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杂环化合物及其产生和使用方法

阅读：295发布：2022-09-26

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1.通式(I)化合物

它的互变异构体、它的立体异构体、它的多晶型物、它的可药用盐 或它的可药用溶剂化物，
其中 是
或

其中L是-Y-G＝Z-Ar-、 或-(CH2)t-；
其中Q是
其中R1、R2和R3独立地是氢、羟基、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰 基、可选取代的氨基、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、链烯基、环 烯基、烷氧基烷基、链烯氧基、环烯氧基、酰基、酰氧基、芳基、芳氧 基、芳酰基、芳酰氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷 基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基羰基， 烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基亚磺酰基、烷基亚磺 酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、烷硫基、芳 硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、芳氧基烷基、羧酸或其衍生物，或者磺酸 或其衍生物，其中R1、R2和R3中任意两者组合可选地形成具有1-3个杂 原子的5元或6元饱和环，其中杂原子是O、S或N；
其中R4是氢、羟基、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基，可选取代的 氨基、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、链烯基、环烯基、烷氧基烷 基、链烯氧基、环烯氧基、酰基、酰氧基、芳基、芳氧基、芳酰基、芳 酰氧基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳烷氧基、杂环基、杂环烯基、杂 芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、 芳烷氧基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、 烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳 烷基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、芳氧基烷基、 芳烷氧基烷基、稠合的杂芳基环烷基、稠合的杂芳基环烯基、稠合的杂 芳基杂环烯基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物；
其中A、B、D和J独立地是O、S、N、＞CH或_CH2_n；
其中‘----’是可选的化学键；
其中E是O、S或-NR；
其中K是N、C或CH；
其中Y和Z独立地是O、-NR、_CH2_u或S(＝O)u；
其中G是-(CH2)s-、-(CH2)s-CH＝CH-(CH2)s-或 -(CH2)s-C＝C-(CH2)s-；
其中X、X1、X2、X3和X4独立地是O、S或-NR；
其中F是O、S或-NR；
其中Y1和Y2独立地是O或S；
其中n、w、u独立地是0-2的整数；
其中p、t、m、s、v独立地是0-5的整数；
其中R和R5独立地是氢、钾、钠、羟基、卤素、硝基、可选取代的 氨基、烷基、烷氧基、链烯基、烷氧基烷基、环烯氧基、酰基、芳基、 芳烷基、杂环基或杂芳基；并且
其中‘Ar’是取代或未取代的苯基或者取代或未取代的萘基。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4中任一个独立 地由下述基团取代：氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟基、 烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、硫代(S＝)基团、烷基、环烷基、 烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄氧基、酰基、酰氧基、芳酰基、 烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、杂环基、芳烷基、烷基磺酰基、烷 基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、 芳烷硫基、或杂环基磺酰基，其可选地由卤素、羟基、硝基、氨基、烷 氧基或任何它们的组合取代，并且其中杂环基可选地是经取代的吗啉 基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中在杂环基上的取代基是卤素、硝基、氨 基、烷基、烷氧基或芳基。
3.通式(II)化合物

它的互变异构体、它的立体异构体、它的多晶型物、它的可药用盐 或它的可药用溶剂化物，
其中R1、R2和R3独立地是氢、羟基、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰 基、可选取代的氨基、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、链烯基、环 烯基、烷氧基烷基、链烯氧基、环烯氧基、酰基、酰氧基、芳基、芳氧 基、芳酰基、芳酰氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷 基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基羰基， 烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基亚磺酰基、烷基亚磺 酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、烷硫基、芳 硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、芳氧基烷基、羧酸或其衍生物、或者磺酸 或其衍生物，其中R1、R2和R3中任意两个的组合可选地形成有1-3个杂 原子的5元或6元饱和环，其中杂原子是O、S、或N；
其中R4是氢、羟基、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基，可选取代的 氨基、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、链烯基、环烯基、烷氧基烷 基、链烯氧基、环烯氧基、酰基、酰氧基、芳基、芳氧基、芳酰基、芳 酰氧基、芳烷基、芳烯基、aralalkynyl group、芳烷氧基、杂环基、 杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、 芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、 杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、杂芳 基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、 芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、稠合的杂芳基环烷基、稠合的杂芳基环烯 基、稠合的杂芳基杂环烯基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物；
其中A、B、D和J独立地是O、S、N、＞CH或_CH2_n；
其中‘----’是可选的化学键；
其中E是O、S或-NR；
其中Y和Z独立地是O、-NR、_CH2）u或S(＝O)u；
其中G是-(CH2)s-、-(CH2)s-CH＝CH-(CH2)s-或 -(CH2)s-C＝C-(CH2)s-；
其中X是O、S或-NR；
其中F是O、S或-NR；
其中Y1和Y2独立地是O或S；
其中n和u独立地是0-2的整数；
其中s是0-5的整数；
其中R和R5独立地是氢、钾、钠、羟基、卤素、硝基、可选取代的 氨基、烷基、烷氧基、链烯基、烷氧基烷基、环烯氧基、酰基、芳基、 芳烷基、杂环基或杂芳基；并且
其中‘Ar’是取代或未取代的苯基或者取代或未取代的萘基。
4.权利要求3所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4中任一个独立 地由下述基团取代：氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟基、 烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、硫代(S＝)基团、烷基、环烷基、 烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄氧基、酰基、酰氧基、芳酰基、 烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、杂环基、芳烷基、烷基磺酰基、烷 基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、 芳烷硫基、或杂环基磺酰基，其可选地由卤素、羟基、硝基、氨基、烷 氧基或任何它们的组合取代，并且其中杂环基可选地是经取代的吗啉 基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中在杂环基上的取代基是卤素、硝基、氨 基、烷基、烷氧基或芳基。
5.通式(III)化合物

它的互变异构体、它的立体异构体、它的多晶型物、它的可药用盐 或它的可药用溶剂化物，
其中R1、R2和R3独立地是氢、羟基、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰 基、可选取代的氨基、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、链烯基、环 烯基、烷氧基烷基、链烯氧基、环烯氧基、酰基、酰氧基、芳基、芳氧 基、芳酰基、芳酰氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷 基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基羰基， 烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基亚磺酰基、烷基亚磺 酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、烷硫基、芳 硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、芳氧基烷基、羧酸或其衍生物，或者磺酸 或其衍生物，其中R1、R2和R3中任意两个的组合可选地形成有1-3个杂 原子的5元或6元饱和环，其中杂原子是O、S、或N。
其中R4是氢、羟基、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基，可选取代的 氨基、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、链烯基、环烯基、烷氧基烷 基、链烯氧基、环烯氧基、酰基、酰氧基、芳基、芳氧基、芳酰基、芳 酰氧基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳烷氧基、杂环基、杂环烯基、杂 芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、 芳烷氧基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、 烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳 烷基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、芳氧基烷基、 芳烷氧基烷基、稠合的杂芳基环烷基、稠合的杂芳基环烯基、稠合的杂 芳基杂环烯基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物；
其中‘----’是可选的化学键；
其中E是O、S或-NR；
其中Z是O、-NR、_CH2_u或S(＝O)u；
其中G是-(CH2)s-、-(CH2)s-CH＝CH-(CH2)s-或 -(CH2)s-C＝C-(CH2)s-；
其中u是0-2的整数；
其中s是0-5的整数；
其中R和R5独立地是氢、钾、钠、羟基、卤素、硝基、可选取代的 氨基、烷基、烷氧基、链烯基、烷氧基烷基、环烯氧基、酰基、芳基、 芳烷基、杂环基或杂芳基；并且
其中R′和R″独立地是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的 氨基、羟基、烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、硫代(S＝)基团、烷 基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄氧基、酰基、酰 氧基、芳酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、杂环基、芳烷基、 烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳 硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、或杂环基磺酰基。
6.权利要求5所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4中任一个独立 地由下述基团取代：氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟基、 烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、硫代(S＝)基团、烷基、环烷基、 烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄氧基、酰基、酰氧基、芳酰基、 烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、杂环基、芳烷基、烷基磺酰基、烷 基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、 芳烷硫基、或杂环基磺酰基，其可选地由卤素、羟基、硝基、氨基、烷 氧基或任何它们的组合取代，并且其中杂环基可选地是经取代的吗啉 基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中在杂环基上的取代基是卤素、硝基、氨 基、烷基、烷氧基或芳基。
7.权利要求5所述的化合物，其中R′和R″之一或两者独立 地由卤素、羟基、硝基、氨基或烷氧基取代。
8.权利要求5所述的化合物，其中R′和R″之一或两者独立 地由包含morphonyl基团、thiomorphoine或哌嗪的杂环基团取代。
9.如权利要求5中所述的式(III)化合物，其中该化合物是：





10.通式(IV)化合物

它的互变异构体、它的立体异构体、它的多晶型物、它的可药用盐 或它的可药用溶剂化物，
其中R1和R2独立地是氢、羟基、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基、 可选取代的氨基、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、链烯基、环烯基、 烷氧基烷基、链烯氧基、环烯氧基、酰基、酰氧基、芳基、芳氧基、芳 酰基、芳酰氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂 芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基羰基、烷基磺 酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基、 芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、 杂芳硫基、芳烷硫基、芳氧基烷基、羧酸或其衍生物，或者磺酸或其衍 生物，其中R1、R2和R3中任意两个的组合可选地形成有1-3个杂原子的 5元或6元饱和环，其中杂原子是O、S、或N。
其中R4是氢、羟基、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基，可选取代的 氨基、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、链烯基、环烯基、烷氧基烷 基、链烯氧基、环烯氧基、酰基、酰氧基、芳基、芳氧基、芳酰基、芳 酰氧基、芳烷基、芳烯基、alralkynyl group、芳烷氧基、杂环基、杂 环烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、芳 氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂 芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、杂芳基 亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、 芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、稠合的杂芳基环烷基、稠合的杂芳基环烯 基、稠合的杂芳基杂环烯基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物；
其中D和J独立地是O、S、N、＞CH或CH2；
其中‘----’是可选的化学键；
其中E是O、S或-NR；
其中K是N、C或CH；
其中Z是O、-NR、(CH2)u或S(＝O)u；
其中G是-(CH2)s-、-(CH2)s-CH＝CH-(CH2)s-或 -(CH2)s-C＝C-(CH2)s-；
其中X是O、S或-NR；
其中F是O、S或-NR；
其中Y1和Y2独立地是O或S；
其中u是0-2的整数；
其中s是0-5的整数；
其中R和R5独立地是氢、钾、钠、羟基、卤素、硝基、可选取代的 氨基、烷基、烷氧基、链烯基、烷氧基烷基、环烯氧基、酰基、芳基、 芳烷基、杂环基或杂芳基；并且
其中‘Ar’是取代或未取代的苯基或者取代或未取代的萘基。
11.权利要求10的化合物，其中R1、R2、R3和R4中任一个独立地 由下述基团取代：氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟基、 烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、硫代(S＝)基团、烷基、环烷基、 烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄氧基、酰基、酰氧基、芳酰基、 烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、杂环基、芳烷基、烷基磺酰基、烷 基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、 芳烷硫基、或杂环基磺酰基，其可选地由卤素、羟基、硝基、氨基、烷 氧基或任何它们的组合取代，并且其中杂环基可选地是经取代的吗啉 基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中在杂环基上的取代基是卤素、硝基、氨 基、烷基、烷氧基或芳基。
12.如权利要求10中所述的式(IV)化合物，其中该化合物是：

13.通式(V)化合物

它的互变异构体、它的立体异构体、它的多晶型物、它的可药用盐 或它的可药用溶剂化物，
其中R1、R2和R3独立地是氢、羟基、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰 基、可选取代的氨基、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、链烯基、环 烯基、烷氧基烷基、链烯氧基、环烯氧基、酰基、酰氧基、芳基、芳氧 基、芳酰基、芳酰氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷 基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基羰基、 烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基亚磺酰基、烷基亚磺 酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、烷硫基、芳 硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、芳氧基烷基、羧酸或其衍生物，或者磺酸 或其衍生物，其中R1、R2和R3中任意两个的组合可选地形成有1-3个杂 原子的5元或6元饱和环，其中杂原子是O、S、或N。
其中R4是氢、羟基、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基，可选取代的 氨基、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、链烯基、环烯基、烷氧基烷 基、链烯氧基、环烯氧基、酰基、酰氧基、芳基、芳氧基、芳酰基、芳 酰氧基、芳烷基、芳烯基、alralkynyl group、芳烷氧基、杂环基、杂 环烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、芳 氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂 芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、杂芳基 亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、 芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、稠合的杂芳基环烷基、稠合的杂芳基环烯 基、稠合的杂芳基杂环烯基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物；
其中A、B、D和J独立地是O、S、N、＞CH或_CH2_n；
其中E是O、S或-NR；
其中K是N、C或CH；
其中L是-Y-G＝Z-Ar-、 或-(CH2)t-；
其中Y和Z独立地是O、-NR、_CH2_u或S(＝O)u；
其中G是-(CH2)s-、-(CH2)s-CH＝CH-(CH2)s-或 -(CH2)s-C＝C-(CH2)s-；
其中X1、X2、X3和X4独立地是O、S或-NR；
其中X是O、S或-NR；
其中n和w独立地是0-2的整数；
其中p、t和v独立地是0-5的整数；
其中R是氢、钾、钠、羟基、卤素、硝基、可选取代的氨基、烷基、 烷氧基、链烯基、烷氧基烷基、环烯氧基、酰基、芳基、芳烷基、杂环 基或杂芳基；并且
其中‘Ar’是取代或未取代的苯基或者取代或未取代的萘基。
14.权利要求13的化合物，其中R1、R2、R3和R4中任一个独立地 由下述基团取代：氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟基、 烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、硫代(S＝)基团、烷基、环烷基、 烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄氧基、酰基、酰氧基、芳酰基、 烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、杂环基、芳烷基、烷基磺酰基、烷 基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、 芳烷硫基、或杂环基磺酰基，其可选地由卤素、羟基、硝基、氨基、烷 氧基或任何它们的组合取代，并且其中杂环基可选地是经取代的吗啉 基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中在杂环基上的取代基是卤素、硝基、氨 基、烷基、烷氧基或芳基。
15.如权利要求13中所述的式(V)化合物，其中该化合物是：



16.在人或动物中治疗或预防受炎性反应或平滑肌细胞增生介导 的疾病的方法，所述的方法包括对人或动物施用包含治疗或预防有效量 的根据权利要求1所述的化合物的组合物。
17.权利要求16所述的方法，其中所述的炎性反应包括糖尿病的 血管并发症，其中糖尿病的血管并发症包括糖尿病视网膜病、微血管病、 肾功能不全或阿尔茨海默病。
18.权利要求16所述的方法，其中所述的炎性反应由于糖基化蛋 白或晚期糖基化终末产物积聚而产生。
19.权利要求18所述的方法，其中所述的糖基化蛋白或晚期糖基 化终末产物积聚由促炎细胞因子介导。
20.权利要求19所述的方法，其中所述的促炎细胞因子包括 IL-6、IL-1、TNF-a或MCP-1。
21.权利要求16所述的方法，其中所述的平滑肌细胞增生是通过 诱导基底膜蛋白聚糖的表达而被抑制的。
22.权利要求16所述的方法，其中所述的平滑肌细胞增生通过促 炎细胞因子介导。
23.权利要求22所述的方法，其中所述的促炎细胞因子包括IL-6、 IL-1、TNF-a或MCP-1。
24.在人或动物中治疗或预防不希望的炎症的方法，所述的方法包 括对患有不希望的炎症的人或动物施用包含治疗或预防有效量的根据 权利要求1的化合物的组合物。
25.在人或动物中治疗或预防不希望的平滑肌细胞增生的方法，所 述的方法包括对具有不希望的平滑肌细胞增生的人或动物施用包含治 疗或预防有效量的根据权利要求1的化合物的组合物。
26.治疗或预防由细胞粘着分子介导的疾病或病症的方法，所 述的方法包括对需要的患者施用包含治疗或预防有效量的根据权利要 求1的化合物的组合物。
27.权利要求26所述的方法，其中由细胞粘着分子介导的疾病或 病症是炎性病症或心血管疾病。
28.权利要求27所述的方法，其中所述的炎性病症是类风湿性关 节炎、骨关节炎、哮喘、皮炎、牛皮癣、器官移植或同种异体移植排斥、 自身免疫性糖尿病或多发性硬化症。
29.权利要求27所述的方法，其中所述的心血管疾病是 athresclerosis、再狭窄、冠心病、心绞痛、异常脂血症、小动脉疾病、 糖尿病、糖尿病肾病或糖尿病视网膜病。
30.权利要求26所述的方法，其中所述的细胞粘着分子是VCAM-1。
31.权利要求26所述的方法，所述的方法进一步包括施用治疗或 预防有效量的至少一种其它的药物，其中所述其它的药物包含血小板聚 集抑制剂、抗血栓形成剂、钙通道阻断剂、血管紧张肽转化酶抑制剂、 β阻断剂、非类固醇抗炎剂、COX II抑制剂、皮质类固醇、TNF-a调节 剂、HMGCoA reductose抑制剂、PPAR-？激动剂、HDL增加剂或类视色 素。
32.权利要求31所述的方法，其中所述的至少一种其它的药物是 阿司匹林、diteazem、nefidipine、卡托普利、enalopril、propanalol、 布洛芬、吲哚美辛、舒林酸、罗非考昔、塞来考昔、依那西普或英夫利 昔单抗。
33.在人或动物中治疗或预防癌症的方法，所述的方法包括对人或 动物施用包含治疗或预防有效量的根据权利要求1的化合物的组合物。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述的癌症包括黑色素瘤、 前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非小细胞型肺癌、中枢神经系统的癌症、 乳腺癌、结肠癌、卵巢癌或肾癌。
35.用于在人或动物中抑制平滑肌细胞增生的方法，所述的方法包 括对人或动物施用包含治疗或预防有效量的根据权利要求1的化合物的 组合物。
36.用于在人或动物中抑制内皮细胞中炎性反应的方法，所述的方 法包括对人或动物施用包含治疗或预防有效量的根据权利要求1的化合 物的组合物。
37.用于在人或动物中治疗或预防器官移植血管病变的方法，所述 的方法包括对人或动物施用包含治疗或预防有效量的根据权利要求1的 化合物的组合物。
38.权利要求37所述的方法，其中所述的器官是肝脏、肾、心脏、 肺、胰腺、胰岛和皮肤。
39.权利要求37所述的方法，所述的方法进一步包括施用治疗或 预防有效量的免疫抑制剂。
40.权利要求39所述的方法，其中所述的免疫抑制剂是骁悉、 Gengraf、Micrhogam、Neoral、Orthoclone OKT3、普乐可复、西罗莫 司、山地明、即复宁、赛尼哌。
41.权利要求39所述的方法，其中所述的施用是经口、肠胃外、 皮下、肌肉内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔 内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、宫颈内、胃内、肝内、心肌内、 骨内、骨盆内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、 肾脏内、视网膜内、脊柱内、滑膜腔内、胸内、子宫内、膀胱内、大丸 剂、阴道、直肠、口腔、舌下、鼻内或经皮肤的。
42.权利要求39所述的方法，其中所述的免疫抑制剂在所述组合 物之前施用。
43.权利要求39所述的方法，其中所述的免疫抑制剂在所述组合 物之后施用。
44.权利要求39所述的方法，其中所述免疫抑制剂与所述组合物 同时施用。
45.用于在人或动物中治疗或预防再狭窄的方法，所述的方法包括 对人或动物施用包含治疗或预防有效量的根据权利要求1的化合物的组 合物。
46.用于在人或动物中治疗或预防动脉粥样硬化的方法，所述的方 法包括对人或动物施用包含治疗或预防有效量的根据权利要求1的化合 物的组合物。
47.用于在人或动物中治疗由炎症介导的疾病的方法，所述的方法 包括对人或动物施用包含治疗或预防有效量的根据权利要求1的化合物 的组合物。
48.权利要求47所述的方法，其中由所述的炎症介导的疾病是自 身免疫疾病。
49.权利要求48所述的方法，其中所述的自身免疫疾病是斑秃、 强直性脊椎炎、抗磷脂综合征、自身免疫性阿狄森病、自身免疫性溶血 性贫血、自身免疫性肝炎、贝切特病、大疱性类天疱疮、心肌病、口炎 性腹泻-皮炎、慢性疲劳免疫功能障碍综合征(CFIDS)、慢性炎性脱髓鞘 性多发性神经病、丘-施综合征、瘢痕性类天疱疮、CREST综合征、冷凝 集素病、克罗恩病、盘状狼疮、特发性混合型冷球蛋白血症、纤维肌痛 -纤维肌炎、格雷夫斯病、格-巴综合征、淋巴细胞性甲状腺炎、特发性 肺纤维变性、原发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、胰岛素依 赖性糖尿病、少年关节炎、扁平苔癣、梅尼埃病、混合型结缔组织病、 多发性硬化症、重症肌无力、寻常天疱疮、恶性贫血、结节性多动脉炎、 多软骨炎、多腺体综合征、风湿性多肌病、多肌炎和皮肌炎、原发性无 丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬变、牛皮癣、雷诺现象、莱特尔综 合征、风湿热、类风湿性关节炎、肉样瘤病、硬皮病、斯耶格伦综合征、 僵人综合征、全身性红斑狼疮、大动脉炎、颞动脉炎/巨细胞性动脉炎、 溃疡性结肠炎、色素层炎、血管炎、白癜风或韦格纳肉芽肿病。
50.用于在人或动物中治疗或预防转移的方法，所述的方法包括对 人或动物施用包含治疗或预防有效量的根据权利要求1的化合物的组合 物。
51.一种在人或动物中调节基底膜蛋白聚糖活性的方法，所述的方 法包括对人或动物施用包含治疗有效量的根据权利要求1的化合物的组 合物。
52.用于在人或动物中调节类肝素酶的方法，所述的方法包括对人 或动物施用包含治疗有效量的根据权利要求1的化合物的组合物。
53.用组合物包被的支架，所述的组合物包含根据权利要求1的化 合物。
54.药物组合物，所述的药物组合物包含根据权利要求1的化合物 和可药用载体、稀释剂、赋形剂或溶剂化物。
55.权利要求54所述的药物组合物，所述的药物组合物是片剂、 胶囊、粉剂、糖浆剂、溶液、悬液形式。
56.一种医学设备，所述的医学设备由包含根据权利要求1的化合 物的组合物包被。
57.权利要求56所述的医学设备，其中所述的医学设备是分流器、 结肠造瘘袋附着器、耳引流管、心脏起搏器和可植入除纤颤器的导线、 缝线、肘钉、吻合设备、脊椎盘、骨针、缝线固定物、止血屏障、钳、 螺钉、板、小夹、血管植入物、组织粘合或封闭物、组织支架、骨替 代物、管腔内装置和血管支持物。
58.用于在人或动物中治疗或预防心血管疾病的方法，所述的方法 包括对人或动物施用包含治疗有效量的根据权利要求1的化合物的组合 物。
59.权利要求58所述的方法，其中所述的心血管疾病是 athresclerosis、再狭窄、冠心病、心绞痛、异常脂血症、小动脉疾病、 糖尿病、糖尿病肾病或糖尿病视网膜病。

说明书全文

                        发明领域

本发明涉及化合物、药物组合物及其产生方法和用途。

                        发明背景

糖基化蛋白(glycated protein)和晚期糖基化终末产物(advanced glycation end product)(AGE)促成细胞损伤，例如，糖尿病组织损 伤。这可通过至少两种主要的机制发生：通过与特定的细胞表面受体相 互作用而调节细胞功能，以及细胞外基质的改变导致蛋白交联的形成。 研究显示糖基化蛋白和AGE与细胞的相互作用促进炎性过程和氧化细胞 损伤。AGE增加脂蛋白可氧化性和致动脉粥样化性。而且，AGE结合至 基质诱导IL-1、TNFa、VCAM-1、血红素加氧酶、胰岛素样生长因子、 IL-6的合成并激活NF-？B。糖基化蛋白和AGE积聚是可疑的致病因素 的疾病包括，但不限于，糖尿病的血管并发症、微血管病、肾功能不全 和阿尔茨海默病。

高血浆葡萄糖引起微血管损伤(正如糖尿病中所见的)的真正机制 还没有完全了解。可将高血糖病与微血管病相联系的一种潜在机制是通 过关键蛋白的非酶促糖基化(glycatior)的过程。关键蛋白的非酶促 糖基化在Nonenzymatic glycosylation and the pathogenesis of diabetic complications，Ann.Intern.Med.，1984(101)527-537； Advanced glycation end products up-regulate gene expression found in diabetic glomerular diseas，Proc.Natl.Acad.Sci.US A.，1994(91)9436-40；Expression of advanced glycation end products and their cellular receptor RAGE in diabetic nephropathy and nondiabetic renal disease，J.Am.Soc.Nephrol.，2000 (11)1656-66；以及Activation of receptor for advanced glycation end products：a mechanism for chronic vascular dysfunction in diabetic vasculopathy and atherosclerosis.，Circ.Res.，1999 (84)489-97)中讨论。

非酶促糖基化，即蛋白质与葡萄糖的连接，导致糖基化蛋白的形成。 这种糖基化途径中的第一步骤涉及葡萄糖和蛋白中的游离氨基基团，主 要是赖氨酸残基的ε-氨基基团的非酶促缩合，形成Amadori加合物。 这种初期的糖基化产物可进行进一步的反应如重排、脱水和缩合以形成 不能逆转的晚期糖基化终末产物(AGE)。有一组具有高反应性的分子， 它们与细胞表面上的特定受体相互作用可导致致病的结果。糖基化蛋白 的积聚已经在糖尿病患者的基底膜中得以证明并认为是涉及糖尿病肾 病和视网膜病的发展。见Immunohistochemical localization of glycated protein in diabetic rat kidney.，Diabetes Res.Clin. Pract.，1990(8)215-9；和Role of Amadori-modified nonenzymatically glycated serum proteins in the pathogenesis of diabetic nephropathy.，J.Am.Soc.Nephrol.，1996(7)183-90。见 AGE形成的抑制剂，如氨基胍，已经显示能阻碍AGE的形成并阻止糖尿 病并发症(包括糖尿病视网膜病)的发展(Aminoguanidine prevents diabetes-induced arterial wall protein cross-linking，Science， 1986(232)1629-1632；Prevention of cardiovascular and renal pathology of aging by the advanced glycation inhibitor aminoguanidine.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，1996(93)3902-7； 以及Potential benefit of inhibitors of advanced glycation end products in the progression of type II diabetes：a study with aminoguanidine in C57/BLKsJ diabetic mice.，Metabolism， 1998(47)1477-80)。

一种已经表征过的AGE受体是RAGE，即AGE的受体。见Activation of receptor for advanced glycation end products：a mechanism for chronic vascular dysfunction in diabetic vasculopathy and atherosclerosis.，Circ.Res.1999(84)489-97；和Roles of the AGE-RAGE system in vascular injury in diabetes.，Ann.NY Acad. Sci.2000(902)163-70；170-2的讨论。几个体外和体内的研究证明， 通过抗体或通过加入可溶形式的受体来阻断RAGE可抑制糖尿病血管病 变，包括糖尿病动脉粥样硬化。见Receptor-mediated endothelial cell dysfunction in diabetic vasculopathy.Soluble receptor for advanced glycation end products blocks hyperpermeability in diabetic rats.，J.Clin.Invest.，1996(97)238-43；Advanced glycation end products interacting with their endothelial receptor induce expression of vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1)in cultured human endothelial cells and in mice.A potential mechanism for the accelerated vasculopathy of diabetes.，J.Clin.Invest.，1995(96)1395-403；以及Suppression of accelerated diabetic atherosclerosis by the soluble receptor for advanced glycation endproducts.，Nat.Med.1998(4)1025-31。 除AGE外，RAGE看起来介导涉及正常的生理学和病理学的几个其它配体 的结合。见Blockade of RAGE-amphoterin signalling suppresses tumour growth and metastases.，Nature，2000(405)354-60；RAGE mediates a novel proinflammatory axis：a central cell surface receptor for S100/calgranulin polypeptides.，Cell.， 1999(97)889-901；和Amyloid-beta peptide-receptor for advanced glycation end product interaction elicits neuronal expression of macrophage-colony stimulating factor：a proinflammatory pathway in Alzheimer disease.，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA.， 1997(94)5296-301。因而，仅阻断RAGE可能产生其它意料之外的后果。 而且，由于阻断RAGE可引起AGE在循环系统中积聚，因此阻断RAGE的 长期效果是未知的并且可能比要寻求治疗的病理学状态更有害。

一种阻断AGE效果的有用方法应该是开发阻断AGE诱导的信号传导 的抑制剂。见Activation of the receptor for advanced glycation end products triggers a p21(ras)-dependent mitogen-activated protein kinase pathway regulated by oxidant stress.，J.Biol. Chem.，1997(272)17810-4；和Cell activation by glycated proteins.；AGE receptors，receptor recognition factors and functional classification of AGEs.，Cell.Mol. Biol.(Noisy-le-grand)，1998(44)1013-23。然而，导致炎症的这些信 号传导事件的顺序还不清楚。因此，所需要的是能阻断AGE-诱导的活性， 尤其是AGE诱导的炎症，或更特别地是AGE诱导的信号传导事件的化合 物。

还没有适当和有效的治疗方法的其它慢性状况是抗增生性疾病的 治疗。平滑肌细胞(SMC)增生是动脉粥样硬化的发展中的重要因素， 还是血管手术如血管成形术和冠状动脉旁路手术后的显著失败率的原 因。见The comparative pathobiology of atherosclerosis and restenosis.Am.J.Cardiol.86：6H-11H(2000)；和Restenosis：a challenge for pharmacology.Trends Pharmacol Sci.21：274-9。在 正常的血管中，SMC是休眠的，但当发生对内皮的损伤时它们开始增生。 自然存在的生长调节物(其中许多源于内皮)紧紧地控制体内SMC增生。

非正常的血管平滑肌细胞(VSMC)增生可能促成血管闭塞性损伤的 发病，包括动脉粥样硬化、成功的血管形成术后的血管重新变窄(再狭 窄)和冠状动脉移植后的移植物动脉粥样硬化。VSMC在The comparative pathobiology of atherosclerosis and restenosis.Am.J.Cardiol. 86：6H-11H；和Smooth muscle migration in atherosclerosis and restenosis.J Clin Invest.100：S87-9中有讨论。因为这些状况，许 多人和动物而具有有限的寿命和受限的生活方式。目前已知还没有有效 的药理学治疗可用来控制这种闭塞性病理学状态，特别是再狭窄。

经皮冠状动脉介入术(PTCA)方法是美国最通常的住院病人的医院 治疗方法。根据美国心脏协会，在大约六个月内约三分之一的进行气囊 血管成形术的病人具有更宽部分的再狭窄。可能有必要对再狭窄的动脉 实施另一次血管成形术或冠状动脉旁路手术。再狭窄的一个关键特征是 损伤反应，该反应导致炎症级联反应的激活和导致颈动脉壁的外侧和内 侧细胞重建。这包括结缔组织和平滑肌过度生长至动脉腔内，称为新内 膜增生(neointimal hyperplasia)。目前还没有有效的药理学治疗可 用来控制血管闭塞性损伤的发病，例如，但不限于，动脉硬化、动脉粥 样硬化、再狭窄和冠状动脉移植后的移植物动脉粥样硬化。鉴定具有最 小副作用的有效治疗剂将恢复生活质量而不需额外的外科手术如冠状 动脉旁路手术。

平滑肌细胞(SMC)增生是动脉粥样硬化的发展中的主要事件，也 可能对于血管手术如血管成形术和冠状动脉旁路手术后的失败率有着 贡献。在正常的血管中，SMC是休眠的，但当发生对内皮的损伤时它们 开始增生。自然存在的生长调节物(其中的许多源于内皮)紧紧地控制 体内SMC增生。因此，需要用于改变动脉壁细胞中的基因表达以抑制血 栓形成和SMC增生的方法和组合物。特别地，所需的是抑制SMC和相关 内膜增生的方法和组合物。

美国专利6,028,088贯注于特定的噻唑烷二酮化合物，所述的该化 合物描述为抗增生剂、抗炎剂和抗感染剂。根据公开的内容，这些特定 的化合物可用于治疗某些内分泌疾病、恶性和非恶性增生性疾病和心血 管疾病。

因此，需要治疗血管闭塞性病理学状态，特别是再狭窄。因为这些 疾病频繁出现，因此目前可用的治疗昂贵并且这些状况对于许多药物治 疗是不显疗效的。涉及控制与SMC功能相关的血管状况的机理还不清楚， 并且没有常规的对抗SMC激活的预防性疗法。因此，需要用于治疗和预 防血管闭塞性状况的方法和组合物。特别是，需要用来预防和治疗血管 组织经治疗后的再狭窄的方法和组合物。本发明贯注于克服本领域中的 这些和其它不足。

                      发明概述

本发明涉及式(I)化合物，并涉及包含在调节炎性反应，如那些 由AGE和糖基化蛋白积聚引起的炎性反应有效的化合物的方法和/或组 合物。本发明也贯注于包含在调控平滑肌细胞增生及其相关的疾病或状 况中有效的化合物的方法和/或组合物。

本发明提供抑制炎性反应，特别是由AGE和糖基化蛋白积聚引起 的炎性反应的化合物和组合物。此外，本发明提供抑制平滑肌细胞增生 的化合物和组合物，所述的平滑肌细胞增生可能是由促炎细胞因子如 IL-6、IL-1、TNF-a、MCP-1介导，或通过诱导基底膜蛋白聚糖(一种硫 酸肝素蛋白聚糖(HSPG))的表达而介导。

本发明提供式(I)的新颖化合物，它们的可药用盐，和含有一种 或多种这类化合物的、任选与其它活性成分组合的药物组合物。

本发明也提供用于制备如上定义的式(I)化合物、它们的盐及其 可药用组合物的方法。

本发明也提供式(II)的新颖化合物，它们的可药用盐，和含有一 种或多种这类化合物的、任选与其它活性成分组合的药物组合物。

本发明也提供用于制备如上定义的式(II)化合物、它们的盐及其 可药用组合物的方法。

本发明也提供式(III)的新颖化合物，包括但不限于，它们的可 药用盐，和含有它们或它们的混合物，或与其它活性成分组合的药物组 合物。

本发明也提供用于制备如上定义的式(III)化合物、它们的盐及 其可药用组合物的方法。

本发明也提供式(IV)的新颖化合物，它们的可药用盐，和含有一 种或多种这类化合物的、任选与其它活性成分组合的药物组合物。

本发明也提供用于制备如上定义的式(IV)化合物、它们的盐及其 可药用组合物的方法。

本发明提供式(V)的新颖化合物，它们的可药用盐，和含有一种 或多种这类化合物的、任选与其它活性成分组合的药物组合物。

本发明也提供用于制备如上定义的式(V)化合物、它们的可药用 盐和它们的可药用组合物的方法。

根据本发明的一个方面，使用式(I)的化合物的方法包括治疗和/ 或预防炎性状况，如那些由AGE或糖基化蛋白积聚介导的状况。这种炎 性状况包括糖尿病血管并发症，包括糖尿病视网膜病、微血管病、肾功 能不全和阿尔茨海默病。

根据本发明的另一方面，抑制平滑肌细胞增生的方法包括施用有效 量的特此考虑的化合物。本发明也提供用于抑制炎性反应(包括内皮细 胞中的炎性反应)的方法，所述方法包括施用有效量的特此考虑的化合 物。本发明也提供用于抑制血栓形成的方法，所述方法包括施用有效量 的特此考虑的化合物。

本发明也提供用于治疗或预防受试者中的器官移植血管病变的方 法，所述的方法包括施用有效量的特此考虑的化合物的步骤。移植的器 官可以包括，但不限于，肝脏、肾脏、心脏、肺、胰腺、胰岛和皮肤。 这种方法可以进一步包括施用治疗有效量的免疫抑制剂的步骤。免疫抑 制剂可包括，但不限于，骁悉、Gengraf、Micrhogam、Neoral、Orthoclone OKT3、普乐可复、西罗莫司、山地明、即复宁和赛尼哌。

本发明也提供用于治疗或预防受试者中的再狭窄的方法，所述的方 法包括施用治疗有效量的特此考虑的化合物。本发明也提供用于治疗或 预防受试者中的动脉粥样硬化的方法，所述的方法包括施用治疗有效量 的特此考虑的化合物。

本发明也提供用于治疗受试者中由炎症介导的疾病的方法，所述的 方法包括施用治疗有效量的特此考虑的化合物的步骤。更具体地，由炎 症介导的疾病可能是自身免疫性疾病。关于这一点，自身免疫性疾病可 以是斑秃、强直性脊椎炎、抗磷脂综合征、自身免疫性阿狄森病、自身 免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、贝切特病、大疱性类天疱疮、心 肌病、口炎性腹泻-皮炎、慢性疲劳免疫功能障碍综合征(CFIDS)、慢性 炎性脱髓鞘性多发性神经病、丘-施综合征、瘢痕性类天疱疮、CREST 综合征、冷凝集素病、克罗恩病、盘状狼疮、特发性混合型冷球蛋白血 症、纤维肌痛-纤维肌炎、格雷夫斯病、格-巴综合征、淋巴细胞性甲状 腺炎、特发性肺纤维变性、原发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾 病、胰岛素依赖性糖尿病、少年关节炎、扁平苔癣、梅尼埃病、混合型 结缔组织病、多发性硬化症、重症肌无力、寻常天疱疮、恶性贫血、结 节性多动脉炎、多软骨炎、多腺体综合征、风湿性多肌病、多肌炎和皮 肌炎、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬变、牛皮癣、雷诺 现象、莱特尔综合征、风湿热、类风湿性关节炎、肉样瘤病、硬皮病、 斯耶格伦综合征、僵人综合征、全身性红斑狼疮、大动脉炎、颞动脉炎 /巨细胞性动脉炎、溃疡性结肠炎、色素层炎、血管炎、白癜风和韦格 纳肉芽肿病。

本发明进一步提供用于治疗或预防受试者中的癌症的方法，所述的 方法包括施用治疗有效量的特此考虑的化合物。本发明也提供用于在受 试者中治疗或预防转移瘤的方法，所述的方法包括施用治疗有效量的特 此考虑的化合物给受试者。

本发明的另一个方面提供通过使用式(I)化合物的方法，该方法 也包括治疗和/或预防增生性状况，特别是用于抑制平滑肌细胞的增生， 包括施用包含式(I)的化合物的组合物。根据本发明，这类组合物的 用途包括预防和治疗包括动脉硬化和再狭窄的血管闭塞性状况。

本发明的另一方面提供通过使用式(I)化合物用于治疗和/或预防 由炎性状况和细胞增生性状况介导的疾病的方法。

本发明的另一方面提供治疗和/或预防由细胞粘着分子如VCAM-1介 导的疾病或病症，其中所述的疾病是选自类风湿性关节炎、骨关节炎、 哮喘、皮炎、牛皮癣、器官移植或同种异体移植排斥、自身免疫性糖尿 病或多发性硬化症的炎性疾病；选自athresclerosis、再狭窄、冠心病、 心绞痛、小动脉疾病、糖尿病、糖尿病肾病或糖尿病视网膜病的心血管 疾病，细胞粘着分子中的一种是VCAM-1。

本发明的另一方面提供通过经使用式(I)化合物包被的支架而递 送式(I)化合物至疾病部位来治疗和/或预防疾病。

本发明进一步提供含有通式(I)的化合物、它们的盐或其与通常 用来制备这种组合物的合适载体、溶剂、稀释剂或介质组合的任意混合 物的药物组合物。

更进一步，本发明提供各种不同的化合物和组合物，每种可以通过 一种途径施用，所述的途径是经口、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、 关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内 (intracelebellar)、脑室内、结肠内、宫颈内、胃内、肝内、心肌 内、骨内、骨盆内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠 内、肾脏内、视网膜内、脊柱内、滑膜腔内、胸内、子宫内、膀胱内、 大丸剂(bolus)、阴道、直肠、颊、舌下或鼻内或经皮肤的。

本发明化合物也可以包括公开的化合物的制剂，所述的制剂可适合 于经口的、直肠的、眼的(包括玻璃体内的或intracameral)、鼻的、 局部的(包括颊的和舌下的)、阴道的或肠胃外的(包括皮下的、肌肉 内的、静脉内的、皮内的、气管内的和硬膜外的)施用。制剂可以便利 地以单位剂量形式存在，并可以通过常规的制药技术制备。这样的技术 包括将活性成分和药用载体或赋形剂结合在一起的步骤。通常，通过下 列步骤来制备制剂：均一而紧密地将活性成分与液体载体或细分的固体 载体或者与两者结合在一起，然后如果需要，使产物成形。

本发明的另一方面提供新颖的中间体、它们的制备方法和中间体在 用于制备式(I)化合物、它们的盐及其可药用组合物的方法中的用途。

                          定义

应该理解，本发明不限于这里描述的特定方法学、方案、细胞系、 构建体和试剂，而是可以有所变化。应该理解，这里使用的术语的目的 仅在于描述特别的方面，而不在于限制本发明的范围，本发明的范围仅 由附带的权利要求书限定。

如这里使用的和在附带的权利要求书中使用的，单数形式“a”、 “an”和“the”包括复数指代，除非上下文另外清楚地指明。因而， 例如，提及一种“化合物”时是指一种或多样的这种化合物并包括它们 的为本领域技术人员已知的等价物等等。

除非另外定义，这里使用的所有技术和科学术语具有与产生本发明 的时候本领域一般技术人员通常理解的相同的含义。

所有在这里提到的出版物和专利在这里引用作为参考，以为了描述 和公开例如可能用于与当前描述的发明相关联的出版物中所描述的构 建体和方法学。只提供上面和全文中所讨论的出版物于本申请的申请日 之前的公开内容。这里不应该解释为承认发明者由于先前发明而没有权 利将这种公开内容提前。

如这里使用的，术语“化合物”包括单数和复数，并包括任何具有 在本发明检测法中可以测量的活性的单个实体或组合实体以及这种实 体的联合物、片段、类似物或衍生物。

术语“糖基化蛋白”，如这里使用的，包括酶促或非酶促地连接到 葡萄糖上的蛋白，这种连接主要通过蛋白中的游离ε-氨基基团与葡萄 糖的缩合而形成Amadori加合物。而且，糖基化蛋白，如这里使用的， 不仅包括含有这些初始的糖基化产物的蛋白，而且还包括由进一步反应 如重排、脱水和缩合产生的糖基化产物，所述的进一步反应形成了不可 逆转的晚期糖基化终末产物(AGE)。应该理解任何引起检测法的细胞 或组分以可测量的方式作出反应的试剂是本发明所考虑的。糖基化蛋白 和AGE的形成和积聚增加被认为在糖尿病并发症和动脉粥样硬化的发病 机理中起主要作用，引起一系列的糖尿病并发症，包括肾病、视网膜病 和神经病的发展。有丰富的体内证据表明糖尿病相关的并发症可通过 (1)防止蛋白糖基化、(2)破坏糖基化蛋白中的交联(The cross-link breaker，N-phenacylthiazolium bromide prevents vascular advanced glycation end-product accumulation.，Diabetologia.， 2000(43)660-4)或(3)阻断糖基化蛋白与受体相互作用来减少。尽管 AGE在糖尿病微血管病的发病机理中很重要，但还没有目前可用的已知 用来阻碍AGE形成的药物。

术语“苯胺(phenylamine)”指伯或仲苯胺(benzeneamine)， 更通常称为苯胺(aniline)。苯胺上的氨基基团可以任选地由氢、烷 基(C1-C12，直链或支化的)、环烷基(C3-C10)取代，或任选地由芳基 基团取代。这种苯胺衍生物的苯环可以任选地由一个或多个官能团，或 官能团的组合取代，如烷基、链烯基、炔基、苯基、苯甲基、卤素、氰 基、硝基、羟基、thioxy、烷氧基、芳氧基、卤代烷氧基、烷硫基 (alkylthio)、芳硫基(arylthio)、氨基、烷基氨基、芳基氨基、 酰基、羧基、酰氨基、亚磺酰氨基(sulfonamido)、磺酰基、硫酸盐 (酯)、磺酸、吗啉代、哌嗪基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯甲酰 基(pyrroyl)、吡唑基(pyrazoyl)、磷酸盐(酯)、膦酸或膦酸盐 (酯)。如果适用，这些基团可表现为在标准有机合成中使用的保护或 非保护的形式。

术语“萘胺”指伯或仲α或β-萘胺。这种萘胺中的环亚结构可 以任选地由一个官能团或官能团的组合取代如烷基、链烯基、炔基、苯 基、苯甲基、卤素、氰基、硝基、羟基、thioxy、烷氧基、芳氧基、卤 代烷氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基、羧基、 酰氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、硫酸盐(酯)、磺酸、吗啉代、硫代吗 啉代、哌嗪基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯甲酰基、吡唑基(pyrazoyl)、 磷酸盐(酯)、膦酸或膦酸盐(酯)。这些基团可表现为在标准有机合 成中使用的保护或非保护的形式。

术语“萘基烷基胺”指伯或仲α-β-萘基烷基胺(例如，2-α- 萘乙基胺)。术语“苯基烷基胺”指伯或仲苄基烷基胺(例如，苯基 乙基胺)。这些芳基烷基亚结构或化合物可以任选是活性的或任选是无 活性的。这种萘基烷基胺和苯基烷基胺的芳基(环)亚结构可以任选地 由一个官能团或官能团的组合取代，如烷基、链烯基、炔基、苯基、苯 甲基、卤素、氰基、硝基、羟基、thioxy、烷氧基、芳氧基、卤代烷氧 基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基、羧基、酰氨 基、亚磺酰氨基、磺酰基、硫酸盐(酯)、磺酸、吗啉代、哌嗪基、吡 啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯甲酰基、吡唑基(pyrazoyl)、磷酸盐(酯)、 膦酸或膦酸盐(酯)。如果适用，这些基团可表现为在标准有机合成中 使用的保护或非保护的形式。

术语“喹啉胺”指伯或仲喹啉胺。这些胺可以任选为活性或非活性 形式。这种喹啉胺的芳基(环)亚结构可以任选地由一个官能团或官能 团的组合取代，如烷基、链烯基、炔基、苯基、苯甲基、卤素、氰基、 硝基、羟基、thioxy、烷氧基、芳氧基、卤代烷氧基、烷硫基、芳硫基、 氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基、羧基、酰氨基、亚磺酰氨基、磺酰 基、硫酸盐(酯)、磺酸、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、吡啶基、噻 吩基、呋喃基、吡咯甲酰基、吡唑基(pyrazoyl)、磷酸盐(酯)、膦 酸或膦酸盐(酯)。这些基团可表现为在标准有机合成中使用的保护或 非保护的形式。

术语“杂芳基胺”指吡咯类、吡唑类、咪唑类和吲哚类化合物。这 种杂芳基胺的芳基(环)亚结构可以任选地由一个官能团或官能团的组 合取代，如烷基、链烯基、炔基、苯基、苯甲基、卤素、氰基、硝基、 羟基、thioxy、烷氧基、芳氧基、卤代烷氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、 烷基氨基、芳基氨基、酰基、羧基、酰氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、硫 酸盐(酯)、磺酸、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、磷酸盐(酯)、膦 酸或膦酸盐(酯)。这些基团可表现为在标准有机合成中使用的保护或 非保护的形式。

术语“多核苷酸”一般指任意长度的核苷酸(核糖核苷酸或脱氧核 苷酸)的聚合形式。因而，该术语包括，但不限于，单链、双链或多链 DNA或RNA。多核苷酸可以进一步包含基因组DNA、cDNA或DNA-RNA杂 交物。而且，本发明多核苷酸可以通过合成产生。

多核苷酸可以包括化学修饰的、生物化学修饰的或衍生的核苷酸。 例如，多核苷酸可以包含部分经修饰的核苷酸，如甲基化的核苷酸或核 苷酸类似物。多核苷酸也可以包含糖类、帽子结构、核苷酸支链和连接 基团如氟核糖和thioate。此外，核苷酸序列可以被非核苷酸组分间断。 而且，可以在多聚化后修饰多核苷酸以促使它连接至其它多核苷酸、蛋 白、金属离子、标记组分或固体支持物上。

多核苷酸的骨架可以包含受修饰的或任选取代的糖和/或磷酸基 团。备选地，多核苷酸骨架可以包含合成的亚单位如氨基磷酸酯的聚合 物，因而可以是寡脱氧核苷氨基磷酸酯或混合的氨基磷酸酯-磷酸二酯 低聚物。参见Peyrottes等，NUCL.ACIDS RES.(1996)24：1841-1848 和Chaturvedi等，NUCL.ACIDS RES.(1996)24：2318-2323。

术语“同源性”，如这里所用的，指互补性的程度。可以是部分同 源性或完全同源性(即，同一性)。部分互补序列是至少部分阻止相同 的序列与靶多核苷酸杂交的序列；其涉及使用功能性术语“基本同源 的”。对完全互补序列与靶序列的杂交的抑制可使用低严紧条件下的杂 交检测法(DNA印记或RNA印记，溶液杂交)检测。在低严紧条件下， 基本同源的序列或探针将与完全同源的序列或探针竞争并抑制它们结 合(即杂交)至靶序列上。这不是说低严紧条件是允许非特异性结合的 条件；低严紧条件要求两个序列相互结合是特异性(即选择性)的相互 作用。可以通过使用甚至缺乏部分互补性程度(例如，少于约30％的 同一性)的第二种靶序列来检测非特异性结合的不存在；不存在非特异 性结合时，探针将不会杂交至第二种非互补性靶序列上。

