发明背景

TGFβ(转化生长因子β)是二聚多肽生长因子大家族中的一员，二聚多肽 生长因子包括活化素、抑制素、骨形态发生蛋白(BMP)、生长和分化因子(GDF) 和穆勒抑制物(MIS)。TGFβ存在3种亚型(TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3)，并与 其受体一起存在于大多数细胞中。各种亚型以组织特异性方式和发育调控方 式表达。各种TGFβ亚型均以前体蛋白合成，前体蛋白在细胞内被切割为C- 末端区(潜活性相关肽(LAP))和被认为是成熟或活性TGFβ的N-末端区。在从 细胞分泌之前，LAP通常与成熟TGFβ非共价连接。LAP-TGFβ复合物不能 与TGFβ受体结合，且没有生物活性。一般，通过各种机理，包括与血小板 反应蛋白-1或纤维蛋白溶酶相互作用，使TGFβ从复合物中释放(和活化)。

活化之后，TGFβ以高亲合力与II型受体(TGFβRII)结合，II型受体是丝 氨酸/苏氨酸组成型活性激酶。结合了配体的II型受体在富含甘氨酸/丝氨酸 的结构域中磷酸化TGFβI型受体(Alk5)，从而使I型受体能够聚集并磷酸化 下游信号分子Smad2或Smad3。参见，例如Huse，M.等，Mol.Cell.8：671-682 (2001)。然后，磷酸化的Smad2或Smad3能够与Smad4复合，且整个异源 Smad复合物移位至胞核，并调节各种TGFβ-应答基因的转录。例如，参见 Massagué，J.Ann.Rev.Biochem.Med.67：773(1998)。

活化素也是TGFβ超家族成员，与TGFβ的不同之处在于，它们是活化 素βa或βb的异或同二聚体。活化素的信号转导方式类似于TGFβ，即，通过 结合组成丝氨酸-苏氨酸受体激酶(即，活化素II型受体(ActRIIB))，并活化I 型丝氨酸-苏氨酸受体Alk4，使Smad2或Smad3磷酸化。随后与Smad4形 成的异源-Smad复合物也能带来活化素诱导的基因转录调控。

的确，TGFβ和诸如活化素的有关因子参与调控一系列细胞进程，例如， 上皮细胞和造血细胞中的细胞周期抑制、间充质细胞增殖和分化的控制、炎 性细胞的恢复、免疫抑制、创伤愈合和细胞外基质生成。例如，参见Massagué， J.Ann.Rev.Cell.Biol.6：594-641(1990)；Roberts，A.B.and Sporn M.B. Peptide Growth Factors and Their Receptors，95：419-472 Berlin： Springer-Verlag(1990)；Roberts，A.B.and Sporn M.B.Growth Factors 8：1-9 (1993)；和Alexandrow，M.G，Moses，H.L.Cancer Res.55：1452-1457(1995)。 TGFβ信号传导途径机能亢进是导致许多人类疾病(例如，细胞外基质过度沉 积、异常高水平炎性应答、纤维变性疾病和进行性癌症)的基础。类似地， 活化素信号和活化素过量表达与病理性疾病有关，包括细胞外基质积聚和纤 维化(例如，参见Matsuse，T.等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.13：17-24(1995)； Inoue，S.等，Biochem.Biophys.Res.Comm.205：441-448(1994)；Matsuse，T.et al，Am.J.Pathol.148：707-713(1996)；De Bleser等，Hepatology 26：905-912 (1997)；Pawlowski，J.E.，等，J.Clin.Invest.100：639-648(1997)；Sugiyama，M. 等，Gastroenterology 114：550-558(1998)；Munz，B.等，EMBO J.18：5205-5215 (1999))以及炎性应答(例如，参见Rosendahl，A.等，Am.J.Repir.Cell Mol.Biol. 25：60-68(2001))。研究表明，TGFβ和活化素能够协同作用诱导胞外基质(例 如，参见Sugiyama，M.等，Gastroenterology 114：550-558，(1998))。因此，需 要研发TGFβ家族信号传导途径组分调节剂(例如，拮抗剂)，以预防/治疗与 该信号传导途径机能障碍相关的疾病。

发明概述

出乎意料，式(I)化合物是TGFβ家族I型受体Alk5和/或Alk4的有效拮 抗剂。因此，式(I)化合物可用于预防和/或治疗疾病，如纤维变性(例如，肾 纤维变性、肺纤维变性和肝纤维变性)、进行性癌症，或用于预防和/或治疗 其它希望降低TGFβ家族信号活性的疾病。

一方面，本发明涉及式I化合物：

X1、X2、X3和X4各自独立地是CRx或N；其条件是，X1、X2、X3和 X4中仅两个基团可以同时是N。Y1和Y2各自独立地是CRy或N；其条件是， Y1和Y2中至少一个必须是N。各个R1独立地是烷基、烯基、炔基、烷氧基、 酰基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、胍基、脒基、羧基、磺基、巯基、 烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基磺酰 基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺基、氨 基甲酰基、环烷基、环烷基氧基、环烷硫基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂 环烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳硫基 或杂芳酰基。各个R2独立地是烷基、烯基、炔基、酰基、卤素、羟基、-NH2、 -NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(烷基)(环烷基)、-NH(杂环烷基)、 -NH(杂芳基)、-NH-烷基-杂环烷基、-NH-烷基-杂芳基、-NH(芳烷基)、环烷 基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、芳酰基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、 杂芳基、杂芳烷基、杂芳酰基、硝基、氰基、胍基、脒基、羧基、磺基、巯 基、烷氧基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂环烷 基氧基、(杂环烷基)烷氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、烷硫基、环烷硫基、 (环烷基)烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂环烷硫基、(杂环烷基)烷硫基、杂 芳硫基、杂芳基烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、氨基磺酰 基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨 基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基)烷基羰基氨基、杂 芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基氨基、(杂芳基)芳 基羰基氨基烷基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基、(杂芳基)芳基磺酰基氨 基烷基羰基氨基烷基氨基、芳基磺酰基氨基烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰 基氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺基或氨基甲酰基。m是0、1、2、3 或4；其条件是，当m≥2时，两个相邻的R1基团可以连接在一起形成任选 取代的4-8元环状基团。n是0、1、2或3；其条件是，当n≥2时，两个相 邻的R2基团可以连接在一起形成任选取代的4-8元环状基团。Rx和Ry各自 独立地是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、卤素、羟基、氨基、硝基、 氰基、胍基、脒基、羧基、磺基、巯基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰 基、环烷基羰基、(环烷基)烷基羰基、芳酰基、芳烷基羰基、杂环烷基羰基、 (杂环烷基)酰基、杂芳酰基、(杂芳基)酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、(氨 基)氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基、烷基磺酰基氨基、环烷基羰基氨基、 环烷基磺酰基氨基、(环烷基)烷基羰基氨基、(环烷基)烷基磺酰基氨基、芳 基羰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳烷基羰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、(杂 环烷基)羰基氨基、(杂环烷基)磺酰基氨基、(杂环烷基)烷基羰基氨基、(杂环 烷基)烷基磺酰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂芳烷基羰 基氨基、杂芳烷基磺酰基氨基、(杂芳基)芳基羰基氨基烷基氨基、杂芳烷基 羰基氨基烷基氨基、(杂芳基)芳基磺酰基氨基烷基羰基氨基烷基氨基、芳基 磺酰基氨基烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、 磺酰胺基、氨基甲酰基、环烷基、环烷基氧基、环烷硫基、(环烷基)烷基、(环 烷基)烷氧基、(环烷基)烷硫基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂环烷硫基、(杂 环烷基)烷基、(杂环烷基)烷氧基、(杂环烷基)烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫 基、芳烷基、芳烷基氧基、芳烷硫基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳 氧基、杂芳硫基、杂芳烷基、(杂芳基)烷氧基或(杂芳基)烷硫基。

如上所述，当m≥2时，两个相邻的R1基团可以连接在一起形成任选取 代的4-8元环状基团。即，2-吡啶环可以与4-8元环状基团稠合形成诸如 7H-[1]4-氮茚基、6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚基、5，6，7，8-四氢-喹啉基、5，7-二氢- 呋喃并[3，4-b]吡啶基或3，4-二氢-1H-噻喃并[4，3-c]吡啶基的基团。该稠合环状 基团任选被一个或多个诸如下述取代基取代：烷基(包括羧基烷基、羟基烷 基和诸如三氟甲基的卤代烷基；参见下文“烷基”定义)、烯基、炔基、环烷基、 杂环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳 基烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基 氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基-烷基羰基氨基、 芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂环烷基-羰基氨基、杂环烷基-烷基羰基 氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯 基、烷硫基、亚硫酰氧基(sulfoxy)、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代 或氨基甲酰基。

类似地，当n≥2时，两个相邻的R2可以连接在一起形成任选取代的4-8 元环状基团，从而形成与吡啶基或嘧啶基稠合的环。这种基团的一些实例如 下：

由两个相邻的R2形成的4-8元环状基团可以任选被例如下述取代基取 代：烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和诸如三氟甲基的卤代烷基；参见下文“烷 基”定义)、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳氧 基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳基烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝 基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基 羰基氨基、环烷基-烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂环 烷基-羰基氨基、杂环烷基-烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基 氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷硫基、亚硫酰氧基(sulfoxy)、 脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺基、氧基或氨基甲酰基。

在一个实施方案中，X1、X2和X3各自是CRx。在一个实施方案中，X2、 X3和X4各自独立地是-CH-、-C(CH3)-、-C(OH)-、-C(NH2)-、-C(CO-NH2)-、 -C(CO-NHOH)-、-C(NH(未取代烷基))-、-C(NH(芳基))-、-C(NH(芳烷基))-、 -C(NH(杂芳基))-、-C(NH(杂芳烷基))-、-C(NH-CO-(未取代烷基))-、 -C(NH-CO-(芳基))-、-C(NH-CO-(杂芳基))-、-C(NH-CO-(芳烷基))-、 -C(NH-CO-(杂芳烷基))-、-C(NH-SO2-(未取代烷基))-、-C(NH-SO2-(芳基))-、 -C(NH-SO2-(杂芳基))-、-C(NH-SO2-(芳烷基))-、-C(NH-SO2-(杂芳烷基))-、 -C(NH-SO2-NH(未取代烷基))-、-C(NH-SO2-NH(芳基))-、-C(NH-SO2-NH(杂 芳基))-、-C(NH-SO2-NH(芳烷基))-、-C(NH-SO2-NH(杂芳烷基))-、-C(羟基烷 基)-或-C(羧基)-，且X1是-CH-。

在一个实施方案中，X1和X2各自是-CH-；X4是N；和X3是-C(NH2)-、 -C(NH(未取代烷基))-、-C(NH(芳基))-、-C(NH(芳烷基))-、-C(NH(杂芳基))-、 -C(NH(杂芳烷基))-、-C(NH-CO-(未取代烷基))-、-C(NH-CO-(芳基))-、 -C(NH-CO-(杂芳基))-、-C(NH-CO-(芳烷基))-、-C(NH-CO-(杂芳烷基))-、 -C(NH-SO2-(未取代烷基))-、-C(NH-SO2-(芳基))-、-C(NH-SO2-(杂芳基))-、 -C(NH-SO2-(芳烷基))-、-C(NH-SO2-(杂芳烷基))-、-C(NH-SO2-NH(未取代烷 基))-、-C(NH-SO2-NH(芳基))-、-C(NH-SO2-NH(杂芳基))-、-C(NH-SO2-NH(芳 烷基))-或-C(NH-SO2-NH(杂芳烷基))-。

在一个实施方案中，Y1和Y2都是N。

在一个实施方案中，m是0、1或2(例如，m是1)。在一个实施方案中， R1在5-位或6-位取代(即，R1可以在5-位或6-位单取代或在5-位和6-位双取 代)。在一个实施方案中，R1是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤素、 氨基、氨基羰基或烷氧基羰基。

在一个实施方案中，n是1或2(例如，n是1)。

在一个实施方案中，各R1独立地是未取代的烷基(例如，6-甲基、6-乙 基、6-正丙基或6-异丙基)、羟基烷基、卤代烷基(例如，6-三氟甲基)、氨基 烷基、芳氧基烷基、杂芳烷氧基烷基、未取代的烯基(例如，6-乙烯基)、烷 氧基、酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、胍基、脒基、氨基(例如，-NH2、 单烷基氨基、二烷基氨基、单杂环烷基氨基、单杂芳基氨基、单(杂环烷基) 氨基、单(芳烷基)氨基或单(杂芳烷基)氨基)、羧基、巯基、烷硫基、烷基亚 硫酰基、烷基磺酰基、氨基羰基(例如，-CONH2、-CONH(烷基)或-CO-N(烷 基)2)、烷基羰基氨基(例如，-NH-CO-烷基或-N(烷基)-CO-烷基)、烷氧基羰基、 烷基羰基氧基、烷基磺酰基、氨磺酰基(例如，-SO2-NH2、-SO2-NH(烷基)或 -SO2-N(烷基)2)、环烷基(例如，6-环丙基)、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂 芳基或杂芳烷基。

在一个实施方案中，R2各自独立地是未取代的烷基、羟基烷基、卤代烷 基、氨基烷基(例如，氨基甲基)、芳氧基烷基、杂芳烷氧基烷基、烷氧基、 酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、胍基、脒基、-NH2、单烷基氨基、二烷基 氨基、单环烷基氨基、单杂环烷基氨基(例如，-NH-哌啶基和-NH-吗啉基)、 单杂芳基氨基(例如，-NH-四唑基、-NH-吡唑基或-NH-咪唑基)、单((杂环烷 基)烷基)氨基(例如，-NH-(CH2)1-3-哌啶基或-NH-(CH2)1-3-吗啉基)、单(杂芳烷 基)氨基(例如，-NH-(CH2)1-3-四唑基、-NH-(CH2)1-3-吡唑基或-NH-(CH2)1-3-咪 唑基)、-N(烷基)(环烷基)、巯基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、-CONH2、 -CONH(烷基)，-CO-N(烷基)2、-NH-CO-烷基、

-N(烷基)-CO-烷基、-CO2-烷基、-O-CO-烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH(烷 基)、-SO2-N(烷基)2、-NH-SO2-烷基、-N(烷基)-SO2-烷基、-NH-CO-NH(烷 基)、-N(烷基)-CO-NH(烷基)、-NH-SO2-NH(烷基)、-N(烷基)-SO2-NH(烷 基)、杂环烷基或杂芳基(例如，咪唑基、吡唑基、四唑基或吡啶基)。例如， R2在3-位取代，并且是胍基、脒基、-NH2、单烷基氨基、二烷基氨基、单 环烷基氨基、单杂环烷基氨基、单杂芳基氨基、单((杂环烷基)烷基)氨基、 单(杂芳烷基)氨基、-NH-CO-NH(烷基)、-N(烷基)-CO-NH(烷基)、 -NH-SO2-NH(烷基)、-N(烷基)-SO2-NH(烷基)、杂环烷基或杂芳基。

在一个实施方案中，Rx各自独立地是氢、未取代的烷基、羟基烷基(例 如，诸如羟基乙基的羟基-C1-4烷基)、卤代烷基(例如，三氟甲基)、氨基烷 基、芳氧基烷基、杂芳烷氧基烷基、烷氧基(例如，诸如甲氧基的C1-4烷氧 基或诸如-OCF3的C1-4卤代烷氧基)、卤素(例如，氯或溴)、羟基、羧基、氰 基、胍基、脒基、氨基(例如，-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(杂环烷 基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环烷基-烷基)、-NH(芳烷基)或-NH(杂芳烷基))、 羧基、(杂芳基)酰基、氨基羰基(例如，-CO-NH2、 -CO-NH-(CH2)0-3-COOH、-CO-NH-(CH2)0-3-OH、-CO-NH-(CH2)0-3-杂芳基 (例如，-CO-NH-(CH2)0-3-四唑基、-CO-NH-(CH2)0-3-吡唑基或 -CO-NH-(CH2)0-3-咪唑基)、-CO-NH-(CH2)0-3-杂环烷基(例如， -CO-NH-(CH2)0-3-哌啶基或-CO-NH-(CH2)0-3-吗啉基)或-CO-NH-(CH2)0-3-芳基 (例如，-CO-NH-(CH2)0-3-苯基))、杂芳基羰基氨基、(杂环烷基)烷氧基、(杂 芳基)烷氧基、(杂芳基)烷硫基、杂环烷基(例如，吗啉基、吡嗪基或哌啶 基)、(杂环烷基)烷基(例如，吗啉基-C1-4烷基、吡嗪基-C1-4烷基或哌啶基 -C1-4烷基)、杂芳基(例如，咪唑基、吡唑基、四唑基或吡啶基)或杂芳烷基 (例如，咪唑基-C1-4烷基、吡唑基-C1-4烷基、四唑基-C1-4烷基或吡啶基-C1-4 烷基)。-NH(烷基)的一些实例是-NH(卤代烷基)(例如，-NHCF3)、-NH(羧基 烷基)(例如，-NH(CH2)1-3COOH)和-NH(羟基烷基)(例如，-NH(CH2)1-3OH)。 -NH(杂芳基)的一些实例是-NH(四唑基)、-NH(吡唑基)和-NH(咪唑基)。 -NH(杂环烷基烷基)的一些实例是-NH(哌嗪基烷基)(例如，-NH(CH2)1-3-哌嗪) 和-NH(吗啉基-烷基)(例如，-NH(CH2)1-3-吗啉)。-NH(杂芳烷基)的一些实例是 -NH(四唑基烷基)(例如，-NH(CH2)1-3-四唑)、-NH(吡唑基-烷基)(例如， -NH(CH2)0-3-吡唑)和-NH(咪唑基-烷基)(例如，-NH(CH2)0-3-咪唑)。

在一个实施方案中，Ry是氢、未取代的烷基、羟基烷基、卤代烷基(例 如，三氟甲基)，氨基烷基、芳氧基烷基、杂芳烷氧基烷基、烷氧基、卤素、 羟基、羧基、氰基、胍基、脒基、氨基(例如，-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、 -NH(环烷基)、-NH(杂环烷基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环烷基-烷基)、-NH(芳 烷基)或-NH(杂芳烷基))、羧基、(杂芳基)酰基、氨基羰基、杂芳基羰基氨基、 (杂环烷基)烷氧基、(杂芳基)烷氧基、(杂芳基)烷硫基、杂环烷基、(杂环烷 基)烷基、杂芳基或杂芳烷基。

在一个实施方案中，X1是N。例如，X1是N和X2、X3和X4各自独立 地是CRx。

在一个实施方案中，X2是N。例如，X2是N和X1、X3和X4各自独立 地是CRx。

在一个实施方案中，X3是N。例如，X3是N和X1、X2和X4各自独立 地是CRx。

在一个实施方案中，X4是N。例如，X4是N和X1、X2和X3各自独立 地是CRx。

式(I)化合物的一些实例是：

(2-甲氧基-乙基)-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶 -2-基}-胺；

(3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-丙 基)-氨基甲酸叔丁酯；

(3-咪唑-1-基-丙基)-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧 啶-2-基}-胺；

(4-甲氧基-苄基)-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶 -2-基}-胺；

[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]- 甲醇；

3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；

(4-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-丁 基)-氨基甲酸叔丁酯；

(4-氨基-苄基)-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2- 基}-胺；

(5-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-戊 基)-氨基甲酸叔丁酯；

[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-甲 醇；

[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-甲 醇；

[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8- 基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺；

[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8- 基]-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺；

[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8- 基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺；

[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6- 基]-甲醇；

[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8- 基]-(2-吡啶-4-基-乙基)-胺；

[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8- 基]-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺；

[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基]-嘧啶-2-基}-胺；

[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基]-嘧啶-2-基}-胺；

[4-(2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺；

{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-((R)-1-苯 基-乙基)-胺；

{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-((S)-1-苯 基-乙基)-胺；

{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(1H-四唑 -5-基)-胺；

{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(2H-吡唑 -3-基)-胺；

{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(2-吗啉-4- 基-乙基)-胺；

{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(2-吡啶-2- 基-乙基)-胺；

{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(2-吡啶-3- 基-乙基)-胺；

{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(2-吡啶-4- 基-乙基)-胺；

{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(3-吗啉-4- 基-丙基)-胺；

{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(3-哌啶-1- 基-丙基)-胺；

{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-[1，3，4]噻 二唑-2-基-胺；

2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；

2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸 甲酯；

2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸 乙酯；

2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺；

{7，7-二甲基-8-[5-(4-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]- 嘧啶-2-基氨基}-丁基氨基甲酰基)-戊基]-2-氧代-4-三氟甲基-7，8-二氢-2H-1- 氧杂-8-氮杂-蒽-5-基}-甲磺酸；

2-(2，7-二氟-6-羟基-3-氧代-9，9a-二氢-3H-呫吨-9-基)-3，5，6-三氟 -4-[(4-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-丁 基氨基甲酰基)-甲硫基]-苯甲酸；

2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；

2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；

2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；

2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡 啶；

2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-嘧啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶；

2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-嘧啶-4-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸 ([1，4]二氧六环-2-基甲基)-酰胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸 ([1，4]二氧六环-2-基甲基)-酰胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2- 二甲基氨基-乙基)-酰胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2- 甲氧基-乙基)-酰胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2- 噻吩-2-基-乙基)-酰胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸 [3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸环 丙基酰胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸乙 基酰胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸羟 基酰胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲 氧基-酰胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲 酯；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸 ([1，4]二氧六环-2-基甲基)-酰胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(2- 氨基-乙基)-酰胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(2- 二甲基氨基-乙基)-酰胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(2- 羟基-乙基)-酰胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(2- 氧代-2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(2- 噻吩-2-基-乙基)-酰胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(哌 啶-3-基甲基)-酰胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸 2，2-二甲基酰肼；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸环 丙基酰胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸乙 酯；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙 基酰胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸羟 基酰胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲 氧基-酰胺；

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺；

3-(2-氮杂环丁烷-1-基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡 啶；

3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲 酸乙酯；

3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲 酸甲酯；

3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-7-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡 啶；

3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-8-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡 啶；

3，3-二甲基-N-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并 [1，2-a]嘧啶-7-基]-丁酰胺；

3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲 腈；

3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶；

3，6-二氯-N-(4-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2- 基氨基}-丁基)-2-(2，4，5，7-四氯-6-羟基-3-氧代-9，9a-二氢-3H-呫吨-9-基)-对氨 甲酰苯甲酸；

3-[2-(2-甲基-氮丙啶-1-基)-嘧啶-4-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶；

3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶；

3-{[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羰 基]-氨基}-丙酸甲酯；

3-{[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰 基]-氨基}-丙酸甲酯；

3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯 酚；

4-(2-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}- 乙基)-苯磺酰胺；

4-(2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基胺；

4-[2-(6-氯-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺；

4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基 胺；

4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺；

4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-甲腈；

4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-甲酰胺；

4-[6-溴-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺；

4-[6-氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺；

4-[6-氟-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺；

4-[6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-8-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基]-嘧啶-2-醇；

