1-3个取代基，特别是1-2个取代基。
R1优选是任选取代的环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基、芳基烷 基或部分不饱和的碳环基团，或者是CHF2；例如CHF2、环丙基、环丁 基、环戊基、环己基、环戊基乙基、环丙基甲基、苯基、萘基、苯乙基、 苯丙基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩 基、茚满基、四氢呋喃基、苯基丙烯基、取代的苯基、和取代的苯乙基。 优选的取代基是氧代基团、F、Cl、CF3、烷基(如甲基或乙基)、烷氧基 (如甲氧基和乙氧基)、CN、乙烯基、亚甲二氧基、COOH、以及它们 的组合。当R3不是H时，则R1优选是环烷基、环烷基烷基或芳基、以 及CHF2、杂环和芳基烷基。在此等情况下，R1特别是任选取代的环戊基 和苯乙基以及3-四氢呋喃基、CHF2和环丙基甲基。
R2优选是取代的或未取代的具有1-4个碳原子的烷基，最优选是 CHF2和CH3。
R3优选是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基烷基、 CH2CONHR5或COR4，特别是H、取代的苄基或CH2CONHR5。合适的 R3基团的例子包括甲基、乙基、丙基、n-丁基、甲基苄基(如2-甲基苄 基)、氟苄基(如2-氟苄基)、二氟苄基(如2，3-或2，6-二氟苄基)、氯苄 基、甲氧基、苄基、氰基苄基、二氯苄基、氯氟苄基、三氟甲基苄基、 以及(CF3)2苄基。
如果存在，则R4优选是任选取代的芳基如苯基，或者是任选取代的 杂环基。对于R4优选的取代基是F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、COOH和 CN。
如果存在，则R5优选是2-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、 4-氟苯基、4-吡啶基、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基、6- 乙基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、6-溴-2-吡啶基、6-甲基-5-溴-2-吡 啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、4-CH3O-CO-3-吡啶基、以及2-氰基-3-吡啶基。
另外，根据本发明优选的PDE4抑制剂是以下式Ia-Io描述的化合 物，这些式Ia-Io相应于式I但具有以下优选的基团：
Ia R2是CH3或CHF2。
Ib R2是CH3或CHF2，以及
R3是H。
Ic R3是H，而
R1是任选取代的环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基烷基或环
烷基烷基，或是CHF2。
Id R2是CH3或CHF2；
R1是环戊基、四氢呋喃或环丙基甲基、以及CHF2和苯乙基；及
R3不是H。
Ie R2是CH3或CHF2；
R3是H；以及
R1是未取代的或苯基部分被F、Cl、Br、I、CN、C1-4烷基和/ 或C1-4烷氧基取代的苯乙基，未取代的或苯基部分被F、 Cl、Br、I、CN、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代的苯丙基， 未取代的或苯基部分被F、Cl、Br、I、CN、C1-4烷基和/或 C1-4烷氧基取代的苯基丁基，或者是3-苯基-2-丙烯基。
If R1是3(R)-四氢呋喃基；
R2是CH3或CHF2；以及
R3是其中芳基被F、Br、Cl、I、烷基或烷氧基取代的芳基烷基。
Ig R1是环烷基；
R2是CH3或CHF2；以及
R3是其中芳基被F、Br、Cl、I、烷基或烷氧基取代的芳基烷基。
Ih R1是环戊基、四氢呋喃或环丙基甲基以及CHF2和苯乙基；
R2是CH3或CHF2；以及
R3是其中芳基被F、Br、Cl、I、烷基或烷氧基取代的芳基烷基。
Ii R1是环戊基、四氢呋喃、环丙基甲基或CHF2、以及苯乙基；
R2是CH3或CHF2；以及
R3是甲基苄基、甲氧基苄基、氯苄基、氟苄基、三氟苄基、二 氟苄基、二氯苄基、氟氯苄基或二(三氟甲基)苄基。
Ij R1是环烷基、杂环基或杂环基烷基、以及CHF2、环烷基烷基和
芳基烷基；
R2是CH3或CHF2；以及
R3是CH2CONHR5
Ik R1是环戊基、四氢呋喃或环丙基甲基、以及CHF2和苯乙基；
R2是CH3或CHF2；以及
R3是CH2CONHR5。
Il R1是环烷基、杂环基或杂环基烷基、以及CHF2和环烷基烷基；
R2是CH3或CHF2；
R3是CH2CONHR5；以及
R5是取代的或未取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
Im R1是环烷基、杂环基或杂环基烷基、以及CHF2和环烷基烷基；
R2是CH3或CHF2；
R3是CH2CONHR5；以及
R5是2-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、4-氟苯基、 4-吡啶基、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基、 6-乙基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、6-溴-2-吡啶基、6- 甲基-5-溴-2-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、4-CH3O-CO-3-吡 啶基、和2-氰基-3-吡啶基。
In R1是环戊基、四氢呋喃或环丙基甲基以及CHF2；
R2是CH3或CHF2；
R3是CH2CONHR5；以及
R5是取代的或未取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
Io R1是环戊基、四氢呋喃或环丙基甲基以及CHF2；
R2是CH3或CHF2；
R3是CH2CONHR5；以及
R5是2-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、4-氟苯基、 4-吡啶基、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基、 6-乙基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、6-溴-2-吡啶基、6- 甲基-5-溴-2-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、4-CH3O-CO-3-吡 啶基、和2-氰基-3-吡啶基。
根据本发明进一步优选化合物的方面，式I的化合物选自于：
4-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[4-甲氧基-3-(3-噻吩基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[3-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
4-(3-(3-环己基-1-丙基氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
4-(4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
4-(4-甲氧基-3-(3-苯基-1-丙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氯-4-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸甲酯，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-氰基甲基-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-环戊基-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基 氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))- 氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，或者
其生理上可接受的盐，其中每种情况下化合物都可以是对映体混合物如 外消旋体的形式，或者是非对映异构体混合物，或者可以是单个对映体 或单个非对映异构体的形式。
根据本发明进一步优选化合物的方面，式I的化合物选自于：
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(2-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(4-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(3-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(4-氰基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(3，5-双三氟甲基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷 酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(2-氯-4-氟苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(4-叔丁基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(2-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(4-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(3-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(3，5-双三氟甲基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷 酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(2-氯-4-氟苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(4-叔丁基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-氯苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯 烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-吡啶基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯 烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲氧基苯基)-氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-氯-2-氟苯基)-氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-硝基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))- 氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基 氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2-(6-氨基吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-乙基吡啶基))-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(4，6-二甲基吡啶基))-氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2-(6-溴吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2-(6-溴吡啶基)-氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基 氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(2-甲氧基吡啶基))-氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(6-(3-溴-2-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧 基苯基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(4-甲氧基羰基)-吡啶基)-氨基 羰基甲基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(3-(2-氰基吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，或者
