发明领域
[0001] 本发明涉及包含
水溶性化合物的新型吸收性
压敏粘合剂组合物和包含所述吸收性粘合剂组合物的医疗器械。
[0002] 背景
[0003] 压敏粘合剂早已用于将医疗器械诸如
造口术器具、
敷料(包括伤口敷料)、伤口引流绷带、尿收集装置、
矫形器和
假体附着于
皮肤上。
[0004] 已经报道说人类在短时间内可出汗超过20,000g/m2/24h，(Main，K.，K.O.Nilsson和 N.E.Skakkebaek，1991，Influence of sex andgrowth hormone deficiency on sweating，Scand.J.Clin.Lab Invest51：475-480)。
[0005] 因此，
接触皮肤的粘合剂的水分处理能
力，即粘合剂的吸水能力和水
蒸汽渗透率都是重要的。
[0006] 当设计皮肤粘合剂时，主要目的之一在于保持粘合剂下方皮肤相对干燥，从而防止浸软现象(maceration)。当皮肤不能除去由出汗所产生的水分时发生浸软现象并且导致皮肤屏障功能的退化。
[0007] 通常，皮肤粘合剂通过可渗透水而保持皮肤干燥。这允许水分从皮肤侧转运通过粘合剂至外侧，水分在外侧被
蒸发。这一机理对于造口术皮肤粘合剂是不可用的，因为不透水层
覆盖了造口术粘合剂的外侧。所述不透水层防止造口术排放物从外侧进入粘合剂。因此，水分的蒸发是不可能的。因此，用于造口术器具的粘合剂组合物被制成是可吸水的。吸收性颗粒或水胶体(HC)被混入疏水性粘合剂基体中用于吸收来自皮肤的水分，并从而保持皮肤相对干燥。这一技术是本领域公知的(例如，参见美国
专利号6,451,883)并且成为所有市售的造口术粘合剂的
基础。
[0008] 在造口术粘合剂的传统的技术现状中，不含HC颗粒的粘合剂基体的疏水性极高，透水性极低。水可以在粘合剂内传输的唯一途径是经由混入其中的水胶体颗粒。因为这些颗粒比粘合剂层的总厚度小得多，水可移动进入粘合剂的唯一途径是HC颗粒是否彼此接触并形成用于水渗透经过的桥。在水转运方面的这一限制规定：在粘合剂中使用比较高负荷的水胶体颗粒从而使足够的颗粒彼此接触。因为使用的颗粒相对于粘合剂基体较硬，所以添加大量的颗粒使得粘合剂变硬并且对于使用者而言是不舒服的。
[0009] 通过使用水可渗透的粘合剂基体诸如在国际公开号WO 05/032401中描述的粘合剂，水转运对彼此接触的颗粒的数量的依赖性较低，因此在粘合剂中需要较少量的颗粒来确保水的活动性。
[0010] 令人遗憾的是，通过降低吸收性颗粒的量，吸收能力和吸收率降低。在粘合剂中的吸水由皮肤和粘合剂内部之间的水
蒸汽压力差来驱动。当水被水胶体颗粒所吸收时，水胶体上方的水蒸汽压迅速地朝着平衡水蒸汽压方向增加。当水蒸汽压在水胶体内增加时，驱动力降低并且水传输变慢。这种情况对于具有不透性粘合剂基体的常规HC粘合剂而言也是如此，但是，此时，水传输得到了开始接触更多的相邻颗粒并形成更多桥的膨胀颗粒的帮助。这样，对抗水流通的阻力降低并且补偿驱动力的降低。
[0011] 因此，降低颗粒的量不仅降低粘合剂的吸收能力而且降低粘合剂的吸收率。使用目前的已知技术，不可能制造这样的造口术粘合剂，即，该粘合剂是软质的，具有高的吸水能力并且还具有相对高的和恒定的瞬时水吸收。
[0012] 本发明提供具有极低的颗粒负荷并仍然具有高吸水能力的吸收性粘合剂。
[0013] 发明概述
[0014] 因此，本发明涉及包含连续相和非连续相的压敏粘合剂组合物，其中[0015] a)所述连续相包含水蒸汽可渗透的疏水性
聚合物；和
[0016] b)所述非连续相包含水溶性化合物。
