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一种包含溶胶-凝胶组合物的生物活性物质输送系统

阅读：41发布：2020-09-23

专利汇可以提供一种包含溶胶-凝胶组合物的生物活性物质输送系统专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种包括溶胶-凝胶组合物涂层的可植入医疗器械，所述溶胶-凝胶组合物涂层起到生物活性物质库的作用，并且公开了使用溶胶-凝胶组合物涂层用于改善有机和无机基材的粘合性。，下面是一种包含溶胶-凝胶组合物的生物活性物质输送系统专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种医疗器械，所述医疗器械包括结构元件和生物活性物质库，其中，所述生物活性物质库包括施加到所述结构元件的表面上的涂层，其中，所述涂层包括一层或多层，并且所述各层中的至少之一包含含有利用溶胶-凝胶工艺形成的无机氧化物的基质组合物，其中，所述无机氧化物与对所述无机氧化物的如下特性进行改性的试剂复合：疏水性、电荷、生物相容性、机械性质、生物活性物质亲合性、储存能力及其组合，所述改性试剂是经有机改性的硅烷，在所述溶胶-凝胶工艺中，所述溶胶-凝胶工艺的环境被设计成适应待掺入到所述基质组合物中的生物活性物质的特性，所述设计影响一旦制成后的所述基质组合物中的所述生物活性物质的含量和/或一旦植入患者后所述生物活性物质释放到生理学环境中的速率。
2.如权利要求1所述的医疗器械，其中，所述无机氧化物选自硅的氧化物和钛的氧化物。
3.如权利要求1所述的医疗器械，其中，所述基质组合物为介孔无机氧化物。
4.如权利要求3所述的医疗器械，其中，利用牺牲成孔模板组分和自组装或引导组装制备工艺得到所述介孔无机氧化物。
5.如权利要求4所述的医疗器械，其中，所述模板组分选自两亲嵌段共聚物、离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂。
6.如权利要求5所述的医疗器械，其中，所述模板组分为聚氧化乙烯/聚氧化丙烯/聚氧化乙烯嵌段共聚物。
7.如权利要求3所述的医疗器械，其中，所述介孔无机氧化物包括连续的互连通道。
8.如权利要求7所述的医疗器械，其中，所述连续的互连通道的内表面被经有机改性的硅烷涂布，所述经有机改性的硅烷对所述介孔氧化物的如下特性进行改性：疏水性、电荷、生物相容性、机械性质、生物活性物质亲合性、储存能力及其组合。
9.如权利要求8所述的医疗器械，其中，在所述涂层被施加到所述结构元件的所述表面上以后，将一种或多种生物活性物质加载到所述互连通道内。
10.如权利要求1所述的医疗器械，其中，所述经有机改性的硅烷选自：烷基硅烷；甲基三甲氧基硅烷；甲基三乙氧基硅烷；二甲基二乙氧基硅烷；三甲基乙氧基硅烷；乙烯基三甲氧基硅烷；乙烯基三乙氧基硅烷；乙基三乙氧基硅烷；异丙基三乙氧基硅烷；丁基三乙氧基硅烷；辛基三乙氧基硅烷；十二烷基三乙氧基硅烷；十八烷基三乙氧基硅烷；芳基官能硅烷；苯基三乙氧基硅烷；氨基硅烷；氨丙基三乙氧基硅烷；氨苯基三甲氧基硅烷；氨丙基三甲氧基硅烷；丙烯酸酯官能硅烷；甲基丙烯酸酯官能硅烷；丙烯酰氧丙基三甲氧基硅烷；羧酸酯官能硅烷；磷酸酯官能硅烷；酯官能硅烷；磺酸酯官能硅烷；异氰酸酯官能硅烷；环氧官能硅烷；氯代硅烷；三甲基氯硅烷；三乙基氯硅烷；三己基氯硅烷；二甲基二氯硅烷；甲基三氯硅烷；N，O-二(三甲基甲硅烷基)-乙酰胺(BSA)；N，O-二(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺(BSTFA)；六甲基二硅氮烷(HMDS)；N-甲基三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺(MSTFA)；
N-甲基-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(MTBSTFA)；三甲基氯代硅烷(TMCS)；三甲基甲硅烷基咪唑(TMSI)及其组合。
11.如权利要求1所述的医疗器械，其中，所述生物活性物质选自抗再狭窄试剂、消炎试剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、抗菌试剂、抗肿瘤试剂、生血管试剂、抗生血管试剂、溶解血栓试剂、抗高血压试剂、抗心律失常试剂、钙通道阻滞剂、降胆固醇试剂、精神药物、防抑郁试剂、防癫痫试剂、避孕剂、止痛剂、骨骼生长因子、骨骼重塑因子、神经传递素、核酸、阿片拮抗剂及其组合。
12.如权利要求1所述的医疗器械，其中，所述生物活性物质选自紫杉醇、雷帕霉素、衣维莫司、他克莫司、西罗莫司、去天冬氨酸血管紧张素I、氧化一氮、夹竹桃麻素、γ-生育酚、重组人成骨细胞特异因子、雌二醇、阿司匹林、阿托伐他汀、西力伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、斯伐他汀及其组合。
13.如权利要求1所述的医疗器械，其中，所述医疗器械为选自如下的器械：脉管、支架、板、螺钉、椎笼、牙科植入体、牙科填充物、牙齿矫正器、人造关节、栓子装置、心室辅助装置、人造心脏、心瓣膜、静脉过滤器、钉、夹子、缝合线、人工网、起博器、起博器导线、去纤颤器、神经刺激器、神经刺激器导线、可植入传感器和外用传感器。
14.一种医疗器械，所述医疗器械包括结构元件和生物活性物质洗脱涂层，其中，所述生物活性物质洗脱涂层包括至少两层，所述各层中的至少之一包含含有利用溶胶-凝胶工艺形成的无机氧化物的基质组合物，其中，所述无机氧化物与对所述无机氧化物的如下特性进行改性的试剂复合：疏水性、电荷、生物相容性、机械性质、生物活性物质亲合性、储存能力及其组合，所述改性试剂是经有机改性的硅烷，在所述溶胶-凝胶工艺中，所述溶胶-凝胶工艺的环境被设计成适应待掺入到所述基质组合物中的生物活性物质的特性，所述设计影响一旦制成后的所述基质组合物中的所述生物活性物质的含量和/或一旦植入患者后所述生物活性物质释放到生理学环境中的速率。
15.如权利要求14所述的医疗器械，其中，所述至少两层包括底涂层和顶涂层，所述底涂层被施加到所述医疗器械的所述表面，所述顶涂层被施加到所述底涂层上。
16.如权利要求14所述的医疗器械，其中，所述至少两层中的至少之一包括选自如下的形式：不具有生物活性物质的溶胶-凝胶氧化物层；溶胶-凝胶氧化物层，所述溶胶-凝胶氧化物层具有掺入所述氧化物中的生物活性物质；不具有生物活性物质的与经有机改性的硅烷复合的溶胶-凝胶氧化物；具有生物活性物质的与经有机改性的硅烷复合的溶胶-凝胶氧化物；不具有生物活性物质的经有机改性的硅烷层；具有生物活性物质的经有机改性的硅烷层；不具有生物活性物质的介孔氧化物；介孔氧化物，所述介孔氧化物具有掺入所述氧化物中的生物活性物质；介孔氧化物，所述介孔氧化物具有掺入所述氧化物中的生物活性物质，并且具有在所述介孔材料被施加到所述医疗器械的所述表面以后加载在所述氧化物的互连通道中的其它生物活性物质；介孔氧化物，所述介孔氧化物不具有掺入所述氧化物中的生物活性物质，但具有在所述氧化物被施加到所述医疗器械的所述表面以后加载在所述氧化物的互连通道中的生物活性物质；和含有生物活性物质的聚合物球体的集合体。
17.一种医疗器械，所述医疗器械包括结构元件和生物活性物质库，其中，所述生物活性物质库包括施加到所述结构元件的表面上的一层或多层，其中，所述一层或多层中的各层分别包括含有利用溶胶-凝胶工艺形成的无机氧化物的基质组合物，其中，所述无机氧化物与对所述无机氧化物的如下特性进行改性的试剂复合：疏水性、电荷、生物相容性、机械性质、生物活性物质亲合性、储存能力及其组合，所述改性试剂是经有机改性的硅烷，在所述溶胶-凝胶工艺中，所述溶胶-凝胶工艺的环境被设计成适应待掺入到所述基质组合物中的生物活性物质的特性，所述设计影响一旦制成后的所述基质组合物中的所述生物活性物质的含量和/或一旦植入患者后所述生物活性物质释放到生理学环境中的速率，并且当所述层施加到所述结构元件的所述表面上时，所述层增强了无机表面和有机表面之间的粘合性，所述有机表面选自聚合物、组织、骨骼及其组合。

说明书全文

一种包含溶胶-凝胶组合物的生物活性物质输送系统

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 根据35 U.S.C.§119(e)，本申请要求于2006年2月2日递交的美国临时专利申请60/764,941的优先权，并且本申请为2004年12月1日递交的国际专利申请PCT/US2004/040270的部分接续申请，该国际专利申请要求于2004年2月18日递交的美国临时专利申请60/546,091的优先权，上述专利申请通过引用全文插入本文。

技术领域

[0003] 本发明涉及含有生物活性物质的自组装的溶胶-凝胶组合物。具体地，本发明涉及上述溶胶-凝胶组合物在可植入医疗器械中用作药物库，还涉及上述溶胶-凝胶组合物用于改善有机和无机表面之间的粘合性的用途。

