作为5-HT2A和D3受体的双重调节剂的稠合吡啶化合物
阅读：795发布：2020-12-26
专利汇可以提供作为5-HT2A和D3受体的双重调节剂的稠合吡啶化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新型的式(I)的5-HT2A和D3受体的双重调节剂，其中X，Y，A，R1，R2，和R3如本文中所述，及其药用盐和酯。此外，本发明涉及式(I)的化合物的制备，包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。，下面是作为5-HT2A和D3受体的双重调节剂的稠合吡啶化合物专利的具体信息内容。
1.一种式(I)的化合物
其中
X是O或S；
Y是-C(O)-或-S(O)2-；
A是单键或双键，
条件是当X是S时则A是双键；
1
R是氢，C1-7烷基，C1-7卤代烷基，C2-7烯基，C2-7炔基，C3-8环烷基，杂环烷基，芳基，稠合
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于杂环烷基的芳基，杂芳基，-N(R)2，其中C1-7烷基和C1-7卤代烷基任选被一至三个独立选自下列基团的组中的取代基取代：氰基，C3-8环烷基，杂环烷基，稠合于杂环烷基的芳基，杂
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芳基，-C(O)N(R)2，羟基，C1-7烷氧基，C1-7卤代烷氧基，和-S(O)2R，并且其中C3-8环烷基，杂
4
环烷基，芳基，和杂芳基任选被一至三个独立的R取代；
2 3
R，R独立地是氢或C1-7烷基；
4
R是卤素，氰基，C1-7烷基，C1-7卤代烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，羟基，C1-7烷氧基，
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或-S(O)2R，其中杂环烷基，芳基，和杂芳基任选被一至三个独立的R取代；
5
R是C1-7烷基或氧代；
6
R是氢，或C1-7烷基；
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R是氢，或C1-7烷基；
其中“芳基”为苯基，
“杂环烷基”为氧杂环丁烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基和二氧杂环己基，
“杂芳基”为异 唑基，苯并异 唑基，吡咯基，吡唑基， 二唑基，吡啶基，噻吩基，吡嗪基，或喹啉基，
“稠合于杂环烷基的芳基”为苯并间二氧杂环戊烯基，
及其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中X是O并且A是单键。
3.根据权利要求1的化合物，其中X是O并且A是双键。
4.根据权利要求1的化合物，其中X是S并且A是双键。
5.根据权利要求1-2中任一项的化合物，其中X是O，A是单键并且Y是-C(O)-。
1
6.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R 是甲基；被选自由下列基团组成的组中的取代基取代的甲基：氰基，环丙基，环丁基，羟基-环丁基，甲氧基-环戊基，羟基-环己基，甲氧基-环己基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，羟基-四氢呋喃基，四氢吡喃基，二氧杂环己基，苯并间二氧杂环戊烯基，甲基-异 唑基，苯并异 唑基，羟基，甲氧基，乙氧基，和-S(O)2-甲基；乙基；被选自由下列基团组成的组中的取代基取代的乙基：羟基，甲氧基，和C(O)-N(甲基)2；正丙基；被甲氧基取代的正丙基；异丙基；被羟基取代的异丙基；
正丁基；被羟基取代的正丁基；异丁基；被羟基取代的异丁基；叔丁基；异戊基；叔戊基；三氟-甲基；三氟-乙基；被羟基取代的三氟-乙基；三氟-正丙基；被羟基取代的三氟-正丙基；(E)-丁烯基；异丁烯基；丙炔基；环丙基；被氟取代的环丙基；被羟基取代的环丙基；
环丁基；被羟基取代的环丁基；环己基；被甲基和羟基取代的环己基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；苯基；被选自由下列基团组成的组中的取代基取代的苯基：氟，氯，氰基，甲基，叔丁基，叔丁氧基，哌啶基，甲基-哌嗪基，吗啉基，二氧代-硫代吗啉基，苯基，吡咯基，吡唑基，甲基- 二唑基，和吡啶基；苯并间二氧杂环戊烯基；噻吩基；被-S(O)2-甲基取代的噻吩基；异 唑基；甲基-异 唑基；吡啶基；甲基-吡啶基；吗啉基-吡啶基；吡嗪基；吗啉基-吡嗪基；或喹啉基。
1
7.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R 是甲基；被选自由下列基团组成的组中的取代基取代的甲基：氰基，环丙基，羟基，二氧杂环己基和-S(O)2-甲基；乙基；被氟取代的乙基；异丙基，环丙基；环丁基；或四 氢呋喃基。
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8.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R 是氢。
3
9.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R 是氢或甲基。
3
10.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R 是氢。
4
11.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R 是氟，氯，氰基，甲基，三氟-甲基，叔丁基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，被氧代取代的硫代吗啉基，苯基，吡咯基，吡唑基， 二唑基，甲基- 二唑基，吡啶基，羟基，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基，或-S(O)2-甲基。
4
12.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R 是氟，氰基，吗啉基，苯基，羟基，或-S(O)2-甲基。
5
13.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R 是甲基或氧代。
6
14.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R 是C1-7烷基。
6
15.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R 是甲基。
7
16.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R 是C1-7烷基。
7
17.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R 是甲基。
18.根据权利要求1-4中任一项的化合物，所述化合物选自由下列化合物组成的组：
N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-(反式-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-(反式-4-羟基-环己基)-乙酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基-丙酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-3-羟基-丙酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-羟基-乙酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧 基-乙酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-(反式-4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
2-乙氧基-N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
环丙烷甲酸{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；乙磺酸{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
N′-(反式-4{[4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}环己基)-N，N-二甲基硫酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
3-甲氧基-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
2-(反式-4-甲氧基-环己基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
2-(反式-3-甲氧基-环戊基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
2-甲氧基-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
2-(四氢-吡喃-4-基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌
嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]- 环己基}-酰胺；
2-((1R，3R)-3-甲氧基-环戊基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
2-((1S，3S)-3-甲氧基-环戊基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
2-羟基-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环
己基}-乙酰胺；
2-(反式-4-羟基-环己基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌
嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
喹啉-4-甲酸{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-甲磺酰胺；
乙磺酸{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己
基}-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基丙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(外消旋-1，4-二氧杂环己-2-基)-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己 基)-甲基磺酰基-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-羟基乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-羟基丙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-外消旋-四氢呋喃-3-甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-外消旋-四氢呋喃-2-甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-氟-苯甲酰胺；
反式-4-氯-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-甲磺酰胺；
乙磺酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-氟-苯磺酰胺；
反式-2-环丙基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌
嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
环丁烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡 啶-4-基)-哌
嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
外消旋-四氢-吡喃-3-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡
啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-4-羟基-4-甲基-环己烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶 -4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
顺式-4-羟基-4-甲基-环己烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；
1-羟基-环丙烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反 式 -2-氰 基-N-(4-{2-[4-(2，3- 二 氢 -呋 喃 并 [3，2-c]吡 啶-4- 基)- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3，3-三氟-丙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(R)-[1，4]二氧杂环己-2-基-乙酰胺；
喹啉-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌
嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
环丙烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡 啶-4-基)-哌
嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-外消旋-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-反式-(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；
N’-反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-N，N-二甲基-硫酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(S)-[1，4]二氧杂环己-2-基-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(R)-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己 基)-2-(S)-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2，2-二甲基-丙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲基-丁酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3-二甲基-丁酰胺；
反式-2-环丁基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌
嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
反式-2，2-二氟-环丙烷甲酸(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-异丁酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-外消旋-2-甲基-丁酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-氧杂环丁烷-3-基-乙酰胺；
反式-3-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-1，1-二甲基-脲；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2，2，2-三氟-乙酰胺；
3-甲基-丁-2-烯酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
(E)-戊-3-烯酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌
嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
丁-2-炔 酸 反 式-(4-{2-[4-(2，3-二 氢- 呋 喃 并[3，2-c]吡 啶 -4-基)- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己 基)-2-(3-甲基-异 唑-5-基)-乙酰胺；
3-甲基-异 唑-5-甲 酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二 氢-呋喃并 [3，2-c]吡
啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-N′，N′-二甲基-琥珀酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-羟基-3-甲基-丁酰胺；
反式-(R)-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁酰胺；
(S)-3-羟基-戊酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-((S)-4-羟基-四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丁酰胺；
4-甲基-戊酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌
嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
戊酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4，4，4-三氟-丁酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(6-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
反式-四氢-吡喃-4-甲酸(4-{2-[4-(6-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌
嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(6-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；
反 式-3-甲 氧 基-N-(4-{2-[4-(6-甲 基- 呋 喃 并[3，2-c]吡 啶-4-基)- 哌嗪-1-基]-乙 基}-环己基)-丙酰胺；
反 式 -N-(4-{2-[4-(6-甲 基-2，3- 二 氢 -呋 喃 并 [3，2-c]吡 啶-4- 基)- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(6-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡
啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反 式 -N-(4-{2-[4-(6-甲 基-2，3- 二 氢 -呋 喃 并 [3，2-c]吡 啶-4- 基)- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；
反式-3-甲氧基-N-(4-{2-[4-(6-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(7-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
反式-四氢-吡喃-4-甲酸(4-{2-[4-(7-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌
嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(7-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；
反 式-3-甲 氧 基-N-(4-{2-[4-(7-甲 基- 呋 喃 并[3，2-c]吡 啶 -4-基)- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；
反 式 -N-(4-{2-[4-(7-甲 基-2，3- 二 氢 -呋 喃 并 [3，2-c]吡 啶-4- 基)- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(7-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡
啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反 式 -N-(4-{2-[4-(7-甲 基-2，3- 二 氢 -呋 喃 并 [3，2-c]吡 啶-4- 基)- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；
反式-3-甲氧基-N-(4-{2-[4-(7-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；
反式-(RS)-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己 基)-4，4-二甲氧基-丁酰胺；
5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡
啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-6-甲基-烟酰胺；
反 式 -4-氰 基-N-(4-{2-[4-(2，3- 二 氢 -呋 喃 并 [3，2-c]吡 啶-4- 基)- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-6-吗啉-4-基-烟酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡啶-3-基-苯甲酰胺；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
1-羟基-环丁烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-(1，1-二氧代-1？6-硫代吗啉-4-基)-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡唑-1-基-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-苯甲酰胺；
喹啉-6-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌
嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-2-苯并[d]异 唑-3-基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡
啶-4-基)- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
5-吗啉-4-基-吡嗪-2-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡
啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-4-叔丁基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌
嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
反式-2，4-二 氯-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃 并[3，2-c]吡啶-4-基 )-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡咯-1-基-苯甲酰胺；
联苯基-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌
嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-(R)-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-丙酰胺；
反式-4-叔丁氧基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌
嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
反式-(S)-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-丙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯磺酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丁酰胺；
(R)-3-羟基-戊酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(1-羟基-环丁基)-乙酰胺；和
其药用盐。
19.根据权利要求1-4的化合物，所述化合物选自由下列化合物组成的组：
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(外消旋-1，4-二氧杂环己-2-基)-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-甲基磺酰基-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-羟基乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-外消旋-四氢呋喃-3-甲酰胺；
反式-2-环丙基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌
嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
环丁烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡 啶-4-基)-哌
嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反 式 -2-氰 基-N-(4-{2-[4-(2，3- 二 氢 -呋 喃 并 [3，2-c]吡 啶-4- 基)- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3，3-三氟-丙酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(R)-[1，4]二氧杂环己-2-基-乙酰胺；
环丙烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡 啶-4-基)-哌
嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-异丁酰胺；和
其药用盐。
20.一种用于制备根据权利要求1的化合物的方法，所述方法包括：
a)式(V)的化合物
1 1 1 1 2 3
与式RC(O)OH，RC(O)OR或RS(O)2Cl的化合物的反应，其中X，A，R，R和R 如权利要求1所定义，并且R是C1-7烷基；或
b)式(II)的化合物
与式(VI)的化合物的反应
1 2 3
其中X，Y，A，R，R和R 如权利要求1所定义。
21.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-19中任一项的化合物和药用赋形剂。
22.根据权利要求1-19中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防精神病性障碍和药瘾。
23.根据权利要求1-19中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防抑郁症，焦虑症，注意力缺陷伴多动障碍，痴呆和记忆缺陷。
24.根据权利要求22的用途，其中精神病性障碍为精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，分裂情感障碍，双相型障碍，躁狂症，精神病性抑郁症，或涉及偏执狂和妄想的精神病。
作为5-HT2A和D3受体的双重调节剂的稠合吡啶化合物
[0001] 本发明涉及5-HT2A和D3受体的双重调节剂，它们的制备，包含它们的药物组合物及它们作为药物的用途。
[0002] 尤其，本发明涉及式(I)的化合物
[0003]
[0004] 其中
[0005] X 是O或S；
[0006] Y 是-C(O)-或-S(O)2-；
[0007] A 是单键或双键，
[0008] 条件是当X是S时则A是双键；