[0017] 发明详述
[0018] 本发明涉及包含连续相和非连续相的压敏粘合剂组合物，其中
[0019] a)所述连续相包含水蒸汽可渗透的疏水性聚合物；和
[0020] b)所述非连续相包含水溶性化合物。
[0021] 本文所使用的总粘合剂组合物是指组合的非连续相和连续相。
[0022] 本文所使用的非连续相是指分布在连续相中的水溶性化合物或此类化合物与任何其它固体材料，优选为颗粒形式，例如填料(天然
淀粉)、颜料、水胶体等的混合物。
[0023] 本文所使用的连续相是指除了非连续相之外的总粘合剂组合物。
[0024] 本发明提供具有极低的颗粒负荷并仍然具有高吸水能力的吸收性粘合剂。这些非常有吸引力的特征是通过使用低分子量水溶性化合物代替吸水性颗粒作为吸收剂而获得的。另外，要求粘合剂基体是水蒸汽可渗透的和基本上不可渗透的。这样，水蒸汽可朝着化合物颗粒扩散并且慢慢将其溶解，但是来自被溶解的化合物的材料不能从粘合剂基体逃逸。
[0025] 通常，低分子量水溶性化合物不能用作吸收性颗粒，因为当接触水时它们发生溶解并将从聚合物基体
浸出。
[0026] 令人惊奇地，水溶性化合物和可渗透性聚合物组合使用可吸收水分而无已溶材料浸出的不利影响。这一作用的一个理论是所述聚合物和化合物分布提供渗透效应并且水分被转运通过水蒸汽可渗透的但是液体不可渗透的充当膜的聚合物。这一液体不可渗透的聚合物还具有密封已溶材料的作用直到压力平衡发生足够的改变为止。这在这些粘合剂的正常使用中是决对达不到的，因此该转运基本上仅发生于一个方向上。只要不存在直接通向粘合剂表面的通道或开口，则已溶材料就不能浸出。
[0027] 粘合剂基体中的化合物颗粒与粘合剂基体中的常规水胶体以根本上不同的方式进行″吸收″：
[0028] 首先，在所给出的水分压条件下，低分子量水溶性化合物可以吸收的水的量与水胶体相比是巨大的。例如，在室温和75％
相对湿度(RH)的条件下，由脲制成的低分子量水溶性化合物可以吸收超过其自身重量的水，而水胶体如Aquasorb A800仅吸收是其自身重量约0.2倍的水。因此，脲具有的吸水能力的数量级大于水胶体。
[0029] 接下来，在低分子量水溶性化合物颗粒完全溶解之前，该材料上方的水蒸汽压与被吸收的水的量无关。这与其中平衡水蒸汽压随着被吸收的水的量而迅速增加的水胶体颗粒的情况是矛盾的。当水蒸汽压增加时，皮肤和粘合剂上的水蒸汽压差降低，因此水传输的驱动力降低。在水蒸汽压影响方面的这一差异使具有低分子量水溶性化合物的粘合剂的吸收率随着时间更加恒定并且随着被吸收的水的量的变化而变化较低。
[0030] 最后，粘合剂的机械行为在水吸收期间也发生改变。当在含有低分子量水溶性化合物的粘合剂内不发生水吸收时，该粘合剂将比不含颗粒的对等粘合剂更硬。这是因为该颗粒比粘合剂基体更硬。然而，当该粘合剂开始吸水时，所述颗粒溶解并且粘合剂变得越来越软。
[0031] 化合物颗粒当其溶解时变成液态但仍然被保持在聚合物基体内的壳内的这一令人惊讶的优点是该粘合剂模量降低。粘合剂变得更软，甚至佩戴起来更加舒适。但是不发生抗蚀性的降低。
[0032] 从溶解材料的物理学
角度分析，有可能以达一阶近似的程度计算为实现令人满意的吸收率所需的最小的材料
溶解度。拉乌尔定律教导在包含物质(在本发明的情况下，该物质为水)的溶液上方所述物质的平衡蒸气压等于该纯物质的饱和蒸气压乘以其在溶液中的摩尔分数。
[0033]
[0034] 根据本发明，希望颗粒内的蒸气压低于纯水(非常接近于等渗水)的98％，因为需要在皮肤和粘合剂之间具有蒸气压梯度以使水转运进入粘合剂。根据本发明和拉乌尔定律，从最小蒸气压要求，可以计算最小的化合物溶解度：
