技术领域
[0001] 本
发明涉及带有介晶(mesogenic)侧基的新型多糖醚、该物质的水溶液，以及它们用于生产具有粘弹性流动特性，适用于人体，特别是，适合眼科干预范围的稳定水性制剂的凝胶状物质的用途。
背景技术
[0002] 所谓的眼科粘弹性装置(OVD)在用于保护组织和
植入物以及用于降低在手术或诊断干预的准备和执行期间可以导致损伤的机械
力的眼科干预中的用途为人们所知已有许多年。这些OVD通常为，通过调节特定pH值和特定渗透压(调节
聚合物依赖的胶体渗透压，以及通过所包含的无机盐测定的渗透压)而适合于人眼条件的水性聚合物溶液。特别地，透明质酸及其生理相容的盐、
硫酸软骨素，和羟丙基甲基
纤维素被称为供这些制剂用的
基础聚合物。
[0003] 这些物质的频繁使用可以从这样的事实中看出，即，在
白内障手术中—就是说在更换天然眼球晶状体时—从除去天然晶状体到植入人工新晶状体，其间粘弹性装置填充在眼房和囊袋中以便避免这种腔室塌陷。同时，该粘弹性装置保护受影响组织并支承所用仪器和植入物的滑
动能力。然后在手术的进一步过程中，必须移除该粘弹性装置。
[0004] 由于这种情况，眼科粘弹性装置具有下面的流动特性是必要的：在不存在剪切力的情况下，必须形成尺寸稳定的凝胶；否则，必须能够容易地通过
注射器针头注射和抽吸它们。通过透明质酸及其盐的溶液可以非常满意地获得合适的流动特性。透明质酸是来自
葡萄糖氨基聚糖组的天然存在的
生物聚合物。虽然该物质分布广泛，但开发高分子量透明质酸的生产源的成本很高。在大多数情况下，这通过两种方法完成—即，从动物组织中提取或通过
发酵产生。来自动物来源的产品在取决于分子量的性质方面通常优于发酵产生的产物。因而，具有特别高的零剪切
粘度的市售产品的起始产品大部分为动物来源的，并具有400万道尔顿的平均分子量。发酵产生的产品的分子量约为250万道尔顿并具有相应较低的零
剪切粘度。动物来源的产品的使用与BSE/TSE输送的
风险有联系。此外，它们的使用以及发酵产生的产品的使用需要严格控制内毒素含量，因为在生产期间内毒素可能会污染该产品。
[0005] 透明质酸盐溶液不仅可用于眼科，而且可用于风湿病学和骨科—例如，关节病
治疗。一方面，通过补充滑液可以改进软骨的滑动能力和突然作用力的吸收，另一方面，讨论了
炎症抑制作用。而且，已发现它在
皮肤科和整形手术中的应用(例如，注射除皱的应用)大大增多。
[0006] 虽然透明质酸盐溶液表现出良好的技术特性，除了前述应用以外，已在医学上具有另外的应用区域，但需要从更简单、更容易获得且成本更低的来源获得相应产品。因而，在
国际申请WO2008/035372中，Reliance Life Sciences Pvt.有限公司，提出从细菌中获取透明质酸的方法。然而，这些发酵获得的产品与来自高等生物的透明质酸盐相比分子量较低，因而具有有限的流变性质。此外，细菌产生的透明质酸易受这类物质的主要缺点影响，该缺点在于该水溶液是热敏的，因而必须在储存和运输期间加以冷却。此外，制剂样品在
蒸汽灭菌期间由于降低的分子量而粘度大大降低。特别是溶液的粘度，但粘度是该产品的决定性技术特征，因此存在明显的缺点。
[0007] 还没有人试图使用合成的多糖醚，如羟丙基甲基
纤维素用于这种应用。因而，美国
专利No.5,422,376，Dow Chemical提出了基于羟丙基甲基纤维素、分子量为375,000～420,000道尔顿的粘弹性材料的合成方法。羟丙基甲基纤维素(HPMC)被证明在身体耐受性方面优异，容易由纤维素原材料获得，因为该纤维素原材料广泛存在于自然界。然而，缺点是水性制剂的粘度并不以由透明质酸得知的方式取决于剪切力。稳定的HPMC溶液因而无法简单地通过注射器针头计量。此外，为了获得高的零剪切粘度，需要如此高的浓度以至于无法维持相容的渗透压。
[0008] 鉴于
现有技术的这种状态，本
