相关申请

根据35 U.S.C.§119(e)的规定，本申请要求美国临时专利 申请流水号为60/380,790，申请日为2002年5月15日的优先权， 它被以整体形式收作本文参考。

发明背景

1.发明领域

本发明总体上涉及用于以前后，从头到脚的方式振动对象的往复 运动平台，以便从外部对所述对象的流体通道施加脉冲。通过所述对 象的周期性加速导致的从外部施加的脉冲，产生了很多治疗效果。

2.相关技术的说明

本申请建立在由Non-Invasive Monitoring Systems，Inc.以前 在本领域所做的研究工作基础之上，该公司位于1666 Kennedy Causeway，Suite 400，North Bay Village，Florida，例如，可以 参见授予Sackner等的发明名称为″用于沿朝向头部的-朝向脚的方向 向前和向后移动对象的往复运动平台″美国专利号6,155,976(以下 称之为‘976号专利)，和由本申请的同一发明人所撰写的美国专利申 请流水号09/967,422，发明名称为″External Addition of Pulses To Fluid Channels Of Body To Release Or Suppress endothelial mediator And To Determine Effectiveness Of Such Intervention″ (以下称之为‘422号申请)。‘976号专利和‘422号申请都被收作本文 参考。

‘976号专利披露了基于外部施加的脉冲的可用于医学治疗的往 复运动平台，而‘422号申请主要涉及披露基于外部施加脉冲的各种医 学治疗。尽管本申请建立在以上两项研究工作之上，但是本申请并不 局限于此。

发明概述

本发明的目的是提供基于外部施加脉冲的用于医学治疗的往复 运动平台。

本发明装置的目前的优选实施方案包括箱形框架，驱动组件，与 所述驱动组件连接的支撑装置。所述支撑装置具有用于支撑所述对象 的平面，以及用于固定所述对象脚的脚踏板。所述驱动组件通过沿平 行于所述支持装置的平面的直线运动为所述对象提供周期性加速。本 发明装置的另一种目前的优选实施方案包括与导致所述往复运动的驱 动装置连接的吊带装置，以及用于容纳并且支撑所述往复运动平台的 箱形框架，其中，所述吊带装置被用于固定动物对象。

可以按照本发明方法通过外部施加的周期性加速进行治疗的目 前的优选医学治疗包括炎性疾病的治疗，重要器官的预调节或调节， 以便保护这些器官免受局部缺血的损伤作用，非侵入性呼吸和心肺复 苏，诸如马的动物的器官的预调节，以及氧化胁迫发挥作用的疾病或 症状的治疗。

本发明所特有的各种新的特征具体在所附权利要求书中指出，并 且这些权利要求书构成了说明书的一部分。为了更好地理解本发明， 它的操作优点，以及通过使用本发明所获得的特殊目的，可以参见附 图，以及说明性实物，其中，示出并且说明了本发明的优选实施方案。 不过，可以理解的是，所述附图仅仅是用于说明目的，而不是作为对 本发明范围的限定，有关本发明的范围应当参见所附权利要求书。还 应当理解的是，所述附图并不一定是成比例地绘制的，除非另有说明， 它们仅仅是用于概念性地说明本文所披露的结构和方法。

附图的简要说明，在附图中：

图1是根据本发明的一种优选实施方案的往复运动平台的部件的 分解示意图；

图2是根据本发明的一种优选实施方案的驱动装置的侧视的示意 图；

图3A是根据本发明的一种优选实施方案的驱动装置的俯视的示 意图；

图3B是图3A所示俯视图的示意图，不过根据本发明的一种优选 实施方案，它突出表示了传动带和相位控制皮带；

图4A-4E是表示根据本发明的一种优选实施方案的一对驱动装置 配重的运动的示意图；

图5是根据本发明的一种优选实施方案的两件式驱动装置的侧视 图的示意图；

图6是根据本发明的一种优选实施方案的两件式驱动装置的俯视 图的示意图；

图7是根据本发明的一种优选实施方案的两件式箱形框架的侧视 图的示意性；

图8是根据本发明的一种优选实施方案的一件式箱形框架的侧视 图的示意性；

图9A，9B，和9C是根据本发明的一种优选实施方案的完全组装 的往复运动平台的不同的视图；

图10是根据本发明的一种优选实施方案的铸造的鞋子和脚踏板 支持物；

图11是根据本发明的一种优选实施方案的往复运动平台的底部；

图12表示根据本发明的一种优选实施方案的垫子支持物和箱形 框架的两半之间的线；

图13表示根据本发明的一种优选实施方案的箱形框架(无驱动 装置)的内部拐角；

图14A表示根据本发明的一种优选实施方案的独立安装的驱动装 置和桅杆；

图14B表示根据本发明的一种优选实施方案的没有驱动装置的箱 形框架；

图15A表示将它的轮子放置在根据本发明的一种优选实施方案的 箱形框架的轨道上的驱动装置；

图15B表示如图8B所示的根据本发明的一种优选实施方案的箱 形框架的一端的特写；

图16表示根据本发明的一种优选实施方案的分开的垫子支持物 的两半；

图17是根据本发明的一种优选实施方案的位于箱形框架内的驱 动装置顶部的特写；

图18是根据本发明的一种优选实施方案的驱动装置上的轴和驱 动装置配重的特写；

图19A和19B表示位于根据本发明的一种优选实施方案的两件式 驱动装置上的连接点的两种不同的示意图；

图20表示三幅曲线图，它们表示周期性加速对根据本发明的一 种优选实施方案的重搏脉的影响；

图21表示在按照本发明的一种优选实施方案治疗期间心跳频率 和重搏脉的周期性运动的曲线；

图22表示两幅曲线图，它们表示了通过本发明的一种优选实施 方案的周期性加速作用对预先处理的抗原攻击过的过敏绵羊的作用；

图23表示两幅曲线图，证实了用L-NAME预先治疗抗原攻击的过 敏性绵羊的作用；

图24表示两幅曲线图，证实了根据本发明的一种优选实施方案 的在三天时间内进行一小时的周期性加速对预先治疗的抗原攻击过的 过敏性绵羊的作用；

图25是表示对象躺在根据本发明的一种优选实施方案的运动平 台上的图片，具有一个12英寸直径的软垫放置在对象臀部下面；

图26是表示对象躺在根据本发明的一种优选实施方案的运动平 台上的图片，具有一个8英寸直径的软垫放置在对象臀部下面；

图27是图示对象躺在根据本发明的一种优选实施方案的运动平 台上的图片，具有一个12英寸直径的软垫放置在对象阴部下面；

图28是表示根据本发明的一种优选实施方案的运动平台上的可 调整软垫的示意图；

图29是表示根据本发明的一种优选实施方案的对保持其声门开 放的成年人实施的非侵入性运动供氧的作用的曲线图；

图30是图29的一部分的特写，表示在按照本发明的一种优选实 施方案治疗期间所述运动平台的加速和对所述对象的气流之间的关 系；

图31是被限制在本发明的一种优选实施方案的活动平台上的绵 羊的图片；

图32表示两幅曲线图，证实了根据本发明的一种优选实施方案 的通过周期性加速对在患者身体下面放置有8英寸或12英寸软垫的对 象的高潮体积和高峰流量的作用；

图33表示两幅曲线图，证实了通过本发明的一种优选实施方案 的周期性加速对在患者身体下面放置有8英寸或12英寸软垫的对象的 运动供氧和末端高潮二氧化碳张力的作用；

图34是处在UC Davis-Anderson吊带中的马的图片；和

图35是根据本发明的一种优选实施方案给马提供周期性加速的 装置的示意图。

本发明优选实施方案的详细说明

本发明涉及装置和利用所述装置进行治疗的方法。本专利的这一 内容分成两个部分：第一部分将介绍所述装置的某些优选实施方案， 而第二部分将介绍治疗方法。

I.往复运动平台

本发明一种目前优选的实施方案包括如图9A，9B，和9C所示的 往复运动平台。图9A，9B，和9C表示完整结构的往复运动平台，它 包括供所述患者躺在上面的垫子、用于支撑所述对象头部的枕头、上 面连接有铸造鞋子以便固定所述对象的脚踏板支架、用于固定所述垫 子并且与所述脚踏板支架连接的垫子支持物、用于固定驱动机构(或 “驱动装置”)的箱形框架，所述垫子支持物就连接在它上面，与所述 箱形框架顶部和底部连接的缓冲器，以及位于所述箱形框架底部的四 个拐角处的脚轮，用于移动所述往复运动平台。

根据所述目前的优选实施方案，所述整个往复运动平台系统(无 患者，即垫子和垫子支持物，脚踏板支持物，箱形框架，和驱动机构) 的重量为400-500磅。可以设想，将来的实施方案将具有较轻的重量， 例如，也许轻到只有250磅。这一目的可以通过用诸如塑料的较轻的 材料替代重的材料，如所述目前优选的实施方案的某些机加工的金属 部件而实现。整个往复运动平台系统的宽度为30英寸，该宽度是医院 轮床的标准宽度，以便它能够方便地穿过门廊，半拥挤的办公室等方 便地移动。整个系统从缓冲器到缓冲器的长度为88英寸，它与标准的 双人床或特大化的床一样长。所述垫子比地面高出30英寸，并且所述 脚踏板支持物的顶部比地面高出42英寸。

根据所述目前优选的实施方案，所述垫子支持物是通过维可牢尼 龙搭扣带子固定所述垫子。垫子支持物和脚踏板支持物的总重量大致 为120磅。在组装之后，组合的垫子支持物和脚踏板支持物为30英 寸宽，82英寸长。所述垫子的厚度为6英寸，宽度为30″，长度为 80英寸，重量大致为30磅。所述垫子泡沫的顶部3英寸是“粘-弹” 类型的泡沫，以便当对象躺在所述平台上时形成舒适的接合。可以将 所述垫子设计成能够对折折叠，以便能更方便地运输和储藏。可以设 想，将来的实施方案可能使用更薄和/或更轻的垫子。

图10表示铸造的鞋子和与它连接的脚踏板支架。所述脚踏板支 架的铸造的鞋子是将对象固定在垫子支持物上的唯一的装置，因此， 它是通过所述往复平台“脉冲”所述对象的装置。通过螺母和螺栓将 两只铸造的鞋子牢固地连接在所述脚踏板支架上。一旦所述对象躺在 所述垫子上，他或她就将他或她的脚(穿着鞋子的脚)放入所述铸造 的鞋子中，并且随后所述铸造的鞋子通过维可牢尼龙搭扣和带子或布 料系统固定在所述鞋子的周围。实验业已证实，“一种尺寸能适合多种 尺寸的脚”，所述铸造的鞋子能够相当合适地适用于大部分成年人，这 是由于所述维可牢封闭系统的弹性。还涉及用于将脚固定在所述铸造 的鞋子中的其他装置，如滑雪靴样装置，或其他固定装置，如揿钮接 头，搭扣，锁定装置等连接。

图11表示所述往复运动平台的底部，特别是所述脚轮和缓冲器。 所述脚轮是6英寸的医用床脚轮，具有中央锁定装置；它提供了便于 滚动和操纵性，良好的离地距离，便于锁定(正如通过刹车脚踏板所 示出的)，以及诱人的外观。所述离地距离大约为8英寸，它允许使用 装置(如提升装置)提升所述往复运动平台。所述缓冲器确保所述往 复运动平台不会过于接近墙壁。如图11所示，缓冲器比所述垫子支持 物更向外突出一些。所述垫子支持物的长度为82英寸，当所述平台进 行往复运动时，运动范围为+/-2″。将所述缓冲器制造成比所述垫子支 持物可以运动的最大极限超出1英寸，以便所述往复运动的平台不会 意外地过于接近墙壁，在这里，在操作期间它有可能碰撞所述墙壁。

可以将所述垫子支持物和箱形框架制造成两部分，以便于它们的 运输。在这两部分到达它们的目的地之后，可以将它们彼此连接在一 起。图12表示在组装之后这两部分之间的细线。所述垫子支持物和箱 形框架还可以各自建造成一个实体单位，然后运输。在去掉所述垫子 支持物之后，所述箱形框架(有或没有封闭在里面的驱动装置)的宽 度仅为27英寸，使它更便于运输。

将所述驱动机构(或“驱动装置”)封闭在所述箱形框架中，并 且，这样一来从完全组装好的运动平台的外面就看不见驱动机构。所 述驱动装置由所述箱形框架支撑并且与所述垫子支持物连接，这样， 它就能够提供所述装置的往复运动。所述往复(朝向头部的-朝向脚的) 运动的速度优选为大约120-180rpm，力的范围为大约+/-0.2-大约 +/-0.3g。在图1所示出的所述往复运动平台的分解示意图中，可以看 到所述部件之间的关系。从上面开始，所述垫子通过维可牢尼龙搭扣 条与垫子支持物连接，而脚踏板支架具有(具有与它连接的铸造鞋子) 通过螺栓连接在所述垫子支持物上。所述垫子支持物牢固地连接在驱 动装置(以下文所述方式)上。所述驱动装置具有位于该驱动装置顶 部的四个拐角处的履带轮。这些轮子放置在所述箱形框架中的四个以 类似方式设置的轨道上。因此，所述驱动装置，垫子支持物，和垫子 构成了组装的运动平台的一部分，并且该顶部和底部箱形框架之间的 仅有的物理连接是放置在所述箱形框架的四个轨道上的驱动装置的四 个轮子。

正如下面将要更详细地讨论，当所述驱动装置在所述箱形框架内 运动时，所述轮子在所述轨道内运动，它起着支撑所述驱动装置和限 制所述驱动装置的往复运动的双重作用。图13表示没有驱动装置的所 述箱形框架的内部拐角。所述轨道在所述箱形框架的顶部具有圆形末 端，以便所述驱动装置的轮子只能沿任意方向移动一定距离。所述轨 道是倾斜的，以便所述驱动装置的轨道轮子自然地停靠在所述轨道的 中央。所述轨道的位置还靠近所述箱形框架的金属软垫，因此，它将 所述驱动装置(以及所连接的垫子支持物，垫子，和对象)的重量直 接向下转移到下部拐角处的脚轮上。

现在的箱形框架重量大约为120磅，并且具有至少以下5种功 能：1)支撑所述平台的其余部分(驱动装置，垫子支持物，垫子，和对 象)；2)提供了可以通过所述脚轮移动或固定的基础；3)通过它的缓冲 器保持与周围墙壁合适的距离；(4)携带该系统的电子装置；和(5)将 所述驱动装置包在里面，起到安全和降低噪音的作用。另外，所述箱 形框架提供了用于提升支腿的离地距离。

