去氧氟尿苷类衍生物,其制备方法及其制药用途
阅读：458发布：2022-07-10
专利汇可以提供去氧氟尿苷类衍生物,其制备方法及其制药用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种去 氧 氟尿苷类衍 生物 ,其制备方法及其制药用途，尤其涉及一种具有下式(I)的化合物、化合物晶体或其药用盐，其中，R1选自＝N-OR4等；R2选自氢，羟基和X；R3选自氢、C2～C6酰基等；R4选自氢等；X为F、Cl、Br、I等。本发明也涉及所述化合物的制备方法。本发明还提供了含有所述化合物的抗 肿瘤 药物组合物，以及所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。，下面是去氧氟尿苷类衍生物,其制备方法及其制药用途专利的具体信息内容。
1.一种具有下式(I)的化合物或其药用盐：
其中，R1选自＝N-OR4，
R2选自氢，羟基和X；
R3选自氢、C2～C6酰基、C2～C6烷氧酰基或
R4选自氢或
R8选自氢，C2～C16直链或支链烷基或直链或支链烷氧基，三氟乙基，两个R8可以相同，可以不同；
R9选自羟基，C1～C6直链或支链烷基，未取代的苯基，或是被C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的苯基；
R10选自C1～C18的烷基，未取代的苯基，或是被C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的苯基；
R5选自甲基，乙基，丙基；
R6选自C1～C16二烷基氨基，或C1～C6烷基取代的二苯基氨基或C1～C6烷基取代的哌嗪，
或者R5，R6可结合在一起成环，形成N-取代的吡咯烷基或者N-取代的哌啶，所述取代基选自C1～C18烷基；
R7选自苯基、邻-或间-或对-位卤代苯基、邻-或间-或对-位卤代苄基，C1～C6烷
基取代氨基苯基，C1～C6烷基取代苯基，C1～C6烷基取代吡喃基；
X＝F，Cl，Br，I，
其中，所述的化合物优选地为晶体形式；
2.如权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中，所述的化合物选自：
5’-脱氧-5-氟-硫代尿苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-羟基胞苷；
2’-溴-5’-脱氧-5-氟尿苷；
2’，5’-二脱氧-5-氟尿苷；
2’-溴-5’-脱氧-5-氟硫代胞苷；
2’，5’-二脱氧-5-氟硫代胞苷；
2’-溴-5’-脱氧-5-氟胞苷；
2’，5’-二脱氧-5-氟胞苷；
4
2’-溴-5’-脱氧-5-氟-N-羟基胞苷；
4
2’，5’-二脱氧-5-氟-N-羟基胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-(甲基磺酰酯基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-(乙基磺酰酯基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-(丙基磺酰酯基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-(丁基磺酰酯基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-(对甲苯磺酰酯基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-O-(异丙基甲酸酯基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-O-(丁基甲酸酯基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-O-(异丁基甲酸酯基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-O-(三氯叔丁基基甲酸酯基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-O-(戊基甲酸酯基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-O-(异戊基甲酸酯基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-O-(癸基甲酸酯基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-O-(十二烃基甲酸酯基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-O-(十四烃基甲酸酯基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-O-(十六烃基甲酸酯基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-O-(十八烃基甲酸酯基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-((二甲胺基)亚甲基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-((二乙胺基)亚甲基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-((二丙胺基)亚甲基)胞苷：
4
5’-脱氧-5-氟-N-((二丁胺基)亚甲基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-((二苄胺基)亚甲基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-(1-(哌啶基)亚甲基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-(1-(吗啉基)亚甲基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-(1-(4-(4-(硝基)苯基)哌嗪基)亚甲基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-(2-(二甲胺基)亚乙基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-(2-(二乙胺基)亚乙基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-(2-(二丙胺基)亚乙基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-(2-(二丁胺基)亚乙基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-(2-(二异丙胺基)亚乙基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-(2-四氢吡咯基亚乙基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-(2-哌啶基亚乙基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-(2-(1-甲基)吡咯烷亚基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-(2-(1-辛基)吡咯烷亚基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-(2-(1-甲基)哌啶亚基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-(2-吡喃亚胺基)胞苷；
4
5’-脱氧-5-氟-N-(1-(3，5-二甲氧基)苯亚胺基)胞苷；或
4
5’-脱氧-5-氟-N-(1-(4-(N，N-二甲基)吡喃亚胺基)胞苷。
3.如权利要求1所述的化合物(优选的其晶体形式)或其药用盐的制备方法，所述的方法包括：
(1)使化合物(B)与P2S5反应，得到通式(C)的化合物：
接着
(2)使步骤(1)得到的化合物(C)与盐酸羟氨反应，得到通式(D)的化合物：
接着
(3)使步骤(2)得到的化合物(D)与 或
在缩合剂存在下反应，然后用皂化剂进行皂化反应，分别得到通式(H)、通
式(I)和通式(J)化合物：
或者
(4)用皂化剂使步骤(1)得到的化合物(C)进行皂化反应后与NH3反应得到化合物
(K)，然后再与 反应，得到通式(L)化合物：
或者
(5)用皂化剂使步骤(2)得到的化合物(D)进行皂化反应后与水合肼反应得到化合物(M)，然后再与C1～C14脂肪醛/芳香醛反应，得到通式(N)化合物：
或者
(6)使化合物(A)与 反应，得到(O)化合物：
接着
(7)使步骤(6)得到的化合物(O)与H2反应，得到化合物(P)：
接着
(8)使化合物(P)与P2S5反应，得到通式(Q)化合物：
接着
(9)使步骤(8)得到的化合物(Q)与NH2-OH.HCl反应，得到通式(R)的化合物：
或者
(10)用皂化剂使化合物(P)进行皂化反应后与NH3反应得到化合物(S)，然后再与
反应，得到通式(T)化合物：
其中所述的R1-R10的定义与权利要求1中相同，R11为C1-6烷基或C6-10或C1～C6酰基或C1～C6烷氧酰基；所述的方法还任选地包括下列步骤(11)和(12)：
(11)将所述步骤(1)-(10)任一步骤得到的化合物转化为其药用盐；或者
(12)将步骤(1)-(10)任一得到的化合物转化为其晶体。
4.如权利要求3所述的制备方法，其中，所述的皂化剂选自无机碱，C1-4醇钠或氨水；所述的皂化反应在溶剂中进行，所述的溶剂选自C1-4脂肪醇、水、四氢呋喃或其组合。
5.如权利要求4所述的制备方法，其中所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，所述的C1-4醇钠选自甲醇钠或乙醇钠；所述的C1-4脂肪醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
6.如权利要求4所述的制备方法，其中步骤(1)与P2S5反应在选自吡啶、单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、二氧六环、苯、乙腈的溶剂中进行，所述的溶剂是吡啶或二氧六环；步骤(2)与盐酸羟胺反应在选自含有缚酸剂的溶剂中进行，所述的缚酸剂选自无机碱和有机碱，所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠，所述的有机碱选自吡啶、三乙胺的有机碱，所述的缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾或三乙胺；
所述的溶剂选自C1-4脂肪醇、乙腈、四氢呋喃、C1-4脂肪醚，优选的溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈；
步骤(3)与 反应的缩合剂选自氢化钠、氢化钾、氢化钙、叔丁醇钠、叔丁
醇钾、正丁基锂，优选的缩合剂是氢化钠或叔丁醇钠；所述的溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷、乙醚、二氧六环；步骤(3)中与磺酰氯反应在含有缚酸剂的溶剂中进行，所述的缚酸剂优选碳酸钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺，所述的溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷、乙醚、二氧六环；步骤(3)与 的反应在含有缚酸剂的溶剂中进行，所述的缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、
吡啶、三乙胺；所述的溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷、乙醚、二氧六环；
步骤(4)与NH3反应在溶剂中进行，所述的溶剂选自C1-4脂肪醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环，优选的溶剂是甲醇或四氢呋喃；
步骤(4)中与N，N-双取代二甲缩醛反应在溶剂中进行，所述的溶剂选自C1-4脂肪醇、C1-4单卤或多卤烷烃、C1-4脂肪醚、乙腈、二氧六环，优选的溶剂是甲醇、乙醇、乙醚；
步骤(5)与水合肼反应在溶剂中进行，所述的溶剂选自C1-4脂肪醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环，优选的溶剂是甲醇或四氢呋喃；
步骤(5)与醛反应在溶剂中进行，所述的溶剂选自C1-4脂肪醇、C1-4单卤或多卤烷烃、C1-4脂肪醚、乙腈、二氧六环，优选的溶剂是甲醇、乙醇、乙醚；
步骤(6)与丙酰溴反应在溶剂中进行，所述的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氧六环；
步骤(7)与H2反应在溶剂中、催化剂存在下进行，所述的催化剂是镍、钯；溶剂选自C1-4脂肪醇、二氧六环、四氢呋喃；
步骤(8)与P2S5反应在溶剂中进行，所述的溶剂选自吡啶、单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、二氧六环、苯、乙腈，优选溶剂是吡啶或二氧六环；
步骤(9)与盐酸羟胺反应在在含有缚酸剂的溶剂中进行，所述的缚酸剂选自无机碱或有机碱，所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠，所述的有机碱选自吡啶、三乙胺，优选缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾或三乙胺；所述的溶剂选自C1-4脂肪醇、乙腈、四氢呋喃、C1-4脂肪醚，优选的溶剂是甲醇、乙醇、乙腈；
步骤(10)与NH3反应的溶剂选自C1-4脂肪醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环，优选的溶剂是甲醇或四氢呋喃；步骤(10)中与N，N-双取代二甲缩醛反应在溶剂中进行，所述的溶剂选自C1-4脂肪醇、C1-4单卤或多卤烷烃、C1-4脂肪醚、乙腈、二氧六环，优选的溶剂是甲醇、乙醇、乙醚。
7.如权利要求3所述的方法，其中，步骤(11)在溶剂中进行，所述的溶剂选自C1-4脂肪醇、乙腈、四氢呋喃、C1-4脂肪醚，优选溶剂甲醇、乙醇、乙腈；所述的药用盐选自其无机酸盐和有机酸盐：所述的无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐；
所述的有机酸盐选自乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、草酸盐；
所述步骤(12)包括单晶培养操作：取步骤(1)-(10)任一得到的化合物置于反应瓶中，加入无水乙醇，40℃～60℃加热溶解，室温冷却后于0℃～10℃静置得到单晶。
8.一种抗肿瘤药物组合物，它包含权利要求1或2所述的化合物(优选为其晶体形式)或其药用盐，以及药学上可接受的载体。
9.如权利要求1或2所述的化合物(优选为其晶体形式)或其药用盐在制备抗肿瘤药
物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其中，所述的肿瘤选自食道、胃、肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、盐、脑或中枢神经系统发生的癌症，或者甲状腺癌症、白血病、何杰金氏病、淋巴瘤或骨髓瘤。
去氧氟尿苷类衍生物,其制备方法及其制药用途
技术领域
背景技术
