本发明涉及预防与器械导入哺乳动物机体外口有关的感染和/或 延迟其发作。身体外口可以是天生的或人造的。感染通常与至少间歇 性地充满流体的器官相关。流体可以由自然或人工条件产生，或者归 因于炎症反应。尤其是，本发明涉及与鼻胃(NG)管、腹膜透析相关 感染的预防，特别是与留置导尿管相关感染的预防。

虽然某些腔的细菌计数通常较少，并被归类为无感染，但常规器 械，包括粗导管(tubes)和细导管(catheters)向这些腔中的滴注往往 伴随着大量的感染或高发生率的细菌计数增加，例如，菌尿(即，尿 中的细菌计数相对地高，但临床感染症状)。这些感染常常发生在远 离通往该腔的外口的腔内。例如，许多膀胱感染被认为是细菌从导管 的插入处经尿道口和尿道被引入膀胱的结果。开口可以被微生物(即， 细菌和真菌)定殖而无临床感染症状。尿路是最常见的医院感染部位， 根据美国疾病防治中心的预防导管相关尿路感染指南(CDC Guideline for Prevention of Catheter-associated Urinary Tract Infections)，占紧急 护理医院报道总数的40％以上，并且，每年感染约600,000名患者。医 院感染是在住院治疗期间获得的感染，其在患者被收治入院时未存在 或潜伏。大多数尿路感染与留置导尿管或其它类型的尿道和膀胱穿入 器械有关。由导尿管导致的感染已成为插管人群死亡率和发病率过高 的原因，并且已成为很多控制或预防它的尝试的主题，而大多数通常 至少是部分不成功的。

未连接器械的膀胱通常无菌或细菌计数很低。导管通过尿道的通 路为可以摧毁膀胱防御的有机体提供了入口。一种来源的尿道有机体 是那些通过导管的插入而被携带进入膀胱的有机体。数项研究已证实 尿道被严重定殖。未立即移除而留置的导管为细菌的进入提供了更多 的机会。感染有机体的常见来源是是内源性的，来自患者自己的粪便 或尿道菌群。一旦这些有机体处于尿道周区域，其便可以行至尿道粘 膜和导管外表面间的膀胱中。这可以因导管的移动得到辅助。感染的 另一种来源是由医院人员在导管与收集管或收集袋上的引流软管的接 合处导致的外源性污染。因此，尝试消毒收集袋能减少但不能消除这 些医院感染，特别是由于感染在妇女中发生更频繁，这显然是因为尿 道周区域的污染。此外，已进行了很多制造抗微生物剂涂层导管的尝 试，然而，这些都没有引起感染率预期的下降。已报道的最常见的处 理是使用抗微生物剂浸渍导管，例如，市场上可以买到的Bardex管(CR Bard)上的含银水凝胶涂层。该涂层据说是抑菌剂而不是杀菌剂。许多 银涂层尿路导管已被证实无效。现有技术的导管和方法无一在预防或 控制与这些导管相关的尿路感染方面取得完全成功。

已尝试过各种类型的膀胱冲洗，以预防或消除伴随插管的感染。 用抗微生物剂进行膀胱冲洗可能是最广泛实行的预防插管继发的尿路 感染的尝试。早期技术中，导管系统是开放的，由于因此细菌的进入 不可阻止，因此主张用抗微生物溶液进行冲洗将阻止有机体繁殖，并 可能阻止菌尿的形成。开放性系统的冲洗已采用了连续性和间歇性两 种方法。间歇性冲洗常常包括将含有抗微生物剂的溶液通过引流导管 腔加入到膀胱中。然后钳住该腔，短时间保留溶液。该技术被用于预 防留置导尿管的患者和接受间歇性插管的患者的细菌感染。此方法在 预防菌尿方面不是很有效。

另一个与先前的预防尿路感染的尝试有关的问题是没有发现完全 令人满意的用于杀死和预防微生物生长的溶液。即用的不同溶液具有 不同的效果。例如，抗生素溶液的使用常常导致预防某些受抗生素影 响的细菌生长；然而，其它耐药细菌将对特定抗生素免疫，这些细菌 则继续生长。同样，酵母菌和某些其它非细菌微生物也通常不受抗生 素影响。

感染的某些特定问题发生在腹腔的其它部分。例如，腹膜炎是最 常见的腹膜透析并发症之一。多达46％的接受透析的患者显示在治疗 的第一年结束前发生腹膜炎。预防腹膜炎的尝试尚未获得成功，从而 使感染成为透析患者的主要威胁。

其它处理包括使用抗菌剂和抗生素软膏注入尿道或施用于导管/ 器械表面。例如，将多粘菌素B与非常低水平的苯扎氯铵的组合物 (LUBRASPRIN)施用于导管外表面，然而，没有减少与处理相关的 感染。也曾在插入导管前7-10分钟(min)将LUBRASPORIN注入尿 道；然而，该处理不太有效。14位患者中有5位仍发生了感染。这可 能至少部分是由于多粘菌素B的抗微生物谱窄以及凝胶中存在的苯扎 氯铵浓度低。评价了两种尿道抗菌剂的其它还有：含二萘基甲烷二磺 酸酯(0.05％)的汞加芬(″penotrane″)尿道胶和在聚乙二醇混合物中 的局部麻醉剂或葡萄糖酸氯己定(CHG)。CHG组合物对减少革兰氏 阴性杆菌感染有效，但对由粪链球菌(Str.Faecalis)导致的感染无效。 作者总结这可能是由于CHG对粪链球菌的活性差。还有可能的是，CHG 组合物不能杀死粪链球菌是由于制剂中缺乏表面活性剂。人们相信， 通常，组织的完全润湿是确保快速抗微生物活性所希望的。

现今由许多顾问团提倡的标准操作是将例如以名称BETADINE销 售的聚维酮碘溶液施用于外道口。对于男性，这包括用聚维酮碘饱和 棉球绕阴茎头擦3次。对于女性，这包括使用3个饱和棉球。第一个 在左阴唇下方擦拭。第二个在右阴唇下方擦拭，最后一个饱和棉球在 尿道口上方擦拭。

通常公认的是，细菌可能通过两种途径进入插管后的膀胱：腔内 和腔外。腔内感染近年来通过使用密闭式引流系统已大大减少。上文 所讨论的许多形式已被尝试用于减少腔外感染；然而，腔外感染仍旧 占所有的导管相关尿路感染(CAUTIs)的三分之二。

应该注意的是，抗微生物剂(即，抗生素，抗菌剂)的使用在当 前医疗中起重要作用。几十年来，医学主要依赖抗生素与系统及局部 感染作斗争。例如，杆菌肽，硫酸新霉素，硫酸多粘菌素B，庆大霉素， 弗氏菌丝素-短杆菌肽，溶葡萄球菌素，甲氧西林，利福平，妥布霉素， 制霉菌素，莫匹罗星及其组合物，以及许多其它被不同程度成功使用 的抗生素。

抗生素一般在非常低的水平下有效，并且通常是安全的，即使有 任何副作用，也很少。通常，抗生素对哺乳动物细胞毒性很小或者没 有。因此，其不会延缓甚至可以促进伤口愈合。抗生素通常是窄谱抗 微生物活性。此外，其通常在细胞膜的非常特异性的位点上，或在非 常特异性的代谢途径中起作用。这倾向于使细菌或者通过自然选择、 编码耐药性的质粒的转移、突变，或者通过其它方法相对容易地发展 对该抗生素的耐药性(即，耐受高得多的浓度的抗生素的遗传获得能 力)。

另一方面，抗菌剂倾向于具有较宽的抗微生物活性谱，并通常通 过非特异性方法，例如破坏细胞膜、氧化细胞组分、蛋白变性等起作 用。这种非特异性活性使得对抗菌剂的耐药性难以建立。例如，很少 有关于对抗菌剂例如碘、低级醇(乙醇，丙醇等)、氯己定、季铵表 面活性剂、氯酚等的真正耐药性的报道。然而，这些化合物需要在常 常导致(特别是如果反复使用)刺激或组织损伤的浓度下使用。此外， 与抗生素不同，许多抗菌剂在高水平的有机化合物存在下无活性。例 如，曾经报道，含碘或季铵化合物的制剂被存在于例如鼻或阴道分泌 物中、甚至可能在皮肤上的有机物质失活。

许多抗菌剂化合物被看作是刺激剂。例如，已报道含碘和/或氯己 定的组合物能导致皮肤刺激。在某些其它方面健康的个体中，可能有 高水平微生物定殖的粘膜，例如尿道，可能对刺激尤其敏感。

同样，对于大多数应用，组合物应该不引起或者引起最小限度的 刺激或灼痛。

同样，许多传统的抗微生物组合物性质的粘度过低和/或亲水性太 强而不能保持足够的牢固性和持久性，以对湿润组织例如尿道提供足 够的抗微生物活性。

因此，仍然存在着对其它抗微生物组合物的需求。

发明概述

本发明提供使用抗微生物组合物的方法。所述组合物在局部应用 于微生物定殖的组织时通常有效，所述组织准备与器械(例如，导管) 接触。

更具体是，本发明涉及开口内表面的除菌落，所述开口可以是易 受感染的通往身体内部空间(例如，内腔，如膀胱)的孔、管、道(例 如，尿道)。这类开口的例子包括通往膀胱的尿道，通往上鼻窦的鼻 和鼻窦，以及人造开口，例如形成腹膜透析入口点的开口。这些组织 通常为非常湿润的粘膜或粘膜样组织(即，粘膜)，其可能对擦伤、 损伤和刺激非常敏感。

例如，本发明提供延迟感染发作或预防由受试者内腔中的微生物 有机体导致的感染的方法。该方法包括：使至少一部分通往内腔的开 口内表面与抗微生物组合物接触；及随后向开口中至少部分插入器械。 接触开口的内表面比接触开口的外表面更有效。例如，接触尿道内表 面比仅仅接触被称为尿道口的尿道开口的外表面要有效得多，这是因 为尿道口在正常状态下通常关闭，并且不允许抗微生物溶液进入和杀 死寄留在内表面的微生物。因此，用传统治疗，内表面上的微生物未 被杀死，其仍然存活，当插入器械时，其自由粘附或以其它方式沿着 器械进入通常基本无菌的腔内。即使该器械预先涂有抗微生物润滑剂， 但大多数润滑剂将在其被插入包裹在器械例如导管周围的开口例如尿 道时被擦掉。

本发明还提供杀死或灭活受试者的至少一部分尿道中的微生物的 方法。该方法包括使至少一部分尿道内表面与抗微生物组合物接触。

在某些实施方案中，本发明的方法进一步包括使至少一部分开口 (例如，尿道)的外表面与相同或不同抗微生物组合物接触。

在本发明的某些方法中，抗微生物组合物包括：有效量的抗微生 物组分，包括抗菌剂、抗生素或其组合物；以及不同于抗微生物组分 的表面活性剂组分，其中表面活性剂组分的存在量至少0.5重量％ (wt-％)，和/或表面活性剂组分包括阴离子表面活性剂、两性离子表 面活性剂、泊洛沙姆表面活性剂、氧化胺表面活性剂或其组合物。

在本发明的某些方法中，抗微生物组合物包括：有效量的抗微生 物组分，包括抗菌剂、抗生素或其组合物；不同于抗微生物组分的表 面活性剂组分；及含水小于1wt-％的介质。

在本发明的某些方法中，抗微生物组合物包括：有效量的抗微生 物组分，包括抗菌剂、抗生素或其组合物，不同于抗微生物组分的第 二活性剂；及不同于抗微生物组分的表面活性剂组分。

在本发明的某些方法中，抗微生物组合物包括：有效量的抗微生 物组分，包括抗菌剂、抗生素或其组合物；及至少0.10wt-％的增强剂 组分，包括α-羟基酸，β-羟基酸，螯合剂，(C1-C4)烷基羧酸，(C6-C12) 芳基羧酸，(C6-C12)芳烷基羧酸，(C6-C12)烷芳基羧酸，酚类化合物， (C1-C10)烷基醇，醚二醇或其组合物。

在本发明的某些方法中，抗微生物组合物包括：有效量的抗微生 物组分，包括抗菌剂、抗生素或其组合物；有效量的增强剂组分，包 括α-羟基酸，β-羟基酸，螯合剂，(C1-C4)烷基羧酸，(C6-C12)芳基羧 酸，(C6-C12)芳烷基羧酸，(C6-C12)烷芳基羧酸，酚类化合物，(C1-C10) 烷基醇，醚二醇或其组合物；以及不同于抗微生物组分的表面活性剂 组分。

在本发明的某些方法中，抗微生物组合物包括：有效量的抗微生 物组分，包括抗菌剂、抗生素或其组合物；亲水介质(优选不是水)； 以及不同于抗微生物组分的表面活性剂组分。

在本发明的某些方法中，抗微生物组合物包括：有效量的抗微生 物组分，包括抗菌剂、抗生素或其组合物；不同于抗微生物组分的表 面活性剂组分；并且其中组合物在23℃时的粘度至少为1,000厘泊 (cps)。

在本发明的某些方法中，抗微生物组合物包括：有效量的抗微生 物组分，包括抗菌剂、抗生素或其组合物；亲水组分；以及疏水组分； 其中疏水组分或亲水组分形成组合物最大的重量部分。

在本发明的某些方法中，抗微生物组合物包括抗菌剂。在本发明 的某些方法中，抗菌剂包括抗微生物脂质，酚类抗菌剂，阳离子抗菌 剂，碘和/或碘伏，过氧化物抗菌剂，抗微生物天然油或其组合物。

在本发明的某些方法中，组合物的抗微生物组分包括抗微生物脂 质。

在某些实施方案中，抗微生物脂质选自(C6-C14)烷基羧酸， (C8-C22)单或多不饱和羧酸，由一种前述脂肪酸与羟基羧酸形成的脂肪 酸酯，及其组合物。由一种前述脂肪酸与羟基羧酸形成的脂肪酸酯的 优选例子包括(C2-C8)羟基羧酸的(C8-C12)脂肪酸酯，(C2-C8)羟基羧酸 的(C8-C22)单或多不饱和脂肪酸酯。

在某些实施方案中，抗微生物脂质选自多元醇的(C7-C14)饱和脂 肪酸酯，多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯，多元醇的(C7-C14)饱和脂 肪醚，多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪醚，(C2-C8)羟基羧酸的(C7-C14) 脂肪醇酯(优选单酯)(优选(C2-C8)羟基羧酸的(C8-C12)脂肪醇酯(优 选单酯))，(C2-C8)羟基羧酸的(C8-C22)单或多不饱和脂肪醇酯(优 选单酯)，前述具有游离羟基的化合物的任一种的烷氧基化衍生物， 和其组合物；其中烷氧基化衍生物具有每摩尔多元醇或羟基羧酸小于5 摩尔的醇盐；条件是，对于不是蔗糖的多元醇，酯包括单酯，并且醚 包括单醚，对于蔗糖，酯包括单酯、二酯或其组合物，并且醚包括单 醚。

在某些实施方案中，抗微生物脂质选自多元醇的(C8-C12)饱和脂 肪酸酯，多元醇的(C12-C22)不饱和脂肪酸酯，多元醇的(C8-C12)饱和 脂肪醚，多元醇的(C12-C22)不饱和脂肪醚，前述任何一种的烷氧基化 衍生物，和其组合物；其中烷氧基化衍生物具有每摩尔多元醇小于5 摩尔的醇盐；条件是，对于不是蔗糖的多元醇，酯包括单酯，并且醚 包括单醚，对于蔗糖，酯包括单酯、二酯或其组合物，并且醚包括单 醚。

在某些实施方案中，抗微生物组分包括酚类抗菌剂。在某些实施 方案中，酚类抗菌剂选自二苯醚，酚，双酚，间苯二酚，苯胺及其组 合物。在某些实施方案中，酚类抗菌剂包括三氯生。

在某些实施方案中，抗微生物组分包括阳离子抗菌剂。在某些实 施方案中，阳离子抗菌剂选自双胍，二双胍，聚合双胍，聚合的季铵 化合物，银及其配合物，小分子季铵化合物，和其组合物。

在某些实施方案中，抗微生物组分包括碘和/或碘伏。在某些实施 方案中，碘伏是聚维酮碘。

在某些实施方案中，抗微生物组分不包括碘或氯己定。例如，当 内腔包括鼻通道、阴道或口腔时，抗微生物组分不包括碘或氯己定。 另一个例子是，当内腔包括鼻通道或阴道时，抗微生物组分不包括碘。

在某些实施方案中，抗微生物组分包括过氧化物抗菌剂。

在某些实施方案中，抗微生物组分包括抗微生物天然油。

在某些实施方案中，抗微生物组合物包括油包水型乳剂。

在某些实施方案中，表面活性剂组分的总浓度与抗微生物组分的 总浓度之比，以重量计，在5∶1-1∶100的范围内。在某些实施方案中， 表面活性剂组分包括磺酸盐表面活性剂，硫酸盐表面活性剂，膦酸盐 表面活性剂，磷酸盐表面活性剂，泊洛沙姆表面活性剂，阳离子表面 活性剂，或其混合物。在某些实施方案中，表面活性剂组分以至少0.5 wt-％的量存在。

在某些实施方案中，第二活性剂包括局部麻醉剂，镇痛剂，抗炎 剂，退热剂，或其组合物。

在某些实施方案中，增强剂组分包括α-羟基酸和/或螯合剂。在某 些实施方案中，增强剂组分的总浓度相对于抗微生物组分的总浓度， 以重量计，在10∶1-1∶300的范围内。

在某些实施方案中，介质包括可分散的亲水组分。

在某些实施方案中，抗微生物组合物的粘度在23℃时至少为 50,000cps。

在某些实施方案中，亲水组分的存在量至少4重量％。在某些实 施方案中，亲水组分包括二元醇，低级醇醚，短链酯，或其组合物， 其中亲水组分在23℃时以至少20wt-％的量溶解于水。

在某些实施方案中，疏水组分在23℃时具有小于5wt-％的水溶解 度。

在某些实施方案中，当用抗微生物效力试验进行评价时，抗微生 物组合物在10分钟内达到至少为4的试验细菌对数减少量。

在某些实施方案中，内腔包括膀胱，腹腔，腹膜腔，气管，肺， 上鼻窦或胃。在某些实施方案中，内腔是膀胱。

在某些实施方案中，内表面的开口包括尿道、子宫颈开口、鼻通 道、口腔或手术切口/穿刺部位的至少部分内表面。在某些实施方案中， 内表面开口包括至少部分尿道内表面。

在某些实施方案中，器械选自鼻胃管，气管切开套管，导尿管， 腹膜透析管，呼吸机管道，气管内套管和手术器械。

在某些实施方案中，感染是尿路感染。在某些实施方案中，尿路 感染是膀胱的感染。

在某些实施方案中，微生物有机体包括细菌，并且抗微生物组合 物以有效杀死一种或多种细菌的量使用。

在某些实施方案中，细菌包括葡萄球菌(Staphylococcus spp.)， 链球菌(Streptococcus spp.)，埃希氏杆菌(Escherichia spp.)，肠球 菌(Enterococcus spp.)，假单胞菌(Pseudomonas spp.)，或其组合。

在某些实施方案中，微生物有机体包括一种或多种真菌，并且抗 微生物组合物以有效杀死一种或多种真菌的量使用。

在某些实施方案中，向抗微生物组合物被施用的表面提供了残余 抗微生物效力。

在某些实施方案中，其中器械在插入步骤之前用相同或不同抗微 生物组合物处理。在某些实施方案中，器械提供了更长时间的抗微生 物活性。

在某些实施方案中，组合物的pH小于7。

定义

本文依照下列定义使用以下术语。

“有效量”是指抗微生物组分和/或增强剂组分在组合物中作为一个 整体提供减少、预防或消除一种或多种微生物，以致产生微生物水平 可接受的结果的抗微生物(包括，例如，抗病毒，抗细菌，或抗真菌) 活性时的量。通常，使用本文所述尿道抗微生物试验时，与抗微生物 组合物接触30min的时间后，优选与抗微生物组合物接触仅10min的 时间后，最优选与抗微生物组合物接触仅5min的时间后，至少有0.5 的对数减少量，理想的是有至少1的对数减少量，更优选至少2的对 数减少量，最理想的是使细菌减少至不可检出的水平。应该了解的是， 在本文所述组合物中，组分的浓度或量，当分开考虑时，可能不能杀 死非所需微生物至可接受的水平，或不能杀死广谱的非所需微生物， 或不能快速地杀死；然而，当一起使用时，这些组分提供了增强的(优 选协同的)抗微生物活性(与相同组分在相同条件下单独使用时比较)。

应该了解的是，(除非另有说明)所列出的所有组分的浓度都是 对“备用”或“即用”组合物而言的。组合物可以是浓缩的形式。即，组合 物的某些实施方案可以是将由使用者用适宜的介质稀释的浓缩物的形 式；然而，这通常对于本申请是不便的。

“亲水”是指一种材料在23℃的温度下溶解或分散在水(或其它规 定的水性溶液)中，其量占亲水材料和水的总重量的至少7重量％，优 选至少10重量％，更优选至少20重量％，更加优选至少25重量％，更 加优选至少30重量％，最优选至少40重量％。如果在60℃将化合物与 水充分混合至少4小时，并使其冷却至23-25℃24小时，然后再次充 分混合该组合物后，其在径长4cm的瓶中呈现为均匀澄清的溶液而无 可见混浊、相分离或沉淀，则认为该组分溶解。通常，当在水中含有 亲水材料的样品被置于1×1cm的池中，用合适的分光光度计在655nm 波长处检测时，其表现出大于或等于70％的透光率。该溶解试验在目 的浓度，例如7-40重量％下进行。在组分的熔点以上温度下强烈振摇5 重量％的亲水组分在水中的混合物，然后冷却至室温4小时后，水可分 散性亲水材料分散在水中形成均匀的混浊分散体，或优选置于Warning 混合器中半全速混合3min，并使任何泡沫沉降下来，在静置60min 后形成均匀的分散体，无可见相分离(乳油化或沉降)。优选亲水组 分是水溶性的。亲水组分可以是水。

“疏水”或“水不溶性”是指一种材料在23℃下明显不溶于水。这意 味着以疏水材料和水的总重量计，溶解了小于5重量％，优选小于1重 量％，更优选小于0.5重量％，更加优选小于0.1重量％。溶解度可以 通过将化合物与水以适当的浓度在23℃下充分混合至少24小时(或者， 如果是溶解化合物所必需的，则在提高的温度下)，使其在23-25℃搁 置24小时，并观察样品来确定。在径长4cm的玻璃瓶中，样品应该 具有显著的第二相，其可以是液体或固体，并可以分离在样品的顶部、 底部或分布在整个样品中。对于结晶性化合物，应当小心避免产生过 饱和溶液。应该混合并观察组分。混浊或存在可见的沉淀或分离相表 明已经超过了溶解限。通常，当样品被置于1×1cm的池中时，在水中 含有疏水化合物的组合物用合适的分光光度计在655nm波长处检测， 其具有小于70％的透光率。对于小于可以用肉眼观察到的溶解度测定， 用放射性标记化合物如Henrik Vorum等在Biochimica et.Biophysica Acta，1126，135-142(1992)中发表的“Conventional Solubility Estimations in Solubility of Long-Chain Fatty Acids in Phosphate Buffer at pH 7.4”中 所述测定溶解度。

“稳定”意指物理稳定或化学稳定，这两者均在下文中更详细定义。

“增强剂”意指增强抗微生物组分的效力的组分，所述增强使得单 独使用减去抗微生物组分的组合物和减去增强剂组分的组合物时，其 不能提供与组合物作为一个整体时相同水平的抗微生物活性。例如， 没有抗微生物组分的增强剂组分不能提供任何可感知的抗微生物活 性。增强作用可以是对杀灭水平、杀灭速度和/或被杀灭的微生物谱而 言，并且不是对所有微生物都能观察到。事实上，增强杀灭水平最常 见于革兰氏阴性菌，例如大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)。增强剂 可以是协合剂，以致当其与组合物的其余部分组合时，组合物作为一 个整体显示出的活性大于减去增强剂组分的组合物和减去抗微生物组 分的组合物的活性的总和。

“微生物”是指细菌，酵母菌，霉菌，真菌，原生动物，支原体及 病毒(包括脂质包膜RNA和DNA病毒)。

“抗生素”意指由微生物产生的有机化学物质，其具有在稀释的浓 度下消灭或抑制微生物的能力，并被用于治疗感染性疾病。其还包括 半合成化合物，即由微生物产生的化合物的化学衍生物，或作用于细 胞存活所必需的特异性非常强的生化途径上的合成化合物。

“抗菌剂”意指杀死病原和非病原微生物的化学剂。如G.Nicoletti 等在Journal of Hospital Infection，23，87-111(1993)中的“The Antimicrobial Activity in vitro of chlorhexidine，a mixture of isothiazolinones(Kathon CG)and cetyl trimethyl ammonium bromide (CTAB)”中所述，用适当的中和剂，在杀灭率分析(Rate of Kill assay) 中，当在Mueller Hinton肉汤中于35℃以0.25wt-％的浓度检验时，， 优选抗菌剂在60分钟内表现出铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)和金黄色 葡萄球菌(S.aureus)均从1-3×107 cfu/ml的初始接种物起有至少4个 对数减少。抗菌剂通常更广泛地干扰细胞代谢和/或细胞被膜。抗菌剂 有时被称作消毒剂，特别是用于处理坚硬表面时。

“粘膜”和“粘膜组织”可以互换使用，并且是指鼻(包括前鼻孔， 鼻咽腔等)、阴道腔(包括尿道口和尿道)和其它类似组织的表面。 例子包括粘膜，例如鼻，直肠，尿道，输尿管，阴道，子宫颈和子宫 粘膜。

“抗微生物脂质”意指含有至少一个具有至少6个碳原子、更优选 至少7个原子、更加优选至少8个碳原子的烷基或亚烷基，并优选在 水中的溶解度不大于每100克去离子水1.0克(1.0g/100g)的抗生素 化合物。优选抗微生物脂质在水中的溶解度不大于0.5g/100g去离子 水，更优选不大于0.25g/100g去离子水，更加优选不大于0.10g/100g 去离子水。溶解度用放射性标记化合物按照Henrik Vorum等在 Biochimica et.Biophysica Acta.，1126，135-142(1992)中的Solubility of Long-Chain Fatty Acids in Phosphate Buffer at pH 7.4的“Conventional Solubility Estimations”项下所述测定。优选抗微生物脂质在去离子水 中的溶解度至少100微克(μg)/100g去离子水，更优选至少500μg/100 g去离子水，更加优选至少1000μg/100g去离子水。抗微生物脂质优 选亲水亲脂平衡(HLB)至多6.2，更优选至多5.8，更加优选至多5.5。 抗微生物脂质优选HLB至少3，优选至少3.2，更加优选至少3.4。

除非另有说明，本文用到的“脂肪”是指具有至少6个(奇数或偶 数)碳原子的直链或支链烷基或亚烷基部分。

“病患”意指由不适、疾病、损伤、细菌定殖等导致的身体的状态。

“尿路感染(UTI)”是指导致尿中细菌水平升高，有或没有临床感 染症状例如发热和/或疼痛的状态，因此可以包括术语“菌尿”。该术语 应该包括导管相关和非导管相关UTI。其还可以用来指膀胱的感染，即 膀胱感染。然而，本发明尤其关注的是导管相关的尿路感染(CAUTI) 的预防和治疗。虽然许多文献中的文章将CAUTI定义为大于100,000 集落形成单位(CFU)/mL尿液，但是对于本发明的目的，尿中任何水平 的细菌(甚至低至100 CFU/mL或更低)都可以是患者利益所关切的事。

“治疗”或“处理”是指改善受试者的与病患有关的状态，通常就 病症的临床症状而言。

“除菌落”是指减少组织内或组织上存在的不一定导致即时临床症 状的微生物(例如，细菌，病毒和真菌)的数量。除菌落的例子包括 但不限于内腔例如尿道的除菌落。通常地，定植组织中存在的微生物 少于感染组织。当组织被完全除菌落时，则微生物已经被“根除”并且不 可检出。

“器械”意指准备在受试者身上执行工作的任何医疗用品，最通常 包括管，细导管，手术器械等。

“ 受试者”和“患者”包括人，羊，马，牛，猪，狗，猫，大鼠，小 鼠或其它哺乳动物。

术语“包括”及其变体在这些术语出现在说明书和权利要求书时不 具有限制意义。

本文用到的“所述”、“至少一个”和“一个或多个”可以互换使用。 术语“和/或”意指所列要素中的一个或全部(例如，预防和/或治疗感染 意指预防、治疗或既治疗又预防其它感染)。

同样，本文中以终点叙述的数值范围包括该范围内所包含的所有 数值(例如，1-5包括1，1.5，2，2.75，3，3.80，4，5等)。

本发明的上述概述并非意在描述本发明的各个公开实施方案或每 一种实施。随后的说明书更详细地举例说明了说明性的实施方案。在 整个申请的数处，通过列举实施例提供了指导，这些实施例可以以各 种组合使用。在各种情况下，所述的列举仅起到代表组的作用，而不 应理解为排他性列举。

具体实施方案

本文所述组合物提供了有效的局部抗微生物活性，并因此可用于 由微生物(包括病毒，细菌，真菌，支原体和原生动物)在不同哺乳 动物的组织，尤其是尿道、阴道组织、前鼻孔、上鼻孔和下鼻窦导致 或加重的病症的局部治疗和/或预防。

更具体地，本文所述组合物可用于插入器械(例如，医疗装置， 如导管)前，开口内表面的除菌落，所述开口可以是通往易受感染的 身体内部空间(例如，内腔，如膀胱)的孔、管、道(例如，尿道)。

这些开口、开口所通往的腔以及用于这些开口以进入腔中的典型 器械的例子如下：

开口(例如，道)               体腔               器械

尿道                         膀胱               导管或手术器械

口腔                         肺                 气管内套管

口腔                         胃                 胃管

鼻通道                       上鼻窦             NG管

手术穿刺孔                   腹膜腔             透析管

手术切口                     肺                 气管插管

本文所述组合物可以在其被施用组织上提供微生物，尤其细菌、 酵母菌和真菌及某些情况下的病毒的有效减少、预防或消除，从而有 助于预防或延长内腔(例如，膀胱，腹腔，腹腔，气管，肺，胃或上 鼻窦)发生感染的时间。由于污染微生物可能具有相对广泛的种类， 因此优选的本文所述组合物具有广谱活性。

例如，本发明提供了通过使通往内腔的开口的至少一部分内表面 与抗微生物组合物接触；及随后将器械至少部分插入开口，延迟感染 发作或预防由受试者内腔中的微生物有机体导致的感染的方法。本发 明的其它方法包括通过使尿道内表面的至少一部分与抗微生物组合物 接触；及随后将器械至少部分插入尿道，杀死或灭活受试者的至少一 部分尿道中的微生物。

优选，通往内腔的开口的至少一部分内表面与抗微生物组合物接 触，包括将组合物置于至少1cm(深度或长度)的开口(例如，道) 内表面上，更优选至少2cm，更加优选至少3cm，更加优选至少4cm， 最优选内表面的全长(例如，道的全长)。优选，通往内腔的开口的 至少一部分内表面与抗微生物组合物接触，包括在向开口中插入器械 之前，使组合物在内表面上停留至少10秒(sec)，更优选至少30秒， 更加优选至少1分钟。优选，通往内腔的开口的至少一部分内表面与 抗微生物组合物接触，包括在向开口中插入器械之前，使组合物在内 表面上停留不大于30分钟，更优选不大于20min，更加优选不大于10 min，更加优选不大于5min。优选内表面通过填充开口(例如，道) 与抗微生物组合物接触。

此外，可以将抗微生物组合物置于器械外表面，然后插入器械。 抗微生物剂可以对微生物起作用，还可以任选地扩散入装置外层，使 装置表面能有效对抗微生物。

这里，“杀死或灭活”意指通过杀死微生物使其无效(例如，细菌 和真菌)，或以其它方法使其失活(例如，细菌和病毒)。本发明提 供杀死细菌的方法，例如葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)，链球菌 属(Streptococcus spp.)，埃希杆菌属(Escherichia spp.)，肠球菌属 (Enterococcus spp.)，假单胞菌属(Pseudomonas spp.)，加德纳菌属 (Gardnerella sp.)，嗜血杆菌属(Haemophilus sp.)，棒状杆菌属 (Corynebacterium sp.)细菌，念珠菌属(Candida sp.)真菌，及其组 合物，更尤其是通常存在于受试者的皮肤或粘膜组织之上或之内、以 及各种解剖学道的内表面上或外口(例如，尿道)周围的金黄色葡萄 球菌(包括抗生素耐药菌株，例如甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌)、 表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)，大肠埃希杆菌(E.coli)， 铜绿假单胞菌(Pseudomonas ae.)，化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)，白色念珠菌(Candida albicans)及其组合物。该方法包括使微 生物接触有效量的本发明的抗微生物组合物，以杀死一种或多种微生 物(例如，细菌和真菌)，或灭活一种或多种微生物(例如，病毒， 尤其疱疹病毒)。

有意义的是，本文所述某些组合物具有非常低的产生微生物耐药 性的可能性。因此，这些组合物可以在一天或多天内多次应用，例如， 每当插入导管时以及用于导管周围的外部组织，以治疗局部感染或根 除不需要的细菌(例如大肠埃希杆菌，链球菌属，葡萄球菌属等)。

此外，本文所述组合物可以用于同一患者的多个治疗方案而无需 担心产生抗微生物耐药性。这一点对于需要长期插管和/或术前插管的 慢性病患者来说尤其重要。

同样，本文所述的优选组合物对其所应用的组织的刺激性通常较 小。并且，本文所述某些优选组合物还在相对长的时间段内保持牢固 性，以确保足够的效力，并用作润滑剂，以利于器械的插入。

本发明的方法使用抗微生物(包括，例如，抗病毒，抗细菌和抗 真菌)组合物。这些组合物包括一种或多种抗微生物组分。在某些实 施方案中，组合物还包括一种或多种增强剂。某些组合物还包括一种 或多种表面活性剂，一种或多种亲水化合物，和/或一种或多种疏水化 合物。在某些实施方案中，疏水组分可以与抗微生物组分相同，例如， 当抗微生物组分是抗微生物脂质时。一些组合物不含水，或者含水量 非常低(优选不大于总组合物的10wt-％，更优选不大于总组合物的5 wt-％)。这有助于这些组合物的化学和/或物理稳定性。

优选所选择的抗微生物组分确保快速、广谱的活性而无刺激、螫 痛或灼痛。在某些实施方案中，抗微生物组分优选在水中具有至少100 微克(μg)/100g去离子水和至多1g/100g去离子水的溶解度。在其 它实施方案中，抗微生物组分易溶于水，具有超过1g/100g去离子水 的溶解度。

优选抗微生物组分以至少0.05wt-％，更优选至少0.1wt-％的量存 在。除非另有说明，所有重量百分比都以“备用”或“即用”组合物的总重 量为基础。

抗微生物组分可以是抗菌剂，抗生素，或其组合物。优选使用一 种或多种抗菌剂。

这里，抗菌剂与防腐剂不同。防腐剂一般在非常低的水平下使用， 因为这些防腐剂的目的是防止组合物中的细菌生长，而不是杀死组织 上或组织内的微生物。其通常的添加水平远小于1重量％，最常见小于 0.1重量％。代表性的防腐剂包括对羟苯甲酸酯、甲醛供体，2-苯氧乙 醇，苯甲醇，季铵表面活性剂例如苯扎氯铵，等等。当以工业标准防 腐剂浓度用于被定殖或受感染的组织时，其不能达到足够的抗微生物 活性。

适宜的抗菌剂包括，例如：抗微生物脂质；酚类抗菌剂；阳离子 抗菌剂；碘和/或碘伏；过氧化物抗菌剂，抗微生物天然油；或其组合 物。

某些组合物进一步包括增强剂组分(即，增强剂)。其它同样可 以包括的组分有表面活性剂，亲水组分，和疏水组分。含有疏水组分 的组合物通常用于不期望可视化的哺乳动物组织。当使用纤维光学可 视化技术，例如，插入尿道或其它被治疗的内部通道的显微镜时，这 些组合物能干扰视觉。

重要的是，本文所述组合物能破坏哺乳动物组织上或组织内的微 生物。因此，所使用组分的浓度通常大于那些用来单纯保存某些局部 应用组合物的浓度，即，在局部应用组合物中为抗菌之外的目的，防 止微生物的生长。根据该应用，这些浓度下的这些化合物如果在单纯 的水或水溶性亲水介质制剂中递送的话，则很多会产生刺激性。本文 所述组合物很多都结合了大量的亲脂或疏水相或水可分散相。亲脂相 由一种或多种水不溶性组分组成。如果在亲脂相中递送，则刺激性可 以明显降低。结合亲脂相可以显著降低本组合物的刺激潜力。

优选亲脂相组分在水中的溶解度小于0.5重量％，并通常小于0.1 重量％。此外，抗微生物脂质优选以接近或优选超过亲脂相溶解限的浓 度存在。尽管有疏水相存在，但本文所述组合物表现出非常有效且迅 速的抗微生物活性。结合了亲脂组分的优选制剂在37℃时易于分散在 盐水或水中，以便使得如果要发生刺激时，或者如果必需执行显微镜 程序时，组合物可以容易地从组织冲洗掉。

重要的是，本文所述组合物具有充分的粘度，以润滑器械，并防 止其立即从可塌陷的通道或其它开口例如尿道中被挤出。本文所述某 些组合物的相对高的粘度还减少了其它组合物可能伴有的迁移，从而 减少刺激和脏污。此外，包括本身抗微生物活性很少或没有的亲水组 分例如多元醇(例如，甘油和聚乙二醇)的抗微生物组合物可以显著 增强组合物的抗微生物活性。

优选组合物润湿身体组织(即，哺乳动物组织，例如，粘膜组织) 并任选与其附着良好，因此局部非常有效。这些组合物被称作具有“牢 固性”。类似地，优选组合物还很好地润湿器械以提供润滑作用，并防 止组织损伤。因此，本发明提供了组合物的用法。尤其优选的方法包 括在插入器械，例如导管或鼻胃(NG)管前的局部应用，尤其是用于 粘膜组织(即，粘膜，包括食管，前鼻孔，口腔和尿道)。这里，这 些组织是哺乳动物组织的优选例子。

对于某些要求有限的抗微生物活性的应用，可以使用包括活性谱 有限的抗菌剂的组合物。例如，在某些情况下，可能仅希望杀死或灭 活一种类型或种类的微生物(例如，革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌)， 而不是存在的所有微生物。在这类情形下，本文所述含有抗微生物组 分而无增强剂组分的组合物是合适的。

例如，一些没有增强剂的抗微生物组合物仅有效对抗革兰氏阳性 有机体。在大多数应用中，都期望广谱的抗微生物活性。在这些情况 下，使用的组合物含有广谱抗菌剂，例如碘或碘伏，过氧化氢，氯己 定盐，聚六亚甲基双胍，小分子季胺如苄索氯铵、甲苄索氯铵、苯扎 氯铵和奥替尼啶，抗微生物金属如银，三氯生，及其组合物，并任选 地含有增强剂组分。

本文所述组合物可以用来提供有效的局部抗微生物活性，从而治 疗和/或预防多种多样的病患。例如，其可用于治疗和/或预防由进入哺 乳动物体腔或器官例如膀胱上鼻窦或腹膜腔的微生物(例如，革兰氏 阳性菌，革兰氏阴性菌，真菌，原生动物，支原体，酵母菌，病毒甚 至脂质包膜的病毒)导致或加重的病患。