4-[6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-8-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基]-嘧啶-2-醇；

4-[6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-8-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基]-嘧啶-2-醇；

4-[6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-8-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基]-嘧啶-2-醇；

4-[6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧 啶-2-醇；

4-[6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧 啶-2-基胺；

4-[6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺；

4-[7-氨基甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基 胺；

4-[7-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺；

4-[8-苄氧基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-醇；

4-[8-苄氧基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺；

4-[8-溴-6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2- 醇；

4-[8-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺；

6-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；

5-二甲基氨基-萘-1-磺酸(4-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基]-嘧啶-2-基氨基}-丁基)-酰胺；

6-(2，7-二氟-6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)-N-(4-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2- 基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-丁基)-间氨甲酰苯甲酸；

6-氨基-9-[2-羧基-5-(4-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基]-嘧啶-2-基氨基}-丁基氨基甲酰基)-苯基]-亚呫吨-3-基-铵；

6-溴-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；

6-氟-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；

7-氨基-4-甲基-3-[(4-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]- 嘧啶-2-基氨基}-丁基氨基甲酰基)-甲基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-磺酸；

环丁基-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}- 胺；

环戊基-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}- 胺；

环丙基-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}- 胺；

环丙基-甲基-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2- 基}-胺；

二甲基-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}- 胺；

异丙基-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}- 胺；

甲基-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-胺；

N-(2-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}- 乙基)-乙酰胺；

N-(4-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}- 丁基)-乙酰胺；

N，N-二甲基-N′-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶 -2-基}-乙烷-1，2-二胺；

N-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺；

N-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-烟酰胺；

N-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-丙酰胺；

N-[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羰 基]-甲磺酰胺；

N-[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰 基]-甲磺酰胺；

N-[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺；

N-[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-3，3-二甲基-丁酰胺；

N-[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺；

N-[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]- 乙酰胺；

N-[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]- 烟酰胺；

N-[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺；

N-[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-3，3-二甲基-丁酰胺；

N-[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺；

N-[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-烟酰胺；

N-[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-丙酰胺；

N-[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]- 丙酰胺；

N-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-乙酰 胺；

N1-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-丁烷 -1，4-二胺；

N1-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-丙烷 -1，3-二胺；

N-(4-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}- 丁基)-(BODIPY FL)酰胺；和

N-(4-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}- 丁基)-(特克萨斯红-X)酰胺。

各式(I)化合物的N-氧化物衍生物或其可药用盐也包括在本发明范围内。 例如，在诸如间-氯过苯甲酸或H2O2的合适氧化剂存在下，咪唑中心环或含 氮杂环取代基的氮环原子能够形成氧化物。

酸性式(I)化合物(例如，具有羧基或酚羟基)可以形成可药用盐，如钠盐、 钾盐、钙盐或氯金酸钠盐。与诸如氨、烷基胺、羟烷基胺和N-甲基glycamine 的可药用胺形成的盐也在本发明范围内。可以用酸处理式(I)化合物形成酸加 成盐。所述酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、对 溴苯磺酸、碳酸、丁二酸、柠檬酸、苯甲酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果 酸、富马酸、抗坏血酸、马来酸、乙酸和其它本领域技术人员熟知的无机或 有机酸。酸加成盐可以制备如下：通过用足量的酸(例如，盐酸)处理式(I)化 合物的游离碱，从而产生酸加成盐(例如，盐酸盐)。用合适的稀碱水溶液(例 如，氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾或氨)处理酸加成盐，可以将酸加成盐又 转化成游离碱。式(I)化合物还可以是，例如，非手性化合物、外消旋混合物、 光学活性化合物、纯非对映体或非对映体混合物。

式(I)化合物对TGFβ家族I型受体Alk5和/或Alk4具有惊人的高亲合力， 例如，在下述实施例7和8描述的条件下，其IC50值小于10μM。一些式(I) 化合物的IC50值小于0.1μM。

也可以通过增加合适官能团来修饰对式(I)化合物，以提高其选择性生物 活性。这种修饰在本领域是已知的，包括增强对给定生物系统(例如，血液、 淋巴系统和中枢神经系统)的生物渗透性、提高口服利用度、增加溶解度以 便能注射给药、改变代谢和/或改变排泄速度。这些修饰的实例包括，但不限 于，用聚乙二醇酯化、用pivolates或脂肪酸取代物衍生化、转化成氨基甲酸 酯、芳环羟基化以及芳环上的杂原子取代。

本发明还涉及含有式(I)化合物(或两种或多种式(I)化合物的混合物)和可 药用载体的药物组合物。本发明还包括含有任何式(I)化合物(一种或多种)和 合适赋形剂的药物组合物。

本发明还涉及抑制细胞中TGFβ家族I型受体Alk5和/或Alk4的方法(例 如，IC50值小于10μM；优选小于1μM；更优选小于0.1μM)，包括将细胞与 有效量的一种或多种式(I)化合物接触。本发明还涉及一种抑制细胞中或患者 (例如，诸如人类的哺乳动物)体内TGFβ和/或活化素信号传导途径的方法， 包括将细胞与有效量的一种或多种式(I)化合物接触或对患者给药有效量的 一种或多种式(I)化合物。

本发明还涉及一种治疗或预防患者疾病的方法，该疾病以高水平TGFβ 和/或活化素活性为特征或者该疾病是由高水平TGFβ和/或活化素活性(例 如，TGFβ过量表达)导致的疾病。该方法包括对患者给药有效量的一种或多 种式(I)化合物。所述疾病包括过量细胞外基质积聚；纤维变性疾病(例如， 硬皮病、狼疮性肾炎、结缔组织病、创伤治愈、外科瘢痕、脊髓损伤、CNS 瘢痕、急性肺损伤、自发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合 征、急性肺损伤、药物诱导的肺损伤、肾小球性肾炎、糖尿病肾病、高血压 诱导的肾病、肝或胆纤维化、肝硬变、原发性胆汁性肝硬变、脂肪肝病、原 发性硬化性胆管炎、再狭窄、心纤维化、眼结瘢、纤维硬化、纤维化癌、子 宫肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维肉瘤、移植动脉病和瘢痕疙瘩)；多发性 硬化症中的神经元脱髓鞘；阿耳茨海默氏病；脑血管病；以及TGFβ-诱导的 肿瘤细胞和癌转移(例如，鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、神经胶质 瘤、成胶质细胞瘤、白血病以及肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肝癌、胆 道癌、胃肠道癌、胰腺癌、前列腺癌和头颈癌)。

本发明中的“烷基”是指具有1-8(例如，1-6或1-4)个碳原子的饱和脂族烃 基。烷基可以是直链或支链的。烷基实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙 基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基和2-乙基己 基。烷基可以任选被一个或多个诸如下述取代基取代：烷氧基、环烷氧基、 杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳烷氧基、氨基、硝基、 羧基、氰基、卤素、羟基、磺基、巯基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰 基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基-烷基羰基氨基、 芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂环烷基-羰基氨基、杂环烷基-烷基羰基 氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺 基、烷氧基羰基或烷基羰基氧基。

本发明使用的“烯基是指含有2-8(例如，2-6或2-4)个碳原子和至少一个 双键的脂肪族碳基团。类似于烷基，烯基可以是直链或支链。烯基的实例包 括，但不限于，烯丙基、异戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基可以任选 被一个或多个诸如下述取代基取代：烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、 芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、 卤素、羟基、磺基、巯基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、 烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基-烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、 芳烷基羰基氨基、杂环烷基-羰基氨基、杂环烷基-烷基羰基氨基、杂芳基羰 基氨基、杂芳烷基羰基氨基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺基、烷氧基羰基 或烷基羰基氧基。

本发明使用的“炔基”是指含有2-8(例如，2-6或2-4)个碳原子和至少一个 三键的脂肪族碳基团。炔基可以是直链或支链。炔基的实例包括，但不限于， 炔丙基和丁炔基。所述炔基可以任选被一个或多个诸如下述取代基取代：烷 氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳 烷基氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、卤素、羟基、磺基、巯基、烷硫基、 烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、 环烷基-烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂环烷基-羰基氨 基、杂环烷基-烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、脲、 硫脲、氨磺酰基、磺酰胺基、烷氧基羰基或烷基羰基氧基。

本发明使用的“氨基”是指-NRXRY，其中RX和RY各自独立地是氢、羟 基、烷基、烷氧基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、(杂 环烷基)烷基、杂芳基或杂芳烷基。当术语“氨基”不是末端基团(例如，烷基 羰基氨基)时，其用-NRX-表示。RX的定义同上。

本发明使用的“芳基”是指苯基、萘基或具有2-3环的苯并稠合基团。例 如，苯并稠合基团包括与一个或两个C4-8碳环状基团稠合的苯基，如1，2，3，4- 四氢萘基、2，3-二氢化茚基或芴基。芳基可以任选被一个或多个诸如下述取 代基取代：烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和诸如三氟甲基的卤代烷基)、烯 基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂 芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧 基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、 烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基)烷基 羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷 基)烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟 基、酰基、巯基、烷硫基、亚硫酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺基、 氧代或氨基甲酰基。

本发明使用的“芳烷基”是指被芳基取代的烷基(例如，C1-4烷基)。“烷基” 和“芳基”的定义同上。芳烷基的一个实例是苄基。

本发明使用的“环烷基”是指具有3-10(例如，4-8)个碳原子的脂肪族碳环 状。环烷基的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰 片烷基、立方烷基(cubyl)、八氢茚基、十氢萘基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2] 辛基、二环[3.3.1]壬基和二环[3.2.3]壬基。本发明使用的“环烯基”是指具有 3-10(例如，4-8)个碳原子且具有一个或多个双键的非芳香碳环状。环烯基的 实例包括环戊烯基、1，4-环己二烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢茚基、八 氢萘基、二环[2.2.2]辛烯基和二环[3.3.1]壬烯基。环烷基或环烯基可以任选 被一个或多个诸如下述取代基取代：烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和诸如 三氟甲基的卤代烷基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂 环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧 基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝 基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基 羰基氨基、(环烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂环 烷基-羰基氨基、(杂环烷基)烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基 氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷硫基、亚硫酰氧基、脲、硫脲、 氨磺酰基、磺酰胺基、氧代或氨基甲酰基。

本发明使用的“杂环烷基”是指3-10-元(例如，4-8-元)饱和环结构，其中 一个或多个环原子是诸如N、O或S的杂原子。杂环烷基的实例是哌啶基、 哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氧戊环基、噁唑烷基、异噁唑烷基、 吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢苯并吡喃基、八氢苯并噻喃基、八氢吲哚基、 八氢氮茚、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-二环[2.2.2]辛基、1-氮 杂-双环[2.2.2]辛基、3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和2，6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬 基。本发明使用的“杂环烯基”是指具有一个或多个双键的3-10-元(例如，4-8- 元)非芳香环结构，其中一个或多个环原子是诸如N、O或S的杂原子。杂 环烷基或杂环烯基可以任选被一个或多个诸如下述取代基取代：烷基(包括 羧基烷基、羟基烷基和诸如三氟甲基的卤代烷基)、烯基、炔基、环烷基、(环 烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧 基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰 基、杂芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、 烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、 芳烷基羰基氨基、杂环烷基-羰基氨基、(杂环烷基)烷基羰基氨基、杂芳基羰 基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷硫基、亚 硫酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代或氨基甲酰基。

本发明使用的“杂芳基”是指具有5-15个环原子的单环、二环或三环结 构，其中一个或多个环原子是诸如N、O、S或B的杂原子且二环或三环结 构中的一个或多个环是芳香环。杂芳基的一些实例是吡啶基、呋喃基、吡咯 基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、四唑基、苯并呋喃基、苯 并噻唑基、呫吨、噻吨、吩噻嗪、二氢吲哚和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯。杂 芳基可以任选被一个或多个诸如下述取代基取代：烷基(包括羧基烷基、羟 基烷基和三氟甲基的卤代烷基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环 烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧 基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、 氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、 环烷基羰基氨基、(环烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、 杂环烷基-羰基氨基、(杂环烷基)烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基 羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷硫基、亚硫酰氧基(sulfoxy)、 脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺基、氧基或氨基甲酰基。本发明使用的“杂芳 烷基”是指被杂芳基取代的烷基(例如，C1-4烷基)。“烷基”和“杂芳基”的定义 同上。

本发明使用的“环状基团”包括环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、 芳基或杂芳基，各自定义同上。

本发明使用的“酰基”是指甲酰基或烷基-C(＝O)-，其中“烷基”定义同上。 酰基的实例是乙酰基和新戊酰基。

本发明使用的“氨基甲酰基”是指具有-O-CO-NRXRY或-NRX-CO-O-RZ结 构的基团，其中RX和RY定义同上和RZ是烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳 基、芳烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基或杂芳烷基。

本发明使用的“羧基”和“磺基”分别指-COOH和-SO3H。

本发明使用的“烷氧基”是指烷基-O-，其中“烷基”定义同上。

本发明使用的“亚硫酰氧基(sulfoxy)”是指-O-SO-RX或-SO-O-RX，X其中 RX定义同上。

本发明使用的“卤素”或“卤代”基团是指氟、氯、溴或碘。

本发明使用的“氨磺酰基”是指-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ，其中RX、 RY和RZ定义同上。

本发明使用的“磺酰胺”基是指-NRX-S(O)2-NRYRZ，其中RX、RY和RZ定 义同上。

本发明使用的“ 脲”基是指-NRX-CO-NRYRZ和“硫脲”基是指 -NRX-CS-NRYRZ。RX、RY和RZ定义同上。

本发明中使用的有效量被定义为是指在受治疗患者身上产生治疗效果 所必需的量，其一般取决于患者的年龄、体表面积、体重和健康状况。在 Freireich等，Cancer Chemother.Rep.，50：219(1966)中描述了动物和人类剂量 的相互关系(基于mg/m2体表面积)。体表面积大致可根据患者的身高和体重 确定。参见，例如，Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，New York， 537(1970)。本发明中使用的“患者”是指包括人类在内的哺乳动物。

拮抗剂是指与受体结合但不激活受体的分子。拮抗剂与内源配体或基质 竞争受体上的结合位点，从而抑制受体转导应答内源配体结合的细胞内信号 的能力。

由于式(I)化合物是TGFβI型受体(Alk5)和/或活化素I型受体(Alk4)拮抗 剂，所以，这些化合物可用于抑制TGFβ和/或活化素信号转导结果，例如， 胞外基质(例如，胶原和粘连蛋白)的产生、基质细胞向肌成纤维细胞的分化 以及炎性细胞的刺激和迁移。因此，式(I)化合物抑制病理性炎症和纤维变性 反应并具有治疗和/或预防期望降低TGFβ和/或活化素活性的疾病或病症(例 如，各种类型的纤维变性或进行性癌症)的治疗用途。

除非另有说明，本发明使用的所有科技术语与本领域技术人员通常所理 解的含义相同。本发明中提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考资 料都全文引入本说明书作为参考。另外，原料、方法和实施例仅是说明性的， 不用于限制本发明。

根据下列详细说明和权利要求书，本发明的其它特征和优点是显而易见 的。

发明详述

一般，本发明涉及式(I)化合物，该化合物对TGFβ家族I型受体Alk5和 /或Alk4具有意想不到的高亲合力。

式(I)化合物的合成

采用市售或已知原料，根据许多已知方法可以制备式(I)化合物。在一个 方法中，根据下述反应图解1制备式(I)化合物。具体地讲，可以在甲基碘存 在下，于碱性条件(例如，NaOH水溶液)下，使式(II)原料化合物(已预先选择 R2)甲基化，得到式(III)化合物，式(III)化合物可以在合适条件下(例如，在 THF中，使用六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS))脱质子化。将脱质子化的式(III) 化合物与式(IV)化合物(已预先选择R1)反应，得到式(V)加合物。然后，将该 加合物溴化并与氨基-取代的式(VI)杂环环化，得到式(I)化合物。

                        反应图解1

参照下述反应图解2，硫醚-取代的式(I)化合物(见反应图解1的终产物) 可进一步修饰形成其它式(I)化合物。应当注意的是，RA和RB各自表示氢、 烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、 杂芳基或杂芳烷基。

                        反应图解2

或者，式(I)化合物可根据下述反应图解3制得。具体地讲，式(VII)化合 物可以与氨基-取代的式(VI)杂环环化，得到式(VIII)化合物，式(VIII)化合物 可以溴化得到式(IX)化合物。式(IX)和式(X)化合物可以进行Suzuki偶合反 应，得到式(I)化合物，该式(I)化合物可进一步修饰，形成其它式(I)化合物。 参见上述反应图解3最后一步描述的胺化反应(RA和RB各自定义同上)。至 于式(X)化合物的制备，参见WO02/16359。

                        反应图解3

或者，根据下述反应图解4，可将溴取代的式(I)化合物修饰成其它式(I) 化合物。

                        反应图解4

或者，根据下述反应图解5，可将氨基-取代的式(I)化合物修饰成其它式 (I)化合物，其中RC表示烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂环 烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基或杂芳烷基。

                        反应图解5

应当注意，上述反应图解中描述的方法仅仅是举例。本领域技术人员能 容易地改变这些方法以制备不同于上述反应图解中所示的式(I)化合物。例 如，可以用二(甲硫基)-取代的衍生物(例如，4-甲基-2，6-双-甲硫基-嘧啶，该 化合物可以根据例如Aust.J.Chem.34：1729(1981)；Syn.Commun.10：791 (1980)或Synthesis 70-72(1988)制得)代替反应图解1中单(甲硫基)-取代的式 (III)化合物，从而制得各种二取代的式(I)化合物(即，反应图解1和2中所示 的式(I)化合物的二取代衍生物)。

在本发明的一个实施方案中，本发明化合物的分子量不超过1200。在本 发明另一个实施方案中，分子量不超过1000。

本领域技术人员显而易见，在进行上述合成步骤之前，某些中间体可能 需要保护。合适的保护基团参见，例如，T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York(1981)。

式(I)化合物的用途

如上所述，TGFβ家族信号传导途径机能亢进可导致细胞外基质过度沉 积和炎性反应增加，从而会导致组织和器官(例如，肺、肾和肝)纤维变性， 并最终导致器官衰竭。参见，例如，Border，W.A.和Ruoslahti E.J.Clin.Invest. 90：1-7(1992)and Border，W.A.和Noble，N.A.N.Engl.J.Med.331：1286-1292 (1994)。研究表明，在患有各种纤维变性疾病(例如，纤维变性肾疾病、酒精 诱导的和自身免疫性肝纤维化、骨髓纤维化、博莱霉素诱导的肺纤维化和原 发性肺纤维化)的患者体内，TGFβ和/或活化素mRNA的表达以及TGFβ和/ 或活化素水平增加。

式(I)化合物是GFβ家族I型受体Alk5和/或Alk4的拮抗剂，并抑制TGFβ 和/或活化素信号传导途径，因此，可用于治疗和/或预防由增加的TGFβ和/ 或活化素活性水平介导的纤维变性疾病或病症。正如本发明所使用的那样， 本发明化合物与通路受体(例如，Alk5和/或Alk4)结合(例如，IC50值小于 10μM；优选小于1μM；更优选小于0.1μM)，进而与内源配体或基质竞争受 体上的结合位点，并降低受体转导应答内源配体或基质结合的细胞内信号的 能力，从而抑制了TGFβ家族信号传导途径。上述疾病或病征包括具有下列 特征的任何疾病：(a)存在异常高浓度的TGFβ和/或活化素；和/或(b)细胞 外基质的过度蓄积；和/或(c)肌成纤维细胞的数目和综合活性增加。这些疾 病或病征包括，但不限于，纤维变性疾病，如硬皮病、原发性肺纤维化、肾 小球性肾炎、糖尿病肾病、狼疮性肾炎、高血压诱导的肾病、眼或角膜结瘢、 肝或胆纤维变性、急性肺损伤、肺纤维变性、梗死后心纤维化、纤维硬化、 纤维化癌、子宫肌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。使用式(I)化合物进行 预防性治疗能够获得治疗效果的其它纤维变性疾病包括放射疗法诱导的纤 维变性、化学疗法诱导的纤维症、外科手术导致的结瘢，包括外科手术粘连、 椎板切除术和冠状再狭窄。

还发现，TGFβ活性增加表明患者患有进行性癌症。研究显示，在各种 癌症晚期，肿瘤中的肿瘤细胞和基质细胞通常过表达TGFβ。这刺激了血管 生成和细胞运动性、抑制了免疫系统并使得肿瘤细胞与细胞外基质之间的相 互作用增强。参见，例如，Hojo，M.等，Nature 397：530-534(1999)。结果， 肿瘤细胞变得更具有侵袭性并转移至远距离器官。参见，例如，Maehara，Y. 等，J.Clin.Oncol.17：607-614(1999)和Picon，A.等，Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.7：497-504(1998)。因此，作为TGFβI型受体拮抗剂并能抑 制TGFβ信号传导途径的式(I)化合物还可用于治疗和/或预防过表达TGFβ的 各种晚期癌症。这种晚期癌症包括肺癌、乳腺癌、肝癌、胆道癌、胃肠道癌、 头和颈癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌以及多发性骨髓瘤、黑素瘤、神经胶 质瘤和成胶质细胞瘤。

重要的是，应当指出，由于TGFβ和/或活化素过表达介导的疾病或病征 (例如，纤维变性或癌症)是慢性的且在某些情况下是局部性的，因此，小分 子治疗(例如，本发明公开的治疗)有利于长期治疗。

式(I)化合物不仅可用于治疗由高水平TGFβ和/或活化素活性介导的疾 病或病征，其还可用于预防相同的疾病或病征。已知，导致TGFβ和/或活化 素生成增加的多形性与纤维变性和高血压有关。实际上，高TGFβ血清浓度 与接受放疗乳腺癌患者的纤维化发展、慢性移植物抗宿主疾病、原发间质性 肺炎、移植体受者静脉闭塞症和接受连续移动腹膜透析患者的腹膜纤维化相 互关联。因此，可以检测血清中的TGFβ和/或活化素水平以及组织中的TGFβ 和/或活化素mRNA水平，并用作由TGFβ和/或活化素过表达介导的疾病或 病征的诊断或预测标志，而且，决定TGFβ和/或活化素生成的基因中的TGFβ 多形性也可用于预见对疾病或病症的易感性。参见，例如，Blobe，G.C.等，N. Engl.J.Med.342(18)：1350-1358(2000)；Matsuse，T.等，Am.J.Respir.Cell Mol. Biol.13：17-24(1995)；Inoue，S.等，Biochem.Biophys.Res.Comm.205： 441-448(1994)；Matsuse，T.et al，Am.J.Pathol.148：707-713(1996)；De Bleser 等，Hepatology 26：905-912(1997)；Pawlowski，J.E.，等，J.Clin.Invest.100： 639-648(1997)；和Sugiyama，M.等，Gastroenterology 114：550-558(1998)。