[0002] 几十年来，核苷类药物已被广泛应用于临床抗肿瘤中，其中氟化嘧啶类药物在抗肿瘤等方面起了重要的作用。5-氟尿嘧啶自从1957年本合成以来，因其较好的选择性以及较低的不良反应而广泛用于多种肿瘤治疗中。然而，5-氟尿嘧啶大部分是静脉注射剂，给药不方便。为方便患者使用，业已开发适合口服的前药5-氟尿嘧啶的前药-5’-脱氧-5-氟尿苷。但是口服5’-脱氧-5-氟尿苷具有一定的肠毒性，因此适用前景不广。
[0003] 所属技术领域很需要开发出5-氟尿嘧啶的前药，该类化合物本身应当无细胞毒性，在体内酶的作用下可代谢为5-氟尿嘧啶来发挥抗肿瘤作用。进一步的是所述的化合物还应当有良好的治疗选择性。
发明内容
[0004] 本发明的一个目的是提供本身无细胞毒性、在体内酶的作用下可代谢为5-氟尿嘧啶的去氧氟尿苷类衍生物。
[0005] 本发明的另一个目的是提供所述去氧氟胞尿苷类衍生物的制备方法。
[0006] 本发明的再一个目的是提供所述去氧氟尿苷类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0007] 本发明目的通过下列构思来实现的：一种具有下式(I)的化合物或其药用盐： [0008]
[0009] 其中，R1选自＝N-OR4，
[0010] R2选自氢，羟基和X；
[0011] R3选自氢、C2～C6酰基、C2～C6烷氧酰基或
[0012] R4选自氢或
[0013] R8选自氢，C2～C16直链或支链烷基或直链或支链烷氧基，三氟乙基，两个R8可以相同，可以不同；
[0014] R9选自羟基，C1～C6直链或支链烷基，未取代的苯基，或是被C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的苯基；
[0015] R10选自C1～C18的烷基，未取代的苯基，或是被C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的苯基；
[0016] R5选自甲基，乙基，丙基；
[0017] R6选自C1～C16二烷基氨基，或C1～C6烷基取代的二苯基氨基或C1～C6烷基取代的哌嗪，
[0018] 或者R5，R6可结合在一起成环，形成N-取代的吡咯烷基或者N-取代的哌啶，所述取代基选自C1～C18烷基；
[0019] R7选自苯基、邻-或间-或对-位卤代苯基、邻-或间-或对-位卤代苄基，C1～C6烷基取代氨基苯基，C1～C6烷基取代苯基，C1～C6烷基取代吡喃基；
[0020] X＝F，Cl，Br，I。
[0021] 本发明优选的化合物如下所示：
[0022]
[0023]
[0024]
[0025] 时，
[0026]
[0027]
[0028] 时，
[0029]
[0030] 时
[0031]
[0032] 本发明的另一方面涉及上述去氧氟尿苷衍生物的制备方法，其合成途径如下： [0033]
[0034]
[0035] 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，，R10的定义同上，R11为C1-6烷基或C6-10或C1～C6酰基或C1～C6烷氧酰基。
[0036] 起始原料化合物(A)可参照文献类似方法得到[董辉等中国医药工业杂志，33：108(2002)]。下面阐述合成途径中的其它步骤：
[0037] 1.首先将化合物(A)用酰化剂成酯，得到通式(B)的化合物。所述的酰化剂为C1-6烷酰氯或C1-6烷酸酐、C6-10芳酰氯或C6-10芳酸酐、对位卤素取代的芳酰氯或酸酐，优选的酰化剂选自乙酰氯、乙酸酐、丙酰氯、丙酸酐或苯甲酰氯。所用的溶剂为含缚酸剂的单卤或多卤烷烃、芳烃、乙腈、DMF等或其混合的溶剂，所述的缚酸剂为吡啶、三乙胺、碳酸钾或碳酸钠。优选的溶剂为多卤代烃和吡啶的混合溶剂。
[0038] 2.将通式(B)化合物与P2S5反应，得到通式(C)化合物。所述的反应在溶剂中进行，所述的溶剂选自吡啶、单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、二氧六环、苯、乙腈，优选的溶剂是吡啶或二氧六环。
[0039] 3.将通式(C)化合物与盐酸羟胺(NH2-OH·HCl)反应，得到通式(D)化合物。所述的缚酸剂为无机碱或有机碱，所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠，所述的有机碱选自吡啶、三乙胺，优选的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾或三乙胺；所述的反应优选的是在选自C1-4脂肪醇、乙腈、四氢呋喃、C1-4脂肪醚的溶剂中进行，优选的溶剂是甲醇、乙醇、乙腈。
[0040] 4.将通式(D)化合物与 反应，然后，在溶剂的存在下，与皂化剂进行皂化反应，得到通式(H)化合物。与 反应的缩合剂选自氢化钠、氢化钾、
氢化钙、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂，优选的缩合剂是氢化钠或叔丁醇钠；反应溶剂优选四氢呋喃，二氯甲烷、乙醚、二氧六环。所述的皂化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱或甲醇钠、乙醇钠等1-4个碳原子的醇钠、氨水。皂化反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等1-4个碳原子的脂肪醇、水以及它们的组合。
氢化钙、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂，优选的缩合剂是氢化钠或叔丁醇钠；反应溶剂优选四氢呋喃，二氯甲烷、乙醚、二氧六环。所述的皂化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱或甲醇钠、乙醇钠等1-4个碳原子的醇钠、氨水。皂化反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等1-4个碳原子的脂肪醇、水以及它们的组合。
[0041] 5.将通式(D)化合物与取代磺酰氯(F)反应，然后，在溶剂的存在下用皂化剂进行皂化反应后得到通式(I)化合物。与取代磺酰氯反应的缚酸剂优选碳酸钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺；溶剂优选四氢呋喃，二氯甲烷、乙醚、二氧六环。皂化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱或甲醇钠、乙醇钠等1-4个碳原子的醇钠、氨水。皂化反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等1-4个碳原子的脂肪醇、水以及它们的组合。
[0042] 6.将通式(D)与取代氯甲酸酯(G)反应，然后在溶剂的存在下用皂化剂皂化后得到通式(J)化合物。与取代磺酰氯反应的缚酸剂优选碳酸钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺；溶剂优选四氢呋喃，二氯甲烷、乙醚、二氧六环。皂化反应试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱或甲醇钠、乙醇钠等1-4个碳原子的醇钠、氨水。皂化反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等1-4个碳原子的脂肪醇、水以及它们的组合。
[0043] 7.用皂化剂将通式(D)化合物皂化后与浓氨水反应得到(K)化合物，然后在溶剂的存在下与N，N-双取代的二甲缩醛反应得到通式(L)的化合物。皂化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱或甲醇钠、乙醇钠等1-4个碳原子的醇钠、氨水。皂化反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等1-4个碳原子的脂肪醇、水以及它们的组合。与浓氨水反应的溶剂选自C1-4脂肪醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环，优选的溶剂是甲醇或四氢呋喃。与N，N-双取代的二甲缩醛反应溶剂选自C1-4脂肪醇、C1-4单卤或多卤烷烃、C1-4脂肪醚、乙腈、二氧六环，优选的溶剂是甲醇、乙醇、乙醚。
[0044] 8.用皂化剂将通式(D)化合物皂化后与水合肼反应得到(M)化合物，然后与C1～C14脂肪醛/芳香醛反应得到通式(N)化合物。皂化剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等1-4个碳原子的脂肪醇、水以及它们的组合。与浓氨水反应的溶剂选自C1-4脂肪醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环，优选的溶剂是甲醇、四氢呋喃或他们的组合，与醛反应的试剂选自C1-4脂肪醇、C1-4单卤或多卤烷烃、C1-4脂肪醚、乙腈、二氧六环，优选的溶剂是甲醇、乙醇、乙醚。 [0045] 9.将化合物(A)与丙酰溴反应，得到(O)化合物。与丙酰溴的反应溶剂优选乙腈、四氢呋喃、二氧六环。
[0046] 10.将(O)化合物与氢气反应，得到(P)化合物。与氢气反应的催化剂优选镍、钯；与氢气反应溶剂优选C1-4脂肪醇、二氧六环、四氢呋喃。
[0047] 11.将(P)化合物与五硫化磷(P2S5)反应，得到(Q)化合物。与五硫化磷反应的溶剂是吡啶、单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、二氧六环、苯、乙腈，优选溶剂是吡啶和二氧六环。 [0048] 10.将(Q)化合物与盐酸羟胺(NH2-OH.HCl)反应，得到(R)化合物。所述的缚酸剂选自无机碱氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠，有机碱吡啶、三乙胺，优 选缚酸剂碳酸钠、碳酸钾或三乙胺；溶剂选自C1-4脂肪醇、乙腈、四氢呋喃、C1-4脂肪醚，优选溶剂甲醇、乙醇、乙腈。
[0049] 11.将(Q)化合物皂化后与浓氨水反应得到(S)化合物，然后与N，N-双取代的二甲缩醛反应得到通式(T)的化合物。皂化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱或甲醇钠、乙醇钠等1-4个碳原子的醇钠、氨水。皂化反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等1-4个碳原子的脂肪醇、水以及它们的组合。与浓氨水反应的溶剂选自C1-4脂肪醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环，优选的溶剂是甲醇或四氢呋喃。与N，N-双取代的二甲缩醛反应溶剂选自C1-4脂肪醇、C1-4单卤或多卤烷烃、C1-4脂肪醚、乙腈、二氧六环，优选的溶剂是甲醇、乙醇、乙醚。
[0050] 12.单晶培养操作：取化合物(D)-(T)任一置于反应瓶中，加入无水乙醇，60℃下加热溶解，室温冷却后置4℃中，一周后出现无色透明单晶，过滤，洗涤，干燥。
[0051] 需要时，本发明的化合物可按照常规方法制备为药用盐的形式。所述的药用盐为其无机酸盐或有机酸盐：无机酸盐包括(但不限于)盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐；有机酸盐包括(但不限于)乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、草酸盐。
[0052] 本发明的又一方面涉及含有通式(I)化合物(优选地为其晶体形式)或其药用盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
[0053] 所述的药学上可接受的载体可根据所属技术领域的实践进行选取，得到固体形式或液体形式的组合物。
[0054] 本发明的再一个方面涉及通式(I)化合物(优选地为其晶体形式)或其药用盐在制备抗肿瘤活性的药物中的应用。
[0055] 所述的肿瘤包括食道、胃、肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、盐、脑或中枢神经系统发生的癌症，或者甲状腺癌症、白血病、何杰金氏病、淋巴瘤或骨髓瘤。
[0056] 本发明的化合物、化合物晶体或其药用盐可以避免5’-脱氧-5-氟尿苷的肠毒性，而且与其代谢相关的酶(dThdPase)在肿瘤组织内的高浓度较正常组织中高。因此，用本发明的化合物或其药用盐制成的药物又有较好的治疗选择性，该类药物可认为是很有应用前景的抗肿瘤药。附图说明
[0058] 图2是化合物37的分子图和晶胞图。
[0059] 图3是化合物38的分子图和晶胞图。
[0060] 图4是化合物43的分子图和晶胞图。
[0061] 图5是化合物15的分子图和晶胞图。
具体实施方式
[0062] 下面结合实施例对本发明做详细描述，但下列实施例不应看作是对本发明范围的限制。
[0063] 实施例1
[0064] 制备5’-脱氧-5-氟-硫代尿苷(化合物1)
[0065] A、2’，3’-二-O-乙酰-5’-脱氧-5-氟尿苷(通式B化合物，其中R9为乙酰基) [0066] 参照文献方法(董辉等中国医药工业杂志，33：108(2002)得到起始原料5’-脱氧-5-氟尿苷(化合物A)。取2g(8.1毫摩尔)化合物A溶于40ml无水吡啶中，滴加1.8ml(18毫摩尔)醋酐，室温搅拌过夜。然后加入5ml甲醇继续搅拌15分钟，溶液蒸干。
固体溶于40ml二氯甲烷，用40ml的10％碳酸氢钠水溶液洗，水相再用二氯甲烷10ml×2萃取。合并二氯甲烷液，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。残渣用10ml乙醇重结晶，得白色固体
2.4g，收率90％，熔点187到189℃。
固体溶于40ml二氯甲烷，用40ml的10％碳酸氢钠水溶液洗，水相再用二氯甲烷10ml×2萃取。合并二氯甲烷液，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。残渣用10ml乙醇重结晶，得白色固体
2.4g，收率90％，熔点187到189℃。
[0067] B、2’，3’-二-O-乙酰-5’-脱氧-5-氟-硫代尿苷(通式B化合物，其中R10为乙酰基)
[0068] 取2g(6.1毫摩尔)2’，3’-二-O-乙酰-5’-脱氧-5-氟尿苷、1.5g(6.8毫摩尔)五硫化二磷加入到40ml无水吡啶中，溶解后加热回流过夜。然后溶液蒸干。残余物溶于100ml乙酸乙酯，用50ml×2的10％HCl水溶液洗，水相再用50ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。残渣可不经纯化直接用于下一步反应。 [0069] C.5’-脱氧-5-氟-硫代胞苷(化合物1)
[0070] 取2g(5.8毫摩尔)2’，3’-二-O-乙酰-5’-脱氧-5-氟-硫代尿苷溶解于20ml四氢呋喃中，然后加入10ml甲醇和6ml水，冷至0℃，加入6ml的2N氢氧化钠溶液，搅拌10分钟后用732型阳离子交换树脂中和至pH＝7左右。滤去树脂，溶液蒸干，残渣经硅胶柱1
纯化，得到固体1.3g，收率86.7％，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.34(3H，d，4’CH3)，3.71到
3.73(1H，d，3’-H)，3.86到3.93(1H，d，4’-H)，4.05到4.08(1H，d，2’-H)，4.94(1H，s，OH)，
5.26(1H，s，OH)，6.22到6.24(1H，d，1’-H)，7.56(1H，d，CHCF)。
纯化，得到固体1.3g，收率86.7％，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.34(3H，d，4’CH3)，3.71到
3.73(1H，d，3’-H)，3.86到3.93(1H，d，4’-H)，4.05到4.08(1H，d，2’-H)，4.94(1H，s，OH)，