导致或加重这些病患的特别相关的有机体包括葡萄球菌属 (Staphylococcus spp.)，链球菌属(Streptococcus spp.)，假单胞菌属 (Pseudomonas spp.)，肠球菌属(Enterococcus spp.)，加德纳菌属 (Gardnerella spp.)，棒状杆菌属(Corynebacterium spp.)，类杆菌属 (Bacteroides spp.)，活动弯曲杆菌属(Mobiluncus spp.)，消化链球 菌属(Peptostreptococcus spp.)和埃希杆菌属(Escherichia spp.)细菌， 以及疱疹病毒，曲霉菌属(Aspergillus spp.)，镰刀菌属(Fusarium spp.)， 念珠菌属(Candida spp)及其组合物。致病性尤其强的有机体包括金 黄色葡萄球菌(包括耐药菌株，例如甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌 (MRSA))，表皮葡萄球菌，肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)， 粪肠球菌，万古霉素耐药性肠球菌(VRE)，铜绿假单胞菌(Pseudomonas auerginosa)，大肠埃希杆菌，黑曲霉(Aspergillus niger)，烟曲霉 (Aspergillus fumigatus)，棒曲霉(Aspergillus clavatus)，茄病镰刀菌 (Fusarium solani)，尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)，厚孢镰刀菌 (Fusarium chlamydosporum)，白色念珠菌(Candida albicans)，光滑念珠 菌(Candida glabrata)，克鲁斯念珠菌(Candida kursei)，及其组合物。

本文所述组合物可以用于一种或多种由微生物导致的感染或其它 病患的预防和/或治疗。尤其是，本文所述组合物可以用于预防和/或治 疗下述的一种或多种：膀胱和尿道的尿路感染；尿道和尿道口内部和 外部细菌定殖；由插入NG管导致或加重的鼻窦感染；由插入透析管导 致或加重的腹膜感染；阴道或直肠的真菌和细菌感染；阴道酵母菌感 染；细菌性鼻炎；金黄色葡萄球菌在前鼻孔和下鼻窦的定殖；粘膜炎 (即，与粘膜感染相对的炎症，所述感染通常由非侵袭性真菌导致)。 总之，本文所述组合物可以用于预防和/或治疗多种由微生物定殖和/或 感染(例如，酵母菌，病毒，细菌感染)导致的局部病患。此外，本 发明的组合物可用于延迟与长期使用装置，例如导管有关的尿路感染 相关的感染。

应该了解的是，本文所述组合物可以用于没有临床病患指征的情 形。例如，本文所述组合物可以用于将受试者的至少一部分尿道(和 尿道口)、鼻腔(即，鼻前庭后面的空间)、前鼻孔(即，鼻通向鼻 腔的开口，也被称作外鼻孔)和/或鼻咽部(即，咽的一部分，即喉， 位于食物入咽点上方至咽)的微生物除菌落的方法。这些组合物还可 以用作口腔抗菌剂，用于在插入呼吸机管前除口腔菌落和/或用于患者 上呼吸机时口腔的去污染。

使用本文所述组合物的除菌落方法尤其适用于免疫受损的患者 (包括肿瘤患者，糖尿病患者，HIV患者，移植患者，重症监护患者 等)，尤其对真菌，例如曲霉属(Aspergillus spp.)和镰刀菌属(Fusarium spp.)。

用本领域公知的分析和细菌筛选方法，本领域技术人员将容易地 确定本发明的组合物何时提供抗微生物活性。一个容易完成的分析包 括，在培养基中，于适当的温度下，将选定的已知或容易获得的活微 生物菌株，例如肠球菌属(Enterococcus spp.)，曲霉属(Aspergillus spp.)， 埃希杆菌属(Escherichia spp.)，葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)， 链球菌属(Streptococcus spp.)，假单胞菌属(Pseudomonas spp.)或 沙门氏菌属(Salmonella spp.)菌株以预定的细菌负荷水平暴露于试验 组合物中。对于本文所述优选组合物，最方便实行的是实施例章节中 描述的抗微生物剂杀灭率试验(Antimicrobial Kill Rate Test)。

简言之，如抗微生物剂杀灭率试验中描述的那样，在足够的接触 时间之后，收集包含被暴露细菌的等分样品，稀释，在琼脂上铺板。 铺板的细菌样品孵育48小时，对板上生长的活细菌菌落数进行计数。 一旦完成菌落计数，就可以容易地确定由试验组合物导致的细菌数量 的减少。细菌减少量通常报告为log10减少量，log10减少量由初始接种 物计数的log10与暴露后接种物计数的log10之差来确定。本文所述优选 的组合物在10min，优选短至2.5min内具有平均至少为3，更优选至 少为4的试验细菌对数减少量。

很多优选组合物都如实施例章节中所描述的那样测试了对MRSA (革兰氏阳性，ATCC号16266)、大肠埃希杆菌(革兰氏阴性，ATCC 号11229)和铜绿假单胞菌(革兰氏阴性，ATCC号15442)的抗微生 物活性。一般而言，铜绿假单胞菌常常最难以被杀死。本文所述的优 选组合物还表现出非常迅速的抗微生物活性。如实施例章节中所示， 优选制剂能在这3种有机体暴露10min后，优选暴露5min后，达到 至少为3，优选至少为4的平均对数减少量。更优选的组合物能在这3 种有机体暴露10min后(更优选在1min的暴露时间后)，优选暴露5 min后，达到至少为5的平均对数减少量，更优选至少为6的平均对数 减少量。

对于残余的抗微生物效力，本文所述组合物优选在应用于受感染 部位后，保留至少1，更优选至少1.5，更加优选至少2的平均对数减 少量至少0.5h，更优选至少1h，更加优选至少3h。这最方便的是通 过将组合物施用于受试者的前臂上测试。为了对此进行测试，将组合 物作为均匀湿润的敷料以约4毫克每平方厘米(mg/cm2)的量施用于 健康受试者的前臂，使其在约5×5cm的面积内完全干燥(通常最少10 min)。用23℃的生理盐水(0.9重量％的氯化钠)轻轻洗去干燥后的 组合物。将盐水洗涤过的部位暴露于已知量的约106个细菌/ml(通常 为表皮葡萄球菌或大肠埃希杆菌)接种物的细菌中30min。回收细菌， 用有效中和剂处理并孵育，以定量剩余细菌。将盐水容器放置得与该 部位尽可能地近，以使盐水不倒落到该部位上，用500mL盐水在该部 位上方倾注，轻柔冲洗后，特别优选的组合物保留至少为1，优选至少 为2的细菌对数减少量。

有意义的是，本发明的某些实施方案具有非常低的产生微生物耐 药性的可能性。例如，本文所述优选组合物的最终与初始MIC水平(即， 最小抑制浓度)的比例的增加小于16，更优选小于8，更加优选小于4。 这样应该进行耐药性出现的分析，使微生物最初遭受亚MIC水平(例 如，MIC的1/2)的抗微生物脂质，24小时后，将微生物传入含有两倍 浓度的抗微生物脂质的肉汤中。重复进行8天，每天取微生物测定新 的MIC。因此，这些组合物可以在一天或多天内多次应用，以治疗局 部感染或根除有害细菌(例如金黄色葡萄球菌的鼻部定殖)。

本文所述的优选组合物包含有效量的抗微生物组分，以迅速杀死 或灭活粘膜组织和粘膜上的微生物。其采用本文所述的尿道抗微生物 剂测试方法(Urethra Antimicrobial Test Method)进行评价。在某些实 施方案中，按照该测试方法，采用单次剂量，基本上所有微生物均在 10分钟内，优选5分钟内，更优选2分钟内，更加优选1分钟内被根 除或灭活。

本文所述的优选组合物通常对皮肤和粘膜(包括前鼻孔，鼻腔， 鼻咽腔，口腔，阴道和尿道)的刺激水平低。例如，本文所述的某些 优选组合物并不比获自McNeil-PPC，Inc.，Skillman，NJ的Personal Products Company，Div.的KY jelly润滑剂更具刺激性。

本文所述的优选组合物在相对长的时间内保持牢固性，以确保足 够的效力。例如，本文所述的某些组合物在应用部位保持抗微生物活 性至少4小时，更优选至少8小时。

本文所述的优选组合物是物理稳定的。如本文所定义，“物理稳定 的”组合物是在23℃储存至少3个月，优选至少6个月，更优选至少2 年的时间内，其初始状态不因显著的沉淀、结晶、相分离等而发生显 著变化的组合物。特别优选的组合物是物理稳定的，如果将10毫升 (10-mL)组合物样品置于15mL圆锥形刻度塑料离心管(Corning) 中，并在500×g，优选1000×g，最优选2000×g的速度下离心时，在管 的底部或顶部无可见的相分离。一些组合物可以用结晶的组分增稠， 例如聚乙二醇，矿脂，微晶蜡，某些乳化剂等。这些组合物仅在如果 出现肉眼可见的相分离时被认为是“不稳定的”。

注意，组合物优选不含空气，以便其被施用于组织时能充分覆盖 所有组织表面。或者，可以使用泡沫剂，然而，这些可能需要一些组 织操作，以确保适当的覆盖。

本文所述的优选组合物表现出良好的化学稳定性。这对某些抗微 生物组分特别是的问题。例如，可能发生含碘的组合物转化为碘化物。 该问题可以通过将pH缓冲至小于5，优选小于4.5而减少或消除。任 何抗微生物组合物的pH均优选大于2.5，并优选大于3，以避免组织 刺激性。

氯己定组合物应被缓冲至5和8之间。优选对于阴道和尿道应用， 保持pH小于7，以模拟自然组织，并避免异常微生物菌群的侵入。包 括酚类抗菌剂例如三氯生和PCMX、氯己定、矿脂和其它光敏组分的 组合物还必须防紫外(UV)光，以避免化学分解。这可以通过在包装 中使用UV吸收剂、或者通过将组合物包装在UV不可通透的不透明包 装中而实现。抗微生物脂肪酸酯和羟基酸的脂肪醇酯、以及羟基酸的 脂肪酸酯通常可能发生酯基转移和水解。这可以通过配制时不使用潜 在的反应性赋形剂(例如，具有游离OH或COOH基团的赋形剂)， 或者通过使用当反应发生时将产生相同化合物的赋形剂(例如，用甘 油配制甘油单月桂酸酯的制剂)进行配制而预防。水解最易于通过在 无水或几乎无水的条件下进行配制而预防。或者，可以使pH保持得尽 可能地接近中性。

在于23℃的最初5天平衡期过后，于40℃老化4周后，优选组合 物保留至少85％，更优选至少90％，更加优选至少92％，更加优选至 少95％的抗微生物组分(3个样品的平均值)。在于23℃的最初5天 平衡期过后，最优选的组合物在40℃于密封容器内老化4周后，保留 平均至少为97％的抗微生物组分。百分数保留量应理解为是指保留的 抗微生物组分的重量百分比。其通过比较在密封容器中老化过(即， 在于23℃的最初5天平衡期过后老化)的样品中保留的未导致降解的 量与同样制备的样品(优选来自同一批次)在23℃放置5天后的实测 水平来确定。抗微生物组分的水平优选用气相色谱法或其它适宜的灵 敏分析技术测定。

通常，本发明的组合物的形式可能是下列形式中的一种：

疏水性软膏：组合物用疏水基质(例如，矿脂，稠化或胶状水不 溶性油类等)配制，并任选含有少量水溶相。

水包油型乳剂：组合物可以是这样的制剂，即其中抗微生物组分 被乳化成包括疏水组分的离散相和连续水相的乳剂，所述连续水相包 括水和任选的一种或多种极性亲水载体以及盐、表面活性剂、乳化剂 和其它组分。这些乳剂可以包括水溶性或水可溶胀的聚合物及一种或 多种有助于稳定乳剂的乳化剂。如国际公布WO 2003/028767中所述， 这些乳剂通常具有较高的电导率值。根据溶解度，抗微生物组分可以 是在一相或两相中。

油包水型乳剂：组合物可以是这样的制剂，即其中抗微生物组分 被加入到包括疏水组分的连续相和水相的乳剂中，所述水相包括水和 任选的一种或多种极性亲水载体以及盐或其它组分。这些乳剂可以包 括油溶性或油可溶胀的聚合物及一种或多种有助于稳定乳剂的乳化 剂。根据溶解度，抗微生物组分可以是在一相或两相中。

稠化水凝胶：这些系统包括水相，所述水相已被增稠至粘度达到 至少500厘泊(cps)，更优选至少1,000cps，更加优选至少10,000cps， 更加优选至少20,000cps，更加优选至少50,000cps，更加优选至少 75,000cps，更加优选至少100,000cps，更加优选至少250,000cps(甚 至高至500,000cps，1,000,000cps或更高)。粘度用本文所述粘度试 验(Viscosity Test)测定。这些系统可以用适宜的下文所述天然、改性天 然或合成的聚合物增稠。或者，稠化水凝胶可以用适宜的有效稠化组 合物的聚乙氧基化烷基链表面活性剂及其它非离子、阳离子或阴离子 型乳化剂系统增稠。由于一些聚乙氧基化乳化剂可以灭活抗微生物脂 质，特别是在高浓度时，因此优选为包括抗微生物脂质的组合物选择 阳离子或阴离子型乳化剂系统。对于某些实施方案，使用了阴离子型 乳化剂系统。例子包括非离子型系统，例如POLAWAX，COSMOWAX 和CROTHIX系统，以及阳离子(BEHENYL TMS)和来自Croda Inc. 的阴离子(CRODAPHOS CES)系统。

亲水凝胶和乳膏：这些是这样的系统，即其中连续相除了以最大 量存在的水之外，还包括至少一种水溶性亲水组分。这些制剂还可以 任选地包含高达20重量％或更多的水。更高的水平可能适合于一些组 合物。适宜的亲水组分包括一种或多种多元醇，例如甘油，丙二醇， 二丙二醇，分子量小于约500、优选小于450的聚丙二醇，丁二醇等， 聚乙二醇(PEG)，环氧乙烷、环氧丙烷和/或环氧丁烷的无规或嵌段 共聚物，每分子中含有一个或多个疏水部分的聚烷氧基化表面活性剂， 硅酮共聚醇(silicone copolyols)及其组合物等。本领域技术人员将认 识到，乙氧基化的水平应当足以使亲水组分在23℃时溶于水或可分散 于水。这些组合物可以用常规的可结晶聚合物和乳化剂增稠，例如聚 乙二醇和聚乙氧基化烷基醚和酯。或者，它们可以用一种或多种可溶 或可溶胀聚合物增稠，例如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)，聚乙烯醇 (PVA)，N-乙烯基吡咯烷酮共聚物，如由聚乙酸乙烯酯部分水解产 生的含乙酸乙烯酯基团的PVAs，聚丙烯酸酯，以及天然聚合物和树胶， 如改性纤维素(例如，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，羟乙基纤维素 等)，瓜耳胶，藻酸盐，黄原胶，淀粉等及其化学改性形式，例如但 不限于阳离子形式。在大多数实施方案中，水含量小于组合物的20重 量％，优选小于10重量％，更优选小5重量％。

可分散凝胶和乳膏：这些是其中连续相包括至少一种最大量的水 可分散性亲水组分的系统。该水可分散性组分通常是两性化合物，如 聚乙氧基化醚和酯。例如，特别优选的组分包括由制备聚乙氧基化甘 油的烷基酯形成的PEG 4-PEG 50甘油基烷基化物，PEG 10-PEG 100 蓖麻油(或氢化蓖麻油)，如PEG 30蓖麻油和PEG 40氢化蓖麻油， PEG 3-PEG 40酯或不饱和脂质的醚，如PEG 6油酸酯、PEG 8二油酸 酯、油醇聚醚-6等。在大多数实施方案中，水含量小于组合物的20重 量％，优选小于10重量％，更优选小于5重量％。

抗微生物组分

抗微生物组分可以包括抗菌剂、抗生素或其组合物。通常并且优 选，抗微生物组分包括抗菌剂。抗微生物组分通常被认为是本文所述 组合物的主要活性组分。

抗微生物组分优选包括选自下列种类之一的抗菌剂：抗微生物脂 质；酚类抗菌剂；阳离子抗菌剂；碘和/或碘伏；过氧化物抗菌剂；抗 微生物天然油；或其组合物。

适用于本发明的阳离子抗菌剂包括，例如：双胍，二双胍和聚合 双胍，如氯己定及其各种盐，包括但不限于二葡萄糖酸盐、二乙酸盐、 二甲硫酸盐和二乳酸盐及其组合物，和聚六亚甲基双胍；聚合的季铵 化合物，例如包括烷基二甲基铵盐的聚丙烯酸酯，如在国际公布No.WO 2002/10244中所公开的；银和各种银配合物；小分子季铵化合物，例 如苯扎氯铵(benzalkoium chloride)和烷基取代的衍生物，二长链烷基 (即，C8-C18)季铵化合物，十六烷基卤化吡啶鎓及其衍生物，苄索 氯铵和其烷基取代的衍生物，奥替尼啶，及其相容性组合物。阳离子 抗菌剂的类别在下文中进一步讨论。

在某些实施方案中，抗微生物组分不包括氯己定。例如，当内腔 包括鼻通道、阴道或口腔时，抗微生物组分不包括氯己定。

抗生素

优选抗生素的例子包括硫酸新霉素，杆菌肽，莫匹罗星，多粘菌 素，庆大霉素，呋喃妥因，磺胺甲噁唑甲氧苄啶，利福平，四环素， 溶葡球菌酶，及其组合物。适宜的抗生素剂包括但不限于β-内酰胺类 抗细菌剂，如天然和合成青霉素类药剂，包括青霉烷类青霉素(如苄 青霉素，苯氧甲基青霉素，氯唑西林，萘夫西林，甲氧西林，苯唑西 林，阿莫西林，替莫西林，替卡西林等)，青霉素酶稳定型青霉素， 酰氨基和羧基青霉素(如哌拉西林，阿洛西林，美洛西林，羧苄西林， 替莫西林，替卡西林等)，和广谱青霉素(如链霉素，新霉素，新霉 素B，庆大霉素，安普霉素，阿米卡星，大观霉素，阿莫西林，氨苄西 林等)，头孢菌素类，大环内酯类(如泰洛星，替米考星，泰乐菌素， 红霉素，阿奇霉素，螺旋霉素，交沙霉素，吉他霉素等)，林可酰胺 类(如林可霉素，克林霉素，吡利霉素等)，截短侧耳素类(如硫姆 林，伐奈莫林等)，多肽类，糖肽类(如万古霉素等)，多粘菌素类 (如多粘菌素B，多粘菌素E等)，磺胺类(如磺胺二甲嘧啶，磺胺 嘧啶，磺胺嘧啶银，磺胺曲沙唑，磺胺甲氧嗪，磺胺，磺胺甲噁唑， 磺胺异噁唑，磺胺甲二唑，磺胺米隆等，单独或与甲氧苄啶组合)， 氯霉素，甲砜霉素，氟苯尼考，四环素类药剂(如四环素，金霉素， 土霉素，domeclocycline，多西环素，米诺环素等)，喹诺酮类和氟喹 诺酮类(如环丙沙星，依诺沙星，格帕沙星，左氧氟沙星，洛美沙星， 诺氟沙星，氧氟沙星，司帕沙星，曲伐沙星，cinocacin，萘啶酸等)， 硫姆林，粘菌素，美罗培南，舒巴坦，三唑巴坦，甲烯土霉素，乙胺 嘧啶，磺胺醋酰，噁唑烷酮类，例如，依哌唑胺，利奈唑胺，N-((5S)-3-(3- 氟-4-(4-(2-氟乙基)-3-氧-1-哌嗪基)苯基-2-氧-5-噁唑烷基)甲基)乙酰 胺，(S)-N-((3-(5-(3-吡啶基)噻吩-2-基)-2-氧-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺， 2，2-二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-乙醇酰哌嗪-1-基)苯基]-2-氧-1，3-噁唑烷 -5-基}甲基)乙硫酰胺，(S)-N-((3-(5-(4-吡啶基)吡啶-2-基)-2-氧-5-噁唑烷 基)甲基)乙酰胺盐酸盐等，氨基糖苷类(卡那霉素，妥布霉素，奈替米 星等)，氨基环多醇类，酰胺醇类，安沙霉素，carbaphenern，头霉素， 利福平，单酰胺菌素，氧头孢烯，链阳性菌素类(如奎奴普丁，达福 普汀等)，环丝氨酸类，莫匹罗星，脲异羟污酸盐，叶酸类似物(如 甲氧苄啶等)，抗生素类抗肿瘤剂(如阿柔比星，放线菌素D，游放 线酮，aeroplysinin衍生物，Nippon Soda茴香霉素类，蒽环类， azinomicyin-A，busucaberin，硫酸博来霉素，苔藓抑素-1，刺孢霉素 (calichemycin)，色氧霉素(chromoximycin)，放线菌素D，柔红霉 素，二丙八叠红菌素B，多柔比星，多柔比星-纤维蛋白原，爱萨霉素 -A，表柔比星，制表菌素，依索比星，埃斯波霉素-A1b，福司曲星， 滑杆菌素，聚头孢素-A，灰肉红霉素，除莠霉素，伊达比星，隐杯伞 素类，上总霉素，kesarirhodins，美诺立尔，丝裂霉素，米托蒽醌，突 变霉素，霉酚酸酯，新拟定菌素，噁溶菌素，oxaunomycin，培洛霉素， 必杯霉素，吡柔比星，porothramycin，pyrindamycin A，雷帕霉素，根 霉素，罗多比星，西班米星，思文霉素，堆囊菌素-A，司帕霉素，司 替霉素B，他利霉素，类萜菌素，thrazine，tricrozarin A，佐柔比星， 系统性抗细菌剂(如2，4-二氨基嘧啶)，硝基呋喃砜(nitrofuran sulfones)， narbofloxacin等，及其组合物。

如果本发明的组合物中使用了抗生素，则其通常与抗菌剂组合使 用。然而，由于耐药性形成的几率，优选组合物不含抗生素。

抗微生物脂质

抗微生物脂质组分是组合物的组分，包括至少一个含至少6个碳 原子，优选至少7个碳原子，更优选至少8个碳原子的支链或直链烷 基或亚烷基，其中抗微生物脂质组分提供至少部分抗微生物活性。即， 抗微生物脂质组分对至少一种微生物具有至少一些抗微生物活性。

在某些实施方案中，抗微生物脂质优选在水中的溶解度不大于1.0 克每100克(1.0g/100g)去离子水。更优选的抗微生物脂质在水中的 溶解度不大于0.5g/100g去离子水，更加优选不大于0.25g/100g去离 子水，更加优选不大于0.10g/100g去离子水。优选抗微生物脂质在去 离子水中的溶解度至少为100微克(μg)/100克去离子水，更优选至 少500μg/100g去离子水，更加优选至少1000μg/100g去离子水。

抗微生物脂质的亲水/亲脂平衡(HLB)优选至多6.2，更优选至 多5.8，更加优选至多5.5。抗微生物脂质的HLB优选至少为3，优选 至少3.2，更优选至少3.4。

优选抗微生物脂质不带电荷，并具有含至少7个碳原子的烷基或 烯基烃链。

在某些实施方案中，抗微生物脂质组分优选包括一种或多种多元 醇的脂肪酸酯，多元醇的脂肪醚，或其烷氧基化衍生物(酯和醚之一 或二者)，或其组合物。更具体并优选的是，抗微生物组分选自多元 醇的(C7-C14)饱和脂肪酸酯(优选多元醇的(C7-C12)饱和脂肪酸酯，更 优选多元醇的(C8-C12)饱和脂肪酸酯)，多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪 酸酯(优选多元醇的(C12-C22)不饱和脂肪酸酯)，多元醇的(C7-C14) 饱和脂肪醚(优选多元醇的(C8-C12)饱和脂肪醚，更优选多元醇的 (C8-C12)饱和脂肪醚)，多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪醚(优选多元醇 的(C12-C22)不饱和脂肪醚)，其烷氧基化衍生物及其组合物。优选酯 和醚是单酯和单醚，除非其是蔗糖的酯和醚，在这种情况下，其可以 是单酯、二酯、单醚或单醚。本发明的组合物中可以使用单酯、二酯、 单醚和二醚的不同组合物。

多元醇的脂肪酸酯优选具有式R1-C(O)-O)n-R2，其中R1是(C7-C14) 饱和脂肪酸(优选(C7-C12)饱和脂肪酸，更优选(C8-C12)饱和脂肪酸) 或(C8-C22)不饱和脂肪酸(优选(C12-C22)不饱和，包括多不饱和脂肪 酸)的残基，R2是多元醇的残基(尽管有很多种其它多元醇可以使用， 包括季戊四醇，山梨醇，甘露醇，木糖醇等，但通常并优选的是甘油， 丙二醇和蔗糖)，并且n＝1或2。R2基团包括至少一个游离羟基(优 选甘油、丙二醇或蔗糖的残基)。优选多元醇的脂肪酸酯衍生自C7、 C8、C9、C10、C11和C12饱和脂肪酸的酯。对于其中多元醇是甘油 或丙二醇的实施方案，n＝1，而当多元醇是蔗糖时，n为1或2。

例示性脂肪酸单酯包括但不限于月桂酸(单月桂酸甘油酯)、辛 酸(单辛酸甘油酯)和癸酸(单癸酸甘油酯)的甘油单酯，和月桂酸、 辛酸和癸酸的丙二醇单酯，以及蔗糖的月桂酸、辛酸和癸酸单酯。其 它脂肪酸单酯包括不饱和(包括多不饱和)脂肪酸油酸(18∶1)、亚油 酸(18∶2)、亚麻酸(18∶3)和花生四烯酸(arachonic acid)(20∶4) 的甘油和丙二醇单酯。普遍所知，例如，18∶1是指化合物含有18个碳 原子和1个碳碳双键。优选不饱和链含有至少一个顺式异构体形式的 不饱和基团。在某些优选实施方案中，适用于本发明组合物的脂肪酸 单酯包括已知的月桂酸、辛酸和癸酸的单酯，例如被称为GML或商品 名LAURICIDIN(月桂酸的甘油单酯，通常被称为单月桂酸甘油酯或 甘油单月桂酸酯)的单酯，甘油单癸酸酯，甘油单辛酸酯，丙二醇单 月桂酸酯，丙二醇单癸酸酯，丙二醇单辛酸酯及其组合物。

例示性的蔗糖的脂肪酸二酯包括但不限于蔗糖的月桂酸、辛酸和 癸酸二酯及其组合物。

多元醇的脂肪醚优选具有式(R3-O)n-R4，其中R3是(C7-C14)饱和脂 肪族基团(优选(C7-C12)饱和脂肪族基团，更优选(C8-C12)饱和脂肪族 基团)，或(C8-C22)不饱和脂肪族基团(优选(C12-C22)不饱和，包括 多不饱和脂肪族基团)，R4是甘油、蔗糖或丙二醇的残基，并且n为1 或2。对于甘油和丙二醇，n＝1，对于蔗糖，n＝1或2。优选脂肪醚是 (C7-C14)烷基(更优选(C7-C12)烷基，更加优选(C8-C12)烷基)的单醚。

例示性脂肪单醚包括但不限于月桂基甘油醚，辛基甘油醚，辛酰 基甘油醚，月桂基丙二醇醚，辛基丙二醇醚和辛酰基丙二醇醚。其它 脂肪单醚包括不饱和及多不饱和脂肪醇油醇(18∶1)、亚油醇(18∶2)、 亚麻醇(18∶3)和花生四烯醇(20∶4)的甘油和丙二醇单醚。在某些优 选实施方案中，适用于本组合物的脂肪单醚包括月桂基甘油醚，辛基 甘油醚，辛酰基甘油醚，月桂基丙二醇醚，辛基丙二醇醚，辛酰基丙 二醇醚及其组合物。不饱和链优选在顺式异构体形式中含有至少一个 不饱和键。

或者，抗微生物脂质可以是(C2-C8)羟基羧酸的(C7-C14)脂肪醇酯 (优选(C8-C12)脂肪醇酯)(也常被称为(C8-C12)脂肪醇的(C7-C14)或 (C2-C8)羟基羧酸酯)，(C2-C8)羟基羧酸的(C8-C22)单或多不饱和脂肪 醇酯(也常被称为(C8-C22)单或多不饱和脂肪醇的(C2-C8)羟基羧酸 酯)，或其烷氧基化衍生物。羟基羧酸部分可以包括脂肪族和/或芳香 族基团。例如，水杨酸的脂肪醇酯是可能的。

对于一些实施方案，抗微生物脂质是(C2-C8)羟基羧酸的(C7-C14) 脂肪醇酯(优选单酯)(优选(C2-C8)羟基羧酸的(C7-C12)脂肪醇酯(优 选单酯)，更优选(C2-C8)羟基羧酸的(C8-C12)脂肪醇酯(优选单酯))， (C2-C8)羟基羧酸的(C8-C22)单或多不饱和脂肪醇酯，或其组合物。这 里，“单酯”是指仅含有一个烷基或芳烷基，并进而含有游离羟基。

羟基酸通常含有一个羟基和一个羧酸基。其优选选自下文所述的 α-和β-羟基酸。脂肪醇最优选为含7-14个碳原子，最优选7-12个碳原 子的直链或支链烷基醇，或(C8-C22)不饱和脂肪醇(优选(C12-C22)不 饱和，包括多不饱和脂肪醇)。

羟基官能羧酸的脂肪醇酯优选具有下式：

R1-O-(-C(O)-R2-O)nH

其中：R1是(C7-C14)饱和烷基醇(优选(C7-C12)饱和烷基醇，更 优选(C8-C12)饱和烷基醇)或(C8-C22)不饱和醇(包括多不饱和醇)的 残基，R2是羟基羧酸残基，其中羟基羧酸具有下式：

R3(CR4OH)p(CH2)qCOOH

其中：R3和R4各自独立地为H或(C1-C8)饱和直链、支链或环状 烷基，(C6-C12)芳基，(C6-C12)芳烷基或(C6-C12)烷芳基(其中芳烷基 和烷芳基的烷基是饱和直链、支链或环状的)，其中R3和R4可以被一 个或多个羧酸基任选取代；p＝1或2；并且q＝0-3；并且n＝1，2或 3。R3基团可以包括一个或多个游离羟基，但优选不含羟基。优选羟基 羧酸的脂肪醇酯是由支链或直链C8、C9、C10、C11和C12烷基醇衍 生得到的酯。优选羟基酸通常具有一个羟基和一个羧酸基。

例示性羟基羧酸的脂肪醇酯包括但不限于乳酸的(C7-C14)，优选 (C8-C12)脂肪醇酯，例如乳酸辛酯，乳酸-2-乙基己酯(Purac，Lincolnshire， IL的PURASOLV EHL)，乳酸月桂酯(Chemic Laboratories，Canton，MA 的CHRYSTAPHYL 98)，乳酰乳酸月桂酯，乳酰乳酸-2-乙基己酯；3- 羟基丁酸、扁桃酸、葡萄糖酸、酒石酸和水杨酸的(C7-C14)，优选(C8-C12) 脂肪醇酯。

多元醇的脂肪酸酯和脂肪醚和/或脂肪醇的羟基羧酸酯可以通过 常规技术烷氧基化，优选乙氧基化和/或丙氧基化。烷氧基化衍生物含 有每摩尔多元醇或羟基酸小于5mol的醇盐。烷氧基化的化合物优选选 自环氧乙烷，环氧丙烷，及其混合物，和类似的环氧乙烷化合物。只 要总烷氧基化物保持相对低，前述脂肪酸酯、脂肪醚和脂肪醇的羟基 羧酸酯的烷氧基化衍生物(例如，在剩余醇基上发生乙氧基化和/或丙 氧基化的衍生物)同样具有抗微生物活性。在含有至少一个游离-OH 基的抗微生物脂质酯和醚被乙氧基化的情况下，环氧乙烷的总摩尔数 优选小于5，更优选小于2。

或者，其它抗微生物脂质包括(C6-C14)烷基羧酸和(C8-C22)单或多 不饱和羧酸。这些抗微生物脂质包括(C6-C14)，优选(C7-C12)，更优 选(C8-C12)支链或支链烷基羧酸，例如庚酸，癸酸，辛酸，十一烯酸， 2-乙基己酸和月桂酸。这些通常被称为脂肪酸。包括的还有(C8-C22) 单或多不饱和脂肪酸(即，羧酸)。例子包括油酸，亚油酸，亚麻酸 和花生四烯酸。

其它抗微生物脂质包括由上述脂肪酸之一与羟基羧酸(优选羟基 官能烷基酸)形成的脂肪酸酯。这些脂肪酸酯也被称为羧酸的烷基羧 酸酯，其包括实例如月桂酰乳酰乳酸盐，辛酰乳酰乳酸盐(乳酰乳酸 盐的辛酯)或己酰乳酰乳酸盐。这里用到的“由......形成”指的是这些化 合物可以如何形成的例子，其用来描述这样形成的酯的化学鉴别性。 应该了解的是，其它合成途径也可以使用。例如，脂肪酸的酰卤可以 与羟基羧酸或其衍生物反应。羟基官能羧酸的脂肪酸酯(即，烷基羧 酸酯羧酸)优选具有下式：

R1-C(O)-O(-R2-C(O)O)nM

其中R1是(C6-C14)饱和烷基羧酸(优选(C7-C12)饱和烷基羧酸， 更优选(C8-C12)饱和烷基羧酸)或(C8-C22)不饱和亚烷基羧酸(包括多 不饱和羧酸)的残基，R2是羟基羧酸残基，其中羟基羧酸具有下式：

R3(CR4OH)p(CH2)qCOOH

其中：R3和R4各自独立地为H或(C1-C8)饱和直链、支链或环状 烷基，(C6-C12)芳基，或(C6-C12)芳烷基或(C6-C12)烷芳基(其中芳烷 基和烷芳基的烷基是饱和直链、支链或环状基团)，其中R3和R4可以 被一个或多个羧酸基任选取代；p＝1或2；并且q＝0-3；并且n＝1， 2或3。R3基团可以包括一个或多个游离羟基。优选羟基羧酸的脂肪酸 酯是由支链或直链C8、C9、C10、C11和C12烷基羧酸衍生的酯。M 是阳离子反离子，如H，Na，K，Li，铵，或质子化叔胺，如三乙醇胺 或季铵基。M还可以是多价金属，如Ca，Mg，Fe等，在这种情况下， 脂质酯羧酸与金属离子的比例必须是化学计量比。

羟基羧酸的脂肪酸酯优选但不一定由(C6-C14)饱和直链或支链烷 基羧酸或(C8-C22)单或多不饱和脂肪酸与羟基官能烷基羧酸酯化形成。 优选的这类抗微生物脂质包括(C2-C8)羟基羧酸的(C8-C12)脂肪酸酯， (C2-C8)羟基羧酸的(C8-C22)单或多不饱和脂肪酸酯，或其组合物。

市场上可以买到的烷基羧酸的烷基羧酸酯的例子有可获自RITA Corp.的PATIONIC 122A(己酰乳酰乳酸钠)。这种类型的其它优选化 合物有2-乙基己酰乳酸酯，月桂酰乳酰乳酸酯和月桂酰乳酰乳酸酯。 优选在疏水组分和/或乳化剂/表面活性剂存在下配制这些抗菌剂。

至少部分羧酸优选以酸或质子化的形式存在。该形式具有明显大 于被中和的盐形式的活性。由于这些酸也相对具有刺激性，因此其优 选在疏水介质如软化油或矿脂基础上的组合物中进行配制，可以任选 包含亲水组分。用这些抗菌剂配制成的水性组合物(或组合物的水相) 的pH通常在3-8，最优选3-6的范围内。

本文所述组合物包括一种或多种适当水平的抗微生物脂质，以产 生预期的结果。优选这些组合物所包括的这类原料的总量，以“备用” 或“即用”组合物总的重量计，至少0.01重量百分比(wt-％)，更优选 至少0.1wt-％，更加优选至少0.25wt-％，更酯优选至少0.5wt-％，更 酯优选至少1wt-％。在优选实施方案中，如果其用在抗微生物组分以 及介质中，则其以高达99重量％的总量存在。通常，其用量以“备用” 或“即用”组合物计，不大于60wt-％，更优选不大于50wt-％，更加优 选不大于30wt-％，更加优选不大于20wt-％，更加优选不大于10wt-％。

许多抗微生物脂质在小于组合物的5重量％的水平下有效。某些 组合物如果其准备在临用前稀释或者如果抗微生物脂质被用作介质， 则其浓度可以更高。例如，某些在室温下为液体的抗微生物脂质可以 用作抗微生物组分和介质，因此可以以高达90％或更高的浓度存在。

本文所述包括一种或多种脂肪酸单酯、脂肪单醚或其烷氧基化衍 生物的优选组合物还可以包括少量的二或三脂肪酸酯(即，脂肪酸二 或三酯)、二或三脂肪醚(即，脂肪二或三醚)或其烷氧基化衍生物。 优选这些组分的存在量以抗微生物脂质组分的总重量计，不大于50 wt-％，更优选不大于40wt-％，更加优选不大于25wt-％，更加优选不 大于15wt-％，更加优选不大于10wt-％，更加优选不大于7wt-％，更 加优选不大于6wt-％，更加优选不大于5wt-％。例如，对于甘油的单 酯、单醚或烷氧基化衍生物，优选存在的二酯、二醚、三酯、三醚或 其烷氧基化衍生物，以组合物中存在的抗微生物脂质组分总重量计， 不大于15wt-％，更优选不大于10wt-％，更加优选不大于7wt-％，更 加优选不大于6wt-％，更加优选不大于5wt-％。然而，如将要在下文 中更详细说明的那样，如果制剂最初由于酯基转移反应包括游离甘油， 则原料中更高浓度的二和三酯可以接受。

虽然在一些情况下最好避免二或三酯作为起始原料的组分，但是 在本文所述某些组合物的制备中可能使用相对纯的三酯(例如，作为 疏水组分)，并具有有效的抗微生物活性。

在某些实施方案中，优选抗微生物脂质包括选自下列的化合物： 多元醇的(C7-C14)饱和脂肪酸酯，多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪酸酯， 多元醇的(C7-C14)饱和脂肪醚，多元醇的(C8-C22)不饱和脂肪醚， (C2-C8)羟基羧酸的(C7-C14)脂肪醇酯，(C2-C8)羟基羧酸的(C8-C22)单 或多不饱和脂肪醇酯，(C2-C8)羟基羧酸的(C8-C12)脂肪酸酯，(C2-C8) 羟基羧酸的(C8-C22)单或多不饱和脂肪酸酯，前述含有游离羟基的任何 一种的烷氧基化衍生物，及其组合物；其中烷氧基化衍生物具有每摩 尔多元醇或羟基羧酸小于5摩尔的醇盐；条件是，对于不是蔗糖的多 元醇，酯包括单酯，并且醚包括单醚，对于蔗糖，酯包括单酯、二酯 或其组合物，并且醚包括单醚。

在某些实施方案中，优选抗微生物脂质包括甘油单月桂酸酯，甘 油单癸酸酯，甘油单辛酸酯，丙二醇单月桂酸酯，丙二醇单癸酸酯， 丙二醇单辛酸酯，月桂酸-2-乙基己酯，辛酰乳酸酯，乳酸辛酯，乳酸 月桂酯，及其组合物。

为达到快速的抗微生物活性，制剂可以在组合物中加入一种或多 种接近、或优选超过在疏水相中的溶解限的抗微生物脂质。尽管不希 望受到理论的限制，但看来，优选分配入疏水组分的抗微生物脂质不 容易有效地杀死组织内或组织上的水相中或与水相结合的微生物。在 大多数组合物中，优选加入为疏水组分在23℃时的溶解限的至少60％， 优选至少75％，更优选至少100％，最优选至少120％的抗微生物脂质。 通过制备不含抗微生物的制剂，分离各相(例如，通过离心或其它适 宜的分离技术)，并通过加入水平渐增的抗微生物脂质至出现沉淀来 测定溶解限度，这可以很方面地确定。本领域技术人员将认识到，为 了精确测定，应避免过饱和溶液的产生。在亲水凝胶和乳膏中，所选 的亲水组分优选具有大于水的抗微生物脂质溶解度。这样，介质组分 便可以促进抗微生物脂质在组织和组织上可能存在的任何生物被膜之 上及向内的扩散。