发明人已承担起制备可以由易获得的原材料制得的多糖醚的任务，该多糖醚水溶液在剪切效应下表现出类似于透明质酸盐溶液的流动特性，在执行常见蒸汽灭菌方法时没有遭受任何显著的粘度降低，而且可以在不加以冷却的条件下储存和运输，不会发生任何
质量(quality)损失。同时，特别地，假塑性和分散性的应用相关特性在高的零剪切粘度情况下应适合于临床要求(Steve A.Arshinoff Masoud Jafari；J.Cataract Refract.Surgery，Vol.31，2005，2167-2171，and B.Dick，O.Schwenn，N.Pfeiffer；Ophthalmologe，1999，193-211)。
发明内容
[0009] 因而，本发明的目的涉及
水溶性多糖醚，特别是具有在水溶液中形成团聚体的能力的水溶性多糖醚，即，重均分子量为40,000-500,000g/mol、零剪切粘度大于10Pa.s、假塑性大于20，可通过使基于纤维素的一种多糖醚(或多种多糖醚)与至少一种介晶改性剂反应获得的改性多糖醚(modified polysaccharide ethers，修饰多糖醚)；或可通过使选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、甲基纤维素、具有甲基和/或乙基和/或丙基的纤维素醚及其混合物的一种(或多种)多糖醚与至少一种介晶改性剂(modification agent)反应获得的改性多糖醚。
[0010] 本发明的另一目的涉及通过引入另外的取代基使其溶液永久
染色或获得聚
电解质特性的一般产品。
[0011] 而且，本发明的目的还涉及用于注射到人体中的粘弹性制剂，它们以水溶液形式包含改性多糖中的一种，或其与自身或其它OVD，特别是透明质酸的混合物，以及生理上可接受的盐和/或缓冲体系，需要时还包含其它活性物质和/或助剂。
[0012] 根据本发明的产品以水溶液形式表现出的令人惊讶的流动特性是任何科学理论都无法预见的。特别地，技术人员没有料到，通过用介晶基团，特别是胆甾醇基侧基改性所赋予给多糖醚的粘弹性，要不然仅可以从透明质酸水溶液获知该粘弹性。试图基于多糖醚，例如，羟丙基甲基纤维素在水溶液中形成星形缨状(finge)微束的事实来加以解释。因此，猜测该介晶基团可以致使这些缨状微束团聚体增多。令人惊讶地，所涉及的相互作用力是这种性质的，以至于最终可以在透明质
酸溶液的
温度敏感性未出现的情况下获得透明质酸溶液的流变性。
[0013] 在非常普遍的
实施例中，本发明涉及为了引入介晶基团而经受另一改性步骤的水溶性多糖醚。从本发明的意义上说，水溶性是指至少以低于10wt％的浓度和低于40℃的温度形成澄清透明溶液或凝胶的多糖醚。该多糖醚因而可以衍生于任何多糖。根据本发明的优选实施例，该多糖衍生于葡聚糖。这些是基于葡萄糖的多糖。作为优选的实例，可以提及具有α-1，4-糖苷键的葡聚糖，如α-
淀粉糖，和具有β-1，4-糖苷键的葡聚糖，如纤维素。用于这个目的的其它葡聚糖为支链淀粉、胼胝质或壳聚糖(部分脱乙酰的甲壳质)。另一种多糖是聚半乳甘露聚糖，其经常由瓜尔豆胶或由刺槐(洋槐)豆胶制取。用于这个目的的其它多糖为右旋糖酐、黄原胶和藻酸盐(酯)。
[0014] 根据本发明的多糖醚为前述多糖的醚化产物。作为醚化剂，这里使用大规模使用的常见醚化剂。这些醚化剂是具有优选1～3，但大多不超过6个
碳原子的卤烷
烃，或环
氧化合物如环氧乙烷或环氧丙烷，或它们的更高级同系物(例如，具有多达7个碳原子)，如1-烯烃氧化物。技术上常见的是单独使用或与前述环氧化合物中的一种或两种一起使用氯甲烷、氯乙烷。已知大规模生产的产品是甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，和类似的淀粉衍生物。已知常见的也可以为混合形式，如羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素，和类似淀粉制品。另一类重要的物质涉及具有氯乙酸的纤维素、淀粉，或其它多糖的醚化产物。以这种方式形成诸如