术语“基因”指包含对于产生多肽或前体所必需的编码序列的多核 苷酸序列，也可以包括表达调控序列。多肽可由全长编码序列或由编码 序列的任意部分编码。基因可全部或部分源于本领域一般技术人员已知 的任意来源，包括植物、真菌、动物、细菌基因组或游离基因、真核的、 核的或质粒DNA、cDNA、病毒DNA或化学合成的DNA。基因可能组成连 续的编码序列或可能包括一个或多个内含子，它们通过合适的剪接点连 接。此外，基因可以包括一个或多个在编码区或非翻译区中的修饰，所 述的修饰可以影响多核苷酸或多肽的某些特性，如表达产物的生物活性 或化学结构、表达速率或表达调控的方式。这种修饰包括，但不限于， 突变、插入、删除和置换一个或多个核苷酸。就此而论，这种经修饰的 基因可称为“天然”基因的“变体”(在后面讨论)。

“基因表达”指多核苷酸序列进行成功的转录和翻译，因此可检测 水平的核苷酸序列得以表达的过程。

术语“基因表达谱”指代表了特定细胞或组织类型(例如，神经元、 冠状动脉内皮或疾病组织)的处于任何激活状态的一组基因。在一方面， 基因表达谱从暴露于本发明化合物下的细胞中产生。该谱可与从在用本 发明化合物处理之前的相同类型的细胞中产生的基因表达谱比较。此 外，一系列的表达谱可以从用本发明的化合物处理的细胞中产生，所述 的处理是特别以不同剂量或时间段进行以评估化合物的效果。基因表达 谱也被称为基因表达特征。

术语“差异表达”指在基因的时间和组织表达模式中的定量和定性 的差别。例如，差异表达的基因可能在正常状态对疾病状态中使其表达 激活或完全失活。这种性质上受调节的基因可能在给定的组织或细胞类 型中表现出可以在对照或疾病状况中可检测的，但不能在两者中都可检 测的表达模式。如这里使用的，“差异表达的多核苷酸”指这样的多核 苷酸序列，即其唯一地确定差异表达的基因，这样样品中差异表达的多 核苷酸的检测可与样品中差异表达的基因的存在相关联。

相似地，差异表达的蛋白可在正常状态对疾病状态中使其表达激活 或完全失活。这种性质上受调节的蛋白可能在给定的组织或细胞类型中 表现出可以在对照或疾病状况中可检测的，但不能在两者中都可检测的 表达模式。如这里使用的，“差异表达的蛋白”指这样的氨基酸序列， 即其唯一地确定差异表达的蛋白，这样样品中差异表达的蛋白的检测可 与样品中差异表达的蛋白的存在相关联。

如这里使用的，“细胞类型”指来自给定来源(例如，组织或器官) 的细胞、处于给定分化状态的细胞或与给定的病理学或遗传组成相关的 细胞。

术语“多肽”指任意长度的氨基酸的聚合形式，其可以包括经翻译 的、未经翻译的、经化学修饰的、经生物化学修饰的和衍生的氨基酸。 多肽可以是天然出现的、重组的或合成的，或它们的任意组合。

此外，如这里使用的，术语“多肽”指任意大小、结构或功能的蛋 白、多肽和肽。例如，多肽可能包括由肽键连在一起的氨基酸串。多肽 可选地包括由肽键连在一起的氨基酸长链。此外，多肽也可以包括天然 出现的蛋白或肽的片段。多肽可以是单分子或可以是多分子复合物。而 且，这种多肽也可以具有经修饰的肽骨架。

术语“多肽”进一步包括经免疫标记的蛋白和融合蛋白，包括但不 限于具有异源氨基酸序列的融合蛋白、具有异源和同源前导序列的融合 蛋白和具有或不具有N-末端甲硫氨酸残基的融合蛋白。

术语“蛋白质表达”指多核苷酸序列进行成功的转录和翻译，这样 可检测水平的氨基酸序列或蛋白得以表达的过程。

术语“蛋白质表达谱”指代表特定细胞或特定组织类型(例如，神 经元、冠状动脉内皮或疾病组织)的一组蛋白。在一方面，蛋白质表达 谱从暴露于本发明的化合物的细胞中产生。该谱可以与从在用本发明化 合处理之前的同样类型细胞中产生的蛋白表达谱比较。此外，一系列的 蛋白质表达谱可以从用本发明的化合物处理的细胞中产生，所述的处理 是特别以不同剂量或时间段进行以评估化合物的效果。蛋白质表达谱也 被称为“蛋白质表达特征”。

如这里使用的，“生物分子”包括多核苷酸和多肽。此外，如这里 使用的，“生物分子序列”是涉及全部或部分多核苷酸序列的术语。生 物分子序列也可以指全部或部分多肽序列。

如这里使用的，“宿主细胞”指作为单细胞实体进行培养的微生物、 原核细胞、真核细胞或细胞系，它们可以被或已经被用作重组载体或其 它多核苷酸转移体的接受者，它们包括已经被转染的原始细胞的后代。 可以知道，因为天然的、偶然的或有计划的突变，单细胞的后代不必与 初始的亲本在形态学或在基因组或总DNA组成完全一致。

在生物分子例如基底膜蛋白聚糖的情况下，术语“功能等价物”指 具有与全部或部分天然基底膜蛋白聚糖蛋白质或编码天然基底膜蛋白 聚糖的多核苷酸基本相似的功能或结构特性的蛋白或多核苷酸。天然基 底膜蛋白聚糖蛋白质的功能等价物可以含有修饰，这取决于这样的修饰 对于特定结构或行使特定功能的必要性。术语“功能等价物”的目的在 于包括天然基底膜蛋白聚糖的“片段”、“突变体”、“衍生物”、“等 位基因”、“杂交物”、“变体”、“类似物”或“化学衍生物”。

在免疫球蛋白的情况下，术语“功能等价物”指表现出与亲本免疫 球蛋白基本相似的免疫结合特性的免疫球蛋白分子。如这里使用的，术 语“免疫结合特性”指在免疫球蛋白分子与该免疫球蛋白对于其具有特 异性的抗原之间出现的这种类型的非共价相互作用。实际上，单克隆抗 体免疫球蛋白的功能等价物，例如，可以表现出与亲本单克隆抗体与其 抗原的结合。功能等价物可以包括F(ab′)2片段、F(ab)分子、Fv片段、 噬菌体上展示的单链可变片段(scFv)、单结构域抗体、嵌合抗体等，只 要该免疫球蛋白表现亲本免疫球蛋白的特性。

如这里使用的，术语“分离的”指处于与多核苷酸、多肽、抗体或 宿主细胞天然出现的环境不相同的环境中的多核苷酸、多肽、抗体或宿 主细胞。通常将分离的多核苷酸、多肽、抗体或宿主细胞基本纯化。

如这里使用的，术语“基本纯化的”指这样的化合物，即将其从其 天然环境中移出，并至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、 至少约80％、至少约83％、至少约85％、至少约88％、至少约90％、至 少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少 约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约99.9％或至少 约99.99％游离于与其天然结合的其它组分。例如，在组合物中A+B总 量的至少约85重量％是A时，含有A的组合物“基本不含”B。备选地， A包含组合物中A+B总量的至少约90重量％，更进一步，至少约95重量 ％或甚至99重量％。

如这里使用的，“诊断”一般包括测定受试者对疾病或病症的易感 性，测定受试者目前是否受到疾病或病症的影响，受疾病或病症影响的 受试者的预后(例如，鉴定转移前的或转移的癌症状态、癌症阶段或癌 症对治疗的反应性)，以及therametrics(例如，监控受试者的状况以 提供关于治疗效果或效能的信息)。

术语“生物样品”包括从可用于诊断、监控或其它检测法的生物体 中获得的多种样品类型。该术语包括血液和其它生物来源的液体样品， 固体组织样品如活组织检查样本，或者组织培养物或源于此的细胞以及 它们的后代。该术语特别地包括临床样品，并进一步包括细胞培养物中 的细胞、细胞上清液、细胞溶解物、血清、血浆、尿、羊水、生物流体 和组织样品。该术语也包括在获取后已经以任何方式如用试剂处理、溶 解或富集某些组分进行处理过的样品。

术语“个体”、“受试者”、“宿主”和“患者”指期望接受诊断、 处理或治疗的任何哺乳动物受试者。个体、受试者、宿主或患者可选地 是人。其它的受试者可以包括，但不限于，牛、马、狗、猫、豚鼠、兔、 大鼠、灵长类和小鼠。

术语“治疗”，在这里一般用于指获得期望的药理学和/或生理学 效果。效果可以是预防性的，其中可以完全或部分地预防疾病或其症状， 和/或可以是治疗性的，其中可以部分或完全地稳定或治愈疾病和/或由 于疾病引起的不利后果。如这里使用的，“治疗”涵盖任何对哺乳动物， 特别是人中的疾病的治疗，包括：(a)预防疾病或症状在易患这种疾 病或症状，但又还未诊断为患病的受试者中出现；(b)抑制疾病症状， 即阻止其发展；或(c)减轻疾病症状，即引起疾病或症状的消退。

表述“治疗有效量”指例如特此考虑的化合物的量，该量对预防、 改善、治疗或延缓疾病或状况的发作是有效的。

“预防有效量”指例如特此考虑的化合物的量，该量对预防疾病或 状况是有效的。

“脂质体”是由多种类型的脂质、磷脂和/或表面活性剂组成的小 载体，其用于递送药物至哺乳动物中。本发明化合物可以通过脂质体递 送。脂质体的组分通常以双层的构造排列，类似于生物膜的脂质排列。

“杂交”广义上指任何多核苷酸序列通过碱基配对而与互补序列结 合的过程。杂交条件可以通过，例如，预杂交和杂交溶液中盐或甲酰胺 的浓度定义，或通过杂交温度定义，并为本领域熟知。杂交可以在多种 条件严紧性下发生。杂交也可以指在某种条件下如在正常的生理条件下 蛋白捕获剂与靶蛋白的结合。

如在此理解的，术语“活化”指信号传导途径或生物学反应的任何 改变，包括例如增加至高于基准水平、从受抑制的状态恢复至基准水平 以及高于基准水平的途径的刺激。

术语“生物活性”指蛋白或肽的生物学行为和效果。蛋白的生物活 性可以在细胞水平和分子水平上受到影响。例如，蛋白的生物活性可以 通过在分子水平上的改变而受到影响。例如，反义寡核苷酸可以阻止特 定mRNA的翻译，因此抑制由该mRNA编码的蛋白的生物活性。此外，抗 体可以结合至特定的蛋白并抑制该蛋白的生物活性。

如这里使用的，术语“寡核苷酸”指含有例如约10-约1000个核苷 酸(nt)的多核苷酸序列。用于本发明中的寡核苷酸的长度是，例如， 约15-约150nt，或约150-约1000nt。寡核苷酸可以是天然出现的寡 核苷酸或合成的寡核苷酸。寡核苷酸可以通过氨基磷酸酯方法 (Beaucage和Carruthers，TETRAHEDRON LETT.(1981)22：1859-1862)， 或通过三酯法(Matteucci等，J.AM.CHEM.SOC.(1981)103：3185)， 或通过本领域已知的其它化学方法制备。

术语“微阵列”一般指通过寡核苷酸(多核苷酸序列)或蛋白结合 试剂而呈现在微阵列上的基因或蛋白的类型，并且呈现在微阵列上的基 因或蛋白的类型取决于微阵列的预期目的(例如，监控人基因或蛋白的 表达)。给定微阵列上的寡核苷酸或蛋白结合试剂可相应于同样类型、 类别或组的基因或蛋白。如果基因或蛋白享有同样的性质如来源的物种 (例如，人、小鼠、大鼠)；疾病状态(例如，癌症)；功能(例如， 蛋白激酶、肿瘤抑制剂)；相同的生物过程(例如，凋亡、信号转导、 细胞周期调控、增殖、分化)，则它们可以认为是同样的类型。例如， 一种微阵列类型可以是“癌症微阵列”，其中每种微阵列寡核苷酸或蛋 白结合试剂相应于与癌症相关的基因或蛋白。“上皮微阵列”可以是相 应于独有的上皮基因或蛋白的寡核苷酸或蛋白结合试剂的微阵列。类似 地，“细胞周期微阵列”可以是其中寡核苷酸或蛋白结合试剂相应于与 细胞周期相关的独有的基因或蛋白的微阵列类型。

术语“可检测的”指通过聚合酶链式反应(PCR)、反转录酶-(RT) PCR、差异展示和Northern分析的标准技术可检测的多核苷酸表达模式， 这些技术是本领域技术人员熟知的。类似地，多肽表达模式可以通过包 括免疫检测法如蛋白质印记法的标准技术进行“测定”。

“靶基因”指多核苷酸，其通常源于生物样品，并设计与其特异地 杂交的寡核苷酸探针。将要检测靶多核苷酸存在或不存在，或将要定量 靶多核苷酸的量。靶多核苷酸具有与针对该靶标的相应探针的多核苷酸 序列互补的序列。靶多核苷酸也可指探针针对的较大的多核苷酸的特定 序列，或指其表达水平希望受到检测的全部序列(例如，基因或mRNA)。

“靶蛋白”指多肽，其通常源于生物样品，蛋白捕获剂特定地与其 杂交或结合。将要检测靶蛋白存在或不存在，或将要定量靶蛋白的量。 靶蛋白具有被针对该靶标的相应蛋白捕获剂识别的结构。靶蛋白或氨基 酸也可指蛋白捕获剂针对的较大的蛋白的特定亚结构，或指其表达水平 希望受到检测的全部结构(例如，基因或mRNA)。

术语“互补的”指探针分子和其靶标的相互作用表面的拓扑学相容 性或匹配在一起。靶标和其探针可描述为互补的，此外，接触表明特征 是相互互补的。核苷酸或核酸之间，例如，双链DNA分子的两条链之间 或寡核苷酸探针和靶标之间的杂交或碱基匹配是互补的。

术语“背景”指在例如多核苷酸、多肽、小分子与多肽或小分子与 多核苷酸之间的非特异性结合或其它相互作用。“背景”也可能指在检 测法(包括免疫检测法)的情况下的非特异性结合或其它相互作用。

在微阵列的情况下，术语“背景”指由经标记的靶多核苷酸与寡核 苷酸微阵列的组分(如，寡核苷酸探针、对照探针、微阵列支持物)之 间或靶蛋白与蛋白微阵列的蛋白结合试剂之间的非特异性结合或其它 相互作用产生的杂交信号。背景信号也可以通过微阵列组分自身固有的 荧光而产生。可以计算整个微阵列的单个背景信号，或可以计算每个靶 多核苷酸或靶蛋白的不同背景信号。可将背景计算为平均杂交信号强 度，或其中计算每个靶基因或靶蛋白的不同背景信号。备选地，可以将 背景计算为由杂交至与样品中发现的任何序列不互补的探针(例如，针 对反义多核苷酸或针对在样品中未发现的基因如细菌基因的探针，其中 样品是哺乳动物多核苷酸)而产生的平均杂交信号强度。也可以将背景 计算为由缺少任何探针或蛋白结合试剂的微阵列区域产生的平均信号 强度。

“小分子”指由碳、氢、氧和氮组成的，且合成的、天然来源的或 部分合成的化合物或分子复合物，其也可以包含其它元素，并且其可以 具有少于约15,000、少于约14,000、少于约13,000、少于约12,000、 少于约11,000、少于约10,000、少于约9,000、少于约8,000、少于约 7,000、少于约6,000、少于约5,000、少于约4,000、少于约3,000、 少于约2,000、少于约1,000、少于约900、少于约800、少于约700、 少于约600、少于约500、少于约400、少于约300、少于约200或少于 约100的分子量。

术语“融合蛋白”指由两个或多个多肽组成的蛋白，所述的多肽虽 然通常在它们的天然状态下不连接在一起，但它们通过其各自的氨基末 端和羧基末端经肽键形成单个连续的多肽。可以理解，两个或多个多肽 组分可以通过肽连接物/间隔物直接或间接连接。

术语“正常生理条件”表示活生物体或细胞中典型的条件。虽然一 些器官或生物体具有极端的条件，但生物体内和细胞内的环境一般在约 pH 7左右变化(即，pH 6.5-pH 7.5)，含有作为主要的溶剂的水，并 生存在高于0℃并低于50℃的温度下。各种不同的盐的浓度取决于所涉 及的器官、生物体、细胞或细胞区室。

术语“簇”指由序列同源性相互相关的一组克隆或生物分子序列。 在一实例中，簇基于特定程度的同源性和/或重叠(如，严紧性)而形 成。“成簇”可以用序列数据进行。例如，认为是与一种组织中特定的 分子或生物活性相关的生物分子序列可以与另一序列文库或数据库比 较。这种搜索可用于寻找其它组织或样品中的同源的和可能功能上相关 的序列，和可以用于简化本发明方法，其中成簇可在进行本发明方法前 用于在一个或多个数据库内来成簇生物分子序列。表现出与代表序列有 足够同源性的序列被认为是“簇”的部分。这种“足够的”同源性可以 随着本领域技术人员的需要而不同。

如这里使用的，术语“内部数据库”指在本地计算机网络内维持的 数据库。其包含，例如，与项目相关的生物分子序列。它也可以包含与 序列相关的信息，所述的序列包括但不限于其中可找到给定序列的文 库，以及包含关于与该序列相关的可能的基因的描述性信息。内部数据 库任选地作为企业网络内的防火墙之后的私有数据库维护。然而，本发 明考虑对公众开放的内部数据库。内部数据库可以包括由维护数据库的 同一企业产生的序列数据，也可以包括从外部来源获得的序列数据。

在这里理解的术语“外部数据库”指处于所有内部数据库外的数据 库。通常地，不同于维持内部数据库的企业网络的企业网络将维持外部 数据库。外部数据库可例如用于提供关于储存在内部数据库中的生物分 子序列的描述性信息。例如，外部数据库可以是由National Center for Biotechnology Informtion(NCBI)维护的GenBank和相关数据库， 其中NCBI是National Library of Medicine的一部分。

                     本发明详述

本发明贯注于通式(I)化合物、它的类似物、互变异构体、区域 异构体、立体异构体、多晶型物、它的可药用盐和可药用溶剂化物。此 外，本发明贯注于独立地或者以它们的任何组合包含通式(I)化合物、 它的类似物、互变异构体、区域异构体、立体异构体、多晶型物、它的 可药用盐和可药用溶剂化物的组合物。进一步，本发明贯注于独立地或 者以它们的任何组合使用通式(I)化合物、它的类似物、互变异构体、 区域异构体、立体异构体、多晶型物、它的可药用盐和可药用溶剂化物 的方法。更进一步，本发明贯注于制备通式(I)化合物、它的类似物、 互变异构体、区域异构体、立体异构体、多晶型物、它的可药用盐和可 药用溶剂化物的方法。

通式(I)化合物

本发明涉及式(I)化合物，并涉及包含有效地调节例如那些由AGE 和糖基化蛋白积聚引起的炎性反应的化合物的方法和/或组合物。本发 明也贯注于包含有效地调节平滑肌细胞增生和它的相关疾病或状况的 化合物的方法和/或组合物。

根据本发明的一方面，提供了多种通式(I)化合物

它的互变异构体、它的立体异构体、它的多晶型物(polymorph)、它 的可药用盐和它的可药用溶剂化物。根据这一方面，

是

在此和其它方面，L是-Y-G＝Z-Ar-、 或-(CH2)t-，并 且Q是

R1、R2和R3独立地是氢、羟基、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基、 可选取代的氨基、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、链烯基、环烯基、 烷氧基烷基、链烯氧基、环烯氧基、酰基、酰氧基、芳基、芳氧基、芳 酰基、芳酰氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂 芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基羰基，烷基磺 酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基、 芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、 杂芳硫基、芳烷硫基、芳氧基烷基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍 生物，其中R1、R2和R3中任意两者结合任选地形成有1-3个杂原子的5 元或6元的饱和环，其中杂原子是O、S、或N。由R1、R2和R3中任意两 个形成的环可能是oxlanyl、1，3-dioalanyl或1，4-dioxalanyl。

R4是氢、羟基、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基，可选取代的氨基、 烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、链烯基、环烯基、烷氧基烷基、链 烯氧基、环烯氧基、酰基、酰氧基、芳基、芳氧基、芳酰基、芳酰氧基、 芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳烷氧基、杂环基、杂环烯基 (heterocyclenyl)、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷 氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷基磺酰基、 芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳烷基亚 磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫 基、芳烷硫基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、稠合的杂芳基环烷基、稠 合的杂芳基环烯基、稠合的杂芳基杂环烯基、羧酸或其衍生物、或者磺 酸或其衍生物。

R1、R2、R3和R4中的任一个独立并任选地由下述基团取代：氢、卤 素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟基、烷氧基、羧基、氰基、氧 代(O＝)基团、硫代(S＝)基团、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、 环烷基、芳基、苄氧基、酰基、酰氧基、芳酰基、烷氧基羰基、芳氧基 羰基、杂芳基、杂环基、芳烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺 酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基或杂环基 磺酰基，其任选地由卤素、羟基、硝基、氨基、烷氧基或它们的任意组 合取代，并且其中杂环基任选地是经取代的吗啉基、硫代吗啉基、或哌 嗪基，其中在杂环基上的取代基是卤素、硝基、氨基、烷基、烷氧基或 芳基。

据此和其它的方面，A、B、D和J独立地是O、S、N、＞CH、或 ‘----’是任选的化学键；E是O、S、或-NR；K是N、C、或CH；Y 和Z独立地是O、-NR、 或S(＝O)u；G是-(CH2)s-， -(CH2)s-CH＝CH-(CH2)s-、或-(CH2)s-C＝C-(CH2)s-；X、X1、X2、X3和X4独立 地是O、S、或-NR；F是O、S、或-NR；Y1和Y2独立地是O或S；n、w、 u独立地是0-2的整数；p、t、m、s、v独立地是0-5的整数，并且‘Ar’ 是取代或未取代的苯基或者取代或未取代的萘基。

R和R5独立地是氢、钾、钠、羟基、卤素、硝基、可选取代的氨基、 烷基、烷氧基、链烯基、烷氧基烷基、环烯氧基、酰基、芳基、芳烷基、 杂环基或杂芳基。

上面提供的基团如下：

‘卤素’是氟、氯、溴或碘；

‘烷基’基团是线性或支化的(C1-C10)烷基基团。典型的烷基包括 甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异 戊基、己基、庚基、辛基。

‘环烷基’基团是可能为单或多环的(C3-C7)环烷基。典型的环烷 基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

‘烷氧基’是(C1-C10)烷基-O-，其中(C1-C10)烷基是如上定义的。 典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基。

‘环烷氧基’是(C3-C6)环烷氧基。典型的环烷氧基包括环丙氧基、 环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。

‘链烯基’是(C2-C6)链烯基基团。典型的链烯基包括乙烯基、丙 烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基。

‘环烯基’是(C3-C7)环烯基基团。典型的环烯基包括环丙烯基、 环丁烯基、环戊烯基、环己烯基。

‘烷氧基烷基’是(C1-C6)烷氧基(C1-C10)烷基基团，其中烷氧基 和烷基基团是如上定义的。典型的烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基 乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基。

‘链烯氧基’是(C2-C6)链烯基-O-，其中(C2-C6)链烯基基团是 如上定义的。典型的链烯氧基包括乙烯基氧基、丙烯基氧基、丁烯基氧 基、戊烯基氧基、己烯基氧基。

‘环烯氧基’是(C3-C7)环烯基-O-，其中(C3-C7)环烯基是如上 定义的。典型的环烯氧基包括环乙烯基氧基、环丙烯基氧基、环丁烯基 氧基、环戊烯基氧基。

‘酰基’是H-CO-或(C1-C10)烷基-CO-，其中(C1-C10)烷基是如上 定义的。典型的酰基包括乙酰基、丙酰基。

‘酰氧基’是(C1-C6)酰基-O-，其中酰基是如上定义的。典型的 酰氧基包括乙酰氧基、丙酰氧基。

‘芳基’是约5-14个碳原子的单环或多环的环体系。典型的基团 包括苯基、萘基。

‘芳氧基’是芳基-O-基团，其中芳基是如上定义的。典型的芳氧 基包括苯氧基、萘氧基。

‘芳酰基’是芳基-CO-基团，其中芳基是如上定义的。典型的芳酰 基包括苯甲酰基、1-萘甲酰基。

‘芳酰氧基’是芳酰基-O-基团，其中芳酰基是如上定义的。典型 的芳酰氧基包括苯甲酰基氧基、1-萘甲酰基氧基。

‘芳烷基’是芳基-(C1-C10)烷基基团，其中芳基和(C1-C10)烷基 基团是如上定义的。典型的芳烷基基团包括苄基、2-苯乙基。

‘芳烯基’是芳基-(C2-C6)链烯基基团，其中芳基和(C2-C6)链 烯基基团是如上定义的。

‘芳炔基’是芳基-(C2-C6)炔基基团，其中芳基和基团是如上定 义的。

‘芳烷氧基’是芳烷基-O-基团，其中芳烷基基团是如上定义的。 典型的芳烷氧基基团包括苄氧基、2-苯乙氧基。

‘杂环基’是约5-约10个碳原子的非芳香族饱和单环或多环的环 体系，其具有至少一个选自O、S或N的杂原子。典型的杂环基包括吖 丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、 1，3-二氧戊环基、1，4-二_烷。

‘杂环烯基’是约5-10个碳原子的非芳香族单环或多环的烃环体 系，其具有至少一个选自O、S或N的杂原子和一个双键。典型的杂环 烯基基团包括1，2，3，4-四氢嘧啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡 啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3- 吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基。

‘杂芳基’是约5-约10个碳原子的芳香族单环或多环的环体系， 其具有至少一个选自O、S或N的杂原子。典型的杂芳基基团包括吡嗪 基、异噻唑基、_唑基、吡啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃基、吲哚基、异 吲哚基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、1，3-benzoxathiole、喹唑啉基、 吡啶基、苯硫基。

‘杂芳烷基’是杂芳基-(C1-C10)烷基基团，其中杂芳基和(C1-C10) 烷基基团是如上定义的。典型的杂芳烷基基团包括噻吩基甲基、吡啶基 甲基、咪唑基甲基。

‘杂芳氧基’是杂芳基-O-，其中杂芳基基团是如上定义的。典型 的杂芳氧基基团包括吡嗪基氧基、异噻唑基氧基、_唑基氧基、吡唑基 氧基、2，3-二氮杂萘基氧基、吲哚基氧基、喹唑啉基氧基、吡啶基氧基、 噻吩基氧基。

‘杂芳烷氧基’是杂芳烷基-O-，其中杂芳烷基基团是如上定义的。 典型的杂芳烷氧基基团包括噻吩基甲氧基、吡啶基甲氧基。

‘烷基羰基’或‘酰基’是(C1-C10)烷基-CO-，其中(C1-C10)烷 基基团是如上定义的。典型的烷基羰基基团包括甲基羰基、乙基羰基、 丙基羰基。

‘烷氧基羰基’是(C1-C10)烷基-O-CO-，其中(C1-C10)烷基基团 是如上定义的。典型的烷氧基羰基基团包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、 叔丁氧基羰基。

‘芳基羰基’或‘芳酰基’是芳基-CO-，其中芳基基团是如上定义 的。典型的芳基羰基基团包括苯基羰基、萘基羰基。

‘芳氧基羰基’是芳基-O-CO-，其中芳基基团是如上定义的。典型 的芳氧基羰基基团包括苯氧基羰基、萘氧基羰基。

‘芳烷氧基羰基’是芳基(C1-C6)烷氧基-CO-，其中芳基和(C1-C6) 烷氧基是如上定义的。典型的芳烷氧基羰基基团包括苄氧基羰基、2-苯 乙氧基羰基。

‘杂芳基羰基’是杂芳基-CO-，其中杂芳基是如上定义的。典型的 杂芳基羰基基团包括吡嗪基羰基、异噻唑基羰基、_唑基羰基、吡唑基 羰基、吡咯基羰基、哒嗪基羰基、吲哚基羰基。

‘烷基磺酰基’是(C1-C10)烷基-SO2-，其中(C1-C10)烷基基团是 如上定义的。典型的烷基磺酰基基团包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙 基磺酰基。

‘芳基磺酰基’是芳基-SO2-，其中芳基基团是如上定义的。典型的 芳基磺酰基基团包括苯磺酰基。

‘杂芳基磺酰基’是杂芳基-SO2-，其中杂芳基是如上定义的。典型 的杂芳基磺酰基基团包括吡嗪基磺酰基、异噻唑基磺酰基、_唑基磺酰 基、吡唑基磺酰基、吡咯基磺酰基、哒嗪基磺酰基、2，3-二氮杂萘基磺 酰基、喹唑啉基磺酰基、吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基。

‘烷基亚磺酰基’是(C1-C10)烷基-SO-，其中(C1-C10)烷基是如 上定义的。典型的烷基亚磺酰基包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙 基亚磺酰基。

‘芳基亚磺酰基’是芳基-SO-，其中芳基是如上定义的。典型的芳 基亚磺酰基基团包括苯基亚磺酰基。

‘杂芳基亚磺酰基’是杂芳基-SO-，其中杂芳基是如上定义的。典 型的杂芳基亚磺酰基基团包括吡嗪基亚磺酰基、异噻唑基亚磺酰基、_ 唑基亚磺酰基、吡唑基亚磺酰基、吡咯基亚磺酰基、哒嗪基亚磺酰基、 2，3-二氮杂萘基亚磺酰基、喹唑啉基亚磺酰基、吡啶基亚磺酰基和噻吩 基亚磺酰基。

‘芳烷基亚磺酰基’是芳基-(C1-C10)烷基-SO-基团，其中芳基和 (C1-C10)烷基基团是如上定义的。典型的芳烷基亚磺酰基基团包括苄基 亚磺酰基、2-苯乙基亚磺酰基。

‘烷硫基’是(C1-C10)烷基-S-，其中(C1-C10)烷基是如上定义的。 典型的烷硫基包括甲硫基、乙硫基和丙硫基。

‘芳硫基’是芳基-S-，其中芳基基团是如上定义的。典型的芳硫 基包括苯基硫基。

‘杂芳硫基’是杂芳基-S-，其中杂芳基是如上定义的。典型的杂 芳硫基包括吡嗪基硫基、异噻唑基硫基、_唑基硫基、吡唑基硫基、吡 咯基硫基、哒嗪基硫基、2，3-二氮杂萘基硫基、喹唑啉基硫基、吡啶基 硫基和噻吩基硫基。

‘芳烷硫基’是芳基-(C1-C10)烷基-S-基团，其中芳基和(C1-C10) 烷基基团是如上定义的。典型的芳烷硫基包括苄基硫基，和2-苯乙基硫 基。

‘芳氧基烷基’是芳基-O-(C1-C10)烷基，其中芳基和(C1-C10)烷 基基团是如上定义的。典型的芳氧基烷基基团包括苯氧基甲基、苯氧基 乙基和苯氧基丙基。

‘芳烷氧基烷基’是芳基-(C1-C10)烷基-O-(C1-C10)烷基，其中 (C1-C10)烷基和芳基基团是如上定义的。典型的芳烷氧基烷基基团包括 苄氧基甲基、苄氧基乙基和苄氧基丙基。

‘稠合的杂芳基环烷基’是稠合的杂芳基和环(C3-C6)烷基，其中 杂芳基和环(C3-C6)烷基基团是如上定义的。典型的稠合的杂芳基环烷 基基团包括5，6，7，8-四氢喹啉基、和5，6，7，8-四氢异喹啉基。

‘稠合的杂芳基环烯基’是稠合的杂芳基和环(C3-C6)烯基，其中 杂芳基和环(C3-C6)烯基基团是如上定义的。典型的稠合的杂芳基环烯 基基团包括5，6-二氢喹啉基、5，6-二氢异喹啉基、5，6-二氢喹喔啉 基。

‘稠合的杂芳基杂环烯基’是稠合的杂芳基和杂环烯基，其中杂芳 基和杂环烯基基团是如上定义的。典型的稠合的杂芳基杂环烯基基团包 括7，8-二氢[1，7]二氮杂萘基、1，2-二氢[2，7]二氮杂萘基。

‘羧酸或其衍生物’可以是酰胺或酯。典型的羧酸基团包括CONH2、 CONHMe、CONMe2、CONHEt、CONEt2、CONHPh、COOCH3、COOC2H5或COOC3H7。

‘磺酸或其衍生物’可以是酰胺或酯。典型的磺酸基团包括SO2NH2、 SO2NHMe、SO2NMe2、SO2NHCF3、COOCH3、COOC2H5或COOC3H7。

于此处使用的：

Ra是氢、羟基、卤素、硝基或可选取代的氨基；

Rb是烷基、烷氧基、链烯基或烷氧基烷基基团；

Rc是环烯氧基基团、酰基基团、芳基基团、芳烷基基团、杂环基基 团或杂芳基基团；

R1a是氢、羟基、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基或可选取代的氨基、 烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、链烯基、环烯基、烷氧基烷基、链 烯氧基、或环烯氧基；

R1b是酰基、酰氧基、芳基、芳氧基、芳酰基、芳酰氧基、芳烷基、 芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧 基羰基、芳氧基羰基、或杂芳基羰基；

R1c是烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基亚磺酰基、 烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、烷 硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、芳氧基烷基、羧酸或其衍生物、 或者磺酸或其衍生物；

R2a是氢、羟基、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基或可选取代的氨基、 烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、链烯基、环烯基、烷氧基烷基、链 烯氧基、或环烯氧基；

R2b是酰基、酰氧基、芳基、芳氧基、芳酰基、芳酰氧基、芳烷基、 芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧 基羰基、芳氧基羰基、或杂芳基羰基；

R2c是烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基亚磺酰基、 烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、烷 硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、芳氧基烷基、羧酸或其衍生物、 或者磺酸或其衍生物；

R3a是氢、羟基、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基或可选取代的氨基、 烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、链烯基、环烯基、烷氧基烷基、链 烯氧基、或环烯氧基；

R3b是酰基、酰氧基、芳基、芳氧基、芳酰基、芳酰氧基、芳烷基、 芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧 基羰基、芳氧基羰基、或杂芳基羰基；

R3c是烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基亚磺酰基、 烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳烷基亚磺酰基、烷 硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、芳氧基烷基、羧酸或其衍生物、 或者磺酸或其衍生物；

R4a是氢、羟基、卤素、硝基、或可选取代的氨基、烷基、环烷基、 烷氧基、环烷氧基、链烯基、环烯基、烷氧基烷基、链烯氧基、或环烯 氧基；

R4b是酰基、酰氧基、芳基、芳氧基、芳酰基、或芳酰氧基、芳烷基、 芳烯基、芳炔基、芳烷氧基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、 杂芳氧基、或杂芳烷氧基；

R4c是烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳基羰基、烷基 磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、 或芳烷基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、稠合的杂 芳基环烷基、稠合的杂芳基环烯基、稠合的杂芳基杂环烯基、羧酸或其 衍生物、或者磺酸或其衍生物；

R5a是氢、羟基、卤素、硝基或可选取代的氨基；

R5b是烷基、烷氧基、链烯基或烷氧基烷基基团；

R5c是环烯氧基基团、酰基基团、芳基基团、芳烷基基团、杂环基基 团或杂芳基基团；

R′a是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟基、烷氧基、 羧基、氰基、氧代(O＝)基团、或硫代(S＝)基团；

R′b是烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄氧 基、酰基、酰氧基、芳酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、杂环 基、或芳烷基；

R′c是烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、 烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基或杂环基磺酰基；

R″a是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟基、烷氧 基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、或硫代(S＝)基基；

R″b是烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄 氧基、酰基、酰氧基、芳酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、杂 环基、或芳烷基；

R″c是烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、 烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基或杂环基磺酰基。

R9a是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟基、烷氧基、 羧基、氰基、氧代(O＝)基团、或硫代(S＝)基团；

R9b是烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄氧基、 酰基、酰氧基、芳酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、或杂环基、 芳烷基；

R9c是烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷 硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、或杂环基磺酰基，其任选地由卤 素、羟基、硝基、氨基、烷氧基或它们的任何组合取代，并且其中杂环 基任选地是经取代的吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中在杂环基上的 取代基是卤素、硝基、氨基、烷基、烷氧基或芳基；

R10a是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟基、烷氧基、 羧基、氰基、氧代(O＝)基团、或硫代(S＝)基团；

R10b是烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄氧 基、酰基、酰氧基、芳酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、杂环 基、或芳烷基；

R10c是烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、 烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、或杂环基磺酰基，其任选地由 卤素、羟基、硝基、氨基、烷氧基或它们的任何组合取代，并且其中杂 环基任选地是经取代的吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中在杂环基上 的取代基是卤素、硝基、氨基、烷基、烷氧基或芳基。

R11a是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟基、烷氧基、 羧基、氰基、氧代(O＝)基团、或硫代(S＝)基团；

R11b是烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄氧 基、酰基、酰氧基、芳酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、或杂 环基、芳烷基；

R11c是烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、 烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、或杂环基磺酰基，其任选地由 卤素、羟基、硝基、氨基、烷氧基或它们的任何组合取代，并且其中杂 环基任选地是经取代的吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中在杂环基上 的取代基是卤素、硝基、氨基、烷基、烷氧基或芳基；

R12a是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟基、烷氧基、 羧基、氰基、氧代(O＝)基团、或硫代(S＝)基团；

R12b是烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄氧 基、酰基、酰氧基、芳酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、或杂 环基、芳烷基；

R12c是烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、 烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、或杂环基磺酰基，其任选地由 卤素、羟基、硝基、氨基、烷氧基或它们的任何组合取代，并且其中杂 环基任选地是经取代的吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中在杂环基上 的取代基是卤素、硝基、氨基、烷基、烷氧基或芳基；

R11a是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟基、烷氧基、 羧基、氰基、氧代(O＝)基团或硫代(S＝)基团；

R13b是烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄氧 基、酰基、酰氧基、芳酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、或杂 环基、芳烷基；

R13c是烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、 烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、或杂环基磺酰基，其任选地由 卤素、羟基、硝基、氨基、烷氧基或它们的任何组合取代，并且其中杂 环基任选地是经取代的吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中在杂环基上 的取代基是卤素、硝基、氨基、烷基、烷氧基或芳基；

R14a是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟基、烷氧基、 羧基、氰基、氧代(O＝)基团、或硫代(S＝)基团；

R14b是烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄氧 基、酰基、酰氧基、芳酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、或杂 环基、芳烷基；

R14c是烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、 烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、或杂环基磺酰基，其任选地由 卤素、羟基、硝基、氨基、烷氧基或它们的任何组合取代，并且其中杂 环基任选地是经取代的吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中在杂环基上 的取代基是卤素、硝基、氨基、烷基、烷氧基或芳基；

R20a是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟基、烷氧基、 羧基、氰基、氧代(O＝)基团、或硫代(S＝)基团；

R20b是烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄氧 基、酰基、酰氧基、芳酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、或杂 环基、芳烷基。

R20c是烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、 烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、或杂环基磺酰基，其任选地由 卤素、羟基、硝基、氨基、烷氧基或它们的任何组合取代，并且其中杂 环基任选地是经取代的吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中在杂环基上 的取代基是卤素、硝基、氨基、烷基、烷氧基或芳基；

R21a是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟基、烷氧基、 羧基、氰基、氧代(O＝)基团、或硫代(S＝)基团；

R21b是烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄氧 基、酰基、酰氧基、芳酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、杂环 基、或芳烷基；

R21c是烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、 烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、或杂环基磺酰基，其任选地由 卤素、羟基、硝基、氨基、烷氧基或它们的任何组合取代，并且其中杂 环基任选地是经取代的吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中在杂环基上 的取代基是卤素、硝基、氨基、烷基、烷氧基或芳基。

Ga是-(CH2)s-，其中s是0-5的整数；

Gb是-(CH2)s-CH＝CH-(CH2)s-，其中s是0-5的整数；

Gc是-(CH2)s-C＝C-(CH2)s-，其中s是0-5的整数；

Za是O；Zb是NR；Zc是 或S(＝O)u，其中u是0-2的整数；

Ea是O；Eb是S；Ec是NR；

pa是0-1；pb是2-3；pc是4-5；

va是0-1；vb是2-3；vc是4-5；

wa是0；wb是1；wc是2；

Xa是O；Xb是S；并且Xc是-NR。

根据本发明的另一方面，提供了多种具有通式(II)的通式(I) 化合物

它的互变异构体、它的立体异构体、它的多晶型物、它的可药用盐和它 的可药用溶剂化物。除非另外规定，所有的符号是如在上文中关于式(I) 时所定义的。

根据本方明的另一方面，提供了多种具有通式(III)的通式(I) 化合物

它的互变异构体、它的立体异构体、它的多晶型物、它的可药用盐和它 的可药用溶剂化物。除非另外规定，所有的符号是如在上文中关于式(I) 时所定义的。

R′和R″独立地是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、 羟基、烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、硫代(S＝)基团、烷基、 环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄氧基、酰基、酰氧基、 芳酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、杂环基、芳烷基、烷基磺 酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、 杂芳硫基、芳烷硫基、或杂环基磺酰基。

本发明的一方面，R1、R2、R3和R5是如上定义的；R4是任选取代的 芳基，并且在一些情况下是由卤素、烷氧基或两者任选取代的苯基；E 是O或-NR，其中R是如上定义的；G是-(CH2)s-或 -(CH2)s-CH＝CH-(CH2)s-；s是1-3的整数；并且R′和R″是如上定义的，而 且在一些情况下它们独立地是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨 基、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基、芳基或酰基。

许多具有通式(III)的化合物是本发明所考虑的。于此提供的这 些化合物的多种构型也包含于本发明中，如下所示：

其中所有的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。因此，本发明 以实例的方式而不是以限定的方式考虑下面的示例性化合物。

其中所有的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

作为进一步的实例，本发明考虑多种具有下列通式的化合物：

其中所有的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

根据本发明的多个方面，选择式(30)的R、R5、R′、R″和E来产 生多种如下的式(30-1)至式(30-243)的化合物：   通式   R   R5   R′   R″   E   30-1   30-2   30-3   30-4   30-5   30-6   30-7   30-8   30-9   30-10   30-11   30-12   30-13   30-14   30-15   30-16   30-17   30-18   30-19   30-20   30-21   30-22   30-23   30-24   30-25   30-26   30-27   30-28   30-29   30-30   30-31   30-32   30-33   30-34   30-35   30-36   30-37   30-38   30-39   30-40   30-41   30-42   30-43   30-44   30-45   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   30-46   30-47   30-48   30-49   30-50   30-51   30-52   30-53   30-54   30-55   30-56   30-57   30-58   30-59   30-60   30-61   30-62   30-63   30-64   30-65   30-66   30-67   30-68   30-69   30-70   30-71   30-72   30-73   30-74   30-75   30-76   30-77   30-78   30-79   30-80   30-81   30-82   30-83   30-84   30-85   30-86   30-87   30-88   30-89   30-90   30-91   30-92   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′b   R′b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   30-93   30-94   30-95   30-96   30-97   30-98   30-99   30-100   30-101   30-102   30-103   30-104   30-105   30-106   30-107   30-108   30-109   30-110   30-111   30-112   30-113   30-114   30-115   30-116   30-117   30-118   30-119   30-120   30-121   30-122   30-123   30-124   30-125   30-126   30-127   30-128   30-129   30-130   30-131   30-132   30-133   30-134   30-135   30-136   30-137   30-138   30-139   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′a   R′a   R′a   R′a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″c   R″c   R″c   R″c   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   30-140   30-141   30-142   30-143   30-144   30-145   30-146   30-147   30-148   30-149   30-150   30-151   30-152   30-153   30-154   30-155   30-156   30-157   30-158   30-159   30-160   30-161   30-162   30-163   30-164   30-165   30-166   30-167   30-168   30-169   30-170   30-171   30-172   30-173   30-174   30-175   30-176   30-177   30-178   30-179   30-180   30-181   30-182   30-183   30-184   30-185   30-186   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   30-187   30-188   30-189   30-190   30-191   30-192   30-193   30-194   30-195   30-196   30-197   30-198   30-199   30-200   30-201   30-202   30-203   30-204   30-205   30-206   30-207   30-208   30-209   30-210   30-211   30-212   30-213   30-214   30-215   30-216   30-217   30-218   30-219   30-220   30-221   30-222   30-223   30-224   30-225   30-226   30-227   30-228   30-229   30-230   30-231   30-232   30-233   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R′c   R′c   R′c   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R″a   R″a   R″a   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   30-234   30-235   30-236   30-237   30-238   30-239   30-240   30-241   30-242   30-243   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R′b   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec

其中所有的符号是如上定义的。

在本发明的式(30)的一个方面，R是氢、羟基、卤素、硝基或可 选取代的氨基；R5是氢、羟基、卤素、硝基、可选取代的氨基、烷基、 烷氧基、链烯基、或烷氧基烷基；R′和R″独立地是氢、卤素、硝基、 氨基、单或双取代的氨基、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷 基、芳基、或苄氧基；并且E是O、S或NH。

在本发明的式(30)的另一方面，R是氢、烷基、钾或钠；R5是氢 或烷基；并且所有其他符号是如在上文中关于式(I)时所定义的；

在本发明的式(30)的另一方面，E是O、S或NH；R′和R？独立 地是-H、-Cl、-Br、或-CH3；R5是-H、-CH3、或-CH2CH2CH3；并且R是-H、 K、或Na。

式(30)化合物的实例包括，但不限于：

本发明也考虑了多种通式(III)化合物，其具有式：

其中所有的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

根据本发明的多个方面，选择式(31)的R1、R2、R4、E、R′、和R ″来产生多种如下的式(31-1)至(31-729)的化合物：   通式   R1  R2   R4   E   R′   R″   31-1   31-2   31-3   31-4   31-5   31-6   31-7   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a  R2a  R2a  R2a  R2b  R2b  R2b  R2c   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   31-8   31-9   31-10   31-11   31-12   31-13   31-14   31-15   31-16   31-17   31-18   31-19   31-20   31-21   31-22   31-23   31-24   31-25   31-26   31-27   31-28   31-29   31-30   31-31   31-32   31-33   31-34   31-35   31-36   31-37   31-38   31-39   31-40   31-41   31-42   31-43   31-44   31-45   31-46   31-47   31-48   31-49   31-50   31-51   31-52   31-53   31-54   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   31-55   31-56   31-57   31-58   31-59   31-60   31-61   31-62   31-63   31-64   31-65   31-66   31-67   31-68   31-69   31-70   31-71   31-72   31-73   31-74   31-75   31-76   31-77   31-78   31-79   31-80   31-81   31-82   31-83   31-84   31-85   31-86   31-87   31-88   31-89   31-90   31-91   31-92   31-93   31-94   31-95   31-96   31-97   31-98   31-99   31-100   31-101   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   31-102   31-103   31-104   31-105   31-106   31-107   31-108   31-109   31-110   31-111   31-112   31-113   31-114   31-115   31-116   31-117   31-118   31-119   31-120   31-121   31-122   31-123   31-124   31-125   31-126   31-127   31-128   31-129   31-130   31-131   31-132   31-133   31-134   31-135   31-136   31-137   31-138   31-139   31-140   31-141   31-142   31-143   31-144   31-145   31-146   31-147   31-148   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4b   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   31-149   31-150   31-151   31-152   31-153   31-154   31-155   31-156   31-157   31-158   31-159   31-160   31-161   31-162   31-163   31-164   31-165   31-166   31-167   31-168   31-169   31-170   31-171   31-172   31-173   31-174   31-175   31-176   31-177   31-178   31-179   31-180   31-181   31-182   31-183   31-184   31-185   31-186   31-187   31-188   31-189   31-190   31-191   31-192   31-193   31-194   31-195   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c 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  R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   31-572   31-573   31-574   31-575   31-576   31-577   31-578   31-579   31-580   31-581   31-582   31-583   31-584   31-585   31-586   31-587   31-588   31-589   31-590   31-591   31-592   31-593   31-594   31-595   31-596   31-597   31-598   31-599   31-600   31-601   31-602   31-603   31-604   31-605   31-606   31-607   31-608   31-609   31-610   31-611   31-612   31-613   31-614   31-615   31-616   31-617   31-618   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b 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  R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   31-619   31-620   31-621   31-622   31-623   31-624   31-625   31-626   31-627   31-628   31-629   31-630   31-631   31-632   31-633   31-634   31-635   31-636   31-637   31-638   31-639   31-640   31-641   31-642   31-643   31-644   31-645   31-646   31-647   31-648   31-649   31-650   31-651   31-652   31-653   31-654   31-655   31-656   31-657   31-658   31-659   31-660   31-661   31-662   31-663   31-664   31-665   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   Eb   Eb   Eb   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   31-666   31-667   31-668   31-669   31-670   31-671   31-672   31-673   31-674   31-675   31-676   31-677   31-678   31-679   31-680   31-681   31-682   31-683   31-684   31-685   31-686   31-687   31-688   31-689   31-690   31-691   31-692   31-693   31-694   31-695   31-696   31-697   31-698   31-699   31-700   31-701   31-702   31-703   31-704   31-705   31-706   31-707   31-708   31-709   31-710   31-711   31-712   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R4b   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4b   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Ea   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Eb   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   31-713   31-714   31-715   31-716   31-717   31-718   31-719   31-720   31-721   31-722   31-723   31-724   31-725   31-726   31-727   31-728   31-729   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   Ec   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c

其中所有的符号是如上定义的。

在本发明的式(31)的一个方面，R1和R2独立地是氢、羟基、卤素、 硝基、羧基、氨基甲酰基、或可选取代的氨基、烷基、环烷基、烷氧基、 环烷氧基、链烯基、环烯基、烷氧基烷基、链烯氧基、或环烯氧基；R4 是氢、羟基、卤素、硝基、或可选取代的氨基、烷基、环烷基、烷氧基、 环烷氧基、链烯基、环烯基、烷氧基烷基、链烯氧基、环烯氧基；酰基、 酰氧基、芳基、芳氧基、芳酰基或芳酰氧基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、 芳烷氧基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、或杂芳 烷氧基；R′和R″独立地是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨 基、羟基、烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、硫代(S＝)基团、 烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄氧基、酰基、 酰氧基、芳酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、杂环基、或芳烷 基；并且所有的其他符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明的式(31)的另一方面，R1是氢、羟基、卤素、硝基、羧 基、氨基甲酰基、或可选取代的氨基、烷基、环烷基、烷氧基；R2是氢、 羟基、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基、或可选取代的氨基、烷基、环 烷基、烷氧基；R4是取代或未取代的芳基，R′是氢、卤素或烷基；并 且R″是氢、卤素或烷基；并且所有的其他符号是如在上文中关于式 (I)时所定义的。