[0009] R1是氢，C1-7烷基，C1-7卤代烷基，C2-7烯基，C2-7炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，稠合于杂环烷基的芳基，杂芳基，-N(R6)2，其中C1-7烷基，C1-7卤代烷基，C2-7烯基，C2-7炔基任选被一至三个独立选自下列基团的组中的取代基取代：氰基，环烷基，杂环烷基，芳基，稠合于杂环烷基的芳基，杂芳基，-C(O)N(R6)2，-N(R6)2，-NH(CO)-C1-7烷基，羟基，C1-7烷氧基，C1-7卤代烷氧基，氧代，和-S(O)2R7，并且其中环烷基，杂环烷基，芳基，稠合于杂环烷基的芳基和杂芳基任选被一至三个独立的R4取代；
[0010] R2，R3独立地是氢，卤素，C1-7烷基，C1-7卤代烷基，羟基，C1-7烷氧基或C1-7卤代烷氧基；
[0011] R4是卤素，氰基，C1-7烷基，C1-7卤代烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，稠合于杂环烷基的芳基，杂芳基，-C(O)N(R6)2，-N(R6)2，-NH(CO)-C1-7烷基，羟基，C1-7烷氧基，C1-7卤代烷氧基，氧代，-S(O)2R7，或被一至三个独立选自下列基团的组中的取代基取代的C1-7烷基：氰基，羟基，C1-7烷氧基，和C1-7卤代烷氧基，其中环烷基，杂环烷基，芳基，和杂芳基任选被一至三个独立的R5取代；
[0012] R5是卤素，氰基，C1-7烷基，C1-7卤代烷基，羟基，C1-7烷氧基，C1-7卤代烷氧基，或氧代；
[0013] R6是氢，或C1-7烷基；
[0014] R7是氢，C1-7烷基，或芳基，其中芳基任选被一至三个独立的R5取代；
[0015] 及其药用盐和酯。
[0016] 本发明的化合物及其药用盐对多巴胺D3和血清素5-HT2A受体二者具有高亲和力和选择性，并且单独或联合其他药物，有效治疗或预防精神病性障碍，以及其他疾病如抑郁症，焦虑症，药瘾，注意力缺陷伴多动障碍，痴呆和记忆缺陷，同时表现出较少相关副作用。精神病性障碍涵盖各种各样的疾病，其包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，分裂情感障碍，双相型障碍，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。
[0017] 特别地，精神分裂症的特征在于综合的症状，包括阳性症状，(即妄想和幻觉)，和阴性症状，(即兴趣缺失，思维和言谈的流畅性和效率受限)。另外，现在很好认识到，认知损害是精神分裂症的第三个主要的诊断学种类，其特征在于工作记忆丧失以及其他缺乏。其他症状包括进攻性、抑郁症和焦虑症(Stahl，S.M.，Essential Psychopharmacology.Neuroscientific Basisand Practical Applications(基础神经药理学：神经科学基础和实践应用)(2000)第二版，Cambridge University Press，Cambridge，UK)。
[0018] 多巴胺，一种主要的儿茶酚胺神经递质，涉及各种各样的功能的调节，所述功能包括情绪、认知、运动功能和正强化。多巴胺的生物学活性通过G蛋白偶联受体(GPCR)介导，并且在人体中，已经鉴定了五种不同的多巴胺受体D1-D5，其中D2-样受体(D2，D3和D4)偶联于G-蛋白GαI。D3多巴胺受体在伏核中最高度表达并且被认为调节由来自腹侧被盖区，海马和杏仁核至伏核的神经元投射组成的边缘叶途径，其投射至额叶前皮质和扣带回皮质以及各个丘脑核。该边缘环路被认为对于情绪性行为是重要的并由此D3受体拮抗剂被提出用于调节精神病性障碍如幻觉，妄想和思维障碍(Joyce J.N.，Millan M.J.，Drug Discovery Today(2005)10：917-925)。另外，已经报道了，首次用药的精神分裂症患者表现出改变的D3受体表达水平(Gurevich E.V.等，Arch.Gen.Psychiatry(1997)54，225-232)和多巴胺释放水平(Laruelle M.，Presentation at Institut de RecherchesInternationales Servier Workshop on Schizophrenia：Pathological Bases andMechanisms of Antipsychotic Action，Chicago，IL，2000)，表明被扰乱的多巴胺内稳态在精神分裂症症状的病因学中起重要作用。
[0019] 神经递质血清素(5-羟色胺；5-HT)参与到多种精神病病症中，包括精神分裂症(Kandel E.R.等(编辑)，Principles of Neural Science(神经科学原理)(2000)第三版，Appleton & Lange，Norwalk，CT)。多个研究提示血清素与精神病性障碍有关，这些研究包括在人类中用精神药物麦角酸(LSD；一种血清素激动剂)的治疗，该药物可以诱导精神分裂症类症状如幻觉(Leikin J.B.等，Med.Toxicol.Adverse Drug Exp.(1989)4：324-350)。此外，改变的血清素受体脑分布以及改变的血清素能张力，已在精神分裂症患者中被检测到(Harrison P.J.，Br.J.Psychiatry Suppl.(1999)38：12-22)。
[0020] 哺乳动物中，血清素通过14个5-HT GPCR的家族发挥其生物活性。5-HT2A受体在人脑的额叶前皮质中最显著表达并且在基底神经节和海马中以较低水平表达，并且主要偶联于G-蛋白Gαq。5-HT2A多晶型物与精神分裂症的遗传连锁研究(Spurlock G.等，Mol.Psychiatry(1998)3：42-49)，以及对于抗精神病药物的反应性(Arranz，M.J.等，Lancet(2000)355：1615-1616)，进一步表明5-HT2A受体在精神病的治疗和病理学方面的作用。另外，多巴胺能神经传递看起来处于5-HT2A受体的传入调节下(Porras G.等，Neuropsychopharmacolo-gy(2002)26：311-324)。全部的5-HT2A受体拮抗剂被提议适用于治疗与多巴胺能系统功能障碍相关的病症。此外，5-HT2A受体拮抗作用已被认为对于治疗精神病有益(de AngelisL.，Curr.Opin.Investig.Drugs (2002)3：106-112)。
[0021] 除了提及的精神病性障碍之外，D3和5-HT2A受体被进一步报道与其他精神病包括偏执狂和妄想(Reavill C.等，JPET(2000)294：1154-1165；Harrison P.J.，Br.J.Psychiatry Suppl.(1999)38：12-22)，赖药性，药物滥用和停药(Vorel S.R.等，J.Neurosci.(2002)22：9595-9603；Campos A.C. 等，Soc.Neurosci.Abstr.，(2003)322：8；Ashby C.R.等，Synapse(2003)48：154-156)，注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)(Retz W. 等，J.Neural.Transm.(2003)110：531-572；Levitan R.D. 等，J.Affective Disorder(2002)71：229-233)，以及焦虑症和抑郁症(Reavill C.等，JPET(2000)294：
1154-1165；Drescher K.等Am.Soc.Neurosci.(2002)894：6)相关联。
1154-1165；Drescher K.等Am.Soc.Neurosci.(2002)894：6)相关联。
[0022] 目前用来治疗精神分裂症，双相型躁狂症和其他精神病的药物，包括典型的(D2/D3优选)或最近的非典型的药物，其表现出在多种受体处的多药理学相互作用(例如，D1，D2，D3，D4，5-HT1A，5-HT2A，5-HT2c，H1，M1，M2，M4，等)(Roth B.L.等，Nat.Rev.Drug Discov.(2004)3：353-359)。尽管在治疗精神分裂症的阳性症状方面相对成功(一些患者表现出治疗抵抗性)，但是这些抗精神病药在治疗阴性症状、认知缺陷以及相关的抑郁症和焦虑症方面不是很有效，这些都导致降低的患者生活质量和社会经济问题。此外，患者依从性受到普遍发生的副作用如体重增加、锥体外系症状(EPS)和心血管作用的损害(Lieberman J.A.等，N.Engl.J.Med.(2005)353：1209-1223)。
[0023] 在本发明中，描述了对D3和5-HT2A受体具有高亲和力和改善的选择性的化合物并提议用来治疗精神病和其他疾病，具有较少相关副作用。本发明的化合物是5-HT2A和D3受体的双重调节剂并且在D2受体处是选择性的。
[0024] 抗精神病药物治疗经常由于广泛的D2拮抗作用的严重副作用而复杂化，显著地是由来自黑质至纹状体的多巴胺能投射的拮抗作用引起的锥体束外系综合征或帕金森综合征。D2受体阻断诱导僵直性昏厥并且与针对认知的阴性作用相关。而且D3相对于D2受体的优先阻断保留和/或增强认知功能，并且增加额皮质胆碱能传递。(Joyce J.N.，Millan M.J.，DrugDiscovery Today (2005)10：917-925，Moore N.A.等，European Journal ofPharmacology(1993)237：1-7；Barth V.N.，Typical and atypicalantipsychotics：Relationships between rat in vivo dopamine D(2)receptoroccupancy assessed using LC/MS and changes in neurochemistry andcatalepsy.(典型和非典型抗精神病药：使用LC/MS评价的大鼠体内多巴胺D(2)受体占用和神经化学变化与僵直性晕厥之间的关系)DissertationIndiana University(2006)；Millan M.J.等，Fr.Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics (2008)324：1212-1226；Wiecki T.V.等，Psychopharmacology(2009)204：265-277)。
[0025] 如今市场上的典型抗精神病药显示D2拮抗作用，并且大多数具有锥体外系副作用(EPS)如假性帕金森综合征(pseudoparkinsonism)和迟发性运动障碍(Howard H.R.，Seeger T.F.，Annual Reports in Medicinal Chemistry(1993)28：39)。通过选择性结合实验已经表明，相对于负责思维过程的边缘区域，D2受体更集中在负责运动控制的脑的纹状体区域中。相对于纹状体区域，D3受体更集中于边缘区域。因此认为选择性的D3配体可以缓解精神分裂症的症状同时不引起与D2受体阻断相关的EPS(GackenheimerS.L.等，J.Pharmaco1.Exp.Ther.(1995)274：1558，Belliotti T.R.，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1997)7：2403)。
[0026] 不管所讨论的术语是单独出现还是组合出现，本文中描述的定义都适用。考虑了本文中描述的定义可以附加而形成化学相关组合，如“杂环烷基-芳基，”“芳基-C1-7烷基-杂环烷基，”“C1-7烷氧基-C1-7烷基，”等。
[0027] 除非上下文明确地另有指明，单数形式“一个”，“一种”和“该”包括复数指代，例如一种化合物是指一种或多种化合物或者至少一种化合物。
[0028] 术语“取代的”是指所指定的基团或部分可以带有1，2，3，4，5或6个取代基。在任意基团可以携带多个取代基并且提供各种各样的可能取代基的情况下，所述取代基独立地选择并且不需要是相同的。当指明取代基的数量时，术语“一个或多个”是指从一个取代基至最高可能数量的取代，即由取代基替代一个氢多至替代全部氢的范围。术语“未取代的”是指所指定的基团不带有取代基。术语“任选取代的”是指所指定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自可能取代基的组。
[0029] 术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。
[0030] 当提及变量时，术语“如上所定义”和“如本文所定义”通过引用合并该变量的宽泛定义以及如果有的话，具体的、优选的、更优选的和最优选的定义。
[0031] 对于在本文中给出了定义的化学基团的具体基团是本文中具体例举的那些基团。
[0032] 本申请中使用的命名基于AutoNom 2000TM，一种用于产生IUPAC系统命名的Symyx Solutions Inc.计算机化系统。
[0035] 应理解，本发明的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生本发明的母体化合物的生理学接受且代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
[0036] 术语“药用盐”是指这样的盐，其保留游离碱的生物学效力和性质并且其不是生物学或其他方面不期望的，与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等形成，并且有机酸可以选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸如甲酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，葡糖酸，乳酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，天冬氨酸，抗坏血酸，谷氨酸，邻氨基苯甲酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，亚甲基双羟萘酸(embonic acid)，苯乙酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等。本发明的具体实施方式是盐酸盐。
[0037] 术语“药用酯”是指这样的本发明的化合物的衍生物，其中羟基已经用无机或有机酸如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等转化为相应的酯，其对于活有机体是无毒的。
[0038] 本发明的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物例如外消旋物、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物的形式存在。这些光学活性形式可以例如通过外消旋物的拆分、通过不对称合成或不对称色谱法(利用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)获得。本发明涵盖所有这些形式。
[0039] 本文中使用的立体化学定义和转化通常依照S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；和Eliel，E.and Wilen，S.，Stereochemistry of OrganicCompounds，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994。
[0040] 术语“卤素，”“卤代，”和“卤化物”在本文中可互换使用，并且是指氟，氯，溴，或碘。卤素的具体实例是氟和氯，尤其是氟。
[0041] 术语“烷基”是指1至20个碳原子，尤其是1至12个碳原子的一价直链或支链饱和烃基。此外，本文中描述的C1-7烷基是特定的烷基。
[0042] 术语“C1-7烷基”是指1至7个碳原子，尤其是1至4个碳原子的一价直链或支链饱和烃基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等。C1-7烷基的特定实例是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，异戊基，和叔戊基，特别是甲基，乙基和异丙基。
[0043] 术语“C1-7卤代烷基”是指如上所定义的C1-7烷基，其中该C1-7烷基的至少一个氢原子已被相同或不同卤素原子尤其是被氟替代。C1-7卤代烷基的实例包括但不限于一氟-，二氟-或三氟-甲基，-乙基或-丙基，例如3，3，3-三氟丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，氟甲基，或三氟甲基，以及通过下文的实施例具体举例说明的那些基团。C1-7卤代烷基的特定实例是三氟-甲基，三氟-乙基，和三氟正丙基，最特别的是三氟-乙基。
[0044] 术语“C2-7烯基”是指2至7个，尤其是2至4个碳原子的具有至少一个双键的直链或支链(基团)。C2-7烯基的实例包括但不限于乙烯基，丙烯基，丙-2-烯基，异丙烯基，正丁烯基，异丁烯基，叔丁烯基等。C2-7烯基的特定实例是(E)-丁烯基，和异丁烯基，最特别的是(E)-丁烯基。
[0045] 术语“C2-7炔基”是指2至7个碳原子，尤其是2至4个碳原子并且包含一个、两个或三个三键的直链或支链烃链。C2-7炔基的实例包括但不限于乙炔基，丙炔基，丙-1-炔基，丙-2-炔基，异丙炔基，正丁炔基，异丁炔基，叔丁炔基等。C2-7炔基的特定实例是丙炔基，最特别的是丙-1-炔基。
[0046] 术语“C1-7烷氧基”是指式-O-R的部分，其中R是如本文中所定义的C1-7烷基部分。C1-7烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基，乙氧基，异丙氧基，叔丁氧基等。C1-7烷氧基的特定实例是甲氧基，乙氧基，和叔丁氧基，更特别的是甲氧基。
[0047] 术语“C1-7卤代烷氧基”是指如上所定义的C1-7烷氧基，其中该C1-7烷氧基的至少一个氢原子已被相同或不同卤素原子尤其是被氟替代。C1-7卤代烷氧基的实例包括但不限于一氟-，二氟-或三氟-甲氧基，-乙氧基或-丙氧基，例如3，3，3-三氟丙氧基，2-氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，氟甲氧基，或三氟甲氧基，以及通过下文的实施例具体举例说明的那些基团。
[0048] 术语“环烷基”是指3至8个环碳原子的一价饱和单环或双环烃基。双环是指由共同具有两个碳原子的两个饱和碳环组成，即分隔该两个环的桥是单键或一个或两个碳原子的链。单环环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚基，双环[2.2.2]辛基或金刚烷基。环烷基的特定实例是环丙基，环丁基，环戊基，和环己基，特别是环丙基和环丁基。
[0049] 术语“杂环烷基”是指4至9个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或双环系统，其包含1，2，或3个选自N，O和S的环杂原子，剩余环原子是碳。双环是指由共同具有两个碳原子的两个饱和碳环组成，即分隔该两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链。杂环烷基可以是未取代的或如本文所述取代的。单环饱和杂环烷基的实例是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢-噻吩基，吡唑烷基，咪唑烷基， 唑烷基，异 唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，高哌嗪基，或氧杂氮杂环庚烷基。双环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-双环[3.2.1]辛基，奎宁环基，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基，9-氮杂-双环[3.3.1]壬基，3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基，或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基，咪唑啉基，二氢- 唑基，四氢-吡啶基，或二氢吡喃基。杂环烷基的特定实例是氧杂环丁烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基和二氧杂环己基，最特别的是二氧杂环己基，和四氢呋喃基。
[0050] 术语“芳基”是指包含6至10个碳环原子的一价芳族碳环单环或双环系统。芳基可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中每个取代基独立地是例如C1-7烷基，卤素，C1-7烷氧基，磺酰基，氰基，环烷基，杂环基，苯基，除非另有具体指明。芳基部分的实例包括任选取代的苯基和任选取代的萘基。芳基的特定实例是苯基。
[0051] 术语“稠合于杂环烷基的芳基”是指共享两个相邻环原子而稠合在一起的如本文所定义的芳基和如本文所定义的杂环烷基。稠合于杂环烷基的芳基的实例包括任选取代的苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)。
[0052] 术语“杂芳基”是指5至12个环原子的一价芳族杂环单环或双环系统，其包含选自1，2，3或4个N，O和S的杂原子，剩余环原子是碳。所述杂芳基可以任选地如本文所述被取代。杂芳基部分的实例包括任选取代的吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基， 唑基，噻唑基，三唑基， 二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，氮杂基，二氮杂 基，异 唑基，苯并呋喃基，异噻唑基，苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并 唑基，苯并异 唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并 二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，咔唑基，或吖啶基。杂芳基的特定实例是异 唑基，苯并异 唑基，吡咯基，吡唑基， 二唑基，吡啶基，噻吩基，吡嗪基，或喹啉基，最特别的是异 唑基，苯并异 唑基，噻吩基，或喹啉基。
[0053] 术语“氧代”是指二价氧基原子，例如＝O。
[0054] 术语“氨基保护基”是指在合成程序期间用来保护氨基以防止不期望反应的基团，并且包括但不限于苄基，苄基氧基羰基(碳酰基苄氧基，CBZ)，Fmoc(9-芴基甲基氧基羰基)，对甲氧基苄基氧基羰基，对硝基苄基氧基羰基，叔丁氧基羰基(Boc)，三氟乙酰基等。这些基团的进一步实例见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，第2版，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，
1991，chapter 7；E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry (有机化学中的保护基团)”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，Chapter 5，和T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，John Wiley and Sons，New York，NY，1981。术语“经保护的氨基”是指用以上氨基保护基之一取代的氨基。
1991，chapter 7；E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry (有机化学中的保护基团)”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，Chapter 5，和T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，John Wiley and Sons，New York，NY，1981。术语“经保护的氨基”是指用以上氨基保护基之一取代的氨基。
[0055] 详细地，本发明涉及式(I)的化合物
[0056]
[0057] 其中
[0058] X 是O或S；
[0059] Y 是-C(O)-或-S(O)2-；
[0060] A 是单键或双键，
[0061] 条件是当X是S时则A是双键；
[0062] R1是氢，C1-7烷基，C1-7卤代烷基，C2-7烯基，C2-7炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，稠合6
于杂环烷基的芳基，杂芳基，-N(R)2，其中C1-7烷基，C1-7卤代烷基，C2-7烯基，C2-7炔基任选被一至三个独立选自下列基团的组中的取代基取代：氰基，环烷基，杂环烷基，芳基，稠合于
6 6
杂环烷基的芳基，杂芳基，-C(O)N(R)2，-N(R)2，-NH(CO)-C1-7烷基，羟基，C1-7烷氧基，C1-7卤
7
代烷氧基，氧代，和-S(O)2R，并且其中环烷基，杂环烷基，芳基，稠合于杂环烷基的芳基，和
4
杂芳基任选被一至三个独立的R取代；
于杂环烷基的芳基，杂芳基，-N(R)2，其中C1-7烷基，C1-7卤代烷基，C2-7烯基，C2-7炔基任选被一至三个独立选自下列基团的组中的取代基取代：氰基，环烷基，杂环烷基，芳基，稠合于
6 6
杂环烷基的芳基，杂芳基，-C(O)N(R)2，-N(R)2，-NH(CO)-C1-7烷基，羟基，C1-7烷氧基，C1-7卤
7
代烷氧基，氧代，和-S(O)2R，并且其中环烷基，杂环烷基，芳基，稠合于杂环烷基的芳基，和
4
杂芳基任选被一至三个独立的R取代；
[0063] R2，R3独立地是氢，卤素，C1-7烷基，C1-7卤代烷基，羟基，C1-7烷氧基或C1-7卤代烷氧基；
[0064] R4是卤素，氰基，C1-7烷基，C1-7卤代烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，-C(O)6 6 7
N(R)2，-N(R)2，-NH(CO)-C1-7烷基，羟基，C1-7烷氧基，C1-7卤代烷氧基，氧代，-S(O)2R，或被一至三个独立选自下列基团的组中的取代基取代的C1-7烷基：氰基，羟基，C1-7烷氧基，和
5
C1-7卤代烷氧基，其中环烷基，杂环烷基，芳基，和杂芳基任选被一至三个独立的R 取代；
N(R)2，-N(R)2，-NH(CO)-C1-7烷基，羟基，C1-7烷氧基，C1-7卤代烷氧基，氧代，-S(O)2R，或被一至三个独立选自下列基团的组中的取代基取代的C1-7烷基：氰基，羟基，C1-7烷氧基，和
5
C1-7卤代烷氧基，其中环烷基，杂环烷基，芳基，和杂芳基任选被一至三个独立的R 取代；
[0065] R5是卤素，氰基，C1-7烷基，C1-7卤代烷基，羟基，C1-7烷氧基，C1-7卤代烷氧基，或氧代；
[0066] R6是氢，或C1-7烷基；
[0067] R7是氢，C1-7烷基，或芳基，其中芳基是任选被一至三个独立的R5取代；
[0068] 及其药用盐和酯。
[0069] 本发明的特定实施方式是式(I)的化合物及其药用盐和其药用酯。
[0070] 而且，应当理解，涉及如本文披露的具体残基X，Y，AR1，R2，R3，R4，R5，R6，或R7的每1 2 3 4 5 6 7
个实施方式可以与涉及如本文披露的另一种残基X，Y，A R，R，R，R，R，R，或R的任何其他实施方式进行组合。
个实施方式可以与涉及如本文披露的另一种残基X，Y，A R，R，R，R，R，R，或R的任何其他实施方式进行组合。
[0071] 尤其，本发明涉及式(I)的化合物，其中
[0072] X 是O或S；
[0073] Y 是-C(O)-或-S(O)2-；
[0074] A 是单键或双键，
[0075] 条件是当X是S时则A是双键；
[0076] R1是氢，C1-7烷基，C1-7卤代烷基，C2-7烯基，C2-7炔基，环烷基，杂环烷基，芳6
基，杂芳基，-N(R)2，其中C1-7烷基，C1-7卤代烷基，C2-7烯基，C2-7炔基任选被一至三个独立选自下列基团的组中的取代基取代：氰基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，-C(O)
6 6 7
N(R)2，-N(R)2，-NH(CO)-C1-7烷基，羟基，C1-7烷氧基，C1-7卤代烷氧基，氧代，和-S(O)2R，并
4
且其中环烷基，杂环烷基，芳基，和杂芳基任选被一至三个独立的R取代；
基，杂芳基，-N(R)2，其中C1-7烷基，C1-7卤代烷基，C2-7烯基，C2-7炔基任选被一至三个独立选自下列基团的组中的取代基取代：氰基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，-C(O)
6 6 7
N(R)2，-N(R)2，-NH(CO)-C1-7烷基，羟基，C1-7烷氧基，C1-7卤代烷氧基，氧代，和-S(O)2R，并
4
且其中环烷基，杂环烷基，芳基，和杂芳基任选被一至三个独立的R取代；
[0077] R2，R3独立地是氢，卤素，C1-7烷基，C1-7卤代烷基，羟基，C1-7烷氧基或C1-7卤代烷氧基；
[0078] R4是卤素，氰基，C1-7烷基，C1-7卤代烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，-C(O)6 6 7
N(R)2，-N(R)2，-NH(CO)-C1-7烷基，羟基，C1-7烷氧基，C1-7卤代烷氧基，氧代，-S(O)2R，或被一至三个独立选自下列基团的组中的取代基取代的C1-7烷基：氰基，羟基，C1-7烷氧基，和
5
C1-7卤代烷氧基，其中环烷基，杂环烷基，芳基，和杂芳基任选被一至三个独立的R 取代；
N(R)2，-N(R)2，-NH(CO)-C1-7烷基，羟基，C1-7烷氧基，C1-7卤代烷氧基，氧代，-S(O)2R，或被一至三个独立选自下列基团的组中的取代基取代的C1-7烷基：氰基，羟基，C1-7烷氧基，和
5
C1-7卤代烷氧基，其中环烷基，杂环烷基，芳基，和杂芳基任选被一至三个独立的R 取代；
[0079] R5是卤素，氰基，C1-7烷基，C1-7卤代烷基，羟基，C1-7烷氧基，C1-7卤代烷氧基，或氧代；
[0080] R6是氢，或C1-7烷基；
[0081] R7是氢，C1-7烷基，或芳基，其中芳基任选被一至三个独立的R5取代；
[0082] 及其药用盐和酯.
