一种中药组合物及其制剂
阅读：865发布：2021-06-08
专利汇可以提供一种中药组合物及其制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一种中药组合物，包含下述成分：黄芪25～65重量份；人参0～20重量份；丹参10～50重量份；三棱5～25重量份；萹蓄20～40重量份；黑顺片5～25重量份；鹿 角 胶5～25重量份；茯苓10～50重量份；阿胶5～25重量份；酸枣仁15～45重量份；焦槟榔0～20重量份；炙甘草5～25重量份。本发明的中药组合物在临床应用中，能明显缓解慢性充血性心 力 衰竭患者临床症状，提高活动耐量和 生活 质量 。远期可缩小患者左室舒张末内径，提高心脏左室射血分数(EF)，降低 血浆 NT-proBNP 水 平和循环内皮细胞数，减少患者再住院次数。作用平稳、持久，无明显毒、 副作用 。，下面是一种中药组合物及其制剂专利的具体信息内容。
1.一种中药组合物，其包含下述成分：
黄芪25～65重量份，优选35～55重量份，最优选45重量份；
人参0～20重量份，优选5～15重量份，最优选10重量份；
丹参10～50重量份，优选20～40重量份，最优选30重量份；
三棱5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份；
萹蓄20～40重量份，优选25～35重量份，最优选30重量份；
黑顺片5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份；
鹿角胶5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份；
茯苓10～50重量份，优选20～40重量份，最优选30重量份；
阿胶5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份；
酸枣仁15～45重量份，优选20～40重量份，最优选30重量份；
焦槟榔0～20重量份，优选5～15重量份，最优选10重量份；
炙甘草5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份。
2.一种中药组合物，其由包含以下用量的原料制成：
黄芪25～65重量份，优选35～55重量份，最优选45重量份；
人参0～20重量份，优选5～15重量份，最优选10重量份；
丹参10～50重量份，优选20～40重量份，最优选30重量份；
三棱5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份；
萹蓄20～40重量份，优选25～35重量份，最优选30重量份；
黑顺片5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份；
鹿角胶5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份；
茯苓10～50重量份，优选20～40重量份，最优选30重量份；
阿胶5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份；
酸枣仁15～45重量份，优选20～40重量份，最优选30重量份；
焦槟榔0～20重量份，优选5～15重量份，最优选10重量份；
炙甘草5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份。
3.一种中药组合物，其组分为下列原料的水提物：
黄芪25～65重量份，优选35～55重量份，最优选45重量份；
人参0～20重量份，优选5～15重量份，最优选10重量份；
丹参10～50重量份，优选20～40重量份，最优选30重量份；
三棱5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份；
萹蓄20～40重量份，优选25～35重量份，最优选30重量份；
黑顺片5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份；
鹿角胶5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份；
茯苓10～50重量份，优选20～40重量份，最优选30重量份；
阿胶5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份；
酸枣仁15～45重量份，优选20～40重量份，最优选30重量份；
焦槟榔0～20重量份，优选5～15重量份，最优选10重量份；
炙甘草5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份。
4.一种药物制剂，其含有前述权利要求1～3中任一项所述的中药组合物。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，其为颗粒剂、片剂、粉剂、胶囊剂、冲剂、滴丸剂、水丸剂、蜜丸剂、分散片剂、注射剂、浸膏剂。