羧甲基纤维素和羧甲基淀粉的产物。该官能化多糖醚可以带有其它取代基，如甲基或羟乙基或羟丙基。
[0015] 对于根据本发明取代的、在此描述为改性多糖醚的起始物质的多糖醚的技术特征，取代度是重要的。这表示平均每个
单体组分上存在的取代基数目。在纤维素的情况下，该单体组分是脱水葡萄糖单元。这具有三个游离OH基。从这明显可以看出，对于烷基取代基或对于羧甲基，理论最大取代度是3。然而，这在技术上是从未达到的。对于实际使用，取代度在0.1和2.5之间。
[0016] 在用环氧乙烷或环氧丙烷改性的情况下，从大分子的游离OH基形成新的游离OH基。因此，在用环氧乙烷或环氧丙烷取代的情况下，也可以确定明显的大于3的取代度。实际上，这意味着脱水葡萄糖单元被多于3分子的环氧乙烷或环氧丙烷取代。但这些分子不必直接沉积在脱水葡萄糖环上，还可以形成低聚醚或聚醚侧基，因为它们还沉积在单独形成的新OH基上。
[0017] 从本发明的意义上来说，特别优选的材料衍生自混合多糖醚，如烷羟基乙基纤维素或烷羟基丙基纤维素和类似淀粉衍生物。特别优选的材料是羟丙基甲基纤维素和羟乙基甲基纤维素。
[0018] 根据本发明的新多糖醚的理想起始原料为烷羟基乙基纤维素或烷羟基丙基纤维素，因为它们被许多制造商提供用于制药目的。在考虑实际因素时发现在这些当中，羟丙基甲基纤维素是最广泛使用的。特别优选的起始原料是纯化的羟丙基甲基纤维素，因为它被推荐为供眼科使用的合成粘弹性材料，并描述在美国专利No.5,422,376的第5栏第20行至第6栏第64行。
[0019] 就这里所讨论的本发明的目的而言，普遍有效的是优选在非均相(heterogeneous)中产生的此类多糖醚。这对于市场上的大多数技术产品都是适用的。通过在非均相中生产，多糖分子上的OH基的取代优选发生在非结晶区域(从聚合物化学意义上来说)。以这种方式，该产物获得(recieve)某种嵌段共聚物结构—就是说，在初始未结晶区域中存在的取代基比仅通过生产过程中的烷化剂艰难地到达的微晶(crystallite，雏晶)形式的区域中的多。对此没有确切的知识可利用，因此假定这样的结构促进了一开始提及的缨状微束的形成。特别优选的根据本发明的产品在水溶液中形成这样的缨状微束。
[0020] 下面描述的用于改性的重要起始原料是烷基取代度为0.5～2.3，特别是1.0～2.0，和/或羟烷基取代度为0.3-1.5的产品。如果烷基取代和羟烷基取代都存在，则烷基取代度应为0.8-2.2，优选1.0-2.0，同时，羟烷基取代度应为0.05-1.0，优选0.1-0.3。对于纤维素醚，技术人员将宁愿选择较高的取代度的介质，而对于淀粉醚，他将宁愿选择较低的取代度。
[0021] 根据本发明的制剂的分子量可以由技术人员从宽广范围内进行选择。它一般由多糖的天然来源决定。因为该制剂的粘度是决定性参数，所以选择具有最高的可能分子量的产品是有利的。纤维素醚的常见平均分子量为10,000～500,000道尔顿。当本申请描述平均分子量时，我们是指重均分子量。
[0022] 根据本发明，多糖醚通过引入介晶基团改性。术语介晶基团是技术人员已知的。它应当被理解为表示适合于在某个温度范围内形成中间相(mesophase)，即比各向同性液体的有序性高但比晶格的有序性低的相，的所有基团或物质。这样的相表现出晶体的光学
各向异性和绝对各向同性液体的流动性。中间相也称为
液晶相或各向异性液体。
[0023] 该介晶基团在本发明范围内可以是适合于形成近晶、
向列相，或胆甾醇类液晶相的介晶基团。因而它们可以是杆形、盘形(盘状)，或胆甾醇类介晶基团。
[0024] 液晶化合物领域的化学工作者可以获得具有官能团并可以简单方式结合的许多液晶(介晶)化合物。