5.26(1H，s，OH)，6.22到6.24(1H，d，1’-H)，7.56(1H，d，CHCF)。
[0071] 实施例2
[0072] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-肟基胞苷(化合物2)
[0073] A、2’，3’-二-O-乙酰-5’-脱氧-5-氟-N4-羟基胞苷(通式D化合物)
[0074] 取2g(5.8毫摩尔)2’，3’-二-O-乙酰-5’-脱氧-5-氟-硫代尿苷加入到30ml乙醇中，然后加入0.48g(7毫摩尔)盐酸羟胺和0.55g(8毫摩尔)碳酸钾，60℃搅拌10h，蒸干。残余物溶于 100ml乙酸乙酯，用50ml×2的10％HCl水溶液洗，水相再用50ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。残渣可不经纯化直接用于下一步反应。
[0075] B、5’-脱氧-5-氟-N4-肟基胞苷(化合物2)
[0076] 取2g(5.8毫摩尔)2’，3’-二-O-乙酰-5’-脱氧-5-氟-N4-肟基胞苷溶于30ml四氢呋喃然后加入10ml甲醇和6ml水。冷至0℃，加入6ml的2N氢氧化钠溶液，搅拌10分钟后用732型阳离子交换树脂中和至pH＝7左右。滤去树脂，溶液蒸干，残渣经硅胶柱纯化，1
得到固体1.2g，收率79％，熔点180到182℃：H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.21到1.23(3H，d，
4’CH3)，3.61到3.64(1H，d，3’-H)，3.73到3.77(1H，d，4’-H)，3.98到4.01(1H，d，2’-H)，
5.00(1H，s，OH)，5.22(1H，s，OH)，5.61到5.64(1H，d，1’-H)，7.14(1H，d，CHCF)。10.10(1H，s，NH)
得到固体1.2g，收率79％，熔点180到182℃：H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.21到1.23(3H，d，
4’CH3)，3.61到3.64(1H，d，3’-H)，3.73到3.77(1H，d，4’-H)，3.98到4.01(1H，d，2’-H)，
5.00(1H，s，OH)，5.22(1H，s，OH)，5.61到5.64(1H，d，1’-H)，7.14(1H，d，CHCF)。10.10(1H，s，NH)
[0077] 实施例3
[0078] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-胺基胞苷(化合物3)
[0079] 取2g(7.7毫摩尔)5’-脱氧-5-氟-硫代胞苷，溶于50ml甲醇中，冷至0℃，慢慢滴入3ml的50％水合肼溶液，搅拌半个小时后用732型阳离子交换树脂中和至pH＝7左1
右。滤去树脂，溶液蒸干，残渣经硅胶柱纯化，得到固体1.4g，收率69.6％，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.21 到 1.22(3H，d，4’-CH3)，3.60 到 3.63(1H，d，3’-H)，3.73 到 3.77(1H，d，
4’-H)，3.98到4.01(1H，d，2’-H)，5.00(1H，s，OH)，5.22(1H，s，OH)，5.61到5.64(1H，d，
1’-H)，7.16(1H，d，CHCF)，10.12(1H，s，NH)
右。滤去树脂，溶液蒸干，残渣经硅胶柱纯化，得到固体1.4g，收率69.6％，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.21 到 1.22(3H，d，4’-CH3)，3.60 到 3.63(1H，d，3’-H)，3.73 到 3.77(1H，d，
4’-H)，3.98到4.01(1H，d，2’-H)，5.00(1H，s，OH)，5.22(1H，s，OH)，5.61到5.64(1H，d，
1’-H)，7.16(1H，d，CHCF)，10.12(1H，s，NH)
[0080] 实施例4
[0081] 制备2’-溴-5’-脱氧-5-氟尿苷(化合物4)
[0082] A、3’-O-丙酰-2’-溴-5’-脱氧-5-氟尿苷(M化合物)
[0083] 取5g(20毫摩尔)化合物A溶于30ml无水乙腈中，然后加入4.4ml(50毫摩尔)丙酰溴，60℃加热反应10h。然后溶液蒸干，固体用100ml乙酸乙酯溶解，用50ml的10％碳酸氢钠水溶液洗，水相再用乙酸乙酯30ml×2萃取。合并乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。残渣用20ml乙醇重结晶，得白色固体5.8g，收率78.4％。
[0084] B、2’-溴-5’-脱氧-5-氟尿苷(化合物4)
[0085] 取2g(5.5毫摩尔)3’-O-丙酰-2’-溴-5’-脱氧-5-氟尿苷，溶解于60ml四氢呋喃中，然后加入50ml甲醇和12ml水，冷至0℃，加入12ml的2N氢氧化钠溶液，搅拌10分钟后用732型阳离子交换树脂中和至pH＝7左右。滤去树脂，溶液蒸干，残渣经硅胶柱1 1
纯化，得到固体1.4g，收率82％，熔点：H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：
0.98到1.02(3H，d，4’-CH3)，4.15到4.19(2H，m，2’-H，4’-H)，5.22到5.23(1H，d，3’-H)，
5.85到5.86(1H，d，OH)，6.22到6.24(1H，d，1’-H)，8.33(1H，d，CHCF)。
纯化，得到固体1.4g，收率82％，熔点：H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：
0.98到1.02(3H，d，4’-CH3)，4.15到4.19(2H，m，2’-H，4’-H)，5.22到5.23(1H，d，3’-H)，
5.85到5.86(1H，d，OH)，6.22到6.24(1H，d，1’-H)，8.33(1H，d，CHCF)。
[0086] 实施例5
[0087] 制备2’，5’-二脱氧-5-氟尿苷(化合物5)
[0088] A、3’-O-丙酰-2’，5’-二脱氧-5-氟尿苷(N化合物)
[0089] 取2g(4.3毫摩尔)3’-O-丙酰-2’-溴-5’-脱氧-5-氟尿苷溶解于30ml无水甲醇中，加入。0.5g活性镍和1g乙酸钠，常温通H2搅拌10h。然后过滤，溶液蒸干。固体用50ml二氯甲烷溶解，用30ml×2水洗，水相再用50ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。残渣用乙醇重结晶，得白色固体1g
[0090] B、2’，5’-二脱氧-5-氟尿苷(化合物5)
[0091] 取1g(3.5毫摩尔)3’-O-丙酰-2’-溴-5’-脱氧-5-氟尿苷，溶解于60ml四氢呋喃中，然后加入50ml甲醇和12ml水，冷至0℃，加入12ml的2N氢氧化钠溶液，搅拌10分钟后用732型阳离子交换树脂中和至pH＝7左右。滤去树脂，溶液蒸干，残渣经硅胶柱纯化，1
得到固体0.7g，收率80％，熔点：157-158℃，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.24到1.27(3H，d，
4’-CH3)，2.04到2.06(1H，m，2’-H)，2.18到2.20(1H，d，2’-H)，3.75到3.78(1H，m，4’-H)，
3.93到3.96(1H，d，3’-H)，5.24到5.25(1H，d，OH)，6.02到6.05(1H，d，1’-H)，7.86(1H，d，CHCF)。
得到固体0.7g，收率80％，熔点：157-158℃，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.24到1.27(3H，d，
4’-CH3)，2.04到2.06(1H，m，2’-H)，2.18到2.20(1H，d，2’-H)，3.75到3.78(1H，m，4’-H)，
3.93到3.96(1H，d，3’-H)，5.24到5.25(1H，d，OH)，6.02到6.05(1H，d，1’-H)，7.86(1H，d，CHCF)。
[0092] 实施例6
[0093] 制备2’-溴-5’-脱氧-5-氟硫代胞苷(化合物6)
[0094] A、3’-O-丙酰-2’-溴-5’-脱氧-5-氟硫代胞苷
[0095] 取2g(4.3毫摩尔)3’-O-丙酰-2’-溴-5’-脱氧-5-氟尿苷，1g(4.5毫摩尔)五硫化二磷加入到100ml无水吡啶中，溶解后加热回流过夜。然后溶液蒸干。残余物溶于100ml乙酸乙酯，用50ml×2的10％HCl水溶液洗，水相再用50ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。残渣可不经纯化直接用于下一步反应。 [0096] B、2’-溴-5’-脱氧-5-氟硫代胞苷(化合物6)
[0097] 取2g(4毫摩尔)3’-O-丙酰-2’-溴-5’-脱氧-5-氟硫代胞苷溶解于60ml四氢呋喃中，然后加入50ml甲醇和12ml水，冷至0℃，加入12ml的2N氢氧化钠溶液，搅拌10分钟后用732型阳离子交换树脂中和至pH＝7左右。滤去树脂，溶液蒸干，残渣经硅胶柱纯1
化，得到固体1g，收率72％，熔点165-166℃，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1`.02到1.04(3H，d，4’CH3)，4.19到4.21(2H，m，2’-H，4’-H)，5.27到5.29(1H，d，3’-H)，5.90到5.92(1H，d，OH)，6.54到6.56(1H，d，1’-H)，7.99(1H，d，CHCF)。
化，得到固体1g，收率72％，熔点165-166℃，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1`.02到1.04(3H，d，4’CH3)，4.19到4.21(2H，m，2’-H，4’-H)，5.27到5.29(1H，d，3’-H)，5.90到5.92(1H，d，OH)，6.54到6.56(1H，d，1’-H)，7.99(1H，d，CHCF)。
[0098] 实施例7
[0099] 制备2’，5’-二脱氧-5-氟硫代胞苷(化合物7)
[0100] A、3’-O-丙酰-2’，5’-二脱氧-5-氟硫代胞苷(Q化合物)
[0101] 取2g(7毫摩尔)3’-O-丙酰-2’，5’-二脱氧-5-氟尿苷，1.6g(7毫摩尔)五硫化二磷加入 到100ml无水吡啶中，溶解后加热回流过夜。然后溶液蒸干。残余物溶于100ml乙酸乙酯，用50ml×2的10％HCl水溶液洗，水相再用50ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。残渣可不经纯化直接用于下一步反应。
[0102] B、2’，5’-二脱氧-5-氟硫代胞苷(化合物7)
[0103] 取2g(6.6毫摩尔)3’-O-丙酰-2’，5’-二脱氧-5-氟硫代胞苷溶解于60ml四氢呋喃中，然后加入50ml甲醇和12ml水，冷至0℃，加入12ml的2N氢氧化钠溶液，搅拌10分钟后用732型阳离子交换树脂中和至pH＝7左右。滤去树脂，溶液蒸干，残渣经硅胶柱纯化，1
得到固体1.3g，收率75％，熔点132-133℃，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.24到1.26(3H，d，
4’-CH3)，2.07到2.13(1H，m，4’-H)，2.21到2.26(1H，d，2’-H)，3.93到3.97(1H，d，3’-H)，
5.25到5.26(1H，d，OH)，5.95到5.98(1H，d，1’-H)，7.84(1H，d，CHCF)。
得到固体1.3g，收率75％，熔点132-133℃，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.24到1.26(3H，d，
4’-CH3)，2.07到2.13(1H，m，4’-H)，2.21到2.26(1H，d，2’-H)，3.93到3.97(1H，d，3’-H)，
5.25到5.26(1H，d，OH)，5.95到5.98(1H，d，1’-H)，7.84(1H，d，CHCF)。
[0104] 实施例8
[0105] 制备2’-溴-5’-脱氧-5-氟胞苷(化合物8)
[0106] 取1g(3毫摩尔)2’-溴-5’-脱氧-5-氟硫代胞苷，溶于30ml甲醇中，60℃通NH3搅拌6h。蒸干，残渣经硅胶柱纯化，得到固体0.82g，收率82％，：
[0107] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.98～1.02(3H，d，4’-CH3)，4.15～4.19(2H，m，2’-H，4’-H)，5.22～5.23(1H，d，3’-H)，5.85～5.86(1H，d，OH)，6.22～6.24(1H，d，1’-H)，
8.33(1H，d，CHCF)。
8.33(1H，d，CHCF)。
[0108] 实施例9
[0109] 制备2’，5’-二脱氧-5-氟胞苷(化合物9)
[0110] 取1g(4毫摩尔)2’，5’-二脱氧-5-氟硫代胞苷，溶于30ml甲醇中，60℃通NH31
搅拌6h。蒸干，残渣经硅胶柱纯化，得到固体0.75g，收率80％，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：
1.24～1.27(3H，d，4’-CH3)，2.04～2.06(1H，m，2’-H)，2.18～2.20(1H，d，2’-H)，3.75～
3.78(1H，m，4’-H)，3.93～3.96(1H，d，3’-H)，5.24～5.25(1H，d，OH)，6.02～6.05(1H，d，1’-H)，7.86(1H，d，CHCF)。
搅拌6h。蒸干，残渣经硅胶柱纯化，得到固体0.75g，收率80％，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：
1.24～1.27(3H，d，4’-CH3)，2.04～2.06(1H，m，2’-H)，2.18～2.20(1H，d，2’-H)，3.75～
3.78(1H，m，4’-H)，3.93～3.96(1H，d，3’-H)，5.24～5.25(1H，d，OH)，6.02～6.05(1H，d，1’-H)，7.86(1H，d，CHCF)。
[0111] 实施例10
[0112] 制备2’-溴-5’-脱氧-5-氟-N4-羟基胞苷(化合物10)
[0113] 取1g(2.7毫摩尔)3’-O-丙酰-2’-溴-5’-脱氧-5-氟硫代胞苷加入到30ml乙醇中，然后加入0.2g(3毫摩尔)盐酸羟胺和0.4g(3毫摩尔)碳酸钾，60℃搅拌10h，蒸干。然后依次加入50ml四氢呋喃、30ml甲醇和12ml水。冷至0℃，加入12ml的2N氢氧化钠溶液，搅拌10分钟后用732型阳离子交换树脂中和至pH＝7左右。滤去树脂，溶液蒸干，残
1
渣经硅胶柱纯化，得到固体0.63g，收率72％，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.99～1.02(3H，d，4’-CH3)，4.12～4.15(2H，m，2’-H，4’-H)，5.22～5.24(1H，d，3’-H)，5.86～5.87(1H，d， OH)，6.22～6.23(1H，d，1’-H)，8.35(1H，d，CHCF)。
1
渣经硅胶柱纯化，得到固体0.63g，收率72％，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.99～1.02(3H，d，4’-CH3)，4.12～4.15(2H，m，2’-H，4’-H)，5.22～5.24(1H，d，3’-H)，5.86～5.87(1H，d， OH)，6.22～6.23(1H，d，1’-H)，8.35(1H，d，CHCF)。