[0035]盐
[0036] 其中PH20是水的分压，PH20 是纯水的蒸气压，xH20是水的摩尔分数，nH20和n化合物是水和化合物的摩尔浓度。
[0037] 根据该式中，最小的化合物溶解度经过计算是1.13mol/L H2O。
[0038] 根据本发明的一个实施方案，根据本发明使用的水溶性化合物优选可以选自单、二和低聚糖，糖醇，多肽，
有机酸，
无机酸，
氨基酸，胺，脲，二醇和它们的混合物。
[0039] 本文所使用的术语″脲″应当理解为包含脲以及它已经被低级烷基N-取代或N，N-二取代。
[0040] ″低级烷基″在本发明范围中用来表示含1-6个
碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支化或环状脂族基例如甲基、乙基、丙基、异丙基或正、异或叔丁基。
[0041] 根据本发明的优选实施方案，水溶性化合物可以选自右旋糖、山梨糖醇、氨基酸例如甘氨酸和脲，和它们的混合物。
[0042] 根据本发明的一个实施方案，水溶性化合物具有低分子量。
[0043] 根据本发明的一个优选实施方案，水溶性化合物的分子量低于500g/mol，优选低于200g/mol。
[0044] 化合物或化合物的混合物优选是无毒的并且不溶于粘合剂基体。所述化合物优选是固体。
[0045] 根据本发明的一个实施方案，水溶性化合物以1摩尔/升完全可溶。
[0046] 根据本发明的一个实施方案，水溶性化合物的含量低于总压敏粘合剂组合物的40wt％。
[0047] 根据本发明的一个实施方案，压敏粘合剂组合物包含选自但不限于聚环
氧丙烷、聚氨酯、
硅酮、聚
丙烯酸酯或乙烯-乙酸乙烯酯及其混合物的水蒸汽可渗透的疏水性聚合物。
[0048] 本文所使用的水蒸汽可渗透的疏水性聚合物是指在平衡状态下吸收小于5重2 2
量％，优选小于1重量％并且具有大于20g/m/24小时，优选大于100g/m/24小时的水蒸汽渗透率的聚合物。
[0049] 在本发明的一个实施方案中，水蒸汽可渗透的疏水性聚合物是交联的。
[0050] 本文使用的交联是指在大分子(聚合物链结构)内从其发散出超过2个链的小区域交联可以是共价交联、物理交联或离子交联。
[0051] 在本发明的另一实施方案中，水蒸汽可渗透的疏水性聚合物具有高于20g/m2/24小时的渗透率。
[0052] 在本发明的另一个实施方案中，水蒸汽可渗透的疏水性聚合物是嵌段共聚物。
[0053] 本文所使用的嵌段共聚物是指其中在主链中重复单元以嵌段形式例如-(a)m-(b)n-(a)p-(b)q-出现的共聚物，其中a和b表示重复单元。
[0054] 在本发明的一个优选的实施方案中，水蒸汽可渗透的疏水性聚合物是聚环氧丙烷。
[0055] 在本发明的一个优选的实施方案中，水蒸汽可渗透的疏水性聚合物是聚氨酯。
[0056] 在本发明的一个优选的实施方案中，水蒸汽可渗透的疏水性聚合物是硅酮。
[0057] 在本发明的一个优选的实施方案中，水蒸汽可渗透的疏水性聚合物是聚丙烯酸酯。
[0058] 在本发明的一个优选的实施方案中，水蒸汽可渗透的疏水性聚合物是乙烯-乙酸乙烯酯。
[0059] 非连续相的优选的粒度尽可能小，更小颗粒更难被肉眼看见并且将提供更悦目的产品。粒度的上限是粘合剂的最小尺寸的大小。因此，300μm厚的粘合剂将不含直径大于300μm的颗粒。存在吸湿性颗粒附聚的趋势，并且这一影响随着粒度的降低而增加。因此，优选的粒度将是10-300μm。此外，颗粒可含有抗附聚剂以降低小颗粒的附聚。