[0025] 大量合适的芳香族和脂肪族介晶物质在欧洲专利申请EP 1440974的19-28节中被描述为自由基M(介晶自由基)。该参考文献明确地引用在本公开内容中。
[0026] 根据本发明，该介晶基团是作为多糖分子的
侧链布置的。该介晶结构可以直接结合在该链上，或经由较短或较长中间基团结合在该链上。从本发明的意义上来说，对于特别优选的，具有强疏水性、具有尽可能低的水溶性，和/或由多于12个，优选多于30个碳原子合成的那些介晶侧基符合条件。因而，例如，来自下列起始分子的侧基是合适的：
[0027] 胆甾醇基衍生物，如：胆甾醇氯
甲酸酯、胆甾醇
琥珀酸单酯(cholesteryl chloride，半琥珀酸胆固醇)、氯化胆甾醇、胆甾醇、胆甾烷-3-醇，和5，6-二溴胆甾烷-3-醇。
[0028] 环萜烯，如：
[0029] α-生育酚、罗汉松酸、松香酸、脱氢枞胺。
[0030] 类固醇，如
[0031] 氢化可的松、β-谷甾醇、19-羟基-4-雄甾烯-3，17-二
酮、美雌醇(mestranol)、硬脂基甘草亭酸酯。
[0032] 根据本发明的优选实施例，胆甾醇是作为介晶基团引入的。胆甾醇或其衍生物之一具有OH基，可以经由合适的双官能中间基团结合到该聚合物上。技术人员因而可以使该自由基直接连接到该聚合物链上，或经由用作间隔物的较长中间基团连接到该聚合物链上。例如，直接结合可以经由
羧酸酯基团进行。为此，使胆甾醇与碳酰氯以1∶1的摩尔比反应，需要时，在
碱性催化剂的存在下或利用电磁
辐射，如
微波使如此生成的氯甲酰基衍生物结合到该聚合物上。然而，以类似的方式，也可以经由其它双官能团—例如，经由
反应性二羧
酸化合物或经由α-，Ω-二卤烷烃、二环氧化合物等进行结合。
[0033] 合成的介晶基团适合作为另外或替换的介晶基团。它们是各向异性分子，其主要由连接到柔性端基(flexible end groups)上的刚性芳香体系组成。这里考虑了也适合于本发明的大量介晶基团，它们结合到聚合物上的途径描述在，例如欧洲专利申请EP1440974中。这里特别适合的是全合成介晶/液晶取代基，如：
[0034] 1-(4-反式-己基环己基)-4-[2-(4-异硫代氰酰基苯基)乙基]苯、1-[4-(反式-4-庚基环己基)苯基]-2-(反式-4-(4-异硫代氰酰基苯基)环己基]乙烷、4-己基-4′-[2-(4-异硫代氰酰基苯基)乙基]-1，1′-联苯基、4-异硫代氰酰基苯基-4-戊基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯、4-[(S，S)-2，3-环己氧基]苯基-4-癸氧基)
苯甲酸酯、
6-[4-(4-氰基苯基)苯氧基]己基甲基
丙烯酸酯、4′-溴甲基-2-联苯基腈。其它合适的物质可以在化学市场获得。
[0035] 关于介晶基团，根据本发明的水溶性多糖醚的取代度为0.0001-0.2，优选0.001-0.1。这意味着平均每个脱水葡萄糖单元存在0.0001-0.2个或优选0.001-0.01个介晶基团。
[0036] 根据本发明的另一个优选实施例，根据本发明的多糖醚包含其它改性侧基。染料基团可以用作那些其它改性侧基。
有机化学工作者可获得可以直接共价方式结合到多糖的OH基上的大量染料。染料的选择因而一方面可以基于
色调(光吸收)，并可以基于医学考虑。具有足够的
生物相容性，并且已知没有例如过敏潜在性的染料因而是优选的。
[0037] 根据本发明的产品因为两种原因而需要改性。一方面，根据本发明的产品优选与手术技术一起用于人眼上，并且对于这种使用，在手术结束时通常必须尽可能定量地除去。为此，这对于操作员通过所用产品的
颜色来识别产品是有帮助的。着色产品对于控制敏感区的保护和指导难以确定界线的区域中粘弹性装置的使用也有帮助。另一原因是，对于眼部手术，可以经由着色材料控制入射或耦合辐射(避免光诱导的