在本发明的式(31)的另一方面，R1是氢或烷氧基；R2是氢或烷氧 基；R4是取代或未取代的芳基，R′是氢、卤素或烷基；R″是氢、卤 素或烷基；并且E是O、S、或NH。

在本发明的式(31)的另一方面，R1是-H或-OCH3；R2是-H或-OCH3； R4是经取代的芳基，R′是-H、-Cl、-Br、或-CH3；并且R″是-H、-Cl、 -Br、或-CH3；并且E是O、S、或NH。

本发明进一步考虑多种通式(III)化合物，其具有通式：

其中所有的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

根据本发明的多个方面，选择式(32)的R4、R′和R″来产生多 种如下的式(32-1)至式(32-27)的化合物：

  通式   R4   R′   R″   32-1   32-2   32-3   32-4   32-5   32-6   32-7   32-8   32-9   32-10   32-11   32-12   32-13   32-14   32-15   32-16   32-17   32-18   32-19   32-20   32-21   32-22   32-23   32-24   32-25   32-26   32-27   R4a   R4b   R4c   R4a   R4b   R4c   R4a   R4b   R4c   R4a   R4b   R4c   R4a   R4b   R4c   R4a   R4b   R4c   R4a   R4b   R4c   R4a   R4b   R4c   R4a   R4b   R4c   R′a   R′a   R′a   R′b   R′b   R′b   R′c   R′c   R′c   R′a   R′a   R′a   R′b   R′b   R′b   R′c   R′c   R′c   R′a   R′a   R′a   R′b   R′b   R′b   R′c   R′c   R′c   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c

其中所有的符号是如上定义的。

在本发明的一个方面，R4是氢、羟基、卤素、硝基、可选取代的氨 基、烷基、环烷基、烷氧基、或环烷氧基；R′是氢、卤素、硝基、氨 基、单或双取代的氨基、羟基、烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、 硫代(S＝)基团、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、 或苄氧基；R″是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟基、 烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、硫代(S＝)基团、烷基、环烷 基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、或苄氧基；并且所有的其他 符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明的另一方面，R4是链烯基、环烯基、烷氧基烷基、链烯氧 基、环烯氧基、酰基、酰氧基、芳基、芳氧基、芳酰基、芳酰氧基、芳 烷基、芳烯基、芳炔基、或芳烷氧基；R′是氢、卤素、硝基、氨基、 单或双取代的氨基、羟基、烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、硫 代(S＝)基团、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、 或苄氧基；R″是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟基、 烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、硫代(S＝)基团、烷基、环烷基、 烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、或苄氧基；并且所有的其他符号 是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明的一个方面，E是O或-NR；R4是由烷基或烷氧基任选取代 的 并且R′和R？是如上定义的。这样的 化合物的实例包括，但不限于：

本发明也进一步考虑多种化合物，其具有通式：

其中R4是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明的式(33)的一个方面，R4是氢、羟基、卤素、硝基、或 可选取代的氨基、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、链烯基、环烯基、 烷氧基烷基、链烯氧基、或环烯氧基。

在本发明的式(33)的另一方面，R4是酰基、酰氧基、芳基、芳氧 基、芳酰基、或芳酰氧基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳烷氧基、杂环 基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、或杂芳烷氧基。

在本发明的式(33)的另一方面，R4是烷氧基羰基、芳氧基羰基、 芳烷氧基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、 烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、或芳烷基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、 杂芳硫基、芳烷硫基、稠合的杂芳基环烷基、稠合的杂芳基环烯基、稠 合的杂芳基杂环烯基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物。

在本发明的式(33)的另一方面，R4是 这样的化合物的实例包括，但不限于：

本发明也进一步考虑多种化合物，其具有通式：

其中所有的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

其中R20和R21独立地是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、 羟基、烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、硫代(S＝)基团、烷基、 环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄氧基、酰基、酰氧基、 芳酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、杂环基、芳烷基、烷基磺 酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、 杂芳硫基、芳烷硫基、或杂环基磺酰基，其任选地由卤素、羟基、硝基、 氨基、烷氧基或它们的任何组合取代，并且其中杂环基任选地是经取代 的吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中在杂环基上的取代基是卤素、硝 基、氨基、烷基、烷氧基或芳基；并且所有的其它符号是如上定义的。

根据本发明的多个方面，选择式(34)的R、R5、R20、R21、R′和R ″来产生多种如下的式(34-1)至(34-729)的化合物：   通式   R   R5   R20   R21   R′   R″   34-1   34-2   34-3   34-4   34-5   34-6   34-7   34-8   34-9   34-10   34-11   34-12   34-13   34-14   34-15   34-16   34-17   34-18   34-19   34-20   34-21   34-22   34-23   34-24   34-25   34-26   34-27   34-28   34-29   34-30   34-31   34-32   34-33   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   34-34   34-35   34-36   34-37   34-38   34-39   34-40   34-41   34-42   34-43   34-44   34-45   34-46   34-47   34-48   34-49   34-50   34-51   34-52   34-53   34-54   34-55   34-56   34-57   34-58   34-59   34-60   34-61   34-62   34-63   34-64   34-65   34-66   34-67   34-68   34-69   34-70   34-71   34-72   34-73   34-74   34-75   34-76   34-77   34-78   34-79   34-80   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R20a   R20a   R20a   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R′a  R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   34-81   34-82   34-83   34-84   34-85   34-86   34-87   34-88   34-89   34-90   34-91   34-92   34-93   34-94   34-95   34-96   34-97   34-98   34-99   34-100   34-101   34-102   34-103   34-104   34-105   34-106   34-107   34-108   34-109   34-110   34-111   34-112   34-113   34-114   34-115   34-116   34-117   34-118   34-119   34-120   34-121   34-122   34-123   34-124   34-125   34-126   34-127   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R20c   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20c   R21c   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a 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  Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   34-645   34-646   34-647   34-648   34-649   34-650   34-651   34-652   34-653   34-654   34-655   34-656   34-657   34-658   34-659   34-660   34-661   34-662   34-663   34-664   34-665   34-666   34-667   34-668   34-669   34-670   34-671   34-672   34-673   34-674   34-675   34-676   34-677   34-678   34-679   34-680   34-681   34-682   34-683   34-684   34-685   34-686   34-687   34-688   34-689   34-690   34-691   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R21c   R21c   R21c   R21c   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   34-692   34-693   34-694   34-695   34-696   34-697   34-698   34-699   34-700   34-701   34-702   34-703   34-704   34-705   34-706   34-707   34-708   34-709   34-710   34-711   34-712   34-713   34-714   34-715   34-716   34-717   34-718   34-719   34-720   34-721   34-722   34-723   34-724   34-725   34-726   34-727   34-728   34-729   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R20b   R20b   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20a   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20b   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R20c   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c

其中所有的符号是如上定义的。

在本发明的式(34)的一个方面，R是氢、羟基、卤素、硝基、可 选取代的氨基、烷基、烷氧基、链烯基、或烷氧基烷基；R5是氢、羟基、 卤素、硝基、可选取代的氨基、烷基、烷氧基、链烯基、或烷氧基烷基； R′和R？独立地是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基；羟基、 烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、硫代(S＝)基团；烷基、环烷基、 烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、或苄氧基；并且R20和R21独立地 是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟基、烷氧基、羧基、 氰基、氧代(O＝)基团、硫代(S＝)基团；烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷 氧基、环烷基、芳基、苄氧基、酰基、酰氧基、芳酰基、烷氧基羰基、 芳氧基羰基、杂芳基、杂环基或芳烷基。

在本发明的式(34)的另一方面，R是氢或烷基；R5是氢或烷基；R ′和R？独立地是氢或卤素；R20是氢或卤素；并且R21是氢或卤素。

在本发明的式(31)的另一方面，R是-H、CH3或CH2CH3；R5是-H或 CH3；R′和R？独立地是-H、-F或-Cl；R20是-H、-F、-Cl、或-Br；并 且R21是-H、CH3或-F。示例性的化合物包括，但不限于：

本发明也考虑多种化合物，其具有通式：

其中所有的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

其中R20和R21独立地是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟 基、烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、硫代(S＝)基团、烷基、环 烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄氧基、酰基、酰氧基、 芳酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、杂环基、芳烷基、烷基磺 酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、 杂芳硫基、芳烷硫基、或杂环基磺酰基，其任选地由卤素、羟基、硝基、 氨基、烷氧基或它们的任何组合取代，并且其中杂环基任选地是经取代 的吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中在杂环基上的取代基是卤素、硝 基、氨基、烷基、烷氧基或芳基；并且R1是如上定义的。

根据本发明的一些变化形式，选择式(35)的R1、R20和R21来产生 多种如下的式(35-1)至式(35-27)的化合物：   通式   R1   R20   R21   35-1   35-2   35-3   35-4   35-5   35-6   35-7   35-8   35-9   35-10   35-11   35-12   35-13   35-14   35-15   35-16   35-17   35-18   35-19   35-20   35-21   35-22   35-23   35-24   35-25   35-26   35-27   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R1a   R1b   R1c   R20a   R20a   R20a   R20b   R20b   R20b   R20c   R20c   R20c   R20a   R20a   R20a   R20b   R20b   R20b   R20c   R20c   R20c   R20a   R20a   R20a   R20b   R20b   R20b   R20c   R20c   R20c   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21a   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21b   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c   R21c

其中所有的符号是如上定义的。

在本发明的式(35)的一个方面，R1是氢、羟基、卤素、硝基、羧 基、氨基甲酰基、可选取代的氨基、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、 链烯基、环烯基、烷氧基烷基、链烯氧基、或环烯氧基；R20是氢、卤素、 硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟基、烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝) 基团或硫代(S＝)基团；并且R21是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代 的氨基、羟基、烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团或硫代(S＝)基团。

在本发明的式(35)的另一方面，R1是卤素，R20是氢或卤素，并且 R21是氢或卤素。

在本发明的式(35)的另一方面，R1是Cl或F，R20是-H或-F，并 且R21是-F.。

式(35)的示例性化合物包括，但不限于：

本发明进一步考虑多种化合物，其具有通式：

其中所有的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

根据本发明的一些变化形式，选择式(36)的R、R4、R′和R″来产 生如下的式(36-1)至式(36-81)的化合物：   通式   R   R4   R′   R″   36-1   36-2   36-3   36-4   36-5   36-6   36-7   36-8   36-9   36-10   36-11   36-12   36-13   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′b   R′b   R′b   R′b   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   通式   R   R4   R′   R″   36-42   36-43   36-44   36-45   36-46   36-47   36-48   36-49   36-50   36-51   36-52   36-53   36-54   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R′b   R′b   R′b   R′b   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   36-14   36-15   36-16   36-17   36-18   36-19   36-20   36-21   36-22   36-23   36-24   36-25   36-26   36-27   36-28   36-29   36-30   36-31   36-32   36-33   36-34   36-35   36-36   36-37   36-38   36-39   36-40   36-41   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″a   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   R″b   36-55   36-56   36-57   36-58   36-59   36-60   36-61   36-62   36-63   36-64   36-65   36-66   36-67   36-68   36-69   36-70   36-71   36-72   36-73   36-74   36-75   36-76   36-77   36-78   36-79   36-80   36-81   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′a   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′b   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   R′c   Rc   Rc   Rc   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c   R″c

其中所有的符号是如上定义的。

在本发明的式(36)的一个方面，R是氢、羟基、卤素、硝基、可 选取代的氨基、烷基、烷氧基、链烯基、或烷氧基烷基；R4是链烯基、 环烯基、烷氧基烷基、链烯氧基、环烯氧基、酰基或酰氧基、芳基、芳 氧基、芳酰基、芳酰氧基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳烷氧基、杂环 基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、或杂芳烷氧基；并且R ′和R″独立地是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基；羟基、 烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、硫代(S＝)基团；烷基、环烷基、 烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、或苄氧基。

在本发明的式(36)的另一方面，R是氢或烷基；R4是环烯基、环 烯氧基、酰基或酰氧基、芳基、芳氧基、芳酰基、芳酰氧基、芳烷基、 芳烯基、芳炔基、芳烷氧基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、 杂芳氧基或杂芳烷氧基；并且R′和R″独立地是氢或卤素。

在本发明的式(36)的另一方面，R是-H或CH3；R4是经卤素取代 的芳基；并且R′和R″独立地是-H或-Cl；并且所有的其他符号是如 在上文中关于式(I)时所定义的。

式(30)化合物的实例包括，但不限于：

本发明也考虑多种化合物，其具有通式：

其中所有的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

根据本发明的一些变化形式，选择式(37)的E、R1和R4来产生式 (37-1)至式(37-27)的化合物：   通式   E   R1   R4   37-1   37-2   37-3   37-4   37-5   37-6   37-7   37-8   37-9   37-10   37-11   37-12   37-13   37-14   37-15   37-16   37-17   37-18   Ea   Eb   Ec   Ea   Eb   Ec   Ea   Eb   Ec   Ea   Eb   Ec   Ea   Eb   Ec   Ea   Eb   Ec   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   37-19   37-20   37-21   37-22   37-23   37-24   37-25   37-26   37-27   Ea   Eb   Ec   Ea   Eb   Ec   Ea   Eb   Ec   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c

其中所有的符号是如上定义的。

在本发明的式(37)的一方面，R1是氢、羟基、卤素、硝基、羧基、 氨基甲酰基、可选取代的氨基、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、链 烯基、环烯基、烷氧基烷基、链烯氧基、或环烯氧基；R4是链烯基、环 烯基、烷氧基烷基、链烯氧基、或环烯氧基、酰基、或酰氧基、芳基、 芳氧基、芳酰基、芳酰氧基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳烷氧基、杂 环基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、或杂芳烷氧基；并且 所有的其它符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明的式(37)的另一方面，R1是氢、羟基、卤素、硝基、羧 基、氨基甲酰基、可选取代的氨基、或烷基；R4是环烯基、环烯氧基、 酰基或酰氧基、芳基、芳氧基、芳酰基、芳酰氧基、芳烷基、芳烯基、 芳炔基、芳烷氧基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基 或杂芳烷氧基；并且所有的其它符号是如在上文中关于式(I)时所定 义的。

在本发明的式(37)的另一方面，R1是氢、卤素或烷氧基；R4是环 烯基、环烯氧基、酰基或酰氧基、芳基、芳氧基、芳酰基、芳酰氧基、 芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳烷氧基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、杂 芳烷基、杂芳氧基或杂芳烷氧基；并且所有的其它符号是如在上文中关 于式(I)时所定义的。

在本发明的式(37)的另一方面，R1是氢、卤素或烷氧基；E是O或-NR；并且R4是 其中R22和R23独立地是氢、卤素、 硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟基、烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝) 基团、硫代(S＝)基团、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、 芳基、苄氧基、酰基、酰氧基、芳酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂 芳基、杂环基、芳烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳 基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、或杂环基磺酰基， 其任选地由卤素、羟基、硝基、氨基、烷氧基或它们的任意组合取代， 并且其中杂环基任选地是经取代的吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中 在杂环基上的取代基是卤素、硝基、氨基、烷基、烷氧基或芳基；并且 所有的其它符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明的式(37)的另一方面，R1是氢或卤素；E是O或NMe； R4是经取代的芳基或杂环基；R22是氢或烷氧基；R22是氢或烷氧基；并且 所有的其它符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明的式(37)的另一方面，R1是-H、-F或MeO；E是O或NMe； R4是 其中R22是-H或OMe；并且R23是-F或OMe。

示例性的化合物包括，但不限于：

根据本方明的另一方面，提供了多种具有通式(IV)的通式(I) 化合物

它的互变异构体、它的立体异构体、它的多晶型物、它的可药用盐和它 的可药用溶剂化物。除非另外规定，所有的符号是如在上文中关于式(I) 时所定义的。

本发明考虑许多具有通式(IV)的化合物。这样的化合物的实例包 括，但不限于：

其中

所有的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

因此，例如，本发明包含多种通式(IV)化合物，其具有式：

其中所有的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。人们应该理解 虽然在此提供多种构型，其它的构型也是本发明考虑的。因此，也特此 考虑具有下列通式的化合物：

其中所有的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

根据本发明的一些变化形成，选择式(88)、(89)、(90)、(91)、 (92)的R、R1、R4、G和Z来产生如下的式(88-1)、(89-1)、(90-1)、 (91-1)和(92-1)至式(88-729)、(89-729)、(90-729)、(91-729) 和(92-729)的化合物：   通式   R   R1   R4   R5   G   Z   88-1   88-2   88-3   88-4   88-5   88-6   88-7   88-8   88-9   89-1   89-2   89-3   89-4   89-5   89-6   89-7   89-8   89-9   90-1   90-2   90-3   90-4   90-5   90-6   90-7   90-8   90-9   91-1   91-2   91-3   91-4   91-5   91-6   91-7   91-8   91-9   92-1   92-2   92-3   92-4   92-5   92-6   92-7   92-8   92-9   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R4a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   88-10   88-11   88-12   88-13   88-14   88-15   88-16   88-17   88-18   88-19   88-20   88-21   88-22   88-23   88-24   88-25   88-26   88-27   88-28   88-29   88-30   88-31   88-32   88-33   88-34   88-35   88-36   88-37   88-38   88-39   88-40   88-41   88-42   88-43   88-44   88-45   88-46   88-47   88-48   88-49   88-50   88-51   88-52   88-53   88-54   88-55   88-56   89-10   89-11   89-12   89-13   89-14   89-15   89-16   89-17   89-18   89-19   89-20   89-21   89-22   89-23   89-24   89-25   89-26   89-27   89-28   89-29   89-30   89-31   89-32   89-33   89-34   89-35   89-36   89-37   89-38   89-39   89-40   89-41   89-42   89-43   89-44   89-45   89-46   89-47   89-48   89-49   89-50   89-51   89-52   89-53   89-54   89-55   89-56   90-10   90-11   90-12   90-13   90-14   90-15   90-16   90-17   90-18   90-19   90-20   90-21   90-22   90-23   90-24   90-25   90-26   90-27   90-28   90-29   90-30   90-31   90-32   90-33   90-34   90-35   90-36   90-37   90-38   90-39   90-40   90-41   90-42   90-43   90-44   90-45   90-46   90-47   90-48   90-49   90-50   90-51   90-52   90-53   90-54   90-55   90-56   91-10   91-11   91-12   91-13   91-14   91-15   91-16   91-17   91-18   91-19 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  88-715   88-716   88-717   88-718   88-719   88-720   88-721   88-722   88-723   88-724   88-725   88-726   88-727   88-728   88-729   89-715   89-716   89-717   89-718   89-719   89-720   89-721   89-722   89-723   89-724   89-725   89-726   89-727   89-728   89-729   90-715   90-716   90-717   90-718   90-719   90-720   90-721   90-722   90-723   90-724   90-725   90-726   90-727   90-728   90-729   91-715   91-716   91-717   91-718   91-719   91-720   91-721   91-722   91-723   91-724   91-725   91-726   91-727   91-728   91-729   92-715   92-716   92-717   92-718   92-719   92-720   92-721   92-722   92-723   92-724   92-725   92-726   92-727   92-728   92-729   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R4c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc

其中所有的符号是如上定义的。

在本发明的式(88)、(89)、(90)、(91)和(92)中任一项 的一个方面，R是-H或CH3，并且所有其它的符号是如在上文中关于式 (I)时所定义的。

在本发明的式(88)、(89)、(90)、(91)和(92)中任一项 的另一方面，R是-H或CH3，R5是-H，并且所有其它的符号是如在上文 中关于式(I)时所定义的。

在本发明的式(88)、(89)、(90)、(91)和(92)中任一项 的另一方面，R是-H或CH3，R5是CH3；并且所有其它的符号是如在上文 中关于式(I)时所定义的。

在本发明的式(88)、(89)、(90)、(91)和(92)中任一项 的另一方面，R是-H或CH3；G是-(CH2)s-，其中s是0-5的整数；并 且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明的式(88)、(89)、(90)、(91)和(92)中任一项 的另外一个方面，R是-H或-CH3；R5是-H；G是-(CH2)s-，其中s是0-5 的整数；并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明的式(88)、(89)、(90)、(91)和(92)中任一项 的另外一个方面，R是-H或CH3；R5是CH3；G是-(CH2)s-，其中s是 0-5的整数；并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明的式(88)、(89)、(90)、(91)和(92)中任一项 的另外一个方面，R是-H或CH3，Z是-NR；并且所有其它的符号是如在 上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明的式(88)、(89)、(90)、(91)和(92)中任一项 的另外一个方面，R是-H或CH3，R5是-H或CH3；Z是-NR；并且所有其 它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明的式(88)、(89)、(90)、(91)和(92)中任一项 的另外一个方面，R是-H或CH3；G是-(CH2)s-，其中s是0-5的整数； Z是-NR；并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明的式(88)、(89)、(90)、(91)和(92)中任一项 的另外一个方面，R是-H或CH3；R5是-H；G是-(CH2)s-，其中s是0-5 的整数；Z是-NR；所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义 的。

在本发明的式(88)、(89)、(90)、(91)和(92)中任一项 的另外一个方面，R是-H或CH3，Z是O；并且所有其它的符号是如在上 文中关于式(I)时所定义的。

在本发明的式(88)、(89)、(90)、(91)和(92)中任一项 的另外一个方面，R是-H或CH3；R5是CH3；G是-(CH2)s-，其中s是 0-5的整数；Z是-NR；并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I) 时所定义的。

在本发明的式(88)、(89)、(90)、(91)和(92)中任一项 的另一方面，R是-H或CH3，R5是-H或CH3；Z是O；并且所有其它的符 号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明的式(88)、(89)、(90)、(91)和(92)中任一项 的另一方面，R是-H或CH3；G是-(CH2)s-，其中s是0-5的整数；Z 是O；并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明的式(88)、(89)、(90)、(91)和(92)中任一项 的另一方面，R是-H或CH3，G是-(CH2)s-，其中s是0-5的整数；Z 是O；并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明的式(88)、(89)、(90)、(91)和(92)中任一项 的另一方面，R是-H或CH3；R5是-H；G是-(CH2)s-，其中s是0-5的 整数；Z是O；并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义 的。

在本发明的式(88)、(89)、(90)、(91)和(92)中任一项 的另一方面，R是-H或CH3；R5是CH3；G是-(CH2)s-，其中s是0-5的 整数；Z是O；并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义 的。

在本发明的式(88)、(89)、(90)、(91)和(92)中任一项 的另一方面，R4是取代或未取代的芳基；并且所有其它的符号是如在上 文中关于式(I)时所定义的。

本发明也包括多种通式(IV)化合物，其具有式：

其中所有的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

根据本发明的多个方面，选择式(93)的R、R4、R5、G和Z来产生 如下的式(93-1)至(93-243)的化合物：

  通式   R   R4   R5   G   Z   93-1   93-2   93-3   93-4   93-5   93-6   93-7   93-8   93-9   93-10   93-11   93-12   93-13   93-14   93-15   93-16   93-17   93-18   93-19   93-20   93-21   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za

  93-22   93-23   93-24   93-25   93-26   93-27   93-28   93-29   93-30   93-31   93-32   93-33   93-34   93-35   93-36   93-37   93-38   93-39   93-40   93-41   93-42   93-43   93-44   93-45   93-46   93-47   93-48   93-49   93-50   93-51   93-52   93-53   93-54   93-55   93-56   93-57   93-58   93-59   93-60   93-61   93-62   93-63   93-64   93-65   93-66   93-67   93-68   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5a   R4a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za

  93-69   93-70   93-71   93-72   93-73   93-74   93-75   93-76   93-77   93-78   93-79   93-80   93-81   93-82   93-83   93-84   93-85   93-86   93-87   93-88   93-89   93-90   93-91   93-92   93-93   93-94   93-95   93-96   93-97   93-98   93-99   93-100   93-101   93-102   93-103   93-104   93-105   93-106   93-107   93-108   93-109   93-110   93-111   93-112   93-113   93-114   93-115   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R5b   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb

  93-116   93-117   93-118   93-119   93-120   93-121   93-122   93-123   93-124   93-125   93-126   93-127   93-128   93-129   93-130   93-131   93-132   93-133   93-134   93-135   93-136   93-137   93-138   93-139   93-140   93-141   93-142   93-143   93-144   93-145   93-146   93-147   93-148   93-149   93-150   93-151   93-152   93-153   93-154   93-155   93-156   93-157   93-158   93-159   93-160   93-161   93-162   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb   Zb

  93-163   93-164   93-165   93-166   93-167   93-168   93-169   93-170   93-171   93-172   93-173   93-174   93-175   93-176   93-177   93-178   93-179   93-180   93-181   93-182   93-183   93-184   93-185   93-186   93-187   93-188   93-189   93-190   93-191   93-192   93-193   93-194   93-195   93-196   93-197   93-198   93-199   93-200   93-201   93-202   93-203   93-204   93-205   93-206   93-207   93-208   93-209   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc

  93-210   93-211   93-212   93-213   93-214   93-215   93-216   93-217   93-218   93-219   93-220   93-221   93-222   93-223   93-224   93-225   93-226   93-227   93-228   93-229   93-230   93-231   93-232   93-233   93-234   93-235   93-236   93-237   93-238   93-239   93-240   93-241   93-242   93-243   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R4a   R4a   R4a   R4b   R4b   R4b   R4c   R4c   R4c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc

其中所有的符号是如上定义的。

在本发明任意式(93)的一个方面，R是-H或CH3，并且所有其它 的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明任意式(93)的另一方面，R4是取代或未取代的芳基；并 且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明任意式(93)的另一方面，R5是-H或CH3，并且所有其它 的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明任意式(93)的另一方面，G是-(CH2)s-，其中s是0-5 的整数；并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明式(93)的另一方面，R是氢、羟基、卤素、硝基、可选 取代的氨基、烷基、烷氧基、链烯基、或烷氧基烷基；R4是链烯基、环 烯基、烷氧基烷基、链烯氧基、环烯氧基、酰基或酰氧基、芳基、芳氧 基、芳酰基、芳酰氧基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳烷氧基、杂环基、 杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、或杂芳烷氧基；R5是氢、羟 基、卤素、硝基、可选取代的氨基、烷基、烷氧基、链烯基、或烷氧基 烷基；并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明式(93)的另一方面，R是氢、羟基、卤素、硝基、羧基、 氨基甲酰基、可选取代的氨基、或烷基；R4是环烯基、环烯氧基、酰基 或酰氧基、芳基、芳氧基、芳酰基、芳酰氧基、芳烷基、芳烯基、芳炔 基、芳烷氧基、杂环基、杂环烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基或杂 芳烷氧基；R5是氢、羟基、卤素、烷基或烷氧基；并且所有其它的符号 是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明式(93)的另一方面，R是氢或烷基；R4是取代或未取代 的芳基；G是_CH2_2，_CH2_3，或_CH2_4；Z是O、S或NH；并且R5 是氢或烷基。

在本发明式(93)的另一方面，R是-H或CH3；R4是取代或未取代 的芳基；G是_CH2_2，_CH2_3，或_CH2_4；Z是O、S或NH；并且R5 是-H或CH3。

本发明也包括多种如下的通式(IV)化合物：

其中R9和R10独立地是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟 基、烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、硫代(S＝)基团、烷基、环 烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄氧基、酰基、酰氧基、 芳酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、杂环基、芳烷基、烷基磺 酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、 杂芳硫基、芳烷硫基、或杂环基磺酰基，其任选地由卤素、羟基、硝基、 氨基、烷氧基或它们的任何组合取代，并且其中杂环基任选地是经取代 的吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中在杂环基上的取代基是卤素、硝 基、氨基、烷基、烷氧基或芳基；并且所有其它的符号是如在上文中关 于式(I)时所定义的。

根据本发明的多个方面，选择式(94)、(95)、(96)和(97) 中任一项的R、R5、G、Z、R9和R10来产生如下的式(94-1)、(95-1)、 (96-1)和(97-1)至式(94-729)、(95-729)、(96-729)和(97-729) 的化合物：

  通式   R   R5   R9   R10   G   Z   94-1   94-2   94-3   94-4   94-5   94-6   94-7   94-8   94-9   94-10   94-11   94-12   94-13   94-14   94-15   94-16   94-17   94-18   94-19   94-20   94-21   94-22   94-23   94-24   94-25   94-26   94-27   94-28   94-29   94-30   94-31   94-32   94-33   94-34   94-35   94-36   94-37   94-38   94-39   94-40   94-41   94-42   94-43   94-44   94-45   95-1   95-2   95-3   95-4   95-5   95-6   95-7   95-8   95-9   95-10   95-11   95-12   95-13   95-14   95-15   95-16   95-17   95-18   95-19   95-20   95-21   95-22   95-23   95-24   95-25   95-26   95-27   95-28   95-29   95-30   95-31   95-32   95-33   95-34   95-35   95-36   95-37   95-38   95-39   95-40   95-41   95-42   95-43   95-44   95-45   96-1   96-2   96-3   96-4   96-5   96-6   96-7   96-8   96-9   96-10   96-11   96-12   96-13   96-14   96-15   96-16   96-17   96-18   96-19   96-20   96-21   96-22   96-23   96-24   96-25   96-26   96-27   96-28   96-29   96-30   96-31   96-32   96-33   96-34   96-35   96-36   96-37   96-38   96-39   96-40   96-41   96-42   96-43   96-44   96-45   97-1   97-2   97-3   97-4   97-5   97-6   97-7   97-8   97-9   97-10   97-11   97-12   97-13   97-14   97-15   97-16   97-17   97-18   97-19   97-20   97-21   97-22   97-23   97-24   97-25   97-26   97-27   97-28   97-29   97-30   97-31   97-32   97-33   97-34   97-35   97-36   97-37   97-38   97-39   97-40   97-41   97-42   97-43   97-44   97-45   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R9a   R9a   R9a   R9a   R9a   R9a   R9a   R9a   R9a   R9b   R9b   R9b   R9b   R9b   R9b   R9b   R9b   R9b   R9c   R9c   R9c   R9c   R9c   R9c   R9c   R9c   R9c   R9a   R9a   R9a   R9a   R9a   R9a   R9a   R9a   R9a   R9b   R9b   R9b   R9b   R9b   R9b   R9b   R9b   R9b   R10a   R10a   R10a   R10a   R10a   R10a   R10a   R10a   R10a   R10a   R10a   R10a   R10a   R10a   R10a   R10a   R10a   R10a   R10a   R10a   R10a   R10a   R10a   R10a   R10a   R10a   R10a   R10b   R10b   R10b   R10b   R10b   R10b   R10b   R10b   R10b   R10b   R10b   R10b   R10b   R10b   R10b   R10b   R10b   R10b   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za

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  94-704   94-705   94-706   94-707   94-708   94-709   94-710   94-711   94-712   94-713   94-714   94-715   94-716   94-717   94-718   94-719   94-720   94-721   94-722   94-723   94-724   94-725   94-726   94-727   94-728   94-729   95-704   95-705   95-706   95-707   95-708   95-709   95-710   95-711   95-712   95-713   95-714   95-715   95-716   95-717   95-718   95-719   95-720   95-721   95-722   95-723   95-724   95-725   95-726   95-727   95-728   95-729   96-704   96-705   96-706   96-707   96-708   96-709   96-710   96-711   96-712   96-713   96-714   96-715   96-716   96-717   96-718   96-719   96-720   96-721   96-722   96-723   96-724   96-725   96-726   96-727   96-728   96-729   97-704   97-705   97-706   97-707   97-708   97-709   97-710   97-711   97-712   97-713   97-714   97-715   97-716   97-717   97-718   97-719   97-720   97-721   97-722   97-723   97-724   97-725   97-726   97-727   97-728   97-729   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R9a   R9a   R9a   R9a   R9a   R9a   R9a   R9a   R9b   R9b   R9b   R9b   R9b   R9b   R9b   R9b   R9b   R9c   R9c   R9c   R9c   R9c   R9c   R9c   R9c   R9c   R10c   R10c   R10c   R10c   R10c   R10c   R10c   R10c   R10c   R10c   R10c   R10c   R10c   R10c   R10c   R10c   R10c   R10c   R10c   R10c   R10c   R10c   R10c   R10c   R10c   R10c   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc

其中所有的符号是如上定义的。

在本发明的式(94)、(95)、(96)和(97)中任一项的一个方 面，R是氢、羟基、卤素、硝基、可选取代的氨基、烷基、烷氧基、链 烯基、或烷氧基烷基；R5是氢、羟基、卤素、硝基、可选取代的氨基、 烷基、烷氧基、链烯基、或烷氧基烷基；R9和R10独立地是氢、卤素、硝 基、氨基、单或双取代的氨基、羟基、烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝) 基团、或硫代(S＝)基团；G是_CH2_2、_CH2_3、或_CH2_4；并且所有 其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明的式(94)、(95)、(96)和(97)中任一项的另一方 面，R是氢、羟基、卤素、硝基、可选取代的氨基、烷基、烷氧基、链 烯基、或烷氧基烷基；R5是氢、羟基、卤素、硝基、可选取代的氨基、 烷基、烷氧基、链烯基、或烷氧基烷基；R9和R10独立地是烷基、环烷基、 烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄氧基、酰基、酰氧基、芳酰基、 烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、杂环基、或芳烷基；并且G是_CH2_2，_CH2_3、或_CH2_4；并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I) 时所定义的。

在本发明的式(94)、(95)、(96)和(97)中任一项的另一方 面，R是氢、羟基、卤素、硝基、可选取代的氨基、烷基、烷氧基、链 烯基、或烷氧基烷基；R5是氢、羟基、卤素、硝基、可选取代的氨基、 烷基、烷氧基、链烯基、或烷氧基烷基；R9和R10独立地是烷基磺酰基、 烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫 基、芳烷硫基、或杂环基磺酰基，其任选地由卤素、羟基、硝基、氨基、 烷氧基或它们的任何组合取代，并且其中杂环基任选地是经取代的吗啉 基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中在杂环基上的取代基是卤素、硝基、氨 基、烷基、烷氧基或芳基；而且G是_CH2_2，_CH2_3、或_CH2_4； 并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明的式(94)、(95)、(96)和(97)中任一项的另一方 面，R是氢或烷基；R5是氢或烷基；R9是氢、烷氧基或 R10 是氢或烷氧基；并且G是_CH2_2，_CH2_3、或_CH2_4。

在本发明的式(94)、(95)、(96)和(97)中任一项的另一方 面，R是-H或Me；R5是-H或Me；R9是-H、-OMe、或 R10 是-H、-OME、或-OEt；并且G是_CH2_2，_CH2_3、或_CH2_4。

本发明进一步包括多种如下的通式(IV)化合物：

其中所有的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

根据本发明的多个方面，选择式(98)、(99)、(100)和(101) 中任一项的R、R1、R5、G和Z来产生如下的式(98-1)、(99-1)、(100-1) 和(101-1)至式(98-243)、(99-243)、(100-243)和(101-243) 的化合物：   通式   R   R1   R5   G   Z   98-1   98-2   98-3   98-4   98-5   98-6   98-7   98-8   98-9   98-10   98-11   98-12   98-13   98-14   98-15   98-16   98-17   98-18   98-19   98-20   99-1   99-2   99-3   99-4   99-5   99-6   99-7   99-8   99-9   99-10   99-11   99-12   99-13   99-14   99-15   99-16   99-17   99-18   99-19   99-20   100-1   100-2   100-3   100-4   100-5   100-6   100-7   100-8   100-9   100-10   100-11   100-12   100-13   100-14   100-15   100-16   100-17   100-18   100-19   100-20   101-1   101-2   101-3   101-4   101-5   101-6   101-7   101-8   101-9   101-10   101-11   101-12   101-13   101-14   101-15   101-16   101-17   101-18   101-19   101-20   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Ga   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za   Za

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  98-209   98-210   98-211   98-212   98-213   98-214   98-215   98-216   98-217   98-218   98-219   98-220   98-221   98-222   98-223   98-224   98-225   98-226   98-227   98-228   98-229   98-230   98-231   98-232   98-233   98-234   98-235   98-236   98-237   98-238   98-239   98-240   98-241   98-242   98-243   99-209   99-210   99-211   99-212   99-213   99-214   99-215   99-216   99-217   99-218   99-219   99-220   99-221   99-222   99-223   99-224   99-225   99-226   99-227   99-228   99-229   99-230   99-231   99-232   99-233   99-234   99-235   99-236   99-237   99-238   99-239   99-240   99-241   99-242   99-243   100-209   100-210   100-211   100-212   100-213   100-214   100-215   100-216   100-217   100-218   100-219   100-220   100-221   100-222   100-223   100-224   100-225   100-226   100-227   100-228   100-229   100-230   100-231   100-232   100-233   100-234   100-235   100-236   100-237   100-238   100-239   100-240   100-241   100-242   100-243   101-209   101-210   101-211   101-212   101-213   101-214   101-215   101-216   101-217   101-218   101-219   101-220   101-221   101-222   101-223   101-224   101-225   101-226   101-227   101-228   101-229   101-230   101-231   101-232   101-233   101-234   101-235   101-236   101-237   101-238   101-239   101-240   101-241   101-242   101-243   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5a   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5b   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   R5c   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gb   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Gc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc   Zc

其中所有的符号是如上定义的。

在本发明的式(98)、(99)、(100)和(101)中任一项的一个 方面，R是氢、羟基、卤素、硝基、可选取代的氨基、烷基、烷氧基、 链烯基、或烷氧基烷基；R1是氢、羟基、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰 基、或可选取代的氨基、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、链烯基、 环烯基、烷氧基烷基、链烯氧基、或环烯氧基；R5是氢、羟基、卤素、 硝基、羧基、氨基甲酰基、或可选取代的氨基、烷基、环烷基、烷氧基、 环烷氧基、链烯基、环烯基、烷氧基烷基、链烯氧基、或环烯氧基；并 且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明的式(98)、(99)、(100)和(101)中任一项的另一 方面，G是-(CH2)s-，其中s是0-5的整数；并且所有其它的符号是如 在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明的式(98)、(99)、(100)和(101)中任一项的另一 方面，G是-(CH2)s-CH＝CH-(CH2)s-，其中s是0-5的整数；并且所有 其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明的式(98)、(99)、(100)和(101)中任一项的另一 方面，G是-(CH2)s-C＝C-(CH2)s-，其中s是0-5的整数；并且所有其 它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明的式(98)、(99)、(100)和(101)中任一项的另一 方面，Z是O，并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义 的。

在本发明的式(98)、(99)、(100)和(101)中任一项的另一 方面，Z是NR，并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定 义的。

在本发明的式(98)、(99)、(100)和(101)中任一项的另一 方面，Z是_CH2_u或S(＝O)u，其中u是0-2的整数；并且所有其它 的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明的式(98)、(99)、(100)和(101)中任一项的另一 方面，E是O，并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义 的。

在本发明的式(98)、(99)、(100)和(101)中任一项的另一 方面，E是S，并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义 的。

在本发明的式(98)、(99)、(100)和(101)中任一项的另一 方面，E是NR，并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定 义的。

具有通式(IV)的化合物的实例包括，但不限于：

根据本方明的另一方面，提供了多种具有通式(V)的通式(I)化 合物

它的互变异构体、它的立体异构体、它的多晶型物、它的可药用盐和它 的可药用溶剂化物。除非另外规定，所有的符号是如在上文中关于式(I) 时所定义的。

本发明考虑的具有通式(V)的化合物的实例包括，但不限于：

其中所有的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

本发明考虑多种通式(V)化合物，其具有式：

其中R11、R12、R13和R14独立地是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的 氨基、羟基、烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、硫代(S＝)基团、 烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄氧基、酰基、 酰氧基、芳酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、杂环基、芳烷基、 烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳 硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、或杂环基磺酰基，其任选地由卤素、羟基、 硝基、氨基、烷氧基或它们的任何组合取代，并且其中杂环基任选地是 经取代的吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中在杂环基上的取代基是卤 素、硝基、氨基、烷基、烷氧基或芳基；并且所有其它的符号是如在上 文中关于式(I)时所定义的。

在本发明式(141)的一个方面，R是氢、羟基、卤素、硝基、或可 选取代的氨基；并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定 义的。

在本发明式(141)的另一方面，R是烷基、烷氧基、链烯基、或烷 氧基烷基；并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明式(141)的另一方面，R1是氢、羟基、卤素、硝基、羧 基、氨基甲酰基或可选取代的氨基、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、 链烯基、环烯基、烷氧基烷基、链烯氧基、或环烯氧基；并且所有其它 的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明式(141)的另一方面，R2是氢、羟基、卤素、硝基、羧 基、氨基甲酰基或可选取代的氨基、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、 链烯基、环烯基、烷氧基烷基、链烯氧基、或环烯氧基；并且所有其它 的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明式(141)的另一方面，R11是氢、卤素、硝基、氨基、单 或双取代的氨基、羟基、烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、或硫代 (S＝)基团；并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明式(141)的另一方面，，R11是烷基磺酰基、烷基亚磺酰 基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫 基、或杂环基磺酰基，其任选地由卤素、羟基、硝基、氨基、烷氧基或 它们的任何组合取代，并且其中杂环基任选地是经取代的吗啉基、硫代 吗啉基或哌嗪基，其中在杂环基上的取代基是卤素、硝基、氨基、烷基、 烷氧基或芳基；并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定 义的。

在本发明式(141)的另一方面，R12是氢、卤素、硝基、氨基、单 或双取代的氨基、羟基、烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、或硫代 (S＝)基团；并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明式(141)的另一方面，R12是烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、 芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、 或杂环基磺酰基，其任选地由卤素、羟基、硝基、氨基、烷氧基或它们 的任何组合取代，并且其中杂环基任选地是经取代的吗啉基、硫代吗啉 基或哌嗪基，其中在杂环基上的取代基是卤素、硝基、氨基、烷基、烷 氧基或芳基；并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义 的。

在本发明式(141)的另外一个方面，R13是氢、卤素、硝基、氨基、 单或双取代的氨基、羟基、烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、或硫 代(S＝)基团；并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义 的。

在本发明式(141)的另一方面，R13是烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、 芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、 或杂环基磺酰基，其任选地由卤素、羟基、硝基、氨基、烷氧基或它们 的任何组合取代，并且其中杂环基任选地是经取代的吗啉基、硫代吗啉 基或哌嗪基，其中在杂环基上的取代基是卤素、硝基、氨基、烷基、烷 氧基或芳基；并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义 的。

在本发明式(141)的另一方面，R14是氢、卤素、硝基、氨基、单 或双取代的氨基、羟基、烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、或硫代 (S＝)基团；并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明式(141)的另一方面，R14是烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、 芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、 或杂环基磺酰基，其可任选地由卤素、羟基、硝基、氨基、烷氧基或它 们的任何组合取代，并且其中杂环基任选地是经取代的吗啉基、硫代吗 啉基或哌嗪基，其中在杂环基上的取代基是卤素、硝基、氨基、烷基、 烷氧基或芳基；并且所有其它的符号是如在上文中关于式(I)时所定 义的。

在本发明式(141)的另一方面，R是氢或烷基，并且所有其它的符 号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明式(141)的另一方面，R是-H、CH3或C2H5，并且所有其 它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明式(141)的另一方面，R1是氢或烷基，并且所有其它的 符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明式(141)的另一方面，R1是-H、CH3或C2H5，并且所有其 它的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明式(141)的另一方面，R2是氢或烷基，并且所有其它符 号是如在式(I)中定义的。

在本发明式(141)的另一方面，R2是-H、CH3或C2H5，并且所有其 它的符号是如在式(I)中定义的。

在本发明式(141)的另一方面，R11是氢、卤素、烷氧基或烷硫基； 并且所有其它符号是如在式(I)中定义的。

在本发明式(141)的另一方面，R11是-H、-Cl、-OCH3或-SCH3，并 且所有其它符号是如在式(I)中定义的。

在本发明式(141)的另外一个方面，R12是氢、卤素、烷氧基或烷 硫基；并且所有其它符号是如在式(I)中定义的。

在本发明式(141)的另一方面，R12是H、Cl、-OCH3或-SCH3，并且 所有其它符号是如在式(I)中定义的。

在本发明式(141)的另外一个方面，R13是氢、卤素或烷基，并且 所有其它符号是如在式(I)中定义的。

在本发明式(141)的另外一个方面，R13是-H、-F、或CH3，，并且 所有其它符号是如在式(I)中定义的。

在本发明式(141)的另一方面，R14是氢、卤素或烷基，并且所有 其它符号是如在式(I)中定义的。

在本发明式(141)的另外一个方面，R14是-H、-F、或-CH3，并且 所有其它符号是如在式(I)中定义的。

在本发明式(141)的另一方面，R1和R2独立地是氢、羟基、卤素、 硝基、羧基、氨基甲酰基、可选取代的氨基、烷基、环烷基、烷氧基、 环烷氧基、链烯基、环烯基、烷氧基烷基、链烯氧基、或环烯氧基；R11、 R12、R13和R14独立地是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟 基、烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、或硫代(S＝)基团、烷基、或 环烷基、烷氧基；并且所有其它符号是如在上文中关于式(I)时所定 义的。

在本发明式(141)的另一方面，R1和R2独立地是氢、羟基、卤素、 烷氧基；R11、R12、R13和R14独立地是氢、卤素、羟基、烷氧基；并且所 有其它符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明式(141)的另一方面，R1和R2独立地是-H或-OCH3；R11 是-Cl、-OCH3、或-SCH3；R12是-Cl、-OCH3、或-H；R是-H、CH3、或C2H5； R13是F或CH3；R14是F或CH3；v是0或1；并且所有其它符号是如在上 文中关于式(I)时所定义的。

本发明也考虑多种如下的通式(V)化合物：

其中所有符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

根据本发明的多个方面，选择式(142)的R、R1和R2来产生多种 如下的式(142-1)至式(142-27)的化合物：   通式   R   R1   R2   142-1   142-2   142-3   142-4   142-5   142-6   142-7   142-8   142-9   142-10   142-11   142-12   142-13   142-14   142-15   142-16   142-17   142-18   142-19   142-20   142-21   142-22   142-23   142-24   142-25   142-26   142-27   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c

其中所有的符号是如上定义的。

在本发明式(142)的一个方面，R是氢、羟基、卤素、硝基、可选 取代的氨基、烷基、烷氧基、链烯基、或烷氧基烷基；并且R1和R2独立 地是氢、羟基、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基、可选取代的氨基、烷 基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、链烯基、环烯基、烷氧基烷基、链烯 氧基或环烯氧基。

在本发明式(142)的另一方面，R1和R2独立地是卤素或烷基；并 且R是氢、烷基、 或

在本发明式(142)的另一方面，R1是-OCH3或-F；R2是-OCH3或-Cl；

R是-H或C2H5、 或

本发明也考虑多种如下的通式(V)化合物：

其中所有符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明式(143)的一个方面，R1和R2独立地是氢、羟基、卤素、 硝基、羧基、氨基甲酰基、可选取代的氨基、烷基、环烷基、烷氧基、 环烷氧基、链烯基、环烯基、烷氧基烷基、链烯氧基、或环烯氧基；R13 和R14独立地是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的氨基、羟基、烷 氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、硫代(S＝)基团、烷基、环烷基、烷 氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄氧基、酰基、酰氧基、芳酰基、 烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、或杂环基、芳烷基；并且所有其它 的符号是如在式(I)中定义的。

在本发明式(143)的另一方面，R1和R2独立地是酰基、酰氧基、 芳基、芳氧基、芳酰基、芳酰氧基、芳烷基、芳烷氧基；杂环基、杂芳 基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、或 杂芳基羰基；R13和R14独立地是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取代的 氨基、羟基、烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、硫代(S＝)基团、烷 基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、苄氧基、酰基、酰 氧基、芳酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基、或杂环基、芳烷基； 并且所有其它的符号是如在式(I)中定义的。

在本发明式(143)的另一方面，R1和R2独立地是氢、烷基或烷氧 基；R13和R14独立地是氢、卤素、烷基、或烷氧基；并且所有其它的符 号是如在式(I)中定义的。

在本发明式(143)的另一方面，R1和R2是-H或-OCH3；R13是CH3或-F；R14是-H或-F；并且所有其它的符号是如在式(I)中定义的。

本发明也考虑多种通式(V)化合物，其具有式：

其中所有符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

根据本发明的多个方面，选择式(144)的R、R1、R2、v和p来产 生多种如下的式(144-1)至(144-243)的化合物：   通式   R   R1   R2   v   p   144-1   144-2   144-3   144-4   144-5   144-6   144-7   144-8   144-9   144-10   144-11   144-12   144-13   144-14   144-15   144-16   144-17   144-18   144-19   144-20   144-21   144-22   144-23   144-24   144-25   144-26   144-27   144-28   144-29   144-30   144-31   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2a   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   vb   vb   vb   vb   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa

  144-32   144-33   144-34   144-35   144-36   144-37   144-38   144-39   144-40   144-41   144-42   144-43   144-44   144-45   144-46   144-47   144-48   144-49   144-50   144-51   144-52   144-53   144-54   144-55   144-56   144-57   144-58   144-59   144-60   144-61   144-62   144-63   144-64   144-65   144-66   144-67   144-68   144-69   144-70   144-71   144-72   144-73   144-74   144-75   144-76   144-77   144-78   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   va   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa   pa

  144-79   144-80   144-81   144-82   144-83   144-84   144-85   144-86   144-87   144-88   144-89   144-90   144-91   144-92   144-93   144-94   144-95   144-96   144-97   144-98   144-99   144-100   144-101   144-102   144-103   144-104   144-105   144-106   144-107   144-108   144-109   144-110   144-111   144-112   144-113   144-114   144-115   144-116   144-117   144-118   144-119   144-120   144-121   144-122   144-123   144-124   144-125   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   vc   vc   vc   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   pa   pa   pa   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb   pb