碘和碘伏

许多参考文献描述了“碘伏”的制备，碘伏是元素碘或三碘化物与 特定载体的配合物。这些碘伏不仅有增加碘的溶解度的作用，而且还 能降低溶液中游离分子碘的水平，并提供一种元素碘的缓释储库。已 知碘伏用聚合物为载体，例如聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯基内酰胺与其 它不饱和单体的共聚物，所述单体例如但不限于丙烯酸酯和丙烯酰胺， 各种聚醚二元醇，包括含聚醚的表面活性剂，如壬基酚乙氧化物等， 聚乙烯醇，聚羧酸如聚丙烯酸，聚丙烯酰胺，多糖如右旋糖等，及其 组合物。优选碘伏的组包括聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，N- 乙烯基内酰胺的共聚物，聚醚二元醇(PEG)，聚聚乙烯醇，聚丙烯酰 胺，多糖，及其组合物。美国专利No.4,957,975(Woodward)中还报 道了质子化的氧化胺表面活性剂-三碘化物配合物，其同样是适合在本 发明中使用的碘伏。碘伏的不同组合物可以在本文所述组合物中使用。

优选碘伏是聚维酮-碘。尤其优选的碘伏是可以从市场上获得的 USP级聚维酮-碘，其是K30聚乙烯吡咯烷酮、碘和碘化物的配合物， 其中存在的有效碘约9wt-％至约12wt-％。

以抗微生物组合物总重量计，优选在即用组合物中存在的碘伏浓 度至少约0.25wt-％，更优选至少约0.5wt-％，最优选大于1wt-％。

由于碘伏的有效碘量可以发生变化，因此以有效碘水平的方式描 述浓度往往更方便。本发明中，不管来自碘或碘伏或其组合物，有效 碘的浓度以抗微生物组合物总重量计，均优选为至少约0.025wt-％，更 优选至少约0.05wt-％。以抗微生物组合物总重量计，存在的有效碘优 选不大于约1.5wt-％，优选不大于约1wt-％。

大多数组合物的有效碘都可以按照美国药典官方专论(United States Pharmacopeia Official Monographs)中聚维酮-碘的有效碘含量分 析项下的方法进行测定。某些制剂可能含有能干扰该方法的组分，如 其它阴离子种类。由于这个原因，必须执行适当的标准以确保准确度， 并且可能需要改变溶剂系统或试剂以确保准确度。本领域技术人员将 理解这些考虑。

这些系统与美国专利公布No.2003/0194447中所述羧酸缓冲液组 合时特别有效。

在某些实施方案中，抗微生物组分不包括碘。例如，当内腔包括 鼻通道、阴道或口腔(尤其是鼻通道或阴道)时，抗微生物脂质不包 括碘。

酚类抗菌剂

酚类抗菌剂组分包括有效量的一种或多种选自二苯醚类，酚类(包 括卤代酚类)，双酚类，间苯二酚类，苯胺类及其相容性组合物的抗 菌剂。

适用于抗微生物组合物的酚类抗菌剂包括但不限于二苯醚类，如 多卤代羟基二苯醚类，更特别是包含多个卤素取代基的那些；酚类， 包括简单的酚类，如苯酚，甲酚，邻苯基苯酚，和卤代酚类，如对氯 间二甲苯酚，二氯间二甲苯酚，邻苄基对氯苯酚和对异戊基苯酚；双 酚类，如2，2′-亚甲基-二(3，4，6-三氯苯酚)，2，2′-亚甲基-二(4，6-二氯苯酚)， 2，2′-亚甲基-二(4-氯苯酚)，2，2′-硫代-二(4，6-二氯苯酚)；间苯二酚类； 以及苯胺类，水杨苯胺，一卤代水杨苯胺和多卤代水杨苯胺。大多数 实施方案中使用了以下种类：

1.二苯醚类  二苯醚类，如多卤代羟基二苯醚类，更具体的是包 含多个卤素取代基的那些，如三氯生(2′，4，4′-三氯-2-羟基-二苯醚或3- 氯-2-(2，4二氯苯氧基)苯酚)等。这些化合物可以用以下化学结构表示：

其中R1和R3可以是氯，溴或氢，R2是氯或溴，R4可以是氯，溴， 含1-3个碳原子的烷基，CH3O-，CN-和NH2-，R6可以是氢，氯，溴， 甲基，三氯甲基，CH3O-，CN-和NH2-；并且n是1或2。

2.酚类  酚类包括苯酚及其衍生物，既包括简单的酚类，如苯酚， 甲酚，邻苯基苯酚，又包括卤代酚类，如对氯间二甲苯酚，二氯间二 甲苯酚和对异戊基苯酚。其它酚类包括单和多烷基及芳香族卤代酚(例 如，甲基-对-氯苯酚，正丁基-对-氯苯酚，邻-氯苯酚，邻-苄基-对-氯苯 酚，邻-苯乙基-间-甲基-对-氯苯酚，6-异丙基-2-乙基-3-甲基-对-氯苯酚， 甲基-对-溴苯酚，叔戊基-邻-溴苯酚，3，4，5，6-四溴-2-甲基苯酚)。这种 类型的优选抗菌剂是对-氯-间-二甲苯酚(PCMX)。

3.间苯二酚类  间苯二酚类包括间苯二酚及其衍生物。这类化合 物的例子包括甲基-间苯二酚，乙基-间苯二酚，正丙基-间苯二酚，正 丁基-间苯二酚，正戊基-间苯二酚，正己基-间苯二酚，4-己基-间苯二 酚，正-庚基-间苯二酚，正辛基-间苯二酚，正壬基-间苯二酚，苯基- 间苯二酚，苄基-间苯二酚，苯乙基-间苯二酚，苯丙基-间苯二酚，对- 氯苄基-间苯二酚，5-氯-2，4-二羟基二苯甲烷，4′-氯-2，4-二羟基二苯甲 烷，5-溴-2，4-二羟基二苯甲烷，4′-溴-2，4-二羟基二苯甲烷和thymol enjenol。

4.双酚类  双酚类包括2，2′-亚甲基二(4-氯苯酚)，2，2′-亚甲基二 (3，4，6-三氯苯酚)，2，2′-亚甲基二(4-氯-6-溴苯酚)，二(2-羟基-3，5-二氯苯 基)硫化物和二(2-羟基-5-氯苄基)硫化物。

5.苯胺类  苯胺类包括水杨苯胺类和碳酰苯胺类，如在由 Seymour S.Block编辑的Disinfection，Sterilization，and Preservation第 二版，Chapter 14，Lea & Febiger，Philadelphia，PA，1977中所讨论的那 些；美国专利No.2,818,390中所描述的卤代碳酰苯胺化合物，以及卤 代水杨苯胺类，包括一卤代水杨苯胺和多卤代水杨苯胺。尤其优选的 碳酰苯胺化合物是3，4，4′-三氯碳酰苯胺(三氯卡班)；3，4′，5-三溴水杨 苯胺；4，4′-二氯-3′-(三氟甲基)碳酰苯胺。其它可用的苯胺类包括但不限 于水杨苯胺、一卤代水杨苯胺和多卤代水杨苯胺，如美国专利 No.4,010,252和4,894,220中所公开的那些。

这些化合物相对不溶于水，因此优选在疏水组分和/或乳化剂/表面 活性剂存在下，在乳剂(油包水型或水包油型)或在亲水介质(例如， 不是水)中配制这些化合物。这些化合物加入制剂的量通常为0.5重量 ％，优选1重量％。在大多数实施方案中，这些化合物的加入量不大于 20wt-％，优选不大于12wt-％，更优选不大于8wt-％，更加优选不大 于6wt-％。

双胍，二双胍和聚合双胍

这类抗菌剂用下式表不：

R-NH-C(NH)-NH-C(NH)-NH(CH2)nNHC(NH)-NH-C(NH)-NH-R

其中n为3-10，优选为4-8，最优选为6；并且R＝在可用位置被 卤素任选取代的(C4-C18)支链或直链烷基，或在可用位置被卤素任选取 代的(C6-C12)芳基或烷芳基。

这种类型的优选化合物是氯己定。其可以作为游离碱存在，但优 选作为乙酸、葡萄糖酸、乳酸、甲硫酸(CH3OSO3-)的二盐；或卤化 物；或其组合物存在。最优选的是二乙酸盐，二葡萄糖酸盐，二乳酸 盐和二甲硫酸盐，因为这些盐都具有超过1g/100mL的溶解限。例如， 二葡萄糖酸盐的溶解限是20g/100mL，二乳酸盐是1.9g/100mL。最 优选的化合物是二葡萄糖酸氯己定(CHG)。其它阴离子也可以使用。 然而，对于这类及其它的阳离子抗菌剂而言，尤其重要的是使用确保 其在水性流体中的溶解度超过处理有机体的最小抑制浓度(MIC)的反 离子。如果溶解限小于MIC，则处理可能无效。

这类抗菌剂尤其优选存在于无水且避光的制剂中。大家认为这能 减少化合物的降解。当在包含小于约20重量％的水的组合物中使用时， 这类抗菌剂优选用能溶解该抗菌剂的亲水载体进行配制。适合葡萄糖 酸氯己定的溶剂的例子包括多元醇(每分子中含有至少两个羟基的化 合物)，如分子量小于2000、优选小于1000、最优选小于约800道尔 顿的PEGs；甘油和聚甘油，丙二醇，二丙二醇，三丙二醇，聚丙二醇， 环氧乙烷/环氧丙烷的无规或嵌段共聚物，三羟甲基丙烷，季戊四醇 (pentraerithiritol)，山梨醇，panetothenol，葡萄糖醛酸内酯，葡萄糖 酸等，以及其它极性溶剂，如N-甲基吡咯烷酮，碳酸丙烯酯，丁内酯 等。

配制氯己定及其它阳离子抗菌剂化合物时，还必须注意避免由将 其隔离在胶束中而导致的失活，所述胶束可以因加入表面活性剂和/或 乳化剂而形成。优选的制剂是亲水软膏；用聚合增稠剂稠化的水性溶 液，所述增稠剂或者不含表面活性剂，或者含不降低CHG活性的表面 活性剂，如泊洛沙姆；以及包括大量疏水组分，优选进一步包括亲水 组分的软膏。

二(双胍)，如氯己定，具有非常强的碱性，能与阴离子材料形成多 重离子键。基于该原因，含双胍的组合物优选不含能导致该抗菌剂沉 淀的阴离子化合物。基于该原因，如果存在增稠剂系统，优选以非离 子和/或阳离子聚合物或乳化剂为基础。用作例如润湿剂的阴离子表面 活性剂也需要避免。某些两性离子、水溶性非常强或者不产生沉淀的 阴离子乳化剂和表面活性剂也可以使用。卤盐可能需要避免。例如， 二葡萄糖酸氯己定(CHG)在约0.1M以上浓度的卤盐存在下将迅速沉 淀。因此，如果一个系统包含CHG或其它该类抗菌剂，并且出于稳定 性或其它目的需要包含盐，则优选使用葡萄糖酸盐，如葡萄糖酸三乙 醇胺或葡萄糖酸钠。此外，如果向组合物中加入其它抗菌剂，则优选 它是非离子或阳离子性的。

如果使用，优选双胍和二双胍在组合物中的存在量，以组合物总 重量计，至少0.5wt-％。

特别优选的聚合抗菌剂化合物的种类是聚合双胍。该类化合物由 下式表示：

X-R1-NH-C(NH)-NH-C(NH)-NH-R2-NHC(NH)-NH-C(NH)-NH-R3- X

其中：R1，R2和R3是桥连基，如优选含有2-10个亚甲基、更优 选4-8个亚甲基、最优选6个亚甲基的聚亚甲基。亚甲基可以在可用位 置被卤素、羟基或苯基任选取代。X是端基，其通常为胺、胺盐或双 氰胺基。该类型的优选化合物是可作为Cosmocil CQ购自Aveci， Wilmington，DE的聚六亚甲基双胍(PHMB)。

聚(双胍)抗菌剂，如PHMB具有非常强的碱性，能与阴离子材料 形成多重离子键。基于该原因，含双胍的组合物优选不含能导致该抗 菌剂沉淀和/或失活的阴离子化合物。基于该原因，如果存在增稠剂系 统，优选以非离子和/或阳离子聚合物或乳化剂为基础。用作例如润湿 剂的阴离子表面活性剂也需要避免。某些两性离子、水溶性非常强或 者不产生沉淀的阴离子乳化剂和表面活性剂也可以使用。卤盐可能也 需要避免。

高分子季胺化合物

包含季胺基的抗微生物聚合物也可以用作本发明的抗菌剂。其通 常为含有季胺基的聚合物，所述季胺基具有至少一条含至少6个碳原 子、优选至少8个碳原子的烷基或芳烷基链。聚合物可以是直链，支 链，超支化或树枝状的。优选抗微生物的聚合的季胺聚合物包括美国 专利No.6,440,405；5,408,022；和5,084,096；国际公布No.WO 02/102244；及S.Block，Disinfection，Sterilization and Preservation，第四 版，1991，Chapter 13，Lea & Febiger中所描述的那些。

这类化合物通常的使用水平，以组合物总重量计，至少0.05重量 ％，优选至少0.1重量％，更加优选至少0.25重量％，最优选至少0.5 重量％。这类化合物的使用水平优选小于组合物重量的约8％，更优选 小于约6％，最优选小于约4％。

银和银配合物

银也是已知的有效抗菌剂，其已被用于乳膏中，以治疗伤口和其 它局部感染。银也可以用于鼻部除菌落。银的活性形式的离子Ag+， 其可以从多种公知的银盐和配合物中递送，包括银型沸石；无机银盐， 如硝酸银，氯化银，硫酸银，硫代硫酸银；烷基、芳基和芳烷基羧酸 银(优选羧酸阴离子含有小于约8个碳原子，如乙酸、乳酸、水杨酸 和葡萄糖酸的盐)；氧化银，胶体银，纳米晶体银，银涂层微球，与 不同聚合物配合的银以及从美国专利No.6,579,906和6,224,898中所述 树枝状大分子递送的银；以及含银抗微生物配合物，如磺胺嘧啶银。 银可以与伯、仲、叔和季胺及其聚合形式任选配合，和蛋白银配合物。

在不希望皮肤变色的情况下，可以使用某些银配合物，例如在美 国专利No.6,468,521；5,326,567；5,429,819；和5,326,567中所公开的 那些。令人惊讶的是，这些银化合物和离子可以从本文所述的疏水介 质组合物中递送。特别优选的组合物具有加入组合物中的亲水组分。 银抗菌剂也可以从包含疏水组分作为介质的组合物中递送。

含银组合物必须避开光线和导致沉淀的赋形剂。例如，一些阴离 子表面活性剂可以导致银的失活。因此，优选的润湿剂、渗透促进剂 和/或乳化剂是非离子、阳离子或两性离子的。阳离子表面活性剂的阴 离子也应该进行选择，以防止银的失活。优选表面活性剂是非离子和 胺官能的表面活性剂(包括含伯、仲、叔和季胺基的表面活性剂)。

优选抗微生物组合物中的银离子浓度以组合物总重量计至少0.20 wt-％，更优选至少0.5wt-％，最优选至少0.75wt-％。优选银浓度以组 合物总重量计小于10wt-％，更优选小于8wt-％，最优选小于6wt-％。 如本领域技术人员所了解，银盐和配合物应根据分子量相应地调整， 以达到所述范围内的银离子浓度。

银化合物用于本发明的组合物时，能在与微生物接触时产生银离 子。例子有银盐和银氧化物。优选的化合物有硝酸银，硫代硫酸银， 氯化银，磷酸银，硫酸银和卤化银盐。

小分子季铵化合物

这类化合物通常包含一个或多个季铵基，其中与季铵基相连的是 至少一条C6-C18直链或支链烷基或芳烷基链。适宜的化合物包括在 S.Block，Disinfection，Sterilization and Preservation，第四版，1991， Chapter 13，Lea & Febiger中公开的那些。特别优选的这类化合物含有1 条或2条C8-C18烷基或芳烷基链，并可以用下式表示：

R1R2NR3R4+X-

其中R1和R2是可以在可用位置被N、O或S取代的(C1-C18)直链 或支链烷基、烷芳基或芳烷基链，条件是至少一个R1或R2是可以在可 用位置被N、O或S取代的(C8-C18)直链或支链烷基、烷芳基或芳烷基 链。R3和R4基团是C1-C6烷基、苯基、苄基或(C8-C12)烷芳基。R3 和R4基团还可以与季铵基的氮一起形成环，如吡啶环。X是阴离子， 优选为卤素离子，最优选为Cl-或Br-。其它阴离子可包括甲硫酸根，乙 硫酸根，磷酸根等。这种类型的优选化合物包括单烷基三甲基铵盐， 单烷基二甲基苄基铵盐，二烷基二甲基铵盐，苄索氯铵和奥替尼啶。

优选季铵抗菌剂的例子包括烷基链长为C8-C18、更优选为 C12-C16、最优选为混合链长的苯扎卤铵(benzalkonium halides)。例 如，代表性的苯扎氯铵样品可以包括40％的C12烷基链、50％的C14 烷基链和10％的C16烷基链。其可以在商业上从多种来源获得，包括 Lonza(BARQUAT MB-50)；被烷基在苯环上取代的苯扎卤铵。市场 上可以买到的例子有获自Lonza的BARQUAT 4250；其中烷基链长为 C8-C18的二甲基二烷基卤化铵。不同链长的混合物，例如双辛基、双 月桂基和双十八烷基的混合物可能尤其有效。例示性的化合物有可以 购自Lonza的BARDAC 2050，205M和2250；卤化鲸蜡基吡啶鎓，如 可作为Cepacol Chloride获自Merrell labs的氯化鲸蜡基吡啶鎓；苄索 卤铵(Benzethonium halides)及烷基取代的苄索卤铵，如可获自Rohm and Haas的HYAMINE 1622和HYAMINE 10X；奥替尼啶等。

该抗菌剂通常添加到组合物中的浓度，以组合物总重量计，大于 0.10wt-％，更优选大于0.25wt-％，更加优选大于0.5wt-％，最优选大 于1.0wt-％。优选其浓度以组合物的总重量计小于6wt-％，更优选小 于4wt-％，最优选小于3wt-％。用这些抗菌剂配制的水性组合物(或 这些组合物的水相)的pH通常在3-9，最优选3.5-7的范围内。

过氧化物

过氧化物，如过氧化氢和过氧苯甲酰，是可用的抗菌剂种类。过 氧化物的配合物也是可用的，包括但不限于过氧化氢与聚合物的配合 物，所述聚合物如聚内酰胺(例如，聚乙烯吡咯烷酮(来自ISP，Wayne， NJ的Peroxydone))，聚羧酸，如聚丙烯酸(例如，卡波姆类高分子 配合物)，以及其它与过氧化物形成稳定配合物的聚合物。

在原位产生过氧化氢的化合物也是合乎需要的。这类化合物包括， 例如，过碳酸盐(例如，碳酸钠过氧水合物和其它通常具有式 (M2CO3)SH2O的过氧水合物(peroxohydrates)，其中M表示金属或铵 离子)，过硼酸盐(例如，过硼酸钠)，和尿素过氧水合物，尿素过 氧水合物也被称为过氧化尿素或过氧化氢脲。后面的化合物暴露于水 后产生过氧化氢，因此可以加入水性组合物或加入非水性组合物中。

过氧化物在催化剂、碱性pH、暴露于表面粗糙的颗粒和组织过氧 化物酶或过氧化氢酶的存在下，可易于分解。过氧化物应该避免降解， 并优选使其稳定。过氧化氢是目前最优选的用于本发明的过氧化物。

过氧化物合用的优选稳定剂是锡，如锡酸钠。锡可以以每升所用 的浓缩过氧化物约0.1mg至约1.4mg的量存在。在优选实施方案中， 使用了USP级过氧化氢配制组合物，所述USP级过氧化氢是约30重 量％的过氧化氢水溶液。组合物的pH优选小于7，更优选小于6，最 优选小于5。优选组合物的pH值大于2，优选大于约3，以防止过度 刺激。加入制剂的过氧化物浓度通常为0.5重量％，优选为1重量％， 最优选为2重量％。在大多数实施方案中，化合物的加入量不大于8 wt-％，更优选不大于6wt-％，最优选不大于5wt-％。

所用过氧化物在油和/水中的溶解度可以影响作为介质的亲水或 亲水组分的选择。例如，过氧苯甲酰是油溶性的，其可以与疏水组分， 如矿脂或水包油型乳剂一起使用。

天然油抗菌剂

这类天然油抗菌剂包括油和植物的油提取物，如茶树油，葡萄籽 提取物，绵马提取物(含phloro、lucinol的提取物)；刺檗提取物(盐 酸小檗碱)；甜月桂提取物；蜡果杨梅树皮提取物(杨梅苷)；杜松 油；CAE(可获自位于Teaneck，NJ的Ajinomoto)；白千层油；页蒿 油；卡黎皮(以商品名ESSENTIAL OIL销售)；雪松叶油；洋甘菊； 肉桂油；香茅油；丁香油；德国洋甘菊油；虎杖；柠檬香油(lemon balm oil)；柠檬草；橄榄叶提取物(可获自Bio Botanica)；荷兰芹；广藿 香油；芍药根；松针油；PLANSERVATIVE(可获自Campo Research)； 玫瑰天竺葵油；迷迭香；鼠尾草等，及其混合物。尤其优选的是茶树 油(白千层油)和葡萄籽提取物。

这些化合物相对不溶于水，因此优选在疏水组分和/或乳化剂/表面 活性剂存在下，在乳剂(油包水型或水包油型)或在亲水介质(例如， 不是水)中配制这些化合物。这些化合物通常以0.5-8重量％，优选1-6 重量％，最优选2-4重量％的量加入到制剂中。在抗菌剂的优良溶剂的 疏水组分中，可能需要明显更高的水平以确保部分抗菌剂能有效杀死 微生物。优选配制的组合物没有MW大于约1500道尔顿、更优选大于 600道尔顿的聚乙二醇，所述聚乙二醇可以降低活性。在大多数实施方 案中，组合物是以具有任选的亲水组分和/或油包水乳剂的疏水介质(例 如矿脂)为基础的那些。用这些抗菌剂配制的组合物的pH通常在3-9， 最优选3.5-7的范围内。

本文所述组合物包括一种或多种当水平的抗微生物剂(优选，抗 菌剂)，以产生预期的结果。这些组合物优选包括的抗微生物剂(优 选抗菌剂)的总量，以“备用”或“即用”组合物的总重量计，至少0.1重 量百分比(wt-％)，更优选至少0.25wt-％，更加优选至少0.35wt-％， 更加优选至少0.5wt-％，更加优选至少1wt-％、至少2wt-％甚至至少 3wt-％。在优选实施方案中，抗微生物剂存在的总量，以“备用”或“即 用”组合物的总重量计，不大于30wt-％，更优选不大于15wt-％，更加 优选不大于10wt-％，更加优选不大于6wt-％。然而，室温下为液体的 抗微生物剂可以用作介质，因此存在量可以高达约99％。例如，许多 在室温下为液体的抗微生物脂质对皮肤和粘膜组织无刺激，因此可以 用作介质。例如，丙二醇的(C8-C12)脂肪酸酯，2-乙基-己基甘油醚， 乳酸的(C8-C12)支链和直链烷基醇酯都是有可能在非常高的浓度下使 用的液体。某些在室温下为固体的抗微生物脂质如果与阻止或最小化 结晶的组分混合，则也可以在较高的浓度下使用。这些“结晶抑制剂” 包括室温下为液体的酯、醚和二元醇。在其它情况下，如果准备在临 用前稀释，则组合物可以包括较高浓度的抗微生物剂。

为了有效杀死组织上的微生物，本发明的抗微生物剂(优选抗菌 剂)可以单独或者组合使用。某些抗微生物剂(优选抗菌剂)的组合 物可能特别有效，而其它则可能导致制剂不稳定或抗微生物活性的失 活。另一方面，其它抗微生物剂的组合物可以产生增强或协同效应。

某些抗微生物剂的组合物可能特别有效，而其它则可能导致制剂 不稳定或抗微生物活性的失活。例如，阳离子抗菌剂(如双胍，二双 胍，聚合双胍，聚合的季铵化合物，季胺化合物和银)的组合物可能 与烷基羧酸不相容。另一方面，其它抗菌剂的组合物可以产生协同或 增强效应。例如，如下文所述，C6及更高级的脂肪酸可以增强过氧化 物和脂肪酸甘油单酯抗菌剂的活性。

增强剂组分

本文所述组合物优选包括增强剂(优选协合剂)，以增强抗微生 物活性，尤其是革兰氏阴性菌，如大肠埃希杆菌和假单胞菌属。所选 增强剂优选影响细菌的细胞被膜。尽管不希望受到理论的限制，但目 前认为增强剂通过使抗微生物组分更容易地进入细胞的细胞质和/或通 过促进细胞被膜破裂而起作用。增强剂组分可以包括α-羟基酸，β-羟 基酸，其它羧酸，酚类化合物(例如某些抗氧化剂和对羟苯甲酸酯类)， 单羟基醇，螯合剂，二元醇醚(即，醚二醇)，或糖和/或糖醇。如果 需要，可以使用增强剂的各种组合物。

α-羟基酸、β-羟基酸和其它羧酸增强剂优选以其质子化的游离酸形 式存在。尽管不必要所有的酸性增强剂都以游离酸的形式存在；然而， 下文所列的优选浓度是指以游离酸形式存在的量。另外，为了酸化制 剂或将其缓冲至保持抗微生物活性的pH，可以加入非α-羟基酸、β-羟 基酸或其它羧酸增强剂。此外，包括羧酸基的螯合剂增强剂优选有至 少一个、更优选至少两个羧酸基以其游离酸的形式存在。下文所给出 的浓度就是假定这种情况。

本文所述组合物中可以使用一种或多种适当水平的增强剂，以产 生预期结果。在优选实施方案中，其存在的总量，以备用组合物的总 重量计，大于0.01wt-％，更优选其量大于0.1wt-％，更加优选量大于 0.2wt-％，更加优选量大于0.25wt-％，最优选量大于0.4wt-％。在优 选实施方案中，其存在的总量，以备用组合物总重量计，不大于20 wt-％。这些浓度通常适用于α-羟基酸，β-羟基酸，其它羧酸，螯合剂， 酚，醚二醇和(C5-C10)单羟基醇。通常地，如下文中详细描述的那样， (C1-C4)单羟基醇需要更高的浓度。

α-羟基酸、β-羟基酸和其它羧酸增强剂，以及包括羧酸基的螯合剂， 优选以不大于100毫摩尔/100克所配制组合物的浓度存在。在大多数 实施方案中，α-羟基酸、β-羟基酸和其它羧酸增强剂，以及包括羧酸基 的螯合剂优选存在的浓度不大于75毫摩尔/100克所配制组合物，更 优选不大于50毫摩尔/100克，最优选不大于25毫摩尔/100克。

增强剂组分的总浓度相对于抗微生物组分的总浓度优选以重量计 在10∶1至1∶300，更优选5∶1至1∶10的范围内。

使用增强剂时，另一个考虑是在组合物中的溶解度和物理稳定性。 本文所讨论的许多增强剂在优选的疏水组分如矿脂中不可溶。已经发 现，加入少量(通常小于30wt-％，优选小于20wt-％，更优选小于12 wt-％)亲水组分不仅有助于溶解和物理稳定组合物，而且还提高抗微 生物活性。这些亲水组分在下文中描述。

或者，只要组合物是物理稳定的，增强剂组分可以超过溶解限存 在。这可以通过利用不明显发生抗微生物脂质分层(例如，沉降或乳 油化)的粘度充分的组合物来达到。

α-羟基酸

α-羟基酸通常为下式所示化合物：

R5(CR6OH)nCOOH

其中：R5和R5各自独立地为H，(C1-C8)烷基(直链，支链或环 状基团)，(C6-C12)芳基，(C6-C12)芳烷基或(C6-C12)烷芳基(其中芳 烷基或烷芳基中的烷基是直链、直链或环状)，其中R5和R6可以被一 个或多个羧酸基任选取代；并且n＝1-3，优选n＝1-2。

例示性α-羟基酸包括但不限于乳酸，苹果酸，柠檬酸，2-羟基丁 酸，扁桃酸，葡萄糖酸，乙醇酸(即，α-羟基乙酸)，酒石酸，α-羟基 辛酸(alpha-hydroxy octanoic acid)，α-羟基辛酸(alpha-hydroxycaprylic acid)，和水杨酸，及其衍生物(例如，被羟基，苯基，羟基苯基，烷 基，卤素取代的化合物及其组合物)。优选α-羟基酸包括乳酸，苹果 酸和扁桃酸。这些酸可以是D、L或DL型，并且可以作为游离酸、内 酯或其部分盐存在。所有这些形式均包括在术语“酸”内。优选酸以游离 酸形式存在。在某些优选实施方案中，用于本文所述组合物的α-羟基 酸选自乳酸、扁桃酸和苹果酸及其混合物。美国专利No.5,665,776(Yu) 中描述了其它适宜的α-羟基酸。

本文所述组合物中可以使用一种或多种适当水平的α-羟基酸，以 产生预期结果。在优选实施方案中，其存在的总量，以备用组合物的 总重量计，至少0.25wt-％，更优选至少0.5wt-％，更加优选至少1wt-％。 在优选实施方案中，以备用组合物的总重量计，不大于10wt-％，更优 选不大于5wt-％，更加优选不大于3wt-％。更高的浓度可能变得有刺 激性。

α-羟基酸增强剂与总抗微生物组分的比例优选为至多10∶1，更优 选至多5∶1，更加优选至多1∶1。α-羟基酸增强剂与总抗微生物组分的比 例优选为至少1∶20，更优选至少1∶12，更加优选至少1∶5。优选α-羟基 酸增强剂与总抗微生物组分的比例在1∶12至1∶1的范围内。

β-羟基酸

β-羟基酸通常为下式所示化合物：

R7(CR8OH)n(CHR9)mCOOH或

其中：R7、R8和R9各自独立地为H，(C1-C8)烷基(饱和直链， 支链或环状基团)，(C6-C12)芳基，(C6-C12)芳烷基或(C6-C12)烷芳基 (其中烷芳基或芳烷基的烷基是直链、支链或环状)，其中R7和R8 可以被一个或多个羧酸基任选取代；m＝0或1；n＝1-3(优选，n＝1-2)； 并且R21是H、(C1-C4)烷基或卤素。

例示性β-羟基酸包括但不限于水杨酸，β-羟基丁酸，托品酸，4- 氨基水杨酸和曲索卡酸。在某些优选实施方案中，可用于本文所述组 合物的β-羟基酸选自水杨酸、β-羟基丁酸及其混合物。美国专利 No.5,665,776(Yu)中记述了其它适宜的β-羟基酸。

本文所述组合物中可以使用一种或多种适水平的β-羟基酸，以产 生预期的结果。在优选实施方案中，其存在的总量，以备用组合物总 重量计，至少0.1wt-％，更优选至少0.25wt-％，更加优选至少0.5wt-％。 在优选实施方案中，其存在的总量，以备用组合物总重量计，不大于 10wt-％，更优选不大于5wt-％，更加优选不大于3wt-％。更高的浓度 可能变得具有刺激性。

β-羟基酸增强剂与总抗微生物组分的比例优选为至多10∶1，更优 选至多5∶1，更加优选至多1∶1。β-羟基酸增强剂与总抗微生物组分的比 例优选为至少1∶20，更优选至少1∶15，更加优选至少1∶10。优选β-羟 基酸增强剂与总抗微生物组分的比例在1∶15至1∶1的范围内。

在水浓度低或基本无水的系统中，酯基转移或酯化可能是含羧酸 的增强剂的主要损失途径。因此，某些α-羟基酸(AHA)和β-羟基酸 (BHA)是特别优选的，因为其被认为不大可能通过AHA或BHA的 羟基反应，与组合物中的其它组分，例如，酯类抗微生物脂质或其它 酯，发生酯基转移或酯化。例如，水杨酸在某些制剂中可能是特别优 选的，因为酚羟基比脂肪族羟基的酸性强得多，因此反应可能性低得 多。在无水或水含量低的制剂中特别优选的其它化合物包括乳酸，扁 桃酸，苹果酸，柠檬酸，酒石酸和乙醇酸。不包括羟基的苯甲酸和取 代的苯甲酸，虽然不是羟基酸，但由于形成酯基的倾向减小，因此也 是优选的。

其它羧酸

除α-和β-羧酸之外的羧酸适合用于增强剂组分。这些包括通常含 有等于或小于16个，并常常等于或小于12个碳原子的烷基、芳基、 芳烷基或烷芳基羧酸。其优选种类可以由下式表示：

R10(CR112)nCOOH

其中：R10和R11各自独立地为H或(C1-C4)烷基(其可以是直链， 支链或环状基团)，(C6-C12)芳基，既包含芳基又包含烷基的(C6-C16) 基团(其可以是直链，支链或环状基团)，其中R10和R11可以被一个 或多个羧酸基任选取代；并且n＝0-3，优选n＝0-2。优选羧酸是(C1-C4) 烷基羧酸，(C6-C16)芳烷基羧酸或(C6-C16)烷芳基羧酸。例示性的酸包 括但不限于乙酸，丙酸，苯甲酸(benzoic acid)，苯甲酸(benzylic acid)， 壬基苯甲酸，对羟基苯甲酸，维A酸等。尤其优选的是苯甲酸(benzoic acid)。

本文所述组合物中可以使用一种或多种适当水平的羧酸(α-或β- 羟基酸除外)，以产生预期结果。在优选实施方案中，其存在的总量， 以备用的浓缩组合物计，至少0.1wt-％，更优选至少0.25wt-％，更加 优选至少0.5wt-％，最优选至少1wt-％。在优选实施方案中，其以备 用组合物计，存在的总量不大于10wt-％，更优选不大于5wt-％，更加 优选不大于3wt-％。

羧酸(α-或β-羟基酸除外)的总浓度与抗微生物组分的总浓度的 比例以重量计优选在10∶1至1∶100，更优选2∶1至1∶10的范围内。

螯合剂

螯合剂通常(但不一定)是能在溶液中与金属离子多配位点结合 的有机化合物。通常这些螯合剂是聚阴离子化合物，并与多价金属离 子配位最佳。例示性螯合剂包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)及其 盐(例如，EDTA(Na)2，EDTA(Na)4，EDTA(Ca)，EDTA(K)2)，焦磷 酸二氢二钠，酸性六偏磷酸钠，己二酸，琥珀酸，聚磷酸，焦磷酸二 氢二钠，六偏磷酸钠，酸化六偏磷酸钠，次氮基三(亚甲基膦酸)，二乙 烯三胺五乙酸，亚乙基二(氧化乙烯基次氮基)四乙酸，乙二醇醚二胺四 乙酸，乙二醇-O，O′-二(2-氨基乙基)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)， N-(2-羟乙基)乙二胺-N，N′，N′-三乙酸三钠盐(HETA)，聚乙二醇二胺 四乙酸，1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸(HEDP)和二亚乙基三胺五(亚甲基 膦酸)。这些螯合剂中的任何一个都还可以以其部分或完全盐的形式使 用。某些羧酸，尤其是α-羟基酸和β-羟基酸也可以起到螯合剂的作用， 例如苹果酸，柠檬酸和酒石酸。

作为螯合剂包括在内的还有高度特异性结合二价铁和/或三价铁 离子的如铁载体和铁结合蛋白化合物。铁结合蛋白包括，例如，乳铁 蛋白和转铁蛋白。铁载体包括，例如，肠螯素，肠菌素，弧菌素，鳗 弧菌素(anguibactin)，绿脓杆菌螯铁蛋白，绿脓菌荧光素和气菌素。

在某些优选实施方案中，可用于本文所述组合物的螯合剂包括选 自乙二胺四乙酸及其盐，琥珀酸，酒石酸和其混合物的螯合剂。优选 使用EDTA的游离酸或单或二盐形式。

本文所述组合物中可以使用一种或多种适当水平的螯合剂，以产 生预期结果。在优选实施方案中，其的存在总量，以备用组合物的重 量计，至少0.01wt-％，更优选至少0.05wt-％，更加优选至少0.1wt-％， 更加优选至少1wt-％。在优选实施方案中，其存在的总量，以备用组 合物的重量计，不大于10wt-％，更优选不大于5wt-％，更加优选不大 于1wt-％。

螯合剂(α-或β-羟基酸除外)的总浓度与抗微生物组分的总浓度 的比例以重量计优选在10∶1至1∶100，更优选1∶1至1∶10的范围内。

酚类增强剂化合物

酚类化合物(即，苯酚或苯酚衍生物)增强剂通常是具有下列一 般结构的化合物：

其中：m是0-3(特别是1-3)，n是1-3(特别是1-2)，各R12 独立地为含有多至12个碳原子(特别是多至8个碳原子)的烷基或烯 基，其被O在链中或链上(例如，作为羰基)或被OH在链上任选取 代，并且各R13独立地为H或含有多至8个碳原子(特别是多至6个 碳原子)的烷基或烯基，其被O在链中或链上(例如，作为羰基)或 被OH在链上任选取代，但当R13是H时，n优选是1或2。

酚类增强剂的例子包括但不限于，丁基化羟基苯甲醚，例如，3(2)- 叔丁基-4-甲氧基苯酚(BHA)，2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)， 3，5-二叔丁基-4-羟基苄基苯酚，2，6-二叔-4-己基苯酚，2，6-二叔-4-辛基 苯酚，2，6-二叔-4-癸基苯酚，2，6-二叔丁基-4-乙基苯酚，2，6-二叔-4-丁 基苯酚，2，5-二叔丁基苯酚，3，5-二叔丁基苯酚，4，6-二叔丁基-间苯二 酚，对羟基苯甲酸甲酯(4-羟基苯甲酸甲酯)，对羟基苯甲酸乙酯，对 羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸丁酯，及其组合物。酚类化合物的优 选组群是具有上文所示一般结构，其中R13＝H，并且其中R12是含有 多至8个碳原子的烷基或烯基，并且n是1、，2或3，特别是其中至 少一个R12是丁基，尤其是叔丁基的苯酚类，特别是其无毒成员。一些 优选酚类协合剂有BHA，BHT，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙 酯，对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯及其组合物。

本文所述组合物中可以使用一种或多种适当水平的酚类化合物， 以产生预期的结果。酚类化合物在医用级组合物中的浓度可以变化很 大，但当上述酯在上文所指范围内存在时，少至组合物总重量的0.001 wt-％即可有效。在优选实施方案中，其存在的总量，以备用组合物计， 至少0.01wt-％，更优选至少0.10wt-％，更加优选至少0.25wt-％。在 优选实施方案中，其存在的总量，以备用组合物计，不大于8wt-％， 更优选不大于4wt-％，更加优选不大于2wt-％。

优选酚总浓度与抗微生物组分总浓度的比例以重量计在10∶1至 1∶300的范围内，更优选在1∶1至1∶10的范围内。

除非准备以后稀释的浓缩制剂，一般均遵守上文所指酚的浓度。 另一方面，酚和抗微生物组分提供抗微生物作用的最小浓度将根据具 体应用而改变。

单羟基醇

另一类增强剂包括具有1-10个碳原子的单羟基醇。这包括低级 (即，C1-C4)单羟基醇(例如，甲醇，乙醇，异丙醇和丁醇)及长链 (即，C5-C10)单羟基醇(例如，异丁醇，叔丁醇，辛醇和癸醇)。 其它可用醇包括苯甲醇和薄荷醇。在某些优选实施方案中，可用于本 文所述组合物的醇选自甲醇，乙醇，异丙醇及其混合物。

本文所述组合物中可以使用一种或多种适当水平的醇，以产生预 期结果。在优选实施方案中，短链(即，C1-C4)醇存在的总量，以备 用组合物总重量计，至少10wt-％，更优选至少15wt-％，更加优选至 少20wt-％，更加优选至少25wt-％。

在优选实施方案中，(C1-C4)醇存在的总量，以备用组合物的总重 量计，不大于90wt-％，更优选不大于70wt-％，更加优选不大于60 wt-％，更加优选不大于50wt-％。