背景技术

[0004] “溶胶-凝胶”方法通常用于制作多孔材料，包括自组装膜。溶胶是一种液体溶液，其包含溶解在适当溶剂中的目标物质的胶体悬浮液。溶解前驱体分子间的缩合反应导致在溶胶中形成各种结构(颗粒、支化链、线型链等)。这些结构的尺寸、生长速率和形态取决于溶剂中的反应动力学，而上述动力学又由诸如溶液浓度、存在的水量、溶剂的温度和pH、溶剂的搅拌作用的参数和其它参数来决定。在充足的时间下，缩合反应将导致生长的颗粒或链团聚，直到最终形成凝胶。所述凝胶可以被视为为大量交联前驱体分子，其形成连续的、宏观的固相，所述凝胶封装了由剩余溶液组成的连续液相。在溶胶-凝胶工艺的最后一步中，除去被封装的溶剂(通常通过干燥)，并使前驱体分子交联(被称为老化的工艺)，从而得到所需固体。

[0005] 材料的溶胶-凝胶合成方法相对于其它合成方法具有如下优点。所述优点包括：加工条件温和(低温、低压、中等pH)、原料廉价、无需真空处理装置或其它昂贵的装置以及对所得结构具有较高的可控性，特别适合于合成多孔材料。对于最终产物的形状，基本上没有限制，因为可以在凝胶前以任何形式浇铸液体溶胶，所述形式包括单块、薄膜、纤维和微米尺度的颗粒或纳米尺度的颗粒。

[0006] 可以多种不同方式控制溶胶-凝胶工艺中所制备的材料的孔隙率。在最简单的溶胶-凝胶工艺中，未将特定的成孔剂加入溶胶中，通过凝胶前前驱体支化或团聚的量来决定最终固体的孔隙率。多孔溶胶-凝胶组合物的平均孔尺寸、体积和表面积随着溶胶-凝胶处理前的前驱体分子的尺寸而增大。

[0007] 也可以在溶胶-凝胶工艺过程中通过溶剂中存在的额外材料来调控孔隙率。当使用溶胶-凝胶工艺时，将牺牲成孔剂(具体为可以通过加热或其它方法容易除去的那些物质)掺入溶胶中通常被认为是一种得到多孔固体的有效方法。过去，这些努力主要集中在用于微电子工艺的低介电常数(低k)绝缘膜的制造。牺牲模板也可用于在利用溶胶-凝胶工艺形成无机材料中成孔。牺牲模板通常为在溶液中能够自组装的两亲分子(即具有亲水性和亲油性的那些分子)。这些两亲分子产生高度有序的结构，从而引导前驱体分子围绕该结构共组装。一旦前驱体分子围绕上述结构共组装，则可以将所述结构除去，从而留下负像孔穴。

[0008] 围绕模板辅助自组装的溶胶-凝胶组合物的独特性质进行了大量研究。例如，1992年，Mobil Oil Corporation的研究团队发现，表面活性分子(短两亲分子)在可溶硅土的水溶液中自组装，在硅土基材凝固后，可以除去表面活性剂，从而得到具有六边形蜂窝结构排列的均一介孔(介孔是孔尺寸在约2nm至约50nm之间的孔)的材料(也被称为“MCM-41”)；参见US专利5,057,296和5,102,643，上述专利通过引用全文插入本文。利用阳离子表面活性剂烷基三甲基季铵盐和各种硅胶源(诸如硅酸钠、原硅酸四乙酯或硅凝胶)在水热条件下合成MCM-41(Beck等，1992，J.Am.Chem.Soc.114，10834)。可以通过使用不同的表面活性剂或改变合成条件将MCM-41的孔尺寸在约1.6nm至约10nm之间进行调节。目前，模板辅助介孔材料利用如下两类自组装两亲模板来制备：短分子表面活性剂(参见Brinker等(Advanced Materials 1999，11 No.7)和Kresge等(Nature Vol.359，1992年10月22日))和三嵌段共聚物(参见US专利6,592,764，所述专利通过引用全文插入本文)。

[0009] 利用溶胶-凝胶工艺制成的多孔材料可用于输送生物活性物质。例如，Vallet-Regi等(Chem.Mater.2001，13，308-311)描述了将布洛芬加载在粉末化的MCM-41上。在这种情况下，通过将布洛芬溶于己烷中，并将粉末形式的MCM-41化合物加入上述己烷中，从而将布洛芬加载到MCM-41中。Munoz等(Chem.Mater.2003，15，500-503)描述了一个实验，该实验演示了，布洛芬能够以不同的速率从两种不同的MCM-41配制品中输送，一种配制品利用16 碳表面活性剂制备，一种配制品由12碳表面活性剂制备。

[0010] 在国际专利申请PCT/US2004/040270(PCT‘270)(该专利申请通过引用全文插入本文)以前，没有参考文献描述如下可植入医疗器械或生物活性物质输送器械，所述器械包括由以三嵌段共聚物模板为基础的溶胶-凝胶组合物形成的表面涂层，所述涂层具有基本上连续的互连通道，其被设计为起到生物活性物质库的作用。而且，没有参考文献描述由以三嵌段共聚物模板为基础的溶胶-凝胶组合物形成的表面涂层，其中，在被施加到可植入医疗器械表面以前，所述涂层本身中存在生物活性物质，以及在被施加到可植入医疗器械表面以后，所述表面涂层具有基本上连续的互连通道，其可进一步起到生物活性物质库的作用。因而，PCT‘270中描述的发明提供了至少两个额外机制，通过这些机制生物活性物质能够加载到可植入医疗器械表面上。

[0011] 尽管PCT‘270中描述的材料和方法具有大量重要的益处(该专利中已描述了)，但是对于改善由溶胶-凝胶工艺制备的生物活性物质运载材料的制备仍存在余地。例如，在溶胶-凝胶加工过程中和植入器械后更好地控制生物活性物质颗粒可能有益于更精确地控制特定溶胶-凝胶组合物中的生物活性物质的量以及更好地控制在植入器械后生物活性物质由被植入的医疗器械释放进入生理学环境中的速率。本发明具有上述优点。然而，在更详细地描述这些优点以前，描述本发明其它方面的背景技术。

[0012] 在可植入医疗器械领域中所遇到的一项挑战是，使生物活性物质和含有生物活性物质的涂层粘附在可植入器械的表面上，从而，一旦植入所述器械，生物活性物质就随时间释放。使生物活性物质粘附在基材(诸如可植入医疗器械的表面)上的一个方法是在聚合物涂层中包含生物活性物质。聚合物涂层可以使生物活性物质保持在可植入医疗器械的表面上，并通过聚合物降解或扩散进入液体或组织(在这种情况下，聚合物不可降解)中来释放生物活性物质。尽管可以使用聚合物涂层使生物活性物质粘附在植入医疗器械上，但是所述聚合物涂层的应用中存在一些问题。一个问题是，很难使聚合物涂层粘附在完全不同的基材(诸如支架金属基材)上，因为各种材料具有不同的特性(诸如热膨胀性质不同)。而且，大多数无机固体由亲水性表面氧化物覆盖，所述亲水性表面氧化物的特征在于存在表面羟基(M-OH，其中M代表无机材料的原子，诸如硅或铝)。于是，在环境条件下，至少一单层被吸附的水分子覆盖所述无机固体的表面，从而与上述羟基形成氢键。因而，由于上述水层，疏水性有机聚合物不能自发粘附到可植入医疗器械的表面。而且，即使在干燥条件下形成聚合物/表面键(包括共价键)，这些键暴露于水时也易于水解(即断裂)。在含有有机/无机界面的器械或组件必须在水性、腐蚀性环境(诸如人体或其它动物体)中操作的应用中，上述影响特别重要。与粘附两种不同类型材料相关的这些难点通常导致在可植入医疗器械和其上覆盖的聚合物涂层之间键合不充分，从而导致随着时间各个材料可能发生分离。在植入医疗器械中，上述分离是特别不令人希望的。

[0013] 传统上，采用两种不同的方法加强有机/无机之间的界面。第一种方法是，在无机表面引入可控的粗糙度或孔隙率，从而促使聚合物机械接合。第二种方法是，通过两亲性硅烷偶联剂对无机表面进行化学改性，从而改善聚合物的润湿性、结合性和界面耐水性。尽管这些方法具有一些益处，但是在所有各种环境中，这些方法并不有效。因而，对于改善与粘附无机表面和有机表面相关的方法存在一定余地。根据本发明的某些溶胶-凝胶实施方式提供了上述改进。

发明内容

[0014] 本发明提供了一种方法，该方法产生增强了生物活性物质掺入的溶胶-凝胶组合物，并且提供了一种方法，所述方法用于进一步控制在临床使用过程中生物活性物质从医疗器械中释放到生理学环境中的速率。所述方法还用于增强无机基材和有机基材和材料之间的粘合性。这些方法提供的溶胶-凝胶组合物可被用作持续释放的生物活性物质库和/或作为在可植入医疗器械上的生物活性物质涂层。本发明通过在溶胶-凝胶加工过程中修改化学环境从而增强生物活性物质的掺入，修改化学环境改变了形成材料的疏水性或亲水性等，影响生物活性物质分子与形成材料和溶胶-凝胶加工过程中的化学环境如何相互作用。在溶胶-凝胶加工过程中对化学环境进行修改还可以，以影响一旦植入患者后生物活性物质释放到生理学环境中的速率的方式，来影响从溶胶-凝胶环境中取出后的制成材料的特性。具体地，根据特定生物活性物质的特性，调节溶胶-凝胶工艺的化学环境，从而控制生物活性物质如何与溶胶-凝胶工艺中的环境相互作用。作为非限制性实例，将经有机改性的硅烷添加到溶胶-凝胶混合物中可以增加正在形成的凝胶(意指在溶胶-凝胶加工过程中形成的结构)的疏水性。未受缚于任何理论，增加正在形成的凝胶的疏水性被认为会妨碍生物活性物质在溶胶-凝胶加工过程中在正在形成的凝胶和水性环境之间的移动，使生物活性物质更牢固地保持在正在形成的凝胶上，从而导致生物活性物质更好地保留在制成的溶胶-凝胶组合物中。而且，增强最终制成的材料的疏水含量可以更好地控制一旦植入患者后生物活性物质释放到生物学环境中的速率。根据本发明的方法可以通过如下方法甚至进一步提高控制植入器械后生物活性物质释放到生理学环境中的能力：采用经有机改性的硅烷处理制成的溶胶-凝胶组合物的表面。经有机改性的硅烷的疏水三甲基有助于防止在植入医疗器械的生理学环境中的液体扩散到组合物中并溶解生物活性物质，从而导致所述生物活性物质过早释放。