以下的图片是用于说明各种部件的空间关系的。如图14A表示保 持在高处的驱动装置本身；图14B表示没有驱动装置的箱形框架。图 15A表示所述驱动装置通过它的轮子支撑在所述箱形框架的轨道上， 而图15B是所述箱形框架一端的特写。在图15B中，示出了两个水平 轮子。有四个低摩擦水平轮子，它们与箱形框架的内侧接触运行，以 便提供额外的稳定性。在所述驱动装置的上部边缘可以看到四个孔： 两个在图15B的底部的上部边缘，分别在图15B的任一侧的上部边缘 各一个。存在所述垫子支架与所述驱动装置连接的连接点。在所述驱 动装置的另一端存在类似的连接点。图16显示垫子支持物的两半(其 中的一半在照片左侧的外半边图上)。在图16的中央，是与脚踏板支 持物连接的垫子支持物的平分点(示出的是它放置在地板上)，而在该 图片左侧只能看到所述底部的另一半。在图16中，可以看到与图15B 中的连接点相应的某些连接点。

现在，业已对各种部件的物理连接和取向进行了说明。下面将对 所述驱动装置的机制进行说明。根据本发明目前的优选实施方案，驱 动装置的重量为200磅，并且宽度为24英寸。所述驱动装置中位移组 件是两对旋转配重，连接皮带，滑轮，弹簧，和马达形式的。图2是 侧视图的CAD图像，而图3A是所述驱动装置及其各种机构的俯视图的 CAD图像。将驱动装置的一端(如图2中的左侧所示)制造成向内倾 斜，以便可以将必要的电子装置安装在位于驱动装置的向内倾斜的末 端下面的所述箱形框架的拐角处。然而，所述电子装置不会占据太多 的空间，并且没有必要将所述驱动装置的一端制造成向内倾斜(至少 没有必要为了安装电子装置而这么做)。

在图2和3A中，示出了与它们的相应的水平轴210和220连接 的两对驱动装置配重215A & 215B和225A & 225B。在图2中可以看 到履带轮232A和232D的侧面，并且在图3A中看到水平轮234A-D 的侧面。有两个马达，驱动装置旋转马达(它转动驱动轴350)，由它 驱动所述驱动装置配重，以及线性位移马达(它使滑轮262沿线性轴 260上下运动)，它确定了两对驱动装置配重之间的相差(下面将对此 做进一步的说明)。图17是在所述箱形框架中的所述驱动装置上部的 图片。图2和3A中的某些部分可以在图17中看到：驱动旋转马达， 线性位移马达，通过线性位移马达控制的可移动的滑轮，以及所述驱 动轴。

从图17中可以看出，驱动装置配重在图2和3A中的位置是不准 确的，因为所述驱动装置配重根本不可能位于所示出的位置。在图 4A-E中示出了从上面看时，配重215A和215B的正确位置。在图4A 中，驱动装置配重215A和215B的重心都位于来自中央驱动轴210 的相同直线401上。在图4B中，随着中央驱动轴210连续旋转，驱 动装置配重215A和215B连续进行它们的反向旋转：驱动装置配重 215A沿顺时针方向旋转，驱动装置配重215B沿逆时针方向旋转。 在图4C中，所述驱动装置配重业已移动到彼此相对的位置。这样是有 利的，因为两个驱动装置配重的力同样是反方向的，抵消了彼此的作 用。在图4D中，所述旋转继续进行，然后，在图4E中，驱动装置配 重竖着沿相同方向施加它们的重力。图4A-E表示所述驱动装置配重 如何使所述驱动装置沿所述箱形框架轨道上下运动(即，对于垫子上的 对象来说，朝向头部和朝向脚)，但是，在所述箱形框架内不能侧向运 动。如果图4A是导致朝向头部的运动的状态，图4C是抵消所有运动 的状态，而图4E能导致所述朝向脚的运动。

如图2和3A所示，所述驱动装置配重具有不同的尺寸。这是因 为它们的重量位于距离驱动轴210中点不同的距离上。如果所述驱动 装置配重具有相同的质量，它们的作用将不能平衡，并且，所述驱动 装置将会在所述箱形框架内侧向摇摆。不过，如果驱动装置配重215B 比驱动装置配重215A轻预定的质量，当它们沿反方向旋转时，所述驱 动装置配重的作用将会彼此抵消。由于这种设计，所述驱动装置配重 处在与图2所示相同的水平面上，它能大大地减弱任何摆动作用，这 种摆动作用是在具有处在不同水平面上的驱动装置配重的现有形式的 平台上所出现的。驱动装置配重215A的外侧边缘距离驱动轴210为 12英寸，并且在旋转时，该外侧边缘运动通过所述装置本身的非常靠 近外侧的边缘。图18是具有驱动装置配重225A和225B的轴220的侧 视图。从轴220的底部可以看到，皮带连接轴220通过滑轮系统与驱 动轴210和滑轮262连接。

图3B是所述驱动装置的俯视图的CAD图像，与图3A的形状相同。 不过，图3B表示具有传动带370和相位控制皮带380的滑轮系统。在 本优选实施方案中，传动带370从旋转轴350运动到驱动轴210，并 且驱动使驱动装置配重215A和215B绕驱动轴210旋转的动力，并且 间接地提供驱动驱动装置配重225A和225B绕轴220旋转的动力。在 优选实施方案中的传动带370是3/4英寸L节距的定时皮带，不过在 这种状态下同步皮带是不必要的。由于绕通过传动带370驱动的驱动 轴210旋转的轮子375的尺寸和旋转轴350的尺寸的差别，在所述驱 动旋转马达和驱动装置配重的实际旋转速度之间存在5∶1的速度降 低。在本优选实施方案中，所述驱动旋转马达是180VDC 1/2hp 0- 1750RPM马达，尽管，实际上仅仅使用了1/10hp(这意味着可以安全 地使用更小的马达)。

相位控制皮带380环绕具有相同尺寸的四个滑轮运行：释放滑轮 382，驱动轴滑轮384，副轴滑轮386，和线性位移滑轮262。由于它 还与驱动轴210连接，驱动滑轮384驱动所述相位控制皮带。副轴滑 轮386接受所述动力，使所述驱动装置配重绕轴220旋转，所述动力 来自驱动轴滑轮384，是通过相位控制皮带380传递的。释放滑轮382 提供了相位控制皮带380所需要的张力，并且还可用于释放相位控制 皮带380上的张力，以便可以将相位控制皮带380取下进行维修或 运输。线性位移滑轮262可以在线性位移马达261的控制下，在线性 轴260的上面和下面位置上运动。正是通过这种方式控制了两对驱动 装置配重的相对位移。

如图4A-4E所示，所述驱动装置配重围绕每一个轴做相同的运 动。不过，一对驱动装置配重与另外一对驱动装置配重的运动可以同 步和不同步。当在同一时间于相同旋转位置时，这两对驱动装置配重 是同相的。这两对配重在同时如图4A所示，在同时如图4B所示等。 在相同时间，两对驱动装置配重不处在相同位置上时，它们是不同相 的。例如，驱动装置配重215A & 215B可能处在图4A所示的状态，而 驱动装置配重225A & 225B可能处在图4B所示的状态。在这种情况下， 它们彼此之间会有45度的相差。尽管不同相的成对的配重的侧相力仍 然能够相互抵消(因此不会在所述运动平台上产生滚动影响)，在所述 朝向头部的-朝向脚的方向上产生的力与同相的成对驱动装置配重相 比会有所减弱。

线性位移马达261的位移为每分钟9英寸的具有12英寸行程的 400lb.110VAC线性位移装置，这种装置是远远超过需要的。可以用 更小的，更廉价的，和动力更低的线性位移装置取代它。相控制皮带 380是1英寸H节距的定时皮带，大约110英寸长。对于这种皮带来 说，重要的是应当是定时皮带，以便避免所述驱动装置配重无法进行 调节。目前使用的换向齿轮是Boston L130Y或等同的等径伞齿轮。可 以设想，所述等径伞齿轮可以用具有不同尺寸的锥齿轮取代。改变相 的任何方法都可以使用，包括手动，而不是使用线性位移马达。

所述成对的驱动装置配重的相对的相是通过在线性轴262上移动 线性位移滑轮262进行控制的。成对的驱动装置配重的旋转速度是通 过提高或降低所述驱动旋转马达的速度控制的。因此，人们可以控制 朝向头部的-朝向脚的运动的速度(通过提高或降低所述驱动旋转马达 的速度)，以及由所述朝向头部的-朝向脚的运动所施加的力(通过在 线性位移马达261的控制下，通过线性位移滑轮使成对的驱动装置配 重彼此同相或不同相的运动)。在它的最简单的形式下，本发明的控制 电子装置仅仅控制这两种变量，以便获得对所述对象的理想的作用(例 如，在′962专利和‘422号申请中所披露的)。与所述驱动装置的控制 电子装置形成通讯连接的手持式控制器可供保健提供者或对象本身使 用。还可以获得有关速度和最大加速度的读数。所述控制电子装置还 采用了“患者停机开关”，该开关可供所述对象把握使用。当启动所述 开关时，所述马达会停机。

尽管图2，3A和3B示出了本发明的一件式实施方案，两件式实 施方案也是可行的(正如上面在说明图12和16中的箱形框架和垫子 支持物时业已披露的)。可以将所述驱动装置和箱形框架部分组装成两 个完整的一半部件，然后在所述往复运动平台的最终目的地将这两半 组装在一起。图5和6是本发明驱动装置的两件式实施方案的侧视图 和俯视图的CAD图像。将以上两半结合在一起的点用附图标记510， 520，和610表示。在两件式实施方案的结构中，将相同的螺栓用在几 乎所有地方：3-1/2英寸长，3/8英寸螺栓。3/16英寸的螺栓可以与 3/8英寸的螺栓一起使用，或取代3/8英寸的螺栓。这种一致性使得 组装和存货更简单。图19A和19B是位于两件式实施方案的驱动装置 的顶部的连接点的两种不同的俯视图。

在图7中示出了本发明箱形框架的两件式实施方案的CAD图像。 在图8中示出了本发明箱形框架的一件式实施方案的相应的CAD图像。

通过本发明产生的某些而不是全部创新和改进包括：将对象可靠 地固定在所述往复平台上，对简单和容易组装的设计，用于产生和控 制往复运动的改进的机构，对所述平台的运动部分的支撑的改进的设 计，以及对简化的和更方便地运输的改善的设计。

II.治疗方法

这一部分将说明利用往复运动平台进行医学治疗的优选实施方 案。尽管所述往复运动平台的优选实施方案的使用是优选的，并且以 下说明是基于它的使用进行的，还可以使用能够以适合特定治疗的方 式施加脉冲的其他类型的装置(如下文所讨论的)。

除了以前在‘976号专利和‘422号申请中所披露的治疗之外，本 发明往复运动平台的实施方案可用于：

A)治疗炎性疾病，

B)作为预调节或调节重要器官的装置，以便避免这些器官受到局 部缺血的损害作用，

C)发挥非侵入性供氧机和心肺复苏装置的作用，用于成年人，儿 童和婴儿，

D)治疗和预调节诸如马等动物的器官，和

E)治疗氧化胁迫发挥作用的疾病或症状。

A.炎性疾病的治疗

通过施加在身体循环和流体通道上的脉冲治疗炎性疾病的免疫 学基础

胁迫损伤组织引起身体细胞的炎性反应。例如，胁迫是由感染， 创伤，行为，心理，肥胖，激素，环境温度和湿度，空气质量，遗传 学，睡眠紊乱，体能下降，剧烈运动，衰老，吸烟，以及空气污染等 导致的。在大多数情况下，胁迫的诱因是未知的，并且被称为特发性 的。通过胁迫诱导的炎性反应包括细胞核因子κβ的精心制作，它是 一种普遍存在于体细胞中的转录基因。核因子κβ能激活白血细胞和 其他细胞产生炎性细胞因子，肿瘤坏死因子α，金属蛋白酶，粘着分 子，氮和氧自由基，以及释放血管收缩分子，内皮肽-1(Conner E.M.， Grisham M.B.炎症，自由基和抗氧化剂，Nutrition，12：274-77 (1996)；Li X，Stark G.R.NFκβ-依赖型信号传导途径，Exp. Hemato.，30：285-96(2002)；和De Caterina R.，Libby P.，Peng H.B.，Thannickal V.J.，Rajavashisth T.B.，Gimbrone M.A.， Jr.等，一氧化氮能降低细胞因子诱导的内皮激活：一氧化氮选择性地 减弱内皮细胞对粘着分子和促炎细胞因子的表达。J.Clin.invest.， 96：60-68(1995))。这种反应起着对抗所述胁迫的防御作用，但是， 通过核κβ因子激活的所述物质不能区分通过炎症引起的和通过体细 胞引起的胁迫。炎性细胞因子，以及氮和氧自由基能破坏细胞膜，损 伤DNA，抑制酶的功能，并且导致细胞死亡，所述制剂能引起胁迫， 但是还可以对宿主的细胞具有相同的作用。

炎性疾病和/或失调的例子

Nathan根据炎性疾病对宿主的影响对它们进行了分类，并且列举 了每一种类型的例子(Nathan C.，控制炎症的要点，Nature，420： 846-52(2002))。它认为影响宿主的炎性反应包括：1)其中的一种重 要致病作用归因于炎症的失调，2)传染性疾病，在它的起源中，炎症 可能起到与微生物毒性等同的病理学作用，和3)多种起源的疾病，其 中，感染后的纤维化是所述病理学的主要原因。第一种类型包括阿耳 茨海默氏病，过敏症，关节强硬性脊椎柱炎，哮喘，动脉粥样硬化， 慢性阻塞性肺病，克隆氏病，痛风，Hashimoto’s甲状腺炎，缺血-再 灌注损伤(闭锁性和栓塞性中风和心肌梗塞)，多发性硬化，骨关节炎， 天疱疮，周期性发热综合症，牛皮癣，类风湿性关节炎，伯克氏病， 系统性红斑狼疮，I型糖尿病，溃疡性结肠炎，脉管炎(Wegener′s综 合症，Goodpasture′s综合症，巨细胞性动脉炎，多发性结节性动脉 炎)以及异种移植排斥。第二种类型包括细菌性痢疾，恰加斯氏病， 囊性纤维化肺炎，filiarisis，幽门螺杆菌性胃炎，丙型肝炎，流感 病毒肺炎，麻疯病，奈瑟氏菌或肺炎球菌脑膜炎，后链球菌肾小球性 肾炎，脓毒综合症，和结核病。第三种类型包括博来霉素诱导的肺纤 维化，慢性同种异体移植排斥，自发性的肺纤维化，肝硬化(病毒感 染或酗酒之后)，辐射诱导的肺纤维化，和血吸虫病。

