发明领域

本发明提供了为双重CCK1/CCK2受体调节剂的化合物。更特别 而言，本发明提供了为双重CCK1/CCK2受体拮抗剂的磺酰胺，它们 可用于治疗由CCK1/CCK2受体活性介导的疾病状态。

                     发明背景

本发明涉及缩胆囊素(CCK)受体配体。本发明还涉及制备上述 配体的方法，并且涉及在所述方法中作为有效中间体的化合物。此外， 本发明还涉及包括所述配体的药物组合物和制备所述药物组合物的方 法。

促胃液素和缩胆囊素是存在于胃肠组织、胃泌素瘤和中枢神经系 统(在缩胆囊素的情况下)中的结构相关神经肽(J.H.Walsh， Gastrointestinal Hormones，L.R.Johnson，ed.Raven Press，New York， 1994，p.1)。

CCK的作用通过两种G-蛋白-偶联受体进行介导：CCK-1(以前 为CCK-A)和CCK-2(以前为CCK-B/促胃液素)。这些CCK受体表 达在整个胃肠系统和中枢神经系统的不同部分(包括脑皮层、纹状体、 下丘脑、海马、嗅球、迷走神经传入神经元)、不同肠神经和生殖道中。

已经有数种促胃液素形式得到了发现，包括具有为C-末端四肽 (TrpMetAspPhe-NH2)的最小活性片断的34-、17-和14-氨基酸类， 据文献报道该C-末端四肽具有全部药理学活性(H.J.Tracy and R.A. Gregory，Nature(London)，1964，204：935-938)。为了阐明结构与活 性之间的关系，人们对于上述四肽(和N-保护衍生物Boc- TrpMetAspPhe-NH2)类似物的合成已经投入了许多研究。

天然的缩胆囊素为33氨基酸肽(CCK-33)，其C-末端5氨基酸等 同于促胃液素的那些氨基酸。同样得到发现的天然存在的缩胆囊素为 CCK-33的C-末端八肽(CCK-8)。CCK受体、配体及其活性的综述可 以发现于P.de Tullio等人的Exp.Opin.Invest.Drugs，2000，9 (1)：129-146中。

促胃液素和缩胆囊素是关键的胃肠功能调节剂。此外，缩胆囊素 在大脑中为神经递质。促胃液素是三种主要的胃酸分泌兴奋剂中的一 种。除了急性刺激胃酸之外，促胃液素对胃肠粘膜还具有营养作用， 并且它还涉及作为数种腺癌的促激素，包括胰腺、结肠直肠、食道和 小细胞肺。

缩胆囊素刺激肠运动、胆囊收缩和胆汁分泌以及胰酶分泌，并且 已知其对于胰腺具有营养作用，由此，它可以增强，尤其是增强胰酶 形成。缩胆囊素还抑制胃排空并且在中枢神经系统中具有多种作用， 包括调整食欲和疼痛。CCK调节Gl运动性，并且具体而言调节内脏 和结肠运动性。CCK促进蛋白质合成和细胞生长，特别是Gl系统和 胰腺中的蛋白质合成和细胞生长。CCK涉及介导膳食之后的饱腹感。 CCK是涉及焦虑和恐慌症的重要神经调质和神经递质。CCK调节多巴 胺的释放。还熟知CCK拮抗吗啡和β-内啡肽诱发的痛觉丧失和对伤 害感受的作用。

促胃液素对CCK2(或者称为促胃液素/CCK-B受体)产生作用， 然而缩胆囊素对CCK2和CCK1受体(或者称为缩胆囊素/CCK-A受 体)都产生作用。结合缩胆囊素和/或促胃液素受体的化合物非常重要， 因为它们具有作为充当缩胆囊素和/或促胃液素受体的部分或者完全激 动剂的天然肽或者天然肽类似物拮抗剂的可能药物用途。选择性促胃 液素受体拮抗剂现在还不能市场购买到。然而，当前有几种正在进行 临床评价。JB95008(gastrazole)由The James Black Foundation and Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC正在 进行研发，可能可以用于治疗扩散胰腺癌(胰腺腺癌)，当前正在进行 II期临床试验。ML Laboratories and Panos正在开发L-365，260 (colycade)，当前正处于疼痛治疗的II期临床试验。其它可能的适应 症包括进食病症和癌症。由Yamanouchi和Rerring Research Institute 联合开发的YF-476(先前为YM-220)正在进行胃-食管回流疾病 (GERD)的I期临床试验。在I期试验中，Zeria Pharmaceutical正 在研究Z-360，一种口服应用的1，5-benzodiazepine衍生物(WO- 09825911)，作为用于胃十二指肠溃疡和回流食管炎的可能治疗药物。 CR 2945-(itriglumide)，一种由Rotta研究的口服活性氨基苯甲酸衍 生物，在I期试验中用于治疗焦虑症、癌症(特别是结肠癌)和消化性 溃疡。

Gastrimmune，Aphton Corporation开发的通过化学中和激素起作 用的抗促胃液素疫苗，正在关于癌症指征(特别是胰腺和胃肿瘤)进 行后期临床试验。

除了如上所述的适应症之外，已经提出将促胃液素(CCK2)拮抗 剂用于以下促胃液素相关的病症中：胃肠溃疡、巴雷特食管、窦G细 胞增殖、恶性贫血、卓-艾氏综合征和其它其中希望较低促胃液素活性 或者较低酸分泌的症状。

已经表明，缩胆囊素(CCK1)受体介导缩胆囊素-刺激的胆囊收 缩、胰酶分泌、饱腹感、胃排空抑制和蠕动调整，这表明它在整合生 理胃肠进食响应中起着关键性的作用。此外，有证据表明缩胆囊素受 体在一些腺癌上介导缩胆囊素的促有丝分裂作用。从而，已经对选择 性缩胆囊素受体拮抗剂，例如他折派特、地伐西匹(Merck)、氯戊米 特(Rotta)、2-NAP(JBF)、右旋氯谷胺(Rotta)和林替曲特(Sanofi) 进行了临床测试，测试它们在，尤其是过敏性肠综合征、慢性便秘、 非溃疡性消化不良、急性和慢性胰腺炎、胆汁病和胰腺癌中的应用潜 力。Kaken Pharmaceuticals and Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals还在 日本等待氯谷胺的注册，一种用于治疗Gl癌症和胰腺炎的CCK-1受 体拮抗剂。氯谷胺是右旋氯谷胺的外消旋物。

多种CCK-1受体激动剂正在进行临床前调查。Glaxo Smith Kline，Inc.正在研究GW 5823、GW 7854、GW 7178和GW 8573，它们 是用于治疗胆结石、胃肠疾病和肥胖病的1，5-benzodiaepines。并且， Pfizer正在研究用于肥胖病的CCK-1受体激动剂，PD 170292。

缩胆囊素受体的其它作用包括调节食欲和代谢，这表明它在治疗 比如肥胖病和神经性厌食症的病症中可能具有治疗学应用。其它可能 的应用是增强阿片剂(例如吗啡)止痛和治疗癌症，特别是胰腺癌。 此外，已经宣称大脑中的缩胆囊素/促胃液素受体配体具有抗焦虑活 性，并且预期促胃液素受体拮抗剂将充当缓解焦虑和相关神经官能症 和精神异常的神经学药剂。

预期充当CCK-1和CCK-2受体拮抗剂的非选择性化合物可以提 供如上所述选择性拮抗剂的联合的潜在治疗学应用，同联合使用两种 选择性化合物相比，具有能够确保同步作用的优点。这种“双重”或 者“混合”CCK受体拮抗剂是非常重要的，因为它们具有治疗同时涉 及缩胆囊素和促胃液素刺激作用的病症的潜在药物应用。由此，可以 预期，据称受CCK-1受体控制的瞬时下食道括约肌张弛的数目的抑制 (Boulant，J.等人，Gut，1997，40：575-581)以及CCK-2受体介导的 胃酸分泌和胃粘膜生长抑制的联合对于治疗胃肠回流疾病是非常有价 值的。类似地，预期缩胆囊素刺激的、CCK-1受体介导的胃排空抑制 作用，连同瞬时降低食道括约肌松弛、胃酸分泌和胃粘膜生长的的抑 制作用的共同拮抗机理对于治疗胃肠或者胃食管回流疾病可能同样是 有价值的。此外，已经猜测，对于治疗胰腺炎，CCK-1/CCK-2受体双 重拮抗剂，比如Fujisawa Pharmaceutical Co.Ltd.(Tabuchi，S.等人 Chem.Pharm.Bull.5000，48(1)：1-15)所述的那些拮抗剂将比由于 抑制酸分泌诱发的胰酶释放以及缩胆囊素刺激的胰酶释放的结果而产 生的单独选择性CCK-1受体拮抗剂更为有效。

本发明的特征和优点对于本领域普通技术人员而言是显而易见 的。基于本发明公开，包括概述、发明详述、背景技术、实施例和权 利要求，本领域普通技术人员可以对多种条件和用法进行变型和顺 应。在此所述的参考文献都在此引入作为参考。

在本文中描述了一系列具有调节CCK1和CCK2受体活性的芳基 磺酰胺化合物。

                     发明概述

本发明的特征在于式(I)的芳基磺酰胺化合物：

其中

X为C1-2烷基或者一个键；

R1选自：

a)萘基、苯基，所述苯基任选在两个相邻碳原子上与Rf稠合，

Rf是具有0或者1个不饱和键并且具有0、1或者2个为羰基的碳 成员的直链3元-5元烃基部分，

b)Ar6-，其中Ar6是具有作为连接点的碳原子、具有1个或者2 个为-N＝的杂原子并且任选苯并或者吡啶并稠合的6元杂芳基，

c)Ar5-，其中Ar5是具有作为连接点的碳原子、具有1个选自O、 S、＞NH和＞NC1-4烷基的杂原子、具有0或者1个为-N＝的另外杂原子 并且任选苯并或者吡啶并稠合的5元杂芳基，

d)Ar6-6，其中Ar6-6是具有连接点并且稠合至具有1个或者2个 为-N＝的杂原子上的6元杂芳基的苯基，

e)Ar6-5-，其中Ar6-5是具有连接点并且稠合至5元杂芳基上的苯 基或者吡啶基，所述5元杂芳基具有1个选自O、S、＞NH和＞NC1-4 烷基的杂原子并且具有0个或者1个为-N＝的另外杂原子，

其中a)～e)各自被0、1、2或者3个Rq取代，

Rq独立地选自-C1-4烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝 基、氰基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基 C1-4烷基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基O-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷 基S-C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基S-；

R2选自-H、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C3-7环烷基和-C3-7 环烯基；

Ra独立地选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C3-6环烷基、苯基、呋喃基、 噻吩基(thiophenyl)、苄基、吡咯-1-基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6 环烷基、-O苯基、-O苄基、-SH、-SC1-6烷基、-SC3-6环烷基、-S苯基、 -S苄基、氰基、硝基、-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立地为-H、-C1-4烷基 或者-C1-6环烷基C1-4烷基)、-(C＝O)C1-4烷基、-SCF3、卤素、三氟甲基、 -OCF3和-COOC1-4烷基、-COOH，或者，两个相邻的Ra可以另外与 连接的碳原子合起来形成选自苯基、吡啶基和嘧啶基的稠合环；

另外地，R2和一个Ra可以合起来为-CH2-或者＞C＝O，从而形成稠 合于苯基的环；

Rb选自2，4-二氟、2，6-二氟，或者，在2-和3-位上的两个相邻Rb 可以合起来形成选自唑、噻唑、噻二唑、[1，3]二茂和吡嗪的五元或 者六元杂环；

Rc独立地选自氢、-C1-4烷基、全卤代C1-4烷基、单卤代C1-4烷基、 二卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二C1-4烷基 氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基S-C1-4烷基、- C0-2烷基COOC1-4烷基、-C0-2烷基COOH和-C0-2烷基CON(Rs)Rt；- COO-C0-2烷基-环A和-COO-C1-2烷基-CON(Rs)Rt；

Rs和Rt独立地选自-H、-C1-4烷基、C1-6环烷基C1-4烷基、苯基、 被卤素取代的苯基、苄基、被卤素取代的苄基，

或者另外地，Rs和Rt与它们连接的氮原子合起来形成吡咯烷、哌 啶或者吗啉；

环A选自：

i)具有作为连接点的碳原子并且具有1个或者2个为-N＝的杂原子 的6元杂芳基；

ii)5元杂芳基，其具有作为连接点的碳原子、具有1个选自O、S、 ＞NH和＞NC1-4烷基的杂原子并且具有0或者1个为-N＝的另外杂原子； 和

iii)5元或者6元非芳香杂环，其具有作为连接点的碳原子或者氮 原子、具有1个或者2个选自O、S和N的杂原子、具有0个或者1 个双键、具有0个或者1个被羰基替换的碳，并且任选被C1-4烷基、- OH或者卤素取代；

Rd独立地选自氢、-C1-4烷基、-OH、-OC1-6烷基、OH-C1-4烷基、 全卤代C1-4烷基、单卤代C1-4烷基或者二卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷 基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基C1-4烷基、HS-C1-4烷基、 C1-4烷基S-C1-4烷基和任选取代的苯基；或者两个Rd可以合起来为 ＝O，其中至少一个Rc选自-COOC1-4烷基、-COO-环A、-COOH、- CON(Rs)Rt和-COOC1-2烷基CON(Rs)Rt；

另外地，一个Rc和一个Rd可以合起来形成双键；

及其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物和药学上可 接受的盐、酯以及酰胺。

式(I)化合物的异构形式以及它们药学上可接受的盐、酯和酰胺 都包括在本发明范围内，并且在本文中提及一种所述异构形式时，是 指至少一种所述异构形式。本领域普通技术人员应当认识到，根据本 发明的化合物可以，例如以单一异构形式存在，同时其它化合物可以 以区域异构或者立体异构体混合物的形式存在。

本发明提供了治疗或者预防通过CCK1和CCK2受体介导的疾病 和状况的方法。本发明的特征还在于含有所述化合物的药物组合物， 和在治疗或者预防由双重CCK1/CCK2受体拮抗剂活性结构的疾病状 态中使用所述组合物的方法。

由以下详细说明和实施例以及附属权利要求，本发明的其它特征 和优点将会变得明显。

                       发明详述

本发明特别优选的化合物包括式(I)化合物，或者其对映异构体、 非对映异构体、水合物、溶剂化物，或者其药学上可接受的盐、酰胺 或者酯，其中R1、R2、Ra、Rb、Rc和Rd具有上文所定义的任何含义 及其等价定义或者至少一种以下指定及其等价定义。适当时，这些指 定可以与本文中所限定的任何定义、权利要求或者实施方案一起应 用：

优选X为一个键。

优选R1选自：

a)苯基、萘基、任选5、6、7、8或者9氧代取代的6，7，8，9-四氢 -5H-苯并环庚烯-1、2、3或4-基或者任选5、6、7或者8氧代取代的 5，6，7，8-四氢-萘-1、2、3或者4-基，

b)吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉-2、3或者4-基、异 喹啉-1、3或者4-基、喹唑啉-2或者4-基、喹喔啉-2或者3-基、萘啶基，

c)呋喃基、噻吩基、1-(H或者C1-4烷基)吡咯基、唑基、噻唑基、 吡唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、苯并呋喃-2或者3-基、苯并 噻吩-2或者3-基、1-(H或者C1-4烷基)-1H-吲哚-2或者3-基、1-(H或 者C1-4烷基)-1H-苯并咪唑-2-基、苯并唑-2-基、苯并噻唑-2-基、1H- 吡咯并吡啶-2或者3-基，

d)喹啉-5、6、7或者8-基、异喹啉-5、6、7或者8-基、喹唑啉- 5、6、7或者8-基、喹喔啉-5、6、7或者8-基，和

e)苯并呋喃-4、5、6或者7-基、苯并噻吩-4、5、6或者7-基、1-(H 或者C1-4烷基)-1H-吲哚-4、5、6或者7-基、1-(H或者C1-4烷基)-1H- 苯并咪唑-4、5、6或者7-基、苯并唑-4、5、6或者7-基、苯并噻唑 -4、5、6或者7-基、1H-吡咯并吡啶-4、5、6或者7-基，

其中a)～e)各自被0、1、2或者3个Rq取代。

最优选R1选自苯基、任选5、6、7、8或者9氧代取代的6，7，8，9- 四氢-5H-苯并环庚烯-2-基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、和苯并 噻吩基，其中所述基团各自被0、1、2或者3个Rq取代。

具体的R1选自苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氯苯基、 3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，4，6- 三氯苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，6-二 氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-溴苯基、2-氟-4-氯苯 基、3溴-4-氯苯基、3-溴-4-氟苯基、4-氯-3-碘苯基、2-甲基苯基、4-甲 基苯基、4-甲氧基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-甲基硫烷基苯基、2-三 氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、 萘基、噻吩-3-基、5-溴噻吩-3-基和苯并噻吩-3-基。

优选Rf选自-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、- CH2CH2CH2CH2CH2-和-(C＝O)CH2CH2CH2-。

优选Rq选自甲基、乙基、丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴、碘、 三氟甲基、硝基、氰基、氨甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、 羟甲基、甲氧基甲基、甲基硫基、甲基硫基甲基、甲氧基、乙氧基、 巯基甲基和巯基乙基。

最优选Rq选自甲基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基和氰基。

优选R2选自-H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、 环丙基、环己基和环戊烯基。

优选R2和一个Ra合起来为-CH2-或者＞C＝O，从而形成稠合至苯基 的环。更优选R2为-H或者甲基。

优选Ra各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙 烯基、环丙基、环丁基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯-1-基、苄基、 甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、苯氧基、 苯甲氧基、巯基、甲基硫基、乙基硫基、叔丁基硫基、环丙基硫基、 苯基硫基、硝基、氰基、氨基、二甲基氨基、(环己基甲基)氨基、乙酰 基、-SCF3、碘、氟、氯、溴、三氟甲基、-OCF3和甲氧羰基。

优选存在一个Ra。更优选在环上酰胺取代基的对位存在一个Ra。 优选存在两个Ra取代基。

优选，其中两个相邻Ra与连接的碳原子合起来形成稠合环，被稠 合的环为苯基。

最优选Ra各自独立地选自甲基、异丙基、乙烯基、2-丙烯基、环 丙基、苯基、噻吩基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、硝基、 氰基、二甲基氨基、(环己基甲基)氨基、乙酰基、氟、氯、溴、碘、CF3 和稠合苯基。

优选两个Rb为2，6-二氟或者2，4-二氟。

优选在2-和3-位的两个相邻Rb取代基与它们连接的苯环合起来形 成苯并噻唑、苯并噻二唑或者喹喔啉。

优选Rc选自氢、甲基、乙基、异丙基、羟甲基、甲氧基甲基、二 甲基氨基甲基、甲基硫基甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、 甲氧基羰基甲基、羧基、羧甲基、氨基甲酰基、氨基甲酰基甲基、二 甲基氨基甲酰基、哌啶-1-羰基、5-甲基-2-氧代[1，3]二氧杂环戊烯-4-基- 甲氧羰基、3-吡啶基甲氧基羰基、3-氯苄基氨基甲酰基、4-氟苄基氨基 甲酰基、苄基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基甲氧 羰基和2-吗啉-4-基乙氧羰基。

更优选Rc选自氢、甲基、羟甲基、甲氧羰基、甲氧基羰基甲基、 羧基、羧甲基、氨基甲酰基和氨基甲酰基甲基。

优选连接两个Rc基团的碳原子为(S)构型。

优选Rd选自氢、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、甲氧基甲 基、二甲基氨基甲基、苯基、4-氯苯基和甲基硫基甲基。

优选两个Rd合起来形成＝O。

更优选Rd选自氢、甲基、苯基和羟基。

式(I)化合物包括满足本文中给出的定义及其等价定义的组合中 任意一种定义的化合物。

应当理解，一些在本文中涉及的化合物为手性化合物和/或具有几 何异构中心，例如E-和Z-异构体。本发明包括所有这种旋光异构体(包 括非对映异构体和外消旋混合物)、阿托异构体和几何异构体及其混合 物，它们具有特征为本发明化合物的活性。此外，某些在本文中涉及 的化合物可以以溶剂化物以及非溶剂化形式存在。应当理解，本发明 包括所有具有特征为本发明化合物的活性的上述溶剂化物和非溶剂化 形式。

进行修饰以便可以通过一些分析技术进行检测的根据本发明的化 合物同样在本发明范围之内。为了成像或者用于放射治疗患者，本发 明化合物可以用放射性元素进行标记，比如125I、18F、11C、64Cu、3H 和14C等等。所述化合物的实例为同位素标记的化合物，比如可以在检 测和/或成像工艺中用作探针的18F同位素标记的化合物，比如正电子 发射层析成象(PET)和单光子发射计算层析成象(SPECT)。优选可 以将用18F或者11C标记的本发明化合物用作研究CCK-介导的疾病的 正电子发射层析成象(PET)分子探针。另外地，用14C标记的本发明 化合物可以用于新陈代谢研究中。所述化合物的另一种实例为同位素 标记的化合物，比如可以用于反应动力学研究中的氘和/或氚标记的化 合物。利用常规的化学过程，在本文中所述的化合物可以与适当官能 化的放射性试剂反应，从而提供放射性标记的化合物。

优选本发明化合物选自：   实施例   化学名称   1.   (±)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[2-(4-氯-   苯基)-丙基]-苯甲酰胺；   2.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基   氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸；   3.   2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰   基氨基]-3-苯基-丙酸；   4.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基   氨基]-3-(3-溴-苯基)-丙酸；   5.   2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-[2-(3，4-二氯-   苯基)-丙基]-苯甲酰胺；   6.   2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2，2-二-(4-氯-苯   基)-乙基]-4-氯-苯甲酰胺；   7.   2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[2-(4-氯-苯   基)-2-甲基-丙基]-苯甲酰胺；   8.   (S)-3-(5-溴-噻吩-2-基)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-   苯甲酰基氨基]-丙酸甲酯；   9.   (S)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-萘-   2-基-丙酸；   10.   (±)-4-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-2-(2，4-二氟苯磺酰基   氨基)-苯甲酰胺；   11.   (S)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[1-氨基甲酰基   -2-(4-氯-苯基)-乙基]-4，5-二氯-苯甲酰胺；   12.   (±)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2-(4-氯-苯   基)-1-羟甲基-乙基]-4-甲基-苯甲酰胺；   13.   (S)-苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酸-[6-溴-1，3-二氧代-2-(2-苯基-   丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]-酰胺；   14.   (R)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲   酰基氨基]-3-(4-氯-苯基)-丙酸；   15.   (R)-3-(4-氯-苯基)-2-[4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲   酰基氨基]-丙酸；   16.   (±)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯-N-[2-(3，4-   二氯-苯基)-丙基]-苯甲酰胺；   17.   (R)-2-[2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3-   苯基-丙酸；   18.   (±)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-   (3，4-二氯-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯；   19.   2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨   基]-3-(3，4-二氯-苯基)-3-羟基-丙酸；   20.   2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-甲基-N-苯乙   基-苯甲酰胺；   21.   2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-[2-(4-氯-苯   基)-丙基]-苯甲酰胺；   22.   2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2-(4-氯-苯基)-1-   甲基-乙基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺；   23.   2-(苯并噻唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-   乙基]-苯甲酰胺；   24.   4-溴-N-[2-(4-氯-苯基)-丙基]-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-   苯甲酰胺；   25.   2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-苯甲酰基氨   基]-3-苯基-丙酸；   26.   2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-三氟甲基-苯甲   酰基氨基]-3-苯基-丙酸；   27.   2-[4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-苯基-   丙酸；   28.   2-[2-(苯并噻唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3-苯   基-丙酸；   29.   2-[4，5-二氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-苯   基-丙酸；   30.   4-溴-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨   基)-苯甲酰胺；   31.   2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-(2-苯基-丙   基)-苯甲酰胺；   32.   3-(3，4-二氯-苯基)-2-[2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-碘-苯   甲酰基氨基]-丙酸；   33.   2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨   基]-3-(4-氯-苯基)-丙酸；   34.   3-(4-氯-苯基)-2-[2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰   基氨基]-丙酸；   35.   (S)-2-(苯并[1，2，S]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-(2-苯基-   丙基)-苯甲酰胺；   36.   (R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-(2-苯基-   丙基)-苯甲酰胺；   37.   (S)-4-溴-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-N-(2-苯基-丙基)-苯甲   酰胺；   38.   (R)-4-溴-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-N-(2-苯基-丙基)苯甲   酰胺；   39.   2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2-(3，4-二氯-苯   基)-丙基]-4-碘-苯甲酰胺；   40.   N-[2-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨   基)-苯甲酰胺；   41.   2-[4-溴-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-(2，4-   二氯-苯基)-丙酸；   42.   N-[2-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-   碘-苯甲酰胺；   43.   4-氯-N-[2-(2，4-二氯-苯基)-丙基]-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨   基)-苯甲酰胺；   44.   4-氯-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-N-[2-(4-硝基-苯基)-丙   基]-苯甲酰胺；   45.   4-氯-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-   丙基]-苯甲酰胺；   46.   2-[4-氯-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-(2，4-   二氯-苯基)-丙酸；   47.   N-[2-(2，4-二氯-苯基)-丙基]-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-   碘-苯甲酰胺；   48.   2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-碘-N-{2-(4-硝基-苯基)-丙   基]-苯甲酰胺；   49.   2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-((2S，1R)-2-羟   基-1-甲基-2-苯基-乙基)-苯甲酰胺；   50.   2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-茚满-2-基   (indan-2-yl)-苯甲酰胺；   51.   2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-甲基-N-(2-吡   啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺盐酸盐；   52.   (±)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[2-(4-氯-   苯基)-1-羟基甲基-乙基]-苯甲酰胺；   53.   (±)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-{2-(4-氯-   苯基)-1-甲基-乙基]-苯甲酰胺；   54.   (±)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2-(4-氯-苯基)-   丙基]-4-甲基-苯甲酰胺；   55.   2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[(1R，2S)-2-(4-   氯-苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-苯甲酰胺；   56.   (2S，3R)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲   酰基氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁酸；   57.   (±)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[2-(3，4-二   氯-苯基)-丙基]-苯甲酰胺；   58.   (±)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-N-[2-   (3，4-二氯-苯基)-丙基]-苯甲酰胺；   59.   (±)-4-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰基   氨基)-苯甲酰胺；   60.   (R)-3-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-   苯甲酰基氨基]-丙酸；   61.   (±)-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-4-碘-2-(-喹喔啉-5-磺酰基   氨基)-苯甲酰胺；   62.   (R)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯-苯甲酰基   氨基]-3-(4-氯-苯基)-丙酸；   63.   (S)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-(3-   氰基-苯基)-丙酸；   64.   (S)-3-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-4-   (3，4-二氯-苯基)-丁酸；   65.   (S)-3-苯并[b]噻吩-3-基-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-   苯甲酰基氨基]-丙酸甲酯；   66.   (S)-3-苯并[b]噻吩-3-基-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-   苯甲酰基氨基]-丙酸；   67.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲   酰基氨基]-3-(4-氯-苯基)-丙酸甲酯；   68.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲   酰基氨基]-3-(4-氯-苯基)-丙酸；   69.   (R)-2-[4-氯-2-(2，4-二氟-苯磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-   (4-氯-苯基)-丙酸甲酯；   70.   2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[2-(2，4-二氯-   苯基)-乙基]-苯甲酰胺；   71.   (S)-2-[4-氯-2-(2，4-二氟-苯磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-   (4-氯-苯基)-丙酸甲酯；   72.   2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2-(4-氯-苯基)-丙   基]-4-碘-苯甲酰胺；   73.   (R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(2-羟基-   1-甲基-2，2-二苯基-乙基)-苯甲酰胺；   74.   (S)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(2-羟基-1-   甲基-2，2-二苯基-乙基)-苯甲酰胺；   75.   2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2-(2，4-二氯-苯   基)-乙基]-苯甲酰胺；   76.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基   氨基]-3-(4-氟-苯基)-丙酸；   77.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基   氨基]-3-噻吩-3-基-丙酸；   78.   (S)-3-(3-氯-苯基)-2-[4-氯-2-(喹喔啉5-磺酰基氨基)-苯甲酰   基氨基]-丙酸；   79.   (S)-2-[4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-对   甲苯基-丙酸；   80.   N-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-4-氯-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-   苯甲酰胺；   81.   2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-6-氯-N-[2-(3，4-二氯-   苯基)-丙基]-苯甲酰胺；   82.   (R)-3-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-4-   (3，4-二氯-苯基)-丁酸；   83.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯-苯甲酰基   氨基]-3-(4-氯-苯基)-丙酸；   84.   (S)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-(3-   硝基-苯基)-丙酸；   85.   (S)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-   (3，4-二氟-苯基)-丙酸；   86.   (S)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-(4-   氰基-苯基)-丙酸；   87.   (S)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-噻   吩-3-基-丙酸；   88.   (S)-4-(4-氯-苯基)-3-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲   酰基氨基]-丁酸甲酯；   89.   (S)-4-(4-氯-苯基)-3-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲   酰基氨基]-丁酸；   90.   (S)-3-(4-氯-苯基)-2-[4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲   酰基氨基]-丙酸；   91.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基   氨基]-3-(3-溴-4-氯-苯基)-丙酸；   92.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基   氨基]-3-(4-氯-3-碘-苯基)-丙酸；   93.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基   氨基]-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸；   94.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基   氨基]-3，3-二(4-氯-苯基)-丙酸；   95.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基   氨基]-3-(4-氯-苯基)-3-甲基-丁酸；   96.   2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨   基]-3-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙酸；   97.   2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨   基]-3-(3-溴-苯基)-丙酸；   98.   2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨   基]-3-(4-氯-苯基)-3-羟基-丙酸；   99.   2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[(2S，1R)-2-(4-氯-   苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-4-碘-苯甲酰胺；   100.   2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2-(3，4-二氯-苯   基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-4-碘-苯甲酰胺；   101.   2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[(2S，1R)-2-(3-溴-   苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-4-碘-苯甲酰胺；   102.   2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨   基]-3-(3，4-二氯-苯基)-3-羟基-丙酸；   103.   2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨   基]-3-(3-溴-苯基)-丁酸；   104.   2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2-(3-溴-苯基)-丙   基]-4-碘-苯甲酰胺；   105.   2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨   基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酸；   106.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基   氨基]-3-3，3-二-(4-氯-苯基)-丙酸；   107.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基   氨基]-3-(4-氯-苯基)-3-甲基-丁酸；   108.   2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[(2S，1R)-2-(3-溴-   苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-4-氯-苯甲酰胺；   109.   2-[2-(苯并唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰基氨基]-3-   (4-氯-苯基)-丙酸；   110.   2-[2-(苯并唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3-(3，4-   二氯-苯基)-丙酸；   111.   2-[2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯(dioxole)-4-磺酰基氨基)-4-碘   -苯甲酰基氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸；   112.   2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[2-(4-氯   -苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-苯甲酰胺；   113.   2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰   基氨基]-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧   杂环戊烯-4-基甲酯；   114.   2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰   基氨基]-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸吡啶-3-基甲酯；   115.   (R)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基   氨基]-3-(3-溴-苯基)-丙酸；   116.   (2S，3R)-3-(3，4-二氯-苯基)-2-[2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-   4-碘-苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯；   117.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基   氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸；   118.   (R)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基   氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸；   119.   (S)-2-[4-氯-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-   (3，4-二氯-苯基)-丙酸；   120.   (R)-2-[4-氯-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-   (3，4-二氯-苯基)-丙酸；   121.   反(anti)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲   酰基氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-3-羟基-丙酸；   122.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基   氨基]-3-(3-溴-4-氯-苯基)-丙酸甲酯；   123.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基   氨基]-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸甲酯；   124.   (S)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-2-[4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-   苯甲酰基氨基]-丙酸甲酯；   125.   (S)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-2-[2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-碘   -苯甲酰基氨基]-丙酸甲酯；   126.   (S)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-2-[4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-   苯甲酰基氨基]-丙酸；   127.   (S)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-2-[2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-碘   -苯甲酰基氨基]-丙酸；   128.   (S)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[1-(3-氯-   苄基氨基甲酰基)-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；   129.   (S)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[1-苄基氨基甲   酰基-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-4-氯-苯甲酰胺；   130.   (S)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[2-(3，4-二   氯-苯基)-1-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-乙基]-苯甲酰胺；   131.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-苯甲酰基   氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸；   132.   (S)-3-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯   甲酰基氨基]-丙酸；   133.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基   氨基]-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酸；   134.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基   氨基]-3-(2，4-二氯-5-氟-苯基)-丙酸；   135.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基   氨基]-3-(3-碘-苯基)-丙酸；   136.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基   氨基]-3-(4-氯-3-碘-苯基)-丙酸甲酯；   137.   (S)-3-(4-氯-3-碘-苯基)-2-{4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-   苯甲酰基氨基]-丙酸甲酯；   138.   (S)-3-(4-氯-3-碘-苯基)-2-[4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-   苯甲酰基氨基]-丙酸；   139.   (S)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[2-(3，4-二   氯-苯基)-1-苯基氨基甲酰基-乙基]-苯甲酰胺；   140.   (S)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[1-(3，4-二   氯-苄基)-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基]-苯甲酰胺；   141.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲   酰基氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸；   142.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-苯甲酰基   氨基]-3-(3-溴-4-氯-苯基)-丙酸甲酯；   143.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-苯甲酰基   氨基]-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸甲酯；   144.   (Z)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲   酰基氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酸；   145.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基   氨基]-3-(3-溴-4-氯-苯基)-丙酸；   146.   (S)-3-(3-溴-4--氯-苯基)-2-[4-氯-5-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-   苯甲酰基氨基]-丙酸；   147.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲   酰基氨基]-3-(3-溴-4-氯-苯基)-丙酸；   148.   (S)-3-(3-溴-4-氯-苯基)-2-[4，5-二氯-5-{喹喔啉-5-磺酰基氨   基)-苯甲酰基氨基]-丙酸；   149.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基   氨基]-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸甲酯；   150.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲   酰基氨基]-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸甲酯；   151.   (S)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-2--[4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-   苯甲酰基氨基]-丙酸甲酯；   152.   (S)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-   苯甲酰基氨基]-丙酸甲酯；   153.   (S)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-2-[4，5-二氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨   基)-苯甲酰基氨基]-丙酸甲酯；   154.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基   氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯；   155.   (S)-3-(3-溴-4-氯-苯基)-2-[4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-   苯甲酰基氨基]-丙酸；   156.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基   氨基]-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸；   157.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲   酰基氨基]-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸；   158.   (S)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-2-[4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-   苯甲酰基氨基]-丙酸；   159.   (S)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-   苯甲酰基氨基]-丙酸；   160.   (S)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-2-[4，5-二氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨   基)-苯甲酰基氨基]-丙酸；   161.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-苯甲酰基   氨基]-3-(3-溴-4-氯-苯基)-丙酸；   162.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-苯甲酰基   氨基]-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸；   163.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲   酰基氨基]-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸乙酯；   164.   2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨   基]-3-(3-溴-4-氯-苯基)-丙酸；   165.   2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨   基]-3-(4-氯-3-碘-苯基)-丙酸；   166.   2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨   基]-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸；   167.   2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨   基]-3，3-二(4-氯-苯基)-丙酸；   168.   2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨   基]-3-(4-氯-苯基)-3-甲基-丁酸；   169.   2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2-(4-氯-苯基)-2-   羟基-1-甲基-乙基]-4-碘-苯甲酰胺；   170.   2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2-(3-溴-苯基)-2-   羟基-1-甲基-乙基]-4-碘-苯甲酰胺；   171.   2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨   基]-3，3-二-(4-氯-苯基)-丙酸；   172.   2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨   基]-3-(4-氯-苯基)-3-甲基-丁酸；   173.   2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2-(3-溴-苯基)-2-   羟基-1-甲基-乙基]-4-氯-苯甲酰胺；   174.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲   酰基氨基]-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸叔丁酯；   175.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲   酰基氨基]-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸2-吗啉-4-基乙酯；和   176.   (S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲   酰基氨基]-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸二甲基氨基甲酰基甲   酯。

如上所述的化合物可以根据本领域熟练技术人员所已知的方法和/ 或以下方案和实施例中所述的方法进行制备。为了获得本文中的多种 化合物，可以使用带有最终期望的取代基的原料，不过反应方案可以 酌情进行或者不进行保护。这可以通过常规的保护基团得到实现，比 如那些描述在“Protective Groups in Organic Chemistry”，主编J.F.W. McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts， “Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，John Wiley & Sons，1999中的保护基团。随后，在适宜的阶段，可以利用本领域已 知的方法将这些保护基团除去。另外地，可能需要使用可以在反应方 案过程中带有并且适当时用期望的取代基替换的不是最终期望取代基 的适宜基团。所述化合物、前体或者前药同样在本发明范围之内。反 应可以在溶剂的熔点和回流温度之间进行，并且优选在0℃和溶剂的回 流温度之间进行。

式(I)化合物可以通过多种反应方案进行制备。本领域熟练技术 人员应当认可，同其它方案相比，某些化合物通过一种方案可以得到 更有利地形成。

简称表   术语   简称   四氢呋喃   THF   N，N-二甲基甲酰胺   DMF   二甲亚砜   DMSO   叔丁基氨基甲酰基   Boc   高压液相色谱   HPLC   乙酰基   Ac   乙酸乙酯   EtOAc   三氟乙酸   TFA   甲磺酰氯   MsCl   二氯甲烷   DCM   O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟   磷酸盐   HATU   1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯   TBD   4-(二甲基氨基)吡啶   DMAP

                       方案A

参考方案A，使市售氨基苯甲酸A1与三光气和Hunig’s碱反应， 从而形成苯并稠合的靛红酸酐类物质A2。多种靛红酸酐A2都可以市 场购买到。用靛红酸酐A2对胺进行酰基化，从而形成苯甲酰胺A5。 苯甲酰胺A5还可以由市售氨基苯甲酸A3通过与胺A7肽偶联得到。 苯甲酰胺A5另外还可以通过以下方式获得：使市售硝基苯甲酸A4与 胺A7进行肽偶联，随后还原硝基。用芳基磺酰氯A6对苯甲酰胺A5 进行磺酰基化，从而得到芳基磺酰胺化合物(I)。

                        方案B

参考方案B，对氨基苯甲酸甲酯B1进行磺酰基化，从而得到磺胺 B2。对甲基(或者其它烷基)酯进行水解，从而得到酸B3。在标准条 件下，用胺A7对酸B3进行肽偶联，从而形成式(I)化合物。

                        方案C

参考方案C，用硫羰氨基甲酰氯(thionocarbamoyl)对苯酚C1进 行酰基化，从而形成硫羰氨基甲酸酯。通过加热对硫羰氨基甲酸酯进 行异构化，从而得到硫代氨基甲酸酯C3，当在240℃下加热约45分钟 时，C3以良好的产率获得。最后，将硫代氨基甲酸酯皂化成相应的硫 醇，并且在此之后立即将其氧化成磺酰氯A6。另外，一些磺酰氯可以 市场购买到。