[0083] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，X是O。
[0084] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，A是单键。
[0085] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，A是双键。
[0086] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，X是O并且A是单键。
[0087] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，X是O并且A是双键。
[0088] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，X是S并且A是双键。
[0089] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，Y是-C(O)-。
[0090] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，X是O，A是单键并且Y是-C(O)-。
[0091] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，X是O，A是双键并且Y是-C(O)-。
[0092] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，R1是氢，C1-7烷基，C1-7卤代烷基，C2-7烯6
基，C2-7炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，稠合于杂环烷基的芳基，杂芳基，-N(R )2，其中C1-7烷基和C1-7卤代烷基任选被一至三个独立选自下列基团的组中的取代基取代：氰基，环烷基，
6
杂环烷基，稠合于杂环烷基的芳基，杂芳基，-C(O)N(R)2，羟基，C1-7烷氧基，C1-7卤代烷氧基，
7 4
和-S(O)2R，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一至三个独立的R取代；
基，C2-7炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，稠合于杂环烷基的芳基，杂芳基，-N(R )2，其中C1-7烷基和C1-7卤代烷基任选被一至三个独立选自下列基团的组中的取代基取代：氰基，环烷基，
6
杂环烷基，稠合于杂环烷基的芳基，杂芳基，-C(O)N(R)2，羟基，C1-7烷氧基，C1-7卤代烷氧基，
7 4
和-S(O)2R，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一至三个独立的R取代；
[0093] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，R1是C1-7烷基，C1-7卤代烷基，环烷基，6
杂环烷基，芳基，杂芳基，-N(R)2，或被一至三个独立选自下列基团的组中的取代基取代的
7
C1-7烷基：氰基，环烷基，杂环烷基，羟基，C1-7烷氧基，和-S(O)2R，其中环烷基、杂环烷基、芳
4
基和杂芳基任选被一至三个独立的R取代。
杂环烷基，芳基，杂芳基，-N(R)2，或被一至三个独立选自下列基团的组中的取代基取代的
7
C1-7烷基：氰基，环烷基，杂环烷基，羟基，C1-7烷氧基，和-S(O)2R，其中环烷基、杂环烷基、芳
4
基和杂芳基任选被一至三个独立的R取代。
[0094] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，R1是-N(甲基)2。
[0095] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，R1是甲基；被选自由下列基团组成的组中的取代基取代的甲基：氰基，环丙基，环丁基，羟基-环丁基，甲氧基-环戊基，羟基-环己基，甲氧基-环己基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，羟基-四氢呋喃基，四氢吡喃基，二氧杂环己基，苯并间二氧杂环戊烯基，甲基-异 唑基，苯并异 唑基，羟基，甲氧基，乙氧基，和-S(O)2-甲基；乙基；被选自由下列基团组成的组中的取代基取代的乙基：羟基，甲氧基，和C(O)-N(甲基)2；正丙基；被甲氧基取代的正丙基；异丙基；被羟基取代的异丙基；正丁基；被羟基取代的正丁基；异丁基；被羟基取代的异丁基；叔丁基；异戊基；叔戊基；三氟-甲基；三氟-乙基；被羟基取代的三氟-乙基；三氟-正丙基；被羟基取代的三氟-正丙基；(E)-丁烯基；异丁烯基；丙炔基；环丙基；被氟取代的环丙基；被羟基取代的环丙基；环丁基；被羟基取代的环丁基；环己基；被甲基和羟基取代的环己基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；苯基；被选自由下列基团组成的组中的取代基取代的苯基：氟，氯，氰基，甲基，叔丁基，叔丁氧基，哌啶基，甲基-哌嗪基，吗啉基，二氧代-硫代吗啉基，苯基，吡咯基，吡唑基，甲基- 二唑基，和吡啶基；苯并间二氧杂环戊烯基；噻吩基；被-S(O)2-甲基取代的噻吩基；
异 唑基；甲基-异 唑基；吡啶基；甲基-吡啶基；吗啉基-吡啶基；吡嗪基；吗啉基-吡嗪基；或喹啉基。
1
异 唑基；甲基-异 唑基；吡啶基；甲基-吡啶基；吗啉基-吡啶基；吡嗪基；吗啉基-吡嗪基；或喹啉基。
1
[0096] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，R是甲基；被选自由下列基团组成的组中的取代基取代的甲基：氰基，环丙基，环丁基，甲氧基-环戊基，羟基-环己基，甲氧基-环己基，羟基，甲氧基，乙氧基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，羟基-四氢呋喃基，四氢吡喃基，二氧杂环己基，甲基-异 唑基，苯并异 唑基和-S(O)2-甲基；乙基；被选自由下列基团组成的组中的取代基取代的乙基：氟，羟基和甲氧基；正丙基，异丙基；正丁基，被羟基取代的正丁基，异丁基；叔丁基；异戊基，叔戊基；(E)-丁烯基，丙炔基，环丙基；被氟取代的环丙基；被羟基取代的环丙基；环丁基；被甲基和羟基取代的环己基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；苯基；被选自由下列基团组成的组中的取代基取代的苯基：氟，氯，三氟-甲基，吗啉基，哌啶基和苯基；噻吩基，被甲基-磺酰基取代的噻吩基，或喹啉基。
[0097] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，R1是甲基；被选自由下列基团组成的组中的取代基取代的甲基：氰基，环丙基，环丁基，甲氧基-环戊基，羟基-环己基，甲氧基-环己基，羟基，甲氧基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二氧杂环己基和-S(O)2-甲基；乙基；被选自由下列基团组成的组中的取代基取代的乙基：氟，羟基和甲氧基；异丙基；异丁基；叔戊基；环丙基；环丁基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；苯基；被选自由下列基团组成的组中的取代基取代的苯基：氟，吗啉基和哌啶基；或喹啉基。
[0098] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，R1是甲基；被选自由下列基团组成的组中的取代基取代的甲基：氰基，环丙基，羟基，二氧杂环己基和-S(O)2-甲基；乙基；被氟取代的乙基；异丙基，环丙基；环丁基；或四氢呋喃基。
[0099] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，R2是氢。
[0100] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，R3是氢或甲基。
[0101] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，R3是氢。
[0102] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，R4是卤素，氰基，C1-7烷基，C1-7卤代烷7
基，环烷基，杂环烷基，羟基，C1-7烷氧基，芳基，稠合于杂环烷基的芳基，杂芳基或-S(O)2R，
5
其中环烷基、杂环烷基、芳基、稠合于杂环烷基的芳基和杂芳基任选被一至三个独立的R取代。
基，环烷基，杂环烷基，羟基，C1-7烷氧基，芳基，稠合于杂环烷基的芳基，杂芳基或-S(O)2R，
5
其中环烷基、杂环烷基、芳基、稠合于杂环烷基的芳基和杂芳基任选被一至三个独立的R取代。
[0103] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，R4是氟，氯，氰基，甲基，三氟-甲基，叔丁基，环丙基，环丁基，被甲氧基取代的环戊基，被羟基或甲氧基取代的环己基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，被氧代取代的硫代吗啉基，二氧杂环己基，苯基，苯并间二氧杂环戊烯基，吡咯基，吡唑基， 二唑基，甲基- 二唑基，吡啶基，羟基，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基，或-S(O)2-甲基。4
[0104] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，R是氟，氰基，环丙基，环丁基，被甲氧基取代的环戊基，被羟基或甲氧基取代的环己基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吗啉基，二氧杂环己基，羟基，甲氧基，或-S(O)2-甲基。4
[0105] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，R是氟，吗啉基，苯基，或-S(O)2-甲基。4
[0106] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，R是氟，氰基，环丙基，二氧杂环己基，羟基，或-S(O)2-甲基。5
[0107] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，R是卤素，羟基，C1-7烷基，C1-7烷氧基和氧代。5
[0108] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，R是氟，羟基，甲基，甲氧基，或氧代。6
[0109] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，R是C1-7烷基。6
[0110] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，R是甲基。7
[0111] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，R是C1-7烷基。7
[0112] 在式(I)的化合物的一个特定实施方式中，R是甲基。
[0113] 本发明的一个特定实施方式涉及式(I)的化合物，其中在分子骨架的中心环己基部分处的两个相对取代基，酰胺基残基和哌嗪基-乙基残基，以反式构型取向。
[0114] 本发明的一个特定实施方式涉及式(I’)的化合物
[0115]
[0116] 其中X，A，R1，R2和R3如上所定义。
[0117] 本发明的一个特定实施方式涉及式(I”)的化合物
[0118]
[0119] 其中X，A，R1，R2和R3如上所定义。
[0120] 本发明的一个特定实施方式涉及式(Ia)的化合物
[0121]
[0122] 其中Y，R1，R2和R3如上所定义。
[0123] 本发明的一个特定实施方式涉及式(Ia’)的化合物
[0124]
[0125] 其中R1，R2和R3如上所定义。
[0126] 本发明的一个特定实施方式涉及式(Ia”)的化合物
[0127]
[0128] 其中R1，R2和R3如上所定义。
[0129] 本发明的一个特定实施方式涉及式(Ib)的化合物
[0130]
[0131] 其中Y，R1，R2和R3如上所定义。
[0132] 本发明的一个特定实施方式涉及式(Ib’)的化合物
[0133]
[0134] 其中R1，R2和R3如上所定义。
[0135] 本发明的一个特定实施方式涉及式(Ib”)的化合物
[0136]
[0137] 其中R1，R2和R3如上所定义.
[0138] 本发明的一个特定实施方式涉及式(Ic)的化合物
[0139]1 2 3
[0140] 其中Y，R，R和R 如上所定义。
[0141] 本发明的一个特定实施方式涉及式(Ic’)的化合物
[0142]
[0143] 其中R1，R2和R3如上所定义。
[0144] 本发明的一个特定实施方式涉及式(Ic”)的化合物
[0145]
[0146] 其中R1，R2和R3如上所定义.