[0015] 还可以通过如下方法提高本发明的溶胶-凝胶组合物对基材的粘合性：提供连续的互连通道方式的孔，从而允许无机基材和有机涂层之间强烈穿插。

[0016] 具体地，本发明的一个实施方式包括一种医疗器械，所述医疗器械包括结构元件和生物活性物质库，其中，所述生物活性物质库包括施加到所述结构元件的表面上的涂层，其中，所述涂层包括一层或多层，其中各层中的至少之一包括利用溶胶-凝胶工艺形成的基质组合物，在所述溶胶-凝胶工艺中，所述溶胶-凝胶工艺的环境被设计成适应待掺入到所述基质组合物中的生物活性物质的特性，所述设计影响一旦制成后的所述基质组合物中的所述生物活性物质的含量和/或一旦植入患者后所述生物活性物质释放到生理学环境中的速率。基质组合物可以包括，但不限于，选自如下的材料：溶胶-凝胶衍生的无机氧化物、溶胶-凝胶衍生的有机改性硅烷、包括有机改性硅烷的杂化氧化物和具有利用模板产生的介孔的氧化物。

[0017] 在某些实施方式中，根据本发明的基质组合物包含通过上述溶胶-凝胶工艺制成的无机氧化物。所述无机氧化物可以选自硅的氧化物和钛的氧化物。所述基质组合物也可以为介孔无机氧化物。介孔无机氧化物可以利用牺牲成孔模板组分和自组装或引导组装制备工艺得到。模板组分可以选自两亲嵌段共聚物、离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂。模板组分还可以为聚氧化乙烯/聚氧化丙烯/聚氧化乙烯三嵌段共聚物。

[0018] 根据本发明的介孔无机氧化物可以包括基本上连续的互连通道。所述基本上连续的互连通道的内表面可以采用有机改性的硅烷涂布，从而改进介孔氧化物的如下特性：疏水性、电荷、生物相容性、机械性质、生物活性物质亲合性、储存能力及其组合。而且，在涂层施加到结构元件的表面上以后，可以将一种或多种生物活性物质加载到互连通道中。

[0019] 在根据本发明的某些实施方式中，基质组合物中的氧化物可以与试剂复合，从而改性氧化物的如下特性：疏水性、电荷、生物相容性、机械性质、生物活性物质亲合性、储存能力及其组合。在一个实施方式中，改性试剂为经有机改性硅烷。经有机改性的硅烷可以选自烷基硅烷、甲基三甲氧基硅烷、甲基三乙氧基硅烷、二甲基二乙氧基硅烷、三甲基乙氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、乙基三乙氧基硅烷、异丙基三乙氧基硅烷、丁基三乙氧基硅烷、辛基三乙氧基硅烷、十二烷基三乙氧基硅烷、十八烷基三乙氧基硅烷、芳基官能硅烷、苯基三乙氧基硅烷、氨基硅烷、氨丙基三乙氧基硅烷、氨苯基三甲氧基硅烷、氨丙基三甲氧基硅烷、丙烯酸酯官能硅烷、甲基丙烯酸酯官能硅烷、丙烯酰氧丙基三甲氧基硅烷、羧酸酯官能硅烷、磷酸酯官能硅烷、酯官能硅烷、磺酸酯官能硅烷、异氰酸酯官能硅烷、环氧官能硅烷、氯代硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三己基氯硅烷、二甲基二氯硅烷、甲基三氯硅烷、N，O-二(三甲基甲硅烷基)-乙酰胺(BSA)、N，O-二(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺(BSTFA)、六甲基二硅氮烷(HMDS)、N-甲基三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺(MSTFA)、N-己基-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(MTBSTFA)、三甲基氯代硅烷(TMCS)、三甲基甲硅烷基咪唑(TMSI)及其组合。

[0020] 根据本发明的一个实施方式包括一种医疗器械，所述医疗器械包括结构元件和生物活性物质洗脱涂层，其中，所述生物活性物质洗脱涂层包括施加到所述医疗器械表面上的至少一层，其中所述至少一层利用溶胶-凝胶工艺形成并且包含经有机改性的硅烷。在某些实施方式中，所述至少一层为施加到所述医疗器械表面上的底涂层，所述医疗器械还包括施加到所述底涂层上的顶涂层。可以在选自所述底涂层内、所述顶涂层内、所述底涂层和所述顶涂层之间及其组合的场所中存在含生物活性物质的球体。含有生物活性物质的球体可由可生物降解聚合物构成。

[0021] 在一个实施方式中，底涂层和/或顶涂层包含溶胶-凝胶无机氧化物组合物。在另一实施方式中，底涂层包含具有基本上连续的互连通道的介孔氧化物。

[0022] 根据本发明的另一实施方式包括医疗器械，所述医疗器械包括结构元件和生物活性物质洗脱涂层，其中生物活性物质洗脱涂层包括至少两层，其中，所述至少两层中的至少之一包含利用溶胶-凝胶工艺形成的基质组合物，在所述溶胶-凝胶工艺中，所述溶胶-凝胶工艺的环境被设计成适应待掺入到所述基质组合物中的生物活性物质的特性，所述设计影响一旦制成后的所述基质组合物中的所述生物活性物质的含量和/或一旦植入患者后所述生物活性物质释放到生理学环境中的速率。上述两层可以包括，但不限于，底涂层和顶涂层。在根据本发明的这些实施方式中，各层可以分别包括选自如下的形式：不具有生物活性物质的溶胶-凝胶氧化物层；溶胶-凝胶氧化物层，所述溶胶-凝胶氧化物层具有掺入所述氧化物中的生物活性物质；不具有生物活性物质的与经有机改性的硅烷复合的溶胶-凝胶氧化物；具有生物活性物质的与经有机改性的硅烷复合的溶胶-凝胶氧化物；不具有生物活性物质的经有机改性的硅烷层；具有生物活性物质的经有机改性的硅烷层；不具有生物活性物质的介孔氧化物；介孔氧化物，所述介孔氧化物具有掺入所述氧化物中的生物活性物质；介孔氧化物，所述介孔氧化物具有掺入所述氧化物中的生物活性物质，并且具有在所述介孔材料被施加到所述医疗器械的所述表面以后加载在所述氧化物的互连通道中的其它生物活性物质；介孔氧化物，所述介孔氧化物不具有掺入所述氧化物中的生物活性物质，但具有在所述氧化物被施加到所述医疗器械的所述表面以后加载在所述氧化物的互连通道中的生物活性物质；和含有生物活性物质的聚合物球体的集合体。体。

[0023] 根据本发明的另一实施方式包括医疗器械，所述医疗器械包括结构元件和生物活性物质库，其中，所述生物活性物质库包括施加到所述结构元件表面的涂层，其中，所述涂层包括利用溶胶-凝胶工艺形成的基质组合物，在所述溶胶-凝胶工艺中，所述溶胶-凝胶工艺的环境被设计成适应待掺入到所述基质组合物中的生物活性物质的特性，所述设计影响一旦制成后的所述基质组合物中的所述生物活性物质的含量和/或一旦植入患者后所述生物活性物质释放到生理学环境中的速率，并且当所述涂层施加到所述结构元件的表面时，所述涂层增强了无机表面和有机表面之间的粘合性，所述有机表面选自聚合物、组织、骨骼及其组合。

[0024] 在一个实施方式中，用在本发明中的生物活性物质可以选自：抗再狭窄试剂、消炎试剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、抗菌试剂、抗肿瘤试剂、生血管试剂、抗生血管试剂、溶解血栓试剂、抗高血压试剂、抗心律失常试剂、钙通道阻滞剂、降胆固醇试剂、精神药物、防抑郁试剂、防癫痫试剂、避孕剂、止痛剂、骨骼生长因子、骨骼重塑因子、神经传递素、核酸、阿片拮抗剂及其组合。生物活性物质还可以选自紫杉醇、雷帕霉素(rampamycin)、衣维莫司(everolimus)、他克莫司(tacrolimus)、西罗莫司(sirolimus)、去天冬氨酸血管紧张素I、氧化一氮、夹竹桃麻素、γ-生育酚、重组人成骨细胞特异因子(pleiotrophin)、雌二醇、阿司匹林、阿托伐他汀(atovastatin)、西力伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、斯伐他汀(simvastatin)及其组合。

[0025] 本发明的医疗器械可以包括，但不限于，脉管(vascular conduit)、支架、板、螺钉、椎笼、牙科植入体、牙科填充物、牙齿矫正器、人造关节、栓子装置(embolic device)、心室辅助装置(ventricular assistdevice)、人造心脏、心瓣膜、静脉过滤器(venous filter)、钉、夹子、缝合线、人工网(prosthetic mesh)、起博器、起博器导线、去纤颤器、神经刺激器、神经刺激器导线、可植入传感器和外用传感器。附图说明