式A7的胺可以市场购买到或者可以根据方案D-1中所述的方法进 行制备。

                        方案D

参考方案D，用含有基团Rd的活化卤化物对类型D1的羧酸或者 衍生物(其中X’为OH、OC1-4烷基、保护基团或者手性辅助基团)进 行单或者多烷基化，并且随后通过本领域熟知的方法将其转化为胺 D3。当X’为手性辅助基团并且中Rd为彼此不同的取代基时，可以获 得特定的非外消旋产品。

                        方案E

参考方案E，用含有Rd的亲电试剂使E1类型的胺经烷基化转化 为E3，随后，如果必要，除去X″。X″不存在或者为保护基团或者为 手性辅助基团。所述胺基“N＝PG”可以为游离胺、适当保护的胺(比 如，Boc-保护的胺或者其它氨基甲酸酯)或者亚胺(比如，由二苯甲 酮衍生得到的亚胺)。在其中X″为手性定向取代基的情形中，还可以 形成非外消旋的E2和E3。其中Rc-X″为叔丁酯时，烷基化反应可以 在手性催化剂存在下进行，从而形成非外消旋的E2和E3。具体实施 方案描述于实施例174中。优选所述烷基化反应在O-烯丙基-N-(9-蒽基 甲基)-辛可尼定溴化物存在下，在降低温度下和与适宜的碱(比如 CsOH.H2O)进行。另外地，烯烃E4通过在双键上加入基团Rd和氨或 者氨等价物直接转化为E3。另外地，烯烃E4可以以类似的方式转化 为醇E5，和随后利用本领域熟练技术人员熟知的方法转化为胺E3。

                        方案F

参考方案F，通过1，4-加成可以将Rd引入到不饱和醛(F1)上， 从而提供F2。然后，对式F2的醛进行亲电氨基化，从而形成氨基醛F3。 对该醛进行氧化和官能化，从而形成羧酸或者羧酸衍生物，比如F4， 其中Y为OH、OC1-4烷基或者N(Ry)(Rz)。随后，可以将式F4的羧酸 类似物还原成相应的伯醇F5。

                        方案G

参考方案G，使羧酸衍生物(比如酰基卤化物G1，其中优选Hal 为氯)与异腈反应，从而提供唑G2。然后，将唑G2水解成式G3 的氨基酮，其中X为一个键。随后，通过将Rd加成到羰基上对G3进 行修饰，从而形成G4，或者利用本领域熟知的方法将其还原为G6(其 中X为一个键)。另外地，在如方案A和B所述将酮胺G3偶联到氨基 苯甲酸部分上之后，将G3类型的酮还原成G6类型的醇。使G5类型 的胺或者对氮进行保护的类似物与适宜的醛(其中X为C1-2烷基或者 一个键)进行缩合，从而形成氨基醇G6。通过对胺G6进行脱水，或 者通过使醛与适当衍生化的G8类型的胺或者对氮进行保护的类似物 (其中G8为磷内盐)进行缩合，烯烃G7可以得到制备。

                        方案H

参考方案H，对羧酸衍生物H1进行单或者多烷基化得到H2，利 用本领域熟练技术人员熟知的方法可以将其转化为胺H3。取代基X’ 如上所定义。另外地，利用本领域熟知的方法对羧酸衍生物H1进行胺 基化，得到胺H4。将H4转化为氨基酸衍生物H5，从而得到式(I) 化合物，其中Y如先前所定义。当X’为手性辅助基团时，可以获得某 些非外消旋产品。

                        方案I

参考方案I，在碱(比如NaOEt)存在下，用烷基氯或者其它烷基 化试剂I1对受保护的2-氨基丙二酸衍生物I2进行烷基化，从而得到二 酯I3。利用标准方法对其进行水解和脱羧，给出氨基酸I4。用适宜的 酶(比如得自于Asperigillus属的酰基转移酶)对其进行选择性去乙酰 化作用，可以分离得到非外消旋的I5和I6。可以根据先前方案对期望 的物质进行进一步处理，从而得到式(I)化合物。具体实施方案示于 中间体实施例1中。酶拆分优选在以下条件下进行：在水中，pH值大 约为8，在CoCl2存在下，和在40℃下。优选“L”对映异构体(I6) 以大于90％的ee值获得。更优选“L”对映异构体(I6)以大于95％ 的ee值获得。更为优选“L”对映异构体(I6)以大于99％的ee值获 得。

利用本领域熟练技术人员熟知的方法，可以将式(I)化合物转化 为它们相应的盐。例如，在比如甲醇的溶剂中，可以用三氟乙酸、HCl 或者柠檬酸对式(I)的胺进行处理，从而得到其相应的盐形式。可以 用NaOH或者KOH对式(I)的酸进行处理，从而得到相应的盐形式。

根据如上所述的方案制备的化合物可以获得为单个对映异构体、 非对映异构体或者区域异构体，或者获得为外消旋混合物或者对映异 构体、非对映异构体或者区域异构体的混合物。当获得区域异构体或 者非对映体混合物时，可以利用常规方法(比如色谱法或者结晶)对 异构体进行分离。当获得对映异构体的外消旋物(1∶1)和非外消旋(非 1∶1)混合物时，可以利用本领域熟练技术人员已知的常规分离方法对 单个异构体进行分离。特别有效的分离方法可以包括手性色谱法、重 结晶、拆分、形成非对映异构体盐或者衍生为非对映体加合物随后进 行分离。

本发明范围内包括本发明化合物的前药。通常，所述前药是可以 在体内轻易转换成所需化合物的化合物官能性衍生物。因此，在本发 明的治疗方法中，术语“给药”应该包含利用式(I)化合物或者使用 在给药患者后在体内转化成式(I)化合物的化合物所进行的多种病症 的治疗。适宜的前药衍生物的选择和制备的常规方法描述于以下文献 中，例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard主编，Elsevier，1985； Beaumont，K.；Webster，R.；Gardner，I.；Dack，K.Curr.Drug Metab.2003，4，461-485；Mizen，L；Burton，G.Pharm.Biotechnol.1998， 11，345-365。除了前药之外，本发明提供了所述化合物的盐、酯、酰 胺和其它受保护或者衍生化形式。

对于治疗学应用，本发明化合物的盐是那些药学上可接受的盐。 然而，非药学上可接受的酸和碱的盐还可以用于，例如制备或者纯化 药学上可接受的化合物中。所有的盐，不论是药学上可接受的盐或者 非药学上可接受的的盐都包括在本发明范围之内。

根据本发明化合物的药学上可接受的盐、酯和酰胺是指那些对于 药物化学家而言显而易见的本发明化合物的盐、酯和酰胺形式，即， 无毒并且将有利地影响本发明所述化合物的药物动力学性能的那些 盐、酯和酰胺。具有有利的药物动力学性能的那些化合物对于药物化 学家将是显而易见的，即，那些无毒并且具有所述性能从而提供充分 的适口性、吸收、分布、代谢和排泄的化合物。其它在选择中同样重 要的在本质上更为现实的因素是所得大量药物的原料成本、易于结 晶、产率、稳定性、吸湿性和流动性。

可以用于制备药学上可接受的盐的酸的实例包括以下：乙酸、2，2- 二氯乙酸、酰基化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、 苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、 (+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、 环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基- 乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡 糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、羟基乙酸、马尿酸、氢溴酸、氢 氯酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、 (-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5- 二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈 酸、双羟萘酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡糖二酸、水杨酸、4- 氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、 硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。

通过用适当的有机和无机碱处理，可以将含有酸性质子的本发明 化合物转化为它们的治疗活性的无毒金属或者胺加成盐形式。适当的 碱盐形式包括，例如，铵盐；碱金属和碱土金属盐(例如锂、钠、钾、 镁、钙盐，它们可以通过用例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢 氧化锌或者氢氧化钠进行处理得到制备)；和与有机碱形成的胺盐(例 如、伯脂族、仲脂族和叔脂族和芳香族胺，比如L-精氨酸、苄胺青霉 素、N，N′-双苄基乙撑二胺、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、 二丙基胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、 异丙胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟 乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、 吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、 N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇和氨基丁三醇)。参 见，例如，S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.， 1977，66：1-19，和Handbook of Pharmaceutical Salts，Propertions， Selection，and Use，Stahl，P.H.，Wermuth，CO.，Eds.；Wiley-VCH 和VHCA：Zurich，2002，其全部内容在此引入作为参考。

药学上可接受的酯和酰胺是那些在合理的有利/危险比例内、药理 学有效并且适用于与患者组织接触，同时不会产生过度毒性、刺激或 者过敏反应的酯和酰胺。本发明代表性的药学上可接受的酰胺包括由 氨水、伯C1-6烷基胺和仲二(C1-6烷基)胺衍生得到的酰胺。仲胺包括含 有至少一个氮原子和任选1和2个其它杂原子的5元或者6元杂环或者 杂芳香环部分。优选由氨水、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺衍生得到 的酰胺。

本发明代表性的药学上可接受的酯包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯 基、取代苯基和苯基C1-6烷基酯。优选的酯包括甲酯。此外，适宜的 酯的实例包括其中一个或者多个羧基取代基被替换为以下基团的酯：p- 甲氧基苄氧基-羰基、2，4，6-三甲基苄氧基羰基、9-蒽氧基羰基、 CH3SCH2COO-、四氢呋喃-2-基氧基羰基、四氢吡喃-2-基氧基-羰基、 呋喃-2-基氧基羰基、苯甲酰氧基-羰基、p-硝基苄氧基-羰基、4-吡啶基 甲氧羰基、2，2，2-三氯-乙氧羰基、2，2，2-三溴乙氧羰基、叔丁氧羰基、 叔戊氧基-羰基、二苯基甲氧羰基、三苯基甲氧羰基、金刚烷基氧基- 羰基、2-苄氧基苯氧基羰基、4-甲基硫代苯氧基羰基或者四氢吡喃-2- 基氧基羰基。

本发明化合物为双重CCK1/CCK2拮抗剂。双重CCK1/CCK2拮抗 剂可以用于治疗由CCK1或者CCK2受体介导的疾病的方法中。由此， 本发明化合物可以用于治疗或者预防以下疾病的方法中：疼痛、药物 依赖性、焦虑、惊恐发作、精神分裂症、胰腺病、分泌疾病、胃肠运 动性疾病、功能性肠疾病、肝绞痛、癌症、进食疾病(包括，例如食 欲不振)、回流疾病(包括，例如胃食管回流疾病和非糜烂性回流疾 病)、胃十二指肠溃疡、反流性食管炎、消化性溃疡、Barrett’s食道病、 窦G细胞增殖、恶性贫血和卓-艾氏综合征。癌症包括，例如结肠癌、 胰腺癌、胰癌和胃癌。

双重CCK1/CCK2拮抗剂特别可以用于治疗或者预防以下疾病的 方法中：胰腺癌、疼痛、胃-食管回流疾病、非糜烂性回流疾病、食欲 不振、胰腺炎、胃十二指肠溃疡、反流性食管炎、焦虑、结肠癌、消 化性溃疡、胰癌和胃癌。

所述治疗和预防方法包括给药患有所述疾病的哺乳动物有效量的 至少一种本发明化合物的步骤。

可以在药物组合物中给药本发明化合物，从而治疗患有CCK1和 CCK2受体介导的疾病的患者(人类和其它哺乳动物)。由此，本发明 的特征在于含有至少一种本发明化合物和药学上可接受的载体的药物 组合物。本发明组合物可以进一步包括至少一种其它治疗剂(例如， 联合制剂或者用于联合治疗方法中的不同配制活性剂的组合)。

本发明的特征还在于所述药物组合物的使用或者制备或者配制方 法。所述药物组合物可以利用常规的药物赋形剂和制备剂型领域熟练 技术人员已知的配混技术进行制备。可以预期，本发明化合物可以通 过口服、胃肠外、直肠、局部或者经眼途径或者通过吸入进行给药。 还可以对制剂进行设计，从而实现活性成分的缓释。所述制剂可以为 片剂、胶囊、小袋、管形瓶、粉剂、粒剂、锭剂、重构粉剂、液体药 剂或者栓剂的形式。优选化合物可以通过静脉内注射或者局部给药的 方式进行给药，但是更优选通过口服给药。

对于口服给药，可以将本发明化合物提供为片剂或者胶囊的形 式，或者为液剂、乳剂或者混悬剂的形式。用于口服应用的片剂可以 含有与药学上可接受的赋形剂混合的活性成分，所述赋形剂比如为惰 性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味料、增香剂、着色剂和防 腐剂。适宜的惰性填料包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、 淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇和山梨醇等等； 一般的液体口服赋形剂包括乙醇、甘油和水等等。淀粉、聚乙烯吡咯 烷酮、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和藻酸是适宜的崩解剂。粘合剂 可以包括淀粉和凝胶。润滑剂，如果存在的话，一般将是硬脂酸镁、 硬脂酸或者滑石。如果期望，所述片剂可以涂覆有比如单硬脂酸甘油 酯或者二硬脂酸甘油酯的材料，从而延迟在胃肠道中的吸收，或者可 以涂覆有肠溶衣。用于口服应用的胶囊包括硬胶囊，其中活性成分与 固体、半固体或者液体稀释剂混合，和软胶囊，其中活性成分与水、 油(比如花生油或者橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单和二甘油酯 混合物、聚乙二醇400或者丙二醇混合。

用于口服给药的流体可以为混悬剂、液剂、乳剂或者糖浆剂，或 者可以存在为在应用之前与水或者其它适宜的赋形剂重构的无水产 品。所述流体组合物可以含有药学上可接受的赋形剂，比如助悬剂(例 如，山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、凝胶、羟乙基纤维素、羧甲基 纤维素、硬脂酸铝凝胶等等)；无水赋形剂，包括油(例如，杏仁油或 者分级椰子油)、丙二醇、乙醇或者水；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸 甲酯或者丙酯，山梨酸甲酯或者丙酯)；润湿剂，比如卵磷脂；和，如 果需要，调味剂或者着色剂。

本发明化合物还可以通过非口服途径进行给药。对于直肠给药， 可以将所述组合物配制成栓剂。对于胃肠外应用，包括静脉内、肌内、 腹膜内或者皮下途径，通常将本发明化合物提供在缓冲至适当pH值和 等渗性的无菌水溶液或者悬浮液中或者提供在胃肠外可接受的油中。 适宜的含水赋形剂包括Ringer’s溶液和等渗氯化钠。上述形式存在于 单元剂型(比如安瓿或者可处理注射装置)中、存在于多剂量形式(比 如，可以从中取出适当剂量的管形瓶)中或者可以用于制备可注射制 剂的固体形式或者预浓缩形式。另一种给药本发明化合物的方式可以 利用贴片制剂，从而经皮传递起作用。本发明化合物还可以利用由本 发明化合物和适宜的载体组成的喷雾制剂，通过吸入、经鼻或者口服 途径进行给药。

对于药物组合物或者本发明药物联用(不论是否配制在相同组合 物中)，确定其用于治疗学(治疗)和预防学(预防)目的的有效剂量 在本领域中是已知的。对于任何具体患者，所需的特定剂量水平取决 于多种因素，包括进行治疗的症状的严重程度、给药途径和患者体重。 对于治疗学目的，“有效剂量”或者“有效量”是指由研究人员、兽医、 医生或者其他临床医生寻求的、在组织系统、动物或者人类中引起生 物学或者药物响应(包括减轻进行治疗的疾病或者病症的症状)的单 独或者组合使用的各种活性化合物或者药物试剂的量。对于预防学目 的(即，预防或者抑制疾病的发作或者发展)，术语“有效剂量”或者 “有效量”是指由研究人员、兽医、医生或者其它临床医生寻求的、 在目标中抑制疾病发作或者发展的单独或者组合使用的各种活性化合 物或者药物试剂的量，其中所述疾病的延迟通过(至少部分通过)调 节CCK1和CCK2受体进行介导。联合治疗方法包括同时给药含有所 有活性成分的单一制剂；基本上同时给药多个制剂；和给药两个或者 更多个单独配制的活性剂。

可以预期，日剂量(无论以单一剂量或者以分开的剂量给药)将 是0.01～1000mg/天，更通常为1～500mg/天，并且最通常为10～200 mg/天。表示为每单位体重的剂量，一般剂量将预期为0.0001mg/kg～ 15mg/kg，特别是0.01mg/kg～7mg/kg，并且最特别是0.15mg/kg～2.5 mg/kg。

优选口服剂量为约0.05～200mg/kg/天，每天分为1～4次分离剂 量服用。本发明的一些化合物可以以约0.05～约50mg/kg/天的口服剂 量服用，一些化合物可以以0.05～约20mg/kg/天的剂量服用，其它可 以以0.1～约10mg/kg/天的剂量服用。输液剂量可以为约1～1000μg 抑制剂/kg/min，与药物载体混合在数分钟至数天的时间内应用。对于 局部给药，本发明化合物可以与药物载体在约0.1％～10％的药物：赋形 剂的浓度下混合。

                        实施例

为了例证说明本发明，本发明包括以下实施例。这些实施例并不 限制本发明。它们仅仅意欲说明实践本发明的方法。本领域熟练技术 人员可以发现其它对他们而言显而易见的实践本发明的方法。然而， 认为这些方法包括在本发明范围内。

制备反相HPLC在Gilson仪器上进行，利用YMC-Pack ODS-A， 5μm，75×30mm柱，同时流速为10mL/min，和在λ220和254nm 下进行检测。梯度为20分钟时间内由20％乙腈/水/0.05％TFA变为99％ 乙腈/水/0.05％TFA。

对于分析反相HPLC，使用Hewlett Packard Series 1100，具有 Agilent ZORBAXC8，5μm，4.6×150mm柱，流速为1mL/min， 和在λ220和254nm下进行检测。梯度为8分钟时间内由1％乙腈/水 /0.05％TFA变为99％乙腈/水/0.05％TFA。

质谱在Agilent系列1100MSD上获得，使用如其中所示的正或者 负模式的电喷射离子化(ESI)。计算的质量相应于准确质量。

NMR光谱在Bruker model DPX400(400MHz)或者DPX500(500 MHz)光谱仪上获得。1H NMR数据的形式如下：以四甲基硅烷作为 参比，化学位移以ppm表示(多重性，耦合常数J以Hz表示，积分)。

正相快速色谱法使用IscoRediSep TM 4、12、40或者120g柱体 在中压下进行。

元素分析由NuMega Resonance Labs，Inc.，San Diego，California 进行。

当将溶液“浓缩”时，在减压下利用旋转蒸发器对它们进行浓缩。

实施例1

(±)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[2-(4-氯-苯基)-丙 基]-苯甲酰胺

A.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯苯甲酸甲酯

在室温下，向2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(7.0g，37.7mmol)的DCM(75 mL)溶液中加入4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑(9.45g，39.6mmol)、 吡啶(9.1mL，112mmol)和DMAP(0.23g，1.88mmol)。在室温下 将上述混合物搅拌过夜，将其倾倒入1N HCl(200mL)中并且用DCM (2×100mL)对其进行提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)和 浓缩。通过快速色谱法(己烷/EtOAc)对所得粗残余物进行纯化，从 而得到为棕褐色固体的标题磺酰胺(11.65g，80％)。MS(ESI-)： C14H10ClN3O4S2的计算质量383.8；m/z的发现值，382[M-H]-。

                                          1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.38(s， 1H)，8.40(dd，J＝7.2，1.2，1H)，8.24(dd，J＝8.8，1.2，1H)，7.80(d，J＝8.4，1H)，7.76 (d，J＝2.0，1H)，7.74(dd，J＝8.8，7.2，1H)，6.94(dd，J＝8.4，2.0，1H)，3.92(s，3H).

C14H10ClN3O4S2的元素分析计算值为：C，43.81；H，2.63；N，10.95。 发现值：C，44.19；H，3.00；N，11.23。

B.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯苯甲酸

在室温下，向搅拌的2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯苯甲 酸甲酯(2.0g，5.2mmol)的THF(12mL)悬浮液中加入LiOH(2M 水溶液，10mL)。在室温下将所得橙色混合物搅拌过夜，然后将其倾 倒入0.5M HCl(150mL)中，从而产生期望的苯甲酸沉淀。将上述混 合物搅拌数分钟完全沉淀之后，通过吸滤对产品进行收集并且对其进 行空气干燥，从而得到为棕褐色固体的酸(1.87g，97％)。MS(ESI-)： C13H8ClN3O4S2的计算质量369.8；m/z的发现值，368[M-H]-。

                                                       1H NMR(400MHz，CDCl3)： 11.22(br s，1H)，8.43(dd，J＝7.2，1.0，1H)，8.26(dd，J＝8.8，1.0，1H)，7.90(d，J＝ 8.8，1H)，7.80(d，J＝2.0，1H)，7.75(dd，J＝8.8，7.2，1H)，6.99(dd，J＝8.8，2.0，1H).

C13H8ClN3O4S2的元素分析计算值：C，42.22；H，2.18；N，11.36。 发现值：C，41.92；H，2.50；N，11.38。

C.(±)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[2-(4-氯-苯基)- 丙基]-苯甲酰胺

在室温下，向2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯苯甲酸 (0.030g，0.081mmol)的THF(0.12mL)和DMF(0.60mL)混合 物的溶液中加入吡啶(0.020mL，0.25mmol)，随后向其中加入HATU (0.062g，0.17mmol)。在振荡器上将上述反应混合物振荡1小时。将 (±)-2-(4-氯苯基)-丙胺盐酸盐(0.035g，0.17mmol)和N，N-二异丙基 乙胺(Hunig’s碱；0.030mL，0.17mmol)加入其中。(当使用游离碱 形式的胺时，Hunig’s碱可以略去。)将上述反应混合物振荡1小时。 将TFA(0.050mL)加入其中以猝灭反应。用DMF(1mL)对上述混 合物进行稀释，通过制备反相HPLC对所得混合物进行纯化，从而得 到产品酰胺。标题的酰胺以固体的形式获得(27mg，64％)。HPLC： RT＝10.60min。MS(ESI-)：C22H18Cl2N4O3S的计算质量520.02；m/z 的发现值，519/521[M-H]-。

                                                                  1H NMR(500 MHz，CDCl3)：11.53(s，1H)，8.35(dd，J＝7.0，1.0，1H)，8.22(dd，J＝8.8，1.0，1H)， 7.71(dd，J＝8.8，7.0，1H)，7.70(d，J＝2.0，1H)，7.32-7.27(m，2H)，7.16-7.09(m，2H)， 6.95(d，J＝8.4，1H)，6.88(dd，J＝8.4，2.0，1H)，5.79-5.74(br m，1H)，3.76-3.68(m， 1H)，3.33-3.25(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，1.31(d，J＝7.0，3H).

实施例2

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3- (3，4-二氯-苯基)-丙酸

A.2-氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐

在0℃下，向搅拌的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸 (0.67g，2.00mmol)的甲醇(13mL)溶液中加入SOCl2(0.29mL， 4.00mmol)。

对上述反应混合物进行搅拌并且将其升温至室温过夜。对反应混合物 进行浓缩，从而得到为白色固体的产品(0.56g，99％)。

                                                                        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.66(br s，2H)，7.65-7.60(m，2H)，7.26(dd，J＝8.2，1.9， 1H)，4.37(br s，1H)，3.72(s，3H)，3.18-3.14(m，2H).

B.(S)-2-(2-氨基-4-碘-苯甲酰基氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯

将溶于SOCl2(5mL)中的4-碘-2-硝基苯甲酸(0.35g，1.20mmol) 溶液加热回流2小时。对上述混合物进行浓缩并且将所得液体溶于 DMF(5mL)中。将DMAP(161mg，1.32mmol)和2-氨基-3-(3，4- 二氯-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐(0.37g，1.32mmol)加入其中，并且在室 温下将所得溶液搅拌过夜。将上述反应混合物倾倒入水中并且用 EtOAc对其进行提取(3×)。将有机层合并、干燥(MgSO4)并且进 行浓缩，从而得到为黄色油的粗产品。通过快速色谱法(己烷/EtOAc) 对所得油进行纯化，从而得到为无色油的产品(50％，313mg)。

        1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.59(d，J＝8.1，2H)，7.37(d，J＝8.2，1H)，7.28 (d，J＝2.0，1H)，7.18(d，J＝8.0，1H)，7.04(dd，J＝8.2，2.0，1H)，6.49(d，J＝7.4，1H)， 5.10-5.04(m，1H)，3.81(s，3H)，3.33-3.17(m，2H).

C.(S)-2-(2-氨基-4-碘-苯甲酰基氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯

将(S)-2-(2-氨基-4-碘-苯甲酰基氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯 (313mg，0.60mmol)溶于1∶1 EtOAc/DCM(6mL)中，并且将 SnCl2.2H2O(0.68g，2.99mmol)加入其中。在室温下将上述混合物搅 拌过夜并且将饱和NaHCO3水溶液(10mL)加入其中。将所得混合物 滤过硅藻土垫片并且用大量水和DCM对其进行冲洗。对有机层进行分 离、干燥(MgSO4)和浓缩，从而得到为无色油的期望产品(187mg， 63％)。MS(ESI-)：C17H15O12IN2O3的计算质量493.1；m/z的发现值， 492[M-H]-，531[M+K]-。

                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.36(d，J＝8.2，1H)， 7.22(d，J＝1.9，1H)，7.09-7.07(m，1H)，6.99-6.94(m，3H)，6.48(d，J＝7.1，1H)，4.98 (q，J＝5.6，1H)，3.80(s，3H)，3.25-3.11(m，2H).

D.(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]- 3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯

向(S)-2-(2-氨基-4-碘-苯甲酰基氨基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯 (39mg，0.079mmol)的DCM(1mL)溶液中加入4-氯磺酰基-2，1，3- 苯并噻二唑(37mg，0.158mmol)和吡啶(30μL，0.371mmol)。在 室温下将上述混合物振摇过夜，然后将聚合粘结三(2-氨乙基)胺树脂加 入其中。将所得混合物振摇2小时，通过过滤将树脂除去并且用DCM 对其进行冲洗。然后，将TBD甲基聚苯乙烯树脂加入其中并且将所得 混合物振摇2小时。将液体排出并且用DCM对树脂进行洗涤(3×)。 将10％TFA的DCM(3mL)溶液加入到树脂中并且将所得混合物振 摇1.5小时。通过过滤将树脂除去、用10％TFA的DCM溶液进行洗涤 并且对滤液进行浓缩，从而得到为白色固体的期望产品(55mg， 99％)。

                                                                     1H NMR (400MHz，CDCl3)：11.10(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，0.8，1H)，8.24(dd，J＝8.8，0.8， 1H)，8.02(d，J＝1.5，1H)，7.75(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.16(d，J＝ 2.0，1H)，6.96(d，J＝8.3，1H)，6.92(dd，J＝8.2，2.0，1H)，6.67(d，J＝7.3，1H)，4.96 (q，J＝5.7，1H)，3.83(s，3H)，3.20-3.12(m，2H).

E.(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]- 3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸

向(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]- 3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯(55mg，0.079mmol)的2∶1 水/THF(3mL) 中加入LiOH.2H2O(7mg，0.158mmol)。将该黄色溶液搅拌2小时， 然后将20％HCl水溶液(2mL)加入其中。所得混合物用EtOAc进行 提取(3×)。对有机层进行合并、干燥(MgSO4)和浓缩，从而得到 为白色固体的期望产品(41mg，76％)。HPLC：RT＝9.77min。MS (ESI-)：C22H15Cl2IN4O5S2的计算质量677.3；m/z的发现值，676[M- H]-。

                         1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.22(s，1H)，8.33(d，J＝7.0， 1H)，8.12(d，J＝8.8，1H)，7.98(d，J＝0.8，1H)，7.70(dd，J＝8.6，7.3，1H)，7.33(d，J＝ 8.2，1H)，7.22(d，J＝8.2，H)，7.02(dd，J＝8.2，1.6，1H)，6.93(d，J＝8.3，1H)，6.73 (d，J＝7.3，1H)，4.99(q，J＝6.3，1H)，3.31(dd，J＝14.2，5.7，1H)，3.20(dd，J＝14.2， 5.7).

实施例3

2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰基氨基]-3- 苯基-丙酸

A.4，5-二氯酞酸单甲酯

向搅拌的4，5-二氯酞酸酐(15.0g，69.1mmol)的甲醇(1L)悬 浮液中加入NaOMe(5.40g，100mmol)。将上述混合物加热回流12 小时。将上述混合物冷却至室温并且将其浓缩至～100mL的体积，然 后将其倾倒入0.5N HCl(1L)中，从而产生产品沉淀。通过抽滤对所 得白色粉末进行收集、用水洗涤并且在真空下进行干燥，从而得到17.1 g(99.5％)单甲酯。

                                 1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.02(s，1H)，7.84(s， 1H)，3.94(s，3H).

B.2-氨基-4，5-二氯苯甲酸甲酯

将溶于SOCl2(100mL)中的4，5-二氯酞酸单甲酯(17g，69mmol) 悬浮液加热回流1小时。对所得混合物进行冷却和浓缩，从而得到黄 色油。使该油与甲苯进行共沸(5×5mL)，从而剩余为黄色液体的酰 基氯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.96(s，1H)，7.82(s，1H)，3.95(s，3H).在 滴加加入NaN3(18.0g，277mmol)的水(120mL)溶液的同时，在0 ℃下对粗酰基氯的无水丙酮(400mL)溶液进行搅拌，保持其温度低 于10℃。在加入完成之后，在0℃下将橙色反应混合物搅拌1小时。 对上述混合物进行浓缩，不需要外部加热。将所得残余物分配在水和 DCM之间(3×)。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)和浓缩，从而 得到为棕褐色固体的粗酰基叠氮化物。1H NMR表明，所得酰基叠氮 甲酯受3种未得到确认的次要组分的污染。1H NMR(400MHz，CDCl3)： 7.87(s，1H)，7.78(s，1H)，3.94(s，3H).将所得粗棕褐色固体悬浮在乙酸 (240mL)和水(120mL)的混合物中并且将其加热回流1小时。气 体迅速逸出。对上述悬浮液进行浓缩，通过抽滤对所得固体进行收集 并且用水对其进行洗涤。在甲苯中对所得粗固体进行搅拌并且将其过 滤。对滤液进行浓缩，从而得到白色固体(9.10g，～54％，通过1H NMR 检测纯度为91％)。所得氨基苯甲酸酯不经进一步纯化即可使用。

            1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.92(s，1H)，6.78(s，1H)，5.77(br s， 2H)，3.87(s，3H).

C.2-氨基-4，5-二氯-苯甲酸

将2-氨基-4，5-二氯苯甲酸甲酯(2.1g，9.41mmol)溶于THF(15 mL)中，并且将水(30mL)加入其中。将LiOH(0.79g，18.8mmol) 加入到上述混合物中并且在室温下将其搅拌过夜。通过加入10％HCl 水溶液(30mL)使产品进行沉淀，并且通过抽滤对其进行分离。在真 空下对所得白色固体进行干燥(1.6g，81％)。

                               1H NMR(400MHz，DMSO-d6)： 7.78(s，1H)，7.01(s，1H).

D.3，4-二氯靛红酸酐

将2-氨基-4，5-二氯-苯甲酸(1.5g，7.28mmol)溶于1∶1 DCM/THF (20mL)中并且将其冷却至0℃。将光气(20％甲苯溶液，5.4mL， 8.00mmol)和Hunig’s碱(2.54mL，14.6mmol)加入其中，将该反应 搅拌过夜并且将其缓慢升温至室温。将上述反应混合物倾倒入水中并 且用DCM(3×)和EtOAc(2×)对其进行提取。对合并的有机层进 行干燥(MgSO4)和浓缩，从而得到为白色固体的期望产品(1.6g， 92％)。HPLC：RT＝8.10min。MS(ESI-)：C8H3Cl2NO3的计算质量， 232.0；m/z发现值，231[M-H]-。

           1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.95(s，1H)，8.10(s，1H)，7.32(s， 1H).

E.2-(2-氨基-4，5-二氯-苯甲酰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯

将3，4-二氯靛红酸酐(147mg，0.634mmol)溶于DMF(2mL) 中。将(L)-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(150mg，0.697mmol)和DMAP(85 mg，0.697mmol)加入其中并且在室温下将所得混合物搅拌过夜。用 水将上述混合物猝灭并且用EtOAc对其进行提取(3×)。合并的有机 层用水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并且进行浓缩，从而得到粗产品。 通过快速色谱法(己烷/EtOAc)对所得粗固体进行纯化，从而得到为 白色固体的期望产品(150mg，68％)。

                                                                1H NMR(400 MHz， CDCl3)：7.27-7.21(m，5H)，7.07-7.05(m，2H)，6.30(d，J＝7.2，1H)，5.44(br s，2H)， 4.95-4.90(m，1H)，3.71(s，3H)，3.22-3.09(m，2H).

F.2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰基氨基]- 3-苯基-丙酸

如实施例2部分D和E所述，由2-(2-氨基-4，5-二氯-苯甲酰基氨 基)-3-苯基-丙酸甲酯和苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氯对此化合物进行制 备。HPLC：RT＝10.10min。MS(ESI-)：C22H16Cl2N4O5S2的计算质量 551.4；m/z的发现值，550[M-H]-。

                                                                  1H NMR(400 MHz，CDCl3)：11.11(s，1H)，8.33(dd，J＝7.1，0.9，1H)，8.20(dd，J＝8.8，0.8，1H)， 7.83(s，1H)，7.70(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.28(m，3H)，7.20(s，1H)，7.13(dd，J＝7.4， 1.7，2H)，6.42(d，J＝7.5，1H)，5.00(dd，J＝13.3，6.0，1H)，3.32(dd，J＝14.1，5.7， 1H)，3.23(dd，J＝14.1，6.1，1H).

实施例4.

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3- (3-溴-苯基)-丙酸

A.(1R，2R)-伪假麻黄碱-甘氨酰胺水合物

向火焰干燥的三口圆底烧瓶中加入(1R，2R)-(-)-伪假麻黄碱(10g， 60.5mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(9.9g，78.7mmol)和THF(90mL)。 在室温下将上述混合物搅拌15分钟并且将叔丁氧锂(6.8g，84.7 mmol)加入其中。在室温下将所得悬浮液搅拌3小时。将水(150mL) 加入其中并且在真空中将THF除去。所得水相用DCM进行提取(3 ×)。对合并的有机层进行干燥(K2CO3)、过滤和浓缩。将热THF(50 mL)加入其中以溶解所得残余物，和将水(2mL)加入其中。将上述 混合物放置过夜。形成白色固体，通过抽滤对其进行收集。用Et2O对 所得产品进行洗涤并且对其进行干燥(10.2g，70％)。

                                                                1H NMR(400 MHz，CDCl3；1∶1旋转异构体比例)：7.42-7.28(m，5H)，4.65-4.52(m，1.5H)，3.95-3.83 (m，0.5H)，3.71(d，J＝15.6，0.5H)，3.45(d，J＝16.9，1H)，3.37(d，J＝17.0，0.5H)， 2.97(s，1.5H)，2.79(s，1.5H)，1.85(br s，3H)，1.09(d，J＝6.8，1.5H)，0.99(d，J＝6.8， 1.5H).

B.2-氨基-3-(3-溴-苯基)-N-((2R)-羟基-(1R)-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲 基-丙酰胺

向火焰干燥的烧瓶中加入LiCl(100mg，2.44mmol)。用N2充溢 上述烧瓶并且将(1R，2R)-伪假麻黄碱甘氨酰胺水合物(1.0g，4.17 mmol)加入其中。将上述固体试剂溶于THF(20mL)中、冷却至0 ℃并且将双(三甲基甲硅烷)氨基锂(LHMDS；1M THF溶液，13.3mL， 13.3mmol)加入其中。将所得亮黄色溶液搅拌1小时，然后将3-溴苄 基溴(1.25，5.00mmol)加入其中。在0℃下将上述混合物搅拌2小时 并且将1M HCl(200mL)加入其中。所得溶液用EtOAc进行提取(3 ×)。将有机层合并并且用1M HCl对其进行洗涤(3×)。将所有的水 层合并、冷却至0℃并且用40％NaOH水溶液将其碱化至pH值为14。 所得水层用DCM进行提取(4×)。将有机层合并、干燥(K2CO3)、 过滤并且进行浓缩，从而得到粗产品。通过快速色谱法(DCM/MeOH) 对所得粗制品进行纯化，从而得到为无色油的产品(232mg，14％)。

                         1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.39(br s，1H)，8.17(br s， 2H)，7.30-7.16(m，7H)，7.08-6.97(m，2H)，4.88-4.81(m，1H)，4.39-4.36(m，1H)，4.25 (d，J＝9.7，1H)，3.16-3.13(m，1H)，2.96-2.89(m，1H)，2.16(s，3H)，0.48(d，J＝6.9， 3H).

C.(S)-3-(3-溴-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸

将2-氨基-3-(3-溴-苯基)-N-((2R)-羟基-(1R)-甲基-2-苯基-乙基)-N- 甲基-丙酰胺(232mg，0.593mmol)的1M NaOH(1.2mL)和水(1.2 mL)悬浮液加热回流2小时，然后将其冷却至室温，此时透明溶液变 成浑浊溶液。将水(10mL)加入其中并且用DCM对所得溶液进行提 取(2×)。用水对合并的有机层进行洗涤。所得水层用DCM进行反提 取，然后将其合并并且浓缩至～5mL。将NaHCO3(100mg，1.19mmol) 和二氧六环(10mL)加入其中。将上述混合物冷却至0℃并且将二碳 酸二叔丁酯(0.24mL，1.02mmol)加入其中。将上述反应混合物搅拌 过夜并且使其升温至室温。将水(20mL)加入其中并且用EtOAc对 所得溶液进行提取(3×)。将有机层合并并且用2％NaHCO3水溶液对 其进行洗涤。用饱和柠檬酸水溶液将合并的水层酸化至pH 3.5并且用 EtOAc对其进行提取(3×)。将有机层合并、用水洗涤、对其进行干 燥(Na2SO4)和浓缩，从而得到为透明无色油的产品(38mg，17％)。

                                            1H NMR(400MHz，CDCl3；1.7∶1旋转 异构体比例)：7.40-7.33(m，3.2H)，7.12-7.20(m，3.2H)，6.69(d，J＝6.8，0.6H)，5.00 (d，J＝7.8，1H)，4.62-4.54(m，1H)，4.48-4.34(m，0.6H)，3.26-3.12(m，1.6H)，3.10- 2.84(m，1.6H)，1.43(s，9H)，1.29(s，5.4H).