6.根据权利要求4所述的药物制剂，其为颗粒剂。
7.权利要求4所述的药物制剂的制备方法，其包括以下步骤：
(1)称取上述用量的原料；
(2)将上述原料用6～10倍，优选8倍体积的水浸泡0.5～3小时，优选1小时；
(3)煎煮：加热沸腾后，煎煮1～3小时，优选2小时；
(4)过滤：再加4～10倍，优选6倍体积的水，煎煮0.5～2小时，优选1小时，合并滤液过滤；
(5)浓缩：真空减压，浓缩压力为-0.06至-0.08MPa，温度为80-90℃；
(6)成型，
或者其包括以下步骤：
(1)称取上述用量的原料；
(2)将步骤(1)中的原料研磨成粉；
(3)成型。
8.权利要求6所述的药物制剂的制备方法，其包括以下步骤：
(1)称取上述用量的原料；
(2)将上述原料用6～10倍，优选8倍体积的水浸泡0.5～3小时，优选1小时；
(3)煎煮：加热沸腾后，煎煮1～3小时，优选2小时；
(4)过滤：再加4～10倍，优选6倍体积的水，煎煮0.5～2小时，优选1小时，合并滤液过滤；
(5)浓缩：真空减压，浓缩压力为-0.06至-0.08MPa，温度为80-90℃；
(6)干燥成型：喷雾干燥制粒，压力为-0.06至-0.08MPa，温度为160-180℃。
9.前述权利要求1～3中任一项所述的中药组合物用于制备用于治疗由心血管病引起的慢性充血性心力衰竭的药物的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述心血管病选自风湿性心脏病、冠心病、高血压病、心律失常、扩张型心肌病、先天性心脏病和肺心病中。
一种中药组合物及其制剂
技术领域
背景技术
[0002] 心力衰竭是各种心脏疾患的终末状态，也是心脏病患者死亡的主要原因。近年来心衰的发生率逐年增多，在美国，成人(>25岁)心衰患病率为1.5％-2.0％，患者约500万人左右，且每年新增50万-70万人，每年死于心衰人数超过40万；在欧洲，有心衰患者约1500万，患病率在2％-3％，40％心衰住院患者在1年内死亡或需再住院；在中国，心衰发生率为0.9％，即在35～74岁成年人中约有400万的心衰患者，并呈逐年上升的趋势，大约有60％的心力衰竭患者在确诊五年内死亡。慢性心力衰竭已成为一个严重的全球性公共卫生问题，其具有高发病率、高致残率、高死亡率等特点，给医疗保健体系带来沉重的负担。规范心衰诊治，挽救患者生命，节约医疗成本，是心血管疾病的临床重要课题，也是医学界迫需要解决的难题。
[0003] 上世纪血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂的临床应用已成为慢性心力衰竭药物治疗的里程碑，患者的预后在过去20年间得到一定的改善。尽管如此，心力衰竭的状况仍不容乐观，患病率及死亡率逐年升高，五年存活率与恶性肿瘤相仿，防治心衰仍是世界性的难题。临床中，手术治疗因风险大，只有少数患者可以接受。西药治疗依旧存在许多问题亟待解决：如不能完全改善临床症状，患者生活质量差；药物副作用使临床应用受限；存在较多的用药禁区；对于合并利尿剂抵抗、低血压状态、心律失常等疗效较差。因此药物治疗仍有很大的优化空间。目前，寻找新的、更有效的抗心衰药物具有重要的临床意义。
[0004] 中医学中没有心力衰竭之病名，但根据心力衰竭临床表现属“心悸”、“怔忡”、“心痹”、“水肿”等范畴。古人在治疗心力衰竭方面积累了丰富的经验和文献论述，特别是近些年来，中医中药治疗心力衰竭在心肌重塑、降低洋地黄类不良反应、消除发病诱因等方面取得了较好的效果。探讨中医药对慢性心衰的治疗是当前临床与基础研究的一个重要途径。
发明内容
[0006] 本发明的一个目的是提供一种中药组合物，其包含下述成分：
[0007] 黄芪25～65重量份，优选35～55重量份，最优选45重量份；
[0008] 人参0～20重量份，优选5～15重量份，最优选10重量份；
[0009] 丹参10～50重量份，优选20～40重量份，最优选30重量份；
[0010] 三棱5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份；
[0011] 萹蓄20～40重量份，优选25～35重量份，最优选30重量份；
[0012] 黑顺片5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份；
[0013] 鹿角胶5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份；
[0014] 茯苓10～50重量份，优选20～40重量份，最优选30重量份；
[0015] 阿胶5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份；
[0016] 酸枣仁15～45重量份，优选20～40重量份，最优选30重量份；