[0060] 根据本发明的一个实施方案，水蒸汽可渗透的疏水性聚合物包含以下(i)和(ii)在加成反应催化剂存在下进行的反应的产物：
[0061] (i)具有一个或多个不饱和端基的聚氧化烯聚合物，和
[0062] (ii)包含一个或多个Si-H基的有机硅氧烷。
[0063] 根据本发明的另一实施方案，压敏粘合剂组合物包含多于90％w/w由聚合的含三个或更多个碳原子的氧化烯
烃部分构成的聚氧化烯聚合物。
[0064] 根据本发明的另一实施方案，粘合剂组合物包含以下(i)、(ii)和任选的(iii)在加成反应催化剂存在下进行的反应的产物：
[0065] (i)具有至少两个不饱和端基的聚氧化烯聚合物，并且其中多于90％w/w的聚氧化烯聚合物由聚合的含三个或更多个碳原子的氧化烯烃部分构成，
[0066] (ii)包含三个或更多个Si-H基的聚硅氧烷交联剂，和
[0067] (iii)包含最多两个Si-H基的聚硅氧烷扩链剂。
[0068] 根据本发明的优选实施方案，加成反应催化剂是Pt乙烯基硅氧烷复合物。
[0069] 根据本发明的一个优选的实施方案，聚氧化烯聚合物是聚环氧丙烷。
[0070] 根据本发明的另一优选方案，聚氧化烯在所述反应产物中的重量百分数是60％或更高。
[0071] 具有一个或多个不饱和基团的聚氧化烯聚合物可以是支化的或线性的。
[0072] 然而，聚氧化烯聚合物合适地是线性的并具有两个不饱和端基。
[0073] 在本发明的一个具体实施方案中，聚氧化烯聚合物是聚环氧丙烷。
[0074] 具有不饱和端基的聚环氧丙烷可以是下式所示的化合物：
[0075] CH2＝C(R1)-(Z)-O-(X)n-(W)-C(R2)＝CH2 (Ia)
[0076] 或
[0077] CH(R1)＝CH-(Z)-O-(X)n-(W)-CH＝CH(R2) (Ib)
[0078] 其中
[0079] R1和R2独立地选自氢和C1-6-烷基；
[0080] Z和W为C1-4-亚烷基；
[0081] X为-(CH2)3-O-或-CH2-CH(CH3)-O-；和
[0082] n为1-900，更优选为10-600，最优选为20-600。
[0083] 具有不饱和端基的聚氧化烯的数均分子量合适地为500至100000，更优选为500至50,000，最优选为1000至35,000。
[0084] 具有不饱合端基的聚环氧丙烷可根据美国专利号6.248,915和国际公开号WO05/032401所述或与其中所述方法类似地制备。可类似地制备其它聚氧化烯聚合物。
[0085] 包含三个或更多个Si-H基的聚硅氧烷交联剂合适地是下式所示的化合物：
[0086] R-SiO(R，R)-(SiO(R，R))m-Si-(R，R，R) (II)
[0087] 其中
[0088] 基团R中至少三个是氢并且其余的基团R各自独立地选自：C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-14-芳基和C7-12-芳基烷基；和
[0089] m为5-50，或优选为10-40。通过GPC测定的数均分子量合适地为500-3,000。
[0090] 一种或多种式(II)所示的交联剂可用于交联反应中。
[0091] 在本发明的一实施方案中，一种或多种包含三个或更多个Si-H基的式(II)的交联剂和包含最多两个Si-H基的聚硅氧烷扩链剂的混合物用在交联反应中。
[0092] 聚硅氧烷扩链剂合适地为下式所示的化合物：
[0093] R3-SiO(R3，R3)-(SiO(R3，R3))m-Si-(R3，R3，R3)(III)
[0094] 其中