式(I)化合物的给药

如上所述，有效量是指在所治疗患者身上产生治疗效果所需的用量。对 于式(I)化合物，有效量可以是大约1-150mg/kg(例如，约1-100mg/kg)。正 如本领域技术人员公认的那样，根据给药途径、赋形剂使用以及联用其它治 疗方法的可能性(包括使用其它治疗剂和/或放疗)，可以改变有效剂量。

式(I)化合物可以采用适合于给药药物组合物的任何方式给药，包括，但 不限于，丸剂、片剂、胶囊、气雾剂、栓剂、用于摄食或注射或用作眼或耳 滴剂的液体制剂、食品强化剂和局部给药制剂。药物组合物包括在等渗盐水、 5％葡萄糖或其它已知可药用赋形剂中的活性剂水溶液。增溶剂(例如，环糊 精或本领域技术人员熟知的其它增溶剂)可以用作递送治疗化合物的药物赋 形剂。对于给药途径，组合物可以经口、鼻内、经皮、真皮内、经阴道、耳 内、眼内、经颊、经直肠、经粘膜给药或通过吸入、埋入(例如，通过外科 手术)或静脉内给药。组合物可以给药于动物(例如，诸如人类的哺乳动物、 非人类灵长类、马、狗、母牛、猪、羊、山羊、猫、小鼠、大鼠、天竺鼠、 兔子、仓鼠、沙土鼠、白鼬、蜥蜴、爬虫或鸟)。

任选，式(I)化合物可以与一种或多种其它药剂联用，所述一种或多种其 它药剂通过不同的作用机理抑制TGFβ信号传导途径或治疗相应的病理性疾 病(例如，纤维变性或进行性癌症)。这些药剂的实例包括血管紧张素转化酶 抑制剂、非类固醇抗炎剂、类固醇抗炎剂、化学疗法或放射疗法以及拮抗 TGFβ受体的配体结合或活化的药剂，例如，抗-TGFβ、抗-TGFβ受体抗体或 TGFβII型受体拮抗剂。

通过下述实施例进一步说明本发明，这些实施例不限制权利要求描述的 本发明的范围。

实施例1

2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

在下述(a)-(c)部分描述标题化合物的合成。

(a)4-甲基-2-甲硫基-嘧啶

在室温下，将碎氢氧化钠(272.7mmol)加入到2-巯基-4-甲基嘧啶 HCl(122.8mmol)在水(175mL)中的料浆中。15分钟后，将碘甲烷(134.9mmol) 滴加至该深褐色溶液中，形成橙色沉淀。室温搅拌料浆3.5小时，然后用二 氯甲烷(3×60mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并后的有机相并真空浓缩，得到 17.141g深褐色油状物，鉴定为4-甲基-2-甲硫基-嘧啶。1H NMR(CDCl3，300 MHz)：2.41(s，3H)，2.52(s，3H)，6.77(d，J＝5.06Hz，1H)，8.32(d，J＝5.12Hz， 1H)；MS(ESP+)141.14(M+1)。

(b)1-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-乙酮

在氮气气氛下，在室温水浴中，将双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠 /THF(1.0M，74mmol)滴加至4-甲基-2-甲硫基-嘧啶(36.89mmol)和6-甲基-吡啶 -2-甲酸乙酯(36.80mmol)的无水THF(74mL)溶液中。搅拌3小时后，用饱和 NH4Cl(110mL)淬灭反应，并分离有机相和水相。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取 水相。合并的有机相用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空 浓缩，得到深橙色固体，然后，在室温下，使该固体在乙醚中形成浆料1小 时，在0℃冷却过夜，过滤并风干，得到4.85g深褐色固体，确定其为1-(6- 甲基-吡啶-2-基)-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-乙酮的烯醇。1H NMR(CDCl3，400 MHz)：2.60(s，6H)，6.73(s，1H)，6.76(d，J＝5.35Hz，1H)，7.17(d，J＝7.54Hz， 1H)，7.67(dd，J＝7.72，7.72Hz，1H)，7.75(d，J＝7.72Hz，1H)，8.33(d，J＝5.37 Hz，1H)，14.30(s，1H)；MS(ESP+)260.16(M+1)。将该乙醚溶液真空浓缩， 溶解于乙酸乙酯中，用脱色碳处理，过滤并真空浓缩，得到固体，在室温下， 使该固体在乙醚中形成浆料1小时，在0℃冷却过夜，过滤并风干，得到0.63g 浅褐色固体，鉴定为1-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-乙酮的酮/ 烯醇(4∶1)混合物。

(c)2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

室温下，将溴化氢/乙酸(30wt％，2.07mmol)和0.99M溴/乙酸(1.21mmol) 加入到1-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-乙酮(0.89mmol)和催化 剂BHT的冰醋酸(4mL)溶液中，形成沉淀。搅拌1小时后，用乙醚稀释反应 至50mL，过滤，用乙醚洗涤，简单风干，然后溶解在乙醇(6mL)中。在67℃ 下，将该乙醇溶液滴加至2-氨基吡啶(0.965mmol)和二异丙基乙胺(2.67mmol) 的乙醇(1mL)溶液中。搅拌3.5小时后，真空浓缩反应并在乙醚(20mL)和1M HCl(10mL)之间分配。水相用乙醚(2×10mL)洗涤，冰浴冷却，加入固体碳酸 氢钠直至溶液呈中性。在0℃冷却淤浆，过滤并风干，得到0.18g褐色固体， 鉴定为标题化合物2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶。1H NMR(CDCl3，300MHz)：2.53(s，3H)，2.62(s，3H)，6.94(dd，J＝ 7.18，6.73Hz，1H)，7.14(d，J＝5.42Hz，1H)，7.18(d，J＝4.49Hz，1H)，7.36(dd， J＝7.44，8.35Hz，1H)，7.67(d，J＝4.43Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.96Hz，2H)，8.33 (d，J＝5.38Hz，1H)，9.49(d，J＝7.09Hz，1H)；MS(ESP+)334.15(M+1)。

实施例2

3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

在55℃下，将硫酸(4.0N，0.04mmol)、催化剂钨酸钠二水合物和30wt％ 过氧化氢(1.01mmol)加入到2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪 唑并[1，2-a]吡啶(0.31mmol；其制备见实施例1)的甲醇(2mL)淤浆中。所有固 体在反应开始时溶解，然后形成沉淀。搅拌3小时后，用水(2mL)稀释反应 并再升至55℃ 0.5小时。然后冷却反应至室温，用饱和硫代硫酸钠淬灭并真 空浓缩。将固体在乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)之间分配。有机相用2M碳酸 钠(7mL)和盐水(7mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到0.10g黄色固体， 其鉴定为标题化合物3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶。1H NMR(CDCl3，400MHz)：2.54(s，3H)，3.39(s，3H)，7.12(dd，J＝ 6.93，7.76Hz，1H)，7.25(d，J＝7.61Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.32，7.67Hz，1H)， 7.77(dd，J＝7.73，7.73Hz，1H)，7.83(d，J＝8.91Hz，1H)，7.89(d，J＝9.02Hz， 1H)，7.90(d，J＝5.58Hz，1H)，8.66(d，J＝5.55Hz，1H)，9.74(d，J＝7.08Hz， 1H)；MS(ESP+)366.09(M+1)。

实施例3

(4-甲氧基-苄基)-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶 -2-基}-胺

将4-甲氧基苄基胺(0.54mmol)和3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡 啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(0.27mmol；其制备见实施例2)在乙腈(1mL)中的 淤浆升温至回流。回流20小时后，加入4-甲氧基苄基胺(0.27mmol)。再回 流4.5小时后，冷却反应至室温并真空浓缩，得到黄色固体。用氯仿(20mL) 溶解该固体，用5％柠檬酸(6mL)、10％碳酸氢钠(6mL)和盐水(7mL)洗涤，干 燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到0.11g黄色蜡状物，其鉴定为标题化合物(4-甲 氧基-苄基)-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}- 胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)：2.57(s，3H)，3.82(s，3H)，4.65(d，J＝5.9Hz， 2H)，6.65(d，J＝5.3Hz，1H)，6.6-6.71(br m，1H)，6.89-6.94(m，2H)，7.18(br d， J＝5.3Hz，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.31-7.36(m，2H)，7.89(br d，J＝5.6Hz， 1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.97(br d，J＝9.6Hz，1H)，8.13(d，J＝5.3Hz，1H)， 9.16(br s，1H)；MS(ESP+)423.20(M+1)；MS(ESP-)421.21(M-1)。

实施例4

4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺

将(4-甲氧基-苄基)-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧 啶-2-基}-胺(0.2627mmol；其制备见实施例3)的1∶1二氧六环/5N HCl(4mL) 溶液在100℃加热2天。然后将得到的溶液真空浓缩，用反相HPLC提纯(含 0.1％ TFA的乙腈/水梯度)，得到0.02g黄色固体，该黄色固体鉴定为标题化 合物4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺的TFA盐。 1H(d6-DMSO，400MHz)：2.48(s，3H)，6.75(d，J＝5.9Hz，1H)，7.20(ddd，J＝ 1.1，6.9，6.9Hz，1H)，7.39(d，J＝7.7Hz，1H)，7.62(ddd，J＝1.1，6.9，6.9Hz，1H)， 7.77(d，J＝7.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.9Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)， 8.18(d，J＝5.9Hz，1H)，9.59(d，J＝7Hz，1H)；MS(ESP+)303.11(M+1)。

实施例5

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]嘧啶-7-基胺(0.0718mmol；根据实施例2制得)和28wt％氢氧化铵 (4.34mmol)的二氧六环(2mL)溶液加热至100℃。19.5小时后，真空浓缩反应 并用反相HPLC提纯(含0.1％ TFA的乙腈/水梯度)，得到0.0200g黄色固体， 该黄色固体鉴定为标题化合物3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪 唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：2.49(s， 1.5H)，2.50(s，1.5H)，6.54(d，J＝5.37Hz，1H)，6.64(d，J＝7.71Hz，1H)，7.15 (br s，2H)，7.40(d，J＝7.75Hz，1H)，7.55(d，J＝7.74Hz，1H)，7.84(dd，J＝7.79， 7.17Hz，1H)，8.17(d，J＝5.37Hz，1H)，8.18(br s，2H)，9.32(d，J＝7.53Hz， 1H)；MS(ESP+)319.18(M+1)。

实施例6

2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.121mmol；其制备见实施例2)和4-氨基吗啉(0.38mmol)的无水 乙腈(1mL)溶液加热至100℃。3天后，加入4-氨基吗啉(0.76mmol)并于100℃ 再加热反应1天。然后真空浓缩反应并用反相HPLC提纯(含0.1％ TFA的乙 腈/水梯度)，得到0.0258g橙色固体，该固体鉴定为标题化合物2-(6-甲基-吡 啶-2-基)-3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶的TFA盐。1H NMR (DMSO-d6，400MHz)：2.43(s，3H)，3.60-3.71(m，4H)，6.75(d，J＝6.75Hz，1H)， 7.16(dd，J＝6.79，7.11Hz，1H)，7.37(d，J＝7.70Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.57， 8.26Hz，1H)，7.70(d，J＝7.75Hz，1H)，7.77(d，J＝9.01Hz，1H)，7.86(dd，J＝ 7.74，7.78Hz，1H)，8.35(d，J＝5.12Hz，1H)，9.13(d，J＝7.01Hz，1H)；MS (ESP+)373.19(M+1)。

实施例7

(4-氨基-苄基)-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2- 基}-胺

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.147mmol；其制备见实施例2)和4-氨基甲基-苯基胺(0.443mmol) 的CH3CN(2mL)溶液加热回流过夜。真空浓缩反应并用制备HPLC提纯(含 0.1％ TFA的5→45％CH3CN/H2O)，得到32mg(4-氨基-苄基)-{4-[2-(6-甲基- 吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-胺TFA盐。1H NMR (d6-DMSO，400MHz)：2.58(s，3H)，4.58(d，2H，J＝5.7Hz)，6.72(d，1H，J＝5.0 Hz)，7.19(d，2H，J＝7.2Hz)，7.42(d，2H，J＝7.7Hz)，7.57(s，1H)，7.78(d，1H，J ＝7.7Hz)，7.82(d，1H，J＝9.3Hz)，7.92(d，1H，7.2Hz)，8.16(s，1H)，8.29(d，1H， J＝5.0Hz)；MS(ESP+)408.2(M+1)。

实施例8

{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(2-吗啉-4- 基-乙基)-胺

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.147mmol；其制备见实施例2))和2-吗啉-4-基-乙基胺(0.443mmol) 的CH3CN(2mL)溶液加热回流过夜。真空浓缩反应并用制备HPLC提纯(含 0.1％ TFA的5→50％CH3CN/H2O)，得到34mg{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑 并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺的TFA盐。1H NMR (d6-DMSO，400MHz)：2.53(s，3H)，3.40(m，2H)，3.42(m，4H)，3.75(m，2H)， 3.91(m，4H)，6.85(s，1H)，7.20(ddd，1H，J＝0.7Hz，6.9，6.9Hz)，7.39(d，1H，J ＝7.5Hz)，7.61(m，2H)，7.79(d，1H，J＝7.5Hz)，7.84(d，1H，J＝7.5Hz)，7.91 (dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，8.37(d，1H，J＝4.8Hz)；MS(ESP+)416.3 (M+1)。

实施例9

N，N-二甲基-N′-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶 -2-基}-乙烷-1，2-二胺

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.192mmol；其制备见实施例2)和N，N-二甲基乙二胺(0.574mmol) 的CH3CN(2mL)溶液加热回流过夜。真空浓缩反应并用制备HPLC提纯(含 0.1％ TFA的5→50％CH3CN/H2O)，得到10mg N，N-二甲基-N′-{4-[2-(6-甲基- 吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-乙烷-1，2-二胺TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：2.51(s，3H)，2.89(d，6H，3.6Hz)，3.35(ddd，2H，J ＝6.0，5.7，5.7Hz)，3.72(ddd，2H，J＝6.0，5.7Hz)，6.85(s，1H)，7.20(dd，1H，J＝ 6.9，6.9Hz)，7.40(d，1H，7.8Hz)，7.61(m，2H)，7.80(d，1H，J＝8.0Hz)，7.84(d， 1H，J＝8.9Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.9，7.9Hz)，8.36(d，1H，J＝4.9Hz)；MS (ESP+)374.2(M+1)。

实施例10

N-(2-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}- 乙基)-乙酰胺

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.192mmol；其制备见实施例2)和N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺 (0.689mmol)的CH3CN(2mL)溶液加热回流过夜。真空浓缩反应并用制备 HPLC提纯(5→50％CH3CN/H2O)，得到22mg N-(2-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)- 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-乙酰胺。1H NMR(d6-DMSO， 400MHz)：1.85(s，3H)，2.58(s，3H)，3.32(q，2H，J＝6.2)，3.46(bm，2H)，6.76 (bs，1H)，7.31(m，1H)，7.50(d，1H，J＝7.7Hz)，7.72(dd，1H，J＝8.0Hz)，7.81(d， 1H，J＝8.0Hz)，7.90(d，1H，J＝9.0Hz)，7.99(d，1H，J＝8.0Hz)，8.03(dd，1H，J ＝5.5Hz)，8.33(d，1H，J＝5.4Hz)，9.46(s，1H)；MS(ESP+)388.2(M+1)。

实施例11

N-(4-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}- 丁基)-乙酰胺

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.171mmol；其制备见实施例2)、N-乙酰基-1，4-丁二胺(putricine) 盐酸盐(0.546mmol)和Cs2CO3(0.683mmol)在CH3CN(2mL)中的淤浆加热回流 过夜。真空浓缩反应并用制备HPLC提纯(含0.1％ TFA的 5→50％CH3CN/H2O)，得到12mg N-(4-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-丁基)-乙酰胺TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，400 MHz)：1.51(quintet，2H，J＝6.7Hz)，1.51(quintet，2H，J＝6.7Hz)，1.82(s， 3H)，2.58(s，3H)，3.10(q，2H，6.5Hz)，3.39(bm，2H)，6.75(bs，1H)，7.30(bm， 1H)，7.49(d，1H，J＝7.1Hz)，7.71(dd，1H，J＝7.7Hz)，7.81(d，1H，J＝8Hz)， 7.86(m，1H)，7.90(d，1H，J＝9Hz)，7.99(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，8.30(d，1H，J ＝5.6Hz)；MS(ESP+)416.2(M+1)。

实施例12

{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(2-吡啶-3- 基-乙基)-胺

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.171mmol；其制备见实施例2)和吡啶-3-基-乙基胺(0.565mmol) 的CH3CN(2mL)溶液加热回流过夜。真空浓缩反应并用制备HPLC提纯(含 0.1％ TFA的5→50％CH3CN/H2O)，得到40mg{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑 并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺的TFA盐。1H NMR (d6-DMSO，400MHz)：2.54(s，3H)，3.10(t，2H，J＝6.5Hz)，3.71(m，2H)，6.76 (bs，1H)，7.23(dd，1H，J＝6.8，6.8Hz)，7.44(d，1H，J＝7.8Hz)，7.65(dd，1H，J＝ 7.8Hz)，7.72(bm，1H)，7.78(d，1H，J＝7.3Hz)，7.83(bm，1H)，7.87(d，1H，9.4 Hz)，7.95(dd，1H，J＝8.3，8.3Hz)，8.31(d，1H，J＝5.7Hz)，8.71(d，1H，J＝6.2 Hz)，8.79(bs，1H)；MS(ESP+)408.2(M+1)。

实施例13

{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(2-吡啶-4- 基-乙基)-胺

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.171mmol；其制备见实施例2)和吡啶-4-基-乙基胺(0.565mmol) 的CH3CN(2mL)溶液加热回流过夜。真空浓缩反应并用制备HPLC提纯(含 0.1％ TFA的5→50％CH3CN/H2O)，得到67mg{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑 并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(2-吡啶-4-基-乙基)-胺TFA盐。1H NMR (d6-DMSO，400MHz)：2.53(s，3H)，3.20(t，2H，J＝6.9Hz)，3.76(q，2H，J＝ 6.4Hz)，6.77(bs，1H)，7.21(dd，1H，J＝7.0，7.0Hz)，7.42(d，1H，7.6Hz)，7.63 (dd，1H，J＝8.2，8.2Hz)，7.68(m，1H)，7.79(d，1H，J＝7.7Hz)，7.86(d，1H，J＝ 9.0Hz)，7.90(m，1H)，7.94(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，8.32(d，1H，J＝5.4Hz)， 8.79(d，1H，J＝5.3Hz)；MS(ESP+)408.2(M+1)。

实施例14

(4-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-丁 基)-氨基甲酸叔丁酯

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.191mmol；其制备见实施例2)和(4-氨基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯 (0.611mmol)的CH3CN(2mL)溶液加热回流过夜。真空浓缩反应并用制备 HPLC提纯(5→50％CH3CN/H2O)，得到44mg(4-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-丁基)-氨基甲酸叔丁酯。1H NMR (d6-DMSO，400MHz)：1.39(s，9H)，1.50(五重峰，2H，J＝6.8Hz)，1.58(五重峰， 2H，J＝6.8Hz)，2.53(s，3H)，2.98(q，2H，J＝6.6Hz)，3.35(m，2H)，6.60(bs， 1H)，6.81(dd，1H，J＝5.3，5.3Hz)，7.09(dd，1H，J＝6.4，6.4Hz)，7.28(d，1H，J ＝7.4Hz)，7.32(m，1H)，7.47(ddd，1H，J＝1.1，6.8，6.8Hz)，7.73(dd，1H，J＝7.7， 7.7Hz)，7.81(dd，1H，J＝7.7，7.7Hz)，8.19(d，1H，5.5Hz)，9.45(bs，1H)；MS (ESP+)474.2(M+1)。

实施例15

N1-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-丁烷 -1，4-二胺

将(4-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}- 丁基)-氨基甲酸叔丁酯(其制备见实施例14)的1∶1 CH2Cl2/TFA(2mL)溶液搅拌 30分钟，然后真空干燥，得到12mg N1-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-丁烷-1，4-二胺的三-TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，400 MHz)：1.67(m，4H)，2.56(s，3H)，2.87(m，2H)，3.42(m，2H)，6.76(bs，1H)，7.28 (dd，1H，J＝6.9，6.9Hz)，7.47(d，1H，J＝7.9Hz)，7.69(m，1H)，7.74(bs，2H)， 7.81(d，1H，J＝7.8Hz)，7.90(d，1H，J＝9.0Hz)，7.97(dd，1H，J＝7.9，7.9Hz)， 8.31(d，1H，J＝5.4Hz)，9.49(bs，1H)；MS(ESP+)374.3(M+1)。

实施例16

(3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-丙 基)-氨基甲酸叔丁酯

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.191mmol；其制备见实施例2)和(3-氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯 (0.602mmol)的CH3CN(2mL)溶液加热回流过夜。真空浓缩反应并用制备 HPLC提纯(5→50％CH3CN/H2O)，得到27mg(3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。1H NMR (d6-DMSO，400MHz)：1.40(s，9H)，1.73(五重峰，2H，J＝6.7Hz)，2.53(s， 3H)，3.05(q，2H，J＝6.2Hz)，3.36(m，2H)，6.63(bs，1H)，6.87(dd，1H，J＝5.6， 5.6Hz)，7.12(dd，1H，6.5，6.5Hz)，7.30(m，1H)，7.31(d，1H，J＝7.7Hz)，7.51 (ddd，1H，J＝1.1，6.8，6.8Hz)，7.77(dd，2H，7.7Hz)，7.84(dd，1H，J＝7.1，7.1 Hz)，8.23(d，1H，J＝5.3Hz)，9.47(bs，1H)；MS(ESP+)459.9(M+1)。

实施例17

N1-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-丙烷 -1，3-二胺

在室温下，将(3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶 -2-基氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(其制备见实施例16)的1∶1 CH2Cl2/TFA(2mL)溶液搅拌30分钟，然后真空干燥，得到48mg N1-{4-[2-(6- 甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-丙烷-1，3-二胺的三-TFA 盐。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：1.90(五重峰，2H，J＝7.8Hz)，2.55(s，3H)， 2.93(七重峰，2H，J＝6.7Hz)，3.45(q，2H，J＝5.4Hz)，6.76(bs，1H)，7.23(dd， 1H，J＝7.0，7.0Hz)，7.43(d，1H，J＝7.4Hz)，7.67(m，4H)，7.80(d，1H，J＝7.9 Hz)，7.86(d，1H，J＝9.1Hz)，7.95(dd，1H，J＝7.9，7.9Hz)，8.32(d，1H，J＝5.3 Hz)，9.44(bs，1H)；MS(ESP+)360.2(M+1)。