[0147] 本发明的一个特定实施方式涉及实施例中描述为单个化合物的式(I)的化合物，以及其药用盐，以及其药用酯。此外，如在以下描述的具体实施例中发现的取代基单个地构成本发明的单独的特定实施方式。
[0148] 本发明的式(I)的特定化合物是选自由下列化合物组成的组中的那些：
[0149] N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
[0150] N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-(反式-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺；
[0151] N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-(反式-4-羟基-环己基)-乙酰胺；
[0152] N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
[0153] N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基-丙酰胺；
[0154] N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-3-羟基-丙酰胺；
[0155] N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-羟基-乙酰胺；
[0156] N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-乙酰胺；
[0157] N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-(反式-4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；
[0158] N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；
[0159] 四氢-吡喃-4- 甲酸{反式-4-[2-(4-呋 喃并[3，2-c]吡啶-4-基 -哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0160] 2-乙氧基-N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
[0161] 环丙烷甲酸{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0162] N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-甲磺酰胺；
[0163] N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
[0164] 乙磺酸{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0165] N′-(反式-4{[4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}环己基)-N，N-二甲基硫酰胺；
[0166] N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
[0167] 3-甲氧基-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
[0168] 2-(反式-4-甲 氧基 -环己 基)-N-{反式-4-[2-(4-噻 吩并[3，2-c] 吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
[0169] 2-(反式-3-甲 氧基 -环戊 基)-N-{反式-4-[2-(4-噻 吩并[3，2-c] 吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
[0170] 2-甲氧基-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
[0171] 2-(四氢-吡喃-4-基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
[0172] 四氢-吡喃-4- 甲酸{反式-4-[2-(4-噻 吩并[3，2-c]吡啶-4-基 -哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0173] 2-((1R，3R)-3-甲氧基-环戊基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
[0174] 2-((1S，3S)-3-甲氧基-环戊基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
[0175] 2-羟基-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
[0176] 2-(反式-4-羟基-环己基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
[0177] 喹啉-4-甲酸{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0178] N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-甲磺酰胺；
[0179] 乙磺酸{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0180] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
[0181] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
[0182] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-乙酰胺；
[0183] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基丙酰胺；
[0184] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；
[0185] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(外消旋-1，4-二氧杂环己-2-基)-乙酰胺；
[0186] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基乙酰胺；
[0187] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-甲基磺酰基-乙酰胺；
[0188] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-羟基乙酰胺；
[0189] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-羟基丙酰胺；
[0190] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-外消旋-四氢呋喃-3-甲酰胺；
[0191] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-外消旋-四氢呋喃-2-甲酰胺；
[0192] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
[0193] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-氟-苯甲酰胺；
[0194] 反 式-4-氯-N-(4-{2-[4-(2，3-二 氢- 呋 喃并 [3，2-c]吡 啶-4-基)- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
[0195] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺；
[0196] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-甲磺酰胺；
[0197] 乙 磺酸 反 式-(4-{2-[4-(2，3- 二氢 -呋 喃并 [3，2-c]吡 啶-4-基)- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0198] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-氟-苯磺酰胺；
[0199] 反式-2-环丙基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
[0200] 环丁烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0201] 外消旋-四氢-吡喃-3-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0202] 反式-4-羟基-4-甲基-环己烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0203] 顺式-4-羟基-4-甲基-环己烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0204] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
[0205] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；
[0206] 1-羟基-环 丙烷 甲酸反 式-(4-{2-[4-(2，3-二氢- 呋喃并[3，2-c] 吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0207] 反式-2-氰基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
[0208] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3，3-三氟-丙酰胺；
[0209] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(R)-[1，4]二氧杂环己-2-基-乙酰胺；
[0210] 喹啉-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0211] 环丙烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0212] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-外消旋-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺；
[0213] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-反式-(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；
[0214] N’-反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-N，N-二甲基-硫酰胺；
[0215] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(S)-[1，4]二氧杂环己-2-基-乙酰胺；
[0216] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(R)-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺；
[0217] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(S)-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺；
[0218] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2，2-二甲基-丙酰胺；
[0219] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲基-丁酰胺；
[0220] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3-二甲基-丁酰胺；
[0221] 反式-2-环丁基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
[0222] 反式-2，2-二氟-环丙烷甲酸(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0223] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-异丁酰胺；
[0224] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-外消旋-2-甲基-丁酰胺；
[0225] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-氧杂环丁烷-3-基-乙酰胺；
[0226] 反式-3-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-1，1-二甲基-脲；
[0227] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2，2，2-三氟-乙酰胺；
[0228] 3-甲 基-丁 -2-烯 酸 反 式-(4-{2-[4-(2，3-二 氢- 呋 喃 并[3，2-c] 吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0229] (E)-戊-3-烯酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0230] 丁-2-炔酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0231] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-甲酰胺；
[0232] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(3-甲基-异 唑-5-基)-乙酰胺；
[0233] 3-甲基-异 唑-5-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0234] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-N′，N′-二甲基-琥珀酰胺；
[0235] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-羟基-3-甲基-丁酰胺；
[0236] 反 式 -(R)-N-(4-{2-[4-(2，3- 二 氢- 呋 喃 并[3，2-c] 吡 啶-4- 基 )- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁酰胺；
[0237] (S)-3-羟基-戊酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0238] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺；
[0239] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-((S)-4-羟基-四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺；
[0240] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丁酰胺；
[0241] 4-甲基-戊酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0242] 戊酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0243] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4，4，4-三氟-丁酰胺；
[0244] 反式-N-(4-{2-[4-(6-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
[0245] 反式-四氢-吡喃-4-甲酸(4-{2-[4-(6-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0246] 反式-N-(4-{2-[4-(6-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；
[0247] 反式-3-甲氧基-N-(4-{2-[4-(6-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；
[0248] 反式-N-(4-{2-[4-(6-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
[0249] 四氢-吡喃-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(6-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0250] 反式-N-(4-{2-[4-(6-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；
[0251] 反式 -3-甲 氧基-N-(4-{2-[4-(6- 甲基-2，3- 二氢 -呋喃 并[3，2-c] 吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；
[0252] 反式-N-(4-{2-[4-(7-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
[0253] 反式-四氢-吡喃-4-甲酸(4-{2-[4-(7-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0254] 反式-N-(4-{2-[4-(7-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；
[0255] 反式-3-甲氧基-N-(4-{2-[4-(7-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；
[0256] 反式-N-(4-{2-[4-(7-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
[0257] 四氢-吡喃-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(7-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0258] 反式-N-(4-{2-[4-(7-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；
[0259] 反式 -3-甲 氧基-N-(4-{2-[4-(7- 甲基-2，3- 二氢 -呋喃 并[3，2-c] 吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；
[0260] 反 式-(RS)-N-(4-{2-[4-(2，3- 二 氢- 呋 喃 并[3，2-c] 吡 啶-4- 基)- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酰胺；
[0261] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺；
[0262] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4，4-二甲氧基-丁酰胺；
[0263] 5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0264] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-6-甲基-烟酰胺；
[0265] 反式-4-氰基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
[0266] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
[0267] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-6-吗啉-4-基-烟酰胺；
[0268] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡啶-3-基-苯甲酰胺；
[0269] 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0270] 反式-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
[0271] 1-羟基-环 丁烷 甲酸反 式-(4-{2-[4-(2，3-二氢- 呋喃并[3，2-c] 吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0272] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
[0273] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-(1，1-二氧代-1？6-硫代吗啉-4-基)-苯甲酰胺；
[0274] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡唑-1-基-苯甲酰胺；
[0275] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-苯甲酰胺；
[0276] 喹啉-6-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0277] 反式-2-苯并[d]异 唑-3-基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
[0278] 5-吗啉-4-基-吡嗪-2-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0279] 反式-4-叔丁基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
[0280] 反式-2，4-二氯-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
[0281] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡咯-1-基-苯甲酰胺；
[0282] 联苯基-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0283] 反 式 -(R)-N-(4-{2-[4-(2，3- 二 氢- 呋 喃 并[3，2-c] 吡 啶-4- 基 )- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-丙酰胺；
[0284] 反式-4-叔丁氧基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
[0285] 反 式 -(S)-N-(4-{2-[4-(2，3- 二 氢- 呋 喃 并[3，2-c] 吡 啶-4- 基 )- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-丙酰胺；
[0286] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯磺酰胺；
[0287] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丁酰胺；
[0288] (R)-3-羟基-戊酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0289] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(1-羟基-环丁基)-乙酰胺；和
[0290] 其药用盐和酯。
[0291] 本发明的式(I)的特定化合物是选自由下列化合物组成的组中的那些：
[0292] N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
[0293] N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
[0294] N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-3-羟基-丙酰胺；
[0295] N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
[0296] N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
[0297] 3-甲氧基-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
[0298] 2-(反式-4-甲 氧基 -环己 基)-N-{反式-4-[2-(4-噻 吩并[3，2-c] 吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
[0299] 2-甲氧基-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
[0300] 2-(四氢-吡喃-4-基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
[0301] 四氢-吡喃-4- 甲酸{反式-4-[2-(4-噻 吩并[3，2-c]吡啶-4-基 -哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0302] 2-((1R，3R)-3-甲氧基-环戊基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
[0303] 2-((1S，3S)-3-甲氧基-环戊基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
[0304] 2-羟基-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
[0305] 2-(反式-4-羟基-环己基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
[0306] N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-甲磺酰胺；
[0307] 乙磺酸{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
[0308] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
[0309] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-乙酰胺；
[0310] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基丙酰胺；
[0311] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；
[0312] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(外消旋-1，4-二氧杂环己-2-基)-乙酰胺；
[0313] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-甲基磺酰基-乙酰胺；
[0314] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-羟基乙酰胺；
[0315] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-外消旋-四氢呋喃-3-甲酰胺；
[0316] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺；
[0317] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-氟-苯甲酰胺；
[0318] 乙 磺酸 反 式-(4-{2-[4-(2，3- 二氢 -呋 喃并 [3，2-c]吡 啶-4-基)- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0319] 反式-2-环丙基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
[0320] 环丁烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0321] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；
[0322] 反式-2-氰基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
[0323] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3，3-三氟-丙酰胺；
[0324] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(R)-[1，4]二氧杂环己-2-基-乙酰胺；
[0325] 喹啉-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0326] 环丙烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0327] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-反式-(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；
[0328] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(S)-[1，4]二氧杂环己-2-基-乙酰胺；
[0329] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(S)-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺；
[0330] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲基-丁酰胺；
[0331] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3-二甲基-丁酰胺；
[0332] 反式-2-环丁基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