[0017] 焦槟榔0～20重量份，优选5～15重量份，最优选10重量份；
[0018] 炙甘草5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份。
[0019] 本发明的另一个目的是提供一种中药组合物，其由包含以下用量的原料制成：
[0020] 黄芪25～65重量份，优选35～55重量份，最优选45重量份；
[0021] 人参0～20重量份，优选5～15重量份，最优选10重量份；
[0022] 丹参10～50重量份，优选20～40重量份，最优选30重量份；
[0023] 三棱5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份；
[0024] 萹蓄20～40重量份，优选25～35重量份，最优选30重量份；
[0025] 黑顺片5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份；
[0026] 鹿角胶5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份；
[0027] 茯苓10～50重量份，优选20～40重量份，最优选30重量份；
[0028] 阿胶5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份；
[0029] 酸枣仁15～45重量份，优选20～40重量份，最优选30重量份；
[0030] 焦槟榔0～20重量份，优选5～15重量份，最优选10重量份；
[0031] 炙甘草5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份。
[0032] 本发明的再一个目的是提供一种中药组合物，其组分为下列原料的水提物：
[0033] 黄芪25～65重量份，优选35～55重量份，最优选45重量份；
[0034] 人参0～20重量份，优选5～15重量份，最优选10重量份；
[0035] 丹参10～50重量份，优选20～40重量份，最优选30重量份；
[0036] 三棱5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份；
[0037] 萹蓄20～40重量份，优选25～35重量份，最优选30重量份；
[0038] 黑顺片5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份；
[0039] 鹿角胶5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份；
[0040] 茯苓10～50重量份，优选20～40重量份，最优选30重量份；
[0041] 阿胶5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份；
[0042] 酸枣仁15～45重量份，优选20～40重量份，最优选30重量份；
[0043] 焦槟榔0～20重量份，优选5～15重量份，最优选10重量份；
[0044] 炙甘草5～25重量份，优选10～20重量份，最优选15重量份。
[0045] 本发明的另一个目的是提供一种含有上述中药组合物的制剂。
[0046] 本发明中，优选地，所述制剂可为颗粒剂、片剂、粉剂、胶囊剂、冲剂、滴丸剂、水丸剂、蜜丸剂、分散片剂、注射剂、浸膏剂。
[0047] 最优选地，所述制剂可为颗粒剂。
[0048] 本发明中，上述制剂可以采用本领域中众所周知的方法制备。
[0049] 本发明的另一个目的是提供上述中药组合物制剂的制备方法，其包括以下步骤：
[0050] (1)称取上述用量的原料；
[0051] (2)将上述原料用6～10倍，优选8倍体积的水浸泡0.5～3小时，优选1小时；
[0052] (3)煎煮：加热沸腾后，煎煮1～3小时，优选2小时；
[0053] (4)过滤：再加4～10倍，优选6倍体积的水，煎煮0.5～2小时，优选1小时，合并滤液过滤；
[0055] (6)成型，
[0056] 或者其包括以下步骤：
[0057] (1)称取上述用量的原料；
[0059] (3)成型。
[0060] 在本发明的制备方法中，当所述制剂为颗粒剂时，所述方法包括以下步骤：
[0061] (1)称取上述用量的原料；
[0062] (2)将上述原料用6～10倍，优选8倍体积的水浸泡0.5～3小时，优选1小时；
[0063] (3)煎煮：加热沸腾后，煎煮1～3小时，优选2小时；
[0064] (4)过滤：再加4～10倍，优选6倍体积的水，煎煮0.5～2小时，优选1小时，合并滤液过滤；
[0065] (5)浓缩：真空减压，浓缩压力为-0.06至-0.08MPa，温度为80-90℃；
[0066] (6)干燥成型：喷雾干燥制粒，压力为-0.06至-0.08MPa，温度为160-180℃。
[0067] 本发明的又一个目的是提供上述中药组合物用于制备用于治疗由心血管病引起的慢性充血性心力衰竭的药物的用途。