[0114] 实施例11
[0115] 制备2’，5’-二脱氧-5-氟-N4-羟基胞苷(化合物11)
[0116] 取1g(3.3毫摩尔)3’-O-丙酰-2’，5’-二脱氧-5-氟硫代胞苷加入到30ml乙醇中，然后加入0.23(3.3毫摩尔)盐酸羟胺和0.3(3.3毫摩尔)碳酸钾，60℃搅拌10h，蒸干。然后依次加入50ml四氢呋喃、30ml甲醇和12ml水。冷至0℃，加入12ml的2N氢氧化钠溶液，搅拌10分钟后用732型阳离子交换树脂中和至pH＝7左右。滤去树脂，溶液蒸干，残
1
渣经硅胶柱纯化，得到固体0.57g，收率79％，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.24～1.27(3H，d，
4’-CH3)，2.04～2.06(1H，m，2’-H)，2.18～2.20(1H，d，2’-H)，3.75～3.78(1H，m，4’-H)，
3.93～3.96(1H，d，3’-H)，5.24～5.25(1H，d，OH)，6.02～6.05(1H，d，1’-H)，7.86(1H，d，CHCF)。
1
渣经硅胶柱纯化，得到固体0.57g，收率79％，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.24～1.27(3H，d，
4’-CH3)，2.04～2.06(1H，m，2’-H)，2.18～2.20(1H，d，2’-H)，3.75～3.78(1H，m，4’-H)，
3.93～3.96(1H，d，3’-H)，5.24～5.25(1H，d，OH)，6.02～6.05(1H，d，1’-H)，7.86(1H，d，CHCF)。
[0117] 实施例12
[0118] 制备2’，5’-二脱氧-5-氟-N4-(2-膦酰乙酯甲氧基)-胞苷(化合物12)
[0119] 取1g(3毫摩尔)2’，3’-二-O-乙酰-5’-脱氧-5-氟-N4-羟基胞苷溶于30ml无水四氢呋喃中，冷至0℃，加入0.1g(3毫摩尔)氢化钠。冷至0℃。搅拌30分钟后加入0.6ml(3毫摩尔)双乙基磷酸-甲基-对甲苯磺酸酯，继续搅拌10h。滴入2ml冰乙酸，减压蒸干。残渣溶于100ml乙酸乙酯，用50ml×2的水洗，水相再用50ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。残渣溶于50ml四氢呋喃然后加入30ml甲醇和12ml水。冷至0℃，加入12ml的2N氢氧化钠溶液，搅拌10分钟后用732型阳离子交换树脂中和至pH＝7左右。滤去树脂，溶液蒸干，残渣经硅胶柱纯化，得到固体0.88g，收率
1
72％，97-98℃， H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.22到1.28(9H，m，4’-CH3，OCH2CH3×2)，3.64到3.65(1H，m，4’-H)，3.73到3.77(1H，d，2’-H)，4.01到4.10(4小时，m，OCH2CH3×2)，
5.02(1H，s，OH)，5.62(1H，s，OH)，5.64到5.65(1H，d，1’-H)，7.32(1H，s，CHCF)，10.57(1H，s，NH)。
1
72％，97-98℃， H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.22到1.28(9H，m，4’-CH3，OCH2CH3×2)，3.64到3.65(1H，m，4’-H)，3.73到3.77(1H，d，2’-H)，4.01到4.10(4小时，m，OCH2CH3×2)，
5.02(1H，s，OH)，5.62(1H，s，OH)，5.64到5.65(1H，d，1’-H)，7.32(1H，s，CHCF)，10.57(1H，s，NH)。
[0120] 实施例13
[0121] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-(甲基磺酰酯基)胞苷(化合物13)
[0122] 取1g(3毫摩尔)2’，3’-二-O-乙酰-5’-脱氧-5-氟-N4-羟基胞苷溶于30ml无水四氢呋喃中，加入2ml吡啶，冷至0℃，加入0.8ml(3毫摩尔)甲基磺酰氯。搅拌6小时后蒸干，残渣溶于100ml乙酸乙酯，用50ml×2的水洗，水相再用50ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。残渣溶于50ml四氢呋喃然后加入30ml甲醇和12ml水。冷至0℃，加入12ml的2N氢氧化钠溶液，搅拌10分钟后用732型阳离子交换树脂中和至pH＝7左右。滤去树脂，溶液蒸干，残渣经硅胶柱纯化，得到固体0.46g，收率41％。
1
熔点175-176℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.24到1.26(3H，d，4’CH3)，3.41(3H，s，CH3)，
3.66到3.68(1H，d，3’-H)，3.78到3.82(1H，d，4’-H)，4.03到4.06(1H，d，2’-H)，5.04到
5.06(1H，d，OH)，5.30到5.32(1H，d，OH)，5.63到5.65(1H，d，1’-H)，7.59(1H，d，CHCF)，
11.59(1H，s，NH)。
1
熔点175-176℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.24到1.26(3H，d，4’CH3)，3.41(3H，s，CH3)，
3.66到3.68(1H，d，3’-H)，3.78到3.82(1H，d，4’-H)，4.03到4.06(1H，d，2’-H)，5.04到
5.06(1H，d，OH)，5.30到5.32(1H，d，OH)，5.63到5.65(1H，d，1’-H)，7.59(1H，d，CHCF)，
11.59(1H，s，NH)。
[0123] 实施例14
[0124] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-(乙基磺酰酯基)胞苷(化合物14)
[0125] 按照实施例12的描述方法，以乙基磺酰氯代替甲基磺酰氯得到白色固体收率1
42％，熔点157-158℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.22到1.27(6H，d，4’-CH3，CH2CH3)，3.40到 3.45(2H，m，CH2CH3)，3.65 到 3.69(1H，d，3’-H)，3.78 到 3.80(1H，d，4’-H)，4.02 到
4.07(1H，d，2’-H)，5.04到5.06(1H，d，OH)，5.30到5.31(1H，d，OH)，5.62到5.65(1H，d，
1’-H)，7.59(1H，d，CHCF)，11.61(1H，s，NH)。
42％，熔点157-158℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.22到1.27(6H，d，4’-CH3，CH2CH3)，3.40到 3.45(2H，m，CH2CH3)，3.65 到 3.69(1H，d，3’-H)，3.78 到 3.80(1H，d，4’-H)，4.02 到
4.07(1H，d，2’-H)，5.04到5.06(1H，d，OH)，5.30到5.31(1H，d，OH)，5.62到5.65(1H，d，
1’-H)，7.59(1H，d，CHCF)，11.61(1H，s，NH)。
[0126] 实施例15
[0127] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-(丙基磺酰酯基)胞苷(化合物15)
[0128] 按照实施例12的描述方法，以丙基磺酰氯代替甲基磺酰氯得到白色固体收率1
55％，熔点132-133℃，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.91到0.93(3H，m，CH2CH2CH3)，1.26到
1.27(6H，d，4’-CH3)，1.70到1.77(2H，m，CH2CH2CH3)，3.41到3.47(2H，m，CH2CH2CH3)，3.64到
3.69(1H，d，3’-H)，3.76到3.81(1H，d，4’-H)，4.02到4.07(1H，d，2’-H)，5.03到5.05(1H，d，OH)，5.29到5.31(1H，d，OH)，5.63到5.65(1H，d，1’-H)，7.59(1H，d，CHCF)，11.59(1H，s，NH)。
55％，熔点132-133℃，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.91到0.93(3H，m，CH2CH2CH3)，1.26到
1.27(6H，d，4’-CH3)，1.70到1.77(2H，m，CH2CH2CH3)，3.41到3.47(2H，m，CH2CH2CH3)，3.64到
3.69(1H，d，3’-H)，3.76到3.81(1H，d，4’-H)，4.02到4.07(1H，d，2’-H)，5.03到5.05(1H，d，OH)，5.29到5.31(1H，d，OH)，5.63到5.65(1H，d，1’-H)，7.59(1H，d，CHCF)，11.59(1H，s，NH)。
[0129] 实施例16
[0130] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-(丁基磺酰酯基)胞苷(化合物16)
[0131] 按照实施例12的描述方法，以丁基磺酰氯代替甲基磺酰氯得到白色固体收率1
47％，熔点82-83℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.90到0.93(3H，m，CH2CH2CH2CH3)，1.23到
1.25(6H，d，4’-CH3)，1.68到1.70(2H，m，CH2CH2CH2CH3)，1.72到1.74(2H，m，CH2_ CH2CH2CH3)，
3.41到3.43(2H，m，CH2CH2CH2CH3)，3.64到3.67(1H，d，3’-H)，3.78到3.81(1H，d，4’-H)，
4.00 到 4.05(1H，d，2’-H)，5.04 到 5.06(1H，d，OH)，5.29 到 5.31(1H，d，OH)，5.63 到
5.65(1H，d，1’-H)，7.60(1H，d，CHCF)，11.59(1H，s，NH)。
47％，熔点82-83℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.90到0.93(3H，m，CH2CH2CH2CH3)，1.23到
1.25(6H，d，4’-CH3)，1.68到1.70(2H，m，CH2CH2CH2CH3)，1.72到1.74(2H，m，CH2_ CH2CH2CH3)，
3.41到3.43(2H，m，CH2CH2CH2CH3)，3.64到3.67(1H，d，3’-H)，3.78到3.81(1H，d，4’-H)，
4.00 到 4.05(1H，d，2’-H)，5.04 到 5.06(1H，d，OH)，5.29 到 5.31(1H，d，OH)，5.63 到
5.65(1H，d，1’-H)，7.60(1H，d，CHCF)，11.59(1H，s，NH)。
[0132] 实施例17
[0133] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-O-(对甲苯磺酰酯基)胞苷(化合物17)
[0134] 按照实施例12的描述方法，以对甲基苯磺酰氯代替甲基磺酰氯得到白色固体收1
率53％，熔点179-180℃，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.21到1.23(3H，m，4’-CH3)，2.49(3H，s，CH3)，3.62到3.66(1H，m，4’-H)，3.76到3.80(1H，d，2’-H)，3.97到4.02(1H，d，3’-H)，
5.01 到 5.03(1H，d，OH)，5.26 到 5.28(1H，d，OH)，5.58 到 5.61(1H，d，1’-H)，7.44 到
7.47(2H，m， )，7.32(1H，s，CHCF)，7.80到7.83(2H，m， )，11.62(1H，s，
NH)。
率53％，熔点179-180℃，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.21到1.23(3H，m，4’-CH3)，2.49(3H，s，CH3)，3.62到3.66(1H，m，4’-H)，3.76到3.80(1H，d，2’-H)，3.97到4.02(1H，d，3’-H)，
5.01 到 5.03(1H，d，OH)，5.26 到 5.28(1H，d，OH)，5.58 到 5.61(1H，d，1’-H)，7.44 到
7.47(2H，m， )，7.32(1H，s，CHCF)，7.80到7.83(2H，m， )，11.62(1H，s，
NH)。
[0135] 实施例184
[0136] 制备5’-脱氧-5-氟-N-O-(异丙基甲酸酯基)胞苷(化合物18)4
[0137] 取1g(3毫摩尔)2’，3’-二-O-乙酰-5’-脱氧-5-氟-N-肟基胞苷溶于30ml无水四氢呋喃中，加入2ml吡啶，冷至0℃，加入1ml(3毫摩尔)氯甲酸异丙酯。搅拌6h后蒸干，残渣溶于100ml乙酸乙酯，用50ml×2的水洗，水相再用50ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。残渣溶于50ml四氢呋喃然后加入30ml甲醇和12ml水。冷至0℃，加入12ml的2N氢氧化钠溶液，搅拌10分钟后用732型阳离子交换树脂中和至pH＝7左右。滤去树脂，溶液蒸干，残渣经硅胶柱纯化，得到固体收率40％，熔点95-96℃；1
H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.018～1.065(6H，d，CH(CH3)2)，1.21～1.25(3H，d，4’-CH3)，
3.40～3.44(1H，d，3’-H)，3.65～3.68(1H，d，4’-H)，3.77～3.79(1H，m，CH(CH3)2)，4.01～
4.07(1H，d，2’-H)，5.04～5.06(1H，d，OH)，5.30～5.32(1H，d，OH)，5.63～5.65(1H，d，
1’-H)，7.51～7.54(1H，d，CHCF)，11.35(1H，s，NH)。
H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.018～1.065(6H，d，CH(CH3)2)，1.21～1.25(3H，d，4’-CH3)，
3.40～3.44(1H，d，3’-H)，3.65～3.68(1H，d，4’-H)，3.77～3.79(1H，m，CH(CH3)2)，4.01～
4.07(1H，d，2’-H)，5.04～5.06(1H，d，OH)，5.30～5.32(1H，d，OH)，5.63～5.65(1H，d，
1’-H)，7.51～7.54(1H，d，CHCF)，11.35(1H，s，NH)。
[0138] 实施例194
[0139] 制备5’-脱氧-5-氟-N-O-(丁基甲酸酯基)胞苷(化合物19)
[0140] 按照实施例18的描述方法，以氯甲酸丁酯代替氯甲酸异丙酯得到白色固体白色1
固体0.49g，收率41％，熔点175-176℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.65～1.67(3H，t，CH2CH2CH2CH3)，1.68～1.1.69(3H，d，4’-CH3)，1.70～1.73(4小时，m，CH2CH2CH2CH3)，3.32～
3.39(2H，m，CH2CH2CH2CH3)，3.64～3.69(1H，d，3’-H)，3.79～3.82(1H，d，4’-H)，4.04～