D.(S)-2-氨基-3-(3-溴-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐

如实施例2部分A所述对(S)-3-(3溴-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸 进行处理，从而得到白色固体。MS(ESI-)：C10H12BrNO2的计算质量 258.1；m/z的发现值，259[M-H]+。

E.(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]- 3-(3-溴-苯基)-丙酸

如实施例1部分C所述使2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4- 碘苯甲酸与(S)-2-氨基-3-(3-溴-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐进行偶联。如实施 例2部分E所述对所得甲酯进行水解，从而得到标题化合物。HPLC： RT＝9.91min。MS(ESI-)：C22H16BrIN4O5S2的计算质量，687.3；m/z 的发现值，686[M-H]-。

                                                            1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：13.05(s，1H)，11.77(s，1H)，9.03(d，J＝7.8，1H)，8.45-8.35(m，2H)， 7.92-7.86(m，1H)，7.82(d，J＝1.5，1H)，7.53-7.51(br m，1H)，7.47-7.38(m，2H)，7.36- 7.34(m，1H)，7.31-7.19(m，2H)，4.65-4.54(m，1H)，3.19.(dd，J＝14.0，4.7，1H)，3.00 (dd，J＝13.7，10.8，1H).

实施例5

2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-丙 基]-苯甲酰胺

A.2-(3，4-二氯-苯基)-丙腈

向-78℃的(3，4-二氯-苯基)-乙腈(5.0g，26.9mmol)的THF(60mL) 溶液中加入LHMDS(1M THF溶液，28.2mL，28.2mmol)。在-78℃ 下将上述红橙色溶液搅拌1小时并且将MeI(1.76mL，28.2mmol)加 入其中。使上述混合物升温至室温过夜。用1M HCl(20mL)对上述 混合物进行稀释并且用Et2O对其进行提取(3×)。将合并的有机层干 燥(MgSO4)和浓缩，从而得到暗褐色油。通过快速色谱法(己烷 /EtOAc)对所得粗产品进行纯化，从而得到无色油(5.0g，93％)。

                             1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.52-7.42(m，2H)， 7.25-7.18(m，1H)，3.88(q，J＝7.3，1H)，1.64(d，J＝7.3，3H).

B.2-(3，4-二氯-苯基)-丙胺盐酸盐

将2-(3，4-二氯-苯基)-丙腈(5.0g，25.0mmol)溶于THF(80mL) 中。将BH3.THF(1M THF溶液，27.5mL，27.5mmol)加入其中并 且在室温下将所得混合物搅拌过夜。将EtOH(10mL)加入其中、将 所得混合物搅拌20分钟并且将HCl的Et2O溶液(2M，12.5mL)加 入其中。搅拌1小时之后，将水加入其中，从而产生产品沉淀。通过 抽滤对产品进行收集并且对其进行干燥(4.2g，70％)。MS(ESI+)： C9H11Cl2N的计算质量，204.1；m/z的发现值，205[M+H]+。

                                                             1H NMR(400MHz， CD3OD)：7.45-7.42(m，2H)，7.17-7.15(m，1H)，3.05-3.02(m，2H)，2.98-2.96(m，1H)， 1.24(d，J＝6.5，3H).

C.2-氨基-4-溴-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-苯甲酰胺

如实施例2步骤B和C所述，由4-溴-2-硝基苯甲酸对标题化合物 进行制备(68mg，27％)。MS(ESI-)：C16H15BrCl2N2O的计算质量， 402.1；m/z的发现值，401[M-H]-，440[M+K]-。

                               1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.39(d，J＝8.2，1H)，7.33 (d，J＝2.0，1H)，7.07(dd，J＝8.3，2.0，1H)，6.95(d，J＝8.4，1H)，6.82(d，J＝1.8，1H)， 6.69(dd，J＝8.4，1.9，1H)，5.98-5.96(br m，1H)，5.58(br s，2H)，3.70-3.65(m，1H)， 3.38-3.31(m，1H)，3.04(六重峰，J＝6.8，1H)，1.30(d，J＝7.0，3H).

D.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-[2-(3，4-二氯-苯基)- 丙基]-苯甲酰胺

如实施例2部分D所述，标题化合物得到制备(45mg，99％)。 HPLC：RT＝11.06min。MS(ESI-)：C22H17BrCl2N4O3S2的计算质量， 600.3；m/z的发现值，599[M-H]-。

                              1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.47(s，1H)，8.36(dd，J＝ 7.0，0.9，1H)，8.23(dd，J＝8.8，0.9，1H)，7.86(d，J＝1.8，1H)，7.72(dd，J＝8.8，7.1， 1H)，7.40(d，J＝82，1H)，7.29(d，J＝2.0，1H)，7.05(ddd，J＝7.6，5.6，2.0，2H)，6.93 (d，J＝8.4，1H)，5.85(br m，1H)，3.68(td，J＝13.2，6.4，1H)，3.31(ddd，J＝13.8，8.7， 5.4，1H)，3.00(m，1H)，1.31(d，J＝7.0，3H).

实施例6

2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2，2-二-(4-氯-苯基)-乙基]- 4-氯-苯甲酰胺

A.2，2-二-(4-氯-苯基)-乙酰胺

将2，2-二-(4-氯-苯基)-乙酸(0.50g，1.8mmol)的SOCl2(5mL) 悬浮液加热回流1小时。将上述混合物浓缩并且使所得残余物与甲苯 进行共沸(3×)。在室温下在DCM(10mL)中对粗酰基氯进行搅拌 并且用NH3(0.5M二氧六环溶液，14mL，7.5mmol)对其进行处理。 1小时之后，对反应混合物进行浓缩，用饱和NaHCO3水溶液对所得残 余物进行稀释并且用DCM对其进行提取(3×)。对合并的有机物进行 干燥(Na2SO4)和浓缩，从而得到为白色固体的酰胺(0.50g，100％)。 所得酰胺不经进一步纯化即可使用。

                                                                      1H NMR (400MHz，CDCl3)：7.35-7.28(m，4H)，7.23-7.17(m，4H)，5.69(br s，1H)，5.53(br s， 1H)，4.87(s，1H).

B.2，2-二-(4-氯-苯基)-乙胺

在室温下，向2，2-二-(4-氯-苯基)-乙酰胺(0.50g，1.8mmol)的 THF(10mL)溶液中加入BH3.THF(1.0M THF溶液，4.5mL，4.5 mmol)。将上述溶液加热回流2小时。在冰浴中对上述混合物进行冷 却，通过小心地加入10mL甲醇将过量BH3猝灭。将HCl(2.0M甲 醇溶液，5mL)加入其中，并且将所得混合物加热回流1小时。冷却 之后，对混合物进行浓缩，并且将所得残余物分配在1N HCl和Et2O 之间。用10N NaOH对酸性水层进行碱化并且用Et2O对其进行提取 (3×)。对合并的有机提取物进行干燥(MgSO4)和浓缩，从而得到 期望的胺(181mg，38％)。所得胺不经进一步纯化即可使用。

                                       1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.30-7.26(m，4H)， 7.18-7.12(m，4H)，3.94(t，J＝7.5，1H)，3.28(d，J＝7.6，2H)，1.06(br s，2H).

C.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2，2-二-(4-氯-苯基)-乙 基]-4-氯-苯甲酰胺

如实施例1部分C所述，使2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)- 4-氯苯甲酸与2，2-二-(4-氯-苯基)-乙胺偶联。HPLC：RT＝11.40min。 MS(ESI-)：C27H19Cl3N4O3S2的计算质量，616.00；m/z的发现值， 615/617[M-H]-。

                               1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.49(s，1H).8.36(dd，J＝7.1， 1.0，1H)，8.23(dd，J＝8.8，1.0，1H)，7.72(dd，J＝8.8，7.0，1H)，7.68(d，J＝1.8，1H)， 7.34-7.30(m，4H)，7.18-7.13(m，4H)，6.89(d，J＝8.4，1H)，6.86(dd，J＝8.4，1.8，1H)， 5.87(br t，J＝5.6，1H)，4.24(t，J＝8.0，1H)，3.95(dd，J＝7.9，5.9，2H).

实施例7

2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基- 丙基]-苯甲酰胺

A.2-(4-氯-苯基)-异丁酰胺

如实施例6步骤A所述，由2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙酸(0.50g， 2.5mmol)进行制备(0.45g，92％)。

                                                                     1H NMR (400MHz，CDCl3)：7.34(s，4H)，5.26(br s，1H)，5.15(br s，1H)，1.57(s，6H).

B.2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙胺

如实施例6步骤B所述，由2-(4-氯-苯基)-异丁酰胺(0.45g，2.3 mmol)进行制备(310mg，73％)。

                                                                     1H NMR (400MHz，CDCl3)：7.32-7.24(m，4H)，2.78(s，2H)，1.29(s，6H)，0.97(br s，2H).

C.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[2-(4-氯-苯基)-2-甲 基-丙基]-苯甲酰胺

使2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯苯甲酸与2-(4-氯-苯 基)-2-甲基-丙胺如实施例1部分C所述进行偶联。HPLC：RT＝11.08 min。MS(ESI-)：C23H20Cl2N4O3S2的计算质量，534.04；m/z的发现 值，533/535[M-H]-。

                                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)： 11.53(s，1H)，8.35(dd，J＝7.0，1.0，1H)，8.22(dd，J＝8.8，1.0，1H)，7.71(dd，J＝8.8， 7.0，1H)，7.70(d，J＝1.8，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.30-7.26(m，2H)，6.89(d，J＝8.3， 1H)，6.86(dd，J＝8.4，1.8，1H)，5.58-5.52(m，1H)，3.56(d，J＝6.1，2H)，1.36(s，6H).

实施例8

(S)-3-(5-溴-噻吩-2-基)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基 氨基]-丙酸甲酯

A.二乙基硫代氨基甲酸O-喹喔啉-5-基酯

在23℃下，将5-羟基喹喔啉(2.13g，14.6mmol)、细碎研磨的 K2CO3(4.0g，29mmol)和DMF(50mL)的混合物搅拌1小时。然 后将固体二乙基硫代氨基甲酰氯(2.43g，16.1mmol)加入其中。将所 得混合物搅拌2小时，然后用水(150mL)对其进行稀释并且用Et2O (2×100mL)对其进行提取。合并的有机提取物用水(100mL)和盐 水(100mL)洗涤、然后对其进行干燥和浓缩，从而得到粘稠的橙色 油，其不需要进一步纯化即可使用(3.63g，95％)。MS(ESI+)： C13H15N3OS的计算质量，261.1；m/z的发现值，262[M+H]+。

                                                                       1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.85-8.65(m，2H)，7.96(dd，J＝8.5，1.1，1H)，7.71(t，J＝ 7.9，1H)，7.46(dd，J＝7.6，1.2，1H)，3.87(q，J＝7.1，2H)，3.78(q，J＝7.1，2H)，1.38(t， J＝7.1，3H)，1.28(t，J＝7.1，3H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：186.6，149.4，144.9， 144.5，143.4，137.0，128.9，127.0，123.1，48.2，44.5，13.1，11.5.

B.二乙基硫代氨基甲酸S-喹喔啉-5-基酯

在240℃下，将纯二乙基氨基甲酸O-喹喔啉-5-基酯(0.52g，2.0 mmol)加热1小时。对所得棕色油进行色谱分离(己烷/EtOAc)，从 而得到浅黄色油(0.49g，94％)。MS(ESI+)：C13H15N3OS的计算质 量，261.1；m/z的发现值，262[M+H]+。

                                                                      1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.93(d，J＝1.8，1H)，8.87(d，J＝1.8，1H)，8.18(dd，J＝8.4， 1.2，1H)，8.13(dd，J＝7.3，1.2，1H)，7.81(dd，J＝7.3，1.0，1H)，3.61(br s，2H)，3.43 (br s，2H)，1.38(br s，3H)，1.16(br s，3H).

C.喹喔啉-5-磺酰氯

将二乙基硫代氨基甲酸S-喹喔啉-5-基酯(3.20g，12.3mmol)、KOH (6.89g，123mmol)和MeOH(100mL)的溶液回流加热16小时。 使溶液冷却至室温，然后将乙酸(7mL)加入其中。所得混合物用水 (100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)进行提取。合并的提取物 用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后对其进行干燥和浓缩， 从而得到棕褐色固体(1.90g)。将一部分此硫醇(0.22g，1.4mmol) 与DCM(50mL)、甲酸(25mL)和水(25mL)合并，并且将所得 双相混合物冷却至0℃。在快速搅拌的同时，使氯气鼓泡通过该混合物 5分钟。将所得混合物转入分液漏斗中并且对有机相进行收集。用DCM (50mL)对所得水相进行提取，用1M NaOH(50mL)和盐水(50mL) 对合并的有机相进行洗涤并且然后对其进行干燥。对上述溶液进行浓 缩，从而得到为淡黄色结晶固体的标题化合物(0.28g，86％)。

                     1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.17(d，J＝1.8，1H)，9.07(d，J＝ 1.8，1H)，8.60(dd，J＝7.5，1.4，1H)，8.53(dd，J＝8.4，1.4，1H)，7.96(dd，J＝8.6，0.8， 1H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：146.9，146.8，143.7，140.4，139.0，138.4，132.4， 128.8.

D.4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)苯甲酸甲酯

在室温下，将2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(0.33g，1.8mmol)、喹喔 啉-5-磺酰氯(0.40g，1.8mmol)、吡啶(0.71mL，8.8mmol)和DCM (10mL)的溶液搅拌16小时。将EtOAc(75mL)加入其中并且用 饱和NaHCO3水溶液(50mL)对所得溶液进行洗涤，然后对其进行干 燥和浓缩。对此残余物进行色谱纯化(EtOAc/己烷)，从而得到为白色 固体的标题化合物(0.60mg，90％)。MS(ESI+)：C16H12ClN3O4S的 计算质量，377.0；m/z的发现值，378[M+H]+。

                                                                     1H NMR (400MHz，CDCl3)：11.44(s，1H)，8.97(d，J＝1.8，1H)，8.95(d，J＝1.8，1H)，8.61(dd， J＝7.4，1.4，1H)，8.33(dd，J＝8.5，1.4，1H)，7.89(dd，J＝8.4，1.0，1H)，7.84(d，J＝ 2.0，1H)，7.77(d，J＝8.6，1H)，6.89(dd，J＝8.6，2.0，1H)，3.90(s，3H).

E.4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)苯甲酸

将LiOH.H2O(0.32g，7.7mmol)的水(5mL)溶液加入到4-氯 -2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)苯甲酸甲酯(0.58g，1.5mrnol)和THF(10 mL)的溶液中。在室温下，将所得双相混合物快速搅拌16小时，然 后用1M HCl将其调节至pH 5。通过过滤对所得沉淀进行收集，从而 得到为白色固体的酸(0.51g，92％)。MS(ESI+)：C15H10ClN3O4S的 计算质量，363.0；m/z的发现值，364[M+H]+。

1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：14.20(br s，1H)，11.73(s，1H)，9.12(d，J＝1.6，1H)， 9.00(d，J＝1.5，1H)，8.65(d，J＝7.3，1H)，8.42(d，J＝8.3，1H)，8.06(t，J＝7.8，1H)， 7.80(d，J＝8.5，1H)，7.63(d，J＝2.0，1H)，7.07(dd，J＝8.4，1.9，1H).

F.(S)-2-氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-丙酸甲酯盐酸盐

如实施例2部分A所述对(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(5-溴-噻吩-2- 基)-丙酸进行处理。

                        1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.02(d，J＝3.6，1H)，6.79(d， J＝3.6，1H)，4.35(t，J＝5.9，1H)，3.87(s，3H)，3.42(d，J＝5.7，2H).

G.(S)-3-(5-溴-噻吩-2-基)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰 基氨基]-丙酸甲酯

使4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)苯甲酸与(S)-2-氨基-3-(5-溴-噻吩- 2-基)-丙酸甲酯盐酸盐如实施例1部分C所述进行偶联。HPLC： RT＝10.34min。MS(ESI-)：C23H18BrClN4O5S2的计算质量，607.96； m/z的发现值，607/609[M-H]-。

     1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.31(s，1H)，8.94(d，J＝1.8，1H)，8.91(d，J＝ 1.8，1H)，8.59(dd，J＝7.4，1.4，1H)，8.32(dd，J＝8.4，1.3，1H)，7.89(dd，J＝8.4，7.4， 1H)，7.80(d，J＝2.0，1H)，7.27(d，J＝8.4，1H)，6.96(dd，J＝8.4，2.0，1H)，6.86(d，J＝ 3.7，1H)，6.57(br d，J＝6.8，1H)，6.48(d，J＝3.6，1H)，4.92(dt，J＝7.0，4.6，1H)，3.83 (s，3H)，3.40(d，J＝4.6，2H).

实施例9

(S)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-萘-2-基-丙 酸

A.(S)-2-氨基-3-萘-2-基-丙酸甲酯盐酸盐

如实施例2部分A所述对(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-萘-2-基-丙酸进 行处理，从而得到白色固体。

                                      1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.91-7.82(m， 3H)，7.75(br s，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.38(dd J＝8.4，1.7，1H)，4.43(dd，J＝7.7， 6.0，1H)，3.82(s，3H)，3.45(dd，J＝14.4，5.9，1H)，3.32(dd，J＝14.4，7.7，1H).

B.(S)-3-萘-2-基-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]- 丙酸甲酯

使4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)苯甲酸与(S)-2-氨基-3-萘-2-基-丙 酸甲酯盐酸盐如实施例1部分C所述进行偶联。

C.(S)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)苯甲酰基氨基]-3-萘-2-基- 丙酸

如实施例2部分E所述，使(S)-3-萘-2-基-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰 基氨基)-苯甲酰基氨基]-丙酸甲酯水解，从而得到为固体的标题酸化合 物。HPLC：RT＝9.60min。MS(ESI-)：C28H21ClN4O5S的计算质量， 560.09；m/z的发现值，559[M-H]-。

                                          1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.66(d， J＝1.8，1H)，8.58(d，J＝1.7，1H)，8.51(dd，J＝7.4，1.3，1H)，8.26(dd，J＝8.5，1.3， 1H)，7.90(dd，J＝8.4，7.4，1H)，7.85-7.73(m，3H)，7.70(br s，1H)，7.67(d，J＝2.0， 1H)，7.47-7.38(m，3H)，7.35(d，J＝8.5，1H)，6.89(dd，J＝8.5，2.0，1H)，4.97-4.85(m， 1H)，3.46(dd，J＝13.9，4.8，1H)，3.19(dd，J＝13.9，9.8，1H).

实施例10

(±)-4-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-2-(2，4-二氟苯磺酰基氨基)-苯 甲酰胺

A.4-氯-2-(2，4-二氟-苯磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯

在室温下，向4-氯邻氨基苯甲酸甲酯(0.50g，2.7mmol)和吡啶 (0.87mL，10.8mmol)的DCM(10mL)溶液中加入2，4-二氟苯磺酰 氯(0.64g，3.0mmol)。在室温下将上述混合物搅拌过夜，将其倾倒入 1N HCl中并且用DCM(3×)对其进行提取。对合并的有机提取物进 行干燥(Na2SO4)和浓缩。通过快速色谱法(EtOAc/己烷)对所得残 余物进行纯化，从而得到0.69g(70％)为固体的期望磺酰胺。

                                                     1H NMR(400MHz， CDCl3)：11.02(s，1H)，8.07-8.00(m，1H)，7.91(d，J＝8.6，1H)，7.64(d，J＝2.0，1H)， 7.04-6.98(m，1H)，7.02(dd，J＝8.6，2.0，1H)，6.93-6.86(m，1H)，3.94(s，3H).

B.4-氯-2-(2，4-二氟-苯磺酰基氨基)-苯甲酸

如实施例1部分B所述，由4-氯-2-(2，4-二氟-苯磺酰基氨基)-苯甲 酸甲酯对标题化合物进行制备(0.65g，98％)。

                                              1H NMR(500MHz，CD3OD)： 8.08-8.02(m，1H)，7.98(d，J＝8.5，1H)，7.60(d，J＝2.0，1H)，7.20-7.14(m，2H)，7.10 (dd，J＝8.5，2.1，1H).

C.(±)-4-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-2-(2，4-二氟苯磺酰基氨基)- 苯甲酰胺

如实施例1部分C所述，使4-氯-2-(2，4-二氟-苯磺酰基氨基)-苯甲 酸与(±)-2-(3，4-二氯-苯基)-丙胺盐酸盐进行偶联。HPLC：RT＝12.04 min。MS(ESI-)：C22H17Cl3FN2O3S2的计算质量，532.00；m/z的发现 值，531/533[M-H]-。

                                                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.41(s，1H)，8.00(ddd，J＝8.6，8.6，6.0，1H)，7.61(d，J＝ 2.0，1H)，7.42(d，J＝8.2，1H)，7.32(d，J＝2.1，1H)，7.11(d，J＝8.4，1H)，7.08(dd，J＝ 8.2，2.1，1H)，7.03-6.97(m，1H)，6.97(dd，J＝8.4，2.0，1H)，6.92-6.86(m，1H)，6.02- 5.95(br m，1H)，3.76-3.68(m，1H)，3.41-3.31(m，1H)，3.11-3.01(m，1H)，1.32(d，J＝ 7.0，3H).

实施例11

(S)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[1-氨基甲酰基-2-(4-氯- 苯基)-乙基]-4，5-二氯-苯甲酰胺

标题化合物(3mg，20％)由(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基 氨基)-4，5-二氯-苯甲酰基氨基]-3-(4-氯-苯基)-丙酸和NH3(0.5M二氧 六环溶液)如实施例1部分C所述进行制备。HPLC：RT＝10.08min。 MS(ESI-)：C22H16Cl3N5O4S2的计算质量，582.97；m/z的发现值， 582/584[M-H]-。

                                                               1H NMR(400 MHz，CDCl3)：11.34(s，1H)，8.37(dd，J＝7.1，1.0，1H)，8.24(dd，J＝8.8，1.0，1H)， 7.84(s，1H)，7.73(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.36(s，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.24-7.20(m， 2H)，6.84(br d，J＝6.9，1H)，5.47(br s，1H)，5.41(br s，1H)，4.68(ddd，J＝8.6，7.0， 5.0，1H)，3.18(dd，J＝13.7，4.9，1H)，3.01(dd，J＝13.6，8.6，1H).

实施例12

(±)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2-(4-氯-苯基)-1-羟甲 基-乙基]-4-甲基-苯甲酰胺

A.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯

标题化合物(1.22g，53％)由苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氯和2-氨 基-4-甲基-苯甲酸甲酯如实施例10部分A所述进行制备。

      1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.28(s，1H)，8.36(dd，J＝7.1，1.0，1H)，8.19 (dd，J＝8.8，1.0，1H)，7.73(d，J＝8.1，1H)，7.68(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.51(br s，1H)， 6.77(dd，J＝8.1，0.9，1H)，3.89(s，3H)，2.28(s，3H).

B.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-甲基苯甲酸

用LiOH.H2O对2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-甲基苯甲 酸甲酯(1.22g，3.36mmol)的3∶1 THF/水(10mL)溶液进行处理， 并且在室温下将其搅拌16小时。用1N HCl对上述混合物进行酸化， 并且通过过滤对所得沉淀进行收集，用水洗涤。在空气中对其进行干 燥，从而得到为棕褐色固体的标题酸化合物(0.89g，2.5mmol，74％)。

                                                        1H NMR(500MHz， CDCl3)：11.16(s，1H)，8.38(dd，J＝7.0，1.0，1H)，8.22(dd，J＝8.8，1.0，1H)，7.84(d，J ＝8.1，1H)，7.71(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.56(br s，1H)，6.83(br d，J＝8.4，1H)，2.32(s， 3H).

C.(±)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2-(4-氯-苯基)-1-羟 甲基-乙基]-4-甲基-苯甲酰胺

如实施例1部分C所述，使2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)- 4-甲基-苯甲酸与(±)-2-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙-1-醇进行偶联。HPLC： RT＝9.31min。MS(ESI-)：C23H21ClN4O4S2的计算质量，516.07；m/z 发现值，515[M-H]-。

                                                            1H NMR(400MHz， CDCl3)：11.52(s，1H)，8.33(dd，J＝7.0，1.0，1H)，8.19(dd，J＝8.8，1.0，1H)，7.68(dd， J＝8.8，7.0，1H)，7.48(s，1H)，7.32-7.27(m，2H)，7.21-7.17(m，2H)，7.09(d，J＝8.0， 1H)，6.75(d，J＝8.0，1H)，6.28(br d，J＝7.4，1H)，4.32-4.23(m，1H)，3.72(dd，J＝ 10.8，3.6，1H)，3.65(dd，J＝10.8，4.5，1H)，2.91(d，J＝7.4，2H)，2.75(br s，1H)，2.27 (s，3H).

实施例13

(S)-苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酸[6-溴-1，3-二氧代-2-(2-苯基-丙基)-2，3- 二氢-1H-异吲哚-4-基]-酰胺

A.4，5-二溴-2-糠酸甲酯

在将AlCl3(45.0g，337mmol)分成数份小心地加入的同时，在 装配有机械搅拌器的500mL圆底三口烧瓶中，对纯2-糠酸甲酯(20.0 g，158mmol)进行搅拌。观察到温和的放热。然后，通过滴液漏斗， 在30分钟时间内将Br2(54.0g，338mmol)加入其中。将所得浓混合 物搅拌30分钟。在冰浴中对上述混合物进行冷却并且用碎冰对其进行 缓慢处理。用Et2O对所得混合物进行提取(3×)。用10％Na2S2O3水 溶液对合并的有机提取物进行洗涤、对其进行干燥(MgSO4)和浓缩， 从而得到黄色固体。通过快速色谱法(Et2O/己烷)对所得粗产品进行 纯化，从而得到26.19g(58％)为浅黄色固体的期望二溴糠酸酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.18(s，1H)，3.90(s，3H).

B.4，5-二溴-2-糠酸

在室温下，向4，5-二溴-2-糠酸甲酯(26.19g，92.2mmol)的THF (60mL)悬浮液中加入LiOH(3M水溶液，60mL，180mmol)。将 所得双相混合物搅拌4小时。将上述混合物倾倒入1N HCl(500mL) 中并且用DCM对其进行提取(3×)。对合并的有机层进行干燥 (Na2SO4)和浓缩，从而得到24.59g(99％)为灰白色固体的酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.30(S，1H).

C.4-溴-2-糠酸

将4，5-二溴-2-糠酸(24.51g，90.8mmol)溶于水(280mL)和NH4OH 水溶液(33％NH3；80mL)的混合物中，并且在冰浴中对其进行冷却。 在将锌粉(6.23g，95.3mmol)分份加入其中的同时，对混合物进行快 速搅拌，同时保持内部温度低于7℃。在0℃下将上述混合物搅拌30 分钟。反应混合物试样的HPLC分析表示剩余了一些原料。将另外一 份锌粉(0.5g，7.6mmol)加入其中，并且在0℃下将混合物搅拌30 分钟。式样的HPLC分析表明仅仅剩余了痕量的原料以及由于过度还 原形成了少量2-糠酸。用浓HCl将上述混合物酸化至pH 1，从而产生 产品沉淀。将混合物冷却至10℃，所得产品通过抽滤进行收集、用水 洗涤并且进行风干，从而得到8.0g(46％)期望酸。另外的产品可以 通过用DCM提取滤液和在水中对粗提取物进行重结晶得到。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.76(d，J＝0.8，1H)，7.14(d，J＝0.8，1H).

D.4-溴-呋喃-2-羰基叠氮化物

在SOCl2(5mL)中，将4-溴-2-糠酸(1.87g，9.8mmol)的悬浮 液加热回流1小时。将上述混合物浓缩并且使所得残余物与甲苯进行 共沸(3×)。在0℃下在丙酮(15mL)中对所得粗酰氯进行搅拌，并 且经移液管将NaN3(702mg，10.8mmol)的水(5mL)溶液滴加加 入其中。在0℃下将上述混合物搅拌1小时，然后对其进行浓缩，不需 要外部加热。用饱和NaHCO3水溶液对所得残余物进行稀释并且用 DCM对其进行提取(3×)。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)和浓 缩，不需要加热，从而得到1.85g(87％)为白色固体的酰基叠氮。

           1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.65(d，J＝0.9，1H)，7.26(d，J＝ 0.9，1H).

E.(S)-E-3-(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-丙烯酸

在室温下，向马来酸酐(765mg，7.8mmol)的乙酸(20mL)溶 液中加入(S)-2-苯基丙胺。将所得混合物搅拌过夜，然后对其进行部分 浓缩。将水(50mL)加入其中，从而产生产品酸的沉淀。通过抽滤对 白色固体沉淀进行收集、用水洗涤并且对其进行干燥，从而得到1.44g (79％)纯酸。

      1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.38-7.32(m，2H)，7.29-7.24(m，1H)，7.24-7.20(m， 2H)，6.68(br m，1H)，6.29(d J＝12.7，1H)，6.18(d，J＝12.7，1H)，3.78-3.69(m，1H)， 3.47-3.38(m，1H)，3.11-3.00(m，1H)，1.33(d，J＝7.0，3H).

F.(S)-N-2-苯丙基马来酰亚胺

在120℃下，将(S)-E-3-(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-丙烯酸(1.44g， 6.2mmol)、NaOAc(305mg，3.7mmol)和Ac2O(6mL)的混合物加 热5小时。将上述混合物浓缩并且将所得残余物与饱和NaHCO3水溶 液一起剧烈搅拌。所得混合物用DCM进行提取(3×)。对合并的有机 层进行干燥(Na2SO4)和浓缩。通过快速色谱法(EtOAc/己烷)对所 得粗产品进行纯化，从而得到340mg(26％)为白色固体的期望马来 酰亚胺。

                                           1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.32- 7.26(m，2H)，7.24-7.17(m，3H)，6.60(s，2H)，3.70(dd，J＝13.7，8.2，1H)，3.61(dd，J ＝13.7，7.8，1H)，3.23(大约六重峰，J＝7.7，1H)，1.26(d，J＝7.0，3H).

G.(S)-[6-溴-1，3-二氧代-2-(2-苯基-丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-4- 基]-氨基甲酸叔丁基酯

在N2下，在70℃下将4-溴-呋喃-2-羰基叠氮化物(444mg，2.06 mmol)和(S)-N-2-苯丙基马来酰亚胺(340mg，1.58mmol)的脱气叔 丁醇(3mL)溶液加热24小时。对所得暗红色溶液进行浓缩，并且将 所得残余物吸附在SiO2上，通过快速色谱法(EtOAc/己烷)进行纯化， 从而得到浅黄色泡沫(160mg，22％)。

                                                                      1H NMR (400MHz，CDCl3)：8.72(d，J＝1.3，1H)，8.69(brs，1H)，7.51(d，J＝1.5，1H)，7.33- 7.18(m，5H)，3.81(dd，J＝13.6，7.8，1H)，3.73(dd，J＝13.6，8.1，1H)，3.36-3.24(m， 1H)，1.54(s，9H)，1.26(d，J＝7.0，3H).

H.(S)-4-氨基-6-溴-2-(2-苯基-丙基)-异吲哚-1，3-二酮

在室温下，在DCM(2mL)和TFA(1mL)混合物中，将(S)-[6- 溴-1，3-二氧代-2-(2-苯基-丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]-氨基甲酸叔 丁酯(160mg，0.35mmol)搅拌3小时。对上述混合物进行浓缩，用 饱和NaHCO3水溶液对所得残余物进行稀释并且用DCM对其进行提 取(3×)。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)和浓缩，从而得到黄 色油。通过快速色谱法(EtOAc/己烷)对其进行纯化，从而得到110mg (87％)为黄色泡沫的期望胺。

                                                                 1H NMR (500MHz，CDCl3)：7.31-723(m，4H)，7.22-7.17(m，2H)，6.81(d，J＝1.5，1H)，5.19 (br s，2H)，3.78(dd，J＝13.6，7.6，1H)，3.71(dd，J＝13.6，8.2，1H)，3.30(大约六重峰， Japp＝7.5，1H)，1.29(d，J＝7.0，3H).

I.(S)-苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酸[6-溴-1，3-二氧代-2-(2-苯基-丙基)- 2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]-酰胺

将(S)-4-氨基-6-溴-2-(2-苯基-丙基)-异吲哚-1，3-二酮(30mg，0.08 mmol)和苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氯(150mg，0.64mmol)的混合物 加热至170℃，从而使其熔化，并且将其搅拌2小时。使上述混合物冷 却，并且将所得固化的残余物溶于EtOAc中，所得溶液用饱和NaHCO3 水溶液洗涤、进行干燥(Na2SO4)和浓缩。通过快速色谱法(EtOAc/ 己烷)纯化，从而得到为棕褐色固体的期望磺酰胺(30mg，64％)。 HPLC：RT＝11.01min。MS(ESI-)：C23H17BrN4O4S2的计算质量， 555.99；m/z发现值，555/557[M-H]-。

                                                               1H NMR(400 MHz，CDCl3)：9.59(br s，1H)，8.39(dd，J＝7.0，1.0，1H)，8.27(dd，J＝8.8，1.0，1H)， 8.08(d，J＝1.4，1H)，7.75(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.47(d，J＝1.3，1H)，7.27-7.22(m， 2H)，7.21-7.17(m，3H)，3.78(dd，J＝13.6，8.1，1H)，3.68(dd，J＝13.6，7.81，1H)，3.26 (六重峰，J＝7.4，1H)，1.26(d，J＝7.0，3H).

实施例14

(R)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰基氨 基]-3-(4-氯-苯基)-丙酸

A.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酸甲酯

标题化合物(0.95g，50％)由2-氨基-4，5-二氯苯甲酸甲酯和4-氯 磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑如实施例1部分A所述(没有DMAP)进行 制备。

            1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.21(s，1H)，8.39(dd，J＝7.1，1.0， 1H)，8.25(dd，J＝8.8，1.0，1H)，7.94(s，1H)，7.91(s，1H)，7.74(dd，J＝8.8，7.1，1H)， 3.93(s，3H).

B.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酸

向2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酸甲酯(0.95 g，2.3mmol)的THF(21mL)和水(7mL)的溶液中加入LiOH.H2O (0.38g，9.1mmol)。在室温下将该双相混合物搅拌过夜。用浓HCl 对上述混合物进行酸化并且用DCM对其进行提取(3×)。对合并的有 机层进行干燥(MgSO4)和浓缩，从而得到得到0.80g(88％)为白色 固体的纯酸。

                       1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.07(s，1H)，8.41(dd，J＝ 7.0，1.0，1H)，8.27(dd，J＝8.8，1.0，1H)，8.01(s，1H)，7.94(s，1H)，7.75(dd，J＝8.8， 7.0，1H).

C.(R)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰基氨 基]-3-(4-氯-苯基)-丙酸

如实施例2部分A所述对(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氯-苯基)- 丙酸进行处理，从而得到为白色固体的(R)-2-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酸甲 酯盐酸盐。然后如实施例部分C所述，使该盐与2-(苯并[1，2，5]噻二唑 -4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酸偶联。如实施例2部分E所述对所得甲 酯进行水解，从而得到标题化合物。HPLC：RT＝10.35min。MS(ESI-)： C22H15Cl3N4O5S2的计算质量，583.95；m/z的发现值，583/585[M-H]-。

                                                                      1H NMR (500MHz，CDCl3)：11.07(s，1H)，8.34(d，J＝7.1，1H)，8.23(d，J＝8.8，1H)，7.84(s， 1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.24(s，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，6.38(d， J＝7.4，1H)，5.00-4.97(m，1H)，3.30(dd，J＝14.1，5.9，1H)，3.21(dd，J＝14.1，5.9， 1H).

实施例15

(R)-3-(4-氯-苯基)-2-[4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基 氨基]-丙酸

A.4-碘-2-硝基-苯甲酸

在装配有内部温度计、回流冷凝器和加料漏斗的1L三口圆底烧瓶 中，将Bu4N+MnO4-(124g，343mmol)溶于吡啶(200mL)中。将 上述溶液加热至60℃，然后将热源除去。通过加料漏斗，在2小时时 间内，将4-碘-2-硝基甲苯(43.0g，163mmol)的吡啶(60mL)溶液 加入其中。通过调节加入速率，将反应温度保持在60℃。完成加入时， 将所得反应混合物冷却至室温。对所得溶液进行浓缩，用EtOAc(300 mL)和水(200mL)对其进行稀释，并且在室温下将其搅拌30分钟。 将沉淀的褐色固体滤出并且用EtOAc对其进行洗涤。用5％H2SO4水 溶液(200mL)和盐水(200mL)对所得透明有机层进行洗涤、对其 进行干燥(MgSO4)和浓缩，从而得到浓稠的棕色油。将所得粗产品 溶于EtOAc(200mL)中，然后将KOH(9.1g，163mmol)的甲醇(大 约30mL)溶液滴加加入其中。在室温下将上述混合物搅拌1小时，通 过过滤对所得沉淀固体进行收集并且用EtOAc对其进行洗涤。将滤液 浓缩并且在甲醇中用KOH使其重复沉淀。将两份沉淀合并并且将其溶 于水(大约250mL)中，用浓HCl将其酸化至pH＜2。通过过滤对沉 淀的白色固体进行收集，并且在真空中对其进行干燥，从而得到期望 的产品(40g，136mmol，83％，通过HPLC检测纯度＞98％)。

                                                                 1H NMR (400MHz，CD3OD)：8.13(d，J＝1.6，1H)，8.01(dd，J＝8.1，1.6，1H)，7.50(d，J＝8.1， 1H).

B.2-氨基-4-碘-苯甲酸

将4-碘-2-硝基-苯甲酸(20g，68mmol，1.0当量)溶于200mL EtOAc中，然后将SnCl2.2H2O(46g，204mmol，3.0当量)分三份加 入其中。在室温下将上述反应混合物搅拌16小时。将饱和NaHCO3水 溶液小心地加入其中，从而将混合物调节至pH＝9。通过滤过硅藻土将 沉淀的固体除去，用水进行洗涤。将滤液中的水层分离并且用浓HCl 将其酸化至pH＝2。通过过滤对沉淀的固体进行收集并且对其进行干 燥，从而得到为白色固体的标题化合物(19g，68mmol，100％)。

                                       1H NMR(400MHz，CD3OD)：1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.56(d，J＝8.5，1H)，7.08(s，1H)，6.99(d，J＝8.5，1H)， 5.71(br s，2H).

C.4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酸

在搅拌的同时，用饱和Na2CO3水溶液对2-氨基-4-碘-苯甲酸(10 g，38mmol，1.0当量)和喹喔啉-5-磺酰氯(8.7g，38mmol)的100mL 水混合物进行碱化，从而将其pH值调节至8.0。当反应进行时，通过 加入饱和Na2CO3水溶液将pH值保持为8.0±0.2。3小时之后，观察 到pH值不再变化。在室温下将上述反应混合物再搅拌16小时。将浓 HCl加入其中，从而将其pH值调节至＜2。通过过滤对沉淀的固体进行 收集，用水洗涤并且对其进行干燥，从而得到为白色固体的标题化合 物(17g，37.4mmol，98％)。MS(ESI+)：C15H10IN3O4S的计算质量， 455.0；m/z的发现值，456[M+H]+。

                                                     1H NMR(500MHz，DMSO- d6)：14.0(br s，1H)，11.6(s，1H)，9.10(d，J＝1.5，1H)，9.97(d，J＝1.5，1H)，8.60(d，J ＝7.4，1H)，8.42(d，J＝8.4，1H)，8.06(t，J＝7.5，1H)，7.95(d，J＝1.2，1H)，7.51(d，J＝ 8.3，1H)，7.37(dd，J＝8.3，1.2，1H).