[0069] 本发明中，优选地，所述中药组合物可以以每人每日按以下剂量服用：
[0070] 黄芪25～65g；人参0～20g；丹参10～50g；三棱5～25g；萹蓄20～40g；黑顺片5～25g；鹿角胶5～25g；茯苓10～50g；阿胶5～25g；酸枣仁15～45g；焦槟榔0～20g；炙甘草5～25g。
[0071] 在下文中，给出本发明的中药组合物的原料的主要成分、性味和功能等特点。
[0072] 黄芪(Astragalus membranaceus(Fisch.)Bunge)：膜荚黄芪含有膜荚黄芪皂苷甲、乙、丙(Astragalussaponin I、Ⅱ，Ⅲ)、乙酰黄皂苷(Acetylastragaloside)、异黄芪皂苷I、Ⅱ(Isoastragaloside I、Ⅱ)、黄芪皂苷Ⅰ～Ⅷ(Astragaloside I一Ⅷ)、大豆皂苷I和大豆皂苷元等多种皂苷成分，以及芒柄花素[(Formononetin)、毛蕊异黄酮(Calycosin)，2’,4’-二羟基-5,6-二甲氧基二氢异黄I和熊竹素(Kumatakenin)等黄酮类化合物。此外，尚含有B-谷甾醇、羽扇豆醇、正十六醇胡萝卜苷(Daucosterin)、棕榈酸(Palmitic acid)、叶酸、苦味毒、胆碱(Choline)、甜菜[(Betaine)、氨基酸、蔗糖、多糖、亚油酸、亚麻酸等。性味甘温，健脾益气，能补益中土，温养脾胃。
[0073] 人参(Panax ginseng)：根含总皂甙约4％，主要为人参皂甙(Ginsenoside)Ro、Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、Rg1、Rh1等。糖类成分有：多糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、三聚糖等。尚有多种氨基酸，人参酸(软脂酸、硬脂酸、油酸等)，B-谷甾醇及其葡萄糖苷，胆碱，维生素B1、维生素B2、维生素C，无机元素铁、锌、铜、钼、镉、铅、镁、钙、锶、铬、硒、硅、氟、镓等。理化性质：人参皂甙Rb1白色粉末，分子式：C54H92O23；分子量：1109.26；熔点：197-198℃；最大吸收波长：202nm；易溶于甲醇。人参皂甙Re白色粉末，分子式：C48H82O18；分子量：947.12；熔点：201-203℃；最大吸收波长：202nm；易溶于甲醇。人参皂甙Rg1白色粉末，分子式：C42H72O14；分子量：800；熔点：195.3-196.8℃；最大吸收波长：
203nm；溶于甲醇、吡啶及热丙酮，稍溶于醋酸乙酯及氯仿。性味甘温，能大补元气，精血化生。
203nm；溶于甲醇、吡啶及热丙酮，稍溶于醋酸乙酯及氯仿。性味甘温，能大补元气，精血化生。
[0074] 丹 参 (Radix Salviae Miltiorrhiae)：含 菲 醌 类 化 合 物：丹 参 酮I(Tanshinone I)、丹参酮ⅡA(Tanshinone ⅡA)，丹参酮ⅡB(Tanshinone ⅡB)，隐丹参酮(Cryptotanshinone)，羟基丹参酮ⅡA(Uydroxytanshinone ⅡA)，丹参酸甲酯(Methyltanshinonate)，异丹参酮I(IsotanshinoneI)，异丹参酮ⅡA(Isotanshinone)，异隐丹参酮(Isocryptotanshinone)，二氢丹参酮I(Dihydrotanshinone I)，二氢异丹参酮I(Dihydroisotanshinone)，丹参新酮(Miltirone)，Salvilenone，丹参新醌甲、乙、丙、丁(DanshenxinkunA，B，C，D)，次甲基丹参醌(Methylenetanshinquinone)，Przewa丹参醌A(Przewatanshiquinone A)，1,2-二氢丹参醌(1，2-Dihydrotanshinquinone)，Tanshindio1 A，B，C，3-a-Hydroxy tanshinoneⅡA，Noitanshinone，丹参螺旋缩酮内脂(Dailshenspiroketallactone)，铁锈醇(Ferrugin01)，鼠尾草酚(Salvio1)等，其水溶性成分丹酚酸，具有活血止痛作用。性味苦微寒，活血祛瘀，通经活络。
[0075] 三棱(Rhizoma Sparganii)：黑三棱块茎含挥发油其中主要成分为苯乙醇(benzeneethanol)，对苯二酚(1,4-benzenediol)，十六酸(hexadecanoic acid)，还有去氢木香内酯(dehydrocostuslactone)，3,4-二氢-8-羟基-3-甲基-1H2-苯并吡喃-4-酮，1-羟基-2-乙酰基-4-甲基苯，β榄香烯(β-elemene)，2-呋喃醇(2-furanmethanol)，
2-乙酰基吡咯(2-acetylpyrrole)等共21个成分。又含多种有机酸：琥珀酸(succinic acid)，三棱酸(sanleng acid)，9-11-十八碳二烯酸(9-11-octadedicenoic acid)，