在Nathan(Nathan，id.)所没有引用的若干种其他疾病/症状中， 炎症也发挥着重要的病理生理学作用。这些疾病包括心血管疾病，如 周围性血管疾病，冠心病，心绞痛，解除狭窄之后的再狭窄，动脉硬 化斑破裂，中风，慢性静脉机能不全，心肺旁路手术，和慢性心力衰 竭(Blake G.J.，Ridker P.M.，炎性生物标记和心血管危险预测， J.Intern.Med.，252：283-94(2002)；Emsley H.C.，Tyrrell P. J.临床中风中的炎症和感染，J.Cereb.Blood Flow Metab.，22： 1399-419(2002)；Esch T.，Stefano G.，Fricchione G.，Benson H.， 与胁迫相关的疾病——一氧化氮的潜在作用，Med.Sci.Monit.，8： RA103-RA118(2002)；Forrester J.S.预防硬化斑破裂：治疗的 新范例，Ann.Intern.Med.，137：823-33(2002)；Paulus W.J.， 细胞因子和心力衰竭，Heart Fail.Monit.，1：50-56(2000)；Ross J.S.，Stagliano N.E.，Donovan M.J.，Breitbart R.E.，Ginsburg G.S.，动脉粥样硬化：血管的癌症？Am.J.Clin.Pathol.，116 Suppl：S97-107(2001)；Signorelli S.S.，Malaponte M.G.， Di Pino L.，Costa M.P.，Pennisi G.，Mazzarino M.C.，郁血能 导致单核细胞-巨噬细胞释放白介素1β(IL-1β)，白介素6(IL-6)和 肿瘤坏死因子α(TNFα)，Clin.Hemorheol.Microcirc.，22：311-16 (2000))。

炎症在若干种神经肌肉疾病中发挥作用，所述疾病包括肌萎缩性 脊髓侧索硬化症，重症肌无力，亨廷顿氏舞蹈病，帕金森病，纤维肉 瘤，慢性疲劳综合症，复合区疼痛综合症，肌肉萎缩症，肌病，阻塞 性睡眠呼吸暂停综合症，大脑性麻痹，神经病，HIV痴呆，和头部创 伤/昏迷(Anderson E.，Zink W.，Xiong H.，Gendelman H.E.，HIV-1- 相关的痴呆：由病毒感染和免疫成分单核吞噬细胞引起的代谢脑病， J.Acquir.Immune.Defic.Syndr.，31 Suppl 2：S43-S54(2002)； Carrieri P.B.，Marano E.，Perretti A.，Caruso G.，胸腺和重 症肌无力：免疫学和神经生理学特征，Ann.Med.，31 Suppl 2：52-56 (1999)；Empl M.，Renaud S.，Erne B.，Fuhr P.，Straube A.， Schaeren-Wiemers N.等，在痛苦的和非痛苦的神经病中的TNF-α表 达，Neurology，56：1371-77(2001)；Gahm C.，Holmin S.，Mathiesen T.，在人大脑创伤之后的一氧化氮合成酶表达，Neurosurgery，50： 1319-26(2002)；Hunot S.，Hirsch E.C.，帕金森病中的神经炎性 过程，Ann.Neurol.，53 Suppl 3：S49-S58(2003)；Huygen F.J.， De Bruijn A.G.，De Bruin M.T.，Groeneweg J.G.，Klein J.， Zijistra F.J.，复合区疼痛综合症I型介体中局部炎症的证据， Inflamm.，11：47-51(2002)；Kadhim H.，Sebire G.，大脑性麻痹 病理学中的免疫学机制：促炎细胞因子和T淋巴细胞的作用，Eur.J. Paediatr.Neuro.，6：139-42(2002)；Kumar A.，Boriek A.M.， 机械胁迫能激活骨骼肌纤维中的核因子-κB途径：Duchenne肌肉萎缩 症中出可能作用，FASEB J.，17：386-96(2003)；Mammarella A.， Ferroni P.，Paradiso M.，Martini F.，Paoletti V.，Morino S. 等，在患有1型肌强直性营养不良患者体内的肿瘤坏死因子-α和心肌 功能的作用，J.Neurol.Sci.，201：59-64(2002)；Mohanakumar K. P.，Thomas B.，Sharma S.M.，Muralikrishnan D.，Chowdhury R.， Chiueh C.C.，一氧化氮：抗氧化剂和神经保护剂，Ann.N.Y.Acad. Sci.，962：389-401(2002)；Ohga E，Tomita T，Wada H，Yamamoto H，Nagase T，Ouchi Y.阻塞性睡眠呼吸暂停对循环ICAM-1，IL-8， 和MCP-1的影响，J.Appl.Physio.，94：179-84(2003)；Patarca R.，细胞因子和慢性疲劳综合症，Ann.N.Y.Acad.Sci.，933：185-200 (2001)；Poloni M.，Facchetti D.，Mai R.，Micheli A.，Agnoletti L.，Francolini G.等，患有肌萎缩性脊髓侧索硬化症的患者血液中肿 瘤坏死因子-α以及可溶性受体的循环水平提高了，Neurosci.Lett.， 287：211-14(2000)；Tews D.S.，Goebel H.H.，自发性炎性肌 萎缩的细胞因子表达特征，J.Neuropathol.Exp.Neuro.，55：342-47 (1996)；和Boguniewicz M.，Leung D.Y.，特异性皮炎的病理生理 机制，Semin.Cutan.Med.Surg.，20：217-25(2001))。

诸如特异性皮炎，风疹，压力性溃疡，烧伤和贝堤特氏病的皮肤 病具有主要炎性成分(Boguniewicz M，Leung DY.特异性皮炎的病理生 理机制，Semin.Cutan.Med.Surg.，20：217-25(2001)；Frezzolini A.，De Pita O.，Cassano N.，D′Argento V.，Ferranti G.，Filotico R.等，身体风疹的炎性参数的评估以及抗炎/抗过敏治疗的作用，Int. J.Dermatol.，41：431-38(2002)；Schwacha M.G.，巨噬细胞和 烧伤后免疫机能失调，Burns，29：1-14(2003)；Ladwig G.P.，Robson M.C.，Liu R.，Kuhn M.A.，Muir D.F.，Schultz G.S.，在伤口 液体中激活的基质金属蛋白酶-9与基质金属蛋白酶-1的比例与压力 性溃疡的愈合负相关，Wound.Repair Regen.，10：26-37(2002)； Meador R.，Ehrlich G.，Von Feldt J.M.，贝堤特氏病：免疫病理 学和治疗特征，Curr.Rheumatol.Rep.，4：47-54(2002))。

诸如扭伤(例如，肘部发炎，颈椎过度屈伸损伤)的急性损伤与炎 性反应相关。具有强的炎性反应的其他损伤包括椎间盘疾病，坐骨神 经痛，脱臼，骨折，和腕管综合症(Freeland A.E.，Tucci M.A.， Barbieri R.A.，Angel M.F.，Nick T.G.，腕管综合症中的血清 和弯曲腱鞘炎的生化评估，Microsurgery，22：378-85(2002)；Brisby H.，Olmarker K.，Larsson K.，Nutu M.，Rydevik B.，患有盘脱出 和坐骨神经痛的患者的脑脊髓液和血清中的促炎细胞因子，Eur. Spine J.，11：62-66(2002)；Kivioja J.，Rinaldi L.，Ozenci V.， Kouwenhoven M.，Kostulas N.，Lindgren U.等，颈椎过度屈伸损伤 中的趋化因子以及它们的受体：增加了的RANTES和CCR-5，J.Clin. Immunol.，21：272-77(2001))。Gaucher病，急性胰腺炎，和憩 室炎是与炎性过程相关的(Bhatia M.，Brady M.，Shokuhi S.， Christmas S.，Neoptolemos J.P.，Slavin J.，急性胰腺炎的炎性 介体，J.Pathol.，190：117-25(2000)；Cox T.M.，Gaucher病： 理解神经类脂增多症的分子致病机理，J.Inherit.Metab.Dis.，24 Suppl 2：106-21(2001)；Rogler G.，Andus T.，炎性肠病的细胞 因子，World J.Surg.，22：382-89(1998))。间质性膀胱炎和慢 性前列腺炎一般是无菌性炎性疾病(Richard G.，Batstone D.，Doble A.，慢性前列腺炎，Curr.Opin.Urol.，13：23-29(2003)；Erickson D.R.，Xie S.X.，Bhavanandan V.P.，Wheeler M.A.，Hurst R. E.，Demers L.M.等，间质性膀胱炎的多种尿液标记的比较，J.Urol.， 167：2461-69(2002))。

衰老的生理学过程以及老人虚弱综合症是与较高水平的炎性细 胞因子和上调了的iNOS相关的(Bruunsgaard H.，Pedersen M.， Pedersen B.K.，老化和促炎细胞因子，Curr.Opin.Hemato，8： 131-36(2001)；Brod S.A.，上调了的炎症缩短了人类的功能的寿命， Inflamm.Res.，49：561-70(2000)；Grimble R.F.，老年人的炎 性反应，Curr.Opin.Clin.Nutr.Metab Care，6：21-29(2003)； Leng S.，Chaves P.，Koenig K.，Walston J.，血清白介素-6和血 红蛋白在生理学上与老人虚弱综合症相关：初步研究，J.Am.Geriatr. Soc.，50：1268-71(2002))。子宫内膜异位在组织基质中具有高水 平的IL-8(Arici A.，内皮组织中的局部细胞因子：白介素-8在子宫 内膜异位发病机理中的作用。Ann.N.Y.Acad.Sci.，955：101-09 (2002))。

在炎性组织周围繁殖的若干种肿瘤是通过核因子κβ激活的。所 述肿瘤包括急性髓母细胞性白血病，黑素瘤，肺癌，骨髓发育异常综 合症，多发性骨髓瘤，与HIV-1相关的卡波济氏肉瘤，和霍奇金氏病 (Berenson J.R.，Ma H.M.，Vescio R.，核因子-κB在多发性骨髓 瘤的生物学和治疗中的作用，Semin.Oncel.，28：626-33(2001)； Dezube B.J.，人类免疫缺陷病毒-I在与卡波济氏肉瘤相关的获得性 免疫缺陷综合症的发病机理中的作用：炎性和血管生成环境的重要性， Semin.Oncel.，27：420-23(2000)；Hsu H.C.，Lee Y.M.，Tsai W.H.，Jiang M.L.，Ho C.H.，Ho C.K，等，在急性髓母细胞性 白血病和骨髓发育异常综合症的患者体内的造血和炎性细胞因子的循 环水平，63：64-69(2002)；Yamamoto Y.，Gaynor R.B.，在炎症 和癌症治疗中，抑制NF-κB途径的治疗作用，J.Clin.Invest.，107： 135-42(2001)；Zhu N.，Eves P.C.，Katerinaki E.，Szabo M.， Morandini R.，Ghanem G.等，黑素瘤细胞连接，侵入和整联蛋白表 达是由肿瘤坏死因子α上调的，并且是由α黑素细胞刺激激素下调的， J.Invest.Dermatol.，119：1165-71(2002))。

与若干种肿瘤相关的炎性过程能产生与癌症相关的疲劳 (Kurzrock R.，细胞因子在与癌症相关的疲劳中的作用，Cancer， 92：1684-88(2001))。溶血性贫血如镰状细胞病，溶血性尿毒综合症， 和地中海贫血具有强的炎性成分(Abboud M.R.，Taylor E.C.，Habib D.，Dantzler-Johnson T.，Jackson S.M.，Xu F.等，与患有镰状 细胞病的患者的急性胸部综合症相关的白介素8和粒细胞集落刺激因 子的较高的血清和支气管肺泡洗净液水平，Br.J.Haematol.，111： 482-90(2000)；Andreoli S.P.，溶血性尿毒综合症的病理生理学， Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.，8：459-64(1999)；Archararit N.，Chuncharunee S.，Pornvoranunt A.，Atamasirikul K.，Rachakom B.，Atichartakarn V.，脾切除后的thalassemic患者体内的血清C- 活性蛋白水平，J.Med.Assoc.Thai.，83 Suppl 1：S63-S69(2000)； Wun T.，Cordoba M.，Rangaswami A.，Cheung A.W.，Paglieroni T.， 在患有镰状细胞病的患者体内的激活的单核细胞和血小板-单核细胞 聚集物，Clin.Lab Haematol.，24：81-88(2002))。

诸如抑郁症，孤独症，和精神分裂症的精神疾病的基础可能是炎 性过程(Anisman H.，Merali Z.，细胞因子，胁迫和抑郁疾病：大脑 免疫相关作用，Ann.Med.，35：2-11(2003)；Croonenberghs J.， Bosmans E.，Deboutte D.，Kenis G.，Maes M.，孤独症的炎性反应 系统的激活，Neuropsychobiology，45：1-6(2002)；Naudin J.， Capo C.，Giusano B.，Mege J.L.，Azorin J.M.，白介素-6和肿 瘤坏死因子α在精神分裂症中的不同作用？Schizophr.Res.，26： 227-33(1997))。

具有炎性成分的上呼吸道疾病包括过敏性鼻炎，鼻窦息肉，和慢 性副鼻腔炎(Churg A.，Wang R.D.，Tai H.，Wang X.，Xie C.，Dai J.等，巨噬细胞金属弹性蛋白酶通过肿瘤坏死因子-α释放介导急性 吸烟诱导的炎症，Am.J.Respir.Crit Care Med.)167：1083-89(2003)； Carayol N.，Crampette L.，Mainprice B.，Ben Soussen P.，Verrecchia M.，Bousquet J.等，通过mizolastine抑制从分散的鼻息肉中释放介 体和细胞因子，Allergy 57：1067-70(2002)；Lennard C.M.，Mann E.A.，Sun L.L.，Chang A.S.，Bolger W.E.，慢性副鼻窦炎中 的白介素-1β，白介素-5，白介素-6，白介素-8，和肿瘤坏死因子-α： 对系统性皮质类固醇的反应，Am.J.Rhinol.，14：367-73(2000))。