[0333] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-异丁酰胺；
[0334] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-外消旋-2-甲基-丁酰胺；
[0335] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-氧杂环丁烷-3-基-乙酰胺；
[0336] (E)-戊-3-烯酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0337] 丁-2-炔酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0338] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(3-甲基-异 唑-5-基)-乙酰胺；
[0339] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-羟基-3-甲基-丁酰胺；
[0340] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺；
[0341] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-((S)-4-羟基-四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺；
[0342] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丁酰胺；
[0343] 4-甲基-戊酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0344] 戊酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0345] 反式-N-(4-{2-[4-(7-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
[0346] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺；
[0347] 5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0348] 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0349] 喹啉-6-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0350] 反式-2-苯并[d]异 唑-3-基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
[0351] 联苯基-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；和
[0352] 其药用盐和酯。
[0353] 本发明的式(I)的特定化合物是选自由下列化合物组成的组中的那些：
[0354] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
[0355] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；
[0356] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(外消旋-1，4-二氧杂环己-2-基)-乙酰胺；
[0357] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-甲基磺酰基-乙酰胺；
[0358] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-羟基乙酰胺；
[0359] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-外消旋-四氢呋喃-3-甲酰胺；
[0360] 反式-2-环丙基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
[0361] 环丁烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0362] 反式-2-氰基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；
[0363] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3，3-三氟-丙酰胺；
[0364] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(R)-[1，4]二氧杂环己-2-基-乙酰胺；
[0365] 环丙烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺；
[0366] 反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-异丁酰胺；和
[0367] 其药用盐和酯。
[0368] 本发明还涉及一种用于制备如上所定义的式(I)的化合物的方法。式(I)的化合物可以依照标准方法制备，所述标准方法包括：
[0369] a)式(V)的化合物
[0370]1 1 1 1 2 3
[0371] 与式RC(O)OH、RC(O)OR或RS(O)2Cl的化合物的反应，其中X，A，R，R和R 如上所定义，并且R是C1-7烷基；或
[0372] b)式(II)的化合物
[0373]
[0374] 与式(VI)的化合物的反应
[0375]
[0376] 其中X，Y，A，R1，R2和R3如上所定义。
[0377] 特别地，式(I)的化合物可以依照根据方案1或2的标准方法制备。
[0378] 根据方案1，在第一步中，使式(II)的化合物与式(III)的醛在还原胺化条件下，诸如例如使用三乙酰氧基硼氢化钠(Na(AcO)3BH)在溶剂如1，2-二氯乙烷中，在甲醇(MeOH)或酸诸如乙酸(AcOH)存在下反应，以得到式(IV)的化合物。醛(III)的氨基部分用氨基保护基如Boc部分保护。
[0379] 在第二步中，式(IV)的化合物去保护以得到式(V)的化合物。在其中氨基保护基是Boc官能团这样的情况下，式(IV)的化合物可以与酸例如HCl在适当溶剂混合物如乙酸乙酯(AcOEt)和MeOH中反应而得到作为HCl盐分离的伯胺(V)。
[0380] 式(V)的化合物可以在第三步中与大量不同亲和试剂反应以获得式(I)的化合1
物。例如，式(V)的化合物与通式结构RC(O)OH的羧酸在偶联剂如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)和碱如Hunig’s碱(N，N-二异丙基乙胺，DIPEA)存在下在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中反应，导致产生式(I’)的化合物。在一些情况下，通
1 1
式结构RC(O)OH的羧酸或它们的盐可以通过下述步骤制备：将式RC(O)OR(其中R是C1-7烷基)的酯，用试剂如碱例如LiOH或温和试剂例如三甲基硅醇钾(KOSiMe3)在溶剂如二氯甲烷(DCM)中皂化，接着完全蒸发所有溶剂并直接使用上述酰胺偶联步骤中的粗产物而获得
1
式(I’)的化合物。而在另一种情况下，式(V)的化合物可以与适当的通式结构RS(O)2Cl的试剂在碱如三乙胺(Et3N)存在下在溶剂如DCM中反应而获得式(I”)的化合物。
物。例如，式(V)的化合物与通式结构RC(O)OH的羧酸在偶联剂如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)和碱如Hunig’s碱(N，N-二异丙基乙胺，DIPEA)存在下在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中反应，导致产生式(I’)的化合物。在一些情况下，通
1 1
式结构RC(O)OH的羧酸或它们的盐可以通过下述步骤制备：将式RC(O)OR(其中R是C1-7烷基)的酯，用试剂如碱例如LiOH或温和试剂例如三甲基硅醇钾(KOSiMe3)在溶剂如二氯甲烷(DCM)中皂化，接着完全蒸发所有溶剂并直接使用上述酰胺偶联步骤中的粗产物而获得
1
式(I’)的化合物。而在另一种情况下，式(V)的化合物可以与适当的通式结构RS(O)2Cl的试剂在碱如三乙胺(Et3N)存在下在溶剂如DCM中反应而获得式(I”)的化合物。
[0381] 在伯胺处的衍生化不是必需地需要在最后一步中进行，而可以在还原胺化步骤之前已经发生，由此避免使用氨基保护基。如可以从方案2看出的，式(II)的化合物用式(VI’)的醛在本领域技术人员熟知的条件下的还原胺化，将直接导致产生式(I’)的酰胺。用于该步骤的适当条件的一个实例是使用Na(AcO)3BH，在溶剂如1，2-二氯乙烷中在存在或不存在MeOH或酸如AcOH下。产生式(VI’)的化合物的方法已经被描述(例如WO2007/093540)。
[0382]
[0383] 方案1，其中X，A，R1，R2和R3如上所定义，Z是氨基保护基并且R是C1-7烷基。
[0384]
[0385] 方案2，其中X，A，R1，R2和R3如上所定义。
[0386] 在一些情况下，起始原料(II)可能需要合成，因为它们不是可商购获得的。例如，式(IIc)的化合物(方案3)可以从式(IIa)的化合物通过在本领域技术人员熟知的条件下的氢化而获得。例如，催化剂如Pd/C可以在酸如AcOH存在下在溶剂如MeOH中使用。在2 3
其他情况下，备选的还原剂(如NaBH4)尤其在其中R和/或R ＝卤素的情况下使用。
其他情况下，备选的还原剂(如NaBH4)尤其在其中R和/或R ＝卤素的情况下使用。
[0387]
[0388] 方案3，其中X，A，R1，R2和R3如上所定义。
[0389] 式(I)的化合物与酸的相应的盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得，例如通过将式(I)的化合物溶解在合适溶剂如二 烷或四氢呋喃(THF)中并加入适当量的相应的酸。产物通常通过过滤或通过色谱法分离。
[0390] 式(I)的化合物转化为药用酯可以例如，通过使用例如缩合试剂(condensating reagent)如苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸酯(BOP)、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲-四氟硼酸酯(TPTU)，用合适羧酸处理分子中存在的合适羟基而进行。
[0391] 在它们的制备没有在实施例中描述的范围内，式(I)的化合物以及所有中间产物可以根据类似方法或根据以上提出的方法制备。起始原料可商购获得、是本领域已知的或者可以通过本领域已知的方法或类似方法制备。
[0392] 本发明还涉及通过上述方法制备的如上定义的式(I)的化合物。
[0393] 另一个实施方式提供药物组合物或药物，其包含本发明的化合物和治疗惰性载体、稀释剂或药用赋形剂，以及使用本发明的化合物来制备这样的组合物和药物的方法。
[0394] 组合物可以以符合良好医学实践的方式配制、计量和给药。此上下文考虑的因素包括治疗的具体病症，治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的病因，药剂递送的部位，给药方法，给药的时间安排，以及从业医师已知的其他因素。
[0395] 本发明的化合物可以通过任何合适方式给药，包括口服，局部(包括含服和舍下)，直肠，阴道，透皮，胃肠外，皮下，腹膜内，肺内，皮内，鞘内和硬膜外和鼻内，以及如果需要用于局部治疗，病灶内给药。胃肠外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。
[0396] 本发明的化合物可以以任何方便给药形式给药，例如片剂，粉剂，胶囊剂，溶液剂，分散体，混悬剂，糖浆剂，喷雾剂，栓剂，凝胶剂，乳剂，贴剂等。这样的组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如稀释剂，载体，pH调节剂，防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，增甜剂，着色剂，矫味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂，抗氧化剂，以及另外的活性剂。它们也可以还包含其他有治疗价值的物质。
[0397] 典型的制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备。合适的载体和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如AnselH.C.等，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(药物剂型和药物递送系统)(2004)Lippincott，Williams & Wilkins，Philadelphia；Gennaro A.R.等，Remington：The Science and Practice ofPharmacy(制药学的科学与实践)(2000))Lippincott，Williams & Wilkins，Philadelphia；和Rowe R.C，Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)(2005)Pharmaceutical Press，Chicago中。所述制剂还可以包括一种或多种缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，润湿剂，润滑剂，乳化剂，悬浮剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂(opaquing agents)，助流剂，加工助剂，着色剂，增甜剂，芳香剂，矫味剂，稀释剂和其他已知的添加剂以提供所述药物的极好外观(即本发明的化合物或其药物组合物)或者有助于制备该药物产品(即药剂)。
[0398] 本发明可以给药的剂量可以在宽范围内变化，并且当然将适合于每种特定情形的个别要求。通常，在口服给药的情况下，约0.1至1000mg/人的通式(I)的化合物的日剂量应是适当的，尽管上述上限在需要时也可以被超出。
[0399] 合适口服剂型的一个实例是这样的片剂，该片剂包含与约30至90mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5至30mg聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)K30和约1至10mg硬脂酸镁复合的约100mg至500mg的本发明化合物。这些粉末状成分首先混合在一起，然后与PVP的溶液混合。所得组合物可以干燥，制粒，与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。
[0400] 气溶胶制剂的一个实例可以通过将例如10至100mg的本发明化合物溶解在合适缓冲溶液例如磷酸缓冲液中，如果需要，加入张力剂(tonicifier)例如盐如氯化钠而制备。所述溶液可以过滤，例如使用0.2μm滤器，以除去杂质和污染物。
[0401] 如上所述，本发明的新型化合物及其药用盐和酯具有有价值的药理学性质并且已被发现是5-HT2A和D3受体的双重调节剂。因此本发明的化合物可以单独或联合其他药物用于治疗或预防通过5-HT2A或D3受体的配体调节的疾病。这些疾病包括但不限于精神病性障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意力缺陷伴多动障碍，痴呆和记忆缺陷，其中精神病性障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，分裂情感障碍，双相型障碍，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。
[0402] 因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物和药用赋形剂的药物组合物。
[0403] 本发明同样涵盖如上所述的化合物，其用作治疗活性物质，尤其是作为用于治疗或预防涉及5-HT2A或D3受体的疾病的治疗活性物质，特别是用于治疗或预防下列疾病的治疗活性物质：精神病性障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意力缺陷伴多动障碍，痴呆和记忆缺陷，其中精神病性障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，分裂情感障碍，双相型障碍，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。
[0404] 在另一个实施方式中，本发明涉及一种用于治疗或预防涉及5-HT2A或D3受体的疾病的方法，尤其是用于治疗或预防下述疾病的方法：精神病性障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意力缺陷伴多动障碍，痴呆和记忆缺陷，其中精神病性障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，分裂情感障碍，双相型障碍，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病，所述方法包括向人或动物施用如上定义的化合物。
[0405] 本发明还涵盖如上所定义的化合物用于治疗或预防涉及5-HT2A或D3受体的疾病的用途，特别是用于治疗或预防以下疾病的用途：精神病性障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意力缺陷伴多动障碍，痴呆和记忆缺陷，其中精神病性障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，分裂情感障碍，双相型障碍，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。
[0406] 本发明还涉及如上所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防涉及5-HT2A或D3受体的疾病，特别是用于治疗或预防精神病性障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意力缺陷伴多动障碍，痴呆和记忆缺陷，其中精神病性障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，分裂情感障碍，双相型障碍，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。这样的药物包括如上所述的化合物。
[0407] 特别地，本发明的化合物可以用于治疗或预防精神病性障碍，包括精神分裂症以及与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状。
[0408] 通过参考以下实施例将更充分地理解本发明。然而，这些实施例不应被解释为限制本发明的范围。
[0409] 中间体
[0410] 中间体A：反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐
[0411]
[0412] 步骤A
[0413] 反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯[CAS-Nr.215790-29-7](4.1g，17mmol)加 入 到 商 购 获 得 的 4-哌 嗪 -1-基 - 呋 喃 并 [3，2-c] 吡 啶[CAS-Nr.81078-84-4](3.1g，15mmol)在1，2-二氯乙烷(40ml)和MeOH(0.5ml)中的在N2下的溶液中。所得黄色溶液在室温搅拌8h，然后加入Na(AcO)3BH(4.9g，23mmol)。在室温继续搅拌18h。反应混合物倒到饱和NaHCO3水溶液(130ml)上并且产物用EtOAc(3x100ml)萃取。合并的有机层用H2O(130ml)和盐水(100ml)洗涤。在干燥(MgSO4)后，蒸发溶剂并且产物通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH，100∶0至95∶5)纯化，生成反式-{4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯，为白色晶体+
(3.4g，52％)，MS(ISP)m/z＝429.4[(M+H)]。
(3.4g，52％)，MS(ISP)m/z＝429.4[(M+H)]。
[0414] 步骤B
[0415] 反式-{4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(2.9g，7mmol)用在EtOAc(100ml，100mmol)和MeOH(1.9ml)中的1N HCl处理，并且所得混合物在室温搅拌过夜。形成的白色沉淀通过过滤收集并用EtOAc洗涤。固体在高真空下干燥过夜以生成反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙+基]-环己基胺三盐酸盐，为白色粉末(2.9g，96％)，MS(ISP)m/z＝329.1[(M+H)]。
[0416] 中间体B：反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐
[0417]
[0418] 步骤A
[0419] 反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯[CAS-Nr.215790-29-7](1.0g，4mmol) 加 入 到 商 购 获 得 的 4- 哌 嗪 -1- 基- 噻 吩 并 [3，2-c]吡 啶[CAS-Nr.106261-27-2](0.85g，4mmol)在1，2-二氯乙烷(45ml)和AcOH(0.22ml，4mmol)中的在N2下的溶液中。所得反应混合物在室温搅拌8h，然后加入Na(AcO)3BH(1.2g，6mmol)。在室温继续搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液并且产物用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用H2O和盐水洗涤。在干燥(MgSO4)后，蒸发溶剂并且产物通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH，100∶0至90∶10)纯化，生成反式-{4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯，为浅黄色固体(1.2g，72％)，MS(ISP)m/z+＝445.3[(M+H)]。
[0420] 步骤B
[0421] {反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(1.2g，3mmol)用在EtOAc(40ml，40mmol)和MeOH(0.74ml)中的1N HCl处理，并且所得混合物在室温搅拌4h。形成的白色沉淀通过过滤收集并用EtOAc洗涤。固体在高真空下干燥过滤以生成反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙+基]-环己基胺三盐酸盐，为白色粉末(1.2g，94％)，MS(ISP)m/z＝345.1[(M+H)]。
[0422] 中间 体C：反 式-4-{2-[4-(2，3-二 氢 呋喃 并[3，2-c]吡 啶-4-基)- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐
[0423]
[0424] 步骤A
[0425] 商购获得的4-(哌嗪-1-基)-呋喃并[3，2-c]吡啶[CAS-No.81078-84-4](1g，4.92mmol)，Pd/C 5％(0.46g，4.32mmol)，乙酸(2.3ml)在MeOH(6.9ml)中的混合物在氢气氛中在室温搅拌48h。在通过过滤除去催化剂之后，蒸发该混合物，剩余物溶解在二氯甲烷/MeOH/NH4OH 80∶10∶1中，用2N碳酸钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。粗物料(0.68g)通过在硅胶上的色谱法(二氯甲烷/MeOH/NH4OH 80∶10∶1)纯化，生成4-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶，为白色固体(0.39g，39％)，MS(ISP)m/z＝
206.2[(M+H)+]，mp 89.5℃。
206.2[(M+H)+]，mp 89.5℃。
[0426] 步骤B
[0427] 向4-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶(0.38g，1.85mmol)在二氯甲烷(11ml)和MeOH(0.3ml)中的溶液中，在室温加入商购获得的反式-叔丁基-4-(2-氧代乙基)-环己基氨基甲酸酯(596mg，2.22mmol)和三乙胺(375mg，516μl，3.7mmol)，并允许该溶液搅拌30min。逐步加入三乙酰氧硼氢化钠(706mg，3.33mmol)并允许该混合物在室温搅拌16h。将溶液加入到冰/2N碳酸钠溶液(50ml)中，用二氯甲烷(2x30ml)萃取。合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发。粗物料(0.95g)通过在硅胶上的急骤色谱法(20％至100％二氯甲烷/二氯甲烷-MeOH 9∶1)纯化，生成反式-叔丁基-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基氨基甲酸酯，为白色固体(0.49g，61.5％)，MS(ISP)m/z＝431.5[(M+H)+]，mp89.5℃。
[0428] 步骤C
[0429] 向反式-叔丁基-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基氨基甲酸酯(0.49g，1.14mmol)在二氯甲烷(8ml)中的混合物中在室温加入盐酸溶液(4M，在二 烷中，4.27ml，17.1mmol)，并允许该混合物搅拌3h，蒸发溶剂，加入二乙醚(20ml)并允许该混合物在室温搅拌30min。沉淀通过过滤收集，用二乙醚+
洗涤并干燥，生成标题化合物，为白色固体(0.5g，100％)，MS(ISP)m/z＝331.3[(M+H)]，mp287.5℃。
洗涤并干燥，生成标题化合物，为白色固体(0.5g，100％)，MS(ISP)m/z＝331.3[(M+H)]，mp287.5℃。
[0430] 中 间体 D：反 式-4-{2-[4-(6-甲 基- 呋 喃并 [3，2-c]吡 啶-4-基)- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐
[0431]
[0432] 标题化合物，浅黄色固体(1.39g，89％)，MS(ISP)m/z＝343.4[(M+H)+]，mp323.5℃，依照中间体C的通用方法，步骤B和C，从6-甲基-4-(哌嗪-1-基)-呋喃并[3，
2-c]吡啶[CAS-No.81078-82-2](0.75g，3.45mmol)和商购获得的反式-叔丁基-4-(2-氧代乙基)-环己基-氨基甲酸酯(1.0g，4.14mmol)制备。
2-c]吡啶[CAS-No.81078-82-2](0.75g，3.45mmol)和商购获得的反式-叔丁基-4-(2-氧代乙基)-环己基-氨基甲酸酯(1.0g，4.14mmol)制备。
[0433] 中间体E：反式-4-{2-[4-(6-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐
[0434]
[0435] 步骤A
[0436] 6-甲基-4-(哌嗪-1-基)-呋喃并[3，2-c]吡啶[CAS-No.81078-82-2](0.86g，3.96mmol)在碳载10％钯(170mg，1.6mmol)上，根据中间体C的通用方法，步骤A的氢化，生成6-甲基-4-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶，为白色固体(0.86g，+
99％)，MS(ISP)m/z＝220.3[(M+H)]，mp 98℃。
99％)，MS(ISP)m/z＝220.3[(M+H)]，mp 98℃。
[0437] 步骤B
[0438] 标题化合物，白色固体(1.35g，76％)，MS(ISP)m/z＝345.2[(M+H)+]，mp 293℃，依照中间体C的通用方法，步骤B和C，从6-甲基-4-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶(步骤A)(0.86g，3.92mmol)和商购获得的反式-叔丁基-4-(2-氧代乙基)-环己基-氨基甲酸酯(1.14g，4.71mmol)制备。
[0439] 中 间体 F：反 式-4-{2-[4-(7-甲 基- 呋 喃并 [3，2-c]吡 啶-4-基)- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐
[0440]
[0441] 步骤A
[0442] 商购获得的4-氯-7-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶(2.5g，14.9mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.33g，17.9mmol)，叔丁醇钠(2.01g，20.9mmol)，乙酸钯(II)(335mg，1.49mmol)和2-(二叔丁基膦酰基)联苯(445mg，1.49mmol)在甲苯(33.0ml)中的搅拌混合物在100℃加热16h。混合物冷却并加入水(10ml)。混合物用乙酸乙酯萃取(2x20ml)。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物(5.9g)进一步通过硅胶上的急骤色谱法(在庚烷中的10％至100％乙酸乙酯)纯化，生成4-(7-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体(2.35g，50％)，MS(ISP)m/z＝318.3[(M+H)+]，mp 108.5℃。
[0443] 步骤B
[0444] 4-(7-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(步骤A)(2.34g，7.37mmol)在二氯甲烷(4.1ml)中的搅拌溶液冷却至0℃，逐滴加入三氟乙酸(8.41g，
5.68ml，73.7mmol)，并允许反应混合物在0℃搅拌10min并在室温搅拌30min。将溶液倒到冰和2N碳酸钠溶液(50ml)上并用二氯甲烷(2x25ml)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物(1.59g)进一步通过硅胶上的急骤色谱法(100％二氯甲烷/MeOH/NH4OH 80∶10∶1)纯化，生成7-甲基-4-(哌嗪-1-基)-呋喃并[3，2-c]吡+
啶，为黄色固体(1.27g，79％)，MS(ISP)m/z＝218.4[(M+H)]，mp 1l1.5℃。
5.68ml，73.7mmol)，并允许反应混合物在0℃搅拌10min并在室温搅拌30min。将溶液倒到冰和2N碳酸钠溶液(50ml)上并用二氯甲烷(2x25ml)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物(1.59g)进一步通过硅胶上的急骤色谱法(100％二氯甲烷/MeOH/NH4OH 80∶10∶1)纯化，生成7-甲基-4-(哌嗪-1-基)-呋喃并[3，2-c]吡+