9-12-十八碳二烯酸(9-12-octadedicenoic acid)，10-十九烯酸(10-nonadecenoic acid)，11-二十烯酸(11-eicosenoic acid)，苯甲酸(benzoic acid)，3-苯-2-丙烯酸(3-phenyl-2-propenoic acid)，壬二酸(azelaic acid)，癸二酸(decanedioic acid)以及含有C8-C10、C12、C14-C20的脂肪酸。还含刺芒柄花素，豆甾醇，β-谷甾醇，胡萝卜甙。
性味辛苦平，具有破血行气，消积止痛的作用。
2-乙酰基吡咯(2-acetylpyrrole)等共21个成分。又含多种有机酸：琥珀酸(succinic acid)，三棱酸(sanleng acid)，9-11-十八碳二烯酸(9-11-octadedicenoic acid)，
9-12-十八碳二烯酸(9-12-octadedicenoic acid)，10-十九烯酸(10-nonadecenoic acid)，11-二十烯酸(11-eicosenoic acid)，苯甲酸(benzoic acid)，3-苯-2-丙烯酸(3-phenyl-2-propenoic acid)，壬二酸(azelaic acid)，癸二酸(decanedioic acid)以及含有C8-C10、C12、C14-C20的脂肪酸。还含刺芒柄花素，豆甾醇，β-谷甾醇，胡萝卜甙。
性味辛苦平，具有破血行气，消积止痛的作用。
[0076] 萹蓄(Polygonum aviculare)：含黄酮类成分槲皮素、萹蓄苷、槲皮苷、d-儿茶精、没食子酸、咖啡酸、草酸、硅酸、绿原酸、p-香豆酸、粘质、葡萄糖、果糖及蔗糖。性苦，寒，利水通淋；杀虫止痒。
[0077] 黑 顺 片(Aconiti Lateralis Radix Praepa)：含 多 种 生 物 碱：次 乌 头碱(Hypa-conitine)、乌 头 碱(Aconitine)、新 乌 头 碱(Mesaconitine)、塔 拉 胺(Talatisamine)、川乌碱甲和川乌碱乙等。辛，大热，有毒。入心、脾、肾经。回阳救逆，补火助阳，逐风寒湿邪。用于亡阳虚脱，肢冷脉微，阳痿，宫冷，心腹冷痛，虚寒吐泻，阴寒水肿，阳虚外感，寒湿痹痛。
[0078] 鹿角胶(Cervi Cornus Colla)：含氨基酸，甾体类，尿嘧啶，尿素等。性味咸温，能补血益精，温肾强骨；
[0079] 茯苓(Poria)：含β-茯苓聚糖(β-Pachyman)，含量最高达75％。并含多种四环三萜酸类化合物：茯苓酸(Pachymic acid)、齿孔酸(Ebricoic acid)、块苓酸(Tumulosic acid)、松苓酸(Pinicolic acid)等。尚含有麦角甾醇(Erhosterol)、树胶、甲克质、蛋白质、脂肪、甾醇、卵磷脂、右旋葡萄糖等。性味甘平，利水渗湿，健脾补中。
[0080] 阿胶(Asini Corii Colla)：含蛋白质、氨基酸。性味甘平，亦为血肉有精之品，功擅滋阴养血，且能止血。
[0081] 酸枣仁(Ziziphus jujuba Mill.var.spinosa)：含酸枣仁皂苷(Jujuboside)A、B、B1，苷元均为酸枣仁皂苷元(Jujubogenin)，尚含白桦脂酸(betulic acid)，白桦脂醇(betulin)，胡萝卜苷(Daucosterol)，当药素(swertisin)，阿魏酸，植物甾醇，脂肪油，维生素C等。性味甘酸而平，养肝宁心安神，适用于血虚不寐。
[0082] 焦槟榔(Arecae Semen Tostum)：主要含6种与鞣质结合而存在的生物碱，以槟榔碱(Arecoline,C8H13O2N)含量最多，其次为槟榔次碱(Arecaidine)、去甲基槟榔碱(Guvacoline)、去甲基槟榔次碱(Guvacine)及异去甲基槟榔次碱(Isoguvacine)等。此外尚含有鞣质、脂肪油、粗纤维、脂肪、醣类、铁等。驱虫；性苦辛，温。消积，下气，行水，截疟。槟榔碱(Arecoline)，是咀嚼后可产生提神(兴奋性)及保暖感觉的成分。其中主要且含量最高的是槟榔素(Arecin)、其次是槟榔次碱(Arecaidine)。
[0083] 炙甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch)：含甘草甜素，主要系甘草酸的钾、钙盐，甘草酸水解后得二分子葡萄糖醛酸和一分子18-β-甘草次酸。还含24-羟基甘草次酸等。甘草根和根茎含黄酮类化合物：甘草苷、甘草苷元等。此外，还含β-谷甾醇、甘草西定、甘草新木脂素等。理化性质：甘草酸白色细针状或粒状结晶体，强甜味，分子式：C42H62O16；分子量：822.92；熔点：170℃；最大吸收波长：248，201nm。易溶于热水及乙醇，几乎不溶于乙醚。
性味甘平，清热益气，为使，调和诸药。