D.(R)-3-(4-氯-苯基)-2-[4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰 基氨基]-丙酸

如实施例2部分A所述对(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氯-苯基)- 丙酸进行处理，从而得到为白色固体的(R)-2-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酸甲 酯盐酸盐。如实施例1部分C所述，使该酯与4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基 氨基)-苯甲酸偶联。如实施例2部分E所述对所得甲酯进行水解。 HPLC：RT＝9.74min。MS(ESI-)：C24H18ClIN4O5S的计算质量，635.97； m/z的发现值，635/637[M-H]-。

      1H NMR(500MHz，CDCl3)：10.93(d，J＝12.8，1H)，8.99(d，J＝1.6，1H)，8.92 (s，1H)，8.54(d，J＝7.4，1H)，8.31(d，J＝8.5，1H)，8.10(s，1H)，7.90-7.87(m，1H)， 7.30-7.22(m，3H)，7.05(d，J＝8.4，2H)，6.84(d，J＝8.2，1H)，6.29(d，J＝7.9，1H)， 4.93-4.80(m，1H)，3.24(dd，J＝14.3，5.8，1H)，3.16(dd，J＝14.2，5.9，1H).

实施例16

(±)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯 基)-丙基]-苯甲酰胺

A.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯-苯甲酸甲酯

标题化合物(1.56g，75％)由苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氯和2-氨 基-5-氯-苯甲酸甲酯如实施例1部分A所述进行制备。HPLC：RT＝10.77 min。MS(ESI+)：C14H10ClN3O4S2的计算质量，382.98；m/z的发现 值，406[M+Na]+。

                      1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.16(s，1H)，8.35(dd，J＝7.0， 1.0，1H)，8.22(dd，J＝8.8，1.0，1H)，7.82(d，J＝2.5，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.34(dd， J＝9.0，2.5，1H)，3.92(s，3H).

B.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯-苯甲酸

将LiOH.H2O(0.68g，16.2mmol)加入到搅拌的2-[苯并[1，2，5] 噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯-苯甲酸甲酯(1.56g，4.06mmol)的THF (15mL)和水(5mL)溶液中。18小时之后，用浓HCl将上述溶液 酸化至pH～2，用水对其进行稀释并且用DCM对其进行提取(3×)。 对合并的有机层进行干燥(MgSO4)和浓缩，从而得到标题化合物(1.50 g，100％)。HPLC：RT＝9.48min。MS(ESI-)：C13H8ClN3O4S2的计 算质量，368.96；m/z的发现值，368/370[M-H]-。

            1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.07(s，1H)，8.38(dd，J＝7.0，1.0，1H)， 8.24(dd，J＝8.8，1.0，1H)，7.92(d，J＝2.5，1H)，7.75(d，J＝9.0，1H)，7.71-7.69(m， 1H)，7.40(dd，J＝9.0，2.6，1H).

C.(±)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯 基)-丙基]-苯甲酰胺

标题化合物由2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯-苯甲酸和 (±)-2-(3，4-二氯-苯基)-丙胺盐酸盐如实施例1部分C所述进行制备。 HPLC：RT＝11.76min。MS(ESI-)：C22H17Cl3N4O3S2的计算质量， 553.98；m/z的发现值，553/555[M-H]-。

     1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.05(s，1H)，8.30(dd，J＝7.0，1.0，1H)，8.21(d， 8.0，1H)，7.70-7.66(m，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.41(d，J＝8.2，1H)，7.29(dd，J＝4.6， 2.1，2H)，7.05(dd，J＝9.6，2.1，2H)，5.80(s，1H)，3.67-3.60(m，1H)，3.32-3.26(m， 1H)，3.02-2.97(m，1H)，1.30(d，J＝7.0，3H).

实施例17

(R)-2-[2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3-苯基-丙 酸

A.2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酸

如实施例1部分A所述，用2，6-二氟苯磺酰氯对2-氨基-4-碘-苯甲 酸进行磺酰化。

                  1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.05(d，J＝1.6，1H)，7.72(d，J＝ 8.4，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.48(dd，J＝8.4，1.6，1H)，7.16-7.09(m，2H).

B.(R)-2-[2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3-苯基- 丙酸

如实施例2部分A所述，对(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基-丙酸进 行处理，从而得到为白色固体的(R)-2-氨基-3-苯基-丙酸甲酯盐酸盐。 如实施例1部分C所述，使该酯与2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-碘-苯 甲酸进行偶联。如实施例2部分E所述对所得甲酯进行水解，从而得 到标题化合物。HPLC：RT＝9.27min。MS(ESI-)：C22H17F2IN2O5S 的计算质量，585.99；m/z的发现值，584/586[M-H]-。

                1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.32(s，1H)，8.11(s，1H)，7.50- 7.46(m，1H)，7.38-7.28(m，4H)，7.16-7.15(m，2H)，7.00-6.96(m，3H)，6.51(d，J＝ 7.6，1H)，5.07-5.03(m，1H)，3.34(dd，J＝14.0，5.6，1H)，3.25(dd，J＝14.3，5.3，1H).

实施例18

(±)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-(3，4-二氯- 苯基)-3-氧代-丙酸甲酯

A.5-(3，4-二氯-苯基)-唑-4-甲酸甲酯

在室温下，将异氰基乙酸甲酯(5.0g，50.0mmol)、3，4-二氯苯甲 酰氯(10.6g，50.0mmol)和Et3N(20.9mL，150mmol)的THF(20 mL)溶液搅拌48小时。对上述溶液进行浓缩、用EtOAc稀释、用水 洗涤、进行干燥(MgSO4)和浓缩，从而得到固体。用己烷对所得固 体进行洗涤并且通过过滤进行收集，从而得到8.7g(64％)期望产品。 HPLC：RT＝9.68min。MS(ESI+)：C11H7Cl2NO3的计算质量，270.98； m/z的发现值，272/274[M+H]+

                                                                    1H NMR (400MHz，CDCl3)：8.29(d，J＝2.1，1H)，8.03(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.94(s，1H)，7.56 (d，J＝8.5，1H)，3.98(s，3H).

B.(±)-2-氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯盐酸盐

在50℃下，将5-(3，4-二氯-苯基)-唑-4-甲酸甲酯(1.5g，5.51 mmol)、3N HCl(10mL)和甲醇(15mL)的悬浮液加热4小时。将 上述混合物浓缩、用水稀释并且用Et2O对其进行洗涤。对水层进行浓 缩并且将Et2O加入其中，从而产生白色固体沉淀。通过过滤对沉淀进 行收集，从而得到1.0g(63％)表现为10∶1酮-烯醇互变异构体混合物 的期望产品。MS(ESI+)：C10H9Cl2NO3的计算质量，261.00；m/z的 发现值，262/264[M+H]+。

                                                                     主要 互变异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.32(d，J＝2.1，1H)，8.09(dd，J＝8.4，2.1， 1H)，7.79(d，J＝8.5，1H)，3.80(s，3H).次要互变异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)： 8.19(d，J＝2.0，1H)，7.96(dd，J＝8.4，2.1，1H)，7.76(d，J＝8.4，1H)，6.18(s，1H).

C.(±)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-(3，4-二 氯-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯

如实施例1部分C所述，使4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酸 与(±)-2-氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯盐酸盐进行偶联。 HPLC：RT＝10.65min。MS(ESI+)：C25H17Cl3N4O6S的计算质量， 605.99；m/z的发现值，607/609[M+H]+。

                                                                      1H NMR (500MHz，CDCl3)：11.23(s，1H)，8.88(d，J＝1.8，1H)，8.85(d，J＝1.8，1H)，8.58(dd， J＝7.4，1.4，1H)，8.32(dd，J＝8.5，1.4，1H)，8.24(d，2.1，1H)，8.03(dd，J＝8.4，2.1， 1H)，7.89-7.86(m，1H)，7.79(d，J＝2.0，1H)，7.69(d，J＝8.4，1H)，7.45(d，J＝8.5， 1H)，7.30(d，J＝6.9，1H)，6.97(dd，J＝8.4，2.0，1H)，6.19(d，J＝6.9，1H)，3.78(s， 3H).

实施例19

2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]-3-(3，4- 二氯-苯基)-3-羟基-丙酸

如实施例18所述对2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯- 苯甲酰基氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯进行制备，在部分C 中替换为2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酸。用NH4Cl (59mg，1.11mmol)、水(0.2mL)和NaBH4(10mg，0.277mmol) 对所述甲酯(34mg，0.055mmol)的EtOH(0.6mL)悬浮液进行处 理。在室温下将所得黄色均相悬浮液搅拌1小时。用水对上述混合物 进行稀释并且用DCM对其进行提取(3×)。对合并的有机层进行干燥 (MgSO4)和浓缩，从而得到粗产品。将上述粗产品溶于DMF(～1 mL)中并且通过制备反相HPLC对其进行纯化，从而得到为白色固体 的9∶1非对映异构体混合物的期望产品(11mg，33％)。HPLC：RT＝10.16 min(主要非对映异构体)和10.26min(次要非对映异构体)。MS (ESI-)：C22H15Cl3N4O6S2的计算质量，601.9；m/z的发现值， 601[M-H]-。

               1H NMR(400MHz，CDCl3)：主要非对映异构体：11.41(s，1H)， 8.33(d，J＝6.9，1H)，8.18(d，J＝8.8，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.58(br s，1H)，7.44(br s，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.23-7.16(m，2H)，7.03(br d，J＝6.6，1H)，6.83(br d，J＝ 7.9，1H)，5.83(br d，J＝3.9，1H)，5.16-5.09(br m，1H)；次要非对映异构体：11.01(s， 1H)，8.29(d，J＝6.9，1H)，8.14(d，J＝9.4，1H)，7.70-7.63(m，1H)，7.53-7.49(br m， 2H)，7.34-7.30(m，1H)，7.18-7.10(m，2H)，7.02-7.00(m，1H)，6.82-6.78(m，1H)，5.61- 5.56(br m，1H)，5.06-5.02(br m，1H).

实施例20

2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-甲基-N-苯乙基-苯甲 酰胺

A.4-溴-2-硝基苯甲酸

将4-溴-2-硝基甲苯(5.0g，23mmol)、KMnO4(10.9g，69mmol) 和水(250mL)的混合物加热回流过夜。将所得混合物滤过硅藻土并 且用水对其进行洗涤。用浓HCl将所得碱性滤液酸化至pH～1并且用 EtOAc(3×300mL)进行提取。对合并的有机层进行干燥(MgSO4) 和浓缩，从而得到期望的苯甲酸(1.22g，22％)。MS(ESI-)：C7H4BrNO4 的计算质量，244.9；m/z的发现值，244[M-H]-。

                                       1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.07(d，J＝ 1.9，1H)，7.85(dd，J＝8.2，1.9，1H)，7.65(d，J＝8.2，1H).

B.2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯

在0℃下，向搅拌的4-溴-2-硝基苯甲酸(3.81g，15mmol)的DMF (30mL)溶液中加入1，8-二氮杂二环十一烷(DBU；10.3mL，75 mmol)，随后向其中加入MeI(4.67mL，75mmol)。在0℃下将上述 混合物搅拌15分钟，然后使其升温至室温并且将其搅拌过夜。将上述 反应混合物倾倒入水中并且用EtOAc对其进行提取(2×)。合并的有 机提取物用水(2×)洗涤、进行干燥(MgSO4)和浓缩。通过快速色 谱法(己烷/EtOAc)对所得残余物进行纯化，从而得到为浅黄色固体 的4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(3.52g，90％)。在室温下，将上述硝基苯 甲酸酯(3.52g，13.5mmol)的1∶1EtOAc/DCM(30mL)溶液中加入 SnCl2.2H2O(15.27g，67mmol)。18小时之后，对上述混合物进行浓 缩，用饱和NaHCO3水溶液对其进行稀释并且用DCM对其进行提取 (3×)。对合并的有机层进行干燥(MgSO4)和浓缩，从而得到为白 色固体的期望氨基苯甲酸酯(2.89g，93％)。

                 1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.70(d，J＝8.6，1H)，6.84(d，J ＝1.9，1H)，6.75(dd，J＝8.6，1.9，1H)，5.78(br s，2H)，3.86(s，3H).

C.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴苯甲酸甲酯

标题化合物(3.95g，75％)由2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯和4-氯磺酰 基-2，1，3-苯并噻二唑如实施例1部分A所述进行制备。MS(ESI-)： C14H10BrN3O4S2的计算质量，426.9；m/z的发现值，426[M-H]-。

                                                                    1H NMR (400MHz，CDCl3)：11.34(br s，1H)，8.40(dd，J＝7.0，0.9，1H)，8.24(dd，J＝8.8，0.9， 1H)，7.92(d，J＝1.8，1H)，7.74(dd，J＝8.8，7.0，1H)，7.72(d，J＝8.5，1H)，7.10(dd，J ＝8.5，1.8，1H)，3.92(s，3H).

D.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴苯甲酸 如实施例1部分B所述，对标题化合物(2.79g，98％)进行制备。

                                                           1H NMR(500MHz， CDCl3)：11.14(br s，1H)，8.42(dd，J＝7.2，1.1，1H)，8.26(dd，J＝8.8，1.1，1H)，7.98 (d，J＝1.6，1H)，7.82(d，J＝8.5，1H)，7.75(dd，J＝8.8，7.2，1H)，7.16(dd，J＝8.5，1.6， 1H).

E.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-甲基-N-苯基-苯甲 酰胺

如实施例1部分C所述，使2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)- 4-溴苯甲酸与N-甲基苯乙胺偶联。HPLC：RT＝9.90min。MS(ESI-)： C22H19BrN4O3S2的计算质量，530.01；m/z的发现值，529/531[M-H]-。

1H NMR(400MHz，CDCl3；旋转异构体展开)：8.95-8.80(br s，0.6H)，8.57-8.43 (br s，0.4H)，8.27(dd，J＝7.0，0.9，1H)，8.23(br d，J＝8.8，1H)，7.80-7.64(m，2H)， 7.37-6.85(br m，6H)，6.73-6.62(br m，0.6H)，6.55-6.40(br m，0.4H)，3.68-3.35(br m， 1.3H)，3.35-3.07(br m，0.7H)，3.07-2.25(br m，5H).

实施例21

2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-[2-(4-氯-苯基)-丙基]- 苯甲酰胺

如实施例5部分C和D所述对该化合物进行制备，在部分C中替 换为4-氯-β-甲基苯乙胺盐酸盐。HPLC：RT＝10.82min。MS(ESI-)： C22H18BrClN4O3S2的计算质量，565.9；m/z的发现值，565[M-H]-。

                                                             1H NMR(400MHz， CDCl3)：11.49(s，1H)，8.34(dd，J＝7.0，0.6，1H)，8.22(dd，J＝8.8，0.7，1H)，7.86(d， J＝1.7，1H)，7.72(dd，J＝8.8，7.0，1H)，7.31-7.29(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，7.03 (dd，J＝8.4，1.8，1H)，6.88(d，J＝8.4，1H)，5.82-5.79(br m，1H)，3.72(td，J＝13.1， 6.4，1H)，3.30(ddd，J＝13.7，8.9，5.2，1H)，3.03-2.98(m，1H)，1.30(d，J＝7.0，3H).

实施例22

2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙 基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺

如实施例3部分A和B以及实施例5部分D所述，对该化合物进 行制备。HPLC(反相)：RT＝11.00min。MS(ESI-)：C23H18ClF3N4O3S2 的计算质量，555.0；m/z的发现值，554[M-H]-。

                                             1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.25 (s，1H)，8.37(dd，J＝7.0，0.8，1H)，8.23(dd，J＝8.8，0.9，1H)，7.94(s，1H)，7.72(dd，J ＝8.8，7.1，1H)，7.30-7.28(m，3H)，7.20(d，J＝8.2，1H)，7.13(d，J＝8.3，2H)，5.95(d， J＝7.9，1H)，4.40-4.35(m，1H)，2.84(ddd，J＝20.7，13.6，6.5，2H)，1.21(d，J＝6.7， 3H).

实施例23

2-(苯并噻唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-苯 甲酰胺

如实施例5部分C和D所述对该化合物进行制备，在部分C中替 换为4-氯-β-甲基苯乙胺盐酸盐。HPLC：RT＝10.62min。MS(ESI-)： C23H19BrClN3O3S2的计算质量，564.9；m/z的发现值，564[M-H]-。

                                                               1H NMR(400mHz， CDCl3)：11.19(s，1H)，9.16(s，1H)，8.93(d，J＝4.1，1H)，8.20(dd，J＝17.0，7.3，2H)， 7.91-7.89(m，1H)，7.81(s，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.11(d，J＝7.6，2H)，7.04(s，1H)， 5.79-5.82(m，1H)，4.37-4.34(m，1H)，2.78-2.73(m，1H)，2.89-2.86(m，1H)，1.17(d，J ＝6.1，3H).

实施例24

4-溴-N-[2-(4-氯-苯基)-丙基]-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-苯甲酰胺

如实施例5部分C和D所述对该化合物进行制备，在部分C中替 换为4-氯-β-甲基苯乙胺盐酸盐。HPLC：RT＝10.85min。MS(ESI-)： C22H18BrClF2N2O3S的计算质量，543.8；m/z的发现值，543[M-H]-。

                                                           1H NMR(400MHz， CDCl3)：11.59(s，1H)，7.85(d，J＝1.7，1H)，7.52-7.44(m，1H)，7.32-7.28(m，2H)， 7.19-7.14(m，2H)，7.13-7.10(m，1H)，7.05-6.96(m，3H)，6.14-6.12(m，1H)，3.73(td，J ＝13.1，6.4，1H)，3.38(ddd，J＝13.8，8.8，5.3，1H)，3.07(m，1H)，1.31(d，J＝6.98， 3H).

实施例25

2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-苯甲酰基氨基]-3-苯 基-丙酸

如实施例2部分B～E所述对该化合物进行制备，在部分B中替换 为4-溴-2硝基苯甲酸和(L)-苯丙氨酸甲酯盐酸盐。HPLC：RT＝9.55 min。MS(ESI-)：C22H17BrN4O5S2的计算质量，561.4；m/z发现值， 560[M-H]-。

  1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.35(s，1H)，8.35(dd，J＝7.1，0.9，1H)，8.20(dd，J ＝8.8，0.9，1H)，7.89(d，J＝1.7，1H)，7.71(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.31-7.26(m，3H)， 7.14-7.11(m，2H)，7.06-7.04(m，1H)，7.03-6.98(m，1H)，6.34(d，J＝7.3，1H)，5.01 (dd，J＝13.1，5.8，1H)，3.32(dd，J＝14.1，5.8，1H)，3.24(dd，J＝14.1，5.8，1H).

实施例26

2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-三氟甲基-苯甲酰基氨 基]-3-苯基-丙酸

如实施例3部分C～F所述对该化合物进行制备，在部分B中替换 为2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸。HPLC：RT＝9.70min。MS(ESI-)： C23H17F3N4O5S2的计算质量，550.5；m/z的发现值，550[M-H]-。

                                                1H NMR(4D0MHz，CDCl3)：11.21 (s，1H)，8.36(dd，J＝7.1，1.0)，8.19(dd，J＝8.8，0.9，1H)，7.99(s，1H)，7.70(dd，J＝ 8.8，7.1，1H)，7.29(m，4H)，7.15(dt，J＝7.3，1.3，3H)，6.44(d，J＝7.4，1H)，5.04(dd，J ＝13.2，5.8，1H)，3.35(dd，J＝14.2，5.7，1H)，3.26(dd，J＝14.1，5.9，1H).

实施例27

2-[4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-苯基-丙酸

如实施例2步骤B～E所述对该化合物进行制备，在部分B中替换 为(L)-苯丙氨酸甲酯盐酸盐。HPLC：RT＝9.33min。MS(ESI-)： C24H19IN4O5S的计算质量，602.4；m/z的发现值，601[M-H]-。

                                                       1H NMR(400MHz， CDCl3)：11.00(s，1H)，8.99(d，J＝1.7，1H)，8.89(d，J＝1.7，1H)，8.54(dd，J＝7.4， 1.3，1H)，8.30(dd，J＝8.5，1.3，1H)，8.13(d，J＝1.5，1H)，7.87(dd，J＝8.4，7.5，1H)， 7.29(m，2H)，7.11(dd，J＝7.3，2.0，1H)，6.80(d，J＝8.3，1H)，6.24(d，J＝7.4，1H)， 4.92(dd，J＝13.4，5.9，1H)，3.26(dd，J＝14.1，5.8，1H)，3.19(dd，J＝14.1，6.0，1H).

实施例28

2-[2-(苯并噻唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3-苯基-丙酸

如实施例2部分B～E所述对该化合物进行制备，在部分B中替换 为(L)-苯丙氨酸甲酯盐酸盐，在部分D中替换为苯并噻唑-4-磺酰氯。 HPLC：RT＝9.42min。MS(ESI-)：C23H18IN3O5S2的计算质量，607.4； m/z的发现值，606[M-H]-。

                    1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.01(s，1H)，9.20(s，1H)，8.23 (d，J＝7.6，1H)，8.17(d，J＝8.0，1H)，8.01(d，J＝1.2，1H)，7.58(t，J＝7.9，1H)，7.25 (m，2H)，7.15(m，2H)，6.85(d，J＝82，1H)，6.47(d，J＝6.8，1H)，5.04(dd，J＝12.7， 6.0，1H)，3.33(dd，J＝14.2，5.5，1H)，3.25(dd，J＝14.0，6.0，1H).

实施例29

2-[4，5-二氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-苯基-丙酸

如实施例3所述对该化合物进行制备，在部分F中替换为喹喔啉- 5-磺酰氯。HPLC：RT＝9.46min。MS(ESI-)：C24H18Cl2N4O5S的计算 质量，545.4；m/z发现值，544[M-H]-。

                                             1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.90(s， 1H)，8.99(d，J＝1.2，1H)，8.90(d，J＝1.0，1H)，8.52(dd，J＝7.3，0.9，1H)，8.30(dd，J ＝8.5，0.8，1H)，7.86(m，2H)，7.28(m，1H)，7.21(m，1H)，7.12(dd，J＝7.6，1.8，2H)， 6.36(d，J＝7.4，1H)，4.90(dd，J＝13.5，6.1，1H)，3.25(dd，J＝14.0，5.6，1H)，3.17 (dd，J＝14.0，6.3，1H).

实施例30

4-溴-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-苯甲 酰胺

如实施例5所述对该化合物进行制备，在部分D中替换为2，6-二 氟-苯磺酰氯。HPLC：RT＝11.05min。MS(ESI-)：C22H17BrCl2F2N2O3S 的计算质量，578.3；m/z的发现值，577[M-H]-。

                                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)： 11.58(s，1H)，7.88(d，J＝1.8，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.41(d，J＝8.3，1H)，7.32(d，J ＝2.1，1H)，7.15-7.12(m，1H)，7.10-7.05(m，1H)，7.02-6.96(m，2H)，6.07(br m，1H)， 3.73(td，J＝13.1，6.4，1H)，3.38(ddd，J＝13.8，8.7，5.5，1H)，3.12-3.01(m，1H)，1.32 (d，J＝7.0，3H).

实施例31

2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-(2-苯基-丙基)-苯甲酰 胺

如实施例5部分C和D所述对该化合物进行制备，在部分C中替 换为(±)-β-甲基苯乙胺盐酸盐。HPLC：RT＝10.17min。MS(ESI-)： C22H19BrN4O3S2的计算质量，531.5；m/z的发现值，530[M-H]-。

                                                              1H NMR(400MHz， CDCl3)：11.51(s，1H)，8.32(dd，J＝7.0，0.8，1H)，8.20(dd，J＝8.8，0.8，1H)，7.83(d， J＝1.8，1H)，7.70(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.34-7.31(m，2H)，7.26-7.18(m，3H)，7.00 (dd，J＝8.4，1.8，1H)，6.85(d，J＝8.4，1H)，5.90(br m，1H)，3.77-3.70(m，1H)，3.30 (ddd，J＝13.6，9.0，4.9，1H)，3.04-2.96(m，1H)，1.32(d，J＝7.0，3H).

实施例32

3-(3，4-二氯-苯基)-2-[2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨 基]-丙酸

如实施例2所述对该化合物进行制备，在部分D中替换为2，6-二 氟-苯磺酰氯。HPLC：RT＝9.94min。MS(ESI-)：C22H15Cl2F2IN2O5S 的计算质量，655.2；m/z的发现值，654[M-H]-。

                                                1H NMR(400MHz，CDCl3)： 11.29(s，1H)，8.05(d，J＝1.4，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.39-7.36(m，2H)，7.27-7.26 (m，1H)，7.07-6.96(m，3H)，6.77(d，J＝7.3，1H)，5.00(q，J＝6.0，1H)，3.32(dd，J＝ 14.2，5.7，1H)，3.19(dd，J＝14.2，6.2，1H).

实施例33

2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3-(4- 氯-苯基)-丙酸

如实施例2所述对该化合物进行制备，在部分A中替换为(S)-2-叔 丁氧羰基氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酸。HPLC：RT＝9.72min。MS(ESI-)： C22H16ClIN4O5S2的计算质量，642.9；m/z的发现值，642[M-H]-。

                                                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.31(s，1H)，8.37(dd，J＝6.9，0.6，1H)，8.22(d，J＝8.8， 1H)，8.08(d，J＝1.4，1H)，7.73(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.33-7.19(m，3H)，7.05(d，J＝ 8.4，2H)，6.88(d，J＝8.3，1H)，6.40(d，J＝7.3，1H)，4.99(q，J＝5.7，1H)，3.30(dd，J＝ 14.2，5.6)，3.21(dd，J＝14.3，5.4，1H).

实施例34

3-(4-氯-苯基)-2-[2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]- 丙酸

如实施例2所述对该化合物进行制备，在部分A中替换为(S)-2-叔 丁氧羰基氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酸和在部分D中替换为2，6-二氟-苯磺酰 氯。HPLC：RT＝9.71min。MS(ESI-)：C22H16ClF2IN2O5S的计算质量， 620.8；m/z的发现值，620[M-H]-。

                                                1H NMR(400MHz，CDCl3)： 11.33(s，1H)，8.06(d，J＝1.4，1H)，7.53-7.46(m，1H)，7.36(dd，J＝8.3，1.4，1H)， 7.27-7.25(m，2H)，7.10(d，J＝8.4，2H)，7.05-6.96(m，2H)，6.72(d，J＝7.4，1H)，6.32 (br s，1H)，4.99(q，J＝6.0，1H)，3.31(dd，J＝14.2，5.7，1H)，3.19(dd，J＝14.2，6.2， 1H).

实施例35

(S)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-(2-苯基-丙基)-苯 甲酰胺

如实施例5部分C和D所述对该化合物进行制备，在部分C中替 换为(R)-β-甲基苯乙胺。HPLC：RT＝11.06min。MS(ESI-)： C22H19BrN4O3S2的计算质量，531.5；m/z的发现值，530[M-H]-。

                                           1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.43(s， 1H)，8.33(dd，J＝7.1，0.9，1H)，8.21(dd，J＝8.8，0.9，1H)，7.84(d，J＝1.8，1H)，7.70 (dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.20-7.18(m，2H)，7.00 (dd，J＝8.4，1.8，1H)，6.84(d，J＝8.4，1H)，5.85(br m，1H)，4.50(br s，1H)，3.78-3.72 (m，1H)，3.30(ddd，J＝13.7，9.1，4.9，1H)，3.06-2.95(m，1H)，1.33(d，J＝7.0，3H).

实施例36

(R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-(2-苯基-丙基)-苯 甲酰胺

如实施例5部分C和D所述对该化合物进行制备，在部分C中替 换为(S)-β-甲基苯乙胺。HPLC：RT＝11.05min。MS(ESI-)： C22H19BrN4O3S2的计算质量，531.5；m/z的发现值，530[M-H]-。

                                           1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.41(s， 1H)，8.33(dd，J＝7.1，0.9，1H)，8.21(dd，J＝8.8，0.9，1H)，7.84(d，J＝1.8，1H)，7.70 (dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.20-7.18(m，2H)，7.01 (dd，J＝8.4，1.8，1H)，6.83(d，J＝8.4，1H)，5.86(br m，1H)，4.68(br s，1H)，3.72-3.78 (m，1H)，3.30(ddd，J＝13.6，9.1，4.9，1H)，3.04-2.95(m，1H)，1.33(d，J＝7.0，3H).

实施例37

(S)-4-溴-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-N-(2-苯基-丙基)-苯甲酰胺

如实施例5部分C和D所述对该化合物进行制备，在部分C中替 换为(R)-β-甲基苯乙胺和在部分D中替换为2，6-二氟-苯磺酰氯。 HPLC：RT＝11.11min。MS(ESI-)：C22H19BrF2N2O3S的计算质量， 509.4；m/z的发现值，508[M-H]-。

              1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.44(s，1H)，7.86(d，J＝1.8，1H)， 7.53-7.45(m，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.29-7.22(m，3H)，7.10(dd，J＝8.4，1.8，1H)， 7.01-6.95(m，3H)，6.06-6.04(br m，1H)，5.50(br s，1H)，3.84-3.77(m，1H)，3.40-3.33 (m，1H)，3.13-3.02(m，1H)，1.34(d，J＝7.0，3H).

实施例38

(R)-4-溴-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-N-(2-苯基-丙基)-苯甲酰胺

如实施例5部分C和D所述对该化合物进行制备，在部分C中替 换为(S)-β-甲基苯乙胺和在部分D中替换为2，6-二氟-苯磺酰氯。 HPLC：RT＝11.11min。MS(ESI-)：C22H19BrF2N2O3S的计算质量， 509.4；m/z的发现值，508[M-H]-。

              1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.49(s，1H)，7.86(d，J＝1.8，1H)， 7.45-7.52(m，1H)，7.40-7.33(m，2H)，7.28-7.22(m，3H)，7.10(dd，J＝8.4，1.8，1H)， 7.01-6.96(m，3H)，6.05(br m，1H)，5.21(br s，1H)，3.84-3.77(m，1H)，3.37(ddd，J＝ 13.7，9.1，5.0，1H)，3.08-3.04(m，1H)，1.34(d，J＝7.0，3H).

实施例39

2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-4- 碘-苯甲酰胺

如实施例5所述对该化合物进行制备，在部分C中替换为4-碘-2- 硝基苯甲酸。HPLC：RT＝11.97min。MS(ESI-)：C22H17Cl2IN4O3S2 的计算质量，647.3；m/z的发现值，646[M-H]-。

                            1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.40(s，1H)，8.34(dd，J＝ 7.0，0.9，1H)，8.23(dd，J＝8，8，0.9，1H)，8.04(d，J＝1.6，1H)，7.73(dd，J＝8.8，7.1， 1H)，7.39(d，J＝8.2，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.04(dd，J＝8.3，2.1，1H)，6.77(d，J＝ 8.3，1H)，5.92-5.90(br m，1H)，3.71-3.64(m，1H)，3.30(ddd，J＝13.7，8.6，5.4，1H)， 3.04-2.98(m，1H)，1.30(d，J＝7.0，3H).

实施例40

N-[2-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰 胺

如实施例5所述对该化合物进行制备，在部分D中替换为喹喔啉 -5-磺酰氯。HPLC：RT＝11.49min。MS(ESI-)：C24H19Cl2IN4O3S的计 算质量，641.3；m/z发现值，640[M-H]-。

                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.13(s， 1H)，9.01(d，J＝1.7，1H)，8.95(d，J＝1.7，1H)，8.54(dd，J＝7.4，1.3，1H)，8.33(dd，J ＝8.5，1.3，1H)，8.03(d，J＝1.6，1H)，7.89(dd，J＝8.4，7.5，1H)，7.38(d，J＝8.23，1H)， 7.28(d，J＝2.0，1H)，7.23(dd，J＝8.2，1.6，1H)，7.03(dd，J＝8.3，2.1，1H)，6.77(d，J ＝8.3，1H)，5.96-5.94(br m，1H)，3.60-3.56(m，1H)，3.29(ddd，J＝13.7，8.5，5.5，1H)， 3.01-2.95(m，1H)，1.29(d，J＝7.0，1H).

实施例41

2-[4-溴-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-(2，4-二氯-苯 基)-丙酸

A.2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-溴-苯甲酸

如实施例1部分B所述，用2，6-二氟苯磺酰氯对2-氨基-4-溴-苯甲 酸甲酯进行磺酰化并且对其进行水解。

                                   1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：11.65(s，1H)， 8.02(d，J＝8.5，1H)，7.93(d，J＝1.8，1H)，7.74-7.82(m，1H)，7.38(dd，J＝8.5，1.9， 1H)，7.28-7.23(m，2H).

B.2-[4-溴-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-(2，4-二氯- 苯基)-丙酸

如实施例2部分A所述，对(S)-2-氨基-3-(2，4-二氯苯基)-丙酸进行 处理，从而得到为白色固体的(S)-2-氨基-3-(2，4-二氯苯基)-丙酸甲酯盐 酸盐。如实施例1部分C所述，使该酯与4-溴-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨 基)-苯甲酸进行偶联。如实施例2部分E所述对所得甲酯进行水解，从 而得到标题化合物。HPLC：RT＝10.26min。MS(ESI-)： C22H15BrCl2F2N2O5S的计算质量，608.2；m/z的发现值，607[M-H]-。

                                               1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.36 (s，1H)，7.87(d，J＝1.8，1H)，7.52-7.44(m，1H)，7.39(d，J＝1.6，1H)，7.27-7.25(m， 1H)，725-7.22(m，1H)，7.18-7.15(m，1H)，6.97(t，J＝8.7，2H)，6.79(d，J＝7.7，1H)， 5.05-5.00(m，1H)，3.50(dd，J＝14.2，5.5，1H)，3.29(dd，J＝14.2，8.1，1H).

实施例42

N-[2-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-碘-苯甲 酰胺

如实施例1部分C所述，该化合物由2-(2，6-二氟苯磺酰基氨基)-4- 碘-苯甲酸和2-(3，4-二氯-苯基)-丙胺进行制备。HPLC：RT＝11.98min。 MS(ESI-)：C22H17Cl2F2IN2O3S的计算质量，625.3；m/z的发现值， 624[M-H]-。

              1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.63(s，1H)，8.02(d，J＝1.5，1H)， 7.54-7.45(m，1H)，7.39(d，J＝8.2，1H)，7.34(d，J＝1.6，1H)，7.32(d，J＝1.8，1H)， 7.09(dd，J＝8.3，2.1，1H)，7.02-6.94(m，3H)，6.34-6.32(br m，1H)，3.743.65(m，1H)， 3.40(ddd，J＝13.7，8.5，5.6，1H)，3.14-3.04(m，1H)，1.30(d，J＝7.0，3H).

实施例43

4-氯-N-[2-(2，4-二氯-苯基)-丙基]-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-苯甲 酰胺

A.2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酸

如实施例1部分A和B所述，用2，6-二氟苯磺酰氯对2-氨基-4-氯 苯甲酸甲酯进行磺酰化并且使其水解。

B.4-氯-N-[2-(2，4-二氯-苯基)-丙基]-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-苯 甲酰胺

如实施例1部分C所述，标题化合物由2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨 基)-4-氯-苯甲酸和2-(2，4-二氯-苯基)-丙胺盐酸盐(如实施例5所述进行 制备，在部分A中替换为2，4-二氯苯基-乙腈)进行制备。HPLC： RT＝11.20min。MS(ESI-)：C22H17Cl3F2N2O3S的计算质量，533.8； m/z的发现值，533[M-H]-。

                                               1H NMR(400MHz，CDCl3)： 11.62(s，1H)，7.73(d，J＝1.9，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.40(d，J＝1.8，1H)，7.28-7.25 (m，2H)，7.18(d，J＝8.5，1H)，7.01-6.96(m，3H)，6.05(br m，1H)，3.76-3.70(m，1H)， 3.68-3.57(m，1H)，3.57-3.49(m，1H)，1.32(d，J＝6.8，3H).

实施例44

4-氯-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-N-[2-(4-硝基-苯基)-丙基]-苯甲酰 胺

该化合物由4-氯-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-苯甲酸和2-(4-硝基- 苯基)-丙胺盐酸盐(如实施例5所述进行制备，在部分A中替换为4- 硝基苯乙腈)如实施例1部分C所述进行制备。HPLC：RT＝10.37min。 MS(ESI-)：C22H18ClF2N3O5S的计算质量，509.9；m/z的发现值， 509[M-H]-。

                1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.63(s，1H)，8.18(d，J＝8.6，1H)， 7.69(d，J＝1.7，1H)，7.56-7.46(m，1H)，7.42(d，J＝8.6，2H)，7.15(d，J＝8.5，1H)， 7.02-6.94(m，1H)，6.19-6.17(br m，1H)，3.79-3.70(m，1H)，3.57-3.49(m，1H)，3.33- 3.23(m，1H)，1.38(d，J＝6.9，3H).

实施例45

4-氯-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-苯 甲酰胺

该化合物由4-氯-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-苯甲酸和2-(4-三氟甲 基-苯基)-丙胺盐酸盐(如实施例5所述进行制备，在部分A中替换为 4-三氟甲基苯基-乙腈)如实施例1部分C所述进行制备。HPLC： RT＝10.93min。MS(ESI-)：C23H18ClF5N2O3S的计算质量，532.9；m/z 的发现值，532[M-H]-。

               1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.64(s，1H)，7.72(d，J＝2.0，1H)， 7.61(d，J＝8.1，2H)，7.53-7.46(m，1H)，7.36(d，J＝8.1，2H)，7.10(d，J＝8.5，1H)， 7.01-6.94(m，3H)，6.02(br m，1H)，3.83-3.74(m，1H)，3.45(ddd，J＝13.8，8.7，5.4， 1H)，3.23-3.13(m，1H)，1.36(d，J＝7.0，1H).

实施例46

2-[4-氯-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-(2，4-二氯-苯 基)-丙酸

如实施例2部分A所述，对(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酸进行 处理，从而得到为白色固体的(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯盐 酸盐。如实施例1部分C所述，使该酯与4-氯-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨 基)-苯甲酸进行偶联。如实施例2部分E所述对所得甲酯进行水解，从 而得到标题化合物。HPLC：RT＝10.20min。MS(ESI-)： C22H15Cl3F2N2O5S的计算质量，563.8；m/z的发现值，563[M-H]-。

1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：8.56(d，J＝8.1，1H)，7.82(d，J＝8.6，1H)，7.77- 7.71(m，1H)，7.70(d，J＝2.0，1H)，7.50-7.48(m，2H)，7.31(dd，J＝8.3，2.1，1H)， 7.22-7.14(m，3H)，5.08-5.00(m，1H)，3.62-3.51(m，1H)，3.34-3.21(m，1H).