对于某些应用，低级醇由于强烈的气味及潜在的刺痛和刺激性而 不优选。这特别是在高水平时可能发生。在顾虑刺痛或灼痛的应用中， (C1-C4)醇的浓度优选小于20wt-％，更优选小于15wt-％。

在另一个优选实施方案中，长链(即，C5-C10)醇存在的总量， 以备用组合物计，至少0.1wt-％，更优选至少0.25wt-％，更加优选至 少0.5wt-％，最优选至少1.0wt-％。在优选实施方案中，(C5-C10)醇存 在的总量，以备用组合物的总重量计，不大于10wt-％，更优选不大于 5wt-％，更加优选不大于2wt-％。

醚二醇

另一类增强剂包括醚二醇(也称作二元醇醚)。例示性醚二醇包 括下式的醚二醇：

R’-O-(CH2CHR”O)n(CH2CHR”O)H

其中R’＝H，(C1-C8)烷基，(C6-C12)芳基，(C6-C12)芳烷基或 (C6-C12)烷芳基；并且各R”独立地＝H，甲基或乙基；并且n＝0-5，优 选为1-3。例子包括2-苯氧基乙醇，二丙二醇，三乙二醇，可以买到的 商品名为DOWANOL DB(二(乙二醇)丁基醚)、DOWANOL DPM(二 (丙二醇)单甲基醚)和DOWANOL TPnB(三(丙二醇)单丁基醚)的系 列产品，及可获自Dow Chemical，Midland，MI.的许多其它醚二醇。

本文所述组合物中可以使用一种或多种适当水平的醚二醇，以产 生预期结果。在优选实施方案中，其以占随时可用组合物总重量的至 少0.01wt-％的总量存在。在优选实施方案中，其以不大于备用组合物 总重量的20wt-％的总量存在。

糖和糖醇

适宜的糖包括单糖和二糖。适宜的单糖包括但不限于甘露糖，木 糖，麦芽糖，山梨糖，及它们相应的糖醇甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇 和山梨醇。在某些优选实施方案中，糖选自甘露糖，木糖，甘露醇， 木糖醇及其组合物。在某些实施方案中，糖是木糖醇和葡萄糖的二糖。 对于二糖，优选至少有一个糖是本文所列适宜单糖之一。第二个糖单 元可以选自任何适宜的常用于食品的糖，例如但不限于葡萄糖，果糖， 甘露糖，木糖，半乳糖，山梨糖和山梨醇。

本文所述组合物中可以使用一种或多种适当水平的糖或糖醇，以 产生预期的结果。在优选实施方案中，其以占随时可用组合物总重量 的至少0.5wt-％，优选至少1.0％的总量存在。在优选实施方案中，其 以不大于随时可用组合物总重量的20wt-％的总量存在。

表面活性剂组分

本文所述组合物可以任选包括至少一种表面活性剂(即，表面活 性剂组分)，以乳化组合物，并帮助润湿表面和/或帮助与微生物接触。 要润湿的表面可以是组织和/或将要插入体内的器械。本文所用术语“表 面活性剂”意指能降低水的表面张力和/或水与不混溶液体间的界面张 力的两性化合物(兼具共价结合的极性和非极性区域的分子)。该术 语意味着包括肥皂，去污剂，乳化剂，表面活性剂等。表面活性剂包 括可以是阳离子型，阴离子型，非离子型或两性型。这包括各种各样 的传统表面活性剂。如果需要，可以使用不同表面活性剂的组合物。

某些乙氧基化表面活性剂可以降低或消除至少一些抗微生物脂质 组分的抗微生物效力。例如，一些抗微生物脂质组分可以被某些聚乙 氧基化表面活性剂失活。其确切的机制不明，并且不是所有乙氧基化 表面活性剂都显示这种负面作用。例如，已显示泊洛沙姆(聚环氧乙 烷/聚环氧丙烷)表面活性剂与抗微生物脂质组分相容，但乙氧基化山 梨聚糖脂肪酸酯，例如由ICI以商品名TWEEN销售的那些则不相容。 应该注意的是，这些都只是粗略的概括，并且活性应该有赖于制剂。 本领域技术人员可以通过制备制剂，并按照实施例章节中所述方法测 试抗微生物活性，而容易地确定表面活性剂的相容性。

应该注意的是，某些抗微生物剂是两性化合物，并且可能是表面 活性的。例如，本文所述某些抗微生物的烷基甘油单酯是表面活性的。 对于本发明的某些实施方案，认为抗微生物组分与“表面活性剂”组分不 同。此外，某些碘伏可以由碘与表面活性剂配合产生，如聚乙氧基化 表面活性剂，例如，聚乙氧基化壬基苯酚。对于本发明的目的，掺入 碘伏的表面活性剂不被认为是表面活性剂，而是抗微生物组分的一部 分。

优选非离子型聚乙氧基化表面活性剂是HLB(即，亲水亲脂平衡) 至少为4，更优选至少为8的表面活性剂。更为优选的表面活性具有至 少为12的HLB。最优选的表面活性剂，HLB至少为15；然而，低HLB 的表面活性剂仍可用于本文所述组合物中。

优选表面活性剂还具有大于1×10-4摩尔/升、优选大于1×10-3摩尔 /升、最优选大于2×10-3摩尔/升的临界胶束浓度。其它优选的表面活性 剂不形成胶束，例如泊洛沙姆表面活性剂。

下文描述了不同类别的表面活性剂的例子。在某些优选实施方案 中，可用于本文所述组合物的表面活性剂选自磺酸盐表面活性剂，硫 酸盐表面活性剂，膦酸盐表面活性剂，磷酸盐表面活性剂，泊洛沙姆 (聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段共聚物)表面活性剂，阳离子表面活性 剂，及其混合物。在某些更优选的实施方案中，可用于本文所述组合 物的表面活性剂选自磺酸盐表面活性剂，硫酸盐表面活性剂，磷酸盐 表面活性剂，及其混合物。

本文所述组合物中可以使用一种或多种适当水平的表面活性剂， 以产生预期的结果。在优选实施方案中，其存在的总量，以备用组合 物总重量计，至少0.1wt-％，更优选至少0.5wt-％，更优选至少1.0wt-％。 本文所述许多组合物准备置于组织上用于预期的适应症，例如，尿道 组织的除菌落。因此，在优选实施方案中为了避免刺激，其存在的总 量，以备用组合物的总重量计，不大于10wt-％，更优选不大于5wt-％， 更加优选不大于3wt-％，更加优选不大于2wt-％。表面活性剂的总浓 度与抗微生物组分的总浓度的比例以重量计优选在5∶1至1∶100，更优 选3∶1至1∶10，最优选2∶1至1∶3的范围内。

阳离子表面活性剂

例示性阳离子表面活性剂包括但不限于，任选聚亚氧烷基化的脂 肪伯胺，脂肪仲胺或脂肪叔胺的盐；季铵盐，如四烷基铵，烷基酰氨 基烷基三烷基铵，三烷基苄基铵，三烷基羟烷基铵或烷基吡啶鎓卤化 物(优选氯化物或溴化物)以及其它阴离子反离子，例如但不限于烷 基硫酸盐，例如但不限于甲硫酸盐和乙硫酸盐；咪唑啉衍生物；具有 阳离子性质的胺氧化物(例如，在酸性pH时)。

在某些优选实施方案中，可用于本文所述组合物的阳离子表面活 性剂选自四烷基铵，三烷基苄基铵，和烷基吡啶鎓卤化物及其它阴离 子反离子，例如但不限于(C1-C4)烷基硫酸盐，例如但不限于甲硫酸盐 和乙硫酸盐，及其混合物。

氧化胺表面活性剂

尤其优选的还有氧化胺表面活性剂，根据pH可以是阳离子或非离 子的(例如，在低pH下是阳离子，在高pH下是非离子)。氧化胺表 面活性剂包括下式的烷基和烷基酰氨基烷基二烷基胺氧化物：

(R14)3-N→O

其中R14是(C1-C30)烷基(优选(C1-C14)烷基)或(C6-C18)芳烷基 或烷芳基，其中这些基团中的任何一个都可以被含N、O或S的基团， 例如酰胺、酯、羟基等，在链中或链上任选取代。各R14可以相同或不 同，条件是至少一个R14基团包括至少8个碳。任选地，R14基团可以 连接起来与氮一起形成杂环，以形成表面活性剂例如烷基吗啉、烷基 哌嗪等的胺氧化物。优选两个R14基团是甲基，并且一个R14基团是 (C12-C16)烷基或烷基酰氨基丙基。

氧化胺表面活性剂的例子包括市场上可以买到的商品名为 AMMONYXLO，LMDO和CO的商品，它们是月桂基二甲基氧化胺， 月桂基酰胺基丙基二甲基氧化胺和鲸蜡基氧化胺，均来自Stepan Company。注意，氧化胺表面活性剂在其变成质子化形式的低pH值条 件下表现为阳离子型表面活性剂。氧化胺表面活性剂可以以其质子化 或未质子化形式使用。

阴离子表面活性剂

例示性阴离子表面活性剂包括但不限于肌氨酸盐，谷氨酸盐，烷 基硫酸盐，烷基聚氧乙烯醚硫酸钠或钾，烷基聚氧乙烯醚硫酸铵，月 桂基聚氧乙烯醚-n-硫酸铵，月桂基聚氧乙烯醚-n-硫酸盐，羟乙磺酸盐， 甘油醚磺酸盐，磺基琥珀酸盐，烷基甘油醚磺酸盐，烷基磷酸盐，芳 烷基磷酸盐，烷基膦酸盐和芳烷基膦酸盐。这些阴离子表面活性剂可 以含有金属或有机铵反离子。在某些优选实施方案中，可用于本文所 述组合物的阴离子表面活性剂选自下列：

1.磺酸盐和硫酸盐  适宜的阴离子表面活性剂包括磺酸盐和硫 酸盐，如烷基硫酸盐，烷基醚硫酸盐，烷基磺酸盐，烷基醚磺酸盐， 烷基苯磺酸盐，烷基苯醚硫酸盐，烷基磺基乙酸盐，仲烷磺酸盐，仲 烷基硫酸盐等。这些表面活性剂中的许多都可以由下式表示：

R14-(OCH2CH2)n(OCH(CH3)CH2)p-(Ph)a-(OCH2CH2)m-(O)b-SO3-M+

和

R14-CH[SO3-M+]-R15

其中：a和b＝0或1；n，p和m＝0-100(优选0-20，更优选0-10)； R14与上文所定义的一致，条件是至少一个R14或R15至少是C8；R15 是(C1-C12)烷基(饱和直链、支链或环状基团)，其可以被N、O、或 S原子或羟基、羧基、酰胺或胺基任选取代；Ph＝苯基；并且M是阳离 子反离子，如H，Na，K，Li，铵或质子化叔胺，如三乙醇胺或季铵基。

在上式中，氧化乙烯基(即，“n”和“m”基团)和氧化丙烯基(即， “p”基团)可以以反顺序及无规、连续或嵌段排列的形式出现。优选对 于这类表面活性剂，R14包括烷基酰氨基，如R16-C(O)N(CH3)CH2CH2- 及酯基，如-OC(O)-CH2-，其中R16是(C8-C22)烷基(直链、支链或环 状基团)。例子包括但不限于：烷基醚磺酸盐，例如月桂醚硫酸盐， 如可获自Stepan Company，Northfield，IL的POLYSTEP B 12(n＝3-4， M＝钠)和B22(n＝12，M＝铵)以及甲基牛磺酸钠(可获自日本东京 Nikko Chemicals Co.，商品名NIKKOL CMT30)；仲烷磺酸盐，例如 可获自Clariant Corp.，Charlotte，NC的Hostapur SAS，其为(C14-C17) 仲烷磺酸钠(α-烯烃磺酸盐)；甲基-2-磺基烷基酯，例如可获自Stepan Company，商品名为ALPHASTEP PC-48的甲基-2-磺基(C12-16)酯钠和 2-磺基(C12-C16)酯肪酸二钠；烷基磺基乙酸盐和烷基磺基琥珀酸盐， 例如月桂基磺基乙酸钠(商品名为LANTHANOL LAL)和月桂基聚氧 乙烯醚磺基琥珀酸二钠(STEP ANMILD SL3)，均获自Stepan Company； 烷基硫酸盐，例如市场上可以在STEPANOL AM商品名下从Stepan Company买到；二烷基磺基琥珀酸盐，例如可作为Aerosol OT获自 Cytec Industries的二辛基磺基琥珀酸钠。也可以使用水溶助长剂，例如 Dow chemical的DOWFAX水溶助长剂，或其它二苯醚表面活性剂。

2.磷酸盐和膦酸盐  适宜的阴离子表面活性剂还包括磷酸盐，例 如烷基磷酸盐，烷基醚磷酸盐，芳烷基磷酸盐和芳烷基醚磷酸盐。许 多都可以用下式表示：

[R14-(Ph)a-O(CH2CH2O)n(CH2CH(CH3)O)p]q-P(O)[O-M+]r

其中：Ph，R14，a，n，p和M如上文的定义；r是0-2；并且q＝ 1-3；条件是当q＝1时，r＝2，当q＝2时，r＝1，当q＝3时，r＝0。 与上文一样，氧化乙烯基(即，“n”基团)和氧化丙烯基(即，“p”基团) 可以以反顺序及无规、连续或嵌段排列的形式出现。例子包括通常被 称作三月桂基聚氧乙烯醚-4-磷酸盐的单、二和三(烷基四乙二醇醚)-邻- 磷酸酯的混合物，可以商品名HOSTAPHAT 340KL购自Clariant Corp.， 还有PPG-5鲸蜡醇聚醚10磷酸盐，可获自Croda Inc.，Parsipanny，NJ， 商品名为CRODAPHOS SG，以及它们的混合物。

两性表面活性剂

两性类型的表面活性剂包括具有叔胺基的表面活性剂，其可以是 质子化的，以及含有季胺的两性离子表面活性剂。尤其有用的两性表 面活性剂包括：

1.两性羧酸铵  这类表面活性剂可以用下式表示：

R17-(C(O)-NH)a-R18-N+(R19)2-R20-COO-

其中，a＝0或1；R17是(C7-C21)烷基(饱和直链、支链或环状基 团)，(C6-C22)芳基，(C6-C22)芳烷基或烷芳基(饱和直链、支链或环 状基团)，其中R17可以被一个或多个N、O或S原子，或一个或多个 羟基、羧基、酰胺或胺基任选取代；R19是H或(C1-C8)烷基(饱和直 链、支链或环状基团)，其中R19可以被一个或多个N、O或S原子， 或一个或多个羟基、羧基、胺基、(C6-C9)芳基或(C6-C9)芳烷基或烷芳 基任选取代；并且R18和R20各自独立地为(C1-C10)亚烷基，其可以相 同或者不同，并可以被一个或多个N、O或S原子，或一个或多个羟 基或胺基任选取代。

更优选在上式中，R17是(C1-C18)烷基，R19是优选被甲基或苄基 取代、最优选被甲基取代的(C1-C2)烷基。当R19是H时，应该了解的 是，该表面活性剂在高pH值下可以作为具有阳离子反离子例如Na，K， Li的叔胺、或季胺基存在。

这类两性表面活性剂的例子包括但不限于：某些甜菜碱，例如椰 油基甜菜碱(cocobetaine)和椰油酰胺丙基甜菜碱(可购自Mclntyre Group Ltd.，University Park，IL，商品名为MACKAM CB-35和 MACKAM L)；单乙酸盐，例如月桂酰两性基乙酸钠；二乙酸盐，例 如月桂酰两性基乙酸二钠；氨基和烷基氨基丙酸盐，例如月桂氨基丙 酸(可购自Mclntyre Group Ltd.，商品名分别为MACKAM 1L， MACKAM 2L和MACKAM 151L)。

2.两性磺酸铵  这类两性表面活性剂通常被称为“磺基甜菜碱”， 并可以用下式表示：

R17-(C(O)-NH)a-R18-N+(R19)2-R20-SO3-

其中R17-R20和“a”都在上文中定义。例子包括椰油酰胺丙基羟基 磺基甜菜碱(cocamidopropylhydroxysultaine)(可作为MACKAM 50-SB从Mclntyre Group Ltd.买到)。由于磺酸盐基在低得多的pH值 下将保持离子化，因此磺基两性表面活性剂比羧酸盐两性表面活性剂 更加优选。

非离子表面活性剂

例示性非离子表面活性剂包括但不限于烷基葡萄糖苷，烷基聚葡 萄糖苷，多羟基脂肪酸酰胺，蔗糖酯，脂肪酸与多元醇的酯，脂肪酸 烷醇酰胺，乙氧基化脂肪酸，乙氧基化脂族酸，乙氧基化脂肪醇(例 如，可以商品名TRITON X-100买到的辛基苯氧基聚乙氧基乙醇，及可 以商品名NONIDET P-40买到的壬基苯氧基聚(乙烯氧基)乙醇，两者均 来自Sigma，St.Louis，MO)，乙氧基化和/或丙氧基化脂族醇(例如， 可以商品名BRIJ购自ICI，Wilmington，DE)，乙氧基化甘油酯，乙氧 基化/丙氧基化嵌段共聚物，例如可获自BASF的PLURONIC和 TETRONIC表面活性剂，乙氧基化环醚加合物，乙氧基化酰胺与咪唑 啉加合物，乙氧基化胺加合物，乙氧基化硫醇加合物，与烷基酚的乙 氧基化缩合物，乙氧基化氮基疏水物，乙氧基化聚氧丙烯，聚硅酮， 氟化表面活性剂(例如，可以商品名FLUORAD-FS 300购自3M Co.，St. Paul，MN，和以商品名ZONYL购自Dupont de Nemours Co.，Wilmington， DE)，以及可聚合(反应性)表面活性剂(例如，SAM 211(亚烷基 聚烷氧基硫酸盐)表面活性剂，可以商品名MAZON购自PPG Industries， Inc.，Pittsburgh，PA)。在某些优选实施方案中，可用于本文所述组合 物的非离子表面活性剂选自泊洛沙姆，例如来自BASF的PLURONTC， 山梨聚糖脂肪酸酯，及其混合物。

亲水组分

本文所述组合物可以包括亲水或水溶性组分，以帮助溶解和/或物 理稳定组合物中的增强剂组分和/或增强抗微生物效力和/或抗微生物 效力的速度。疏水性软膏中加入足量亲水组分可以从杀灭率和杀灭程 度两个方面提高抗微生物活性。尽管不希望受到理论的限制，但亲水 组分的加入可以允许在使用时，更多的抗微生物组分可用于表面或者 更快速地扩散至软膏的表面。这一点对于至少部分溶于亲水组分的抗 微生物剂而言尤其如此。亲水组分还有助于水溶性差的抗微生物剂扩 散至组织中。这可以帮助从被生物膜和/或隐匿在组织表面之下甚至在 哺乳动物细胞内的微生物严重定殖或定殖的组织中根除微生物。

一般而言，总亲水组分与总疏水组分(水不溶性成分)的比例为 至少5∶95重量比(wt/wt)，优选至少10∶90wt/wt，更优选至少15∶85wt/wt， 更加优选至少20∶80wt/wt。高至30∶70，40∶60和50∶50wt/wt的总亲水 组分与总疏水组分(水不溶性成分)的水平或更高可能适合于某些组 合物。

某些组合物可以是溶液剂，乳剂(一种液体/凝胶体/糊分散在另一 种液体/凝胶体/糊中)，分散体(固体在液体/糊/凝胶体中)，或其组 合物。

亲水材料通常是23℃时水中溶解度为至少7wt-％，优选至少10 wt-％，更优选至少20wt-％，更加优选至少25wt-％，更加优选至少40 wt-％的化合物。更优选亲水组分在23℃时与水无限混溶。

例示性亲水组分包括但不限于水，多元醇，低级烷基醚(即，具 有足够小的碳原子数，以符合上述溶解限)，N-甲基吡咯烷酮，烷基 酯(即，具有足够小的碳原子数，以符合上述溶解限)，和在上文中 作为增强剂讨论的低级单羟基醇，及其组合物。因此，低级单羟基醇 既可以起到亲水化合物的作用，又可以起到增强剂的作用。优选亲水 组分包括多元醇，低级烷基醚和水溶性或水可分散性酯。水溶性或水 可分散性酯通常但不一定是单官能和多元醇的短链(即，C2-C6)烷基 酯。更优选亲水组分包括多元醇。

适宜的多元醇(即，具有一个以上羟基的有机化合物)具有小于 500，优选小于400，更优选小于200的分子量。多元醇的例子包括但 不限于甘油，丙二醇，二丙二醇，三丙二醇，聚丙二醇，聚乙二醇， 二乙二醇，季戊四醇，三羟甲基丙烷，三羟甲基乙烷，三羟甲基丁烷， 山梨醇，甘露醇，木糖醇，泛醇，多元醇的乙二醇加合物，多元醇的 环氧丙烷加合物，1，3-丁二醇，二丙二醇，双甘油，聚甘油，赤藓醇， 山梨聚糖，糖(例如，蔗糖，葡萄糖，果糖，甘露糖，木糖，蔗糖， 海藻糖)，糖醇等。某些优选多元醇包括二元醇(即，含有两个羟基 的醇)，甘油和丙二醇。某些其它优选多元醇包括蔗糖，木糖醇，甘 露醇和山梨醇

醚包括例如二甲基异山梨醇酯，聚乙二醇及甲氧基聚乙二醇，环 氧乙烷和环氧丙烷的嵌段及无规共聚物，以及月桂基聚氧乙烯醚-4的 材料。烷基酯包括三醋汀，乙酸甲酯，乳酸甲酯，乳酸乙酯，聚乙氧 基化二醇酯及其组合物。

水可分散性亲水组分包括在室温下为固体、液体、凝胶或蜡状的 化合物，然而，尤其是，在室温下为液体、凝胶或软膏的水可分散性 亲水介质是特别优选的。优选的可分散性介质通常包括两性化合物， 如聚烷氧基化醚和酯。例如，特别优选的组分包括聚乙氧基化蓖麻油 (或氢化蓖麻油)，饱和或不饱和脂肪醇的聚乙氧基化酯或醚，如PEG 6油酸酯(油醇聚氧乙烯醚-6)，PEG 8二油酸酯等。这类还包括混合 的烷氧基化聚合物。例如，水可分散性泊洛沙姆，反式泊洛沙姆(reverse poloxamers)，环氧乙烷和环氧丙烷在任何含有2-6个醇基的醇上启动 的无规和嵌段共聚物，聚丙二醇或聚乙二醇(PEG)的聚氨酯聚合物， 脂肪酸的PEG酯，聚乙氧基化多羟基官能的二元醇酯，如聚乙氧基化 甘油单、二和三酯，山梨聚糖单、二和三酯，及聚甘油脂肪酸酯。在 一些实施方案中，可分散介质可以是抗微生物组分。例如，PEG 3甘油 单酯或PEG 5丙二醇脂肪酸酯具有抗微生物活性，并且还可以起到介 质的作用。在大多数实施方案中，水含量小于组合物的20重量％，优 选小于10重量％，更优选小于5重量％。

在某些优选实施方案中，可用于本文所述组合物的亲水组分包括 选自多元醇，尤其甘油和丙二醇，及其混合物的亲水组分。最优选所 选择的亲水组分与存在的任何多元醇的脂肪酸单酯类抗微生物剂的多 元醇部分相匹配。例如，如果抗微生物剂是甘油单月桂酸酯 (monolaurin)，则最优选的亲水组分是甘油。这样，任何可能与载体 溶剂发生的酯基转移反应就不会产生不希望的副产物。如果在组合物 中存在着其它可能与羟基官能的亲水组分发生酯化的组分，则选择使 这种事件最小化的条件。例如，各组分不要在一起加热太长时间，和/ 或如果可能，使pH接近中性等。

本文所述组合物中可以使用一种或多种适当水平的亲水材料，以 产生预期的结果。在某些还包括疏水组分作为主要组分(即，使用量 最大的组分，也称作“介质”)的优选实施方案中，亲水组分的存在总量， 以备用组合物重的量计，至少0.1％，优选至少1wt-％，更优选至少4 wt-％，更加优选至少8wt-％。在某些实施方案中，例如，当希望杀灭 速度更快时，可以使用更高水平的亲水组分。在这些情况下，亲水组 分存在的总量至少10wt-％，更优选至少20wt-％，更加优选至少25 wt-％。

在优选实施方案中，亲水组分存在的总量，以备用组合物计，不 大于70wt-％，优选不大于60wt-％，更优选不大于40wt-％，更加优 选不大于30wt-％。当亲水组分以最大量存在时，其被称作“介质”。

对于某些应用，可能希望在包括亲水组分介质的组合物中配制抗 微生物组分，所述亲水组分介质用下述物质增稠：可溶性、可溶胀性 或不溶性有机聚合增稠剂或无机增稠剂，例如二氧化硅，气相二氧化 硅，沉淀二氧化硅，二氧化硅气凝胶和碳黑等；其它微粒填充剂，例 如碳酸钙，碳酸镁，高岭土，滑石粉，二氧化钛，硅酸铝，硅藻土， 氧化铁和氧化锌，粘土等；陶瓷微球或玻璃微泡(glass microbubbles)； 陶瓷微球，例如，可以商品名ZEOSPHERES或Z-LIGHT从3M Company， St.Paul，MN买到。上述填充剂可以单独或组合使用。

如果在某些实施方案中使用了水，则优选存在量以备用组合物计， 小于20％，优选小于10wt-％，更优选小于5wt-％，更加优选小于2 wt-％，更加优选小于1wt-％。这有助于组合物的化学稳定性并可以减 少刺激。对于某些其它实施方案，只要组合物高度粘稠，水可以高得 多的量使用，甚至可以是主要组分。优选这种高粘度组合物的粘度至 少为500厘泊(cps)，更优选至少1,000cps，更加优选至少10,000cps， 更加优选至少20,000cps，更加优选至少50,000cps，更加优选至少 75,000cps，更加优选至少100,000cps，更加优选至少250,000cps(甚 至高达500,000cps，1,000,000cps或更高)。粘度可以如下文在粘度 试验中描述的那样测量。最优选的组合物甚至在加热至32℃，甚至 35℃，或高达37℃后仍符合这些粘度值，以确保与哺乳动物组织接触 时组合物能保持牢固性。

在本发明的一些实施方案中，当用本文所述粘度试验进行测量时， 组合物具有至少20cps，优选至少100cps的粘度。优选更高粘度以减 少迁移，并提供牢固性(抵抗被流体除去)，从而确保长期的抗微生 物活性。

疏水组分

本文所述某些优选组合物还包括一种或多种疏水材料。在某些实 施方案中，疏水组分可以与抗微生物组分相同。例如，当抗微生物组 分是抗微生物脂质时，该组分还可作疏水组分。疏水材料通常是有机 化合物，其在23℃时为液体、胶状、半固体或固体，并且水溶解度小 于5重量％，优选小于1重量％，更优选小于0.5重量％，更加优选小 于0.1重量％。这些材料包括在化妆品领域通常被视为软化剂的化合物。

一般软化剂的例子包括但不限于，长(即，C8-C36)直链或支链 烷基或烯基醇或酸和醇的聚乙氧基化衍生物的短链(即，C1-C6)烷基 或(C6-C12)芳基酯；(C4-C12)二酸或(C4-C12)二醇的短链(即，C1-C6) 烷基或(C6-C12)芳基酯，其被-OH在可用位置任选取代；甘油、季戊四 醇、乙二醇、丙二醇、及其聚乙氧基化衍生物的(C2-C18)烷基或(C6-C12) 芳基酯；聚丙二醇的(C12-C22)烷基酯或(C12-C22)醚；聚丙二醇/聚乙 二醇共聚物的(C12-C22)烷基酯或(C12-C22)醚；以及聚醚聚硅氧烷共聚 物。其它疏水组分的例子包括环状二甲硅油，包括挥发性环状硅酮， 如D3和D4，聚二烷基硅氧烷，聚芳基/烷基硅氧烷，硅酮共聚醇，长 (即，C8-C18)直链或支链烷基或烯基醇或酸的长链(即，C8-C36) 烷基和烯基酯，长直链或支链(即，C8-C36)烷基和烯基胺或酸的长 链(即，C8-C36)烷基和烯基酰胺；烃，包括直链和支链烷烃和烯烃， 如异链烷烃(例如，异辛烷，异十二烷，异十八烷等)，角鲨烯，和 矿物油，聚硅氧烷聚烯烃共聚物，二烷氧基二甲基聚硅氧烷；(C12-C22) 烷基和(C12-C22)烯基醇，以及石油衍生的烷烃，例如异链烷烃，矿脂， USP级矿脂及精致天然油(尤其NF或USP级)，如NF级橄榄油，棉 籽油，花生油，玉米油，蓖麻油，芝麻油，红花油，大豆油等，及其 掺和物。在某些优选实施方案中，可用于本文所述组合物的疏水组分 包括选自USP级矿脂和长(即，C8-C36)直链或支链烷基或烯基醇或 酸及醇的聚乙氧基化衍生物的短链(即，C1-C6)烷基或(C6-C12)芳基 酯；(C4-C12)二酸或(C4-C12)二醇的短链(即，C1-C6)烷基或(C6-C12) 芳基酯，其被-OH在可用位置上任选取代(例如，己二酸二异丙酯， 癸二酸二异丙酯)；甘油、季戊四醇、乙二醇、丙二醇的(C1-C9)烷基 或(C6-C12)芳基酯(例如，三辛酸/癸酸甘油酯)；及其混合物。其它 可用软化剂包括苯甲酸的(C12-C15)烷基酯，脂肪醇，如硬脂基或鲸蜡 基醇，和USP级羊毛脂或羊毛脂衍生物。对于某些特别优选的实施方 案，疏水组分是矿脂。

本文所述组合物中可以使用一种或多种适当水平的疏水材料，以 产生的预期结果。在优选实施方案中(其中组合物包括非常少量的水 或者不含水)，疏水组分存在的总量，以备用组合物计，至少50wt-％， 更优选至少70wt-％，更加优选至少80wt-％。在优选实施方案中，疏 水组分存在的总量，以备用组合物计，不大于99wt-％，更优选不大于 95wt-％，更加优选不大于92wt-％。当疏水组分以最大量存在时，其 被称为“介质”。在疏水组分和亲水组分以相同浓度存在的制剂中，认为 连续相是“介质”。

渗透剂

为了杀死或灭活微生物并减少受感染组织的炎症，还可以使用渗 透剂，以促进组合物全部或部分扩散，但优选至少使抗微生物组分(及 如果存在的话，任选的任何增强剂，第二活性剂，或表面活性剂)扩 散进入或透过组织。渗透剂是用来提高组织对抗微生物组分及如果存 在的药理活性剂的通透性，从而提高抗微生物剂和/或第二活性剂扩散 进入受感染或邻近组织的速率的试剂。

优选抗微生物组分能扩散进入任何与被治疗的病症相关的流体， 并杀死或灭活微生物。此外，优选抗微生物组分和/或表面活性剂组分 能降低该流体的表面张力，以促进杀菌和流体从受感染部位排出，例 如，展开并杀死尿道壁和导管间的微生物，以及促进任何可能在腔外 累积的流体的引流。渗透剂可能通过可逆性损害或改变被治疗组织的 理化性质，从而减低其扩散阻力来提高通透性。

优选渗透剂无毒，无刺激，无敏化和无致粉刺性，在水中易乳化， 是溶解制剂组分如抗微生物剂、增强剂和表面活性剂组分(存在的话) 的良好溶剂，具有高的正铺展系数，是干燥或湿润组织的良好润湿剂， 并在约3-8的pH范围对水解稳定。优选渗透剂是水不溶性的。渗透增 强组分(渗透剂)可以在0-99％的浓度下使用。在一些优选实施方案中， 渗透剂是介质。

渗透剂的例子包括但不限于：醇，例如乙醇和异丙醇；多元醇， 例如正链烷醇，柠檬烯，萜烯，二氧戊环；二醇，例如丙二醇，二丙 二醇，丁二醇和甘油；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)和甲基十二烷 基亚砜；酰胺，例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；酮；油酸酯，例 如三油酸甘油酯和聚乙二醇油酸酯，如PEG-5油酸酯；各种链烷酸， 例如辛酸；内酰胺化合物，例如氮酮和N-甲基吡咯烷酮；链烷醇，例 如油醇和聚乙氧基化的油醇；二烷基氨基乙酸酯，及其混合物。这些 渗透剂的用途在例如美国专利No.6,093,417中公开。优选递送增强组 分包括月桂醇，月桂酰胺DEA，吡咯烷酮-5-羧酸月桂酯(例如， Laurydone)；抗坏血酸棕榈酸酯；甘油；四乙二醇(α-[(四氢-2-呋喃基) 甲基]-ω-氢-聚(氧-1，2-乙烷二基))，月桂基二醇(即，1，2-十二烷二醇)， 及其混合物。

特别优选的渗透剂有烷基酯，芳烷基酯，和烷芳基酯，例如长链 直链或支链烷基或烯基醇或酸(C8-C36)及其聚乙氧基化衍生物的短 链烷基或芳基酯(C1-C6)(特别优选的亚类是烷基醇的苯甲酸酯，例 如，(C12-C15)烷基苯甲酸酯，其可作为FINSOLV从市场上买到，Finetex Inc.，Elmwood Park，NJ)；(C4-C12)二酸或二醇的短链烷基或芳基酯 (C1-C6)，其被-OH在可用位置上任选取代；甘油、季戊四醇、乙二 醇、丙二醇及其聚乙氧基化衍生物和聚乙二醇的烷基或芳基(C1-C9)酯； 聚丙二醇的(C12-C22)烷基酯或醚；聚丙二醇/聚乙二醇共聚物的 (C12-C22)烷基酯或醚；以及聚醚聚硅氧烷共聚物。

应注意的是，本文所公开的许多表面活性剂也显著增进抗微生物 组合物或其组分的渗透。例如，公知许多磺酸表面活性剂破坏角质层 并帮助增强活性成分渗入并透过皮肤。对于本发明的目的，这些组分 仍被视为表面活性剂。包括表面活性剂的组合物可以不需要额外的渗 透剂。同样地，本文所公开的一些疏水和/或亲水组分也可以显著增进 抗微生物组合物或其组分的渗透。

同样应注意的是，许多抗微生物脂质本身是两性的，并可以增进 向被治疗组织的渗透。因此，抗微生物脂质含量高的组合物可以不需 要额外的渗透剂。

此外，渗透剂可以帮助抗微生物组分渗入装置的聚合物表面。

任选添加剂

本文所述组合物此外还可以使用常见于药物组合物的附加组分， 以其技术领域既定方式及其技术领域既定水平使用。因此，例如，组 合物可以包含额外的用于联合治疗的相容性药学活性原料(例如，补 充抗微生物剂，抗寄生虫剂，止痒剂，退热剂，收敛剂，局部麻醉剂， 镇痛剂，甾体，非甾体抗炎剂或其它抗炎剂，钠通道阻滞剂等)，或 者可以包含用于物理配制本发明的各种剂型的材料，例如赋形剂，染 料，香料，润滑剂，增稠剂，稳定剂，防腐剂，食用香料或抗氧化剂。

熟练技术人员将了解的是，对本文所述必需或任选组分的选择水 平或范围将取决于配制的是直接使用的组合物，或是临用前稀释的浓 缩物，以及所选定的具体组分，组合物的最终用途，和熟练技术人员 公知的其它因素。

同样将了解的是，额外的防腐剂(即，消毒剂)也可以包括，并 且是预期的。这些包括，例如，“唑类”抗真菌剂，包括克霉唑 (clortrimazole)，咪康唑，益康唑，酮康唑及其盐；等。

在某些实施方案中，本发明的组合物包括第二活性剂，包括局部 麻醉剂，镇痛剂，抗炎剂，退热剂或其组合物。局部麻醉剂的例子包 括但不限于利多卡因，苯佐卡因，proxime hydrochloride，丙胺卡因， 薄荷醇及其混合物。

制剂和制备方法

本文所述许多组合物具有卓越的广谱抗微生物活性，因此通常不 最后灭菌，但是，如果必要，可以通过各种工业标准技术灭菌。例如， 优选组合物在其最终包装形式中用电子束灭菌。也可能通过γ射线或加 热灭菌样品。其它灭菌方式也可以接受。同样合适的是在制剂中包括 防腐剂，以预防某些有机体生长。适宜的防腐剂包括工艺标准的化合 物，例如，对羟苯甲酸酯(甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯，异丁酯等)， 2-溴-2-硝基-1，3-二醇；5-溴-5-硝基-1，3-二恶烷，氯丁醇，双咪唑烷基脲； 碘丙炔基丁基氨基甲酸酯，苯氧乙醇，卤代甲苯酚，甲基氯异噻唑啉 酮等，及这些化合物的组合物。

为了在更长的时间里，甚至在存在出汗、排出物(例如，粘膜分 泌物)或轻柔灌洗的情况下，将抗微生物剂递送至预期部位，本文所 述组合物优选与哺乳动物组织(尤其是皮肤，粘膜组织和伤口)附着 良好。本发明的制剂中量最大的组分(即，介质)可以是任何通常用 于人或动物皮肤的局部治疗的常规介质。制剂通常选自以下三种类型 中的一种：(1)具有疏水介质的无水或几乎无水的制剂(即，可以包 括一种或多种疏水化合物的疏水组分以最大量存在)；(2)具有亲水 介质的无水或几乎无水的制剂(即，可以包括一种或多种亲水化合物 的亲水组分以最大量存在)；及(3)粘稠水基制剂。这些制剂在下文 中讨论。

(1)具有疏水介质的无水或几乎无水制剂  在本发明的某些优选 实施方案中，组合物包含在疏水介质中的抗微生物组分，其任选与表 面活性剂、增强剂组分和亲水组分结合。在大多数情况下，增强剂在 室温下不溶于疏水组分，尽管提高温度后可能可以。疏水组分通常以 足以稳定(优选溶解)组合物中增强剂的量存在。例如，当用有机酸 增强剂或某些固体表面活性剂在矿脂中进行配制时，许多增强剂和表 面活性剂将在超过85℃的温度下溶解到矿脂中；然而，冷却后，增强 剂和/或表面活性剂从溶液中结晶或沉淀出来，从而导致难以产生均一 的制剂。如果加入至少0.1wt-％，优选至少1.0wt-％，更优选至少5 wt-％，最优选至少10wt-％的亲水化合物(例如，乙二醇)，则可以获 得稳定的制剂。据认为，这些制剂产生了乳剂，在该乳剂中，增强剂 和/或表面活性剂在乳化到疏水组分里的亲水组分中溶解、乳化或分散。 这些组合物在冷却并离心下稳定。

亲水组分还有助于稳定优选制剂中所使用的许多表面活性剂。例 如，二辛基磺基琥珀酸钠盐(DOSS)在提高的温度下溶解于甘油中， 并有助于保持DOSS在组合物中的物理稳定性。此外，据认为，制剂 中亲水组分的加入提高了抗微生物活性。其机制尚不清楚；然而，其 可能加速增强剂组分和/或抗微生物组分的释放。

为了使存在的任何酯和/或抗微生物剂的水解最小化，优选这些制 剂的水含量小于20％，优选小于10wt-％，更优选小于5wt-％，更加优 选小于2wt-％。

此外，已经发现，当抗微生物组分是抗微生物脂质，所述抗微生 物脂质以甘油或丙二醇的酯为基础，包括酯时，尤其希望在亲水组分 中使用甘油或丙二醇。最优选的是使用与抗微生物脂质的二元醇部分 相同的亲水化合物，例如，丙二醇酯与丙二醇，甘油酯与甘油。这样， 抗微生物酯与亲水化合物的酯基转移作用将不会导致额外的化学类型 出现。事实上，一些证据显示，用甘油作为亲水化合物进行配制时， 纯度为95％的甘油单月桂酸酯的使用由于甘油与二酯的酯基转移作用 产生两摩尔的单酯，因而导致了额外的甘油单月桂酸酯的形成。基于 这个原因，最初可以用包括大量二酯的低级甘油酯进行配制，只要在 生产和/或储存期间其酯基转移作用产生的制剂所包含的二酯小于抗微 生物脂质总重量的15％，优选小于5％的二酯即可。