4.07(1H，d，2’-H)，5.03～5.05(1H，d，OH)，5.29～5.31(1H，d，OH)，5.63～5.65(1H，d，
1’-H)，7.57～7.59(1H，d，CHCF)，11.59(1H，s，NH)
固体0.49g，收率41％，熔点175-176℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.65～1.67(3H，t，CH2CH2CH2CH3)，1.68～1.1.69(3H，d，4’-CH3)，1.70～1.73(4小时，m，CH2CH2CH2CH3)，3.32～
3.39(2H，m，CH2CH2CH2CH3)，3.64～3.69(1H，d，3’-H)，3.79～3.82(1H，d，4’-H)，4.04～
4.07(1H，d，2’-H)，5.03～5.05(1H，d，OH)，5.29～5.31(1H，d，OH)，5.63～5.65(1H，d，
1’-H)，7.57～7.59(1H，d，CHCF)，11.59(1H，s，NH)
[0141] 实施例20
[0142] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-O-(异丁基甲酸酯基)胞苷(化合物20)
[0143] 按照实施例18的描述方法，以氯甲酸异丁酯代替氯甲酸异丙酯得到白色固体，收1
率45％，熔点84-86℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.928(6H，d，CH(CH3)2)，1.23～1.25(3H，d，4’-CH3)，1.90～ 1.95(1H，m，CH(CH3)2)，3.67～3.69(1H，d，3’-H)，3.77～ 3.81(1H，d，4’-H)，3.94～3.96(2H，d，CH2CH)4.01～4.07(1H，d，2’-H)，5.04～5.05(1H，d，OH)，
5.29～5.31(1H，d，OH)，5.63～5.65(1H，d，1’-H)，7.52～7.54(1H，d，CHCF)，11.39(1H，s，NH)
率45％，熔点84-86℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.928(6H，d，CH(CH3)2)，1.23～1.25(3H，d，4’-CH3)，1.90～ 1.95(1H，m，CH(CH3)2)，3.67～3.69(1H，d，3’-H)，3.77～ 3.81(1H，d，4’-H)，3.94～3.96(2H，d，CH2CH)4.01～4.07(1H，d，2’-H)，5.04～5.05(1H，d，OH)，
5.29～5.31(1H，d，OH)，5.63～5.65(1H，d，1’-H)，7.52～7.54(1H，d，CHCF)，11.39(1H，s，NH)
[0144] 实施例21
[0145] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-O-(三氯叔丁基甲酸酯基)胞苷(化合物21)
[0146] 按照实施例18的描述方法，以氯甲酸三氯叔丁酯代替氯甲酸异丙酯得到白色1
固体，收率40％，熔点95-96℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.24～1.28(3H，d，4’-CH3)，
1.88(6H，s，C(CH3)2)，3.65 ～ 3.67(1H，d，3’-H)，3.78 ～ 3.81(1H，d，4’-H)，4.04 ～
4.06(1H，d， 2’-H)，5.04～5.06(1H，d，OH)，5.29～5.31(1H，d，OH)，5.63～5.66(1H，m，
1’-H)，7.54～7.57(1H，d，CHCF)
固体，收率40％，熔点95-96℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.24～1.28(3H，d，4’-CH3)，
1.88(6H，s，C(CH3)2)，3.65 ～ 3.67(1H，d，3’-H)，3.78 ～ 3.81(1H，d，4’-H)，4.04 ～
4.06(1H，d， 2’-H)，5.04～5.06(1H，d，OH)，5.29～5.31(1H，d，OH)，5.63～5.66(1H，m，
1’-H)，7.54～7.57(1H，d，CHCF)
[0147] 实施例22
[0148] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-O-(戊基甲酸酯基)胞苷(化合物22)
[0149] 按照实施例18的描述方法，以氯甲酸戊酯代替氯甲酸异丙酯得到白色固体，收率1
45％，熔点64-65℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.82～0.84(3H，m，CH2CH3)，0.87～0.89(4小时，m，CH2CH2CH2CH2CH3)，1.01～1.06(3H，d，4’-CH3)，1.62～1.66(2H，m，CH2CH2CH2CH2CH3)，
3.40～3.44(1H，d，3’-H)，3.63～3.69(1H，d，4’-H)，3.75～3.79(1H，d，2’-H)，4.12～
4.17(2H，d， CH2CH2)，5.04～5.06(1H，d，OH)，5.30～5.32(1H，d，OH)，5.62～5.64(1H，d，
1’-H)，7.52～7.54(1H，d，CHCF)，11.36(1H，s，NH)
45％，熔点64-65℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.82～0.84(3H，m，CH2CH3)，0.87～0.89(4小时，m，CH2CH2CH2CH2CH3)，1.01～1.06(3H，d，4’-CH3)，1.62～1.66(2H，m，CH2CH2CH2CH2CH3)，
3.40～3.44(1H，d，3’-H)，3.63～3.69(1H，d，4’-H)，3.75～3.79(1H，d，2’-H)，4.12～
4.17(2H，d， CH2CH2)，5.04～5.06(1H，d，OH)，5.30～5.32(1H，d，OH)，5.62～5.64(1H，d，
1’-H)，7.52～7.54(1H，d，CHCF)，11.36(1H，s，NH)
[0150] 实施例23
[0151] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-O-(异戊基甲酸酯基)胞苷(化合物23)
[0152] 按照实施例18的描述方法，以氯甲酸异戊酯代替氯甲酸异丙酯得到白色固体，1
收率41％，熔点68-69℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.82～0.86(6H，m，CH3×2)，1.23～
1.25(3H，d，4’-CH3)，2.07 ～ 2.09(1H，m，CHCH3)，3.63 ～ 3.65(1H，d，3’-H)，3.67 ～
3.68(1H，d，4’-H)，3.79～3.81(1H，d，2’-H)，4.03～4.05(2H，d，CH2CH)5.03～5.05(1H，d，OH)，5.29～5.31(1H，d，OH)，5.63～5.65(1H，d，1’-H)，7.51～7.54(1H，d，CHCF)，
11.36(1H，s，NH)。
收率41％，熔点68-69℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.82～0.86(6H，m，CH3×2)，1.23～
1.25(3H，d，4’-CH3)，2.07 ～ 2.09(1H，m，CHCH3)，3.63 ～ 3.65(1H，d，3’-H)，3.67 ～
3.68(1H，d，4’-H)，3.79～3.81(1H，d，2’-H)，4.03～4.05(2H，d，CH2CH)5.03～5.05(1H，d，OH)，5.29～5.31(1H，d，OH)，5.63～5.65(1H，d，1’-H)，7.51～7.54(1H，d，CHCF)，
11.36(1H，s，NH)。
[0153] 实施例24
[0154] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-O-(癸基甲酸酯基)胞苷(化合物24)
[0155] 按照实施例18的描述方法，以氯甲酸癸酯代替氯甲酸异丙酯得到白色固体，收率1
36％，熔点89-90℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：
36％，熔点89-90℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：
[0156] 0.83～0.86(3H，t，CH2CH3)，1.23～1.28(17H，m，CH2CH2(CH7CH14)CH3，4’-CH3)，1.56～1.63(2H，m，OCH2CH2CH2CH2CH3)，3.65～3.68(1H，d，3’-H)，3.77～3.81(1H，d，4’-H)，
4.01～4.05(1H，d，2’-H)，4.12～4.17(2H，d，OCH2CH2)，5.04～5.06(1H，d，OH)，5.29～
5.31(1H，d，OH)，5.62～5.65(1H，d，1’-H)，7.52～7.54(1H，d，CHCF)，11.36(1H，s，NH) [0157] 实施例25
4.01～4.05(1H，d，2’-H)，4.12～4.17(2H，d，OCH2CH2)，5.04～5.06(1H，d，OH)，5.29～
5.31(1H，d，OH)，5.62～5.65(1H，d，1’-H)，7.52～7.54(1H，d，CHCF)，11.36(1H，s，NH) [0157] 实施例25
[0158] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-O-(十二烃基甲酸酯基)胞苷(化合物25)
[0159] 按照实施例18的描述方法，以氯甲酸十二烃酯代替氯甲酸异丙酯得到白色固体，1
收率49％，熔点9邻-91℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：
收率49％，熔点9邻-91℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：
[0160] 0.84～0.86(3H，t，CH2CH3)，1.23～1.28(21H，m，CH2CH2(CH9CH18)CH3，4’-CH3)，1.56～1.63(2H，m，OCH2CH2CH2CH2CH3)，3.65～3.6(1H，d，3’-H)，3.77～3.81(1H，d，4’-H)，
4.01～4.05(1H，d，2’-H)，4.12～4.17(2H，d，OCH2CH2)，5.04～5.06(1H，d，OH)，5.29～
5.31(1H，d，OH)，5.62～5.65 (1H，d，1’-H)，7.52～7.54(1H，d，CHCF)，11.36(1H，s，NH) [0161] 实施例26
4.01～4.05(1H，d，2’-H)，4.12～4.17(2H，d，OCH2CH2)，5.04～5.06(1H，d，OH)，5.29～
5.31(1H，d，OH)，5.62～5.65 (1H，d，1’-H)，7.52～7.54(1H，d，CHCF)，11.36(1H，s，NH) [0161] 实施例26
[0162] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-O-(十四烃基甲酸酯基)胞苷(化合物26)
[0163] 按照实施例18的描述方法，以氯甲酸十四烃酯代替氯甲酸异丙酯得到白色固体，1
收率47％，熔点106-107℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：
收率47％，熔点106-107℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：
[0164] 0.81～0.86(3H，t，CH2CH3))，1.22～1.28(25H，m，CH2CH2(CH11CH22)CH3，4’-CH3)，1.58～1.63(2H，m，OCH2CH2CH2CH2CH3)，3.65～3.67(1H，d，3’-H)，3.77～3.81(1H，d，4’-H)，
4.03～4.05(1H，d，2’-H)，4.12～4.16(2H，d，OCH2CH2)，5.03～5.05(1H，d，OH)，5.29～
5.31(1H，d，OH)，5.62～5.65(1H，d，1’-H)，7.51～7.54(1H，d，CHCF)，11.35(1H，s，NH) [0165] 实施例27
4.03～4.05(1H，d，2’-H)，4.12～4.16(2H，d，OCH2CH2)，5.03～5.05(1H，d，OH)，5.29～
5.31(1H，d，OH)，5.62～5.65(1H，d，1’-H)，7.51～7.54(1H，d，CHCF)，11.35(1H，s，NH) [0165] 实施例27
[0166] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-O-(十六烃基甲酸酯基)胞苷(化合物27)
[0167] 按照实施例18的描述方法，以氯甲酸十四烃酯代替氯甲酸异丙酯得到白色固体，1
收率41％，熔点103-104℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：
收率41％，熔点103-104℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：
[0168] 0.81～0.86(3H，t，CH2CH3)，1.22～1.25(29H，m，CH2CH2(CH13CH26)CH3，4’-CH3)，1.58～1.63(2H，m，OCH2CH2CH2CH2CH3)，3.65～3.68(1H，d，3’-H)，3.77～3.81(1H，d，4’-H)，
4.01～4.06(1H，d，2’-H)，4.12～4.16(2H，d，OCH2CH2)，5.04～5.06(1H，d，OH)，5.29～
5.31(1H，d，OH)，5.62～5.65(1H，d，1’-H)，7.51～7.54(1H，d，CHCF)，11.35(1H，s，NH) [0169] 实施例28
4.01～4.06(1H，d，2’-H)，4.12～4.16(2H，d，OCH2CH2)，5.04～5.06(1H，d，OH)，5.29～
5.31(1H，d，OH)，5.62～5.65(1H，d，1’-H)，7.51～7.54(1H，d，CHCF)，11.35(1H，s，NH) [0169] 实施例28
[0170] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-O-(十八烃基甲酸酯基)胞苷(化合物28)
[0171] 按照实施例18的描述方法，以氯甲酸十八烃酯代替氯甲酸异丙酯得到白色固体，1
收率48％，熔点108-109℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：
收率48％，熔点108-109℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：
[0172] 0.82～0.86(3H，t，CH2CH3)，1.22～1.25(33H，m，CH2CH2(CH15CH30)CH3，4’-CH3)，1.59～1.61(2H，m，OCH2CH2CH2CH2CH3)，3.65～3.69(1H，d，3’-H)，3.77～3.81(1H，d，4’-H)，
4.03～4.05(1H，d，2’-H)，4.12～4.16(2H，d，OCH2CH2)，5.04～5.06(1H，d，OH)，5.29～
5.31(1H，d，OH)，5.63～5.65(1H，d，1’-H)，7.52～7.54(1H，d，CHCF)，11.36(1H，s，NH) [0173] 实施例29