实施例18

{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(3-吗啉-4- 基-丙基)-胺

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.205mmol；其制备见实施例2)和3-丙基氨基吗啉(0.670mmol) 的CH3CN(2mL)溶液加热回流过夜。真空浓缩反应并用制备HPLC提纯(含 0.1％ TFA的5→50％CH3CN/H2O)，得到20mg{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑 并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺TFA盐。1H NMR (d6-DMSO，400MHz)：1.97(m，2H)，2.51(s，3H)，3.08(m，2H)，3.18(m，2H)， 3.41(m，4H)，3.64(bs，2H)，3.94(bs，2H)，6.73(bs，1H)，7.17(dd，1H，J＝6.5， 6.5Hz)，7.37(d，1H，J＝7.8Hz)，7.58(m，1H)，7.61(m，1H)，7.76(d，1H，J＝8.0 Hz)，7.81(d，1H，J＝9.0Hz)，7.89(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，8.28(d，1H，J＝5.4 Hz)，9.39(bs，1H)；MS(ESP+)430.2(M+1)。

实施例19

{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(2-吡啶-2- 基-乙基)-胺

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.193mmol；其制备见实施例2)和2-吡啶-2-基-乙基胺(0.641mmol) 的CH3CN(2mL)溶液加热回流过夜。真空浓缩反应并用制备HPLC提纯 (5→50％CH3CN/H2O)，得到24mg{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基]-嘧啶-2-基}-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)：2.43(s， 3H)，3.06(t，2H，J＝6.7Hz)，3.71(q，2H，J＝6Hz)，6.63(d，1H，J＝5.0Hz)， 7.07(ddd，1H，J＝0.8，7.1，7.1Hz)，7.23(m，1H)，7.28(m，2H)，7.48(m，1H)， 7.72(m，2H)，7.81(t，1H，7.9Hz)，8.20(d，1H，J＝5.4Hz)，8.53(dddd，1H，J＝ 0.8，5.0，5.0，5.0Hz)，9.47(d，1H，J＝7.1Hz)；MS(ESP+)408.1(M+1)。

实施例20

4-(2-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}- 乙基)-苯磺酰胺

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.193mmol；其制备见实施例2)和4-(2-氨基-乙基)-苯磺酰胺 (0.639mmol)在DMF(2mL)中的溶液加热回流过夜。加热回流过夜。真空浓缩 反应并用制备HPLC提纯(5→50％CH3CN/H2O)，得到13mg 4-(2-{4-[2-(6-甲 基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-乙基)-苯磺酰胺。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：2.43(s，3H)，2.98(t，2H，J＝6.5Hz)，3.59(q，2H，J ＝6.5Hz)，6.66(bs，1H)，7.07(dd，1H，J＝7.0，7.0Hz)，7.25(m，3H)，7.48(m， 4H)，7.75(m，4H)，7.81(dd，1H，J＝7.7，7.7Hz)，8.23(d，1H，J＝5.0Hz)，9.40 (bs，1H)；MS(ESP+)486.0(M+1)。

实施例21

甲基-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-胺

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.137mmol；其制备见实施例2)和2.00M甲胺/THF(1.00mmol)的 CH3CN(2mL)溶液加热回流过夜。真空浓缩反应并用制备HPLC提纯 (5→50％CH3CN/)，得到17mg甲基-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡 啶-3-基]-嘧啶-2-基}-胺。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：2.46(s，3H)，2.93(d， 3H，J＝5.0Hz)，6.66(d，1H，J＝5.4Hz)，7.12(dd，1H，J＝6.7，6.7Hz)，7.28(m， 1H)，7.32(d，1H，J＝7.8Hz)，7.51(m，1H)，7.78(m，2H)，7.85(dd，1H，J＝7.6， 7.6Hz)，8.25(d，1H，J＝5.0Hz)，9.49(d，1H，J＝7.0Hz)；MS(ESP+)317.2 (M+1)。

实施例22

二甲基-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-胺

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.136mmol；其制备见实施例2)和2.0M二甲胺/THF(1mmol)的 CH3CN(2mL)溶液加热回流过夜。真空浓缩反应并用制备HPLC提纯 (5→50％CH3CN/H2O)，得到17mg二甲基-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-胺。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：2.46(s，3H)， 3.24(s，6H)，6.70(d，1H，J＝5.0Hz)，7.14(dd，1H，J＝6.8，6.8Hz)，7.32(d，1H， J＝7.3Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，7.79(m，2H)，7.85(d，1H，J＝7.8，7.8 Hz)，8.33(d，1H，J＝5.4，5.4Hz)，9.39(d，1H，J＝7.2Hz)；MS(ESP+)331.2 (M+1)。

实施例23

(3-咪唑-1-基-丙基)-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧 啶-2-基}-胺

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.273mmol；其制备见实施例2)和咪唑-1-基-丙基胺(0.905mmol) 的CH3CN(4mL)溶液加热回流过夜。真空浓缩反应并用制备HPLC提纯(含 0.1％ TFA的5→50％CH3CN/H2O)，得到8mg(3-咪唑-1-基-丙基)-{4-[2-(6-甲 基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-胺TFA盐。1H NMR (d6-DMSO，400MHz)：2.12(p，2H，J＝6.8Hz)，2.45(s，3H)，3.37(m，2H)，4.23 (t，2H，J＝7.1Hz)，6.70(bs，1H)，7.11(dd，1H，J＝6.9，6.9Hz)，7.31(d，1H，J＝ 7.6)，7.34(bs，1H)，7.50(m，2H)，7.57(bs，1H)，7.78(m，2H)，7.85(dd，1H，J＝ 8.0，8.0Hz)，8.26(d，1H，5.3Hz)，8.46(bs，1H)，9.38(bs，1H)；MS(ESP+) 411.2(M+1)。

实施例24

3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯 酚

在密封管中，将固体KHMDS(0.501mmol)和3-氨基苯酚(0.458mmol)在无 水二氧六环(2mL)中的淤浆搅拌1小时。向反应中加入3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4- 基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(0.137mmol；其制备见实施例2)， 使混合物在80℃下搅拌2天。真空浓缩混合物并用制备HPLC提纯(含 0.1％TFA的5→50％CH3CN/H2O)，得到12mg 3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯酚TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，400 MHz)：2.55(s，3H)，6.70(m，2H)，7.02(dd，1H，J＝7.1，7.1Hz Hz)，7.28(m， 1H)，7.40(d，1H，J＝5.3Hz)，7.44(d，1H，J＝7.3Hz)，7.58(dd，1H，J＝7.6，7.6 Hz)，7.83(m，2H)，7.95(dd，1H，J＝7.3，7.3Hz)，8.62(d，1H，J＝5.0Hz)，9.13(d， 1H，J＝6.5Hz)；MS(ESP+)395.2(M+1)。

实施例25

{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-[1，3，4]噻 二唑-2-基-胺

在密封管中，将固体KHMDS(0.501mmol)和[1，3，4]噻二唑-2-基胺 (0.454mmol)在无水二氧六环(2mL)中的淤浆搅拌1小时。向反应中加入3-(2- 甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(0.137mmol；其 制备见实施例2)，在80℃搅拌混合物2天。真空浓缩混合物并用制备HPLC 提纯(含0.1％ TFA的5→50％CH3CN/H2O)，得到23mg{4-[2-(6-甲基-吡啶-2- 基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-[1，3，4]噻二唑-2-基-胺TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：2.51(s，3H)，7.17(m，2H)，7.37(d，1H，7.4Hz)， 7.60(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，7.86(m，3H)，8.61(d，1H，J＝5.3Hz)，9.07(s，1H)， 9.59(bs，1H)；MS(ESP+)387.1(M+1)。

实施例26

(5-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-戊 基)-氨基甲酸叔丁酯

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.205mmol；其制备见实施例2)和(5-氨基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯 (0.677mmol)的乙腈(2mL)溶液加热回流过夜。真空浓缩反应并用制备HPLC 提纯(含0.1％ TFA的5→50％CH3CN/H2O)，得到65mg(5-{4-[2-(6-甲基-吡啶 -2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-戊基)-氨基甲酸叔丁酯TFA 盐。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：1.36(s，9H)，1.40(m，2H)，1.62(m，2H)， 2.58(s，3H)，2.96(m，2H)，3.37(m，2H)，6.78(bs，1H)，6.82(bs，1H)，7.30(dd， 1H，J＝5.0，5.0Hz)，7.49(d，1H，J＝7.5Hz)，7.70(dd，1H，J＝8.1，8.1Hz)，7.81 (d，1H，J＝7.5Hz)，7.90(d，1H，J＝8.1Hz)，7.95(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，8.30 (d，1H，J＝5.0Hz)；MS(ESP+)488.2(M+1)。

实施例27

[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基]-嘧啶-2-基}-胺

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.205mmol；其制备见实施例2)和3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基胺 (0.680mmol)的乙腈(2mL)溶液加热回流过夜。真空浓缩反应并用制备HPLC 提纯(5→50％CH3CN/H2O)，得到20mg[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-{4-[2-(6- 甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-胺。1H NMR(d6-DMSO， 400MHz)：1.78(m，2H)，2.28(s，3H)，2.46(s，3H)，3.38(m，2H)，6.65(bs，1H)， 7.11(ddd，1H，J＝1.0，7.0，7.0Hz)，7.32(d，1H，J＝7.3Hz)，7.40(s，1H)，7.51(m， 1H，J＝7.8Hz)，7.78(m，2H)，7.85(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，8.24(d，1H，J＝5.5 Hz)，9.45(bs，1H)；MS(ESP+)443.4(M+1)。

实施例28

环丙基-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-胺

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.205mmol；其制备见实施例2)和环丙胺(14.4mmol)的乙腈(2mL) 溶液加热回流过夜。真空浓缩混合物并用制备HPLC提纯(含0.1％ TFA的 5→50％CH3CN/H2O)，得到40mg环丙基-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-胺TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)： 0.66(m，2H)，0.84(m，2H)，2.58(s，3H)，2.82(m，1H)，6.82(d，2H，J＝5.5Hz)， 7.30(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，7.48(d，1H，J＝7.9Hz)，7.70(dd，1H，J＝8.1，8.1 Hz)，7.83(d，1H，J＝7.5Hz)，7.89(d，1H，9.3Hz)，7.98(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)， 8.30(d，1H，J＝5.6Hz)，9.74(bs，1H)；MS(ESP+)343.3(M+1)。

实施例29

2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.205mmol；其制备见实施例2)和吡咯烷(1.20mmol)的乙腈(2mL) 溶液加热回流过夜。真空浓缩混合物并用制备HPLC提纯(含0.1％ TFA的 5→50％CH3CN/H2O)，得到40mg 2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶 -4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：2.00(bm，4H)， 2.54(s，3H)，3.60(bm，4H)，6.71(bs，1H)，7.26(m，1H)，7.44(d，1H，7.3Hz)， 7.68(bm，1H)，7.77(d，1H，J＝7.9Hz)，7.86(d，1H，J＝8.9Hz)，7.95(bm，1H)， 8.33(d，1H，J＝5.4Hz)，9.46(d，1H，J＝6.1Hz)；MS(ESP+)357.4(M+1)。

实施例30

2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.205mmol；其制备见实施例2)和哌啶(1.01mmol)的乙腈(2mL) 溶液加热回流过夜。真空浓缩混合物并用制备HPLC提纯(含0.1％ TFA的 5→50％CH3CN/H2O)，得到24mg 2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-哌啶-1-基-嘧啶-4- 基)-咪唑并[1，2-a]吡啶TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：1.59(m，4H)， 1.67(m，2H)，2.55(s，3H)，3.81(m，4H)，6.74(d，1H，J＝5.0Hz)，7.24(ddd，1H，J＝ 0.8，7.7，7.7Hz)，7.43(d，1H，7.6Hz)，7.63(m，1H)，7.77(d，1H，J＝7.7Hz)， 7.84(d，1H，J＝9.2Hz)，7.92(t，1H，J＝7.9Hz)，8.37(d，1H，J＝5.2Hz)，9.18(d， 1H，J＝7.1Hz)；MS(ESP+)371.4(M+1)。

实施例31

(2-甲氧基-乙基)-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶 -2-基}-胺

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.205mmol；其制备见实施例2)和2-甲氧基-乙基胺(1.16mmol)的 乙腈(2mL)溶液加热回流过夜。真空浓缩混合物并用制备HPLC提纯(含0.1％ TFA的5→80％CH3CN/H2O)，得到42mg(2-甲氧基-乙基)-{4-[2-(6-甲基-吡啶 -2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-胺TFA盐。1H NMR(d6-DMSO， 400MHz)：2.58(s，3H)，3.34(s，3H)，3.57(bm，4H)，6.77(bs，1H)，7.28(dd，1H，J ＝7.1，7.1Hz)，7.49(d，1H，J＝8Hz)，7.78(dd，1H，J＝8.7，8.7Hz)，7.82(d，1H，J ＝7.7Hz)，7.89(d，1H，J＝9.3Hz)，7.99(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，8.31(d，1H，J＝ 5.5Hz)，9.50(bs，1H)；MS(ESP+)361.4(M+1)。

实施例32

3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.205mmol；其制备见实施例2)和1-甲基-哌嗪(0.900mmol)的乙 腈(2mL)溶液加热回流过夜。真空浓缩混合物并用制备HPLC提纯(含0.1％ TFA的5→80％CH3CN/H2O)，得到19mg 3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4- 基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，400 MHz)：2.45(s，3H)，2.89(s，3H)，3.13(m，2H)，3.33(m，2H)，3.57(m，2H)， 4.74(m，2H)，6.94(d，1H，J＝5.1Hz)，7.15(dd，1H，J＝7.0，7.0Hz)，7.35(d，1H，J ＝7.9Hz)，7.57(dd，1H，J＝7.7，7.7Hz)，7.80(d，1H，J＝8.2Hz)，7.85(d，1H，J＝ 9.6Hz)，7.89(dd，1H，J＝7.9，7.9Hz)，8.46(d，1H，J＝5.5Hz)，9.16(d，1H，J＝7.0 Hz)，9.93(bs，1H)；MS(ESP+)386.4(M+1)。

实施例33

3-[2-(2-甲基-氮丙啶-1-基)-嘧啶-4-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.137mmol；其制备见实施例2)和2-甲基-氮丙啶(0.849mmol)的 乙腈(2mL)溶液加热回流过夜。真空浓缩混合物并用制备HPLC提纯(含0.1％ TFA的5→50％CH3CN/H2O)，得到11mg 3-[2-(2-甲基-氮丙啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，400 MHz)：1.16(d，3H，J＝5.8Hz)，2.56(s，3H)，3.36(m，2H)，3.90(m，1H)，6.75(m， 1H)，7.16(m，1H)，7.45(m，1H)，7.72(m，2H)，7.91(m，1H)，8.20(m，1H)，9.54(m， 1H)；MS(ESP+)343.2(M+1)。

实施例34

{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(2H-吡唑 -3-基)-胺

在密封管中，将固体KHMDS(0.501mmol)和2H-吡唑-3-基胺(0.454mmol) 在无水二氧六环(2mL)中的淤浆搅拌1小时。向反应中加入3-(2-甲磺酰基- 嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(0.137mmol；其制备见实 施例2)，在80℃搅拌混合物2天。使混合物通过二氧化硅填料，真空浓缩 并用制备HPLC提纯(含0.1％ TFA的5→80％CH3CN/H2O)，得到 21mg{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(2H-吡唑 -3-基)-胺TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：2.47(s，3H)，5.94(d，1H，J＝ 2.7Hz)，7.22(dd，1H，J＝7.0，7.0Hz)，7.39(m，1H)，7.61(dd，1H，J＝8.4，8.4Hz)， 7.90(m，3H)，8.36(d，1H，J＝2.2Hz)，8.64(d，1H，J＝4.9Hz)，9.56(d，1H，J＝ 7.5Hz)；MS(ESP+)369.2(M+1)。

实施例35

2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-嘧啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.200mmol；其制备见实施例2)和氰化钠(0.671mol)的无水 DMF(2mL)溶液升至100℃加热4.5小时。冷却至室温后，将溶液经塞力特硅 藻土填料过滤并真空浓缩，得到深色固体。使该固体在DMSO/水中形成浆 料，冷却至0℃，过滤，用冷水洗涤并风干，得到0.0274g黄褐色固体4-[2-(6- 甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-甲腈。MS(ESP+) 313.20(M+1)。

在密封管中，将4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2- 甲腈(0.240mmol)、NaN3(1.72mmol)和NH4Cl(1.27mmol)依次加入DMF(3mL) 中。在110℃加热混合物2天。真空浓缩反应并用制备HPLC提纯(CH3CN/H2O梯度)，得到50mg 2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-[2-(1H-四唑-5-基)-嘧啶-4-基]-咪唑 并[1，2-a]吡啶。1H NMR(CDCl3，400MHz)：2.48(s，3H)，7.22(dt，1H，J＝1.1，6.6 Hz)，7.33(m，2H)，7.57(m，2H)，7.84(d，1H，J＝8.7Hz)，7.91(m，2H)，8.78(d， 1H，J＝5.6Hz)，9.87(d，1H，J＝7.4Hz)。；MS(ESP-)354.1(M-1)。

实施例36

3-(2-氮杂环丁烷-1-基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡 啶

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.147mmol；其制备见实施例2)和氮杂环丁烷(0.297mmol)的 CH3CN(2mL)溶液搅拌回流过夜。真空浓缩反应并用制备HPLC提纯(含0.1％ TFA的5→90％CH3CN/H2O)，得到18mg 3-(2-氮杂环丁烷-1-基-嘧啶-4- 基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，400 MHz)：2.43(quint，2H，J＝7.2Hz)，2.54(s，1H)，4.20(t，4H，J＝7.5Hz)，6.81(d， 1H，J＝5.3Hz)，7.25(dd，2H，J＝6.9，6.9Hz)，7.44(d，1H，J＝7.9Hz)，7.65(dd， 1H，J＝7.4，8.4Hz)，7.80(d，1H，J＝7.7Hz)，7.86(d，1H，J＝9.0Hz)，7.95(dd，1H， J＝7.7，7.9Hz)，8.35(d，1H，J＝5.2Hz)，9.41(d，1H，J＝8.9Hz)；MS(ESP+) 343.2(M+1)。

实施例37

环戊基-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-胺

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.137mmol；其制备见实施例2)和环戊基胺(0.452mmol)的 CH3CN(2mL)溶液回流搅拌过夜。真空浓缩反应并用制备HPLC提纯(含0.1％ TFA的5→50％CH3CN/H2O)，得到11mg环戊基-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)- 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-胺TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)： 1.62(m，4H)，1.71(m，2H)，1.95(m，2H)，2.54(s，3H)，4.19(m，2H)，6.71(d，1H，J＝ 4.8Hz)，7.26(dd，1H，J＝7.1，7.1Hz)，7.44(d，1H，J＝7.4Hz)，7.65(m，1H)， 7.77(d，1H，J＝7.8Hz)，7.86(d，1H，J＝9.0Hz)，7.94(dd，1H，J＝7.9，7.9Hz)， 8.25(d，1H，J＝5.4Hz)，9.50(bs，1H)；MS(ESP+)371.1(M+1。

实施例38

{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-((S)-1-苯 基-乙基)-胺

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.137mmol；其制备见实施例2)和(S)-苄基甲基胺(1.37mmol)的 CH3CN(2mL)溶液回流搅拌过夜。真空浓缩反应并用制备HPLC提纯(含0.1％ TFA的5→50％CH3CN/H2O)，得到11mg{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-((S)-1-苯基-乙基)-胺TFA盐。1H NMR(d6-DMSO， 400MHz)：1.54(d，3H，J＝7.0Hz)，2.56(s，3H)，5.09(bs，1H)，6.68(d，1H，J＝5.2 Hz)，7.31(m，1H)，7.44(m，6H)，7.65(m，1H)，7.77(d，1H，J＝7.3Hz)，7.85(d，1H， J＝7.3Hz)，7.96(dd，1H，J＝8.3，7.3Hz)，8.23(m，1H)，8.30(d，1H，J＝5.0Hz)； MS(ESP+)407.2(M+1)。

实施例39

{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-((R)-1-苯 基-乙基)-胺

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(0.137mmol；其制备见实施例2)和(R)-苄基甲基胺(1.37mmol)的 CH3CN(2mL)溶液回流搅拌过夜。真空浓缩反应并用制备HPLC提纯(含0.1％ TFA的5→50％CH3CN/H2O)，得到11mg{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-((S)-1-苯基-乙基)-胺TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：1.54(d，3H，J＝7.0Hz)，2.56(s，3H)，5.09(bs，1H)， 6.68(d，1H，J＝5.2Hz)，7.31(m，1H)，7.44(m，6H)，7.65(m，1H)，7.77(d，1H，J＝ 7.3Hz)，7.85(d，1H，J＝7.3Hz)，7.96(dd，1H，J＝8.3，7.3Hz)，8.23(m，1H)， 8.30(d，1H，J＝5.0Hz)；MS(ESP+)407.2(M+1)。

实施例40

8-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

在室温下，将溴化氢/乙酸(30wt％，7.70mmol)和1.0M溴/乙酸(2.0mmol) 加入到1-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-乙酮(1.54mmol；将制备 见实施例1(b))和催化剂BHT的冰醋酸(10mL)溶液中，形成沉淀。1小时后， 用乙醚(40mL)稀释反应，搅拌30分钟，滤出沉淀并用Et2O洗涤(严厉警告： 须确保沉淀不完全干燥)。使沉淀在CH3CN(10mL)中形成浆料，在室温下， 将其加入到Hunig碱(4.58mmol)和3-甲基-2-氨基吡啶(1.85mmol)的淤浆中， 然后在55℃加热过夜。一旦冷却至室温即形成沉淀。用水(10mL)稀释淤浆， 过滤，用冷CH3CN洗涤，得到211mg黄褐色固体8-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2- 基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶。

实施例41

3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-8-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡 啶

在50℃下，将4.0N硫酸(0.06mmol)、催化剂钨酸钠二水合物和30wt％ 过氧化氢(1.96mmol)加入到8-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4- 基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(0.608mmol；其制备见实施例40)在甲醇(4mL)中的淤 浆中。3.5小时后，用水(10mL)稀释反应并在50℃再加热0.5小时。冷却反 应至室温，用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用1M NaOH调节pH至6并 过滤，得到0.200g黄褐色固体3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-8-甲基-2-(6-甲基- 吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：2.44(s，3H)， 2.66(s，3H)，3.53(s，3H)，7.15(dd，1H，J＝7.0，7.0Hz)，7.36(d，1H，J＝7.7Hz)， 7.44(d，1H，J＝6.6Hz)，7.97(m，3H)，8.05(d，1H，J＝5.3Hz)，8.99(d，1H，J＝5.1 Hz)，9.24(d，1H，J＝7.0Hz)；MS(ESP+)380.2(M+1)。