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  144-173   144-174   144-175   144-176   144-177   144-178   144-179   144-180   144-181   144-182   144-183   144-184   144-185   144-186   144-187   144-188   144-189   144-190   144-191   144-192   144-193   144-194   144-195   144-196   144-197   144-198   144-199   144-200   144-201   144-202   144-203   144-204   144-205   144-206   144-207   144-208   144-209   144-210   144-211   144-212   144-213   144-214   144-215   144-216   144-217   144-218   144-219   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   va   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vb   vc   vc   vc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc

  144-220   144-221   144-222   144-223   144-224   144-225   144-226   144-227   144-228   144-229   144-230   144-231   144-232   144-233   144-234   144-235   144-236   144-237   144-238   144-239   144-240   144-241   144-242   144-243   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   vc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc   pc

其中所有的符号是如上定义的。

在本发明式(144)的一个方面，R是氢、羟基、卤素、硝基、可选 取代的氨基、烷基、烷氧基、链烯基、或烷氧基烷基；R1和R2独立地是 氢、羟基、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基、可选取代的氨基、烷基、 环烷基、烷氧基、环烷氧基、链烯基、环烯基、烷氧基烷基、链烯氧基 或环烯氧基；并且所有其它的符号是如在上文的式(I)中定义的。

在本发明式(144)的另一方面，R1和R2独立地是氢、烷基或烷氧 基；并且所有其它的符号是如在式(I)中定义的。

在本发明式(144)的另一方面，R1和R2是-OCH3；并且所有其它的 符号是如在式(I)中定义的。

本发明进一步考虑多种通式(V)化合物，其具有式：

其中所有的符号是如在上文中关于式(I)时所定义的。

根据本发明的多个方面，选择式(145)的R、R1、R2、R11和R12来 产生多种如下的式(145-1)至(145-243)的化合物：   通式   R   R1   R2   R11   R12   145-1   145-2   145-3   145-4   145-5   145-6   145-7   145-8   145-9   145-10   145-11   145-12   145-13   145-14   145-15   145-16   145-17   145-18   145-19   145-20   145-21   145-22   145-23   145-24   145-25   145-26   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a

  145-27   145-28   145-29   145-30   145-31   145-32   145-33   145-34   145-35   145-36   145-37   145-38   145-39   145-40   145-41   145-42   145-43   145-44   145-45   145-46   145-47   145-48   145-49   145-50   145-51   145-52   145-53   145-54   145-55   145-56   145-57   145-58   145-59   145-60   145-61   145-62   145-63   145-64   145-65   145-66   145-67   145-68   145-69   145-70   145-71   145-72   145-73   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R2c   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2c   R11a   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a

  145-74   145-75   145-76   145-77   145-78   145-79   145-80   145-81   145-82   145-83   145-84   145-85   145-86   145-87   145-88   145-89   145-90   145-91   145-92   145-93   145-94   145-95   145-96   145-97   145-98   145-99   145-100   145-101   145-102   145-103   145-104   145-105   145-106   145-107   145-108   145-109   145-110   145-111   145-112   145-113   145-114   145-115   145-116   145-117   145-118   145-119   145-120   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12a   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b

  145-121   145-122   145-123   145-124   145-125   145-126   145-127   145-128   145-129   145-130   145-131   145-132   145-133   145-134   145-135   145-136   145-137   145-138   145-139   145-140   145-141   145-142   145-143   145-144   145-145   145-146   145-147   145-148   145-149   145-150   145-151   145-152   145-153   145-154   145-155   145-156   145-157   145-158   145-159   145-160   145-161   145-162   145-163   145-164   145-165   145-166   145-167   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12b   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c

  145-168   145-169   145-170   145-171   145-172   145-173   145-174   145-175   145-176   145-177   145-178   145-179   145-180   145-181   145-182   145-183   145-184   145-185   145-186   145-187   145-188   145-189   145-190   145-191   145-192   145-193   145-194   145-195   145-196   145-197   145-198   145-199   145-200   145-201   145-202   145-203   145-204   145-205   145-206   145-207   145-208   145-209   145-210   145-211   145-212   145-213   145-214   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R2a   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11a   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R11b   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c

  145-215   145-216   145-217   145-218   145-219   145-220   145-221   145-222   145-223   145-224   145-225   145-226   145-227   145-228   145-229   145-230   145-231   145-232   145-233   145-234   145-235   145-236   145-237   145-238   145-239   145-240   145-241   145-242   145-243   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   Ra   Rb   Rc   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R1a   R1a   R1a   R1b   R1b   R1b   R1c   R1c   R1c   R2c   R2c   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2a   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2b   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R2c   R11b   R11b   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R11c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c   R12c

其中所有的符号是如上定义的。

在本发明式(145)的一个方面，R是氢、羟基、卤素、硝基、可选 取代的氨基、烷基、烷氧基、链烯基、或烷氧基烷基；R1和R2独立地是 氢、羟基、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基、可选取代的氨基、烷基、 环烷基、烷氧基、环烷氧基、链烯基、环烯基、烷氧基烷基、链烯氧基 或环烯氧基；并且R11和R12独立地是氢、卤素、硝基、氨基、单或双取 代的氨基、羟基、烷氧基、羧基、氰基、氧代(O＝)基团、或硫代(S＝) 基团、烷基、或环烷基、烷氧基。

在本发明式(145)的另一方面，R是氢或烷基；R1和R2独立地是氢、 羟基、卤素、烷氧基；并且R11和R12独立地是氢、卤素、羟基、或烷氧 基。

在本发明式(145)的另一方面，R是-H或C2H5；R1和R2是-OCH3； 并且R11和R12独立地是-H、-F或CH3。

本发明进一步考虑多种通式(V)化合物，其具有式：

其中R是如在上文中关于式(I)时所定义的。

在本发明式(146)的一个方面，R是氢、羟基、卤素、硝基、或可 选取代的氨基。

在本发明式(146)的另一方面，R是烷基、烷氧基、链烯基、或烷 氧基烷基。

在本发明式(146)的另一方面，R是环烯氧基、酰基、芳基、芳烷 基、杂环基或杂芳基。

在本发明式(146)的另一方面，R是-H或烷基。

在本发明式(146)的另一方面，R是-H或C2H5。

具有通式(V)的化合物的另外的实例包括，但不限于：

应该考虑到于此描述或显示的任何化合物，包括上面显示或描述的 多种通式的化合物可作为可药用盐提供。构成本发明部分的可药用盐包 括源于无机碱的盐如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn盐；有机碱 例如N、N’-二乙酰基乙二胺、甜菜碱、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2- 二甲氨基乙醇、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、海巴明 (hydrabamine)，异丙胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、 嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇、二乙醇胺、甲 基葡胺、乙二胺、N、N’-二苯基乙二胺、N、N’-二苯甲基乙二胺、N- 苯甲基苯乙胺、胆碱、胆碱氢氧化物、二环己胺、二甲双胍、苯甲基 胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶，氨基吡啶，嘌呤或 亚精胺的盐；如烷基苯胺、甘氨醇或苯基甘氨醇的手性碱的盐；天然氨 基酸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸，亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨 酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟 氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸的盐；非天然氨基 酸如D-异构体或经取代的氨基酸的盐；胍、经取代的胍，其中取代基选 自硝基、氨基、烷基、链烯基或炔基；铵盐或经取代的铵盐和铝盐。盐 可以包括酸加成盐，其中合适的酸加成盐是硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、 高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸 盐、琥珀酸盐、palmoates、甲烷磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基 萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐。可药用 溶剂化物可以是水合物或可包括其它的结晶溶剂例如醇。

制备化合物的方法

本发明化合物可以根据下面的方法制备。然而，应该理解，具有其 它生产条件的其它方法可能用于形成本发明的化合物。

方法1

根据本发明的一方面，提供了用于制备通式(II)的化合物的方法

其中R1与B相连；R2与J相连；R3是-H；A、B、D和J独立地是-CH； R1和R2独立地是烷氧基或芳烷氧基；R4是分别在第三位和/或第四位任 选由烷氧基或芳烷氧基取代的苯基。X和E各自是O，G是-(CH2)s-， _CH2)s-CH＝CH-(CH2)S-，或_CH2)s-CH＝CH-(CH2)s-，其中s是0-5的整数； F是O、S或-NR；Y和Z独立地是O、-NR、_CH2_n或S(＝O)n，其中n是 0-2的整数；Y1和Y2独立地是O或S；R和R5独立地是氢、羟基、卤素、 硝基、可选取代的氨基、烷基、烷氧基、链烯基、烷氧基烷基、环烯基 氧基基团、酰基、芳基、芳烷基、杂环基团或杂芳基；以及‘Ar’是可 选取代的苯基或可选取代的萘基。

方法包括首先烷基化式(IIa)的芦丁水合物

其中，‘Rut’是芸香糖；R1与B连接；R2与J连接；R3是H；A、B、 D和J独立地是-CH，R1和R2独立地是羟基；R4是在第三和/或第四位 置上任选由羟基取代的苯基；X、Y和E是O；以及‘----’是任选的化 学键；

使之变成式(IIa)化合物，其中R1与B连接；R2与J连接；R3是 H；A、B、D和J独立地是-CH，R1和R2独立地是烷氧基或芳氧基；R4 是在第三和第四位置上任选由烷氧基或芳氧基取代的苯基；X、Y和E 是O；以及所有其它符号如上定义。

使用卤代烷基烷基化剂或芳烷基化剂进行烷基化。合适的试剂的实 例可以包括MeI、EtI、EtBr、n-PrI、n-PrBr、i-PrBr、i-PrI、n-BuCl， 或s-BuBr；二烷基硫酸酯如二甲基硫酸酯或二乙基硫酸酯；或卤代芳烷 基如卤代苯甲基。反应可以在存在碱，如氢化钠(NaH)、钾化氢(KH)、 叔丁醇钾(t-BuOK)、乙酸钾(KOAc)、乙酸钠(NaOAc)、正丁基锂(n-BuLi)、 伯丁基锂(s-BuLi)、叔丁基锂(t-BuLi)、二异丙酰胺锂(LDA)、 碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、 氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)或它们的任意组合时进行。使用 的溶剂是，例如，二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、六甲基 磷酸(hexametaphosphoric acid)(HMPA)、1，4-二_烷、丙酮、二 甲醚、二乙醚、四氢呋喃(THF)或它们的任意混合物。

根据本发明的一方面，反应温度可以是约-30至250℃，例如，约 30-100℃。反应时间可以是约0.5-100小时，例如，约20-80小时。反 应可以在例如氮气(N2)、氩(Ar)或氦(He)的惰性气氛下进行。

接着，将式(IIa)化合物水解成式(IIb)化合物

其中，R1与B连接；R2与J连接；R3是H；A、B、D和J独立地是-CH； R1和R2独立地是烷氧基或芳烷氧基；R4是在第三和第四位置上任选由烷 氧基或芳烷氧基取代的苯基；X、Y和E是O；以及所有其它符号如上定 义。

水解是任选地用无机酸如盐酸(HCl)、硫酸(H2SO4)或它们与水 的混合物进行。反应温度可以维持在约-30-250℃，例如，约50-150℃。 反应时间可以是约0.5-100小时，例如，约1-50小时。

接着，将式(IIb)化合物与式(IIc)化合物反应

其中‘Hal’是卤素；‘Ar’、G、Z和R5是如上定义；以及‘----’ 是任选的化学键，以获得式(IId)化合物。

其中，R1与B连接；R2与J连接；R3是H；A、B、D和J独立地是-CH； R1和R2独立地是烷氧基或芳烷氧基；R4是在第三和第四位置上任选由烷 氧基或芳烷氧基取代的苯基；以及所有其它符号如上定义。

该反应在存在碱如NaH、KH、KOtBu、KOAc、NaOAc、NaOEt、KOEt、 n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi、LDA、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH或KOH时进行。反应任选在存在溶剂如DMF、DMSO、HMPA、1，4-二_烷、 丙酮、二甲醚、二乙醚、四氢呋喃(THF)或它们的任意混合物时进行。

反应温度可以维持在约-30-150℃，例如，约30-100℃。反应时间可以 是约1-50小时，例如，约2-25小时。反应可以在N2、Ar或He的惰性 气氛下进行。

最后，将式(IId)化合物与式(IIe)化合物缩合，

其中F、Y1和Y2是如上定义，获得式(II)化合物，

其中所有的符号是如上定义。

缩合可以使用碱如Et3N、二乙基胺、二异丙基乙基胺、二异丙基胺、 DBU、哌啶或它们的任意混合物进行。反应也可以在存在酸，例如苯甲 酸、甲酸、乙酸或它们的任意混合物时进行。反应可以在存在溶剂如苯、 甲苯、二甲苯、乙醇、异丙醇、丁醇、DMF、DMSO、1，4-二_烷或它们 的任意混合物时进行。反应可以维持在约30-300℃的温度，例如，约 50-200℃。反应时间可以是约10-150小时，例如，约20-80小时。反 应可以在N2、Ar或He的惰性气氛下进行。

方法2

根据本发明的另一方面，提供了用于制备式(II)化合物的方法。 所有的符号是如上定义，除了X和E是O。

首先，将式(IIf)化合物酰基化为式(IIg)，

其中X和E是O；以及所有其它符号是如上定义，

酰基化可以通过使用酰基化剂例如乙酸酐进行。反应任选地在存在 碱如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH或它们的任意混合物时 进行。反应可以维持在约-30-150℃，例如，约10-50℃的温度。反应时 间可以是约10分钟-5小时，例如，约20分钟-2小时。

然后式(IIg)化合物重排得到式(IIh)化合物

其中，X和E是O；以及所有其它符号如上定义。反应任选在存在 溶剂如DCM、CHCl3、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、二硫化碳、硝基苯、1，2- 二氯苯或它们的任意混合物时进行。反应可以在存在路易斯酸如氯化铝 (AlCl3)、氯化锌(ZnCl2)或氯化锡(SnCl4)或在存在UV光时进行。 反应温度可以维持在约50-300℃，例如，约80-200℃。反应时间可以 是约10分钟-50小时，例如，约20分钟-10小时。反应可以在无水反 应条件下进行。

然后式(IIh)化合物缩合得到式(IIi)化合物

其中，X和E是O；以及所有其它符号如上定义。反应在存在碱如 Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH或它们的任意混合物时进行。 反应温度可以维持在约-30-50℃，例如，约0-20℃。反应时间可以是约 2-50小时，例如，约5-20小时。

然后式(IIi)化合物进行环化反应得到式(IIb)化合物

其中所有的符号是如上定义。使用碱如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、 NaOH、KOH或它们的任意混合物进行反应。反应温度可以维持在约-30-50 ℃，例如，约-5-30℃。反应时间可以是约0.5-10小时，例如，约0.2-5 小时。

接着，将式(IIb)化合物与式(IIc)化合物反应

其中‘Hal’是卤素；以及所有其它符合是如上定义，得到式(IId) 化合物，

其中所有的符号是如上定义。

然后，将式(IId)化合物与式(IIe)化合物反应

其中F是O、S或-NR；Y1和Y2独立地是O或S，以获得式(II)化 合物

其中，E和X是O；以及所有其它符号如上定义。

式(IIb)化合物到式(II)化合物的转换是如方法1中提供的方 法进行。

方法3

根据本发明的另一方面，提供了用于制备式(II)化合物的方法

其中，X是O，E是-NR，以及所有其它符号如上定义。

首先，将式(IIj)化合物

其中所有符合是如上定义，转化为式(IIk)化合物，

其中所有的符号是如上定义。可以使用碱如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、 KHCO3、NaOH、KOH或它们的任意混合物进行反应。反应可以在存在溶剂 如苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、DMF、DMSO、1，4- 二_烷或它们的任意混合物时进行。反应温度可以维持在约-30-150℃， 例如，约20-80℃。反应时间可以是约0.5-20小时，例如，约2-10小 时。

然后，将式(IIk)化合物与式(IIm)化合物反应

其中‘Hal’是卤素，以及R4是如上定义，得到式(IIn)化合物

其中所有的符号是如上定义。

该反应可以在存在溴化剂如溴、溴水、N-溴代丁二酰亚胺、溴化铜 或它们的任意混合物时进行。溶剂可以是乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己 酸、二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl3)、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、甲 醇、乙醇、丙醇、丁醇或它们的任意混合物。反应可以在存在催化量的 氢溴酸时进行。反应温度可以维持在约-10-150℃，例如，约0-40℃。 反应时间可以是约1-72小时，例如，约1-20小时。

备选地，反应可以在存在溶剂如乙腈、DMF、DMSO、DCM、CHCl3、1，2- 二氯乙烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、HMPA，1，4-二_烷、 乙酮、二甲醚、二乙醚、THF、水或它们的任意混合物时进行。反应可 以在存在碱如NaH、KH，KOtBu、KOAc、NaOAc、n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi、 LDA、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH，胺碱如Et3N、二乙胺、 二异丙基乙胺、二异丙基胺、DBU或它们的任意混合物时进行。反应温 度可以维持在约-78-150℃，例如，约-30-40℃。反应时间可以是约10 分钟-72小时，例如，约30分钟-15小时。反应可以在N2、Ar或He保 持的惰性气氛下进行。

然后将式(IIn)化合物转化为式(IIb)化合物

其中，X是O，E是-NR，以及所有其它符号如上定义。反应可以使 用多磷酸进行。任选地，反应可以在存在溶剂如乙腈、DMSO、1，4-二 _烷、THF、水或它们的任意混合物时进行。反应温度可以维持在约0-300 ℃，例如，约50-180℃。反应时间可以是约10分钟-72小时，例如， 约2-15小时。反应可以在N2、Ar或He保持的惰性气氛下进行。

然后将式(IIb)化合物与式(IIc)化合物反应

其中所有符合是如上定义，获得式(IId)化合物，

其中，E是-NR，以及所有其它符号如上定义。

然后，将式(IId)化合物与式(IIe)化合物反应

其中所有符合是如上定义，获得式(II)化合物，

其中，X是O，E是-NR，以及所有其它符号如上定义。

方法4

根据本发明的另一方面，提供了用于制备式(IV)化合物的方法。

方法包括如下：

其中所有的符号是如上定义。

式(IVa)化合物到式(IVc)化合物的转化可以在存在碱如Na2CO3、 K2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH、三乙胺、二异丙基乙胺或它们的任 意化合物时使用合适的式IVb酰氯化合物进行。反应可以在溶剂如苯、 甲苯、二甲苯、DMF、DMSO、1，4-二_烷、二氯甲烷、CHCl3、1，2-二氯 乙烷、四氯化碳或它们的任意混合物中进行。反应温度可以维持在约 -30-150℃，例如在约20-80℃。反应时间可以是约6-72小时，例如， 约2-24小时。反应可以在N2、Ar或He的惰性气氛下进行。

式(IVc)化合物到式(IVd)化合物的转化可以使用碱如NaH、KH、 KOtBu、KOAc、NaOAc、NaOEt、KOEt、n-BULi、s-BULi、t-BULi、LDA、 Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH或它们的任意混合物进行。反 应可以在溶剂如苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、或 它们的任意混合物中进行。反应温度可以维持在约-70-250℃，例如约 -10-150℃。反应时间可以是约5-150小时，例如，20-100小时。反应 可以在N2、Ar或He的惰性气氛下进行。

式(IId)化合物到式(IV)化合物的转换可以如方法1中提供的 方法进行。

方法5

根据本发明的另一方面，提供了用于制备式(Va)化合物的方法。

方法包括：

式(IIb)化合物到式(IId)化合物的转化可以如方法1中提供的 方法进行。式(IId)化合物到式(Va)化合物的转化可以通过将式(IId) 化合物与式(IIp)化合物在存在试剂如EDCI或CDI，以及溶剂如DMF、 氯仿、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二_烷、醚或它们的任意 混合物时反应而进行。反应温度可以维持在约10-60℃，例如在约20-35 ℃。反应时间可以是约5-12小时，例如，约10-12小时。反应可以在 氮气气氛下进行。

方法6

根据本发明的另一方面，提供了用于制备式(Vb)化合物的方法。

方法包括：

式(VIa)化合物到式(VIb)化合物的转化可以在氮气气氛中存在 甲酰胺时进行。反应温度可以维持在约10-70℃，例如在约25-45℃。 反应时间可以是约1-9小时，例如，约2-4小时。

式(VIb)化合物到式(Vb)化合物的转换按方法5中提供的方法 进行。

应该理解在此处提出的任意反应中，任何底物分子上的活性基团可 以根据常规的化学方法而受到保护。合适的保护基团包括，例如用于保 护羟基或酚羟基的叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、三苯基甲基、 苄氧基羰基或四氢吡喃(THP)；用以保护氨基或苯胺基的N-叔丁氧羰 基(N-Boc)、N-苄氧基羰基(N-Cbz)、N-9-芴基甲氧基羰基(-N-FMOC)、 二苯甲酮亚胺或炔丙氧基羰基(POC)；用于醛的醛缩醇保护；用于酮 的缩酮保护。这种保护基团的形成及除去方法是那些适合于受保护分子 的常规方法。

式(II)化合物的对映体可以通过在方法中使用单一对映体形式的 反应物制备(如果可行)，或通过在存在单一对映体形式的试剂或催化 剂时进行反应而制备。单一对映体也可以通过用常规方法拆分外消旋混 合物制备。

本发明化合物的立体异构体可以通过在方法中使用单一对映异构 体形式的反应物、通过在存在单一对映体形式的试剂或催化剂时进行反 应或通过用常规方法拆分立体异构体混合物制备。一些方法包括使用微 生物拆分，拆分与手性酸如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸或乳酸(如果可 行)，或手性碱如番木鳖碱、金鸡纳属生物碱及它们的衍生物形成的非 对映体盐。通常使用的方法由JAQUES，ENANTIOMERS，RACEMATES AND RESOLUTION (1981)编辑。如果合适，式(I)可以通过以下方法拆分：用手性胺、 氨基酸、源于氨基酸的氨基醇处理；采用常规的反应条件将酸转化为酰 胺；通过分部结晶或层析分离非对映异构体；并通过水解纯的非对映异 构酰胺制备式(I)化合物的立体异构体。

本发明的立体异构体也可以包括E和Z异构体或它们不同比率的混 合物。

制剂和药物组合物

本发明提供通式(I)的化合物、含有一种或多种通式(I)、它们 的盐或它们的可药用组合物与可药用载体和稀释剂的药物组合物。

本发明的药物组合物可以用于治疗细菌感染。也可将它们用于治疗 与多药抗性相关的细菌感染。本发明的药物组合物也可用于调控炎性反 应，特别是那些由AGE和糖基化蛋白积聚引起的疾病。本发明的药物组 合物业可以用于调控平滑肌细胞增生以及与其相关的疾病或病症。这里 提供的组合物也可以用于治疗血管闭塞性疾病，如血管狭窄、再狭窄和 动脉粥样硬化；由炎症介导的疾病，如自身免疫性疾病；以及过度增生 疾病，如癌症。

A.可药用盐

本发明化合物任选地包括一种或多种本发明化合物的盐。这种盐通 常指无毒性的、“可药用盐”。然而其它的盐也可用于制备本发明化合 物或它们的可药用盐。本发明化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐， 所述的酸加成盐可以例如通过将化合物溶液与可药用酸，例如盐酸、硫 酸、延胡索酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳 酸、磷酸的溶液或它们的混合物混合而形成。而且，当本发明化合物带 有酸性基团时，其合适的可药用盐可以包括碱金属盐如钠盐或钾盐；碱 土盐如钙盐或镁盐；与合适的有机配体形成的盐如季铵盐；或它们的任 意混合物。

可药用盐的实例包括，但不限于，醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、 碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、右旋 樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依 地酸盐、乙二磺酸盐、estolate、乙磺酸盐、延胡索酸盐、gluceptate、 葡糖酸盐、谷氨酸盐、glycollylarsanilate、hexylresorcinate、 hydrabamine、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、isothionate、 乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲 磺酸盐、溴甲烷、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝 酸盐、N-葡甲胺铵盐、油酸盐、巴莫酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、 泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、 硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、 甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。

B化合物的备选形式

当本发明化合物具有至少一个手性中心，它们从而可以作为对映体 存在。当化合物具有两个或多个手性中心时，它们又可以非对映体存在。 当本发明化合物具有几何异构体时，可以理解所有的这些异构体或它们 的混合物包含在本发明范围之内。而且，一些化合物的晶体形式可以作 为多晶型存在并在此考虑在内。而且，一些化合物可以和水(即水合物) 或通常的有机溶剂形成溶剂化物，并且这些溶剂化物也在此有意包含在 内。当用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体混合物时， 这些异构体可以通过传统的技术如制备级色谱法分离。

而且，本发明化合物可以以外消旋形式制备。备选地，独立的对映 体可以通过对映体特异性合成或通过拆分制备。通过标准技术，如通过 与光学活性酸如(+)-二-p-甲苯酰-d-酒石酸和或(+)-二-p-甲苯酰-1- 酒石酸形成盐而形成非对映体对，随后通过分部结晶并再生游离碱，可 以将化合物分开为它们的组成对映体。也可以通过形成非对映体酯或酰 胺，随后通过色谱分离并除去手性辅助物而分开。备选地，化合物可以 用手性HPLC柱分离。

任选地将本发明化合物制剂并作为前药施用。通常，前药包含本发 明的化合物的功能衍生物，其能经酶促激活或转化为更有活性的母体形 式。因而，在本发明的治疗方法中，术语“施用”包括用明确公开的化 合物或用可能没有明确公开的，但在施用给患者后在体内转化为所述化 合物的化合物，治疗不同的描述过的疾病。用于选择和制备合适的前药 衍生物的常规方法例如在DESIGN OF PRODRUGS(1985)；Wihnan，14 BIOCHEM. SOC.TRANS.375-82(1986)；STELLA等，Prodrugs：A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery in DIRECTED DRUG DELIVERY 247-67(1985) 中描述，它们每个在这里通过全文引用作为参考。

本发明的前药包括，但不限于，含磷酸盐的前药、含硫代磷酸盐的 前药、含硫酸盐的前药、含肽的前药、D-氨基酸修饰的前药、糖基化前 药、含β-内酰胺的前药、含可选取代的苯氧乙酰胺的前药或含可选取 代的苯乙酰胺的前药、5-氟胞嘧啶和其它5-氟尿苷前药，它们可以转化 为更有活性的药物。

可用于本方法和本发明组合物中的酶包括，但不限于，用于将含磷 酸盐的前药转化为游离药物的碱性磷酸酶；用于将含有硫酸盐的前药转 化为游离药物的芳基硫酸脂酶；用于将无毒性的5-氟胞嘧啶转化为抗癌 药物5-氟尿嘧啶的胞嘧啶脱氨酶；用于将含肽前药转化为游离药物的蛋 白酶，如沙雷菌蛋白酶、嗜热菌蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶、羧肽酶和组 织蛋白酶如组织蛋白酶B和L；用于转化含有D-氨基酸取代基的前药的 D-丙氨酰羧肽酶；用于将糖基化前药转化为游离药物的碳水化合物切割 酶如β-半乳糖苷酶和神经胺酸酶；用于将用β-内酰胺衍生的药物转化 为游离药物的β-内酰胺酶；以及用于将在氨基氮上用苯氧乙酰基或苯 乙酰基衍生的药物转化为游离药物的青霉素酰胺酶如青霉素V酰胺酶或 青霉素酰胺酶G。

备选地，具有酶促活性的抗体，在本领域中也称为“抗体酶”，可 以用于将本发明的前药转化为游离的活性药物。参见例如Massey，328 NATURE 457-48(1987)。

C药物助剂

除了这里考虑的化合物，本发明的药物组合物任选地包括至少一种 合适的助剂或载体例如，但不限于，稀释剂、粘合剂、稳定剂、缓冲剂、 盐、亲脂性的溶剂、防腐剂、佐剂或它们的任意组合。通常使用可药用 助剂。制备这种无菌溶液的实例和方法在例如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES(Gennaro，Ed.，18th Edition，Mack Publishing Co.(1990)) 中描述，这里通过全文引用作为参考。通常选择可药用载体以适用于化 合物的施用模式、溶解性和/或稳定性。

本发明有用的药用赋形剂和添加剂包括，但不限于，蛋白、肽、氨 基酸、脂质和碳水化合物(例如，糖，包括单糖、二-、三-、四-和寡 糖；衍生化的糖，如醛醇、醛糖酸、经酯化的糖；以及多糖)，它们可 以单独存在或组合存在，单独或组合占组合物重量或体积的1-99.99％。 作为例子的蛋白赋形剂包括血清白蛋白，如人血清白蛋白(HSA)、重 组人白蛋白(rHA)、明胶、酪蛋白或它们的任意组合。代表性的氨基 酸组分，所述氨基酸也具有缓冲能力，包括丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、 甜菜碱、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异 亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、和阿斯巴甜。

适用于本发明的碳水化合物赋形剂包括，例如，单糖如果糖、麦芽 糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖；二糖如乳糖、蔗糖、海藻糖、 纤维二糖；多糖如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、淀粉；以及 醛醇如甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇山梨糖醇(葡萄糖 醇)、肌醇。

包括本发明化合物的药物组合物也可包括缓冲剂或pH调节剂。通 常，缓冲剂是用有机酸或碱制备的盐。用来举例的缓冲剂包括有机酸盐， 例如柠檬酸、抗坏血酸、葡糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸或邻苯 二甲酸的盐；Tris；盐酸氨丁三醇；磷酸缓冲剂；或它们的任意组合。

而且，本发明药物组合物任选地包括聚合赋形剂/添加剂，例如聚 乙烯吡咯烷酮、ficoll(聚合糖)、dextrates(例如，环糊精类如2- 羟丙基-β-环糊精)、聚乙二醇类、芳香剂、抗微生物剂、甜味剂、抗 氧化剂、抗静电剂、表面活性剂(例如，聚山梨醇酯类如“TWEEN 20” 和“TWEEN 80”)、脂质(例如，磷脂、脂肪酸)、类固醇(例如，胆 固醇)、鳌合剂(如，EDTA)和它们的任意组合。用来举例的药用赋形 剂和/或添加剂在REMINGTON：THE SCIENCE & PRACTICE OF PHARMACY(19th ed.， Williams & Wi1liams(1995))和PHYSICIAN’S DESK REFERENCE(52nd ed.， Medical Economics(1998))中描述，将它们每个在这里通过全文引用 作为参考。

1.用于经口施用的药物组合物

对于以片剂或胶囊剂形式的经口施用，可以将化合物与口服的、无 毒性可药用惰性载体如乙醇、丙三醇、水或它们的任意混合物组合。而 且，也可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。 合适的粘合剂包括，但不限于，淀粉；明胶；天然糖如葡萄糖或β-乳 糖；玉米甜味剂；天然和合成的树胶如阿拉伯树胶、黄芪胶或藻酸钠、 羧甲基纤维素；聚乙二醇；蜡；或它们的任意组合。用于这些剂量形式 的润滑剂包括，但不限于，油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、 乙酸钠、氯化钠或它们的任意组合。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲 基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶或它们的任意组合。

适合于经口施用的本发明的制剂可以表现为不连续的单位，例如胶 囊剂、扁囊剂或片剂，每种含有预定量的活性成分；表现为粉末或颗粒； 表现为含水液体或不含水液体形式的溶液或悬浮液；或表现为水包油液 体乳剂或油包水乳剂以及表现为大丸剂(bolus)。

片剂可以通过任选与一种或多种助剂成分压缩或成型制备。压制的 片剂通常通过在合适的机器中，压制任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释 剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的易流动形式的活性成分，如粉 末或颗粒而得以制备。模制的片剂通常通过在合适的机器中将用惰性液 体稀释剂湿润的粉状化合物混合物成型制备。将片剂任选地进行包衣或 划痕并可以制剂为提供缓慢地或受控制地释放其中的活性成分。

本发明组合物任选地混合至生物可降解聚合物中，因而使得能持续 释放化合物。将该聚合物植于需要药物递送的地方附近，例如植于再狭 窄部位。这种生物可降解聚合物例如在Brem等，74 J.NEUROSURG.441-46 (1991)中描述。持续释放组合物的合适实例包括含有本发明化合物的固 体疏水聚合物的半透性基质，将所述的基质形成成形的成品，如薄膜或 微胶囊剂。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(如聚(2-羟乙基- 甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利No.3,773,919， 这里通过全文引用作为参考)、L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯(y ethyl-L-glutamate)的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯共聚物、 可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物如LUPRON DEPOT_(Tap制药公司，芝 加哥，伊利诺伊)(由乳酸羟基乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注 射的微球体)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。

2.用于肠胃外施用的药物组合物

如这里使用，“肠胃外”包括皮下注射、静脉内、肌肉、腹膜内注 射或输注技术。适合于肠胃外施用的制剂包括含水和不含水无菌注射 液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与目的接受者血液等 渗的溶质，以及包括含水和不含水无菌悬液，其任选地包括助悬剂和增 稠剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如，密封的安瓿和 管瓶中，并可以储存于冷冻干燥的(冻干的)条件下，其仅需要在马上 使用前加入无菌液体载体如用于注射的水。临时的注射溶液和悬液可以 从如上描述的无菌粉剂、粒剂和片剂制备。

对于肠胃外施用，无菌悬液和溶液是期望的。当期望进行静脉内施 用时采用通常含有合适防腐剂的等渗制剂。药物组合物可以通过注射由 溶解于惰性液体载体中的活性组分组成的制剂进行肠胃外施用。可接受 的液体载体包括，例如，植物油如花生油、棉籽油、芝麻油和有机溶剂 如solketal和glycerol formal。制剂可以通过将活性成分溶解或悬 浮于液体载体中而制备，这样使得最终的制剂含有0.005％-30％重量的 活性成分如本发明化合物。

3.用于其它施用途径的药物组合物。

适合用于口中局部施用的制剂包括含有在有味道的基底或介质，通 常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶中的活性成分的锭剂、含有在惰性基底 或介质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中的软锭剂；以及含有用以在 合适的液体载体中施用的化合物的漱剂。液体形式可以包括经适当调味 的助悬剂或分散剂，例如合成的和天然的树脂如黄芪胶、阿拉伯树胶和 甲基纤维素。

用于直肠施用的制剂可以表现为具有合适的基底的栓剂，所述的基 底包含例如可可油或水杨酸酯。

适合于阴道施用的制剂可以表现为含有活性成分和合适的载体的 阴道栓剂、卫生栓(tamports)、乳剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾 制剂。

也可将化合物包埋至微囊体中，其通过例如在胶质药物递送系统 (如，脂质体、白蛋白微球体、微乳液、纳米粒和纳米胶囊)中或巨乳 液中凝聚技术制备，或通过界面缩聚法制备如羟甲基纤维素或明胶-微 胶囊和聚(甲基丙烯酸甲脂)微胶囊，REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES (A.Osol ed.，16th ed.(1980))，在此通过全文引用作为参考。

这里考虑的化合物任选地制剂为脂质体。脂质体可以通过合适的方 法制备，所述的方法是如那些在美国专利Nos.5,013,556；4,485,045； 4,544,545；WO 97/38731；Epstein等，82 PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 3688(1985)；以及Hwang等，77 PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 4030(1980) 中描述那些方法，它们每个在此通过全文引用作为参考。本发明化合物 也可以以脂质体递送系统如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式 施用。脂质体可以从多种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。

本发明化合物也可以通过使用该化合物结合其上的单克隆抗体作 为独立的载体递送。本发明化合物也可以与作为可命中目标的药物载体 的可溶聚合物结合。这种聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、 聚羟丙基甲基丙烯酰氨苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或任选用棕榈酰残 基取代的聚乙烯氧聚赖氨酸。

D可药用防腐剂

本发明提供稳定的制剂、储液和含有防腐剂的制剂以及适用于制药 或兽医用途的多用途防腐制剂，其包含在可药用制剂中的在此考虑的至 少一种化合物。防腐(Preserved formulation)制剂含至少一种已知 的防腐剂，其含有在含水稀释液中的苯酚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、 氯甲酚、苯甲醇、phenylmercuric nitrite、苯氧基乙醇、甲醛、氯丁 醇、氯化镁(如六水化物)、烷基对羟基苯甲酸酯(甲基、乙基、丙基、 丁基)、苯扎氯铵、苄索氯铵、脱水乙酸钠和硫柳汞或它们的任意混合 物。可以使用任意合适的浓度或混合，例如0.001-5％，或其中的任意范 围或值，其包括但不限于，0.001、0.003、0.005、0.009、0.01、0.02、 0.03、0.05、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、 1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、 2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、 3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.3、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9。非限制 性实例包括，无防腐剂、0.1-2％的间甲酚(例如，0.1、0.2、0.3、0.4、 0.5、0.9、1.0％)、0.1-3％的苯甲醇(例如，0.5、0.9、1.1、1.5、1.9、 2.0、2.5％)、0.00-0.5％的硫柳汞(例如，0.005、0.01)、0.001-2.0％ 的苯酚(例如，0.05、0.25、0.28、0.5、0.9、1.0％)和0.0005-1.0％烷 基对羟基苯甲酸酯(例如，0.00075、0.0009、0.001、0.002、0.005、 0.0075、0.009、0.01、0.02、0.05、0.075、0.09、0.1、0.2、0.3、 0.5、0.75、0.9、1.0％)。

将其它的赋形剂，例如等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、防腐增强剂， 任选地加入至稀释液中。等渗剂如甘油通常以已知浓度使用。通常加入 生理耐受缓冲剂以使得能提高对pH的控制。制剂可以覆盖宽范围的pH， 如从约pH 4到约pH 10，特别地，从约pH 5到约pH 9，更特别地，从 约6.0到约8.0。根据本发明的一方面，本发明制剂具有在约6.8到约 7.8之间的pH。合适的缓冲剂包括磷酸缓冲剂，例如，磷酸钠和磷酸盐 缓冲液(PBS)。

任选地将其它的添加剂，如可药用增溶剂像Tween 20(聚氧乙烯 (20)山梨糖醇酐单月桂酸酯)、Tween 40(聚氧乙烯(20)山梨糖醇 酐单棕榈酸酯)、Tween 80(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯)、 Pluronic F68(聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物)和PEG(聚乙二醇)或 非离子表面活性剂如聚山梨醇酯20或80或泊洛沙姆(poloxamer) 184或188、Pluronic_polyl、其它嵌段共聚物和螯合剂如EDTA和EGTA 加入至药物组合物中以减少凝聚。如果将泵或塑料容器用于施用药物组 合物时这些添加剂是特别有用的。可药用表面活性剂的存在减轻了组合 物凝聚的倾向。

在任何制备本发明的化合物的方法中，保护涉及的任意分子上的敏 感的或活性基团可能是必要的和/或期望的。这可以依靠传统的保护基 团，如那些在PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY(1973)；和GREENE和 WUTS，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(1991)中描述的保护基团完 成，它们每个通过全文引用作为参考。保护基团可以用本领域已知的方 法在方便的随后阶段除去。

E.联合治疗

另外，共施用或相继施用本发明化合物和其它治疗剂可能是理想 的，如化学治疗剂、免疫抑制剂、细胞因子、细胞毒剂、溶核化合物、 放射性同位素、受体和活化前药的酶，其可以是天然出现的或通过重组 方法产生的。联合施用包括共施用，共施用使用分开的制剂或单个药物 制剂，以及以任意顺序连续的施用，这样，会有一段时期两者(或全部) 活性治疗剂同时发挥生物活性。

将本发明化合物任选地与抗风湿药(如氨甲蝶呤、金诺芬、金硫葡 糖(aurothioglucose)、硫唑嘌呤(azathioprine)、依那西普 (etanercept)、硫代苹果酸金钠(gold sodium thiomalate)、硫酸 羟氯喹(hydroxychloroquine sulfate)、来氟米特(leflunomide)、 柳氮磺胺吡啶(sulfasalzine))、肌肉松缓剂、麻醉品、非类固醇类 抗炎药(NSAID)、镇痛药、止痛剂(anesthetic)、镇静剂、局部麻 醉剂、神经肌肉阻滞剂、抗癌剂、抗微生物剂(例如，氨基糖苷、抗真 菌药、抗寄生虫药、抗病毒药、碳(杂)青霉烯、头孢菌素、 flurorquinolone、大环内酯、青霉素、氨苯磺胺、磺胺药、四环素、 其它抗微生物剂)、抗牛皮癣剂、皮质类固醇、促蛋白合成类固醇、糖 尿病相关药剂、矿物质、营养剂、甲状腺剂、维生素、与钙相关的激素、 止泻剂、止咳剂、止吐剂、抗溃疡药物、缓泻药、抗凝血剂、促红细胞 生成素(例如阿法依泊汀)、非格司亭(filgrastim)(例如，G-CSF、 Neupogen)、沙莫司亭(sargramostim)(GM-CSF、Leukine)、免疫 法、免疫球蛋白、免疫抑制剂(例如，巴利昔单抗(basiliximab)、 环孢霉素、达(克)珠单抗(daclizumab))、生长激素、激素替代药物、 雌激素受体调控剂、散瞳剂、睫状肌麻痹剂、烷化剂、抗代谢剂、有丝 分裂抑制剂、防辐射药物、抗抑郁剂、抗躁狂剂、抗精神病药物、抗焦 虑剂、安眠药、拟交感神经药、兴奋剂、多奈哌齐(donepezil)、他 克林(tacrine)、哮喘药物、β-激动剂、吸入性类固醇、白细胞三烯 抑制剂、甲基黄嘌呤、色甘酸钠(cromolyn)、肾上腺素或其类似物、 α脱氧核糖核酸酶(Pulmozyme)、细胞因子或它们的任意组合物结合 施用。

这种抗癌或抗微生物化合物也可以包括毒素分子，所述的毒素分子 与至少一种本发明化合物联合、结合、共制剂、共施用或以任一次序顺 序施用。术语“毒素”包括通过任何天然出现的、突变的或重组的细菌 或病毒产生的内毒素和外毒素，所述的病毒或细菌可以在人或其它哺乳 动物中引起任何病理状态，包括能导致死亡的毒素休克。毒素任选地可 以发挥作用以选择性地杀死病理细胞或组织。病理细胞可以是癌细胞或 其它细胞。这种毒素可以是，但不限于，经纯化的或重组的毒素或包含 毒素的至少一个功能性细胞毒结构域的毒素片段，例如选自篦麻毒素、 白喉毒素、蛇毒毒素或细菌毒素的至少一种。这种毒素可以包括，但 不限于，肠毒性大肠杆菌(E.coli)不耐热肠毒素(LT)、热稳定性 肠毒素(ST)、志贺菌(Shigella)细胞毒素、气单胞菌(Aeromonas) 肠毒素、中毒性休克综合征毒素-1(TSST-1)、葡萄球菌肠毒素A(SEA)、 B(SEB)或C(SEC)、链球菌肠毒素。这些细菌包括，但不限于，肠毒 性大肠杆菌(ETEC)种、肠道出血性大肠杆菌种(例如血清型0157：H7 的菌株)、葡萄球菌种(例如，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、 酿脓葡萄球菌(Staphylococcus pyogenes))、志贺菌种(例如，痢 疾志贺菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺菌(Shigella flexneri)、 鲍氏志贺菌(Shigella boydii)和索氏志贺菌(Shigella sonnei))、 沙门氏菌(Salmonella)种(例如，伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、 霍乱沙门菌(Salmonella cholera-suis)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis))、梭菌(Clostridium)种(例如，产气荚膜梭菌 (Clostridium perfringens)、艰难梭菌(Clostridium dificile)、 肉毒梭菌(Clostridium botulinum))、弯曲菌(Camphlobacter) 种(例如，空肠弯曲杆菌(Camphlobacter jejuni)、胎儿弯曲菌 (Camphlobacter fetus))、螺杆菌种(Heliobacter)(例如，幽 门螺旋杆菌(Heliobacter pylori))、气单胞菌(Aeromonas)种(例 如，温和气单胞菌(Aeromonas sobria)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、豚鼠气单胞菌(Aeromonas caviae))、类志贺毗邻单 胞菌种(Pleisomonas shigelloides)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersina enterocolitica)、弧菌(Vibrios)种(例如，霍乱弧菌(Vibrios cholerae)、副溶血性弧菌(Vibrios parahemolyticus))、克雷伯 杆菌(Klebsiella)种、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、 链球菌(Streptococci)种。见例如，Stein，ed.，INTERNAL MEDICINE 1-13(第三版，Little，Brown and Co.，Boston)(1990)；EVANS等， BACTERIAL INFECTIONS OF HUMANS：EPIDEMIOLOGY AND CONTROL 239-254(第二版， Plenum Medical Book Co.，New York)(1991)；MANDELL等，PRINCIPLES AND PRACTICE OF INFECTIOUS DISEASES(第三版，Churchill Livingstone) (1990)；BERKOW等，THE MERCK MANUAL(第16版Merck and Co.)(1992)； Wood等，76 FEMS MICROBIOLOGY IMMUNOLOGY 121-134(1991)；Marrack等， 248 SCIENCE 705-711(1990)，它们每个在这里通过全文引用作为参考。

本发明化合物任选地与至少一种免疫抑制剂联合施用以用于例如， 治疗或预防血管闭塞性疾病，如移植血管病变。合适的免疫抑制剂包括， 但不限于，CellCept(Roche实验室.)、Gengraf(Abbott实验室， 公司)、Micrhogam(Ortho-Clinical)、Neoral(Novartis)、Orthoclone OKT3(Ortho-Biotech)、Prograf(Fujisawa)、Rapamune (Wyeth-Ayerst)、Sandimmune(Novartis)、Thymoglobulin (SangStat)、Zenapax(Roche)或它们的任意组合。

可将治疗剂与包含化学治疗剂的本发明化合以任一次序并以不同 次数同时或相继施用。“化学治疗剂”是用于治疗癌症的化合物。化学 治疗剂的实例包括烷基化剂如塞替派(thiotepa)和环磷酰胺；烷基 磺酸酯如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和嗪消安 (piposulfan)；氮丙啶类如benzodopa、卡波醌(carboquone)、 meturedopa和uredopa；亚乙胺类和methylamelamines，包括六甲密胺 (altretamine)、三乙烯胺三嗪(triethylenemelamine)，三亚乙基 磷酰胺、噻替派(triethylenethiophosphaoramide)和 trimethylolomelamine；氮芥类如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮 芥(chlornaphazine)、cholophosphamide、磷雌氮芥(estramustine)、 异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐 酸氧(mechlorethamine oxide hydrochloride)、苯丙氨酸氮芥 (melphalan)、novembiehin、苯芥胆甾醇(phenesterine)、松龙苯 芥(prednimustine)、氯乙环磷酰胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥 (uracil mustard)；硝基脲类如cannustine、吡葡亚硝脲 (chlorozotocin)、佛替姆丁(fotemustine)、罗莫司丁(lomustine)、 尼莫司丁(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素如 aclacinomysins、放线菌素(actinomycin)、authramycin、重氮丝氨 酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、 刺孢霉素(calicheamicin)、carabicin、洋红霉素(carminomycin)、 嗜癌霉素(carzinophilin)、chromoinycins、更生霉素(dactinomycin)、 正定霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧 -L-正亮氨酸、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依 索比星(esorubicin)、idambicin、麻西罗霉素(marcellomycin)、 自力霉素(mitomycins)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺加霉素 (nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、派来霉素(peplomycin)、 potfiromycin、博罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、 罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链唑霉素 (streptozocin)、块菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、 新制癌菌素(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物如甲 氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸(denopterin)、 甲氨蝶呤、蝶酰三谷氨酸(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)； 嘌呤类似物如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤 (6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤 (thioguanine)；嘧啶类似物如盐酸环胞苷(ancitabine)、氮杂胞 苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、嘧福禄(carmofur)、 阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、 依诺他滨(enocitabine)、去氧氟尿苷(floxuridine)、5-FU；雄激 素类如7β，17α-二甲睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮 (dromostanolone propionate)、表硫雄醇(epitiostanol)、 rnepitiostane、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素类如氨鲁米特 (aminoglutethimide)、邻氯苯对氯苯二氯乙烷(mitotane)、曲洛 司坦(trilostane)；叶酸补偿物如frolinic acid；乙酰葡醛酸内酯； aldophosphamide glycoside；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)； 安沙可林(amsacrine)；bestrabucil；比山群(bisantrene)；依达 曲沙(edatraxate)；defofamine；地美可辛(demecolcine)；亚胺 醌氨酯(diaziquone)；elfornithine；醋酸羟哔咔唑(elliptinium acetate)；乙环氧啶(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)； 羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)； 丙双脒腙(mitoguazone)；盐酸米托蒽醌(mitoxantrone)；单哌潘 生丁(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；喷司他丁(pentostatin)； 蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；甲苄肼(procarbazine)；PSK_；雷佐生(razoxane)； sizofrran；螺旋锗(spirogermanium)；细格孢氮杂酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2′，2″-三氯三乙胺； 氨基甲酸乙酯(urethan)；常春花碱酰胺(vindesine)；氮烯咪胺 (dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇 (mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌酰溴烷 (pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)； 环磷酰胺；二胺硫磷(thiotepa)；紫杉烷(taxoids)例如，紫杉 醇(paclitaxel)(TAXOL_，Bristol-Myers Squibb Oncology， Princeton，NJ)和doxetaxel(TAXOTERE_，Rhone-Poulenc Rorer， Antony，France)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；2，2-二氟脱氧 胞嘧啶核苷(gemcitabine)；6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine)；硫基 嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤(methotrexate)；铂类似物例 如顺铂和卡铂；长春碱(vinblastine)；铂；拉司太特(etoposide) (VP-16)；异磷酰胺(ifosfamide)；丝裂霉素C；盐酸米托蒽醌 (mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；长春瑞滨(vinorelbine)； 诺维本(navelbine)；诺消灵(novantrone)；鬼臼噻吩甙 (teniposide)；道诺霉素(daunomycin)；氨喋呤(aminopterin)； 希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构 酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine) (DMFO)；维甲酸(retinoic acid)；esperamicins；卡培他滨 (capecitabine)；以及以上任何的可药用盐、酸或衍生物。也包括 在该定义部分中的是用作调节或抑制作用于肿瘤的激素的抗激素剂如 抗雌激素剂，其包括如它莫西芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、 芳香酶抑制性4(5)-咪唑、4羟泰米芬(4 hydroxytamoxifen)、曲 沃昔芬(trioxifene)、keoxifene、奥那司酮(onapristone)和托 瑞米芬(toremifene)(法乐通(Fareston))；以及抗雄激素剂例如 氟他米特(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺 (bicalutamide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林 (goserelin)；以及任意以上化合物的可药用盐、酸或衍生物。