[0026] 图1表示可得到的具有立方对称性的模板结构的示意图。

[0027] 图2表示在基材表面上的介孔溶胶-凝胶SiO2膜的示意图，其中所述孔具有立方对称性。

[0028] 图3A-3D表示可植入医疗器械的四个不同放大倍数的SEM图像，所述可植入医疗器械根据本发明的教导采用溶胶-凝胶组合物进行涂敷。

[0029] 图4表示去天冬氨酸血管紧张素I(DAA-1)从可植入医疗器械的洗脱的速率，所述可植入医疗器械根据本发明的教导采用溶胶-凝胶组合物进行涂敷。

[0030] 图5A-5B表示72小时后DAA-I从可植入医疗器械中释放的量，所述可植入医疗器械根据本发明的教导采用溶胶-凝胶组合物进行涂敷。

[0031] 图6表示西力伐他汀从可植入医疗器械洗脱的量，所述可植入医疗器械根据本发明的教导采用溶胶-凝胶组合物进行涂敷。

[0032] 图7A-7B表示其它的西力伐他汀的释放曲线。

[0033] 图8表示西力伐他汀从可植入医疗器械中的释放曲线，所述可植入医疗器械根据本发明的教导采用经有机改性的硅烷进行处理。

[0034] 术语的定义

[0035] 术语“可植入医疗器械”指不是通过有机体制造的任何实体，该实体在有机体内部或表面上起一定作用。可植入医疗器械包括但不限于：生物材料、生物活性物质输送装置、脉管、支架、板、螺钉、椎笼、牙科植入体、牙科填充物、牙齿矫正器、人造关节、栓子装置、心室辅助装置、人造心脏、心瓣膜、静脉过滤器、钉、夹子、缝合线、人工网、起博器、起博器导线、去纤颤器、神经刺激器、神经刺激器导线以及可植入传感器或外用传感器。可植入医疗器械不受尺寸的限制，包括微米机械系统和纳米机械系统。本发明的实施方式包括上述可植入医疗器械。

[0036] 术语“库”或“生物活性物质库”不仅指可以容纳生物活性物质的空间，还指包含溶胶-凝胶基质组合物的涂层，其中，所述基质组合物封装一种或多种生物活性物质，并且所述库或生物活性物质库可以施加到基材(在一个实例中包括可植入医疗器械)的表面上。

[0037] 本文中所用的术语“生物活性物质”指任何具有生物活性或生物相关性的有机、无机或活的试剂。例如，生物活性物质可以为蛋白质、多肽、多糖(例如肝磷脂)、寡聚糖、单糖或二糖、有机化合物、有机金属化合物或无机化合物。所述生物活性物质可以包括生物活性分子，诸如荷尔蒙、生长因子、产生生长因子的病毒、生长因子抑制剂、生长因子受体、消炎试剂、抗代谢物、整合素阻滞剂或完全官能或部分官能有义基因或反义基因。所述生物活性物质还可以包括人造颗粒或材料，所述颗粒或材料带有生物相关性材料或活性材料。实例为纳米颗粒，所述纳米颗粒包含带有药物的核和核上的涂层。上述纳米颗粒可被后加载到各个孔中或与金属离子共同沉积。

[0038] 生物活性物质还可以包括诸如可以对生物有机体起到治疗作用的化学化合物或生物化合物的药物。生物活性物质包括尤其可用于长期治疗(诸如荷尔蒙疗法)的那些。实例包括用于避孕和激素取代疗法的药物和用于治疗诸如骨质疏松症、癌症、癫痫症、帕金森症和疼痛之类的疾病的药物。合适的生物材料可以包括，但不限于，抗再狭窄试剂、消炎试剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、抗菌剂、抗肿瘤试剂、生血管试剂、抗生血管试剂、溶解血栓试剂、抗高血压试剂、抗心律失常试剂、钙通道阻滞剂、降胆固醇试剂、精神药物、防抑郁试剂、防癫痫试剂、避孕剂、止痛剂、骨骼生长因子、骨骼重塑因子、神经传递素、核酸、阿片拮抗剂及其组合。其它生物活性物质包括但不限于，紫杉醇、雷帕霉素、衣维莫司、他克莫司、西罗莫司、去天冬氨酸血管紧张素I、氧化一氮、夹竹桃麻素、γ-生育酚、重组人成骨细胞特异因子、雌二醇、阿司匹林、阿托伐他汀、西力伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、斯伐他汀及其组合。

[0039] 生物活性物质还可以包括前驱物质，这些物质在体内代谢、断裂(例如分子组分解离)或以其它方式被加工和改性后具有相应的生物活性。这可以包括这类的前驱物质，在上述改性前其可被认为是生物惰性的或对于在与待治疗的医疗病症相关的特定结果不产生效果。

[0040] 可以对任意的前述实施例进行组合、混合或其它制备，并仍然被认为处于本文想要表示的生物活性物质。本发明的涉及到生物活性物质的各个方面可以包括前述实施例中的任意一个或全部。

[0041] 术语“溶胶-凝胶”加工指一种工艺，在所述工艺中，目标物质的可溶前驱体在适当溶剂中的任选第二种物质(包括但不限于，生物活性物质)溶解在液体溶剂中。溶解前驱体分子之间的缩合反应导致在所述溶液中形成各种结构(颗粒、支化链、线型链等)(溶胶)。所形成的各个结构发展形成溶胶-凝胶工艺中的“凝胶”，该凝胶中可以包括任选的第二种物质。一旦已从所述凝胶中除去了所有或几乎所有液体溶剂，那么形成了本发明某些实施方式中的基质组合物。

[0042] 术语“介孔无机氧化物”指在根据本发明的方法中制备的溶胶-凝胶组合物，其中，所述溶胶-凝胶组合物的孔尺寸在约2nm至约50nm的范围内。

[0043] 术语“经有机改性的”指化合物包含至少一个有机(基于碳的)配体(在一个实施方式中，指直接的金属-碳键(或半导体-碳键))。

[0044] 术语“经有机改性的硅烷”指如下化合物，该化合物包含至少一个键合到硅上的不可水解基于碳的配体。这类化合物也被称为ORMOSIL、硅烷偶联剂、硅烷偶合剂、硅烷粘合促进剂或简单地称为硅烷。这些化合物代表大量不同的化合物，因为不可水解配体可以是根据有机化学的原理合成的任何可以想象到的有机基团。非限制性实例包括烷基硅烷(诸如，但不限于，甲基三甲氧基硅烷、甲基三乙氧基硅烷、二甲基二乙氧基硅烷、三甲基乙氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、乙基三乙氧基硅烷、异丙基三乙氧基硅烷、丁基三乙氧基硅烷、辛基三乙氧基硅烷、十二烷基三乙氧基硅烷、十八烷基三乙氧基硅烷等)；芳基官能硅烷(例如苯基三乙氧基硅烷等)；氨基硅烷(例如氨丙基三乙氧基硅烷、氨苯基三甲氧基硅烷、氨丙基三甲氧基硅烷等)；丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯官能硅烷(例如丙烯酰氧丙基三甲氧基硅烷等)；羧酸酯官能硅烷；磷酸酯官能硅烷；酯官能硅烷；磺酸酯官能硅烷；异氰酸酯官能硅烷和环氧官能硅烷。

[0045] 认识到这些化合物还要包含能够使它们在溶胶-凝胶工艺中进行水解/缩合反应的可水解基团这一点很重要。因而，各个上述化合物或上述化合物中的两个或多个的任意组合可被用作溶胶-凝胶前驱体，或者它们可以与可完全水解的溶胶-凝胶前驱体，诸如四乙氧基硅烷(TEOS)或异丙氧化钛组合使用。由此得到的溶胶-凝胶组合物不是化学计量无机氧化物。相反，其将是杂化溶胶-凝胶材料，该杂化溶胶-凝胶物质具有构成组分的特定组合所特有的本体化学性质、机械性质、物理性质和其它性质。

[0046] 特别适用于这个方面的示例性的经有机改性的硅烷包括，氯代硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三己基氯硅烷、二甲基二氯硅烷、甲基三氯硅烷、N，O-二(三甲基甲硅烷基)-乙酰胺(BSA)、N，O-二(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺(BSTFA)、六甲基二硅氮烷(HMDS)、N-甲基三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺(MSTFA)、N-甲基-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(MTBSTFA)、三甲基氯代硅烷(TMCS)、三甲基甲硅烷基咪唑(TMSI)及其组合。所列出的这些化合物特别可用于表面处理，其与前段中所包括的化合物类似，不同之处在于，它们不包含烷氧基配体。

具体实施方式

[0047] 本发明包含溶胶-凝胶组合物及其用途。具体地，本发明的溶胶-凝胶组合物具有的性质使它们可用作：(1)生物活性物质库，以及在某些实施方式中，可控释放生物活性物质库；和(2)作为用于增强有机和无机表面之间的粘合性的涂层。制备本发明的溶胶-凝胶组合物所用的方法可以增强在溶胶-凝胶加工过程中生物活性物质到正在形成凝胶中的掺入，并且可以提供如下的制成的溶胶-凝胶组合物，所述溶胶-凝胶组合物具有一旦其被植入患者将有助于控制生物活性物质释放进入生理学环境中的速率的特性。具体地，根据特定生物活性物质的特性，调节溶胶-凝胶工艺的化学环境，从而控制生物活性物质在溶胶-凝胶工艺中如何与所述环境相互作用，以及一旦植入后如何从制成的组合物中释放到生理学环境中。可以通过改变溶胶-凝胶加工过程中所用溶液的组成，更精细地控制包埋在正在形成的凝胶中的以及从一旦制成后的溶胶-凝胶组合物的各种生物活性物质的洗脱速率。而且，采用经有机改性的硅烷对制成的溶胶-凝胶组合物进行处理有助于抑制植入后的生物活性物质溶于生理学环境中并且从溶胶-凝胶中释放入生理学环境中。