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))- 氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，或者
其生理上可接受的盐，其中每种情况下化合物都可以是对映体混合物如 外消旋体的形式，或者是非对映异构体混合物，或者可以是单个对映体 或单个非对映异构体的形式。
根据本发明进一步优选化合物的方面，式I的化合物选自于：
4-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[4-甲氧基-3-(3-噻吩基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[3-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
4-(3-(3-环己基-1-丙基氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
4-(4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
4-(4-甲氧基-3-(3-苯基-1-丙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氯-4-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸甲酯，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-氰基甲基-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-环戊基-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(2-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(4-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(3-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-硝基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-硝基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-苄基-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(4-氰基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(3，5-双三氟甲基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷 酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(2-氯-4-氟苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(4-叔丁基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(2-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(4-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(3-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-硝基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-硝基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-苄基-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(4-氰基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(3，5-双三氟甲基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷 酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(2-氯-4-氟苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(4-叔丁基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-氯苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯 烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-吡啶基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯 烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲氧基苯基)-氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-氯-2-氟苯基)-氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-硝基苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
4-(R)-[4-甲氧基-3-(3-(R)-四氢呋喃基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-(S)-[4-甲氧基-3-(3-(R)-四氢呋喃基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-(R)-[4-甲氧基-3-(3-(S)-四氢呋喃基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-(S)-[4-甲氧基-3-(3-(S)-四氢呋喃基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[4-二氟甲氧基-3-(3-(R)-四氢呋喃基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[4-二氟甲氧基-3-(2-环己基乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[4-二氟甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[4-二氟甲氧基-3-(环丙基甲氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[4-二氟甲氧基-3-环戊氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[4-二氟甲氧基-3-环丁基甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(2，3-二氟苄基)-4-(3-(3-(S)-四氢呋喃基)氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡 咯烷酮，
(4S)-1-(2，3-二氟苄基)-4-(3-(3-(S)-四氢呋喃基)氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡 咯烷酮，
(4R)-1-(2，3-二氟苄基)-4-(3-(3-(R)-四氢呋喃基)氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡 咯烷酮，
(4S)-1-(2，3-二氟苄基)-4-(3-(3-(R)-四氢呋喃基)氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡 咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(2-二氯吡啶基))-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(2-吡啶基乙基))-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(2-(N-甲基吡咯烷基)乙基)-氨基 羰基甲基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-吡啶基甲基)-氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(1-咪唑基丙基)-氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-(4-甲基哌嗪基))-肼基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(N-甲基吡咯烷基)甲基)-氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-嘧啶基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯 烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(5-甲基异噁唑基))-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基哌嗪基)-肼基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(4，5-二甲基噻唑基)-氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(2-甲基哌啶基乙基))-氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3，4-二甲氧基苯乙基))-氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-吡啶基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯 烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-吡啶基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯 烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(2，4-二甲氧基吡啶基))-氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(4-甲氧基吡啶基))-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-苯胺)-氨基羰基甲基)-2-吡咯烷 酮，