视网膜损伤)，因为着色材料至少成比例吸收所用
光源的光。
[0038] 根据期望的应用，控制染料的量。在染料仅用于标记所用粘弹性液体的情况下，具有高吸收能力的最低的可能染色量是优选的。根据本发明特别优选的实施例，这里可以使用
荧光染料，因为荧光辐射可以以特别容易的方式检测。在实际应用中，已证明，特别是荧光素衍生物是合适的—因而，例如，可以在市场上获得的并且根据本发明的聚合物可以作为硫代氨基甲酸酯连接到其上的带有异硫代氰酸酯基团的荧光素衍生物。
[0039] 当使用染料用于吸收有害量的光能时，需要较高的取代度，技术人员可以直接由所需的光吸收来确定它。
[0040] 这个领域技术人员将，特别是，使用活性染料用于这种应用目的，因为可以在市场上获得用于给
棉和其它纤维素衍生物染色的活性染料。
[0041] 还参考了
国际申请WO86/02548，其中染料可以结合到多糖上，在这种情况下，描述了右旋糖酐。所讨论的本发明与这种技术状态(this state of the art)相比的一个优点可以在这样的事实中看出：根据本发明，该染料直接结合到成为粘弹性材料的基础的聚合物上，而不结合到在某些条件下可以表现得不同、分离或沉积在特定单元系统(cell system)上的不是这里所期望的另外聚合物上。
[0042] 根据本发明的另一个实施例，根据本发明的产品也可以具有聚
电解质特性。这可以，例如，通过引入羧甲基进行。
[0043] 在用介晶物质和/或用染料改性多糖醚时，已证明特别优选在均质溶液中操作。为此，将纤维素醚溶解在诸如二甲亚砜等
溶剂中，并与相对于该纤维素醚的0.1mol％的胺，例如三
乙醇胺混合。然后将，例如，溶解在合适的溶剂中的胆甾醇氯甲酸酯形式的介晶，或在0.1摩尔氢氧化钠中的染料加入到该反应介质中。为了使反应介质更充分地混合，搅拌这种反应混合物或在捏合机中对它进行处理已被证明是有利的。
[0044] 根据本发明的另一个实施例，分离出不溶性部分，如一开始引用的美国专利No.5,422,376中描述的，以便改进粘弹性制剂的特性。
[0045] 当根据本发明的多糖醚用于眼科时，可以由该多糖醚以简单方式生产粘弹性制剂。为此，将它们溶解在可能还包含合适的缓冲液的含水盐溶液中。待溶解的多糖醚的量由期望的粘度确定。它可以是0.05-5wt％，优选1-3wt％。2wt％左右的量已被证明是特别有利的。技术人员可以容易地根据透明质酸制剂的已知应用领域调整所需浓度。这里采用的盐用于调节渗透压。这里合适的盐是
氯化钠、氯化
钾、氯化
钙和氯化镁，或其它生理上可接受的盐。该盐的含量通常低于1.5wt％。根据本发明，还添加了优选基于乙酸钠和/或
柠檬酸钠的缓冲体系。需要时，用
盐酸或氢氧化钠将pH值调节至5.5～8.5—对于眼科制剂，优选调节至6.8～8.1。一般说来，总缓冲量在1wt％附近或以下
波动。因而将渗透度设置为200-400毫渗摩尔。
[0046] 描述在欧洲专利EP1263363B1的第26-28节中的制剂可以视为指示合适的粘弹性溶液。
[0047] 在生产粘弹性溶液时，还应小心避免强剪切力使分子量过早地降低。因此已证明，优选的方法是在改性之后分离出预先形成的(prefinished)固体多糖醚；如果需要可进行
研磨；然后如果需要，可根据用于分离不期望或干扰的较低分子量的混合物的纯化步骤将该
固体制剂分散在非溶剂如热水中；随后通过
冷却水浴将该分散体转
化成溶液，其中可以在其后执行
包装和灭菌步骤。
[0048] 根据本发明的粘弹性制剂适合于注射到人体中。一个主要的应用目的是眼科领域。在那里，该制剂可以与例如白内障手术一起使用。然而，除了这个主要的应用领域之外，根据本发明的粘弹性制剂还是整容手术中的合适的助剂。因而，类似于透明质酸溶液，它们可以在整容治疗中用于注射除皱。另一个应用可能性是骨科领域。在那里，该制剂类似于透明质酸，也可以用作滑液的补充物，用于提高粘滞稠度、冲击力的吸收，和提高软骨的滑动能力，因而提高关节活动性，并为此直接注射到关节囊中。根据本发明的产品优选表现出＞100Pa.s的零剪切粘度；它们可以利用蒸汽灭菌并可以在不加以冷却的条件下储存和运输。