炎症是吸烟，慢性支气管炎，支气管扩张，和肺尘症，如铍病的 重要特征(Snider G.L.，对慢性阻塞性肺病中的炎症的理解：过程的 开始，Am.J.Respir.Crit Care Med.，167：1045-46(2003)；Maier L.A.，慢性铍病的遗传学和接触危险，Clin.Chest Med.，23：827-39 (2002))。严重的炎性过程发生在成年人呼吸窘迫综合症(ARDS)，严重 急性呼吸综合症(SARS)，和对肺造成的烟雾燃烧吸入损伤(Chan-Yeung M.，Yu W.C..严重急性呼吸综合症在香港特别行政区的爆发：病例报 导，BMJ，326：850-52(2003)；Hamacher J.，Lucas R.，Lijnen H. R.，Buschke S.，Dunant Y.，Wendel A.等，肿瘤坏死因子-α和 angiostatin是患有急性呼吸窘迫综合症的患者的支气管肺泡灌洗液 中的内皮细胞毒性的介体，Am.J.Respir.Crit Care Med.，166： 651-56(2002)；Enkhbaatar P.，Murakami K.，Shimoda K.，Mizutani A.，Traber L.，Philips G.B.等，在烧伤和烟雾吸入损伤之后， 诱导型一氧化氮合成酶抑制剂BBS-2能预防绵羊的急性肺损伤，Am.J. Respir.Crit Care Med.，167：1021-26(2003))。与肺的过量充 气相关的机械充气产生了炎性反应(Held H.D.，Boettcher S.，Hamann L.，Uhlig S.，充气诱导的趋化因子和细胞因子释放与核因子κB的 激活相关，并且是由甾醇类抑制的，Am.J.Respir.Crit Care Med.， 163：711-16(2001))。

全髋部置换的无菌放松是由于炎性过程(Hukkanen M.，Corbett S. A.，Batten J.，Konttinen Y.T.，McCarthy I.D.，Maclouf J.等， 全髋部置换的无菌放松。诱导型一氧化氮合成酶和环-加氧酶-2的巨 噬细胞表达和过氧亚硝酸盐形成是假肢过早断裂的可能的机制，J. Bone Joint Surg.Br.，79：467-74(1997))，与由诸如辐射和镰 状细胞性贫血导致的髋关节无菌性坏死类似。牙周疾病是由炎症引起 的(Greenwell H.，Bissada N.F.，在牙周治疗中出现的概念，Drugs， 62：2581-87(2002))。脑死亡导致普遍的炎性反应，它可能对供体 器官的活力造成负面影响(Stoica S.C.，Goddard M.，Large S.R.， 临床心脏移植中的内皮，Ann.Thorac.Surg.，73：1002-08(2002))。

大约1/3的患者在进行开放心脏手术的心肺分流术之后出现了严 重的系统性炎症，具有血管缓慢综合症(Kilger E.，Weis F.，Briegel J.，Frey L.，Goetz A.E.，Reuter D.等，胁迫剂量的氢化可的松 能诱导严重的系统性炎性反应综合症，并且在心脏手术之后在危险的 患者组中改善了早期结果，Crit Care Med.，31：1068-74(2003))。 反复冷却和干燥外周呼吸道可能在冬季运动员身体上导致哮喘，这可 能是因为在冬季体育运动期间反复深呼吸冷空气所导致的结果(Davis M.S.，Schofield B.，Freed A.N.，反复的外周呼吸道呼吸过度能 导致狗的炎症和重塑，Med.Sci.Sports Exerc.，35：608-16(2003))。 脂肪团可能构成了慢性炎症的基础，由于它减弱了表皮的血液流动 (Rossi A.B.，Vergnanini A.L.，脂肪团：综述，J.Eur.Acad. Dermatol.Venereol.，14：251-62(2000))。

对胁迫的免疫学反应的顺序

以下说明归纳了胁迫如何在受损伤影响的部位引起炎症反应，炎 症反应是大部分慢性疾病以及软组织和骨骼急性损伤的重要特征。胁 迫能激活核因子κβ，这种因子是由细胞来源表达的。这种表达又能 诱导在所述胁迫部位的白血细胞和天然细胞释放炎性细胞因子。所述 炎性细胞因子包括白介素1β，2，6，8和18，但是随着我们对这些 分子的了解的增加，可以包括其他细胞因子。还释放了肿瘤坏死因子 α，该因子反过来又刺激金属蛋白酶的释放。所述炎性细胞因子能激 活存在于白血细胞，巨噬细胞，和其他细胞中的诱导型一氧化氮合成 酶(iNOS)，所述细胞能够将mMol/L数量的一氧化氮释放到循环系统 中；这种量的一氧化氮还能导致更多的细胞因子释放。另外，高水平 的一氧化氮形成了氮自由基，它有可能破坏所述胁迫以及所述宿主的 组织。炎性细胞因子对白血细胞的激活作用，导致它们释放氧自由基， 这种自由基也是组织破坏性的。核κβ因子也能导致内皮肽-1的释 放，它是一种有效的血管收缩物质。

核因子κβ还能介导编码粘着分子的基因从淋巴细胞，单核细胞 和巨噬细胞对内皮细胞壁的基因转录。这些物质包括1)L，E，和P 选择蛋白，它们能将白血细胞限制在内皮细胞表面，2)整联蛋白，它 能将所述细胞牢固地黏结在内皮细胞表面，和3)细胞内粘着分子 (ICAM-1和ICAM-2)以及血管细胞粘着分子(VCAM-1)，它能将所述白血 细胞黏着在内皮细胞表面上，以便将炎性细胞因子的作用靶定在一个 局部位点。另外，炎性细胞因子和粘着分子都有可能外流进入总的循 环系统，并且产生高浓度的游离的氮和氧自由基。

与疾病相关的胁迫的治疗，在理论上应当针对所述原因，不过， 对大部分此类疾病或症状来说，其原因是未知的。如果已知所述胁迫 是由细菌，病毒，原生动物，或寄生性原因引起的，其中专门的药理 学制剂是可以获得，这样就可以治疗所述致病原因。否则的话，治疗 的目标是治疗与炎性细胞因子的抑制和氧和氮自由基相关的胁迫的症 状。对这方面的炎性过程的由来以久的治疗是皮质甾类。非甾醇类抗 炎药物(NSAID′s)，例如，COX1和/或COX2抑制剂也业已主要被用于 治疗肌骨骼炎性过程。

皮质甾类是极其有效的抗炎制剂，它能抑制转录基因、核因子κ β的形成，并因此释放炎性细胞因子，肿瘤坏死因子，粘着分子；这 些药物还能抑制iNOS活性，并且减少氮和氧自由基的形成 (Beauparlant P.，Hiscott J.，NF-κB/Rel蛋白和细胞因子合成的 生物学和生物化学抑制剂，Cytokine Growth Factor Rev.7：175-90 (1996))。不过，这种抗炎作用是具有代价的，表现为具有严重的副 作用，如包括Cushingoid综合症，痤疮，伴随骨折的骨质疏松，肌病， 痴呆，糖尿病，高血压，体重增加，外周水肿，十二指肠溃疡，青光 眼，和白内障(Belvisi M.G.，Brown T.J.，Wicks S.，Foster M. L.，新的糖皮质甾类具有改善了的治疗效率？Pulm.Pharmacol. Ther.，14：221-27(2001))。NSAID′s的副作用包括胃炎和出血， 肾中毒，以及诱发急性心肌梗塞的倾向(Bing R.J.，Lomnicka M.， 环-加氧酶-2抑制剂为什么会导致心血管事件？J.Am.Coll. Cardiol.，39：521-22(2002)；Dequeker J.，NSAIDs皮质甾类--primum non nocere，Adv.Exp.Med.Biol.，455：319-25(1999))。

相反，能导致nMol/L浓度的少量一氧化氮释放的周期性加速， 没有副作用，因为源于身体自身的所述分子是对较强的脉动剪切应力 的天然反应。少量的一氧化氮是核因子κβ因子以及通过诱导型一氧 化氮合成酶(iNOS)活性的长时间大量释放的有效的抑制剂，所述合成 酶的活性能产生破坏性的氮自由基(Stefano G.B.，Prevot V.，Cadet P.，Dardik I.，在循环运动期间血管脉动刺激的一氧化氮释放可能有 利于健康：分子方法(综述)，Int.J.Mol.Med.，7：119-29(2001))。 与某些对药理学服用皮质甾类没有反应的慢性炎性疾病患者相反(参 见，Bantel H.，Schmitz M.L.，Raible A.，Gregor M.，Schulze-Osthoff K.，NF-κβ和胁迫激活的蛋白激酶在甾醇无反应性中的关键作用， FASEB J.16：1832-34(2002))，这种无反应性不是一氧化氮从内皮 一氧化氮合成酶(eNOS)中的生理学释放的情况。

对炎性疾病/失调施加周期性加速

通过周期性加速，在血管内皮中，一氧化氮可以通过内皮一氧化 氮合成酶释放，它由于每一次加速和减速对循环系统施加正弦波脉冲， 能产生脉动剪切应力(参见，’976号专利和‘422号申请，还可参见 Adams J.A.，Mangino M.J.，Bassuk J.，Sackner M.A.，在猪的 胎便吸出中周期性G(z)加速的血液动力学作用，J.Appl.Physiol.， 89：2447-52(2000)；Hoover G.N.，Ashe W.F.，整个身体的垂直 振动的呼吸反应，Aerosp.Med.，33：980-84(1962)；Hutcheson I. R.，Griffith T.M.，内皮衍生的松弛因子的释放是通过搏动血流的 频率和幅度调节的，Am.J.Physio，261：257H-62H(1991))。

如果所述对象的脉搏速度为每分钟60次，而周期性加速是以每 分钟140次进行的话，循环系统中的脉搏次数为每分钟60+140＝200 次脉搏。通过周期性加速所产生的所述脉搏一般比天然脉搏的幅度弱， 并且叠加在天然脉搏之上。动物研究发现，在施加定期加速期间，用 一氧化氮电极测定的血清亚硝酸盐与本底相比提高了450％，并且在所 述周期性加速治疗结束之后3小时保持在这种较高的水平上。

在人体上，数字化动脉脉搏起着在周期性加速期间非侵入性评估 从eNOS中释放一氧化氮的手段。这一目的是通过观察在所述脉冲波形 的心脏舒张分支中的重搏脉的减弱实现的(图20)。这时因为重搏脉是 由脉冲波反射形成的。由于一氧化氮能扩张阻力血管的特殊作用，所 述脉冲波进一步运行到动脉循环的周围，并且随后返回到所述数字脉 冲，从而引起所述重搏脉随后在所述脉冲的心脏舒张分支中出现。在 周期性加速期间，所添加的脉冲避免了在原始电体积描记光波形中重 搏脉的识别，有必要采用心电图R-波启动的全体-平均途径(标称7 次脉搏)，以便描述具有它的重搏脉的天然脉冲。

图20表示记录在左侧图片上的预-周期性加速(本底)，在中间图 片中的周期性加速期间的记录(周期性加速)，以及在右侧图片上的恢 复记录。通过光电-体积描记器测定的数字脉冲表示在周期性加速期间 施加的脉冲和变形是原始脉冲。通过ECG R-波启动的7次脉冲全体- 平均途径对它进行处理，以便消除来自周期性加速的额外脉冲，从而 可以显示所述重搏脉。因此，在所述全体平均中示出的每一个脉冲都 表示7次先前脉冲的平均值。通过周期性加速处理使所述重搏脉下降 到所述脉冲波的舒张期分支。重搏脉的检测是借助于计算全体-平均脉 冲波的第二次衍生实现的。在心脏舒张中的最大偏转一般自动识别所 述重搏脉；观察者具有软件程序中的能力，以便从它的观察角度调节 该点。通过a/b比例增加体现的所述重搏脉的减弱意味着业已释放到 循环系统中的一氧化氮，导致了阻力血管的扩张，从而延长了波反射 的途径，以及它的返回时间，由此产生了所述重搏脉。在1970年代后 期，FDA推荐将重搏脉的位置作为评估从皮肤膏贴输送系统中吸收消 化甘油的手段。所述重搏脉位置是通过测定a/b比例定量的，其中‘a’ 是脉冲幅度，而‘b’是重搏脉位于最终心脏舒张水平上方的距离。落 在随后的脉冲波上的重搏脉被随意确定为‘100’的值(中间图片)。 所述重搏脉的值越高，一氧化氮的作用就越强。

周期性加速能偶然地或周期性地释放一氧化氮到循环系统中，由 于在不运动的对象体内需要保持体内平衡(图21)。图21表示在周期 性加速期间，一氧化氮从内皮一氧化氮合成酶的周期性释放。所述重 搏脉在全体-平均脉冲波中的向上和向下运动，以及所述a/b比例值的 改变，证实了这种现象。所述重搏脉位置的检测是通过软件程序识别 心脏舒张中全体-平均脉冲波形的最大正偏转实现的(图20)。如果它 与肉眼观察不吻合的话，研究人员可以调整所述软件程序中的该点。 所述软件程序计算标准指数，以便定量释放到循环系统中的一氧化氮 的效果。该指数包括脉冲的幅度，表示为‘a’，以及重搏脉位于最终 血管舒张水平之上的高度，表示为‘b’。a/b的比例体现了释放到循 环系统中的一氧化氮的量(Imhof P.R.，Vuillemin T.，Gerardin A.， Racine A.，Muller P.，Follath F.，来自经皮治疗系统的硝化甘油 的生物可利用性的研究(Nitroderm TTS)，Eur.J.Clin.Pharmacol.， 27：7-12(1984))。

由于周期性加速能够将所述重搏脉转移到下一个脉冲波中，所述 a/b比例可以无限地计算；可以随意将所述值取为100。如下面的表1 所示，表中提供服用一氧化氮供体药物产生的a/b比例的公开的峰值 的列表，通过周期性加速在正常人和患者体内产生的a/b比例的峰值 远远高于使用药物所产生的峰值。由于这种反应同时出现在健康的和 生病的人体上，这表明所述内皮功能异常不会限制对周期性加速的反 应。