[0048] 正如所阐述的，本发明包含的溶胶-凝胶组合物可以施加到可植入医疗器械的表面，从而起到生物活性物质库或生物活性物质涂层的作用。溶胶-凝胶组合物可以是通过以模板为基础的溶胶-凝胶合成途径制成的介孔无机氧化物，所述介孔材料具有基本上连续地互连通道，这些通道适于起到生物活性物质库的作用，能够保留生物活性物质并且能够在限定的时间段内释放生物活性物质。本发明的溶胶-凝胶组合物可以通过如下方式起到生物活性物质库的作用：在施加到可植入医疗器械表面上以前所述组合物材料本身的物质中具有生物活性物质；和/或者在施加到可植入医疗器械表面上以后将生物活性物质加载到所述材料的互连通道内的。在一个实施方式中，在溶胶-凝胶工艺中将经有机改性的硅烷加入溶剂中可以增强或更细微地控制生物活性物质到本发明的溶胶-凝胶组合物中的掺入。经有机改性的硅烷可以改变溶胶-凝胶工艺的化学环境，包括改变所述工艺和形成凝胶材料的疏水性/亲水性，从而生物活性物质不能在正在形成的凝胶和水性环境之间自由移动。在一个实施方式中，在凝胶形成时，生物活性物质由于静电力和/或化学键或氢键的作用保留在凝胶附近。

[0049] 本发明的介孔溶胶-凝胶组合物具有高度有序的表面可进入孔道网络，所述网络包括在整个膜上三维的基本上连续的互连通道。这种有序的互连结构提供了一种机构，通过该机构，本发明的溶胶-凝胶组合物可以起到生物活性物质库的作用。被施加到膜表面的生物活性物质将渗入多孔膜，加载在互连通道中，稍后所述生物活性物质通过扩散、渗透或电化学诱导或其它方式释放。

[0050] 利用三嵌段共聚物模板制成本发明的介孔溶胶-凝胶组合物，当所述三嵌段共聚物模板与溶胶-凝胶前驱体(不限于烷氧化硅前驱体)混合时可以自组装成高度有序的三维结构(图1)。热处理(或室温下暴露于UV灯/臭氧源)除去模板并促使周围的无机相交联(老化)形成机械上坚固的网络。因而，最终的溶胶-凝胶组合物为图1所示的负像，其中，嵌段共聚物被除去，从而留下互连通道网络。由此形成的通道具有可预测的均一性。在所述实施例中，孔和通道具有在介孔范围内的直径，通常为约2至30nm，更经常为约5至
30nm。通过水热处理或者在初始溶液中添加疏水溶胀试剂可以精确地控制通道的直径。因而，可以使本发明的孔和通道具有任何所需直径，所述直径包括，但不限于，约2至100nm，约3至75nm，约5至50nm，约7至30nm或约10至20nm。

[0051] 正如所阐述的，利用本发明的溶胶-凝胶组合物生物活性物质输送库(和相应的生物活性物质输送装置)可以实现持续释放、控制释放和长效释放的输送。通过改变溶胶-凝胶组合物的性质，可以使各种生物活性物质实现不同的生物活性物质输送释放速率和释放曲线。例如，生物活性物质可以采用近似一级或近似二级动力学的方式释放。可以在植入生物活性物质输送装置时或在植入后的特定时刻开始输送，并且所述输送可以在短时间内由零快速增至最高速率，例如在小于约1小时内，在小于约30分钟内，在小于约15分钟内，或在小于约5分钟内。上述最高输送速率可以持续一段预定时间，直到输送速率突然下降。例如，输送可以在最高速率下持续至少约8小时，持续约2天，持续约4天，持续约7天，持续约10天，持续约15天，持续约30天，持续约60天或持续至少约90天。另一方面，生物活性物质的输送速率可以遵循近似钟形的随时间变化的曲线，初始缓慢，但以指数形式使输送速率升至最高速率，然后该速率随时间以指数形式下降，最终降至零点。在持续释放的生物活性物质的领域中，通常认为理想的是避免大量的生物活性物质输送“突发”，在“突发”情形中，大多数生物活性物质在短时间内被输送。本发明的方法可以增强生物活性物质到正在形成的溶胶-凝胶组合物的掺入，从而有助于缓解上述问题。采纳经有机改性的硅烷处理溶胶-凝胶组合物的表面和/或通道的实施方式也可用于减缓药物洗脱的速率。在这个方法中，经有机改性的硅烷的疏水基团抑制液体扩散进入溶胶-凝胶组合物并溶解生物活性物质，从而避免导致所述生物活性物质过早释放。于是，根据本发明，可以调节各种参数，从而在根据特定生物活性物质/疾病/患者组合所希望的输送曲线中产生各种变化。

[0052] 生物活性物质加载和释放性质(例如，生物活性物质的最大加载量，生物活性物质的洗脱速率和洗脱曲线随时间的变化的方式)依赖于溶胶-凝胶组合物生物活性物质库(包括材料本身中是否含有生物活性物质(预涂到生物活性物质输送装置)，材料的互连通道内是否含有生物活性物质(施加到生物活性物质输送装置后加载)或二者)和生物活性物质配制品二者的性质。可以通过改变生物活性物质的配方、改变溶胶-凝胶材料的孔尺寸、涂敷通道的内部、采用经有机改性的硅烷处理溶胶-凝胶组合物的表面和/或通孔或采用各种物质掺杂所述材料来改变释放动力学。

[0053] 存在数种已知方法用于设计溶胶-凝胶材料的孔尺寸。可以通过改变所用模板材料的类型和所述模板材料在溶胶中的用量来改变孔尺寸，因为两亲分子疏水部分的尺寸在很大程度上影响孔尺寸。例如，可以将MCM-41的孔尺寸在约1.6nm至约10nm的范围内调节(US专利5,057,296和5,102,643和Beck等，1992，J.Am.Chem.Soc.114，10834)。另一种用于改变孔尺寸的方法是，将疏水性有机共溶剂掺入溶胶中，所述共溶剂在模板自组装后使疏水区域溶胀。最常用的溶胀试剂是1，3，5-三甲基苯(TMB)(Schmidt-Winkel等，Chemistry of Materials，2000，12，686-696页)，但是原则上其它许多有机材料也能起到这种作用，诸如三异丙基苯、全氟萘烷、烷烃、烯烃和长链胺(包括N，N-二甲基十六烷基胺、三辛基胺、三十二烷基胺)。其它适当的方法包括：对自组装的凝胶进行合成后水热处理(Khushalani等，Advanced Materials，1995，7，842页)或修改温度。例如，Galarneau等在2003年(New J.Chem.27：73-39)阐明了合成温度影响以二元方式形成的介孔材料的结构。当合成温度低于80℃时，SBA-15具有约5nm直径的介孔，具有约＜1nm直径的“超微孔”。当合成温度高于80℃时，SBA-15具有约＞9nm直径的介孔，没有超微孔。

[0054] 也可以对溶胶-凝胶组合物中的通道的表面性质进行改性来改变生物活性物质的释放动力学。在完成溶胶-凝胶合成和除去结构定向模板(structure-directing template)后，可以改性孔道的内部表面，从而赋予所希望的表面官能性。可以采用疏水或亲水涂层或者可以采用带电表面涂层涂敷各个通道，从而与生物活性物质或与通道内运载的其它物质更好的相互作用。实现这的一个方法是，使用经有机改性的硅烷。经有机改性的硅烷可被用作链接剂，从而赋予表面更多的疏水性或更多的亲水性，这依赖于所使用的末端片段。例如，如果羧基被用作末端分子，那么将赋予亲水性；但是如果使用长链脂肪酸或硫醇，那么将赋予更疏水的性质。各种亲水片段和疏水片段是本领域公知的。

[0055] 或者，可以将通道壁暴露于通过UV光活化的(Cl2→Cl*)的Cl2处理气体中进行改性，结果通道表面覆盖了氯代甲硅烷基(Si-Cl)，然后可以根据有机化学的原理通过各种处理使氯代甲硅烷基进一步转化成任何希望的官能团。例如，也可以采用其它处理气(包括，光气(SOCl)、异氰酸酯(-N＝C＝O)、苹果酰胺和其它)对孔壁表面进行初始处理，从而得到类似的结果。上述化学品易于与孔壁表面的硅烷醇(Si-OH)基团进行反应，从而硅烷醇被可供选择的基团(例如在光气的情况下为Si-Cl)替代，然后可供选择的基团可以在随后的步骤中进行反应，从而赋予孔壁任何希望的化学官能团。

[0056] 另一种设计通道性质的方法是采用强酸性或碱性液体溶液进行处理，从而赋予表面电荷。具体地，暴露于pH低于表面等电点(硅土为PI＝2)的溶液中，使得表面硅烷醇2+
基团质子化(Si-OH→Si-OH )，因此表面带有正电荷。类似地，采用pH高于表面PI的溶-
液进行处理，从而导致表面硅烷醇脱质子化，并且表面带有净负电荷(Si-OH→Si-O)。重要的是，注意到除非溶液还包含可以通过静电吸引附着到带电表面上的具有相反电荷的溶质，否则在从酸性或碱性溶液取出时上述电荷并不能维持。在溶液还包含具有相反电荷的溶质的情况下，即使从酸性或碱性溶液中取出后，表面仍带电并且溶质仍附着到该表面上。
这些性质可用于刺激极性或带电生物活性分子从介孔基质上洗脱(以下进一步讨论)。