[0049] 零剪切粘度的优选范围为10-20,000Pa.s，优选10-10,000Pa.s，更优选10-5000Pa.s，甚至更优选10-1000Pa.s。零剪切粘度值的其它优选范围为20-1000Pa.s，更优选50-1000Pa.s，甚至更优选100-1000Pa.s，而且甚至更优选500-1000Pa.s。
[0050] 根据本发明的产品的假塑性的优选范围为20-10,000，优选20-5000，更优选20-2000，甚至更优选20-1000。假塑性值的另外的优选范围为50-1000，更优选100-1000，甚至更优选200-1000，而且甚至更优选400-1000。
[0051] 从单个纤维素衍生物的结构考虑，假塑性与分子量相关。
具体实施方式
[0052] 实例1
[0053] 用胆甾醇氯甲酸酯对HPMC进行衍生化
[0054] 在氮气气氛下在75℃下使用KPG搅拌器，将5.0g(24.7mmol)干燥HPMC和554mg(1.23mmol)胆甾醇氯甲酸酯溶解在50mL干燥DMSO中。随后，加入345μL(2.47mmol)三乙胺并在75℃下搅拌16h。溶解的聚合物用50mL DMSO稀释，并趁热使其在乙醚/乙醇(4∶1)的混合物中沉淀析出。固体通过过滤分离，用丙酮洗涤，随后用丙酮萃取48h。获得5.1g无色固体(92％的理论产率)。
[0055] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6，100℃)：δ＝4，54-4，26(宽峰C1H，291H)，3，9-2，6(宽27 19
多重峰)，1，13-1，00(宽峰，-OCH2CHOHCH3，225H)，0，91(d，C H3，3H)，0，89-0，86(m，C H3，
26 28 20
C H3，C H3，9H)，0，69(s，C H3，3H)ppm.
[0056] 由葡糖苷的C1H
信号和胆甾醇基取代基的C20H3信号积分的比值，得出取代度分子量的测定产生双峰分布，在M1＝103,000g/mol和M2＝1,690,000g/mol处有两个最大峰。这些分子量并不代表单分散地(monodispersally)溶解的链的分子量。技术人员可以理解，特别是，疏水性改性的纤维素醚形成团聚体，该团聚体部分或完全在GPC测量使用的测量条件下获得。分子量的增大因此归因于团聚体增多。所有实验测定的分子量都存在这种局限性。
[0057] 2wt％的水溶液的混浊温度为63.0℃，零粘度为1300Pa.s，假塑性为229。该零粘度与未经改性的HPMC相比增大了60倍，假塑性增大了10倍。
[0058] 根据按照药物应用标准使用的生产方法，利用2wt％的胆甾醇改性的HPMC在生理缓冲液中的溶液填充2.25mL注射器，并随后在121℃的蒸汽高压灭菌器中灭菌20min。这种溶液的零粘度因此降低到750Pa.s；假塑性增大至431。透明质酸对比样品的零粘度(1.5wt％的在生理缓冲液中的溶液，零粘度η0＝640Pa.s)下降到8.3％。
[0059] 下面提及的所有实例都是按照上述说明合成的。
[0060] 实例2
[0061] 用胆甾醇氯甲酸酯对HEMC进行衍生化1 1
[0062] H-NMR(200MHz，DMSO-d6，100℃)：δ＝4，54-4，26(宽峰CH，281H)，3，9-2，6(宽27 19 26 28 20
多重峰)，0，91(d，C H3，3H)，0，89-0，86(m，C H3，C H3，C H3，9H)，0，69(s，C H3，3H)ppm.