治疗剂可以包含细胞因子。术语“细胞因子”是对由细胞群释放的， 作为胞间调节剂作用于另一细胞的蛋白质的总称。如此处使用的，术语 “细胞因子”包括来自天然来源的或来自重组细胞培养物的蛋白和天然 序列的细胞因子的生物活性等价物。这种细胞因子的实例是淋巴因子、 单核因子和传统的多肽激素。包含于细胞因子的是生长激素例如人生长 激素、N-甲硫氨酰人生长激素和牛生长激素；甲状旁腺素、甲状腺素； 胰岛素；胰岛素原；松弛肽；前松弛素(prorelaxin)；糖蛋白激素例 如促卵泡激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)、和促黄体发生激素(LH)； 肝脏生长因子；成纤维细胞生长因子；催乳素；胎盘催乳激素；肿瘤 坏死因子-α和-β；米勒管抑制物质；与小鼠促性激素相关的肽；抑制 素；活化素；血管内皮生长因子；整合素(integrin)；血小板生成素 (TPO)；神经生长因子例如NGF-β；血小板生长因子；转化生长因 子(TGFs)例如TGF-和TGF-β；胰岛素样生长因子-I和-II；促红细 胞生成素(EPO)；骨诱导因子；干扰素例如干扰素-α、-β和-γ； 集落刺激因子(CSFs)例如巨噬细胞-CSF(M-CSF)；粒细胞-巨 噬细胞-CSF(GM-CSF)；和粒细胞-CSF(GCSF)；白细胞介素(ILs) 例如IL-1、IL-1a、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、 IL-8、IL-9、IL-11、IL-12、IL-15；肿瘤坏死因子例如TNF-或 TNF-β；以及包括LIF和kit配体(KL)的其它多肽因子。

可将本发明化合物与抗炎剂组合施用，所述抗炎剂包括但不限于肾 上腺皮质类固醇(氢化可的松(cortisol)、可的松(cortisone)、 氟氢可的松(fludrocortisone)、去氢可的松(prednisone)、去氢 氢化可的松(prednisolone)、6α-甲基去氢氢化可的松(6α -methylprednisolone)、氟羟去氢氢化可的松(triamcinolone)、培 他米松(betamethasone)和氟甲去氢氢化可的松(dexamethasone))、 非类固醇剂(水杨酸衍生物即阿斯匹林；对氨基苯酚衍生物即乙酰氨基 苯酚；吲哚和茚乙酸类(吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac) 和乙哚乙酸(etodalac))、杂芳基乙酸类(托美汀(tolmetin)、双 氯芬酸(diclofenac)和痛力克(ketorolac))，芳基丙酸类(布洛 芬(ibuprofen)及衍生物)、邻氨基苯甲酸类(扑湿痛(mefenamicacid) 和甲氯灭酸(meclofenamic acid))、烯醇酸类(吡罗昔康(piroxicam)、 替诺昔康(tenoxicam)、保泰松(phenylbutazone)和 oxyphenthatrazone)，萘普酮(nabumetone)、金化合物(金诺芬、 硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金钠)。商业上可获得的非类固醇类抗炎药 包括但不限于Anaprox(Roche Labs.)、Arthrotec(Searle)、 Cataflam(Novartis)、Celebrex(Pfizer)、Clinoril(Merck)、 Dolobid(Merck)、Feldene(Pfizer)、Indocin(Merck)、 Lodine(Wyeth-Ayerst)、Mobic(Boehringer Ingelheim)、 Motrin(McNeil Consumer)、Naprosyn(Roche Labs.)、 Orudis(Wyeth-Ayerst)、Oruvail(Wyeth-Ayerst)、Ponstel(First Horizon)、Relafen(GlaxoSmithKline)、Tolectin(Ortho-McNeil)、 Toradol(Roche Labs.，Inc.)、Vioxx(Merck)、Voltaren(Novartis)、 Advair(GlaxoSmithKline)、Flovent(GlaxoSmithKline)、 Pulmicort(AstranZeneca)和Vanceril(Schering)、Asacol(Procter & Gamble)、Colazal(Salix)、Dipentum(Pharmacia & Upjohn)以及Rowasa (Solvay)。

本发明化合物可以与抗风湿剂组合施用。商业上可获得的抗风湿剂 包括，但不限于，Anaprox(Roche Labs.)、Arava(Aventic)、 Arthrotec(Searle)、Azulfidine(Pharmacia & Upjohn)、 Cataflam(Novartis)、Celebrex(Pfizer)、Celestone(Schering)、 Cuprimine(Merck)、Enbrel(Immunex)、Feldene(Pfizer)、Gengraf (Abbott)、Indocin(Merck)、Lodine(Wyeth-Ayerst)、Naprosyn(Roche Labs.)、Neoral(Novartis)、Pediapred(Celltech)、 Prednisone(Roxanne)、Remicade(Centocor)、Solu-Medrol(Pharmacia & Upjohn)、Triliate(Purdue Frederick)和Voltaren(Novartis)。

而且，本发明化合物可以与任何心血管剂组合施用，所述心血管剂 包括，但不限于，肾上腺素能阻断剂如卡度雷(Cardura)(Pfizer)、 台苯齐林(Dibenzyline)(WellSpring)、高特灵(Hytrin)(Abbott)、 Minipress(Pfizer)和Minizide(Pfizer)；肾上腺素能兴奋剂如 Aldoclor(Merck)、甲基多巴(Aldomet)(Merck)、Aldoril(Merck)、 可乐宁(Catapres)(Boehringer Ingelheim)、Clorpres(Bertek)和 Tenex(Robins)；α/β肾上腺素能阻断剂如Coreg(GlaxoSmithKline) 和Normodyne(Schering)；血管紧张肽转化酶抑制剂如喹那普利 (Accupril)(Parke-Davis)、Aceon(Solvay)、雷米普利(Altace) (Monarch)、卡托普利(Captopril)(Mylan)、依那普利拉(Enalaprilat) (Baxter Anesthesia)、洛汀新(Lotensin)(Novartis)、群多普利片 (Mavik)(Abbott)、蒙诺(Monopril)(Bristol-Myers Squibb)、赖 诺普利片剂(Prinivil)(Merck)、盐酸莫昔普利片剂(Univasc) (Schwarz)、Vaotec(Merck)和Zestril(AstraZeneca)；血管紧张肽转化 酶抑制剂如Lexxel(As traZeneca)、Lotrel(Novartis)、Tarka (Abbott)、Accuretic(Parke-Davis)、洛汀新(Lotensin)(Novartis)、 Prinzide(Merck)、Uniretic(Schwarz)、Vaeretic(Merck)和 Zestoretic(AstraZeneca)；血管紧张肽II受体拮抗剂如 Atacand(AstraZeneca)、Avapro(Briston-Myers Squibb)、科素亚 (Cozaar)(Merck)、代文(Diovan)(Novartis)、美卡素(Micardis) (Boehringer Ingelheim)和Teveten(Unimed)；抗心律不齐药(Groups I-IV)、抗血脂剂如胆汁酸多价螯合剂、纤维酸衍生物、HMG-CoA还原酶 抑制剂和烟酸；β肾上腺素能阻断剂；钙通道阻断剂；正性肌力剂；血 管扩张剂，包括冠动脉血管舒张剂、利钠肽和末梢血管扩张药；以及血 管升压类药物。

根据本发明的一方面，治疗剂包括小分子毒素，所述小分子毒素包 括美坦生(maytansine)、刺孢霉素(calicheamicin)、trichothene 和CC 1065。根据本发明的另一方面，治疗剂包括多余一个的刺孢霉素 分子。刺孢霉素家族抗生素成员能以低于皮摩尔浓度产生双链DNA断裂。 刺孢霉素结构类似物也是已知的。见Hinman等，53 CANCER RESEARCH 3336-42(1993)；Lode等，58 CANCER RESEARCH 2925-28(1998)，将它 们全文引用作为参考。

治疗剂可以包含一种或多种酶促活性毒素及其片段。这种毒素的实 例包括白喉毒素的非结合活性片段、白喉A链、外毒素A链(来自铜绿 假单胞菌)、篦麻毒素A链、相思豆毒素A链、蒴莲根毒素A链、α-sarcin、 石竹素蛋白、商陆蛋白(PAPI、PAPAII和PAP-S)、苦瓜素抑制剂 (momordica charantia)、泻果素、crotin sapaonaria officinalis 抑制剂、白树毒素、mitogellin、restrictoein、phenomvcin、依诺霉 素和tricothecene类。见，例如WO 93/21232，将其通过全文引用作为 参考。

本发明进一步考虑具有溶核活性的治疗剂如核糖核酸酶和脱氧核 糖核酸酶。而且，多种放射性同位素可供产生放射性轭合的结合伴侣。 实例包括Y90、At222、Ret86、Re186、Sm153、Bi212、P32以及Lu的放射性同位 素。

可将本发明化合物结合至受体如链霉抗生物素以用于肿瘤预定位。 简要地，将化合物-受体缀合物施用至患者并用清除剂将非结合的缀合 物从循环中除去。然后施用与细胞毒素剂结合的配体，如生物素。

1.施用的时间选择

根据本发明的一方面，在施用第二种治疗剂之前施用此处描述的化 合物。该化合物的施用可以在施用另一种治疗剂之前任何时候发生，从 之前几分钟至几小时。该化合物备选地可在施用另一种治疗剂之前任何 时候施用，从之前几小时至几日，可能是几周，并上至数月。

更特定地，本发明的化合物可在施用第二种治疗剂之前至少约1分 钟、至少约分钟、至少约分钟、至少约分钟、至少约分钟、至少约 2分钟、至少约3分钟、至少约4分钟、至少约5分钟、至少约6分钟、 至少约7分钟、至少约8分钟、至少约9分钟、至少约10分钟、至少 约11分钟、至少约12分钟、至少约13分钟、至少约14分钟、至少约 15分钟、至少约16分钟、至少约17分钟、至少约18分钟、至少约19 分钟、至少约20分钟、至少约21分钟、至少约22分钟、至少约23分 钟、至少约24分钟、至少约25分钟、至少约26分钟、至少约27分钟、 至少约28分钟、至少约29分钟、至少约30分钟、至少约31分钟、至 少约32分钟、至少约33分钟、至少约34分钟、至少约35分钟、至少 约36分钟、至少约37分钟、至少约38分钟、至少约39分钟、至少约 40分钟、至少约41分钟、至少约42分钟、至少约43分钟、至少约44 分钟、至少约45分钟、至少约46分钟、至少约47分钟、至少约48分 钟、至少约49分钟、至少约50分钟、至少约51分钟、至少约52分钟、 至少约53分钟、至少约54分钟、至少约55分钟、至少约56分钟、至 少约57分钟、至少约58分钟、至少约59分钟或至少约60分钟时施用。

此外，将本发明化合物在施用第二种治疗剂之前至少约1小时、至 少约2小时、至少约3小时、至少约4小时、至少约5小时、至少约6 小时、至少约7小时、至少约8小时、至少约9小时、至少约10小时、 至少约11小时、至少约12小时、至少约13小时、至少约14小时、至 少约15小时、至少约16小时、至少约17小时、至少约18小时、至少 约19小时、至少约20小时、至少约21小时、至少约22小时、至少约 23小时、或至少约24小时时施用。

而且，将本发明化合物在施用第二种治疗剂之前至少约1日、至少 约2日、至少约3日、至少约4日、至少约5日、至少约6日、至少约 7日、至少约8日、至少约9日、至少约10日、至少约11日、至少约 12日、至少约13日、至少约14日、至少约15日、至少约16日、至少 约17日、至少约18日、至少约19日、至少约20日、至少约21日、 至少约22日、至少约23日、至少约24日、至少约25日、至少约26 日、至少约27日、至少约28日、至少约29日、至少约30日、或至少 约31日时施用。

将本发明化合物在施用第二种治疗剂之前的至少约1周、至少约2 周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、 至少约8周、至少约9周、至少约10周、至少约11周、至少约12周、 至少约13周、至少约14周、至少约15周、至少约16周、至少约17 周、至少约18周、至少约19周、或至少约20周时施用。

此外，将本发明化合物在施用第二种治疗剂之前的至少约1个月、 至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约 6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、 至少约11个月、或至少约12个月时施用。

根据本发明的另一方面，将本发明化合物在施用治疗剂之后施用。 该化合物的施用可在施用所述治疗剂之后的几分钟至几小时的任何时 候发生。化合物备选性地可在施用另一种治疗剂之后的几小时至几日， 可能是几周，甚至上至几个月时施用。

更特定地，本发明化合物可在施用另一种治疗剂之后至少约1分钟、 至少约分钟、至少约分钟、至少约分钟、至少约分钟、至少约2分 钟、至少约3分钟、至少约4分钟、至少约5分钟、至少约6分钟、至 少约7分钟、至少约8分钟、至少约9分钟、至少约10分钟、至少约 11分钟、至少约12分钟、至少约13分钟、至少约14分钟、至少约15 分钟、至少约16分钟、至少约17分钟、至少约18分钟、至少约19分 钟、至少约20分钟、至少约21分钟、至少约22分钟、至少约23分钟、 至少约24分钟、至少约25分钟、至少约26分钟、至少约27分钟、至 少约28分钟、至少约29分钟、至少约30分钟、至少约31分钟、至少 约32分钟、至少约33分钟、至少约34分钟、至少约35分钟、至少约 36分钟、至少约37分钟、至少约38分钟、至少约39分钟、至少约40 分钟、至少约41分钟、至少约42分钟、至少约43分钟、至少约44分 钟、至少约45分钟、至少约46分钟、至少约47分钟、至少约48分钟、 至少约49分钟、至少约50分钟、至少约51分钟、至少约52分钟、至 少约53分钟、至少约54分钟、至少约55分钟、至少约56分钟、至少 约57分钟、至少约58分钟、至少约59分钟、或至少约60分钟时施用。

更特定地，将本发明化合物在施用另一种治疗剂之后至少约1小时、 至少约2小时、至少约3小时、至少约4小时、至少约5小时、至少约 6小时、至少约7小时、至少约8小时、至少约9小时、至少约10小时、 至少约11小时、至少约12小时、至少约13小时、至少约14小时、至 少约15小时、至少约16小时、至少约17小时、至少约18小时、至少 约19小时、至少约20小时、至少约21小时、至少约22小时、至少约 23小时、或至少约24小时时施用。

而且，将本发明化合物在施用另一种治疗剂之后至少约1日、至少 约2日、至少约3日、至少约4日时、至少约5日、至少约6日、至少 约7日、至少约8日、至少约9日、至少约10日、至少约11日、至少 约12日、至少约13日、至少约14日、至少约15日、至少约16日、 至少约17日、至少约18日、至少约19日、至少约20日、至少约21 日、至少约22日、至少约23日、至少约24日、至少约25日、至少约 26日、至少约27日、至少约28日、至少约29日、至少约30日、或至 少约31日时施用。

可将本发明化合物在施用另一种治疗剂之后至少约1周、至少约2 周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、 至少约8周、至少约9周、至少约10周、至少约11周、至少约12周、 至少约13周、至少约14周、至少约15周、至少约16周、至少约17 周、至少约18周、至少约19周、或至少约20周时施用。

此外，可将本发明化合物在施用另一种治疗剂之后至少约1个月、 至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约 6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、 至少约11个月、或至少约12个月时施用。

式(I)化合物也可以与用于治疗心血管疾病的其它药物联合施用， 所述药物包括血小板凝集抑制剂如阿斯匹林、抗血栓形成剂如香豆定结 晶、钙离子通道阻断剂如哈氮卓(dilteazem)和nefidipine、血管紧 张肽转化酶(ACE)抑制剂如卡托普利(captopril)和enalopril以及 β-阻断剂如propanalol。也可将该化合物与非类固醇抗炎剂如布洛芬 (ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)或 COX II抑制剂如罗非考昔(rofecoxib)或塞来考昔(celecoxib)结合 施用。也可将治疗量的式(I)化合物与carticosteroid一起施用。也 可将它们与TNF-α调节剂例如依那西普(etanercept)或因福利美 (infliximab)结合施用。也可将治疗量的式(I)化合物与HMGCoA还 原酶抑制剂、PPAR-？激动剂、HDL增加剂或类视色素一起施用。

施用方法

本发明化合物可以以任何合适的手段施用，所述的手段包括但不限 于，肠胃外、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹部内、囊内、 软骨内、腔内、体腔内、intracelebellar、脑室内、结肠内、宫颈内、 胃内、肝内、心肌内、骨内、骨盆内、心包内、腹膜内、胸膜腔内、前 列腺内、肺内、直肠内、肾脏内、视网膜内、脊柱内、滑囊腔内、胸内、 子宫内、膀胱内、推注、阴道内、直肠、口腔、舌下或鼻内或经皮肤的 方法。

A.肺部/鼻内施用

用于施用本发明化合物的吸入装置有一些期望的特征。例如，用吸 入装置递送是方便可靠的、可重复使用和精确的。对于肺部施用，至少 一种药物组合物以能有效到达肺或窦道内的下部气道的粒子大小递送。 吸入装置任选地递送小而干的颗粒、通常是小于10μm，例如约1-5μm， 以便能正常呼吸。

本发明药物组合物可以通过任何合适的吸入或鼻内装置递送。能在 患者的窦道腔内或肺泡中沉积雾化制剂的装置包括但不限于，定量吸入 器、喷雾器、干粉产生器和雾化吸入器。其它适合于针对肺部或鼻内施 用的装置也是本领域已知的。

所有这种装置都能用于施用气溶胶形式的药物组合物。这种气溶胶 可包括溶液(含水的和不含水的)或固体微粒。定量吸入器如Ventolin_ 定量吸入器，通常使用推进气体并且在吸气期间需要启动。见例如WO 98/35888；WO 94/16970。干粉吸入器如Turbuhaler_(Astra)、 Rotahaler_(Glaxo)、Diskus_(Glaxo)、Spiros_吸入器(Dura)、 由Inhale Therapeutics销售的装置和Spinhaler_干粉吸入器 (Fisons)使用呼吸-启动的混合粉末。见美国专利Nos.5,458,135； 4,668,218；WO 97/25086；WO 94/08552；WO 94/06498；和EP 0 237 507， 它们每个在这里通过全文引用作为参考。雾化吸入器，例如AERx_、 Aradigm、Ultravent_雾化吸入器(Mallinckrodt)和Acorn II_雾化吸 入器(Marquest Medical Products)从溶液中生产气溶剂，而定量吸 入器和干粉吸入器产生微粒气溶剂。这些商业上可获得的吸入装置的特 定实例，其用意在于作为适于实践本发明的特定装置的代表，而并不用 于限制本发明的范围。

当载体是固体时，适于经鼻施用的制剂包括具有颗粒大小例如为 20-500微米的粗粉末，所述粗粉末以如嗅剂施用的方式施用，即通过鼻 道从接近鼻子的粉末容器中快速吸入的方式施用。当载体是液体时，用 于作为例如鼻腔喷雾剂或滴鼻剂施用的合适的制剂包括活性成分的含 水或油性溶液。

1.作为喷雾剂施用

包含本发明药物组合物的喷雾剂可以通过在压力下迫使在此考虑 的化合物的悬液或溶液通过喷嘴而产生。选择喷嘴的大小和结构、施加 的压力和液体进料速率来达到理想的输出量和颗粒大小。电喷射可例如 通过与毛细管或喷嘴流连接的电场产生。通常，由喷雾器递送的至少一 种化合物的颗粒具有的粒径小于约20μm、小于约19μm、小于约18μm、 小于约17μm、小于约16μm、小于约15μm、小于约14μm、小于约 13μm、小于约12μm、小于约μm、小于约10μm、小于约9μm、 小于约8μm、小于约7μm、小于约6μm、小于约5μm、小于约4μm、 小于约3μm、小于约2μm、小于约1μm。

适合与喷雾器一起使用的根据本发明的药物组合物一般地包括在 此考虑的化合物，其中所述化合物以浓度为约0.1mg-约100mg在此考 虑的化合物每mL溶液或mg/gm，或其中的任意范围或值存在于含水溶液 中，所述范围或值包括但不限于，0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、 0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、 45、50、60、70、80、90或100mg/mL或mg/gm。药物组合物可包括药 剂如赋形剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、表面活性剂以及如锌。药物组 合物也可包括赋形剂或用于稳定化合物的试剂，如缓冲剂、还原剂、载 体蛋白(bulk protein)或碳水化合物。用于适合在喷雾器中使用的药 物组合物中的载体蛋白包括白蛋白、精蛋白等。用于药物组合物中的典 型碳水化合物包括蔗糖、甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖等。药物组合 物也可包括表面活性剂，所述表面活性剂能够减少或防止在形成气溶胶 时溶液雾化引起的表面诱导的药物组合物的聚集。可采用多种常规表面 活性剂如聚氧乙烯脂肪酸酯和醇类，以及聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。量 通常在制剂重量的0.001-10％范围之间。合适的表面活性剂包括但不限 于，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、polysorbate 80、polysorbate 20 等。本领域已知的另外的试剂也可包括在药物组合物中。

2.雾化吸入器施用

本发明的药物组合物可以通过雾化吸入器如气体喷射式雾化吸入 器或超声波雾化吸入器施用。通常，在气体喷射式雾化吸入器中，使用 压缩的空气源产生高速空气喷射通过喷孔。当空气膨胀超出喷嘴时，形 成一个低压区，该低压区通过连接至储液器的毛细管汲取组合蛋白质溶 液。来自毛细管的液流在它出毛细管时切变为不稳定的细丝和液滴，从 而形成气溶胶。可以采用一定范围的配置、流速和折流板类型以便从给 定的喷射式雾化吸入器获得理想的性能特征。在超声波雾化吸入器中， 使用高频率的电能量来产生振动的机械能，通常采用压电传感器。该能 量直接地或通过耦合液传送至组合蛋白制剂，形成包含组合蛋白的气溶 胶。有利地，由雾化吸入器递送的药物组合物颗粒具有小于约20μm、 小于约19μm、小于约18μm、小于约17μm、小于约16μm、小于约 15μm、小于约14μm、小于约13μm、小于约12μm、小于约11μm、 小于约10μm、小于约9μm、小于约8μm、小于约7μm、小于约6μm、 小于约5μm、小于约4μm、小于约3μm、小于约2μm、小于约1μm 的粒径。

适合与雾化吸入器，气体喷射式雾化吸入器或超声波雾化吸入器一 起使用的包含本发明化合物的药物组合物一般地包括的浓度约为0.1 mg至约100mg在此考虑的化合物每mL溶液或mg/gm，或包括其中的任 意范围或值的浓度，包括，但不限于，0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、 0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、 40、45、50、60、70、80、90或100mg/mL或mg/gm。药物组合物可包 括试剂如赋形剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、表面活性剂以及如锌。药 物组合物也可包括赋形剂或用于稳定化合物的试剂，如缓冲剂、还原剂、 运载蛋白质或碳水化合物。适合用于喷雾器的药物组合物中使用的运载 蛋白质包括白蛋白、精蛋白等。用于药物组合物中的常规碳水化合物包 括蔗糖、甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖或它们的任意组合。药物组合 物也可包括表面活性剂，所述表面活性剂能够还原或防止在形成气溶胶 时由于溶液雾化导致的表面诱导的药物组合物的聚集。能够采用多种常 规的表面活性剂例如聚氧乙烯脂肪酸酯和醇，以及聚氧乙烯山梨糖醇脂 肪酸酯。量通常在制剂重量的0.001和10％之间的范围。为本发明目的 的合适的表面活性剂是聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、polysorbate 80、 polysorbate 20等。本领域已知的另外的试剂也能包括在药物组合物 中。

3.通过定量吸入器施用

在定量吸入器(MDI)中，将推进剂、本发明化合物以及任意赋形 剂或其它添加剂作为混合物，包括液化压缩的空气，装入罐中。启动计 量阀释放作为气溶胶的混合物，所述的混合物通常包含小于约20μm、 小于约19μm、小于约18μm、小于约17μm、小于约16μm、小于约 15μm、小于约14μm、小于约13μm、小于约12μm、小于约11μm、 小于约10μm、小于约9μm、小于约8μm、小于约7μm、小于约6μm、 小于约5μm、小于约4μm、小于约3μm、小于约2μm、小于约1μm 的大小范围的颗粒。

理想的气溶胶粒径可以通过采用用本领域技术人员已知的多种方 法产生的本发明化合物的制剂而获得，其中所述的方法包括，但不限于 喷射研磨法、喷雾干燥法、临界点浓缩法(critical point condensation)。合适的定量吸入器包括那些由3M或Glaxo制造并采 用氢氟烃推进剂的定量吸入器。

用于与定量吸入器施用的药物组合物通常包括包含在此考虑的化 合物的细磨粉末，所述粉末在表面活性剂的帮助下作为非水介质中的悬 液例如悬浮于推进剂中。推进剂可以是用于此目的的任何常规材料如氯 氟烃、氢氯氟烃、氢氟烃或烃，包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯 四氟乙醇和1，1，1，2-四氟乙烷、HFA-134a(氢氟烷-134a)、HFA-227 (氢氟烷-227)或类似物。可选择表面活性剂来稳定作为推进剂中的悬 液的本发明化合物，以防止活性剂的化学降解。合适的表面活性剂包括 去水山梨糖醇三油酸酯、大豆卵磷脂、油酸或类似物。在一些情况中通 过使用溶剂如乙醇来形成气溶胶。一名本领域普通技术人员可以了解， 本发明方法可以通过用这里未描述的装置肺部施用在此考虑的化合物 来实现。

B.粘膜施用

为了通过粘膜表面吸收，用于施用在此考虑的化合物的本发明组合 物和方法包括含有多个亚微细粒、粘膜大分子、生物活性肽和含水连续 相的乳剂，该乳剂通过使乳剂颗粒结合在粘膜上促使通过粘膜表面吸 收。见例如美国专利No.5,514,670。适合施用本发明组合物的粘膜表面 可以包括角膜、结膜、口腔、舌下、鼻、阴道、肺部、腹部、肠，以及 经直肠途径施用。用于经阴道或直肠施用的药物组合物如栓剂，可以包 含例如聚亚烷基二醇类、凡士林、可可油作为赋形剂。用于鼻内施用的 药物组合物可以是固体并包含赋形剂如乳糖，或者可以是滴鼻剂的含水 或油性溶液。对于经口腔施用，赋形剂包括糖、硬脂酸钙、硬脂酸镁、 预糊化的(pregeltnatined)淀粉。见，例如美国专利No.5,849,695。

C.经皮肤施用

本发明药物组合物可以使用透皮药贴的形式经由皮肤途径施用。对 于经皮肤施用，将本发明化合物包囊入递送装置如脂质体或聚合纳米颗 粒、微粒、微胶囊或微球粒(除非另外规定全部指“微粒”)。可以使 用任何合适的递送装置，例如，由合成聚合物，例如多羟基酸类如聚乳 酸、聚乙醇酸和它们的共聚物、聚原酸酯类、聚酐类和聚磷腈类，以及 天然聚合物例如胶原、聚氨基酸、清蛋白和其它蛋白质、藻酸盐和其它 多糖，以及任何它们的组合物制备的微粒。见，例如美国专利No.5,814, 599，将其在这里通过全文引用作为参考。为了以经皮肤递送系统的形 式施用，在整个给药方案中，剂量施用可以是连续的而不是间断的。

适合于局部施用至皮肤的制剂可以表现为软膏剂、乳剂、凝胶剂和 糊剂，所述的这些药剂中含可药用载体中的待施用的成分。根据本发明 的一方面，将透皮贴剂作为局部递送系统使用。

可以将局部施用的组合物与多种载体材料混合以便形成例如乳剂 或凝胶剂制剂中的醇溶液、局部清洁剂、清洁霜、皮肤凝胶剂、皮肤洗 剂和洗发剂，所述的载体材料包括例如醇类、芦荟胶、尿囊素、甘油、 维生素A和E油、矿物油、PPG2十四烷丙酸，或它们任意混合物。这种 载体的实例和制剂方法可以在REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES(1990) 中找到，将其在这里通过全文引用作为参考。药物组合物可包含约0.005 ％至约10％重量的活性成分，例如约0.01％至5％重量的活性成分。

D.长期施用

可以期望将本发明化合物在持续一段时间内递送至受试者，例如在 一周至一年期间进行单次施用。可以采用某种医疗设备来连续间断地或 在需要时给患者提供药。这种设备包括泵或扩散装置、或任何其它的含 有药物储蓄器以及任选地用于调节药物递送的诊断或监控的组件的设 备。可采用多种缓释、储库或植入物剂型。例如，剂型可包含在体液中 具有低溶解度的在此考虑的化合物的可药用无毒性盐，例如(a)与多 元酸如磷酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、丹宁酸、双羟萘酸、海藻酸、聚 谷氨酸、萘单或双磺酸、聚半乳糖醛酸或它们的任何混合物的酸加成盐； (b)具有多价金属阳离子例如锌、钙、铋、钡、镁、铝、铜、钴、镍、 镉或它们的任何混合物，或具有例如由N、N’-二苄基-乙二胺或乙二胺 形成的有机阳离子的盐；或(c)(a)和(b)的组合，例如鞣酸锌盐。 此外，可以将本发明的化合物或相对不可溶性盐例如刚才描述的那些盐 制备成凝胶剂，例如具有如适合注射的芝麻油的单硬脂酸铝凝胶剂。用 来举例的盐包括但不限于锌盐、鞣酸锌盐、巴莫酸盐和它们的任何混合 物。用于注射的另一类型的缓释储库制剂可包含分散或包封在低降解、 无毒、非抗原性聚合体如聚乳酸/聚乙醇酸聚合物中的化合物或盐，例 如如在美国专利No.3,773,919中描述的。也能够将这种化合物或它们 的相对不可溶性盐制备成胆固醇基质硅橡胶弹丸剂，其特别用于在动物 中施用。另外的缓释剂、储库或植入物制剂如气体或液体脂质体在例如

美国专利No.5,770,222；SUSTAINED AND CONTROLLED RELEASE DRUG DELIVERY SYSTEMS(1978)中描述，将其在这里通过全文引用作为参考。

剂量确定

通常，在此考虑的化合物可以以适当的剂量单独使用或与其它的治 疗剂协同使用以获得最佳效力，同时将任何潜在的毒性减至最小。使用 本发明化合物的给药方案可以根据多种因素选择，所述因素包括患者的 类型、物种、年龄、体重、性别、医学状况；受治病情严重性；施用途 径；患者的肾和肝的功能；以及采用的特定化合物。一般技术的医师或 兽医能容易地确定和规定预防、对抗或抑制疾病发展所需的有效量的药 物。

达到产生最大效力而毒性最小的药物浓度范围的最佳精确度需要 基于有效达到靶标部位的化合物的动力学的给药方案。在确定治疗方案 中的最佳浓度时可以考虑药物的分配、平衡和消除。当组合施用时可调 节在此考虑的化合物的剂量以获得期望的效果。另一方面，这些不同治 疗剂的剂量可以独立地优化并组合以获得协同效果，这样病状比单独使 用任一种药物时减轻得多。

特别地，在此考虑的化合物的毒性和治疗效果可以通过在细胞培养 物或实验动物中通过标准药学方法测定，例如测定LD50(对50％的群体 致死的剂量)和ED50(对50％群体治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果 的剂量比率是治疗指数并可表达为LD50/ED50的比率。通常使用表现大的 治疗指数的化合物。虽然可以使用表现毒副作用的化合物，但应该注意 设计将这种化合物递送至受影响的组织部位的递送系统以便使对未受 影响的细胞的潜在损害最小化并从而减少副作用。通常，本发明化合物 以最大功效且最小毒性的方式施用。

从细胞培养物检测法和动物实验中获得的数据可用于制备用于人 的一定范围的剂量。这种化合物的剂量通常处于一定的循环浓度范围 内，所述的循环浓度范围包括具有小的或无毒的ED50。取决于采用的剂 型和使用的施用途径，剂量可以在该范围内变化。对于本发明方法中使 用的任何化合物，治疗有效剂量可以最初从细胞培养检测法中估计。可 在动物模型中配制剂量以便获得包括与在细胞培养中测定的相同的IC50 (获得半数最大症状抑制的检测化合物的浓度)的循环血浆浓度范围。 这种数据可用于精确确定在人中有用的剂量。血浆中的水平可以通过， 例如高效液相色谱法测定。

而且，可以通过药代动力学/药物动力学模型系统使本发明药物组 合物的剂量施用最优化。例如，可以选择一个或多个给药方案并可使用 药代动力学/药物动力学模型来测定一个或多个给药方案的药代动力学 /药物动力学曲线。接着，基于特定的药代动力学/药物动力学模型曲线 可以选择一种获得期望药代动力学/药物动力学反应的用于施用的给药 方案。见WO 00/67776，将其在这里通过全文引用作为参考。

用于测定公开的药物组合物或公开的药物组合的用于治疗和预防 目的的有效剂量的方法在本领域是已知的，无论所述药物是否制备在相 同的组合物中。对于治疗目的，如这里使用的术语“联合有效量”，指 每种活性化合物或药剂的量，包括单独使用或结合使用，所述的该剂量 能在组织系统、动物或人中引起研究员、兽医、医师或其它的临床医生 所希望的生物或医学反应，包括减轻受治疾病或病症的症状。对于预防 目的(即抑制病症的发作或发展)，术语“联合有效量”指每种活性化 合物或药剂的量，包括独立使用或结合使用，所述的剂量能在受试者中 抑制研究员、兽医、医师或其它的临床医生正研究的病症的发作或发展。 因此，本发明提供两种或多种治疗剂的组合，其中，例如(a)每种治 疗剂以独立治疗或预防有效量施用；(b)组合中的至少一种治疗剂以 一定剂量施用，如果以所述的剂量单独施用时是不足以治疗或不足以预 防的，但是当与根据本发明的第二种或另外的治疗剂组合施用时上述的 剂量是可以治疗的或预防的；或(c)以一定剂量施用的两种治疗剂， 如果以所述的剂量单独施用时是不足以治疗或不足以预防的，但是当一 起施用时可治疗的或预防的。类似地三种或多种治疗剂的组合是可能 的。联合治疗的方法包括同时施用包含所有活性剂的单一制剂；基本上 同时施用多于一种的制剂；以及施用一种或更多的分别制备的活性剂。

剂量

本发明药用组合物可以以单个日剂量施用或可以以分开的剂量每 天两次、三次或四次施用全部日剂量。在经口施用的情况下，组合物的 日剂量可以在每日每位患者约0.0001至约1,000mg的宽量程内变动。 该范围可以更特定地为每日约0.001mg/kg至10mg/kg体重，对成人 (约60kg)每日约0.1-100mg、约1.0-50mg或约1.0-20mg。

对于经口施用，药物组合物可以以有划痕的或没有划痕的片剂形式 提供，所述的该片剂含有用于需治疗的患者的症状调节剂量的约0.01、 0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、 200、250、300、350、400、450、500、550、600、650或700mg的活 性成分。

在注射施用的情况下，通常便利地通过静脉途径施用，成人(约 60kg)每日的施用量是约0.01-30mg、约0.1-20mg或约0.1-10mg。 对于其它的动物，同样可以按60kg计算的剂量施用。

药物组合物的日剂量可以在每日每位成年人类患者约5至约1000 mg的宽量程内变动。对于经口施用，药物组合物任选地以片剂形式提供， 所述的该片剂含有5.0、10.0、15.0、100、150、200、250、300、350、 400、450、500、550、600、650或700毫克的活性成分以便按症状调整 用于受治患者的剂量。通常药物的有效量以每日约0.1mg/kg至约20 mg/kg体重的剂量水平提供。根据本发明的一方面，剂量水平是每日约 0.2mg/kg至约10mg/k体重。根据本发明的另一方面，剂量水平是每 日约0.5mg/kg至约10mg/kg体重。将该化合物以每日约1至约10次 的给药方案施用。

本发明化合物的剂量任选地包括每次施用0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、 0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、 30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、 46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、62、 63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、 79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、 95、96、97、98、99和/或100-500mg/kg或它们的任何范围、值或部 分，或每单次或多次施用达到0.1、0.5、0.9、1.0、1.1、1.2、1.5、 1.9、2.0、2.5、2.9、3.0、3.5、3.9、4.0、4.5、4.9、5.0、5.5、5.9、 6.0、6.5、6.9、7.0、7.5、7.9、8.0、8.5、8.9、9.0、9.5、9.9、10、 10.5、10.9、11、11.5、11.9、20、12.5、12.9、13.0、13.5、13.9、 14.0、14.5、4.9、5.0、5.5、5.9、6.0、6.5、6.9、7.0、7.5、7.9、 8.0、8.5、8.9、9.0、9.5、9.9、10、10.5、10.9、11、11.5、11.9、 12、12.5、12.9、13.0、13.5、13.9、14、14.5、15、15.5、15.9、16、 16.5、16.9、17、17.5、17.9、18、18.5、18.9、19、19.5、19.9、20、 20.5、20.9、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、 50、55、60、65、70、75、80、85、90、96、100、200、300、400、500、 600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、 4500和/或5000μg/mL血浆浓度或它的任何范围、值或部分。

作为非限制性实例，可以给人或动物的治疗提供0.1-100mg/kg作 为本发明化合物的一次或周期剂量，例如0.5、0.9、1.0、1.1、1.5、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、45、50、60、70、 80、90、或100mg/kg每日、至少每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、 27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40日、或 备选地或另外，至少每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、 30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、 46、47、48、49、50、51或52周、或可选择地或另外地至少每1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或 20年，或它们的任何组合，采用单一、灌注或重复剂量。

特定地，可将本发明的药物组合物在数周内每周施用至少一次。根 据本发明的一方面，可将本发明的药物组合物在数周至数月内每周施用 至少一次。根据本发明的另一方面，可将本发明的药物组合物在4至8 周内每周施用一次。然而根据本发明的另一方面，可将本发明的药物组 合物在4周内每周施用一次。

更特定地，可将药物组合物约两日至少每日施用一次、约3日至少 每日施用一次、约4日至少每日施用一次、约5日至少每日施用一次、 约6日至少每日施用一次、约7日至少每日施用一次、约8日至少每日 施用一次、约9日至少每日施用一次、约10日至少每日施用一次、约 11日至少每日施用一次、约12日至少每日施用一次、约13日至少每日 施用一次、约14日至少每日施用一次、约15日至少每日施用一次、约 16日至少每日施用一次、约17日至少每日施用一次、约18日至少每日 施用一次、约19日至少每日施用一次、约20日至少每日施用一次、约 21日至少每日施用一次、约22日至少每日施用一次、约23日至少每日 施用一次、约24日至少每日施用一次、约25日至少每日施用一次、约 26日至少每日施用一次、约27日至少每日施用一次、约28日至少每日 施用一次、约29日至少每日施用一次、约30日至少每日施用一次、或 约31日至少每日施用一次。

备选地，可将药物组合物约每日施用一次、约每2日施用一次、约 每3日施用一次、约每4日施用一次、约每5日施用一次、约每6日施 用一次、约每7日施用一次、约每8日施用一次、约每9日施用一次、 约每10日施用一次、约每11日施用一次、约每12日施用一次、约每 13日施用一次、约每14日施用一次、约每15日施用一次、约每16日 施用一次、约每17日施用一次、约每18日施用一次、约每19日施用 一次、约每20日施用一次、约每21日施用一次、约每22日施用一次、 约每23日施用一次、约每24日施用一次、约每25日施用一次、约每 26日施用一次、约每27日施用一次、约每28日施用一次、约每29日 施用一次、约每30日施用一次或约每31日施用一次。

可将本发明的药物组合物备选地约每周施用一次、约每2周施用一 次、约每3周施用一次、约每4周施用一次、约每5周施用一次、约每 6周施用一次、约每7周施用一次、约每8周施用一次、约每9周施用 一次、约每10周施用一次、约每11周施用一次、约每12周施用一次、 约每13周施用一次、约每14周施用一次、约每15周施用一次、约每 16周施用一次、约每17周施用一次、约每18周施用一次、约每19周 施用一次、约每20周施用一次。

备选地，可将本发明的药物组合物约每个月施用一次、约每2个月 施用一次、约每3个月施用一次、约每4个月施用一次、约每5个月施 用一次、约每6个月施用一次、约每7个月施用一次、约每8个月施用 一次、约每9个月施用一次、约每10个月施用一次、约每11个月施用 一次或约每12个月施用一次。

备选地，可将药物组合物约2周每周至少施用一次、约3周每周至 少施用一次、约4周每周至少施用一次、约5周每周至少施用一次、约 6周每周至少施用一次、约7周每周至少施用一次、约8周每周至少施 用一次、约9周每周至少施用一次、约10周每周至少施用一次、约11 周每周至少施用一次、约12周每周至少施用一次、约13周每周至少施 用一次、约14周每周至少施用一次、约15周每周至少施用一次、约16 周每周至少施用一次、约17周每周至少施用一次、约18周每周至少施 用一次、约19周每周至少施用一次或约20周每周至少施用一次。

备选地，可将药物组合物约1个月每周至少施用一次、约2个月每 周至少施用一次、约3个月每周至少施用一次、约4个月每周至少施用 一次、约5个月每周至少施用一次、约6个月每周至少施用一次、约7 个月每周至少施用一次、约8个月每周至少施用一次、约9个月每周至 少施用一次、约10个月每周至少施用一次、约11个月每周至少施用一 次或约12个月每周至少施用一次。

使用化合物的方法

A.硫酸乙酰肝素蛋白聚糖调控

本发明包含用于治疗和预防血管、特别是心血管疾病的化合物的 鉴定的方法和组合物。更特别地，本发明涉及用于治疗和预防平滑肌 细胞增生的方法和组合物，例如影响蛋白聚糖合成的“抗增生”化合 物。用于筛选诱导HSPG合成的化合物或分子的方法包括在检测法中加 入这种化合物并测定HSPG的合成，包括但不限于产生多配体蛋白聚 糖、磷脂酰肌醇蛋白聚糖和基底膜蛋白聚糖。用于测定诱导基底膜蛋 白聚糖合成的方法也在此考虑。虽然本发明的一些方面着眼于描述基 底膜蛋白聚糖(Perlecan)，但了解在此描述的组合物、方法和检测法 同样适用于其它HSPGs，包括多配体蛋白聚糖和磷脂酰肌醇蛋白聚糖 是重要的。HSPG产生在调节SMC增生中是重要的并且于此描述的方法 和组合物提供了诱导HSPG产生和调节SMC增生的分子的高通量筛选。

此外，本发明包含用于基因治疗的方法和组合物，包括施用包含 影响HSPG，特别是基底膜蛋白聚糖合成或表达的核酸的组合物。例如， 将包含编码基底膜蛋白聚糖或基底膜蛋白聚糖活性片段的核酸的载体 提供给细胞，例如，循环组织细胞如内皮细胞。这种载体对于本领域 的那些技术人员是熟知的并且可以在提高细胞摄取载体能力的制剂中 施用。

本发明也包括用于诱导HSPGs，包括但不限于HSPGs如多配体蛋 白聚糖(Syndecan)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖(Glypican)和基底膜蛋白聚 糖的合成或表达的方法和组合物，同样也包括HSPGs的活性片段如基 底膜蛋白聚糖活性片段的诱导和合成。如此处所用，当提及HSPG时， 整个分子或片段包含在内。例如基底膜蛋白聚糖指代整个基底膜蛋白 聚糖分子或它的片段。基底膜蛋白聚糖片段可对细胞有相同或不同的 效果。在本发明中考虑所有这些片段和活性。

在血管基质中主要的胞外HSPG是基底膜蛋白聚糖，其是一个最初 在基底膜中鉴定的蛋白。它与胞外基质蛋白、生长因子和受体相互作 用。除了在血管中，基底膜蛋白聚糖也存在于基底膜中并存在于其它 胞外基质结构中。它由一个分子量约为450,000kDa的核心蛋白和三条 分子量约为70kDa的连接至该分子一端的HS链组成。基底膜蛋白聚糖 核心蛋白具有一个复杂的功能结构，包括与涉及控制细胞增生、脂蛋 白结合以及细胞粘着的分子同源的五个保守结构域。氨基端结构域I (aa～1-195)含有HS链的连接位点。结构域II包含四个与LDL受 体的配体结合位点同源的重复区。结构域III与层粘连蛋白的IVa和 IVb结构域具有同源性，被认为介导细胞黏附。

平滑肌细胞(SMC)增生是动脉粥样硬化发展中的主要事件并是脉 管手术如血管成形术和冠状动脉旁路手术后引起显著失败率的原因， 特别是由于再狭窄。因局部损伤而引发的动脉壁SMC的增生是许多血 管增生疾病的主要特征。虽然不愿限定于理论，但通常认为内皮调节 下面的SMC的生长。在正常的血管中，SMC是休眠的，但当发生内皮 损伤时它们开始增生。自然存在的生长调节物，其中许多源于内皮， 紧密地控制体内SMC增生。

尽管不愿受任何特定的机理所限定，仍认为胞外HSPGs介导SMCs 的休眠。在血清饥饿型休眠的SMC中，基底膜蛋白聚糖的合成受到诱 导。例如基底膜蛋白聚糖抑制DNA合成和SMC增生，那么阻断基底膜 蛋白聚糖导致刺激DNA合成，甚至是在缺少血清和生长因子的条件下。 基底膜蛋白聚糖以及其它HSPGs的诱导是抑制SMC生长的一个重要事 件。当基底膜蛋白聚糖的效果受到阻断时，已知的抗增生剂不能抑制 SMC增生。因此，本发明包含用于介导基底膜蛋白聚糖和其它HSPG合 成、表达的方法和组合物，以及教授保持休眠状态的SMC的量。本发 明的这种方法和组合物也包括治疗和预防血管疾病，更特定地，包括 治疗和预防涉及SMC增生的病症。特别地，这种病症包括动脉粥样硬 化和再狭窄。

本发明也包括治疗和预防血管闭塞性疾病(vascular occlusive condition)的方法和组合物，包括但不限于新生内膜增生、再狭窄、 移植性血管病变、心脏同种异体移植血管病变、动脉粥样硬化、动脉 硬化。这种方法和组合物包括用于抑制平滑肌细胞(SMC)生长和增生 以及用于诱导平滑肌细胞休眠的方法。本发明进一步包括用于诱导 HSPG合成和表达的方法和组合物，包括但不限于，诱导HSPGs如多配 体蛋白聚糖、磷脂酰肌醇蛋白聚糖和基底膜蛋白聚糖，例如诱导基底 膜蛋白聚糖的合成和基因表达。

新生内膜增生常见于多种血管损伤之后并且是静脉对采集并手术 移植进高压动脉循环的移植反应的主要组分。在新生内膜增生中，在 血管壁中间层的平滑肌细胞变得活跃，并且分裂，增生，迁移进内层。 产生的非正常内膜细胞表达促炎分子，包括细胞因子、趋化因子和粘 连分子，它们进一步触发级联事件，其导致阻塞性新生内膜疾病以及 最终移植失败

局部损伤导致的SMC的增生是血管增生疾病如动脉粥样硬化和血 管成形术后再狭窄的主要特征。尽管不愿受任何特定理论限定，但通 常认为内皮调节下面的SMC的生长。在正常的血管中，SMC是休眠的， 但当发生对内皮的损伤时它们开始增生。除了产生各种生长因子外， 内皮也产生关键的生长抑制剂。HSPGs是血管细胞膜和胞外基质的组 分，认为这些组分是控制各种血管功能，包括作为对阳离子分子和大 分子的屏障、保护基底膜的主要结构组分IV型胶原不受到蛋白水解攻 击、结合细胞因子和生长因子(这些因子包括但不限于碱性成纤维细 胞生长因子(bFGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子 (HGF)、角质细胞生长因子(KGF)和转化生长因子β(TGF-β))、 发挥贮存这些细胞因子的功能、调节中胚层细胞命运、心脏定位 (positioning of the heart)、在缺血性损伤后的脉管生成 (vasculogenesis)和血管再生中起作用、影响带有粘连蛋白的细胞 与血管的相互作用、诱导平滑肌细胞在动脉形成中的增生、提高细胞 的扩散、抑制趋化性以及影响脂蛋白的代谢和内皮细胞的非血栓特性。 另外，认为HSPGs在不同位置发挥不同的功能。例如，细胞表面HSPGs 作为生长因子的共同受体并支持细胞生长，而胞外HSPG则可抑制细胞 生长。

尽管目前认为，内皮HSPGs抑制SMC增生，但SMC是否合成作为 自分泌抑制剂的抗增生HSPGs仍是未知的。虽然不愿受任何特定的机 制限定，但目前认为HSPGs抑制DNA合成和SMC增生，并且抑制HSPGs 导致DNA合成激活，甚至在没有血清和生长因子时。确实，当HSPGs 的效果被阻断时，已知的抗增生剂不能抑制SMC增生。

HSPGs的实例包括多配体蛋白聚糖、磷脂酰肌醇蛋白聚糖和基底 膜蛋白聚糖，它们产生于心血管系统。血管平滑肌细胞(SMCs)表达 多配体蛋白聚糖1、2和4、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1和基底膜蛋白聚 糖。然而，在这些细胞中HSPG的表达调节仍然是未知的。细胞生长的 激活剂如血小板衍生生长因子(PDGF)、凝血酶、血清、经氧化的低 密度脂蛋白(LDL)和溶血卵磷脂表现出可以降低HSPG，并特别是降 低基底膜蛋白聚糖。相反，细胞抗增生剂、TGF-β、载脂蛋白E和肝 素激活HSPGs。