啶，为黄色固体(1.27g，79％)，MS(ISP)m/z＝218.4[(M+H)]，mp 1l1.5℃。
[0445] 步骤C
[0446] 标题化合物，浅黄色固体(1.12g，91％)，MS(ISP)m/z＝343.4[(M+H)+]，mp314.5℃，依照中间体C的通用方法，步骤B和C，从7-甲基-4-(哌嗪-1-基)-呋喃并[3，
2-c]吡啶(步骤B)(0.59g，2.72mmol)和商购获得的反式-叔丁基-4-(2-氧代乙基)-环己基-氨基甲酸酯(925mg，3.26mmol)制备。
2-c]吡啶(步骤B)(0.59g，2.72mmol)和商购获得的反式-叔丁基-4-(2-氧代乙基)-环己基-氨基甲酸酯(925mg，3.26mmol)制备。
[0447] 中间体G：反式-4-{2-[4-(7-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐
[0448]
[0449] 步骤A
[0450] 7-甲基-4-(哌嗪-1-基)-呋喃并[3，2-c]吡啶(中间体F，步骤B)(0.68g，3.13mmol)在碳载10％钯(136mg，1.28mmol)上，根据中间体C的通用方法，步骤A的氢化，生成7-甲基-4-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶，为白色固体(0.64g，+
93％)，MS(ISP)m/z＝220.3[(M+H)]，mp 114℃。
93％)，MS(ISP)m/z＝220.3[(M+H)]，mp 114℃。
[0451] 步骤B
[0452] 标题化合物，白色固体(0.55g，42％)，MS(ISP)m/z＝345.3[(M+H)+]，mp 293℃，依照中间体C的通用方法，步骤B和C，从7-甲基-4-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶(步骤A)(0.64g，2.92mmol)和商购获得的反式-叔丁基-4-(2-氧代乙基)-环己基-氨基甲酸酯(0.85g，3.52mmol)制备。
实施例
实施例
[0453] 实施例1：N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺
[0454]
[0455] 向商购获得的4-哌嗪-1-基-呋喃并[3，2-c]吡啶[CAS-Nr.81078-84-4](125mg，0.62mmol)在1，2-二氯乙烷(1.25ml)中的N2下溶液中，加入反式-N-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-乙酰胺[CAS-Nr.946599-01-5，WO2007/093540](124mg，0.68mmol)和3滴MeOH。所得黄色溶液在室温搅拌18h，然后加入Na(AcO)3BH(196mg，0.92mmol)。在室温搅拌18h后，反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(50ml)和EtOAc(50ml)之间分配。水层用更多的EtOAc(2x25ml)萃取。合并的有机层用H2O(40ml)和盐水(40ml)洗涤并用MgSO4干燥。
在蒸发溶剂后，粗产物(黄色晶体)通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH，100∶0至+
95∶5)纯化，生成标题化合物，为浅黄色晶体(95mg，42％)，MS(ISP)m/z＝371.2[(M+H)]。
在蒸发溶剂后，粗产物(黄色晶体)通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH，100∶0至+
95∶5)纯化，生成标题化合物，为浅黄色晶体(95mg，42％)，MS(ISP)m/z＝371.2[(M+H)]。
[0456] 实施例2：N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-(反式-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺
[0457]
[0458] 外消旋的反式-(3-甲氧基-环戊基)-乙酸甲酯[WO 2009/019174](70mg，0.41mmol)和KOSiMe3(88mg，0.69mmol)在CH2Cl2(1.5ml)中的混合物在室温搅拌过夜。
蒸发溶剂并加入DMF(1.5ml)，接着加入反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体A)(150mg，0.34mmol)，DIPEA(177mg，
1.37mmol)和TBTU(143mg，0.44mmol)。在室温搅拌4h后，加入饱和NaHCO3水溶液并将产物用CH2Cl2萃取。有机层干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂并将粗产物通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH/25％NH3 aq 140∶10∶1)纯化，生成标题化合物，为白色固体(125mg，+
78％)，MS(ISP)m/z＝469.3[(M+H)]。
蒸发溶剂并加入DMF(1.5ml)，接着加入反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体A)(150mg，0.34mmol)，DIPEA(177mg，
1.37mmol)和TBTU(143mg，0.44mmol)。在室温搅拌4h后，加入饱和NaHCO3水溶液并将产物用CH2Cl2萃取。有机层干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂并将粗产物通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH/25％NH3 aq 140∶10∶1)纯化，生成标题化合物，为白色固体(125mg，+
78％)，MS(ISP)m/z＝469.3[(M+H)]。
[0459] 实施例3：N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-(反式-4-羟基-环己基)-乙酰胺
[0460]
[0461] 标题化合物，白色固体(159mg，定量)，MS(ISP)m/z＝469.3[(M+H)+]，类似于实施例2，从反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体A)(150mg，0.34mmol)和反式-(4-羟基-环己基)-乙酸甲酯
[CAS-Nr.1124174-16-8，WO 2010/031735](71mg，0.41mmol)制备。通过从Et2O进行沉淀实施纯化。
[CAS-Nr.1124174-16-8，WO 2010/031735](71mg，0.41mmol)制备。通过从Et2O进行沉淀实施纯化。
[0462] 实施例4：N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺
[0463]
[0464] 向反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体A)(150mg，0.34mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液中加入丙酸(27mg，
0.36mmol)，DIPEA(177mg，1.37mmol)和TBTU(115mg，0.36mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后加入饱和NaHCO3水溶液，并且产物用EtOAc萃取。在干燥(Na2SO4)后，蒸发溶剂并且产物通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH/25％NH3 aq 140∶10∶1)纯化，生成标+
题化合物，为白色固体(123mg，93％)，MS(ISP)m/z＝385.3[(M+H)]。
0.36mmol)，DIPEA(177mg，1.37mmol)和TBTU(115mg，0.36mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后加入饱和NaHCO3水溶液，并且产物用EtOAc萃取。在干燥(Na2SO4)后，蒸发溶剂并且产物通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH/25％NH3 aq 140∶10∶1)纯化，生成标+
题化合物，为白色固体(123mg，93％)，MS(ISP)m/z＝385.3[(M+H)]。
[0465] 实施例5：N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基-丙酰胺
[0466]+
[0467] 标题化合物，白色固体(122mg，86％)，MS(ISP)m/z＝415.3[(M+H)]，依照实施例4的方法，从反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体A)(150mg，0.34mmol)和3-甲氧基-丙酸(37mg，0.36mmol)开始制备。
[0468] 实施例6：N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-3-羟基-丙酰胺
[0469]+
[0470] 标题化合物，白色固体(10mg，7％)，MS(ISP)m/z＝401.4[(M+H)]，依照实施例4的方法，从反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体A)(150mg，0.34mmol)和3-羟基-丙酸(32mg，0.36mmol)开始制备。
[0471] 实施例7：N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-羟基-乙酰胺
[0472]
[0473] 标题化合物，白色固体(98mg，75％)，MS(ISP)m/z＝387.2[(M+H)+]，依照实施例4的方法，从反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体A)(150mg，0.34mmol)和羟基-乙酸(27mg，0.36mmol)开始制备。
[0474] 实施例8：N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-乙酰胺
[0475]
[0476] 标题化合物，白色固体(120mg，87％)，MS(ISP)m/z＝401.3[(M+H)+]，依照实施例4的方法，从反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体A)(150mg，0.34mmol)和甲氧基-乙酸(32mg，0.36mmol)开始制备。
[0477] 实施例9：N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-(反式-4-甲氧基-环己基)-乙酰胺
[0478]
[0479] 标题化合物，白色固体(138mg，83％)，MS(ISP)m/z＝483.3[(M+H)+]，依照实施例4的方法，从反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体A)(150mg，0.34mmol)和(反式-4-甲氧基-环己基)-乙酸
[CAS-Nr.879877-61-9，US 2010/075985](62mg，0.36mmol)开始制备。
[CAS-Nr.879877-61-9，US 2010/075985](62mg，0.36mmol)开始制备。
[0480] 实施例10：N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
[0481]
[0482] 标题化合物，白色固体(116mg，75％)，MS(ISP)m/z＝455.3[(M+H)+]，依照实施例4的方法，从反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体A)(150mg，0.34mmol)和(四氢-吡喃-4-基)-乙酸(52mg，0.36mmol)开始制备。
[0483] 实施例11：四氢-吡喃-4-甲酸{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0484]
[0485] 标题化合物，白色固体(123mg，82％)，MS(ISP)m/z＝441.4[(M+H)+]，依照实施例4的方法，从反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体A)(150mg，0.34mmol)和四氢-吡喃-4-甲酸(47mg，0.36mmol)开始制备。
[0486] 实施例12：2-乙氧基-N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺
[0487]
[0488] 标题化合物，白色晶体(86mg，60％)，MS(ISP)m/z＝415.3[(M+H)+]，类似于实施例4，从反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体A)(150mg，0.34mmol)和乙氧基乙酸(43mg，0.41mmol)开始制备。
[0489] 实施例13：环丙烷甲酸{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0490]
[0491] 标题化合物，白色晶体(118mg，87％)，MS(ISP)m/z＝397.2[(M+H)+]，类似于实施例4，从反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体A)(150mg，0.34mmol)和环丙烷甲酸(41mg，0.47mmol)开始制备。
[0492] 实施例14：N-{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-甲磺酰胺
[0493]
[0494] 反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体A)(150mg，0.34mmol)溶解在CH2Cl2(1.5ml)中并将该溶液冷却至0℃。加入Et3N(139mg，1.37mmol)和甲磺酰氯(78mg，0.68mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。加入H2O并将产物用CH2Cl2萃取。有机层干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂。通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH/25％NH3 aq 140∶10∶1)纯化，生成标题化合物，为白色固体(78mg，+
56％)，MS(ISP)m/z＝407.2[(M+H)]。
56％)，MS(ISP)m/z＝407.2[(M+H)]。
[0495] 实施例15：N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺
[0496]
[0497] 标题化合物，浅褐色固体(114mg，43％)，MS(ISP)m/z＝387.1[(M+H)+]，类似于实施例1，从商购获得的4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶[CAS-Nr.106261-27-2](150mg，0.68mmol)和反式-N-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-乙酰胺[CAS-Nr.946599-01-5，WO
2007/093540](125mg，0.68mmol)制备。通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH/25％NH3 aq 140∶10∶1)进行纯化。
2007/093540](125mg，0.68mmol)制备。通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH/25％NH3 aq 140∶10∶1)进行纯化。
[0498] 实施例16：乙磺酸{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0499]
[0500] 标题化合物，浅褐色泡沫(77mg，54％)，MS(ISP)m/z＝421.2[(M+H)+]，类似于实施例14，从反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体A)(150mg，0.34mmol)和乙磺酰氯(88mg，0.68mmol)开始制备。
[0501] 实施例17：N′-(反式-4{[4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}环己基)-N，N-二甲基硫酰胺
[0502]
[0503] 反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体A)(150mg，0.34mmol)溶解在CH2Cl2(1.5ml)中并将溶液冷却至0℃。加入Et3N(139mg，1.37mmol)和二甲基磺酰胺基氯(98mg，0.68mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。加入H2O并且产物用CH2Cl2萃取。有机层干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂。通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH/25％NH3 aq 140∶10∶1)纯化，生成标题化合物，为白色固体(89mg，60％)，MS(ISP)m/z＝436.3[(M+H)+]。
[0504] 实施例18：N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺
[0505]
[0506] 标题化合物，类似于实施例4，从反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体B)(100mg，0.22mmol)和丙酸(17mg，0.23mmol)开始制备。通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH 95∶5)进行纯化。白色+
晶体(31mg，35％)，MS(ISP)m/z＝401.3[(M+H)]。
晶体(31mg，35％)，MS(ISP)m/z＝401.3[(M+H)]。
[0507] 实施例19：3-甲氧基-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺
[0508]
[0509] 标题化合物，类似于实施例4，从反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体B)(100mg，0.22mmol)和3-甲氧基丙酸(24mg，0.23mmol)开始制备。通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH 95∶5)进行纯+化。白色晶体(61mg，64％)，MS(ISP)m/z＝431.3[(M+H)]。
[0510] 实施例20：2-(反式-4-甲氧基-环己基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺
[0511]
[0512] 标题化合物，类似于实施例4，从反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体B)(100mg，0.22mmol)和(反式-4-甲氧基-环己基)-乙酸[CAS-Nr.879877-61-9，US 2010/075985](40mg，0.23mmol)开始制备。通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH95∶5)进行纯化。白色晶体(68mg，62％)，+
MS(ISP)m/z＝499.3[(M+H)]。
MS(ISP)m/z＝499.3[(M+H)]。
[0513] 实施例21：2-(反式-3-甲氧基-环戊基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺
[0514]
[0515] 标题化合物，类似于实施例2，从反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体B)(100mg，0.22mmol)和外消旋的反式-(3-甲氧基-环戊基)-乙酸甲酯[WO 2009/019174](46mg，0.27mmol)开始制备。通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH 95∶5)进行纯化。白色晶体(61mg，57％)，MS(ISP)+
m/z＝485.4[(M+H)]。
m/z＝485.4[(M+H)]。
[0516] 实施例22：2-甲氧基-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺
[0517]
[0518] 标题化合物，类似于实施例4，从反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体B)(150mg，0.33mmol)和甲氧基乙酸(31mg，0.34mmol)开始制备。通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH 95∶5)进行纯化。白色+
固体(66mg，48％)，MS(ISP)m/z＝417.1[(M+H)]。
固体(66mg，48％)，MS(ISP)m/z＝417.1[(M+H)]。
[0519] 实施例23：2-(四氢-吡喃-4-基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺
[0520]
[0521] 标题化合物，类似于实施例4，从反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体B)(150mg，0.33mmol)和四氢吡喃-4-基-乙酸(50mg，0.35mmol)开始制备。通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH +
95：5)进行纯化。灰白色晶体(108mg，69％)，MS(ISP)m/z＝471.2[(M+H)]。
95：5)进行纯化。灰白色晶体(108mg，69％)，MS(ISP)m/z＝471.2[(M+H)]。
[0522] 实施例24：四氢-吡喃-4-甲酸{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0523]
[0524] 标题化合物，类似于实施例4，从反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体B)(150mg，0.33mmol)和四氢吡喃-4-基甲酸(45mg，0.34mmol)，开始制备。通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH 95：5)进行纯化。白色晶体(51mg，34％)，MS(ISP)m/z＝457.3[(M+H)+]。
[0525] 实施例25：2-((1R，3R)-3-甲氧基-环戊基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺
[0526]
[0527] 实施例26：2-((1S，3S)-3-甲氧基-环戊基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺
[0528]
[0529] 外消旋的2-(反式-3-甲氧基-环戊基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺(实施例21)(50mg，0.10mmol)通过HPLC分离成其对映异构体。Chiralpak AD(5x50cm)柱，20％iPrOH在庚烷中。(+)-对映+
异构体(18mg，36％)Rt＝94min，MS(ISP)m/z＝485.4[(M+H)]。(-)-对映异构体(17mg，+
34％)Rt＝115min，MS(ISP)m/z＝485.4[(M+H)]。
异构体(18mg，36％)Rt＝94min，MS(ISP)m/z＝485.4[(M+H)]。(-)-对映异构体(17mg，+
34％)Rt＝115min，MS(ISP)m/z＝485.4[(M+H)]。
[0530] 实施例27：2-羟基-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺
[0531]
[0532] 标题化合物，类似于实施例4，从反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体B)(150mg，0.33mmol)和乙醇酸(26mg，0.34mmol)开始制备。通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH 95：5)进行纯化。白色+
固体(67mg，50％)，MS(ISP)m/z＝403.3[(M+H)]。
固体(67mg，50％)，MS(ISP)m/z＝403.3[(M+H)]。
[0533] 实施例28：2-(反式-4-羟基-环己基)-N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺
[0534]
[0535] 标题化合物，类似于实施例2，从反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体B)(1150mg，0.33mmol)和反式-(4-羟基-环己基)-乙酸甲酯[CAS-Nr.1124174-16-8，WO2010/031735](68mg，0.39mmol)开始制备。通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH 95：5)进行纯化。白色晶体(83mg，52％)，+
MS(ISP)m/z＝485.4[(M+H)]。
MS(ISP)m/z＝485.4[(M+H)]。
[0536] 实施例29：喹啉-4-甲酸{反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0537]
[0538] 标题化合物，白色晶体(70mg，42％)，MS(ISP)m/z＝484.4[(M+H)+]，依照实施例4的方法，从反式-4-[2-(4-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体A)(150mg，0.34mmol)和喹啉-4-甲酸(71mg，0.41mmol)开始制备。通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH 95：5)进行纯化。
[0539] 实施例30：N-{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-甲磺酰胺
[0540]
[0541] 标题化合物，灰白色固体(26mg，18％)，MS(ISP)m/z＝423.1[(M+H)+]，依照实施例14的程序，从反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体B(150mg，0.34mmol)和甲磺酰氯(77mg，0.68mmol)开始制备。
[0542] 实施例31：乙磺酸{反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
[0543]
[0544] 标题化合物，灰白色固体(41mg，28％)，MS(ISP)m/z＝437.2[(M+H)+]，依照实施例14的程序，从反式-4-[2-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺三盐酸盐(中间体B(150mg，0.34mmol)和乙磺酰氯(87mg，0.68mmol)开始制备。
[0545] 实施例32：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
[0546]
[0547] 向反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)在DMF(1.8ml)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(210mg，278μl，1.63mmol)，乙酸(18.0mg，17.2μl，300μmol)和TBTU(128mg，400μmol)。允许该混合物在室温搅拌4h。将混合物加入到冰/水(5ml)和1N NaOH(5ml)中并用二氯甲烷/MeOH(9∶1，20ml)萃取。有机相用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。粗物料(0.15g)用二氯甲烷(2ml)和二乙醚(5ml)研磨1/2h，沉淀通过过滤收集，用二乙醚洗涤并干燥纯化，生成标题化合物，为灰白色固体(92mg，99％)，MS(ISP)+
m/z＝373.2[(M+H)]，mp 260℃。
m/z＝373.2[(M+H)]，mp 260℃。
[0548] 实施例33：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
[0549]+
[0550] 标题化合物，灰白色固体(101mg，91％)，MS(ISP)m/z＝443.5[(M+H)]，mp 263℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和四氢吡喃-4-基-甲酸开始制备。
[0551] 实施例34：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-乙酰胺
[0552]
[0553] 标题化合物，灰白色固体(105mg，92％)，MS(ISP)m/z＝457.4[(M+H)+]，mp 233℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和四氢吡喃-4-基-乙酸开始制备。
[0554] 实施例35：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基丙酰胺
[0555]
[0556] 标题化合物，灰白色固体(65mg，62％)，MS(ISP)m/z＝417.4[(M+H)+]，mp246.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和
3-甲氧基丙酸开始制备。
3-甲氧基丙酸开始制备。
[0557] 实施例36：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺
[0558]
[0559] 标题化合物，白色固体(95mg，82％)，MS(ISP)m/z＝387.4[(M+H)+]，mp 192.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(132mg，0.3mmol)和丙酸开始制备。
[0560] 实施例37：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(外消旋-1，4-二氧杂环己-2-基)-乙酰胺
[0561]
[0562] 标题化合物，白色固体(107mg，78％)，MS(ISP)m/z＝459.4[(M+H)+]，mp 186℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(132mg，0.3mmol)和外消旋-(1，4-二氧杂环己-2-基)-乙酸开始制备。