[0057] 可以根据将加载到通道内的特定的生物活性物质或各种生物活性物质选择上述方法中的一种或多种，因为不同的生物活性物质在尺寸、疏水性和带电方面具有不同的性质。上述性质将影响生物活性物质的加载和从溶胶-凝胶组合物中的释放。例如，紫杉醇是尺寸约为1至2nm的疏水性(亲脂性)分子。其它的疏水性生物活性物质包括，例如但不限于，大多数抗精神病药，抗生素，诸如两性霉素、地塞米松和氟他胺。紫杉醇比雷帕霉素的疏水性略强，皮质类固醇通常比雷帕霉素或紫杉醇的疏水性要弱。如果使用疏水性生物活性物质，那么希望采用疏水性涂层涂布通道，从而使生物活性物质的加载最大化。高度亲水和水溶的生物活性物质可受益于亲水性涂层，从而使生物活性物质的加载最大化。亲水性生物活性物质包括，但不限于，大多数荷尔蒙多肽、抗生素(诸如万古霉素和苯巴比妥)、西咪替丁、阿替洛尔、氨基糖苷、荷尔蒙(例如促甲状腺素释放荷尔蒙)、对硝基苯β-纤维五苷(p-nitrophenyl beta-cellopentaoside)、促黄体生成荷尔蒙释放荷尔蒙以及其它。公知的阳离子生物活性物质包括，但不限于，长春新碱(vincristine)、阿米洛利(amiloride)、地高辛(digoxin)、吗啡、鲁普卡因酰胺(procainamide)、奎尼丁(quinidine)、奎宁(quinine)、雷尼替丁(ranitidine)、氨苯蝶啶(triamterene)、甲氧苄啶(trimethoprim)、万古霉素(vancomycin)和氨基糖苷。阴离子生物活性物质包括，但不限于，青霉素和许多利尿剂。因此，在决定通道处理是否有益时，应当考虑待加载生物活性物质的特性和所需释放曲线。

[0058] 一旦处于根据本发明的基质或通道中，生物活性物质可以以数种方式洗脱。可以使用简单的扩散来释放生物活性物质，在这种情况下，生物活性物质沿浓度梯度移动到环境溶液(体液)中。还可以使用渗透作用，从而可以通过大体积流体流将溶解的生物活性物质从较高的渗透势(osmoticpotential)区域运载至较低的渗透势区域。还可以使用渗透作用从基质驱赶生物活性物质。例如，可以用体积逐渐增加的水性溶液填充基质，从而从基质驱赶疏水性生物活性物质。例如，这可以通过如下方式进行：将疏水性生物活性物质填充到溶胶-凝胶基质组合物的一半中，并且采用可溶盐填充另一半。当植入患者中时，体液中的水将溶解盐，从而产生强渗透势将水吸入基质中。引入的水置换疏水性生物活性物质，从而迫使疏水性生物活性物质离开基质进入周围的生理学环境中。上述系统可以以多种方式进行设计，并且渗透泵可以从溶胶-凝胶基质组合物中分离出来。

[0059] 还可以通过改变生物活性物质配制品本身的物理特性，诸如生物活性物质配制品的净电荷、疏水性和流变性质，来调节生物活性物质的释放动力学。

[0060] 用于将生物活性物质从溶胶-凝胶组合物中洗脱出来的其它方法包括：对于带电生物活性物质颗粒使用电泳机制；使用物理门控，诸如控制生物活性物质库暴露于环境的表面积；以及使用各种可用于控制生物活性物质从库中的释放速率的可生物降解隔膜和半透隔膜。

[0061] 本发明的一个重要方面是，输送抗再狭窄生物活性物质。尤其有效的一种抗再狭窄生物活性物质为亲脂性生物活性物质紫杉醇(N-苄基-β-苯基异丝氨酸酯，M.W.853.9)和从紫杉树的树皮中分离出来的抗肿瘤试剂。

[0062] 正如所阐述的，本发明的溶胶-凝胶组合物非常适于增强有机表面和无机表面之间的粘合性，因为高度有序、开放、表面可进入的通道网络在整个体积上是连续互连的。例如，沉积在本发明的无机溶胶-凝胶组合物的顶表面上的含有有机生物活性物质的聚合物可以进入并在多孔膜的厚度范围内渗入所述膜，从而形成一直延伸到下方的无机基材表面上的坚硬的纳米复合相。聚合物和溶胶-凝胶组合物之间的这种分子穿插产生了非常强的键合、耐腐蚀并且耐机械去除。

[0063] 图2示出了本发明的三层结构10，该结构用于增强有机表面和无机表面之间的粘合性。在这个实施例中，溶胶-凝胶组合物110沉积在无机基材100上。有机聚合物120穿插通过溶胶-凝胶组合物110。在本发明的典型溶胶-凝胶组合物中，孔130的平均直径12 2
可以为约5-30nm，膜顶部孔(到通道网络的进入点)的面密度可以为约10 /cm。

[0064] 在使用本发明的溶胶-凝胶组合物以增强粘合性的过程中，通过旋转涂敷前驱配制品或任何其它合适的方法，将待粘合的聚合物沉积在溶胶-凝胶组合物的顶部。然后，聚合物材料通过毛细作用或压力处理或热处理作用(但不限于此)进入溶胶-凝胶组合物的各个孔中，从而渗入溶胶-凝胶组合物，在一个实施方式中在所述溶胶-凝胶组合物的基本整个厚度范围内。上述渗入后，通过热固化、光控反应或其它合适的方法使聚合物交联。可选地，在上述步骤的同时或者之后，有机聚合物120、孔130的经改性壁和无机基材100的表面之间形成共价键或其它化学键，从而进一步改善了粘合性。

[0065] 无论是为了提供生物活性物质库还是为了增强粘合性，本发明的溶胶-凝胶组合物可以通过如下非限制性方法制备并沉积在基材上：(1)首先，提供基材，例如但不限于，外科用钢材、镍-钛合金(NiTi)、钴铬合金(Co-Cr)、碳纤维材料、塑料或其它合适的生物相容性材料；(2)然后，清除掉基材表面上任何不期望的污染物；(3)将基材进行微喷砂处理；(4)通过将无机前驱体与两亲三嵌段共聚物模板试剂、一种或多种生物活性物质和经有机改性的硅烷混合制备溶胶-凝胶组合物。典型的无机前驱体的非限制性实例包括SiO2和TiO2，诸如四乙氧基硅烷和正丙氧化钛。在这个阶段，如果需要的话，还可以添加其它溶剂，例如流变改性剂，诸如乙醇，和溶胀剂，诸如1，3，5-三甲基苯；和(5)然后，将模板辅助的组合物通常但不限于通过旋转涂敷、浸涂或喷涂或通过涂装待涂布的物品以沉积在基材的表面上。而且，在某些实施方式中，可以采用经有机改性的硅烷在溶胶-凝胶组合物的表面上或其通道内对其进行处理。

[0066] 可用于本发明中的适当的经有机改性的硅烷包括，但不限于，烷基硅烷(诸如，但不限于，甲基三甲氧基硅烷、甲基三乙氧基硅烷、二甲基二乙氧基硅烷、三甲基乙氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、乙基三乙氧基硅烷、异丙基三乙氧基硅烷、丁基三乙氧基硅烷、辛基三乙氧基硅烷、十二烷基三乙氧基硅烷、十八烷基三乙氧基硅烷等)；芳基官能硅烷(例如苯基三乙氧基硅烷等)；氨基硅烷(例如氨丙基三乙氧基硅烷、氨苯基三甲氧基硅烷、氨丙基三甲氧基硅烷等)；丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯官能硅烷(例如丙烯酰氧丙基三甲氧基硅烷等)；羧酸酯官能硅烷；磷酸酯官能硅烷；酯官能硅烷；磺酸酯官能硅烷；异氰酸酯官能硅烷；环氧官能硅烷；氯代硅烷(例如三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三己基氯硅烷、二甲基二氯硅烷、甲基三氯硅烷等)；N，O-二(三甲基甲硅烷基)-乙酰胺(BSA)；N，O-二(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺(BSTFA)；六甲基二硅氮烷(HMDS)；N-甲基三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺(MSTFA)；N-甲基-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(MTBSTFA)；三甲基氯代硅烷(TMCS)；三甲基甲硅烷基咪唑(TMSI)及其组合。

[0067] 浸涂或喷涂可容易地用于涂敷具有复杂形状并且任意曲率的物品，诸如支架。溶胶-凝胶组合物的最终厚度可以通过如下方式控制并且最优化：稀释溶液，具体通过将更多的溶剂(通常为乙醇)添加到溶液中，从而在最终的操作溶液中，所有成分的浓度被降低相同倍数，并且它们的相对浓度和摩尔比保持恒定。正如实施例中所描述的，还可以通过改变旋转涂敷的速率或浸涂的速率或二者来调节溶胶-凝胶组合物的厚度。然后通过热处理或通过在室温下暴露于UV灯/臭氧源下除去限定通道的模板材料。该步骤除去模板并促使周围的无机相交联形成机械上坚固的网络。如果无机前驱体是热敏的，那么UV/臭氧处理特别有益。

[0068] 在根据本发明的某些实施方式中，可以使用图案化技术，从而以多种长度尺度使溶胶-凝胶组合物模板化。例如，溶胶-凝胶介孔氧化物(诸如硅土)的涂层需要具有可用-OH基团的亲水表面，该-OH基团可以参与和溶胶-凝胶前驱体分子之间的缩合反应。如果在沉积前，使用传统的平板印刷术或软印刷技术(Whitesides等，Angew.Chem.Intl.Ed，1998，37，550页)或任何其它表面图案化方法剥离经选择的表面区域的-OH官能团，那么相应地介孔涂层被图案化。或者，可以通过例如在毛细管中进行微成型(Trau等，Nature.1997，390，674页)，从而使溶胶-凝胶组合物图案化，其中可以在柔性硅胶模具和基材表面之间压缩有限量的液体溶胶。

[0069] 或者，可以采用第二牺牲成孔剂，从而使溶胶-凝胶组合物涂层的沉积图案化。例如，已知确定的方法通过如下方法产生大孔无机材料(100nm＜d＜10μm)：将可商购或定制合成的乳胶颗粒(诸如半径在100至500nm范围内的单分散聚苯乙烯球(Stein等，Science， 998，281，538-540页))，或相分离乳液(诸如甲酰胺包油体系(Pine等，Nature，1997，389，948-951页))模板化。这些和其它相关的方法可以与自组装模板方法组合，从而生成本文所述溶胶-凝胶组合物。最终的结果是，得到具有多种尺度孔隙率的分等级有序的无机固体(Whitesides等，Science，1998，282，2244页)。这种方法在整型外科应用中特别有用，在整型外科应用中，需要大孔尺度多孔植入表面，从而使细胞迁移并使骨骼/植入体一体化，而介孔尺度的孔隙率可用于局部生物活性物质的输送。