实施例47

N-[2-(2，4-二氯-苯基)-丙基]-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-碘-苯甲 酰胺

该化合物由2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酸和2-(2，4-二氯- 苯基)-丙胺盐酸盐(如实施例5所述进行制备，在部分A中替换为2，4- 二氯苯基-乙腈)如实施例1部分C所述进行制备。HPLC：RT＝11.10 min。MS(ESI-)：C22H17Cl2F2IN2O3S的计算质量，625.3；m/z的发现 值，624[M-H]-。

                               1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.51(s，1H)，8.06(d，J＝ 1.6，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.39(d，J＝1.8，1H)，7.35(dd，J＝8.3，1.6，1H)，7.27(d，J ＝1.9，2H)，7.04-6.93(m，3H)，6.09(br m，1H)，3.77-3.69(m，1H)，3.69-3.58(m，1H)， 3.57-3.47(m，1H)，1.31(d，J＝6.8，3H).

实施例48

2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-碘-N-[2-(4-硝基-苯基)-丙基]-苯甲酰 胺

该化合物由2-(2，6-二氟苯磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酸和2-(4-硝基苯 基)-丙胺盐酸盐(如实施例5所述进行制备，在部分A中替换为4-硝基 -苯基-乙腈)如实施例1部分C所述进行制备。HPLC：RT＝10.30min。 MS(ESI-)：C22H18F2IN3O5S的计算质量，601.4；m/z的发现值， 600[M-H]-。

              1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.19(d，J＝8.7，2H)，8.05(d，J＝1.5， 1H)，7.56-7.46(m，1H)，7.41(d，J＝8.7，2H)，7.33(dd，J＝8.3，1.5，1H)，7.00(t，J＝ 8.6，2H)，6.89(d，J＝8.3，1H)，6.13(br m，1H)，3.74(td，J＝12.9，6.3，1H)，3.51(ddd， J＝14.0，8.5，5.9，1H)，3.26(m，1H)，1.38(d，J＝7.0，3H).

实施例49

2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-((2S，1R)-2-羟基-1-甲 基-2-苯基-乙基)-苯甲酰胺

如实施例1部分C所述，使2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)- 4-氯苯甲酸与(1S，2R)-(+)-降麻黄碱进行偶联。HPLC：RT＝10.13min。 MS(ESI-)：C22H19ClN4O4S2的计算质量，502.05；m/z的发现值， 501[M-H]-。

                                                                  1H NMR(400 MHz，CDCl3)：11.69(s，1H)，8.37(dd，J＝7.0，1.0，1H)，8.22(dd，J＝8.8，1.0，1H)， 7.73(d，J＝2.0，1H)，7.72(dd，J＝8.8，7.0，1H)，7.41-7.29(m，5H)，7.24(d，J＝8.4， 1H)，6.93(dd，J＝8.412.0，1H)，6.28(br d，J＝8.3，1H)，4.98(d，J＝3.0，1H)，4.45 (ddq，J＝8.3，6.9，3.0，1H)，2.60(br s，1H)，1.05(d，J＝6.9，3H).

实施例50

2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-茚满-2-基-苯甲酰胺

如实施例1部分C所述，使2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)- 4-氯苯甲酸与2-氨基茚满进行偶联。HPLC：RT＝10.24min。MS (ESI-)：C22H17ClN4O3S2的计算质量，484.04；m/z的发现值， 483[M-H]-。

                                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)： 11.64(s，1H)，8.37(dd，J＝7.0，1.0，1H)，8.23(dd，J＝8.8，1.0，1H)，7.72(dd，J＝8.8， 7.0，1H)，7.72(d，J＝2.0，1H)，7.28-7.19(m，4H)，7.14(d，J＝8.4，1H)，6.89(dd，J＝ 8.4，2.0，1H)，6.12(br d，J＝7.5，1H)，4.87-4.80(m，1H)，3.41(dd，J＝16.3，7.0，2H)， 2.83(dd，J＝16.3，3.9，2H).

实施例51

2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-甲基-N-(2-吡啶-2-基- 乙基)-苯甲酰胺盐酸盐

如实施例1部分C所述，使2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)- 4-氯苯甲酸与N-甲基-2-吡啶-2-基乙胺进行偶联。在甲醇HCl中进行重 复浓缩之后，其盐酸盐以白色固体的形式得到分离。HPLC：RT＝7.10 min。MS(ESI-)：C21H18ClN5O3S2的计算质量，487.05；m/z的发现 值，486[M-H]-。

  1H NMR(500MHz，CD3OD)：旋转异构体展开，8.79(br d，J＝4.7，1H)，8.61- 8.52(br m，1H)，8.33(br d，J＝8.8，1H)，8.24-8.16(br m，1H)，8.16-8.10(br m，1H)， 7.98-7.90(br m，1H)，7.82-7.75(br m，1H)，7.23-7.15(br m，1H)，7.00-6.90(br m，1H)， 3.95-3.83(br m，2H)，3.49-3.38(br m，2H)，2.92(br s，3H).

实施例52

(±)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[2-(4-氯-苯基)-1- 羟甲基-乙基]-苯甲酰胺

如实施例1部分C所述，使2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)- 4-氯苯甲酸与(±)-2-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙-1-醇进行偶联。HPLC： RT＝9.71min。MS(ESI-)：C22H18Cl2N4O4S2的计算质量，536.01；m/z 的发现值，535/537[M-H]-。

    1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.57(s，1H)，8.38(br d，J＝6.2，1H)，8.22(br d， J＝8.4，1H)，7.71(br m，2H)，7.35-7.10(br m，5H)，6.92(br d，J＝6.0，1H)，6.30(br m， 1H)，4.36-4.27(br m，1H)，3.76-3.62(br m，2H)，2.98-2.85(br m，2H)，1.92(br s，1H).

实施例53

(±)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-N-[2-(4-氯-苯基)-1- 甲基-乙基]-苯甲酰胺

如实施例1部分C所述，使2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)- 4-溴苯甲酸与(±)-2-(4-氯苯基)-1-甲基乙胺进行偶联。HPLC：RT＝10.50 min。MS(ESI-)：C22H18BrClN4O3S2的计算质量，563.97；m/z的发 现值，563/565[M-H]-。

     1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.61(s，1H)，8.37(dd，J＝7.0，1.2，1H)，8.22 (dd，J＝8.8，1.0，1H)，7.88(d，J＝1.8，1H)，7.72(dd，J＝8.8，7.0，1H)，7.32-7.25(m， 2H)，7.13-7.05(m，2H)，7.07(dd，J＝8.4，1.8，1H)，7.01(d，J＝8.4，1H)，5.74(brd，J＝ 7.8，1H)，4.40-4.28(m，1H)，2.88(dd，J＝13.6，5.6，1H)，2.75(dd，J＝13.6，7.1，1H)， 1.17(d，J＝6.7，3H).

实施例54

(±)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2-(4-氯-苯基)-丙基]- 4-甲基-苯甲酰胺

如实施例1部分C所述，使2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)- 4-甲基-苯甲酸与(±)-2-(4-氯-苯基)-丙胺进行偶联。HPLC：RT＝10.22 min。MS(ESI-)：C23H21ClN4O3S2的计算质量，500.07；m/z的发现 值，499[M-H]-。

                                                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.48(s，1H)，8.31(dd，J＝7.0，1.0，1H)，8.18(dd，J＝8.8， 1.0，1H)，7.67(dd，J＝8.8，7.0，1H)，7.47(s，1H)，7.33-7.27(m，2H)，7.16-7.10(m， 2H)，6.90(d，J＝8.0，1H)，6.71(d，J＝8.0，1H)，5.75-5.70(m，1H)，3.73-3.64(m，1H)， 3.30-3.21(m，1H)，3.05-2.94(m，1H)，2.26(s，3H)，1.30(d，J＝7.0，3H).

实施例55

2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[(1R，2S)-2-(4-氯-苯 基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-苯甲酰胺

A.(R)-4-苄基-3-丙酰基-唑烷-2-酮

在-78℃下，经注射器向(R)-4-苄基-唑烷-2-酮(3.0g，16.9mmol) 的THF(100mL)溶液中迅速滴加加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，7.1 mL，17.8mmol)。在-78℃下将上述溶液搅拌20分钟。经注射器将丙 酰氯(1.6mL，18.4mmol)迅速加入其中。使上述反应溶液缓慢升温 至室温过夜，然后通过加入包括NH4Cl水溶液将其猝灭。将上述混合 物浓缩，用水稀释并且用DCM对其进行提取(3×)。对合并的有机层 进行干燥(Na2SO4)和浓缩，从而得到粗产品，通过快速色谱法(EtOAc/ 己烷)对其进行纯化，从而得到为白色固体的标题化合物(3.70g， 94％)。

      1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.36-7.31(m，2H)，7.30-7.25(m，1H)，7.23-7.19 (m，2H)，4.71-4.64(m，1H)，4.20(dd，J＝9.1，7.5，1H)，4.17(dd，J＝9.1，3.1，1H)，3.31 (dd，J＝13.4，3.3，1H)，2.99(dq，J＝17.9，7.4，1H)，2.93(dq，J＝17.9，7.3，1H)，2.77 (dd，J＝13.4，9.6，1H)，1.21(t，J＝7.3，3H).

B.(4R)-4-苄基-3-[(2R，3R)-3-(4-氯-苯基)-3-羟基-2-甲基-丙酰基]- 唑烷-2-酮

在0℃下，在惰性气氛下向(R)-4-苄基-3-丙酰基-唑烷-2-酮(1.0 g，4.3mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入n-Bu2BOTf(1.32mL， 5.2mmol)，随后向其中加入Et3N(0.78mL，5.6mmol)，二者都经注 射器以成滴的方式加入，同时保持内部温度低于4℃。在0℃下30分 钟之后，将上述混合物冷却至-65℃，并且将对氯苯甲醛(661mg，4.7 mmol)的DCM(2mL)溶液经注射器滴加加入其中。在-65℃下将上 述所得混合物搅拌1小时，然后使其缓慢升温至0℃并且在0℃下保持 1小时。通过加入3∶1 MeOH/pH为7的磷酸盐缓冲液(20mL)将反应 猝灭。通过移液管将2∶1的MeOH/30％H2O2(15mL)溶液小心地加 入其中，同时保持内部温度低于10℃。加入完成之后，对混合物进行 浓缩，并且将所得残余物倾倒入水中和用DCM对其进行提取(3×)。 对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)和浓缩，从而得到粗产品，通过 快速色谱法(在1∶1 己烷/DCM中Et2O为0～30％)对其进行纯化，从 而得到为白色泡沫的醛醇加合物(1.32g，82％)。

                                       1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.37-7.26 (m，7H)，7.23-7.17(m，2H)，5.12-5.08(m，1H)，4.69-4.62(m，1H)，4.22-4.13(m，2H)， 4.03(dq，J＝7.0，3.6，1H)，3.25(dd，J＝13.4，3.3，1H)，3.20(d，J＝2.5，1H)，2.79(dd， J＝13.4，9.4，1H)，1.18(d，J＝7.0，3H).

C.(2R.3R)-3-(4-氯-苯基)-3-羟基-2-甲基-丙酸

将(4R)-4-苄基-3-[(2R，3R)-3-(4-氯-苯基)-3-羟基-2-甲基-丙酰基]- 唑烷-2-酮(1.32g，3.53mmol)的4∶1 THF/水(20mL)溶液冷却至0 ℃，并且用30％H2O2水溶液(1.5mL，13.2mmol)和LiOH(1M水 溶液，5.6mL，5.6mmol)对其进行处理。在0℃下将上述反应混合物 搅拌1小时，然后将Na2SO3(1.76g，14mmol)的水(10mL)溶液 加入其中。在＜30℃的温度下对上述混合物进行浓缩。用DCM对所得 水层进行提取(3×)，然后用浓HCl对其进行酸化并且用EtOAc(4 ×)进行提取。对合并的EtOAc层进行干燥(Na2SO4)和浓缩，从而 得到粗酸，其不需要进一步纯化即可使用(0.76g，定量)。

                               1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.36-7.32(m，2H)， 7.32-7.28(m，2H)，5.16(d，J＝3.9，1H)，2.81(dq，J＝7.2，3.9，1H)，1.15(d，J＝7.2， 3H).

D.(2R，3R)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙 酸

将(2R，3R)-3-(4-氯-苯基)-3-羟基-2-甲基-丙酸(0.76g，3.5mmol) 的DCM(20mL)溶液冷却至0℃，并且用2，6-二甲基吡啶(1.24mL， 10.6mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.9mL，8.27 mmol)进行处理。在0℃下将上述反应溶液搅拌30分钟，然后使其升 温至室温并且将其搅拌1小时。用1M HCl将反应猝灭，并且用DCM (3×)对所得混合物进行提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4) 和浓缩，从而得到粗二甲硅烷基化的酯。在室温下，在甲醇(10mL) 中，对所得甲硅烷基酯进行搅拌并且用5％K2CO3水溶液(5mL)对其 进行处理。将所得混合物搅拌3小时，然后对其进行浓缩、用1N HCl 稀释并且用DCM对其提取(4×)。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4) 和浓缩，从而得到粗酸，其不需要进一步纯化即可使用(1.06g，91％)。

                                              1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.32- 7.27(m，2H)，7.27-7.22(m，2H)，5.01(d，J＝5.3，1H)，2.70(dq，J＝7.2，5.6，1H)，1.11 (d，J＝6.8，3H)，0.88(s，9H)，0.03(s，3H)，-0.18(s，3H).

E.(1R，2S)-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙 基]-氨基甲酸叔丁酯

在0℃下，向(2R，3R)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(4-氯-苯 基)-2-甲基-丙酸(0.93g，2.8mmol)的THF(30mL)溶液中加入Et3N (0.438mL，3.1mmol)，随后向其中加入氯氨基甲酸叔乙酯(0.30mL， 3.1mmol)。在0℃下将上述溶液搅拌1小时，并且将NaN3(552mg， 8.5mmol)的水(10mL)溶液加入其中。在升温至室温的同时，将上 述反应溶液搅拌4小时。将上述反应混合物倾倒入水中并且用Et2O对 其进行提取(3×)。对合并的有机提取物进行干燥(MgSO4)和浓缩， 从而得到粗酰基叠氮化物。将酰基叠氮化物、叔丁醇(10mL)和甲苯 (20mL)的混合物加热回流12小时。对所得反应混合物进行冷却和 浓缩，通过快速色谱法(EtOAc/己烷)对所得残余物进行纯化，从而 得到为无色油的期望产品(354mg，31％)。

                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.28(s，4H)， 4.90(br s，1H)，4.60(br d，J＝8.0，1H)，3.77-3.65(m，1H)，1.46(s，9H)，0.94(s，9H)， 0.88(d，J＝6.8，3H)，0.06(s，3H)，-0.13(s，3H).

F.(1S，2R)-2-氨基-1-(4-氯-苯基)-丙-1-醇盐酸盐

在室温下，用HCl(4M二氧六环溶液，3mL)对(1R，2S)-[2-(叔 丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 (354mg，0.88mmol)的甲醇(10mL)溶液进行处理。1小时之后， 对该混合物进行浓缩，从而得到为盐酸盐的期望的胺(200mg，定量)。

                                            1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.43- 7.37(m，4H)，4.91(d，J＝3.4，1H)，3.50(dq，J＝6.8，3.5，1H)，1.07(d，J＝6.8，3H).

G.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[(1R，2S)-2-(4-氯-苯 基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-苯甲酰胺

如实施例1部分C所述，使2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)- 4-氯苯甲酸与(1S，2R)-2-氨基-1-(4-氯-苯基)-丙-1-醇盐酸盐进行偶联。 HPLC：RT＝10.17min。MS(ESI-)：C22H18Cl2N4O4S2的计算质量， 536.01；m/z的发现值，535/537[M-H]-。

                                                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.64(s，1H)，8.39(dd，J＝7.0，1.0，1H)，8.23(dd，J＝8.8， 1.0，1H)，7.73(dd，J＝8.8，7.0，1H)，7.72(d，J＝2.0，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.33-7.28 (m，2H)，7.24(d，J＝8.5，1H)，6.95(dd，J＝8.4，2.0，1H)，6.22(br d，J＝8.1，1H)，4.97 (d，J＝2.9，1H)，4.42(ddq，J＝8.3，7.0，2.9，1H)，1.04(d，J＝6.9，3H).

实施例56

(2S，3R)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨 基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁酸

A.3，4-二氯肉桂醇

在室温下，向搅拌的3，4-二氯肉桂酸(25.39g，117mmol)的THF (117mL)悬浮液中加入Et3N(16.7mL，120mmol)。在冰浴中对所 得混合物进行冷却并且用氯甲酸乙酯(11.5mL，120mmol)对其进行 处理，同时保持内部温度低于10℃。在冰浴中，将所得稠悬浮液迅速 搅拌1小时。将上述混合物滤过烧结玻璃漏斗并且用THF对其进行洗 涤。对所得滤液进行浓缩，从而得到混合碳酸酯。在室温下将NaBH4 (16.82g，445mmol)分份加入其中的同时，在甲醇(71mL)中对所 得粗碳酸酯进行搅拌，同时将内部温度保持低于45℃。将混合物搅拌 过夜。对混合物进行浓缩、用DCM稀释并且用1N NaOH(2×)进 行洗涤。对所得有机层进行干燥(Na2SO4)和浓缩，从而得到白色固 体，对其进行重结晶(EtOAc/己烷)，从而得到三次总和为15.9g(67％， 经1H NMR检测纯度为96％)期望的肉桂醇。

                           1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.46(d，J＝2.1，1H)，7.38 (d，J＝8.3，1H)，7.20(dd，J＝8.4，2.1，1H)，6.54(dt，J＝15.9，1.5，1H)，6.36(dt，J＝ 15.9，5.3，1H)，4.34(ddd，J＝5.8，5.3，1.5，2H)，1.51(t，J＝5.8，1H).

B.(2S-反式)-[3-(3，4-二氯-苯基)-环氧乙烷基]-甲醇

向粉末4A分子筛(3.2g)的DCM(144mL)悬浮液中加入 Ti(O-iPr)4(0.864mL，2.93mmol)、(+)-L-二异丙基酒石酸酯(0.924 mL，4.39mmol)和t-BuOOH(5.5M癸烷溶液，10.8mL，59.4mmol)。 将上述混合物冷却至-20℃，并且将其搅拌1小时。经插管将3，4-二氯 肉桂醇(6.0g，29.5mmol)的DCM(30mL)溶液加入其中。在-20 ℃下保持18小时之后，通过加入10％NaOH水溶液和盐水(10％，4 mL)将反应猝灭。将冷却浴除去，并且在搅拌20分钟之后，将Et2O (30mL)加入其中，随后将MgSO4(8g)和硅藻土(8g)加入其中。 将所得混合物迅速搅拌15分钟，然后将其滤过硅藻土垫片，用过量 Et2O对其进行洗涤。对滤液进行浓缩，并且利用热DCM/己烷混合物 从所得黄色残余物中对期望的环氧化物进行结晶，从而得到4.22g (65％)浅黄色晶体。通过1H NMR对R-和S-Mosher酯衍生物进行 分析，确定环氧化物＞95％ee。

                       1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.42(d，J＝8.3，1H)，7.37(d，J ＝2.0，1H)，7.13(dd，J＝8.3，2.0，1H)，4.04(dd，J＝12.9，2.2，1H)，3.91(d，J＝2.0， 1H)，3.82(dd，J＝12.9，3.4，1H)，3.18-3.11(m，1H)，1.80(br s，1H).

C.(2R，3R)-3(3，4-二氯-苯基)-丁烷-1，2-二醇

在-78℃下，在惰性环境中，向CuCN(5.20g，58.1mmol)的无 水Et2O(300mL)浆液中加入MeLi(1.6M Et2O溶液，73mL，117 mmol)。形成黄色沉淀，对所得混合物进行搅拌，直至称为均相为止(1 小时)。在40分钟时间内，经插管将(2S-反式)-[3-(3，4-二氯-苯基)-环氧 乙烷基]-甲醇(4.22g，19.3mmol)的Et2O(80mL)溶液滴加加入其 中。在-78℃下将上述所得混合物搅拌1小时，然后在2小时时间内使 其升温至0℃。通过小心地加入饱和NH4Cl水溶液(160mL)将反应 猝灭，剧烈发生气体逸出和白色与黄色固体沉淀。将浓NH4OH (33％NH3，20mL)加入其中，并且将所得混合物剧烈搅拌10分钟。 将双相混合物分离，并且用Et2O(3×)对所得水层进行提取。对合并 的有机层进行干燥(MgSO4)和浓缩。通过快速色谱法(EtOAc/己烷) 对所得残余物进行纯化，从而得到为无色粘性液体的二醇(3.40g， 75％)。

                                                                    1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.40(d，J＝8.3，1H)，7.36(d，J＝2.1，1H)，7.10(dd，J＝8.4， 2.2，1H)，3.81-3.71(m，2H)，3.57-3.47(m，1H)，2.84(quint，J＝7.2，1H)，3.18-3.11(m， 1H)，1.96(br s，1H)，1.89(br s，1H)，1.26(d，J＝7.1，3H).

D.(2R，3R)-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁-2- 醇

在室温下，向搅拌的(2R，3R)-3-(3，4-二氯-苯基)-丁烷-1，2-二醇(3.20 g，13.6mmol)和咪唑(1.39g，20.4mmol)的DCM(28mL)溶液中 加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl；2.15g，14.3mmol)。将上述 溶液搅拌1小时，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液(100mL)将反应 猝灭。将混合物搅拌5分钟，将各相分离，并且用DCM(3×)对所 得水层进行提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)和浓缩，从而 得到粘稠的黄色液体。通过快速色谱法(EtOAc/己烷)对该产品进行 纯化，从而得到4.52g(95％)为无色粘性液体的期望产品。

                                                                  1H NMR(400 MHz，CDCl3)：7.37(d，J＝8.3，1H)，7.36(d，J＝2.1，1H)，7.10(dd，J＝8.2，2.1，1H)， 3.75-3.68(m，1H)，3.65(dd，J＝9.9，3.8，1H)，3.45(dd，J＝9.9，7.1，1H)，2.81(quint，J ＝7.0，1H)，2.37(d，J＝4.0，1H)，1.25(d，J＝7.2，3H)，0.89(s，9H)，0.07(s，3H)，0.06 (s，3H).

E.(2R，3R)-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(3，4-二氯-苯基)-2-甲 磺酰氧基-丁烷

在0℃，向(2R，3R)-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(3，4-二氯-苯 基)-丁-2-醇(4.63g，13.2mmol)的DCM(44mL)溶液中加入Et3N (4.6mL，33.0mmol)、DMAP(81.0mg，0.7mmol)和MsCl(2.2ml， 28.4mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。用水(100ml)将该 反应猝灭并且用DCM(3×)进行提取。对合并的有机层进行干燥 (Na2SO4)和浓缩，从而得到橙色油。通过快速色谱法(Et2O/己烷) 对该产品进行纯化，从而得到4.99g(88％)为无色液体的期望产品。

            1H NMR (400MHz，CDCl3)：7.39(d，J＝8.3，1H)，7.35(d，J＝2.1， 1H)，7.12(dd，J＝8.3，2.1，1H)，4.72-4.69(m，1H)，3.71(dd，J＝11.4，5.7，1H)，3.64 (dd，J＝11.4，4.3，1H)，3.24-3.18(m，1H)，2.81(s，3H)，1.36(d，J＝7.2，3H)，0.90(s， 9H)，0.06(s，3H)，0.06(s，3H).

F.(2R，3R)-3-(3，4-二氯-苯基)-2-甲磺酰氧基-丁-1-醇

在0℃下，向(2R，3R)-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(3，4-二氯- 苯基)-2-甲磺酰氧基-丁烷(4.99g，11.7mmol)的THF(117mL)溶 液中加入四丁基氟化铵(TBAF；1.0M THF溶液，23.4mL)。在0℃ 下将该溶液搅拌15分钟，然后用1N HCl(100ml)对其进行稀释并 且用DCM(3×)对其进行提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4) 和浓缩，从而得到黄色油。通过快速色谱法(EtOAc/己烷)对该产品 进行纯化，从而得到3.45g(94％)期望产品。

                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.41(d，J＝8.0，1H)，7.35(d，J＝ 2.0，1H)，7.12(dd，J＝8.2，2.4，1H)，4.82-4.78(m，1H)，3.88-3.84(m，1H)，3.74-3.69 (m，1H)，3.17(q，J＝7.1，1H)，2.78(s，3H)，1.98(br s，1H)，1.36(d，J＝7.2，3H).

G.(2R，3R)-3-(3，4-二氯-苯基)-2-甲磺酰氧基-丁酸甲酯

通过混合氧化铬(VI)(2.87g，28.7mmol)、硫酸(2.44mL)和 水(9.5mL)10分钟，对琼斯试剂进行制备。该溶液直接使用，将该 溶液滴加加入到(2R，3R)-3-(3，4-二氯-苯基)-2-甲磺酰氧基-丁-1-醇(1.50 g，4.79mmol)的丙酮(100mL)溶液中。4小时之后，将异丙醇(9mL) 加入其中并且对所得混合物进行浓缩。将水加入其中，用DCM对所得 水层进行提取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并 且进行浓缩，从而得到粗酸。向(2R，3R)-3-(3，4-二氯-苯基)-2-甲磺酰氧 基-丁酸(1.57g，4.80mmol)的DMF(20mL)溶液中加入KHCO3 (1.44g，14.4mmol)和MeI(0.90mL，14.4mmol)。12小时之后， 用水对混合物进行稀释并且用EtOAc(2×)对其进行提取，并且用盐 水洗涤合并的有机相，对其进行干燥(MgSO4)和浓缩。通过快速色 谱法对该产品进行纯化，从而得到1.13g(两步产率69％)期望产品。

                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.38(d，J＝ 8.3，1H)，7.31(d，J＝2.1，1H)，7.08(dd，J＝8.3，2.1，1H)，5.14(d，J＝4.7，1H)，3.73 (s，3H)，3.47-3.43(m，1H)，3.07(s，3H)，1.43(d，J＝7.2，3H).

H.(2S，3R)-2-叠氮基-3-(3，4-二氯-苯基)-丁酸甲酯

向(2R，3R)-3-(3，4-二氯-苯基)-2-甲磺酰氧基-丁酸甲酯(0.70g，2.05 mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaN3(0.27g，4.10mmol)。在 55℃下，将该反应加热过夜。用水将上述混合物猝灭并用EtOAc对其 进行萃取。所得有机相用水(2×)洗涤、并且进行干燥(MgSO4)和 浓缩。通过快速色谱法对该产品进行纯化，从而得到0.42g(71％)产 品。

       1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.39(d，J＝8.3，1H)，7.35(d，J＝2.1，1H)， 7.10(dd，J＝8.3，2.1，1H)，3.96(d，J＝6.4，1H)，3.71(s，3H)，3.29(m，1H)，1.33(d，J ＝7.0，3H).

I.(2S，3R)-2-氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-丁酸甲酯

向(2S，3R)-2-叠氮基-3-(3，4-二氯-苯基)-丁酸甲酯(0.42g，1.46 mmol))的EtOAc(30mL)溶液中加入Lindlar催化剂。在50psi下 对上述混合物进行氢化。16小时之后，将上述反应混合物滤过SiO2并 且对其进行浓缩，从而得到0.28g(74％)期望产品。

                                        1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.39(d，J＝ 8.3，1H)，7.35(d，J＝2.1，1H)，7.10(dd，J＝8.3，2.1，1H)，3.96(d，J＝6.4，1H)，3.71 (s，3H)，3.31-3.27(m，1H)，1.33(d，J＝7.0，3H).

J.(2S，3R)-2-{2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨 基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丁酸

如实施例1部分C所述，使2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)- 4-氯苯甲酸与(2S，3R)-2-氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-丁酸甲酯进行偶联。如 实施例2部分E所述对所得甲酯进行水解，从而得到标题化合物。 HPLC：RT＝10.22min。MS(ESI-)：C23H17Cl3N4O5S2的计算质量， 597.97；m/z的发现值，597/599[M-H]-。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.26(s，1H)，8.36(d，J＝7.0，1H)，8.21(d，J＝8.8，1H)， 7.73-7.70(m，2H)，7.37(d，J＝8.3，1H)，7.27(m，1H)，7.23(d，J＝6.4，1H)，7.04(dd，J ＝8.2，2.0，1H)，6.96(dd，J＝8.4，2.0，1H)，6.44(d，J＝8.6，1H)，4.97-4.94(m，1H)， 3.38-3.36(m，1H)，1.46(d，J＝7.2，3H).

实施例57

(±)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯 基)-丙基]-苯甲酰胺

标题化合物由2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酸和 (±)-2-(3，4-二氯-苯基)-丙胺盐酸盐按照实施例1部分C所述进行制 备。HPLC：RT＝11.97min。MS(ESI-)：C22H17Cl3N4O3S2的计算质量， 553.98；m/z发现值，553/555/557[M-H]-。

                                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)： 11.51(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，1.1，1H)，8.22(dd，J＝8.8，1.0，1H)，7.74-7.70(m， 2H)，7.40(d，J＝8.2，1H)，7.29(d，J＝2.1，1H)，7.04(dd，J＝8.3，2.1，1H)，7.01-6.99 (m，1H)，6.89(dd，J＝8.4，2.0，1H)，5.81(s，1H)，3.74-3.67(m，1H)，3.34-3.28(m，1H)， 3.06-2.98(m，1H)，1.30(d，J＝7.0，3H).

实施例58

(±)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-N-[2-(3，4-二氯- 苯基)-丙基]-苯甲酰胺

标题化合物由2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲 酸和(±)-2-(3，4-二氯-苯基)-丙胺盐酸盐按照实施例1部分C所述进行 制备。HPLC：RT＝12.51min。MS(ESI-)：C22H16Cl4N4O3S2的计算质 量，587.94；m/z发现值，587/589/591[M-H]-。

                                                        1H NMR(500MHz， CDCl3)：11.22(s，1H)，8.35(d，J＝7.0，1H)，8.24(d，J＝8.8，1H)，7.89(s，1H)，7.74- 7.71(m，1H)，7.41(d，J＝8.2，1H)，7.29(d，J＝2.0，1H)，7.14(s，1H)，7.05(dd，J＝ 8.2，2.0，1H)，5.79(s，1H)，3.69-3.63(m，1H)，3.34-3.29(m，1H)，3.03-2.99(m，1H)， 1.31(d，J＝7.0，3H).

实施例59

(±)-4-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯 甲酰胺

标题化合物由4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酸和(±)-2-(3，4- 二氯-苯基)-丙胺盐酸盐如实施例1部分C所述进行制备。HPLC： RT＝10.78min。MS(ESI+)：C24H19Cl3N4O3S的计算质量，548.02；m/z 发现值，551/553[MH-H]+，m/z发现值，571/575[M+Na]+。

                                                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.21(s，1H)，9.04(d，J＝1.7，1H)，8.96(d，J＝1.7，1H)， 8.57(dd，J＝7.3，1.3，1H)，8.33(dd，J＝8.5，1.2，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.71(d，J＝ 1.9，1H)，7.39(d，J＝8.2，1H)，7.29(d，J＝2.0，1H)，7.04(dd，J＝8.2，2.0，1H)，6.99 (d，J＝8.4，1H)，6.88(dd，J＝8.4，2.0，1H)，5.82(s，1H)，3.70-3.63(m，1H)，3.33-3.26 (m，1H)，3.02-2.98(m，1H)，1.30(d，J＝7.0，3H).

实施例60

(R)-3-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基 氨基]-丙酸

如实施例2部分A所述，对(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3，4-二氯- 苯基)-丙酸进行处理，从而得到为白色固体的(R)-2-氨基-3-(3，4-二氯- 苯基)-丙酸甲酯盐酸盐。如实施例1部分C所述，使该酯与4-碘-2-(喹 喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酸进行偶联。如实施例2部分E所述对所得 甲酯进行水解，从而得到标题化合物。HPLC：RT＝10.06min。MS (ESI-)：C24H17Cl2IN4O5S的计算质量，669.93；m/z的发现值， 669/671[M-H]-。

                  1H NMR(500MHz，CDCl3)：10.85(s，1H)，9.00(d，J＝1.8， 1H)，8.92(d，J＝1.7，1H)，8.54(dd，J＝7.4，1.2，1H)，8.33-8.31(m，1H)，8.07(d，J＝ 1.5，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.47-7.22(m，3H)，6.98(dd，J＝8，2，2.0，1H)，6.87(d，J＝ 8.3，1H)，6.37(d，J＝7.7，1H)，4.92-4.88(m，1H)，3.23(dd，J＝14.2，5.9，1H)，3.14 (dd，J＝14.1，6.1，1H).

实施例61

(±)-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯 甲酰胺

标题化合物由4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酸和(±)-2-(3，4- 二氯-苯基)-丙胺盐酸盐如实施例1部分C所述进行制备。HPLC： RT＝10.97min。MS(ESI+)：C24H19Cl2IN4O3S的计算质量，639.96； m/z发现值，641/643[MH+H]+，m/z发现值，663/665[M+Na]+。

                                                             1H NMR(400MHz， CDCl3)：11.07(s，1H)，9.03(d，J＝1.8，1H)，8.95(d，J＝1.8，1H)，8.56(dd，J＝7.4， 1.4，1H)，8.33(dd，J＝8.5，1.4，1H)，8.05(d，J＝1.6，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.39(d，J ＝8.2，1H)，7.28-7.24(m，2H)，7.02(dd，J＝8.3，2.1，1H)，6.75(d，J＝8.2，1H)，5.81(s， 1H)，3.68-3.61(m，1H)，3.31-3.24(m，1H)，3.00-2.95(m，1H)，1.29(d，J＝7.0，3H).

实施例62

(R)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯-苯甲酰基氨基]-3- (4-氯-苯基)-丙酸

如实施例2部分A所述，对(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氯-苯基)- 丙酸进行处理，从而得到为白色固体的(R)-2-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酸甲 酯盐酸盐。如实施例1部分C所述，使该酯与2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4- 磺酰基氨基)-5-氯-苯甲酸进行偶联。如实施例2部分E所述对所得甲 酯进行水解，从而得到标题化合物。HPLC：RT＝10.28min。MS(ESI-)： C22H16Cl2N4O5S2的计算质量，549.99；m/z的发现值，549/551[M-H]-。

                                                1H NMR(500MHz，CDCl3)： 10.92(s，1H)，8.30(d，J＝7.0，1H)，8.19(d，J＝8.8，1H)，7.70-7.66(m，1H)，7.64(d，J ＝9.0，1H)，7.31-7.26(m，3H)，7.14(d，J＝2.3，1H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，6.38(d，J＝ 7.3，1H)，5.00-4.96(m，1H)，3.29(dd，J＝14.3，5.7，1H)，3.20(dd，J＝14.2，5.8，1H).

实施例63

(S)-2-(4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-(3-氰基-苯 基)-丙酸

如实施例2部分A所述，对(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氰基-苯 基)-丙酸进行处理，从而得到为白色固体的(S)-2-氨基-3-(3-氰基-苯基)- 丙酸甲酯盐酸盐。如实施例1部分C所述，使该酯与4-氯-2-(喹喔啉- 5-磺酰基氨基)-苯甲酸进行偶联。如实施例2部分E所述对所得甲酯进 行水解，从而得到标题化合物。HPLC：RT＝8.94min。MS(ESI-)： C25H18ClN5O5S的计算质量，535.07；m/z的发现值，534/536[M-H]-。

              1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.01(s，1H)，9.03(d，J＝1.7，1H)，8.94 (d，J＝1.7，1H)，8.57(d，J＝7.4，1H)，8.33(d，J＝8.5，1H)，7.90(t，7.5，1H)，7.74(d，J ＝1.9，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.47-7.41(m，3H)，7.12(d，J＝8.4，1H)，6.93(dd，J＝ 5.6，1.9，1H)，6.40(d，J＝7.3，1H)，5.02-4.98(m，1H)，3.36(dd，J＝14.1，6.0，1H)， 3.25(dd，J＝14.2，5.6，1H).

实施例64

(S)-3-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-4-(3，4-二氯- 苯基)-丁酸

如实施例2部分A所述，对(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(3，4-二氯- 苯基)-丁酸进行处理，从而得到为白色固体的(S)-3-氨基-4-(3，4-二氯-苯 基)-丁酸甲酯盐酸盐。如实施例1部分C所述，使该酯与4-氯-2-(喹喔 啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酸进行偶联。如实施例2部分E所述对所得甲 酯进行水解。HPLC：RT＝9.78min。MS(ESI-)：C25H19Cl3N4O5S的 计算质量，592.01；m/z的发现值，593/595[M-H]-。

                                                                  1H NMR (500MHz，CD3OD)：8.97(d，J＝1.8，1H)，8.93(d，J＝1.8，1H)，8.55(dd，J＝7.4，1.3， 1H)，8.33(dd，J＝8.5，1.3，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.69(d，J＝2.0，1H)，7.42(d，J＝ 8.2，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.16(dd，J＝8.2，2.0，1H)，6.97(dd，J＝8.6，2.0，1H)， 4.56-4.50(m，1H)，2.90(dd，J＝13.7，6.1，1H)，2.81(dd，J＝13.7，7.7，1H)，2.54(dd，J ＝15.9，6.2，1H)，2.45(dd，J＝15.9，7.4，1H).

实施例65

(S)-3-苯并[b]噻吩-3-基-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基 氨基]-丙酸甲酯

如实施例2部分A所述对3-苯并[b]噻吩-3-基-2-(叔丁氧羰基氨基)- 丙酸进行处理，从而得到为白色固体的(S)-2-氨基-3-苯并[b]噻吩-3-基- 丙酸甲酯盐酸盐。如实施例1部分C所述，使该酯与4-氯-2-(喹喔啉- 5-磺酰基氨基)-苯甲酸进行偶联，从而得到标题化合物。HPLC： RT＝10.33min。MS(ESI-)：C27H21ClN4O5S2的计算质量，580.06；m/z 的发现值，579/581[M-H]-。

                                 1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.35(s，1H)，8.94 (d，J＝1.8，1H)，8.85(d，J＝1.8，1H)，8.58(dd，J＝7.3，1.4，1H)，8.31(dd，J＝8.5，1.3， 1H)，7.90-7.86(m，2H)，7.77(d，J＝2.0，1H)，7.72-7.70(m，1H)，7.37-7.26(m，2H)， 7.09(s，1H)，7.00(d，J＝8.4，1H)，6.83(dd，J＝8.4，2.0，1H)，6.45(d，J＝7.1，1H)， 5.09-5.05(m，1H)，3.77(s，3H)，3.53(dd，J＝14.7，5.8，1H)，3.45(dd，J＝14.8，5.2， 1H).