                              表1 研究者    药物或装置       峰值a/b*响应       (％本底) Imhof 1980  NTG 12mg经皮贴剂(n＝1)     262 Lund 1986  NTG 0.13mg舌下(n＝1)     138  NTG 1mg舌下(n＝1)       130    NTG 0.25mg舌下(n＝1)     227  NTG 20mg软膏(n＝1)     170 Wiegand 1992  NTG 0.8mg舌下(n＝10)     184 Buschmann 1993  NTG 0.4mg喷雾(n＝12)     164 Stengele 1996  NTG 0.8mg舌下(n＝10)     145 Chowienczyk 1999  NTG 0.8mg喷雾(n＝12)     147  NTG 0.1mg/min I.V.(n＝1)       305    Albuterol 0.4mg吸入(n＝1)     135  Albuterol·20mg/minI.V.(n＝1)     224 Sackner 2003    AT 101运行45分钟    (13正常人；46岁；SD15)     1127   Sackner 2003    AT 101运行45分钟    (25患者；62岁；SD15)     3909  

骨关节炎，帕金森病，多发性硬化，神经病，Carpal Tunnel， 不宁腿综合症，COPD，纤维肉瘤，Pulm.Fibrosis，Pulm Hypert.， Post CABG，慢性静脉机能不全，间质性膀胱炎

与皮质甾类相比，通过上调eNOS，以少量产生的一氧化氮对核因 子κβ的iNOS具有相同或更好的抑制作用，而没有副作用。与皮质 甾类相反，它能防止骨质疏松，降低胰岛素抗性，增加脑血液流动， 降低高血压中的血压，愈合十二指肠溃疡，并且降低青光眼中的压力。 中等运动量能从eNOS中释放一氧化氮，但是不可能分配到非骨骼和心 肌部位，即大脑，肠胃，肝脏和肾脏，因为运动将血流分流到有关工 作肌肉中。不过，周期性加速能够诱导对内皮细胞的剪切应力，它是 通过对循环系统施加脉冲实现的，能从eNOS中释放一氧化氮，这些一 氧化氮优先分配到大脑，胃肠道，肝脏，肾脏，以及心脏中，而不是 分配到骨骼肌中(Adams J.A.，Mangino M.J.，Bassuk J.，Kurlansky P.，Sackner M.A.，在周期性加速期间区域性血液流动，Crit Care Med.，29：1983-88(2001))。

图22进一步表示在过敏性绵羊模型中，周期性加速具有类似于 皮质甾类的免疫抑制特性。将垫子从所述平台上拿掉，并且安装一个 手推车，用它限制有意识的绵羊，使它保持天然的站立姿态，以便利 用本申请中的发明进行周期性加速治疗。给所述绵羊吸入这些绵羊天 然敏感的抗原(ascaris suum)，以便马上产生支气管收缩作用，体现 为增强了的肺阻力，它是呼吸道变窄的指标，类似于过敏诱导的人类 哮喘(图22)。

大约6小时之后，存在较低程度的肺阻力的增加，它被称为后期 反应。在最初的抗原攻击之后24小时，以梯度剂量服用非特异性支气 管收缩药物氯化氨甲酰胆碱。通过这种方式评估了抗原攻击之后，所 述呼吸道是否保持对非特异性刺激的反应过度。在采用周期性加速的 抗原攻击之前若干天，在抗原攻击之后24小时，尚未用进行周期性加 速处理的绵羊需要较少的氯化氨甲酰胆碱(图22，该图的下半部分标 记为对照)。就人类哮喘而言，这表明了用诸如呼吸冷空气，经历精神 压力，以及剧烈运动的非特异性刺激产生支气管收缩的倾向，将仍然 是起作用的。在抗原攻击之前进行1小时的周期性加速，能够减弱 马上出现并且推迟支气管收缩反应，但是不能减轻对在24小时之后服 用的对照氯化氨甲酰胆碱呼吸道过敏反应，在图22中用pGz表示图的 下半部分。

为了证实所述即时的和晚期反应的减弱是通过一氧化氮途径介 导的，在通过周期性加速治疗之前服用一氧化氮合成酶活性的抑制剂 L-NAME。如图23所示，这种抑制剂抑制了周期性加速对抗原攻击的即 时和后期反应的缓解作用。在这种情况下，周期性加速不能通过eNOS 释放一氧化氮。由于雾化的硝化甘油能释放一氧化氮，并且所吸入的 一氧化氮是弱的支气管扩张剂(Gruetter C.A.，Childers C.E.， Bosserman M.K.，Lemke S.M.，Ball J.G.，Valentovic M.A.， 在牛呼吸道中通过硝酸甘油，isosorbide dinitrate，和硝普钠诱导 的松弛作用的比较，Am.Rev.Respir.Dis.，139：1192-97(1989)； Kacmarek R.M.，Ripple R.，Cockrill B.A.，Bloch K.J.，Zapol W.M.，Johnson D.C.，吸入的一氧化氮。患有醋甲胆碱-诱导的支气 管痉挛的中度哮喘疾病的支气管扩张剂，Am.J.Respir.Crit Care Med.，153：128-35(1996))，这表明在图22中示出的一氧化氮的作 用必然是通过所述转录基因核因子κβ的已知抑制作用间接实现的， 所述因子能够激活白血细胞和其他细胞产生炎性细胞因子。

图24表示对过敏性绵羊进行3天每天2小时，1小时周期性加速 治疗的作用，因为用皮质甾类对哮喘病人的治疗通常要进行若干天， 而不是进行1次治疗。在第4天，在最后一次周期性加速治疗之后， 进行抗原攻击。如图24所示，与在图22中示出的一次治疗相比，对 即时的反应具有更大的减轻作用，并且完全抑制了后期反应。用氯化 氨甲酰胆碱测试的所述呼吸道过敏反应与所述本底(没有抗原攻击) 对照没有差别，与图23中示出的进行一次周期性加速处理的结果相 反，后者表现出过敏反应。该实验表明，存在通过周期性加速治疗的 累计作用，这种作用能上调eNOS的活性。这种作用是由于一氧化氮对 内皮肽-1的直接抑制作用，以及一氧化氮通过抑制能抑制内皮肽-1 产生的核因子κβ的抑制作用产生的间接作用(Noguchi K.，Ishikawa K.，Yano M.，Ahmed A.，Cortes A.，Abraham W.M.，内皮肽-1导 致了抗原诱导的呼吸道过敏反应，J.Appl.Physiol，79：700-05 (1995)；Ohkita M.，Takaoka M.，Shiota Y.，Nojiri R.，Matsumura Y.，一氧化氮通过抑制核因子κB抑制内皮肽-1的产生，Clin.Sci. (Lond)，103 Suppl 48：68S-71S(2002))。

           B.心脏和其他器官的预调节和/或调节

                         背景

几乎20年以前就业已认识到了在短时间的心脏闭塞(大约15分 钟)之后，进行再灌注不会导致心肌坏死。不过，在再灌注之后，心 脏收缩功能和以前局部缺血中的心肌中的高能磷酸酯的含量仍然保持 较低或“低于”若干小时至若干天。在经过这段时间之后，这种状态 可能好转，局部缺血部分的慢性心脏收缩异常可能作为慢性 hibernation存在。后者可能是具有累加作用的反复的昏迷期的结果。 这样的事件有可能导致长时间的局部缺血后遗留下来的左心室功能异 常，它通常会导致慢性心脏衰竭。心肌昏迷在临床上以各种形式出现， 其中，心脏要经历瞬时局部缺血，如不稳定的心绞痛，伴有早期再灌 注的急性心肌梗塞，具有DC对抗电震的心脏纤维性颤动，运动诱导的 局部缺血，心脏手术，以及心脏移植(短时间局部缺血的后果：昏迷， 预调节，以及它们的临床作用：：part 2，Circulation，104：3158-67 (2001))。

昏迷的预防或昏迷程度的缓解可以通过对心脏进行预调节实现。 长期以来就已经认识到，短时间的(若干分钟或更短时间)局部缺血 能预调节心肌以便能随后经历更长时间的局部缺血刺激。所述预调节 的心脏保护作用出现在两个临时的不同阶段，在局部缺血刺激之后 2-4小时形成和减弱的早期阶段，以及在12-24小时开始并且持续3-4 天的第二阶段(或晚期)。在血管内皮中由一氧化氮合成酶(iNOS)释 放的一氧化氮决定所述预调节的早期，而通过诱导型一氧化氮合成酶 (iNOS)或eNOS产生的一氧化氮有可能决定所述晚期。大部分研究者相 信，在所述早期由eNOS释放的一氧化氮启动了iNOS在所述晚期的激 活作用(Bell R.M.，Smith C.C.，Yellon D.M.，一氧化氮作为推 迟的药理学(A(1)受体诱导的)预调节的介体；eNOS冒充了iNOS吗？ Cardiovasc.Res.，53：405-13(2002)；Bolli R.，预调节的晚期， Circ.Res.，87：972-83(2000))。一氧化氮是提供心脏保护作 用的最重要的分子。由于周期性加速能通过一氧化氮合成酶(eNOS)释 放一氧化氮，它还可以起着预调节重要器官的作用。所述预调节现象 还能在大脑，肾脏，肝脏，胃，小肠，和肺中起作用(Pajdo R.， Brzozowski T.，Konturek P.C.，Kwiecien S.，Konturek S.J.， Sliwowski Z.等，局部缺血预调节，最有效的胃肠保护性干预：前列 腺素，一氧化氮，腺苷和感觉神经的作用，Eur.J.Pharmacol.，427： 263-76(2001))。

除了心肌局部缺血之外，业已证实各种非药物和药物治疗在心脏 的晚期预调节方面起作用。其中包括心脏胁迫，快速心室起搏，运动， 内毒素，细胞因子，活性氧类，一氧化氮供体药物，腺苷受体兴奋剂， 内毒素衍生物，和鸦片样物质兴奋剂。其中的大部分产生了针对致命 的局部缺血/再灌注损伤(梗塞)的晚期PC诱导保护作用，并且业已发 现至少某些能够预防可恢复的局部缺血后功能异常(昏迷)心律不齐， 和内皮功能不全。上述技术作为安全预防措施在临床应用中没有一项 是可行的。因此，Kloner & Jennings得出的结论是：“将来的挑战是 如何在临床实践中减少昏迷现象，并且增加预调节现象”(Kloner R. A.，Jennings R.B.，短时间局部缺血的后果：昏迷，预调节，以及 它们的临床并发症：parf 2，Circulation，104：3158-67(2001))。

            将周期性加速用于预调节和/或调节的用途

尽管预调节对重要器官的局部缺血具有保护作用，但是它在大部 分临床场合下的广泛应用是受限制的。例如，尽管预调节限制了动物 中的实验中风的程度，人们不能对中风正在进行过程中的患者进行预 调节，因为这种事件已经发生了。另一方面，在心肺旁路手术之前进 行的预调节以便预防心肌和大脑局部缺血可以实现，这是因为这种手 术的随意性质。由于通过内皮一氧化氮合成酶(eNOS)释放的一氧化氮 似乎是对预调节的保护作用具有最大影响的试剂，所述治疗可以通过 周期性加速实现。另外，在所述局部缺血事件期间，例如，中风，急 性心肌梗塞，心肺复苏等期间，通过上调一氧化氮可以获得保护作用。 在这里，这种形式可以被称为“调节”而不是“预调节”。在业已发生 了再灌注之后的恢复阶段，通过周期性加速进行的治疗可以被称为“后 调节”。周期性加速通过由eNOS释放一氧化氮，减少局部缺血器官的 氧气消耗获得了它的部分效果。后者还能抑制所述转录基因，核因子 κβ，它能够通过抑制炎性细胞因子，肿瘤坏死因子α，粘着分子和诱 导型一氧化氮合成酶(iNOS)的活性，减弱与局部缺血相关的炎性反应。

             C.作为非侵入性呼吸机和心肺复苏装置

                           背景

当患者在麻醉和镇静药品使用过量的情况下麻醉以及中枢神经 系统受损或感染使患者的呼吸停止时，呼吸机能够支持呼吸，呼吸机 还可用于呼吸肌肉功能障碍和/或疲劳期间，这种现象发生在成年人呼 吸窘迫综合症(ARDS)，严重急性呼吸综合症(SARS)，新生儿的胎粪吸 出综合症，与阻塞性和限制性肺病相关的呼吸不足的急性加重。呼吸 机通常是以面罩形式给患有神经肌肉疾病或慢性阻塞性肺病的患者使 用，特别是在睡眠期间使用，这种情况与呼吸抑制相关。不过，取决 于对肺充气的正或负压力的呼吸机可能产生严重的负面影响，包括肺 组织发炎，它是通过核因子κβ的激活以及气压性创伤或体积创伤 (volutrauma)导致的气胸介导的。所述炎性过程的长期后果可能导 致肺纤维化(Haddad J.J.科学综述：氧化剂介导的肺损伤的调节中 的氧化还原和氧敏感型转录因子：缺氧-诱导型因子-1α的作用，Crit Care 7：47-54(2003)；Parker J.C.，Hernandez L.A.，Peevy K. J.，呼吸机诱导的肺损伤的机制，Crit Care Med.，21：131-43 (1993))。显然需要一种通过更自然的方式支持呼吸的方法，即不借 助于正压或负压机械呼吸机。

在以前的研究中，如‘976号专利，人的呼吸辅助装置是基于在麻 醉的，麻痹的小猪崽上进行的研究。在这些动物上，呼吸完全是通过 周期性加速支持的，尽管在胸腔和腹部之间存在反相运动。由于小猪 崽的呼吸系统具有类似于人类新生儿的机械特征，人们认为周期性加 速可以作为这一类患者的有效的非侵入性呼吸机。尽管事实确实如此 (特别是对新生儿而言)，但是像在‘976号专利中所披露的现有技术 方法未能充分证明(factor in)以下事实，即成年人呼吸系统与新生 儿的差别在于胸腔是更僵硬的。在放松的正常人体上周期性加速产生 了低于75ml的呼吸容量。仰卧的人的呼吸速度上升到每分钟大约180 ±0.4g，这一发现与以前由坐着的正常人进行的研究的结果一致，其 中，发现大约50ml的呼吸容量为每分钟300次(Zechman F.W.J.， Peck D.，Luce E.，直立振动对呼吸气流和跨肺压力的影响，J.Appl. Physiol.，20：849-54(1965))。在坐着的对象中，在胸腔和腹部之 间同样存在反相运动，它将呼吸体积限制在可以通过周期性加速获得 的呼吸道上。    