4.03～4.05(1H，d，2’-H)，4.12～4.16(2H，d，OCH2CH2)，5.04～5.06(1H，d，OH)，5.29～
5.31(1H，d，OH)，5.63～5.65(1H，d，1’-H)，7.52～7.54(1H，d，CHCF)，11.36(1H，s，NH) [0173] 实施例29
[0174] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-((二甲胺基)亚甲基)胞苷(化合物29)
[0175] A、5’-脱氧-5-氟-胞苷(化合物I)
[0176] 取5g(20毫摩尔)5’-脱氧-5-氟-硫代胞苷溶于30ml甲醇中，60℃通NH3搅拌6h。蒸干，残渣经硅胶柱纯化，得到固体4.8g，收率90％，熔点：192到193℃。
[0177] B、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
[0178] 将63g(0.5摩尔)脱水后新蒸的硫酸二甲酯加入36.5g(0.5摩尔)干燥的N，N-二甲基甲酰胺中。在搅拌下加热到75℃左右，此温度维持3小时，然后在冰盐水中冷却待用。将27g(0.5摩尔)甲醇钠悬浮于200ml的30到60℃的石油醚中，冰盐浴冷却下慢慢滴加前面制备的混合液，保持温度-5℃以下。滴加完毕，继续搅拌0.5小时，滤去国体。澄清液蒸馏，收集104到106℃馏分，得无色液体40g，收率65％。
[0179] C、5’-脱氧-5-氟-N4-((二甲胺基)亚甲基)胞苷(化合物29)
[0180] 2.5g(10摩尔)5’-脱氧-5-氟-胞苷加入40ml甲醇，搅拌下慢慢滴加1.8ml(13摩尔)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。室温搅拌2小时后，固体过滤，依次用乙醇和乙醚洗，1
干燥，得白色固体2.7g，收率90％，熔点：204到205℃。H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.46(3H，d，4’-CH3)，3.18 和 3.0(6H，2s，N-CH3)，3.90 到 3.92(1H，m，3’-H)，4.18 到 4.20(1H，m，
4’-H)，4.27到4.29(1H，d，2’-H)，5.80到5.82(1H，d，1’-H)，7.88(1H，d，CHCF)，8.56(1H，s，N＝CH)。
干燥，得白色固体2.7g，收率90％，熔点：204到205℃。H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.46(3H，d，4’-CH3)，3.18 和 3.0(6H，2s，N-CH3)，3.90 到 3.92(1H，m，3’-H)，4.18 到 4.20(1H，m，
4’-H)，4.27到4.29(1H，d，2’-H)，5.80到5.82(1H，d，1’-H)，7.88(1H，d，CHCF)，8.56(1H，s，N＝CH)。
[0181] 实施例30
[0182] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-((二乙胺基)亚甲基)胞苷(化合物30)
[0183] 按照实施例17的描述方法，以N，N-二乙基甲酰胺二甲基缩醛代替N，N-二甲基甲4
酰胺二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-((二乙胺基)亚甲基)胞苷，熔点：164
1
到166℃。 H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.22(6H，2t，CH2CH3×2)，1.29(2H，d，4’-CH3)3.52到
3.59(4小时，m，CH2CH3×2)，3.65到3.66(1H，m，3’-H)，3.84到3.86(1H，m，4’-H)，4.01(1H，s，2’-H)，4.90(1H，s，OH)，5.33(1H，s，OH)，5.70(1H，s，1’-H)，7.82(1H，d，CHCF)，8.66(1H，s，N＝CH)。
酰胺二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-((二乙胺基)亚甲基)胞苷，熔点：164
1
到166℃。 H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.22(6H，2t，CH2CH3×2)，1.29(2H，d，4’-CH3)3.52到
3.59(4小时，m，CH2CH3×2)，3.65到3.66(1H，m，3’-H)，3.84到3.86(1H，m，4’-H)，4.01(1H，s，2’-H)，4.90(1H，s，OH)，5.33(1H，s，OH)，5.70(1H，s，1’-H)，7.82(1H，d，CHCF)，8.66(1H，s，N＝CH)。
[0184] 实施例31
[0185] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-((二丙胺基)亚甲基)胞苷(化合物31)
[0186] 按照实施例17的描述方法，以N，N-二丙基甲酰胺二甲基缩醛代替N，N-二甲4
基甲酰胺二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-((二丙胺基)亚甲基)胞苷，
1
H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.90 到 0.95(6H，m，N-CH2CH2CH3×2)，1.22 到 1.26(6H，2t，N-CH2CH2CH3×2)，1.28(2H，d，4’CH3)，3.50到 3.54(4 小 时，m，N-CH2CH2CH3×2)，3.64 到
3.66(1H，m，3’-H)，3.88到3.89(1H，m，4’-H)，4.01到4.03(1H，s，2’-H)，4.90(1H，s，OH)，
5.33(1H，s，OH)，5.70(1H，s，1’-H)，7.80(1H，d，CHCF)，8.65(1H，s，N＝CH)。 [0187] 实施例32
基甲酰胺二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-((二丙胺基)亚甲基)胞苷，
1
H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.90 到 0.95(6H，m，N-CH2CH2CH3×2)，1.22 到 1.26(6H，2t，N-CH2CH2CH3×2)，1.28(2H，d，4’CH3)，3.50到 3.54(4 小 时，m，N-CH2CH2CH3×2)，3.64 到
3.66(1H，m，3’-H)，3.88到3.89(1H，m，4’-H)，4.01到4.03(1H，s，2’-H)，4.90(1H，s，OH)，
5.33(1H，s，OH)，5.70(1H，s，1’-H)，7.80(1H，d，CHCF)，8.65(1H，s，N＝CH)。 [0187] 实施例32
[0188] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-((二丁胺基)亚甲基)胞苷(化合物32)
[0189] 按照实施例17的描述方法，以N，N-二丁基甲酰胺二甲基缩醛代替N，N-二甲4
基甲酰胺二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-((二丁胺基)亚甲基)胞苷，
1
H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.87 到 0.89(6H，m，N-CH2CH2CH2CH3×2)，1.27 到 1.35(7H，m，
4’-CH3和N-CH2CH2CH2CH3×2)，1.49到1.54(4小时，m，N-CH2CH2CH2CH3×2)，3.50到3.55(1H，m，4’-H)，3.57到3.60(4小时，m，N-CH2CH2CH2CH3×2)，3.63到3.65(1H，m，3’-H)，3.98到
3.99(1H，s，2’-H)，4.96(1H，d，OH)，5.24(1H，d，OH)，5.68(1H，d，1’-H)，7.78(1H，d，CHCF)，
8.68(1H，s，N＝CH)。
基甲酰胺二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-((二丁胺基)亚甲基)胞苷，
1
H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.87 到 0.89(6H，m，N-CH2CH2CH2CH3×2)，1.27 到 1.35(7H，m，
4’-CH3和N-CH2CH2CH2CH3×2)，1.49到1.54(4小时，m，N-CH2CH2CH2CH3×2)，3.50到3.55(1H，m，4’-H)，3.57到3.60(4小时，m，N-CH2CH2CH2CH3×2)，3.63到3.65(1H，m，3’-H)，3.98到
3.99(1H，s，2’-H)，4.96(1H，d，OH)，5.24(1H，d，OH)，5.68(1H，d，1’-H)，7.78(1H，d，CHCF)，
8.68(1H，s，N＝CH)。
[0190] 实施例33
[0191] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-((二苄胺基)亚甲基)胞苷(化合物33)
[0192] 按照实施例17的描述方法，以N，N-二苄基甲酰胺二甲基缩醛代替N，N-二甲基甲4
酰胺二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-((二苄胺基)亚甲基)胞苷，
酰胺二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-((二苄胺基)亚甲基)胞苷，
[0193]d，CHCF)，9.08(1H，s，N＝CH).
[0194] 实施例34
[0195] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-(1-(哌啶基)亚甲基)胞苷(化合物34)
[0196] 按照实施例17的描述方法，以哌啶基甲酰胺二甲基缩醛代替N，N-二甲基甲酰胺4 1
二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(1-(哌啶基)亚甲基)胞苷，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.87 ～ 0.8(6H，m，N-CH2CH2CH2CH3×2)，1.35 ～ 1.38(3H，d，4’-CH3)，1.59 ～
1.73(6H，m，N-CH2CH2CH2CH2CH2)，3.50～3.54(2H，t，N-CH2CH2CH2CH2CH2)，3.83～3.86(2H，t，N-CH2CH2CH2CH2CH2)，3.94～3.96(1H，m，3’-H)，4.15～4.18(1H，s，2’-H)，4.36～4.401H，m，4’-H)，5.67～5.68(1H，d，1’-H)，7.78(1H，d，CHCF)，8.68(1H，s，N＝CH)。 [0197] 实施例35
二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(1-(哌啶基)亚甲基)胞苷，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.87 ～ 0.8(6H，m，N-CH2CH2CH2CH3×2)，1.35 ～ 1.38(3H，d，4’-CH3)，1.59 ～
1.73(6H，m，N-CH2CH2CH2CH2CH2)，3.50～3.54(2H，t，N-CH2CH2CH2CH2CH2)，3.83～3.86(2H，t，N-CH2CH2CH2CH2CH2)，3.94～3.96(1H，m，3’-H)，4.15～4.18(1H，s，2’-H)，4.36～4.401H，m，4’-H)，5.67～5.68(1H，d，1’-H)，7.78(1H，d，CHCF)，8.68(1H，s，N＝CH)。 [0197] 实施例35
[0198] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-(1-(吗啉基)亚甲基)胞苷(化合物35)
[0199] 按照实施例17的描述方法，以吗啉基甲酰胺二甲基缩醛代替N，N-二甲基4
甲酰胺二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(1-(吗啉基)亚甲基)胞苷。
1
H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.24～1.25(3H，d，4’CH3)，3.58～3.94(8H，m，N CH2CH2CH2CH2O)，
3.95～3.97(1H，d，3’-H)，4.16～4.19(1H，d，4’-H)，4.39～4.42(1H，d，2’-H)，5.67～
5.69(1H，d，1’-H)，7.82(1H，d，CHCF)，8.83(1H，s，N＝CH)
甲酰胺二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(1-(吗啉基)亚甲基)胞苷。
1
H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.24～1.25(3H，d，4’CH3)，3.58～3.94(8H，m，N CH2CH2CH2CH2O)，
3.95～3.97(1H，d，3’-H)，4.16～4.19(1H，d，4’-H)，4.39～4.42(1H，d，2’-H)，5.67～
5.69(1H，d，1’-H)，7.82(1H，d，CHCF)，8.83(1H，s，N＝CH)
[0200] 实施例36
[0201] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-(1-(4-(4-(硝基)苯基)哌嗪基)亚甲基)胞苷(化合物36)
[0202] 按照实施例17的描述方法，以4-(4-(硝基)苯基)哌嗪基甲酰胺二甲基缩醛代4
替N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(1-(4-(4-(硝基)苯
1
基)哌嗪基)亚甲基)胞苷，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.28～1.30(3H，d，4’CH3)，3.62～
3.69(5H，m， 3’-H和CH2NCH2)，3.81～3.87(5H，d，4’-H和CH2NCH2)，3.99～4.04(1H，d，
2’-H)，5.00(1H，s，OH)，5.33(1H，s，OH)，5.69～5.71(1H，d，1’-H)，7.06～7.10(2H，d， )，7..85～7.87(1H，d，CHCF)，8.07～8.10(2H，d， )，8.82(1H，s，N＝
CH).
替N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(1-(4-(4-(硝基)苯
1
基)哌嗪基)亚甲基)胞苷，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.28～1.30(3H，d，4’CH3)，3.62～
3.69(5H，m， 3’-H和CH2NCH2)，3.81～3.87(5H，d，4’-H和CH2NCH2)，3.99～4.04(1H，d，
2’-H)，5.00(1H，s，OH)，5.33(1H，s，OH)，5.69～5.71(1H，d，1’-H)，7.06～7.10(2H，d， )，7..85～7.87(1H，d，CHCF)，8.07～8.10(2H，d， )，8.82(1H，s，N＝
CH).