实施例66

(S)-3-苯并[b]噻吩-3-基-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基 氨基]-丙酸

如实施例2部分E所述使(S)-3-苯并[b]噻吩-3-基-2-[4-氯-2-(喹喔啉 -5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-丙酸甲酯进行水解。HPLC：RT＝9.67 min。MS(ESI-)：C26H19ClN4O5S2的计算质量，566.05；m/z的发现 值，565/567[M-H]-。

                     1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.09(s，1H)，8.96(d，J＝1.8， 1H)，8.84(d，J＝1.8，1H)，8.54(dd，J＝7.4，1.3，1H)，8.28(dd，J＝8.5，1.3，1H)，7.87- 7.84(m，2H)，7.75-7.74(m，2H)，7.36-7.33(m，2H)，7.21(s，1H)，6.89(d，J＝8.4，1H)， 6.80(dd，J＝8.4，2.0，1H)，6.35(d，J＝7.2，1H)，5.06(m，1H)，3.58(dd，J＝15-0，5.5， 1H)，3.47(dd，J＝15.0，6.0，1H).

实施例67

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰基氨 基]-3-(4-氯-苯基)-丙酸甲酯

如实施例2部分A所述，对(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氯-苯基)- 丙酸进行处理，从而得到为白色固体的(S)-2-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酸甲 酯盐酸盐。如实施例1部分C所述，使该酯与2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4- 磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酸进行偶联，从而得到标题化合物。HPLC： RT＝11.61min。MS(ESI-)：C23H17Cl3N4O5S2的计算质量，597.97；m/z 的发现值，597/599[M-H]-。

                                                    1H NMR(500MHz，CDCl3)： 11.20(s，1H)，8.36(d，J＝6.3，1H)，8.23(d，J＝8.7，1H)，7.87(s，1H)，7.74-7.71(m， 1H)，7.27-7.25(m，3H)，6.98(d，J＝8.3，2H)，6.38(d，J＝7.3，1H)，4.96-4.92(m，1H)， 3.82(s，3H)，3.23-3.14(m，2H).

实施例68

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰基氨 基]-3-(4-氯-苯基)-丙酸

如实施例2部分E所述使(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨 基)-4，5-二氯-苯甲酰基氨基]-3-(4-氯-苯基)-丙酸甲酯进行水解，从而得 到标题化合物。HPLC：RT＝10.34min。MS(ESI-)：C22H15Cl3N4O5S2 的计算质量，583.95；m/z的发现值，583/585[M-H]-。

                                                1H NMR(500MHz，CDCl3)： 11.07(s，1H)，8.34(d，J＝7.9，1H)，8.22(d，J＝8.8，1H)，7.83(s，1H)，7.74-7.71(m， 1H)，7.28-7.24(m，3H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，6.38(d，J＝7.2，1H)，5.01-4.97(m，1H)， 3.30(dd，J＝14.2，5.7，1H)，3.21(dd，J＝14.2，5.8，1H).

实施例69～93如先前实施例所述进行制备。对于各个化合物，都 得到了令人满意的分析数据。

实施例69

(R)-2-[4-氯-2-(2，4-二氟-苯磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-(4-氯-苯 基)-丙酸甲酯

MS(ESI-)：C23H18Cl2F2N2O5S的计算质量，542.03；m/z发现值， 541/543-[M-H]-。

实施例70

2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙 基]-苯甲酰胺

MS(ESI-)：C21H15Cl3N4O3S2的计算质量，539.97；m/z的发现值， 539/541[M-H]-。

实施例71

(S)-2-[4-氯-2-(2，4-二氟-苯磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-(4-氯-苯 基)-丙酸甲酯

MS(ESI-)：C23H18Cl2F2N2O5S的计算质量，542.03；m/z发现值， 541/543-[M-H]-。

实施例72

2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2-(4-氯-苯基)-丙基]-4-碘- 苯甲酰胺

MS(ESI-)：C22H18ClIN4O3S2的计算质量，611.96；m/z发现值， 611/613[M-H]-。

实施例73

(R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(2-羟基-1-甲基- 2，2-二苯基-乙基)-苯甲酰胺

MS(ESI-)：C28H23ClN4O4S2的计算质量，578.08；m/z的发现值， 577/579[M-H]-。

实施例74

(S)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-(2-羟基-1-甲基- 2，2-二苯基-乙基)-苯甲酰胺

MS(ESI-)：C28H23ClN4O4S2的计算质量，578.08；m/z发现值， 577/579[M-H]-。

实施例75

2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-苯 甲酰胺

MS(ESI-)：C21H16Cl2N4O3S2的计算质量，506.00；m/z发现值， 505/507[M-H]-。

实施例76

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]-3- (4-氟-苯基)-丙酸

MS(ESI-)：C22H16ClFN4O5S2的计算质量，534.02；m/z的发现值， 533/535[M-H]-。

实施例77

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]-3- 噻吩-3-基-丙酸

MS(ESI-)：C20H15ClN4O5S3的计算质量，521.99；m/z发现值， 521/523[M-H]-。

实施例78

(S)-3-(3-氯-苯基)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨 基]-丙酸

MS(ESI-)：C24H18Cl2N4O5S的计算质量，544.04；m/z发现值， 543/545[M-H]-。

实施例79

(S)-2-[4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-对甲苯基- 丙酸

MS(ESI-)：C25H21IN4O5S的计算质量，616.03；m/z的发现值， 615[M-H]-。

实施例80

N-[2-(4-溴--苯基)-乙基]-4-氯-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-苯甲酰胺

MS(ESI-)：C21H16BrClF2N2O3S的计算质量，527.97；m/z的发 现值，527/529[M-H]-。

实施例81

2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-6-氯-N-[2(3，4-二氯-苯基)-丙 基]-苯甲酰胺

MS(ESI-)：C22H17Cl3N4O3S2的计算质量，553.98；m/z发现值， 553/555[M-H]-。

实施例82

(R)-3-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-4-(3，4-二氯- 苯基)-丁酸

MS(ESI-)：C25H19Cl3N4O5S的计算质量，592.01；m/z的发现值， 591/593[M-H]-。

实施例83

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-5-氯-苯甲酰基氨基]-3- (4-氯苯基)-丙酸

MS(ESI-)：C22H16Cl2N4O5S2的计算质量，549.99；m/z发现值， 549/551[M-H]-。

实施例84

(S)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-(3-硝基-苯 基)-丙酸

MS(ESI-)：C24H18ClN5O7S的计算质量，555.06；m/z发现值， 554/556[M-H]-。

实施例85

(S)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-(3，4-二氟- 苯基)-丙酸

MS(ESI-)：C24H17ClF2N4O5S的计算质量，546.06；m/z的发现 值，545/547[M-H]-。

实施例86

(S)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-(4-氰基-苯 基)-丙酸

MS(ESI-)：C25H18ClN5O5S的计算质量，535.07；m/z的发现值， 534/536[M-H]-。

实施例87

(S)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-噻吩-3-基- 丙酸

MS(ESI-)：C22H17ClN4O5S2的计算质量，516.03；m/z发现值， 515/517[M-H]-。

实施例88

(S)-4-(4-氯-苯基)-3-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]- 丁酸甲酯

MS(ESI+)：C26H22Cl2N4O5S的计算质量，572.07；m/z发现值， 573/575[M+H]+，595/597[M+Na]+。

实施例89

(S)-4-(4-氯-苯基)-3-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]- 丁酸

MS(ESI-)：C25H20Cl2N4O5S的计算质量，558.05；m/z发现值， 557/559[M-H]-。

实施例90

(S)-3-(4-氯-苯基)-2-[4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨 基]-丙酸

MS(ESI-)：C24H18ClIN4O5S的计算质量，635.97；m/z的发现值， 635/637[M-H]-。

实施例91

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3- (3-溴-4-氯-苯基)-丙酸

HPLC：RT＝10.22min。MS(ESI-)：C22H15BrClIN4O5S2的计算质 量，721.77；m/z的发现值，719/721[M-H]-。

                  1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.09(s，1H)，8.31(d，J＝7.0， 1H)，8.19(d，J＝8.8，1H)，8.02(s，1H)，7.71(dd，J＝8.7，7.1，1H)，7.39(d，J＝1.7， 1H)，7.34(d，J＝8.2，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.02(dd，J＝8.2，1.5，1H)，6.89(d，J＝ 8.3，1H)，6.50(brs，1H)，4.95(q，J＝5.8，1H)，3.32-3.13(m，2H).

实施例92

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3- (4-氯-3-碘-苯基)-丙酸

HPLC：RT＝10.24min。MS(ESI-)：C22H15ClI2N4O5S2的计算质 量，768.77；m/z的发现值，767/769[M-H]-。

                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.16(s，1H)，8.35(d，J＝6.9， 1H)，8.22(d，J＝8.8，1H)，8.10-8.06(m，1H)，7.73(dd，J＝8.6，7.3，1H)，7.65-7.63(m， 1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.10-7.05(m，1H)，6.92(d，J＝8.3，1H)，6.43(d，J＝7.2，1H)， 4.95(q，J＝5.5，1H)，3.30-3.12(m，2H).

实施例93

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3- (3-溴-4-氟-苯基)-丙酸

HPLC：RT＝10.92min。MS(ESI-)：C22H15BrFIN4O5S2的计算质 量，705.32；m/z的发现值，703/705[M-H]-。

                    1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.16(s，1H)，8.34(dd，J＝7.0， 0.9，1H)，8.20(dd，J＝8.8，0.9，1H)，8.04(d，J＝1.5，1H)，7.72(dd，J＝8.8，7.1，1H)， 7.32(dd，J＝6.5，1.8，1H)，7.29(dd，J＝8.2，1.6，1H)，7.09-6.99(m，2H)，6.89(d，J＝ 8.3，1H)，6.45(d，J＝7.1，1H)，4.96(q，J＝5.7，1H)，3.31-3.14(m，2H).

实施例94

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]- 3，3-二-(4-氯-苯基)-丙酸

A.(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]- 3，3-二-(4-氯-苯基)-丙酸甲酯

标题化合物(49mg，84％)由2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨 基)-4-碘苯甲酸(实施例101，部分D)和(S)-2-氨基-3，3-二-(4-氯-苯基)- 丙酸甲酯(实施例106，部分H)如实施例1部分C所述进行制备。

                                                         1H NMR(500MHz， CDCl3)：11.16(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，1.0，1H)，8.23(dd，J＝8.8，1.0，1H)，8.03(d， J＝1.6，1H)，7.72(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.32-7.27(m，4H)，7.24(dd，J＝8.2，1.6，1H)， 7.21-7.15(m，4H)，6.71(d，J＝8.3，1H)，6.22(br d，J＝8.8，1H)，5.48(t，J＝8.5，1H)， 4.48(d，J＝8.3，1H)，3.62(s，3H).

B.(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]- 3，3-二-(4-氯-苯基)-丙酸

在室温下，将(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲 酰基氨基]-3，3-二(4-氯-苯基)-丙酸甲酯(49mg，0.064mmol)、THF(2 mL)和LiOH(1M水溶液，1mL)的混合物剧烈搅拌过夜。用浓HCl (4滴)对所得混合物进行酸化，用THF将其稀释至3.5mL并且通过 制备反相HPLC对其进行纯化，从而得到37mg(77％)为白色固体的 酸。HPLC：RT＝10.62min。MS(ESI-)：C28H19Cl2IN4O5S2的计算质 量，753.42；m/z发现值，751/753[M-H]-。

                                                     1H NMR(500MHz，MeOD)： 8.32(dd，J＝7.1，0.9，1H)，8.24(dd，J＝8.8，0.8，1H)，7.95(d，J＝1.5，1H)，7.76(dd，J ＝8.8，7.1，1H)，7.38-7.21(m，9H)，6.72(d，J＝8.3，1H)，5.37(d，J＝11.5，1H)，4.50(d， J＝11.5，1H).

实施例95

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3- (4-氯-苯基)-3-甲基-丁酸

A.(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]- 3-(4-氯-苯基)-3-甲基-丁酸甲酯

标题化合物(61mg，90％)由2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨 基)-4-碘苯甲酸(实施例101，部分D)和(S)-2-氨基-3-(4-氯-苯基)-3- 甲基-丁酸甲酯(实施例107，部分F)如实施例94部分A所述进行制 备。

                                                          1H NMR(500MHz， CDCl3)：11.26(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，1.0，1H)，8.21(dd，J＝8.8，1.0，1H)，8.07(d， J＝1.6，1H)，7.72(dd，J＝8.8，7.0，1H)，7.35-7.25(m，5H)，6.89(d，J＝8.3，1H)，6.32 (br d，J＝9.2，1H)，4.97(d，J＝9.0，1H)，3.64(s，3H)，1.45(s，3H)，1.40(s，3H).

 B.(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]- 3-(4-氯-苯基)-3-甲基-丁酸

如实施例94部分B所述对标题化合物(22mg，37％)进行制备， 并存有27mg(44％)原料甲酯。HPLC：RT＝10.30min。MS(ESI-)： C24H20ClIN4O5S2的计算质量，670.93；m/z的发现值，669/671[M-H]-。

              1H NMR(500MHz，MeOD)：8.27(dd，J＝7.1，0.7，1H)，8.23(dd，J＝ 8.8，0.7，1H)，7.96(d，J＝1.5，1H)，7.75(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.31 (dd，J＝8.2，1.6，1H)，7.29-7.27(m，2H)，6.89(d，J＝8.2，1H)，4.94(s，1H)，1.48(s， 3H)，1.41(s，3H).

实施例96～98中的化合物可以利用类似于先前或者随后实施例所 述的方法进行制备。

实施例96

2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3-(4- 氯-苯基)-2-甲基-丙酸

实施例97

2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3-(3- 溴-苯基)-丙酸

实施例98

2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3-(4- 氯-苯基)-3-羟基-丙酸

实施例99

2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[(2S，1R)-2-(4-氯-苯基)-2-羟 基-1-甲基-乙基]-4-碘-苯甲酰胺

A.4-(S)-苄基-3-[(2R，3R)-3-(4-氯-苯基)-3-羟基-2-甲基-丙酰基]-唑 烷-2-酮

标题化合物(1.32g，80％)由4-(S)-苄基-3-丙酰基-唑烷-2-酮 和4-氯苯甲醛如实施例55部分B所述进行制备。

                                                                     1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.37-7.26(m，7H)，7.23-7.17(m，2H)，5.12-5.08(m，1H)， 4.69-4.62(m，1H)，4.22-4.13(m，2H)，4.03(dq，J＝7.0，3.6，1H)，3.25(dd，J＝13.4， 3.3，1H)，3.20(d，J＝2.5，1H)，2.79(dd，J＝13.4，9.4，1H)，1.18(d，J＝7.0，3H).

B.(2R.3R)-3-(4-氯-苯基)-3-羟基-2-甲基-丙酸

标题化合物(0.76g，100％)如实施例55部分C所述进行制备。

                                                            1H NMR(400 MHz，CDCl3)：7.36-7.32(m，2H)，7.32-7.28(m，2H)，5.16(d，J＝3.9，1H)，2.81(dq，J ＝7.2，3.9，1H)，1.15(d，J＝7.2，3H).

C.(2R，3R)-3-(4-氯-苯基)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲基-丙酸

标题化合物如实施例55部分D所述进行制备。通过快速色谱法 (EtOAc/己烷)进行纯化，从而得到1.06g(91％)为无色油的期望甲 硅烷基化酸。

                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.32-7.27(m，2H)，7.27-7.22(m， 2H)，5.01(d，J＝5.3，1H)，2.70(dq，J＝7.2，5.6，1H)，1.11(d，J＝7.2，3H)，0.88(s， 9H)，0.03(s，3H)，-0.18(s，3H).

D.(1R，2S)-[2-(4-氯-苯基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基(silanyloxy) -1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯

标题化合物(354mg，31％)如实施例55部分E所述进行制备。

                 1H NMR(400MHz，CDCl3；旋转异构体展开)：7.28(s，4H)， 4.90(br s，1H)，4.60(br d，J＝8.0，1H)，3.77-3.65(m，1H)，1.46(s，9H)，0.94(s，9H)， 0.88(d，J＝6.8，3H)，0.06(s，3H)，-0.13(s，3H).

E.(1S，2R)-2-氨基-1-(4-氯-苯基)-丙-1-醇盐酸盐

标题化合物(195mg，100％)如实施例55部分F所述进行制备。 MS(ESI+)：C9H12BrNO的计算质量，229.01；m/z的发现值，230， 232[M+H]+。

                                                          1H NMR(400MHz， CD3OD)：7.43-7.37(m，4H)，4.91(d，J＝3.4，1H)，3.50(dq，J＝6.8，3.5，1H)，1.07(d， J＝6.8，3H).

F.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[(2S，1R)-2-(4-氯-苯基)-2- 羟基-1-甲基-乙基]-4-碘-苯甲酰胺

标题化合物(42mg，67％)由2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨 基)-4-碘苯甲酸(实施例101，部分D)和(1S，2R)-2-氨基-1-(4-氯-苯基)- 丙-1-醇盐酸盐如实施例1部分C所述进行制备。HPLC：RT＝10.13min。 MS(ESI-)：C22H18ClIN4O4S2的计算质量，628.89；m/z的发现值， 627/629[M-H]-。

                                                         1H NMR(500MHz， CDCl3)：11.49(s，1H)，8.37(dd，J＝7.0，0.8，1H)，8.23(dd，J＝8.8，0.8，1H)，8.07(d， J＝1.5，1H)，7.73(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.37-7.27(m，5H)，6.98(d，J＝8.3，1H)，6.20 (d，J＝8.1，1H)，4.95(d，J＝2.7，1H)，4.42-4.38(m，1H)，2.65(s，1H)，1.03(d，J＝6.9， 1H).

实施例100

2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-2-羟基- 1-甲基-乙基]-4-碘-苯甲酰胺

标题化合物可以利用先前和以下实施例所述方法进行制备。

实施例101

2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[(2S，1R)-2-(3-溴-苯基)-2-羟 基-1-甲基-乙基]-4-碘-苯甲酰胺

A.4-碘-2-硝基苯甲酸

将4-碘-2-硝基甲苯(9.0g，34.2mmol)、KMnO4(22.0g，139mmol) 和水(340mL)加热回流5小时。将所得褐色悬浮液滤过硅藻土垫片， 并且用水对其进行洗涤。用浓HCl对所得碱性滤液进行酸化。通过抽 滤对所得固体进行收集，并且对其进行干燥，从而得到1.86g酸。用 DCM(3×)对所得母液进行提取，并且对合并的提取物进行干燥 (Na2SO4)和浓缩，从而另外得到0.16g苯甲酸。总收率＝2.02g(20％)。

   1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.13(d，J＝1.6，1H)，8.01(dd，J＝8.1，1.6，1H)， 7.50(d，J＝8.1，1H).

B.2-氨基-4-碘苯甲酸甲酯

标题化合物(1.87g，91％)如实施例20部分B所述进行制备。

                       1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.52(d，J＝8.5，1H)，7.07(d，J ＝1.6，1H)，6.96(dd，J＝8.5，1.6，1H)，5.72(br s，2H)，3.86(s，3H).

C.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酸甲酯

标题化合物(1.87g，68％)如实施例20部分C所述(没有DMAP) 进行制备。MS(ESI-)：C14H10IN3O4S2的计算质量，474.92；m/z的发 现值，474[M-H]-。

                                                                    1H NMR (400MHz，CDCl3)：11.26(br s，1H)，8.40(dd，J＝7.0，1.0，1H)，8.24(dd，J＝8.8，1.0， 1H)，8.12(d，J＝1.5，1H)，7.74(dd，J＝8.8，7.0，1H)，7.53(d，J＝8.5，1H)，7.32(dd，J ＝8.5，1.5，1H)，3.91(s，3H).

D.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘苯甲酸

标题化合物(1.24g，69％)如实施例20部分D所述进行制备。

                                                            1H NMR(500MHz， CDCl3)：11.03(br s，1H)，8.34(dd，J＝7.2，1.1，1H)，8.19(dd，J＝8.8，1.1，1H)，8.09 (d，J＝1.6，1H)，7.69(dd，J＝8.8，7.2，1H)，7.56(d，J＝8.5，1H)，7.30(dd，J＝8.5，1.6， 1H).

E.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[(2S，1R)-2-(3-溴-苯基)-2- 羟基-1-甲基-乙基]-4-碘-苯甲酰胺

如实施例1部分C所述使2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4- 碘苯甲酸与(1S，2R)-2-氨基-1-(3-溴-苯基)-丙-1-醇盐酸盐(实施例108， 部分E)进行偶联，得到产品(11mg，16％)。HPLC：RT＝10.19min。 MS(ESI-)：C22H18BrIN4O4S2的计算质量，673.34；m/z的发现值， 671/673[M-H]-。

                                                1H NMR(500MHz，CDCl3)： 11.45(s，1H)，8.37(d，J＝7.0，1H)，8.23(d，J＝8.8，1H)，8.08(d，J＝1.5，1H)，7.73 (dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.33(dd，J＝8.2，1.5， 1H)，7.31-7.21(m，3H)，6.99(d，J＝8.3，1H)，6.19(d，J＝8.6，1H)，4.95-4.94(m，1H)， 4.44-4.40(m，1H)，2.60(s，1H)，1.03(d，J＝6.9，3H).

实施例102～105中的化合物可以利用类似于先前或者随后实施例 所述的方法进行制备。

实施例102

2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3-(3，4- 二氯-苯基)-3-羟基-丙酸

实施例103

2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3-(3- 溴-苯基)-丁酸

实施例104

2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2-(3-溴-苯基)-丙基]-4-碘- 苯甲酰胺

实施例105

2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3-(3，4- 二氯-苯基)-丙烯酸

实施例106

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]- 3，3-二-(4-氯-苯基)-丙酸

A.3，3-二-(4-氯-苯基)-丙酸

在0℃下，向4-氯肉桂酸(10.0g，54.8mmol)的氯苯(75mL) 悬浮液中分四份加入AlCl3(12.0g，90mmol)。在0℃下将上述混合物 搅拌10分钟，然后将其升温至40℃并且将其搅拌1小时。将碎冰(75 g)小心地加入其中，随后将水(75mL)加入其中。所得水层用DCM 进行提取(3×)。对合并的有机提取物进行干燥(Na2SO4)和浓缩， 从而得到为棕褐色固体的粗酸。用EtOH对其进行重结晶，从而得到 7.81g(48％)为浅黄色固体的期望酸。

           1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.31-7.22(m，4H)，7.14-7.07(m，4H)，4.47 (t，J＝8.0，1H)，3.03(d，J＝7.9，2H).

B.4-(S)-苄基-3-[3，3-二-(4-氯-苯基)-丙酰基]-唑烷-2-酮

将3，3-二-(4-氯-苯基)-丙酸(3.0g，10.2mmol)的SOCl2(10mL) 悬浮液加热回流30分钟。对上述混合物进行冷却和浓缩，并且使所得 残余物与甲苯(3×)进行共沸，从而得到为黄色液体的酰基氯。

    1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.32-7.26(m，4H)，7.15-7.10(m，4H)，4.55(t，J＝ 7.8，1H)，3.57(d，J＝7.8，2H).

在-78℃下，向搅拌的4-(S)-苄基-唑烷-2-酮(1.65g，9.3mmol) 的THF(46mL)溶液中加入n-BuLi(1.6M己烷溶液，6.1mL，9.8 mmol)。

在-78℃下搅拌20分钟之后，经插管将酰基氯(10.2mmol)的THF (7mL)溶液迅速加入其中。在将其缓慢升温至室温的同时，将上述 混合物搅拌过夜，通过加入饱和NH4Cl水溶液将其猝灭。对上述混合 物进行浓缩，所得残余物用水进行稀释并且用DCM进行提取(3×)。 对合并的有机提取物进行干燥(Na2SO4)和浓缩。通过快速色谱法 (EtOAc/己烷)对所得残余物进行纯化，从而得到给定的3.83g(91％) 为白色固体的标题酰基酰亚胺。

                                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)： 7.33-7.25(m，7H)，7.25-7.19(m，4H)，7.10-7.05(m，2H)，4.66(t，J＝7.7，1H)，4.62- 4.54(m，1H)，4.18-4.10(m，2H)，3.76(dd，J＝17.0，7.4，1H)，3.65(dd，J＝17.0，8.0， 1H)，3.10(dd，J＝13.5，3.3，1H)，2.64(dd，J＝13.4，9.4，1H).

C.2，4，6-三异丙基苯磺酰基叠氮化物

在0℃下，向三异丙基苯磺酰氯(6.94g，22.9mmol)的丙酮(115 mL)溶液中加入NaN3(1.64g，25.2mmol)的水(10mL)溶液。在 0℃下将上述混合物搅拌30分钟，然后将其升温至室温并且将其搅拌1 小时。将上述混合物浓缩，用水稀释并且用DCM对其进行提取(3×)。 对合并的有机提取物进行干燥(Na2SO4)和浓缩。通过快速色谱法 (EtOAc/己烷)对所得残余物进行纯化，从而得到6.71g(95％)为白 色固体的期望磺酰叠氮化物。

                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.22(s，2H)，4.05(sept，J＝6.7， 2H)，2.93(sept，J＝6.9，1H)，1.29(d，J＝6.8，12H)，1.27(d，J＝6.9，6H).

D.3-[2-(S)-叠氮基-3，3-二-(4-氯-苯基)-丙酰基]-4-(S)-苄基-唑烷-2- 酮

将4-(S)-苄基-3-[3，3-二-(4-氯-苯基)-丙酰基]-唑烷-2-酮(2.0g，4.4 mmol)的THF(25mL)溶液冷却至-78℃，并且在-78℃下，经插管将 其加入到二(三甲代甲硅烷基)氨基钾(0.5M甲苯溶液，9.7mL，4.8 mmol)的THF(15mL)溶液中。在-78℃下保持30分钟后，将2，4，6- 三异丙基苯磺酰基叠氮化物(1.77g，5.7mmol)的THF(15mL)溶 液冷却至-78℃并且经插管将其加入到上述溶液中。1分钟之后，通过 加入乙酸(1.2mL，21mmol)将反应猝灭。将冷却浴除去，使混合物 升温至室温并且将其搅拌过夜。用水对上述反应混合物进行稀释并且 用DCM对其进行提取(3×)。对合并的有机提取物进行干燥(Na2SO4) 和浓缩。通过快速色谱法(EtOAc/己烷)对所得残余物进行纯化，从 而得到1.58g(72％)为白色泡沫的期望叠氮化物。

                           1H NMR(400MHz，ODCl3)：7.38-7.15(m，13H)，5.94 (d，J＝11.0，1H)，4.50(d，J＝11.0，1H)，4.34-4.25(m，1H)，4.08(dd，J＝9.2，2.4，1H)， 3.76(dd，J＝8.8，8.1，1H)，3.22(dd，J＝13.5，3.3，1H)，2.77(dd，J＝13.5，9.5，1H).

E.(S)-2-叠氮基-3，3-二-(4-氯-苯基)-丙酸

向0℃的3-[2-(S)-叠氮基-3，3-二(4-氯-苯基)-丙酰基]-4(S)-苄基- 唑烷-2-酮(1.53g，3.1mmol)的3∶1THF/水(60mL)溶液中加入 30％H2O2水溶液(1.4mL，12.3mmol)和LiOH.H2O(259mg，6.2 mmol)。在0℃下将上述混合物搅拌1小时。将Na2SO3(2.52g，20 mmol)加入其中，并且在0℃下将上述混合物搅拌30分钟，然后将其 升温至室温并且将其搅拌1小时。在不需要外部加热的情况下对上述 混合物进行浓缩，用水对所得残余物进行稀释并且用DCM(3×)对 其进行提取。用浓HCl对所得水层进行酸化并且用EtOAc(4×)对其 进行提取。对合并的EtOAc提取物进行干燥(Na2SO4)和浓缩，从而 得到为无色固体的期望叠氮酸(0.98g，94％)。

                                               1H NMR(500MHz，CDCl3)： 7.33-7.24(m，6H)，7.21-7.18(m，2H)，4.52(d，J＝8.3，1H)，4.49(d，J＝8.3，1H).

F.(S)-2-氨基-3，3-二-(4-氯-苯基)-丙酸

将(S)-2-叠氮基-3，3-二-(4-氯-苯基)-丙酸(0.98g，2.9mmol)、Lindlar 催化剂(307mg，5mol％Pd)和EtOAc(29mL)置于500mL Parr 烧瓶中。将该烧瓶加压至50psi H2，在Parr振动设备中将其振摇过夜。 用甲醇对所得混合物进行稀释，通过滤过硅藻土将催化剂除去，用甲 醇进行冲洗。对所得滤液进行浓缩，从而得到0.90g(100％)为白色固 体的期望氨基酸。MS(ESI-)：C15H13Cl2NO2的计算质量，309；m/z 的发现值，308[M-H]-。

                                      1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.41-7.22 (m，8H)，4.46(d，J＝9.1，1H)，4.26(d，J＝9.1，1H).

G.(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3，3-二-(4-氯-苯基)-丙酸甲酯

经移液管向室温的(S)-2-氨基-3，3-二-(4-氯-苯基)-丙酸(0.90g，2.9 mmol)的甲醇(20mL)溶液中小心地加入SOCl2(2mL)。在室温下 将上述混合物放置1小时，然后对其进行浓缩。1H NMR表明，仅仅部 分转化成了甲酯。将粗甲酯、Boc2O(0.77g，3.52mmol)和1M NaOH (10mL)的混合物迅速搅拌2小时。用DCM(3×)对上述反应混合 物进行提取，并且对合并的有机提取物进行干燥(Na2SO4)和浓缩。 通过快速色谱法(EtOAc/己烷)对所得残余物进行纯化，从而得到0.24 g(19％)为期望的N-Boc甲酯。MS(ESI+)：C21H23Cl2NO4的计算质 量，423.10；m/z发现值，446[M+Na]+。

       1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.38-7.10(m，8H)，5.10-5.00(br m，1H)，4.81 (br d，J＝9.3，1H)，4.34(br d，J＝8.4，1H)，3.54(s，3H)，1.37(s，9H).

H.(S)-2-氨基-3，3-二-(4-氯-苯基)-丙酸甲酯

向室温下的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3，3-二-(4-氯-苯基)-丙酸甲酯 (0.23g，0.54mmol)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(1mL)。2 小时之后，对上述混合物进行浓缩，用水稀释并且用DCM(3×)对 其进行提取。对合并的有机提取物进行干燥(Na2SO4)和浓缩，从而 得到100mg(57％)为棕褐色粘性油的胺。MS(ESI+)：C16H15Cl2NO2 的计算质量，323.05；m/z发现值，324[M+H]+。

                 1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.32-7.19(m，8H)，4.26(d，J＝8.0， 1H)，4.15(app q，J＝7.4，1H)，3.57(s，3H)，1.46(brd，J＝6.6，2H).

I.(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]- 3，3-二-(4-氯-苯基)-丙酸甲酯

标题化合物(48mg，94％)由2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨 基)-4-氯苯甲酸和(S)-2-氨基-3，3-二-(4-氯-苯基)-丙酸甲酯通过实施例1 部分C所述的方式获得。

     1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.28(s，1H)，8.37(dd，J＝7.0，1.0，1H)，8.22 (dd，J＝8.8，1.0，1H)，7.72(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.68(d，J＝1.9，1H)，7.32-7.28(m， 4H)，7.20-7.15(m，4H)，6.96(d，J＝8.5，1H)，6.87(dd，J＝8.4，2.0，1H)，6.21(br d，J＝ 8.8，1H)，5.50(t，J＝8.5，1H)，4.48(d，J＝8.3，1H)，3.63(s，3H).

J.(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]- 3，3-二-(4-氯-苯基)-丙酸

标题化合物如实施例94部分B所述进行制备(35mg，74％)。 HPLC：RT＝10.54min。MS(ESI-)：C28H19Cl3N4O5S2的计算质量， 661.96；m/z发现值，659/661[M-H]-。

                                                 1H NMR(500MHz，MeOD)： 8.36-8.34(m，1H)，8.26-8.23(m，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.62-7.61(m，1H)，7.39-7.26 (m，8H)，7.00-6.98(m，1H)，6.88-6.86(m，1H)，5.41-5.38(m，1H)，4.53-4.50(m，1H).

实施例107

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]-3- (4-氯-苯基)-3-甲基-丁酸

A.3-(4-氯-苯基)-3-甲基-丁酸

标题化合物由3-甲基-2-丁烯酸如实施例106部分A所述进行制 备。在EtOAc/己烷中对其进行重结晶，得到9.80g(84％)为白色固 体的期望酸。

                                                             1H NMR (500MHz，CDCl3)：7.30-7.25(m，4H)，2.63(s，2H)，1.43(s，6H).

B.(S)-4-苄基-3-[3-(4-氯-苯基)-3-甲基-丁酰基]-唑烷-2-酮 标题化合物如实施例106部分B所述进行制备(3.72g，78％)。

                                                           1H NMR(400 MHz，CDCl3)：7.38-7.22(m，7H)，7.15-7.09(m，2H)，4.52-4.45(m，1H)，4.09-3.97(m， 2H)，3.38(d，J＝16.0，1H)，3.33(d，J＝16.0，1H)，3.12(dd，J＝13.4，3.3，1H)，2.55 (dd，J＝13.4，9.8，1H)，1.50(s，3H)，1.49(s，3H).

C.3-[2-(S)-叠氮基-3-(4-氯-苯基)-3-甲基-丁酰基]-4-(S)-苄基-唑烷 -2-酮

标题化合物如实施例106部分D所述进行制备(1.60g，72％)。

                                                                    1H NMR (400MHz，CDCl3)：7.38-7.25(m，7H)，7.19-7.14(m，2H)，5.64(s，1H)，4.27-4.19(m， 1H)，4.03(dd，J＝9.0，2.0，1H)，3.66(ddd，J＝8.9，7.6，0.6，1H)，3.22(dd，J＝13.4， 3.2，1H)，2.73(dd，J＝13.4，9.6，1H)，1.55(s，3H)，1.53(s，3H).

D.(S)-2-叠氮基-3-(4-氯-苯基)-3-甲基-丁酸

标题化合物如实施例106部分E所述进行制备(0.89g，99％)。

                                          1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.35-7.29 (m，4H)，4.18(s，1H)，1.48(s，6H).

E.(S)-2-叠氮基-3-(4-氯-苯基)-3-甲基-丁酸甲酯

在室温下，将(S)-2-叠氮基-3-(4-氯-苯基)-3-甲基-丁酸(0.89g，3.5 mmol)、粉末化KHCO3(780mg，7.8mmol)、MeI(0.44mL，7.1mmol) 和DMF(7mL)的混合物快速搅拌过夜。将上述混合物倾倒入水中并 且用Et2O对其进行提取(3×)。合并的有机层用水洗涤(4×)、进行 干燥(MgSO4)和浓缩，从而得到0.90g(96％)为无色液体的期望甲 酯。

1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.34-7.28(m，4H)，4.10(s，1H)，3.64(s，3H)，1.46(s，3H)， 1.43(s，3H).

F.(S)-2-氨基-3-(4-氯-苯基)-3-甲基-丁酸甲酯

标题化合物如实施例106部分F所述进行制备。通过快速色谱法 (EtOAc/己烷)对所得粗残余物进行纯化，从而得到原料叠氮化物(0.39 g，43％)和为无色油的期望胺(0.39g，48％)。MS(ESI+)：C12H16ClNO2 的计算质量，241.09；m/z发现值，242[M+H]+。

                                          1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.29(br s， 4H)，3.60(s，3H)，3.59(s，1H)，1.38(s，3H)，1.37(s，3H).

G.(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]- 3-(4-氯-苯基)-3-甲基-丁酸甲酯

标题化合物(57mg，97％)由2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨 基)-4-氯苯甲酸(37mg，0.1mmol)和(S)-2-氨基-3-(4-氯-苯基)-3-甲基- 丁酸甲酯(0.048g，0.20mmol)按照实施例1部分C所述的方式获得。

                                                1H NMR(500MHz，CDCl3)： 11.39(s，1H)，8.36(dd，J＝7.1，1.0，1H)，8.21(dd，J＝8.8，1.0，1H)，7.72(d，J＝2.0， 1H)，7.71(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.34-7.26(m，4H)，7.14(d，J＝8.4，1H)，6.94(dd，J＝ 8.4，2.0，1H)，6.32(br d，J＝9.0，1H)，4.99(d，J＝9.0，1H)，3.64(s，3H)，1.46(s，3H)， 1.41(s，3H).

H.(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]- 3-(4-氯-苯基)-3-甲基-丁酸

标题化合物如实施例94部分B所述进行制备(21mg，38％)。 HPLC：RT＝10.19min。MS(ESI-)：C24H20Cl2N4O5S2的计算质量， 579.48；m/z的发现值，577/579[M-H]-。

                                                  1H NMR(500MHz，MeOD)： 8.29(dd，J＝7.0，0.9，1H)，8.23(dd，J＝8.8，0.9，1H)，7.74(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.62 (d，J＝2.0，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.32-7.24(m，2H)，7.15(d，J＝8.4，1H)，6.95(dd， J＝8.4，2.0，1H)，4.96(s，1H)，1.49(s，3H)，1.42(s，3H).

实施例108

2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[(2S，1R)-2-(3-溴-苯基)-2-羟 基-1-甲基-乙基]-4-氯-苯甲酰胺

A.4-(S)-苄基-3-[(2R，3R)-3-(3-溴-苯基)-3-羟基-2-甲基-丙酰基]-唑 烷-2-酮

标题化合物(2.73g，76％)由4-(S)-苄基-3-丙酰基-唑烷-2-酮和 3-溴苯甲醛如实施例55部分B所述进行制备。

                                                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.59-7.56(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.37-7.28(m，4H)， 7.25-7.18(m，3H)，5.11(app t，J＝2.8，1H)，4.73-4.64(m，1H)，4.22-4.16(m，2H)， 4.02(dq，J＝7.0，3.3，1H)，3.27(d，J＝2.6，1H)，3.25(dd，J＝13.4，3.4，1H)，2.80(dd， J＝13.4，9.4，1H)，1.18(d，J＝7.0，3H).

B.(2R，3R)-3-(3-溴-苯基)-3-羟基-2-甲基-丙酸

标题化合物如实施例55部分C所述进行制备(1.54g，91％)。

                                                           1H NMR(400MHz， CDCl3)：7.56-7.52(m，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.23(dd，J＝7.7， 7.7，1H)，5.17(d，J＝3.6，1H)，2.83(dq，J＝7.2，3.6，1H)，1.15(d，J＝7.2，3H).