为了将周期性加速用作非侵入性呼吸的手段，呼吸容量(aka呼吸 容量)必须超过对象的肺死腔呼吸量，即导气部(气管，支气管等)的 容量，其中，不会发生氧气和二氧化碳的交换，以便正常的气体交换 可以在远端的肺泡中进行。每磅体重的死腔呼吸量大约为1ml。不通 过接口呼吸的仰卧的健康对象的呼吸方式包括16.6次/分钟的呼吸速 度，范围为每分钟11-22次呼吸，呼吸容量为383ml，范围为 201-565ml，呼吸容量(速度×呼吸容量)为6.01升，范围为3.32-9.33 升(Tobin M.J.，Chadha T.S.，Jenouri G.，Birch S.J.，Gazeroglu H.B.，Sackner M.A.，呼吸方式。1.正常对象，Chest，84：202-05 (1983))。因此，借助于周期性加速的呼吸支持需要呼吸容量的产生， 该量至少超过死腔呼吸量的大约200ml，并且能产生超过通气量上限 的通气量，每分钟大约10升。为了达到这一目的，在周期性加速期间， 胸腔和腹部必须以同相或接近于同相方式运动，与自然呼吸的方式相 同。我们尝试了在有意识的成年人的腹部，胸腔或这两个部位捆绑， 并且施加连续的正呼吸道压力(CPAP)，未能抑制在周期性加速期间在 胸腔和腹部之间出现了反相运动。应当指出的是，通过VEST系统在躯 干上产生的高频胸壁振动只能产生每次呼吸大约100ml的量(Khoo M. C.，Gelmont D.，Howell S.，Johnson R.，Yang F.，Chang H.K.， 高频胸壁振动对人体呼吸控制的影响，Am.Rev.Respir.Dis.，139： 1223-30(1989))。

      将周期性加速用作非侵入性呼吸机和/或心肺复苏装置

本发明装置的优选实施方案，是在周期性加速期间在胸腔和腹部 之间产生同步运动的优选方法，以便获得与通过正压或负压呼吸机所 产生的呼吸支持相当的呼吸支持。它还是进行周期性加速的一种方式， 有助于消除残留的支气管肺分离物。后者发生在呼吸机依赖型患者身 体上，出现在囊性纤维化，支气管扩张，慢性支气管炎，支气管哮喘， 脊柱后侧凸，帕金森病，并且将胃的内容物吸入肺中。

如果将软垫放置在臀部下面的话，在具有声门放松的有意识的对 象身体上，在周期性加速期间在胸腔和腹部之间产生了同步运动，以 便使仰卧对象的后背的下部抬升离开所述运动平台的垫子，使背部的 上部留在垫子上(如图25-26所示)。图25表示将12英寸直径的软 垫放置在臀部下面，以便使后背下部抬升离开AT 101(运动平台)垫 子。这种抬升量通常是不必要的，但在这里示出了这种抬升，以便明 确地证实所述后背下部离开了所述垫子。图26表示将8英寸直径的软 垫放置在臀部下面，以便使后背下部抬升离开AT 101(运动平台)垫 子。

在俯卧姿势下，如果将软垫放置在耻区下面以便使腹部抬升离开 所述垫子的话，会发生相同的现象(如图27所示)。图27表示将12 英寸直径的软垫放置在耻部下面，以便将俯卧对象的腹部抬升离开AT 101垫子。这种抬升量通常是不必要的，但在这里示出了这种抬升， 以便明确地证实所述腹部离开了所述垫子。身体的抬升还可以借助于 悬挂在起重机上的吊带实现，或通过机械方法提升组合在所述垫子组 件上的软垫样物体，通过一个开口进入支持所述垫子的运动平台的表 面。图28表示可以从支撑着AT 101的垫子的平台(运动平台)的表面 上的开口上升或下降的软垫，以便在仰卧姿势下的臀部并且在俯卧姿 势下的腹部处实现可变化提升。

在仰卧和俯卧姿势下，通过周期性加速获得了非常有效的呼吸支 持，因为随着所述软垫提升身体的中部，胸腔和腹部是同步运动的。 在图29中所示出的实施例的记录中，所述对象放松了它的呼吸肌并且 保持它的声门开放。通过所述运动平台(AT 101)以大约150cpm工作， 施加±0.25克的周期性加速。将小的软垫(6英寸直径)放置在臀部下 面。该图示出的平均呼吸速度为138次呼吸/分钟，呼吸容量为490ml， 每分呼吸量为66升，以及最低平均最终潮汐二氧化碳张力(PetCO2) 为16mmHg(正常值为35-40mmHg)。这表明将软垫放置在臀部下面 的非侵入性运动呼吸对成年人来说具有发挥非侵入性呼吸机的能力。 非侵入性运动呼吸具有足够的能力，甚至能够过量呼吸，正如通过非 常低的最终潮汐二氧化碳张力值所表现的，该值是本实施例中肺泡通 气的衡量指标。以上低的值可能会被稍微过高的估计，因为在138次 呼吸/分钟呼吸的高呼吸速度下，二氧化碳分析仪具有反应时间的延 迟。不过，在周期性加速终止之后马上以每分钟28次的速度进行自然 呼吸，最终潮汐二氧化碳张力仍然很低，为23mmHg(正常值为35 to 40Hg)。

如图30所示，来自运动平台(AT 101)的加速计痕迹以及来自所 述对象的呼吸速度描记器空气流几乎是同相的，具有最小的体积波动 性，这表明所述呼吸系统是由所述运动平台驱动的，而不是由对来自 所述装置的运动线索有反应的对象驱动的。在有意识的状态下，将鼻 腔气管插有管子的站立的绵羊限制在运动平台上的手推车上，以便用 吊带支撑它的胸腔(如图31所示)，随着周期性加速，所述胸腔和腹 部同步运动。图31所示限制在放置在运动平台上的手推车中的绵羊。 所述吊带连接在所述手推车的围栏上。在施加120cpm和0.15g的 周期性加速期间，发现低的最低最终潮汐二氧化碳张力在10-20mmHg 范围内。这一发现进一步证实了在对胸腔进行支撑而腹部自由的情况 下进行周期性加速，可以作为呼吸支持的有效方式。

一般，通过周期性加速用大的软垫所产生的通气量略大于用小的 软垫所产生的通气量。在本实施例中，大约120cpm的速度所产生的 呼吸容量最大平均值为525ml，而0.35的pGz能产生601ml的呼吸 容量最大平均值(图32)。在图32中，上面的图片表示在臀部下面放 有小的(6英寸直径)或大的(8英寸直径)软垫的仰卧对象的呼吸容量 和pGz值。将运动平台(AT 101)设定为大约90，120，150和180周 /分钟。在以上频率下，周期性加速在±0.15g，0.20，0.25，0.30， 和0.35之间变化。下面的图片表示最大呼出气流与最大吸入气流之间 的比例在通过所述运动平台产生的任何特定cpm和pGz下都是一致的。

以上值更适合获得在本研究中达到的在呼吸速度下的呼吸支持， 正如在图33中所示出的每分通气量和最终潮汐二氧化碳张力值所证 实的。图33中的上部图片表示在臀部下面放有小的(6英寸直径)或大 的(8英寸直径)软垫的仰卧对象的每分通气量和pGz值。将运动平台 (AT 101)设定为大约90，120，150和180周/分钟。在以上频率下， 周期性加速在±0.15g，0.20，0.25，0.30，和0.35之间变化。一 般，通过周期性加速用大的软垫所产生的通气量略大于用小的软垫所 产生的通气量。用大的软垫，用大约±0.35的pGz获得了90升的最 大每分通气量，并且用小的软垫获得了81升的每分通气量。最终潮汐 二氧化碳张力在所有水平上都是低的，在较高的pGz水平上更低。最 后，在采用软垫支撑身体中部进行周期性加速期间，同样出现了一氧 化氮从eNOS中有益地释放到循环系统中，以便抑制炎性过程进入循环 系统的效果。

在没有插管的人体上，通过主动收缩呼吸肌肉，可以克服通过周 期性加速和在将软垫支撑在仰卧姿势的臀部下面以及放置在俯卧姿势 的耻区下面所产生的呼吸支持。因此，周期性加速作为非侵入性呼吸 方式在插管的，镇静的，呼吸机依赖性的或呼吸暂停的对象上得到了 验证。采用软垫支撑进行的周期性加速还可以替代在患有神经肌肉或 慢性呼吸疾病的患者睡眠期间所使用的传统的面罩或鼻腔使用的正压 或负压呼吸机。周期性加速还可以补充通过标准呼吸机产生的通气量。 在本发明的现有设计中，所述平台的运动距离将周期性加速的最低速 度限制为大约90cpm，所产生的力为0.15克。当重力降低到低于该 值时，难于以较低的速度获得通气量。因此，对于在较低cpm下的呼 吸应用来说，可以通过增加驱动飞轮的半径和/或使用更有效动力更高 的马达增加所述平台的位移。

除了本发明的所述呼吸特征之外，通过将软垫放置在仰卧人体的 臀部下面以及放置在俯卧姿势的人体的耻区下面有助于除去滞留的支 气管肺分泌物。这是因为周期性加速在吸气和呼气时都能产生高峰流 速，它们的比例接近一致。由于呼气时的呼吸道比吸气时的呼吸道小， 在呼气时的空气速度大于在吸气时的空气速度，即使流量是相同的。 所述流量的增加受所述运动平台的cpm和pGz的幅度的两者的函数。 最大峰值呼气流量是在0.35克的pGz下获得，例如，6升/秒(正常 的静止峰流量为大约0.5升/秒)。由于两相气-液相互作用在通过分泌 物的空气速度的函数移动分泌物，并且沿较高速度相的方向移动，呼 气与吸气相反，支气管肺分泌物将会从呼吸道向上运动进入口腔，以 便被吐出或者通过抽吸插管清除(Benjamin R.G.，Chapman G.A.， Kim C.S.，Sackner M.A.，通过两相气-液转运清除支气管分泌物， Chest，95：658-63(1989)；Kim C.S.，Iglesias A.J.，Sackner M.A.，通过两相气-液流体机制清除黏液：非对称的周期性流动模式， J.Appl.Physio，62：959-71(1987))。通过放置软垫或将抬升软 垫样物体整体建造在运动平台上(AT 101)获得呼吸的姿态改变，还能 促进体位引流，后者进一步促进了支气管肺分泌物的清除(图C-F)。

                D.动物的预调节和/或治疗

                        背景

作为医学疾病对象的动物可能具有重大的经济学价值。作为说明 性的例子，马容易患特殊的疾病或症状，这对它们有生命威胁或者使 得这种动物不能够继续运动生涯。根据American Horse Council估计 ，所有与马的运动相关的经济影响为1120亿美元(The Economic Impact of the Horse Industry in the United States，1997)。由 赛马，表演和娱乐提供的服务各自超过了25％。马匹的常见疾病包括 四肢骨折，骨关节炎，绞痛，运动诱导的肺出血，慢性肺气肿，和慢 性阻塞性肺部疾患。

在赛跑和训练期间，马的复合性腿骨折通常是致命的，因为存在 感染，不能活动和愈合这些问题，并且是导致赛马死亡的最常见的原 因(Johnson B.J.，Stover S.M.，Daft B.M.，Kinde H.，Read D. H.，Barr B.C.等，2年中导致赛马死亡的原因，Equine Vet.J.， 26：327-30(1994))。骨骼的应力骨折和非位移骨折可以通过业已 用于治疗人类骨折的技术处理，但是，骨折的不愈合仍然是问题 (McClure S.R.，Watkins J.P.，Glickman N.W.，Hawkins J.F.， Glickman L.T.，马的第三掌骨或跖骨的完全骨折：25 cases(1980- 1996)，J.Am.Vet.Med.Assoc.，213：847-50(1998)；Winberg F. G.，Pettersson H.，马的第三和中央跗骨骨板骨折进行内部固定之后 的后果和赛跑能力。A review of 20 cases，Acta Vet.Scand.， 40：173-80(1999))。

骨关节炎在马身上是自然发生的。在关节液中存在高浓度的肿瘤 坏死因子α和金属蛋白酶(Jouglin M.，Robert C.，Valette J.P.， Gavard F.，Quintin-Colonna F.，Denoix J.M.，马匹滑液中的金 属蛋白酶和肿瘤坏死因子-α活性：与关节软骨改变的关系，Vet. Res.，31：507-15(2002))。在关节液中存在高浓度的IL-1和金属 蛋白酶。尽管苯基丁氮酮，氟胺烟酸，倍他米松，地塞米松，醋酸甲 基强的松龙(MPA)，hyaluronan，多硫酸戊聚糖和多硫酸粘多糖能 抑制马的金属蛋白酶，这些作用只能在不可能在体内以任何长度的时 间达到的浓度下获得(Clegg P.D.，Jones M.D.，Carter S.D.， 常用于治疗马关节疾病的药物对马基质金属蛋白酶-2和9的活性的 影响，J.Vet.Pharmacol.Ther.，21：406-13(1998))。因此，骨 关节炎的治疗主要包括让马休息同时使用抗炎药物。

马匹的绞痛是对健康的主要威胁，它意味着仅仅是腹部疼痛。这 种疼痛有多种原因，从轻度和无关紧要的疼痛到威胁生命或致命的疼 痛。在它的早期阶段，马绞痛可能非常难于区分轻度疼痛和潜在的致 命疼痛，因此所有腹痛病例从开始发作就要认真对待。对马的胃肠进 行的解剖，提供了对有关为什么绞痛是常见的和潜在严重的原因的解 释。在小肠和大肠的结合部分，存在一个长度超过1m的大的盲端 outpouching，其容量为25-30升。该部分是盲肠(人类阑尾在马身 上的版本)。食物从较小的胃中输送到小肠，进入盲肠，然后进入大肠。 综述所述，盲肠和大肠构成了马的“发酵腔室”，使它可以从包含在草 和其他草料中的复杂的碳水化合物获得营养支持。大肠的长度为3-4 米，在它的大部分长度上的直径为20-25厘米，容量超过50升；它占 据了腹部的大部分。这样庞大笨重的结构仅通过两个点连接在身体腔 壁上：连接在它的起始部分(在这里它连接小肠和盲肠)，以及在它的 末端(在这里它连接短的，细的小结肠，所述结肠通向肛门)。由于这 具有两个固定点，大肠是以双U形式分布在腹部，一个“U”堆叠在另 一个的顶部。这种结构使得食物沿着肠道中的180个弯折(弯曲)部 分经过一个迂回的路径。