通过首先将疏水组分加热至85℃，加入表面活性剂、亲水组分和 增强剂组分，冷却至65℃，并在抗微生物组分的熔点以上(如果适用， 并且低于导致组分显著降解的温度)加入抗微生物组分，可以相对容 易地生产这些制剂。或者，增强剂组分可以预先溶解在亲水组分(任 选与表面活性剂一起)中，并在加入抗微生物组分之前或之后加至疏 水组分中。如果抗微生物组分或疏水组分在室温下是固体，则在熔化 或溶解所有组分所必需的最低温度下进行。如果抗微生物组分不溶， 则仅仅保证均匀和稳定的分散即已足够。为预防酯基转移反应，应避 免含酯组分(例如，油或抗微生物脂质)在提高的温度下，在包含酸 或醚基的组分(例如，增强剂)中暴露较长的时间(除非是故意利用 低纯度脂肪酸酯与二元醇亲水组分组合，以产生如上所述的单酯的情 况下)。

因此，本发明提供了生产方法。一种优选方法包括：将增强剂组 分溶解或分散在亲水组分中；在搅拌下将疏水介质和亲水组分与溶解 或分散在其中的增强剂组分合并，以形成混合物；在与亲水组分和增 强剂组分合并之前或之后，任选加热疏水介质至足以形成可倾倒的液 体的温度(对于许多疏水介质，这超过其熔点)；向混合物中加入抗 微生物组分；以及在加入抗微生物组分之前或之后，冷却混合物。

包括疏水介质的制剂中可以存在或不存在亲水组分。因此，另一 种优选的生产方法包括：在搅拌下合并增强剂组分和疏水介质，以形 成混合物；在将其与增强剂组分合并之前或之后，任选将疏水介质加 热至足以形成可倾倒的液体的温度(对于许多疏水介质，这超过其熔 点)；在搅拌下向混合物中加入抗微生物组分；以及在加入抗微生物 组分之前或之后，冷却混合物。

令人惊讶的是，发现这些组合物的刺激性显著低于完全使用亲水 组分的制剂。在盲法人体试验中，参与者被要求在鼻子中滴入0.5g以 包括AHA增强剂、表面活性剂和10％亲水组分(例如，甘油)的疏水 组分(例如，矿脂)为基础的软膏，以及以使用相同增强剂和表面活 性剂的亲水组分(例如，PEG 400/PEG 1450)为基础的软膏。令人惊 讶的是，100％的参与者偏爱以疏水组分为基础的软膏。

最优选的是，打算用在要考虑排出的尿道中或附近的制剂在室温 下基本上是凝胶状的，并且具有明显的屈服点，以致其在低于35℃的 温度下不容易流动。粘度用本文所述粘度试验测量。某些凝胶状介质 也具有特征性的温度，在该温度下其“熔化”或开始急剧丧失粘度。优选 其高于体温，也是为了确保不发生治疗部位的组合物的过度流失。因 此，组合物的熔点优选大于32℃，更优选大于35℃，更加优选大于 37℃。将熔点作为粘度急剧变小或者等于或小于20,000cps时的最低温 度。

类似地，增加粘度和/或熔化温度可以通过加入结晶性或半结晶性 疏水载体，例如高熔点矿脂或微晶蜡，和结晶性或半结晶性乳化剂， 加入不溶性填充剂/触变胶，或加入聚合增稠剂(例如，在矿脂介质中 的聚乙烯蜡)。聚合增稠剂可以是直链、支链或轻度交联的。对于舒 适而言重要的是，制剂相对柔软，并且容易铺展，以使其特别是在敏 感组织，如尿道口、阴唇和其它阴道组织、鼻组织等的方便应用。在 例如那些希望高粘度的区域中，特别优选的介质是熔点大于30℃，优 选大于35℃的USP级白矿脂。矿物冻也是适宜的。

这些组合物优选粘度至少为500厘泊(cps)，更优选至少1,000cps， 更加优选至少10,000cps，更加优选至少20,000cps，更加优选至少 50,000cps，更加优选至少75,000cps，更加优选至少100,000cps，更 加优选至少250,000cps(甚至高达500,000cps，1,000,000cps或更高) 的。粘度可以如下文在粘度试验中所描述的那样测量。最优选的组合 物甚至在加热至32℃甚至35℃或高至37℃后仍符合这些粘度值，以 确保与哺乳动物组织接触时，该组合物能保持牢固性。

(2)油包水型乳剂  本发明的抗微生物组分可以与增强剂和表面 活性剂组合，配制成油包水型乳剂。特别优选的组合物包括至少35重 量％，优选至少40重量％，更优选至少45重量％，最优选至少50重量 ％的油相。本文所用油相包括所有23℃时不溶于水或优先溶于油的组 分。国际公布No.WO 2003/028767中描述了一种制备这些乳剂的方法。 一般来说，疏水组分(油)在容器A中与任何任选包括聚合乳化剂的 乳化剂混合，并加热至足以确保同质组合物及随后的稳定乳剂的温度。 通常将温度升高至至少60℃，优选至少80℃，更优选至100℃或更高。 在单独的容器B中混合亲水成分，包括下列组分中的一种或多种：水， 亲水组分，增强剂，表面活性剂，和调节最终组合物pH的酸/碱。将 容器B的内容物加热至足以确保稳定的最终乳剂组合物而无任何组分 明显降解的温度，通常至大于40℃的温度，优先大于50℃，更优选大 于60℃。在热时，用高剪切混合器将容器B加至容器A中。组合物可 以不断混合，直至冷却(例如，至小于40℃的温度)，或者使其静置， 只要内容物保持均匀混合就行。如果抗微生物剂是热敏感性的，则在 冷却阶段边搅拌边加入。如果其不是热敏感性的，则可以将其加入容 器A或容器B中。调节这些组合物的粘度可以通过改变乳化剂的水平； 改变水与油相的比例；选择油相(例如，从粘度更大或更小的油(疏 水组分)中选择)；加入高分子或微粒增稠剂等。

(3)亲水介质本发明的抗微生物组分可以任选与增强剂和表面活 性剂组合，配制成亲水组分，例如以亲水化合物(在上文中讨论)为 基础的亲水组分。特别优选的有聚乙二醇(PEGs)，包括不同分子量 PEGs的掺合物，任选包含一种或多种二元醇。当使用亲水组分作为介 质(即，以最大量使用的组分，其可以包括一种或多种亲水化合物) 时，应该优选选择维持与上文所述使用疏水介质的无水或几乎无水的 制剂类似的粘度和熔化温度特征。

类似地，增强粘度可以通过加入结晶性或半结晶性亲水化合物， 例如具有足够分子量的PEG，加入不溶性填充剂/触变胶，或加入聚合 增稠剂。聚合增稠剂可以是直链，支链或轻度交联的。对于舒适而言 希望的是，制剂相对柔软，并且其容易铺展，以使其应用方面，特别 是在尿道或定殖/感染区域上。由于这个原因，特别优选的介质以液体 或半固体PEG(PEG 400-1000)与结晶性更强的PEG(PEG 1000-2000) 的掺合物为基础。尤其优选的是比例为4∶1的PEG 400与PEG 1450的 掺合物。

同样特别优选的是水可分散性亲水介质。尤其是，那些在室温下 为液体、凝胶或软膏的水可分散性亲水介质是特别优选的(相对于那 些硬固体)。由于对组织的渗透干燥作用减小，这些介质的刺激性小 于以二元醇为基础的介质。优选可分散性介质通常包括两性化合物， 如聚乙氧基化醚和酯。例如，特别优选的组分包括通过例如制备聚乙 氧基化甘油的烷基羧酸酯而形成的PEG 4-PEG 50甘油烷基化物，PEG 5-PEG 100蓖麻油(或氢化蓖麻油)如PEG 30蓖麻油和PEG 40氢化 蓖麻油，不饱和脂质的PEG 3-PEG 40酯或醚如PEG 6油酸酯(油醇 聚氧乙烯醚-6)，PEG 8二油酸酯等。这类还包括混合的烷氧基化聚合 物。例如，以商品名PLURONIC获自BASF的水可分散性泊洛沙姆(环 氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，例如，PEG-PPG-PEG或反 PPG-PPG-PEG，其中PEG是指聚乙二醇，PPG是指聚丙二醇)。此外， 水可分散性烷氧基化物共聚物包括环氧乙烷和环氧丙烷在任何含有 2-6个醇基的二元醇上开始的无规和嵌段共聚物，如PPG-12-丁醇聚醚 -16，PPG-33丁醇聚醚45，PPG 20-甘油聚醚20。还包括丙氧基化烷基 醇和芳烷基醇，如PPG-14丁基醚，PEG-40，PPG-15硬脂醚，PEG 14 壬基苯酚醚，PPG 20甲基葡萄糖醚等。PPG或PEG的聚氨酯聚合物， 如可获自Barnet Products Corp.，Englewood Cliffs，NJ的多元醇预聚物 (Polyol prepolymers)。还包括脂肪酸的聚乙二醇酯，如PEG-20二月 桂酸酯，PEG 10二辛酸酯，PEG 6-二-2-乙基己酸酯等，以及聚乙氧基 化多羟基官能的二元醇，如甘油酯，如PEG-20甘油月桂酸酯(TAGAT L)，山梨聚糖酯，如可以商品名TWEEN获自ICI的山梨聚糖酯等。 还包括聚甘油脂肪酸酯，如聚甘油2-油酸酯，聚甘油2异硬脂酸酯， 聚甘油6二油酸酯，聚甘油6蓖麻醇酸酯等，其中一些可以商品名 CAPROL获自Abitec。在一些实施方案中，可分散性介质可以是抗微 生物组分。例如，PEG 3甘油单酯或PEG 5丙二醇脂肪酸酯具有抗微 生物活性，也可以起到介质的作用。在大多数实施方案中，水含量小 于组合物重量的20％，优选小于10％，更优选小于5％。

在本发明的某些优选实施方案中，组合物为软膏或乳膏的形式。 即，组合物处于相对粘稠状态的形式，使其适合在鼻通道的应用。优 选这些组合物的粘度至少500厘泊(cps)，更优选至少1,000cps，更 加优选至少10,000cps，更加优选至少20,000cps，更加优选至少50,000 cps，更加优选至少75,000cps，更加优选至少100,000cps，更加优选 至少250,000cps(甚至高达500,000cps，1,000,000cps或更高)。粘 度可以如下文在粘度试验中所描述的那样测量。优选制剂甚至在应用 于32-37℃的哺乳动物组织之后，仍具有高粘度。

(4)水基制剂本文所述水性组合物是其中水以最大量存在，从而 形成“介质”的组合物。对于这些系统，尤其重要的是赋予组合物相对高 的粘度，以确保抗微生物组合物不会从患病区域迅速分散出去。这些 制剂还与组织附着良好，从而在更长的时间里，甚至在存在出汗、排 出物(例如，粘膜分泌物)或轻柔灌洗的情况下，将抗微生物剂递送 至预期部位。这样的高粘度可以由增稠剂系统赋予。为了提供适当的 抗微生物效力、化学和物理稳定性、可接受的美容特性和适于在患病 区域保留的粘度，本发明的增稠剂系统与上述抗微生物脂质组合物相 容。

优选本发明的组合物的粘度至少500厘泊(cps)，更优选至少1,000 cps，更加优选至少10,000cps，更加优选至少20,000cps，更加优选至 少50,000cps，更加优选至少75,000cps，更加优选至少100,000cps， 更加优选至少250,000cps(甚至到达500,000cps，1,000,000cps或更 高)。粘度可以如下文在粘度试验中所描述的那样测量。优选制剂甚 至在应用于32-37℃的哺乳动物组织之后仍具有高粘度。由于某些任选 成分，例如增强剂、亲水化合物、疏水化合物等，可能影响粘度(正 性或负性)，因此所测量的粘度是最终组合物的粘度。

本文所述组合物中使用的优选增稠剂系统能产生非常稳定的粘弹 性的组合物。通过改变增稠剂的量和类型，可以调节弹性度，从几乎 纯粘性的组合物调节成高度弹性甚至凝胶状的组合物。如果加入软化 剂，增加系统的弹性和/或屈服应力赋予了加强的稳定性，以预防不可 混溶性软化剂的分离。然而，由于过分弹性组合物通常不能提供化妆 感吸引入的产品，因此不优选过度的弹性。

重要的是，用于本发明的增稠剂系统能在相对低的总浓度下达到 高粘度。增稠剂系统的总浓度以备用组合物总重量计，优选小于8 wt-％，更优选小于5wt-％，最优选小于3wt-％。优选增稠剂系统的总 浓度可以小至组合物总重量的0.5wt-％。然而，对于某些实施方案，增 稠剂系统的总浓度大于备用组合物总重量的1wt-％。

增稠剂系统可以包括有机聚合物或无机触变胶，例如硅胶、粘土 (例如，膨润土，锂皂石，水辉石，蒙脱土等)及有机改性的无机微 粒材料等。如本文用到的那样，如果有机聚合物在组合物中的存在导 致了该组合物粘度的增加，则将其视为增稠剂系统的一部分。某些不 具有这些特征的聚合物也可以存在在组合物中，但未显著促进组合物 的粘度。对于本发明的目的，其不被视为增稠剂系统的一部分。例如， 某些非离子聚合物，如低分子量聚乙二醇(例如，分子量小于20,000 的聚乙二醇)不能显著增加组合物的粘度。其被视为例如亲水组合物 的一部分，而不是增稠剂系统的一部分。

增稠剂系统可以由一种或多种非离子、阳离子、阴离子、两性离 子或缔合聚合物制成，只要其与组合物的抗微生物剂和增强剂组分相 容即可。例如，某些酸性增强剂，如包括羧酸基的那些在其质子化形 式时最有效。这要求组合物具有酸性pH。由于这个原因，许多基于中 性羧酸基的阴离子增稠剂则不适合。例如，以聚丙烯酸盐为基础的卡 伯波型(Carbopol)增稠剂通常在小于5的pH值下不能很好地稠化， 在小于4.5的pH下必定不稠化。因此，在低pH值(即，当酸性增强 剂存在时)下，如果水性组合物用阴离子聚合物增稠，则聚合物优选 以磺酸、硫酸盐、膦酸或磷酸盐基为基础。这些聚合物由于这些酸性 基团的低pKa，因此能在低得多的pH值下稠化。这类的优选聚合物包 括来自Clariant Corporation的ARISTOFLEX HMB(丙烯酰二甲基牛磺 酸铵/山嵛醇聚氧乙烯醚-25甲基丙烯酸酯交联聚合物)和ARISTOFLEX ASV(丙烯酰二甲基牛磺酸铵/NVP共聚物)。其它优选的磺酸聚合物 是美国专利No.5,318,955中所描述的那些。

优选的是，包括酸性增强剂组分的组合物用阳离子或非离子增稠 剂增稠，因为这些在低pH下性能良好。此外，许多非离子和阳离子聚 合物可以耐受高水平的盐和其它添加剂，并仍然保持高粘度。

优选非离子聚合增稠剂的组包括改性纤维素，瓜耳胶，黄原胶和 其它天然聚合物，如多糖和蛋白质，以非离子烯属不饱和单体为基础、 其中至少一种共聚单体具有至少16个碳原子的缔合聚合物，以及以选 自丙烯酸酯、丙烯酰胺、乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯及其水解衍生物、 甲基乙烯基醚、苯乙烯和丙烯腈的烯属不饱和单体为基础的聚合物。

优选阳离子聚合增稠剂的组包括阳离子改性纤维素，季铵化天然 氨基官能聚合物，和以选自丙烯酸酯、丙烯酰胺、乙烯基内酰胺、乙 酸乙烯酯、甲基乙烯基醚、苯乙烯和丙烯腈的烯属不饱和单体为基础 的聚合物。

用于本发明的组合物的阳离子聚合物可以选自永久荷电的季铵聚 合物(含季胺的聚合物，如下文所述Polyquaternium 4，10，24，32和 37)以及已用适宜质子酸质子化的质子化伯、仲和叔胺官能聚合物。 优选质子化阳离子聚合物以叔胺为基础。质子化阳离子聚合物优选用 不会导致过度皮肤刺激的适宜酸质子化。这些酸包括，例如，被氧任 选取代的(C1-C10)烷基羧酸(例如，乙酸，α-羟基酸，如乳酸，葡萄糖 酸，苯甲酸，扁桃酸等)，(C1-C10)烷基磺酸(例如，甲磺酸和乙磺酸)， (C1-C10)烷基硫酸氢盐(例如，甲基硫酸氢盐)和无机酸(例如，盐酸， 氢溴酸，硫酸，磷酸等)。

质子化阳离子聚合物上的电荷是pH依赖性的。由于这个原因，为 了确保聚合物足够质子化，适当调节pH，且应在优选2-9.5、更优选2-8、 最优选2.5-7.5的范围内。包括酸性增强剂的优选组合物的pH应当更 低，并且通常为2-5，优选为2-4。应该注意的是，没有必要使特定聚 合物的所有胺都质子化。质子化的水平在一定程度上是pH依赖性的。 为了在低皮肤刺激的条件下获得最佳增稠效果，对于某些聚合物来说， 可能有利的是仅质子化小比例的可用胺基，而对于其它聚合物来说， 可能有利的是将几乎所有胺基质子化。这将由本领域技术人员容易地 确定。

季、叔、仲和伯胺官能聚合物可以选自天然聚合物，改性天然聚 合物及合成聚合物。这些聚合物在水性溶剂中可溶或可溶胀。此外， 这些聚合物还可以具有疏水侧链，因而是缔合聚合物。

聚合物可以分成在水性组合物中可溶、可溶胀或缔合的。一些聚 合物可以属于这些类别中的一个或多个。例如，某些缔合聚合物可以 在水性系统中溶解。不管认为其在水性系统中是可溶、可溶胀还是缔 合的，用于本文所述组合物的适宜聚合物可以成膜或不成膜。成膜聚 合物可以使活性抗微生物组分在患病部位保留更长的时间。这可能是 为某些应用所期望的。例如，一些成膜聚合物可以产生应用并干燥后 不易用水洗掉的组合物。

用在本文，可溶聚合物是在稀溶液(即，在限定为含水和任何其 它亲水化合物的所需水性溶剂系统中，0.01-0.1wt-％)中，在加热足够 的时间以确保任何可能可溶组分溶解后，用例如可获自Malvern Co.， Boston，MA的Malvern Masterisizer E激光粒径分析仪，通过光散射测 量方法测定时，没有粒径大于1微米的明显可见微粒的聚合物。

用在本文，可溶胀聚合物是在稀溶液(即，在所需水性溶剂系统 中0.01-0.1wt-％)中，在加热足够的时间以确保任何可能可溶组分的 溶解后，用例如Malvern Masterisizer E激光粒径分析仪，通过光散射 测量方法测定时，有显著(即，可检测的)量粒径大于1微米的可见 微粒的聚合物。

用在本文，缔合聚合物是每个含有大于16个碳原子的聚合物分子 具有大于2条疏水链的聚合物。这些聚合物的例子如下：

可溶聚合物——阳离子天然聚合物的衍生物  文献报道了阳离子 改性纤维素类聚合物可溶于水。已发现这些聚合物可用于本发明。最 优选的改性纤维素产品以商品名CELQUAT(National Starch and Chemicals Corp.，Bridgewater，NJ)和UCARE(Amerchol Corporation， Edison，NJ)销售。CELQUAT是聚乙氧基化纤维素和二甲基二烯丙基 氯化铵的共聚物，并具有美国化妆品，盥洗用品和香料协会(the Cosmetic，Toiletry and Fragrance Association，CTFA)名称 Polyquaternium-4。

羟乙基纤维素的烷基改性季铵盐和三甲基氯化铵取代的环氧化物 也可以使用。聚合物按照CTFA名称为Polyquaternium 24，并可作为 QUATRISOFT LM-200购自Amerchol Corp.，Edison，NJ。

特别适宜的可用的阳离子多糖聚合物类型是阳离子瓜耳胶衍生 物，例如，瓜耳胶羟丙基三甲基氯化铵(可以商品名JAGUAR购自 Rhone-Poulenc)。

可溶聚合物——阳离子合成聚合物  可用于本发明的合成阳离子 直链聚合物优选具有相当高的阳离子电荷密度——通常具有大于10 wt-％，优选大于25wt-％，更优选大于50wt-％的阳离子单体。这确保 了良好的化妆品的触感，并可以实际提高水溶性。通常，可用于本发 明的聚合物具有的分子量足以在通常小于5wt-％的聚合物时达到稠 化，但不过高至洗剂/乳膏/软膏感觉粘腻和拉丝。虽然聚合物的组合物 将大大影响发生充分稠化时的分子量，但聚合物优选具有的分子量至 少250,000道尔顿，更优选至少500,000道尔顿。聚合物优选具有的分 子量不大于3,000,000道尔顿，更优选不大于1,000,000道尔顿。均聚 物优选制备自甲基丙烯酰氧烷基三烷基铵盐，丙烯酰氧烷基三烷基铵 盐，和/或季铵化二烷基氨基烷基丙烯基脒盐。优选聚合物是选自三烷 基氨基烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯盐、二烷基二烯丙基铵盐、丙烯 酰氨基烷基三烷基盐、甲基丙烯酰氨基烷基三烷基盐和烷基咪唑啉鎓 盐、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺、甲基乙烯基醚、丙烯酸 酯、甲基丙烯酸酯、苯乙烯、丙烯腈和其组合物的至少两种单体的共 聚物。通常，对于盐，反离子优选为F-，Cl-，Br-和CH3(CH2)nSO4-，其 中n＝0-4。

不同季铵化的各种季铵共聚物，可以在氨基丙烯酸酯与甲基、乙 基或丙基侧链的均聚物或共聚物的基础上合成。这些单体也可以与其 它非离子单体共聚合，包括季铵型丙烯基(quaternary acrylic)均聚物， 例如2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵与2-甲基丙烯酰氧乙基甲基二 乙基氯化铵的均聚物；以及季铵型丙烯酸酯(quaternary acrylate)单体 与水溶性单体的共聚物，例如Petrolite产品No.Q-0043，一种有专利的 高分子量(MW为4-5百万)的线性四元丙烯酸酯与丙烯酰胺的共聚物。

另一种可用的可溶阳离子聚合物是与大段聚丙烯腈结合的N，N-二 甲基氨基丙基-N-丙烯基脒(其与二乙硫酸盐发生季铵化)。该嵌段共 聚物可以以商品名Hypan QT-100获自Lipo Chemicals Inc.，Paterson， NJ。其在稠化水性系统方面十分有效，并且具有良好的化妆品触感。 然而，该聚合物作为被认可，还具有令人不快的胺味。这种味道或许 能用适当的香精掩盖，但优选在配制之前将其除去(例如，用溶剂清 洗方法)，以使制剂可以以无香精的形式供应。优选组合物无香精和 着色剂。

适宜的阳离子聚合物包括，例如，在工业中被美国化妆品，盥洗 用品和香料协会(the Cosmetic，Toiletry and Fragrance Association， CTFA)称为Polyquaternium-16的1-乙烯基-2-吡咯烷与1-乙烯基-3-甲 基-咪唑鎓盐(例如，氯盐)的共聚物。该材料可以商品名LUVIQUAT (即，LUVIQUAT FC 370)购自BASF Wyandotte Corp.(Parsippany，NJ， USA)；1-乙烯基-2-吡咯烷与甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的共聚物，在工 业(CTFA)中被称为Polyquaternium-11。该材料可以商品名GAFQUAT 购自ICI Corp.，Wayne，NJ；含阳离子二烯丙基季铵的聚合物，包括， 例如，二甲基二烯丙基氯化铵均聚物及丙烯酰胺与二甲基二烯丙基氯 化铵的共聚物，在工业(CTFA)中分别被称为Polyquaternium 6和 Polyquaternium 7的。

可溶聚合物——非离子型  文献报道多种纤维素醚可溶于水。这 类非离子型、并已显示可用的材料包括：羟甲基丙基纤维素，可作为 BENECEL MP 943获自Aqualon，Wilmington，DE的；羟丙基纤维素， 可作为KLUCEL(LF，GF，MF，HF)获自Aqualon；羟丁基甲基纤维素 (3.5％的羟丁基和30％的甲氧基)，来自Scientific Polymer Products， Ontario，NY；以及羟乙基纤维素，可以商品名NATROSOL获自 Aqualon。黄原胶，瓜耳胶，刺槐豆胶及其它多糖也是合适的。这些聚 合物可以产自植物来源，或者可以通过微生物细胞培养产生。聚乙烯 醇(PVA)也是合适的。例如，由已水解至87％的聚乙酸乙烯酯制成 的PVA在室温下具有高度水溶性。这些高水解百分率的聚合物逐渐变 得更具结晶性，并可能需要加热以进入溶液。蛋白增稠剂，例如明胶 和果胶也可以使用。

氧化胺聚合物，例如美国专利No.6,123,933(Hayama)中描述的 那些，以及可以商品名DIAFORMER Z-711，Z-712，Z-731和Z-751 购自Clariant Corp.的那些都可用。此外，两性离子聚合物，例如可以 商品名DIAFORMER Z-400购自Clariant Corp.的甲基丙烯酰基乙基甜 菜碱/丙烯酸酯共聚物也可以使用。美国专利No.6,590,051中所述两性 离子聚合物也可以使用。

羧酸官能聚合物，包括天然存在的羧酸官能聚合物，例如透明质 酸和天然聚合物的衍生物，例如羧甲基纤维素，海藻酸及其它藻酸盐 聚合物，Fucogel(由三种单糖、岩藻糖、半乳糖和半乳糖醛酸组成的 多糖)，透明质酸等也可以使用。合成聚合物也可以使用，例如以羧 酸、膦酸或磺酸官能单体为基础的那些，包括但不限于衍生自丙烯酸、 甲基丙烯酸、马来酸酐、衣康酸酐、AMPS钠(2-丙烯酰胺基-2-甲基 丙烷磺酸的钠盐)、丙烯酸磺基丙酯或甲基丙烯酸磺基丙酯、磺酸甲 基化丙烯酰胺、烯丙基磺酸盐、乙烯基磺酸钠、其组合物、或这些的 其它水溶性形式或其它可聚合羧酸或磺酸的聚合物。

可溶胀聚合物  许多轻度交联的可溶胀聚合物，在水性溶剂系统 中起增粘剂的作用。通常，这些可溶胀聚合物是优选的，因为一旦治 疗后手部出汗和暴露于水中时，其发生“粘糊”的倾向低得多。过度交联 将产生不能充分溶胀以增加组合物粘度的聚合物。为了确保充分溶胀， 如果使用化学交联剂，则交联剂的浓度应非常低，例如，以干聚合物 的重量计，每百万份(ppm)小于1000份，优选小于500ppm。

适用于本文所述组合物的一类交联聚合物包括丙烯酰胺和至少一 种选自三烷基氨基烷基丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯盐、二烷基二烯丙基 铵盐、丙烯酰氨基烷基三烷基铵盐、甲基丙烯酰氨基烷基三烷基铵盐 和包括咪唑啉鎓盐的单体的其它季铵单体。反离子优选为F-，Cl-，Br- 和CH3(CH2)nSO4-，其中n＝0-4。也可以加入其它共聚单体，包括N- 乙烯基吡咯烷酮，N-乙烯基己内酰胺，甲基乙烯基醚，丙烯酸酯，甲 基丙烯酸酯，苯乙烯等。特别优选的聚合物是聚(2-甲基丙烯酰氧乙基 三甲基氯化铵)聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，其按照CTFA命名为 Polyquaternium 37。另一个优选聚合物包括丙烯酰胺和甲基丙烯酰氧乙 基三甲基氯化铵，其按照CTFA命名为Polyquaternium 32。这些可以 作为SALCARE SC95，SC96和SC92购自Allied Colloids Inc.of Suffolk， VA。

其它可溶胀聚合物(即，轻度交联聚合物)可以用电离辐射进行 交联制备。例如，N-乙烯基内酰胺的聚合物，如N-乙烯基吡咯烷酮， 当暴露于γ射线时分子量增加，并可实际交联。这种交联提供了更有效 的稠化(达到某一粘度需要的聚合物较少)和改善的化妆品触感。其 它暴露于γ射线时导致交联的聚合物包括如下列的聚合物，如 LUVIQUAT HM 552(乙烯基咪唑鎓甲基氯化物与乙烯基吡咯烷酮的共 聚物，其按照CTFA命名为Polyquaternmm-16)，和GAFQUAT HS-100 (乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酰氨基丙基三甲基氯化铵共聚物，其按照 CTFA命名为Polyquaternium-28)。

使用多不饱和单体例如马来酸二烯丙酯的化学交联也证实有效。 其它适宜的交联剂有多烯属不饱和化合物，其中烯属基团是乙烯基(包 括取代乙烯基，例如异丙烯基)，烯丙基和/或甲基烯丙基，这些基团 与氮或氧原子结合。这里用到的乙烯基、烯丙基和甲基烯丙基包括被 取代的衍生物。例示性化合物包括二乙烯基，二烯丙基，或二甲基烯 丙基酯、醚、酰胺或脲。具体例子在美国专利No.5,225,473(Duan)和 美国专利No.4,931,282(Asmus等)中公开。

许多交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)材料通过与马来酸二烯丙酯 共价交联，或者通过直链PVP粉末的辐射交联来制备。经这些技术制 备的交联PVP可以产生在水性溶液中高度溶胀的胶粒，从而产生粘性 溶液。该聚合物也是非离子型的，并与阳性离子赋形剂具有优秀的相 容性。

阴离子型可溶胀的聚合增稠剂也可以使用。如上文所述，与包括 羧酸官能增强剂(并且因此在低pH下配制)的抗微生物组合物一起使 用的优选阴离子聚合物是具有磺酸、磺酸盐、膦酸或磷酸盐基团的聚 合物。

缔合聚合物  缔合聚合物也可以用来稠化本文所述组合物。这些 聚合物的增稠是疏水侧链的疏水或范德化缔合的结果。尽管其分子量 相对较低，但这类缔合聚合物可以形成粘性至胶状的水性溶液。醇溶 性聚合物可以通过加入长链疏水基团改性。这类缔合聚合物的优选种 类是以非离子型烯属不饱和单体为基础，其中至少一种共聚单体具有 至少16个碳原子。

一个例子是鲸蜡基羟乙基纤维素，可作为NATROSOL PLUS获自 Aqualon，其利用缔合机制增加其产生的粘度。鲸蜡烷基的接枝侧链可 以与邻近的烷基疏水物缔合。这些聚合物间的缔合可以急剧增加聚合 物的增粘效力。长链烷基、烯基和芳烷基也是合适的。例如，另一种 优选的缔合聚合物是Arsitoflex HMB，其是丙烯酰二甲基牛磺酸铵/山 嵛醇聚氧乙烯醚-25甲基丙烯酸酯交联共聚物，并可以从Clariant Corp. 获得。

(5)纯净(Neat)组合物  本文所述组合物还可以以纯净的形式 或在挥发性溶剂中递送至治疗部位，所述挥发性溶剂迅速蒸发，留下 纯净组合物。这种组合物可以是固体，半固体或液体。在组合物是固 体的情况下，抗微生物剂和/或增强剂和/或表面活性剂可以任选地被微 囊化，以持续递送或帮助易于递送的粉剂的生产。或者，组合物可以 微粉化成细粉而不加入其它组分，或者其可以任选包含填充剂及其它 帮助散剂生产的成分。适宜的粉剂包括但不限于碳酸钙，磷酸钙，各 种糖，淀粉，纤维素衍生物，明胶和聚合物，如聚乙二醇。

当使用疏水性抗微生物脂质时，可以使用将疏水剂微粉化的方法， 其中疏水剂被溶解在有效量的无聚合物的第一溶剂中(例如美国专利 No.6,746,635中所描述的方法)。疏水剂和溶剂形成具有连续相的混合 物。向混合物中引入第二溶剂，然后引入水性溶液。引入水性溶液导 致疏水剂的沉淀，并产生平均粒径为1微米或更小的微粉化疏水剂的 组合物。用于递送至鼻或其它组织的粒径可以明显更大，以直接递送 至正确部位。例如，为将抗微生物散剂递送至鼻、鼻腔和/或喉而不进 入肺部，可能需要更大的颗粒。

生物粘附聚合物可以任选地加入到纯净组合物及其它物理形式。 国际公开No.WO 93/21906中讨论了大量适宜的生物粘附聚合物。特别 关注的代表性生物粘附聚合物包括H.S.Sawhney等在Macromolecules， 26：581-587(1993)中描述的生物可蚀性水凝胶，包括聚透明质酸，酪蛋 白，明胶，明胶蛋白，聚酐，聚丙烯酸，藻酸盐，壳聚糖，聚(甲基丙 烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸乙酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)，聚(甲基丙烯 酸异丁酯)，聚(甲基丙烯酸己酯)，聚(甲基丙烯酸异癸酯)，聚(甲基丙 烯酸月桂酯)，聚(甲基丙烯酸苯酯)，聚(丙烯酸甲酯)，聚(丙烯酸异丙 酯)，聚(丙烯酸异丁酯)和聚(丙烯酸十八酯)。优选聚合物是聚丙烯酸(例 如，CARBOMER聚合物)和聚(富马酸-共-癸二酸) (poly(fumaric-co-sebacic)acid)。其它生物粘附和生物可蚀性聚合物在 美国专利No.6,746,635中描述。尤其优选的是轻度交联的聚丙烯酸， 例如由BF Goodrich以CARBOPOL品牌销售的那些。

抗微生物组合物还可以包括适宜的固相或凝胶相载体或赋形剂。 这些载体或赋形剂的例子包括但不限于碳酸钙，磷酸钙，各种糖，淀 粉，纤维素衍生物，明胶，和聚合物如聚乙二醇。

根据本发明的纯净组合物可以方便地以气雾喷雾剂或泡沫剂包装 的形式从加压包装或雾化器中用适宜的推进剂递送，所述推进剂例如 二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它适宜的 气体。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀门确定单位剂量，以 递送计量的量。可以配制含有化合物与适宜粉剂基质例如乳糖或淀粉 的粉末状混合物的、用于吸入器或吹药器的胶囊和药筒(cartridge)， 例如明胶胶囊和药筒。本领域技术人员无需借助过度不当实验，即可 容易地确定生产气雾剂的各种参数和条件。类似于定量吸入器(MDI)、 干粉吸入器(DPI)、隔离层/保留室与MDI组合、及雾化器的装置可 以使用。制备气雾剂递送系统的技术是本领域技术人员公知的。通常， 这些系统应该利用不显著削弱药剂生理学特性的组分(参见，例如 Sciarra and Cutie，″Aerosols，″Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th edition，1694-1712(1990))。

还可以将化合物配制成直肠或阴道用组合物，例如栓剂或保留灌 肠剂，例如包含常规栓剂基质，如可可脂或其它甘油酯。

粘度

本文所述某些优选组合物为局部应用方便，具有至少500厘泊 (cps)的粘度。更优选的是，本文所述组合物的粘度至少1,000cps， 更加优选至少10,000cps，更加优选至少20,000cps，更加优选至少 50,000cps，更加优选至少75,000cps，更加优选至少100,000cps，更 加优选至少250,000cps(甚至高至500,000cps，1,000,000cps或更高)。 然而，在某些应用，例如中耳感染和慢性鼻窦炎的治疗中，可以使用 低粘度组合物。例如，中耳病患(例如，中耳炎或中耳感染)可以用 本文所述粘度低于1000cps的组合物通过经鼻并进入咽鼓管给药更易 于治疗。粘度通过本文所述粘度试验测量。优选组合物甚至在热至32℃ 时，仍符合上述粘度限度。最优选组合物甚至在热至35℃，或高达37℃ 时，仍符合上述粘度限度。

在本发明的一些实施方案中，当通过本文所述粘度试验测量时， 组合物的粘度至少为20cps(尽管可以配制和使用粘度小于20cps，甚 至小于10cps的组合物)，优选至少100cps。优选更高的粘度以减少 迁移并提供牢固性(抵抗被流体除去)，从而确保长期的抗微生物活 性。

对于一些应用而言重要的是，组合物应该不妨碍被插入器械的功 能。例如，在尿道的情况下，被插入尿道的组合物不能持久地堵塞被 插入膀胱的导尿管。因此，某些组合物与组织和/或流体接触后易于熔 化、溶解或分散。在一些情况下，暂时性“堵塞”可以通过轻压膀胱以发 动尿液流动而得到缓解。另一个考虑是组合物的透明度。对于某些应 用，被插入除菌落空腔的器械可以有至少部分器械是用于除菌落组织 或其它体内组织的视觉检查。在这些应用中，组合物应该不显著妨碍 外科医生的视觉。用于尿道应用的最优选组合物在37℃时易于熔化、 溶解或分散在生理盐水(0.9％NaCl)中。这可以通过将1g组合物与 9mL温热的盐水一起置于玻璃瓶中来测定。在37℃孵育30min后， 将玻璃瓶轻轻倒转两次，组合物应该溶解、分散或者易流动(如果仍 为分离相)。这最易于通过将试管倒转两次后倒空内容物而测定。优 选组合物在依照实施例章节中所述可分散性试验进行测试时，留下小 于0.3g，更优选小于0.2g，最优选小于0.1g的组合物。

递送方法和装置

本文所述抗微生物组合物可以以单个复合制剂或多个部分提供给 医学专业人员。例如，组合物可以分两部分提供(例如，两个独立的 容器或同一容器中两个单独的隔室)，一部分包含抗微生物组分，另 一部分包含增强剂。组合物的其它组分可以与两个部分中的任一个合 并。或者，其它组分可以包含在第三部分中。

在其它实施方案中，组合物可以以两个部分提供，并且可以原位 制备抗微生物脂质组分。例如，甘油单酯可以由甘油二或三酯在脂肪 酶的存在下，如哺乳动物或细菌来源的脂肪酶，在原位形成。其可以 发生在组织上，或者在应用于组织之前。

根据本发明实施的局部治疗方案包括直接向被定殖或受感染组织 或粘膜施用安全且有效量的本文所述组合物；尤其是尤其易受微生物 污染的尿道、鼻通道、口腔组织等。

本文所述组合物可以用多种技术递送。通常，组合物以允许其扩 展并可能渗透入组织，而不是穿过组织进入血流的方式递送至哺乳动 物组织。这使得组合物局部集中于需要治疗的部位。这种递送可以通 过向被治疗区域上喷雾、浸泡、擦、滴、倾注、用毛巾擦、吸等完成。

在本发明的方法中，组合物可以作为适于递送至哺乳动物组织(例 如，尿道，鼻，口腔，皮肤和/或粘膜表面)的制剂提供。适宜的制剂 可以包括但不限于乳膏剂，凝胶剂，泡沫剂，软膏剂，洗剂，香膏剂， 蜡剂(waxes)，油膏剂，溶液剂，混悬剂，分散体，油包水或水包油 型乳剂，微乳剂，糊剂，粉剂，油剂，锭剂，大丸剂和喷雾剂等。

组合物可以从加压容器中喷雾。压力可以通过外部手段供给，例 如挤压容器，通过使用机械泵，或使用推进剂。适宜的推进剂包括氯 氟烃(CFCs)，氢氯氟烃(HCFCs)，氢氟烃(HFCs)，氢氟醚(HFEs)， 全氟代烷烃和(C1-C5)烷烃，如丙烷和丁烷，及氧化亚氮和二甲醚。优 选推进剂是低级烷烃，如丙烷，丁烷，异丁烯，及HCFCs。

如果作为泡沫递送，组合物可以从充气配药器(aerating dispenser) 分配，例如可获自Air Spray International Pompano Beach，FL的F2手指 泵泡沫发生器(Finger Pump Foamer)。或者，可以用适宜的推进剂， 如上文所述那些，产生泡沫。