C.(2R，3R)-3-(3-溴-苯基)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲基-丙酸

标题化合物如实施例55部分D所述进行制备(1.88g，85％)。 MS(ESI-)：C16H25BrO3Si的计算质量，372.08；m/z的发现值，371， 373[M-H]-。

                                                                 1H NMR (400MHz，CDCl3)：7.48-7.45(m，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.19(dd， J＝7.8，7.8，1H)，5.03(d，J＝5.0，1H)，2.73(dq，J＝7.2，4.8，1H)，1.11(d，J＝7.2， 3H)，0.89(s，9H)，0.05(s，3H)，0.16(s，3H).

D.(1R，2S)-[2-(3-溴-苯基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-甲基-乙 基]-氨基甲酸叔丁酯

标题化合物(0.71g，32％)如实施例55部分E所述进行制备。 MS(ESI+)：C20H34BrNO3Si的计算质量，443.15；m/z的发现值，466， 468[M+Na]+。

              1H NMR(400MHz，CDCl3；旋转异构体展开峰)：7.53-7.49(m， 1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.18(dd，J＝7.8，7.7，1H)，4.90(br s，1H)， 4.61(br d，J＝8.4，1H)，3.80-3.69(m，1H)，1.46(s，9H)，0.95(s，9H)，0.89(d，J＝6.0， 3H)，0.06(s，3H)，0.11(s，3H).

E.(1S，2R)-2-氨基-1-(3-溴-苯基)-丙-1-醇盐酸盐

向(1R，2S)-[2-(3-溴-苯基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-甲基-乙 基]-氨基甲酸叔丁酯(0.71g，1.6mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入 4M HCl的二氧六环溶液(3mL)。1小时之后，用碱性盐水(通过将 一定量的NaOH溶解在盐水中得到制备)对混合物进行稀释，并且用 DCM(4×)对其进行提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)和 浓缩。通过制备反相HPLC对所得残余物进行纯化。用碱性盐水对由 此获得的TFA盐进行稀释，并且用DCM(4×)对其进行提取。对合 并的有机层进行干燥(Na2SO4)和浓缩。用甲醇对所得残余物进行稀 释，并且用4M HCl的二氧六环溶液对其进行处理。对上述混合物进 行浓缩，从而得到期望的HCl盐。MS(ESI+)：C9H12BrNO的计算质 量，229.01；m/z的发现值，230，232[M+H]+。

                                                        1H NMR(400MHz， CDCl3；游离碱)：7.53-7.50(m，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.21(dd， J＝7.7，7.6，1H)，4.53(d，J＝4.0，1H)，3.30-3.18(m，1H)，0.93(d，J＝6.5，3H).

F.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[(2S，1R)-2-(3-溴-苯基)-2- 羟基-1-甲基-乙基]-4-氯-苯甲酰胺

标题化合物(7mg，12％)由2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4- 氯苯甲酸和(1S，2R)-2-氨基-1-(3-溴-苯基)-丙-1-醇盐酸盐按照实施例1 部分C所述的方式获得。HPLC：RT＝10.08min。MS(ESI-)： C22H18BrClN4O4S2的计算质量，581.89；m/z的发现值，579/581[M-H]-。

                                 1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.58(s，1H)，8.38 (dd，J＝7.0，0.9，1H)，8.22(dd，J＝8.8，0.9，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.55-7.53(m， 1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.31-7.22(m，2H)，6.95(dd，J＝8.4，2.0，1H)，6.19(d，J＝8.5， 1H)，4.95(d，J＝2.7，1H)，4.48-4.39(m，1H)，2.61(s，1H)，1.04(d，J＝6.9，3H).

实施例109～114中的化合物可以利用类似于先前或者随后实施例 所述的方法进行制备。

实施例109

2-[2-(苯并唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰基氨基]-3-(4-氯-苯 基)-丙酸

实施例110

2-[2-(苯并唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3-(3，4-二氯-苯 基)-丙酸

实施例111

2-[2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]- 3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸

实施例112

2-(苯并[1，3]二茂-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-1- 甲基-乙基]-苯甲酰胺

实施例113

2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰基氨基]-3- (3-溴-4-氟-苯基)-丙酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯

实施例114

2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰基氨基]-3- (3-溴-4-氟-苯基)-丙酸吡啶-3-基甲酯

实施例115

(R)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3- (3-溴-苯基)-丙酸

(R)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3- (3-溴-苯基)-丙酸如实施例4所述进行制备，在部分A中替换为(1S，2S)- 伪假麻黄碱甘氨酰胺水合物。HPLC：RT＝9.93min。MS(ESI-)： C22H16BrIN4O5S2的计算质量，687.33；m/z的发现值，685/687[M-H]-。

                                                              1H NMR(400 MHz，CDCl3)：11.23(s，1H)，8.33(dd，J＝7.1，0.8，1H)，8.15(dd，J＝8.8，0.8，1H)， 8.01(d，J＝1.5，1H)，7.70(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.30(s，1H)，7.23 (dd，J＝8.3，1.5，1H)，7.16-7.06(m，2H)，6.92(d，J＝8.3，1H)，6.66(d，J＝7.4，1H)， 4.99(q，J＝6.1，1H)，3.36-3.17(m，2H).

实施例116

(2S，3R)-3-(3，4-二氯-苯基)-2-[2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-碘-苯甲 酰基氨基]-丁酸甲酯

如实施例1部分C所述，使2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-碘-苯甲 酸与(2S，3R)-2-氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-丁酸甲酯进行偶联，从而得到标 题化合物。HPLC：RT＝12.39min。MS(ESI+)：C24H19Cl2F2IN2O5S 的计算质量，683.29；m/z的发现值，683/685[M+H]+。

                                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)： 11.29(s，1H)，8.11(d，J＝1.6，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.42(dd，J＝8.3，1.6，1H)，7.37 (d，J＝13.9，1H)，7.24(d，J＝2.1，2H)，7.11(d，J＝8.3，1H)，7.02-6.98(m，3H)，6.65 (d，J＝8.3，H)，4.95-4.9(m，1H)，3.26(s，3H)，3.31(quin，J＝7.2，1H)，1.43(d，J＝ 7.2，3H).

实施例117

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]-3- (3，4-二氯-苯基)-丙酸

如实施例1部分C所述，使2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)- 4-氯-苯甲酸与(S)-2-氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐进行偶 联。如实施例2部分E所述对所得甲酯进行水解，从而得到标题化合 物。HPLC：RT＝10.98min。MS(ESI-)：C22H15Cl3N4O5S2的计算质量， 585.87；m/z的发现值，583/585[M-H]-。

                                                     1H NMR(500MHz，CDCl3)： 11.35(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，0.8，1H)，8.21(dd，J＝8.8，0.8，1H)，7.74-7.69(m， 1H)，7.34(d，J＝8.2，1H)，7.21(d，J＝2.0，1H)，7.15(d，J＝8.4，1H)，6.97(dd，J＝8.2， 2.0，1H)，6.93(dd，J＝8.4，2.0，1H)，6，44(d，J＝7.0，1H)，4.95-5.00(m，1H)，3.32-3.16 (m，2H).

实施例118

(R)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]-3- (3，4-二氯-苯基)-丙酸

如实施例1部分C所述，使2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)- 4-氯-苯甲酸与(R)-2-氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐进行偶 联。如实施例2部分E所述对所得甲酯进行水解，从而得到标题化合 物。HPLC：RT＝10.97min。MS(ESI-)：C22H15Cl3N4O5S2的计算质量， 585.87；m/z的发现值，583/585[M-H]-。

                                                    1H NMR(500MHz，CDCl3)： 11.36(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，0.8，1H)，8.21(dd，J＝8.8，0.6，1H)，7.74-7.70(m， 2H)，7.34(d，J＝8.2，1H)，7.21(d，J＝1.9，1H)，7.15(d，J＝8.4，1H)，6.97(dd，J＝8.2， 2.0，1H)，6.93(dd，J＝8.4，2.0，1H)，6.44(d，J＝7.0，1H)，4.98(q，J＝5.7，1H)，3.32- 3.15(m，2H).

实施例119

(S)-2-[4-氯-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-(3，4-二氯- 苯基)-丙酸

如实施例1部分C所述，使2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-碘-苯甲 酸与(S)-2-氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐进行偶联。如实施例 2部分E所述对所得甲酯进行水解，从而得到标题化合物。HPLC： RT＝11.00min。MS(ESI-)：C22H15Cl3F2N2O5S2的计算质量，563.79； m/z的发现值，561/563[M-H]-。

                                                       1H NMR(500MHz， CDCl3)：11.45(s，1H)，7.75(d，1.9，1H)，7.56-7.45(m，1H)，7.36(d，J＝8.2，1H)，7.29- 7.25(m，2H)，7.05-6.97(m，4H)，6.62(d，J＝7.0，1H)，5.03(q，J＝5.5，1H)，3.39-3.17 (m，2H).

实施例120

(R)-2-[4-氯-2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-(3，4-二氯 -苯基)-丙酸

如实施例1部分C所述，使2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-碘-苯甲 酸与(R)-2-氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐进行偶联。如实施例 2部分E所述对所得甲酯进行水解，从而得到标题化合物。HPLC： RT＝11.00min。MS(ESI-)：C22H15Cl3F2N2O5S的计算质量，563.79； m/z的发现值，561/563[M-H]-。

                                                    1H NMR(500MHz，CDCl3)： 11.45(s，1H)，7.75(d，J＝1.9，1H)，7.53-7.44(m，1H)，7.36(d，J＝8.2，1H)，7.31-7.25 (m，2H)，7.06-6.96(m，4H)，6.61(d，J＝6.9，1H)，5.03(d，J＝5.6，1H)，3.38-3.17(m， 2H).

实施例121

反-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]-3- (3，4-二氯-苯基)-3-羟基-丙酸

将2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]-3- (3，4-二氯-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯(35mg，0.057mmol)的THF(2mL) 溶液冷却至-78℃，并且将三-仲丁基硼氢化锂(L-Selectride；1M THF 溶液，86μL，0.086mmol)加入其中。在-78℃下将上述混合物搅拌1 小时，将水(0.1mL)、EtOH(0.1mL)、15％NaOH(0.1mL)和30％H2O2 (0.1mL)加入其中并且将所得溶液升温至室温。用饱和Na2S2O3水溶 液对上述混合物进行稀释并且用EtOAc对其进行提取(3×)。合并的 有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并进行浓缩。通过反相HPLC对 所得粗产品进行纯化，从而得到为单个非对映异构体的2-[2-(苯并[1，2，5] 噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-3-羟基- 丙酸甲酯(20mg，57％)。如实施例2部分E所述对所得甲酯进行水 解，从而得到标题化合物(73％)。HPLC：RT＝9.51min。MS(ESI-)： C22H15Cl3N4O6S2的计算质量，601.87；m/z的发现值，599/601[M-H]-。

                                                                      1H NMR (400MHz，CDCl3)：11.31(s，1H)，8.34(dd，J＝7.0，0.6，1H)，8.19(dd，J＝8.8，0.6， 1H)，7.71(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.64(d，J＝1.9，1H)，7.43(d，J＝1.7，1H)，7.36(d，J＝ 8.3，1H)，7.23(d，J＝8.5，1H)，7.18(dd，J＝8.3，1.8，1H)，7.01(d，J＝7.3，1H)，6.86 (dd，J＝8.4，1.9，1H)，5.37(d，J＝3.7，1H)，5.10(dd，J＝7.3，3.9，1H).

实施例122

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3- (3-溴-4-氯-苯基)-丙酸甲酯

如实施例1部分C所述，使2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)- 4-碘-苯甲酸与(S)-2-氨基-3-(3-溴-4-氯-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐进行偶 联，从而得到标题化合物。HPLC：RT＝10.85min。MS(ESI+)： C23H17BrClIN4O5S2的计算质量，735.80；m/z的发现值，735/737[M+H]+。

                                                                      1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.31(s，1H)，8.36(d，J＝7.1，1H)，8.22(d，J＝8.7，1H)， 8.08(d，J＝1.4，1H)，7.72(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.36-7.28(m，3H)，6.96-6.90(m，2H)， 6.46(d，J＝7.1，1H)，4.93(q，J＝5.5，1H)，3.82(s，3H)，3.23-3.10(m，2H).

实施例123

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3- (3-溴-4-氟-苯基)-丙酸甲酯

如实施例1部分C所述，使2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)- 4-碘-苯甲酸与(S)-2-氨基-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐进行偶 联，从而得到标题化合物。HPLC：RT＝10.57min。MS(ESI+)： C23H17BrFIN4O5S2的计算质量，719.34；m/z发现值，719/721[M+H]+。

                                                                     1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.31(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，0.7，1H)，8.22(dd，J＝8.8， 0.7，1H)，8.08(d，J＝1.5，1H)，7.72(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.32(dd，J＝8.2，1.5，1H)， 7.23(dd，J＝6.5，2.1，1H)，7.06-6.99(m，1H)，6.98-6.89(m，2H)，6.46(d，J＝6.9，1H)， 4.93(q，J＝55，1H)，3.82(s，3H)，3.25-3.08(m，2H).

实施例124

(S)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-2-[4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基 氨基]-丙酸甲酯

如实施例1部分C所述，使4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酸 与(S)-2-氨基-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐进行偶联，从而得到标 题化合物。HPLC：RT＝10.30min。MS(ESI+)：C25H19BrFIN4O5S的 计算质量，713.32；m/z的发现值，713/715[M+H]+。

                                                     1H NMR(500MHz，CDCl3)： 11.09(s，1H)，8.99(d，J＝1.7，1H)，8.92(d，J＝1.7，1H)，8.58(dd，J＝7.3，1.3，1H)， 8.33(dd，J＝8.5，1.3，1H)，8.09(d，J＝1.5，1H)，7.90(dd，J＝8.3，7.5，1H)，7.30(dd，J ＝8.2，1.5，1H)，7.25-7.23(m，1H)，7.05-6.98(m，1H)，6.98-6.90(m，2H)，6.43(d，J＝ 7.1，1H)，4.90(q，J＝5.5，1H)，3.81(s，3H)，3.20-3.08(m，2H).

实施例125

(S)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-2-[2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰 基氨基]-丙酸甲酯

如实施例1部分C所述，使2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-碘-苯甲 酸与(S)-2-氨基-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐进行偶联，从而得到 标题化合物。HPLC：RT＝10.54min。MS(ESI+)：C23H17BrF3IN2O5S 的计算质量，697.26；m/z的发现值，697/699[M+H]+。

                                                                      1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.37(s，1H)，8.11(d，J＝1.4，1H)，7.55-7.44(m，1H)，7.40 (dd，J＝8.3，1.4，1H)，7.27-7.26(m，1H)，7.09-7.04(m，2H)，7.02-6.96(m，3H)，6.63 (d，J＝6.8，1H)，4.98(q，J＝5.6，1H)，3.81(s，3H)，3.27-3.13(m，2H).

实施例126

(S)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-2-[4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基 氨基]-丙酸

如实施例2部分E所述，使(S)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-2-[4-碘-2-(喹喔 啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-丙酸甲酯进行水解，从而得到标题化 合物。HPLC：RT＝9.68min。MS(ESI-)：C24H17BrFIN4O5S的计算质 量，699.29；m/z的发现值，697/699[M-H]-。

                                                   1H NMR(500MHz，CDCl3)： 10.86(s，1H)，9.00(d，J＝1.7，1H)，8.91(d，J＝1.7，1H)，8.53(dd，J＝7.4，1.2，1H)， 8.31(dd，J＝8.5，1.1，1H)，8.08(d，J＝1.4，1H)，7.88(dd，J＝8.3，7.6，1H)，7.33(dd，J ＝6.3，1.8，1H)，7.28(dd，J＝8.3，1.5，1H)，7.08-6.98(m，2H)，6.86(d，J＝8.2，1H)， 6.35(d，J＝7.5，1H)，4.89(d，J＝5.9，1H)，3.30-3.07(m，2H).

实施例127

(S)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-2-[2-(2，6-二氟-苯磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰 基氨基]-丙酸

如实施例2部分E所述，使(S)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-2-[2-(2，6-二氟- 苯磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-丙酸甲酯进行水解，从而得到标题 化合物。HPLC：RT＝9.93min。MS(ESI-)：C22H15BrF3IN2O5S的计 算质量，683.23；m/z发现值，681/683[M-H]-。

                                                   1H NMR(500MHz，CDCl3)： 11.27(s，1H)，8.07(d，J＝1.4，1H)，7.54-7.44(m，1H)，7.38(dd，J＝8.3，1.4，1H)，7.35 (dd，J＝6.4，1.9，1H)，6.96-7.13(m，5H)，6.63(d，J＝6.9，1H)，5.00(q，J＝5.7，1H)， 3.39-3.14(m，2H).

实施例128

(S)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[1-(3-氯-苄基氨基 甲酰基)-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺

A.(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]- 3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯

在室温下，向2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯苯甲酸(300 mg，0.81mmol)的1∶4THF/DMF(5mL)的溶液中加入吡啶(0.196mL， 2.4mmol)，随后向其中加入HATU(616g，1.6mmol)。将上述混合物 搅拌1小时，将(S)-3，4-二氯苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(461mg，1.6mmol) 和Hunig’s碱(0.282mL，1.6mmol)加入其中。18小时之后，将上述 混合物倾倒入1N HCl中并且用EtOAc对其进行提取(4×)。合并的 有机提取物用水(3×)洗涤、进行干燥(Na2SO4)和浓缩，从而得到 粗甲酯，不需要进一步纯化即可使用。

                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.48(br s，1H)， 8.38(dd，J＝7.0，1.0，1H)，8.23(dd，J＝8.8，1.0，1H)，7.73(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.73 (d，J＝1.8，1H)，7.34(d，J＝8.2，1H)，7.19(d，J＝8.4，1H)，7.14(d，J＝2.0，1H)，6.96 (dd，J＝8.4，2.0，1H)，6.90(dd，J＝8.2，2.0，1H)，6.48(brd，J＝7.1，1H)，5.00-4.93 (m，1H)，3-82(s，3H)，3.22(dd，J＝14.1，5.9，1H)，3.16(dd，J＝14.0，5.1，1H).

B.(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]- 3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸

在室温下，将(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲 酰基氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯(0.81mmol)、THF(10mL) 和LiOH(2M水溶液，5mL)的混合物剧烈搅拌过夜。将上述混合物 倾倒入水中，用浓HCl将其酸化至pH1并且用EtOAc(4×)进行提 取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)和浓缩，从而得到为棕褐色 固体的期望酸。通过制备反相HPLC对上述酸进行纯化，从而得到0.44 g(94％，2步)为白色固体的酸。HPLC：RT＝10.08min。MS(ESI-)： C22H15Cl3N4S5O2的计算质量，583.95；m/z的发现值，583[M-H]-。

                            1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.34(dd，J＝7.0，1.0， 1H)，8.25(dd，J＝8.8，1.0，1H)，7.77(dd，J＝8.8，7.0，1H)，7.66(d，J＝2.0，1H)，7.45- 7.37(m，3H)，7.18(dd，J＝8.2，2.0，1H)，6.99(dd，J＝8.5，2.1，1H)，4.75(dd，J＝9.3， 5.2，1H)，3.28(dd，J＝14.0，5.1，1H)，3.03(dd，J＝14.0，9.4，1H).

C.(S)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[1-(3-氯-苄基 氨基甲酰基)-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺

标题化合物(29mg，48％)由(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰 基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸和3-氯苄胺按照实 施例1部分C所述的方式进行制备。HPLC：RT＝10.95min。MS(ESI-)： C29H21Cl4N5O4S2的计算质量，709.45；m/z的发现值，706/708[M-H]-。

                                                1H NMR(500MHz，CDCl3)： 11.55(s，1H)，8.39(dd，J＝7.0，0.9，1H)，8.22(dd，J＝8.8，0.8，1H)，7.73(dd，J＝8.8， 7.1，1H)，7.70(d，J＝2.0，1H)，7.38-7.30(m，3H)，7.16(d，J＝0.5，1H)，7.05-6.99(m， 2H)，6.96(dd，J＝8.5，2.0，1H)，6.88-6.81(m，1H)，5.87-5.80(m，1H)，4.70-4.61(m， 1H)，4.49-4.41(m，1H)，4.34-4.26(m，1H)，3.17-3.09(m，1H)，3.06-2.96(m，1H).

实施例129

(S)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[1-苄基氨基甲酰基-2- (3，4-二氯-苯基)-乙基]-4-氯-苯甲酰胺

标题化合物(19mg，33％)由(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰 基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸和苄胺按照实施例 1部分C所述的方式进行制备。HPLC：RT＝10.73min。MS(ESI-)： C29H22Cl3N5O4S2的计算质量，675.01；m/z的发现值，672/674[M-H]-。

                                                         1H NMR(500MHz， CDCl3)：11.59(s，1H)，8.38(dd，J＝7.1，0.7，1H)，8.20(d，J＝8.8，1H)，7.74-7.71(m， 2H)，7.37-7.25(m，5H)，7.13-7.11(m，2H)，7.03-6.98(m，1H)，6.96-6.87(m，2H)，5.79- 5.71(m，1H)，4.66-4.61(m，1H)，4.50-4.45(m，1H)，4.33-4.29(m，1H)，3.14-3.10(m， 1H)，3.00-2.96(m，1H)，

实施例130

(S)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯 基)-1-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-乙基]-苯甲酰胺

标题化合物(27mg，46％)由(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰 基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸和4-氟苄胺按照实 施例1部分C所述的方式进行制备。HPLC：RT＝10.66min。MS (ESI-)：C29H21Cl3FN5O4S2的计算质量，693.00；m/z的发现值， 690/692[M-H]-。

                                                                  1H NMR(500 MHz，CDCl3)：11.55(s，1H)，8.38(dd，J＝7.0，0.8，1H)，8.21(dd，J＝8.8，0.6，1H)， 7.72(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.68(d，J＝1.9，1H)，7.35-7.32(m，1H)，7.30-7.25(m，2H)， 7.12-7.07(m，2H)，7.05-6.99(m，5H)，6.94(dd，J＝8.4，1.9，1H)，6.88-6.81(m，1H)， 5.79-5.72(m，1H)，4.67-4.59(m，1H)，4.47-4.40(m，1H)，4.29-4.25(m，1H)，3.15-3.11 (m，1H)，3.00-2.96(m，1H).

实施例131

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-苯甲酰基氨基]-3- (3，4-二氯-苯基)-丙酸

A.4-溴-2-硝基苯甲酸

标题化合物如实施例20部分A所述进行制备(1.22g，22％)。 MS(ESI-)：C7H4BrNO4的计算质量，244.93；m/z的发现值，244[M-H]-。

         1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.07(d，J＝1.9，1H)，7.85(dd，J＝8.2，1.9， 1H)，7.65(d，J＝8.2，1H).

B.2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯

标题化合物如实施例20部分B所述进行制备(2.89g，93％)。

                               1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.70(d，J＝8.6，1H)， 6.84(d，J＝1.9，1H)，6.75(dd，J＝8.6，1.9，1H)，5.78(br s，2H)，3.86(s，3H).

C.2-[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴苯甲酸甲酯

标题化合物如实施例20部分C(没有DMAP)所述进行制备(3.95 g，75％)。MS(ESI-)：C14H10BrN3O4S2的计算质量，429.93；m/z的 发现值，426[M-H]-。

1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.34(br s，1H)，8.40(dd，J＝7.0，0.9，1H)，8.24(dd，J＝ 8.8，0.9，1H)，7.92(d，J＝1.8，1H)，7.74(dd，J＝8.8，7.0，1H)，7.72(d，J＝8.5，1H)， 7.10(dd，J＝8.5，1.8，1H)，3.92(s，3H).

D.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴苯甲酸

标题化合物如实施例20部分D所述进行制备(2.76g，97％)。

                                                             1H NMR(500MHz， CDCl3)：11.14(br s，1H)，8.42(dd，J＝7.2，1.1，1H)，8.26(dd，J＝8.8，1.1，1H)，7.98 (d，J＝1.6，1H)，7.82(d，J＝8.5，1H)，7.75(dd，J＝8.8，7.2，1H)，7.16(dd，J＝8.5，1.6， 1H).

E.(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-苯甲酰基氨基]- 3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯

标题化合物由2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴苯甲酸和 (S)-3，4-二氯苯基丙氨酸甲酯盐酸盐如实施例1部分C所述进行制备(61 mg，95％)。

                                                                       1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.43(brs，1H)，8.38(dd，J＝7.0，1.0，1H)，8.23(dd，J＝ 8.8，1.0，1H)，7.90(t，J＝1.0，1H)，7.73(dd，J＝8.8，7.0，1H)，7.35(d，J＝8.2，1H)， 7.14(d，J＝2.0，1H)，7.11(d，J＝1.0，2H)，6.89(dd，J＝8.2，2.1，1H)，6.48(br d，J＝ 7.1，1H)，5.00-4.92(m，1H)，3.82(s，3H)，3.22(dd，J＝14.0，5.8，1H)，3.16(dd，J＝ 14.0，5.1，1H).

F.(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-苯甲酰基氨基]- 3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸

标题化合物如实施例94部分B所述进行制备(43mg，72％)。 HPLC：RT＝10.14min。MS(ESI-)：C22H15BrCl2N4O5S2的计算质量， 630.32；m/z的发现值，627/629[M-H]-。

                                                     1H NMR(500MHz，MeOD)： 8.32(dd，J＝7.0，0.8，1H)，8.24(dd，J＝8.8，0.9，1H)，7.81(d，J＝1.8，1H)，7.76(dd，J ＝8.8，7.1，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.31(d，J＝8.4，1H)，7.19-7.13(m，2H)，4.76-4.70 (m，1H)，3.29-3.24(m，1H)，3.02(dd，J＝14.0，9.4，1H).

实施例132

(S)-3-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基 氨基]-丙酸

如实施例1部分C所述，使4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酸 与(S)-2-氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐进行偶联。如实施例2 部分E所述对所得甲酯进行水解，从而得到标题化合物。HPLC： RT＝10.05min。MS(ESI-)：C24H17Cl2IN4O5S的计算质量，671.29； m/z的发现值，669/671[M-H]-。

                                 1H NMR(500MHz，CDCl3)：10.86(s，1H)，9.01 (d，J＝1.6，1H)，8.92(d，J＝1.6，1H)，8.55(dd，J＝7.3，1.0，1H)，8.32(dd，J＝8.5，1.0， 1H)，8.08(d，J＝1.3，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.34(d，J＝8.2，1H)，7.30-7.24(m，2H)， 6.98(dd，J＝8.2，1.9，1H)，6.88(d，J＝8.2，1H)，6.38(d，J＝7.3，1H)，4.90(q，J＝5.9， 1H)，3.28-3.12(m，2H).

实施例133

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3- (2，4-二氯-苯基)-丙酸

如实施例2部分A所述，对(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2，4-二氯-苯 基)-丙酸进行处理，从而得到为白色固体的(S)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯 基)-丙酸甲酯盐酸盐。如实施例1部分C所述，使该酯与2-(苯并[1，2，5] 噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘苯甲酸进行偶联。如实施例2部分E所述对 所得甲酯进行水解，从而得到标题化合物。HPLC：RT＝10.19min。 MS(ESI-)：C22H15Cl2IN4O5S2的计算质量，677.32；m/z发现值， 675/677[M-H]-。

                                                   1H NMR(500MHz，CDCl3)： 11.16(s，1H)，8.34(d，J＝7.1，1H)，8.21(d，J＝8.8，1H)，8.07-8.05(m，1H)，7.71(dd， J＝8.8，7.1，1H)，7.40-7.39(m，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.24-7.22(m，2H)，6.94(d，J＝ 8.3，1H)，6.53(d，J＝7.5，1H)，5.02-4.95(m，1H)，3.53-3.44(m，1H)，3.34-3.24(m， 1H).

实施例134

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3- (2，4-二氯-5-氟-苯基)-丙酸

标题化合物如实施例4所述进行制备，在部分B中替换为2，4-二 氯-5-氟苄基溴。HPLC：RT＝10.21min。MS(ESI-)：C22H14Cl2FIN4O5S2 的计算质量，695.31；m/z的发现值，693/695[M-H]-。

                                                   1H NMR(400MHz，DMSO- d6)：11.75(s，1H)，9.07(d，J＝7.9，1H)，8.42-8.40(m，2H)，7.88(t，J＝7.9，1H)，7.83- 7.81(m，2H)，7.46-7.44(m，2H)，7.38-7.36(m，1H)，4.68-4.65(m，1H)，3.40-3.20(m， 1H)，3.14-3.08(m，1H).

实施例135

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3- (3-碘-苯基)-丙酸

标题化合物如实施例4所述进行制备，在部分B中替换为3-碘苄 基溴。HPLC：RT＝10.03min。MS(ESI-)：C22H16I2N4O5S2的计算质 量，734.33；m/z的发现值，733[M-H]-。

                                        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.76 (s，1H)，9.01(d，J＝7.9，1H)，8.42-8.40(m，2H)，7.88(t，J＝7.9，1H)，7.82(d，J＝1.5， 1H)，7.68(s，1H)，7.57(d，J＝7.9，1H)，7.43(d，J＝8.2，1H)，7.36(d，J＝8.3，1H)， 7.29(d，J＝7.6，1H)，7.08(t，J＝7.7，1H)，4.59-4.54(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，2.99- 2.93(m，1H).

实施例136

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3- (4-氯-3-碘-苯基)-丙酸甲酯

如实施例1部分C所述，使2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)- 4-碘苯甲酸与(S)-2-氨基-3-(4-氯-3-碘-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐进行偶 联，从而得到标题化合物。HPLC：RT＝10.87min。MS(ESI+)： C23H17ClI2N4O5S2的计算质量，782.80；m/z的发现值，783/785[M+H]+。

                                                                1H NMR(400 MHz，CDCl3)：11.31(s，1H)，8.37(dd，J＝7.0，0.9，1H)，8.23(dd，J＝8.8，0.9，1H)， 8.09(d，J＝1.5，1H)，7.73(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.55(d，J＝2.0，1H)，7.35-7.33(m， 2H)，7.00-6.94(m，2H)，6.46(d，J＝7.1，1H)，4.97-4.91(m，1H)，3.82(s，3H)，3.21- 3.10(m，2H).

实施例137

(S)-3-(4-氯-3-碘-苯基)-2-[4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基 氨基]-丙酸甲酯

如实施例1部分C所述，使4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酸 与(S)-2-氨基-3-(4-氯-3-碘-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐进行偶联，从而得到标 题化合物。HPLC：RT＝10.61min。MS(ESI+)：C25H19ClI2N4O5S的 计算质量，776.77；m/z的发现值，777/779[M+H]+。

                                                1H NMR(400MHz，CDCl3)： 11.09(s，1H)，9.01-8.98(m，1H)，8.95-8.92(m，1H)，8.58(d，J＝7.3，1H)，8.34(d，J＝ 8.5，1H)，8.11(d，J＝1.5，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.57(d，J＝1.9，1H)，7.36-7.26(m， 2H)，7.00-6.94(m，2H)，6.42(d，J＝6.3，1H)，4.95-4.88(m，1H)，3.81(s，3H)，3.20- 3.07(m，2H).

实施例138

(S)-3-(4-氯-3-碘-苯基)-2-[4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基 氨基]-丙酸

如实施例2部分E所述对(S)-3-(4-氯-3-碘-苯基)-2-[4-碘-2-(喹喔啉 -5-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-丙酸甲酯进行水解，从而得到标题化合 物。HPLC：RT＝10.01min。MS(ESI-)：C24H17ClI2N4O5S2的计算质 量，762.74；m/z的发现值，761/763[M-H]-。

                                                 1H NMR(500MHz，CDCl3)： 10.92(s，1H)，8.99(d，J＝1.7，1H)，8.92(d，J＝1.6，1H)，8.56-8.52(m，1H)，8.33-8.29 (m，1H)，8.10(d，J＝1.3，1H)，7.88(m，1H)，7.62(d，J＝1.8，1H)，7.35-7.25(m，2H)， 7.08-7.02(m，1H)，6.89(d，J＝8.2，1H)，6.31(d，J＝7.3，1H)，4.92-4.86(m，1H)，3.24- 3.08(m，2H).

实施例139

(S)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯 基)-1-苯氨羰基-乙基]-苯甲酰胺

标题化合物(25mg，45％)由(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰 基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸和苯胺如实施例1 部分C所述进行制备。HPLC：RT＝10.81min。MS(ESI-)： C28H20Cl3N5O4S2的计算质量，660.98；m/z的发现值，658/660[M-H]-。

                                                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.54(s，1H)，8.39(dd，J＝7.1，1.0，1H)，8.19(dd，J＝8.8， 0.8，1H)，7.75-7.67(m，2H)，7.67-7.62(m，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.42-7.33(m，4H)， 7.26-7.23(m，1H)，7.11-7.09(m，1H)，6.96-6.90(m，2H)，4.84-4.77(m，1H)，3.23-3.10 (m，2H).

实施例140

(S)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-N-[1-(3，4-二氯-苄 基)-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基]-苯甲酰胺

标题化合物(37mg，66％)由(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰 基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸和哌啶如实施例1 部分C所述进行制备。HPLC：RT＝11.00min。MS(ESI-)： C27H24Cl3N5O4S2的计算质量，653.00；m/z的发现值，650/652[M-H]-。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.70(m，1H)，8.38(d，J＝7.0，1H)，8.21(d，J＝8.8，1H)， 7.72(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.69(d，J＝1.9，1H)，7.35(d，J＝8.2，1H)，7.28-7.25(m， 1H)，7.22(d，J＝1.9，1H)，7.13(d，J＝7.4，1H)，6.99(dd，J＝8.2，1.9，1H)，6.92(dd，J ＝8.4，1.9，1H)，5.26-5.21(m，1H)，3.62-3.49(m，2H)，3.43-3.35(m，1H)，3.26-3.19(m， 1H)，3.08-2.95(m，2H)，1.70-1.46(m，5H)，1.33-1.23(m，1H).

实施例141

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰基氨 基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸

标题化合物如实施例1所述进行制备，在部分C中替换为2-氨基 -3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐(如实施例2部分A所述进行制备) 和2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酸。HPLC： RT＝10.48min。MS(ESI-)：C22H14Cl4N4O5S2的计算质量，620.31； m/z的发现值，617/619/621[M-H]-。

                             1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：11.64(s，1H)，8.53 (s，2H)，8.46(d，J＝7.0，1H)，8.29(d，J＝8.7，1H)，7.89(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.83(s， 1H)，7.75(s，1H)，7.56(d，J＝1.8，1H)，7.49(d，J＝8.2，1H)，7.34(dd，J＝8.2，1.8， 1H)，5.00-4.94(m，1H)，3.40-3.36(m，1H)，3.25-3.17(m，1H).

实施例142

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-苯甲酰基氨基]-3- (3-溴-4-氯-苯基)-丙酸甲酯

标题化合物如实施例4所述进行制备，在部分B中替换为3-溴-4- 氯苄基溴，在部分E中替换为2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4- 溴苯甲酸，和在部分E中除去LiOH水解步骤。HPLC：RT＝10.67min。 MS(ESI-)：C23H17Br2ClN4O5S2的计算质量，688.80；m/z的发现值， 687/689[M-H]-。

                                                    1H NMR(400MHz，CDCl3)： 11.42(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，0.9，1H)，8.22(dd，J＝8.8，0.9，1H)，7.88(d，J＝1.7， 1H)，7.73(dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.35-7.32(m，1H)，7.18-7.05(m，2H)，6.96(dd，J＝ 8.2，2.0，1H)，6.57(d，J＝7.0，1H)，4.97-4.92(m，1H)，3.82(s，3H)，3.25-3.09(m，2H).

实施例143

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-苯甲酰基氨基]-3- (3-溴-4-氟-苯基)-丙酸甲酯

A.2-乙酰氨基-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙烯酸

在装配有回流冷凝器的烧瓶中，将3-溴-4-氟苯甲醛(50.0g，0.25 mol)、N-乙酰甘氨酸(26.2g，0.22mol)、NaOAc(13.8g，0.56mol) 和Ac2O(52mL)的混合物在130℃下加热10小时。所得沉淀通过过 滤进行收集、用水洗涤并且悬浮在AcOH(250mL)中。在装配有回 流冷凝器的烧瓶中将上述混合物在100℃下加热1小时，然后将其冷却 至0℃。通过过滤对固体进行收集，用水洗涤，从而得到为黄色固体的 产品(53.5g，76％)。MS(ESI-)：C11H9BrFNO3的计算质量，301.0； m/z的发现值，299.9[M-H]-。

  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.80(br s，1H)，9.52(br s，1H)，7.93(dd，J＝6.9， 1.9，1H)，7.66(ddd，J＝8.4，4.8，1.9，1H)，7.42(t，J＝8.7，1H)，7.19(s，1H)，1.98(s， 3H).

B.(S)-2-乙酰氨基-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸

在N2下，将二(1，5-环辛二烯)铑(l)三氟甲磺酸盐(0.11g，0.18 mmol)和(R)-N-二苯膦基-N-甲基-1-[(S)-2-二苯膦基)二茂铁基]乙胺 [(R)-甲基BoPhoz；70mg，0.15mmol]的MeOH(150mL)混合物搅 拌30分钟。将2-乙酰氨基-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙烯酸(4.5g，15mmol) 加入其中，在Parr装置上，在H2(40psi)下将上述混合物搅拌18小 时。对混合物进行浓缩，从而得到为橙色油的标题化合物(4.5g， 100％)。MS(ESI-)：C11H11BrFNO3的计算质量，303.0；m/z的发现 值，301.8[M-H]-。

                                                                        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.50(dd，J＝6.7，2.1，1H)，7.24(ddd，J＝8.4，4.7，2.2， 1H)，7.13(t，J＝8.6，1H)，4.65(dd，J＝9.0，5.2，1H)，3.19(dd，J＝14.0，5.2，1H)，2.93 (dd，J＝14.0，9.0，1H)，1.93(s，3H).

C.3-溴-4-氟-L-苯基丙氨酸盐酸盐

在100℃下，将(S)-2-乙酰氨基-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸(2.5g，8.2 mmol)的HCl(6.0M水溶液，5.0mL)悬浮液加热2小时，然后将其 冷却至0℃。通过过滤对所得固体进行收集，从而得到为亮棕褐色固体 的标题苯丙氨酸(2.1g，86％)。MS(ESI+)：C9H9BrFNO2的计算质 量，261.0；m/z的发现值，261.8[M+H]+。

           1H NMR(400MHz，D2O)：7.50(dd，J＝6.6，2.1，1H)，7.21(ddd，J＝8.4，4.7， 2.2，1H)，7.14(t，J＝8.7，1H)，3.90(dd，J＝7.7，5.5，1H)，3.16(dd，J＝14.7，5.4，1H)， 3.04(dd，J＝14.7，7.7，1H).