在马匹身上存在若干种类型的绞痛。当大肠的弯曲部分之一被坚 硬的食物团块阻塞时会发生压紧绞痛。当在大肠和/或盲肠内积累了气 体时，气体会拉伸所述肠道，导致气体性绞痛。痉挛性绞痛是由于增 强了的肠道收缩导致的，这种异常的痉挛，导致肠道痛苦地收缩。位 移意味着肠道的一部分移动到了腹部的异常位置。当一部分肠子扭转 时会发生畅扭转或扭结。小肠悬挂在肠系膜上(″网眼窗帘″)，以及大 部分大肠的不固定性质，使得马匹容易发生肠位移和扭转。某些腹痛 是由于小肠(小肠炎)或大肠(大肠炎)发炎引起的。当马食用谷物或 在更严重的情况下食用在湿润后会膨胀的物质，如干燥的甜菜浆时， 胃里面的内含物可能膨胀。马的小的胃以及不足的呕吐能力，意味着 在这种情况下它的胃有可能破裂。但是，在很多绞痛的场合下，不可 能确定疼痛的原因。

纯种马比亚洲马更容易发生绞痛(Tinker M.K.，White N.A.， Lessard P.，Thatcher C.D.，Pelzer K.D.，Davis B.等，马绞 痛发病率和致死率的预期性研究，Equine Vet.J.，29：448-53 (1997))。229匹赛马的绞痛原因包括：胃破裂(6)；肠阻塞(17)；小 肠勒死性阻塞(22)；近端肠炎(16)；短时间小肠膨胀(18)；大肠 位移(52)；大结肠压紧(34)；大肠炎(8)；小结肠阻塞(7)；腹膜炎 (7)；和未知原因(42)。在谷物或干草饲料的使用，数量，放牧类型， 驱虫或以前绞痛的历史和绞痛的各种原因之间没有相关性(Morris D. D.，Moore J.N.，Ward S.，患有绞痛的229匹马的年龄，性别，品 种，历史和管理的比较，Equine Vet.J.Suppl.，129-32(1989))。

由于绞痛是对身体的压迫，所有原因都是与炎性反应相关的，例 如，与健康的马相比，在患有绞痛的马体内血液和腹膜液体上清液肿 瘤坏死因子α和IL-6的含量较高(Barton M.H.，Collatos C.，在 患有急性腹部疾病的马的腹膜液和血液中肿瘤坏死因子和白介素-6 活性和内毒素的浓度，J.Vet.Intern.Med.，13：457-64(1999))。

运动诱导的肺出血(EIPH)是赛马性能不佳的主要健康问题和原 因。在世界范围内它主要在春季赛马期间出现在Quarter Horses，标 准竞赛用马，和纯种马身上。不过，它出现在若干种其他高性能非竞 赛运动中。EIPH对赛马行业来说是很重要的，因为较差的性能所导致 的经济方面的影响，损失的训练天数，必须进行预赛治疗，以及禁止 马匹参赛。EIPH的特征是肺高血压，在肺的气体交换区的水肿，非毛 细管的破裂，肺泡内出血以及血液在呼吸道中的存在。业已提出了 EIPH的多种致病原因和病理生理机制，包括小的呼吸道疾病，上呼吸 道阻塞，运动诱导的超高粘度，呼吸和运动的机械压迫，血流在肺里 面的再分布，肺泡压力波动，以及肺高血压。有若干种因素可能实际 导致了所述肺系统对有些点的严重压迫，在这些点上，毛细管不能将 血液引流到肺中。在赛跑期间严重的肺高血压似乎是导致出血的最可 能的主要原因，不过诸如上面所提到过的其他因素可能也起着辅助作 用。EIPH的发病率在较短的，较高强度的事件中较高，这些事件预期 会产生较高的肺动脉压力。

业已尝试了多种药理学和控制干预方法，但是，在治疗EIPH方 面，少有被证明是有效力的。这些治疗方法包括脱水，速尿灵和其他 利尿药物，抗高血压制剂或肺血管扩张剂，如硝化甘油和吸入的一氧 化氮，以便扩张肺脉管系统，支气管扩张剂，己酮可可碱和其他能降 低血液黏稠度的药物，咽喉偏瘫的手术矫正，以便降低上呼吸道阻力， 鼻腔扩张剂条，以便降低阻力，并且保持鼻腔通道的完整效力，抗炎 药物，以便减轻下呼吸道炎症，抑制血小板凝聚的药物，橘皮苷-柑橘 生物类黄酮，以便改变毛细管脆弱性，氨基己酸和transhexamic酸， 以便抑制纤维蛋白溶解，草药治疗，和雌激素(Kindig C.A.， McDonough P.，Finley M.R.，Behnke B.J.，Richardson T.E.， Marlin D.J.等.吸入一氧化氮能降低肺动脉压力，但是不能阻止 运动量赛马的出血，J.Appl.Physio.，91：2674-78(2001)；Manohar M.，Goetz T.E.，Hassan A.S.，先期的高强度运动对运动诱导的纯 种马动脉血氧不足的影响，J.Appl.Physio.，90：2371-77(2001)； Manohar M.，Goetz T.E.，在静脉内灌注硝化甘油期间，剧烈运动的 纯种马的肺血管压力，Am.J.Vet.Res.，60：1436-40(1999)；Newton J.R.，Wood J.L.，在训练期间，在年轻的纯种马体内发炎的呼吸道 疾病和EIPH之间的关系的证据，Equine Vet.J.Suppl.，417-24 (2002)；O′Callaghan M.W.，Pascoe J.R.，Tyler W.S.，Mason D. K..在运动诱导的马肺出血：详细的临床，尸体解剖和照相研究结果。 VIII.结论和意义，Equine Vet.J.，19：428-34(1987)；West J.B.， Mathieu-Costello O.，非毛细管的压力功能不全，作为运动诱导的马 肺出血的机制，Equine Vet.J.，26：441-47(1994))。

″慢性肺气肿″表示马的呼吸疾病，这种疾病类似于人的支气管哮 喘。在年龄超过6岁的马身上这种病最常见。周期性发作导致了与肺 气肿一致的病理学发现。目前是用吸入的或静脉内注射的皮质甾类和 雾化支气管扩张剂进行治疗的。在一项研究中，少量的核因子κβ存 在于健康马的支气管细胞中，而在所有受慢性肺气肿影响的马的急性 呼吸道阻塞期间以高水平存在。在危险期3周之后，存在于受慢性肺 气肿影响的马的支气管细胞中的核因子κβ的含量与残余的肺功能不 全的程度高度相关(Bureau F.，Bonizzi G.，Kirschvink N.，Delhalle S.，Desmecht D.，Merville M.P.等，支气管涂刷样品中核因子-κB 活性与哮喘的动物模型的肺功能不全的相关性，Am.J.Respir.Crit Care Med.，161：1314-21(2000)；Giguere S.，Viel L.，Lee E.， MacKay R.J.，Hernandez J.，Franchini M.，患有慢性肺气肿的马 的肺呼吸道中细胞因子诱导，以及吸入的fluticasone propionate 的治疗作用，Vet.Immunol.Immunopathol.，85：147-58(2002)； Peroni D.L.，Stanley S.，Kollias-Baker C.，Robinson N.E.， 口服强的松对马的作用有限。Equine Vet.J.，34：283-87(2002))。

         将周期性加速用于治疗和/或预防诸如马的动物

本发明装置的优选实施方案可用于马的若干种严重疾病的治疗 和预防。取决于通过内皮一氧化氮合成酶释放一氧化氮，这是由于对 循环系统施加了通过周期性加速产生的脉冲。这反过来又产生了预调 节，以及核因子κβ的抑制作用。后一种作用又抑制了炎性细胞因子 (IL-1β，IL-2，IL-6，IL-8，和IL-18)以及肿瘤坏死因子α的释放。 周期性的由内皮一氧化氮合成酶释放少量的一氧化氮，还能抑制诱导 型一氧化氮合成酶的活性。这种酶能够以长的时间间隔产生大量的一 氧化氮，以便形成氮自由基(Leng S.，Chaves P.，Koenig K.，Walston J.，血清白介素-6和血红蛋白作为在生理学上与老人虚弱综合症的相 关：初步研究，J.Am.Geriatr.Soc.，50：1268-71(2002)； Beauparlant P.，Hiscott J.，NF-κB/Rel蛋白和细胞因子合成的生 物学和生物化学抑制剂Cytokine Growth Factor Rev.，7：175-90 (1996)；Stefano G.B.，Prevot V.，Cadet P.，Dardik I.，在周 期性运动期间血管脉动刺激一氧化氮释放可能有利于健康：分子途径 (概述)，Int.J.Mol.Med.，7：119-29(2001))。

除了通过周期性加速由内皮一氧化氮合成酶释放的一氧化氮的 免疫抑制作用之外，这种治疗方法优选还能增强血流在胃肠道，肝脏 和肾脏中的分布，而运动会减少血液向这些部位的流动(Adams J.A.， Mangino M.J.，Bassuk J.，Kurlansky P.，Sackner M.A.，在周 期性加速期间的局部血液流动，Crit Care Med.，29：1983-88(2001)； Manohar M.，Goetz T.E.，Saupe B.，Hutches E.，Coney E.，在 休息时和在短期运动期间在马匹内的甲状腺，肾脏，和内脏循环，Am. J.Vet.Res.56：1356-61(1995))。这种周期性加速的作用可能 对马绞痛的控制具有重要作用。

周期性加速伴随着一氧化氮从骨骼中的成骨细胞以及从骨骼中 的血管中通过内皮一氧化氮合成酶释放有助于骨折骨骼的愈合并且防 止骨不愈合(Corbett SA，Hukkanen M.，Batten J.，McCarthy I.D.， Polak J.M.，Hughes S.P.，骨折修复中的一氧化氮，一氧化氮合成 酶的不同定位，表达和活性，J.Bone Joint Surg.Br.，81：531-37 (1999))。骨关节炎的胁迫导致了核因子κβ从软骨细胞和滑液成纤 维细胞中的释放，后者反过来又可能导致IL-1和金属蛋白酶的释放 (Alwan W.H.，Carter S.D.，Dixon J.B.，Bennett D.，May S.A.， Edwards G.B.，在患有关节炎的马的滑液和血清中白介素-1-样活性， Res.Vet.Sci.51：72-77(1991)；Elliott S.F.，Coon C.I.， Hays E.，Stadheim T.A.，Vincent M.P.，Bcl-3是软骨和滑液成 纤维细胞中的白介素-1-响应基因，它能激活基质金属蛋白酶1基因 的转录，Arthritis Rheum.，46：3230-39(2002))。周期性加速 通过由内皮一氧化氮合成酶释放一氧化氮抑制核因子κβ，由此抑制 IL-1和金属蛋白酶。

周期性加速伴随从内皮一氧化氮合成酶中释放一氧化氮，可以起 到预防马出现与绞痛相关的胃肠道局部缺血(Pajdo R.，Brzozowski T.，Konturek P.C.，Kwiecien S.，Konturek S.J.，Sliwowski Z. 等，缺血性预调节，最有效的胃肠保护性干预：前列腺素，一氧化氮， 腺苷和感觉神经的作用，Eur.J.Pharmacol.，427：263-76(2001)； Hotter G.，Closa D.，Prados M.，Fernandez-Cruz L.，Prats N.， Gelpi E.等，肠预调节是通过一氧化氮的瞬时增加介导的，Biochem. Biophys.Res.Commun.，222：27-32(1996)；Ogawa T.，Nussler A. K.，Tuzuner E.，Neuhaus P.，Kaminishi M.，Mimura Y.等，一氧 化氮分布对局部缺血再灌注大鼠肾脏中局部缺血预调节的保护作用， J.Lab Clin.Med.，138：50-58(2001)；Vlasov T.D.，Smirnov D. A.，Nutfullina G.M.，对大鼠局部缺血的小肠预调节，，Neurosci. Behav.Physio.，32：449-53(2002))。在绞痛期间，通过周期性 加速实现的一氧化氮释放，能抑制炎性细胞因子，以及肿瘤坏死因子， 以及诱导型一氧化氮合成酶的活性。这些分子导致了绞痛的组织破坏 作用。

运动诱导的肺出血与受影响部位的炎性反应的相关。后者会产生 纤维化，并且进一步削弱肺毛细管，这会导致在赛马或训练期间逐渐 在血管中渗出。通过反复的剧烈运动，在训练或实际竞赛期间，出血 会导致纤维化/瘢痕，削弱的血液气体屏障，以及持久的炎症。肺泡中 的血液有可能通过干扰气体交换对肺健康和运动能力产生负面影响。 随着重复的运动和年龄的增加，EIPH经常被加重。因此，周期性加速 将预防这种症状加重的出现。另外，在炎症是导致EIPH的重要致命原 因的马身上，对马来说周期性加速能起到治疗作用。

由于马的慢性肺气肿与人支气管哮喘类似，并且重复的事件产生 了与慢性阻塞性肺病类似的症状，通过周期性加速进行治疗是预防性 的和治疗性的。所述效果与通过内皮一氧化氮合成酶释放一氧化氮相 关，并且抑制了核因子κβ和诱导型一氧化氮合成酶的活性。

对马进行周期性加速，可以通过两种方式实现。可以借助于UC Davis-Anderson吊带(如图34所示)将马的身体下降到连接在运动 平台上的支架中，使它的躯干支撑于连接在所述支架上的其他布料吊 带上(如图35所示)。图34表示放置在马周围的UC Davis-Anderson 吊带。这种吊带主要用于支撑不走动的马，通常是在大的整形外科手 术之后，需要患者不支撑重量，直到业已愈合，所述吊带具有安装在 顶部的水力装置，用于长期恢复治疗，并且用于从麻醉中恢复。这种 水力系统能够承受支撑在任何一条腿或四条腿上的重量。

图35是概念性示意图，它不是成比例地绘制的，表示马如何与 所述运动平台结合。可以借助于UC Davis-Anderson吊带(图34) 将马的身体降低到与运动平台连接的框架内，以便它的躯干支撑在与 所述支架连接的其他布料吊带上。马匹略微高于运动平台的表面，不 接触或轻微地接触所述表面。然后可以对马的身体施加周期性加速， 同时UC Davis-Anderson吊带保持在原位。在本发明的一种改进形式 中，可以将所述吊带放置在马的腹部躯干下面，然后再连接在所述支 架上。通过气力，水力或电动马达的动力组件提升所述支架的腿并且 向前抬起，以便马被所述支架的吊带支撑，所述支架又与运动平台连 接。