4-(3-环戊基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))- 氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基 氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2-(6-氨基吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-乙基吡啶基))-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(4，6-二甲基吡啶基))-氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2-(6-溴吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2-(6-溴吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基 氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(2-甲氧基吡啶基))-氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(6-(3-溴-2-甲基吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧 基苯基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(4-甲氧基羰基)-吡啶基)-氨基 羰基甲基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(3-(2-氰基吡啶基))-氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，或者
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃基氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))- 氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，或者
其生理上可接受的盐，其中每种情况下化合物都可以是对映体混合物如 外消旋体的形式，或者是非对映异构体混合物，或者可以是单个对映体 或单个非对映异构体的形式。
优选的方面包括包含本发明化合物和药物学上可接受的载体以及任 选的如下所述的其他活性剂的药物组合物；抑制PDE4酶、特别是同工 酶的方法，例如在体外或体内(在动物中，如在动物模型中，或者在哺 乳动物或在人中)通过常规试验测定或者如下所述的方法测定；治疗神 经病综合症的方法，例如记忆丢失，特别是长期记忆丢失，认知力损坏 或下降，记忆力损坏等；在哺乳动物如人中治疗受PDE4活性调节的疾 病的方法，例如在本文中所述的疾病。
本发明的化合物可按照常规方法制备。可使用如下所述的一些已知 方法。所有的起始物都是已知的或者可由已知的起始物制得。
起始物的制备(合成路线I)
对映体纯的咯利普兰(4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮) 以及起始物4-(3-苄基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮都可按照合成路线 I中的方法以及类似于以前所述的方法制备(J.Demnitz等人， Enantiodivergent synthesis of(R)-and(S)-Rolipram，Molecules，1998，3， 107-119)。
a.R＝环戊基
b.R＝苄基
因此，合适取代的苯甲醛与丙二酸单甲酯缩合，在脱羧基后形成相 应的甲基肉桂基酯。使用四甲基胍作为碱来缀合加成硝基甲烷，可形成 4-硝基-3-(取代苯基)丁酸甲酯。使用NiCl2和NaBH4选择性还原硝基为相 应的胺(Osby，J.O.；Ganem，B.，Rapid and efficient reduction of aliphatic nitro compounds to amines，Tetrahedron Lett.，1985，26，6413-6416)，随后用 K2CO3处理，由此可以85％的产率制得外消旋4-(3-苄基氧基-4-甲氧基苯 基)-2-吡咯烷酮。
如合成路线I所示，合成非对映异构体的苯乙基胺酰胺，由此可对 映体地拆分4-硝基-3-(取代的-苯基)丁酸甲酯。如Demnitz，J.Molecules， 1998，3，107-119所述通过催化氢化来还原硝基是不成功的。但是，使用 NiCl2和NaBH4来还原非对映异构体纯的硝基酰胺能够以90％的产率制 得相应的非对映异构体纯的胺。通过在二甲苯中温热至回流来进行环化， 产生51％的(S)-(+)-咯利普兰和24％的(R)-(-)-咯利普兰，用手性HPLC 测定两者都好于99％ee(Kusters，E.；Spondlin，C.；Influence of temperature on the enantioseparation of rolipram and structurally related racemates on Chiralcel-OD，J.ChromatogrampyA，1996，737，333-337)。在环化后，以类 似的产率和纯度制得对映体纯的3-苄基氧基衍生物8(R＝苄基)。
在胺碱存在下，使用铜催化剂与芳基硼酸进行交联反应，由此可制 得3-芳基氧基咯利普兰衍生物。合适的铜催化剂包括二乙酸铜、氯化铜 (II)等。通常情况下，使用卤化溶剂，如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷 等。通常使用的碱包括三乙胺、二异丙基胺和吡咯烷。或者，如前所述， 由碘苯和3-羟基咯利普兰起始，通过Ullman型偶联反应制备3-苯基氧基 咯利普兰(Schmiechen，R.；Horowski，R.；Palenschat，D.；Paschelke，G； Wachtel，H.；Kehr，W.，4-(polyalkoxyphenyl)-2-pyrrolidones.，1980年3月18 日申请的美国专利4,193,926)。通过酚9(R1＝H)和醇之间的Mitsunobu 反应或者通过酚9(R1＝H)和R1X(其中X是合适的离去基团，如Cl、 Br、甲磺酰基、甲苯磺酰氧基等)之间的烷基化反应，可制得在3-位 被芳基烷基、烷基、环烷基、杂烷基或环烷基烷基取代的化合物。
2a：R1＝芳基或杂芳基
2b：R1＝芳基烷基、烷基、环烷基、环烷基烷基
2c：R1＝芳基烷基、烷基、环烷基、环烷基烷基
通过本领域技术人员已知的方法可合成一系列对映体纯的N-取代 咯利普兰衍生物(Christensen，S.B.等人，1，4-Cyclohexanecarboxylates： Potent and selective inhibitors of Phosophodiesterase 4 for the treatment of asthma，J.Med.Chem.，1998，41，821-835)。
在极性非质子性溶剂(如DMF、THF、DMSO)中，使用非亲核性碱如 NaH或LDA以及相转移催化剂如15-冠-5醚，通过与烷基卤化物、环烷 基卤化物、芳香酰卤、α-溴乙酸酯、合适取代的α-溴化物、以及芳 基烷基卤化物(如苄基溴)的烷基化反应，由此可制备目标化合物。
α-溴乙酸甲酯与咯利普兰衍生物之间如上所述的反应形成N-乙 酸甲酯12(R＝CH3)，其可用碱如NaOH或KOH进行处理皂化为酸12 (R＝H)，然后通过多种试剂如亚硫酰氯或草酰氯转化为酰氯。此等酰氯 与多种亲核试剂(包括苯胺)反应，形成14型的化合物。
或者，在非质子性溶剂如二氯甲烷或THF存在下，酸12(R＝H)与 胺以及合适的偶联试剂如DCC或HBTU进行偶联反应，形成14型的酰 胺。在某些情况下，如果R1是保护基如苄基，该基团可选择性地由14 中脱除，形成相应的化合物(R1＝H)。通过本领域技术人员已知的方法， 例如通过在合适的碱存在下与环戊基溴的反应，或者通过与3(S)-羟基- 四氢呋喃的Mitsunobu反应，可形成所希望的目标化合物。
R＝H、C1-4烷基
本领域技术人员可以认识到，一些式(I)的化合物可以不同的几何异 构体的形式存在。另外，一些本发明的化合物具有1个或者多个不对称 碳原子，因此能够以旋光异构体的形式存在，以及外消旋或者非外消旋 混合物的形式，特别是非对映异构体和非对映异构体混合物的形式。例 如，在吡咯烷酮结构中，在4-环位处的碳原子将是手性的。所有这些 化合物，包括cis异构体、trans异构体、非对映体混合物、外消旋体、 对映体的非外消旋混合物、基本上纯的和纯的对映体，都在本发明的范 围内。基本上纯的对映体包含不超过5重量％相应的相反对映体，优选 不超过2重量％，最优选不超过1重量％。
在式I的化合物中，如果R3是H，则优选4(R)对映体，而当R3不 是H时，则优选4(S)-对映体。当R1是3-四氢呋喃时，则优选3(R)对 映体超过3(S)对映体。
根据常规方法，例如使用旋光性酸或碱形成非对映异构体盐或者形 成共价的非对映异构体对外消旋混合物进行拆分，由此可得到旋光异构 体。合适酸的例子包括酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、 二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。根据其物理和/或化学性质的不同，通过本 领域技术人员已知的方法，例如色谱法或者分级结晶法，可将非对映异 构体的混合物分离为单个的非对映异构体。接着使旋光性碱或酸从分离 出的非对映异构体盐中游离。用于分离旋光异构体的不同方法涉及使用 手性色谱(例如手性HPLC柱)，其中进行或者不进行常规衍生化，最佳 地使对映体的分离最大化。合适的手性HPLC柱是由Diacel制造的，例 如Chiracel OD和Chiracel OJ等，所有这些都可常规选择。也可使用酶 促分离，其中可进行或者不进行衍生化。在不导致外消旋化的反应条件 下，在手性合成方法中通过使用旋光性起始物可得到旋光性的式I化合 物。
另外，本领域技术人员还可认识到，本发明的化合物可以不同的富 集同位素的形式使用，例如富集2H、3H、11C、13C和/或14C。在一个具 体的实施方案中，化合物是氘代的。此等氘代形式可通过美国专利 5,846,514和6,334,997中描述的方法来制备。如美国专利5,846,514和 6,334,997所述，氘代可提高效力并增加药物的作用时间。