[0203] 实施例37
[0204] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-(2-(二甲胺基)亚乙基)胞苷(化合物37)
[0205] A、N，N-二甲基乙酰胺
[0206] 取3ml(5毫摩尔)乙酸酐，加入两滴浓硫酸，-5℃左右慢慢滴入2.5ml(5毫摩尔)二甲胺，搅拌3小时，用10％碳酸氢钠溶液调节pH＝7左右，加入100ml乙酸乙酯萃取，分离乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，整除乙酸乙酯得到3.2g无色液体。
[0207] B、N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛
[0208] 按照实施例17的描述方法，以N，N-二甲基乙酰胺代替N，N-二甲基甲酰胺得到无色液体N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛。
[0209] C、5’-脱氧-5-氟-N4-(2-(二甲胺基)亚乙基)胞苷(化合物37)
[0210] 按照实施例17的描述方法，以N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛代替N，N-二甲基甲4
酰胺二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(2-(二甲胺基)亚乙基)胞苷。
酰胺二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(2-(二甲胺基)亚乙基)胞苷。
[0211] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.29(d，3H，4′-CH3)，2.25(s，3H，＝CCH3)，3.09(s，3H，NCH3)，3.14(s，3H，NCH3)，3.67到3.68(d，1H，2’-H)，3.85到3.87(m，1H，4’-H)，4.02(d，1H，3’-H)，5.70到5.72(d，1H，1’-H)，7.74(1H，d，CHCF)。
[0212] 实施例38
[0213] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-(2-(二乙胺基)亚乙基)胞苷(化合物38)
[0214] 按照实施例25描述方法，以N，N-二乙基乙酰胺二甲基缩醛代替N，N-二甲基乙酰4
胺二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(2-(二乙基)亚乙基)胞苷。
胺二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(2-(二乙基)亚乙基)胞苷。
[0215] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.18 到 1.20(t，3H，NCH2CH3)，1.25 到 1.27(t，3H，NCH2CH3)，1.37到1.38(d，3H，4’-CH3)，2.38(s，3H，＝CCH3)，3.45到3.48(m，2H，CH2CH3)，3.56到3.57(m，2H，CH2CH3)，3.91到3.93(d，1H，2’-H)，4.16到4.18(d，1H，3’-H)，4.36到
4.38(m，1H，4’-H)，5.71到5.73(d，1H，1’-H)，7.72(1H，d，CHCF)。
4.38(m，1H，4’-H)，5.71到5.73(d，1H，1’-H)，7.72(1H，d，CHCF)。
[0216] 实施例39
[0217] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-(2-(二丙胺基)亚乙基)胞苷(化合物39)
[0218] 按照实施例25描述方法，以N，N-二丙基乙酰胺二甲基缩醛代替N，N-二甲基乙酰4
胺二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(2-(二丙基)亚乙基)胞苷。
胺二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(2-(二丙基)亚乙基)胞苷。
[0219] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.97到1.00(m，6H，NCH2CH2CH3×2)，1.35到1.37(d，3H，4’-CH3)，1.67到1.69(m，4小时，NCH2CH2CH3×2)，3.31到3.33(m，4小时，NCH2CH2CH3×2)，
3.54(s，3H，＝CCH3)，3.95到3.97(d，1H，2’-H)，4.16到4.18(d，1H，3’-H)，4.41到4.43(m，
1H，4’-H)，6.03到6.05(d，1H，1’-H)，7.78(1H，d，CHCF)。
3.54(s，3H，＝CCH3)，3.95到3.97(d，1H，2’-H)，4.16到4.18(d，1H，3’-H)，4.41到4.43(m，
1H，4’-H)，6.03到6.05(d，1H，1’-H)，7.78(1H，d，CHCF)。
[0220] 实施例40
[0221] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-(2-(二丁胺基)亚乙基)胞苷(化合物40)
[0222] 按照实施例25描述方法，以N，N-二丁基乙酰胺二甲基缩醛代替N，N-二甲基乙酰4
胺二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(2-(二丁基)亚乙基)胞苷。
胺二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(2-(二丁基)亚乙基)胞苷。
[0223] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.95 到 1.01(m，6H，N CH2CH2CH2CH3×2)，1.38 到1.39(d，3H，4’-CH3)，1.61到1.64(m，8H，N CH2CH2CH2CH3×2)，2.42(s，3H，＝CCH3)，3.37到
3.38(t，2H，NCH2CH2CH2CH3)，3.59到3.61(t，2H，NCH2CH2CH2CH3)，3.97到3.99(d，1H，2’-H)，
4.21到4.22(d，1H，3’-H)，4.42到4.44(m，1H，4’-H)，5.71到5.72(d，1H，1’-H)，7.71(1H，d，CHCF)。
3.38(t，2H，NCH2CH2CH2CH3)，3.59到3.61(t，2H，NCH2CH2CH2CH3)，3.97到3.99(d，1H，2’-H)，
4.21到4.22(d，1H，3’-H)，4.42到4.44(m，1H，4’-H)，5.71到5.72(d，1H，1’-H)，7.71(1H，d，CHCF)。
[0224] 实施例41
[0225] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-(2-(二异丙胺基)亚乙基)胞苷(化合物41)
[0226] 按照实施例25描述方法，以N，N-二异丙基乙酰胺二甲基缩醛代替N，N-二甲基乙4
酰胺二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(2-(二异丙基)亚乙基)胞苷。
酰胺二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(2-(二异丙基)亚乙基)胞苷。
[0227] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.27 到 1.29(t，6H，NCH(CH3)2)，1.35 到 1.37(d，3H，4’-CH3)，1.46 到 1.48(t，6H，NCH(CH3)2)，2.38(s，3H，＝ CCH3)，3.74 到 3.76(m，1H，NCH(CH3)2)，3.85到3.87(m，1H，NCH(CH3)2)，3.94到3.96(d，1H，2’-H)，4.17到4.19(d，1H，
3’-H)，4.37到4.39(m，1H，4’-H)，5.66到5.68(d，1H，1’-H)，7.64(1H，d，CHCF)。 [0228] 实施例42
3’-H)，4.37到4.39(m，1H，4’-H)，5.66到5.68(d，1H，1’-H)，7.64(1H，d，CHCF)。 [0228] 实施例42
[0229] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-(2-(四氢吡咯基)亚乙基)胞苷(化合物42)
[0230] 按照实施例25描述方法，以四氢吡咯基乙酰胺二甲基缩醛代替N，N-二甲基乙酰4
胺二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(2-四氢吡咯基)亚乙基)胞苷。
胺二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(2-四氢吡咯基)亚乙基)胞苷。
[0231] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.35到1.37(d，3H，4’-CH3)，1.96到1.99(m，4小时，NCH2CH2CH2CH2)，2.39(s，3H，＝CCH3)，3.54到3.56(t，2H，NCH2CH2CH2CH2，)，3.64到3.66(t，2H，NCH2CH2CH2CH2)，3.93到3.95(d，1H，2’-H)，4.17到4.19(d，1H，3’-H)，4.35到4.37(m，
1H，4’-H)，5.68到5.70(d，1H，1’-H)，7.67(1H，d，CHCF)。
1H，4’-H)，5.68到5.70(d，1H，1’-H)，7.67(1H，d，CHCF)。
[0232] 实施例43
[0233] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-(2-(哌啶基)亚乙基)胞苷(化合物43)
[0234] 按照实施例25描述方法，以哌啶基乙酰胺二甲基缩醛代替N，N-二甲基乙酰胺二4 1
甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(2-哌啶基)亚乙基)胞苷。H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.36到 1.38(d，3H，CH3)，1.67 到1.70(m，6H，NCH2CH2CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，＝CCH3)，3.52到3.54(t，2H，NCH2CH2CH2CH2CH2)，3.82到3.84(t，2H，NCH2CH2CH2CH2CH2)，3.92到
3.94(d， 1H，2’-H)，4.15到4.16(d，1H，3’-H)，4.36到4.38(m，1H，4’-H)，5.67到5.69(d，
1H，1’-H)，7.66(1H，d，CHCF)。
甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(2-哌啶基)亚乙基)胞苷。H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.36到 1.38(d，3H，CH3)，1.67 到1.70(m，6H，NCH2CH2CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，＝CCH3)，3.52到3.54(t，2H，NCH2CH2CH2CH2CH2)，3.82到3.84(t，2H，NCH2CH2CH2CH2CH2)，3.92到
3.94(d， 1H，2’-H)，4.15到4.16(d，1H，3’-H)，4.36到4.38(m，1H，4’-H)，5.67到5.69(d，
1H，1’-H)，7.66(1H，d，CHCF)。
[0235] 实施例44
[0236] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-(2-(1-甲基)吡咯烷亚基)胞苷(化合物44)
[0237] 按照实施例17的描述方法，以N-甲基吡咯烷二甲基缩醛代替N，N-二甲基甲酰胺4
二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(2-(1-甲基)吡咯烷亚基)胞苷，
二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(2-(1-甲基)吡咯烷亚基)胞苷，
[0238] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.28(3H，d，4’-CH3)，1.97 到 2.04(2H，m)，3.01 到3.05(5H，m)，3.50到3.54(2H，m)，3.66到3.70(1H，m，3’-H)，3.83到3.87(1H，s，4’-H)，
4.01到4.05(1H，m，2’-H)，4.88(1H，d，OH)，5.18(1H，d，OH)，5.70到5.71(1H，d，1’-H)，
7.71(1H，d，CHCF)。
4.01到4.05(1H，m，2’-H)，4.88(1H，d，OH)，5.18(1H，d，OH)，5.70到5.71(1H，d，1’-H)，
7.71(1H，d，CHCF)。
[0239] 实施例45
[0240] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-(2-(1-辛基)吡咯烷亚基)胞苷(化合物45)
[0241] 按照实施例17的描述方法，以N-辛基吡咯烷二甲基缩醛代替N，N-二甲基甲酰胺4
二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(2-(1-辛基)吡咯烷亚基)胞苷，
二甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(2-(1-辛基)吡咯烷亚基)胞苷，
[0242] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.86 到 0.88(3H，d，CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，1.28 到1.33(m，10H，CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，1.34 到 1.36(3H，d，4’-CH3)，3.27 到 3.29(t，2H，J ＝
10Hz，NCH2CH2CH2CH2CH2)，3.54 到 3.56(t，2H，NCH2)，3.57 到 3.59(t，2H，CH2)，3.66 到
3.70(1H，m，3’-H)，3.97到3.99(d，1H，2’-H)，4.16到4.18(d，1H，3’-H)，4.41到4.43(m，
1H，4’-H)，5.65到5.67(d，1H，1’-H)，7.71(1H，d，CHCF)。
10Hz，NCH2CH2CH2CH2CH2)，3.54 到 3.56(t，2H，NCH2)，3.57 到 3.59(t，2H，CH2)，3.66 到
3.70(1H，m，3’-H)，3.97到3.99(d，1H，2’-H)，4.16到4.18(d，1H，3’-H)，4.41到4.43(m，
1H，4’-H)，5.65到5.67(d，1H，1’-H)，7.71(1H，d，CHCF)。
[0243] 实施例46
[0244] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-(2-(1-甲基)哌啶亚基)胞苷(化合物46)
[0245] 按照实施例17的描述方法，以N-甲基哌啶二甲基缩醛代替N，N-二甲基甲酰胺二4 1
甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(2-(1-甲基)哌啶亚基)胞苷，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.30(3H，d，4’-CH3)，1.97 到 2.14(4 小 时，m)，3.05 到 3.08(5H，m)，3.52 到
3.56(2H，m)，3.68到3.70(1H，m，3’-H)，3.85到3.88(1H，s，4’-H)，4.02到4.05(1H，m，
2’-H)，4.86(1H，d，OH)，5.16(1H，d，OH)，5.70到5.71(1H，d，1’-H)，7.73(1H，d，CHCF)。 [0246] 实施例47
甲基缩醛得到白色固体5’-脱氧-5-氟-N-(2-(1-甲基)哌啶亚基)胞苷，H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.30(3H，d，4’-CH3)，1.97 到 2.14(4 小 时，m)，3.05 到 3.08(5H，m)，3.52 到
3.56(2H，m)，3.68到3.70(1H，m，3’-H)，3.85到3.88(1H，s，4’-H)，4.02到4.05(1H，m，
2’-H)，4.86(1H，d，OH)，5.16(1H，d，OH)，5.70到5.71(1H，d，1’-H)，7.73(1H，d，CHCF)。 [0246] 实施例47
[0247] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-(2-吡喃亚胺基)胞苷(化合物47)
[0248] 取1g(4毫摩尔)5’-脱氧-5-氟-N4-胺基胞苷，溶于30ml无水甲醇中，加入2ml(4毫摩尔)糠醛，60℃加热搅拌6h，蒸干溶剂，残渣经硅胶柱纯化，得到固体0.42g，收率32％，1
熔点208-209℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.13到1.18(3H，d，4’-CH3)，3.66到3.69(1H，m，4’-H)，3.79到3.81(1H，d，2’-H)，4.00到4.07(1H，m，4’-H)，5.01到5.04(1H，d，OH)，
5.29到5.33(1H，d，OH)，5.67
熔点208-209℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.13到1.18(3H，d，4’-CH3)，3.66到3.69(1H，m，4’-H)，3.79到3.81(1H，d，2’-H)，4.00到4.07(1H，m，4’-H)，5.01到5.04(1H，d，OH)，
5.29到5.33(1H，d，OH)，5.67
[0249] 到5.71(1H，d，1’-H)，6.60到6.63(1H，d， )，7.23到7.25(1H，d，)，7.56(1H，d，CHCF)，7.87到7.89(1H，d， )，10.42(1H，s，NH)。
[0250] 实施例48
[0251] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-(1-(3，5-二甲氧基)苯亚胺基)胞苷(化合物48)
[0252] 按照实施例36的描述方法，以3，5-二甲氧基苯甲醛代替糠醛得到白色固体1
0.41g，收率32％，熔点208-209℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.25到1.27(3H，d，4’-CH3)，
3.68到 3.71(1H，m，4’-H)，3.79(6H，s，OCHCH3×2)，3.80到 3.81(1H，d，2’-H)，4.08 到
4.10(1H，m，4’-H)，5.03到5.05(1H，d，OH)，5.29到5.30(1H，d，OH)，5.69到5.72(1H，d，
1’-H)，6.55到6.57(1H，t， )，7.22到7.23(1H，d， )，7.54到7.56(1H，d，
CHCF)，8.36(1H，s， )，10.96(1H，s，NH)。
0.41g，收率32％，熔点208-209℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.25到1.27(3H，d，4’-CH3)，
3.68到 3.71(1H，m，4’-H)，3.79(6H，s，OCHCH3×2)，3.80到 3.81(1H，d，2’-H)，4.08 到
4.10(1H，m，4’-H)，5.03到5.05(1H，d，OH)，5.29到5.30(1H，d，OH)，5.69到5.72(1H，d，
1’-H)，6.55到6.57(1H，t， )，7.22到7.23(1H，d， )，7.54到7.56(1H，d，
CHCF)，8.36(1H，s， )，10.96(1H，s，NH)。
[0253] 实施例49
[0254] 制备5’-脱氧-5-氟-N4-(1-(4-(N，N-二甲基)苯亚胺基)胞苷(化合物49)
[0255] 按照实施例36的描述方法，以4-(N，N-二甲基)苯甲醛代替糠醛得到固体，收1
率36％，熔点184-185℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.24到1.27(3H，d，4’CH3)，2.98(6H，s，N(CH3)2)，3.40到3.44(1H，m，4’-H)，3.65 到3.71(1H，d，2’-H)，4.05到 4.08(1H，m，
4’-H)，5.02到5.04(1H，d，OH)，5.28到5.30(1H，d，OH)，5.68到5.71(1H，d，1’-H)，6.69到6.72(1H，t， )，7.44到7.47(1H，d，CHCF)，7.81到7.84(1H，s， )，
10.66(1H，s，NH)。
率36％，熔点184-185℃；H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.24到1.27(3H，d，4’CH3)，2.98(6H，s，N(CH3)2)，3.40到3.44(1H，m，4’-H)，3.65 到3.71(1H，d，2’-H)，4.05到 4.08(1H，m，
4’-H)，5.02到5.04(1H，d，OH)，5.28到5.30(1H，d，OH)，5.68到5.71(1H，d，1’-H)，6.69到6.72(1H，t， )，7.44到7.47(1H，d，CHCF)，7.81到7.84(1H，s， )，
10.66(1H，s，NH)。
[0256] 实施例50
[0257] 单晶培养
[0258] 1.单晶培养操作
[0259] 取化合物37100mg于10ml单口瓶中，加入5ml无水乙醇，60℃下加热溶解，室温冷却后置4℃冰箱中观察，一周后出现无色透明单晶。
[0260] 将所有目标化合物按照化合物37培养单晶的方法进行单晶培养。
[0261] 2.单晶图谱及数据
[0262] (1)化合物37的单晶数据及图谱
[0263] 经验式 C13H19F N4O4
[0264] 分子量 314.32
[0265] 温度 293(2)K
[0266] 波长 0.71073A
[0267] 结晶系统，空间基团斜方晶，P2(1)2(1)2(1)
[0268] 晶胞尺寸 a＝5.860(5)A α＝90°
[0269] b＝12.766(11)A β＝90°
[0270] c＝19.974(17)A γ＝90°
[0271] 体积 1494(2)A3
[0272] Z，计算的密度 4，1.397mg/m3
[0273] 吸收系数 0.113mm-1
[0274] F(000) 664
[0275] 晶体大小 0.12x 0.06x 0.05mm
[0276] 数据汇集的θ范围 1.89到25.00°
[0277] 极限指数 -6＜＝h＜＝6，-15＜＝k＜＝15，-12＜＝1＜＝23
[0278] 集合反射/唯一反射 6157/2621[R(int)＝0.1400]
[0279] θ的完全度＝25.00 100.0％
[0280] 吸收校正 来自等同物的半经验
[0281] 最大和最小透射 0.9944和0.9866
[0282] 精炼方法 F2上的全矩阵最小平方
[0283] 数据/约束/参数 2621/0/199
[0284] F2上的拟合优良度 0.607
[0285] 最终的R指数[I＞2∑(I)] R1＝0.0479，wR2＝0.0518
[0286] R指数(所有数据) R1＝0.1624，wR2＝0.0638
[0287] 绝对结构参数 -1.7(17)
[0288] 最大的差异峰和孔 0.151和-0.159e.A-3
[0289] (2)化合物38的单晶数据及图谱
[0290] 经验式 C15H23F N4O4
[0291] 分子量 342.37
[0292] 温度 293(2)K
[0293] 波长 0.71073A
[0294] 结晶系统，空间基团 单斜晶，P2(1)
[0295] 晶胞尺寸 a＝6.017(3)A α＝90°
[0296] b＝12.877(7)A β＝91.619(7)°
[0297] c＝11.168(6)A γ＝90°
[0298] 体积 865.0(8)A3
[0299] Z，计算的密度 2，1.314mg/m3
[0300] 吸收系数 0.103mm-1
[0301] F(000) 364
[0302] 晶体大小 0.12x 0.10x 0.08mm
[0303] 数据汇集的θ范围 1.82到26.01度.