[0563] 实施例38：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基乙酰胺
[0564]+
[0565] 标题化合物，白色固体(86mg，71％)，MS(ISP)m/z＝403.4[(M+H)]，mp 169.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(132mg，0.3mmol)和甲氧基乙酸开始制备。
[0566] 实施例39：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-甲基磺酰基-乙酰胺
[0567]+
[0568] 标题化合物，灰白色固体(106mg，78％)，MS(ISP)m/z＝451.3[(M+H)]，mp260.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(132mg，0.3mmol)和2-甲基磺酰基-乙酸开始制备。
[0569] 实施例40：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-羟基乙酰胺
[0570]
[0571] 标题化合物，白色固体(110mg，94％)，MS(ISP)m/z＝389.3[(M+H)+]，mp 237℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(132mg，0.3mmol)和羟基乙酸开始制备。
[0572] 实施例41：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-羟基丙酰胺
[0573]
[0574] 标题化合物，白色固体(80mg，66％)，MS(ISP)m/z＝403.4[(M+H)+]，mp 173℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(132mg，0.3mmol)和3-羟基-丙酸开始制备。
[0575] 实施例42：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-外消旋-四氢呋喃-3-甲酰胺
[0576]
[0577] 标题化合物，白 色固体(101mg，79％)，MS(ISP)m/z＝429.3[(M+H)+]，mp208.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(132mg，0.3mmol)和外消旋-四氢呋喃-3-甲酸开始制备。
[0578] 实施例43：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-外消旋-四氢呋喃-2-甲酰胺
[0579]
[0580] 标题化合物，白 色固体(100mg，78％)，MS(ISP)m/z＝429.3[(M+H)+]，mp176.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(132mg，0.3mmol)和外消旋-四氢呋喃-2-甲酸开始制备。
[0581] 实施例44：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺
[0582]
[0583] 标题化合物，白 色固体(100mg，92％)，MS(ISP)m/z＝435.3[(M+H)+]，mp207.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和苯甲酸开始制备。
[0584] 实施例45：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-氟-苯甲酰胺
[0585]+
[0586] 标题化合物，白 色固体(100mg，88％)，MS(ISP)m/z＝453.3[(M+H)]，mp209.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和
4-氟苯甲酸开始制备。
4-氟苯甲酸开始制备。
[0587] 实 施 例 46：反 式 -4-氯 -N-(4-{2-[4-(2，3-二 氢- 呋 喃 并 [3，2-c] 吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺
[0588]+
[0589] 标题化合物，灰白色固体(103mg，88％)，MS(ISP)m/z＝469.3[(M+H)]，mp226.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和
4-氯苯甲酸开始制备。
4-氯苯甲酸开始制备。
[0590] 实施例47：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
[0591]
[0592] 标题化合物，灰白色固体(111mg，88％)，MS(ISP)m/z＝503.3[(M+H)+]，mp 227℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和4-三氟甲基-苯甲酸开始制备。
[0593] 实施例48：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-甲磺酰胺
[0594]
[0595] 向反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)在二氯甲烷(1.6ml)中的搅拌混合物中，在室温加入三乙胺(139mg，192μl，1.38mmol)和甲磺酰氯(43.0mg，29.2μl，375μmol)。允许混合物在室温搅拌4h，倒入冰/水(5ml)和1N氢氧化钠溶液(5ml)中并用二氯甲烷(2x 20ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。粗物料(0.1g)用二氯甲烷(1ml)和庚烷(5mL)研磨30min。沉淀通过过滤收集，用庚烷洗涤+
并干燥纯化，生成标题化合物，为白色固体(90mg，88％)，MS(ISP)m/z＝409.4[(M+H)]，mp
220℃。
并干燥纯化，生成标题化合物，为白色固体(90mg，88％)，MS(ISP)m/z＝409.4[(M+H)]，mp
220℃。
[0596] 实施例49：乙磺酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0597]+
[0598] 标题化合物，白色固体(92mg，87％)，MS(ISP)m/z＝423.3[(M+H)]，mp 224℃，依照实施例48的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和乙磺酰氯制备。
[0599] 实施例50：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-氟-苯磺酰胺
[0600]
[0601] 标题化合物，浅黄色固体(109mg，89％)，MS(ISP)m/z＝489.4[(M+H)+]，mp 221℃，依照实施例48的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和4-氟-苯-1-磺酰氯制备。
[0602] 实施例51：反式-2-环丙基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
[0603]
[0604] 标题化合物，白色固体(86mg，83％)，MS(ISP)m/z＝413.5[(M+H)+]，mp 193℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和环丙基-乙酸制备。
[0605] 实施例52：环丁烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0606]
[0607] 标题化合物，白色固体(77mg，75％)，MS(ISP)m/z＝413.5[(M+H)+]，mp 202℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和环丁烷甲酸制备。
[0608] 实施例53：外消旋-四氢-吡喃-3-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0609]
[0610] 标题化合物，白色固体(91mg，82％)，MS(ISP)m/z＝443.5[(M+H)+]，mp 216℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和外消旋-四氢-吡喃-3-甲酸制备。
[0611] 实施例54：反式-4-羟基-4-甲基-环己烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0612]
[0613] 标题化合物，浅褐色固体(56mg，48％)，MS(ISP)m/z＝471.5[(M+H)+]，mp 171℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和反式-4-羟基-4-甲基-环己烷甲酸制备。
[0614] 实施例55：顺式-4-羟基-4-甲基-环己烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0615]
[0616] 标题化合物，灰白色固体(79mg，67％)，MS(ISP)m/z＝471.5[(M+H)+]，mp216.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和顺式-4-羟基-4-甲基-环己烷甲酸制备。
[0617] 实施例56：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺
[0618]
[0619] 标题化合物，灰白色固体(100mg，77％)，MS(ISP)m/z＝518.5[(M+H)+]，mp214.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和
4-哌啶-1-基-苯甲酸制备。
4-哌啶-1-基-苯甲酸制备。
[0620] 实施例57：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺
[0621]+
[0622] 标题化合物，灰白色固体(104mg，80％)，MS(ISP)m/z＝520.5[(M+H)]，mp228.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和
4-吗啉-4-基-苯甲酸制备。
4-吗啉-4-基-苯甲酸制备。
[0623] 实施例58：1-羟基-环丙烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0624]+
[0625] 标题化合物，灰白色固体(41mg，40％)，MS(ISP)m/z＝415.4[(M+H)]，mp174.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和
1-羟基-环丙烷甲酸制备。
1-羟基-环丙烷甲酸制备。
[0626] 实施 例59：反式 -2-氰基-N-(4-{2-[4-(2，3-二 氢-呋 喃并[3，2-c] 吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
[0627]+
[0628] 标题化合物，灰白色固体(86mg，87％)，MS(ISP)m/z＝398.3[(M+H)]，mp 188℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和氰基-乙酸制备。
[0629] 实施例60：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3，3-三氟-丙酰胺
[0630]
[0631] 标题化合物，白色固体(89mg，81％)，MS(ISP)m/z＝441.3[(M+H)+]，mp 195.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和3，3，3-三氟-丙酸制备。
[0632] 实施例61：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(R)-[1，4]二氧杂环己-2-基-乙酰胺
[0633]
[0634] 标题化合物，白色固体(92mg，80％)，MS(ISP)m/z＝459.5[(M+H)+]，mp 193.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和(R)-[1，4]二氧杂环己-2-基-乙酸制备。
[0635] 实施例62：喹啉-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0636]+
[0637] 标题化合物，白色固体(104mg，86％)，MS(ISP)m/z＝486.5[(M+H)]，mp 210℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和喹啉-4-甲酸制备。
[0638] 实施例63：环丙烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0639]
[0640] 标题化合物，白色固体(86mg，86％)，MS(ISP)m/z＝399.3[(M+H)+]，mp 213℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和环丙烷甲酸制备。
[0641] 实施例64：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-外消旋-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺
[0642]
[0643] 标题化合物，白色固体(85mg，77％)，MS(ISP)m/z＝443.5[(M+H)+]，mp 181.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和外消旋-(四氢-呋喃-2-基)-乙酸制备。
[0644] 实施例65：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-反式-(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺
[0645]
[0646] 标题化合物，白 色固体(106mg，88％)，MS(ISP)m/z＝485.6[(M+H)+]，mp192.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和反式-(4-甲氧基-环己基)-乙酸制备。
[0647] 实施例66：N’-反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-N，N-二甲基-硫酰胺
[0648]
[0649] 标题化合物，浅黄色固体(32mg，29％)，MS(ISP)m/z＝438.4[(M+H)+]，mp139.5℃，依照实施例48的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和N，N-二甲基磺酰胺基氯制备。
[0650] 实施例67：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(S)-[1，4]二氧杂环己-2-基-乙酰胺
[0651]
[0652] 标题化合物，白色固体(107mg，93％)，MS(ISP)m/z＝459.5[(M+H)+]，mp 192℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和(S)-[1，4]二氧杂环己-2-基-乙酸制备。
[0653] 实施例68：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(R)-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺
[0654]
[0655] 标题化合物，白色固体(87mg，79％)，MS(ISP)m/z＝443.5[(M+H)+]，mp 183℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和(R)-(四氢-呋喃-2-基)-乙酸制备。
[0656] 实施例69：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(S)-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺
[0657]
[0658] 标题化合物，白色固体(91mg，82％)，MS(ISP)m/z＝443.6[(M+H)+]，mp 183.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和(S)-(四氢-呋喃-2-基)-乙酸制备。
[0659] 实施例70：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2，2-二甲基-丙酰胺
[0660]
[0661] 标题化合物，白色固体(70mg，68％)，MS(ISP)m/z＝415.4[(M+H)+]，mp 185℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和2，2-二甲基-丙酸制备。
[0662] 实施例71：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲基-丁酰胺
[0663]
[0664] 标题化合物，白色固体(84mg，81％)，MS(ISP)m/z＝415.4[(M+H)+]，mp 202.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和3-甲基-丁酸制备。
[0665] 实施例72：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3-二甲基-丁酰胺
[0666]
[0667] 标题化合物，白色固体(87mg，81％)，MS(ISP)m/z＝429.4[(M+H)+]，mp 192.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和3，3-二甲基-丁酸制备。
[0668] 实施例73：反式-2-环丁基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
[0669]
[0670] 标题化合物，白色固体(81mg，76％)，MS(ISP)m/z＝427.5[(M+H)+]，mp 193℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和环丁基-乙酸制备。
[0671] 实施例74：反式-2，2-二氟-环丙烷甲酸(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0672]
[0673] 标题化合物，白色固体(92mg，85％)，MS(ISP)m/z＝435.4[(M+H)+]，mp 184.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和2，2-二氟环丙基-甲酸制备。
[0674] 实施例75：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-异丁酰胺
[0675]
[0676] 标题化合物，白色固体(62mg，62％)，MS(ISP)m/z＝401.5[(M+H)+]，mp 219℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和异丁酸制备。
[0677] 实施例76：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-外消旋-2-甲基-丁酰胺
[0678]
[0679] 标题化合物，白色固体(51mg，49％)，MS(ISP)m/z＝415.5[(M+H)+]，mp 205.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和外消旋-2-甲基丁酸制备。
[0680] 实施例77：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-氧杂环丁烷-3-基-乙酰胺
[0681]
[0682] 标题化合物，白色固体(99mg，92％)，MS(ISP)m/z＝429.4[(M+H)+]，mp 195℃，依照实施例2的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmo1)和2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯制备。
[0683] 实施例78：反式-3-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-1，1-二甲基-脲
[0684]
[0685] 标题化合物，白色固体(90mg，90％)，MS(ISP)m/z＝402.5[(M+H)+]，mp 260℃，依照实施例48的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和二甲氨基甲酰氯制备。
[0686] 实施例79：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
[0687]
[0688] 标题化合物，白色固体(6.5mg，6％)，MS(ISP)m/z＝427.3[(M+H)+]，mp 213℃，依照实施例48的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和三氟乙酸酐制备。
[0689] 实施例80：3-甲基-丁-2-烯酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0690]+
[0691] 标题化合物，灰白色固体(78mg，76％)，MS(ISP)m/z＝413.5[(M+H)]，mp164.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和
3-甲基-丁-2-烯酸制备。
3-甲基-丁-2-烯酸制备。
[0692] 实施例81：(E)-戊-3-烯酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0693]+
[0694] 标题化合物，白色固体(95mg，92％)，MS(ISP)m/z＝413.5[(M+H)]，mp 175.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和(E)-戊-3-烯酸制备。
[0695] 实施例82：丁-2-炔酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃 并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0696]
[0697] 标题化合物，白色固体(93mg，94％)，MS(ISP)m/z＝397.4[(M+H)+]，mp 193℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和丁-2-炔酸制备。
[0698] 实施例83：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-甲酰胺
[0699]
[0700] 标题化合物，灰白色固体(17mg，30％)，MS(ISP)m/z＝359.4[(M+H)+]，mp170.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(70.4mg，0.16mmol)和甲酸制备。
[0701] 实施例84：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(3-甲基-异 唑-5-基)-乙酰胺
[0702]
[0703] 标题化合物，白色固体(68mg，75％)，MS(ISP)m/z＝454.4[(M+H)+]，mp 172.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(88mg，0.2mmol)和2-(3-甲基异唑-5-基)-乙酸制备。
[0704] 实施例85：3-甲基-异 唑-5-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0705]
[0706] 标题化合物，灰白色固体(62mg，71％)，MS(ISP)m/z＝440.4[(M+H)+]，mp 218℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(88mg，0.2mmol)和3-甲基异 唑-5-甲酸制备。
[0707] 实施例86：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-N′，N′-二甲基-琥珀酰胺
[0708]+
[0709] 标题化合物，白色固体(48mg，52％)，MS(ISP)m/z＝458.6[(M+H)]，mp 188℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(88mg，0.2mmol)和4-(二甲氨基)-4-氧代丁酸制备。
[0710] 实施例87：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-羟基-3-甲基-丁酰胺
[0711]
[0712] 标题化合物，灰白色固体(68mg，79％)，MS(ISP)m/z＝431.6[(M+H)+]，mp 208℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(88mg，0.2mmol)和3-羟基-3-甲基-丁酸制备。
[0713] 实施例88：反式-(R)-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁酰胺
[0714]
[0715] 标题化合物，白色固体(72mg，77％)，MS(ISP)m/z＝471.5[(M+H)+]，mp 207℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(88mg，0.2mmol)和(R)-4，4，4-三氟-3-羟基丁酸制备。
[0716] 实施例89：(S)-3-羟基-戊酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0717]
[0718] 标题化合物，白色固体(66mg，77％)，MS(ISP)m/z＝431.4[(M+H)+]，mp 158℃，依照实施例2的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(88mg，0.2mmol)和(S)-3-羟基-戊酸甲酯。
[0719] 实施例90：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-((1S，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺
[0720]+
[0721] 标题化合物，白色固体(80mg，85％)，MS(ISP)m/z＝471.6[(M+H)]，mp 241℃，依照实施例2的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(88mg，0.2mmol)和2-((1S，3S)-3-甲氧基-环戊基)-乙酸甲酯制备。
[0722] 实施例91：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-((S)-4-羟基-四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺
[0723]
[0724] 标题化合物，灰白色固体(14mg，15％)，MS(ISP)m/z＝459.5[(M+H)+]，mp 155℃，依照实施例2的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(88mg，0.2mmol)和2-((4S)-4-羟基-四氢呋喃-2-基)-乙酸乙酯制备。
[0725] 实施例92：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丁酰胺
[0726]
[0727] 标题化合物，白色固体(54mg，67％)，MS(ISP)m/z＝401.5[(M+H)+]，mp 191℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(88mg，0.2mmol)和丁酸制备。
[0728] 实施例93：4-甲基-戊酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0729]
[0730] 标题化合物，白色固体(72mg，84％)，MS(ISP)m/z＝429.5[(M+H)+]，mp 182.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(88mg，0.2mmol)和4-甲基-戊酸制备。
[0731] 实施例94：戊酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0732]
[0733] 标题化合物，白色固体(54mg，65％)，MS(ISP)m/z＝415.5[(M+H)+]，mp 180.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(88mg，0.2mmol)和戊酸制备。
[0734] 实施例95：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4，4，4-三氟-丁酰胺
[0735]
[0736] 标题化合物，白色固体(53mg，58％)，MS(ISP)m/z＝455.4[(M+H)+]，mp 195.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(88mg，0.2mmol)和4，4，4-三氟-丁酸制备。
[0737] 实施例96：反式-N-(4-{2-[4-(6-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
[0738]+
[0739] 标题化合物，白 色固体(101mg，88％)，MS(ISP)m/z＝385.4[(M+H)]，mp207.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(6-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体D)(136mg，0.3mmol)和乙酸制备。
[0740] 实施例97：反式-四氢-吡喃-4-甲酸(4-{2-[4-(6-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0741]
[0742] 标题化合物，灰白色固体(128mg，94％)，MS(ISP)m/z＝455.4[(M+H)+]，mp 219℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(6-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体D)(136mg，0.3mmol)和四氢吡喃-4-基-甲酸制备。
[0743] 实施例98：反式-N-(4-{2-[4-(6-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