氘取代的化合物可用以下文献中描述的各种方法来制备：Dean， Dennis C.编辑，Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development.[In：Curr.， Pharm.Des.，2000；6(10)](2000)，110 pp.CAN 133：68895 AN 2000： 473538 CAPLUS；Kabalka，George W.；Varma，Rajender S.The synthesis of radiolabeled compounds VIA organometallic intermediates.Tetrahedron (1989)，45(21)，6601-21，CODEN：TETRAB ISSN：0040-4020.CAN 112： 20527 AN 1990：20527 CAPLUS；以及Evans，E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds，J.Radioanal.Chem.(1981)，64(1-2)，9-32. CODEN：JRACBN ISSN：0022-4081，CAN 95：76229AN 1981：476229 CAPLUS.
本发明还涉及在此所述的有用形式的化合物，如所有可用于制备盐 或前药的本发明化合物的药物学上可接受的盐或前药。药物学上可接受 的盐包括那些通过使作为碱的主要化合物与无机或有机酸反应而形成的 盐，所述酸例如是盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来 酸、琥珀酸和柠檬酸。药物学上可接受的盐还包括那些作为酸的主要化 合物与合适的碱反应而形成的盐，例如钠、钾、钙、镁、铵和胆碱盐。 本领域技术人员还可认识到，本发明化合物的酸加成盐可按照任意一种 已知方法通过化合物与合适的无机或有机酸反应而制得。或者，按照各 种已知的方法使本发明的化合物与合适的碱反应，由此可制得碱金属和 碱土金属盐。
以下是可通过与无机或有机酸反应而得到的酸盐的其他例子：乙酸 盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、 硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基 硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己 酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马 来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸 盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸 盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一烷酸盐。
优选地，所形成的盐是在给药于哺乳动物时为药物学上可接受的。 但是，本发明化合物之药物学上不可接受的盐作为中间体是合适的，例 如以盐的形式分离化合物，然后通过用碱性试剂处理将该盐转化回游离 碱化合物。如果需要，该游离碱可转化为药物学上可接受的酸加成盐。
本发明的化合物可单独给药或者作为制剂的活性成分给药。因此， 本发明还包括式I化合物的药物组合物，其包含例如一种或多种药物学 上可接受的载体。
有许多标准文献描述了制备适用于给药本发明化合物的制剂的方 法。例如在以下文献中就包括了潜在的制剂的例子：the Handbook of Pharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association(最新版)； Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman，Lachman和Schwartz 编辑)(最新版)，由Marcel Dekker，Inc.出版；以及Remington′s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol编辑)，1553-1593(最新版)。
鉴于其高程度的选择性PDE4抑制作用，本发明的化合物可给药于 任何需要PDE4抑制作用的人。可根据患者的需要来完成给药，例如通 过口服、鼻腔、非胃肠道(皮下、静脉、肌肉、胸骨内或者通过输注)、 吸入、直肠、阴道、局部、和眼内给药。
对于给药本发明的化合物，可使用各种固体口服剂型，包括片剂、 软胶囊、胶囊、胶囊性片剂、颗粒、锭剂以及松散粉末。本发明的化合 物可单独给药或者与各种药物学上可接受的载体、稀释剂(如蔗糖、甘 露醇、乳糖、淀粉)以及本领域已知的赋形剂一起组合给药，包括但不 限于悬浮剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、芳 香剂、润滑剂等。定时释放胶囊、片剂和凝胶在给药本发明的化合物时 也是有利的。
在给药本发明的化合物时，也可使用各种液体剂型，包括含水和非 水溶液、乳剂、混悬剂、糖浆剂、和酏剂。此等剂型还可包含本领域已 知的合适惰性稀释剂如水以及本领域已知的合适赋形剂如防腐剂、湿润 剂、甜味剂、芳香剂、以及用于乳化和/或悬浮本发明化合物的试剂。本 发明的化合物例如可以等渗无菌溶液的形式通过静脉注射给药。其他制 剂也是可行的。
使本发明的化合物与合适的赋形剂如可可脂、水杨酸酯和聚乙二醇 混合，由此可制得用于直肠给药本发明化合物的栓剂。用于阴道给药的 制剂可以是除活性成分外还包含本领域已知的合适载体的阴道栓剂、卫 生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。
对于局部给药，药物组合物可以是适合向皮肤、眼睛、耳朵或鼻子 给药的乳膏剂、软膏剂、擦剂、洗剂、乳剂、混悬剂、凝胶剂、溶液、 糊剂、粉末、喷雾剂和滴剂的形式。局部给药也可包括例如通过透皮药 贴进行透皮给药。
也可制成适用于通过吸入给药的气雾剂的形式。例如，在治疗呼吸 道疾病时，本发明的化合物可以粉末(如经过微粉化的)的形式或者雾 化的溶液或混悬液的形式给药。气雾剂可放置在可接受加压的推进剂中。
本发明的化合物可以单个活性成分给药或者与其他用于治疗认知力 损坏和/或精神病的药物成分联合给药，所述其他药物成分例如是其他的 PDE4抑制剂、钙通道阻断剂、胆碱能药物、腺苷受体调节剂、amphakines NMDA-R调节剂、mGluR调节剂、以及胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、 利凡斯的明和glanthanamine)。在此等联合给药时，每种活性成分都可根 据它们通常的剂量范围或者低于它们通常剂量范围的剂量给药。
本发明进一步包括涉及抑制PDE4酶的治疗方法。因此，本发明包 括在动物如哺乳动物、特别是人中选择性抑制PDE4酶的方法，其中所 述抑制具有治疗效果，例如此等抑制作用可缓解涉及神经病综合症的疾 病，如记忆力丢失，特别是长期记忆力丢失。该治疗方法包括向需要此 等治疗的动物、特别是哺乳动物、更特别地是人给药抑制量的化合物， 其可单独给药或者作为制剂的一部分给药。
记忆力损坏的病症具有以下特征：获知新信息的能力被损坏和/或不 能回忆以前获知的信息。
记忆力损坏是痴呆的主要症状，而且还是与以下疾病有关的症状： 阿尔茨海默氏病、精神分裂症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、皮克氏病、 科-雅二氏病、HIV、心血管病、和头部创伤以及与年龄有关的认知力 下降。
痴呆是包括记忆力丢失以及其他与记忆力分开的智力损伤的疾病。 本发明包括用于治疗罹患所有痴呆形式的记忆力损坏的患者的方法。痴 呆是根据它们的诱因来分类并包括：神经变性痴呆(阿尔茨海默氏病、 帕金森氏病、皮克氏病)、血管性的(梗塞、出血、心脏疾病)、混合性 血管和阿尔茨海默氏病、细菌性脑膜炎、科-雅二氏病和多发性硬化)、 创伤性的(硬膜下血肿或创伤性脑损伤)、感染性的(HIV)、毒性的(重 金属、酒精和药物)、代谢性的(维生素B12或叶酸缺乏)、CNS缺氧、 库兴氏病、心理性的(抑郁和精神分裂症)和脑积水。
本发明还包括用于治疗与痴呆分开的记忆力丢失的方法，包括中度 认知力损坏(MCI)以及与年龄有关的认知力下降。本发明包括用于治 疗由亨廷顿氏病和道氏综合症导致的记忆力损坏的方法。根据另一个方 面，本发明包括用于治疗由于麻醉、化疗、放射治疗和术后创伤而导致 的记忆力丢失的方法。
本发明的化合物还可用于治疗精神分裂症、二极或狂躁性抑郁、重 度抑郁和药物成瘾。PDE4抑制剂可用于使cAMP浓度升高并防止神经 元发生凋亡。还已知PDE4抑制剂具有抗炎性。防止神经元凋亡与抑制 炎性应答的组合作用使得这些化合物可用于治疗由于任何疾病或损伤导 致的神经变性，所述疾病或损伤包括中风、阿尔茨海默氏病、多发性硬 化、amyolaterosclerosis(ALS)和多发性系统萎缩(MSA)。
因此，根据优选的实施方案，本发明包括用于治疗罹患记忆力损坏、 以及HIV和心血管疾病的患者的方法，所述记忆力损坏例如是中度认知 力损坏导致的，而该中度认知力损坏例如是以下原因导致的：衰老、阿 尔茨海默氏病、精神分裂症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、皮克氏病、科 -雅二氏病、抑郁、头部创伤、中风、CNS缺氧、脑衰老、多梗塞性痴 呆以及其他神经病病症，该方法包括给药有效量的式(I)化合物或其药物 学上可接受的盐。
如上所述，本发明的化合物还具有抗炎活性。其结果是，本发明的 化合物可用于治疗各种过敏性和炎性疾病，特别是以cAMP浓度下降和/ 或磷酸二酯酶4浓度升高为特征的疾病。因此，根据本发明的另一个实 施方案，其提供一种用于治疗过敏性和炎性疾病的方法，其包括给药有 效量的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐。此等疾病包括：气喘、慢 性支气管炎、肺慢性阻塞性疾病(COPD)、特应性皮炎、荨麻疹、过敏 性鼻炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、朗格罕细胞肉芽肿病、牛皮癣、 炎性关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、克郎氏病、 心肌和脑的再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、内毒素性休克、成人呼吸窘 迫综合会、囊纤维变性、动脉再狭窄、动脉硬化、角化病、类风湿性脊 椎炎、骨关节炎、pyresis、糖尿病、肺尘埃沉着病、气道慢性阻塞性疾 病、肺慢性阻塞性疾病、毒性和过敏性接触湿疹、变应性湿疹、脂溢性 湿疹、苔藓单纯性疱疹、晒斑、肛门生殖区域中的瘙痒、局限性脱发、 肥大性瘢痕、盘状红斑狼疮、滤泡和广泛区域脓皮病(follicular and wide-area pyodermias)、内原性和外原性痤疮、红斑痤疮、Beghet病、过 敏性紫癜肾炎、炎性肠道疾病、白血病、多发性硬化、胃肠道疾病、自 体免疫性疾病、骨质疏松症等。本发明的化合物还可用于治疗罹患以 NMDA功能低下为特征的疾病(如精神分裂症)的患者的方法中。该化 合物还可用于治疗以PDE 4浓度升高为特征的精神病，例如各种形式的 抑郁症，如狂躁性抑郁、重度抑郁、以及与心理性和神经系统疾病有关 的抑郁。
使用三取代的苯基衍生物来治疗气喘、慢性支气管炎、牛皮癣、过 敏性鼻炎和其他炎性疾病，以及用于抑制肿瘤坏死因子，在本领域中都 是已知的。例如参见：WO 98/58901、JP11-18957、JP 10-072415、 WO93/25517、WO94/14742、US 5,814,651和US 5,935,978。这些文献描 述了1，3，4-三取代的苯基化合物具有PDE4抑制活性。它们还描述了用于 测定PDE4抑制活性的试验以及合成这些化合物的方法。这些文献的整 个内容在此并入作为参考。
PDE4抑制剂可用于防止或缓解骨质疏松、用作抗生素、通过使导致 动脉硬化损伤的胆固醇移动而用于治疗心血管病、治疗类风湿性关节炎 (RA)、在移植后用于长期抑制间质细胞的增殖、用于治疗良性前列腺 增生继发性尿道阻塞、用于抑制趋化性和降低接触癌细胞的入侵、用于 治疗B细胞慢性淋巴细胞性白血病(BCLL)、用于抑制子宫收缩、减 弱肺血管缺血-再灌注损伤(IRI)、用于角膜水合、用于抑制IL-2R表 达并由此消除HIV-1 DNA核输入记忆T细胞中、用于增强葡萄糖诱发的 胰岛素分泌、预防和治疗结肠炎、以及抑制肥大细胞脱粒。