[0304] 极限指数 -7＜＝h＜＝7，-12＜＝k＜＝15，-13＜＝1＜＝10
[0305] 集合/独特的反射 3904/2553[R(int)＝0.0489]
[0306] θ的完全度＝26.01 99.3％
[0307] 吸收校正 来自等同物的半经验
[0308] 最大和最小透射 0.9918和0.9877
[0309] 精炼方法 F2上的全矩阵最小平方
[0310] 数据/约束/参数 2553/2/221
[0311] F2上的拟合优良度 1.035
[0312] 最终的R指数[I＞2∑(I)] R1＝0.0485，wR2＝0.1240
[0313] R指数(所有数据) R1＝0.0533，wR2＝0.1281
[0314] 绝对结构参数 0.7(12)
[0315] 最大的差异峰和孔 0.209和-0.292e.A-3
[0316] (3)化合物43的单晶数据及图谱
[0317] 经验式 C16H23F N4O4
[0318] 分子量 354.38
[0319] 温度 293(2)K
[0320] 波长 0.71073A
[0321] 结晶系统，空间基团 斜方晶，P2(1)2(1)2(1)
[0322] 晶胞尺寸 a＝8.642(8)A ＝90°
[0323] b＝11.453(11)A β＝90°
[0324] c＝17.611(16)A γ＝90°
[0325] 体积 1743(3)A3
[0326] Z，计算的密度 4，1.350Mg/m3
[0327] 吸收系数 0.105mm-1
[0328] F(000) 752
[0329] 晶体大小 0.10x 0.08x 0.05mm
[0330] 数据汇集的θ范围 2.12到26.00°
[0331] 极限指数 -10＜＝h＜＝8，-14＜＝k＜＝9，-21＜＝1＜＝21
[0332] 集合/独特的反射 7908/3425[R(int)＝0.0417]
[0333] θ的完全度＝26.00 99.9％
[0334] 吸收校正 来自等同物的半经验
[0335] 最大和最小透射 0.9948和0.9896
[0336] 精炼方法 F2上的全矩阵最小平方
[0337] 数据/约束/参数 3425/1/230
[0338] F2上的拟合优良度 0.800
[0339] 最终的R指数[I＞2∑(I)] R1＝0.0340，wR2＝0.0545
[0340] R指数(所有数据) R1＝0.0659，wR2＝0.0593
[0341] 绝对结构参数 0.4(8)
[0342] 最大的差异峰和孔 0.104和-0.119e.A-3
[0343] (4)化合物15的单晶数据及图谱
[0344] 经验式 C12H19F N3O7.50S
[0345] 分子量 376.36
[0346] 温度 293(2)K
[0347] 波长 0.71073A
[0348] 结晶系统，空间基团 单斜晶，P2(1)
[0349] 晶胞尺寸 a＝11.156(5)A α＝90°
[0350] b＝11.684(5)A β＝94.809(6)°
[0351] c＝12.653(5)A γ＝90°
[0352] 体积 1643.6(12)A3
[0353] Z，计算的密度 4，1.521Mg/m3
[0354] 吸收系数 0.252mm-1
[0355] F(000) 788
[0356] 晶体大小 0.25x 0.20x 0.20mm
[0357] 数据汇集的θ范围 1.62到26.01°
[0358] 极限指数 -13＜＝h＜＝13，-13＜＝k＜＝14，-10＜＝1＜＝15
[0359] 集合/独特的反射 7458/6101[R(int)＝0.1037]
[0360] θ的完全度＝26.01 99.4％
[0361] 吸收校正 来自等同物的半经验
[0362] 最大和最小透射 0.9513和0.9397
[0363] 精炼方法 F2上的全矩阵最小平方
[0364] 数据/约束/参数 6101/6/476
[0365] 拟合优良度on F^2 0.971
[0366] 最终的R指数[I＞2∑(I)] R1＝0.0725，wR2＝0.1789
[0367] R指数(所有数据) R1＝0.0855，wR2＝0.1876
[0368] 绝对结构参数 -0.07(10)
[0369] 消光系数 0.0001(15)
[0370] 最大的差异峰和孔 0.357和-0.462e.A-3
[0371] 实施例51
[0372] 体外抗肿瘤活性测试试验
[0373] 试验方法：采用MTT法进行体外抗肿瘤活性测试。
[0374] 测试细胞株：肺癌细胞(A549)，肝癌细胞(QGY)，宫颈癌细胞(hela)。
[0375] 阳性对照药：5-氟尿嘧啶(5-Fu)
[0376] 1.细胞培养
[0377] 受试细胞在5％CO2，37℃条件下，用含10％小牛血清的DMEM溶液传代培养，实验所用细胞均处于对数生长期。
[0378] 2.药液制备：
[0379] 受试药物分别用DMSO配成10g/L溶液，-20℃保存，实验前，将药液取出置室温融化，并用10％小牛血清的DMEM培养液溶解分别成80μg/ml、40μg/ml、20μg/ml、10μg/ml、5μg/ml的药液样品，4℃冰箱保存。
[0380] 3.MTT法测各样品抗肿瘤活性：
[0381] 1)取对数生长期细胞，用含10％小牛血清的DMEM培养液，制成单细胞悬液1×105个/ml，将该悬液加到96孔板中，每孔加入100μL。
[0382] 2)于37℃培养箱中培养24小时后，吸取上清液，分别加入各浓度的受试药物，设双复孔，继续培养24小时。
[0383] 3)吸取上清液，加入20μL MTT溶液(5μg/ml)，继续培养4小时后，吸取上清液，加100L的DMSO，充分溶解后在570nm处测定吸光值(OD值)，并按下列公式计算其抑制率。 [0384] 抑制率(％)＝(对照孔OD值-实验孔OD值)/对照孔OD值×100％ IC50值由SPSS软件算出。
[0385] 化合物体外抗肿瘤活性测试结果
[0386]
[0387]
[0388] 注：-表示无结果，IC50表示半数抑制浓度。
[0389] 实施例52
[0390] 体内外抗肿瘤活性测试试验
[0391] 通过本试验观察灌胃化合物45对人结肠癌裸鼠移植性肿瘤的影响。动物来源，品属，种系：5～6周龄雄性BALB/c nu/nu裸小鼠，SPF级，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。性别：雄性。体重：20～22g。
[0392] 试验方法：
[0393] 结肠癌皮下种植瘤动物模型的建立
[0394] 1.动物选择：5～6周龄雄性BALB/c nu/nu裸小鼠，体重20～22g，SPF级。 [0395] 2.细胞选择：人结肠癌细胞系HCT116
[0396] 3.动物分组：阴性对照组，阳性药物卡培他滨组(350mg/kg)，实验药物化合物-45组(高剂量组700mg/kg、低剂量组350mg/kg)
[0397] 4.结肠癌皮下种植瘤小鼠模型：将含2×106肿瘤细胞的悬液100μl注射裸鼠近前肢腋下，成瘤后，分离瘤体内细胞，接种到新的裸鼠，进行体内传代培养。选择第3代成瘤小鼠，进行药物影响的研究。
[0398] 5.给药方法及瘤重测定：荷瘤鼠按瘤体大小均匀分配于模型组(阴性对照组，给予蒸馏水)，阳性对照组(给予卡培他滨)，化合物45高剂量组(700mg/kg)、化合物45低剂量组(350mg/kg)，连续灌胃给药，5天为1疗程，停药2天，连续2个疗程。末次给药后第16小时，裸鼠称重后，剥取肿瘤，称重。
[0399] 抑瘤率％＝(1-治疗组瘤重/阴性对照组瘤重)×100％
[0400] 实验分组及剂量表
[0401]
[0402] 给药次数：连续灌胃给药，5天为1疗程，停药2天，连续2个疗程，共计10次 [0403] 观察指标及观察时间：称取裸鼠体重、瘤重
[0404] 数据及统计学分析：实验数据以 表示，用SPSS 10.0软件进行方差分析，作显著性检验。
[0405] 试验结果：
[0406] 阴性对照蒸馏水组裸鼠肿瘤重为1.138±0.631g，化合物45剂量组350mg/kg对肿瘤抑制率为68.4％，阳性对照药卡培他滨(350mg/kg)对肿瘤抑制率为76.9％，瘤重仅为0.263±0.125g，与阴性对照比较，差异具有显著性意义(P＜0.01)。见表1。
[0407] 表1对移植人结肠癌(HCT116)荷瘤裸鼠肿瘤重量的影响(x±SD)
[0408]
[0409] 与阴性对照组比较，*P＜0.01
[0410] 结论：灌胃化合物45对移植人结肠癌(HCT116)荷瘤裸鼠肿瘤的抑制作用与阳性对照药卡倍他宾相当。
[0411] 实施例53
[0412] 药代动力学初步测试
[0413] 测试动物：大鼠
[0414] HPLC条件：流动相：甲醇/水＝10/90，C18柱，流速1ml/分钟，柱温＝20℃。 [0415] 1.血浆样品预处理
[0416] 静脉血样置于2.0ml塑料离心管中(加肝素抗凝)，3000转/分钟离心5分钟分离血浆。取血浆100μl置于一1.5ml塑料小离心管中，加入500μl蛋白沉淀试剂(甲醇)，涡旋混合一分半钟，于12000转/分钟高速离心15分钟，吸取上清液，40℃水浴通氮挥干。残留物用流动相200μl溶解，取100μl进样。
[0417] 2.动物实验
[0418] 取化合物220mg溶解于5ml生理盐水中，以30mg/Kg剂量大鼠尾静脉注射，在给药前及给药后，15分钟，30分钟，45分钟，60分钟，2h，3h，4小时，6h时间点取血，按血浆样品处理过程处理。
[0419] 3.动物实验
[0420] 取化合物4520mg溶解于5ml生理盐水中，以30mg/Kg剂量大鼠尾静脉注射，在给药前及给药后，15分钟，30分钟，45分钟，60分钟，2小时，3小时，4小时，6小时时间点取血，按血浆样品处理过程处理。
[0421] 3.实验结果
[0422] 参见图1，化合物2的保留时间为8.764分钟，5-DFUR(5-氟尿嘧啶的去氧氟尿苷类衍生物)的保留时间为7.654分钟，可以看出在给药后的30分钟，化合物2代谢出5-DFUR，在6小时时化合物2和5-DFUR基本都代谢完毕。
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