             E.氧化胁迫发挥作用的疾病的治疗

                          背景

活性氧(ROS)是通过以下方式产生的：1)环境来源，例如光氧化 和辐射，和2)正常的细胞功能，如线粒体代谢和嗜中性粒细胞激活。 ROS包括1)自由基，过氧化物和羟基自由基，2)非自由基氧类，如过 氧化氢和过氧亚硝酸盐，和3)活性脂类和碳水化合物，例如，酮醛， hydroxynonenal。对DNA的氧化性损伤可能通过多种途径发生，包括 核苷酸碱基，糖的氧化修饰，或通过形成交联键。所述修饰可能导致 突变，病理学，细胞老化和死亡。蛋白的氧化似乎在衰老的很多慢性 疾病中发挥主要作用，包括cataractogenesis，类风湿性关节炎，和 各种神经退化病，包括阿耳茨海默氏病(AD)(Gracy R.W.，Talent J.M.，Kong Y.，Conrad C.C.，活性氧类型：无法避免的环境刺激？ Mutat.Res.，428：17-22(1999))。

氧化胁迫是由于氧化剂/抗氧化剂不平衡，氧化剂过量和/或抗氧 化剂消耗造成的。尽管激活的白细胞中富含活性氧类型(ROS)，身体内 的其他细胞可以在胁迫的作用下释放ROS。氧化胁迫在多种肺病中的 致病机理方面发挥重要作用，通过直接的损伤作用以及通过参与控制 肺炎症的身体机制。几项研究业已证实了在吸烟者，COPD，囊性纤维 化，和哮喘患者的气道，呼吸，血液，和尿液中加重了的氧化剂负担 和由此产生的较高的氧化胁迫标记，COPD的发病机理的氧化胁迫的重 要后果包括抗蛋白酶的氧化失活，气道上皮损伤，在肺微血管系统中 嗜中性粒细胞的增强了的隔离作用，以及炎性细胞因子的基因表达。 氧化胁迫在增强出现在吸烟者，COPD，囊性纤维化和哮喘患者身体上 的炎症方面起作用，通过激活氧化还原敏感型转录因子，例如核因子 κβ和激活蛋白-1，它们能调控炎性细胞因子的基因，并且防止抗氧 化剂基因表达。

COPD患者的加强了的氧化胁迫的根源于出现在吸烟者身上的加 重了的氧化剂负担，或源于从白细胞中释放的大量活性氧类型，这两 种成分都存在于气道和血液中。来自高水平大气臭氧的环境空气污染， 会产生氧化胁迫。抗氧化剂消耗或抗氧化剂不足可能导致氧化胁迫 (MacNee W.，氧化剂/抗氧化剂和COPD。Chest，117：303S-17S(2000)； Rahman I.，在炎症和慢性肺病中的氧化胁迫，染色质重塑和基因转录。 J.Biochem.Mol.Biol.，36：95-109(2003)；Bowler R.P.，Crapo J.D.，呼吸道的氧化胁迫：是否存在细胞外过氧化物歧化酶的作用？Am. J.Respir.Crit Care Med.，166：S38-S43(2002)；Kinney P.L.， Nilsen D.M.，Lippmann M.，Brescia M.，Gordon T.，McGovern T. 等，接触臭氧的娱乐性慢跑者的肺炎症的生物标记，，Am.J.Respir. Crit Care Med.，154：1430-35(1996))。高压氧治疗和安全帽深 潜能产生氧化胁迫(Speit G.，Dennog C.，Radermacher P.，Rothfuss A.，高压氧的生殖毒性，Mutat.Res.，512：111-19(2002)；Bearden S.E.，Cheuvront S.N.，Ring T.A.，Haymes E.M.，在人类潜水 者中接触120kPa(a)PO2 3.5小时产生的氧化胁迫，Undersea Hyperb. Med.，26：159-64(1999))。在过敏性鼻炎中存在氧化胁迫(Bowler R.P.，Crapo J.D.，过敏性呼吸疾病中的氧化胁迫，J.Allergy Clin. Immunol.，110：349-56(2002))。氧化胁迫和炎性细胞因子的增加 存在于石棉沉滞症中(Kamp D.W.，Weitzman S.A.，石棉沉滞症：临 床表现和病理学机制，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，214：12-26 (1997))。

除了肺部疾病之外，存在若干种疾病或症状，其中氧化胁迫发挥 主要作用，通常伴随着同时存在的炎性反应。氧化胁迫是神经疾病的 突出特征，如阿耳茨海默氏病，帕金森病，核上瘫痪，肌萎缩性脊髓 侧索硬化症，运动神经元病，HIV痴呆，亨廷顿氏舞蹈病，Friedrich’s 共济失调，中风，阻塞性睡眠呼吸暂停综合症，和老年人的认知障碍 (Albers D.S.，Augood S.J.，发生渐进性核上瘫痪的新知识，Trends Neurosci.，24：347-53(2001)；Berr C.，老年人的氧化胁迫和认 知障碍，J.Nutr.Health Aging，6：261-66(2002)；Jenner P.， 帕金森病的氧化胁迫，Ann.Neurol.，53：S26-S38(2003)；Lavie L.， 阻塞性睡眠窒息综合症-氧化胁迫疾病。Sleep Med.Rev.，7：35-51 (2003)；Mohanakumar K.P.，Thomas B.，Sharma S.M.，Muralikrishnan D.，Chowdhury R.，Chiueh C.C.，一氧化氮：抗氧化剂和神经保护 剂，Ann.N.Y.Acad.Sci.，962：389-401(2002)；Pong K.，神 经退化病中的氧化胁迫：过氧化物歧化酶模拟物的治疗作用。Expert. Opin.Biol.Ther.，3：127-39(2003)；Puccio H.，Koenig M.， 弗里德赖希共济失调：线粒体疾病的范例。Curr.Opin.Genet.Dev. 12：272-77(2002)；Turchan J.，Pocernich C.B.，Gairola C.， Chauhan A.，Schifitto G.，Butterfield D.A.等，HIV痴呆患者 的氧化胁迫和用新型抗氧化剂从体内进行预防，Neurology，60：307-14 (2003))。氧化胁迫还在肌肉萎缩症中发挥主要作用(Rando T.A.， 肌肉萎缩症的氧化胁迫和致病机理，Am.J.Phys.Med.Rehabil.， 81：S175-S186(2002))。

氧化胁迫是反流性食管炎的主要致病因素(0h T.Y.，Lee J.S.， Ahn B.O.，Cho H.，Kim W.B.，Kim Y.B.等，氧化性损伤对于反 流性食管炎的发病机理来说是重要的：抗氧化剂在它的治疗中的作用。 Free Radic.Biol.Med.，30：905-15(2001))。幽门螺杆菌感染 诱导了胃黏膜多形核细胞和巨噬细胞，以及T和B淋巴细胞的浸润。 自相矛盾的是，这种可靠的免疫/炎性反应不能消除所述感染，并且因 此使得宿主容易因为慢性炎症和氧化胁迫产生并发症。NSAID′s还可 能导致胃肠损伤，导致炎症和氧化胁迫。对幽门螺杆菌感染和NSAID′s 反应的不利后果可能是，胃癌的发展(Ernst P.，综述文章：炎症在胃 癌的发病机理中的作用。Aliment.Pharmacol.Ther.，13 Suppl 1： 13-18(1999)；Yoshikawa T.，Naito Y.，嗜中性粒细胞和炎症在胃 黏膜损伤中的作用，Free Radic.Res.，33：785-94(2000))。

氧化胁迫是炎性肠病的主要原因(Kruidenier L.，Verspaget H. W.，综述文章：氧化胁迫是炎性肠病的致病因子—自由基或荒谬的？ Aliment.Pharmacol.Ther.16：1997-2015(2002))。氧化胁迫 在酗酒肝脏疾病的发展中起着重要作用(Albano E.，在与酗酒肝脏疾 病相关的免疫反应中的自由基机制，Free Radic.Biol.Med.，32： 110-14(2002))。

对于动脉粥样硬化，高血压，慢性心力衰竭，慢性肾衰竭，糖尿 病，脂质代谢紊乱，高半胱氨酸血症，冠状血管再狭窄，局部缺血- 灌注损伤，内皮功能不全，子宫内膜异位，脉管移植失败，和心肺旁 路手术的病理学来说，氧化胁迫是重要的(Alameddine F.M.，Zafari A.M.，心力衰竭的遗传学多形性和氧化胁迫。Congest.Heart Fail.， 8：157-64，172(2002)；Annuk M.，Zilmer M.，Fellstrom B.，慢 性肾衰竭的内皮依赖型血管扩张和氧化胁迫：对心血管病的影响， Kidney Int.Suppl.，50-53(2003)；Jeremy J.Y.，Yim A.P.， Wan S.，Angelini G.D.，氧化胁迫，一氧化氮，和血管病，J.Card Surg.，17：324-27(2002)；Kaminski K.A.，Bonda T.A.，Korecki J.，Musial W.J.，氧化胁迫和嗜中性粒细胞激活-局部缺血/再灌注 损伤的两个要点，Int.J.Cardio.，86：41-59(2002)；Matata B. M.，Sosnowski A.W.，Galinanes M.，关闭泵旁路截肢手术能显著 减轻氧化胁迫和炎症，Ann.Thorac.Surg.，69：785-91(2000)； Santanam N.，Song M.，Rong R.，Murphy A.A.，Parthasarathy S.， 动脉粥样硬化，氧化和子宫内膜异位，Free Radic.Res.，36：1315-21 (2002))。

离子化辐射能产生氧化胁迫(Riley P.A.，生物学中的自由基： 氧化胁迫和离子化辐射的作用。Int.J.Radiat.Biol.，65：27-33 (1994))。氧化胁迫存在于遗传性过敏性皮炎，接触性皮炎和牛皮癣 中(Fuchs J，Zollner TM，Kaufmann R，Podda M.，炎性皮肤疾病的 氧化还原-调控途径，Free Radic.Biol.Med.30：337-53(2001))。 氧化胁迫存在于类风湿性关节炎中(Gracy R.W.，Talent J.M.，Kong Y.，Conrad C.C.，活性氧类型：无法避免的环境刺激？Mutat.Res.， 428：17-22(1999))。

衰老与慢性炎症发作相关，它包括以下先决因素。这些因素包括 增强了的氧化胁迫，卵巢功能的减弱，在男人体内产生的促炎细胞因 子的胁迫诱导的肠皮质甾类敏感性的减弱，以及无症状菌尿症发病率 的增加。肥胖能诱导慢性炎症。炎症是瘦肉组织的逐渐消失中的关键 因素，并且在老化过程中观察到了受损伤的免疫功能。在促炎和抗炎 细胞因子基因的启动子区中的多形性能影响细胞因子生产水平和老化 过程。因此，编码高促炎细胞因子生产的基因型能导致高的细胞因子 产量，并且可能加速组织流失的速度。相反，抗炎性细胞因子的基因 的多形性，可能导致组织流失的延缓。在健康的老年男性群体中，前 者多形性被下调了，而后者被上调了，这表明了在保持低水平炎性方 面的遗传学决定的存活优点。在衰老期间增强了的慢性炎症水平，在 免疫功能下降和瘦肉身体组织方面发挥重要作用。促炎细胞因子和抗 炎细胞因子基因型分别与寿命是负相关和正相关的，由于它们对炎症 的影响。

线粒体不仅能产生较少的ATP，而且它们还能增加活性氧类型 (ROS)的产量，所述活性氧是在人和动物的老化组织中与有氧代谢相关 的副产物。现在普遍认可的是与衰老相关的呼吸功能下降可能导致 ROS在线粒体中的产量增加。另外，自由基清除酶的活性在老化过程 中被改变。这两种系统的同时发生的与衰老相关的变化，导致了氧化 胁迫在老化组织中的增强。在特别浓度范围内，ROS可能通过改变呼 吸基因的表达来诱导细胞的胁迫反应，以便支持能量代谢，从而挽救 所述细胞。不过，在所述阈值之外，ROS可能导致对多种细胞成分的 氧化损伤，通过诱导线粒体膜通透性转变和诸如细胞色素c的细胞程 序死亡因子的释放，从而导致细胞死亡或引起细胞程序死亡。(Grimble R.F.，老年人的炎性反应，Curr.Opin.Clin.Nutr.Metab Care， 6：21-29(2003)；Wei Y.H.，Lee H.C.，氧化胁迫，线粒体基因 突变，在衰老过程中的抗氧化剂酶的损伤，Exp.Biol.Med. (Maywood.)，227：671-82(2002))。

              将周期性加速用于治疗氧化胁迫

周期性加速会导致由内皮一氧化氮合成酶(eNOS)释放少量的一 氧化氮(nMol/L)。它能清除活性氧类型(ROS)，从而减少或消除氧化胁 迫(Stefano G.B.，Prevot V.，Cadet P.，Dardik I.，在周期性 运动期间血管脉动刺激一氧化氮释放可能有利于健康：分子途径(综 述)，Int.J.Mol.Med.，7：119-29(2001)；Joshi M.S.，Ponthier J.L.，Lancaster J.R.，Jr.一氧化氮的细胞抗氧化剂和促氧化剂作 用，Free Radic.Biol.Med.，27：1357-66(1999))。

本发明并不局限于上面所披露的实施方案，这些实施方案只是以 实施例形式提供的，而且能够在由所附专利权利要求书限定的保护范 围内进行各种改变。因此，尽管业已示出和披露了并且指出了本发明 的基本的新型特征是用于它的优选实施方案，应当理解的是，可以对 所示装置的形式和细节，以及它的操作进行各种省略和替换和改变， 这些改变可以由本领域技术人员在不超出本发明构思的前提下完成。 例如，特别强调的是，能够以大体上相同的方式发挥大体上相同的功 能以便取得相同的效果而对这些因素和/或方法步骤进行的所有组合 都属于本发明的范围。另外，应当理解的是，结合本发明所披露的任 何形式或实施方案所示出和/或说明的结构和/或部件和/或方法步骤 可以用在任何其他披露或说明或建议形式或实施方案中，作为一般性 质的设计选择。因此，本发明的意图是仅仅通过所附权利要求书的范 围进行限定。