1 20
[0063] 由葡糖苷的CH信号和胆甾醇基取代基的C H3信号积分的比值，得出取代度分子量的测定产生三峰分布，在M1＝113,000g/mol，M2＝438,000g/mol和M3＝1,435,000g/mol处有最大峰。2wt％的水溶液的混浊温度为
63.0℃，零粘度为184Pa.s，假塑性为356。
[0064] 实例3
[0065] 用4-(4-癸氧基苯甲酰氧基)苯甲酸氯对HEMC进行衍生化
[0066] 1H NMR(200MHz，DMSO-d6，100℃)：δ＝5，63-5，33(宽峰OH)，4，56-4，26(宽峰C1H)，4，0-2，6)，(宽多重峰)ppm.
[0067] UV-Vis(H2O)：λmax(A)＝264(0，573)nm
[0068] 经由UV
光谱，可以确定取代度 (··264nm＝2
14,325cm/mmol)。分子量的测定产生双峰分布，在M1＝242,000g/mol和M2＝445,000g/mol处有最大峰。2wt％的水溶液的混浊温度为61.7℃，零粘度为28.2Pa.s，假塑性为22。
[0069] 对比例1
[0070] 用辛基氯甲酸酯对HPMC进行衍生化
[0071] 分子量的测定产生双峰分布，在M1＝118,000g/mol和M2＝403,000g/mol处有两个最大峰。2wt％的水溶液的混浊温度为
68.3℃，零粘度为2.9Pa.s，假塑性仅为2.8。
[0072] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6，100℃)：δ＝6，25-5，60(宽峰OH)，4，54-4，26(宽峰，1 3-7
CH，130H)，3，9-2，7(宽多重峰)1，38-1，23(m，C H2，10H)，1，13-1，00(宽峰，-OCH2CHOHCH3，
92H)ppm.
[0073] 由葡糖苷的C1H信号和辛基取代基的亚甲基C3-7H2信号积分的比值，得出取代度分子量的测定产生双峰分布，在M1＝118,000g/mol和M2＝403,000g/mol处有两个最大峰。2wt％的水溶液的混浊温度为68.3℃，零粘度为
2.9Pa.s，假塑性为2.8。零粘度与未经改性的HPMC相比降低至1/10(sink by the factor
10)。
[0074] 对比例2
[0075] 用十八烷基异氰酸酯(疏水性化合物，但无介晶)对HPMC进行衍生化1
[0076] H-NMR(200MHz，DMSO-d6，100℃)：δ＝5，95-5，30(宽峰OH)，4，60-4，30(宽峰，1 2 3-17
CH，34，1H)，3，9-2，7(宽多重峰)1，51-1，43(宽峰，CH2，2H)，1，40-1，25(m，C H2，30H)，1，
18
16-1，00(宽峰，-OCH2CHOHCH3，23，1H)，0，94-0，86(宽峰，C H3，3H)ppm.
1 3-7
[0077] 由葡糖苷的CH信号和十八烷基取代基的亚甲基C H2信号积分的比值，得出取代度 这种改性的多糖醚完全是水溶性的。
[0078] 分析方法：
[0079] 流变测定法
[0080] 流变测量是用Fisher Scientific公司的Haake MarsII流变仪上的板-板结构(
传感器板：PP35Ti；测量板：MP35)以控制
应力模式进行的。根据眼科
润滑剂的欧洲标准EN ISO 15798：2001测量2wt％水溶液：因此，该项操作在25+/-0.1℃的温度下完成。记录的范围内动力粘度。根据
牛顿模型测定 范围内的零粘度。根据Ostwald de Waele模型通过 的幂律范围外推法，计算
时的粘度。通过零粘度与 时的粘度的比值，得到假塑性。
[0082] 在标准的
石英玻璃比色皿中测量2wt％的纯化物质在蒸馏水中的溶液。测量仪器是具有LED光源(λ＝592nm)的Tepper浊度光度计。
[0083] UV-Vis测量
[0084] 在Nicolet UV 540分光计上进行测量。以1nm的
分辨率记录200-500nm范围内的数据点。HPMC样品以0.2wt％水溶液形式测量。
[0085] 通过水凝胶渗透色谱测定分子量
[0086] 通过具有相应前置柱的HEMABio分离柱分离100μL0.1wt％的相关多糖水溶液。