本发明包括用于治疗和预防平滑肌细胞增生，包括血管阻塞性病 症的方法和组合物。这种方法包括施用包含能抑制SMC增生的治疗剂 的组合物。这些能有效抑制SMC增生的治疗剂，如前面提到的 thizolidinedione组合物，将其施用给怀疑有或患有例如血管病变的 人或动物，或者已经进行了血管成形术或其它损伤内皮的手术的人或 动物。以安全有效的剂量施用有效量至这种人和动物。施用途径包括 但不限于静脉内，皮下，经皮肤，鼻内和吸入。这种治疗剂可以和其 它治疗剂联合使用，或是与改变病人的行为如改变运动量和饮食结合 施用。

本发明中的化合物用于在细胞，组织，器官，动物或者病人中治 疗或预防至少一种心血管疾病，这些疾病包括但不限于，心脏顿抑综 合征、心肌梗塞、充血性心力衰竭、中风、缺血性中风、出血、动脉 硬化、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病性动脉硬化疾病、高血压、高 动脉压、肾血管高血压、晕厥、休克、心脉管系统梅毒、心力衰竭、 肺源性心脏病、原发性肺动脉高压、心率失常、心房异位性搏动、心 房扑动、心房纤维颤动(持久性或阵发性)、灌流后综合征(post perfusion syndrome)、心肺分流术炎性反应、无序性或多源性房性 心动过速、有规律狭窄ORS心动过速(regular narrow QRS tachycardia)、特殊的心律不齐、心室纤维性颤动、希氏束心律不齐、 房室性传导阻滞、束支传导阻滞、心肌局部缺血性病症、冠心病、心 绞痛、心肌梗塞、心肌病、扩张性充血性心肌病、限制性心肌病、心 脏瓣膜疾病、心内膜炎、心包疾病、心脏肿瘤、主动脉和外周动脉瘤、 主动脉壁夹层形成、主动脉炎症、腹主动脉及其分枝阻塞、外周血管 疾病、闭塞性动脉症、外周atherlosclerotic疾病、血栓闭塞性脉管 炎、功能性外周动脉疾病、雷诺氏现象和疾病、手足发绀、红斑性肢 痛病、静脉疾病、静脉血栓形成、静脉扩张、动静脉瘘、淋巴水肿 (lymphederma)、脂肪水肿、不稳定心绞痛、再灌注损伤、后抽注综 合征(post pump syndrome)、缺血-再灌注性损伤和异常脂血症 (dyslipidemia)。这种方法任选性地包括施用有效量的包含至少一 种化合物的药物组合物至需要这种调节、治疗或疗法的细胞、组织、 器官、动物或病人。

1.评估HSPG活性

本发明包括用于测定能影响SMC增生的治疗剂的方法和组合物。 在此讲述这种检测法，并且可以用作检测在这种检测法中影响HSPGs 如基底膜蛋白聚糖的量和活性的药剂的检测法。例如，在一种检测法 中，通过某种诱导剂在细胞中诱导基底膜蛋白聚糖，并测量反应。随 后加入潜在的治疗剂至一个重复的检测中并测定对基底膜蛋白聚糖诱 导的效果。使用这种方法和组合物，无论是抑制基底膜蛋白聚糖、提 高基底膜蛋白聚糖的诱导或者是完全没有效果的治疗剂都能测定。然 后这种治疗剂可用于患有平滑肌细胞(SMC)增生疾病的动物中。

本发明也包括含有由这些方法鉴定具有理想活性的化合物的组合 物。这种组合物在治疗细胞、组织或者整个生物体中有效。制备这种 组合物用于以有效量施用的方法中来治疗疾病，例如包括但不限于， 包括动脉粥样硬化的血管闭塞性损伤、移植性血管病变、心脏同种异 体移植性血管病变、再狭窄、冠状动脉移植后的移植动脉粥样硬化的 生物学状态。组合物可以包含其它化合物，所述的化合物包括具有活 性的化合物和施用具有理想活性的化合物所需的药物添加剂。组合物 可以额外地单独施用，或者与用于治疗平滑肌细胞增生和血管阻塞性 疾病的其它药物组合物和外科方法联合施用，包括但不限于PTCA手术 之前，期间和之后。

在本发明检测法中，化合物在最初具有未知的活性、作用。化合 物的活性是未知的，因此化合物在本发明的检测法中的效果尚未测定。 该化合物可以具有许多其它已知的活性，并可以是具有其它治疗用途 的化合物。任何引起细胞或检测法的组分以可测量的方式反应的试剂 是本发明所考虑的。

本发明包括用于测量未知化合物活性的方法和组合物。这种方法 包括用于涉及已知细胞反应的生物组分的特定活性的检测法。该检测 法提供了可测量反应，其中未知化合物的活性得以测定。这种反应可 通过本领域技术人员已知方法例如ELISA来测量。本发明的一方面包 括测量化合物对于HSPG诱导剂诱导的SMC增生反应的效果。

根据本发明的一方面，在检测法中将怀疑能影响HSPG合成的化合 物加入至细胞中。细胞的反应可以通过用本领域已知的方法测量HSPG 合成水平来确定，并与未经处理的细胞中的HSPG合成量比较。化合物 可能具有激活效果、抑制效果、稳定效果或者没有任何效果。

根据本发明的另一方面，将怀疑能影响SMC增生的组合物加入至 生长培养基或无血清培养基中的平滑肌细胞中。细胞增生的变化可以 由本领域技术人员所知的方法来测量，并与未用化合物处理的细胞增 生比较。组合物可能具有激活效果、抑制效果、稳定效果或者没有任 何效果。

具有激活HSPG效果，特别是激活基底膜蛋白聚糖效果的组合物， 可用作抗增生治疗剂，特别是抑制SMC增生，因而治疗血管闭塞性疾 病。这些选择性激动剂，如基底膜蛋白聚糖的激动剂包括有机小分子、 肽、拟肽或多核苷酸，其可以直接作用于基底膜蛋白聚糖以调节该蛋 白生物学活性或提高其生物学稳定性。另外，基底膜蛋白聚糖的选择 性激动剂可以通过增加基底膜蛋白聚糖基因的转录、增加基底膜蛋白 聚糖的mRNA的稳定性或者增加基底膜蛋白聚糖的mRNA翻译成蛋白的 效率来提高基底膜蛋白聚糖的生物合成。而且，基底膜蛋白聚糖的选 择性激动剂可以阻断或者降低抑制基底膜蛋白聚糖活性的药剂或蛋白 的效果。

本发明也包括用于可用于鉴定这种基底膜蛋白聚糖选择性激动剂 或者抑制剂的检测法的方法和组合物。这些检测法可容易地检测对基 底膜蛋白聚糖的量及其生物学活性有向上调节作用的激动剂和有向下 调节作用的抑制剂。通常，这种检测法包括但不限于，用以在存在或 不存在考虑的化合物时鉴别影响基底膜蛋白聚糖的基于启动子的检测 法和用于检测重组体、来自表达基底膜蛋白聚糖的细胞的部分纯化蛋 白或溶胞产物中的基底膜蛋白聚糖生物活性的检测法。基底膜蛋白聚 糖的测量包括使用ELISA或是蛋白质印迹法的生物学活性检测法和基 底膜蛋白聚糖蛋白定量，或使用RT-PCR或RNA印迹定量基底膜蛋白 聚糖的RNA。

本发明考虑测量基底膜蛋白聚糖变化的间接和直接方法。在此考 虑的检测法依赖于通过测定基底膜蛋白聚糖的活性或表达间接测量基 底膜蛋白聚糖。

另外，基底膜蛋白聚糖蛋白量的变化的直接测定可以使用其它免 疫学方法如蛋白质印迹法、光密度测量法或ELISA法完成。备选地， 对基底膜蛋白聚糖mRNA量的变化的直接测定可以用本领域技术人员 所知的RT-PCR或RNA印迹法来实现。测量也可以直接使用细胞的溶 胞产物和纯化或部分纯化的基底膜蛋白聚糖蛋白来测定，所述的基底 膜蛋白聚糖蛋白是重组蛋白或天然形式的蛋白。用于测量生物学活性 的方法是本领域技术人员已知的。

另一种鉴定和检测影响基底膜蛋白聚糖的化合物的方法包括鉴定 与基底膜蛋白聚糖基因启动子区域相互作用的化合物，或是作用并影 响与启动子区域相互作用的蛋白，并且在基底膜蛋白聚糖表达的转录 调节中重要的化合物。通常，该方法包括含有基底膜蛋白聚糖基因 调节序列和由该调节序列控制的指示剂编码区的载体，例如，在启动 子-报告子构建体中，指示剂是酶。指示剂编码区的蛋白产物在此指的 是报告酶或报告蛋白。基底膜蛋白聚糖序列的调控区包括约-4000到 +2000的核苷酸，其中转录起始位置为+1，例如相对于转录起始位 置从-2500到+1200，如从-1500到+800。

用载体转染细胞，然后加入目标化合物处理。例如，用怀疑能影 响基底膜蛋白聚糖转录的化合物处理转染细胞并将基底膜蛋白聚糖调 节序列的活性水平与没有用该化合物处理的细胞中的活性水平比较。 基底膜蛋白聚糖调节序列的活性水平通过测量由调节序列控制的报告 蛋白的量来测定，或通过测量由调节序列控制的报告酶的活性测定。 报告蛋白的量或报告酶活性的提高表明通过正面影响启动子引起基底 膜蛋白聚糖激动效应，而报告蛋白的量或报告酶活性的降低表明对启 动子的负影响并因而负影响了基底膜蛋白聚糖。

另外，本发明包括用于鉴定基底膜蛋白聚糖蛋白或生物活性的选 择性抑制剂的方法和组合物。这些基底膜蛋白聚糖的选择性抑制剂是 直接作用于基底膜蛋白聚糖或基底膜蛋白聚糖的启动子区域来调节其 表达或是降低该蛋白的生物学稳定性的有机小分子、肽、拟肽或多核 苷酸。此外，基底膜蛋白聚糖的选择性抑制剂可以通过降低基底膜蛋 白聚糖基因的转录、降低基底膜蛋白聚糖mRNA的生物学稳定性或减 少基底膜蛋白聚糖mRNA翻译成蛋白质来降低基底膜蛋白聚糖的生物 合成。此外，基底膜蛋白聚糖的选择性抑制剂可以阻断或降低可提高 基底膜蛋白聚糖活性的药剂或蛋白的效果。

表1列出已经表现出可诱导HSPG的示例化合物

表1

B类肝素酶(heparanase)调节

HSPGs是内皮下细胞外基质和血管基底膜的重要组分，见 Rosenberg等，99 J.CLIN.INVEST.2062-70(1997)。基底膜是细胞外 基质的连续片层，由胶原和非胶原蛋白以及分隔实质细胞和底下的间 质结缔组织细胞的蛋白聚糖构成。它们具有特有的渗透性并在维系组 织结构方面起作用。

除了HSPGs，基底层主要由粘连蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白、 胶原和玻璃体结合蛋白的复杂网络构成，见Wight等，6 CURR. OPIN.LIPIDOL.326-334(1995)。硫酸乙酰肝素(HS)是基底层的重要 的结构组分。在基质内每种粘连蛋白都与HSPGs的HS侧链相互作用。 因而，HSPGs发挥了作为迁移细胞和炎性细胞外渗的屏障的功能。转 移性肿瘤细胞和炎性细胞产生的内切糖苷酶即类肝素酶对HS链的切 割破坏了基底膜的渗透性。另外，HS的降解可能有助于胞外基质的解 体并因而通过允许blood bome cell逃逸进入血流而促进细胞迁移。 Vlodavsky等，12 INVASION METASTASIS 112-127(1992)。

在许多组织和细胞类型，包括肝、胎盘、血小板、成纤维细胞、 中性粒细胞、活化T细胞和B淋巴细胞、单核细胞、内皮细胞中描述 了类肝素酶活性(7-16)。见Nakajima等，(31)CANCER LETT.277-283 (1986)；Nakajima等，36 J.CELL.BIOCHEM.157-167(1988)； Ricoveri等，46 CANCER RES.3855-3861(1986)；Gallagher等，250 BIOCHEM.J.719-726(1988)；Dempsey等，10 GLYCOBIOLOGY 467(2000)； Goshen等，2 MOL.HUM.REPROD.679(1996)；Parish等，76 IMMUNOL CELL BIOL.104-113(1998)；Gilat等，181 J.EXP.MED.1929-1934 (1995)；Graham等，39 BIOCHEM.MOL.BIOL.INT.56371(1996)； Pillarisetti等，270 J.BIOL.CHEM.29760-29765(1995)。

由于正常活性变化与肿瘤侵袭力及肿瘤转移活性之间可能的关 联，对硫酸乙酰肝素化合物及其相关酶兴趣逐渐增加。由血生性肿瘤 细胞和白细胞引起的组织入侵中的一个重要过程包括它们穿过血管内 皮细胞层并随后用一连串分泌的蛋白酶和糖苷酶降解下层基板或基底 膜。Nakajinia等，220 SCIENCE 611-613(1983)；Vlodavsky等，12 INVASION METASTASIS 112-127(1992)。

类肝素酶的活性已表明与动物和人肿瘤细胞系的迁移能力有关。 Nakajima等，(31)CANCER LETT.277-283(1986)；Nakajima等，212 PROG CLIN BIOL RES.113-122(1986)；Freeman等，325 BIOCHEM.J. 229-237(1997)；Vlodavsky等，5 NAT.MED.793-802(1999)； Hulett等，5 NAT MED.803-809(1999)。它对生长因子活性的调节 也是已知的。在贮存形式中许多生长因子保持与硫酸乙酰肝素结合并 在血管新生时通过类肝素酶解离，提高癌细胞的存活率。

在大鼠注射高度可迁移的乳腺癌细胞后，血清类肝素酶水平会增 高一个数量级。另外，患有MTLn3肿瘤的大鼠血清中的类肝素酶活性 与转移的程度很好地相关。此外，癌症病人的血清/尿中类肝素酶的活 性表现出2-4倍的增长，特别是在组织转移出现的地方。因为HS的 切割看来对于转移性肿瘤细胞和白细胞穿透基底膜是必需的，所以类 肝素酶抑制剂的研究提供了发展一类新颖和高度选择性的抗迁移和抗 炎性药物的潜力。

因此，本发明进一步涉及调控类肝素酶活性的化合物。这种化合 物可用于治疗和/或预防癌症，包括但不限于，恶性和非恶性细胞生长、 白血病、急性白血病，急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、B-细胞、T -细胞或者FAB ALL、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性粒细胞性白 血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，毛细胞性白血病、脊髓发育不 良综合征(MDS)、淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、恶性淋巴瘤、非何杰金淋 巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卡波西肉瘤(Kaposi′ssarcoma)、 结肠直肠癌、胰腺癌、鼻咽癌、恶性组织细胞增多症、类肿瘤性综合 征/恶心肿瘤高血钙综合征、实体瘤、腺癌、肉瘤、恶性黑色素瘤、血 管瘤、肿瘤转移性疾病、癌相关的骨再吸收、癌相关的骨痛。

根据本发明的另一方面，在此考虑的化合物可用于调节类肝素酶 活性，作为治疗和预防自身免疫性疾病的手段。

作为背景，在受感染组织中的疾病解决的过程中，体内局部休眠 免疫效应细胞在识别感染组织的抗原为外来物后变得活化。活化后， 体内这些效应细胞合成并分泌信号分子(趋化因子、淋巴因子和细胞 因子)，这些分子吸引额外的免疫效应细胞到受感染位置，在此它们 也受到活化。一旦活化，这些免疫效应细胞变得能离开脉管系统并进 入到受感染组织，在这里它们开始结合并破坏感染因子和受感染组织。 该过程一直持续直到感染根除。

然而，偶尔免疫系统会对最初的攻击失灵或者过度反应，可能导 致引发虚弱和威胁生命的慢性和急性疾病。这会发生在如下情况中： (1)免疫系统错误地将正常组织的细胞表面分子识别为外来分子，(2) 在根除疾病后，趋化因子、细胞因子和淋巴因子的合成和分泌没有停 止，或(3)免疫系统对于显性感染过度反应，破坏了大量的周围正常 组织。

在正常活性下，活化的效应细胞吸引其它效应细胞至受感染部位 附近的血管中。为了发挥“效用”，这些活化细胞必须离开血管进入 到受感染组织中。这个离开循环系统进入炎性组织的过程包括两个不 同步骤。首先，免疫效应细胞必须结合至血管壁腔内/顶区表面。这通 过免疫效应细胞上的黏附分子与它们排列在感染部位脉管系统附近的 内皮细胞上局部上调的相关受体结合来完成。

第二，在结合到顶区表面后并在进入炎性组织之前，免疫效应细 胞必须突破血管底部周围的基底膜(BM)和细胞外基质(ECM)，所述 基底膜和细胞外基质给予血管一定的形状和强度。BM和ECM由包埋于 纤维网的结构蛋白组成，该纤维网主要由含有复合糖的结构(葡萄糖 胺聚糖)构成，所述结构的主要成份是硫酸肝素蛋白聚糖(HSPG)。 为了突破这个屏障，免疫效应细胞必须削弱或破坏它，这通过局部分 泌蛋白酶和类肝素酶来完成。

因此，使用本发明中的化合物抑制类肝素酶可用于治疗关节炎和 其它自身免疫性疾病。更特定地，本发明中的化合物可用于在细胞， 组织，器官，动物或病人中治疗或预防至少一种自身免疫相关疾病， 包括但不限于，类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、全身发作 的青少年类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎炎、胃溃疡、 血清阴性关节病、骨关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、全身性红斑 狼疮、抗磷脂综合征、虹膜睫状体炎/色素层炎/视神经炎、特发性肺 纤维化、全身性血管炎/韦格纳肉芽肿病、肉样瘤病、睾丸炎/输精管 切除术逆转过程(orchitis/vasectomy reversal procedures)、过 敏性疾病/特应性疾病、哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、过敏性接触性皮炎、 变应性结膜炎、超敏感性肺炎、移植体(transplants)、器官移植排 斥、移植物抗宿主病、全身性炎性反应综合征、脓毒病综合征、革兰 氏阳性脓毒症、革兰氏阴性脓毒症、培养物阴性脓毒症、真菌脓毒症、 中性白细胞减少性发热、尿脓毒症、脑膜炎球菌血症、外伤/出血、烧 伤、电离辐射照射(ionizing radiation exposure)、急性胰腺炎、 成人呼吸窘迫综合征、类风湿性关节炎、酒精诱导的肝炎、慢性炎性 病变、克罗恩病变、镰状细胞贫血、糖尿病、肾变病、特应性疾病、 超敏反应、过敏性鼻炎、枯草热、常年性鼻炎、结膜炎、子宫内膜异 位、哮喘、荨麻疹、全身性过敏症、皮炎、恶性贫血、溶血性疾病、 血小板减少症、任何器官或组织的移植排斥、肾移植排斥、心脏移植 排斥、肝脏移植排斥、胰腺移植排斥、肺移植排斥、骨髓移植(BMT) 排斥、同种移植皮片排异反应、软骨移植排斥、骨移植物排斥、小肠 移植排斥、胎儿胸腺植入物排斥、甲状旁腺移植排斥、任何器官或组 织的异种移植排斥、同种异体移植物排斥、抗受体超敏反应、格雷夫 斯病、雷诺病、B型胰岛素拮抗性糖尿病、哮喘、重症肌无力、-介导 的细胞毒性(-meditated cytotoxicity)、III型超敏反应、POEMS 综合征(多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白 病和皮肤变化综合征)、多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单 克隆丙种球蛋白病、皮肤变化综合征、抗磷脂综合征、天疱疮、硬皮 病、混合型结缔组织疾病、特发性阿狄森病、糖尿病、慢性活动性肝 炎、白癜风、血管炎、MI心切开术后综合征(post-MI cardiotomy syndrome)、IV型超敏反应、接触性皮炎、超敏感性肺炎、同种异体 移植排斥、因胞内生物体而产生的肉芽肿、药物敏感性、代谢性/特发 性、威尔逊病、血色素沉着症，α1抗胰蛋白酶缺乏症，糖尿病视网膜 病(diabetic retinopathy)，淋巴细胞性甲状腺炎，骨质疏松症，下 丘脑-垂体-肾上腺轴评估(hypothalamic-pituitary-adrenal axis evaluation)，原发性胆汁性肝硬变(primary biliary cirrhosis)， 甲状腺炎(thyroiditis)，脑脊髓炎(encephalomyelitis)，恶病 质(cachexia)，囊性纤维化(cystic fibrosis)，新生儿慢性肺 病(neonatal chronic lung disease)，肺慢性阻塞性疾病(COPD) (chronic obstructive pulmonary disease)，家族性噬血性淋巴组 织细胞增多症(familial hematophagocytic lymphohistiocytosis)， 皮肤病症(dermatologic conditions)，牛皮癣，脱发(alopecia)， 肾病综合征(nephrotic syndrome)，肾炎(nephritis)，肾小球 肾炎(glomerular nephritis)，急性肾功能衰竭(acute renal failure)，血液透析，尿毒症(uremia)，毒性(toxicity)，先 兆子痫(preeclampsia)，强直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)， 贝切特病(Behcet’s disease)，大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid)，心肌病(cardiomyopathy)，口炎性腹泻-皮炎(celiac sprue-dermatitis)，慢性疲劳免疫障碍综合征(CFIDS)(chronic fatigue immune dysfunction syndrome)，慢性炎性脱髓鞘性多发 性神经病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy)， 丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)，瘢痕性类天疱疮 (cicatricial pemphigoid)，CREST综合征(CREST syndrome)，冷 凝集素病(cold agglutinin disease)，盘状狼疮(discoid lupus)， 特发性混合型冷球蛋白血症(essential mixed cryoglobulinemia)， 纤维肌痛-纤维肌炎(fibromyalgia-fibromyositis)，格雷夫斯病， 格-巴(Guillain-Barré)，淋巴细胞性甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)，原发性血小板减少性紫癜(ITP)(idiopathic thrombocytopenia purpura)，IgA肾病(IgA nephropathy)，胰岛 素依赖性糖尿病，少年关节炎(juvenile arthritis)，扁平苔癣 (lichen planus)，梅尼埃病，多发性硬化症，寻常天疱疮 (pemphigus vulgaris)，结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa)， 寇甘综合征(Cogan’s syndrome)，多软骨炎(polychondritis)， 多腺体综合征(polyglandular syndromes)，风湿性多肌病 (polymyalgia rheumatica)，多肌炎和皮肌炎(polymyositis and dermatomyositis)，原发性无丙种球蛋白血症(primary agammaglobulinemia)，雷诺现象(Raynaud’s phenomenon)，莱 特尔综合征(Reiter’s syndrome)，风湿热(rheumatic fever)， 斯耶格伦综合征(Sj_gren’s syndrome)，僵人综合征(stiff-man syndrome)，大动脉炎(Takayasu arteritis)，颞动脉炎/巨细胞 性动脉炎(temporal arteritis/giant cell arteritis)，韦格纳 肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis)；okt3疗法(okt3 therapy)， 抗-cd3疗法(anti-cd3 therapy)，细胞因子疗法，化学疗法，放 射疗法(例如包括但不限于虚弱、贫血、恶病质)，慢性水杨酸中毒 (chronic salicylate intoxication)。

1.类肝素酶检测法

本发明进一步涉及用于检测类肝素酶活性的方法。在这点上，本 发明化合物效果可以使用这种检测法来评估。在本发明的治疗方法中 有效的未来的候选化合物也可能使用这里讨论的检测法评估。而且， 本发明也考虑测量任何糖苷酶活性的检测法的组合物和方法，这些糖 苷酶包括但不限于，任何具有糖胺聚糖降解活性的酶、软骨素酶、硫 酸乙酰肝素内切糖苷酶、硫酸乙酰肝素外切糖苷酶、多糖裂解酶、角 质素酶、透明质酸酶、葡聚糖酶、淀粉酶以及其它糖苷酶和酶。

因此，在一个方面，本发明包括用于测量细胞和酶活性的组合物 和方法。这种检测法可用来定性和定量地测量这种活性。而且，这里 描述的用于测定这种活性存在的检测法可用于诊断转移，转移潜力和 炎性状态的方法中。而且，本发明的检测法中也可以用于筛选改变， 或是激活或是抑制这种细胞活性和酶活性的化合物。

已有的类肝素酶检测法要求制备放射性标记的底物并将降解的产 物与未裂解的底物分离。见Goshen等，2MOL.HUM.REPROD.679-84 (1996)；Nakajima等，31 CANCER LETT.277-83(1986)。其它类肝素 酶检测法要求生物合成的带有放射性标记的与基质相连的HSPG，并通 过凝胶过滤法分析从基质中释放的放射性标记物来检测HS链的降解。 Vlodavsky等，12 INVASION METASTASIS 112-27(1992)。

也发展了固相类肝素酶检测法，在该方法中化学合成和生物合成 的放射性标记的肝素和HS链连接至固相支持物上，通过检测放射性标 记物从固相支持物上释放来测量酶的活性。美国专利No.4,859,581 中讲述了使用这些方法的检测法，在此将其全文引用作为参考。

先前的研究通过天然出现的葡糖胺残基的碘化作用或是通过部分 去N-硫酸化底物的N-乙酰化也同时放射性标记了肝素和HS。这种 方法需要使用放射性碘，它是很强的γ辐射源因而非常危险。例如， 一个灵敏的类肝素酶放射性检测法要求有亲和色谱，类肝素酶裂解的 产物吸附于富含组氨酸的糖蛋白琼脂糖凝胶上。Freeman and Parish， 325 BIOCHEM.J.229-37(1997)。

也存在一些用于类肝素酶的非放射性检测法。一种类肝素酶检测 法包括测量肝素降解过程中形成的不饱和糖醛酸的光密度(于230 nm)。一种基于颜色测量类肝素酶活性的检测法利用肝素影响蛋白和 考马斯亮蓝染料作用时颜色的产生来做检测。Kahn和Newman，196 ANAL.BIOCHEM.373-76(1991)。

在另一种类肝素酶检测法中，将包含生物素-HS的组合物与生物 样品如肿瘤样品、体液或其它怀疑具有类肝素酶活性的液体混合形成 反应混合物。这种样本可以进行预处理以去除杂质或活性物质如内源 性生物素。孵育后，按等分或部分将反应混合物移出并置入结合生物 素的板上。用缓冲液洗涤后，将链霉抗生物素-酶缀合物加入至缀合 生物素的板上。加入酶的反应物以形成可检测的颜色的产物。例如， 对照已知标准，颜色形成的减少表明在样本中有类肝素酶活性。结合 生物素的板包括用于将生物素，例如结合至固体表面的任何手段。见 WO 02/23197，在此全文引用作为参考。

通常，用于测量类肝素酶活性的方法包括将结合伴侣连接到待检 测酶的底物上。与包含待测酶的样品孵育以使得能在反应混合物中测 量出酶的活性。部分或整个反应混合物，取决于需要的量，随后与互 补性结合伴侣混和，这样结合伴侣连接在一起。这是第一步结合反应。 在孵育以使得结合之后，进行洗涤。加入与结合至底物上的第一个结 合伴侣互补的结合伴侣。这种互补的结合伴侣可以是或也可以不是与 第一个互补结合伴侣相同。这是第二步结合反应。第二步结合反应中 的互补结合伴侣以可检测方式标记。例如，互补结合伴侣用酶标记， 该酶在存在合适的反应条件时引起可检测的颜色改变。

一些方法包含使用包括但不限于生物素和链霉抗生物素的结合伴 侣。其它结合一种结合伴侣如生物素的方法可用于生物素结合步骤， 或是结合生物素至板上的步骤或是检测可获得的生物素的步骤中。可 提供给第二步结合的生物素或其它结合伴侣的量，是检测法定量分析 的结果。“互补结合伴侣”意指一对结合伴侣中的一个，比如生物素 和链霉抗生物素或者抗体与它的抗原。生物素是链霉抗生物素的互补 结合伴侣；链霉抗生物素是生物素的互补结合伴侣。特异性结合生物 素的抗体也是生物素的互补结合伴侣。

在以上方法中，经标记的结合伴侣，即酶标的链霉抗生物素，可 以用任何可检测的标记物标记，这些标记物包括但不限于酶、染料、 化学发光或者本领域已知的其它方法。其中一种方法包括用酶标记， 该酶使得其底物产生可以检测的颜色变化。这种方法安全，容易而且 有效，并可以用于定性和定量检测方法中。

使用上述方法，可以测定样品中酶活性量。同样，上述方法也可 用于测定可以抑制酶活性的化合物。例如，在类肝素酶和它的底物- 结合伴侣共孵育之前或期间，将包含候选化合物的组合物加入至已知 量的酶中。如果化合物改变了类肝素酶的活性，本发明检测法将显示 出可检测标记物的量的变化。这种方法用于高通量筛选测定候选化合 物的活性。见WO 02/23197，在此将其通过全文引用作为参考文献。

C.炎症调节

本发明贯注于包括具有特定生物学效果并可用作治疗剂的化合物 或分子的方法和组合物。特别地，本发明贯注于包括在影响炎症中有 效的化合物或分子的方法和组合物。更为特别地，本发明贯注于包括 在抑制由于糖基化蛋白或AGE的积聚或存在引起的炎症中有效的化合 物或分子的方法和组合物。本发明还提供用于治疗以下生物学状况的 组合物和方法，这些生物学状况包括但不限于I型和II型糖尿病诱导 的血管病变的血管并发症、其它血管病变、微血管病、肾机能不全、 阿尔茨海默综合征、炎症诱导的疾病如动脉粥样硬化。

本发明可用于抑制由糖基化蛋白或AGE引起的炎症或细胞激活。 对AGE诱导的细胞激活的药理学抑制为许多疾病中的治疗性干涉提供 了基础，最显著地体现在糖尿病并发症和阿尔茨海默病中。用于抑制 AGE诱导的炎症的治疗方法包括但不限于，阻断蛋白的糖基化、阻断 AGE和受体相互作用以及阻断AGE诱导的信号传导或者与信号传导相 关的炎性反应。

例如，本发明中的方法是通过抑制AGE诱导的信号传导来阻断AGE 效应。导致炎症的这些信号传导事件的顺序并不清楚，但是抑制这些 信号传导事件导致炎症的减少或者没有炎症。阻断AGE诱导的炎性分 子的上调的化合物可用筛选测定法确定。本发明包括含有如此处提供 的诸如thizolidinedione化合物的化合物或分子的方法和组合物。

本发明的其它方面包括含有阻断糖基化蛋白诱导的炎症的化合物 的方法和组合物。本发明的进一步的方面包括能抑制AGE效应的 thizolidinedione化合物。本发明更加进一步的方面采用包含具有特 此考虑的分子式的、可以阻断糖基化蛋白诱导的炎症的化合物的组合 物。

糖基化蛋白和AGE的增强的形成和积聚被认为是在糖尿病并发症 和动脉粥样硬化的发病机理中起主要作用，引起一系列糖尿病并发症， 包括肾病、视网膜病和神经病的发展。有丰富的体内证据暗示，糖尿 病相关的并发症可以通过：1)防止蛋白糖基化，2)破坏糖基化蛋白 中的交联，3)阻断糖基化蛋白与受体的相互作用来减少。尽管AGE 在糖尿病微血管病的发病机理中很重要，但还没有目前可用的已知用 来阻断AGE形成的药物。

阻止AGE形成的氨基胍被积极地作为糖尿病血管病变的疗法来追 求。然而，并不清楚这个药物是否会影响正常的葡萄糖代谢或者蛋白 的糖基化。而且，一些研究表明尽管氨基胍减少AGE的形成，但它既 不抑制糖尿病大鼠中肾小球基底厚度，也不提高内皮的功能。见，例 如，Birrell等，43 DIABETOLOGIA 110-16(2000)；Wada等，42 DIABETOLOGIA 743-47(1999)；Soulis等，50 KIDNEY INT.627-34 (1996)。

除了AGE形成抑制剂之外，也正在积极寻求AGE交联的破坏剂作 为治疗血管病变的疗法。溴化N-苯甲酰甲基噻唑_(PTB)是原型AGE 交联的破坏剂，其可以与AGE衍生的蛋白的共价交联反应并切断共价 交联。尽管PTB减少AGE的积聚，但是它不阻抑血管渗透性。Cooper等， 43 DIABETOLOGIA 660-64(2000)；Oturai等，49(8)METABOLISM 996-1000 (2000)。

抑制与AGE受体的反应是治疗相关病状的备选方法。RAGE是一种 已知的AGE受体，其是一个可能的治疗靶。阻断RAGE也可以抑制AGE 诱导的炎症。然而，因为RAGE有多个功能以及血浆中积聚的AGE的可 能的长期副作用，该方法目前不寻求用于人中。使用本发明的方法和 组合物，可以将更特异的抑制性化合物用于治疗。

内皮是糖尿病损伤的靶器官。见Laight等，15 DIABETES METAB. RES.REV.274-82(1999)；Stehouwer等，34 CARDIOVASC.55-68 (1997)。内皮炎症中涉及的分子如IL-6和单核细胞趋化蛋白-1 (monocyte chemoattractant protein-1)(MCP-1)的上调，引起 内皮功能异常和血管病变。见Stehouwer等，34 CARDIOVASC.55-68 (1997)；Libby，247 J.INTERN.MED.349-58(2000)；Van Lente，293 CLINICA.CHIMICA.ACTA.31-52(2000)。

理解并治疗糖尿病及其并发症的一种全面的方法是干涉基因如导 致细胞因子产生的基因的调节，并抑制AGE诱导的炎症。

本发明化合物在抑制糖基化蛋白和AGE诱导的炎症中的有效性可 以由在此描述的检测法和在美国临时申请No.60/259,306(在此全文 引用作为参考)中描述的检测法测定。这样的检测法包括测量在已知 的细胞反应中涉及的生物学组分的化活性。检测法提供了可测量的反 应，其中化合物的活性得以测定。本发明的一个方面包括测量化合物 对于在存在刺激剂条件下细胞炎性反应的效果。本发明的另一个方面 包括一种检测法，该检测法包含通过加入糖基化蛋白即刺激剂而受到 刺激的内皮细胞。内皮细胞通过产生特异性细胞因子而作出反应。产 生的细胞因子的量通过本领域技术人员已知的测量方案测定。然后加 入本发明化合物至检测法中并测量细胞因子的产量。通过比较不加入 该化合物的检测实验与加入该化合物的检测实验，可以测定化合物的 生物学效果。化合物可能具有抑制效果、刺激效果或没有任何效果。 用于治疗炎症的化合物包括那些具有抑制效果的化合物。

检测法中包括内皮细胞，所述的内皮细胞在由于糖基化蛋白(糖 基化人血清白蛋白)存在而引起的炎性反应中受到刺激。这种内皮细 胞产生细胞因子。依据本发明的一种方法包括测量细胞因子IL-6的 量，以及本发明的另一方面包括测量细胞因子MCP-l的量。优选地， 尽管不是必需的，产生的细胞因子的量使用免疫学方法如ELISA测量 法来测定。本发明的方法不限于用来检测产生的细胞因子的量的检测 法类型，任何本领域技术人员所知的方法和以后发展的方法都可以用 于测量对刺激剂和对具有未知活性的化合物作出反应而产生的细胞因 子的量。

IL-6是一种促炎细胞因子，已知它在糖尿病和动脉粥样硬化的发 病机理中起到关键作用。见Horii等，39KIDNEY INT.SUPPL.71-5 (1993)；Huber等，19 ARTERIOSCLER THROMB.VASC.BIOL.2364-67 (1999)；Shikano等，85 NEPHRON 81-5(2000)；Pickup等，8(67)LIFE SCI.291-300(2000)。IL-6也促进肾小球系膜细胞的生长因而促成肾 病。见Kado等，36ACTA.DIABETOL.67-72(1999)。糖尿病受试者 的血清IL-6水平显著高于正常的健康对照者(3.48+/-3.29pg/mL 对0.784+/-0.90pg/mL，平均+/-SD)。另外尿中的IL-6水平 是糖尿病肾病的良好指征。血清IL-6可用于评价动脉粥样硬化和肾 病。

MCP-1，另一个促炎细胞因子，被发现在人类动脉粥样硬化损伤 中高度表达，从而认为它在单核细胞募集至动脉壁中并扩展损伤时起 到重要作用。见Libby，247 J.INTERN.MED.349-58(2000)。最 近的结果表明MCP-1在糖尿病肾病中也是一个关键的致病性分子。见 Eitner等，51 KIDNEY INT.69-78(1997)；Banba等58 KIDNEY INT. 684-90(2000)。

糖基化白蛋白刺激发内皮生产IL-6和MCP-1。糖基化白蛋白对 IL-6的产生的影响相当于TNFα对IL-6的产生的影响，TNFα是一个 已知的IL-6的诱导剂。因为充分确定了这些细胞因子在血管疾病中 的作用，所以筛选阻断这些细胞因子的AGE诱导的化合物提供了一种 新方法来鉴定在体内阻断AGE诱导的炎症的治疗剂。

一旦就由内皮细胞产生细胞因子而建立起对刺激剂的基准反应， 因此包含用于筛选检测法的对照水平，那么方法包括加入具有未知活 性的化合物。化合物对于基准反应的效果通过比较存在刺激剂时产生 的细胞因子的量与存在刺激剂和本发明化合物时产生的细胞因子的量 而测定。在一种方法中，然后将在存在糖基化白蛋白时对细胞的炎症 有抑制效果的化合物作为治疗剂使用。可加入一种或多种化合物至筛 选检测法中。可加入化合物的组合或混合物。加入化合物的不同的量 和制剂来测定对筛选检测法的效果。筛选检测法也可以用于测定刺激 性化合物或在检测法中没有任何效果的化合物。

表2列出了抑制促炎细胞因子IL-6和MCP-1的实例。

表2

本发明也包括含有由这些方法鉴定为具有所希望的活性的化合物 的组合物。该组合物可用于治疗细胞、组织或整个生物体。制备这种 组合物用于以有效量来进行施用，以便治疗状况如生物学状况，这些 生物学状况包括但不限于I型和II型糖尿病诱导的血管病变的血管并 发症、其它血管病变、微血管病、肾机能不全、阿尔茨海默综合征和 炎症诱导的疾病如动脉粥样硬化。该组合物可以包括对于施用具有所 希望的活性的化合物所需要的药用添加剂。

而且，本发明的化合物可用于在细胞、组织、器官、动物或患者 中治疗和预防至少一种自身免疫相关疾病，这些疾病包括但不限于类 风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎，全身发作的青少年类风湿性 关节炎(systemic onset juvenile rheumatoid arthritis)、牛皮 癣性关节炎、强直性脊椎炎、胃溃疡、血清阴性关节病、骨关节炎、 炎性肠病、溃疡性结肠炎、全身性红斑狼疮、抗磷脂综合征、虹膜睫 状体炎/色素层炎/视神经炎、特发性肺纤维化、全身性血管炎/韦格纳 肉芽肿病，肉样瘤病、睾丸炎/输精管切除术逆转过程、过敏性疾病/ 特应性疾病、哮喘、超敏感性鼻炎、湿疹、过敏性接触性皮炎、变应 性结膜炎、过敏性肺炎、移植体、器官移植排斥、移植物抗宿主病、 全身性炎性反应综合征、脓毒病综合征、革兰氏阳性脓毒症、革兰氏 阴性脓毒症、培养物阴性脓毒症、真菌脓毒症、中性白细胞减少性发 热、尿脓毒症、脑膜炎球菌血症、外伤/出血、烧伤、电离辐射照射、 急性胰腺炎、成人呼吸窘迫综合征、类风湿性关节炎、酒精诱导的肝 炎、慢性炎性病变、克罗恩病变、镰状细胞贫血、糖尿病、肾变病、 特应性疾病、超敏反应、过敏性鼻炎、枯草热、常年性鼻炎、结膜炎、 子宫内膜异位、哮喘、荨麻疹、全身性过敏症(araphalaxis)、皮炎、 恶性贫血、溶血性疾病、血小板减少症、任何器官或组织的排斥、肾 移植排斥、心脏移植排斥、肝脏移植排斥、胰腺移植排斥、肺移植排 斥、骨髓移植(BMT)排斥、同种移植皮片排异反应、软骨移植排斥、 骨移植物排斥、小肠移植排斥、胎儿胸腺植入物排斥、甲状旁腺移植 排斥、任何器官或组织的异种移植排斥、同种异体移植物排斥、抗受 体超敏反应、格雷夫斯病、雷诺病、B型胰岛素拮抗性糖尿病、哮喘、 重症肌无力、-介导的细胞毒性、III型超敏反应、POEMS综合征(多 发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病和皮肤变 化综合征)、多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球 蛋白病、皮肤变化综合征、抗磷脂综合征、天疱疮、硬皮病、混合型 结缔组织疾病、特发性阿狄森病、糖尿病、慢性活动性肝炎、白癜风、 血管炎、MI心切开术后综合征、IV型超敏反应、接触性皮炎、超敏感 性肺炎、同种异体移植排斥、因胞内生物体而产生的肉芽肿、药物敏 感性、代谢性/特发性、威尔逊病、血色素沉着症、α-1-抗胰蛋白酶 缺乏症、糖尿病视网膜病、淋巴细胞性甲状腺炎、骨质疏松症、下丘 脑-垂体-肾上腺轴评估、原发性胆汁性肝硬变、甲状腺炎、脑脊髓 炎、恶病质、囊性纤维化、新生儿慢性肺病、肺慢性阻塞性疾病(COPD)、 家族性噬血性淋巴组织细胞增多症、皮肤病症、牛皮癣、脱发、肾病 综合征、肾炎、肾小球肾炎、急性肾功能衰竭、血液透析、尿毒症、 毒性、先兆子痫、强直性脊椎炎、贝切特病、大疱性类天疱疮、心肌 病、口炎性腹泻-皮炎、慢性疲劳免疫障碍综合征(CFIDS)、慢性炎 性脱髓鞘性多发性神经病、丘-施综合征、瘢痕性类天疱疮、CREST综 合征、冷凝集素病、盘状狼疮、特发性混合型冷球蛋白血症、纤维肌 痛-纤维肌炎、格雷夫斯病、格-巴、淋巴细胞性甲状腺炎、原发性 血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、胰岛素依赖性糖尿病、少 年关节炎、扁平苔癣、梅尼埃病、多发性硬化症、寻常天疱疮、结节 性多动脉炎、寇甘综合征、多软骨炎、多腺体综合征、风湿性多肌病、 多肌炎和皮肌炎、原发性无丙种球蛋白血症、雷诺现象、莱特尔综合 征、风湿热、斯耶格伦综合征、僵人综合征、大动脉炎、颞动脉炎/ 巨细胞性动脉炎、韦格纳肉芽肿病；okt3疗法、抗-cd3疗法、细胞 因子疗法、化学疗法、放射疗法(例如包括但不限于虚弱、贫血、恶 病质)、慢性水杨酸中毒。见，例如，The Merck Manual，12th-17th Editions，Merck & Company，Rahway，NJ(1972，1977，1982，1987， 1992，1999)；Pharmacotherapy Handbook，Wells等，eds.，Second Edition，Appleton and Lange，Stamford，Conn.(1998，2000)。

D.过度增生疾病

本发明的一些化合物具有细胞毒性活性，因而它们也可以用于治 疗或预防细胞、组织、器官、动物或患者中的至少一种过度增生疾病， 包括但不限于，恶性和非恶性的细胞生长、白血病、急性白血病、急 性成淋巴细胞性白血病(ALL)、B-细胞、T-细胞或FAB ALL、急性 髓细胞样白血病(AML)、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细 胞性白血病(CLL)、毛细胞性白血病、骨髓异常增生综合征(MDS)、 淋巴瘤、何杰金病、恶性淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、Burkitt′s淋巴 瘤、多发性骨髓瘤、卡波西肉瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、鼻咽癌、恶 性组织细胞增多症、恶性肿瘤的肿瘤相关病症/高钙血病、实体瘤、腺 癌、肉瘤、恶性黑色素瘤、血管瘤、转移性疾病、癌相关的骨再吸收、 癌相关的骨痛或它们的任意组合。

药物包被的医疗设备

本发明化合物可以连同递送装置单独施用或与其它试剂结合施 用，以便有效地预防和治疗血管疾病，特别地是，由损伤和/或移植引 起的血管疾病。多种在治疗血管疾病中使用的药学治疗设备可能最终 引起进一步的并发症。例如，气囊血管成形术是一种用于提高通过动 脉的血流量的方法，并是治疗冠状动脉狭窄的主要治疗方法。然而， 如上所述，该方法通常引起血管壁一定程度的损伤，因此潜在地使该 问题在一定时间后恶化。虽然其它的方法和疾病可能导致类似的损伤， 但将就下述方面对本发明的示例性化合物进行描述，即治疗经皮腔内 冠状动脉成形术以及其它类似的动脉/静脉手术后的再狭窄和相关并 发症，所述的类似手术包括在身体的其它器官或位置如肝、肺、膀胱、 肾、脑、前列腺、颈及腿中的动脉、静脉和其它流体输送管道的连接 术。

局部递送来自支架的本发明化合物和，任选地，其它治疗剂，预 防血管弹性回缩并通过支架的脚手架作用重塑。另外，药物包被的支 架能预防新内膜增生或再狭窄的多种组分，也能减轻炎症和血栓。对 装有支架的冠状动脉局部施用本发明化合物和其它治疗剂也能有额外 的治疗效果。例如，本发明化合物和其它治疗剂的高组织浓度可利用 局部递送而不是全身施用获得。而且，利用局部递送而不是全身施用 可获得降低的全身毒性而同时维持更高的组织浓度。利用从支架局部 递送而不是全身施用，单个方法可以达到更好的患者顺应性。组合治 疗剂和/或化合物治疗的另外的益处可能是减少每种治疗剂的剂量，从 而限制它们的毒性，而同时仍然达到减少再狭窄、炎症和血栓形成。 因此基于局部支架的治疗法是一种提高抗再狭窄、抗炎症、抗血栓形 成治疗剂的治疗率(有效性/毒性)的方法。

虽然在此描述本发明作为范例的化合物着眼于治疗再狭窄和其它 相关并发症，但重要的是须注意可以单独地或作为治疗剂组合的部分 局部递送用来处理利用任意数量的医疗设备的病症，或用来提高设备 的功能和/或使用期限。例如，白内障外科手术后植入用于恢复视力的 人造晶状体经常对继发性白内障的形成无能为力。后者通常是晶状体 表面细胞过度生长的结果并可通过将药物或多种药物与该设备结合使 用潜在地使其减至最小。其它由于组织生长或蛋白质材料在设备内部、 表面和周围积聚而经常丧失功能的医疗设备，例如用于脑积水的分流 器、透析移植体、结肠造瘘袋吸附用具、耳引流管(ear drainage tube)、 心脏起搏器导线物和可植入除纤颤器也能从设备-药物/药物结合方 法中获益。通过使用这种药物-设备结合方法，其它的外科设备、缝 线、肘钉、吻合设备、脊椎盘(vertebral disks)、骨针、缝线固定 物(sutrue anchor)、止血屏障(hemostatic barriers)、钳、螺 钉、板、小夹、血管植入物、组织粘合和封闭物、组织支架、不同类 型的敷料(dressing)、骨替代物、管腔内装置和血管支持物也提供 患者更多益处。任何类型的医疗设备可以一些形式用本发明化合物， 单独地或作为治疗剂组合的一部分包被，比单一使用设备或治疗剂具 有增强的治疗效果。

除了多种医疗设备，可用包衣将本发明化合物与包括抗增生剂/ 抗有丝分裂剂的其它治疗剂组合递送，所述的抗增生剂/抗有丝分裂剂 包括天然产物如长春花碱类(例如长春碱、长春新碱、长春瑞滨)、 紫杉醇、epidipodophyllotoxins(例如，足叶乙苷、替尼泊苷)、抗 生素(放线菌素D、柔红霉素、多柔比星和黄胆素)、蒽环类抗生素、 盐酸米托蒽醌、博来霉素、光辉霉素(金霉酸)和密吐霉素、酶(L- 天冬酰胺酶，可全身性代谢L-天冬氨酸但免去自身不能合成天冬氨 酸的细胞)；抗血小板剂如G(GP)IIb/IIIa抑制剂和玻璃粘附蛋 白受体拮抗剂；抗增生/抗有丝分裂烷化剂如氮芥(双氯乙基甲胺、环 磷酰胺及其类似物，苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥)、氮丙啶和安替比 林甲胺甲烷(六甲嘧啶和三乙烯硫代磷酰胺)、alkyl sulfonates-busulfan、nirtosoureas(卡氮芥(BCNU)及其类似物、 链唑霉素)、达卡巴嗪(DTIC)；抗增生/抗有丝分裂的抗代谢物如叶酸 类似物(氨甲喋呤)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟尿嘧啶脱氧核苷和阿 糖胞嘧啶)、嘌呤类似物及相关抑制剂(6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、 喷司他丁和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨))；铂配位络合物(顺铂、卡铂)、 甲基苄肼、羟脲、邻氯苯对氯苯二氯乙烷、氨苯哌酮；荷尔蒙(如雌 激素)；抗凝剂(肝素、合成性肝素，其它凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶 解剂(如组织纤维蛋白溶酶原激活剂、链球菌激酶和尿激酶)、阿斯匹 林、双嘧啶氨醇、噻氯匹啶、氯吡格雷、阿昔单抗；antimigratory； 抑制分泌药(breveldin)；抗炎药如肾上腺皮质类固醇(皮质醇、可的 松、氟氢可的松、去氢可的松、去氢氢化可的松、6α-甲基强的松龙、 氟羟去氢氢化可的松、倍他米松以及氟甲去氢氢化可的松)、非类固 醇类药(水杨酸衍生物，即阿斯匹林；对氨基苯酚衍生物，即对乙 酰氨基酚；吲哚和茚乙酸(吲哚美辛、舒林酸和乙哚乙酸)、杂芳基乙 酸(托美汀、双氯芬酸和痛力克)、芳香基丙酸(布洛芬和其衍生物)、 邻氨基苯甲酸(甲芬那酸和甲氯灭酸)、烯醇酸(吡罗昔康、替诺昔康、 苯丁唑酮和oxyphenthatrazone)、萘普酮、金化合物(金诺芬、金硫 代葡萄糖、硫代苹果酸金)；免疫抑制剂(环孢霉素、他克莫司 (FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯)；血管生 成剂：血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)；血 管紧张素受体抑制剂；氧化氮供体；反义寡核苷酸和它们的组合物； 细胞周期抑制剂、mTOR抑制剂和生长因子信号转导激酶抑制剂。