理想的是，配药器可以将组合物递送至开口及周围组织。例如， 配药器可以将抗微生物组合物递送入尿道及尿道开口(尿道口)周围 的外部组织，如女性的阴唇和阴道或男性的阴茎头。这可以通过例如 将组合物包装在带有能将组合物分配入尿道的小端头以及能在外部组 织上涂敷组合物的端头的容器中而实现。这可以用单个配药器、两个 分开的配药器或者带有多个端头的配药器完成。理想的是，使用带有 多个端头的配药器。例如，可以使用注射器、管、包或带有可插入尿 道的光滑小端头(例如，外径小于约7mm，优选小于约5mm)的其 它包装，在应用端头之前或之后，将抗微生物剂分配入尿道，所述端 头包括衬垫，组合物可分配入其中，并铺展在外部组织上。例如，外 部组织涂敷用端头可以具有螺旋或锁闭机制，其与在相反端带有衬垫 的主要涂药器啮合，所述主要涂药器在应用于组织前充有组合物。装 置，如可以单只手使用的注射器是理想的，因为另一只手在插入期间 可能需要固定道(例如尿道)的开口。任选，组合物可以仅仅被排出 到衬垫，如泡沫、针织、织造或非织造衬垫上，用于开口(例如，尿 道)去污染之前或之后，外部组织的去污染。

对于在皮肤或粘膜组织的应用，例如，组合物可以从可收缩容器， 例如柔性管、吹/灌/封容器、小袋(pouch)、胶囊等，直接应用于组 织。在该实施方案中，主体容器本身被用来将组合物直接分配至组织 上，或者，其可以用来将组合物分配至独立的涂药器上。例如，为了 递送至尿道、鼻或局部组织，组合物可以从管中直接分配，并用多种 方法涂敷，包括反复将鼻的外部挤压到一起，用管的端头或用单独的 装置例如抹片、棉花、人造丝或其它天然或合成纤维拭子擦拭。

其它应用装置，包括有泡沫端头、刷子等的涂药器，也是适宜的。 重要的是，涂药器必须能向组织递送需要量的组合物。这些涂药器甚 至可以在开口内使用，并且对于破坏细菌菌群和使其更容易对抗菌剂 更敏感有益。因此，在大多数情况下，覆盖在涂药器薄片上的涂药器 装置，例如织物网和拭子大于干薄片的50重量％，优选超过干薄片的 100重量％。(关于药签，这将仅包括薄片的重量，而不包括涂药器棒。)

可收缩容器可以制成多种单层、叠层或共挤出结构。结构的材料 包括聚烯烃，如低、中或高密度聚乙烯，包括低密度和线性低密度聚 乙烯、聚丙烯、以及乙烯和/或丙烯与其它极性或非极性共聚单体的共 聚物；聚酰胺，例如尼龙；聚酯，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯，聚对 苯二甲酸丁二醇酯，聚萘二甲酸乙二醇酯；聚氨酯；聚丙烯酸酯；等。 在一些结构中，可能希望包括屏障材料，以防止制剂的一种或多种组 分的蒸发。适宜的屏障材料包括聚酯(例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯， 聚萘二甲酸乙二醇酯，聚对苯二甲酸丁二醇酯等)，氟化层如聚四氟 乙烯(PTFE，例如，TEFLON)，聚酰胺(例如，尼龙)，氯三氟乙 烯(ACLAR)，聚偏氟乙烯，以及全氟代单体与部分氟代单体的共聚 物，例如，四氟乙烯/六氟丙烯/偏氟乙烯的共聚物(来自Dyneon Company的THV氟热塑性塑料)，聚氯乙烯，聚偏氯乙烯(PVDC， 例如，SARAN HB)，乙烯乙烯醇(EVOH)，聚烯烃(例如，聚乙烯， 高密度聚乙烯，聚丙烯及其组合物)。尤其优选取向和双轴取向聚合 物。

特别优选的屏障结构包括金属箔屏障，例如铝箔层压片，聚酯和 聚烯烃的HDPE、PET、PETG、PEN层压片(尤其是PET/HDPE或 HDPE/PET/HDPE)，PET和EVOH的层压片，双轴取向尼龙，PVDC， 尼龙/EVOH/尼龙(OXYSHIELD OUB-R)，氯三氟乙烯及其层压片， 陶瓷层，包括氧化硅(SiOx，其中x为0.5-2，优选为1-2)涂层的热塑 性塑料，和陶瓷涂层的PET(CERAMIS，获自CCL Container/Tube Division，Oak Ridge，NJ)。

在一些实施方案中，涂药器可以用于将装置和/或抗微生物组合物 置于正确的位置，例如，阴道、尿道、鼻腔、直肠等的粘膜表面。这 些涂药器的例子包括，例如，常用于插入棉塞或栓剂的纸板或塑料管 涂药器。

本文所述组合物可以从各种底物中递送至组织。例如，组合物可 以从擦拭纸或衬垫递送，当其与组织接触时，将向组织递送至少一部 分组合物。对于在鼻腔或尿道的应用，组合物可以通过泡沫端头涂药 器中的无纺拭子，例如“Q-tip”牌棉签等供应。底物可以用来基本上即 刻递送组合物，或者可以留下来与组织接触。例如，管状底物可以在 插入导管之前，用适宜的涂药器递送至尿道，并留在尿道中一段时间。 这对临床医生，特别是在难以找到尿道/尿道口的女性患者的情况下有 益。对于在鼻部的应用，装置可以为环状设计，在患者通过鼻子自由 呼吸的同时允许活性剂的递送。对于抗菌剂向尿道的递送，固体“塞” 更有用。

同样，本文所述组合物可以涂敷在接触哺乳动物组织(例如，皮 肤，粘膜，伤口等)的医疗装置上。这些装置的例子包括导管如尿路 导管，鼻胃管，腹膜透析管，插入气管的呼吸机设备等。

在某些实施方案中，非常希望使抗微生物组合物的抗微生物组分 扩散或迁移到装置中。因此，装置被涂抹抗微生物剂和/或具有抗微生 物剂涂层，其保留较长的一段时间，从而防止装置上形成生物膜。还 希望的是组合物不破坏导管的完整性。例如，许多疏水组分和渗透剂 可以迅速降解天然胶乳橡胶，因而必须避免。这通过在37℃时将导管 暴露在组合物中数小时，测试吸收的重量，以及抗张强度，可以容易 地测定。在导管暴露于组合物之后，充分洗涤导管，进行测量，优选 组合物导致的抗张强度损失小于10％，重量吸收小于10％。通常，天 然橡胶胶乳是现今所使用导管的类型，其最容易降解。现今所使用的 其它导管材料包括聚氨酯弹性体，硅酮弹性体和TEFLON。

如果需要，本文所述抗微生物组合物可以配制成用于另外的控制 释放(除先前所讨论的组合物提供之外)。例如，抗微生物剂和/或增 强剂组分可以制成相容的脂质体、微囊、微球(microglobules)、微珠 和/或微球(microsphere)，如由天然聚合物，包括但不限于多糖，琼 脂，淀粉和淀粉衍生物，纤维素和纤维素衍生物，和合成聚合物如聚 烯烃(例如，聚乙烯和烯丙烯)、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯等，以及无 机材料如粘土和沸石制成的那些。抗微生物剂和/或增强剂组分还可以 制成多层乳剂，例如油包水包油型乳剂或水包油包水型乳剂，其中油 是有机油或硅酮基油(silicone base oil)。此外，水溶性或可溶胀性聚 合物可以与溶解或溶胀状态的抗微生物脂质混合，干燥，并加至不同 组合物中，以进一步持续释放。如果希望延长抗微生物剂和/或增强剂 组分的释放，则加入溶解抗微生物脂质的疏水组分也有效。

根据本发明实施的局部抗微生物治疗方案包括直接向受感染或处 于风险中的哺乳动物组织(尤其是皮肤或粘膜)施用有效量的本文所 述组合物；尤其是特别易受微生物污染的尿道和鼻通道，喉和气管。 本文所述组合物可以用各种技术递送。通常，组合物以允许其透入组 织、而不是穿过组织进入血流的方式递送至哺乳动物组织(尤其是皮 肤和/或粘膜)。这使得组合物局部集中于需要治疗的部位。这可以通 过向治疗区域上喷雾、浸泡、擦、滴、倾注、用毛巾擦等完成。

如果本发明的组合物包括某些通常具有大于60mol-％的聚环氧乙 烷的环氧乙烷和环氧丙烷的泊洛沙姆嵌段共聚物(例如，以商品名 PLURONIC F127和F108获自BASF Corp.的那些)，以及某些改性纤 维素聚合物，并应用于局部，则举例，可能发生热诱导的胶凝。因此， 可以选择不同组分用于本文所述组合物，以产生预期的应用效果。

应用的剂量和频率将取决于许多因素，包括要治疗的病症，抗微 生物脂质和增强剂的浓度，要杀死的微生物等。通常，对于大多数外 部应用，所递送的组合物的剂量为每平方厘米组织至少10毫克 (mg/cm2)，优选至少20mg/cm2组织，更优选至少30mg/cm2组织， 最优选至少50mg/cm2组织。在管状通道，如尿道和鼻通道中，通道优 选被充满，或者应用组合物以确保其与定殖组织完全接触。可以在插 入器械前应用一次或若干(例如，2-4)次。优选组合物单剂量时起作 用，并且在小于15min，优选小于约10min，最优选小于约5min内达 到有效的微生物减少。对于通过简单插入凝胶而进行的鼻通道去污染， 为了允许患者通过鼻子呼吸，优选该凝胶能在短时间，例如，小于约 10分钟后熔化或液化。

对于许多应用，为了易化器械向通道内的插入(例如，插入尿道 的导管，插入气管的气管内管，或插入鼻部的鼻/胃管)，组合物应该 提供润滑。这样便意味着组合物比无组合物时减少了插入标准胶乳 Foley导管的力度，并也降低了组织损伤的可能性。优选组合物对器械 的润滑与KY Jelly一样好。组合物优选既润湿组织又润湿器械。

本发明的目的和优点将通过下列实施例进一步说明，但这些实施 例中所述特定材料及其量，以及其它条件及细节，都不应该被理解为 对本发明的不当限制。

实施例

试验方案

尿道模型抗微生物效力试验：

以下方法是对试验组合物在被接种的猪尿道切片上的抗微生物效 力的测试。

接种物制备：

试验前18-24小时，通过从储用培养物中取出大肠埃希杆菌ATCC No.53500菌落，并将其置于9.0mL胰酶大豆肉汤培养基(Tryptic Soy Broth，TSB)中，制备接种物。接种后的肉汤在涡旋混合器上混合， 并置于孵育器中于37℃过夜。试验当天，从过夜接种的TSB中取出 1.0mL等份，置于9.0mL TSB中。将其在涡旋混合器上充分混合，与 McFarland标准No.0.5(其代表108CFU/mL细菌生长)进行比较。

尿道标本：

以无菌方式收集30-50kg Yorkshire(农场饲养)猪(雌性和雄性) 的尿道，立即在-20℃冷冻，直至使用。试验前将一段尿道轻度解冻， 该处理使尿道变得柔韧但不柔软。将尿道切成1cm的段，立即纵向切 成两半，形成2个具有“u”型横截面的切片。内径根据猪的大小和沿着 尿道的位置而多少有些变化。接近膀胱的一端倾向于直径稍大。从尿 道的同一段取重复样品，即，2个一半。将尿道切片热至23℃，直至 准备使用。每次测试一组样品时，检查标本上存在的自然菌落。在每 一例中，自然菌落小于约103CFU。

测试：

将9mL中和肉汤加入到无菌管中，温热，并维持在37℃。中和 肉汤是Dey Engle(DE)肉汤，购买时为固体，并按照VWR Scientific Products，Batavia，IL的使用说明复溶。对于含过氧化氢的实施例，加入 牛肝过氧化氢酶(购自Sigma Aldrich，Milwaukee，WI，活性为47,400 单位/mL)。向20ML DE肉汤中加入20微升(20μL)。

将按上文所述制备的两个1cm段猪尿道半切片置于分开的聚酯薄 膜(1英寸直径×4密耳厚圆形物；2.54cm直径×100μm厚)上，所述 聚酯薄膜放在无菌陪替氏培养皿中，内表面朝上。尿道段用10μl接种 物在每片尿道上接种。接种物置于尿道切片的内表面中心。合上培养 皿，置于孵育器中，在37℃孵育30min。

将4盎司的Nasco Whirl-Pak袋(可获自VWR Scientific Products， Batavia，IL)倒转，打开，以使接种后的样品(尿道样品和薄膜)可以 易于用镊子放入。制备两份阳性对照(未处理)，以确定接种物的细 菌生长。样品在37℃孵育30min。也制备两份阴性对照(无接种物)， 以通过将未接种的1cm尿道放在Whirl-Pak袋中，于37℃烘箱中放置 30min，确定细菌基线。使接种物粘附至尿道切片30min后，用1mL 处理样品在Whirl Pak袋内将其完全覆盖。处理样品无任何气泡。对于 较粘稠的样品，这可以通过离心来实现，所述离心在脱气所必需的最 小速度下进行，从而确保不导致样品中的组分发生物理分离。将 Whirl-Pak袋密封，重置于孵育器中，使尿道在37℃暴露2、5或30min。 重复制备两份处理样品。

孵育后，从孵育器中取出样品，将一管9.0mL的温热中和肉汤 (37℃)加入含有接种的尿道样品的Whirl Pak袋中，所述样品在聚酯 圆片上终止处理。将其置于Stomacher 80循环器(可获自Seward Ltd.， Norfolk UK)中高速运行2min。混合后，从袋中取出1mL等份，加 入到9.0mL letheen(可获自Remel，Lenexa，KA)肉汤中和剂中，或者 对于实施例6、15、26、30、34、44-46、51-58和61-62，加入到DE 肉汤中和剂中。然后样品连续再稀释两次。将来自Whirl-Pak袋和各稀 释管的等份试样(0.10mL)在胰酶大豆琼脂(TSA)板上铺板。这采 用无菌曲棒涂布。各板分别标记为102，103，104和105。从Whirl Pak 袋中另外取1.0mL，加至TSA板上，一式两份，用无菌曲棒涂布。将 其标记为101板。将琼脂板置于37℃的孵育器中24小时。取出板，计 数可计数稀释级的菌落形成单位(CFUs)。为计算对数减少量，进行 以下程序：可计数平板的CFU计数乘以该平板上标记的稀释级，得到 回收的有机体(例如，103板上的55菌落表示回收了55000 CFU)。计 算回收量的log10。用对照的对数回收量减去处理的对数回收量，得到 对数减少量。对重复样品的对数减少值取算术平均值，确定CFUs的平 均对数减少量。

尿洗脱试验

当向充满本发明抗微生物润滑组合物的尿道中插入导管时，所述 润滑组合物可能积聚在导管内，从而导致暂时性的尿流阻滞。本试验 的目的是评价由不同制剂导致的阻滞程度。

人工尿液(AU)的制备：

向1.5L蒸馏水中加入36.4g尿素，混合，直至所有结晶均溶解。 然后加入15.0g氯化钠，9.0g氯化钾和9.6g磷酸钠，混合至澄清。用 试纸检查pH，并用1N盐酸或1N氢氧化钠调节至pH6-7。将溶液用 水稀释至2L，另外加入4.0g肌酸和100mg白蛋白。

尿洗脱试验方法：

在水浴中将人工尿液(AU)热至37℃。将50mL塑料注射器垂 直放置，并用环状支架和夹具固定好。从注射器中取出活塞。在注射 器上连接长12.7cm，内径0.32cm，厚度0.16cm的天然橡胶乳胶管。 橡胶管末端是外螺纹-外螺纹塑料连接器。塑料夹阀刚好置于连接器上 方。向50mL注射器中装入40mL温热的AU。阀门的灌注通过打开阀 门，允许少量AU通过阀门和连接器来进行。通过取第二段7.6cm长 的相同类型的管，在该管的一端填充实施例制剂的2.5cm栓塞物，制 备样品。所选择的样品还用3.8cm和5.1cm的栓塞物进行填充和评价。 将第二段管的栓塞端连接至塑料连接器上，正好位于夹阀下方。打开 阀门，以秒测量尿洗脱时间，作为第一部分流体开始从管中流出所需 要的时间。

抗微生物效力试验

本试验的目的是模拟许多局部抗菌剂的实际使用条件。在大多数 情况下，局部抗菌剂应用于区域，任选有一些按摩，并允许保持与基 本上以静态存在的任何微生物接触并将其杀死。在本分析中，组合物 被涂布在薄膜上，形成均匀的10密耳(250μm)厚的涂层，将细菌悬 浮液直接接种在组合物表面上，在规定的时间之后，接种的圆片被置 于中和肉汤中，将其至少一部分稀释并铺板，以计算存活的细菌。应 该注意的是，正如在体内条件下一样，本体外方法考虑了制剂被组织 润湿或细菌/细菌悬浮液润湿的能力。在某些组合物中，细菌悬浮液将 非常好地润湿组合物并展开。对于其它组合物，细菌悬浮液可能保持 为离散的小滴。我们期望模拟在润湿组织和细菌生物膜中的体内性能。 由于本发明的优选组合物是软膏，因此其表现得非常好。对于粘度较 小的组合物，应该加入相容性增稠剂，以达到至少20,000cps，优选至 少50,000cps的粘度。

对于本分析中所使用的所有抗菌剂，都进行初步实验以证实中和 肉汤在中和抗菌剂方面有效，并且不损害微生物。一般而言，为了证 实中和作用，将100μL接种物(目标有机体浓度为10-100 CFU/mL) 加入到20mL(对于DE中和剂)或100mL(对于Sampling溶液)温 热(36℃)的中和剂肉汤中，涡旋，将软膏的样品圆片放入肉汤(零 时，t0)中，强力混合试管。对于20mL的样品，混合用涡旋混合器进 行，对于100mL的样品，用手振摇。在接种后3个时间点：(1)立 即(＜1min)，(2)30min和(3)60min，将等份试样(1mL)倾注 在平板上，一式两份(均为室温)。平板接种用胰酶大豆琼脂(TSA) 进行。将平板在36℃孵育至48小时。对平板计数，计算CFU/mL。将 数据转换成log10 CFU/mL。试验样品和数量对照(numbers control)两 者都进行。数量对照由100μL接种物加入到20mLPBW(磷酸盐缓冲 水，PBW)组成，得到有机体浓度为10-100 CFU/mL。按下法制备PBW： 通过将34g磷酸二氢钾溶解在500mL去离子水中，制备储备液。用 10N氢氧化钠将其调节至pH 7.2，然后用去离子水准确稀释至1L。储 备液过滤除菌，装入无菌瓶中，冷藏。通过向1L去离子水中加入1.25 mL储备液，制备PBW，并在121℃蒸气灭菌25min。灭菌后，通过 旋转使溶液混合，以确保均匀性。还通过向20mL中和剂肉汤中加入 100μL接种物，得到10-100 CFU/mL的有机体浓度，进行毒性对照。

中和剂效力：如果试验样品的log10 CFU/mL比相应的数量对照不 大于0.3log，则认为中和作用有效。

中和剂毒性：如果毒性对照(TC)比相应数量对照样品不多于0.3 log，则认为Sampling溶液无毒。

抗微生物效力试验的试验有机体

本分析的试验有机体是甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌ATCC 33953和大肠埃希杆菌ATCC 11229。通过将过夜生长平板的细菌菌落 悬浮在磷酸盐缓冲水(PBW)中，制备初始悬浮液。用0.5 McFarland 浊度标准获得约1.0×108 CFU/mL的细胞密度。

抗微生物效力试验的试验材料

在室温下用实验室刮刀涂布器将本分析的样品在100μm厚的双 轴取向的干净的、经70wt-％异丙醇消毒的洁净聚对苯二甲酸酯(PET) 薄膜上，涂布成10密耳(250μm)的均匀厚度。将这些涂布的样品置 于无菌陪替氏培养皿中，用石蜡膜密封，以防止蒸发和保持洁净。制 剂中的气泡尽可能地减至最少。含有任何挥发性溶剂例如水的涂布样 品在涂布的24小时内使用。如下节所述，试验样品用经70wt-％异丙 醇(IPA)消毒的23mm模圈从相同的PET涂布薄膜上切取。样品圆 片储存在无菌陪替氏培养皿中直至试验。

中和肉汤：DE肉汤是Dey Engle肉汤，购买时为固体，并根据 Difco Laboratoris，Detroit，MI的使用说明书复溶。除了那些含有三氯生 的实施例，DE肉汤被用于本发明的所有抗菌剂。ampling溶液(见下 文)被用来中和包含三氯生的实施例。

Sampling溶液：

    组分     浓度(g/L) 购自     TWEEN 80     90.0 Sigma Aldrich     卵磷脂     10 Fisher Scientific Company(植物衍生 的，03376-250)     磷酸二氢钾     0.40 Sigma Aldrich     磷酸氢二钠     10.1 Sigma Aldrich     TRITON X-100     1.0 Sigma Aldrich     水     888.5

抗微生物效力试验的接种物制备

将接种物用磷酸盐缓冲水(PBW)连续稀释10,000倍(10-4)， 达到1-5×104 CFU/mL的浓度。在试验期开始和结束时对接种物悬浮液 计数。最终计数在初始计数的0.1 log/mL内。各圆片接种106.5-107.5的 细菌。

抗微生物活性的测量：

在首先证实中和作用后，用试图模拟使用状态的体外模型测试样 品的抗微生物活性。采用无菌技术和经蒸气灭菌的材料(除软膏外)， 用经70wt-％IPA消毒的23mm模圈切取各制剂的23mm圆片。测试 了两种细菌：金黄色葡萄球菌(MRSA 33953)和大肠埃希杆菌ATCC 11229。通过将过夜生长平板的细菌菌落悬浮在磷酸盐缓冲水(PBW) 中，制备各接种物。用0.5 McFarland浊度标准获得约1.0×108CFU/mL 的细胞密度。将50μL接种物快速点在试验软膏的表面(8-12细滴)。 在最后一滴点完后，使细菌保持与软膏接触限定的时间(例如，2.5和 10min)。在暴露时间(细菌与组合物接触的时间)结束时，将接种的 圆片放入温热(36℃)的中和剂肉汤(对于DE，为20mL，对于Sampling 溶液，为100mL)中，对于DE，强力混合(用VWR Vortex Genie 2 涡旋)2min。用中和剂肉汤制备两个100倍的稀释液，用倾注平板对 细菌计数。平板在36℃孵育至48小时。对菌落形成单位(CFUs)计 数。

将各平板的CFUs乘以稀释系数，得到CFU/mL，并转换为log10 CFU/样品。取重复试验的log10 CFU/样品的平均值，计算log10减少 量。通过用对照(100μL接种物在20mL温D/E中和肉汤中，或100μL 在100mL Sampling溶液中，或100μL在100mL Sampling溶液中)的 log10细菌回收量减去试验材料的log10细菌回收量，计算对数减少量。

分析了本发明的组合物在2.5和10min时杀死MRSA和大肠埃希 杆菌的能力。相比之下，Bactroban鼻用软膏在本分析中显示2.5min 时基本上不杀死MRSA菌株。(对数减少量为0.030和-0.040。)事实 上，Bactroban鼻用软膏显示接触2h后基本上不杀死MRSA菌株。本 发明的组合物能迅速杀死微生物，这是显著的优点。优选组合物在10 min内达到至少1.5的对数减少量，更优选在10min内达到至少2的对 数减少量，最优选在10min内达到至少3的对数减少量。特别优选的 本发明的组合物对于两种试验有机体中的至少一种在2.5min内达到至 少1.5的对数减少量，更优选在2.5min内达到至少2的对数减少量， 最优选在2.5min内达到至少3的对数减少量。最优选的制剂对两种试 验有机体均达到这些对数减少值。

耐药性的出现试验

30个MRSA隔离群和30个甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌 (MSSA)隔离群各自的过夜培养物在Mueller-Hinton肉汤(MHB)中 于35℃的室内空气中生长。通过每分钟2,200转(rpm)离心15min， 将肉汤中的细菌集中起来。轻轻倒出废肉汤，替代以各自含0.5μL/mL 的3种抗微生物组合物(实施例31(IPA)，32(IPA)和33(IPA)) 或0.125μg/mL的莫匹罗星锂盐(Sigma Aldrich，Milwaukee，WI)的新 鲜MHB。培养物再次在孵育器中孵育18小时。孵育后，各培养物再 次离心，将细菌团分成两等分。一份重新悬浮在含有两倍于先前浓度 的新鲜抗微生物组合物的MHB中，并返回孵育器中继续暴露。

第二份通过与2mL含4μg/mL莫匹罗星或1,200μg/mL实施例31 (IPA)或32(IPA)或33(IPA)的MHB一起孵育，筛选MRSA和 MSSA。耐药性筛选物在35℃于室内空气中孵育过夜。孵育后，各筛 选物用新鲜MHB传代培养，孵育4-6小时。最小抑制浓度(MIC)测 试在筛选物回收的对数生长期细菌上进行。重复进行该程序8天。连 续暴露8天后，各细菌团重新悬浮在温和的MHB中，孵育过夜。在连 续传代前和期间每天，测定各抗微生物组合物或莫匹罗星的MIC，作 为MIC90(范围)。

粘度试验

在以下实施例中(除非另有说明)，粘度在23℃于环境压力下用 装备有D型Brookfield heliopath和T型转子B-F的Brookfield LVDV-I+ 粘度计测量。为各特定样品选择转子和转速，以使粘度计在其中间范 围运行。测量前，使所有样品在23℃平衡24小时。优选粘度在可能 的最低转速下获得，同时在粘度计范围停留在范围的20-80％内，更优 选30-70％间。在所有情况下，选择样品大小和容器的几何形状以确保 不存在壁效应。就“壁效应”而言，这是指粘度值不受到容器的影响，其 基本上等于放在无限大的容器中时的粘度。由于这个原因，粘度较低 的样品需要更大的样品大小，以适应更大的转子。下表概括了用于不 同样品粘度的优选转子。

    样品粘度   使用的T型转子     1,000-100,000   B     1,000-200,000   C     5,000-500,000   D     10,000-1,250,000   E     500,000-3,000,000   F

用heliopath适配器，读取在转子横过的第一道上取得的最高相对 稳定读数，作为各样品的粘度。

可分散性试验

本方法测定组合物在温(37℃)盐水中分散的相对容易度。本方 法提供了样品分散得如何的半定量测定。所有实验都在可以装约20mL 水的玻璃瓶中进行。使用了定性和定量测量。

基线：

向去皮重的玻璃瓶中装入10mL盐水(0.90％NaCl的去离子水溶 液)。密封，在37℃水浴上孵育30min。慢慢倒转2次后，排干盐水。 记录最终重量。重复上述步骤，记录平均值。玻璃瓶保留约0.26g的 盐水。

实施例的测试：

1克(1.0g)制剂置于去皮重的玻璃瓶底部，用9mL 37℃的盐水 覆盖。密封，并置于37℃水浴中。30min后，以每倒转周期约5秒的 速度非常缓慢地倒转玻璃瓶2次。视觉检查样品中仍未分散的残余样 品。记录外观性状。倒出盐水，用刮刀截留，确保留住任何未分散的 固体/团块。小心不要让刮刀带走任何未分散的样品。称瓶重，确定残 余样品的净量。按照下式确定残余样品的百分比：(残余样品重量-残 余盐水重量(0.26))/1×100。

如果排出去的试验样品的盐水比排出去的纯盐水多，则负数是可 能存在的。大于100％的数目表明，如果不是全部，则大多数的样品仍 然未分散，样品溶胀或以其它方式将盐水保留在了瓶中。

表1组分词汇表

  缩写   (任选)  商品名 说明 来源 地址  AC540 乙烯-丙烯酸共聚物 Allied-Signal Morristown，NJ  AARLAMOL E PPG-15硬脂基醚 Uniqema New Castle，DE   LMDO  AMMONYX LMDO 月桂酰胺基丙基胺/肉 豆蔻酰胺基丙基氧化胺 Stepan Company Northfield，IL  ARISTOFLEX AVC 丙烯酰二甲基牛磺酸铵 /VP共聚物 Clariant Corp Charlotte，NC   DOSS  AEROSOL OT-75 多库酯钠 Cytec IND Inc West Patterson， NJ   DOSS  COMPLEMIX 多库酯钠 Cytec IND Inc. West Patterson， NJ  BE-22 山嵛醇 M.Michel and Company，Inc. New York，NY  苯扎氯铵 苯扎氯铵 Aldrich Milwaukee，WI  苄索氯铵 苄索氯铵 Aldrich Milwaukee，WI  BRIJ 700 聚乙烯(100)硬脂基醚 ICI Specialty Chemicals Wilmington，DE  CAPMUL PG8 丙二醇单辛酸酯 ABITEC Corp. Janesville，WI  CAPMUL PG12 丙二醇单辛酸酯 ABITEC Corp. Janesville，WI  CARBOPOL 941 NF 聚丙烯酸 BF Goodrich Clevevland，OH   PEG 400  CARBOWAX 400 聚乙二醇400 DOW/Union Carbide Danbury，CT   PEG   1450  CARBOWAX 1450 高分子量PEG，例如 1450 DOW/Union Carbide Danbury，CT   PEG   3350  CARBOWAX 3350  Flake NF 高分子量PEG，例如 3350 DOW/Union Carbide Danbury，CT  CARBOWAX WSR  N 3000 400,000分子量PEG DOW/Union Carbide Danbury，CT

CENTROFLEX F 卵磷脂 Central Soya Fort Wayne，IN CERAPHYL 31 48％乳酸月桂酯 ISP Lombard，IL PELEMOL LL 75％乳酸月桂酯 ISP Lombard，IL CERAPHYL 494 硬脂酸异鲸蜡酯 ISP Lombard，IL CERASYNT GMS 硬脂酸甘油酯 ISP Lombard，IL 棕榈酸鲸蜡酯 棕榈酸鲸蜡酯 Jarchem Industries Newark，NJ CPC 西吡氯铵 西吡氯铵 Sigma St.Louis，MO CTAB 鲸蜡基三甲基氯化 铵 鲸蜡基三甲基氯化铵 Aldrich Chemical Milwaukee，WI CRODAFOS SG PPG-5鲸蜡醇聚醚-10 磷酸盐 Croda Inc. Parsipanny，NJ CHG 葡萄糖酸氯己定 葡萄糖酸氯己定(浓度 根据批次而不同： 18.9％，18.8％，18.5％) MedChem Laboratories Galena，IL PHMB COSMOCIL CQ 20％ 聚六亚甲基双胍 ICI Americas Wilmington，DE CRODAMOL GTCC 甘油三癸酸酯/辛酸酯 Croda Parsippany，NJ DIPS DERMOL DIPS 癸二酸二异丙酯 Alzo Sayreville，NJ DPG LO+ DIPROPYLENE GYCOL LO+ 99.5％二丙二醇 Dow Chemical Company Mildland，MI DOSS 50％DOSS 50％二辛基磺基丁二酸 钠的PEG400溶液 Cytec Industries Inc. West Paterson，NJ DOWANOL DB 二乙二醇丁基醚 Aldrich Milwaukee，WI EDTA EDTA二钠 乙二胺四乙酸二钠 Aldrich Milwaukee，WI FINSOLV TN C12-C15苯甲酸酯 Finetex，Inc. Spencer，NC 甘油 甘油 Aldrich Milwaukee，WI 甘油醚 C10H23甘油醚 制备在实施例83中描述 HEALTHSHIELD 银型沸石 Healthshield W.Hartford，CT HIPURE 88 乳酸(88％) Purac America Lincolnshire，IL HIPURE 90 乳酸(90％) Purac America Lincolnshire，IL

HOSTAPUR S AS 93G C14-17仲烷基磺酸钠， 93％固体 Clariant Corp. Charlotte，NC HOSTAPUR SAS 60 C14-17仲烷基磺酸钠， 60％固体 Clariant Corp. Charlotte，NC H2O2 过氧化氢 30.6％过氧化氢 Aldrich Chemical Milwaukee，WI INCROQUAT BEHENYL TMS 阳离子乳化蜡 Croda Parsippany，NJ IRGASAN DP300 三氯生 Ciba Tarrytown，NY IPA 异丙醇 异丙醇，试剂级 VWR International West Chester，PA IPP 棕榈酸异丙酯 棕榈酸异丙酯 Sigma Aldrich St.Louis，MO HPMC MCS KLUCEL M CS 羟丙基甲基纤维素 Aqualon Division of Hercules lnc Wilmington，DE HPMC M Pharma KLUCEL M Pharma 羟丙基纤维素，药用级 Aqualon Division of Hercules Inc. Wilmington，DE 乳酸(稀释) 乳酸(10％的DI水溶液) 从Hipure 88稀 释 乳酸 乳酸 Aldrich Chemical Milwaukee，WI GML LAURICIDIN 甘油单月桂酸酯 MedChem Laboratories， Inc. Galena，IL LUROL ASY 烷基磷酸盐 George A. Goulston Monroe，NC LUTROL F68 NF 泊洛沙姆188 BASF Mt.Olive，NJ LUTROL L44 NF 泊洛沙姆124 BASF Mt.Olive，NJ

M90G M90G 甲氧基聚乙二醇400甲 基丙烯酸酯(EO 9mol) Shin-Nakamura Chemicals Wakayama City， Japan MACKAM50-SB 月桂酰胺丙基羟基磺基 甜菜碱(椰油酰胺丙基 羟基磺基甜菜碱) McIntyre Group Ltd. University Park， IL 苹果酸 苹果酸 Aldrich Chemical Milwaukee，WI 扁桃酸 扁桃酸 Sigma-Aldrich St.Louis，MO 硫酸镁 MgSO4 7H2O Aldrich Chemical Milwaukee，WI 对羟基苯甲酸甲酯 对羟基苯甲酸甲酯 Glenn Corp St.Paul，MN 矿物油 USP级矿物油 Paddock Labs Minneapolis，MN PCMX OTTASEPT 对氯间二甲酚 Lonza/Happi Ramsey，NJ MPEG PEG 475 聚乙二醇甲基醚甲基丙 烯酸酯(MW475) Sigma Aldrich Sf.Louis，MO 2-苯氧乙醇 2-苯氧乙醇 Aldrich Milwaukee，WI CDM 磷脂CDM 磷脂酰基PG-二甲基氯 化铵 Uniqema Patterson，NJ PHYTOLACE 角鲨烷 Barnet Products Corp. Englewood Cliffs， NJ PLURONIC P-65 聚氧乙烯和聚氧丙烯的 非离子双官能嵌段共聚 物 BASF Corp. Mount Olive，NJ PLURONIC F-68 泊洛沙姆188；聚氧乙 烯和聚氧丙烯的混合 物；非离子表面活性剂 BASF Corp. Mount Olive，NJ PLURONIC F-127 泊洛沙姆407；环氧乙 烷/环氧丙烷嵌段共聚 物 BASF Corp. Mount Olive，NJ

(乳化)Polymer GG 80/20 IOA/MPEG(25％ 聚合物的IPP溶液) 如下文所述制备* St Paul，MN Polymer QQ 40/40/20 SMA/IOA/M90G(25％ 聚合物的IPP溶液) 如下文所述制备* St.Paul，MN POLAWAX 乳化蜡 Croda Parsippany，NJ POLYSTEP B12 月桂醇聚醚-4硫酸钠 Stepan company Northfield，IL PVPI 聚维酮碘 USP级聚维酮碘 International Specialty Products Wayne，NJ PVP K90 聚乙烯吡咯烷酮 K90 2-吡咯烷酮，1-乙烯基-， 均聚物 International Specialty Products Wayne，NJ 对羟基苯甲酸丙酯 对羟基苯甲酸丙酯 KIC Chemicals Armonk，NY 丙二醇 1，2-丙二醇 JT Baker Phillipsburg，NJ 单癸酸丙二醇酯 单癸酸丙二醇酯 Uniqema Patterson，NJ EHL PURASOLV EHL 乳酸-2-乙基己酯 PURAC America Lincolnshire，IL RITA TRICLOSAN 三氯生 Rita Corp. Crystal Lake，IL RITAPRO 300 乳化蜡 Rita Chemicals Woodstock，IL SMA ROCRYL 330 甲基丙烯酸硬脂酯 Rohm and Haas Philadelphia，PA DMAEM AQ SALCARE SC95 甲基丙烯酰氧乙基三甲 基氯化铵均聚物 (Polyquaternium37) Allied Colloids Inc. Suffolk，VA SENSIVA SC 50 C8甘油醚 Schuklke & Mayr GmbH Norderstedt， Germany Silver Nitrate 硝酸银 Aldrich Milwaukee，WI Pet SNOW WHITE USP级白矿脂 Penreco Karns City，PA NaOH 10N 氢氧化钠 10N NaOH Sigma Aldrich Milwaokee，WI

  NaOH   5N     氢氧化钠 5N NaOH Sigma Aldrich Milwaokee，WI     酒石酸 酒石酸 Aldrich Chemicals Milwaokee，WI     TWEEN 20 聚氧乙烯山梨聚糖单月 桂酸酯；Polysorbate20 Sigma Aldrich Milwaokee，WI     白蜂蜡 白蜂蜡 Acros Organics Belgium     VAZO-67 2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈) Dupont Wilmington，DE

*乳化聚合物GG以如下方式制备。将丙烯酸异辛酯(IOA，21.6 份)和MPEG(5.4份)[IOA/MPEG＝80/20，重量比]的混合物溶解在 含VAZO 67自由基引发剂(0.081份)的乙酸乙酯(33份)中。将该 溶液装在火石玻璃瓶中，用特氟隆内衬金属帽封闭，在65℃维持50h。 50h时单体的转化(由固体百分比确定，固体百分比通过在105℃干 燥失重来测量)基本上已完成。溶剂的交换通过向乙酸乙酯溶液中加 入棕榈酸异丙酯(IPP)，并在ROTOVAP蒸发器上蒸去低沸点的乙酸 乙酯而实现，得到25重量百分比的聚合物的IPP溶液。

*聚合物QQ以如下方式制备。将SMA(10.8份)、IOA(10.8份) 和M90G(5.4份)[重量比分别为80/20]的混合物溶解在含VAZO 67 自由基引发剂(0.081份)的乙酸乙酯(33份)中。将该溶液装在火石 玻璃瓶中，用特氟隆内衬金属帽封闭，在65℃维持50h。50h时单体 的转化(由固体百分比确定，固体百分比通过在105℃干燥失重来测 量)基本上已完成。溶剂的交换通过向乙酸乙酯溶液中加入棕榈酸异 丙酯(IPP)，并在ROTOVAP蒸发器上蒸去低沸点的乙酸乙酯而实现， 得到25重量百分比的聚合物的IPP溶液。

实施例的制备

对照实施例C1和C2

用表2中所示各实施例的组分制备不含抗微生物剂的对照组合物 各250g。在烘箱中将第一个玻璃容器中的Carbowax1450 PEG加热至 熔化。在第二个玻璃容器中，将甘油、Carbowax 400和Aerosol OT-75 DOSS加热至70℃。将第二个容器的内容物加入到第一个容器中，用 手旋转使其混合，重新加热到70℃。从烘箱中取出组合物，在滚子上 边混合边冷却至至少约40℃。

实施例1-6

用表2中所示组分制备抗微生物组合物各250g。在玻璃容器中将 相应的抗微生物剂：PCMX、Irgasan DP300(三氯生)、月桂酸或苯扎 氯铵与其它组分：甘油、Carbowax 400和Aerosol OT-75(或Complemix) 合并，在约70℃的烘箱中加热。将Carbowax 1450 PEG置于第二个玻 璃容器中，加热至其熔点，然后加入到第一个容器中。然后用手旋转 组合物使其混合，重新加热至70℃。组合物在滚子上冷却至至少约 40℃，然后转入广口瓶中，密封。