[0070] 根据本发明的另一实施方式是相对容易得到的介孔材料(诸如硅土)作为中间模具的用途，所述中间模具用于图案化其它没有适当溶胶-凝胶前驱体存在的无机固体，包括贵金属(例如，但不限于，金和铂)并一直扩展到甚至基于碳的聚合物。例如，介孔硅土涂层可以首先沉积在可植入器械上，接着“浇铸”Pd或Au纳米微粒(但不局限于此)的挥发性前驱体或液体基悬浮液，然后通过例如氢氟酸处理使介孔硅土溶解，从而得到以硅土框架的介孔贵金属复制品(Schuth，表面科学与催化研究(studies inSurface Science and Catalysis)，v.135，1-12页)。

[0071] 实施例

[0072] 实施例I

[0073] 0.1M的四乙氧基硅烷(TEOS)溶胶-凝胶溶液通过如下方法制备：首先在200mL玻璃闪烁管中将25μL的浓HCl(12M)与860μL去离子水和3mL纯乙醇混合从而制备0.3M的乙醇化盐酸。在1.5mL的微离心管中，将1mL乙醇和112μLTEOS合并。将TEOS溶液在30秒内滴加到经酸化的乙醇中，并将所得TEOS溶液水解45分钟。水解结束时，将2mL经水解的TEOS溶液加入在玻璃管(1打兰(dram))中的去天门冬氨酸血管紧张素I(DAA-I)(2.5mg)中。进行短暂的超声，以确保多肽溶解并混合。所得溶液在通过5微米过滤器后被转移到5mL气密性Hamilton注射器中。将注射器放置在Harvard Scientific注射泵中并连接到超声喷雾器上。

[0074] 利用悬浮用有槽圆锥体，将两个干净的12mm支架或四个干净的6mm支架安装在涂敷心轴上。心轴连接到喷雾装置上，通过使心轴反复通过喷头，采用足够量的含有DAA-I的溶胶-凝胶溶液喷涂支架，从而在40℃下干燥30分钟后表面上沉积了大约20μg凝胶。0.1M TEOS的顶涂层被用作额外的阻隔层，以使DAA-I具有希望的释放速率。如前述制备
0.1M的TEOS溶液，但是没添加DAA-I。采用足量的TEOS喷涂支架，从而在40℃下干燥30分钟后得到50μg的顶涂层。

[0075] 参照图3A-3D，利用具有Oxford Instruments INCA X-Sight Model 7021的Hitachi S-3000N扫描电子显微镜采集经DAA-I涂敷支架的扫描电子显微图(SEM)。在室抽空以前，将数个预先经DAA-I/TEOS涂敷的支架利用双面导电胶圆盘置于扫描电子显微镜的旋转台上。绘制各个支架的标识图，从而表明位置并且随后根据各个支架之间的方位进行识别。成像以前未对支架进行表面处理。利用内部可视照相机和外部控制将各个支架在SEM场中定向。在定向可接受时，给电镜系统赋能，并且在不同放大倍数60X(图3A)；500X(图3B)；1000X(图3C)和2000X(图3D)下对感兴趣的各个区域成像。在自动调节亮度和对比度后采集感兴趣的特定区域的电镜图像。

[0076] 参照图4，当支架在37℃下在如下介质中培养时，通过分析DAA-I在0.1％的Solutol的乙酸铵缓冲液(pH 5.0)中的量与时间的函数关系来测量DAA-I从经TEOS涂敷的支架上的洗脱。对利用Altima C-8柱(Altech，Chicago IL.)得到的高效液相色谱(HPLC)图中的DAA-I峰进行积分，并与标准曲线进行比较确定DAA-I的含量。由图4可见，TEOS和DAA-I之间的摩尔比的增加可以延缓DAA-I洗脱的速率。

[0077] 实施例II

[0078] 为了探究TEOS用量的增加对DAA-I洗脱速率的影响，根据上述方法和方案，将增量(0.1至0.5M)的TEOS添加到恒定量的DAA-I(1.25mg/mL)中。如上所述，采用各个溶液喷涂各个支架(9mm，n＝4)，称重，并比较24小时DAA-I的洗脱量。图5A表示72小时生物活性物质的释放总量，图5B表示洗脱曲线与时间的函数关系。由图5A-5B可见，增大TEOS与药物的摩尔比显著延迟了药物释放到水性环境中的速率。

[0079] 实施例III

[0080] 仅由水解的TEOS或四甲氧基硅烷(MEOS)组成的溶胶-凝胶相对亲水，即使它们能更有效地捕集生物活性物质，但是它们不能为大多数疏水性药物(诸如紫杉醇、雷帕霉素、环孢菌素和其它具有有限水溶解性的化合物)提供化学相容环境。为了增加所得溶胶-凝胶的疏水特性，可以将各种烷基化的乙氧基硅烷加入溶胶-凝胶形成溶液中。诸如甲基三乙氧基硅烷、叔丁基三乙氧基硅烷、异丁基三乙氧基硅烷、己基三乙氧基硅烷、苯基三乙氧基硅烷、辛基三乙氧基硅烷、十二烷基三乙氧基硅烷和十八烷基三乙氧基硅烷的化合物可以以不同的摩尔比加入混合物中，从而得到明显不同的溶胶-凝胶涂层。包含上述化合物导致一系列的化合物掺入凝胶的能力显著不同，并且还影响这些化合物从凝胶中释放到水溶液中的速率。图6示出了上述影响的实例。溶胶-凝胶溶液通过如下方法制备：将不同浓度(10至90％)的苯基三乙氧基硅烷、辛基三乙氧基硅烷和十二烷基三乙氧基硅烷与TEOS混合，其中(TEOS+硅烷)的总浓度为0.1M。

[0081] 各个溶液包含足够量的西力伐他汀从而使各个支架涂布有10μg的药物。在将支架喷雾并干燥后，将它们分别浸没在聚丙烯微量离心管中的1mL水中。5分钟后，分析等份溶液中的西力伐他汀的含量。如图6所示，当疏水性更强的硅烷掺入凝胶中时，洗脱出的生物活性物质较少。最有效的是十二烷基三乙氧基硅烷，其中最优含量大于约30％，小于约90％。

[0082] 根据以上知识，当在0.5M 100％的TEOS中或在0.2M 40％的十二烷基三乙氧基硅烷/60％的TEOS中进行涂布的情况下制备支架，直接比较西力伐他汀的洗脱曲线。有趣的是，较高浓度的后种组合物在结构上是不稳定的。在采用0.3M和更高浓度的40％的十二烷基三乙氧基硅烷/60％的TEOS涂布的支架上观察到明显有片状物和颗粒形成。重要的特征在于，对于两种溶胶-凝胶，4μg和8μg西力伐他汀下的洗脱曲线等同，结果表明，为了得到某一洗脱速率，包含疏水性硅烷会降低凝胶中所需溶胶-凝胶前驱体的总量(参见图7A-7B)。

[0083] 实施例IV

[0084] 调控生物活性物质从溶胶-凝胶基质组合物中释放的另一非限制性方法是，采用反应性氯代硅烷对溶胶凝胶进行化学处理。在这个实施例中，采用在0.5M TEOS中的10μg西力伐他汀喷涂各个支架，然后干燥。接着，涂敷不含任何生物活性物质的0.5M TEOS作为第二层。然后，将各个支架通过如下步骤进行处理：浸入1M三甲基氯硅烷溶液中约10分钟或约30分钟，然后在40℃的烘箱中干燥整夜。为了确定上述“硅烷化”对溶胶-凝胶表面的影响，西力伐他汀从上述支架上的洗脱速率与从未经处理的涂敷支架上的洗脱速率进行比较。由图8可见，通过三甲基氯硅烷对溶胶-凝胶进行改性降低了洗脱速率，其中暴露时间越长对洗脱曲线的影响越大。

[0085] 存在多种本发明的应用。一个非限制性实例是全髋关节置换术。已经认识到股骨部件中的聚甲基丙烯酸酯(PMMA)粘合剂/金属界面的失效是固定的髋关节植入体发生无菌松动的主要原因。实验和数据研究表明，界面的结合松动可以显著增加周围粘合剂环的应力，从而导致PMMA破裂和全部植入失效。

[0086] 本发明可理想地用于保证采用聚合物粘合剂进行的股骨部件的固定。可以根据选择的植入材料来选择溶胶-凝胶组合物。SiO2膜可以沉积在Co-Cr-Mo上，而在Ti6-A14-V部件上TiO2膜可能是理想的。在组合以适当的硅烷粘合促进剂的情况下，植入体和预涂PMMA材料之间可以形成优异的结合。另外，溶胶-凝胶组合物的表面粗糙度要小几个数量级。这个特性在防止产生碎片和骨丢失(bone loss)中应当是有益的。

[0087] 已表明沉积在Ti6-A14-V合金基材上并暴露于模拟体液中的SiO2介孔膜会促使羟磷灰石晶体沉淀。然而，由于孔尺寸范围的原因，介孔膜不太可能如上述研究中所暗示用在无粘合剂关节置换应用中。已报道为了使骨骼组织在整个多孔涂层上内生，尺寸在50至100μm范围内的孔是必需的最小孔。与此相反，正如本发明所讨论的，对于容纳聚合物分子链，介孔范围很理想。