实施例42

4-[8-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺

在密封管中，在100℃加热3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-8-甲基-2-(6-甲基- 吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(0.263mmol；根据实施例2制得)和 NH4OAc(6.60mmol)在2∶1二氧六环/水(3mL)中的淤浆7天。冷却反应至室温， 用EtOAc(25mL)稀释，用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩并用制 备HPLC提纯(含0.1％ TFA的CH3CN/H2O梯度)，得到30mg固体，其为4-[8- 甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺的TFA盐。

1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：2.65(s，3H)，6.75(d，1H，J＝5.8Hz)，7.17(dd， 1H，J＝7.1，7.1Hz)，7.46(d，1H，J＝8.1Hz)7.50(d，1H，J＝6.5Hz)，7.83(d，1H，J ＝7.7Hz)，7.97(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，8.20(d，1H，J＝6.0Hz)，9.57(d，1H，J＝ 7.3Hz)；MS(ESP+)317.2(M+1)。

实施例43

4-[7-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺

在室温下，将溴化氢/乙酸(30wt％，7.70mmol)和1.0M溴/乙酸(2.0mmol) 加入到1-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-乙酮(1.54mmol；其制备 见实施例1(b))和催化剂BHT的冰醋酸(10mL)溶液中，形成沉淀。1小时后， 用乙醚(40mL)稀释反应，搅拌30分钟，然后滤出沉淀，用Et2O洗涤(严厉 警告：须确保沉淀不完全干燥)。使沉淀在CH3CN中形成淤浆，在室温下， 加入到Hunig碱和4-甲基-2-氨基吡啶(1.86mmol)的混合物中，然后在55℃ 加热过夜。一旦冷却至室温即形成沉淀。用水(10mL)稀释淤浆，过滤，用冷 CH3CN洗涤，得到211mg固体7-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧 啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶。1H NMR(CDCl3，300MHz)：2.49(s，3H)，2.56(s， 3H)，2.64(s，3H)，6.84(m，1H)，7.20(m，2H)，7.58(m，1H)，7.73(m，2H)，8.35(d， 1H，J＝5.4Hz)，9.41(d，1H，J＝6.9Hz)；MS(ESP+)373.3(M+1)。

实施例44

3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-7-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡 啶

在55℃下，将4.0N硫酸(0.02mmol)、催化剂钨酸钠二水合物和30wt％ 过氧化氢(Xmmol)加入到7-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4- 基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(0.274mmol；根据实施例1制得)的甲醇(3mL)淤浆中。 3.5小时后，用水(10mL)稀释反应，并在55℃再加热0.5小时。冷却反应至 室温，用饱和硫代硫酸钠淬灭反应，用1M NaOH调节pH至6，过滤，得到 0.070g黄色固体3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-7-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑 并[1，2-a]吡啶。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：2.42(s，3H)，2.46(s，3H)， 3.49(s，3H)，7.11(dd，1H，J＝1.6，7.2Hz)，7.36(d，1H，J＝7.0Hz)，7.67(bs，1H)， 7.92(m，2H)，8.08(d，1H，J＝5.5Hz)，8.98(d，1H，J＝5.5Hz)；MS(ESP+) 380.2(M+1)。

实施例45

4-[7-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺

在密封管中，在100℃，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-7-甲基-2-(6-甲基- 吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(0.184mmol；其制备见实施例44)和 NH4OAc(4.60mmol)在2∶1二氧六环/水(3mL)中的淤浆加热7天。冷却反应至 室温，用EtOAc(25mL稀释)，用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩 并用制备HPLC提纯(含0.1％TFA的CH3CN/H2O梯度)，得到22mg固体4-[7- 甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：2.53(s，3H)，2.57(s，3H)，6.80(d，1H，J＝6.0Hz)， 7.19(d，1H，J＝7.9Hz)，7.47(d，1H，J＝7.6Hz)，7.71(bs，1H)，7.78(d，1H，J＝7.8 Hz)，7.96(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，8.23(d，1H，J＝6.2Hz)，9.56(d，1H，J＝6.4 Hz)；MS(ESP+)317.3(M+1)。

实施例46

6-氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

在室温下，将溴化氢/乙酸(30wt％，7.70mmol)和1.0M溴/乙酸(2.0mmol) 加入到1-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-乙酮(1.54mmol；其制备 见实施例1(b))和催化剂BHT的冰醋酸(10mL)溶液中，形成沉淀。1小时后， 用乙醚(40mL)稀释反应，搅拌30分钟，然后滤出沉淀，用Et2O洗涤(严厉 警告：须确保沉淀不完全干燥)。使沉淀在CH3CN(10mL)形成淤浆。将4-氯 -2-氨基吡啶(1.85mmol)和Hunig碱(4.58mmol)加入到淤浆中，并在氮气气氛 下在55℃搅拌混合物过夜。一旦冷却至室温即形成沉淀。用水(10mL)稀释 淤浆，过滤，用冷CH3CN洗涤，得到124mg不纯的黄褐色固体6-氯-2-(6- 甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶。MS(ESP+) 368.0(M+1)。

实施例47

6-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

在55℃下，将4.0N硫酸(0.02mmol)、催化剂钨酸钠二水合物和30wt％ 过氧化氢(0.98mmol)加入到6-氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4- 基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(0.274mmol；其制备见实施例46)的甲醇(2mL)淤浆中。 3.5小时后，用水(10mL)稀释反应，并在55℃再加热0.5小时。冷却反应至 室温，用饱和硫代硫酸钠淬灭反应，用1M NaOH调节pH至6，过滤，得到 0.050g黄色不纯固体6-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪 唑并[1，2-a]吡啶。MS(ESP+)400.0(M+1)。

实施例48

4-[6-氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺

在密封管中，在100℃下，将6-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基- 吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(0.125mmol；其制备见实施例47)和 NH4OAc(6.60mmol)在1∶1二氧六环/水(2mL)中的淤浆加热5天。冷却反应至 室温，用EtOAc(25mL)稀释，用H2O和盐酸洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩 并用制备HPLC提纯(含0.1％ TFA的CH3CN/H2O梯度)，得到4mg固体4-[6- 氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：2.50(s，3H)，6.84(d，1H，J＝6.0Hz)，7.45(d，1H，J＝ 8.5Hz)，7.72(d，1H，J＝10.1Hz)，7.86(d，1H，J＝6.9Hz)，7.96(m，2H)，8.25(d， 1H，J＝6.0Hz)，9.72(s，1H)；MS(ESP+)337.1(M+1)。

实施例49

[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]- 甲醇

在～15℃，将溴化氢/乙酸(30wt％，7.70mmol)和1.0M溴/乙酸(2.0mmol) 加入到1-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-乙酮(1.54mmol；其制备 见实施例1(b))和催化剂BHT的冰醋酸(10mL)溶液中，形成沉淀。0.25小时 后，用乙醚(40mL)稀释反应，搅拌5分钟。滤出沉淀，在氮气气流下用Et2O洗涤(严厉警告：须确保沉淀不完全干燥)。在氮气气氛下，将沉淀加入到装 有(6-氨基-吡啶-3-基)-甲醇(2.06mmol)的烧瓶中，在甲苯(8mL)中形成淤浆， 并加热至100℃。缓慢加入二异丙基乙胺(11.4mmol)，在100℃搅拌反应约 4小时。一旦冷却至室温即形成沉淀。将淤浆冷却至0℃，用CH3CN洗涤并 风干，得到345mg黄褐色固体[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)- 咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-甲醇。1H NMR(CDCl3，400MHz)：2.62(s，3H)， 2.63(s，3H)，4.74(s，2H)，7.01(d，1H，J＝5.5Hz)，7.24(d，1H，J＝7.7Hz)，7.29(d， 1H，J＝7.29Hz)，7.59(m，2H)，7.71(t，1H，J＝7.5Hz)，8.29(d，1H，J＝5.7 Hz)，9.40(bs，1H)；MS(ESP+)364.2(M+1)。

实施例50

[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6- 基]-甲醇

在50℃，将4.0N硫酸(0.12mmol)、催化剂钨酸钠二水合物和30wt％过 氧化氢(9.8mmol)加入到[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑 并[1，2-a]吡啶-6-基]-甲醇(0.95mmol；其制备见实施例49)的甲醇(50mL)淤浆 中。3.5小时后，用水(9.5mL)稀释反应，并在55℃再加热0.5小时。冷却反 应至室温，用饱和硫代硫酸钠淬灭反应，用1M NaOH调节pH至6，过滤， 得到0.208g黄褐色固体[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑 并[1，2-a]吡啶-6-基]-甲醇。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：2.40(s，3H)，3.52(s， 3H)，4.57(d，2H，J＝5.4Hz)，7.32(d，1H，J＝7.3Hz)，7.54(dd，1H，J＝1.3，9.0 Hz)，7.87(m，3H)，8.05(d，1H，J＝5.2Hz)，8.98(d，1H，J＝5.4Hz)，9.31(bs，1H)； MS(ESP+)400.2(M+1)。

实施例51

[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-甲 醇

在密封管中，在100℃，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2- 基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-甲醇(0.526mmol；其制备见实施例50)和 NH4OAc(10.5mmol)的1∶1二氧六环/水(7mL)溶液加热3天。冷却混合物至室 温。真空浓缩并用制备HPLC提纯(含0.1％ TFA的5→50％CH3CN/H2O)，得 到49.3mg黄色固体[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-6-基]-甲醇的TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：2.530(s，3H)， 4.64(s，2H)，6.80(d，1H，J＝6.0Hz)，7.44(d，1H，J＝8.6Hz)，7.65(bs，1H)， 7.67(m，1H)，7.79(d，1H，J＝8.0Hz)，7.85(d，1H，J＝9.3Hz)，7.94(dd，1H，J ＝7.3，7.3Hz)，8.24(d，1H，J＝6.0Hz)，9.42(bs，1H)。MS(ESP+)333.4(M+1)。

实施例52

2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸 甲酯

在室温下，将溴化氢/乙酸(30wt％，7.53mmol)和0.98M溴/乙酸(2.48mmol) 加入到1-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-乙酮(1.911mmol；其制 备见实施例1(b))和催化剂BHT的冰醋酸(10mL)溶液中，形成沉淀。0.25小 时后，用乙醚稀释反应物至100mL，过滤，用乙醚洗涤，在氮气气流下简单 风干，并在氮气气氛下加入到装有6-氨基-烟酸甲酯(2.036mmol)的烧瓶中。 加入无水乙腈(5mL)和二异丙基乙胺(7.65mmol)，将得到的溶液加热至80℃。 5.5小时后，冷却反应至室温，形成沉淀。将淤浆过滤，用乙腈洗涤并风干， 得到0.4816g黄褐色不纯固体，其为2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶 -4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)2.35(s，3H)， 2.69(s，3H)，3.98(s，3H)，7.21(d，J＝5.26Hz，1H)，7.22(d，J＝6.81Hz，1H)， 7.73(d，J＝7.31Hz，1H)，7.82(J＝9.67Hz，1H)，7.94(dd，J＝9.36，1.54Hz，1H)， 8.38(d，J＝5.33Hz，1H)，10.34(s，1H)；MS(ESP+)392.11(M+1)。

实施例53

3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧 酸甲酯

在55℃，将4.0N硫酸(0.02mmol)、催化剂钨酸钠二水合物和30wt％过 氧化氢(0.88mmol)加入到2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑 并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(0.2664mmol；其制备见实施例52)的1∶1甲醇/二氯 甲烷(4mL)淤浆中。6.6小时后，用水(2mL)稀释反应，并在55℃加热0.75小 时。然后冷却反应至室温，用饱和硫代硫酸钠中和至I2/淀粉试纸变色。用二 氯甲烷(20mL)稀释反应，有机相用10％碳酸氢钠(5mL)和盐水(5mL)洗涤，干 燥(MgSO4)并真空浓缩，得到0.1026g黄色3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲 基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3，300MHz) 2.54(s，3H)，3.45(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，J＝6.60Hz，1H)，7.78(d，J＝9.30 Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.80，7.80Hz，1H)，7.90(J＝8.10Hz，1H)，8.01(dd，J＝9.30， 1.50Hz，1H)，8.03(d，J＝5.40Hz，1H)，8.74(d，J＝5.40Hz，1H)，10.58(s，1H)； MS(ESP+)424.15(M+1)。

实施例54

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲 酯

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(0.1717mmol；其制备见实施例53)和醋酸铵 (3.526mmol)的2∶1二氧六环/水(3mL)溶液加热至100℃。23.5小时后，冷却 反应至室温，过滤，用乙腈洗涤固体并风干，得到0.0340g黄褐色固体。将 该固体用反相HPLC提纯(含0.1％ TFA的乙腈/水梯度)，得到0.0295g黄色 固体3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲 酯TFA盐。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)2.41(s，3H)，3.87(s，3H)，6.78(d，J＝ 5.69Hz，1H)，7.33(d，J＝7.44Hz，1H)，7.4(br s，2H)，7.80-7.86(m，4H)，8.22(d，J ＝5.65，1H)，9.77(s，1H)；MS(ESP+)361.4(M+1)。

实施例55

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸

在密封管中，将3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(2.30mmol；其制备见实施例53)和NH4OAc(45.8mmol) 的1∶1二氧六环/水(30mL)溶液在100℃加热3天。冷却混合物至室温，滤出 得到的沉淀，用H2O洗涤，得到430mg羧酸和酯的混合物。将混合物溶解 在2∶1 THF/H2O(15mL)中，加入LiOH·H2O(5.95mmol)。室温搅拌0.5小时。用 2M HCl中和反应，冷却至0℃，过滤并用H2O洗涤，得到370mg固体3-(2- 氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：2.39(s，3H)，6.75(d，1H，J＝5.3Hz)，6.79(bs，2H)， 7.30(dd，1H，J＝4.0，4.3Hz)，7.83(m，5H)，8.29(d，1H，J＝5.3Hz)，9.65(bs，1H)； MS(ESP+)347.7(M+1)。

实施例56

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲 氧基-酰胺

在小瓶中加入3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-6-羧酸(0.144mmol；其制备见实施例55)和DMF(1mL)。搅拌反应直至 全部物料溶解。然后加入HATU(0.201mmol)以确保全部物料溶解。然后加入 DIEA(1.15mmol)。搅拌混合物10分钟。加入盐酸甲氧胺(0.173mmol)，搅拌 反应2小时，真空浓缩并用制备HPLC提纯(0.1％TFA的 5→50％CH3CN∶H2O)，得到28.9mg固体3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶 -2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲氧基-酰胺的TFA盐。1H NMR(d6-DMSO， 400MHz)：2.52(s，3H)，3.80(s，3H)，6.92(d，1H，J＝5.7Hz)，7.45(d，1H，J＝7.6 Hz)，7.61(bs，1H)，7.90(m，5H)，8.32(d，1H，J＝5.4Hz)，9.69(s，1H)；MS 376.5(ESP+)(M+1)。

实施例57

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸乙 酰胺

在小瓶中，加入3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-6-羧酸(0.144mmol；其制备见实施例55)和DMF(1mL)。搅拌反应直至 全部物料溶解。然后加入HATU(0.201mmol)以确保全部物料溶解。然后加入 DIEA(0.720mmol)。搅拌混合物10分钟。加入2.0M乙胺/THF(0.432mmol)， 搅拌反应2小时，真空浓缩并用制备HPLC提纯(含0.1％TFA的 5→40％CH3CN∶H2O)，得到41.0mg固体3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶 -2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸乙基酰胺的TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，400 MHz)：1.17(t，3H，7.3Hz)，2.53(s，3H)，3.37(m，2H)，6.92(d，1H，J＝5.8Hz)， 7.44(d，1H，J＝7.7Hz)，7.70(bs，1H)，7.93(m，4H)，8.33(d，1H，J＝8.3Hz)， 8.73(dd，1H，J＝5.4，5.4Hz)，9.71(m，1H)；MS(ESP+)374.3(M+1)。

实施例58

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2- 二甲基氨基-乙基)-酰胺

在小瓶中，加入3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-6-羧酸(0.144mmol；其制备见实施例55)和DMF(1mL)。搅拌反应直至 全部物料溶解。然后加入HATU(0.201mmol)以确保全部物料溶解。然后加入 DIEA(0.720mmol)。搅拌混合物10分钟。加入N，N-二甲基乙二胺(0.173mmol)， 搅拌反应2小时，真空浓缩并用制备HPLC提纯(含0.1％TFA的 5→40％CH3CN∶H2O)，得到29.9mg固体3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶 -2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺的TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：2.50(s，3H)，2.91(d，6H，J＝4.6Hz)，3.34(q，2H，J ＝5.5Hz)，3.69(q，2H，J＝5.7Hz)，6.90(d，1H，J＝5.8Hz)，7.41(d，1H，J＝7.2 Hz)，7.51(bs，1H)，7.92(m，4H)，8.33(d，1H，J＝5.9Hz)，8.96(dd，1H，J＝5.7，5.7 Hz)，9.60(bs，1H)，9.78(m，1H)；MS(ESP+)417.5(M+1)。

实施例59

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2- 甲氧基-乙基)-酰胺

在小瓶中，加入3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-6-羧酸(0.144mmol；其制备见实施例55)和DMF(1mL)。搅拌反应直至 全部物料溶解。然后加入HATU(0.201mmol)以确保全部物料溶解。然后加入 DIEA(0.720mmol)。搅拌混合物10分钟。加入甲氧基乙胺(0.288mmol)，搅 拌反应2小时，真空浓缩并用制备HPLC提纯(含0.1％TFA的 5→40％CH3CN∶H2O)，得到36.1mg固体3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶 -2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺的TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：2.51(s，3H)，3.32(s，3H)，3.52(m，4H)，6.89(d，1H， J＝5.6Hz)，7.42(d，1H，J＝8.1Hz)，7.45(bs，1H)，7.92(m，4H)，8.33(d，1H，J＝ 5.6Hz)，8.81(m，1H)，9.70(s，1H)：MS(ESP+)404.7(M+1)。

实施例60

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸 ([1，4]二氧六环-2-基甲基)-酰胺

在小瓶中，加入3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-6-羧酸(0.144mmol；其制备见实施例55)和DMF(1mL)。搅拌反应直至 全部物料溶解。然后加入HATU(0.201mmol)，以确保全部物料溶解。然后加 入DIEA(0.720mmol)。搅拌混合物10分钟，加入[1，4]二氧六环-2-基-甲基胺 (0.202mmol)，搅拌反应2小时，真空浓缩并用制备HPLC提纯(含0.1％TFA 的5→40％CH3CN∶H2O)，得到30.0mg固体3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基- 吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸([1，4]二氧六环-2-基甲基)-酰胺的TFA 盐。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：2.52(s，3H)，3.30(m，1H)，3.37(m，2H)， 3.51(m，1H)，3.62(m，1H)，3.68(m，1H)，3.73(m，1H)，3.80(m，2H)，6.92(d，1H，J ＝5.6Hz)，7.43(d，1H，J＝7.7Hz)，7.59(bs，1H)，7.93(m，4H)，8.32(d，1H，J＝5.6 Hz)，8.82(dd，1H，J＝5.6，5.6Hz)，9.72(s，1H)；MS(ESP+)446.3(M+1)。

实施例61

3-{[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羰 基]-氨基}-丙酸甲酯

在小瓶中，加入3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-6-羧酸(0.144mmol；其制备见实施例55)和DMF(1mL)。搅拌反应直至 全部物料溶解。然后加入HATU(0.201mmol)，以确保全部物料溶解。然后加 入DIEA(0.720mmol)。搅拌混合物10分钟。加入3-氨基-丙酸甲酯 (0.202mmol)，搅拌反应2小时，真空浓缩并用制备HPLC提纯(含0.1％TFA 的5→40％CH3CN∶H2O)，得到27.3mg固体3-{[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲 基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羰基]-氨基}-丙酸甲酯的TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：2.51(s，3H)，2.68(t，2H，J＝7.4Hz)，3.57(q，2H，J ＝6.8Hz)，3.66(s，3H)，6.88(d，1H，J＝5.4Hz)，7.42(d，1H，J＝7.4Hz)，7.43(bs， 1H)，7.91(m，4H)，8.31(d，1H，J＝6.0Hz)，8.84(dd，1H，J＝5.4，5.4Hz)，9.71(s， 1H)；MS(ESP+)432.2(M+1)。

实施例62

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸 ([1，4]二氧六环-2-基甲基)-酰胺

在小瓶中，加入3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-6-羧酸(0.144mmol；其制备见实施例55)和DMF(1mL)。搅拌反应直至 全部物料溶解。然后加入HATU(0.201mmol)，以确保全部物料溶解。然后加 入DIEA(0.720mmol)。搅拌混合物10分钟。加入(不对称)-N，N-二甲基肼 (0.202mmol)，搅拌反应2小时，真空浓缩并用制备HPLC提纯(含0.1％TFA 的5→40％CH3CN∶H2O)，得到9.8mg固体3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡 啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸([1，4]二氧六环-2-基甲基)-酰胺的TFA盐。 1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：2.52(s，3H)，2.74(s，6H)，6.92(d，1H，J＝5.6 Hz)，7.43(d，1H，J＝7.4Hz)，7.57(bs，1H)，7.92(m，4H)，8.32(d，1H，J＝5.6Hz)， 9.70(s，1H)；MS(ESP+)389.2(M+1)。

实施例63

N-[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羰 基]-甲磺酰胺

在小瓶中，加入3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-6-羧酸(60mg，0.173mmol；其制备见实施例55)和DMF(1mL)。搅拌反应 直至全部物料溶解。然后加入HATU(92mg，0.242mmol)，以确保全部物料溶 解。然后加入DIEA(150uL，0.865mmol)。搅拌该混合物10分钟。加入甲磺胺 (methylsolfo namine)(20mg，0.207mmol)，搅拌反应2小时并用HPLC检测。 将反应用制备HPLC提纯(含0.1％TFA的5→40％CH3CN∶H2O)。(NMR表明 其不纯.)1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：2.47(s，3H)，3.45(s，3H)，6.88(d，1H，J ＝5.7Hz)，7.17(bs，1H)，7.36(dd，1H，J＝2.8，5.7Hz)，7.88(m，4H)，8.34(d，1H，J ＝5.0Hz)，9.81(s，1H)。MS(ESP+)424.3(M+1)。