本发明的化合物可以单个活性成分给药或者与其他用于治疗认知力 损坏和/或精神病的药物成分联合给药，所述其他药物成分例如是其他的 PDE4抑制剂、钙通道阻断剂、胆碱能药物、腺苷受体调节剂、amphakines NMDA-R调节剂、mGluR调节剂、以及胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、 利凡斯的明和glanthanamine)。在此等联合给药时，每种活性成分都可根 据它们通常的剂量范围或者低于它们通常剂量范围的剂量给药。
本发明化合物的剂量取决于各种因素，包括待治疗的具体综合症、 症状的严重程度、给药途径、给药间隔的频率、所使用的具体化合物、 该化合物的效力、毒性和药代动力学性质、以及是否存在破坏性的副作 用等。
本发明的化合物通常按照上述已知的PDE4抑制剂化合物的剂量水 平并给药于常规哺乳动物中。例如，该化合物可以单剂量或多剂量通过 口服给药，剂量水平通常为0.001-100mg/kg/天，例如0.01-100mg/kg/ 天，优选0.1-70mg/kg/天，尤其是0.5-10mg/kg/天。单位剂量剂型通 常包含0.01-1000mg的活性化合物，例如0.1-50mg的活性化合物。 在静脉给药时，本发明的化合物以单剂量或多剂量给药，剂量水平例如 为0.001-50mg/kg/天，优选0.001-10mg/kg/天，特别是0.01-1mg/kg/ 天。单位剂量进行可包含例如0.1-10mg的活性化合物。
在实施本发明的方法时，应理解的是，具体的缓冲液、介质、试剂、 细胞、培养条件等并不是用于限制目的，而应被理解为包括本领域技术 人员可以认识到的所有相关材料。例如，通常可以用一种缓冲系统或培 养基替换另一种并仍然达到类似的效果，虽然有可能不是相同的。本领 域技术人员对此等系统和方法具有足够的知识，无需创造性的劳动就能 够进行相应的替代。
以下将通过实施例更为具体地描述本发明。在实施这些实施例时， 应清楚地记住，根据本发明公开的方法对于本领域技术人员而言毫无疑 问地还有其他及不同的实施方案。
在以上的描述和以下的实施例中，所有的温度都是未经校正的摄氏 度；而且除非另有说明，所有的份和百分数都是以重量为基准。
以上以及以下引用的所有申请、专利和出版物的整个内容都在此并 入作为参考。
实施例
中间体A
4-(3-苄基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
向8.3g(34.8mmol)的NiCl2·6H2O在750mL MeOH中的混合物内 缓慢添加14g(104.5mmol)的NaBH4。该混合物在0℃下搅拌30分钟， 然后添加25g 3-(3-苄基氧基-4-甲氧基苯基)-4-硝基丁酸甲酯在500mL MeOH中的溶液。向反应混合物中添加8.3g(34.8mmol)的NiCl2·6H2O， 然后缓慢地分批添加9.2g(243mmol)的NaBH4。混合物在0℃下搅拌1 小时，然后分批地添加150g的K2CO3。使混合物温热至室温，并继续 搅拌18小时。由celite垫过滤悬浮液，用2×1000mL的MeOH洗涤， 然后浓缩。残留物溶解在2000mL的EtOAc中，并顺序地用200mL的 H2O、250mL的盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，然后浓缩为固体。用 己烷/EtOAc进行研磨，得到13g所希望的产物。用EtOAc萃取含水部 分，并将其与研磨溶剂合并，浓缩，然后用EtOAc/己烷研磨，由此可额 外得到2.3g的产物。总产量为15.3g(产率为74％)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.44-7.26(m，5H)，6.87-6.70(m，3H)，5.75(bs，1H)，5.14(s，2H)， 3.87(s，3H)，3.70-3.50(m，2H)，3.28(t，1H)，2.70-2.63(m，1H)，2.42-2.35 (m，1H)
按照类似的方式由3-(3-苄基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-硝基丁酸甲 酯起始，得到4-(3-苄基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮。
中间体B
4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
在Paar装置中，于20psi H2下摇晃3.5g(11.6mmol)4-(3-苄基氧基 -4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮和350mg 10％Pd/C在50mL MeOH和10mL CH2Cl2中的混合物共8小时。通过celite过滤混合物，然后浓缩，得到 2.4g(产率为99％)在实施例1-3中使用的粗原料。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ6.82(s，1H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.50(s， 1H)，3.87(s，3H)，3.77(t，J＝8.4Hz，1H)，3.62(t，J＝8.0Hz，1H)，3.40(t， J＝8.4Hz，1H)，2.71(dd，J＝16.8，8.8Hz，1H)，2.49(dd，J＝16.8，9.0Hz，1H)
按照类似的方式由4-(3-苄基氧基-4-二氟甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮起 始，得到4-(4-二氟甲氧基-3-羟基苯基)-2-吡咯烷酮。
实施例1
4-(4-氯苯氧基-3-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(63mg，0.3mmol)、4-氯苯基硼 酸(61mg，0.45mmol)、乙酸铜(II)(54mg，0.3mmol)、三乙胺(152mg， 1.5mmol)、二氯甲烷(3ml)和少量分子筛的混合物在室温下进行搅拌。 18小时后，在celite上过滤混合物，然后真空浓缩滤液。所得的残留物 溶解在30ml的乙酸乙酯中，并顺序地用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗 涤。通过快速柱色谱进行纯制(乙酸乙酯/己烷1∶1至甲醇/二氯甲烷3∶ 97)，得到26mg(27％)的4-(3-(4-氯苯基氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯 烷酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.24(d，J＝9.2Hz，2H)，7.03(d，J＝ 8.4 Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.83(d，J＝9.2Hz，2H)， 5.83(b，1H)，3.80(s，3H)，3.72(t，J＝8.4Hz，1H)，3.65-3.62(m，1H)，3.34(t， J＝8.4Hz，1H)，2.68(dd，J＝16.8，8.8Hz，1H)，2.41(dd，J＝16.8，9.2Hz，1H)
按照类似的方式由不同的芳基硼酸和芳基乙烯基硼酸起始，制备以 下化合物：
A.4-(4-甲氧基-3-苯氧基苯基)-2-吡咯烷酮
B.4-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
C.4-[4-甲氧基-3-(3-噻吩基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
D.4-[3-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮
E.4-[3-氰基苯氧基-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮
F.4-[4-甲氧基-3-萘氧基苯基]-2-吡咯烷酮
G.4-[4-甲氧基-3-((2-苯基)乙烯基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
H.4-[4-甲氧基-3-((2-(4-氯苯基)乙烯基氧基)苯基)-2-吡咯烷酮
通过使用旋光性起始物或者通过常规的拆分方法如手性HPLC，可 由如上所列的外消旋混合物中得到分开的对映体。
实施例2
4-(3-肉桂基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
将二异丙基偶氮二羧酸酯(61mg，0.6mmol)添加至4-(3-羟基-4-甲 氧基苯基)-2-吡咯烷酮(63mg，0.3mmol)、肉桂醇(43mg，0.3mmol)和三 苯基膦(157mg，0.6mmol)在3ml四氢呋喃中的溶液内，然后在70℃下 搅拌反应混合物。12小时后，实施与实施例1相同的后处理步骤，得到 70mg(70％)的4-(3-肉桂基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮：1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ 7.40(d，J＝6.8Hz，2H)，7.3 1(t，J＝6.8Hz，2H)，7.25(d， J＝7.2Hz，1H)，6.86-6.81(m，2H)，6.71(d，J＝15.6Hz，1H)，6.42(m，1H)， 5.92(b，1H)，4.76(dd，J＝6.0，1.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.71(t，J＝8.8Hz， 1H)，3.64-3.56(m，1H)，3.35(t，J＝8.8Hz，1H)
按照类似的方式由不同的醇起始，制备以下化合物：
A.4-(3-(3-环己基-1-丙基氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
B.4-(4-甲氧基-3-(3-苯基-1-丁基氧基)苯基)-2-吡咯烷酮
C.4-[4-甲氧基-3-茚满基氧基苯基]-2-吡咯烷酮
D.4-[4-甲氧基-3-(2-(4-氯苯乙基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
E.4-[4-甲氧基-3-(2-(4-甲基苯基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
F.4-[4-甲氧基-3-(2-(2-噻吩基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
G.4-[4-甲氧基-3-(2-(3-氯苯基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
H.4-[4-甲氧基-3-(2-(4-氟苯基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
I.4-[4-甲氧基-3-(2-(4-吡啶基)乙氧基)苯基-2-吡咯烷酮
J.4-[4-甲氧基-3-(3-(R)-四氢呋喃基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
K.4-[4-甲氧基-3-(3-(S)-四氢呋喃基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
L.4-[4-甲氧基-3-(2-(4-氰基苯基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