[0744]
[0745] 标题化合物，灰白色固体(131mg，93％)，MS(ISP)m/z＝469.5[(M+H)+]，mp212.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(6-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体D)(136mg，0.3mmol)和四氢吡喃-4-基-乙酸制备。
[0746] 实施例99：反式-3-甲氧基-N-(4-{2-[4-(6-甲基-呋喃 并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺
[0747]+
[0748] 标题化合物，白色固体(100mg，78％)，MS(ISP)m/z＝429.4[(M+H)]，mp 158℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(6-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体D)(136mg，0.3mmol)和3-甲氧基丙酸制备。
[0749] 实施例100：反式-N-(4-{2-[4-(6-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
[0750]
[0751] 标题化合物，白色固体(96mg，83％)，MS(ISP)m/z＝387.4[(M+H)+]，mp 217.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(6-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体E)(136mg，0.3mmol)和乙酸制备。
[0752] 实施例101：四氢-吡喃-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(6-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0753]
[0754] 标题化合物，白 色固体(124mg，91％)，MS(ISP)m/z＝457.5[(M+H)+]，mp234.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(6-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，
2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体E)(136mg，0.3mmol)和四氢吡喃-4-基-甲酸制备。
2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体E)(136mg，0.3mmol)和四氢吡喃-4-基-甲酸制备。
[0755] 实施例102：反式-N-(4-{2-[4-(6-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
[0756]
[0757] 标题化合物，白 色固体(126mg，89％)，MS(ISP)m/z＝471.6[(M+H)+]，mp218.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(6-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，
2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体E)(136mg，0.3mmol)和四氢吡喃-4-基-乙酸制备。
2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体E)(136mg，0.3mmol)和四氢吡喃-4-基-乙酸制备。
[0758] 实施例103：反式-3-甲氧基-N-(4-{2-[4-(6-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺
[0759]+
[0760] 标题化合物，白色固体(97mg，75％)，MS(ISP)m/z＝431.5[(M+H)]，mp 178.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(6-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体E)(136mg，0.3mmol)和3-甲氧基丙酸制备。
[0761] 实施例104：反式-N-(4-{2-[4-(7-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
[0762]
[0763] 标题化合物，白色固体(106mg，92％)，MS(ISP)m/z＝385.4[(M+H)+]，mp 208℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(7-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体F)(136mg，0.3mmol)和乙酸制备。
[0764] 实施例105：反式-四氢-吡喃-4-甲酸(4-{2-[4-(7-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0765]
[0766] 标题化合物，白色固体(121mg，89％)，MS(ISP)m/z＝455.4[(M+H)+]，mp 228℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(7-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体F)(136mg，0.3mmol)和四氢吡喃-4-基-甲酸制备。
[0767] 实施例106：反式-N-(4-{2-[4-(7-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
[0768]
[0769] 标题化合物，白 色固体(115mg，82％)，MS(ISP)m/z＝469.5[(M+H)+]，mp205.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(7-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体F)(136mg，0.3mmol)和四氢吡喃-4-基-乙酸制备。
[0770] 实施例107：反式-3-甲氧基-N-(4-{2-[4-(7-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺
[0771]
[0772] 标题化合物，白色固体(79mg，61％)，MS(ISP)m/z＝429.4[(M+H)+]，mp 177℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(7-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体F)(136mg，0.3mmol)和3-甲氧基丙酸制备。
[0773] 实施例108：反式-N-(4-{2-[4-(7-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
[0774]
[0775] 标题化合物，灰白色固体(47mg，81％)，MS(ISP)m/z＝387.4[(M+H)+]，mp196.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(7-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体G)(68.1mg，
0.15mmol)和乙酸制备。
0.15mmol)和乙酸制备。
[0776] 实施例109：四氢-吡喃-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(7-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0777]
[0778] 标题化合物，白色固体(60mg，88％)，MS(ISP)m/z＝457.5[(M+H)+]，mp 223.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(7-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体G)(68.1mg，0.15mmol)和四氢吡喃-4-基-甲酸制备。
[0779] 实施例110：反式-N-(4-{2-[4-(7-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
[0780]
[0781] 标题化合物，白色固体(52mg，74％)，MS(ISP)m/z＝471.6[(M+H)+]，mp 199℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(7-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体G)(68.1mg，0.15mmol)和四氢吡喃-4-基-乙酸制备。
[0782] 实施例111：反式-3-甲氧基-N-(4-{2-[4-(7-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺
[0783]
[0784] 标题化合物，灰白色固体(53mg，82％)，MS(ISP)m/z＝431.6[(M+H)+]，mp163.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(7-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体G)(68.1mg，
0.15mmol)和3-甲氧基丙酸制备。
0.15mmol)和3-甲氧基丙酸制备。
[0785] 实 施 例 112：反 式-(RS)-N-(4-{2-[4-(2，3- 二 氢- 呋 喃 并 [3，2-c] 吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酰胺
[0786]
[0787] 标题化合物，浅黄色固体(80mg，70％)，MS(ISP)m/z＝457.4[(M+H)+]，mp 204℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(6-甲基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体E)(110mg，0.25mmol)和(RS)-3，3，3-三氟-2-羟基丙酸制备。
[0788] 实施例113：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺
[0789]
[0790] 标题化合物，白色固体(101mg，91％)，MS(ISP)m/z＝447.4[(M+H)+]，mp 220℃，依照实施例2的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和3，3-二甲氧基-丙酸甲酯制备。
[0791] 实施例114：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4，4-二甲氧基-丁酰胺
[0792]
[0793] 标题化合物，白 色固体(114mg，99％)，MS(ISP)m/z＝461.5[(M+H)+]，mp205.5℃，依照实施例2的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和4，
4-二甲氧基-丁酸甲酯制备。
4-二甲氧基-丁酸甲酯制备。
[0794] 实施例115：5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0795]
[0796] 标题化合物，灰白色固体(98mg，76％)，MS(ISP)m/z＝519.2[(M+H)+]，mp 229℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸制备。
[0797] 实施例116：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-6-甲基-烟酰胺
[0798]+
[0799] 标题化合物，白色固体(100mg，89％)，MS(ISP)m/z＝450.4[(M+H)]，mp 201℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和6-甲基-烟酸制备。
[0800] 实施例117：反式-4-氰基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺
[0801]
[0802] 标题化合物，灰白色固体(110mg，96％)，MS(ISP)m/z＝460.5[(M+H)+]，mp243.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和
4-氰基-苯甲酸制备。
4-氰基-苯甲酸制备。
[0803] 实施例118：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
[0804]+
[0805] 标题化合物，白色固体(95mg，71％)，MS(ISP)m/z＝533.3[(M+H)]，mp 236℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备。
[0806] 实施例119：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-6-吗啉-4-基-烟酰胺
[0807]
[0808] 标题化合物，白色固体(108mg，83％)，MS(ISP)m/z＝521.5[(M+H)+]，mp 222℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和6-吗啉-4-基-烟酸制备。
[0809] 实施例120：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡啶-3-基-苯甲酰胺
[0810]
[0811] 标题化合物，白色固体(110mg，86％)，MS(ISP)m/z＝512.5[(M+H)+]，mp 218℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和4-吡啶-3-基-苯甲酸制备。
[0812] 实施例121：苯并11，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0813]
[0814] 标题化合物，白 色固体(107mg，89％)，MS(ISP)m/z＝479.3[(M+H)+]，mp243.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸制备。
[0815] 实施例122：反式-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
[0816]
[0817] 标题化合物，白色固体(110mg，89％)，MS(ISP)m/z＝493.4[(M+H)+]，mp 212℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙酸制备。
[0818] 实施例123：1-羟基-环丁烷甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0819]
[0820] 标题化合物，白色固体(81mg，76％)，MS(ISP)m/z＝429.4[(M+H)+]，mp 177.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和1-羟基-环丁基-甲酸制备。
[0821] 实施例124：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-羟基-2-甲基-丙酰胺
[0822]
[0823] 标题化合物，白色固体(101mg，97％)，MS(ISP)m/z＝517.4[(M+H)+]，mp 201℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和2-羟基-2-甲基-丙酸制备。
[0824] 实施例125：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯甲酰胺
[0825]
[0826] 标题化合物，白 色固体(129mg，91％)，MS(ISP)m/z＝568.4[(M+H)+]，mp261.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和
4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯甲酸制备。
4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯甲酸制备。
[0827] 实施例126：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡唑-1-基-苯甲酰胺
[0828]
[0829] 标题化合物，白色固体(109mg，87％)，MS(ISP)m/z＝501.3[(M+H)+]，mp 229℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和4-吡唑-1-基-苯甲酸制备。
[0830] 实施例127：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-苯甲酰胺
[0831]
[0832] 标题化合物，白色固体(125mg，97％)，MS(ISP)m/z＝517.4[(M+H)+]，mp 218℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和3-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-苯甲酸制备。
[0833] 实施例128：喹啉-6-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0834]
[0835] 标题化合物，灰白色固体(120mg，99％)，MS(ISP)m/z＝486.4[(M+H)+]，mp 227℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和喹啉-6-甲酸制备。
[0836] 实施例129：反式-2-苯并[d]异 唑-3-基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺
[0837]
[0838] 标题化合物，白 色固体(114mg，93％)，MS(ISP)m/z＝490.4[(M+H)+]，mp217.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和
2-苯并[d]异 唑-3-基-乙酸制备。
2-苯并[d]异 唑-3-基-乙酸制备。
[0839] 实施例130：5-吗啉-4-基-吡嗪-2-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0840]
[0841] 标题化合物，白 色固体(107mg，82％)，MS(ISP)m/z＝522.5[(M+H)+]，mp192.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和
5-吗啉-4-基-吡嗪-2-甲酸制备。
5-吗啉-4-基-吡嗪-2-甲酸制备。
[0842] 实施例131：反式-4-叔丁基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺
[0843]
[0844] 标题化合物，白色固体(80mg，65％)，MS(ISP)m/z＝491.5[(M+H)+]，mp 186.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和4-叔丁基-苯甲酸制备。
[0845] 实施例132：反式-2，4-二氯-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺
[0846]
[0847] 标题化合物，白色固体(92mg，73％)，MS(ISP)m/z＝503.2[(M+H)+]，mp 203.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和2，4-二氯-苯甲酸制备。
[0848] 实施例133：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-4-吡咯-1-基-苯甲酰胺
[0849]
[0850] 标题化合物，白色固体(72mg，58％)，MS(ISP)m/z＝500.4[(M+H)+]，mp 234℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和4-吡咯-1-基-苯甲酸制备。
[0851] 实施例134：联苯基-4-甲酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0852]
[0853] 标题化合物，白色固体(93mg，73％)，MS(ISP)m/z＝511.6[(M+H)+]，mp 232℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和联苯基-4-甲酸制备。
[0854] 实施例135：反式-(R)-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-丙酰胺
[0855]+
[0856] 标题化合物，灰白色固体(65mg，62％)，MS(ISP)m/z＝417.4[(M+H)]，mp 159℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和(R)-2-甲氧基-丙酸制备。
[0857] 实施例136：反式-4-叔丁氧基-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯甲酰胺
[0858]
[0859] 标题化合物，白色固体(82mg，65％)，MS(ISP)m/z＝507.3[(M+H)+]，mp 200℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和4-叔丁氧基-苯甲酸制备。
[0860] 实施例137：反式-(S)-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-丙酰胺
[0861]
[0862] 标题化合物，白色固体(63mg，61％)，MS(ISP)m/z＝417.4[(M+H)+]，mp 158.5℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和(S)-2-甲氧基-丙酸制备。
[0863] 实施例138：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-苯磺酰胺
[0864]+
[0865] 标题化合物，浅黄色固体(75mg，64％)，MS(ISP)m/z＝471.4[(M+H)]，mp168.5℃，依照实施例48的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和苯磺酰氯制备。
[0866] 实施例139：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丁酰胺
[0867]
[0868] 标题化合物，白色固体(54mg，50％)，MS(ISP)m/z＝431.5[(M+H)+]，mp 167℃，依照实施例32的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和(RS)-3-甲氧基丁酸制备。
[0869] 实施例140：(R)-3-羟基-戊酸反式-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-酰胺
[0870]
[0871] 标题化合物，白色固体(58mg，54％)，MS(ISP)m/z＝431.5[(M+H)+]，mp 161℃，依照实施例2的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和(R)-3-羟基-戊酸甲酯制备。
[0872] 实施例141：反式-N-(4-{2-[4-(2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(1-羟基-环丁基)-乙酰胺
[0873]
[0874] 标题化合物，白色固体(58mg，52％)，MS(ISP)m/z＝443.5[(M+H)+]，mp 155℃，依照实施例2的通用方法，从反式-4-{2-[4-(2，3-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺三盐酸盐(中间体C)(110mg，0.25mmol)和2-(1-羟基-环丁基)-乙酸乙酯制备。
[0875] 生化测定法
[0876] 所述化合物结合于5-HT2A、D3和D2受体的能力利用结合于在HEK-293 EBNA细胞中选择性地表达的克隆受体的放射性配体来测定。
[0877] 膜制剂
[0878] HEK293 EBNA细胞分别用编码人D2或D3或编码人5-HT2A受体的表达质粒瞬时转染。细胞在转染后48h收获，用冷PBS洗涤三次并在使用前在-80℃储存。将片状沉淀物悬浮在包含10mM EDTA的冷的50mMTris-HCl缓冲液(pH 7.4)中并用Polytron(Kinematica AG，Basel，Switzerland)以12.000rpm匀化20-30秒。在4℃以48.000Xg离心30min后，将片状沉淀物再悬浮在包含0.1mM EDTA的冷的10mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中，匀化，并如上离心。此片状沉淀物进一步再悬浮在较小体积的包含0.1mM EDTA的冰冷的10mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中并用Polytron以12.000rpm匀化20-30秒。此匀浆的蛋白含量使用γ球蛋白作为标准品，用Bio-Rad(Bradford)Protein Assay(Biorad Laboratories GmbH，München，Germany)根据制造商的说明书测定。此匀浆以等分试样储存在-80℃并在即将使用前立即解冻。
[0879] 放射性配体结合测定法
[0880] 膜制剂的等分试样在室温解冻，再悬浮在测定缓冲液(D2，D3：50mMTris-HCl，120mM NaCl，5mM MgCl2，1mM EDTA，5mM KCl，1.5mMCaCl2，pH＝7.4；5-HT2A：50mM Tris-HCl，10mM MgCl2，1mM EGTA，pH＝7.4)中，用Polytron以12.000rpm匀化20-30秒并分别调节至大约7.5μg蛋白/孔(D2，D3)和15μg蛋白/孔(5-HT2A)的最终浓度。
[0881] 所述化合物的结合亲和力(Ki)利用放射性配体结合来确定。膜在200μl总体3
积中用固定浓度的放射性配体(对于D2，最终浓度大约0.7nM[H]-螺环哌啶酮，对于D3，
3 3
为0.5nM[H]-螺环哌啶酮，而对于5-HT2A，为1.1nM[H]-酮色林(ketanserin))和范围在10μM-0.1nM的十个浓度的测试化合物在室温孵育1h。孵育结束时，反应混合物过滤到unifilter 96-孔白色微板上，其具有粘合的GF/C滤器(Packard BioScience，Zürich，Switzerland；在测定缓冲液中在0.1％聚乙烯亚胺(PEI)中预孵育1h)，带有Filtermate
196收获器(Packard BioScience)，并用冷的测定缓冲液洗涤3次。非特异性结合在10μM未标记螺环哌啶酮存在下用相同组成的反应混合物来确定。每孔加入45μl的Microscint
40(Perkin Elmer，Schwerzenbach，Switzerland)，板用于密封，摇动20min并在具有猝灭校正的Topcount微板闪烁计数器(Topcount Microplate Scintillation Counter)(Canberra PackardSA，Zürich，Switzerland)上计数3min。
积中用固定浓度的放射性配体(对于D2，最终浓度大约0.7nM[H]-螺环哌啶酮，对于D3，
3 3
为0.5nM[H]-螺环哌啶酮，而对于5-HT2A，为1.1nM[H]-酮色林(ketanserin))和范围在10μM-0.1nM的十个浓度的测试化合物在室温孵育1h。孵育结束时，反应混合物过滤到unifilter 96-孔白色微板上，其具有粘合的GF/C滤器(Packard BioScience，Zürich，Switzerland；在测定缓冲液中在0.1％聚乙烯亚胺(PEI)中预孵育1h)，带有Filtermate
196收获器(Packard BioScience)，并用冷的测定缓冲液洗涤3次。非特异性结合在10μM未标记螺环哌啶酮存在下用相同组成的反应混合物来确定。每孔加入45μl的Microscint
40(Perkin Elmer，Schwerzenbach，Switzerland)，板用于密封，摇动20min并在具有猝灭校正的Topcount微板闪烁计数器(Topcount Microplate Scintillation Counter)(Canberra PackardSA，Zürich，Switzerland)上计数3min。
[0882] 数据计算
[0883] 对于竞争性化合物的浓度的每个重复的CPM值进行平均(y1)，然后根据以下公式计算％特异性结合：(((y1-非特异性的)/(总结合-非特异性的))x100)。使用XLfit(一种使用Levenberg-Marquardt算法迭代地将数据画图的曲线拟合程序)用％特异性结合画曲线。使用的单个位点竞争分析公式为y＝A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y是％特异性结合，A是最小的y，B是最大的y，C是IC50，x是竞争性化合物的浓度的log10而D是曲线的斜率(Hill系数)。从这些曲线，确定IC50(放射性配体的50％特异性结合被替代的抑制浓度)和Hill系数。亲和常数(Ki)利用Cheng-Prusoff方程Ki＝(IC50/1+([L]/Kd)计算，其中[L]是放射性配体的浓度而Kd是通过饱和等温线确定的在受体处的放射性配体的解离常数。
[0884] 本发明的化合物是5-HT2A和D3受体的选择性双重调节剂，如下表1中所示。实施例在以上测定中进行测试并且发现具有约0.1nM至约1μM的Ki 5-HT2A值和约0.1nM至约1μM的Ki D3值。发现式(I)的特定化合物具有约1nM至约100nM的Ki 5-HT2A值和约1nM至约200nM的Ki D3值。发现式(I)的最特别化合物具有约1nM至约25nM的Ki 5-HT2A值和约1nM至约20nM的Ki D3值。
[0885] 发现式(I)的特定化合物与D2受体相比以5倍以上，更特别是10倍以上，最特别是25倍以上的更大选择性地结合于5-HT2A受体。发现式(I)的化合物与D2受体相比以5倍以上，更特别是10倍以上，最特别是25倍以上的更大选择性地结合于D3受体。
[0886]
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