实施例64

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2- 噻吩-2-基-乙基)-酰胺

在小瓶中，将3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-6-羧酸(50mg，0.144mmol；其制备见实施例55)和DMF(1mL)。搅拌反应 直至全部物料溶解。然后加入HATU(77mg，0.201mmol)，以确保全部物料溶 解。然后加入DIEA(180uL，0.720mmol)。搅拌该混合物10分钟。加入2-噻 吩-2-基-乙基胺(21uL，0.173mmol)，搅拌反应2小时并用HPLC检测。反应用 制备HPLC提纯(含0.1％TFA的5→40％CH3CN∶H2O)。1H NMR(d6-DMSO，400 MHz)：2.52(s，3H)，3.14(t，2H，J＝6.4Hz)，3.58(q，2H，J＝6.4Hz)，6.92(d，1H， J＝5.7Hz)，7.00(m，3H)，7.39(dd，1H，J＝1.3，5.0Hz)，7.44(d，1H，J＝8.0Hz)， 7.54(bs，1H)，7.94(m，4H)，8.34(d，1H，J＝6.0Hz)，8.90(dd，1H，J＝5.3，5.7 Hz)，9.70(s，1H)。MS(ESP+)456.1(M+1)。

实施例65

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸环 丙基酰胺

在小瓶中，加入3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-6-羧酸(50mg，0.144mmol；其制备见实施例55)和DMF(1mL)。搅拌反应 直至全部物料溶解。然后加入HATU(77mg，0.201mmol)，以确保全部物料溶 解。然后加入DIEA(180uL，0.720mmol)。搅拌该混合物10分钟。加入环丙胺 (12uL，0.173mmol)，搅拌反应2小时并用HPLC检测。反应用制备HPLC提 纯(含0.1％TFA的5→40％CH3CN∶H2O)。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)： 0.65(m，2H)，0.78(m，2H)，2.51(s，3H)，2.92(m，1H)，6.94(d，1H，J＝6.0Hz)， 7.45(d，1H，J＝7.4Hz)，7.73(bs，1H)，7.93(m，4H)，8.33(d，1H，J＝6.3Hz)， 8.72(d，1H，J＝4.0Hz)，9.70(s，1H)。MS(ESP+)386.4(M+1)。

实施例66

4-[6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧 啶-2-醇

在N2气氛下，将4-[8-溴-6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基]-嘧啶-2-醇(30mg，0.08mmol；其制备见实施例67)、吗啉(15ul，0.17mmol)、 Pd(OAc)2(9mg，0.04mmol)、NaOtBu(19mg，0.198)和2-二环己基膦基-2’-(N，N- 二甲基氨基)联苯(20mg，0.05mmol)在二氧六环(600ul)中的混合物脱气。然后 加热反应(105℃)1.5小时。将混合物用CH2Cl2(2mL)稀释并经塞力特硅藻土 过滤。真空除去溶剂。残余物用HPLC提纯(C18，H2O∶MeCN梯度)，得到红 色固体标题化合物(3.1mg，10％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.82(s，J＝6.6 Hz 1H)，8.50(d，J＝8.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.80(t，J＝8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝ 7.4Hz，1H)，7.03(d，J＝6.9Hz，1H)6.69(s，1H)4.05(m，4H)，3.65(m，4H) 3.03(s，3H)，2.47(s，3H)；MS(ESP+)403(M+1)。

实施例67

4-[8-溴-6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基]-嘧啶-2-醇

将8-溴-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶(877mg，1.91mmol；根据实施例2制得)、NH4OAc(3g)、H2O(3mL) 和二氧六环(10mL)在DMSO(11mL)中的混合物回流(12小时)。真空除去溶 剂。残余物用水研磨，得到黄色固体标题化合物(682mg，90％)。1H NMR(300 MHz，DSMO-d6)9.30(s，1H)，7.84(m，5H)，7.33(d，J＝7.0Hz，1H)，6.31(d，J＝ 6.0Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.37(s，3H)；MS(ESP+)396(M+1)。

实施例68

4-[6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-8-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基]-嘧啶-2-醇

在N2气氛下，将4-[8-溴-6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基]-嘧啶-2-醇(50mg，0.13mmol；其制备见实施例67)、2-吡啶-3-基-乙基胺 (34mg，0.28mmol)、Pd(OAc)2(15mg，0.07mmol)、NaOtBu(32mg，0.33mmol)和 2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(33mg，0.084mmol)在二氧六环 (1mL)中的混合物脱气。微波加热(160℃)反应30分钟。混合物用CH2Cl2(2mL) 和MeOH(100ul)稀释，并通过SiO2填料。残余物用HPLC提纯(C18，H2O∶MeCN梯度(10mM NH4HCO3缓冲剂))，得到红色固体标题化合物(5mg，9％)。 MS(ESP+)438(M+1)。

实施例69

4-[6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-8-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基]-嘧啶-2-醇

在N2气氛下，将4-[8-溴-6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基]-嘧啶-2-醇(50mg，0.13mmol；其制备见实施例67)、2-吡啶-2-基-乙基胺 (34mg，0.28mmol)、Pd(OAc)2(15mg，0.07mmol)、NaOtBu(32mg，0.33mmol)和 2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(33mg，0.084mmol)在二氧六环 (1mL)中的混合物脱气。微波加热(160℃)反应30分钟。混合物用CH2Cl2(2mL) 和MeOH(100ul)稀释，并通过SiO2填料。残余物用HPLC提纯(C18，H2O∶MeCN梯度(10mM NH4HCO3缓冲剂))，得到黄色固体标题化合物(3mg，5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)  8.63(s，J＝4.2Hz 1H)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H)， 7.64(td，J 7.9，2.0Hz，1H)，7.22(m，2H)，6.61(s，1H)，6.23(s，1H)，5.70(s，1H)， 5.32(s，1H)，3.73(q，J＝6.4Hz，2H)，3.24(t，J＝6.4Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.35(s， 3H)；MS(ESP+)438(M+1)。

实施例70

4-[6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-8-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基]-嘧啶-2-醇

在N2气氛下，将4-[8-溴-6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基]-嘧啶-2-醇(50mg，0.13mmol；其制备见实施例67)、2-吡啶-4-基-乙基胺 (34mg，0.28mmol)、Pd(OAc)2(15mg，0.07mmol)、NaOtBu(32mg，0.33mmol)和 2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(33mg，0.084mmol)在二氧六环 (1mL)中的混合物脱气。微波加热(160℃)反应30分钟。混合物用CH2Cl2(2mL) 和MeOH(100ul)稀释，并通过SiO2填料。残余物用HPLC提纯(C18，H2O∶MeCN梯度(10mM NH4HCO3缓冲剂))，得到黄色固体标题化合物(2mg，4％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.57(m，2H)，7.9(s，1H)，7.79(t，J＝7.6Hz，1H)， 7.23(m，3H)，6.59(d，J＝6.0，1H)，6.21(s，1H)，5.39(t，J＝6.1Hz，1H)，3.64(q，J＝ 7.0Hz，2H)，3.08(t，J＝7.0Hz，2H)，2.84(s，3H)，2.37(s，3H)；MS(ESP+) 438(M+1)。

实施例71

4-[6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-8-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基]-嘧啶-2-醇

在N2气氛下，将4-[8-溴-6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基]-嘧啶-2-醇(50mg，0.13mmol；其制备见实施例67)、2-吗啉-4-基-乙基胺 (36mg，0.28mmol)、Pd(OAc)2(15mg，0.07mmol)、NaOtBu(32mg，0.33mmol)和 2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(33mg，0.084mmol)在二氧六环 (1mL)中的混合物脱气。微波加热(160℃)反应30分钟。混合物用CH2Cl2(2mL) 和MeOH(100ul)稀释，并通过SiO2填料。残余物用HPLC提纯(C18，H2O∶MeCN梯度(10mM NH4HCO3缓冲剂))，得到黄色固体标题化合物(4.5mg，8％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.11(br.s，1H)，7.80(t，J＝7.7Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4 Hz，1H)，6.61(d，J＝6.50，1H)，6.22(s，1H)，3.84(m，4H)，3.48(t，J＝5.5Hz，2H)， 2.89(t，J＝6.1Hz，2H)，2.86(s，3H)，2.69(s，4H)2.36(s 3H)；MS(ESP+) 446(M+1)。

实施例72

[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8- 基]-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺

在N2气氛下，将4-[8-溴-6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基]-嘧啶-2-基胺(50mg，0.13mmol)、3-吗啉-4-基-丙基胺(35mg，0.28mmol)、 Pd(OAc)2(15mg，0.07mmol)、NaOtBu(32mg，0.33mmol)、H2O(5μL)和2-二环己 基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(33mg，0.084mmol)在二氧六环(1mL)中的混 合物脱气。加热(160℃)反应1小时。反应混合物通过塞力特藻土过滤。残余 物用HPLC提纯(C18，H2O∶MeCN梯度(10mM NH4HCO3缓冲剂))，得到黄色 固体标题化合物(5mg，8％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.42(s，1H)，8.14(d，J ＝5.1Hz，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(d，J＝7.1Hz，1H)，7.14(d，J＝7.8Hz， 1H)，6.67(d，J＝5.1Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.79(t，J＝5.5Hz，1H)，5.11(s，1H)， 3.8(m，4H)，3.36(q，J＝6.3Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.53(t，J＝7.1Hz，2H)，2.49(m， 4H)，2.31(s，3H)，1.92(quint，J＝6.7Hz，2H)；MS(ESP+)459(M+1)。

实施例73

[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8- 基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺

在N2气氛下，将4-[8-溴-6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基]-嘧啶-2-基胺(50mg，0.13mmol)、2-吗啉-4-基-乙基胺(32mg，0.28mmol)、 Pd(OAc)2(15mg，0.07mmol)、NaOtBu(32mg，0.33mmol)、H2O(5μL)和2-二环己 基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(33mg，0.084mmol)在二氧六环(1mL)中的混 合物脱气。加热(160℃)反应1小时。经硅藻土过滤反应。残余物用HPLC 提纯(C18，H2O∶MeCN梯度(10mM NH4HCO3缓冲剂))，得到红色固体标题化 合物(6mg，10％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)  8.44(s，1H)，8.15(d，J＝5.0Hz， 1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.55(d，J＝7.4Hz，1H)，7.15(d，J＝7.7Hz，1H)， 6.66(d，J＝5.5Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.57(t，J＝5.3Hz，1H)，5.11(s，1H)，3.76(m， 4H)，3.37(q，J＝6.1Hz，2H)，2.74(t，J＝6.3Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.54(m，4H)， 2.31(s，3H)；MS(ESP+)445(M+1)。

实施例74

4-[6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-8-吗啉-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧 啶-2-基胺

在N2气氛下，将4-[8-溴-6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基]-嘧啶-2-基胺(50mg，0.13mmol)、吗啉(25μL，0.29mmol)、 Pd(OAc)2(15mg，0.07mmol)、NaOtBu(32mg，0.33mmol)、H2O(5μL)和2-二环己 基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(33mg，0.084mmol)在二氧六环(1mL)中的混 合物脱气。将反应加热(160℃)1小时。经硅藻土过滤反应。残余物用HPLC 提纯(C18，H2O∶MeCN梯度(10mM NH4HCO3缓冲剂))，得到红色固体标题化 合物(2.9mg，6％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.70(s，1H)，8.15(d，J＝5.5Hz， 1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)， 6.84(d，J＝5.5Hz，1H)，6.46(s，1H)，5.23(s，2H)，4.01(m，4H)，3.59(m，4H)，2.5(s， 3H)，2.35(s，3H)；MS(ESP+)402(M+1)。

实施例75

[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8- 基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺

在N2气氛下，将4-[8-溴-6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基]-嘧啶-2-基胺(50mg，0.13mmol)、2-吡啶-3-基-乙基胺(33mg，0.29mmol)、 Pd(OAc)2(15mg，0.07mmol)、NaOtBu(32mg，0.33mmol)、H2O(5μL)和2-二环己 基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(33mg，0.084mmol)在二氧六环(1mL)中的混 合物脱气。将反应加热(160℃)1小时。经硅藻土过滤反应。残余物用HPLC 提纯(C18，H2O∶MeCN梯度(10mM NH4HCO3缓冲剂))，得到红色固体标题化 合物(6.5mg，11％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.57(d，J＝2.1，1H)，8.51(dd，J ＝4.8，1.6Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.12(d，J＝5.4Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.56(d，J＝ 7.5Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，6.67(d，J＝5.4 Hz，1H)，6.14(s，1H)，5.50(s，1H)，5.37(s，2H)，3.57(q，J＝7.5Hz，2H)，3.05(t，J＝ 7.5Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.32(s，3H)；MS(ESP+)437(M+1)。

实施例76

[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8- 基]-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺

在N2气氛下，将4-[8-溴-6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基]-嘧啶-2-基胺(50mg，0.13mmol)、2-吡啶-2-基-乙基胺(33mg，0.29mmol)、 Pd(OAc)2(15mg，0.07mmol)、NaOtBu(32mg，0.33mmol)、H2O(5μL)和2-二环己 基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(33mg，0.084mmol)在二氧六环(1mL)中的混 合物脱气。将反应加热(160℃)1小时。经硅藻土过滤反应。残余物用HPLC 提纯(C18，H2O∶MeCN梯度(10mM NH4HCO3缓冲剂))，得到红色固体标题化 合物(2.6mg，5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.61(d，J＝4.9，1H)，8.46(s，1H)， 8.06(d，J＝6Hz，1H)，7.66(m，3H)，7.18(m，2H)，6.71(d，J＝6.1Hz，1H)，6.28(s， 1H)，5.80(s，2H)，3.75(t，J＝7.3Hz，2H)，3.25(t，J＝7.3Hz，2H)，2.58(s，3H)， 2.33(s，3H)；MS(ESP+)437(M+1)。

实施例77

[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8- 基]-(2-吡啶-4-基-乙基)-胺

在N2气氛下，将4-[8-溴-6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基]-嘧啶-2-基胺(50mg，0.13mmol)、2-吡啶-4-基-乙基胺(33mg，0.29mmol)、 Pd(OAc)2(15mg，0.07mmol)、NaOtBu(32mg，0.33mmol)、H2O(5μL)和2-二环己 基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(33mg，0.084mmol)在二氧六环(1mL)中的混 合物脱气。将反应加热(160℃)1小时。经硅藻土过滤反应。残余物用HPLC 提纯(C18，H2O∶MeCN梯度(10mM NH4HCO3缓冲剂))，得到红色固体标题化 合物(6mg，11％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.55(m，2H)，8.46(s，1H)，8.11(d， J＝6Hz，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(m，2H)， 7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，6.67(d，J＝5.4Hz，1H)，6.17(s，1H)，5.6(s，1H)，5.46(s， 2H)，3.59(q，J＝6.6Hz，2H)，3.06(t，J＝7.2Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.33(s，3H)； MS(ESP+)437(M+1)。

实施例78

2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸 乙酯

在室温下，将溴化氢/乙酸(30wt％，40.11mmol)和1.00M溴/乙酸(8.02mmol) 加入到1-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-乙酮(6.17mmol；其制备 见实施例1(b))和催化剂BHT的冰醋酸(29.6mL)溶液中，形成沉淀。0.3小时 后，用乙醚稀释反应至400mL，过滤，用乙醚洗涤，在N2气氛下简单干燥， 得到橙色固体。将该固体加入到含有2-氨基-异烟酸乙酯(6.17mmol)的烧瓶 中。加入甲苯(20mL)，并将淤浆加热至100℃。滴加二异丙基乙胺 (24.68mmol)。3.3小时后，冷却反应至0℃并形成沉淀。过滤淤浆，固体用 乙腈洗涤并风干，得到1.160g固体2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4- 基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.44(t，J＝7.4， 3H)，2.54(s，3H)，2.64(s，3H)，4.49(q，J＝7.0，2H)，7.21(dd，J＝7.4，1.3Hz，1H)， 7.23(d，J＝5.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，7.73(m，2H)，8.41(d，J＝ 5.4Hz，1H)，8.45(dd，J＝1.7，0.8Hz，1H)，9.46(dd，J＝7.4，0.8Hz，1H)； MS(ESP+)406.4(M+1)。

实施例79

3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧 酸乙酯

在55℃，将4.0N硫酸(0.33mmol)、催化剂钨酸钠二水合物和30wt％过 氧化氢(9.44mmol)加入到2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑 并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(2.86mmol；其制备见实施例78)的1∶1乙醇/二氯甲 烷(25mL)淤浆中。5.25小时后，将反应用水(25mL)稀释并于55℃再加热1 小时。冷却反应至室温，用饱和硫代硫酸钠淬灭反应，并用二氯甲烷(300mL) 萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(125mL)和盐水(125mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并 真空浓缩，得到1.264g固体3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)- 咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.45(t，J＝7.2Hz， 3H)，2.53(s，3H)，3.40(s，3H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，7.26(d，J＝7.6Hz，1H)， 7.67(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H)，7.78(t，J＝7.6Hz，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)， 8.00，(d，J＝5.4Hz，1H)，8.48(m，1H)，8.72(d，J＝5.4Hz，1H)，9.70(d，J＝7.4Hz， 1H)；MS(ESP+)438.4(M+1)。

实施例80

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙 酯

在100℃，加热3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(6.35mmol；其制备见实施例79)和醋酸铵(190.50mmol) 的2∶1二氧六环/水(84mL)溶液5天。然后真空浓缩反应，用水(～100mL)稀 释，将得到的沉淀滤出，用水洗涤并风干，得到2.035g固体3-(2-氨基-嘧啶 -4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3， 300MHz)：1.44(t，J＝7.2Hz，3H)，2.56(s，3H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)，6.81(d， J＝5.4Hz，1H)，7.19(m，1H)，7.50(d，J＝7.3Hz，1H)，7.68(m，2H)，8.17(d，J＝ 5.4Hz，1H)，8.44(m，1H)，9.40(d，J＝7.3Hz，1H)；MS(ESP+)375.3(M+1)。

实施例81

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸

将一水合氢氧化锂(0.967mmol)加入到3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基- 吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(0.134mmol；其制备见实施例80) 的2∶1四氢呋喃/水(2.7mL)溶液中。2小时后，真空浓缩反应以除去有机相， 用水(～3mL)稀释。并用10％HCl酸化至pH 5。冷却反应至0℃，将得到的 沉淀滤出，用水洗涤并风干。将得到的固体用反相HPLC提纯(含0.1％ TFA 的乙腈/水梯度)，得到33mg黄色固体3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2- 基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸三-TFA盐。1H(d6-DMSO，300MHz)：2.42(s， 3H)，6.59(d，J＝5.3Hz，1H)，6.76(s，2H)，7.27(d，J＝7.3Hz，1H)，7.46(dd，J＝ 7.3，1.7Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(t，J＝7.8Hz，1H)，8.06(m，1H)， 8.16(d，J＝5.3Hz，1H)，9.37(d，J＝7.2Hz，1H)；MS(ESP+)347.5(M+1)。

实施例82

N-[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰 基]-甲磺酰胺

在室温下，将HATU(0.405mmol)、二异丙基乙胺(1.445mmol)和甲磺酰 胺(0.347mmol)加入到3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶-7-羧酸(0.289mmol；其制备见实施例81)的N，N-二甲基甲酰胺 (2.9mL)淤浆中。0.7小时后，加入HATU(0.405mmol)、二异丙基乙胺 (1.445mmol)和甲磺酰胺(0.347mmol)，在室温再搅拌反应2.75小时。真空浓 缩反应，用反相HPLC提纯(含0.1％ TFA的乙腈/水梯度)，得到65mg黄色 固体N-[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰 基]-甲磺酰胺三-TFA盐。1H(d6-DMSO，300MHz)：3.44(s，3H)，6.82(d，J＝6.0 Hz，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H)，7.82(bs，2H)， 7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.95(t，J＝7.8Hz，1H)，8.25(d，J＝6.0Hz，1H)，8.49(m， 1H)，9.62(d，J＝7.4Hz，1H)；MS(ESP+)424.11(M+1)；MS(ESP-) 422.14(M-1)。

实施例83

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸环 丙基酰胺

在室温下，将HATU(0.304mmol)、二异丙基乙胺(1.085mmol)和环丙胺 (0.260mmol)加入到3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-7-羧酸(0.217mmol其制备见实施例81)的N，N-二甲基甲酰胺(2.2mL)淤 浆中。3.25小时后，真空浓缩反应，用反相HPLC提纯(含0.1％ TFA的乙腈 /水梯度)，得到81mg黄色固体3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪 唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸环丙基酰胺三-TFA盐。1H(d6-DMSO，300MHz)： 0.64(m，2H)，0.75(m，2H)，2.50(s，3H)，2.91(m，1H)，6.82(d，J＝6.1Hz，1H)， 7.20(bs，2H)，7.43(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.83(d，J＝ 7.4Hz，1H)，7.94(t，J＝7.7Hz，1H)，8.22(d，J＝6.2Hz，1H)，8.29(m，1H)，8.82(d， J＝4.0Hz，1H)，9.62(d，J＝7.4Hz，1H)；MS(ESP+)386.5(M+1)。

实施例84

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(2- 噻吩-2-基-乙基)-酰胺

在室温下，将HATU(0.202mmol)、二异丙基乙胺(0.720mmol)和2-噻吩 乙基胺(0.173mmol)加入到3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶-7-羧酸(0.144mmol其制备见实施例81)的N，N-二甲基甲酰胺 (1.4mL)淤浆中。18小时后，真空浓缩反应，用反相HPLC提纯(含0.1％ TFA 的乙腈/水梯度)，得到81mg黄色固体3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2- 基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺三-TFA盐。 1H(d6-DMSO，300MHz)：2.50(s，3H)，3.13(t，J＝6.6Hz，2H)，3.57(m，2H)， 6.83(d，J＝6.1Hz，1H)，6.96(m，2H)，7.36(m，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)， 7.55(d，J＝7.4Hz，1H)，7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.96(t，J＝7.9Hz，1H)，8.23(d，J ＝6.2Hz，1H)，8.30(m，1H)，9.04(m，1H)，9.61(d，J＝7.3Hz，1H)；MS(ESP+) 456.22(M+1)。

实施例85

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙 基酰胺

在室温下，将HATU(0.202mmol)、二异丙基乙胺(0.720mmol)和乙胺 (0.173mmol)加入到3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-7-羧酸(0.144mmol其制备见实施例8 1)的N，N-二甲基甲酰胺(1.4mL)淤 浆中。20小时后，真空浓缩反应，用反相HPLC提纯(含0.1％ TFA的乙腈/ 水梯度)，得到59mg黄色固体3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪 唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙基酰胺三-TFA盐。1H(d6-DMSO，300MHz)：1.18(t， J＝7.2Hz，3H)，2.50(s，3H)，3.36(m，2H)，6.84(d，J＝6.2Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.4，1.9Hz，1H)，7.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.96(t，J＝7.8Hz， 1H)，8.22(d，J＝6.2Hz，1H)，8.31(m，1H)，8.88(t，J＝5.6Hz，1H)，9.65(d，J＝7.4 Hz，1H)；MS(ESP+)374.21(M+1)。