[0095] 基团R3中最多两个是氢并且其余的基团R3各自独立地选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-14-芳基和C7-12-芳基烷基；和
[0096] m为0-50。通过GPC测定的数均分子量合适地为200至65,000，最优选为200至17,500。
[0097] 本文使用的C1-12-烷基是指含1-12个碳原子的直链或支链烷基，C1-8-烷基是指含1-8个碳原子的直链或支链烷基，C1-6-烷基是指含1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基和己基。
[0098] 本文使用的C1-4-亚烷基是指含1-4个碳原子的直链或支链的二价亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基和亚异丁基。
[0099] 本文使用的C3-8-环烷基是指含3-8个碳原子的环状烷基，例如环戊基和环己基。
[0100] 本文使用的C6-14-芳基是指任选被C1-6-烷基取代的苯基或
萘基，例如
甲苯基和二甲苯基。
[0101] 本文使用的C7-12-芳基烷基是指与C1-6-烷基连接的芳基，其中C1-6-烷基的定义如上所述，例如苯甲基、苯乙基和邻甲基苯乙基。
[0102] 在式(II)的化合物中和在式(III)的化合物中，不是氢的基团R和R3适当地各自独立地选自C1-6烷基、C6-14-芳基或C7-12-芳烷基。
[0103] Si-H基可位于式(II)化合物的任一末端。然而，至少一个Si-H基优选位于式3 3
(II)化合物的-(SiO(R，R))m-链内。
[0104] 聚硅氧烷交联剂和扩链剂可根据日本专利
申请2002-224706和国际公开号WO05/032401中所述或与其中所述方法类似地制备。
[0105] 以其最简单的术语表述的加成反应是这样一种化学反应，即其中成分或者化合物的原子与有机化合物的双键或三键反应，通过打开所述键之一并与其连接，形成一种更大的化合物。
[0106] 加成反应限于具有多重键合的原子的化学化合物。
[0107] 氢化硅烷化是在例如化合物的碳-碳双键以及得自氢硅氧烷的活性氢之间发生的加成反应。
[0108] 合适的加成反应催化剂是任何氢化硅烷化催化剂，优选为铂(Pt)催化剂。用于双组分
密封剂的第一组分的Pt-催化剂描述于美国专利号6,248,915中。考虑到可能具有毒性，优选其中Pt处在零价态下的Pt复合物催化剂。优选的催化剂是铂-乙烯基硅氧烷复合物和铂-烯烃复合物，诸如Pt-二乙烯基四甲基二硅氧烷。
[0109] 该反应合适地在25℃到150℃的
温度下在无
溶剂条件下进行。该反应没有必要使用反应溶剂，这对于任何粘合剂都是有利的，特别对于皮肤应用而言。
[0110] 合适地，聚硅氧烷交联剂中
反应性Si-H基的数目与聚环氧丙烷中不饱合基团(其在反应条件下可与Si-H基反应)的总数之比为0.2至1.0。
[0111] 用于交联的聚硅氧烷的量合适地低于具有不饱合端基的聚氧化烯聚合物的量的15％w/w，更优选低于10％w/w。
[0112] 交联反应不导致所有的聚氧化烯聚合物的完全交联。粘合剂包含交联的聚氧化烯聚合物和未交联的聚氧化烯聚合物的混合物。
[0113] 本发明的压敏粘合剂组合物可包含其它的用于粘合剂组合物的常规成分，例如
增粘剂、增量剂、非反应性聚合物、油(例如聚环氧丙烷、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、矿物油)、
增塑剂、填充剂、
表面活性剂。该粘合剂还可包括药学活性成分。这些任选成分可在交联反应期间存在于反应混合物中。