虽然根据本发明可使用许多支架，但为了简化，在此只描述有限 数量的支架。本领域熟练技术人员将认识根据本发明许多支架都可使 用。另外，如上所述，也可使用其它的医疗设备。

通常将支架作为置于管内腔的管状结构使用以便减轻阻塞。通常， 将支架以非展开的形式插入至管腔并随后在原位自动地或在另一种设 备的帮助下展开。展开的一般方法通过使用装上导管的、在狭窄的血 管或身体管道内膨胀的血管成形术扩张气囊完成以便剪切和破坏与血 管壁组分相连的阻塞物并得到扩大的管腔。

支架可以类似于一个可扩张的圆筒并可包含用于置于血管、导管 或管腔中的孔状结构以保持血管、导管或管腔张开，更特定地用于在 血管成形术后防止动脉段再狭窄。该支架可圆周性地展开并可维持在 圆周或放射状刚性的展开结构。支架可轴向伸屈并且例如在环带上(at a band)弯曲时，该支架避免任何外表上突出的构成部分。

可利用任意数量的方法构建支架。例如，支架可由使用激光、放 电磨制、化学蚀刻或其它方法制造的中空或成形的不锈钢导管构建。 将支架插入至身体并以未展开的形式置于理想位置。在血管中展开可 以通过气囊式导管完成，其中支架的最终直径是使用的气囊式导管直 径的函数。应该理解的是根据本发明的支架可由具有形状记忆特性的 材料包埋，所述的材料包括例如合适的镍和钛的合金或不锈钢。

通过将不锈钢定型为预定样式，例如通过将其扭曲成辫状结构使 不锈钢构成的结构制成能自主展开。支架已经形成后，将其压缩至只 占足够小的空间以便使其通过插入手段能插入至血管或其它组织中， 其中插入手段包括合适的导管或柔性杆。一旦从导管出来，可设定支 架展开成理想的外形，其中该展开是自动的或由压力、温度或电刺激 触发。

此外，可改造支架使其包含一个或多个储存器。可因需要打开或 关闭每个储存器。可特定地设计这些储存器以便容纳待递送的治疗剂/ 治疗剂组合物。

不考虑支架的设计，优选地使治疗剂/治疗剂组合物的剂量以充分 的特异性和足够的浓度施用来在受感染区域提供有效剂量。关于这一 点，设计环带中的储存器的大小以便在理想的位点并以理想的量充分 地提供治疗剂/治疗剂组合物剂量。

备选地，支架的整个内部和外部表面可以用治疗剂量的治疗剂/ 治疗剂组合物包被。包被技术可取决于治疗剂/治疗剂组合物而不同。 同样，包被技术可取决于支架或其它管腔内医疗设备的材料而不同。

本发明的一种或多种化合物，在一些情况下，和其它治疗剂作为 组合物，可以多种途径并入或附着至支架上。例如，可将化合物直接 并入至聚合基质中并将其喷至支架的外部表面。该化合物随时间从聚 合基质中洗脱出来并进入周围组织。这种化合物通常在支架上保持至 少三日直至约六个月，例如七日至三十日之间。

许多非可腐蚀性聚合物可与这种化合物联合使用。根据本发明的 一方面，聚合基质包含两层。底层包含聚(乙烯醋酸乙烯共聚物)和 聚丁基甲基丙烯酸酯的溶液。将化合物混合至该底层。外层仅包含聚 丁基甲基丙烯酸酯并作为扩散屏障防止化合物太快地洗脱。外层或面 层的厚度决定化合物从基质中洗脱的速率。基本上，该化合物通过从 聚合物基质中扩散而洗脱。聚合物是可渗透的，因此允许固体、液体 和气体从中逃逸出来。聚合基质的总厚度是一微米至二十微米左右或 更厚。重要的是须注意在将聚合基质附着至医疗设备之前处理底层和 金属表面。例如，酸洗、碱洗、盐化和聚对亚苯基二甲基沉积可作为 上述全部过程的部分使用。

可将聚(乙烯-共-醋酸乙烯)、聚丁基甲基丙烯酸酯和化合物溶 液以多种途径整合至支架内或支架上。例如，可将溶液喷射至支架上 或将支架浸入溶液中。可将溶液喷射至支架上随后让其干燥。该溶液 可带一种极性的电荷而支架带相反极性的电荷。以这种方式，溶液和 支架将会相互吸引。使用这种类型的喷射方法，可减少浪费并可获得 对包被厚度的更为精确的控制。其它方法包括旋转包被和等离子聚合。

药物包被的支架由许多公司制造，所述的公司包括Johnson & Johnson，Inc.(New Brunswick，NJ)、Guidant Corp.(Santa Clara， CA)、Medtronic，Inc.(Minneapolis，MN)、Cook Group Incorporated (Bloomington，IN)、Abbott Labs.，Inc.(Abbott Park，IL)和 Boston Scientific Corp.(Natick，MA)。见例如，美国专利No.6, 273,913；美国专利申请No.20020051730；WO 02/26271和WO 02/26139, 将每个特别地在这里通过全文引用作为参考。

表达图谱和使用微阵列方法

本发明考虑多种微阵列，这些微阵列可用于研究和监控响应用本 发明化合物治疗的基因表达。例如，本发明的微阵列可源于或代表例 如一种特定生物体或细胞类型，所述的微阵列包括人微阵列、血管微 阵列、炎症微阵列、癌症微阵列、细胞程序性死亡微阵列、原癌基因 和抑癌基因微阵列、细胞-细胞相互作用微阵列、细胞因子与细胞因 子受体微阵列、血液微阵列、细胞周期微阵列、神经微阵列 (neuroarrays)、小鼠微阵列、大鼠微阵列或它们的组合。微阵列可 表现疾病，包括心血管疾病、血管病变、炎性疾病、自身免疫性疾病、 神经性疾病、免疫性疾病、各种癌症、感染性疾病、内分泌性疾病和 遗传性疾病。

备选地，用于评价本发明化合物效力的微阵列可表现特定的组织 类型，所述的组织类型包括但不限于心脏、肝、前列腺、肺、神经、 肌肉或结缔组织；例如冠状动脉内皮组织、脐动脉内皮组织、脐静脉 内皮组织、主动脉内皮组织、真皮微血管内皮组织、肺动脉内皮组织、 子宫肌层微血管内皮组织、角质化细胞上皮组织、支气管上皮组织、 乳房上皮组织、前列腺上皮组织、肾皮层上皮组织、肾近端小管上皮 组织、小气道上皮组织、肾上皮组织、脐动脉平滑肌、新生的真皮成 纤维细胞、肺动脉平滑肌、真皮成纤维细胞、神经祖细胞、骨骼肌、 星细胞、主动脉平滑肌、肾小球膜细胞、冠状动脉平滑肌、支气管平 滑肌、子宫平滑肌、肺成纤维细胞、成骨细胞、前列腺基质细胞或它 们的组合。

本发明进一步考虑包含基因表达谱的微阵列，该表达谱包含一个 或多个包括互补序列和同源序列的多核苷酸序列组成，其中所述的基 因表达谱产生于用本发明化合物处理过的细胞类型并选自冠状动脉内 皮组织、脐动脉内皮组织、脐静脉内皮组织、主动脉内皮组织、真皮 微血管内皮组织、肺动脉内皮组织、子宫肌层微血管内皮组织、角质 化细胞上皮组织、支气管上皮组织、乳房上皮组织、前列腺上皮组织、 肾皮层上皮组织、肾近端小管上皮组织、小气道上皮组织、肾上皮组 织、脐动脉平滑肌、新生的真皮成纤维细胞、肺动脉平滑肌、真皮成 纤维细胞、神经祖细胞、骨骼肌、星细胞、主动脉平滑肌、肾小球膜 细胞、冠状动脉平滑肌、支气管平滑肌、子宫平滑肌、肺成纤维细胞、 成骨细胞和前列腺基质细胞。

本发明考虑包含一种或多种蛋白-结合剂的微阵列，其中蛋白表达 谱产生于用本发明化合物处理过的细胞类型并选自冠状动脉内皮组 织、脐动脉内皮组织、脐静脉内皮组织、主动脉内皮组织、真皮微血 管内皮组织、肺动脉内皮组织、子宫肌层微血管内皮组织、角质化细 胞上皮组织、支气管上皮组织、乳房上皮组织、前列腺上皮组织、肾 皮层上皮组织、肾近端小管上皮组织、小气道上皮组织、肾上皮组织、 脐动脉平滑肌、新生的真皮成纤维细胞、肺动脉平滑肌、真皮成纤维 细胞、神经祖细胞、骨骼肌、星细胞、主动脉平滑肌、肾小球膜细胞、 冠状动脉平滑肌、支气管平滑肌、子宫平滑肌、肺成纤维细胞、成骨 细胞和前列腺基质细胞。

更特定地，本发明考虑在例如一特定组的细胞中可重复地测定和 评估特定mRNAs或蛋白表达的方法。一种方法结合并利用激发捕获显 微解剖，基于T7的RNA扩增，从扩增的RNA产生cDNA，以及用于多 种特定基因(包括HSPGs如基底膜蛋白聚糖)的包含固定化DNA分子 的DNA微阵列，来产生极少数特定细胞的基因表达分析图谱。单个地 鉴定目标细胞并通过激光捕获技术将其连接至基材上，并随后将俘获 的细胞从剩余细胞中分离。随后从俘获的细胞中提取RNA并采用基于 T7的扩增技术将其扩增约一百万倍，并且可从扩增的RNA制备中cDNA。 制备多种与微阵列的特定多核苷酸杂交的特定DNA分子，并将这种DNA 分子固定在合适的基材上。在允许cDNA杂交至微阵列上固定的DNA 的条件下将由俘获的细胞得到的cDNA施加于微阵列上。俘获的细胞的 表达图谱可通过分析使用俘获的细胞的扩增的RNA或由扩增的RNA得 到的cDNA，与微阵列上特定的固定DNA分子的杂交结果获得。杂交结 果表明，例如那些作为探针出现在微阵列上的基因中哪些基因与来自 俘获的细胞的cDNA杂交，和/或表明特定基因表达的量。杂交结果表 现了俘获的细胞的基因表达谱。俘获的细胞的基因表达谱可用于比较 不同组的俘获的细胞的基因表达谱。例如，基因表达谱可产生于经本 发明化合物处理的(或未处理的)细胞。相似性和差异为测定在不同条 件下同一细胞类型的差异，更特定地，测定由本发明化合物处理引起 的基因表达的变化提供了有用信息。

用于基因表达分析的技术同样适用于蛋白表达谱的情况。可从细 胞样品中分离总蛋白并将其与含许多蛋白-结合剂的微阵列杂交，所述 的蛋白-结合剂包括抗体、受体蛋白、小分子。使用本领域已知的多种 检测法中的任何一种，可如上所述检测并分析杂交。对于荧光检测， 可使用算法提取代表特定细胞类型的蛋白表达谱。在这一点上，可评 价由本发明化合物处理细胞引起的蛋白表达的变化。

因此，一方面，本发明涉及至少一个相应于从特定组织或细胞类 型中分离的基因群的微阵列，所述的微阵列可用于检测由于选择的组 织或细胞暴露于候选药物如本发明化合物而引起的基因转录水平的变 化。源于有机体的生物样品或建立的细胞系可在体内或体外暴露于候 选药物。其后，通过使用本领域熟知的方法分离组织或细胞的基因转 录物，主要是mRNA。SAMBROOK等，MOLECULAR CLONING：A LAB.MANUAL(2001)。 随后在一定条件下将分离的转录物与微阵列接触，在该条件下转录物 与相应的探针杂交形成杂交对。从而，微阵列提供一种在暴露于特定 候选药物后的转录反应的模型。随后检测每一杂交对的杂交信号以获 得基因表达谱。

基因和/或蛋白表达谱及微阵列也可用于鉴定特定基因如基底膜 蛋白聚糖或其它HSPG的激活或非激活性化合物。提高转录率或刺激、 保持或稳定蛋白活性的化合物可认为是激活性的，而降低转录率或抑 制蛋白活性的化合物是非激活性的。此外，化合物的生物学效应可通 过细胞的生物学状态反映。这种状态的特征在于细胞组分。细胞的生 物学状态的一方面是它的转录状态。细胞的转录状态包括在给定的一 组条件下的细胞中组成性RNA(constituent RNA)种类，特别是mRNAs 的同一性和量。因此，在此讨论的基因表达谱、微阵列和算法可用于 分析和表征给定的细胞或组织在暴露于激活性或非激活性化合物，特 别是本发明化合物后的转录状态。

微阵列技术和用于分析结果的方法在本领域是熟知的。见美国专 利Nos：6,263,287；6,239,209；6,218,122；6,197,599；6, 156,501；5,874,219；5,837,832；5,700,637；5,445,934； 美国专利申请Nos.2001/0014461 A1；2001/0039016 A1；2001/0034023 Al；WO 01/94946；和WO 01/77668。还可见，Haab等，2 GENOME BIOLOGY 1-12(2001)；Brown等，97 PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 262-7(2000)； Getz等，97 PROC.NATL.ACAD.SCI.USA12079-84(2000)；Harrington 等，3 CURRENT OPINION MICROBIOL 285-91(2000)；Holter等，97 PROC. NATL.ACAD.SCI.USA 8409-14(2000)；MacBeath等，289 SCIENCE 1760-63 (2000)；Duggan等，21 NATURE GENET 10-14(1999)；Lipshutz等， 21 NATURE GENET 5-9(1999)；Eisen等，95 PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 14863-68(1998)；Ermolaeva等，20 NATURE GENET.19-23(1998)； Hacia等，26 NUCLEIC ACIDS RES.3865-66(1998)；Lockhart等，NUCLEIC ACIDS SYMP.SER.11-12(1998)；Schena等，16 TRENDS BIOTECHNOL.301-6 (1998)；Shalon，46 PATHOL.BIOL.107-9(1998)；Welford等， 26 NUCLEIC ACID RES.3059-65(1998)；Blanchard等，11 BIOSENSORS BIOELECTRONICS 687-90(1996)；Lockhart等，14 NATURE BIOTECHNOL.1675-80(1996)；Schena等，93 PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 10614-19(1996)；Tomayo等，96 PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 2907-12 (1996)；Schena等，270 SCIENCE 467-70(1995)。

数据库创建、数据库访问和相关的使用方法

本发明包含多种方法，包括用于提供及生物分子(包括HSPGS， 特别是基底膜蛋白聚糖)的诊断和预测的方法。本发明进一步包括提 供涉及本发明化合物效力的诊断和预测的方法。本发明更进一步考虑 提供正常或患病组织的表达谱数据库的方法，以及产生这种数据库的 方法。

表达谱数据库可以是设计用于包括关于产生的表达谱的注解信息 的内部数据库，以用于评估本发明的和通过其它的来源和方法得到的 化合物的效果。这些信息可包括例如其中可找到给定的生物分子的数 据库；与表达谱相关的包括年龄、癌症或肿瘤类型或进展的患者信息； 涉及本发明化合物的信息如剂量和施用信息；关于与序列、组织或细 胞来源相关的相关cDNA，由外部来源获得的序列数据、给定基因的表 达谱和相关的疾病状态或病程，例如表达谱是否涉及或表示一种特定 的疾病状态，以及制备方法的描述性信息。表达谱可以基于从公共或 私有来源获得的蛋白和/或多核苷酸微阵列数据。数据库可分为两部 分：一部分用于存储序列和相关的表达谱，而另一部分用于存储相关 信息。这种数据库可作为具有防火墙的私人数据库而在中央计算机设 备中维护。然而，该发明不是那么局限，而是这种表达谱数据库可提 供给公众。

数据库可以是一个连接具有用户的网络服务器的网络系统。该网 络可以是多种常规网络系统中的任何一种，包括局域网(LAN)或广域 网(WAN)，这是本领域已知的(例如，以太网)。服务器可包括访问 数据库信息以处理用户要求的软件，以及提供用于传递信息至用户机 的界面的软件。服务器可支持万维网并维护网址和网络浏览器，以供 用户使用。用户/服务器环境、数据库服务器和网络在技术、贸易和专 利文献中得到很好地说明。

通过网络浏览器，用户可创建搜索请求以便从例如微阵列数据库 和表达谱数据库中获取数据。例如，使用者可“点击”用户界面元件 如按钮、下拉菜单和滚动条。用户要求可传送至网络应用程序，该应 用程序处理用户请求以产生可用于从系统数据库中搜集信息的查询， 这基于如用户获得的微阵列或表达数据，和/或其它表型或基因型信 息。具体地，用户可提交基于从用本发明化合物治疗的患者获得的微 阵列表达谱的表达数据，并使用系统以使基于通过系统对用户表达数 据和数据库中包含的表达数据进行比较而得到的信息以获得诊断。例 如，系统对用户提交的表达谱和数据库中包含的表达谱进行比较，并 随后基于用户表达谱和数据库谱的最佳匹配为用户提供诊断信息。因 此，在一方面，表达谱的比较帮助临床医生确定使用本发明化合物治 疗的效力。基于这种比较，临床医生可改变或调整治疗方案。

另外，站点可提供超文本链接至公共数据库如GenBank和由国家 生物技术信息中心(NCBI)(即国家医学图书馆(National Library of Medicine)的一部分)维护的相关数据库，以及提供给出了基因表 达分析、遗传性疾病和科学文献的相关信息的任何链接。考虑的信息 包含但不限于标识符(identifier)、标识符类型、生物分子序列、 共同簇标识符(GenBank、Unigene、Incyte模板标识符等)以及与每 个基因相关的物种名称。

本发明也提供一种用于访问并比较生物信息特别是表达图谱和用 于本发明组合物和方法的情况的其它信息的系统。计算机系统可包括 计算机处理器，有效连接至计算机处理器的合适存储器，以及存储于 存储器中并在计算机处理器中执行的计算机程序，并且该程序包含一 种用于将来自患者的生物分子序列的表达谱与数据库中生物分子序列 的表达谱和序列鉴定信息进行匹配的手段。更具体地，该计算机系统 用于将从用本发明化合物处理的生物样品中产生的表达谱与数据库中 的表达谱及其它信息进行匹配。

此外，用于访问和比较包含在生物分子数据库中的信息的系统包 括包含计算机代码的计算机程序，其提供一种算法用于将产生于患者 例如用本发明化合物治疗的患者的表达谱与生物分子数据库中生物分 子序列的表达谱及鉴定信息进行匹配。

本发明考虑，例如，使用图形用户界面(“GUI”)用于访问储存 在生物分子数据库中的表达谱信息。GUI可由两个框架构成。第一个 框架可包含用户可访问的生物分子数据库的可选择性列表。当在第一 个框架中选择一个生物分子数据库时，第二个框架可以显示如上所述 的通过配对比较表达谱数据库与用户提供的表达谱而产生的信息以及 任何其它的表现型或基因型信息。

GUI的第二个框架可具有包含于选择的数据库中的生物分子序列 表达信息以及图谱的列表。而且，第二个框架允许用户选择子集，包 括所有生物分子序列，并允许对生物分子序列列表进行操作。用户可 通过选择与每个生物分子序列相联系的选择框来选择生物分子序列的 子集。可执行的操作包含但不限于，下载所有列出的生物分子序列至 具有分类信息的数据库电子表格、保存选择的生物分子序列子集至用 户文件、下载所有列出的生物分子序列至无分类信息的数据库电子表 格和显示选择的生物分子序列子集的分类信息。

如果用户选择显示选择的生物分子序列子集的分类信息，那么第 二个GUI可以呈现给用户。第二个GUI可包含一个或多个用于产生如 上所述的表达谱数据库的外部数据库的列表。而且，对于每个外部数 据库，GUI可显示与每个外部数据库相关的一个或多个字段(field) 的列表。GUI可允许用户选择或取消选定第二个GUI中显示的一个或 多个字段中的每一个。GUI也允许用户选择或取消选定一个或多个外 部数据库中的每一个。

本申请的方法进一步涉及本发明组合物和方法学的商业用途和其 它用途。一方面，在提供表达谱数据库，特别是包括根据本发明化合 物的用途而产生的数据库给消费者即患者、医疗从业人员、医疗服务 提供者、研究人员、药物配售人员和制造商的情况下，该方法包括本 发明组合物和方法学的销售、出售或许可。

本发明方法包括建立一种用于分配待售的本发明药物组合物的分 配系统，并可选地包括建立一个销售团体以销售该药物组合物。

本发明提供实施靶标发现的方法，包括如上所述，通过一种或多 种上述的药物发现方法鉴定受试化合物，该化合物可调节基因表达水 平或基因产物如基底膜蛋白聚糖的活性；提供实现在动物中就其效力 和毒性经过鉴定的试剂或它们的其他类似物的治疗特性的方法；和可 选地提供配制包含一种或多种经鉴定具有可接受的治疗特性的试剂的 组合物的方法；以及可选地许可或出售所述经鉴定的试剂的进一步药 物开发的权利。

本发明通过下面的制备和实施例进一步阐述，所述的制备和实施 例无论如何不应该解释限定了本发明的范围。本领域技术人员应该明 白，存在多种其它的修改、实施方案和其等价形式，而并不背离本发 明的精神和/或附加的权利要求书的范围。

                    制备1

        1-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-1-乙酮

将4-羟基苯乙酮(20g，147mmol)和碳酸钾(81g，588mmol) 的混合物置于2L的圆底烧瓶中并加入丙酮(1L)。将二溴乙烷(38 mL)以一份加入至该混合物，并随后让反应混合物在氮氛下回流36 小时。将反应混合物冷却至室温，并滤出，用丙酮(2×100mL)洗涤 残余物，并在降低的压力下合并且浓缩滤出液。通过使用10-15％乙 酸乙酯/石油醚(2L)将粗产物在硅胶上层析，得到白色固体状的7g (20％)标题化合物。Mp.58-61℃。

IR：？max(KBr，cm-1)：1678，1603；

1H NMR(200MHz，CDCl3)：d 7.93(d，J＝8.87Hz，2H)，6.93 (d，J＝8.87Hz，2H)，4.35(t，J＝6.18Hz，2H)，3.67(t，J＝6.28 Hz，2H)，2.55(s，3H)；

质量(CI方法，I-丁烷)：245(MH+，100)，243(M+，100)。

                         制备2

2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-羟基-5，7-二甲氧基-4H-4-苯并吡

                          喃酮

步骤(i)：

3-[(6-O-(脱氧-a-L-吡喃甘露糖基)-β-吡喃葡萄糖基)氧基]-2- (3，4-二甲氧基苯基)-5，7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮

将芦丁水合物(1)(80g，120.5mmol)和碳酸钾(320g，2319mmol) 的混合物置于2L的三颈圆底烧瓶中，将其安装上具有氮氛和滴液漏 斗的回流冷凝器并加入丙酮(1.5L)。将硫酸二甲酯(160mL)滴加 入该反应混合物。将反应混合物于60℃回流68小时。随后将反应混 合物冷却至25℃并过滤分离的固体。用丙酮(1L)洗涤残余物之后 用甲醇(500mL)洗涤，在降低的压力下合并并浓缩过滤液得到黄色 粘性固体状的标题化合物(80g，91％)。

步骤(ii)：

2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-羟基-5，7-二甲氧基-4H-4-苯并吡 喃酮

将步骤(i)获得的化合物(80g，110mmol)置于2L的单颈圆 底烧瓶中并于25℃加入盐酸(20％，1L)。将反应混合物于100℃回 流2小时并随后冷却至25℃。过滤分离的固体，用异丙醇(200mL) 洗涤并在真空下将其干燥以获得淡黄色固体状标题化合物(27.5g， 70％)。Mp.192-194℃

IR：？max(KBr，cm-1)：3279，2925，1609，1516；

1H NMR(200MHz，CDCl3)：d7.83-7.79(m，2H)，7.00(d， J＝9.14Hz，1H)，6.56(d，J＝1.88Hz，1H)，6.36(s，1H)，3.99 (s，6H)，3.96(s，3H)，3.93(s，3H)；

质量(CI方法，I-丁烷)：359(M+，100)。

                         制备3

1-(4-{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-5，7-二甲氧基-4-氧-4H-3-

        苯并吡喃基氧基]乙氧基}苯基)-1-乙酮

将制备2中获得的化合物(25g，69.6mmol)、制备1中获得的 化合物(21.5g，88.4mmol)和碳酸钾(77g，557mmol)的混合 物置于1L圆底烧瓶并将DMF(400mL)加入反应混合物。将反应混 合物在氮氛下加热至80℃，搅拌3小时。将反应混合物冷却至25℃并 缓慢地倾注入冰冷的水中(1L)。过滤分离的固体并用水(2×500 mL)洗涤。在甲醇中将其捣碎并过滤，在真空下干燥后得到淡褐色固 体状的标题化合物(31.5g，87％)。Mp.143-144℃。

IR：？max(KBr，cm-1)：1668，1624，1600；

1H NMR(200MHz，CDCl3)：d7.87(d，J＝8.79Hz，2H)，7.71-7.67 (m，2H)，6.87-6.76(m，3H)，6.51(s，1H)，6.36(s，1H)， 4.47(d，J＝4.40Hz，2H)，4.29(t，J＝4.40Hz，2H)，3.97(s， 3H)，3.90(s，9H)，2.54(s，3H)。

质量(CI方法，I-丁烷)：521(MH+，30)，385(100)。

                         制备4

                      4-氟苯乙酸

将4-氟苯酚(20g，178.5mmol)置于加入了氢氧化钠溶液(100 mL水中有12g)的1L单颈圆底烧瓶中。将反应混合物于25℃搅拌 5-10分钟并加入碎冰块(50g)随后加入醋酸酐(30mL)。将反应 混合物在同样的温度下搅拌15分钟并加入水(300mL)，随后加入盐 酸(6N，60mL)。用氯仿(3×100mL)萃取混合物，将合并的萃 取物在硫酸钠上干燥并在降低的压力下浓缩以获得白色固体状的标题 化合物(26g，95％)。

IR：？max(KBr，cm-1)：1764；

1H NMR(200MHz，CDCl3)：7.05(s，2H)，7.01(s，2H)， 2.27(s，3H)；

质量(CI方法，I-丁烷)：155(M+1，100)。

                       制备5

              (2-羟基-4-氟苯基)-1-乙酮

将制备4中获得的4-氟苯乙酸(25g，223mmol)、氯化铝(89 g，670mmol)的混合物置于1L单颈圆底烧瓶中，将其装上空气冷凝 器和氯化钙防护管。将反应混合物在30分钟内缓慢加热至120-125 ℃，并随后加热至165℃(观察到HCl气体的产生)。在同样的温度 下将混合物搅拌30分钟并随后冷却至室温。加入水(500mL)并随后 加入6N HCl(150mL)。用氯仿(3×200mL)萃取混合物，将合 并的有机层在硫酸钠上干燥并于降低的压力下浓缩以获得白色固体状 的标题化合物(21g，84％)。

IR：？max(KBr，cm-1)：3442，1650；

1H NMR(200MHz，CDCl3)：11.98(s，H，D2O可交换)，7.43-7.37 (m，1H)，7.27-7.17(m，1H)，6.98-6.91(m，1H)，2.62(s， 3H)；

质量(CI方法，I-丁烷)：155(M+1，47)。

                         制备6

1-(5-氟-2-羟苯基)-3-(4-甲氧苯基)-2-丙烯-1-酮

于0℃，在N2氛下将氢氧化钠溶液缓慢地加入制备5中获得的(2- 羟基-4-氟苯基)-1-乙酮(3g，19.7mmol)和甲醇中的4-氟苯甲醛 (4.37g，19.7mmol)的混合物中。在0-10℃时将反应混合物搅拌 10小时。加入水(100mL)并随后加入6N HCl(15mL)。过滤掉分 离的固体并在真空下干燥以得到黄色固体状的3g(41％)标题化合 物。

IR：？max(KBr，cm-1)3500，1642；

1H NMR(200MHz，CDCl3)：12.6(s，1H，D2O可交换)，7.92(d， J＝15.3Hz，2H)，7.76-7.55(m，3H)，7.41(d，J＝15.3Hz，2H)， 7.0-6.94(m，2H)，3.87(s，3H)；

质量(CI方法，I-丁烷)：272(M+，100％)。

                         制备7

   6-氟-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-4H-4-苯并吡喃酮

将制备6中获得的查耳酮(chalcon)产物(3.0g，11mmol)溶 解于甲醇(30mL)中并冷却至0℃。将氢氧化钠溶液(20mL，20％) 加入该混合物并随后将反应混合物在同样的温度下搅拌5-10分钟。将 过氧化氢加入该混合物并于0-10℃继续搅拌1小时。加入水(100mL) 并随后加入6N HCl(30mL)。过滤分离的固体并在真空下干燥以得 到1.0g(32％)黄色固体状的标题化合物。

IR：？max(KBr，cm-1)：3261，1602，1559；

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.23(d，J＝9.13Hz，2H)，7.90-7.85 (m，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.48-7.38(m，1H)，7.06(d， J＝9.13Hz，2H)，3，91(s，3H)；

质量(CI方法，I-丁烷)：287(M+1，100％)。

                         制备8

1-(4-{2-[6-氟-2-(4-甲氧苯基)-4-氧-4H-3-苯并吡喃基氧基}

                      苯基)-1-乙酮

将制备7中获得的产物(0.3g，1.04mmol)、制备1中获得的 化合物(0.25g，1.04mmol)以及碳酸钾(0.86g，6.2mmol)的 混合物置于1L圆底烧瓶中并加入DMF(15mL)至该混合物。将混合 物在氮氛下加热至80℃，搅拌3小时。将反应混合物冷却至25℃并缓 慢地倾注入冰冷的水中(1L)。过滤分离的固体并用水(2×500mL) 洗涤。在甲醇中将其捣碎并过滤，在真空下干燥后得到淡褐色固体状 的标题化合物(0.4g，85％)。

                         制备9

                  N-甲基邻氨基苯甲酸

于0-10℃将25mL的NaOH水溶液(9.69g，242mmol)加入置 于250mL单颈圆底烧瓶的甲醇(100mL)中的N-甲基邻氨基苯甲酸 甲酯(20g，121mmol)溶液中。将反应混合物加热至50℃6小时并 随后冷却至室温。将甲醇从反应混合物中完全移除并加入水(100mL)。 用乙醚(3×50mL)洗涤混合物并用冰冷的2N HCl将水层酸化(pH～ 5-6)。过滤分离的固体，用水(2×50mL)洗涤并在真空下将其干 燥以获得白色固体状的标题化合物17.0g(93％)。mp-178-180℃。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.99(dd，1H，J＝1.34Hz)，7.46-7.25 (m，1H)，6.70-6.58(m，2H)，2.93(s，3H)；

质量(CI方法)：152(M+1，100％)。

                         制备10

              2-溴-1-(4-甲基苯基)-1-乙酮

于10-15℃将催化量的HBr(0.5mL)加入100mL冰冷乙酸中的 20g(150mmol)4-甲基苯乙酮的搅拌溶液中，随后滴加入21.40g (134mmol)溶于乙酸(30mL)的溴。于25-35℃搅拌该反应混合 物5小时，随后倾注入水中(100mL)。过滤分离的固体以便得到所 需的产品(20g，65％)。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.88(d，J＝8.3Hz，2H)，7.29(d， 8Hz，2H)，4.42(s，2H)，2.41(s，3H)。

                         制备11

     2-(4-甲基苯基)-2-氧乙基-2-甲基氨基苯甲酸酯

将10mL水中的KOH(3.89g，69mmol)溶液加入至在100mL二 甲基甲酰胺中的、于制备9中获得的、置于250mL单颈圆底烧瓶中的 N-甲基邻氨基苯甲酸(10.0g，66mmol)溶液中，并于25-35℃将混 合物搅拌45分钟。将混合物冷却至10℃，并加入制备10中获得的溴 酮(16.9g，79mmol)。于室温搅拌该反应混合物10小时并随后倾 注入冰水中(500mL)。过滤分离出的固体，用水(2×100mL)洗 涤并在真空下将其干燥以获得白色固体状的标题化合物(11.0g，58 ％)。Mp：96-98℃。

IR(KBr，cm-1)：3382，1684，1674；

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.91-7.87(m，3H)，7.47-7.34 (m，3H)，6.75-6.57(m，2H)，5.62(s，2H)，3.32(s，NH)， 2.83(d，J＝4.3Hz，3H)，2.38(s，3H)；

质量(CI方法)：284(M+1，100％)。

                         制备12

3-羟基-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，4-二氢-4-喹啉酮(quinolinone)

在氮氛下将250mL单颈圆底烧瓶中的多磷酸(PPA，80g)加热 至140℃。以小份加入制备11中获得的2-(4-甲基苯基)-2-氧乙基 -2-甲基氨苯甲酸(10g，35mmol)并将混合物于140℃搅拌6小时。 将混合物冷却至25-35℃并且将冰冷的水加入该混合物中并搅拌30分 钟。过滤分离的固体，用水洗涤并在真空下干燥以得到褐色固体状的 标题化合物(6.0g，73％)。Mp：216-218℃

IR(KBr，cm-1)：3433，1598；

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.44(d，J＝8.3Hz，1H)，8.06-7.91 (m，2H)，7.75-7.61(m，1H)，7.48-7.35(m，4H)，5.21(bs， OH)，3.70(s，3H)，2.43(s，3H)；

质量(CI方法)：266(M+1，100％)。

                         制备13

                   4-(2-溴乙氧基)苯甲醛

将4-羟基苯甲醛(10.0g，82mmol)和碳酸钾(46g，326mmol) 的混合物置于2L的圆底烧瓶中，并加入DMF(150mL)。将混合物 搅拌45分钟并以一份加入二溴乙烷(46g)，随后将反应混合物于 25-35℃在氮氛下搅拌96小时。将反应混合物冷却至25-35℃并随后 将其倾注入水中(500mL)。用EtOAc(3×100mL)萃取混合物， 在无水Na2SO4上干燥合并的有机层并在降低的压力下将其浓缩。使用 10-15％乙酸乙酯/石油醚通过在硅胶上柱层析纯化粗产物以便得到白 色固体状的标题化合物(8.50g，45％)。

IR(KBr，cm-1)：3439，1682，1602，1577；

1H NMR(200MHz，CDC l3)：δ9.88(s，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz， 2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，4.40(t，2H，J＝6.2Hz)，3.69(t， J＝5.9Hz，2H)；

质量(CI方法)：231(M+2，231，100％)。

                         制备14

1-(3-{2-[1-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉

                氧基]乙氧基}苯基)-1-乙酮

将制备12中获得的羟基化合物(3.0g，11mmol)、制备1中获 得的溴酮化合物(2.43g，10mmol)和碳酸钾(6.24g，45mmol) 的混合物置于1L圆底烧瓶中并加入DMF(30mL)。将混合物搅拌加 热至80℃并在氮氛下保持该温度12小时。将混合物冷却至25℃并缓 慢地倾注入冰冷的水中(1L)。过滤分离的固体并用水(2×500mL) 洗涤。在甲醇中将其捣碎并过滤，在真空下干燥后得到淡褐色固体状 的标题化合物(2.8g，64％)。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74-7.21 (m，10H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，4.37(t，J＝4.4Hz，2H)， 4.02(t，J＝4.9Hz，2H)，3.52(s，3H)，2.56(s，3H)，2.37(s， 3H)。

质量(CI方法)：428(M+1，428，100％)。

                         制备15

               4-(2-溴-乙氧基)-苯甲酸乙酯

步骤(i)

于0℃在无水条件下将SOCl2(16mL，217.4mmol)加入乙醇 (200mL)中的4-羟基苯甲酸(15g，108.6mmol)溶液中。搅拌加 热回流混合物7小时。反应完成后，在真空下浓缩混合物并使用含水 NaHCO3溶液中和残余物直到pH达到7.0。过滤分离的固体，用水(2× 50mL)洗涤，并在真空下干燥以便得到89％产率(16g)的目标化合 物。

步骤(ii)

将丙酮(50mL)中的4-羟基苯甲酯(5g，30.12mmol)和无水 K2CO3(4.62g，33.51mmol)的混合物于50℃在氮氛下搅拌30分 钟。在相同的温度下将1，2-二溴乙烷(34g，180.7mmol)加入至 混合物，并继续搅拌6小时。将混合物过滤并用丙酮(2×25mL)洗 涤残余物。收集、合并并浓缩滤出液。通过结晶从己烷中纯化残余物 以产生96％产率(6.0g)的目标产物。

                         制备16

4-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5，7-二甲氧基-4-氧-4H-苯

     并吡喃-3-基氧基]-乙氧基}-苯甲酸乙酯

将DMF(20mL)中的步骤2中获得的2-(3，4-二甲氧基苯基) -3-羟基-5，7-二甲氧基-4H-4-苯并吡喃酮(4g，11.17mmol)、步 骤15中获得的4-(2-溴-乙氧基)-苯甲酸乙酯(3.66g，13.40mmol) 和K2CO3(4.62g，33.51mmol)的混合物于80℃在氮氛下搅拌9小 时。将混合物倾注入水(60mL)中并搅拌30分钟。过滤分离的固体， 用水(2×20mL)洗涤并在真空下干燥以得到68％产率(4.2g)的 目标产品。

                         制备17

4-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5，7-二甲氧基-4-氧-4H-苯并

              吡喃-3-氧基]-乙氧基}-甲苯酸

将水(10mL)中的KOH(2.0g，36.36mmol)溶液于25-35℃ 加入至在制备16获得的、于甲醇(40mL)和二_烷(40mL)混合物 中的4-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5，7-二甲氧基-4-氧-4H-苯并 吡喃-3-基氧]-乙氧基}-苯甲酸乙酯(4g，7.27mmol)溶液中，并将 混合物于60℃搅拌6小时。随后在真空下将溶剂从混合物中移除并 用冷HCl酸化残余物。过滤分离的固体，用冷水(2×3mL)洗涤并 在真空下干燥。通过结晶化从乙醇中将粗产品进一步纯化以得到84％ 产率(3.2g)的目标酸。

                         制备18

             2-(甲苯-4-磺酰氨基)-琥珀酰胺酸

于0℃将对甲苯磺酰氯(20.9g，110mmol)加入至水(75mL) 和二_烷(75mL)混合物中的经搅拌的L-曲菌素(L-Aspergine)(15 g，100mmol)、NaOH(4.4g，110mmol)溶液中。搅拌1分钟后， 将额外量的水(75mL)中NaOH(4.4g，110mmol)在相同温度下加 入至反应混合液。继续搅拌1小时并随后在低真空下将二_烷从混合 液中移除。用乙酸乙酯(2×30mL)洗涤残余物，收集、合并水层， 并于0℃边搅拌边用浓HCl非常缓慢地将其酸化。过滤分离的固体并 用冷水(2×30mL)洗涤以得到59％产率(17g)的目标产品。mp： 198-200℃。

                         制备19

           3-氨基-2-(甲苯-4-磺酰氨基)丙酸乙酯

步骤(i)：

3-氨基-2-(甲苯-4-磺酰氨基)丙酸

将溴(0.36mL，6.99mmol)缓慢地滴加至水(8.7mL)中冷(0 ℃)的、正搅拌的NaOH(1.95g，48.95mmol)溶液中。5分钟后， 以一份加入水(6.4mL)中的制备18的冷溶液(2.0g，6.99mmol) 和NaOH(0.55g)。于0℃搅拌溶液20分钟并随后于90℃搅拌 30分钟。将混合物冷却至0℃并通过缓慢加入浓HCl将pH调节至 7.0。过滤分离的固体，用冷的EtOAc(2×25mL)洗涤并在真空下 干燥以得到61％产率(1.1g)的目标化合物。mp 225-226℃。

步骤(ii)

3-氨基-2-(甲苯-4-磺酰氨基)-丙酸乙酯

在无水条件下将SOCl2(1.25mL，17.05mmol)加入至乙醇(20 mL)中的、步骤(i)获得的化合物(2g，7.75mmol)的冷的(0℃)、 正搅拌的溶液中。搅拌加热回流混合物12小时。该反应完成后，在真 空下浓缩混合物以得到90％产率(2.0g)的标题化合物的盐酸盐。 将未经进一步纯化的这种盐酸盐用于下一步骤。

                         制备20

4-(3，4-二甲氧基苯基酰氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-5-吡唑酰胺

将二氯甲(300mL)中的4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-5-吡唑酰胺 (19.57g，107.5mmol)和三乙胺(54.4g，134.38mmol)的混合物 置于1公升安装有氮气囊、均压添加漏斗和隔膜的3颈圆底烧瓶中。 于0℃在氮氛下通过均压添加漏斗在0.5小时内将二氯甲烷(100mL) 中的3，4-二甲氧基-1-苯基碳酰氯溶液(21.5g，107.5mmol)加入至 该混合物。加入后将反应温度升高至25℃并另外搅拌反应物12小时。 在降低的压力下将二氯甲烷从反应混合物中移除，用冷水(2×150mL) 洗涤、过滤并在真空下干燥获得的固体以得到33g白色固体状的标题 化合物(89％)。Mp：176-178℃。

IR：vmax(KBr，cm-1)：3370，3243，2960，1682，1631；

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.81(s，1H)，7.49(d，J＝6.45Hz， 2H)，6.94(d，J＝8.86Hz，1H)，3.99-3.96(m，9H)，2.53(t， J＝7.22Hz，2H)，1.68-1.57(m，2H)，0.92(t，J＝7.51Hz，3H)；

质量(CI方法，I-丁烷)：347(MH+，100)。

                         制备21

5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑[4，

                      3-d]嘧啶-7-酮

将叔丁醇(350mL)中、由制备20获得的4-(3，4-二甲氧基 苯基酰氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-5-吡唑酰胺(17g，49.13mmol)置 于安装有回流冷凝器的一公升单颈圆底烧瓶中，仔细地加入叔丁醇钾 (16.55g，147.38mmol)并在氮氛下将混合物回流63小时。冷却反 应混合物至25-35℃并在真空下将叔丁醇完全移除。将冷水(200mL) 加入至残余物随后搅拌加入稀释的盐酸(3N)直到pH持续为7。过滤 出形成的固体并在真空下干燥以得到13g(81％)白色固体状的标题 化合物。Mp：210-212℃。

IR：vmax：(KBr，cm-1)：3438，3204，1670；

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ12.3(b s，D2O可交换，1H)， 7.73(m，2H)，7.08(d，J＝8.32Hz，1H)，4.15(s，3H)，3.86 (s，3H)，3.83(s，3H)，2.81(t，J＝7.25Hz，2H)，1.83-1.72 (m，2H)，0.96(t，J＝7.24Hz，3H)；

质量(CI方法，i-丁烷)：329(M+1，100)。

                     制备22

          1-[4-(2-溴乙氨基)苯基]-1-乙酮

于0℃在氮氛下使用均压添加漏斗(pressure equalizing addition funnel)将DMF(60mL)中的对氨基苯乙酮溶液滴加入置 于安装有均压添加漏斗和隔膜的一公升2颈圆底烧瓶中的DMF(80mL) 中的60％NaH(5.93g，247.08mmol)悬浮液中，并于25℃将溶液搅 拌2小时。随后将1，2-二溴乙烷(97.48g，518.5mmol)滴加至经 搅拌的该溶液并于90℃另外将溶液进一步搅拌18小时。冷却反应混 合物至25-35℃并仔细地将其搅拌加入至冷水(650mL)中。用乙酸 乙酯(3×200mL)萃取有机物并用水(2×100mL)洗涤合并的有 机物随后用盐水洗涤。在Na2SO4上干燥并在降低的压力下浓缩分离的 有机物。通过使用15-20％乙酸乙酯/石油醚(3Lit)将粗产物在硅 胶上层析，得到5.1g(14％)淡黄色固体状的标题化合物。Mp：92-94 ℃。

IR：vmax：(KBr，cm-1)：3360，2927，1650；

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.84(d，J＝8.89Hz，2H)，7.48 (d，J＝8.58Hz，2H)，3.68-3.52(m，4H)，2.51(s，3H)；

质量(CI方法，I-丁烷)：244(M+2，10)，162(100)。

                         制备23

1-(4-{2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-氧-3-丙基-6，

 7-二氢-1H-吡唑[4，3-d]嘧啶-6-基]乙氨基}苯基)-1-乙酮

将制备21中获得的5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-6， 7-二氢-1H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(2g，6.09mmol)、制备22中 获得的1-[4-(2-溴乙氨基)苯基]-1-乙酮(1.55g，6.405mmol)和 碳酸钾(4.213g，3.5mmol)的混合物置于100mL圆底烧瓶中并加入 DMF(20mL)至该混合物。于25℃在氮氛下将反应混合物搅拌16小 时。将反应混合物缓慢地倾注入冰冷的水中(100mL)。过滤分离的 固体，用水(2×5mL)洗涤并在真空下干燥以便得到2.6g(87％) 淡黄色固体状的标题化合物。Mp：182-184℃。

IR：vmax(KBr，cm-1)：3381，2927，1660，1599；

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.93(d，J＝5.68Hz，2H)，7.71 (d，J＝8.31Hz，2H)，7.03(d，J＝8.79Hz，1H)，6.91(s，1H)， 6.69(d，J＝8.79Hz，2H)，4.84(m，2H)，4.10(s，3H)，3.84 (s，3H)，3.83(s，3H)，3.72(t，J＝4.5Hz，2H)，2.91(t， J＝7.33Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.89-1.78(m，2H)，0.93(t， J＝7.32Hz，3H)；

质量(CI方法，I-丁烷)：490(M+1，100)。

                         制备24

               6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮

在氮氛下有力地搅拌2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸(29.6g，0.15 mol)和甲酰胺(0.6mol，24mL)的混合物。加热混合物至145℃4 小时。完成后冷却反应混合物并加入水(120mL)。过滤固体，用冷 水(2×20mL)洗涤随后用己烷(2×20mL)洗涤以得到40％产率的 12.5g目标产物。Mp.295-296℃(lit 296-297℃)。

1HNMR(DMSO-d6，200MHz)12.0(bs，D2O可交换，1H)，7.97 (s，1H)，7.44(s，1H)，7.10(s，1H)，3.88(s，3H)，3.86 (s，3H)。

参考书目：LeMahieu，R.A.；Carson，M；Nason，W.C；Parrish， D.R.；Welton，A.F.；Baruth，H.W.；Yaremko，B.J.Med Chem.1983， 26，420。

                         实施例1

5-[-1-(4-{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-5，7-二甲氧基-4-   氧-4h-3-苯并吡喃基氧基]乙氧基}苯基)亚乙基]-1，3-噻唑烷-2，

                          4-二酮

将制备3中获得的化合物(31g，59.6mmol)、噻唑烯-1，3- 二酮(40g，341mmol)、苯甲酸(14.5g，118.8mmol)和哌啶(10.1 g，118.8mmol)的混合物置于1L单颈圆底烧瓶中，加入甲苯(600mL) 至该混合物。该圆底烧瓶安装有连接至回流冷凝器的迪安-斯达克装 置。在氮氛下加热回流反应混合物48小时。冷却反应混合物至25℃ 并让其通过硅胶柱。使用0.5-1％MeOH/CHCl3(5L)洗脱产物以 得到22g(60％)米色(off white)固体状的标题化合物。Mp：205-206 ℃。

IR：？max(KBr，cm-1)：3220，1735，1698，1627，1604；

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ9.07(bs，1H，D2O可交换)， 7.76-7.69(m，2H)，7.26(d，J＝8.30Hz，2H)，6.90(d，J＝8.79 Hz，1H)，6.81(d，J＝8.79Hz，2H)，6.52(s，1H)，6.37(s， 1H)，4.47(t，J＝4.40Hz，2H)，4.29(t，J＝4.40Hz，2H)，3.97 (s，3H)，3.93(s，3H)，3.91(s，6H)，2.69(s，3H)； 质量(ES方法)：619(M+，100)。

                         实施例2

实施例2根据实施例1中提供的方法制备。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ12(s，D2O可交换)，7.68-7.44 (m，4H)，7.10-6.84(m，4H)，6.51(s，1H)，4.37-4.33(m， 4H)，3.90(s，3H)，3.85(s，3H)，3.76(s，3H)，3.71(s， 3H)，2.50(s，3H)。Mp：120-124℃。

                         实施例3

实施例3根据实施例1中提供的方法制备。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.65(s，D2O可交换)，7.75-7.71 (m，2H)，7.28-7.23(m，2H)，6.90-6.79(m，2H)，6.70(s， 1H)，6.53(s，1H)，6.37(s，1H)，4.49(s，2H)，4.25(s， 2H)，3.97(s，3H)，3.91(s，9H)，2.68(s，3H)。Mp：210-214 ℃。

                         实施例4

实施例4根据实施例1中提供的方法制备。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ9.18(s，D2O可交换，1H)，7.92 (s，1H)，7.91-7.81(m，1H)，7.69(s，1H)，6.95(d，J＝8.79 Hz，1H)，6.65(s，2H)，6.54(s，1H)，6.34(s，1H)，4.42 (s，4H)，3.95(s，6H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.80 (s，6H)。Mp：207-210℃。