实施例86

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲 氧基-酰胺

在室温下，将HATU(0.202mmol)、二异丙基乙胺(1.008mmol)和盐酸甲 氧胺(0.173mmol)加入到3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶-7-羧酸(0.144mmol其制备见实施例81)的N，N-二甲基甲酰胺 (1.4mL)淤浆中。20小时后，真空浓缩反应并用反相HPLC提纯(含0.1％ TFA 的乙腈/水梯度)，得到59mg黄色固体，其鉴定为3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6- 甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲氧基-酰胺三-TFA盐。 1H(d6-DMSO，300MHz)：2.50(s，3H)，3.78(s，3H)，6.78(d，J＝5.9Hz，1H)， 7.41(m，2H)，7.55(bs，2H)，7.82(d，J＝7.5Hz，1H)，7.92(t，J＝7.8Hz，1H)， 8.16(m，1H)，8.22(d，J＝5.9Hz，1H)，9.59(d，J＝7.8Hz，1H)，12.15(bs，1H)； MS(ESP+)376.17(M+1)。

实施例87

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(2- 氨基-乙基)-酰胺

在室温下，将HATU(0.202mmol)、二异丙基乙胺(0.720mmol)和N-(2-氨 基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.173mmol)加入到3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基- 吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(0.144mmol其制备见实施例81)的N，N- 二甲基甲酰胺(1.4mL)淤浆中。1 8小时后，真空浓缩反应，然后在室温下， 溶解于1∶1二氯甲烷/TFA(1mL)中。2小时后，真空浓缩反应，用反相HPLC 提纯(含0.1％ TFA的乙腈/水梯度)，得到17mg黄色固体，鉴定为标题化合 物3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(2-氨 基-乙基)-酰胺三-TFA盐。1H(d6-DMSO，400MHz)：2.46(s，3H)，3.05(q，J＝5.9 Hz，2H)，3.57(dt，J＝5.9，5.9Hz，2H)，6.74(d，J＝5.8Hz，1H)，7.37(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(bs，2H)， 7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，8.22(d，J＝5.8Hz，1H)，8.32(dd，J＝1.7，0.8Hz，1H)， 8.97(t，J＝5.7Hz，1H)，9.58(dd，J＝7.4，0.7Hz，1H)；MS(ESP+)389.21(M+1)。

实施例88

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(哌 啶-3-基甲基)-酰胺

在室温下，将HATU(0.202mmol)、二异丙基乙胺(0.720mmol)和(3-氨基 甲基)-1-N-Boc-哌啶(piperdine)(0.173mmol)加入到3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6- 甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(0.144mmol其制备见实施例81)的 N，N-二甲基甲酰胺(1.4mL)淤浆中。18小时后，真空浓缩反应，然后在室温 下用1∶1二氯甲烷/TFA(1mL)溶解。2小时后，真空浓缩反应，用反相HPLC 提纯(含0.1％ TFA的乙腈/水梯度)，得到32mg黄色固体，鉴定为3-(2-氨基- 嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(哌啶-3-基甲基)- 酰胺三-TFA盐。1H(d6-DMSO，400MHz)：1.37(q，J＝12.2Hz，2H)，1.86(d，J＝ 13.9Hz，3H)，2.46(s，3H)，2.87(q，J＝11.3Hz，2H)，3.28(m，4H)，6.73(d，J＝5.8 Hz，1H)，7.27(bs，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H)， 7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88(t，J＝7.8Hz，1H)，8.17(bs，1H)，8.21(d，J＝5.8Hz， 1H)，8.29(m，1H)，8.50(bs，1H)，8.92(t，J＝6.0Hz，1H)，9.55(d，J＝7.4Hz，1H)； MS(ESP+)443.16(M+1)。

实施例89

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸 2，2-二甲酰肼

在室温下，将HATU(0.202mmol)、二异丙基乙胺(0.720mmol)和不对称- 二甲基肼(0.173mmol)加入到3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑 并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(0.144mmol其制备见实施例81)的N，N-二甲基甲酰胺 (1.4mL)淤浆中。15小时后，真空浓缩反应，用反相HPLC提纯(含0.1％ TFA 的乙腈/水梯度)，得到31mg黄色固体，鉴定为3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲 基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸2，2-二甲基酰肼三-TFA盐。 1H(d6-DMSO，400MHz)：2.50(s，3H)，2.71(s，6H)，6.81(d，J＝5.9Hz，1H)， 7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69(bs，2H)，7.83(d，J＝7.8Hz， 1H)，7.94(t，J＝7.8Hz，1H)，8.22(d，J＝5.9Hz，1H)，8.26(m，1H)，9.62(d，J＝7.4 Hz，1H)，10.10(s，1H)；MS(ESP+)389.16(M+1)。

实施例90

3-{[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰 基]-氨基}-丙酸甲酯

在室温下，将HATU(0.202mmol)、二异丙基乙胺(1.008mmol)和3-氨基- 丙酸甲酯盐酸盐(0.173mmol)加入到3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2- 基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(0.144mmol其制备见实施例81)的N，N-二甲基 甲酰胺(1.4mL)淤浆中。15小时后，真空浓缩反应，用反相HPLC提纯(含0.1％ TFA的乙腈/水梯度)，得到31mg黄色固体3-{[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲 基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基]-氨基}-丙酸甲酯三-TFA盐。 1H(d6-DMSO，400MHz)：2.50(s，3H)，2.66(t，J＝6.9Hz，2H)，3.56(dd，J＝12.3， 6.7Hz，2H)，3.63(s，3H)，6.80(d，J＝5.9Hz，1H)，7.42(d，J＝7.7Hz，1H)， 7.52(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H)，7.94(t，J＝7.7Hz，1H)， 8.22(d，J＝5.9Hz，1H)，8.29(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，8.96(t，J＝5.4Hz，1H)， 9.62(d，J＝7.4Hz，1H)；MS(ESP+)432.06(M+1)。

实施例91

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸 ([1，4]二氧六环-2-基甲基)-酰胺

在室温下，将HATU(0.202mmol)、二异丙基乙胺(0.720mmol)和C-[1，4] 二氧六环-2-基甲基胺(0.173mmol)加入到3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡 啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(0.144mmol其制备见实施例81)的N，N-二 甲基甲酰胺(1.4mL)淤浆中。15小时后，真空浓缩反应，用反相HPLC提纯(含 0.1％ TFA的乙腈/水梯度)，得到31mg黄色固体3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6- 甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸([1，4]二氧六环-2-基甲基)-酰胺三 -TFA盐。1H(d6-DMSO，400MHz)：2.50(s，3H)，3.28(dd，J＝11.3，9.8Hz，1H)， 3.35(q，J＝5.7Hz，2H)，3.52(m，2H)，3.65(m，1H)，3.71(m，1H)，3.78(m，2H)， 6.81(d，J＝6.0Hz，1H)，7.42(d，J＝7.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.4，1.7Hz，1H)， 7.83(d，J＝7.7Hz，1H)，7.94(t，J＝7.7Hz，1H)，8.22(d，J＝6.0Hz，1H)，8.32(m， 1H)，8.96(t，J＝5.8Hz，1H)，9.62(d，J＝7.4Hz，1H)；MS(ESP+)446.55(M+1)。

实施例92

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(2- 羟基-乙基)-酰胺

在室温下，将HATU(0.202mmol)、二异丙基乙胺(0.720mmol)和乙醇胺 (0.173mmol)加入到3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-7-羧酸(0.144mmol其制备见实施例81)的N，N-二甲基甲酰胺(1.4mL)淤 浆中。17.25小时后，真空浓缩反应，用反相HPLC提纯(含0.1％ TFA的乙 腈/水梯度)，得到39mg黄色固体3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)- 咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺三-TFA盐。1H(d6-DMSO，400 MHz)：2.50(s，3H)，3.39(dt，J＝6.0，6.0Hz，2H)，3.57(t，J＝6.2Hz，2H)，6.78(d， J＝6.0Hz，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.63，(bs， 2H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，8.21(d，J＝5.9Hz，1H)， 8.32(dd，J＝1.7，0.8Hz，1H)，8.86(t，J＝5.5Hz，1H)，9.61(d，J＝7.4Hz，1H)； MS(ESP+)390.48(M+1)。

实施例93

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(2- 二甲基氨基-乙基)-酰胺

在室温下，将HATU(0.202mmol)、二异丙基乙胺(0.720mmol)和N，N-二 甲基乙二胺(0.173mmol)加入到3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪 唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(0.144mmol其制备见实施例81)的N，N-二甲基甲酰胺 (1.4mL)淤浆中。17.5小时后，真空浓缩反应，用反相HPLC提纯(含0.1％ TFA 的乙腈/水梯度)，得到28mg黄色固体3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2- 基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺三-TFA盐。 1H(d6-DMSO，400MHz，rotomers)：2.49(s，3H)，2.88(s，3H)，2.89(s，3H)，3.32(t， J＝5.8Hz，1H)，3.33(t，J＝5.8Hz，1H)，3.67(dt，J＝5.8Hz，1H)，6.80(d，J＝6.0 Hz，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.3，1.6Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz， 1H)，7.98(t，J＝7.8Hz，1H)，8.23(d，J＝6.0Hz，1H)，8.34(m，1H)，9.08(t，J＝5.7 Hz，1H)，9.46(bs，1H)，9.65(d，J＝7.3Hz，1H)；MS(ESP+)417.26(M+1)。

实施例94

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(2- 氧代-2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺

在室温下，将HATU(0.202mmol)、二异丙基乙胺(1.008mmol)和2-氨基 -1-吡啶-3-基-乙酮盐酸盐(0.173mmol)加入到3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基- 吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(0.144mmol其制备见实施例81)的N，N- 二甲基甲酰胺(1.4mL)淤浆中。17.75小时后，真空浓缩反应，用反相HPLC 提纯(含0.1％ TFA的乙腈/水梯度)，得到28mg黄色固体3-(2-氨基-嘧啶-4- 基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(2-氧代-2-吡啶-3-基-乙 基)-酰胺三-TFA盐。1H(d6-DMSO，400MHz)：2.50(s，3H)，4.91(d，J＝5.3Hz， 2H)，6.85(d，J＝6.1Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.4，1.7Hz， 1H)，7.65(dd，J＝8.0，4.9Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.96(m，1H)，8.24(d，J＝6.1Hz， 1H)，8.39(m，1H)，8.42(m，1H)，8.87(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，9.26(m，1H)，9.40(t， J＝5.8Hz，1H)，9.68(d，J＝7.4Hz，1H)；MS(ESP+)465.13(M+1)。

实施例95

3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸羟 基酰胺

在室温下，将HATU(0.202mmol)、二异丙基乙胺(1.008mmol)和盐酸羟 胺(0.173mmol)加入到3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶-7-羧酸(0.144mmol其制备见实施例81)的N，N-二甲基甲酰胺 (1.4mL)淤浆中。22小时后，真空浓缩反应，用反相HPLC提纯(含0.1％ TFA 的乙腈/水梯度)，得到27mg黄色固体3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2- 基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸羟基酰胺三-TFA盐。1H(d6-DMSO，400MHz)： 2.69(s，3H)，6.81(d，J＝6.0Hz，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.3，1.8 Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(t，J＝7.8Hz，1H)，8.17(m，1H)，8.22(d，J＝ 6.0Hz，1H)，9.62(d，J＝7.4Hz，1H)，11.64(bs，1H)；MS(ESP+)362.05(M+1)。

实施例96

2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺

在室温下，将溴化氢/乙酸(30wt％，75.0mmol)和1.00M溴/乙酸(32.5mmol) 加入到1-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-乙酮(25.0mmol；其制备 见实施例1(b))和催化剂BHT的冰醋酸(120mL)溶液中，形成沉淀。0.5小时 后，用乙醚稀释反应至400mL，过滤并在N2气氛下简单洗涤，得到橙色固 体。在85℃，将该固体加入到2，4-二氨基嘧啶(25.0mmol)和二异丙基乙胺 (100.0mmol)的乙醇(270mL)溶液中。3.5小时后，冷却反应至0℃，形成沉淀。 过滤淤浆，用乙醇洗涤固体并风干，得到固体。将该固体在2N氢氧化钠水 溶液中形成淤浆，过滤并用水洗涤，得到5.059g固体2-(6-甲基-吡啶-2- 基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺。1H NMR(d6-DMSO， 300MHz)：2.41(s，3H)，2.56(s，3H)，6.45(d，J＝7.7，1H)，7.24(s，2H)，7.25(d，J＝ 7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80(t，J＝7.7Hz， 1H)，8.45(d，J＝5.4Hz，1H)，9.10(d，J＝7.6Hz，1H)；MS(ESP+)350.4(M+1)。

实施例97

N-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺

在室温下，将N，N-二甲基甲酰胺(0.9mmol)和亚硫酰氯(54.0mmol)加入到 3-吡啶丙酸(18.0mmol)的氯仿(180mL)淤浆中。在60℃加热淤浆0.5小时，冷 却至室温并真空浓缩，得到固体。在0℃下，将该固体加入到2-(6-甲基-吡 啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺(1.14mmol；其制备 见实施例96)的吡啶(40mL)淤浆中。将淤浆加热至室温。23.75小时后，将淤 浆在50℃再加热2.25小时。冷却反应至室温，用水(～80mL)稀释并搅拌0.5 小时。在0℃冷冻反应。3天后，使反应升至室温，过滤并用水洗涤，得到 398mg N-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.41(s，3H)，2.58(s， 3H)，2.5(t，J＝7.4Hz，2H)，2.96(t，J＝7.4Hz，2H)，7.32(m，2H)，7.42(d，J＝5.4 Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(m，2H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，8.42(dd，J ＝1.4，4.8Hz，1H)，8.51(m，1H)，8.55(d，J＝5.4Hz，1H)，9.50(d，J＝7.8Hz，1H)， 11.20(s，1H)；MS(ESP+)483.5(M+1)。

实施例98

N-[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺

在55℃下，将4.0N硫酸(0.2mmol)、催化剂钨酸钠二水合物，和30wt％ 过氧化氢(2.71mmol)加入到N-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)- 咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺(0.82mmol；其制备见实施例97) 的甲醇(20mL)淤浆中。18.5小时后，用水(20mL)稀释反应并在55℃再加热 0.75小时。然后冷却反应至室温，用饱和硫代硫酸钠淬灭，用饱和碳酸氢钠 中和，并在0℃冷却1.5小时。过滤反应，用1∶1甲醇/水洗涤，得到302mg N-[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.43(s，3H)，2.86(t，J ＝7.4Hz，2H)，2.96(t，J＝7.4Hz，2H)，3.51(s，3H)，7.33(m，2H)，7.70(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.89(m，2H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，8.14(d，J＝5.4Hz，1H)，8.41(m， 1H)，8.51(m，1H)，8.97(d，J＝5.4Hz，1H)，9.56(d，J＝7.8Hz，1H)，11.27(s，1H)； MS(ESP+)515.6(M+1)。

实施例99

N-[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺

在100℃下，将N-[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑 并[1，2-a]嘧啶-7-基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺(0.59mmol；其制备见实施例98)和氢 氧化铵(17.70mmol)的二氧六环(10mL)溶液加热18小时。然后真空浓缩反应， 并用水稀释，将得到的沉淀过滤，用水洗涤并风干。将得到的固体用反相 HPLC提纯(含0.1％ TFA的乙腈/水梯度)，得到42mg黄色固体N-[3-(2-氨基- 嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-3-吡啶-3-基-丙酰 胺三-TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.52(s，3H)，2.94(t，J＝7.3Hz， 2H)，3.10(t，J＝7.3Hz，2H)，6.85(d，J＝6.2Hz，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)， 7.78(m，2H)，7.93(t，J＝7.8Hz，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，8.16(d，J＝6.2Hz， 1H)，8.26(d，J＝7.8Hz，1H)，8.68(d，J＝5.4Hz，1H)，8.77(m，1H)，10.08(d，J＝ 7.8Hz，1H)，11.38(s，1H)；MS(ESP+)452.19(M+1)。

实施例100

N-[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺

在室温下，将3-甲氧苯基乙酰氯(0.58mmol)加入到2-(6-甲基-吡啶-2- 基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺(0.29mmol；其制备见实 施例96)的吡啶(3mL)淤浆中，然后加热至60℃。28小时后，冷却反应至室 温，再加入2-甲氧苯基乙酰氯(1.16mmol)。然后在80℃再加热反应21小时。 冷却反应至室温，用水(～10mL)稀释并搅拌0.25小时。过滤反应，用水洗 涤，得到200mg含有2-(3-甲氧基-苯基)-N-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基 -嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-乙酰胺的不纯固体。该粗产物无需提纯 直接使用。MS(ESP+)498.4(M+1)。

实施例101

N-[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺

将4.0N硫酸(0.1mmol)、催化剂钨酸钠二水合物和30wt％过氧化氢 (1.32mmol)加入到2-(3-甲氧基-苯基)-N-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧 啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-乙酰胺(0.40mmol)的甲醇(10mL)淤浆中并 加热至55℃。22.5小时后，用水(10mL)稀释反应，并在55℃再加热1小时。 然后冷却反应至室温，用饱和硫代硫酸钠淬灭，用饱和碳酸氢钠中和，并冷 却至0℃过夜。加热反应至室温，真空浓缩，并重新溶解于乙酸乙酯(25mL) 和水(10mL)中。分离有机相和水相。有机层用水(1×10mL)、饱和碳酸氢钠 (1×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到180mg含 有N-[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺的不纯固体。该粗产物无需提纯直接使用。 MS(ESP+)530.10(M+1)。

实施例102

N-[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺

在100℃下，将N-[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑 并[1，2-a]嘧啶-7-基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺(0.34mmol；其制备见实施例) 和氢氧化铵(10.20mmol)的二氧六环(6mL)溶液加热18小时。真空浓缩反应， 用水稀释并在室温搅拌4小时。水层用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。合并的有机 相用饱和碳酸氢钠(1×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓 缩。将得到的固体用反相HPLC提纯(含0.1％ TFA的乙腈/水梯度)，得到8mg 黄色固体N-[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺二-TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)： 2.53(s，3H)，3.76(s，3H)，3.81(s，2H)，6.83(d，J＝6.2Hz，1H)，6.86(m，1H)， 6.94(m，2H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.7Hz， 1H)，7.93(t，J＝7.8Hz，1H)，8.04(d，J＝7.7Hz，1H)，8.14(d，J＝6.2Hz，1H)， 10.07(d，J＝7.7Hz，1H)，11.53(s，1H)；MS(ESP+)467.20(M+1)。

实施例103

N-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-丙酰胺

在室温下，将丙酰氯(1.14mmol)加入到2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基 -嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺(0.57mmol；其制备见实施例96)的吡啶 (5.7mL)淤浆中，并加热至50℃。19小时后，冷却反应至室温并再加入丙酰 氯(1.14mmol)。在50℃再加热反应5小时。冷却反应至室温，用水(～15mL) 稀释并在0℃冷冻。4天后，加热反应至室温，过滤并用水洗涤，得到208mg N-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-丙 酰胺。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：1.10(t，3H)，2.42(s，3H)，2.50(q，2H)， 2.58(s，3H)，7.31(dd，J＝2.1，6.5Hz，1H)，7.43(d，J＝5.4Hz，1H)，7.84(m，2H)， 8.03(d，J＝7.7Hz，1H)，8.55(d，J＝5.4Hz，1H)，9.50(d，J＝7.7Hz，1H)，11.11(s， 1H)；MS(ESP+)406.25(M+1)。

实施例104

N-[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-丙酰胺

将4.0N硫酸(0.1mmol)、催化剂钨酸钠二水合物和30wt％过氧化氢 (1.69mmol)加入到N-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并 [1，2-a]嘧啶-7-基]-丙酰胺(0.51mmol；其制备见实施例103)的甲醇(13mL)淤浆 中，并加热至55℃。19.5小时后，用水(13mL)稀释反应并55℃再加热1小 时。然后冷却反应至室温，用饱和硫代硫酸钠淬灭，用饱和碳酸氢钠中和， 然后在0℃冷却2小时。过滤反应，用水洗涤，得到176mg N-[3-(2-甲磺酰 基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-丙酰胺。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：1.10(t，J＝7.5Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.50(q，2H)， 3.50(s，3H)，7.35(dd，J＝1.9，6.7Hz，1H)，7.89(m，2H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)， 8.14(d，J＝5.4Hz，1H)，8.97(d，J＝5.4Hz，1H)，9.56(d，J＝7.8Hz，1H)，11.19(s， 1H)；MS(ESP+)438.4(M+1)。

实施例105

N-[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]- 丙酰胺

在100℃下，将N-[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑 并[1，2-a]嘧啶-7-基]-丙酰胺(0.39mmol；其制备见实施例104)和氢氧化铵 (11.73mmol)的二氧六环(9mL)溶液加热6小时。然后真空浓缩反应，并将得 到的固体用反相HPLC提纯(含0.1％ TFA的乙腈/水梯度)，得到120mg黄色 固体N-[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]- 丙酰胺二-TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：1.10(t，J＝7.5Hz，3H)， 2.50(q，2H)，2.53(s，3H)，6.85(d，J＝6.2Hz，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d， J＝7.8Hz，1H)，7.87(bs，2H)，7.94(t，J＝7.8Hz，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)， 8.15(d，J＝6.2Hz，1H)，10.09(d，J＝7.8Hz，1H)，11.28(s，1H)；MS(ESP+) 375.2(M+1)。

实施例106

3，3-二甲基-N-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并 [1，2-a]嘧啶-7-基]-丁酰胺

在室温下，将叔丁基乙酰氯(0.58mmol)加入到2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2- 甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺(0.57mmol；其制备见实施例96) 的吡啶(3mL)淤浆中。25小时后，再加入叔丁基乙酰氯(0.58mmol)，并再搅 拌反应17小时。用乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)稀释反应。分离有机相和水 相。有机层用水(1×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩， 得到173mg 3，3-二甲基-N-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑 并[1，2-a]嘧啶-7-基]-丁酰胺。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：0.98(s，9H)， 2.08(s，2H)，2.42(s，3H)，2.59(s，3H)，7.31(dd，J＝1.6，6.6Hz，1H)，7.43(d，J＝ 5.4Hz，1H)，7.82(m，2H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，8.55(d，J＝5.4Hz，1H)，9.51(d， J＝7.8Hz，1H)，11.06(s，1H)；MS(ESP+)448.5(M+1)。