性味甘平，清热益气，为使，调和诸药。
[0084] 本发明的中药组合物具有益气温阳、养血填精、活血利水、通调三焦的功效，主治慢性充血性心力衰竭(属于中医阳气虚弱，血瘀水泛证)。
[0085] 心力衰竭，临床表现为胸闷或胸痛、气短、心悸、动则加剧、疲乏无力、胃脘胀满或双下肢浮肿、小便短少、舌暗苔薄或有瘀斑、脉沉细或结代，其为阳气虚弱，血瘀水泛所致。病机特点为本虚邪实，本虚为心肺脾肾阳虚，标实为血瘀、水饮、痰湿内停；病位在心，与肺脾肾相关。心衰患者心阳虚衰，鼓动无力，瘀血内阻故见胸闷、气短或胸痛，活动后加重；肺脾肾阳虚，运化气化肃降失调，水湿痰饮内停，故见胃脘部胀满，小便短少，双下肢浮肿。治当标本兼治，以益气补心为本，活血化瘀，温阳利水，通调三焦为标。
[0086] 本发明的中药组合物中，黄芪、人参补益心脾之气为君。丹参、三棱活血祛瘀，通心脉之瘀滞；萹蓄、茯苓利水消肿，泻肺气之壅闭而通调水道；黑顺片回阳救逆，温经散寒，温补脾肾，通心之阳气；鹿角胶补肝肾，益精血；为臣药。焦槟榔破积下气、行水消食、祛痰，通调三焦之气；阿胶养血润燥，酸枣仁养心安神为佐。炙甘草调和诸药为使。诸药合用，温阳益气，利水祛瘀，通调三焦，标本兼治。
[0087] 本发明的中药组合物在临床应用中，能明显缓解慢性心衰患者上述临床症状，提高患者活动耐量。远期可缩小患者左室舒张末内径，提高心脏左室射血分数，降低血浆NT-proBNP水平和循环内皮细胞数，减少患者再住院次数。作用平稳、持久，无明显毒、副作用。兼有阴虚内热者易出现口干口渴症状。附图说明
[0088] 图1为显示实施例2中各组大鼠心肌细胞病理形态学变化比较的图(HE染色，10×20)。其中：A为正常组；B为模型组；C为实施例1的颗粒低剂量组；D为实施例1的颗粒中剂量组；E为实施例1的颗粒高剂量组。
[0089] 图2为显示实施例2中对各组大鼠PPAR-αmRNA表达的影响的图。其中：与正常组比较，**P＜0.01；与模型组比较，▲P＜0.05。
[0090] 图3为显示实施例2中各组大鼠心肌ET-1水平比较的图。其中：与正常组比较，*P＜0.05；与模型组比较，▲▲P＜0.01。
具体实施方式
[0091] 下面结合实施例对本发明加以进一步说明，以下实施方式只以举例的方式描述本发明。但这些实施例并不意味着对本发明加以任何限制。很明显，本领域普通技术人员可在本发明的范围和实质内，对本发明进行各种变通和修改。需要了解的是，本发明意欲涵盖在所附权利要求书中包括的变通和修改。
[0092] 实施例1本发明的中药组合物颗粒的制备
[0093] 按下述用量称取原料：黄芪45g；人参10g；丹参30g；三棱15g；萹蓄30g；黑顺片15；鹿角胶15g；茯苓30g；阿胶15g；酸枣仁30g；焦槟榔10g；炙甘草15g。
[0094] 制备方法如下：
[0095] (1)称取上述用量的原料；
[0096] (2)将上述原料用8倍体积的水浸泡1小时；
[0097] (3)煎煮：加热沸腾后，煎煮2小时；
[0098] (4)过滤：再加6倍量水，煎煮1小时，合并滤液过滤；
[0099] (5)浓缩：真空减压，浓缩压力为-0.06至-0.08MPa，温度为90℃；
[0100] (6)干燥成型：喷雾干燥制粒，压力为-0.06至-0.08MPa，温度为180℃。每包5g，含生药量18.1g。
[0101] 实施例2实施例1的颗粒对HF大鼠心肌细胞PPAR-α及ET-1的影响
[0102] 本实施例旨在研究实施例1的颗粒对阿霉素(adriamycin,ADR)致心力衰竭(heart failure,HF)大鼠PPAR-α及ET-1的影响。
[0103] 实验材料与方法：
[0104] 1材料
[0105] 1.1实验动物与分组：健康雄性SD大鼠60只，清洁级，体重(200±20)g，由军事医学科学院动物实验中心提供，动物许可证号：SCXK-(军2007-004)。用随机数表法将60只大鼠分为5组：即正常对照组，模型组，实施例1的颗粒低、中、高剂量组(0.675g/(kg·d)、1.350g/(kg·d)、2.700g/(kg·d))，每组12只。
[0106] 1.2药物及试剂：药物：阿霉素(adriamycin,ADR)：深圳万乐药业有限公司生产，(产品批号：1103E2，10mg/瓶，)4℃保存；实施例1的颗粒：临用前用生理盐水配成混悬液。试剂：ET-1的ELISA试剂盒购于上海研域生物科技有限公司；大鼠PCR试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司；标准分子量DNA-marker购自天根生化科技(北京)有限公司。
[0107] 1.3仪器设备：RM2135病理切片机(德国Leica公司)；CMIAS-Ⅱ图像分析软件(北京航空航天大学图像中心)，KA-1000台式离心机(上海市金坛医疗仪器厂)；PE9600型PCR仪(Applied Biosystem公司)。