M.4-[4-甲氧基-3-(3-(4-氯苯基)丙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
N.4-[4-甲氧基-3-(2-(3-甲基苯基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
O.4-(R)-[4-甲氧基-3-(3-(R)-四氢呋喃基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
P.4-(S)-[4-甲氧基-3-(3-(R)-四氢呋喃基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
Q.4-(R)-[4-甲氧基-3-(3-(S)-四氢呋喃基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
R.4-(S)-[4-甲氧基-3-(3-(S)-四氢呋喃基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
S.4-[4-甲氧基-3-环丙基甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮
T.4-[4-甲氧基-3-环丁基甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮
U.4-[4-甲氧基-3-环庚基氧基苯基]-2-吡咯烷酮
V.4-[4-甲氧基-3-环己基甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮
W.4-[4-甲氧基-3-(2-环己基)乙氧基苯基]-2-吡咯烷酮
X.4-[4-甲氧基-3-环戊基甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮
Y.4-[4-甲氧基-3-环己基氧基苯基]-2-吡咯烷酮
Z.4-[4-甲氧基-3-(3-环戊基)丙氧基苯基]-2-吡咯烷酮
AA.4-[4-二氟甲氧基-3-(3-(R)-四氢呋喃基氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
BB.4-[4-二氟甲氧基-3-(2-环己基乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
CC.4-[4-二氟甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
DD.4-[4-二氟甲氧基-3-(环丙基甲氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
通过使用旋光性起始物或者通过常规的拆分方法如手性HPLC，可 由如上所列的外消旋混合物中得到分开的对映体。
实施例3
4-(4-甲氧基-3-苯丙基氧基苯基)-2-吡咯烷酮
在100℃下搅拌4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(42mg，0.2 mmol)、3-苯基丙基溴(44mg，0.22mmol)、碳酸钾(83mg，0.6mmol)和 N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的混合物。18小时后，将反应混合物冷却至25 ℃。过滤出固体，然后真空浓缩滤液。实施相同的后处理步骤，得到47 mg(72％)的4-(3-(3-苯基丙氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮：1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.34-7.17(m，5H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝ 12Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.02(b，1H)，4.03(t，J＝7.2Hz，2H)，3.84(s，3H)， 3.75(t，J＝8.8Hz，1H)，3.63-3.55(m，1H)，3.36(t，J＝8.8Hz，1H)，2.82(t，J＝ 8.0Hz，2H)，2.71(dd，J＝16.8，8.8Hz，2H)，2.47(dd，J＝16.6，8.8Hz)， 2.20-2.13(m，2H)
按照类似的方式由不同的芳基烷基溴化物和烷基溴化物起始，制备 以下化合物：
A.4-(4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮
B.4-(4-甲氧基-3-(3-苯基-1-丙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮
C.4-[4-甲氧基-3-[1-(3-苯基-2-丙烯基)氧基苯基]-2-吡咯烷酮
D.4-[4-甲氧基-3-(2-环丙基乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
E.4-[4-甲氧基-3-(2-环戊基乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
F.4-[4-二氟甲氧基-3-环戊氧基苯基]-2-吡咯烷酮
G.4-[4-二氟甲氧基-3-环丁基甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮
通过使用旋光性起始物或者通过常规的拆分方法如手性HPLC，可 由如上所列的外消旋混合物中得到分开的对映体。
实施例4
(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-2-吡咯烷酮
在氮气氛中，于室温下4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮 (110mg，0.4mmol)在2ml的N，N-二甲基甲酰胺和110μl的15-冠-5中 用氢化钠(20mg，0.5mmol)处理。3小时后，将混合物冷却至0℃，然 后用2，3-二氟苄基溴(166mg，0.8mmol)在2ml四氢呋喃中处理。所得 的混合物在室温下搅拌6小时。添加100ml的乙酸乙酯，然后添加100ml 的冰冷水。在常规的含水处理后，通过快速柱色谱纯制粗产物(乙酸乙 酯/己烷2∶1)，得到112mg(70％)的1-(2，3-二氟苄基)-4-(3-环戊基氧 基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18-6.98(m， 3H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.68(s，1H)4.71-4.69 (m，1H)，4.60(s，2H)，3.81(s，3H)，3.68(t，J＝9.0Hz，1H)，3.66-3.54(m，1H)， 3.29(dd，J＝9.6，7.2Hz，1H)，2.84(dd，J＝16.8，9.0Hz，1H)，2.57(dd，J＝ 16.8，8.4Hz，1H)，2.00-1.75(b，6H)，1.70-1.52(b，2H)
按照类似的方式，由不同的4-(3-取代的)-氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯 烷酮起始，并使其与不同的芳基烷基溴化物和烷基溴化物反应，由此制 备以下化合物：
A.(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-2-吡咯烷酮
B.(4S)-1-(2-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
C.(4S)-1-(4-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
D.(4S)-1-(3-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
E.(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-2-吡咯烷酮
F.(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-硝基苄基)-2-吡咯烷酮
G.(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-硝基苄基)-2-吡咯烷酮
H.(45)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟苄基)-2-吡咯烷酮
I.(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟苄基)-2-吡咯烷酮
J.(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-2-吡咯烷酮
K.(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-苄基-2-吡咯烷酮
L.(4S)-1-(4-氰基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
M.(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮
N.(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮
O.(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮
P.(4S)-1-(3，5-双三氟甲基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯 烷酮
Q.(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮
R.(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-吡咯烷酮
S.(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮
T.(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟苄基)-2-吡咯烷酮
U.(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-2-吡咯烷酮
V.(4S)-1-(2-氯-4-氟苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
W.(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯苄基)-2-吡咯烷酮
X.(4S)-1-(4-叔丁基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
Y.(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮
Z.(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮
AA.(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮
BB.(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮
CC.(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基苄基)-2-吡咯烷酮
DD.(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-2-吡咯烷酮