[0088] 在包括疏水性药物紫杉醇的本发明的一个实施方式中，基质可由如下组成：采用溶胶-凝胶合成(如上述)得到的无机氧化物、离子型或非离子型表面活性剂和嵌段共聚物或其任意组合，上述各组分具有在宽范围中的任意摩尔比。通过适当地选择摩尔比和涂敷工艺参数，可以促使这个材料体系自组装，从而基质封装药物并控制所述药物通过扩散持续释放。自组装过程还可以包括，各基质成分的相分离，其中表面活性剂和/或嵌段共聚物作为模板并可以引导溶胶-凝胶无机材料(如上述)进行组装。随后除去模板组分可以提供用于控制药物通过所得无机基质中的互连孔道网络释放的可选机制。

[0089] 在另一实施方式中，基质仅由溶胶-凝胶二氧化硅组成，紫杉醇/TEOS的摩尔比在约10∶1至约1∶200的范围内。例如，通过如下方法制备紫杉醇/TEOS摩尔比为约1∶10并且药物浓度为约5μg/μL的溶液：将约5mg紫杉醇和约50μLTEOS溶于由约0.9mL乙醇和约50μL去离子水组成的溶剂中。可以通过毛细管辅助的涂装方法用2μL溶液涂布支架，从而加载总共约10μg的药物。

[0090] 在另一实施方式中，可以首先将紫杉醇(或其它生物活性物质)封装在聚乳酸(PLA)或嵌段(聚乳酸)-嵌段(聚乙醇酸)(PLGA)聚合物球体中，其中，聚合物/药物的摩尔比可以在约200∶1至约1∶1的范围内，在另一实施方式中，在约10∶1至约3∶1的范围内。可以将聚合物/药物球体悬浮在去离子(DI)水中，从而形成稳定的悬浮液。然后，可以例如通过喷涂该水性溶液将上述球体沉积在支架上，然后顶部涂敷溶胶-凝胶组合物。可生物降解聚合物球体可以提供持续的药物释放，同时溶胶-凝胶组合物顶涂层可以提供机械强度、改善球体与器械表面的粘合性以及可以作为扩散阻挡层从而进一步控制药物洗脱。

[0091] 在具体实施例中，可以将约40mg的PLA/紫杉醇球体(药物浓度为约18wt％)悬浮在约2mL的DI水中。然后，以约40μL/min的速率分配上述溶液并在约2.0瓦下操作振动组件得到气雾剂束，将支架穿过上述气雾剂束20次来进行喷涂。该过程得到约20μg的总药物加载量。而且，可以利用水解的TEOS溶液喷涂溶胶-凝胶二氧化硅顶涂层。水解可以在水性溶液中进行，任选例如通过酸性或碱性条件、通过搅拌或超声真空搅动、添加有机溶剂或上述任意组合来促进水解。在具体的实施例中，顶涂层溶液的PH≈3并且可以通过如下方法制备：将约210μL的TEOS、约9.25mL的DI水、约0.5mL的乙醇和约100μL的稀(0.1M)盐酸(HCl)混合，并采用磁力搅拌棒在约1500rpm下剧烈搅拌约1小时。顶部涂敷包括：将约20个支架穿过喷雾束，同时溶液以约40μL/min的速率分配并以约2.0W的功率气雾化。

[0092] 在另一实施例中，PLA/西力伐他汀球体的中间层可以夹在含有药物的底涂层和溶胶-凝胶组合物顶涂层之间。该中间层可以通过如下方法得到：将例如约20mg PLA/西力伐他汀球体溶于约1mL DI水中，并以约40μL/min的分配速率和约1W的气雾化功率喷雾约20次。上述中间层的目的在于，通过扩散分子与球体之间的相互作用进一步延长药物的释放。

[0093] 在本发明的这些实施方式中的底涂层可以，但不必需，包括其它生物活性物质。包含在底涂层中的生物活性物质可以与球体中或可选在无机溶胶-凝胶组合物顶涂层中的其它生物活性物质相同或不同。例如，如共同待决的US专利公开No.2006-0051397中所述，底涂层可以为无生物活性物质的金属层，其中，通过引用将上述专利所公开的关于无药物金属层的沉积的全部内容包含于此。或者，如共同待决的US专利公开No.2006-0062820、2006-0051397和2006-0115512中所述，底涂层可以为金属层，其中生物活性物质直接通过电化学方法沉积在金属层上或者通过电化学方法加载在所产生的孔中，通过引用将上述专利所公开的关于这些技术的全部内容包含于此。或者，底涂层可以为无机溶胶-凝胶组合物，该组合物不含生物活性物质，在其被施加到医疗器械表面以前在所述组合物内包含生物活性物质；或直到被施加到器械上也不含生物活性物质并且生物活性物质被加载在所述组合物互连通道内；或这种类型的溶胶-凝胶组合物可以通过上述两种机制包含生物活性物质。本发明的底涂层还可以根据Ragheb等于2004年5月4日授权的US专利No.6,730,064中所描述的方法来涂敷，通过引用将上述专利所教导的关于无生物活性物质的和含有生物活性物质的涂层的涂敷的全部内容包含于此。

[0094] 上述描述的范围清楚地表明，本发明涵盖各种有益的实施方式。这些实施方式可以包括多个涂层或多层，各层的厚度仅受限于器械的物理功能。在某些实施方式中，上述厚度不超过约5微米。而且，不同层可以包括不同的生物活性物质，不同浓度的相同或不同的生物活性物质和/或在特定一层或多层中的生物活性物质的混合物。作为非限制性实施例，一层可以包含两种不同的生物活性物质，两个不同层可以包含两种不同的生物活性物质，或者多层可以包含不同浓度的同一生物活性物质。作为特定的非限制性实例，一个器械可以包括三层：底层可以包含紫杉醇；中间层可以不含生物活性物质，外层顶涂层可以包括消炎生物活性物质，诸如抑制素。在这个实施例中，在植入器械后抑制素快速释放，而紫杉醇的释放将被延缓。或者，外层顶涂层可以用十二烷基硅烷(但不限于此)变得疏水，从而提供水阻挡层。作为本发明范围内的非限制性实施例，应当理解，任意层的溶胶-凝胶组合物可以为溶胶-凝胶衍生的无机氧化物；溶胶-凝胶衍生的经有机改性的硅烷；包含经有机改性硅烷的杂化氧化物和具有利用模板产生的介孔的氧化物。

[0095] 可以对上述实施方式进行各种适应性变化和修改，而并未脱离本发明的范围和精神，本发明的范围和精神可以以不同于在此具体描述的方式来实施。上面的说明书意在进行举例说明，并非用于限定。本发明的范围仅通过权利要求书限定。

[0096] 本文使用的术语和表达被用作描述性而非限制性术语。在所述术语和表达的使用中，并未排除所示和所表述特征的等同物或其部分，应当认识到，可以在本发明所要求保护的范围内进行各种修改。而且，本发明的任意实施方式中的任意一个或多个特征可以与本发明的其它实施方式中的任意一个或多个其它特征组合，并未脱离本发明的范围。

[0097] 除非另有指明，本说明书和权利要求书中使用的表示成分数量，以及分子量、反应条件等性质等的所有数字都应当被理解为：在所有情况下，用术语“大约”加以修饰。因此，除非有相反含义的说明，本说明书和所附权利要求书中示出的数量参数都是约数，它们可以根据本发明想要获得的性质而变动。至少，并且并非对权利要求书范围等同原则的应用加以限制，每个数量参数至少应按照报道的有效数字的数，以及应用普通的凑整技术来解释。虽然示出本发明宽广范围的数字范围和参数是约数，但是具体实施例中所示的数值却被尽可能地精确报道。但是，任何数值，必然含有一定误差，这是它们各自的检验测量方法中发现的标准偏差必然导致的。

[0098] 除非本文另有指明，或与上下文明显矛盾，描述本发明的上下文中使用的术语“一个”、“一种”和“这个”以及类似提法应当被理解为既包括单数又包括复数。本文中数值范围的叙述仅仅用作该范围内每个单独的值的速记方法。除非本文另有指明，每个单独的值被包括进说明书，这与在本文进行个别叙述一样。本文所述的所有方法都可以以任何合适的顺序来进行，除非本文另有指明，或与上下文明显矛盾。除非另有指明，本文提供的任何及所有例子，或者示例性的语言(例如，“诸如”)仅用来更好地阐述本发明，而非对发明范围加以限制。说明书中任何语句都不应被解释为：表示对本发明的实施来说必要的、不要求保护的要素。

[0099] 本文公开的本发明的替换性要素或实施方式的分组不应被理解为限制。每个组成员可被个别采用和被个别要求保护，或以与该组其它成员或本文中找到的其它要素的任何组合被采用和要求保护。可以预见到，为了方便和/或可专利性的理由，组中的一个或多个成员可被包括进一组或从中删除。当任何此类包括或删除发生时，说明书在此被看作为含有经过改动的组，因此满足对所附权利要求书中所用的全部马库什组的支持。

[0100] 本文中描述了本发明的优选实施方式，其包括发明人已知用来实施本发明的最佳方式。当然，在阅读前述说明书的基础上，对这些优选实施方式中的改动对于本领域普通技术人员来说将是明显的。本发明的发明人预见了本领域技术人员合适地采用此类改动，发明人预期本发明可以以除了本文具体描述的方式之外的方式被实现。因此，只要适用法律允许，本发明包括对所附权利要求中提到的主题进行的所有改动和等同物。此外，所有可能的变化中，上面提到的要素的任何组合都被包括进本发明，除非本文另有指明，或与上下文明显矛盾。

[0101] 此外，本说明书中提到了大量参考文献，包括专利和印刷公开物。上述参考文献和印刷公开物中的每种在此都通过引用被分别地整体包括进本文。

[0102] 最后，应当理解，本文公开的本发明实施方式是为了阐述本发明的原理。可以进行的其它改动也落在本发明的范围内。因此，举例而言，而非限制，可按照本文的教导来使用本发明的替代性构造。因此，本发明不被限制为仅仅是本文所述和所示出的。

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一种包含溶胶-凝胶组合物的生物活性物质输送系统

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