[0108] 1.4引物设计：大鼠PPAR-α基因PCR扩增的引物设计由英潍捷基(上海)贸易有限公司合成，设计为：PPAR-α上游引物：5'-CAGAAGTTGCAGGAGGGGATTGTG-3'，下 游 引 物：5'-CAGAAGTTGCAGGAGGGGATTGTG-3 ′；采 用 甘 油 醛-3-磷 酸 脱 氢 酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)做内参照，上游引物：5'-TCA CCA TCT TCC AGG AGC GAG A-3'，下游引物：5'-GCA GGA GGC ATT GCT GAT GAT C-3'。
[0109] 2方法
[0110] 2.1 模 型 建 立： 参 照 Nithipongvanitch R 等 [Nithipongvanitch R,Ittarat W,Cole M P,et al.Mitochondrial and nuclear p53 localization in cardiomyocytes:redox modulation by doxorubicin(Adriamycin) ？ [J].Antioxidants&redox signaling,2007,9(7):1001-8.]方法制备扩张型心肌病(Dilated cardiomyopathy,DCM)引起的HF大鼠模型，将注射用ADR用生理盐水配成2mg/mL溶液，48只造模大鼠均腹腔注射ADR 2.5mg/kg，正常组12只大鼠腹腔注射等量的生理盐水，每周1次，共6次。造模成功标准：造模6周后，①随机取两只大鼠处死，光学显微镜下观察心肌组织，见心肌细胞明显变性、坏死、纤维化，符合人类DCM的心肌病理改变；②参照周岩等[周岩,赵丽蓉,杨思睿.阿霉素诱导大鼠扩张型心肌病模型的建立[J].中国实验诊断学,2010,14(3):4.]方法，超声检测大鼠左室收缩末内径，收缩末内径及射血分数，如与正常组有显著性差异即为造模成功(P<0.05)。将造模动物分笼饲养，常规进食及饮水。
[0111] 2.2给药：从注射ADR第5周开始灌胃给药，将实施例1的颗粒用蒸馏水配成0.5g/mL的混悬液，实施例1的颗粒低、中、高剂量组的灌胃剂量分别为0.675g/(kg·d)、1.350g/(kg·d)、2.700g/(kg·d)，正常组和模型组给予与中剂量组等量的生理盐水，每天上午灌胃1次，连续给药4周。
[0112] 2.3指标检测：末次给药后禁食水12h，以5％水合氯醛按4mL/kg麻醉后称重，仰卧固定，开胸取出心脏，用冰浴生理盐水冲洗、滤纸吸干水份，取左室前壁心肌部分组织浸泡于10％甲醛溶液中留待做病理检查，余组织大体切片后放于液氮中待用。
[0113] 2.3.1病理学观察：将待测左室前壁标本用10％中性缓冲甲醛液固定18h后脱水、浸蜡、石蜡包埋。连续切片4μm厚，经苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色，光镜下(10×20)进行病理学观察。参照马丽红等[马丽红,焦增绵,范理礼,等.实施例1的颗粒对大鼠实验性心肌损伤的影响[J].中国中西医结合杂志,2004,S1):10-2.]实验方法，采用以下分级标准定量损伤程度：0级：正常心肌。Ⅰ级：左室心内膜下有小灶性坏死，以修复反应为主,多为淋巴细胞和纤维细胞；Ⅱ级：左室有小灶性及条索状坏死，与健存心肌交错，无片状坏死，坏死累及心内膜下1/3-2/3，以修复反应为主，右室亦有小灶性坏死；Ⅲ级：左室有散在片状坏死，透壁性，累及心内膜下1/3-3/4，心肌细胞溶解消失，有较少的修复反应，右室亦有散在灶性坏死；Ⅳ级：左室有片状心肌坏死，透壁性，坏死累及环周2/3以上，心肌细胞大片溶解消失，修复反应差，右室亦有灶性坏死。
[0114] 2.3.2RT-PCR方法测定PPAR-αmRNA的表达：取大鼠左心室部分心肌组织，常规方法提取RNA，按RT-PCR试剂盒要求进行反转录反应和PCR扩增PPAR-α目的片段，PCR反应条件为94℃3min，预变性后，94℃1min，60℃1min，72℃1min，30个循环后，72℃延伸5min。反应结束后取5μl反应产物，用1％琼脂糖凝胶电泳分离，扫描成像，用CMIAS-Ⅱ图像分析软件进行光密度分析，测定电泳带的积分光密度值(integral optical density,iOD)。以GAPDH作为内参照，以目的片段与GAPDH的iOD比值(PPAR-α/GAPDH)作为PPAR-αmRNA的相对表达水平。
[0116] 3统计学方法
[0117] 采用SPSS 19.0软件进行统计学处理，计量资料采用 表示，组间比较采用单因素方差分析法，两两比较采用LSD检验法，以P<0.05表示差异有统计学意义。
[0118] 实验结果：
[0119] 一般情况：造模过程中正常对照组大鼠毛色有光泽，行动敏捷，对周围变化反应灵敏；其余组大鼠逐渐出现毛色枯槁、散乱竖起，脱毛，懒动，少食，腹泻，口唇紫绀等症状和体征，体重逐渐下降，第4周开始部分大鼠出现腹水和死亡；第6周时症状和体征更加明显；第8周实验结束时，正常组全部存活，模型组死亡4只，实施例1的颗粒低剂量组死亡4只，中剂量组死亡2只，高剂量组死亡3只。