EE.(4R)-1-(2-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
FF.(4R)-1-(4-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
GG.(4R)-1-(3-氯苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
HH.(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-2-吡咯烷酮
II.(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-硝基苄基)-2-吡咯烷酮
JJ.(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-硝基苄基)-2-吡咯烷酮
KK.(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟苄基)-2-吡咯烷酮
LL.(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟苄基)-2-吡咯烷酮
MM.(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-2-吡咯烷酮
NN.(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-苄基-2-吡咯烷酮
OO.(4R)-1-(4-氰基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
PP.(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮
QQ.(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷 酮
RR.(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷 酮
SS.(4R)-1-(3，5-双三氟甲基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯 烷酮
TT.(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮
UU.(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-吡咯烷酮
VV.(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮
WW.(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟苄基)-2-吡咯烷酮
XX.(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-2-吡咯烷酮
YY.(4R)-1-(2-氯-4-氟苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
ZZ.(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯苄基)-2-吡咯烷酮
AAA.(4R)-1-(4-叔丁基苄基)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
BBB.(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮
CCC.(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮
DDD.(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮
EEE.(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮
FFF.(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基苄基)-2-吡咯烷酮
GGG.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氯-4-氟苄基)-2-吡咯烷酮
HHH.(4R)-甲基-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸酯
III.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-氰基甲基-2-吡咯烷酮
JJJ.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-环戊基-2-吡咯烷酮
KKK.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮
LLL.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氯苯甲酰基)-2-吡咯烷酮
MMM.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-硝基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮
NNN.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-苯甲酰基-2-吡咯烷酮
OOO.(4R)-1-(2，3-二氟苄基)-4-(3-(3-(S)-四氢呋喃基)氧基-4-甲氧基苯基) -2-吡咯烷酮
PPP.(4S)-1-(2，3-二氟苄基)-4-(3-(3-(S)-四氢呋喃基)氧基-4-甲氧基苯基) -2-吡咯烷酮
QQQ.(4R)-1-(2，3-二氟苄基)-4-(3-(3-(R)-四氢呋喃基)氧基-4-甲氧基苯基) -2-吡咯烷酮
RRR.(4S)-1-(2，3-二氟苄基)-4-(3-(3-(R)-四氢呋喃基)氧基-4-甲氧基苯基) -2-吡咯烷酮
通过使用旋光性起始物或者通过常规的拆分方法如手性HPLC，可 由如上所列的外消旋混合物中得到分开的对映体。
实施例5(中间体)
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸酯(250mg，0.72 mmol)用8ml的1M氢氧化钾95％甲醇溶液处理。10小时后，反应溶 液用2N HCl酸化至pH为3，然后添加30ml的水，所得的混合物用60 ml的乙酸乙酯萃取2次。浓缩有机层，然后进行色谱纯制(甲醇/二氯甲 烷5∶100)，得到242mg(定量产率)的4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2- 吡咯烷酮-1-乙酸：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.85-73(m，3H)，4.84-4.74 (m，1H)，4.20(d，J＝12.0Hz，1H)，4.12(d，J＝12.0，1H)，3.82(s，4H)， 3.66-3.46(m，2H)，2.89(dd，J＝16.8，8.7Hz，1H)，2.58(dd，J＝16.8，8.4Hz， 1H)，2.00-1.72(b，6H)，1.70-1.50(b，2H)
实施例6
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酰氯
将4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸(50mg，0.15 mmol)溶解在3mL的CH2Cl2中，然后在4℃下用草酰氯(0.17mmol)处 理。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。
实施例7
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
将4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酰氯溶解在3ml 的CH2Cl2中，然后添加至1，6-二甲基苯胺(39mg，0.3mmol)在四氢呋 喃(2ml)中的溶液内，所述四氢呋喃还包含二异丙基乙基胺(39mg，0.3 mmol)。3小时后，真空浓缩混合物，将残留物溶解在50ml的EtOAc中， 用50ml的1N HCl、50mL的水和50mL的碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。 浓缩有机相，然后在SiO2上进行色谱纯制，得到49mg(产率75％)的 目标乙酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.18-7.03(m，3H)， 6.84-6.73(m，3H)，4.84-4.70(m，1H)，4.16(d，J＝11.4Hz，1H)，4.13(d， J＝11.4Hz，1H，3.94(t，J＝8.0Hz，1H)，3.85-3.75(m，4H)，3.68-3.46(m，2H)， 2.86(dd，J＝16.8，8.4Hz，1H)，2.61(dd，J＝16.8，8.4Hz，1H)，2.19(s，6H)， 1.98-1.72(b，2H)，1.70-1.53(b，2H)
按照类似于上述方法合成以下化合物：
A.(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)-氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮
B.(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)-氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮
C.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮
D.(4R)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
E.(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
F.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
G.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-氯苯基)-氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮
H.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-吡啶基)-氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮
I.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲氧基苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
J.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-氯-2-氟苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
K.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮
L.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲基苯基)-氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮
M.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-硝基苯基)-氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮
N.(4S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
O.(4R)-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
P.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(2-氯吡啶基))-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
Q.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(2-吡啶基乙基))-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
R.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(2-(N-甲基吡咯烷基)乙基))- 氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮
S.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-吡啶基甲基)-氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
T.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(1-咪唑基丙基)-氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮
U.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-(4-甲基哌嗪基))-肼基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
V.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(N-甲基吡咯烷基)甲基)-氨基 羰基甲基)-2-吡咯烷酮
W.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-嘧啶基)-氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮
X.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(5-甲基异噁唑基))-氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮
Y.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基哌嗪基)-肼基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
Z.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(4，5-二甲基噻唑基))-氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮
AA.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(2-甲基哌啶基)乙基)-氨基 羰基甲基)-2-吡咯烷酮
BB.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮
CC.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-吡啶基)-氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮
DD.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-吡啶基)-氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮
EE.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(2，4-二甲氧基吡啶基))-氨基 羰基甲基)-2-吡咯烷酮
FF.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(4-甲氧基吡啶基))-氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮
GG.4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-叔丁基氧基羰基氨基苯基)- 氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮
通过使用旋光性起始物或者通过常规的拆分方法如手性HPLC，可 由如上所列的外消旋混合物中得到分开的对映体。
实施例8
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-苯胺基)-氨基羰基甲基)-2-吡咯 烷酮
4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-叔丁基氧基羰基氨基苯基)- 氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮的混合物在TFA和二氯甲烷1∶2的混合物中 于室温下搅拌2小时。真空浓缩反应物并在SiO2上通过柱色谱纯制，得 到纯的苯胺。
实施例9
体外测定4型磷酸二酯酶
酶制备
由表达重组酶并被杆状病毒感染的Sf9细胞中得到人PDE4。将编码 hPDE-4D6的cDNA亚克隆在杆状病毒载体中。用杆状病毒感染昆虫细 胞(Sf9)，并将细胞培养至表达蛋白。使经过杆状病毒感染的细胞发生 溶胞，并使用溶胞产物作为hPDE-4D6酶源。使用DEAE离子交换色谱 对该酶进行部分纯制。可使用编码其他PDE-4酶的cDNA重复该步骤。 分析
4型磷酸二酯酶将环腺苷单磷酸酯(cAMP)转化为5′-腺苷单磷酸酯 (5′-AMP)。核苷酸酶将5′-AMP转化为腺苷。因此，PDE4及核苷酸酶的 组合活性将cAMP转化为腺苷。通过中性氧化铝柱可以容易地由cAMP 分离腺苷。在该实验中，磷酸二酯酶抑制剂阻断cAMP向腺苷的转化； 因此，PDE4抑制剂导致腺苷降低。
表达hPDE-4D6的细胞溶胞产物(40μl)与50μl的分析混合物和 10μl的抑制剂合并，然后在室温下温育12分钟。分析组分的最终浓度 是：0.4μg的酶、10mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM MgCl2、3μM cAMP、 0.002 U 5′-核苷酸酶和3×104cpm的[3H]cAMP。添加100μl沸腾的5mN HCl，由此使反应停止。将75μl等份的反应混合物由每个孔中转移至氧 化铝柱(Multiplate；Millipore)上。在2000rpm下旋转2分钟，由此将 经过标记的腺苷洗脱入OptiPlate中；在OptiPlate中于每个孔内添加150 μl的闪烁液。密封该板，振摇约30分钟，然后使用Packard Topcount 96 计数器测量[3H]腺苷的cpm值。
将所有的测试化合物都溶解在100％的DMSO中，然后稀释在实验 物中，使得DMSO的最终浓度是0.1％。DMSO在该浓度下不影响酶活 性。
实施例10
大鼠中的被动回避，学习和记忆的体内测试
如前所述进行该测试(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.， Chandler，L.J.和O′Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000， 23，198-204)。装置(E10-16SC型，Coulboum Instruments，Allentown，PA) 由一个双室盒组成，其中一个照明室与一个黑暗室通过一个guillotine门 相通。所述黑暗室的地板由不锈钢棒组成，从这些不锈钢棒可以由一个 恒定电流源传送电子脚冲击。所有的实验组首先在开始实验前的那一天 适应所述装置。在训练期间，大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)大鼠， 重量为250-350g)被放置在照明室，但在门升起之前背向关闭的 guillotine门1分钟。记录走进黑暗室中的潜伏期。在大鼠进入黑暗室后， 关闭所述门，并给以0.5mA的电冲击共3秒。24小时后，在注射盐水 或测试化合物前30分钟，向大鼠给药0.1mg/kg的测试化合物或盐水(剂 量为0.1-2.5mg/kg，i.p.)，这是在开始保留测试前30分钟。将大鼠重新 放置在照明室中，此时guillotine门是开着的。记录进入黑暗室中的潜伏 期最长为180秒，此时终止试验。
通过偏差分析(ANOVA)对所有数据进行分析；使用Kewman-Keuls 检验进行单独对比。平均而言，无经验的大鼠需要不到30秒从照明室进 入黑暗室中。
实施例11
大鼠中的辐射臂状迷宫任务，学习和记忆的体内测试
如前所述进行该测试(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.， Chandler，L.J.和O′Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000， 23，198-204)。在首次入住后5天，将大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)， 重量为250-350g)放置在8个臂的辐射状迷宫(每个臂为60×10×12 cm高；该迷宫被升高至地板以上70cm)中，使其适应2天。然后将大 鼠单独放置在迷宫的中心5分钟，其中食物球放置在靠近食物井的地方， 在下一天中，放置在臂长终点处的井中；每天进行2次。接下来，在四 个随机选择的臂中分别放置1个食物球诱饵。将大鼠限制在中心平台(直 径为26cm)上共15秒，然后允许在迷宫中自由移动，直至其收集到所 有的食物球或者10分钟过去，无论哪个首先出现。记录四个参数：1) 工作记忆错误，即、在相同的实验中进入早已光临过的放有诱饵的臂中 的次数；2)参比记忆错误，即、进入没有诱饵的臂中的次数；3)所有 臂的进入次数；以及4)测试持续时间(秒)，即、收集迷宫中所有食 物球所花费的时间。如果在5个连续的实验中工作记忆错误是零，而平 均参比记忆错误低于1次，则大鼠开始药物测试。在载体或测试药物之 前注射测试化合物或盐水，而前者是在测试前45分钟给以。实验在有光 照的房间中进行，该房间内包括数个迷宫外观察提示。
通过偏差分析(ANOVA)对所有数据进行分析；使用Kewman-Keuls 检验进行单独对比。
腺苷浓度的降低说明对PDE活性的抑制。该方法是用于筛选本发明 化合物抑制PDE4的能力。pIC50值是如下测定的：筛选范围在0.1nM to 10,000nM中的6-12个浓度的化合物，然后用药物浓度对3H-腺苷浓度 做图。使用Prism估算pIC50值。
用本发明的普遍或具体描述的反应物和/或操作条件替换上述实施 例中使用的反应物和/或操作条件，类似成功地重复这些实施例。
虽然已相对于制备和具体的化合物说明了本发明，但显而易见的是， 在不偏离本发明的精神或范围的情况下还可对其进行多种改变和改进。
本申请要求于2001年10月16日递交的第60/329,314号美国临时专 利申请的优先权，该申请的整个内容在此并入作为参考。
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