对照样品显示在2.5min时对试验有机体无抗微生物效力。在亲水 介质中制备的那些实施例，在2.5min时对MRSA(革兰氏阳性)和大 肠埃希杆菌(革兰氏阴性)细菌均具有2.9log或更高的杀灭。与实施 例4相比，实施例5中乳酸增强剂的加入使对大肠埃希杆菌的抗微生 物效力提高了大于3.7log。实施例5显示完全杀死了大肠埃希杆菌。 实施例3中季胺化合物(苯扎氯铵)与三氯生的组合物，在明显减小 的浓度下，仍然提供了2.5min时对MRSA为3.9log的杀灭和2.5min 时对大肠埃希杆菌为5.2log的杀灭。实施例6显示，亲水介质中的烷 基羧酸能在2.5min或更短的时间内达到完全杀死MRSA和大肠埃希杆 菌。

表2                                              实施例号   C1   C2   1  2 3 4 5 6 组分                                            组分量(w/w％) OTTASEPT (PCMX)   -   -   2.00  - - - - 2-苯氧乙醇   -   -   0.50  0.50 - 0.50 0.50 IRGASAN DP300   -   -   -  2.00 0.50 2.00 2.00 苯扎氯铵   -   -   -  - 0.13 - - 月桂酸 3.00 HIPURE 88   -   -   -  - - - 1.00 1.00 CARBOWAX 400   61.78   60.96   59.00  59.00 58.00 59.22 58.79 58.79 CARBOWAX 1450   16.75   16.53   16.00  16.00 17.00 16.2 15.96 15.96 甘油   21.47   21.18   20.50  20.5 20.00 20.75 20.42 20.42 AEROSOL OT-75 (DOSS)   -   1.33   2.00  2.00 - 1.33 1.33 COMPLEMIX 1.00 PLURONIC P-65   -   -   -  - 4.37 - 0 合计   100.0   100.0   100.0  100.0 100.0 100.0 100.0 100.0                                                                      抗微生物效力结果： 2.5min，MRSA试 验1   -0.8   -0.2   6.6*  3.3 3.4 6.8* 5.8 6.7* 2.5min，MRSA试 验2   -0.8   -0.3   6.6*  2.6 4.3 6.8* 5.8 6.7* 平均值   -0.8   -0.3   6.6*  2.9 3.9 6.8* 5.8 6.7*   -   -   -  - - - - 2.5min，大肠埃希 杆菌试验1   -0.5   0.1，0.9   4.7  4.2 4.5 3.1 6.9* 7.0* 2.5min，大肠埃希 杆菌试验2   -0.5   0.1，0.7   4  4.1 5.9 3.3 6.9* 7.0* 平均值   -0.5   0.5**   4.4  4.1 5.2 3.2 6.9* 7.0*

*完全杀死

**2组，2个结果的平均值

未在10 min时对MRSA或大肠埃希杆菌进行测试

实施例C3，C4，7-11

用表3中所示各实施例的组分，制备不含抗微生物剂的对照实施 例C3和C4、以及抗微生物组合物实施例7-10各250g(实施例11制 备量100g)。向玻璃容器中加入矿脂，在烘箱中加热至约70℃。向第 二个玻璃容器中加入所有其它组分，同样在烘箱中于约70℃加热。在 将两个容器的内容物一起混合之前，首先向第二个容器中加入 AEROSOL OT75(可用的话)。然后用高剪切转子/定子Silverson均质 器将所有组合物的混合物高速混合1min。用带有径流式叶轮的Gast高 架空气(overhead air)混合器继续低速混合，直至组合物刚好在约40℃ 凝结之前。从混合器中取出组合物，倒入广口瓶，密封。

实施例7和8是含有疏水介质、亲水组分和表面活性剂的组合物。 实施例7在2.5min时对MRSA和大肠埃希杆菌均具有大于4.5log的 杀菌效力，实施例8在10min时对MRSA具有大于4log的杀菌效力。 实施例10含有额外的α-羟基酸增强剂，其提高了2.5和10min时对 MRSA的抗微生物效力。实施例C3和C4是对照，其表明不含三氯生 的组合物在10min时对MRSA和大肠埃希杆菌的杀灭效力小于2log。

实施例12

除了在加热前将IRGASAN DP300(三氯生)加入矿脂外，采用与 实施例7-11相同的方式制备表3中所示实施例12。实施例12不含甘 油(亲水)组分，并且未达到2log的杀灭。具有与实施例12类似组 合物的实施例8，含有甘油，并且如上文所述，实施例8在10min时 对MRSA的杀灭效力大于4log。

表3                                              实施例号     C3     C4     7     8     9     10     11     12 组分                                               组分量(w/w％) 2-苯氧乙醇     0.5     -     0.5     0.5     0.5     0.5     0.5     0.5 Irgasan DP300     -     -     2     2     2     2     2     2 HIPURE 88     1     1     -     -     -     1     1     - 丙二醇     -     -     -     -     -     -     20     - 甘油     20     20     10     20     20     20     -     - SNOW WHITE     75.17     75.67     81.2     76.17     77.5     73.17     73.17     96.17 COMPLEMIX(DOSS)     1.33     1.33     -     -     -     -     -     - AEROSOL OT-75     -     -     1.3     1.33     -     1.33     1.33     1.33 PLURONIC P-65     2     2     5     -     -     2     2     - 水     -     -     -     -     -     -     -     - 合计     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0                                                             抗微生物效力结果： 2.5min，MRSA试验1     0.8     1.6     4.2     -0.8     0     2.2     NT     -1.6 2.5min，MRSA试验2     0.7     1.8     4.8     0.5     -0.9     3.6     NT     -1.7 平均值     0.8     1.7     4.5     -0.2     -0.5     2.9     NT     -1.6 2.5min，大肠埃希杆 菌试验1     NT     NT     5.6     0.2     0.1     0.7     NT     0 25min，大肠埃希杆 菌试验2     NT     NT     5.3     0.2     -0.2     1.3     NT     0 平均值     -     -     5.5     0.2     -0.1     1     NT     0 10min，MRSA试验1     1.6     1.7     NT     4.9     0.3     4.6     NT     0.9 10min，MRSA试验2     1.4     1.7     NT     3.3     0.4     6.8     NT     0 平均值     1.5     1.7     -     4.1     0.3     5.7     NT     0.5

 10min，大肠埃希杆菌  试验1     -0.7     -0.7     NT     0.9     0.4     1.2     NT     0.2  10min，大肠埃希杆菌  试验2     -0.7     0.1     NT     1     0.3     1.1     NT     -0.4  平均值     -0.7     -0.3     -     0.9     0.4     1.1     NT     -0.1

NT＝未测试

实施例13-17

用表3和4中所示各实施例的组分制备抗微生物组合物250g。将 IRGASAN DP300、HIPURE 88(乳酸)和甘油加入第一个玻璃容器中， 在烘箱内加热至70℃。向第二个玻璃容器中加入POLAWAX、矿物油、 INOCROQUAT BEHENYL TMS、2-苯氧乙醇、乳酸、EDTA、 COMPLEMIX、AEROSOL OT-75和PLURONIC P-65，同样在烘箱中 加热至70℃。在烘箱内将第三个玻璃容器中的水加热至70℃。然后将 水加入第二个容器，用高剪切转子/定子Silverson均质器高速混合1 min。接着将第一个容器的内容物加入到第二个容器的新混合物中，再 次用高剪切转子/定子Silverson均质器高速混合1min。在滚子上使组 合物冷却至约40℃。实施例13是含三氯生的水包油型乳剂，其在10min 时对MRSA或大肠埃希杆菌均未达到2log的杀灭。然而，如实施例 14中所示，阴离子表面活性剂(DOSS)的加入将10min时对MRSA 的抗微生物效力提高到了5.3log。同时加入阴离子表面活性剂(DOSS) 和增强剂(乳酸)，使实施例15在10min时对MRSA的抗微生物效 力提高到了大于7log。实施例16中，甚至在缺乏阴离子表面活性剂的 条件下，螯合剂(EDTA，14800μM)的加入将10min时对MRSA的 抗微生物效力提高到了4.7log。实施例17不含2-苯氧乙醇增强剂，其 在10min时对MRSA或大肠埃希杆菌均未达到2log的杀灭。

    表4                                              实施例号     13     14     15     16     17     组分                                         组分量(w/w％)     2-苯氧乙醇     0.50     0.50     0.50     0.50     -     IRGASAN DP300     2.00     2.00     2.00     2.00     2.00     HIPURE 88(乳酸)     -     -     1.00     -     -     EDTA二钠盐     -     -     -     0.50     -     甘油     20.00     20.00     20 00     20.00     20.00     POLAWAX     10.00     12.00     12.00     12.00     12.00     INCROQUAT BEHENYL     TMS     3.00     -     -     -     -     矿物油     5.00     5.00     5.00     5.00     5.00     COMPLEMIX(DOSS)     -     -     -     1.00     1.00     AEROSOL OT-75(DOSS)     -     1.33     1.33     -     -     水     59.50     59.17     58.17     59.00     60.00     合计     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0                                                   抗微生物效力结果：     2.5min，MRSA试验1     -0.4     0.4，4.3，0.3     1.5     1.0     0.3     2.5min，MRSA试验2     -0.6     0.5，2.9，0.3     2.4     1.94，0.2     0.6     平均值     -0.5     1.5***     1.9     1.1#     0.4     2.5min，大肠埃希杆菌试验1     0.3     0.2     0.0     1.0     0.6     2.5min，大肠埃希杆菌试验2     0.3     0.1     0.1     0.7     0.1     平均值     0.3     0.2     0.0     0.8     0.4     10min，MRSA试验1     0.7     5.1     7.2     3.6     0.3     10min，MRSA试验2     1.4     5.5     7.2     5.8     0.8     平均值     1.1     5.3     7.2     4.7     0.5

 10min，大肠埃希杆菌试验1     -0.5     0.6     2.8     0.9     NT  10min，大肠埃希杆菌试验2     0.2     -0.5     2.9     0.9     NT  平均值     -0.2     0.0     2.9     0.9     -

***3组，2个结果的平均值

#3个结果的平均值

对照实施例C5-C6

用表5中所示各实施例的组分制备不含抗微生物剂的对照组合物 各250g。在烘箱中将第一个玻璃容器中的CARBOWAX 1450 PEG加 热至熔化。在第二个玻璃容器中，将甘油、CARBOWAX 400和 AEROSOL OT-75 DOSS加热至70℃。将第二个容器的内容物加入到第 一个容器中，用手旋转使其混合，重新加热到70℃。从烘箱中取出组 合物，在滚子上边混合边冷却至至少约40℃。

实施例18-26

用表5和6中所示组分制备抗微生物组合物125g。对于实施例 18-23，在第一个玻璃容器中将抗菌剂组分：银型沸石、磷脂CDM、 IRGASAN DP300、苄索氯铵或苯扎氯铵与PLURONIC P-65和甘油合 并，在烘箱中加热至70℃。将CARBOWAX 1450在单独的容器中加热 至熔化，然后与剩余组分一起加入到第一个容器中，用手旋转混合， 然后在烘箱中重新加热至70℃。从烘箱中取出组合物，在滚子上边混 合边冷却至约40℃，然后转入广口瓶，密封。除了不需要初始的加热， 并且这些抗菌剂在所有其它组分都合并后再加入外，按照上述方法制 备含PHMB的实施例24-25和含CHG的实施例26。

实施例18-26包含含有PEG化合物和甘油混合物的亲水介质。实 施例18和19包含磷脂CDM，一种抗微生物季铵化合物。实施例18 在2.5min时对MRSA和大肠埃希杆菌的抗微生物效力均大于3log。 实施例19进一步包含EDTA作为增强剂。尽管该增强剂具有阴离子的 性质，但其还是增加了该季铵化合物的抗微生物效力。实施例19在2.5 min时杀死了3.9log的MRSA和7.1log(完全杀死)的大肠埃希杆菌。 实施例20和23分别含有抗微生物季铵化合物苄索氯铵和苯扎氯铵。 这些组合物在2.5min的暴露时间后对MRSA和大肠埃希杆菌显示出大 于2log的杀灭。实施例22使用了浓度均相对较低的季铵化合物(苯 扎氯铵)和酚类抗菌剂(三氯生)的组合物，其在2.5min的暴露时间 后显示出对MRSA为3.9log杀灭，对大肠埃希杆菌为5.2log杀灭。实 施例21使用了银/沸石配合物(HEALTHSHIELD)。该组合物在2.5min 的暴露时间后对MRSA或大肠埃希杆菌均未达到2log的杀灭，这可能 是因为银没有足够快速地释放。相反，使用了硝酸银的实施例27(见 下文)在2.5min的暴露时间后达到了对MRSA为6.3log的杀灭，对 大肠埃希杆菌为4.8log的杀灭。实施例24和25分别使用了0.2％和5％ 的PHMB。这些组合物在10min的暴露时间后达到了完全杀死(6.8log) MRSA以及对大肠埃希杆菌至少为4.8log的杀灭。实施例26包含1.9％ 的总CHG(18.9％的溶液×10.4w/w％＝1.9％)，该组合物在2.5min的 暴露时间后杀死了3.1log的MRSA和6.1log的大肠埃希杆菌。

实施例27

用表6中所示组分制备250g抗微生物组合物。在烘箱中将 CARBOWAX 1450在玻璃容器中预热至熔化(约65℃)。所有其它组 分，除硝酸银外均与CARBOWAX 1450合并，用手旋转混合。使组合 物冷却至约50℃，然后加入硝酸银。溶液进一步冷却至约40℃，然后 转入避光的储存瓶中。

    表5                                              实施例号     C5     C6     18     19     20   21     22     23     组分                                     组分量(w/w％)     HEALTHSHIELD     -     -     -     -     -   3.00     -     -     磷脂CDM     -     -     3.00     3.00     -   -     -     -     2-苯氧乙醇     -     -     -     -     0.50   -     -     -

    IRGASAN DP300     -     -     -     -     -     -     0.50     -     苄索氯铵     -     -     -     -     0.30     -     -     -     苯扎氯铵     -     -     -     -     -     -     0.13     2.50     EDTA     -     -     -     0.50     -     -     -     -     CARBOWAX 400     61.78     60.96     59.00     58.50     59.00     57.00     58.00     59.00     CARBOWAX 1450     16.75     16.53     16.00     16.00     17.20     15.00     17.00     16.00     甘油     21.47     21.18     20.00     20.00     20.00     20.00     20 00     20.50     PLURONIC P-65     -     -     2.00     2.00     3.00     5.00     4.40     2.00     AEROSOL OT-75     -     1.33     -     -     -     -     -     -     合计     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0                                                         抗微生物效力结果：     25min，MRSA试     验1     -0.8     -0.2     3.2     3.9     2.1     0.0     3.4     6.6     2.5min，MRSA试     验2     -0.8     -0.3     3.2     3.8     2.2     0.1     4.3     5.6     平均值     -0.8     -0.3     3.2     3.9     2.1     0.0     3.9     6.1     2.5min，大肠埃希     杆菌试验1     -0.5     0.1，0.9     3.5     7.1*     4.8     0.5     4.5     5.0     2.5min，大肠埃希     杆菌试验2     -0.5     0.1，0.9     4.3     7.1*     5.0     0.2     5.9     5.4     平均值     -0.5     0.5**     3.9     7.1*     4.9     0.3     5.2     5.2     10min，MRSA试     验1     NT     NT     NT     NT     NT     1.5     NT     NT     10min，MRSA试     验2     NT     NT     NT     NT     NT     0.6     NT     NT     平均值     -     -     -     -     -     1.1     -     -

    10min，大肠埃希     杆菌试验1     NT     NT     NT     NT     NT     0.1     NT     NT     10min，大肠埃希     杆菌试验2     NT     NT     NT     NT     NT     0.2     NT     NT     平均值     -     -     -     -     -     0.2     -     -

*完全杀死

**2组，2个结果的平均值

    表6                          实施例号     24     25     26     27     组分                   各组分  w/w％)     硝酸银     -     -     -     0.50     PHMB(COSMOCIL CQ 20％)     0.20     5.00     -     -     CHG 18.5％     -     -     10.42     -     CARBOWAX 400     58.19     57.00     55.34     58.55     CARBOWAX 1450     16.56     15.00     15.01     15.41     甘油     20.06     18.00     19.23     20.54     PLURONIC P-65     5.00     5.00     -     5.00     合计     100.0     100.0     100.0     100.0                                     抗微生物效力结果：     2.5min，MRSA试验1     1.2     2.1     3.0     5.8     2.5min，MRSA试验2     1.4     1.1     3.1     6.8     平均值     1.3     1.6     3.1     6.3     2.5min，大肠埃希杆菌试验1     2.5     2.5     7.1     3.9     2.5min，大肠埃希杆菌试验2     2.1     4.1     5.1     5.8     平均值     2.3     3.3     6.1     4.8     10min，MRSA试验1     6.8*     6.8*     NT     NT

    10min，MRSA试验2     6.8*     6.8*     NT     NT     平均值     6.8*     6.8*     -     -     10min，大肠埃希杆菌试验1     4.5     4.4     NT     NT     10min，大肠埃希杆菌试验2     5.1     5.5     NT     NT     平均值     4.8     4.9     -     -

*完全杀死

实施例28-31

用表7中所示各实施例的组分制备抗微生物组合物各120g。向第 一个玻璃容器中加入矿脂，在烘箱中加热至约70℃。向第二个玻璃容 器中加入所有其它组分，同样在烘箱中于约70℃加热。然后将第二个 容器中的混合组分加入到第一个容器中，然后进一步用高剪切转子/定 子Silverson均质器高速混合1min。用带有径流式叶轮的Gast高架空 气混合器继续低速混合，直至组合物刚好在约40℃凝结之前。从混合 器中取出组合物，倒入广口瓶，密封。

实施例28-31在疏水介质中配制。实施例28包含CHG作为抗菌 剂和甘油作为亲水组分，在2.5min的暴露时间后对MRSA和大肠埃希 杆菌分别达到了4.4log和7.1log的杀灭。实施例29和30含有磷脂 CDM作为抗菌剂和甘油作为亲水组分。实施例29进一步包含表面活 性剂PLURONIC P-65。实施例29对MRSA和大肠埃希杆菌的抗微生 物效力分别为4.2log和2.9log的杀灭。实施例30对MRSA和大肠埃 希杆菌的抗微生物效力分别为5.7log和6.3log。

实施例32-33

除了在加热前将苯扎氯铵加入矿脂外，采用与上述实施例28-31 相同的方式制备表7中所示实施例32-33。实施例28-33用矿脂作为疏 水介质。

包含甘油作为亲水组分的实施例32在2.5min的暴露时间后达到 了完全杀死MRSA和大肠埃希杆菌。不包含亲水组分的实施例33在 2.5min的暴露时间后对MRSA或大肠埃希杆菌均未达到2log的杀灭。

    表7                                     实施例号                                 28     29     30     31     32     32     组分                                     组分量(w/w％)     磷脂CDM     -     3.00     3.00     3.00     -     -     苯扎氯铵     -     -     -     -     2.50     2.50     CHG 18.5％     11.11     -     -     -     -     -     甘油     16.00     25.00     25.00     -     25.00     -     SNOW WHITE     67.90     70.00     72.00     95.00     70.50     95.50     PLURONIC P-65     5.00     2.00     -     2.00     2.00     2.00     合计     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0                                                   抗微生物效力结果：     2.5min，MRSA试验1     4.2     4.6     4.8     0.6     6.7*     1.9     2.5min，MRSA试验2     4.5     3.7     6.6     0.8     6.7*     1.7     平均值     4.4     4.2     5.7     0.7     6.7*     1.8     2.5min，大肠埃希杆菌试验1     7.1*     2.5，2.6     5.7     0.7     6.7*     0.7     2.5min，大肠埃希杆菌试验2     7.1*     3.5，3.0     7.0     0.9     6.7*     1.4     平均值     7.1*     2.9**     6.3     0.8     6.7*     1.1

未在10min时进行对MRSA或大肠埃希杆菌的抗微生物效力测试

*完全杀死

**2组，2个结果的平均值

实施例C7，C8和34-35

用表8中所示各实施例的组分，制备不含抗菌剂和CHG抗微生物 组合物的对照实施例C7和C8，以及实施例34和35各250g。用矿脂 作为疏水介质，将其加入第一个玻璃容器中，在烘箱中加热至约70℃。 向第二个玻璃容器中加入所有其它组分，同样在约70℃的烘箱中加热。 然后将第二个容器中的混合组分加入到第一个容器中，然后进一步用 高剪切转子/定子Silverson均质器高速混合1min。用带有径流式叶轮 的Gast高架空气混合器继续低速混合，直至组合物刚好在约40℃凝 结之前。从混合器中取出组合物，倒入广口瓶，密封。

实施例34和35用CHG作为抗菌剂组分。注意，CHG是以水溶 液加入的。实施例C7和C8是介质对照。实施例34在2.5min的暴露 时间后对MRSA和大肠埃希杆菌分别具有2.5log和4.8log的杀灭。

实施例36-38

用表8中所示组分制备抗微生物组合物各120g。向第一个玻璃容 器中加入矿脂，在烘箱中加热至约70℃。向第二个玻璃容器中加入除 CHG外的所有其它组分，在约50℃的烘箱中加热。将第二个容器的内 容物加入到第一个容器中，同时用手旋转容器进行混合。然后加入 CHG，混合物用手旋转混合。

注意，抗菌剂组分CHG是以水溶液加入的。对几种增强剂进行了 评价，包括乳酸/对羟基苯甲酸丙酯和DOWANOL醚。所有3个实施例 36-38均在10min的暴露时间后达到对MRSA和大肠埃希杆菌至少2.5 log的杀灭。

  表8                                        实施例号   C7   C8   34   35   36   37   38   组分                                         组分量(w/w％)   CHG 18.5％   -   -   11.11   10.58   10.58   10.60   10.60   甘油   -   20.00   20.00   -   20.00   20.00   20.00   丙二醇   20.00   -   -   -   -   -   -   SNOW WHITE   78.00   78.00   66.89   87.40   67.02   62.40   57.40   PLURONIC P-65   2.00    2.00   2.00   2.00   2.00   2.00   2.00

HIPURE 88   -   -   -   -   0.20   -   - 对羟基苯甲酸丙酯   -   -   -   0.20   - DOWANOL DB   -   -   -   -   -   5.00   10.00 合计   100.0   100.0   100.0   100.0   100.0   100.0   100.0                                                     抗微生物效力结果： 2.5min，MRSA试验1   1.6   -0.1   2.6   NT   2.0   NT   NT 2.5min，MRSA试验2   1.8   -0.1   2.4   NT   2.5   NT   NT 平均值   1.7   -0.1   2.5   -   2.2   -   - 2.5min，大肠埃希杆 菌试验1   NT   -0.1   5.0   NT   NT   NT   NT 2.5min，大肠埃希杆 菌试验2   NT   -0.1   4.5   NT   NT   NT   NT 平均值   -   -0.1   4.8   -   -   -   - 10min，MRSA试验1   NT   NT   NT   3.6   3.7   3.1   2.3 10min，MRSA试验2   NT   NT   NT   3.3   3.0   3.0   2.4 平均值   -   -   -   3.5   3.3   3.1   2.3 10min，大肠埃希杆 菌试验1   NT   NT   NT   NT   3.9   2.9   2.5 10min，大肠埃希杆 菌试验2   NT   NT   NT   NT   2.4   2.9   2.6 平均值   -   -   -   -   3.2   2.9   2.6

实施例C9，39-43

用表9中所示组分制备不含抗菌剂的对照实施例C9和抗微生物组 合物的实施例各120g。向玻璃容器中加入水、甘油和LUROL ASY， 在烘箱中加热至约70℃。实施例39和42-43用氢氧化钠调节pH至约 4.5。向第二个玻璃容器中加入所有剩余组分，用手旋转，并在烘箱中 加热至约110℃。然后将第一个容器的内容物加入到第二个容器中，接 着用高剪切转子/定子Silverson均质器高速混合约1-2min。各组合物 置于蒸汽浴中，用带有径流式叶轮的Gast高架空气混合器低速混合。 对于实施例39-43，然后加入CHG，接着再次用Silverson均质器高速 剪切混合约1-2min。用Gast高架空气混合器继续混合，直至组合物 低于40℃。

这些实施例是油包水型乳剂。包含阴离子磷酸盐表面活性剂 (LUROL ASY)的实施例41-43，都达到了对试验有机体之一的至少3 log的杀灭。实施例42和43进一步包含乳酸，对表皮葡萄球菌达到了 大于6log的杀灭。

    表9                              实施例号   C9   39   40   41   42   43     组分                            组分量(w/w％)     CHG 18.5％   10.64   10.64   10.64   15.93   15.92     CRODAMOL GTCC   -   -   -   -   34.93   34.92     乳化聚合物GG   14.00   14.00   14.00   14.00   -   -     聚合物QQ   -   -   -   -   13.97   13.97     甘油   -   -   20.00   20.00   -   -     AC540   1.50   1.50   1.50   1.50   1.50   1.50     ARLAMOL E   -   -   3.00   3.00   2.99   2.99     DERMOL DIPS   35.00   35.00   35.00   35.00   -   -     LUROL ASY   -   -   -   2.00   2.00   2.00     HIPURE 88   -   1.00   -   -   -   -     10％乳酸的水溶液   -   -   -   0.21   0.24     PLURONIC P-65   -   -   -   -   1.00   1.00     水   49.50   37.86   15.86   13.86   27.48   27.48     合计   100.0   100.0   100.0   100.0   100.0   100.0                                           抗微生物效力结果：

 2.5min，MRSA试验1   0.0   0.0   0.6   1.3   NT   NT  2.5min，MRSA试验2   -0.2   -0.1   0.6   1.1   NT   NT  平均值   -0.1   0.0   0.6   1.2   -   -  10min，MRSA试验1   0.3   1.7   0.8   1.7   NT   NT  10min，MRSA试验2   0.3   2.1   0.8   1.6   NT   NT  平均值   0.3   1.9   0.8   1.7   -   -  10min，大肠埃希杆菌试验1   0.2   0.2   1.6   2.4   NT   NT  10min，大肠埃希杆菌试验2   0.7   0.3   1.6   3.9   NT   NT  平均值   0.4   0.2   1.6   3.2   -   -  10min，表皮葡萄球菌试验1   NT   NT   NT   NT   5.5   6.8*  10min，表皮葡萄球菌试验2   NT   NT   NT   NT   6.8   6.8*  平均值   -   -   -   -   6.2   6.8*

未进行2.5min时的大肠埃希杆菌测试

*完全杀死

实施例44-49

用表10中所示组分制备250g抗微生物组合物。向第一个容器中 加入POLAWAX、矿物油、，INCROQUAT BEHENYL TMS和 CENTROFLEX F的混合物，在烘箱中加热至70℃。在单独的容器中将 水加热至70℃。将水加入第一个容器，最后还加入CHG或COSMOCIL CQ。各组合物用高剪切转子/定子Silverson均质器高速混合1min。

这些实施例是包含CHG或PHMB作为抗菌剂的水包油型乳剂。 不包含卵磷脂的实施例44在2.5min时达到对MRSA和大肠埃希杆菌 6.7log和7log的杀灭。实施例45(2％的总CHG)包含卵磷脂。卵磷 脂部分灭活了CHG，明显降低了对MRSA和大肠埃希杆菌的效力。实 施例47(仅0.1％的总CHG)，尽管CHG水平较低，但仍能在10min 的暴露时间后杀死2.5log的大肠埃希杆菌。除了其包含卵磷脂外，实 施例48与实施例47非常相似。基本上无抗微生物效力及放置后在样 品中观察到严重的细菌生长，说明CHG明确地卵磷脂中和。该样品没 有有意地接种。实施例49的CHG(0.5％的总CHG)水平提高了，但 由于卵磷脂的存在，其对试验有机体的杀灭仍小于0.5log。

 表10                                   实施例号     44     45   46   47     48     49  组分                                  组分量(w/w％)  PHMB(COSMOCIL CQ  20％)     -     -   10.00   -     -     -  CHG 18.5％     11.11     11.11   -   0.53     0.50     2.50  POLAWAX     10.00     10.00   10.00   10.00     10.00     10.00  INCROQUAT BEHENYL  TMS     3.00     3.00   3.00   3.00     3.00     3.00  矿物油     5.00     5.00   5.00   5.00     5.00     5.00  CENTROFLEX F     -     4.00   -   -     4.00     4.00  水     70.89     66.89   72.00   81.47     77.50     75.50  合计     100.0     100.0   100.0   100.0     100.0     100.0                                                 抗微生物效力结果：  2.5min，MRSA试验1     6.7*     4.1   5.6，4.2   0.8     0.8     0.5  2.5min，MRSA试验2     6.7*     4.3   6.6，5.3   0.8     0.3     0.1  平均值     6.7*     4.2   5.4   0.8     0.5     0.3  2.5min，大肠埃希杆菌试验  1     7.0*     3.0   5.2   NT     NT     0.4  2.5min，大肠埃希杆菌试验  2     7.0*     2.9   5.8   NT     NT     0.4  平均值     7.0*     2.9   5.5   -     -     0.4

  10min，MRSA试验1   NT   NT     6.8     1.3   NT     NT   10min，MRSA试验2   NT   NT     5.2     1.4   NT     NT   平均值   -   -     6.0     1.4   -     -   10min，大肠埃希杆菌试验1   NT   NT     NT     2.5   NT     0.4   10min，大肠埃希杆菌试验2   NT   NT     NT     2.5   NT     0.2   平均值   -   -     -     2.5   -     0.3

*完全杀死

实施例C10，50

用表11中所示组分制备对照实施例C10和抗微生物组合物实施例 50，量为250g。在容器中将苄索氯铵(仅实施例50)与CERAPHYL 494 合并，在烘箱中加热至约80℃。向该容器中加入PLURONIC P-65和 AC 540，用手短暂旋转，然后在烘箱中进一步加热至约110℃。从烘箱 中取出组合物，用手旋转，并不搅拌使之冷却。

实施例50用CERAPHYL1 494作为疏水介质，其在2.5和10min 时达到完全杀死MRSA，并在10min的暴露时间后对大肠埃希杆菌达 到4.4log的杀灭。

表11          实施例号     C10     50 组分     组分量(w/w％) 苄索氯铵     -     4.00 AC540     6.00     6.00 PLURONIC P-65     2.00     2.00 CERAPHYL 494     92.00     88.00 合计     100.0     100.0                  抗微生物效力结果： 2.5min，MRSA试验1     -0.1     6.4* 2.5min，MRSA试验2     -0.1     6.4* 平均值     -0.1     6.4* 10min，MRSA试验1     -0.1     6.4* 10min，MRSA试验2     0.1     6.4* 平均值     0.0     6.4* 10min，大肠埃希杆菌试验1     0.7     1.9 10min，大肠埃希杆菌试验2     0.5     6.9 平均值     0.6     4.4

未进行2.5min时的大肠埃希杆菌测试

*完全杀死

实施例51-52

用表12中所示组分制备100g抗微生物组合物。向装有甘油的玻 璃容器中加入USP级聚维酮碘，在烘箱中短暂加热至70℃，直至其溶 解。向烧杯中加入CARBOWAX 400和CARBOWAX 1450，用手旋转 使其混合，并在烘箱中重新加热至70℃，以熔化PEG 1450。从烘箱中 取出组合物，在滚子上边混合边冷却至约40℃，然后转入广口瓶中， 密封。

    表12          实施例号     51     52     组分     组分量(w/w％)     CHG 18.5％     -     USP级聚维酮碘(PVPI)     5.0     5.0     HIPURE 90％     -     1.0     CARBOWAX 400     58.65     -     CARBOWAX 1450     15.90     -     甘油     20.45     -     二丙二醇     -     90.0     PVP K90     -     4.0     合计     100.0     100.0                      在猪尿道上的抗微生物效力结果：     30min后大肠埃希杆菌的对数减少量#1     1.8     2.3     30min后大肠埃希杆菌的对数减少量#2     1.7     1.6     对数减少量试验结果的平均值     1.7     1.9     接种量     5.95     5.95

实施例53

用表13中所示组分制备91g抗微生物组合物。在玻璃容器中合 并LAURICIDIN、白矿脂、FINSOLV TN、AEROSOL OT和丙二醇单 癸酸酯，在电热板上加热至80℃，继续搅拌混合，直至所有组分都溶 解，并且混合物澄清。将混合物冷却至约55℃，逐个加入剩余组分： 甘油，三氯生，对羟基苯甲酸甲酯和水。组合物继续搅拌，同时冷却， 形成稠厚的润滑性软膏。

实施例54

用表13中所示组分制备约100g抗微生物组合物。合并所有组分， 并加热至约80℃。将制剂边搅拌边冷却，形成软膏，并将其倒入玻璃 广口瓶中。进一步冷却后，软膏变得更加粘稠。

实施例55

用表13中所示组分制备约49g抗微生物组合物。合并所有组分， 并加热至约60℃，形成澄清溶液。在搅拌下将制剂冷却至约40℃，倒 入玻璃广口瓶中。进一步冷却后，软膏固化，形成白色亲水性软膏。

    表13                  实施例号     53     54     55     组分              组分量(w/w％)     IRGASAN(三氯生)     1.61     1.06     0.95     LAUTICIDIN     5.50     9.98     1.58     2-苯氧乙醇     -     -     1.09     CARBOWAX(PEG)400     -     -     51.95     CARBOWAX(PEG)3350     -     -     31.93     USP级甘油     19.96     -     -     FINSOLV TN，C12-C15烷基苯甲酸酯     4.36     对羟基苯甲酸甲酯     0.14     -     -     棕榈酸鲸蜡酯     -     0.79     -     角鲨烷     -     0.70     -     山萮醇     -     1.64     -     LUTROL F68 NF     -     -     2.99     LUTROL F44 NF     -     -     5.09     丙二醇单辛酸酯     3.48     9.91     4.06     USP级丙二醇     -     2.60     -     SNOW WHITE矿脂     55.54     72.61     -     AEROSLO OT-75(DOSS)     1.09     0.72     0.38     水     8.32     -     -     合计     100.0     100.0     100.0                                在猪尿道上的抗微生物效力结果：     30min后大肠埃希杆菌的对数减少量#1     5.81*     5.81*     5.81*     30min后大肠埃希杆菌的对数减少量#2     5.81*     5.81*     5.81*     对数减少量试验结果的平均值     5.81     5.81     5.81     接种量     5.81     5.81     5.81

*完全杀死

实施例56-59，62-66

用表14和15中所示组分制备水性100g量的水性实施例56-59， 和62-66。将水和任何表面活性剂(COMPLEMIX DOSS和/或 PLURONIC F68)混合在一起，然后，如果有的话，加入任何亲水组分 (甘油和二丙二醇)。向该混合物中加入聚合物增稠剂(KLUCEL M CS，CARBOWAX，SALCARE SC95，CARBOPOL 941 NF或 ARISTOFLEX AVC)。一旦聚合物增稠剂溶解，便加入增强剂(乳酸 或EDTA)，然后加入抗菌剂组分(LAURICIDIN，氯己定，聚维酮碘， 过氧化氢或三氯生)，将组合物混匀。

实施例60和61

用表14中的组分制备100g量的水性实施例60和61。在两个实 施例中，三氯生均预先溶解在二丙二醇中，并加热至75℃。在单独的 容器中合并所有其它组分，用氢氧化钠中和至pH约7，并加热至75℃。 然后将两个混合物合并，混匀，冷却至室温。

表14                                  实施例号     56     57     58     59     60     61 组分                               组分量(w/w％) Lauracidin     -     -     -     4.5     -     - USP级聚维酮碘     5.0     5.0     5.0     -     -     - IRGASAN(三氯生)     -     -     -     -     0.5     1.0 90％乳酸     1.0     1.0     1.0     -     1.0     1.0 EDTA     -     -     -     0.25     -     - 甘油     -     -     -     20.0     -     - 二丙二醇LO+     -     -     -     -     10.0     10.0 KLUCEL M CS     -     3.0     -     3.0     -     - CARBOWAX WSR N 3000     2.0     -     -     -     -     - SALCARE SC95     -     -     3.0     -     -     - CARBOPOL 941NF     -     -     -     -     1.5     1.5 Complemix DOSS     0.5     0.5     0.5     0.5     0.5     0.5 PLURONIC F-68(泊洛沙 姆188)     -     -     -     6.0     2.0     2.0 水     91.5     90.5     90.5     65.75     84.50     84.00 合计     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0                                          在猪尿道上的抗微生物效力结果： 30min后大肠埃希杆菌的 对数减少量#1     2.48     1.23     1.24     0.78     5.95*     5.95* 30min后大肠埃希杆菌的 对数减少量#2     1.14     1.30     2.41     1.12     5.95*     5.95* 对数减少量试验结果的平 均值     1.81     1.27     1.83     0.95     5.95     5.95 接种量     5.95     5.95     5.95     5.95     5.95     5.95

*完全杀死

  表15                             实施例号     62     63     64     65     66   组分                          组分量(w/w％)   CHG 18.5％     -     2.0     -     2.0     2.0   30％过氧化氢     -     10.0     -     -   IRGASAN DP300(三氯生)     2.0     -     -     -     -   HIPURE 90％     1.0     0.25     1.0     0.25     -   KLUCEL M CS(HPMC)     -     3.0     3.0     3.0     3.0   ARISTOFLEX AVC     1.0     -     -     -     -   COMPLEMIX DOSS     0.5     -     -     -     -   PLURONIC F-68     2.0     2.0     2.0     -     -   水     93.50     92.75     84.00     94.75     95.00   总量     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0                                         在猪尿道上的抗微生物效力结果：   30min后大肠埃希杆菌的对数减少量   #1     5.95*     1.33     1.76     1.07     1.21   30min后大肠埃希杆菌的对数减少量   #2     5.95*     2.24     2.55     1.05     1.38   对数减少量试验结果的平均值     5.95     1.79     1.16     1.06     1.30   接种量     5.95     5.95     5.95     5.95     5.95

*完全杀死

EXAMPLES 67-68

用表16中所示组分制备抗微生物组合物，试验结果见表17。在 烧杯中将白矿脂加热至至少约82℃。在另一个烧杯中加热甘油和 DOSS，直至DOSS溶解，使该溶液冷却至约82℃。接着用螺旋搅拌桨 将第一个烧杯的内容物与第二个烧杯的内容物混合。继续混合，直至 混合物冷却至71℃，此时加入GML，继续混合，同时混合物继续冷却。 当混合物冷却至约54℃时，加入乳酸，继续混合，直至组合物将要凝 结。在组合物于约43℃凝结之前，从混合器中取出组合物，倒入软膏 罐。

                                       表16 实施例号                        组分量(w/w％)     GML     乳酸     (88％)     DOSS     (100％)     甘油  SNOW WHITE 67     3.02     1.11     0.97     9.82  85.08 68     3.01     1.13     0.00     10.00  85.86

                                       表17 实施例 号           MRSA(对数减少量)     大肠埃希杆菌(对数咸少量)    2分钟后   5分钟后  10分钟后   2分钟后   5分钟后  10分钟后 67    3.02   3.84  6.47   3.59   5.25  5.29 68    ＜3.02   3.02  3.14   2.88   3.54  3.16

实施例67和68的结果表明，实施例67的完整制剂对MRSA(革 兰氏阳性)和大肠埃希杆菌(革兰氏阴性)有机体均有良好的杀灭。5 min后的对数减少量超过3.5log，10min后超过5log。从制剂中除去表 面活性剂(实施例68)导，致了抗微生物效力的明显下降。

实施例69-73

如实施例67-68中所述，用表18中所示组分制备抗微生物组合物， 试验结果见表19和20。扁桃酸用研钵和杵研成细粉，对于实施例69 和70，加入到甘油和DOSS中，加热至约88℃，或者，对于实施例71 和72，直接加入到约82℃的热的已熔化矿脂中。

                                      表18  实施例号                         组分量(w/w％)     GML     扁桃酸     DOSS     (100％)     甘油     SNOW     WHITE     69     3.00     1.00     1.00     10.00     85.00     70     3.03     0.92     0.00     10.11     85.94     71     3.00     1.00     1.00     0.00     95.00     72     3.00     1.00     0.00     0.00     96.00     73     2.97     0.90     0.90     0.96     95.17