D.3-溴-4-氟-L-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐

如实施例2部分A所述将3-溴-4-氟-L-苯丙氨酸盐酸盐转化为甲 酯。

E.(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-苯甲酰基氨基]- 3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸甲酯

标题化合物如实施例1所述进行制备，在部分C中替换为3-溴-4- 氟-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴- 苯甲酸。HPLC：RT＝10.39min。MS(ESI-)：C23H17Br2FN4O5S2的计 算质量，672.34；m/z的发现值，671[M-H]-。

                              1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.42(s，1H)，8.37(d，J＝ 7.1，1H)，8.22(d，J＝8.8，1H)，7.88(s，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.27-7.25(m，1H)，7.11 (q，J＝8.4，2H)，7.09-6.94(m，2H)，6.56(d，J＝7.0，1H)，4.94(q，J＝5.8，1H)，3.82(s， 3H)，3.25-3.11(m，2H).

实施例144

(Z)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰基氨 基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酸

向2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]-3- (3，4-二氯-苯基)-3-羟基-丙酸甲酯(42mg，0.068mmol)的DCM(1.5 mL)溶液中加入Et3N(38μL，0.273mmol)，并且将上述混合物冷 却至0℃。将MsCl(8μL，0.102mmol)加入其中，将所得混合物温 热至室温和搅拌1.5小时。将上述混合物加热至50℃，用催化量的 DMAP对其进行处理，并且将其搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液对 所得混合物进行稀释并且用DCM对其进行提取(3×)。对合并的有机 层进行干燥(MgSO4)和浓缩，从而得到2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺 酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰基氨基]-3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酸甲酯。如 实施例2部分E所述对所得粗产品进行水解，从而得到标题化合物(两 步产率25％)。HPLC：RT＝9.97min。MS(ESI-)：C22H15Cl3N4O5S2 的计算质量，618.30；m/z的发现值，581/583[M-H]-。

                        1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：11.82(s，1H)，9.37(d，J ＝5.1，1H)，8.48(d，J＝7.1，1H)，8.34(dd，J＝8.8，0，9，1H)，7.96-7.86(m，2H)，7.82- 7.75(m，2H)，7.64-7.55(m，3H)，7.11(dd，J＝8.5，2.0，1H).

实施例145

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]-3- (3-溴-4-氯-苯基)-丙酸

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]-3- (3-溴-4-氯-苯基)-丙酸由3-溴-4-氯-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和2-(苯并 [1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酸如实施例1部分C所述进行制 备。如实施例2部分E所述对所得甲酯进行水解，从而得到标题化合 物。HPLC：RT＝10.07min。MS(ESI-)：C22H15BrCl2N4O5S2的计算质 量，630.32；m/z的发现值，629/631[M-H]-。

              1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.35(s，1H)，8.36(d，J＝7.0，1H)，8.20 (d，J＝8.8，1H)，7.76-7.69(m，2H)，7.41(d，J＝1.7，1H)，7.36(d，J＝8.2，1H)，7.17(d， J＝8.5，1H)，7.05(dd，J＝8.2，1.8，1H)，6.91(dd，J＝8.4，1.8，1H)，6.53(d，J＝7.1， 1H)，5.04-4.95(m，1H)，3.36-3.15(m，2H).

实施例146

(S)-3-(3-溴-4-氯-苯基)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基 氨基]-丙酸

(S)-3-(3-溴-4-氯-苯基)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基 氨基]-丙酸由3-溴-4-氯-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和4-氯-2-(喹喔啉-5-磺 酰基氨基)-苯甲酸如实施例1部分C所述进行制备。如实施例2部分E 所述对所得甲酯进行水解，从而得到标题化合物。HPLC：RT＝9.80 min。MS(ESI-)：C24H17BrCl2N4O5S的计算质量，624.29；m/z发现 值，621/623/625[M-H]-。

                                                         1H NMR(400MHz， CDCl3)：11.04(s，1H)，8.98(d，J＝1.6，1H)，8.90(d，J＝1.6，1H)，8.54(dd，J＝7.3， 1.0，1H)，8.28(dd，J＝8.4，0.9，1H)，7.91-7.86(m，1H)，7.71(d，J＝1.9，1H)，7.43(d，J ＝1.8，1H)，7.33(d，J＝8.2，1H)，7.13(d，J＝8.4，1H)，7.05(dd，J＝8.2，1.9，1H)，6.86 (dd，J＝8.4，1.9，1H)，6.53(d，J＝7.5，1H)，4.91(q，J＝6.2，1H)，3.34-3.09(m，2H).

实施例147

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰基氨 基]-3-(3-溴-4-氯-苯基)-丙酸

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰基氨 基]-3-(3-溴-4-氯-苯基)-丙酸由3-溴-4-氯-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和4-氯 -2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酸如实施例1部分C所述进行制备。如 实施例2部分E所述对所得甲酯进行水解，从而得到标题化合物。 HPLC：RT＝10.43min。MS(ESI-)C22H14BrCl3N4O5S2的计算质量， 664.76；m/z发现值，661/663/665[M-H]-。

1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.12(s，1H)，8.34(d，J＝7.0，1H)，8.19(d，J＝8.8，1H)， 7.77(s，1H)，7.71(dd，J＝8.6，7.2，1H)，7.43(d，J＝1.7，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.07 (dd，J＝8.2，1.6，1H)，6.78(d，J＝7.3，1H)，4.97(q，J＝6.3，1H)，3.32-3.14(m，2H).

实施例148

(S)-3-(3-溴-4-氯-苯基)-2-[4，5-二氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲 酰基氨基]-丙酸

(S)-3-(3-溴-4-氯-苯基)-2-[4，5-二氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲 酰基氨基]-丙酸由3-溴-4-氯-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和4，5-二氯-2-(喹喔 啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酸(由喹喔啉-5-磺酰氯如实施例14部分A所述 进行制备)如实施例1部分C所述进行制备。如实施例2部分E所述 对所得甲酯进行水解，从而得到标题化合物。HPLC：RT＝10.21min。 MS(ESI-)：C24H16BrCl3N4O5S的计算质量，658.74；m/z的发现值， 655/657/659[M-H]-。

                                                       1H NMR(400MHz， CDCl3)：10.83(s，1H)，8.98(d，J＝1.8，1H)，8.92(d，J＝1.7，1H)，8.52(dd，J＝7.3， 1.2，1H)，8.30(dd，J＝8.5，1.3，1H)，7.88(d，J＝7.5，1H)，7.85(s，1H)，7.43-7.42(m， 1H)，7.37-7.34(m，1H)，7.07-7.02(m，1H)，6.47(d，J＝7.6，1H)，4.91-4.85(m，1H)， 3.24-3.09(m，2H).

实施例149

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]-3- (3-溴-4-氟-苯基)-丙酸甲酯

标题化合物由3-溴-4-氟-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和2-(苯并[1，2，5] 噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酸如实施例1部分C所述进行制备。 HPLC：RT＝10.36min。MS(ESI-)：C23H17BrClFN4O5S2的计算质量， 627.89；m/z的发现值，625/627[M-H]-。

                                                    1H NMR(400MHz，CDCl3)： 11.46(s，1H)，8.37(dd，J＝7.0，0.8，1H)，8.22(dd，J＝8.8，0.9，1H)，7.75-7.68(m， 2H)，7.32-7.14(m，2H)，7.09-6.88(m，3H)，6.53(d，J＝6.8，1H)，4.98-4.90(m，1H)， 3.82(s，3H)，3.24-3.10(m，2H).

实施例150

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰基氨 基]-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸甲酯

标题化合物由3-溴-4-氟-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和2-(苯并[1，2，5] 噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酸如实施例1部分C所述进行制 备。HPLC：RT＝10.74min。MS(ESI-)：C23H16BrCl2FN4O5S2的计算 质量，662.34；m/z的发现值，659/661[M-H]-。

                                                       1H NMR(500MHz，CDCl3)： 11.16(s，1H)，8.36(dd，J＝7.1，0.8，1H)，8.24(dd，J＝8.8，0.8，1H)，7.86(s，1H)，7.74 (dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.33(s，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.06(t，J＝8.3，1H)，7.03-6.98 (m，1H)，6.53(d，J＝7.1，1H)，4.93(q，J＝5.8，1H)，3.22(s，3H)，3.24-3.11(m，2H).

实施例151

(S)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-2-[4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基 氨基]-丙酸甲酯

标题化合物由3-溴-4-氟-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和4-溴-2-(喹喔啉 -5-磺酰基氨基)-苯甲酸(实施例8，部分A～E，在部分D中替换为2- 氨基-4-溴-苯甲酸甲酯)如实施例1部分C所述进行制备。HPLC： RT＝10.11min。MS(ESI-)：C25H19Br2FN4O5S的计算质量，666.31； m/z的发现值，665/667[M-H]-。

                                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)： 11.19(s，1H)，8.98(d，J＝1.5，1H)，8.92(d，J＝1.4，1H)，8.58(d，J＝7.3，1H)，8.33(d， J＝8.5，1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.25(d，J＝1.9，1H)，7.12-6.92(m，4H)，6.45(d，J＝ 7.1，1H)，4.92(q，J＝5.7，1H)，3.81(s，3H)，3.22-3.09(m，2H).

实施例152

(S)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基 氨基]-丙酸甲酯

标题化合物由3-溴-4-氟-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和4-氯-2-(喹喔啉 -5-磺酰基氨基)-苯甲酸如实施例1部分C所述进行制备。HPLC： RT＝10.09min。MS(ESI-)：C25H19BrClFN4O5S的计算质量，621.86； m/z的发现值，619/621[M-H]-。

                                                     1H NMR(400MHz，CDCl3)： 11，24(s，1H)，8.98(d，J＝1.6，1H)，8.92(d，J＝1.6，1H)，8.58(dd，J＝7.3，1.1，1H)， 8.33(dd，J＝8.5，1.1，1H)，7.92-7.86(m，1H)，7.76(d，J＝1.9，1H)，7.28-7.25(m，1H)， 7.19(d，J＝8.4，1H)，7.06-6.94(m，2H)，6.92dd，J＝8.4，1.9，1H)，6.48(d，J＝7.2， 1H)，4.92(q，J＝5.7，1H)，3.81(s，3H)，3.22-3.09(m，2H).

实施例153

(S)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-2-[4，5-二氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲 酰基氨基]-丙酸甲酯

标题化合物由3-溴-4-氟-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和4，5-二氯-2-(喹 喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酸(由喹喔啉-5-磺酰氯如实施例14部分A所 述进行制备)如实施例1部分C所述进行制备。HPLC：RT＝10.50min。 MS(ESI-)：C25H18BrCl2FN4O5S的计算质量，656.31；m/z的发现值， 653/655/657[M-H]-。

                            1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.99(s，1H)，8.96(d，J ＝1.7，1H)，8.93(d，J＝1.7，1H)，8.55(dd，J＝7.3，1.1，1H)，8.33(dd，J＝8.5，1.1，1H)， 7.91-7.85(m，2H)，7.31-7.22(m，2H)，7.07-6.94(m，2H)，6.52(d，J＝7.3，1H)，4.89(q， J＝5.8，1H)，3.81(s，3H)，3.21-3.08(m，2H).

实施例154

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3- (3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯

标题化合物由2-氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐(如实施 例2部分A所述进行制备)和2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4- 碘-苯甲酸如实施例1部分C所述进行制备。HPLC：RT＝10.50min。 MS(ESI-)：C22H15Cl3N4O5S2的计算质量，691.35；m/z的发现值， 689/691[M-H]-。

                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.34(s，1H)，8.36(dd，J＝7.1， 0.9，1H)，8.23(dd，J＝8.8，0.9，1H)，8.08(d，J＝1.5，1H)，7.73(dd，J＝8.8，7.1，1H)， 7.36-7.30(m，2H)，7.14(d，J＝2.0，1H)，6.95(d，J＝8.3，1H)，6.90(dd，J＝8.2，2.0， 1H)，6.53(d，J＝7.0，1H)，4.94(q，J＝5.6，1H)，3.82(s，3H)，3.25-3.10(m，2H).

实施例155

(S)-3-(3-溴-4-氯-苯基)-2-[4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基 氨基]-丙酸

标题化合物由3-溴-4-氯-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和4-溴-2-(喹喔啉 -5-磺酰基氨基)苯甲酸(实施例8部分A～E，在部分D中替换为2-氨 基-4-溴-苯甲酸甲酯)如实施例1部分C所述进行制备，随后如实施例 2部分E所述对所得甲酯进行水解。HPLC：RT＝9.86min。MS(ESI-)： C22H15Cl3N4O5S2的计算质量，668.74；m/z发现值，665/667/669[M-H]-。

                                                     1H NMR(400MHz，CDCl3)： 11.01(s，1H)，9.00(s，1H)，8.92(s，1H)，8.55(d，J＝7.2，1H)，8.30(d，J＝8.4，1H)， 7.94-7.85(m，2H)，7.42(s，1H)，7.34(d，J＝8.1，1H)，7.10-6.99(m，3H)，6.43(d，J＝ 7.0，1H)，4.95-4.87(m，1H)，3.29-3.10(m，2H).

实施例156

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]-3- (3-溴-4-氟-苯基)-丙酸

标题化合物由3-溴-4-氟-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和2-(苯并[1，2，5] 噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酸如实施例1部分C所述进行制备， 随后如实施例2部分E所述对所得甲酯进行水解。HPLC：RT＝9.72 min。MS(ESI-)：C22H15BrClFN4O5S2的计算质量，613.87；m/z发现 值，611/613[M-H]-。

                                                    1H NMR(400MHz，CDCl3)： 11.36(s，1H)，8.34(d，J＝6.9，1H)，8.16(d，J＝8.7，1H)，7.74-7.67(m，1H)，7.66-7.63 (m，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.20-7.15(m，1H)，7.12-7.05(m，1H)，7.05-6.98(m，1H)， 6.91-6.84(m，1H)，6.68(d，J＝6.7，1H)，6.09(s，2H)，5.04-4.94(m，1H)，3.35-3.15(m， 2H).

实施例157

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰基氨 基]-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸

标题化合物由3-溴-4-氟-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和2-(苯并[1，2，5] 噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酸如实施例1部分C所述进行制 备，随后如实施例2部分E所述对所得甲酯进行水解。HPLC：RT＝10.10 min。MS(ESI-)：C22H14BrCl2FN4O5S2的计算质量，648.31；m/z发 现值，645/647/649[M-H]-。

                                                      1H NMR(400MHz， 丙酮-d6)：11.58(s，1H)，8.47-8.42(m，1H)，8.34-8.20(m，2H)，7.92-7.85(m，1H)， 7.85-7.80(m，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.67-7.60(m，1H)，7.42-7.35(m，1H)，7.25-7.18 (m，1H)，4.96-4.87(m，1H)，3.40-3.32(m，1H)，3.20-3.10(m，1H).

实施例158

(S)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-2-[4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基 氨基]-丙酸

标题化合物由3-溴-4-氟-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和4-溴-2-(喹喔啉 -5-磺酰基氨基)苯甲酸(实施例8部分A～E，在部分D中替换为2-氨 基-4-溴-苯甲酸甲酯)如实施例1部分C所述进行制备，随后如实施例 2部分E所述对所得甲酯进行水解。HPLC：RT＝9.52min。MS(ESI-)： C24H17Br2FN4O5S的计算质量，652.29；m/z的发现值，649/651/653[M- H]-。

                                                  1H NMR(400MHz， 丙酮-d6)：11.64(s，1H)，8.99-8.93(m，2H)，8.62-8.57(m，1H)，8.37-8.31(m，1H)， 8.07-7.98(m，2H)，7.94-7.90(m，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.41-7.34 (m，1H)，7.23-7.16(m，1H)，7.14-7.08(m，1H)，5.00-4.90(m，1H)，3.37-3.29(m，1H)， 3.18-3.09(m，1H).

实施例159

(S)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-2-[4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酰基 氨基]-丙酸

标题化合物由3-溴-4-氟-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和4-氯-2-(喹喔啉 -5-磺酰基氨基)-苯甲酸如实施例1部分C所述进行制备，随后如实施 例2部分E所述对所得甲酯进行水解。HPLC：RT＝9.46min。MS (ESI-)：C24H17BrClFN4O5S的计算质量，607.84；m/z的发现值， 605/607[M-H]-。

                                                  1H NMR(400MHz，丙酮- d6)：11.66(s，1H)，8.99-8.93(m，2H)，8.63-8.57(m，1H)，8.37-8.31(m，1H)，8.02-7.97 (m，2H)，7.78-7.75(m，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.41-7.34(m，1H)， 7.24-7.17(m，1H)，6.97(dd，J＝8.3，1.6，1H)，5.00-4.92(m，1H)，3.37-3.28(m，1H)， 3.18-3.10(m，1H).

实施例160

(S)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-2-[4，5-二氯-2-(喹喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲 酰基氨基]-丙酸

标题化合物由3-溴-4-氟-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和4，5-二氯-2-(喹 喔啉-5-磺酰基氨基)-苯甲酸(由喹喔啉-5-磺酰氯如实施例14部分A所 述进行制备)如实施例1部分C所述进行制备，随后如实施例2部分E 所述对所得甲酯进行水解。HPLC：RT＝9.91min。MS(ESI-)： C24H16BrCl2FN4O5S的计算质量，642.28；m/z的发现值，639/641/643 [M-H]-。

                        1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：11.49(s，1H)，9.00-8.93 (m，2H)，8.62-8.57(m，1H)，8.37-8.32(m，1H)，8.20-8.12(m，1H)，8.05-7.97(m，1H)， 7.93-7.88(m，1H)，7.73-7.67(m，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.41-7.33(m，1H)，7.25-7.15 (m，1H)，5.00-4.90(m，1H)，3.38-3.28(m，1H)，3.18-3.10(m，1H).

实施例161

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-苯甲酰基氨基]-3- (3-溴-4-氯-苯基)-丙酸

标题化合物由3-溴-4-氯-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和2-(苯并[1，2，5] 噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-苯甲酸如实施例1部分C所述进行制备， 随后如实施例2部分E所述对所得甲酯进行水解。HPLC：RT＝10.05 min。MS(ESI-)：C22H15Br2ClN4O5S2的计算质量，674.77；m/z的发 现值，673/675[M-H]-。

                                                  1H NMR(400MHz，丙酮- d6)：11.77(s，1H)，8.46-8.42(m，1H)，8.34-8.29(m，1H)，8.19-8.13(m，1H)，7.93-7.87 (m，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.54-7.46(m，2H)，7.40-7.35(m，1H)， 7.17-7.12(m，1H)，4.97-4.88(m，1H)，3.40-3.32(m，1H)，3.22-3.14(m，1H).

实施例162

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-苯甲酰基氨基]-3- (3-溴-4-氟-苯基)-丙酸

标题化合物由3-溴-4-氟-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和2-(苯并[1，2，5] 噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-溴-苯甲酸如实施例1部分C所述进行制备， 随后如实施例2部分E所述对所得甲酯进行水解。HPLC：RT＝9.75 min。MS(ESI-)：C22H15Br2FN4O5S2的计算质量，658.32；m/z的发 现值，655/657/659[M-H]-。

                                                     1H NMR(400MHz， 丙酮-d6)：11.76(s，1H)，8.46-8.41(m，1H)，8.32-8.27(m，1H)，8.16-8.09(m，1H)， 7.93-7.82(m，2H)，7.66-7.60(m，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.41-7.34(m，1H)，7.24-7.11 (m，2H)，4.95-4.86(m，1H)，3.39-3.31(m，1H)，3.21-3.12(m，1H).

实施例163

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰基氨 基]-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸乙酯

标题化合物由3-溴-4-氟-L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐和2-(苯并[1，2，5] 噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酸如实施例1部分C所述进行制 备。HPLC：RT＝10.96min。MS(ESI-)：C22H15Cl3N4O5S2的计算质量， 676.36；m/z的发现值，673/675[M-H]-。

                                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)： 11.20(s，1H)，8.36(dd，J＝7.0，0.8，1H)，8.23(dd，J＝8.8，0.9，1H)，7.86(s，1H)，7.73 (dd，J＝8.8，7.1，1H)，7.34(s，1H)，7.29(dd，J＝6.5，1.9，1H)，7.07-6.99(m，2H)，6.59 (d，J＝7.0，1H)，4.89(q，J＝5.8，1H)，4.27(q，J＝7.1，2H)，3.17(d，J＝5.8，1H)，1.33 (t，J＝7.2，3H).

实施例164～173中的外消旋化合物可以根据上述方法进行制备。

实施例164

2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3-(3- 溴-4-氯-苯基)-丙酸

实施例165

2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3-(4- 氯-3-碘-苯基)-丙酸

实施例166

2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3-(3- 溴-4-氟-苯基)-丙酸

实施例167

2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3，3- 二-(4-氯-苯基)-丙酸

实施例168

2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-碘-苯甲酰基氨基]-3-(4- 氯-苯基)-3-甲基-丁酸

实施例169

2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-1-甲 基-乙基]-4-碘-苯甲酰胺

实施例170

2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2-(3-溴-苯基)-2-羟基-1-甲 基-乙基]-4-碘-苯甲酰胺

实施例171

2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]-3，3- 二-(4-氯-苯基)-丙酸

实施例172

2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酰基氨基]-3-(4- 氯-苯基)-3-甲基-丁酸

实施例173

2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-N-[2-(3-溴-苯基)-2-羟基-1-甲 基-乙基]-4-氯-苯甲酰胺

实施例174

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰基氨 基]-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸叔丁酯

A.(S)-2-(二苯亚甲基-氨基)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸叔丁酯

向火焰干燥的烧瓶中加入(二苯亚甲基-氨基)-乙酸叔丁酯(250 mg，0.846mmol)、O-烯丙基-N-(9-蒽基甲基)-辛可尼定溴化物(51 mg，0.085mmol)和DCM(5mL)。将烧瓶冷却至-55℃并且将CsOH.H2O (1.4g，8.46mmol)加入其中。将上述混合物搅拌30分钟，用3-溴- 4-氟苄基溴(1.1g，4.23mmol)对其进行处理并且在-55℃下将其搅拌 过夜。所得混合物用Et2O(5mL)和水(10mL)进行稀释、升温至 室温并且用水和盐水对其进行洗涤。对所得有机层进行干燥(MgSO4) 和浓缩。通过柱色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到标题化合物 (300mg，74％，er＝97∶3)。MS(ESI+)：C26H25BrFNO2的计算质量， 482.4；m/z的发现值，483.4[M+H]+。

                            1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.59-7.54(m，2H)，7.41- 7.20(m，7H)，7.02-6.91(m，2H)，6.72(d，J＝6.5 Hz，2H)，4.11-4.07(m，1H)，3.19-3.08 (m，2H)，1.45(s，9H).

B.(S)-2-氨基-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸叔丁酯

用10％柠檬酸(3mL)对(S)-2-(二苯亚甲基-氨基)-3-(3-溴-4-氟-苯 基)-丙酸叔丁酯(300mg，0.622mmol)的THF(3mL)溶液进行处 理。将上述混合物搅拌过夜，用水稀释并且用Et2O对其进行提取(2 ×)。用饱和K2CO3水溶液对所得水层碱化至pH＝10并且用EtOAc对 其进行提取(3×)。对合并的有机层进行干燥(MgSO4)和浓缩，从 而得到标题化合物(247mg，64％)。MS(ESI+)：C13H17BrFNO2的 计算质量，318.18；m/z的发现值，262.2[M-t-Bu]+。

                               1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.42(dd，J＝6.6，2.1 Hz，1H)，7.16-7.11(m，1H)，7.08-7.02(m，1H)，3.56(dd，J＝7.3，5.9Hz，1H)，2.85- 2.78(m，1H)，2.99-2.92(m，1H)，1.43(m，9H).

C.(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰基氨 基]-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸叔丁酯

标题化合物可以如实施例1部分C所述进行制备。

实施例175～176中的化合物可以根据上述方法进行制备。

实施例175

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰基氨 基]-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸2-吗啉-4-基-乙酯

实施例176

(S)-2-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-4，5-二氯-苯甲酰基氨 基]-3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙酸二甲基氨基甲酰基甲酯

中间体1

3-溴-4-氯-L-苯丙氨酸的制备

A.3-溴-4-氯苄基氯

向3-溴-4-氯苄醇(9.6g，43mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中 加入Ph3P(17.1g，1.5mmol)和CCl4(6.3mL，65mmol)。18小时 之后，上述溶液用盐水(3×100mL)进行洗涤并且使其通过短硅胶吸 附柱，从而得到为无色油的产品(9.14g，88％)。

   1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.65(d，J＝2.1Hz，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)， 7.27(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，4.51(s，3H).

B.3-溴-4-氯-L-苯丙氨酸

向2-乙酰氨基-丙二酸二乙酯(15.1g，70mmol)和3-溴-4-氯苄基 氯(16.7g，70mmol)的EtOH(110mL)溶液中加入NaOEt(20％EtOH 溶液，28.7mL，73mmol)溶液。在装配有回流冷凝器的烧瓶中将上 述混合物加热回流3小时，然后用另外的2-乙酰氨基-丙二酸二乙酯(3.0 g，14mmol)和NaOEt(20％EtOH溶液，2.0mL，5.1mmol)对其进 行处理。再将上述混合物加热回流3小时。将此混合物冷却至室温， 并且用水(200mL)对其进行处理。通过过滤对所得白色沉淀进行收 集，用水洗涤并且将其悬浮在水(60mL)和EtOH(60mL)的混合 物中。在装配有回流冷凝器的烧瓶中将此混合物加热至回流温度。将 KOH(3.3g，59mmol)的水(10mL)溶液滴加加入其中。回流2小 时之后，将更多的KOH(5.9g，105mmol)水(20mL)溶液滴加加 入其中，将所得混合物回流加热3小时。将上述混合物冷却至0℃，用 水(120mL)进行稀释，并且用50％HCl水溶液对其进行处理，直至 pH～1为止。通过过滤对所得白色沉淀进行收集，并且用0.1M HCl 对其进行洗涤。将所得固体悬浮在水(80mL)中并且用2M KOH水 溶液对其进行处理，直至pH～8.0为止。对该溶液进行过滤。将此滤 液加热至40℃，用酰基转移酶“Amano”(0.19g，Amano Enzyme Inc.，Japan)和CoCl2(10mg)对其进行处理，并且加入2M KOH水 溶液将溶液的pH值保持在8.0。在40℃下保持4天之后，将2M HCl 加入其中，直至pH＝1。对所得悬浮液进行过滤并且将所得滤液浓缩至 20mL。用2.0M KOH将其pH值调节至6.0。将此混合物保持0℃过 夜并且通过过滤对固体进行收集，从而得到为亮棕褐色固体的标题化 合物(7.67g，总产率40％)。

                                                           1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：7.66(br s，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，1H)， 3.39(dd，J＝7.1，5.3Hz，1H)，3.08(dd，J＝14.2，4.6Hz，1H)，2.86(dd，J＝14.0，7.7 Hz，1H).

为了确定光学异构体的比例，将所得产品转化为相应的甲酯 (SOCl2，MeOH，室温)，然后将其转化为Mosher’s酰胺(Mosher’s 酰基氯，iPr2NEt，CH2Cl2)。酰胺的1H NMR数据分析表明，所得产 品为单个对映异构体(e.e.＞99.5％)。

C.由步骤B得到的产品可以用来根据先前实施例所述方法制备本 发明化合物。

                      测定方法

A.结合测定

1.CCK1测定研究和数据生成

细胞培养

将经受CCK-1受体稳定转染的CHO-K1细胞培养在补充有L-谷 氨酰胺(2mM)、盘尼西林(50单位/mL)和链霉素(50μg/mL)的 DMEM中。在连续G418选择(2mM)下对细胞进行培养并且利用橡 胶细胞刮棒对细胞进行采集。在再播种于原母液中之前，将CHO-K1 细胞亚培养最多十倍。

膜制备

由稳定转染的CHO-K1细胞对膜进行制备。在14ml缓冲液A(10 mM HEPES，130mM NaCl，4.7mM KCl，5mM MgCl，1mM EGTA 和15.4mg/100mL杆菌肽，pH 7.2)中对冷冻的细胞丸粒(-40℃)进 行解冻，采用Harper等人的(Br.J.Pharmacol.1996，118：1717-1726) 方法。利用Polytron PT-10(7×1s)对解冻的丸粒进行均相化。在1500 rpm(600×g)下对所得匀浆进行离心，并且将所得丸粒除去。为了 收集受体-膜丸粒，对所得上清液进行再离心(25min，15000rpm；39,800 ×g)，将其再悬浮于缓冲液A中。

培养条件

所有测定都在96孔板(GF/B微孔滤板)上进行，使用具有0.3μ MPD-134,308的缓冲液A进行稀释。其中含有CCK-2受体配体，以除 去该受体亚型对结合的作用。为了最优化细胞数目，在总体积为150μ L下，测定试验20pM[125I]-BH-CCK-8S(50μL60pM溶液)以不同 细胞浓度(2.5×105～12.5×105细胞/孔)进行培养。在15μL缓冲 液A存在下，对[125I]-BH-CCK-8S的全结合进行确定。[125I]-BH-CCK-8S 的非特异性结合在15μL 100μM 2-萘磺酰基L-天冬氨酰-(2苯乙 基)酰胺(2-NAP：参见R.A.Hull等人Br.J.Pharmacol.1993， 108：734-740)(结构上与[125I]-BH-CCK-8S不相关的的CCK-1受体选 择性拮抗剂)存在下进行确定。测定的制剂在21±3℃下培养1小时， 然后在减压下通过快速过滤制剂结束测定。用未稀释的PBS(100μ L)将负载滤器洗涤三次，然后将所得残余物转入5mL闪烁管中。利 用γ粒子计数管(计数时间＝1min)对结合放射能力进行确定。根据 这些试验，对于其它测定(以下)，选择1丸剂在40mL缓冲(2.5×106 细胞/mL)的细胞浓度。为了验证放射性配体浓度和测定的培养时间， 还进行了渗透和动力学结合研究(看M.F.Morton，The Pharmacological Characterization of Cholecystokinin Receptors in the Human Gastrointestinal Tract.PhD Thesis，University of London，2000)。本 发明新颖化合物的亲合性通过以下方式进行：在21±3℃下，与15 L竞争配体(0.1pM～1mM)一起培养膜制品60分钟。然后，根据以 上指出的方法终结测定。

2.CCK2测定研究和数据生成

对CCK2R基因具有特异性的锌指结构蛋白质(ZFP)通过Sangamo Biosciences进行确定。将ZFP域与疱疹单式病毒VP16活化域融合， 随后将融合蛋白标记物克隆在pcDNA3哺乳动物表达载体 (Invitrogen，San Diego，CA)中。利用T-REx-293 TM细胞系 (Invitrogen)形成表达ZFP矢量编码域的Tet-可诱导细胞系。在含有 400mg/mL Zeocin(Invitrogen)的培养介质中选择2周之后，对六十 种抗稳定克隆的药物进行分离，分析其ZFP表达以及在将强力霉素加 入到细胞介质之后的CCK2R诱导作用。将最适用于CCK2R ZFP构造 的细胞系用于所有进一步测定中并且将其称之为HEKZFP细胞系。 细胞培养

在补充有L-谷氨酰胺(2mM)、盘尼西林(50单位/mL)和链霉 素(50μg/mL)和10％FBS(v/v)的DMEM中对HEKZFP细胞进 行培养。用2mM强力霉素(Sigma-Aldrich，MO；USA)将HEKZFP 细胞处理2天，从而降低再抑制CCK2受体选择性锌指结构蛋白质的 tet-可调型表达，并且利用橡胶细胞刮棒对其进行采集。

膜制备

在诱导之后，由HEKZFP细胞对膜进行制备。在14mL缓冲液A (10mM HEPES，130mM NaCl，4.7mM KCl，5mM MgCl，1mM EGTA和15.4mg/100mL杆菌肽，pH 7.2)中对冷冻的细胞丸粒(-40 ℃)进行解冻，由Harper等人的(Br.J.Pharmacol.1996，118：1717- 1726)进行改编。利用Polytron PT-10(7×1s)对解冻的丸粒进行均 相化。在1500rpm(600×g)下对所得匀浆进行离心，并且将所得丸 粒除去。为了收集受体-膜丸粒，对所得上清液进行再离心(25min， 15000rpm；39,800×g)，将其再悬浮于缓冲液A中。

培养条件

所有的测定都在96-孔板(GF/B微孔滤板)上利用缓冲液A进行。 为了最优化细胞数目，在总体积为150μL下，用20pM[125I]-BH- CCK-8S(50μL60pM溶液)对浓度为2.5×105～12.5×105细胞/孔的 细胞进行培养。在15μL缓冲液A存在下，对[125I]-BH-CCK-8S的全 结合进行确定。

[125I]-BH-CCK-8S的非特异性结合在15μL 10μM YF476、与 放射性配体[125I]-BH-CCK-8S结构不相关的CCK-2受体选择性拮抗剂 存在下进行确定。测定的制剂在21±3℃下培养1小时，然后在减压下 通过快速过滤制剂结束测定。用未稀释的PBS(100μL)将负载滤器 洗涤三次，然后将100μL闪烁流体加入到滤板中。利用Topcount (Packard BioScience，Meriden.CT)在计数时间为1分钟下对结合放 射能力进行确定。根据这些试验，将在15mL缓冲液中为1丸粒的细 胞浓度选择用于其它测定中。为了验证放射性配体浓度和测定的培养 时间，还进行了渗透和动力学结合研究(看M.F.Morton，The Pharmacological Characterization of Cholecystokinin Receptors in the Human Gastrointestinal Tract.PhD Thesis，University of London， 2000)。本发明新颖化合物的亲合性通过以下方式进行确定：在21±3 ℃下，与15μL竞争配体(0.1pM～1mM)一起培养膜制品60分钟。 然后，根据以上指出的方法终结测定。

3.CCK1和CCK2结合测定的数据分析

利用方程Y.-C.Cheng和W.H.Prusoff(Biochem.Pharmacol.， 1973，22(23)：3099-3108)对pKi值进行确定：

$K_i=\frac{{\mathrm{IC}}_{50}}{1+\frac{\left[L\right]}{K_D}}$

为了避免与具有低亲合性化合物的计算机辅助数据分析相关的问 题，根据Morton.所述的方法对当前研究中获得的数据进行衡量。简而 言之，利用全结合和在高浓度参比拮抗剂2-NAP存在下获得的结合对 100％和0％特异结合进行独立地限定。试验化合物的数据列于表1中。

                                        表1.   实施例   CCK1 pKi   CCK2 pKi   实施例   CCK1 pKi   CCK2 pKi   1   6.9   6.4   76   5.5   7.4   2   6.7   7.5   77   5.0   7.5   3   6.0   7.4   78   5.4   7.5   4   6.2   8.3   79   7.2   5.9   5   7.8   6.5   80   7.0   5.8   6   7.5   5.0   81   6.1   5.7   7   7.3   5.1   82   6.1   5.1   8   5.5   6.3   83   5.8   6.6   9   6.8   6.4   84   5.0   7.5   10   7.7   5.1   85   5.0   7.2   11   6.4   6.5   86   5.0   7.5   12   5.9   7.2   87   5.0   6.8   13   5.9   6.2   88   5.2   6.2   14   7.9   6.5   89   5.1   7.2   15   7.4   6.7   90   5.9   7.5   16   7.2   6.2   91   7.1   7.8   17   7.1   5.6   92   7.2   7.5   18   6.5   5.8   93   6.8   8.3   19   6.7   6.6   94   5.2   6.0   20   5.7   7.0   95   5.5   6.1   21   6.9   6.0   99   7.1   6.1   22   6.3   6.2   101   7.4   6.1   23   6.0   6.2   106   5.0   5.9   24   7.0   5.9   107   5.4   6.1   25   5.0   7.4   108   7.6   5.9   26   5.6   7.4   115   6.4   7.1   27   5.0   7.5   116   6.9   5.7   28   5.0   7.1   117   6.6   7.8   29   5.2   7.1   118   7.1   6.3   30   7.2   5.6   119   6.3   6.7   31   7.1   6.2   120   7.1   6.0   32   6.4   7.0   121   6.9   6.3   33   6.8   7.4   122   6.8   6.4   34   6.4   7.0   123   7.0   6.8   35   7.2   6.3   124   6.5   7.3   36   7.1   5.8   125   6.5   6.2   37   6.4   5.4   126   6.6   8.3   38   6.5   5.7   127   6.7   7.1   39   7.6   6.6   128   7.0   6.2   40   6.9   6.5   129   7.0   6.2   41   6.2   7.3   130   6.4   6.5   42   7.5   5.5   131   6.8   7.8   43   6.9   6.6   132   6.6   7.8   44   7.0   5.4   133   6.4   7.5   45   6.6   5.8   134   6.3   7.7   46   5.8   7.2   135   6.3   8.1   47   7.0   5.3   136   7.4   6.5   48   7.3   5.7   137   7.1   6.7   49   6.7   5.7   138   7.0   7.3   50   6.2   5.2   139   7.1   6.2   51   5.0   6.1   140   6.9   6.5   52   6.3   7.0   141   7.0   7.2   53   6.9   5.6   142   6.8   6.2   54   6.1   6.5   143   6.8   6.7   55   7.4   6.0   144   6.3   7.3   56   6.3   6.8   145   6.7   7.4   57   7.9   6.3   146   6.6   7.6   58   7.5   6.3   147   6.8   7.4   59   7.1   6.1   148   6.6   7.2   60   7.1   6.4   149   6.7   6.7   61   6.9   6.4   150   7.1   6.6   62   6.5   5.5   151   6.1   6.9   63   5.0   7.5   152   6   6.8   64   5.8   7.0   153   6.7   6.6   65   6.5   6.1   154   6.8   6.6   66   5.7   6.3   155   7.0   8.0   67   6.7   6.6   156   6.6   8.0   68   6.5   7.5   157   6.8   8.0   69   7.2   5.1   158   6.5   8.3   70   6.7   5.2   159   6.4   8.0   71   6.9   5.6   160   6.8   8.2   72   7.1   6.3   161   6.9   7.9   73   6.8   5.0   162   6.6   8.2   74   6.5   5.1   163   6.9   6.4   75   6.0   5.4

B.豚鼠胃Corpeal肌肉测定

根据Roberts等人所述方法(S.P.Roberts，E.A.Harper，G.F. Watt，VP.Gerskowitch，R.A.Hull，N P.Shankey和J.W.Black，Br.J. Pharmacol.，1996，118(7)：1779-1789)，在豚鼠胃corpeal肌肉的分 离肌肉剥离测定中对CCK2受体介导的肌肉收缩进行测量。简言之， 为了对等渗肌肉收缩进行记录，对剥离的肌肉进行解剖并且将其悬浮 在组织器官槽中。将含有Krebs-Henseleit溶液的槽保持在24℃并且持 续向其中通入95％O2和5％CO2。利用适宜CCK1受体拮抗剂(例如， 2-NAP)的选择性浓度对已知存在于该测定中的CCK1受体进行阻断。 通过测定它们对通过良好表征的激素促胃液素(五肽促胃酸激素)代 用品获得的收缩性浓度-响应曲线的影响，对测试化合物的有效性进行 评价。在此测定中，实施例2的标题化合物作为竞争性拮抗剂，其pKB 值为8.8。