[0120] 各组大鼠心肌细胞病理形态学变化比较(图1)：光学显微镜下观察心肌组织，正常组心肌细胞形态正常，纹理清晰，无心肌细胞坏死和纤维增生；模型组可见心肌有片状坏死，透壁性，心肌细胞大片溶解消失，心肌纤维波浪形，空泡变性，嗜酸性变性，间质纤维化，左室修复反应差；实施例1的颗粒低、中剂量组以小灶性及条索状坏死与健存心肌交错，无片状坏死，均质化嗜酸变性改变为主；实施例1的颗粒高剂量组虽然可见变性和纤维化等改变，但均为轻微改变。
[0121] 各组大鼠PPAR-αmRNA及ET-1蛋白表达情况：如图2及下表1所示，与正常组比较，模型组心肌组织PPAR-αmRNA的表达明显降低(P＜0.01)；与模型组比较，实施例1的颗粒低、中、高剂量组PPAR-αmRNA的表达明显升高(P＜0.05)；治疗组之间比较无明显统计学差异(P＞0.05)。
[0122] 与正常组组比较，模型组ET-1含量明显升高(P＜0.05)：如图3及下表1所示，与模型组比较，实施例1的颗粒中、高剂量组ET-1含量明显下降(P＜0.01)，但实施例1的颗粒低剂量组与模型组无明显统计学差异(P＞0.05)；治疗组之间比较也无明显统计学差异(P＞0.05)。
[0123] 表1各组大鼠心肌组织PPAR-αRNA表达及ET-1水平
[0124]* ** ▲ ▲▲
[0125] 注：与正常组比较，P＜0.05，P＜0.01；与模型组比较，P＜0.05， P＜0.01[0126] 实施例3实施例1的颗粒治疗扩张型心肌病60例临床疗效观察
[0127] 实验对象：入选的64例患者均为中国医学科学院阜外心血管病医院中医科和内科1999年1月～2003年1月收治的扩心病患者。其中男性54例，女性10例；年龄在18～65岁，平均(51.4+/-12.6)岁；病程3个月～10年。
[0128] 诊断标准：参照1995年全国心肌炎、心肌病专题研讨会制定的诊断标准[全国心肌炎、心肌病专题研讨会组委会.全国心肌炎、心肌病专题研讨会组委会主己要.临床心血管病杂志，1995，11(6):324-326]，中医辨证标准：参照【中药新药临床床研究指导原则】[中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则.第一辑.1993:57-60]制定。
[0129] 实验方法：
[0130] 1.治疗方法：64例患者在急性，心衰得到控制后，在原西药治疗的基础上(地高辛0.25mg，每日1次；速尿20mg，隔日1次)，按照每次10g，每日3次的剂量予实施例1的颗粒，疗程60天，随访1～5年：
[0131] 2.观察指标与方法：(1)临床疗效：根据中医症状记分法采用半定量的方法评价临床疗效，将6个主症分为4级，各级分别评为0、2、4、6分，统计治疗前后的症状总分值，计算疗效指数。疗效指数＝(治疗前总分值-治疗后总分值)/治疗前总分值x 100％。(2)超声心动因检查：治疗前后分别测定左心室(LV)、左心房(LA)大小和LVEF。(3)西药的增减量。
[0132] 3.统计学方法：采用SAS统计软件分析。计量资料以 表示，配对资料采用t检验；等级资料采用Wilcoxon检验。
[0133] 实验结果：
[0134] 中医证候疗效：判定标准采用尼莫地平法，按疗效指数评定[全国心肌炎、心肌病专题研讨会组委会.全国心肌炎、心肌病专题研讨会组委会主己要.临床心血管病杂志，1995，11(6):324-326]：疗效指数≥70％者为显效，≥30％但<70％者为有效，<30％者为无效。结果64例患者中4例外地患者未完成临床观察而脱落。60例患者中，显效16例(26.67％)，有效37例(61.67％)，无效7例(11.67％)，总有效率88.34％。
[0135] 治疗前后中医症状积分比较：60例患者症状均显著缓解。经Wilcoxon检验，胸闷气短、心悸、小便短少明显改善(P<0.05)，其中乏力改善最为显著(P<0.01)。
[0136] 治疗前后心室大小和心功能比较：如下表2所示，经实施例1的颗粒治疗后，患者心功能明显改善，LVEF显著提高(P<0.05)，心脏左心室、左心房有所回缩，但无统计学差异(P>0.05)。
[0137] 表2治疗前后心脏扩大和心功能情况比较
[0138]
[0139] 注：与治疗前比较，*P＜0.05。
[0140] 西药的增减量：治疗期间利尿剂用量有一定的减少，其中42例患者速尿减为20mg/次，每周2次，尿量正常，双下肢无浮肿。
[0141] 随访：对于疗程结束后继续或间断服用实施例1的颗粒的患者，随访1～5年，大多数患者活动耐量增加，2例由于室颤在家里猝死、3例因急性心力衰竭死亡，其余患者心衰的急性发作、感冒次数和年住院次数明显减少，病情平稳。
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