[0114] 在本发明的一个实施方案中，压敏粘合剂组合物包含连续相和非连续相，其中[0115] a)连续相是水蒸汽可渗透的和疏水性的；和
[0116] b)非连续相包含水溶性化合物，该水溶性化合物选自单、二和低聚糖，糖醇，多肽，有机酸，无机酸，氨基酸，胺，脲，二醇和它们的混合物。
[0117] 在本发明的一个优选的实施方案中，水蒸汽可渗透和疏水性的连续相包含上述聚合物。
[0118] 在本发明的一个实施方案中，压敏粘合剂组合物还包含水胶体。
[0119] 在本发明的一个优选的实施方案中，水胶体的量低于总组合物的50％w/w。
[0120] 在本发明的另一个实施方案中，提供了层状粘合剂构造，其包括衬层和至少一层根据本发明的压敏粘合剂组合物层。
[0121] 根据本发明的粘合剂可以化学或机械的多种方式发泡形成
泡沫粘合剂。
[0122] 被加入到粘合剂配方自身中的化学发泡剂或其它材料可通过多种机理产生气泡。这些机理包括但不限于：化学反应、物理变化、
热分解或化学降解、分散相的浸出、低沸点材料的挥发或这些机制的组合。
[0123] 可使用任何商业上已知的化学发泡剂。化学发泡剂合适地为在分解之前和之后是无毒的、对皮肤友好的以及对环境是安全的。
[0124] 要被加入到粘合剂混合物中的化学发泡剂的量可为大约0.01重量％到最多大约90重量％，实践范围包括大约1重量％到最多大约20重量％。要被加入的气体的量可如下测定：测量从候选混合物中产生的气体的量并计算对于最终产品而言所需的泡沫的量，根据在发泡过程期间损失到大气中的气体的量的经验进行调和。
[0125] 制造本发明的泡沫粘合剂的另一种方法是其中使用机械过程添加物理发泡剂的方法，类似于搅打该粘合剂物质以形成泡沫，从而制造泡沫结构。许多方法是可能的，包括涉及在制造粘合剂的过程中引入空气、氮气、二氧化碳或其它气体或低沸点挥发性液体的方法。
[0126] 本发明还涉及包含如上所述的压敏粘合剂组合物的医疗器械。
[0127] 包含本发明的粘合剂组合物的医疗器械可以是造口术器具，敷料(包括伤口敷料)，伤口引流绷带，皮肤保护绷带，尿收集装置，矫正器或假体例如乳房假体，以及
电子器件例如测量仪器或
能源例如
电池。
[0128] 医疗器械还可以是用于将医疗器械或医疗器械的一部分固定到皮肤上、或用于密封医疗器械四周使其附着于皮肤的带(例如松紧带或膜)或敷料或绷带。
[0129] 可处于其最简单构造下的医疗器械是包括本发明的压敏粘合剂组合物层和衬层的粘合剂构造。
[0130] 衬层合适地具有弹性(具有低模量)，使得粘合剂构造在被使用时能够与皮肤的移动相适形并且提供舒适性。
[0131] 根据本发明使用的衬层的厚度根据所用衬层的类型的不同而异。对于聚合物膜例如聚氨酯膜而言，总厚度可为10至100μm，优选10至50μm，最优选大约30μm。
[0132] 在本发明的一个实施方案中，衬层是不可透蒸气的。
[0133] 在本发明的另一实施方案中，衬层是水蒸汽可渗透的并且具有高于500g/m2/24小时的水蒸汽渗透率。在该情况下，本发明的粘合剂构造可以提供良好的水分吸收率和吸收能力并且能够将大量的水分转运通过该构造并离开皮肤。粘合剂层的化学组成和物理结构以及衬层的化学组成和物理结构二者都影响水蒸汽渗透率。至于物理结构，衬层可以是连续的(没有孔、穿孔、凹陷，不添加影响水蒸汽渗透率的颗粒或
纤维)或者是非连续的(其具有孔、穿孔、凹陷，添加有影响水蒸汽渗透率的颗粒或纤维)。
[0134] 衬层的水蒸汽渗透率合适地高于500g/m2/24小时，更优选高于1000g/m2/24小时，