                                     表19   实施例   号          MRSA(对数减少量)      大肠埃希杆菌(对数减少量)   2分钟后   5分钟后  10分钟后   2分钟后   5分钟后  10分钟后     69     3.6     5.7     5.9     4.0     5.6     6.1     70     2.8     3.9     4.3     5.7     5.6     6.0     71     5.0     5.8     5.4     5.4     5.8     6.3     72     2.4     2.6     3.6     3.2     3.3     3.7     73     2.3     3.1     4.1     4.0     3.9     4.7

                          表20   实施例号     铜绿假单胞菌(对数减少量)   2分钟后   5分钟后   10分钟后     69     4.4     6.4     6.5     70     3.3     4.2     5.1     71     4.0     4.6     5.7     72     2.9     2.9     3.2     73     2.9     3.6     3.9

除了抗微生物脂质(GML)和增强剂(扁桃酸)外，实施例69 还含有亲水组分(甘油)和表面活性剂(DOSS)。该样品具有最佳的 整体抗微生物活性，10min时对所有3种有机体均达到大于5.9的对数 减少量。实施例70不含表面活性剂(没有DOSS)，这导致其活性比 实施例69降低。不含亲水组分的实施例71活性比实施例69降低，但 是作用并不象除去表面活性剂的作用那么大。不含亲水组分和表面活 性剂的实施例72显示相对较差的抗微生物活性。仅加入1％亲水组分 (实施例73)即显示了抗微生物活性的提高。

实施例74

用表21中所列组分制备抗微生物组合物，试验结果见表22和表 23。在烧杯中合并GML、异硬脂酸异丙酯、蜂蜡和FINSOLV TN，加 热，用旋桨式混合器搅拌，直至得到澄清液体。继续搅拌，同时使溶 液冷却至约48℃，此时加入乳酸。继续搅拌和冷却，直至温度为43℃， 此时从混合器中取出组合物，倒入软膏罐。

                                            表21   实施例号                           组分量(w/w％)     GML     乳酸     (88％)     白蜂蜡  异硬脂酸异丙酯   FINSOLV TN     74     10.00     1.00     20.00  29.00   40.00

                                      表22   实施例   号         MRSA(对数减少量)      大肠埃希杆菌(对数减少量)   2分钟后   5分钟后 10分钟后 2分钟后 5分钟后 10分钟后     74   ＞6.3   ＞6.3 ＞6.3 7.3 7.3 7.3

                           表23   实施例号     铜绿假单胞菌(对数减少量)     2分钟后     5分钟后     10分钟后     74     8.0     8.0     8.0

结果表明，非矿脂基质软膏中的抗微生物脂质加增强剂，对 MRSA、大肠埃希杆菌和铜绿假单胞菌具有卓越的杀灭率。

实施例75-82

用表24中所示组分，如实施例67-68中所述制备抗微生物组合物， 试验结果见表25。加入表面活性剂，类似实施例67中的DOSS。

                                                  表24   实施   例号                                      组分量(w/w％)     GML     乳酸     甘油         表面活性剂          组分  种类     数量     种类     数量   75     3.00     1.00     10.00  CRODAFOS  SG     2.00     Pet     84.00   76     3.00     1.00     10.00  DOSS  (100％)     2.00     Pet     84.00   77     3.00     1.00     10.00  POLYSTEP  B12     2.00     Pet     84.00   78     3.00     1.00     10.00  MACKAM  50-SB     2.00     Pet     84.00   79     3.00     1.00     10.00  HOSTAPUR  SAS 93G     2.00     Pet     84.00   80     3.00     1.00     10.00  LMDO     2.00     Pet     84.00   81     3.00     1.00     10.00  DOSS  (100％)     2.00     PEG     400     84.00   82     3.00     1.00     10.00  HO STAPUR  SAS 60     2.00     Pet     84.00

                                        表25    实施    例号              MRSA(对数减少量)        大肠埃希杆菌(对数减少量)    2分钟后    5分钟后   10分钟后    2分钟后    5分钟后   10分钟后     75     6.41     6.17     6.41     5.29     5.56     2.65     76     3.33     3.38     6.17     5.85     5.54     6.14     77     5.74     6.41     5.88     3.49     4.34     6.11     78     4.18     5.05     5.90     2.63     2.80     4.47     79     5.73     6.11     6.11     6.03     6.23     6.23     80     3.45     5.16     5.78     2.69     3.40     4.05     81     6.11     6.11     6.11     6.23     6.23     6.23     82     5.73     5.02     6.22     6.07     6.17     6.17

实施例75、79、81和82在仅2min后，即对MRSA和大肠埃希 杆菌具有卓越的杀灭率(＞5log)。这些实施例中的表面活性剂是阴离 子型(硫酸盐，磺酸盐和磷酸盐)。实施例77也具有非常好的杀灭率； 然而，其表面活性剂的乙氧基化可能促使了在2min和5min的时间间 隔时对大肠埃希杆菌效力较低。实施例76含有DOSS，其在10min的 暴露后对MRSA和大肠埃希杆菌具有卓越的杀灭率(＞6log)。实施例 78和80分别含有两性离子和氧化胺表面活性剂，虽然杀灭率仍然良好， 但不如阴离子表面活性剂那样好。

实施例83

C10H23甘油醚的制备为二步法。首先，通过向1L有盖的NALGENE 瓶中加入100g甘油、400mL丙酮、0.65g对甲苯磺酸和50g 3A分子 筛，制备异亚丙基甘油。在滚子上使瓶转动24小时，混合瓶中的内容 物。接着向该内容物中加入0.95g碳酸钾(K2CO3)。混合物过滤，通 过活性氧化铝柱，在旋转蒸发器上浓缩，并用吸水器抽至真空，蒸馏 (沸点(bp)约100℃)。然后将最终产物用于制备甘油醚。

另一个1L的圆底烧瓶用氮气清洗，在烧瓶中加入500mL二甲苯、 42g异亚丙基甘油和53.3g氢氧化钾(KOH)。反应烧瓶配备有顶置 式搅拌器和Dean-Stark收集器。内容物回流加热约15h，恒沸法除去 H2O。在继续回流加热的条件下，向反应物中逐滴加入61.4g癸基溴在 100mL二甲苯的溶液。加完后，反应物另外回流加热24小时。将反应 物冷却，转移到分液漏斗中，用去离子水洗涤5次，每次100mL水， 在硫酸镁(MgSO4)上干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩。减压蒸馏 最终产物(0.5mmHg时，沸点(bp)约为136℃)。

用表26中的组分抗微生物组合物，试验结果见表27。将白矿脂 加热至约93℃，在用螺旋搅拌桨搅拌的同时，向其中加入DOSS和甘 油醚。使混合物保持在93℃，同时搅拌，直至形成澄清溶液。继续搅 拌，使混合物开始冷却。当混合物达到约65℃时，加入甘油，继续冷 却和搅拌。当混合物达到约49℃时，加入乳酸，继续冷却和搅拌，直 至组合物将要凝结(约38℃)，然后将其倒入软膏罐中。

                                   表26 实施例号                     组分量(w/w％)   HIPURE   88     C10H23     甘油醚  100％DOSS     甘油     SNOW     WHITE    83   1.13     1.46   1.02     10.07     88.94

                                     表27    实施    例号         MRSA(对数减少量)      大肠埃希杆菌(对数减少量)  2分钟后  5分钟后 10分钟后 2分钟后 5分钟后 10分钟后     83  3.16  3.70 4.51 4.68 5.88 5.47

实施例83的结果表明，使用抗微生物甘油醚与增强剂(α-羟基酸) 组合，对MRSA和大肠埃希杆菌均产生了暴露2min后大于3的对数 减少量及暴露10min后大于4.5的对数减少量。

实施例84

用表28中的组分制备抗微生物组合物，按照实施例67和68中所 述，但用丙二醇单癸酸酯代替GML。抗微生物杀灭率试验的结果见表 29。

                                   表28 实施例号                       组分量(w/w％)   HIPURE   88 丙二醇单癸 酸酯 100％DOSS     甘油     SNOW     WHITE    84   1.12 3.01 1.00     9.92     84.95

                                       表29   实施例   号        MRSA(对数减少量)   大肠埃希杆菌(对数减少量) 2分钟后 5分钟后 10分钟后 2分钟后 5分钟后 10分钟后   84 6.54 6.54 6.54 5.64 5.88 5.88

实施例84的结果表明，含丙二醇单癸酸酯和增强剂(乳酸，α-羟 基酸)的抗微生物组合物达到了对MRSA的卓越杀灭率(2min内的对 数减少量大于6)以及对大肠埃希杆菌的卓越杀灭率(2min内的对数 减少量大于5.5)。

粘度试验结果

表30中显示了所选抗微生物组合物的粘度试验结果。这些是按照 粘度试验方法在约23℃(72)测试的。

表30粘度结果

    实施例号     粘度，cP×1000     4     68,000     5     101,000     6     131,400     12     1,090,000     14     19,560     15     32,400     45     108,400     46     120,800     52     23,810     56     ＜500     57     104,100     59     5,125     60     150,300     61     53,000     62     11,050     63     15,430     C1     60,000     C2     70,000

可分散性测试

按照可分散性试验，对多个实施例的抗微生物组合物容易地分散 入生理盐水(0.9wt％NaCl)的能力进行了评价。结果概括在表31中。 结果显示，亲水或水性介质中的样品分散得很好，残余样品通常小于 31％，最常见的是完全分散。含粘性疏水介质如矿脂的实施例显示出较 低的可分散性。此外，几种用羟丙基甲基纤维素(KLUCEL)增稠的水 性实施例也显示出低可分散性。

尿道模型抗微生物测试

按照尿道模型抗微生物试验，对多个实施例的抗微生物组合物杀 死附着在猪尿道切片内表面的大肠埃希杆菌的能力进行评价。结果概 括在表31中。

   表31                 尿道模型抗微生物测试            可分散性结果    实施    例号   对数减少量   #1  对数减少量     #2    平均对数    减少量  初始接种   物水平     重量(g)   重量％     ++   观察结果     4     5.81     5.81     5.81     5.81      0.18     -8   不透明，完全   分散     5     5.81     5.81     5.81     5.81      0.31     5   不透明，完全   分散     6     1.81     1.78     1.8     5.95     -   NT     10     5.81     5.81     5.81     5.81      1.27     101   轻微不透明，   有大的胶状   团块     11     5.81     5.81     5.81     5.81      1.14     88   轻微不透明，   有大的胶状   团块     14     5.81     5.81     5.81     5.81      0.34     8   部分分散，有   小固体     15     5.81     5.81     5.81     5.81      0.36     10   完全分散，有   小固体     23     5.93     5.93     5.93     5.93      0.28     2   澄清，完全分   散     26     5.81     5.81     5.81     5.81      0.31     5   澄清，完全分   散     27     1.73     0.98     1.36     5.95      0.25     -1   完全分散     29     0.13     0.46     0.3     5.93      1.21     95   澄清，有大的   胶状团块

  30     2.22     2.15     2.19     5.93   1.24     98 澄清，有大的 胶状团块   31     0.16     -0.02     0.07     5.93   1.33     107 澄清，有大的 胶状团块   32     3.19     5.93     4.56     5.93   1.24     98 澄清，有大的 胶状团块   33     0.01     0.17     0.09     5.93   1.41     115 澄清，有大的 胶状团块   34     4.41     5.95     5.18     5.95   1.15     89 轻微不透明， 有大的胶状 团块   44     5.81     5.81     5.81     5.81   1.05     79 完全分散，有 小固体   45     0.42     0.01     0.22     5.81   0.57     31 完全分散，有 小固体   46     5.81     5.81     5.81     5.81   0.48     22 部分分散，有 小固体   51     1.76     1.69     1.73     5.95   - NT   52     2.28     1.59     1.94     5.95   0.34     8 完全分散   53     5.81     5.81     5.81     5.81   -     - NT   54     5.81     5.81     5.81     5.81   -     - NT   55     5.81     5.81     5.81     5.81   -     - NT   56     2.48     1.14     1.81     5.95   0.43     17 完全分散   57     1.23     1.3     1.27     5.95   0.7     44 有一些小固 体残留   58     1.24     2.41     1.83     5.95   0.52     26 分散   59     0.78     1.12     0.95     5.95   0.63     37 分散   60     5.95     5.95     5.95     5.95   0.29     -3 完全分散   61     5.95     5.95     5.95     5.95   0.23     -3 完全分散   62     5.95     5.95     5.95     5.95   0.26     0 分散

  63     1.33     2.24     1.79     5.95     1.31     105 几乎溶解   64     1.76     2.55     2.16     5.81     0.19     -7 完全溶解   65     1.07     1.05     1.06     5.95     1.29     103 有未分散的 固体残留   65     1.21     1.38     1.3     5.95     1.47     1.21 有未分散的 固体残留   C5     0.46     0.38     0.42     5.95     0.2     -6 澄清，完全分 散   C6     0.88     1.29     1.08     5.81     0.24     -2 澄清，完全分 散   C7     1.05     1.15     1.1     5.81     1.24     98 澄清，有大的 胶状团块   K-Y   胶*     0.17     0.18     0.17     5.95             可分散性结果：             +残留重量(g)             ++残留百分比(％)   2％利   多卡   因**     -0.03     0.14     0.06     5.93

*由Personal Products Co.，Skillman，NJ发放的K-Y牌胶获自 Target，Minneapolis MN。分析了该产品和Target牌润滑胶(Target Corp.)的防腐剂浓度。这通过将样品溶解在甲醇/水(60/40)中并以 HPLC分析而进行。样品双份运行。结果显示，KY牌胶含有平均440ppm (0.044％)的葡萄糖酸氯己定(CHG)，Target牌胶含有平均445ppm 的CHG。

**URO-JET：USP级2％盐酸利多卡因胶，由International Medication Systems Ltd.，South El Monte，CA生产。

尿道模型抗微生物测试的结果表明，市场上可以买到的被广泛使 用的导管润滑剂，如KY牌润滑胶，基本上无抗微生物活性(对数减少 量小于0.2)。这是因为CHG的浓度(非常低的防腐剂水平)。类似 地，用作尿道内润滑麻醉剂的2％利多卡因胶也没有抗微生物活性(对 数减少量小于0.10)。不含抗菌剂的安慰剂实施例C5具有小于0.50 的平均对数减少量。几种使用粘性疏水介质(矿脂)的试验抗微生物 组合物，在30min的组合物暴露后未显示明显的对数减少量。然而， 加入亲水组分，如甘油，显著提高了效力。通过比较实施例30-31与 32-33可以看出该作用。包含疏水介质和三氯生作为抗菌剂的组合物具 有非常好的抗微生物活性，其显示了完全杀灭(见实施例11和10)。 在含有疏水介质中的CHG以及亲水组分和表面活性剂组分的实施例 34也具有非常好的抗微生物活性(杀灭大于5log)。在水性和/或亲水 介质中的所有抗微生物组合物，除实施例45以外，在30min的暴露后 均大于或等于约1log的杀灭。实施例45显示的抗微生物活性较差是 因为在含CHG的样品中加入了卵磷脂。不含卵磷脂的类似组合物(实 施例44)显示完全杀灭。每一个含三氯生的实施例均显示完全杀灭(杀 灭大于5log)。

实施例85-86

按照表32中所示各组分的百分比制备抗微生物组合物。将表面活 性剂(COMPLEMIX，BPIJ 700和MACKAM SB-50)与水混合，直至 溶解。然后加入乳酸和苹果酸，使之溶解。向混合物中缓慢加入 KLUCEL M CS(HPMC M CS)，同时用顶置式搅拌器搅拌，直至形成 凝胶。然后加入剩余组分，混匀。

实施例87-89

按照表32中所示各组分的百分比制备抗微生物组合物。将三氯生 预先溶解在二丙二醇(DGP LO+)和POLAWAX(如果存在)中，同 时加热至70℃。加入同样被加热至70℃的水，然后加入COMPLEMIX 和PLURONIC F68(如果存在)。接着向实施例88中加入乳酸。溶液 在滚子上边混合边冷却。将CARBOPOL 941 NF筛入实施例89，然后 加入4.29mL 5N的NaOH。

 表32                               实施例号     85     86     87     88     89  组分                            组分量(w/w％)  PVPI     5.00     5.00     -     -     -  2-苯氧乙醇     -     -     0.50     -  IRGASAN DP300     -     -     2.00     1.00     1.00  HIPURE 90     5.00     5.00     -     1.00     -  苹果酸     2.00     2.00     -     -     -  甘油     -     -     20.00     -     -  DPG LO+     -     -     -     20.00     20.00  KLUCEL M CS     3.00     3.00     -     -     -  POLAWAX     -     -     12.00     12.00     -  CARBOPOL 941  NF     -     -     -     -     1.50  COMPLEMIX  (DOSS)     0.50     -     1.00     0.50     0.25  BRIJ 700     -     0.75     -     -     -  MACKAM SB-50     -     2.50     -     -     -  PLURONIC F-68     -     -     -     -     2.00  NaOH 5N     0.91     0.91     -     -     4.29ml  水     83.59     80.84     64.50     65.50     75.25  合计     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0                                     抗微生物效力结果：                                     5min时的杀灭 大肠埃希杆菌的 平均对数减少量     0.7     0.5     0.9     0.5     6.3*

实施例89：5N NaOH的量的单位是mL

*完全杀死

实施例90-91

按照表33中所示各组分的百分比制备抗微生物组合物。将表面活 性剂(PLURONIC P-65)与水混合，直至溶解。然后加入甘油，使之 溶解。向混合物中缓慢加入KLUCEL M CS(HPMC M CS)，同时用 顶置式搅拌器搅拌，直至形成凝胶。然后加入剩余组分，混匀。

实施例92-95

用表33中所示各组分的百分比制备抗微生物组合物。将 PLURONIC F-68溶解在水中。然后加入POLAWAX(如果存在)，使 之溶解。向混合物中缓慢加入KLUCEL M CS(HPMC M CS)，同时 用顶置式搅拌器搅拌，直至形成凝胶。然后加入剩余组分，混匀。

表33   实施列号   90   91   92   93   94   95 组分                             组分量(w/w％) CHG 18.8％   -   -   10.64   5.32   10.64   5.32 苯扎氯铵   2.50   1.50   -   -   - 甘油   10.00   10.00   -   -   -   - KLUCEL M CS   3.00   3.00   -   -   3.00   3.00 POLAWAX   -   12.00   12.00   - PLURONIC P-65   2.00   2.00   -   -   -   - PLURONIC F-68   -   -   1.00   1.00   2.00   2.00 水   82.50   83.50   76.36   81.68   84.36   89.68 合计   100.0   100.0   100.0   100.0   100.0   100.0 粘度(cps)，23℃   50460   51120   -   -   -   - 抗微生物效力结果： 2min时的尿道杀灭大肠埃 希杆菌(ATCC 53500)的平 均对数减少量**   5.6   5.6   -   -   -   - 5min时的尿道杀灭大肠埃 希杆菌(ATCC 11229)的平 均对数减少量   6.3*   6.3*   6.3*   6.3*   6.3*   6.3*

*完全杀死

**6.1Log的接种量

实施例96

用表34中所示组分的百分比制备抗微生物组合物。将三氯生和 2-苯氧乙醇预先溶解在二丙二醇(DGP LO+)中，同时加热至70℃。 加入同样被加热至70℃的水，然后加入COMPLEMIX和PLURONIC F-68。混合物在滚子上边混合边冷却。最后，将CARBOPOL 941 NF 筛入混匀的组合物中。

实施例97-98

用表34中所示组分的百分比制备抗微生物组合物。将PLURONIC F-68溶解在水中。加入酒石酸和甘油，混合。向混合物中缓慢加入 KLUCEL M CS，同时用顶置式搅拌器搅拌，直至形成凝胶。然后加入 剩余组分，混匀。

实施例99，对照C11，100

用表34中所示组分的百分比制备抗微生物组合物和对照C11。将 PLURONIC F-127溶解在冷(4℃)水中。然后加入下列组分(如果存 在)：COMPLEMIX，BRIJ 700，MACKAM 50-SB，EDTA，苹果酸和 乳酸，混匀。接着加入剩余组分，混匀。

实施例101

用表34中所示组分的百分比制备抗微生物组合物。将水和表面活 性剂PLURONIC P-65混合。然后加入甘油，混合。向混合物中缓慢加 入KLUCEL M CS，同时用顶置式搅拌器搅拌，直至形成凝胶。然后加 入剩余组分，混匀。

  表34                                 实施例号     96     97     98  99     C11   100   101   组分                               组分量(w/w％)   CAPMUL PG8     -     5.00     -  -     -   -   -   CAPMUL PG12     -     -     5.00  -     -   -   -

  PVPI   -   -   -   5.00   -   IRGASAN DP300   0.30   -   -   0.30   -   -   -   2-苯氧乙醇   0.5   -   -   -   -   苄索氯铵   -   -   -   -   -   -   2.00   HIPURE 90   -   -   -   -   -   5.00   酒石酸   -   0.50   0.50   -   -   -   -   苹果酸   -   -   -   2.00   -   EDTA   -   -   -   0.50   0.50   -   -   甘油   -   10.00   10.00   -   -   -   10.00   DPG LO+   10.00   -   -   -   -   -   -   KLUCEL M CS   -   3.00   3.00   -   -   -   3.00   CARBOPOL 941   1.5   -   -   -   -   -   -   COMPLEMIX   0.50   -   -   0.50   0.50   -   -   BRIJ 700   -   -   -   -   -   0.75   -   MACKAM 50-SB   -   -   -   -   -   2.50   -   PLURONIC F-127   -   -   -   18.00   18.00   18.00   -   PLURONIC P-65   -   -   -   -   -   2.00   PLURONIC F-68   2.00   2.00   2.00   -   -   -   NaOH，5N   -   -   -   -   -   0.91   -   水   85.20   79.50   79.50   80.70   81.00   65.84   83.00   合计   100.0   100.0   100.0   100.0   100.0   100.0   100.0   粘度(cps)，23℃   -   -   -   96   70   150   49,200   外观   -   -   -   液体   液体   液体   粘稠   2min时的尿道杀   灭大肠埃希杆菌   (ATCC 53500)的   平均对数减少量*   2.2   2.5   0.6   0.4   0.2   2.0   0.0

 5min时的尿道杀 灭大肠埃希杆菌 (ATCC 11229)的 平均对数减少量 0.3  6.3  0.3 - - - -

*6.1 Log的接种量

实施例102-107

用表35中所示组分的百分比制备抗微生物组合物。将PLURONIC F-127溶解在冷(4℃)水中。加入下列组分(如果存在)：BRIJ 700， MACKAM 50-SB，PLURONIC F-68和EDTA，混匀。然后加入剩余组 分，混匀。

实施例108

用表35中所示组分的百分比制备抗微生物组合物。将 COMPLEMIX溶解在水中。然后将ARISTOFLEX溶解在该溶液中，通 过在滚子上使容器旋转，充分混合。最后，向混合物中加入过氧化氢。

    表35                                            实施例号     102     103     104     105     106     107     108     组分                                            组分量(w/w％)     苄索氯铵     2.00     -     -     -     2.00     -     -     CAPMUL PG8     -     5.00     -     -     -     5.00     -     CAPMUL PG12     -     -     5.00     -     -     -     -     PVPI     -     -     -     5.00     -     -     -     2-苯氧乙醇     -     -     -     -     1.00     -     -     H2O2(30.6％)     -     -     -     -     -     -     13.33     EDTA     -     0.50     0.50     -     -     0.50     -     甘油     10.00     10.00     10.00     -     10.00     10.00     -     ARISTOFLEX     AVC     -     -     -     -     -     -     1.5

 COMPLEMIX     -     -     -     -     - -     0.5  BRIJ 700     -     -     0.75     - -     -  MACKAM 50-SB     -     -     -     1.25     - -     -  PLURONIC F-127     18.00     18.00     18.00     18.00     18.00 18.00     -  PLURONIC F-68     -     2.00     2.00     -     - 2.00     -  水     70.00     64.50     64.50     75.00     69.00 64.5     84.67  合计     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0 100.0     100.0  粘度(cps)     190     ＞240k     ＞240k     276     - -     ＞240k  外观     液体     粘稠泡     沫状     粘稠     液体     澄清，     粘稠 泡沫状 凝胶     粘稠泡     沫状  尿洗脱(秒)，2.5  cm栓塞     -     -     -     -     1.5 ＞3分钟     -  2min时尿道杀灭  大肠埃希杆菌  (ATCC 53500)  的平均对数减少  量*     2.8     1.5     1.6     2.2     1.6 -     0.5

*6.1 Log的接种量

实施例109-113

用表36中所示组分的百分比制备抗微生物组合物。将水与表面活 性剂(COMPLEMIX，PLURONIC F-68，PLURONIC P-65或TWEEN 20) 混合，然后，如果存在，加入亲水组分(甘油和二丙二醇)。向混合 物中缓慢加入KLUCEL M CS，同时用顶置式搅拌器搅拌，直至形成凝 胶。然后加入剩余组分，混匀。

  表36                              实施例号     109     110     C12     111     112   113   组分                           组分量(w/w％)   CAPMUL PG8     -     -     -     -     -   5.00

 CHG 18.8％   -     -     -     10.64     -     -  IRGASAN DP3 00   -     -     -     -     0.30     -  2-苯氧乙醇   -     -     -     1.00     1.00     -  苯扎氯铵   2.00     2.00     -     -     -     -  EDTA   -     -     -     -     -     0.50  甘油   -     10.00     -     -     -     -  DPG LO+   10.00     -     10.00     -     10.00     10.00  KLUCEL M CS   3.00     3.00     3.00     3.00     -     3.00  CARBOPOL 941  NF   -     -     -     -     1.50     -  COMPLEMIX   -     -     -     -     0.50     -  PLURONIC P-65   2.00     2.00     2.00     -     -     -  PLURONIC F-68     -     -     1.00     2.00     2.00  TWEEN 20   -     -     -     1.00     -     -  水   83.00     83.00     85.00     83.36     84.70     79.50  合计   100.0     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0  外观   澄清   凝胶     混浊分     散体     澄清凝胶     澄清凝胶     澄清凝胶     粘稠泡     沫状凝     胶  尿洗脱(秒)，2.5  cm栓塞   10.6     28.0     52.0     30.0     2.5     2.0                                              抗微生物效力结果：  2min时尿道杀灭  大肠埃希杆菌  (ATCC 53500)  的平均对数减少 量*   1.1     5.0     -0.2     1.2     2.6     -0.1

*6.1Log的接种量

实施例114-119

用表37中所示组分的百分比制备抗微生物组合物。将水与任何表 面活性剂(COMPLEMIX，BRIJ 700，MACKAM 50-SB或PLURONIC P-65)混合，然后加入甘油(如果存在)。向混合物中缓慢加入KLUCEL M CS，同时用顶置式搅拌器搅拌，直至形成凝胶。然后加入剩余组分， 混匀。

 表37     实施例号     114     115     116     117     118     119  组分                                  组分量(w/w％)  PVPI     -     5.00     5.00     5.00     5.00     -  IRGASAN DP300     -     -     -     -     -     -   2-苯氧乙醇     1.00     -     -     1.00     -     1.00   苄索氯铵     -     -     -     -     -     2.00   HIPURE 90     -     5.00     5.00     5.00     3.00     -   酒石酸     -     -     -     -     1.00     -   苹果酸     -     2.00     2.00     2.00     -     -   EDTA     0.50     -     -     -     -     -   甘油     -     -     -     -     -     10.00   KLUCEL M CS     3.00     3.00     3.00     3.00     3.00     3.00   COMPLEMIX     0.50     -     -     -     -     -   BRIJ 700     -     0.75     0.75     0.75     0.75     -   MACKAM 50-SB     -     2.50     2.50     2.50     2.50     -   PLURONIC P-65     -     -     -     -     -     2.00   NaOH，5N     -     0.6     0.30     0.30     0.30     -   水     95.00     81.15     81.45     80.45     84.45     82.00   合计     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0   外观     -     碘凝胶     碘凝胶     碘凝胶     碘凝胶     澄清凝胶   尿洗脱(秒)，2.5   cm栓塞     2.0     2.5     6.0     8.0     11.5     30.0                                               抗微生物效力结果：   2min时尿道杀灭   大肠埃希杆菌   (ATCC 53500)的   平均对数减少量*     -0.0     1.3     3.2     2.9     1.3     3.3

*6.1Log的接种量

实施例120-123

用表38中所示组分的百分比制备抗微生物组合物。将水与 PLURONIC P-65混合，然后加入二丙二醇。向混合物中缓慢加入 KLUCEL M CS，同时用顶置式搅拌器搅拌，直至形成凝胶。然后加入 剩余组分，混匀。

表38                                     实施例号 120 121 122 123 KY胶 UROJET 组分                                     组分量(w/w％) 苯扎氯铵 2.00 2.00 2.00 2.00 - - DPG LO+ 10.00 10.00 10.00 10.00 - - KLUCEL M CS 3.00 2.75 2.50 3.25 - - PLURONIC P-65 2.00 2.00 2.00 2.00 - - 水 83.00 83.25 83.50 82.75 - - 合计 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 粘度，23℃ - - - 193,200 - - 外观 澄清 稠厚 的凝 胶 澄清 稠厚 的凝 胶 澄清 稠厚 的凝 胶 澄清稠 厚的凝 胶 澄清稠厚 的凝胶 澄清稠厚 的凝胶 尿洗脱(秒)，2.5cm 栓塞 23.7 17.4 11.3 45.1 37.5 1.4                                                抗微生物效力结果： 2min时尿道杀灭大 肠埃希杆菌(ATCC 53500)的平均对数 减少量* 0.0 - - - - -

*6.1Log的接种量

实施例124-127

用表39中所示组分的百分比制备抗微生物组合物。将水与 PLURONIC P-65混合，然后加入二丙二醇。向混合物中缓慢加入 KLUCEL M CS，同时用顶置式搅拌器搅拌，直至形成凝胶。然后加入 剩余组分，混匀。

对照实施例C13-C16

用表39中所示组分的百分比制备对照组合物。将PLURONIC F-127溶解在冷(4℃)水中。然后将PLURONIC F-68(如果存在)溶 解在该冷水溶液中。向溶液中加入二丙二醇，混匀。

表39                                                        实施例号     126     127     128     129     C13     C14     C15     C16 组分                                                       组分量(w/w％) 苯扎氯铵     2.00     2.00     2.00     2.00     -     -     -     - DPG LO+     10.00     10.00     10.00     10.00     10.00     10.00     10.00     10.00 KLUCEL M Pharma     3.00     2.75     2.50     3.25     -     -     -     - PLURONIC F-127     -     -     -     -     18.00     18.00     16.00     14.00 PLURONIC P-65     2.00     2.00     2.00     2.00     -     -     -     - PLURONIC F-68     -     -     -     -     2.00     -     -     - 水     83.00     83.25     83.50     82.75     70.00     72.00     74.00     76.00 合计     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0 粘度(cps)     155,600     105,600     74,880     ＞240K     ＞240K     ＞240K     ＞240K     -

外观 澄清粘 稠凝胶 澄清粘 稠凝胶 23℃时 为液 体， 37℃时 几乎为 固体 23℃时 为液 体， 37℃时 几乎为 固体 23℃时 为液 体， 37℃时 几乎为 固体 23℃时 为液 体， 37℃时 几乎为 固体 液体 液体 尿洗脱(秒)， 2.5cm栓塞 22.6 21.0 15.3 64.2 ＜1 1.3 1.0 - 尿洗脱(秒)， 3.8cm栓塞 64.0 31.5 35.9 1.0 1.0 - - - 尿洗脱(秒)， 5.1cm栓塞 121.6 58.0 47.0 1.0 1.0 -  - -                                                    抗微生物效力结果： 2min时尿道 杀灭MRSA (ATCC 33593)的平 均对数减少 量* 3.6** 36.** 3.6** 36.** - - - -

*5.6Log的接种量

**无细菌回收，杀灭在3.6log-5.6log之间。

对照实施例C17-C18

用表40中所示组分的百分比制备对照组合物。在顶置式搅拌器的 快速搅拌下，将聚乙烯吡咯烷酮K90分散在水中。然后向分散体中加 入二丙二醇，接着加入PLURONIC P-65，将组合物混匀。

实施例128-131

用表40中所示组分的百分比制备抗微生物组合物。将水与 PLURONIC P-65混合，然后加入二丙二醇。向混合物中缓慢加入 KLUCEL M CS，同时用顶置式搅拌器搅拌，直至形成凝胶。然后加入 剩余组分，混匀。

    表40                                    实施例号     C17     C18     128     129     130     131     组分                                    组分量(w/w％)     CPC     -     -     2.00     1.00     -     -     CTAB     -     -     -     -     2.00     1.00     DPG LO+     10.00     10.00     10.00     10.00     10.00     10.00     KLUCEL     M CS     -     -     3.00     3.00     3.00     3.00     PVP K90     2.00     2.50     -     -     -     -     PLURONIC     P-65     2.00     2.00     2.00     2.00     2.00     2.00     水     86.00     85.5     83.00     84.00     83.00     84.00     合计     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0     100.0     粘度，23℃     -     -     139,200     144,200     164,900     128,600     外观     澄清稠厚     凝胶     澄清稠厚     凝胶     澄清稠厚     凝胶     澄清稠厚     凝胶     -     -     尿洗脱     (秒)，2.5     cm栓塞     -     -     30.5     36.3     45.5     33.8                                       抗微生物效力结果：     2 min时尿     道杀灭大     肠埃希杆     菌(ATCC     53500)的     平均对数     减少量*     -     -     3.6**     1.0     -0.9     -0.1

*5.6Log的接种量

**无细菌回收，杀菌数量在3.6log-5.6log之间。

脂质酯实施例

实施例132-137和C19

用表41中所示组分制备抗微生物组合物。对于包含IPA的制剂， 程序如下。向IPA中加入DOSS、PLURONIC P65和脂质酯，混合至溶 解，形成溶液。接着，向水中加入EDTA，搅拌混合物，直至EDTA 溶解。然后将含酯的IPA溶液加入所得水溶液中，形成试验制剂。对 于不含IPA的制剂，混合程序与实施例1中所述相同。表3中所有制 剂除所列组分外，还含有10％的PLURONIC，用水补足制剂的剩余部 分。

                 表41               组分(w/w％) 实施例号     脂质酯 酯的GC纯度     酯   IPA     DOSS     EDTA 132     乳酸月桂酯     (Ceraphyl 31) 48％     3.0   10.0     1.0     0.2 133     乳酸月桂酯     (Pelemol LL) 75％     3.0   10.0     1.0     0.2 134     乳酸月桂酯     (Pelemol LL) 75％     3.0   -     -     - 135     乳酸-2-乙基己酯 Nd     3.0   10     1.0     0.2 137     乳酸-2-乙基己酯 Nd     3.0   -     -     - C19     无 Na     -   10     1.0     0.2

Nd-未测定。Na-不适用。

用抗微生物杀灭率试验对实施例134-138的组合物进行评价，结 果见表42a-42c。

                   表42a抗微生物杀灭率试验结果     实施例号     金黄色葡萄球菌(ATCC 33593)的对数减少量     初始接种物7.95log     1分钟后     3分钟后     5分钟后     133     4.6     4.2     6.0     134     ＜2.4*     ＜2.4*     ＜2.41*     135     4.3     6.0     6.0     136     ＜2.4*     ＜2.4*     3.4     C19     ＜2.0*     ＜2.0*     ＜2.0*

*高初始接种量和测试时间长度内抗微生物活性的缺乏导致菌落 计数过大，以致在最高稀释级平板上也无法计数。这妨碍了准确的对 数减少量的确定。检测的下限为约2Log。

                    表42b抗微生物杀灭率试验结果     实施例号     大肠埃希杆菌(ATCC 11229)的对数减少量     初始接种物7.59log     1分钟后     3分钟后     5分钟后     132     ＜2.0*     ＜2.0*     ＜2.0*     135     5.6     5.6     5.6     C19     ＜2.0*     ＜2.0*     ＜2.0*

*见表42a后关于准确的对数减少量的测定限度的讨论。

                    表42c抗微生物杀灭率试验结果     实施例号     大肠埃希杆菌(ATCC 11229)的对数减少量     初始接种物5.81log     1分钟后     3分钟后     5分钟后     10分钟后     133     ＜0.3*     ＜0.3*     ＜0.3*     0.4     134     ＜0.3*     ＜0.3*     ＜0.3*     ＜0.3*     136     1.5     3.6     3.4     3.8

*见表42a后关于准确的对数减少量的测定限度的讨论。

受试者对人鼻粘膜组织上的安慰剂的可接受性——第一组评价

一组共10位年龄在18岁以上的任意性别的正常健康志愿者评价 了不含活性抗菌剂的组分组合物，以确定可接受性，并为将来的评价 开发评价方法。

所评价的组合物见表43。

                                    表43   组合物                           组分(重量百分比)   USP级乳   酸   USP级甘   油   USP级多   库酯钠   (50％)   USP级白   矿脂   PEG 400   NF    PEG 3350    NF   W   1.00   10.00   2.00   87.00   0.00    0.00   X   1.00   20.00   2.00   0.00   59.00    18.00

试验程序

用预载的1mL塑料注射器施用剂量为0.5mL的组合物W或X。 志愿者在观看技术示范后向其鼻孔施用第一次剂量。志愿者在第1天 内施用第二和第三次剂量。

第1天，一半的志愿者(5位)施予组合物W，另一半的志愿者 施予组合物X，并在第1天施用组合物之前和之后，以及24小时后的 第2天进行鼻镜检查。第8天，第1天时施用了组合物W的志愿者接 受组合物X，第1天时施用了组合物X的志愿者接受组合物W。在第 8天施用组合物之前和之后，以及24小时后的第9天对他们进行鼻镜 检查。

志愿者在第1天和第9天完成问卷调查表。

结果：

所有10位志愿者均成功地完成了两个阶段的研究。为本研究中的 各分类变量提供了描述性分析。

10/10的志愿者优选组合物W。10位志愿者中的5位没有完成组 合物X的所有3次应用。他们列举了刺痛、灼痛和流涕作为主要原因。 组合物X比组合物W导致了更多的鼻液溢。使用组合物X的志愿者感 觉他们可以使用软膏的时间比组合物W的短。感觉组合物W保留在鼻 前庭中的时间(平均218min)比组合物X(平均145min)长。这提 示，以水溶性亲水介质如PEG为基础的制剂，对其它敏感组织如尿道 的刺激性可能更大。

受试者对人鼻粘膜组织上的安慰剂的可接受性——第二组评价

进行第二组评价是为了测定以含有乳酸或扁桃酸的疏水介质为基 础的、基本无水的软膏的可接受，。该组的标准与第一组相同。所评 价的组合物见表44。

                                    表44 组合物                         组分(重量百分比)    USP级乳    酸    扁桃酸   USP级DOSS   (50％)   USP级甘油    USP级白矿脂 Y    1.00    0.00   2.00   10.00    87.00 Z(乳剂)    0.00    1.00   2.00   10.00    87.00

除了用棉签而不是管施用组合物外，试验程序与第一组所用相同。

结果：

两种软膏都是可接受的，即使有副作用也很小。对两种软膏的偏 好各占一半。10位志愿者中4位表示略微偏好扁桃酸组合物，10位志 愿者中3位表示略微偏好乳酸组合物，10位志愿者中3位认为两种组 合物无差异。

各志愿者施用了0.5mL的组合物；然而，通常有约0.1g留在了 棉签上。因此，剂量是约0.2mL/鼻孔。软膏在志愿者的鼻子中保留的 时间在志愿者间不同，但是，有迹象表明，软膏保留的时间高达24小 时。2名志愿者报告，该软膏似乎在一次次应用后累积。没有在敏感组 织如前鼻孔中的不适感提示，类似组合物可能被尿道内的应用或在其 它敏感组织的应用所接受。

软膏在鼻子中的感觉和气味是两种软膏最受关注的特征，但这些 特征都在可接受范围内。

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相关申请

本申请要求于2005年3月10日递交的美国临时专利申请 No.60/660,830的优先权，其引入本文作为参考。

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