实施例107

N-[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-3，3-二甲基-丁酰胺

在55℃下，将4.0N硫酸(0.1mmol)、催化剂钨酸钠二水合物和30wt％过 氧化氢(1.25mmol)加入到3，3-二甲基-N-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧 啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-丁酰胺(0.38mmol；其制备见实施例106)的 甲醇(10mL)淤浆中。20.5小时后，用水(10mL)稀释反应，并在55℃再加热 0.75小时。然后冷却反应至室温，用饱和硫代硫酸钠淬灭，用饱和碳酸氢钠 淬灭，然后在0℃冷却1.5小时。过滤反应，用1∶1甲醇/水洗涤，得到82mg N-[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-3，3-二甲基-丁酰胺。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：1.05(s，9H)。2.39(s， 2H)，2.44(s，3H)，3.51(s，3H)，7.35(dd，J＝2.1，6.5Hz，1H)，7.89(m，2H)，8.10(d，J ＝7.8Hz，1H)，8.15(d，J＝5.4Hz，1H)，8.97(d，J＝5.4Hz，1H)，9.57(d，J＝7.8Hz， 1H)，11.13(s，1H)；MS(ESP+)480.5(M+1)。

实施例108

N-[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-3，3-二甲基-丁酰胺

在100℃下，将N-[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑 并[1，2-a]嘧啶-7-基]-3，3-二甲基-丁酰胺(0.17mmol；其制备见实施例107)和氢 氧化铵(5.10mmol)的二氧六环(4mL)溶液加热19小时。真空浓缩反应，用水 稀释并在室温搅拌2小时。滤出所得的固体，用水洗涤，用反相HPLC提纯 (含0.1％ TFA的乙腈/水梯度)，得到8mg黄色固体N-[3-(2-氨基-嘧啶-4- 基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-3，3-二甲基-丁酰胺二-TFA 盐。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：1.05(s，9H)，2.39(s，2H)，2.53(s，3H)，6.85(d， J＝6.2Hz，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(bs，2H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)， 7.93(t，J＝7.8Hz，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，8.15(d，J＝6.2Hz，1H)，10.05(d， J＝7.8Hz，1H)，11.20(s，1H)；MS(ESP+)417.26(M+1)；MS(ESP-) 415.28(M-1)。

实施例109

N-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-烟酰胺

在室温下，将烟酰氯盐酸盐(0.58mmol)加入到2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2- 甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺(0.29mmol；其制备见实施例96) 的吡啶(3mL)淤浆中。24小时后，用水(10mL)稀释反应，过滤并用水洗涤， 得到100mg N-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]嘧 啶-7-基]-烟酰胺。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.43(s，3H)，2.60(s，3H)， 7.32(m，1H)，7.47(d，J＝5.3Hz，1H)，7.61(dd，J＝4.8，8.0Hz，1H)，7.85(m，2H)， 8.13(d，J＝7.7Hz，1H)，8.40(dt，J＝1.9，8.0Hz，1H)，8.58(d，J＝5.3，1H)， 8.80(dd，J＝1.5，4.8Hz，1H)，9.19(m，1H)，9.59(d，J＝7.7Hz，1H)，11.79(s，1H)； MS(ESP+)455.4(M+1)。

实施例110

N-[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7- 基]-烟酰胺

8289-042

将4.0N硫酸(0.04mmol)、催化剂钨酸钠二水合物和30wt％过氧化氢 (0.63mmol)加入到N-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑并 [1，2-a]嘧啶-7-基]-烟酰胺(0.19mmol；其制备见实施例109)的甲醇(5mL)淤浆 中，并加热至55℃。20.5小时后，用水(5mL)稀释反应并在55℃再加热0.75 小时。然后冷却反应至室温，用饱和硫代硫酸钠淬灭，用饱和碳酸氢钠中和， 并在0℃冷却1.5小时。过滤反应，用1∶1甲醇/水洗涤，得到66mg N-[3-(2- 甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-烟酰胺。 1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.44(s，3H)，3.53(s，3H)，7.36(d，J＝6.9Hz， 1H)，7.60(dd，J＝4.7，7.8Hz，1H)，7.91(m，2H)，8.17(m，2H)，8.41(d，J＝7.8Hz， 1H)，8.81(d，J＝4.6Hz，1H)，9.00(d，J＝5.3Hz，1H)，9.19(m，1H)，9.64(d，J＝7.8 Hz，1H)，11.85(s，1H)；MS(ESP+)487.3(M+1)。

实施例111

N-[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]- 烟酰胺

在100℃下，将N-[3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑 并[1，2-a]嘧啶-7-基]-烟酰胺(0.14mmol；其制备见实施例110)和氢氧化铵 (4.20mmol)的二氧六环(3mL)溶液加热19小时。真空浓缩反应，用水稀释并 在室温搅拌2小时。滤出所得的固体，用水洗涤，并用反相HPLC提纯(含 0.1％ TFA的乙腈/水梯度)，得到8mg黄色固体N-[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6- 甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-烟酰胺三-TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.53(s，3H)，6.88(d，J＝6.2Hz，1H)，7.43(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.61(dd，J＝4.9，8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.94(t，J＝7.8Hz， 1H)，8.16(m，2H)，8.42(dt，J＝2.0，7.9Hz，1H)，8.82(dd，J＝1.7，4.9Hz，1H)， 9.20(m，1H)，10.15(d，J＝7.8Hz，1H)，11.90(s，1H)；MS(ESP+)424.27(M+1)； MS(ESP-)422.28(M-1)。

实施例112

2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-嘧啶-4-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺

向100mL烧瓶中加入2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-咪唑 并[1，2-a]嘧啶-7-基胺(其制备见实施例96)、乙醇(18mL)和氢氧化铵(15％水溶 液，16mL)。在另一个100mL烧瓶中，用水和乙醇交替洗涤阮内镍(在水中的 淤浆，～1.5g)数次，直至洗液不再混浊。除去最后的洗液，用乙醇(～18mL) 将阮内镍转移至反应烧瓶中，并将反应加热至78℃。21.5小时后，冷却反应 至室温，经塞力特硅藻土过滤，并用乙醇漂洗。真空浓缩滤液。将得到的物 料用反相HPLC提纯(含0.1％ TFA的乙腈/水梯度)，得到104mg黄色固体2-(6- 甲基-吡啶-2-基)-3-嘧啶-4-基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺的TFA盐。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.47(s，3H)，6.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6 Hz，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.1，5.4Hz，1H)，7.89(t，J＝7.8Hz， 1H)，8.84(d，J＝5.4Hz，1H)，9.08(d，J＝7.6Hz，1H)，9.35(d，J＝1.1Hz，1H)； MS(ESP+)304.22(M+1)。

本发明化合物实例还描述于下表中(表I.)

                            表I                      名称                            1 H NMR   MS m/z [3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶 -2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-甲醇   333.3   (M+1) [3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-{4-[2-(6- 甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基]-嘧啶-2-基}-胺 (d6-DMSO，400MHz)：0.95(m，3H)，1.35(m，2H)， 1.62(m，1H)，1.81(m，2H)，2.00(m，2H)，2.51(s，3H)， 2.93(m，2H)，3.17(m，2H)，3.47(m，4H)，6.76(bs，1H)， 7.20(t，1H，J＝7.0Hz)，7.39(d，1H，J＝7.0Hz)，7.62(m， 2H)，7.82(m，2H)，7.91(t，1H，J＝7.0Hz)，8.31(d，1H，J＝ 4.7Hz)，9.17(bs，1H)   442.4   (M+1) [4-(2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-嘧啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺   380.2   (M+1) {4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(1H-四 唑-5-基)-胺   343.2   (M+1) {4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-(3-哌啶 -1-基-丙基)-胺 (d6-DMSO，400MHz)：1.38(m，1H)，1.66(m，3H)， 1.80(m，2H)，2.49(s，3H)，2.87(m，2H)，3.13(m，2H)， 3.42(m，4H)，6.72(bs，1H)，7.17(t，1H，J＝7.3Hz)，7.37(d， 1H，J＝7.3Hz)，7.58(t，1H，J＝7.3Hz)，7.65(bs，1H)， 7.83(m，3H)，8.28(d，1H，J＝5.3Hz)，9.32(bs，1H)   428.25   (M+1) {7，7-二甲基-8-[5-(4-{4-[2-(6-甲基-吡 啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧 啶-2-基氨基}-丁基氨基甲酰基)-戊 基]-2-氧代-4-三氟甲基-7，8-二氢 -2H-1-氧杂-8-氮杂-蒽-5-基}-甲磺酸   859.1   (M+1)

                       名称                                1 H NMR   MS m/z 2-(2，7-二氟-6-羟基-3-氧代-9，9a-二氢 -3H-呫吨-9-基)-3，5，6-三氟 -4-[(4-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑 并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}- 丁基氨基甲酰基)-甲硫基]-苯甲酸   868.4   (M+1) 2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-嘧啶-4-基-咪 唑并[1，2-a]吡啶 3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶 -2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基胺 (DMSO-d6，400MHz)2.93(s，3H)，6.63(d，J＝7.48Hz， 1H)，6.66(d，J＝7.72Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.77，7.75Hz， 1H)，8.10(d，J＝6.12Hz，1H)，8.89(d，J＝5.70Hz，1H)   318.21   (M+1) 3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶 -2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈 (DMSO-d6，400MHz)2.42(s，3H)，6.74(d，J＝5.76Hz， 1H)，7.34(d，J＝7.61Hz，1H)，7.50(br s，2H)， 7.74-7.77(m，2H)，7.85(dd，J＝7.75，7.71Hz，1H)， 7.91(d，J＝9.28Hz，1H)，8.17(d，J＝5.76Hz，1H)， 10.08(s，1H)   328.2   (M+1) 3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶 -2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸[3-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺   486.24   (M+1) 3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶 -2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺 (DMSO-d6，400MHz)2.45(s，3H)，6.81(d，J＝5.69Hz， 1H)，7.34(d，J＝7.49Hz，1H)，7.44(br s，2H)，7.64(br s， 1H)，7.78-7.82(m，2H)，7.83-7.89(m，2H)，8.12(br s，1H)， 8.23(d，J＝5.69Hz，1H)，9.63(s，1H)   346.22   (M+1) 3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡啶 -2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸羟基 酰胺   362.14   (M+1)

                      名称                            1 H NMR    MS m/z 3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基- 吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈 (DMSO-d6，400MHz)2.34(s，3H)，3.46(s，3H)，7.30(d，J ＝7.61Hz，1H)，7.78(dd，J＝9.33，1.51Hz，1H)，7.84(dd， J＝7.71，7.75Hz，1H)，7.94(d，J＝7.25Hz，1H)，7.94(d，J ＝9.61Hz，1H)，8.16(d，J＝5.35Hz，1H)，9.04(d，J＝ 5.35Hz，1H)，9.80(s，1H)   391.18   (M+1) 3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-2-吡啶-2-基- 咪唑并[1，2-a]吡啶   320.2   (M+1) 3，6-二氯-N-(4-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2- 基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2- 基氨基}-丁基)-2-(2，4，5，7-四氯-6-羟基 -3-氧代-9，9a-二氢-3H-呫吨-9-基)-对 氨甲酰苯甲酸   939.5   (M+1) 4-(2-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-嘧啶-2-基胺   289.2   (M+1) 4-[2-(6-氯-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡 啶-3-基]-嘧啶-2-基胺   323.1   (M+1) 4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7-三氟甲基- 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺   371.2   (M+1) 4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基]-嘧啶-2-甲腈   313.2   (M+1) 4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基]-嘧啶-2-甲酰胺   331.2   (M+1)

                     名称                                 1 H NMR   MS m/z 4-[6-溴-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺 (400MHz，CDCl3)(J＝Hz)δ9.64(s；1H)，8.15(d；1H； J＝6.0)，7.88(t；1H；J＝8.0)；7.76(d；1H；J＝9.4)， 7.70(dd；1H；J＝9.7，2.1)，7.36(d；1H；J＝7.7)， 6.77(d；1H；J＝6.3)，2.43(s；3H)   381.1&   383.1   (M+1) 4-[6-氟-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺 (400MHz，CDCl3)(J＝Hz)δ9.80(dd；1H；J＝3.6， 2.0)，8.11(d；1H；J＝6.3)，7.88(m；2H)；7.73(d； 1H；J＝7.7)，7.69(dt；1H；J＝7.9，2.6)，7.37(d；1H； J＝8.0)，6.75(d；1H；J＝6.2)，2.45(s；3H)。   321.2   (M+1) 4-[6-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑 并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺 (DMSO-d6，400MHz)2.39(s，3H)，2.49(s，3H)，6.73(d，J ＝5.99Hz，1H)，7.40(d，J＝7.69Hz，1H)，7.55(dd，J＝ 9.11，1.17Hz，1H)，7.72(d，J＝7.76，1H)，7.76(d，J＝ 9.12，1H)，7.89(dd，J＝7.77，7.77Hz，1H)，8.17(d，J＝ 5.99Hz，1H)，9.37(s，1H)   317.2   (M+1) 4-[7-氨基甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)- 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基胺   332.2   (M+1) 4-[8-苄氧基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-醇   410.1   (M+1) 5-二甲基氨基-萘-1-磺酸(4-{4-[2-(6-甲 基-吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基]-嘧啶-2-基氨基}-丁基)-酰胺   607.1   (M+1) 6-(2，7-二氟-6-羟基-3-氧代-3H-呫吨 -9-基)-N-(4-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)- 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨 基}-丁基)-间苯二甲氨酸   768.1   (M+1)

                        名称                               1 H NMR   MS m/z 6-氨基-9-[2-羧基-5-(4-{4-[2-(6-甲基- 吡啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]- 嘧啶-2-基氨基}-丁基氨基甲酰基)-苯 基]-亚呫吨-3-基-铵   730.2   (M+1) 6-溴-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫 基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶  (300MHz，CDCl3)(J＝Hz)δ9.73(s；1H)，8.29(d；1H；  J＝5.4)，7.62(m；2H)；7.55(d；1H；J＝9.0)；  7.36(dd；1H；J＝9.3，1.8)，7.12(m；2H)，2.60(s；3H)，  2.48(s；3H)   412.1&   414.0(m   +1) 6-氟-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2-甲硫 基-嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶  (300MHz，CDCl3)(J＝Hz)δ9.92(s；1H)，8.38(d；1H；  J＝5.1)，7.76(m；3H)；7.33(m；3H)；2.67(s；3H)，  2.57(s；3H)。   352.1   (M+1) 7-氨基-4-甲基-3-[(4-{4-[2-(6-甲基-吡 啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧 啶-2-基氨基}-丁基氨基甲酰基)-甲 基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-磺酸   669.1   (M+1) 环丁基-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑 并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-胺  (d6-DMSO，400MHz)：1.72(m，2H)，2.07(m，2H)，  2.29(m，2H)，2.55(s，3H)，4.36(m，1H)，6.72(d，1H，J＝  3.5Hz，7.30(t，1H，J＝7.0Hz)，7.47(d，1H，J＝7.0Hz)，  7.70(t，1H，J＝7.0Hz)，7.78(d，1H，J＝8.2Hz)，7.88(d，  1H，J＝9.4Hz)，7.97(t，1H，J＝9.4Hz)，8.15(bs，1H)，  8.28(d，1H，J＝4.7Hz)，9.41(bs，1H)   329.3   (M+1) 环丙基-甲基-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2- 基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2- 基}-胺  (d6-DMSO，400MHz)：0.78(m，2H)，0.89(m，2H)，  2.51(s，3H)，2.88(m，1H)，3.18(s，3H)，6.81(d，1H，J＝5.7  Hz)，7.26(t，1H，J＝7.0Hz)，7.44(d，1H，J＝7.5Hz)，  7.65(m，1H)，7.77(d，1H，J＝7.8Hz)，7.85(d，1H，J＝8.8  Hz)，7.93(t，1H，J＝7.5Hz)，8.37(d，1H，J＝5.7Hz)，  9.60(d，1H，J＝7.5Hz)   351.3   (M+1)

                       名称                               1 H NMR   MS m/z 异丙基-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑 并[1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-胺 (d6-DMSO，400MHz)：1.23(d，6H，J＝6.8Hz)，2.55(s， 3H)，4.10(bs，1H)，6.70(bs，1H)，7.28(t，1H，J＝6.8Hz)， 7.46(d，1H，J＝6.8Hz)，7.67(t，1H，J＝8.1Hz)，7.78(d， 1H，J＝8.1Hz)，7.86(d，1H，J＝8.1Hz)，7.97(t，1H，J＝9.6 Hz)，8.26(d，1H，J＝6.8Hz)，9.48(bs，1H)   345.7   (M+1) N-(4-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-丁 基)-(BODIPY-FL)酰胺 N-(4-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-丁 基)-(德克萨斯红-X)酰胺   1075.1   (M+1) N-[3-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-(6-甲基-吡 啶-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-乙 酰胺   361.3   (M+1) N-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基}-乙酰胺 (DMSO-d6，400MHz)2.14(s，3H)，2.44(s，3H)，7.12(dd， J＝6.99，6.92Hz，1H)，7.18(d，J＝5.46Hz，1H)，7.36(d， J＝7.66Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.09，7.24Hz，1H)，7.75(d， J＝6.15Hz，1H)，7.76(d，J＝7.33Hz，1H)，7.89(dd，J＝ 7.75，7.69Hz，1H)   345.0   (M+1)

评价对活化素I型受体激酶活性抑制作用的无细胞试验

通过下列实施例描述的方法评价式(I)化合物的TGFβ或活化素抑制活 性。

实施例113

评价TGFβI型受体自磷酸化抑制作用的无细胞试验。

测定TGFβI型受体的丝氨酸-苏氨酸激酶活性作为受体胞质区域自磷酸 化活性，所述受体含有N-端多组氨酸、TEV裂解位点标记，例如，组氨酸 -TGFβRI。从使用Gibco-BFL FastBac HTb杆状病毒群表达系统的受感染昆 虫细胞培养物中提纯His-标记受体的胞质激酶区域。

将试验缓冲液(50mM Hepes、60mM NaCl、1mM MgCl2、2mM DTT、5mM MnCl2、2％甘油和0.015％ Brij 35)中的20μl 1.25μCi33P-ATP/25μM ATP加入 96-孔镍FlashPlate(NEN Life Science，Perkin Elmer)中。向FlashPlate中加入配 制在5％DMSO溶液中的10μl式(I)试验化合物。向各孔加入20μl含有 12.5ρmol His-TGFβRI的试验缓冲液，启动试验。将板在室温下培养30分钟， 然后，通过用TBS单漂洗终止反应。在TopCount(Packard)上读取96孔板各 孔的放射。总结合(没有抑制)被定义为在不含试验化合物的DMSO溶液存在 下测定的数，非特异性结合被定义为在EDTA或无激酶对照存在下测定的 数。

另一方面，使用上述试剂和培养条件进行反应，但是，在4-20％ SDS-PAGE凝胶上进行分离，并在Storm Phosphoimager(分子动力学)上向 40kDa His-TGFβRI SDS-PAGE带中定量掺入放射性标记，在微量离心管中进 行分析。

一般，式(I)化合物的IC50值小于10μM；某些式(I)化合物的IC50值小于 0.1μM。

实施例114

按类似于上述实施例7的方法，用类似的His-标记型Alk4(His-Alk4)代 替His-TGFβRI，可测定式(I)试验化合物对活化素I型受体(Alk4)激酶自磷酸 化活性的抑制作用。

实施例115

评价TGFβ信号和细胞毒性的细胞抑制作用的试验

通过检测式(I)化合物对HepG2细胞中TGFβ-诱导的PAI-萤光素酶受体 活性的抑制能力，以确定式(I)化合物的生物活性。

使用在DMEM培养液中生长的PAI-萤光素酶受体，将HepG2细胞稳定 转染，DMEM培养液含有10％FBS、青霉素(100U/ml)、链霉素(100μg/ml)、 L-谷氨酰胺(2mM)、丙酮酸钠(1mM)和非必需氨基酸(1x)。然后，将转染细胞 按2.5×104细胞/孔置于96孔板中，并在5％CO2培养箱中，在37℃下，在含 有0.5％FBS的培养基中饥锇3-6小时。然后，在含1％DMSO的饥饿介质中， 在含或不含式(I)试验化合物的条件下，用配体或2.5ng/ml TGFβ刺激细胞， 并如上所述培养24小时。第二天洗去培养基，并建议使用LucLite萤光素酶 受体基因鉴定试剂盒(Packard，cat.no.6016911)测定萤光素酶受体活性。将板 在Wallac Microbeta板式读数器上读数，该读数用于确定式(I)化合物抑制 HepG2细胞中TGFβ-诱导的PAI-萤光素酶受体活性的IC50值。一般，式(I) 化合物的IC50值小于10μM。

使用与上述相同的细胞培养条件测定细胞毒性。特殊的是，在培养过夜 后，使用CytoLite细胞存活率试剂盒(Packard，cat.no.6016901)测定细胞存活 率。一般，式(I)化合物的LD25值大于10μM。

实施例116

评价TGFβ信号的细胞抑制作用的试验

用100ng/ml活化素代替2.5ng/mlTGFβ加入到血清饥饿细胞中，按类似 于上述实施例115的方法，测定式(I)试验化合物对活化素信号活性的细胞抑 制作用。

实施例117

对TGFβ-诱导的胶原表达的试验

无限增殖化胶原启动子-绿色萤光蛋白细胞的制备

在胶原1A1启动子控制之下，由表达绿色萤光蛋白(GFP)的成年转基因 小鼠皮肤得到成纤维细胞(参见Krempen，K.等，Gene Exp.8：151-163(1999))。 使用在33℃活化的温度敏感大T抗原无限增殖细胞。使细胞在33℃膨胀， 然后转移至37℃，使大T抗原失活(参见Xu，S.等，Exp.Cell Res.220： 407-414(1995))。经过大约4天和一次断裂，细胞停止增殖。然后，将足以 用于一个96孔板的细胞等分试样冷冻。

TGFβ诱导的胶原-GFP表达试验

将细胞解冻，置于含10％胎牛血清的完全DMEM(含有非必需氨基酸、 1mM丙酮酸钠和2mML-谷氨酰胺)中，并在37℃、5％CO2中培养过夜。第 二天，使细胞受胰蛋白酶作用，并按30,000细胞/孔转移至96孔格中，孔格 中具有含2％胎牛血清但不含酚红的50μl完全DMEM。在37℃培养细胞3 -4小时，使其粘附于板上，然后，将含式(I)试验化合物的溶液一式三份加 入到无TGFβ的孔中并一式三份加入到含有1ng/ml TGFβ的孔中。并向所有 孔中加入DMSO，使最终浓度为0.1％。在加入含试验化合物的溶液48小时 后，在CytoFluor微板读数器(PerSeptive Biosystems)上，在485nm激发后测 定在530nm GFP荧光发射。然后，对于各试验样品，用TGFβ-诱导对非TGFβ- 诱导的比率表示数据。

其它实施方案

应当理解，尽管已通过本发明的详细说明描述了本发明，但是，上文的 描述仅用于说明本发明而不限制所附权利要求书范围限定的本发明范围。其 它方面、优点和改进也在下述权利要求范围内。

本非临时申请要求于2002年9月6日提交的US临时申请60/408,812 的优先权。