                         实施例5

实施例5根据实施例1中提供的方法制备。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.79(d，J＝8.36Hz，2H)，7.66 (s，2H)，7.27(d，J＝9.7Hz，2H)，6.94(d，J＝8.9Hz，1H)， 6.5(s，1H)，6.36(s，1H)，4.22(t，J＝6.74Hz，2H)，3.96 (s，3H)，3.95(s，3H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3.39 (t，J＝6.74Hz，2H)，2.54(s，3H)。Mp：138-142℃。

                         实施例6

实施例6根据实施例1中提供的方法制备。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.72-7.67(d，J＝10.78，3H)， 6.86(d，J＝8.36Hz，1H)，6.64-6.52(m，3H)，6.37(s，1H)， 4.47(s，2H)，4.27(s，2H)，3.98(s，3H)，3.91(s，9H)， 2.53(s，3H)，2.51(s，3H)。Mp：126-130℃。

                         实施例7

实施例7根据实施例1中提供的方法制备。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.31(s，D2O可交换，1H)，7.73 (d，J＝8.3Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.36(d，J＝10.2Hz，2H)， 7.28(m，2H)，7.0l(d，J＝8.79Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.43 (s，1H)，4.2(s，2H)，4.0(s，3H)，3.97(s，3H)，3.95(s， 3H)，3.93(s，3H)，3.56(s，2H)，2.7(s，3H)。Mp：192-195 ℃。

                         实施例8

实施例8根据实施例1中提供的方法制备。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.17(s，D2O可交换，1H)，7.76 (d，J＝8.3Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.28(s，1H)，7.11(m， 1H)，6.98-6.89(m，2H)，6.52(s，1H)，6.37(s，1H)，4.48 (bs，2H)，4.41(bs，2H)，3.97(s，3H)，3.91(s，9H)， 3.13(t，J＝7.3Hz，2H)，1.6-1.4(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz， 3H)。Mp：204-208℃。

                         实施例9

实施例9根据实施例1中提供的方法制备。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.27(s，D2O可交换，1H)，7.76 (d，J＝8.53Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.34(s，1H)，7.17(m， 1H)，6.97-6.89(m，2H)，6.53(s，1H)，6.37(s，1H)，4.5 (s，2H)，4.4(s，2H)，3.98(s，3H)，3.92(s，9H)，2.68 (s，3H)。Mp：230-233℃。

                         实施例10

实施例10根据实施例1中提供的方法制备。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.25(s，D2O可交换，1H)，7.75 (d，J＝6.74Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.51(s，1H)，7.21(s， 1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，6.52(s，1H)，6.37(s，1H)， 4.5(bs，2H)，4.39(bs，2H)，3.98(s，3H)，3.91(s，6H)， 3.90(s，3H)，2.69(s，3H)。

Mp：235-236℃。

                         实施例11

实施例11根据实施例1中提供的方法制备。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.74(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69 (s，1H)，7.24(d，J＝7.9Hz，2H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)， 6.83(d，J＝6.10Hz，2H)，6.76(s，1H)，6.5(s，1H)，4.33(s， 2H)，4.2(s，2H)，3.90(s，3H)，3.85(s，3H)，3.81(s， 3H)，3.77(s，3H)，2.53(s，3H)。Mp：225-228℃。

                         实施例12

实施例12根据实施例1中提供的方法制备。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.76-7.69(m，2H)，7.3(d， J＝8.3Hz，2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87-6.84(m，3H)， 6.50(s，1H)，4.33(s，2H)，4.22(s，2H)，3.90(s，3H)， 3.85(s，3H)，3.81(s，3H)，3.77(s，3H)，2.51(s，3H)。 Mp：195-198℃。

                         实施例13

5-[-1-(4-{2-[6-氟代-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧-4H-3-苯并吡 喃基氧基]乙氧基}苯基)亚乙基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮

将制备8中获得的化合物(0.35g，0.72mmol)、噻唑烯 (thiazolidene)-1，3-二酮(0.54g，4.68mmol)、苯甲酸(0.19 g，1.56mmol)和哌啶(0.13g，1.56mol)的混合物置于50mL单 颈圆底烧瓶中，加入甲苯(15mL)至该混合物。该圆底烧瓶安装有连 接至回流冷凝器的迪安-斯达克装置。在氮氛下加热回流反应混合物 48小时。冷却反应混合物至25℃并让其通过硅胶柱。使用0.5-1％MeOH/CHCl3(5L)洗脱产物以得到0.32g(75％)米色固体状的标题化 合物。Mp：210-212℃。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ12.2(s，D2O可交换，H)，8.14 (d，J＝8.87Hz，2H)，7.91-7.77(m，1H)，7.71(d，J＝8.6Hz， 2H)，7.36(d，J＝8.59Hz，2H)，7.02(d，J＝9.14Hz，2H)，6.92 (d，J＝8.59Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.24(s，2H)，3.81(s， 3H)，2.5(s，3H)。

                         实施例14

根据实施例13中提供的方法制备该化合物。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ12.2(s，D2O可交换，1H)，8.14 (d，J＝8.87Hz，2H)，7.91-7.784(m，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz， 2H)，7.38-7.34(d，J＝8.59Hz，2H)，7.02(d，J＝9.14Hz，2H)， 6.92(d，J＝8.59Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.24(s，2H)，3.81 (s，3H)，2.5(s，3H)。Mp：227-230℃。

                         实施例15

该化合物根据实施例13中提供的方法制备。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ12.21(s，D2O可交换，1H)， 8.1(m，2H)，7.85-7.74(m，3H)，7.23(m，2H)，7.02(d，J＝7.79 Hz，2H)，6.62(d，J＝8.06Hz，2H)，6.44(s，D2O可交换，1H)， 4.14(s，2H)，3.82(s，3H)，3.35(s，2H)，2.5(s，3H)。 Mp：182-185℃。

                         实施例16

该化合物根据实施例13中提供的方法制备。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ12.2(s，D2O可交换，1H)，8.13 (d，J＝3.23Hz，1H)，7.99(d，J＝5.1Hz 1H)，7.71(m，1H)， 7.73-7.69(d，J＝8.05Hz，2H)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H)，7.31 (m，1H)，7.00(d，J＝8.85Hz，2H)，4.62(s，2H)，4.43(s， 2H)，2.5(s，3H)。Mp：238-240℃。

                         实施例17

该化合物根据实施例13中提供的方法制备。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ12.31(s，D2O可交换，1H)， 8.13(d，J＝3.8Hz，1H)，7.96(d，J＝5.1Hz，1H)，7.85-7.77 (m，1H)，7.71(d，J＝8.33Hz，2H)，7.4-7.3(m，2H)，6.96 (d，J＝8.87Hz，2H)，6.93-6.92(m，1H)，4.62(s，2H)，4.4 (s，2H)，2.5(s，3H)。Mp：218-220。

                         实施例18

该化合物根据实施例13中提供的方法制备。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ12.1(s，D2O可交换，1H)，8.08 (d，J＝2.95Hz，1H)，7.99(d，J＝4.83Hz 2H)，7.91-7.78(m， 1H)，7.72(d，J＝8.06Hz，2H)，7.3-7.23(m，2H)，6.65(d， J＝8.59Hz，2H)，6.56(m，D2O可交换，1H)，4.33(t，J＝5.36Hz， 2H)，3.59(t，J＝5.64Hz，2H)，2.62(s，3H)。Mp：218-219℃。

                         实施例19

该化合物根据实施例13中提供的方法制备。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.21-8.14(m，1H)，7.87-7.85 (m，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36-7.26(m，4H)，6.88 (d，J＝8.8Hz，3H)，4.46(s，2H)，4.21(s，2H)，2.5(s， 3H)。Mp：262-265℃。

                         实施例20

该化合物根据实施例13中提供的方法制备。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ12.27(s，D2O可交换，1H)， 9.35(s，1H)，8.67(d，J＝4.57Hz，1H)，8.48(d，J＝8.33Hz， 1H)，7.97-7.91(m，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.56-7.50 (m，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，6.89(d，J＝8.6Hz 2H)， 4.53(s，2H)，4.23(s，2H)，2.5(s，3H)。Mp：251-254℃。

                         实施例21

该化合物根据实施例13中提供的方法制备。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ10.4(bs，D2O可交换，1H)， 8.06-8.00(m，1H)，7.78-7.65(m，4H)，7.48-7.40(m，2H)， 7.14(d，J＝7.79Hz，2H)，7.01(d，J＝8.86Hz，1H)，6.84(d， J＝8.06Hz，2H)，6.04(s，2H)，4.44(s，2H)，4.18(s，2H)。 Mp：198-200℃。

                         实施例22

该化合物根据实施例13中提供的方法制备。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ10.43(bs，D2O可交换，1H)， 8.15-8.07(m，2H)，7.96(d，J＝4.88Hz，1H)，7.84-7.73(m， 2H)，7.53-7.46(m，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.19-7.15(d， J＝8.3Hz，2H)，6.92(d，J＝8.79Hz，2H)，4.62(m，2H)，4.32 (m，2H)。Mp：166-168℃。

                         实施例23

该化合物根据实施例13中提供的方法制备。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.12(bs，D2O可交换)，8.08-8.04 (m，3H)，7.83-7.74(m，3H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，7.29 (d，J＝8.3Hz，2H)，6.97(d，J＝8.89Hz，2H)，4.46(m，2H)， 4.24(m，2H)，2.48(s，3H)。Mp：220-222℃。

                         实施例24

5-[1-(4-{2-[1-甲基-4-氧-2-(4-甲苯基)-1，4-二氢-3-喹啉 氧基]乙氧基}苯基}亚甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮

将制备14中获得的化合物(150mg，0.36mmol)、噻唑烯 (thiazolidene)-1，3-二酮(64mg，0.54mmol)、苯甲酸(88mg， 0.72mmol)和哌啶(61mg，0.72mmol)的混合物置于1L单颈圆底 烧瓶中，加入甲苯(600mL)至该混合物。该圆底烧瓶安装有连接至 回流冷凝器的迪安-斯达克装置。在氮氛下加热回流反应混合物48小 时。冷却反应混合物至25℃并让其通过硅胶柱。使用0.5-1％MeOH/ CHCl3(5L)洗脱产物以便得到100mg(54％)褐色固体状的标题化 合物。Mp：250-252℃。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ12.5(s，NH)，8.33(d，1H， J＝8.2Hz)，7.78(m，2H)，7.52-7.22(m，8H)，6.88(d，2H， J＝8.3Hz)，4.23(s，2H)，3.99(s，2H)，3.47(s，3H)，2.34 (s，3H)。

                         实施例25

该化合物根据实施例24中提供的方法制备。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ12.5(s，NH)，8.34(d，1H， J＝7.8Hz)，7.78-7.47(m，11H)，6.90(d，2H，J＝8.4Hz)，4.23 (s，2H)，3.99(s，2H)，3.47(s，3H)。Mp：250-252℃。

                         实施例26

该化合物根据实施例24中提供的方法制备。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ12.22(s，NH)，8.34(d，2H， J＝8.1Hz)，7.8(s，2H)，7.53-7.26(m，6H)，6.82(d，2H， J＝8.3Hz)，4.25(s，2H)，3.97(s，2H)，3.48(s，3H)，2.63 (s，3H)。Mp：196-198。

                         实施例27

该化合物根据实施例24中提供的方法制备。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ12.25(b s，NH)，8.34(d，1H， J＝7.g Hz)，7.78(d，2H，J＝2.9Hz)，7.45-7.28(m，7H)，6.80 (d，2H，J＝8.8Hz)，4.23(s，2H)，3.94(s，2H)，3.48(s， 3H)，2.64(s，3H)，2.35(s，3H)。Mp：228-232℃。

                         实施例28

该化合物根据实施例24中提供的方法制备。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ12.3(NH，1H)，8.33(d，1H， J＝8.2Hz)，7.77(d，2H，J＝3.2Hz)，7.46-7.27(m，6H)，6.95 (d，1H，J＝7.5Hz)，6.78(d，2H，J＝8.8Hz)，4.22(s，2H)， 3.92(s，2H)，3.46(s，3H)，2.62(s，3H)，2.33(s，3H)。 Mp：210-212℃。

                         实施例29

3-(4-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5，7-二甲氧基-4-氧-4H- 苯并吡喃-3-基氧基]-乙氧基}-苯甲酰基氨基)-2-(甲苯-4-磺酰基

                      氨基)-丙酸乙酯

于25-35℃在氮氛下将EDCI(1.64g，8.61mmol)、HOBt(1g， 7.46mmol)和N-甲基吗啉(2.0g，20.09mmol)加入至DMF(20mL) 中的制备17中获得的4-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5，7-二甲氧 基-4-氧-4H-苯并吡喃-3-基氧基]-乙氧基}-苯甲酸(3g，5.74mmol)、 制备19中获得的3-氨基-2-(甲苯-4-磺酰氨基)丙酸乙酯(2.22g， 6.89mmol)的溶液中。在同样的温度下搅拌混合物12小时。反应完 成后将混合物倾注入水中(60mL)并搅拌30分钟。过滤分离的固体， 用水(2×20mL)洗涤并在真空下干燥。通过结晶化从乙醇中将粗产 品进一步纯化以得到51％产率(2.3g)的目标产品。

1HNMR(CDCl3，200MHz)，7.73-7.65(m，5H)，7.25(d，J＝8.8Hz， 2H)，6.88-6.73(m，4H)，6.52(d，J＝2Hz，1H)，6.36(d，J＝2Hz， 1H)，5.91(d，J＝7.8Hz，D2O可交换，1H)，4.47(m，2H)，4.23 (m，2H)，4.10-3.91(m，16H)，3.8(m，1H)，2.37(s，3H)， 1.14(t，J＝7.3Hz，3H)。

                         实施例30

该化合物根据实施例29中提供的方法制备。

H1NMR(CDCl3，200MHz)，10.06(m，D2O可交换，1H)，8.82 (s，1H)，8.17-8.06(m，2H)，7.74(d，J＝8.3Hz，2H)，7.27-7.19 (m，3H)，6.24(d，J＝7.8Hz，D2O可交换，1H)，4.15-4.01(m， 3H)，3.84-3.70(m，2H)，3.77-3.51(m，1H)，2.31(s，3H)， 1.41(d，J＝6.3Hz，1H)，1.25-1.13(m，5H)。

                         实施例31

该化合物根据实施例29中提供的方法制备。

H1NMR(CDCl3，200MHz)，9.30(bs，D2O可交换，1H)，7.76 (d，J＝8.1Hz，2H)，7.60(d，J＝6Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.21 (d，J＝8.1Hz，2H)，6.99(d，J＝7.5Hz，1H)，6.76(d，J＝9.0Hz， D2O可交换，1H)，6.53(s，1H)，6.41(s，1H)，4.17(m，2H)， 4.02-3.86(m，15H)，3.46-3.39(m，2H)，2.35(s，3H)，1.06 (t，J＝7.0Hz，3H)。

                         实施例32

该化合物根据实施例29中提供的方法制备。

H1NMR(DMSO-d6，200MHz)，8.32(d，J＝8.8Hz，2H)，8.10 (d，J＝8.0Hz，1H)，7.80-7.50(m，7H)，7.28(d，J＝7.8Hz，2H)， 7.03(d，J＝8.60Hz，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，2H)，4.43(m，2H)， 4.37-4.26(m，2H)，4.07-4.03(m，2H)，3.79(m，8H)，3.47 (m，1H)，2.30(s，3H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。

                         实施例33

该化合物根据实施例29中提供的方法制备。

H1NMR(DMSO-d6，200MHz)，8.32(d，J＝8.0Hz，2H)，8.17 (d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.69-7.47(m，7H)， 7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，6.73(d，J＝8.9Hz，2H)，4.39(bs，2H)， 4.07(bs，2H)，3.82-3.75(m，2H)，3.34(m，3H)，2.30(s， 3H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)。

                         实施例34

该化合物根据实施例29中提供的方法制备。

H1NMR(CDCl3，200MHz)，8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，8.05(d， J＝8.6Hz，2H)，7.73-7.65(m，5H)，7.52(d，J＝7.9Hz，1H)， 7.40(t，J＝7.0Hz，1H)，7.24-7.18(m，4H)，6.74(d，J＝8.6Hz， 2H)，6.64(m，D2O可交换，1H)，5.69(d，J＝7.3Hz，D2O可交换， 1H)，4.52(m，2H)，4.22(m，2H)，4.10-3.99(m，3H)，3.95-3.85 (m，1H)，3.69-3.59(m，1H)，2.48(s，3H)，2.37(s，3H)， 1.13(t，J＝7.0Hz，3H)。

                         实施例35

该化合物根据实施例29中提供的方法制备。

H1NMR(CDCl3，200MHz)，7.87-7.84(m，1H)，7.70-7.64(m， 3H)，6.93-6.72(m，5H)，6.53(d，J＝3.0Hz，1H)，6.37-6.29 (m，2H)，4.46(m，2H)，4.23(m，2H)，4.17-4.06(m，2H)， 3.96-3.74(m，15H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)。

                         实施例36

该化合物根据实施例29中提供的方法制备。

H1NMR(CDCl3，200MHz)，8.25(d，J＝7.81Hz，1H)，8.13 (d，J＝8.8Hz，2H)，7.70-7.67(m，3H)，7.54(d，J＝8.3Hz， 1H)，7.41(t，J＝7.3Hz，1H)，7.29-7.24(m，4H)，7.14(d， J＝8.3Hz，2H)，6.77(d，J＝8.3Hz，2H)，6.01(m，1H，D20可 交换)，5.65(d，J＝8.4Hz，1H，D2O可交换)，4.52-4.51(m，2H)， 4.21(m，2H)，4.02-3.92(m，3H)，3.59-3.40(m，4H)，2.51 (s，3H)，2.40(s，3H)，1.06(t，J＝7.3Hz，3H)。

                         实施例37

该化合物根据实施例29中提供的方法制备。

H1NMR(CDCl3，200MHz)7.75-7.66(m，3H)，7.29(m，2H)， 7.09(d，J＝8.3Hz，2H)，6.91(d，J＝9.3Hz，2H)，6.72(d， J＝8.3Hz，2H)，6.52(s，1H)，6.36(s，1H)，5.99(m，D2O可 交换，1H)，5.62(d，J＝7.7Hz，D2O可交换，1H)，4.46(m，2H)， 4.20(m，2H)，4.14-3.87(m，16H)，3.49(m，3H)，2.40(s， 3H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)。

                         实施例38

该化合物根据实施例29中提供的方法制备。

H1NMR(CDCl3，200MHz)7.67-7.59(m，3H)，7.26-7.23(m， 3H)，7.15-7.10(m，3H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，6.01(bs， D2O可交换，1H)，5.78(bs，D2O可交换，1H)，4.39-4.30(m，4H)， 3.98-3.88(m，10H)，3.60-3.36(m，3H)，2.38(s，3H)，1.06 (t，J＝7.0Hz，3H)。

                         实施例39

该化合物根据实施例29中提供的方法制备。

H1NMR(CDCl3，200MHz)8.30(s，D2O可交换，1H)，8.26(s， 1H)，7.69-7.57(m，4H)，7.47(s，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz， 2H)，7.14(s，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，2H)，4.36(bs，4H)， 4.02(m，1H)，3.92-3.87(m，9H)，3.33(m，1H)，2.27(s，3H)， 0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。

                         实施例40

该化合物根据实施例29中提供的方法制备。

H1NMR(CDCl3，200MHz)8.13(s，1H)，7.89-7.78(m，1H)， 7.69(d，J＝8.0Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.12(s，1H)，6.96-6.74 (m，4H)，6.35(d，J＝8.1Hz，1H)，4.41-4.31(m，4H)，4.21-4.17 (m，1H)，4.13-4.02(m，2H)，3.99(s，6H)，3.86-3.84(m， 1H)，3.78-3.68(m，1H)，1.15(t，J＝7.3Hz，3H)。

                         实施例41

该化合物根据实施例29中提供的方法制备。

H1NMR NMR(CDCl3，200MHz)：δ8.09(d，2H，J＝8.8Hz)， 7.58(d，2H，J＝8.3Hz)，7.26(m，3H)，6.98(d，2H，J＝8.3Hz)， 5.18(s，2H)，4.77(s，2H)，4.30(s，3H)，4.03(s，3H)， 3.95(s，3H)，3.55-3.40(m，1H)，3.07-2.95(q，2H，J＝7.3Hz)， 2.37(s，3H)，1.98-1.87(q，2H，J＝7.8Hz)，1.13-1.03(m，6H)。

                         实施例42

该化合物根据实施例29中提供的方法制备。

H1NMR(CDCl3，200MHz)：δ12.0(bs，1H)，8.43(m，3H)， 7.9(m，1H)，7.75(m，2H)，7.55-7.10(m，5H)，6.05(s，1H)， 5.39(s，1H)，4.2(m，2H)，4.0-3.6(m，8H)，2.4(s，3H)， 1.3-0.9(m，3H)。

                         实施例43

3-(4-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5，7-二甲氧基-4-氧-4H- 苯并吡喃-3-基氧基]-乙氧基}-苯甲酰氨基)-2-(甲苯-4-磺酰基氨

                         基)-丙酸

于25-35℃将水中(5mL)的K2CO3(300mg，2.19mmol)溶液 加入至乙醇(10mL)和二_烷(10mL)混合物中的、在实施例29 中获得的3-(4-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5，7-二甲氧基-4- 氧-4H-苯并吡喃-3-基氧基]-乙氧基}-苯甲酰基氨基)-2-(甲苯-4- 磺酰基氨基)-丙酸的乙酯溶液(500mg，0.73mmol)中并在同样的温 度下搅拌混合物24小时。随后在真空下将溶剂从混合物中移除并用冷 HCl酸化残余物。过滤分离的固体，用冷水(2×5mL)洗涤，并在 真空下干燥以得到52％产率(250mg)的目标酸。

1HNMR(DMSO-d6，200MHz)12.9(bs，D2O可交换，1H)，8.32 (s，D2O可交换，1H)，8.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72-7.63(m， 4H)，7.32(d，J＝7.3Hz，2H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，6.86(s， 1H)，6.52(s，1H)，4.26(s，2H)，3.90-3.82(m，15H)，2.33 (s，3H)。

                         实施例44

该化合物根据实施例43中提供的方法制备。

H1NMR(DMSO-d6，200MHz)d12.9(bs，D2O可交换，1H)，8.32 (s，D2O可交换，1H)，8.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72-7.63(m， 4H)，7.32(d，J＝7.3Hz，2H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，6.86(s， 1H)，6.52(s，1H)，4.26(s，2H)，3.90-3.82(m，15H)，2.33 (s，3H)。

                         实施例45

该化合物根据实施例43中提供的方法制备。

H1NMR(DMSO-d6，200MHz)：d9.72(bs，D2O可交换，1H)， 8.59(s，1H)，8.37(d，J＝6.2Hz，1H)，8.14(d，J＝9.4Hz，1H)， 7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，3.76-3.43(m， 4H)，2.49(s，3H)，1.31(d，J＝6.0Hz，2H)，1.11(s，2H)。

                         实施例46

5-[(E，Z)-1-(4-{2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-7- 氧-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑[4，3-d]嘧啶-6-基]乙氨基}苯基)亚

              乙基]1，3-噻唑烷-2，4-二酮

将制备23中获得的1-(4-{2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲 基-7-氧-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑[4，3-d]嘧啶-6-基]乙氨基}苯 基)-1-乙酮(2.4g，4.91mmol)、噻唑烯-2，4-二酮(2.87g， 24.54mmol)、苯甲酸(1.20g，9.81mmol)和哌啶(0.84g，9.81 mmol)的混合物置于100mL单颈圆底烧瓶中，加入甲苯(60mL)至 该烧瓶。

圆底烧瓶(RBF)安装有连接至回流冷凝器的迪安-斯达克装置。 在氮氛下加热回流反应混合物35小时。冷却反应混合物至25℃并搅 拌1小时。过滤出形成的固体产物。在异丙醇(5mL)中捣碎固体获 得纯的产物，过滤出纯的产物并在真空下干燥以得到淡绿色固体状的 标题化合物(1.51g，2.56mmol)。

Mp：215-218℃。

IR：vmax(KBr，cm-1)：3380，2956，1679；

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ12.1(bs，D2O可交换，1H)， 7.95(d，J＝6.98Hz，2H)，7.22(d，J＝8.6Hz，2H)，7.03(d， J＝7.86Hz，1H)，6.70(d，J＝8.59Hz，2H)，6.53(bs，D2O可交 换，1H)，4.82(m，2H)，4.07(s，3H)，3.84(s，3H)，3.81 (s，3H)，3.67(m，2H)，2.90(t，J＝7.25Hz，2H)，2.59(s， 3H)，1.88-1.77(m，2H)，0.95(t，J＝7.25Hz，3H)； 质量(ESMS)：589(MH+，100)，纯度＝94.5％。

                         实施例47

该化合物根据实施例43中提供的方法制备。

H1NMR：d 12.5(bs，D2O可交换，1H)，8.40-8.42(m，2H)， 7.75(s，1H)，7.59-7.50(m，5H)，7.19(d，J＝8.3Hz，2H)， 5.07(m，2H)，4.62(m，2H)，4.10(s，3H)，2.95(t，J＝7.32Hz， 2H)，1.86-1.83(m，2H)，0.97(t，J＝7.32Hz，3H)

                         实施例48

该化合物根据实施例46中提供的方法制备。

H1NMR：d 12.4(bs，D2O可交换，1H)，8.36(m，2H)，7.48-7.31 (m，7H)，4.94(m，2H)，4.05(s，3H)，3.64(m，2H)，2.91 (m，2H)，2.60(s，3H)，1.85-1.82(m，2H)，0.98(t，J＝6.84Hz， 3H)

                         实施例49

该化合物根据实施例46中提供的方法制备。

H1NMR：d 12.28(bs，D2O可交换，1H)，7.93(m，2H)，7.49-7.29 (m，4H)，7.04(d，J＝8.86Hz，1H)，4.93(m，2H)，4.04(s， 3H)，3.83(s，3H)，3.82(s，3H)，3.64(m，2H)，2.90(t， J＝7.52Hz，2H)，2.59(s，3H)，1.89-1.78(m，2H)，0.96(t， J＝7.25Hz，3H)。

                         实施例50

该化合物根据实施例46中提供的方法制备。

H1NMR：d 7.95-7.90(m，2H)，7.67(s，1H)，7.44-7.33(m， 3H)，6.95(d，J＝8.63Hz，2H)，4.65-4.59(m，2H)，4.33-4.21 (m，7H)，3.03(m，4H)，2.80(t，J＝7.25Hz，2H)，2.53-2.34 (m，4H)，2.23(s，3H)，1.79-1.69(m，2H)，1.30(t，J＝6.99Hz， 3H)，0.95(t，J＝7.25Hz，3H)。

                         实施例51

该化合物根据实施例46中提供的方法制备。

H1NMR：d7.34-7.16(m，7H)，6.97-6.88(m，2H)，4.42(s， 2H)，4.37-4.22(m，4H)，4.18(s，3H)，2.84(t，J＝7.33Hz， 2H)，2.63(s，3H)，1.83-1.72(m，2H)，0.93(t，J＝7.32Hz， 3H)。

                         实施例52

该化合物根据实施例46中提供的方法制备。

H1NMR：d 12.5(bs，D2O可交换，1H)，7.98(d，J＝7.53Hz， 2H)，7.72(s，1H)，7.51(d，J＝8.59Hz，2H)，7.08-7.01(m， 3H)，4.76(m，2H)，4.18(m，2H)，4.1(s，3H)，3.85(s， 3H)，3.81(s，3H)，2.91(t，J＝6.99Hz，2H)，2.08-2.04(m， 4H)，1.89-1.78(m，2H)，0.97(t，J＝7.25Hz，3H)。

                         实施例53

该化合物根据实施例46中提供的方法制备。

H1NMR：d 12.52(bs，D2O可交换，1H)，8.01-7.96(m，2H)， 7.72(s，1H)，7.3(d，J＝8.64Hz，2H)，7.12-7.02(m，3H)， 4.85-4.8(m，2H)，4.4-4.32(m，2H)，4.13(s，3H)，3.85(s， 3H)，3.82(s，3H)，2.91(t，J＝7.25Hz，2H)，2.5-2.39(m， 2H)，1.86-1.82(m，2H)，0.97(t，J＝7.26Hz，3H)。

                         实施例54

该化合物根据实施例46中提供的方法制备。

H1NMR：d 12.25(bs，D2O可交换，1H)，8.01-7.96(m，2H)， 7.42-6.97(m，5H)，5.02(m，2H)，4.56(m，2H)，4.07(s， 3H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，2.91(t，J＝7.25，2H)， 3.36(s，3H)，1.89-1.78(m，2H)，0.97(t，J＝7.25Hz，3H)。

                         实施例55

该化合物根据实施例46中提供的方法制备。

H1NMR：d 8.52(bs，D2O可交换，1H)，8.07(d，J＝6.72Hz， 2H)，7.41-7.33(m，2H)，6.97-6.92(m，3H)，5.07(m，2H)， 4.49-4.48(m，2H)，4.19(s，3H)，4.02(s，3H)，3.96(s， 3H)，3.03(t，J＝7.52Hz，2H)，2.69(s，3H)，1.98-1.86(m， 2H)，1.04(t，J＝7.25Hz，3H)。

                         实施例56

5-[1-(3-氟-4-{2-[2-(4-氟-苯基)-1-苯基-4-氧-1，4-二氢 -喹啉-3-基氧基]-乙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮

将化合物3-[2-(4-乙酰基-2-氟-苯氧基)-乙氧基]-2-(4-氟- 苯基)-1-甲基-1H-喹啉-4-酮(0.45g，1.0mmol)、2，4-噻唑烯 二酮(0.703g，6.01mmol)、苯甲酸(225mg，1.84mmol)和哌 啶(150mg，1.76mmol)的混合物置于单颈圆底烧瓶中，加入甲苯(50 mL)至该单颈圆底烧瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器的迪安-斯达克 装置。在氮氛下加热回流反应混合物72小时。冷却反应混合物至25 ℃并将其浓缩。使用1％MeOH-CHCl3，通过柱层析纯化残余物以得到209 mg(38％)白色固体状的标题化合物。

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：d 12.31(bs，D2O可交换，NH)， 8.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝3.2Hz，2H)，7.50-6.99 (m，8H)，4.27(s，2H)，4.06(s，2H)，3.47(s，3H)，2.64 (s，3H)。

Mp：220-222℃

                         实施例57

5-[1-(3-氯-4-{2-[2-(2-氟-苯基)-1-甲基-4-氧-1，4-二氢   -喹啉-3-基氧基]-乙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮

将化合物3-[2-(4-乙酰基-2-氯-苯氧基)-乙氧基]-2-(2-氟- 苯基)-1-甲基-1H-喹啉-4-酮(400mg，0.86mmol)、2，4-噻唑烯 二酮(504mg，4.3mmol)、苯甲酸(250mg，2.04mmol)和哌啶 (160mg，1.88mmol)的混合物置于50mL单颈圆底烧瓶中，加入甲 苯(50mL)至该单颈圆底烧瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器的迪安 -斯克达装置。在氮氛下加热回流反应混合物48小时。冷却反应混合 物至25℃并在真空下将其浓缩。用柱层析纯化残余物后用醚洗涤以得 到209mg(41％)米色固体状的标题化合物。

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：d 12.39(s，NH)，8.43(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.89(d，J＝3.0Hz，2H)，7.54(s，4H)，7.41-7.27 (m，3H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.16(s， 2H)，3.59(s，3H)，2.71(s，3H)。

Mp：220-222℃

                         实施例58

5-[1-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-1-甲基-4-氧-1，4-二氢-喹啉 -3-基氧基]-乙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮

将化合物3-[2-(4-乙酰基-苯氧基)-乙氧基]-2-(4-氟-苯基) -1-甲基-1H-喹啉-4-酮(39g，9mmol)、2，4-噻唑烯二酮(63.5g， 54mmol)、苯甲酸(22.2g，18.1mmol)和哌啶(16g，18.79mmol) 的混合物置于单颈圆底烧瓶中，加入甲苯(500mL)至该单颈圆底烧 瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器的迪安-斯达克装置。在氮氛下加热 回流反应混合物48小时。将反应混合物冷却至25℃并在真空下浓缩。 使用0-1％MeOH-CHCl3通过柱层析纯化残余物以得到24g(50％)浅 褐色固体状的标题化合物。

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：d 12.09(bs，D2O可交换，1H)， 8.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝3.4Hz，2H)，7.53-7.22(m， 7H)，6.82(d，J＝8.2Hz，2H)，4.23(s，2H)，3.96(s，2H)， 3.48(s，3H)，2.64(s，3H)。

Mp：228-230℃

                         实施例59

5-[1-(3-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-氟-4-氧-4H-苯并 吡喃-3-基氧基]-乙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮

将化合物3-[2-(3-乙酰基-苯氧基)-乙氧基]-2-(3，4-二甲氧 基-苯基)-6-氟代-苯并吡喃-4-酮(0.5g，1.04mmol)、2，4-噻唑 烯二酮(0.79g，6.6mmol)、苯甲酸(0.27g，2.2mmol)和哌啶 (0.19g，2.23mmol)的混合物置于单颈圆底烧瓶中，加入甲苯(35 mL)至该单颈圆底烧瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器的迪安-斯达克 装置。在氮氛下加热回流反应混合物48小时。将反应混合物冷却至 25℃，在室温下搅拌6小时并过滤。将固体在i-PrOH(20mL)中捣 碎并过滤得到0.38g(63％)米色固体状的标题化合物。

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：d 12.88(b s，D2O可交换，1H)， 7.89-7.71(m，5H)，7.28(s，1H)，7.06(d，J＝8.6Hz，1H)， 6.96(d，J＝7.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.32Hz，1H)，6.75(s， 1H)，4.43(s，2H)，4.20(s，2H)，3.76(s，3H)，2.6(s， 3H)。

Mp：228-230℃

                         实施例60

5-[1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-4-氧-1，4-二氢-喹啉

-3-基氧基]-乙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮

将化合物3-[2-(4-乙酰基-苯氧基)-乙氧基]-2-(4-氯-苯基) -1-甲基-1H-喹啉-4-酮(1.19g，2.45mmol)、2，4-噻唑烯二酮(1.72 g，14.70mmol)、苯甲酸(0.59g，4.83mmol)和哌啶(0.415g， 4.82mmol)的混合物置于单颈圆底烧瓶中，加入甲苯(100mL)至该 单颈圆底烧瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器的迪安-斯达克装置。在 氮氛下加热回流反应混合物72小时。将反应混合物冷却至25℃并在 真空下浓缩。使用6％MeOH-CHCl3通过柱层析纯化残余物以得到0.73 g(30％)浅褐色固体状的标题化合物。

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：8.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.79 (s，2H)，7.97-7.32(m，7H)，6.79(d，J＝8.5Hz，2H)，4.24 (s，2H)，3.96(s，2H)，3.47(s，3H)，2.69(s，3H)。

Mp：238-240℃

                       实施例61

5-[1-(3-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1-甲基-4-氧-1，4-二氢- 喹啉-3-基氧基]-乙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮

将化合物3-[2-(3-乙酰基-苯氧基)-乙氧基]-2-(3，4-二氟- 苯基)-1-甲基-1H-喹啉-4-酮(1.0g，2.22mmol)、2，4-噻唑烯 二酮(1.56g，13.36mmol)、苯甲酸(325mg，2.67mmol)和哌 啶(325mg，3.82mmol)的混合物置于单颈圆底烧瓶中，加入甲苯(30 mL)至该单颈圆底烧瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器的迪安-斯达克 装置。在氮氛下加热回流反应混合物72小时。冷却反应混合物至25℃ 并将其浓缩。通过柱层析纯化残余物以得到488mg(40％)浅褐色固 体状的标题化合物。

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：d 12.31(NH，1H)，8.32(d，1H， J＝7.8Hz)，7.81(s，2H)，7.62-7.30(m，5H)，6.95(d，1H， J＝7.8Hz)，6.77(d，2H，J＝9.7Hz)，4.26(s，2H)，3.95(s， 2H)，3.49(s，3H)，2.64(s，3H)。

Mp：236-240℃

                         实施例62

5-[1-(4-{2-[1-乙基-2-(4-氟-苯基)-4-氧-1，4-二氢-喹 啉-3-基氧基]-乙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮

将化合物3-[2-(4-乙酰基-苯氧基)-乙氧基]-1-乙基-2-(4- 氟-苯基)-1H-喹啉-4-酮(0.6g，1.35mmol)、2，4-噻唑烯二酮(0.946 g，8.08mmol)、苯甲酸(200mg，1.64mmol)和哌啶(200mg， 2.35mmol)的混合物置于单颈圆底烧瓶中，加入甲苯(30mL)至该 单颈圆底烧瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器的迪安-斯达克装置。在 氮氛下加热回流反应混合物72小时。冷却反应混合物至25℃并将其 浓缩。使用MeOH-CHCl3通过柱层析纯化残余物以得到333mg(45％) 浅褐色固体状的标题化合物。

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：d 12.09((bs，1H，d2O可交换)， 8.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.87-7.77(m，2H)，7.55-7.23(m，7H)， 6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，4.23(s，2H)，4.02-3.98(m，4H)， 2.64(s，3H)，1.16(t，J＝6.8Hz，3H)。

Mp：214-216℃

                         实施例63

5-[1-(4-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1-甲基-4-氧-1，4-二氢- 喹啉-3-基氧基]-乙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮

将化合物3-[2-(4-乙酰基-苯氧基)-乙氧基]-2-(3，4-二氟- 苯基)-1-甲基-1H-喹啉-4-酮(1.75g，3.89mmol)、2，4-噻唑烯 二酮(2.74g，23.38mmol)、苯甲酸(475mg，3.89mmol)和哌 啶(331mg，3.89mmol)的混合物置于单颈圆底烧瓶中，加入甲苯(30 mL)至该单颈圆底烧瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器的迪安-斯达克 装置。在氮氛下加热回流反应混合物72小时。冷却反应混合物至25℃ 并将其浓缩。使用MeOH-CHCl3通过柱层析纯化残余物以得到830mg (39％)浅褐色固体状的标题化合物。

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：d 12.24(bs，NH，D2O可交换)， 8.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(s，2H)，7.66-7.32(m，6H)， 6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，4.25(s，2H)，3.97(s，2H)，3.49 (s，3H)，2.64(s，3H)。

Mp：248-250℃

                         实施例64

5-[1-(4-{2-[7-氯-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-4-氧-1，4-二 氢-喹啉-3-基氧基]-乙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮

将化合物3-[2-(4-乙酰基-苯氧基)-乙氧基]-7-氯-2-(4-氟 -苯基)-1-甲基-1H-喹啉-4-酮(0.4g，0.85mmol)、2，4-噻唑烯 二酮(0.502g，4.29mmol)、苯甲酸(190mg，1.55mmol)和哌 啶(145mg，1.70mmol)的混合物置于单颈圆底烧瓶中，加入甲苯(50 mL)至该单颈圆底烧瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器的迪安-斯达克 装置。在氮氛下加热回流反应混合物48小时。冷却反应混合物至25℃ 并将其过滤。回流下用i-PrOH处理固体2小时并随后过滤。用己烷洗 涤并通过柱层析纯化固体以得到200mg(41％)白色固体状的标题化 合物。

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：d 12.10(bs，D2O可交换，1H)， 8.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.48-7.27(m，7H)， 6.82(d，J＝8.0Hz，2H)，4.23(s，2H)，3.95(s，2H)，3.45 (s，3H)，2.63(s，3H)。

Mp：292-296℃

                         实施例65

5-[1-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-1-甲基-4-氧-1，4-二氢-喹啉

-3-基氧基]-乙氨基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮

将化合物3-[2-(4-乙酰基-苯氨基)-乙氧基]-2-(4-氟-苯基) -1-甲基-1H-喹啉-4-酮(0.4g，0.93mmol)、2，4-噻唑烯二酮(0.65 g，5.6mmol)、苯甲酸(225mg，1.84mmol)和哌啶(180mg，2.11 mmol)的混合物置于单颈圆底烧瓶中，加入甲苯(100mL)至该单颈 圆底烧瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器的迪安-斯达克装置。在氮氛 下加热回流反应混合物48小时。冷却反应混合物至25℃并将其浓缩。 使用0-2％MeOH-CHCl3通过柱层析纯化残余物以得到200mg(41％) 黄色固体状的标题化合物。

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：d 8.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.77 (t，J＝8.2Hz，2H)，7.56-7.19(m，6H)，6.56(d，J＝8.3Hz， 2H)，5.99(bs，NH)，3.94-3.92(m，2H)，3.53-3.41(m，4H)， 3.18(s，2H)，2.68(s，3H)。

Mp：130-132℃

                         实施例66

5-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-1-甲基-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-

      基氧基]-乙氧基}-苯亚甲基)-噻唑烷-2，4-二酮

将化合物4-{2-[2-(4-氟-苯基)-1-甲基-4-氧-1，4-二氢-喹 啉-3-基氧基]-乙氧基}-苯甲醛(0.3g，0.719mmol)、2，4-噻唑烯 二酮(0.168g，1.43mmol)、苯甲酸(30mg，0.24mmol)和哌啶 (30mg，0.35mmol)的混合物置于单颈圆底烧瓶中，加入甲苯(50mL) 至该单颈圆底烧瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器的迪安-斯达克装 置。在氮氛下加热回流反应混合物12小时。冷却反应混合物至50℃ 并将其过滤。用热MeOH洗涤残余物并在真空下干燥以得到200mg(54 ％)褐色固体状的标题化合物。

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：d 12.5(s，NH，D2O可交换)，8.35 (d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝3.2Hz，2H)，7.72(s，1H)， 7.51-7.47(m，5H)，7.29-7.25(m，2H)，6.88(d，J＝8.6Hz， 2H)，4.20(s，2H)，3.99(s，2H)，3.50(s，3H)。

Mp：225-228℃

                         实施例67

5-(4-{2-[2-(4-溴-苯基)-1-甲基-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-

     基氧基]-乙氧基}-苯亚甲基)-噻唑烷-2，4-二酮

将化合物4-{2-[2-(4-溴-苯基)-1-甲基-4-氧-1，4-二氢-喹 啉-3-基氧基]-乙氧基}-苯甲醛(0.125g，0.25mmol)、2，4-噻唑 烯二酮(0.178g，1.5mmol)、苯甲酸(63mg，0.51mmol)和哌 啶(45mg，0.52mmol)的混合物置于单颈圆底烧瓶中，加入甲苯(50 mL)至该单颈圆底烧瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器的迪安-斯达克 装置。在氮氛下加热回流反应混合物12小时。冷却反应混合物至25℃ 并将其浓缩。过滤分离的固体，用二乙醚洗涤并在真空下干燥以得到 80mg(53％)浅褐色固体状的标题化合物。

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：d 8.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87-7.39 (m，11H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，4.24(b s，2H)，4.01(bs， 4H)，1.16(t，J＝6.8Hz，3H)。

Mp：151-154℃

                         实施例68

5-[1-(4-{2-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-甲基-4-氧-1，4-二 氢-喹啉-3-基氧基]-乙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮

将化合物3-[2-(4-乙酰基-苯氧基)-乙氧基]-2-(5-氟-2-甲基 -苯基)-1-甲基-1H-喹啉-4-酮(0.25g，0.56mmol)、2，4-噻唑 烯二酮(0.394g，3.37mmol)、苯甲酸(142mg，1.16mmol)和 哌啶(100mg，1.17mmol)的混合物置于单颈圆底烧瓶中，加入甲苯 (50mL)至该单颈圆底烧瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器的迪安- 斯达克装置。在氮氛下加热回流反应混合物48小时。冷却反应混合物 至25℃并将其浓缩。使用3-20％ EtOAc-CHCl3通过柱层析纯化残余 物以得到80mg(26％)褐色固体状的标题化合物。

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：d 12.30(s，D2O可交换，1H)， 8.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(s，2H)，7.47-7.16(m，5H)， 6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝9.1Hz，2H)，4.31-4.26 (m，2H)，3.95(m，2H)，3.52(s，3H)，2.62(s，3H)，2.21 (s，3H)。

Mp：192-196℃

                         实施例69

5-[1-(3-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-甲基-4-氧-1，4-二 氢-喹啉-3-基氧基]-乙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮

将化合物3-[2-(3-乙酰基-苯氧基)-乙氧基]-2-(4-氟-2-甲基 -苯基)-1-甲基-1H-喹啉-4-酮(0.25g，0.56mmol)、2，4-噻唑 烯二酮(0.394g，3.37mmol)、苯甲酸(150mg，1.22mmol)和 哌啶(100mg，1.17mmol)的混合物置于单颈圆底烧瓶中，加入甲苯 (50mL)至该单颈圆底烧瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器的迪安- 斯达克装置。将反应混合物在氮氛下加热使其回流48小时。冷却反应 混合物至25℃并将其浓缩。使用3-20％EtOAc-CHCl3通过柱层析纯化 残余物以便得到褐色固体状的120mg(39％)标题化合物。

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：d 11.22(bs，1H)，8.59(d，J＝7.2 Hz，1H)，7.76-6.63(m，10H)，4.45-4.26(m，2H)，4.0-3.98 (m，2H)，3.58(s，3H)，2.67(s，3H)，2.15(s，3H)。

Mp：225-226℃

                         实施例70

5-[1-(4-{3-[2-(4-氟-苯基)-1-甲基-4-氧-1，4-二氢-喹啉

-3-基氧基]-丙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮

将化合物3-[3-(4-乙酰基-苯氧基)-丙氧基]-2-(4-氟-苯基) -1-甲基-1H-喹啉-4-酮(0.40g，0.898mmol)、2，4-噻唑烯二酮 (0.631g，5.39mmol)、苯甲酸(225mg，1.82mmol)和哌啶(175 mg，2.05mmol)的混合物置于单颈圆底烧瓶中，加入甲苯(30mL) 至该单颈圆底烧瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器的迪安-斯达克装 置。将反应混合物在氮氛下加热使其回流72小时。冷却反应混合物至 25℃并将其浓缩。使用1％MeOH-CHCl3通过柱层析纯化残余物以便得 到白色固体状的130mg(27％)标题化合物。

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：d 12.27(bs，NH，D2O可交换)， 8.30(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(s，2H)，7.55-7.3(m，7H)， 6.88(d，J＝7.8Hz，2H)，4.01(s，2H)，3.62(s，2H)，3.49 (s，3H)，2.68(s，3H)，1.82(s，2H)。

Mp：262-264℃

                         实施例71

5-[1-(3-{3-[2-(4-氟-苯基)-1-甲基-4-氧-1，4-二氢-喹啉

-3-基氧基]-丙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮

将化合物3-[3-(3-乙酰基-苯氧基)-丙氧基]-2-(4-氟-苯基) -1-甲基-1H-喹啉-4-酮(0.45g，1.011mmol)、2，4-噻唑烯二酮 (0.710g，6.06mmol)、苯甲酸(300mg，2.46mmol)和哌啶(300mg， 3.52mmol)的混合物置于单颈圆底烧瓶中，加入甲苯(50mL)至该 单颈圆底烧瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器的迪安-斯达克装置。将 反应混合物在氮氛下加热使其回流72小时。冷却反应混合物至25℃ 并将其浓缩。使用0.3％MeOH-CHCl3通过柱层析纯化残余物以便得到 浅褐色固体状的187mg(34％)标题化合物。

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：d 12.29(NH，1H)，8.31(d，1H， J＝7.8Hz)，7.78(s，2H)，7.56-7.22(m，6H)，6.97(d，1H， J＝7.5Hz)，6.80(d，2H，J＝6.7Hz)，3.99(s，2H)，3.58-3.55 (m，2H)，3.46(s，3H)，2.66(s，3H)，1.79(s，2H)。

Mp：168-170℃

                      实施例72

5-[1-(3-氯-4-{3-[2-(4-氟-苯基)-1-甲基-4-氧-1，4-二氢 -喹啉-3-基氧基]-丙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮

将化合物3-[3-(4-乙酰基-2-氯-苯氧基)-丙氧基]-2-(4-氟- 苯基)-1-甲基-1H-喹啉-4-酮(0.40g，0.86mmol)、2，4-噻唑烯 二酮(0.603g，5.16mmol)、苯甲酸(150mg，1.23mmol)和哌 啶(300mg，3.52mmol)的混合物置于单颈圆底烧瓶中，加入甲苯(50 mL)至该单颈圆底烧瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器的迪安-斯达克 装置。将反应混合物在氮氛下加热使其回流72小时。冷却反应混合物 至25℃并将其浓缩。使用2％MeOH-CHCl3通过柱层析纯化残余物以便 得到浅褐色固体状的140mg(30％)标题化合物。

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：d 12.31(NH，1H)，8.32(d，1H， J＝7.8Hz)，7.80(d，2H，J＝2.9Hz)，7.48-7.13(m，7H)，7.02 (d，1H，J＝8.3Hz)，4.29(s，2H)，4.07(s，2H)，3.47(s， 3H)，2.64(s，3H)，1.82(s，2H)。

Mp：232-234℃

                         实施例73

5-[1-(4-{2-[7-氟-2-(4-氟代-苯基)-1-甲基-4-氧-1，4- 二氢-喹啉-3-基氧基]-乙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮

将化合物3-[2-(4-乙酰基-苯氧基)-乙氧基]-7-氟-2-(4-氟- 苯基)-1-甲基-1H-喹啉-4-酮(0.40g，0.89mmol)、2，4-噻唑烯 二酮(0.521g，4.45mmol)、苯甲酸(200mg，1.63mmol)和哌 啶(150mg，1.76mmol)的混合物置于单颈圆底烧瓶中，加入甲苯(50 mL)至该单颈圆底烧瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器的迪安-斯达克 装置。将反应混合物在氮氛下加热使其回流48小时。冷却反应混合物 至25℃并将其浓缩。使用0.5-1％MeOH-CHCl3通过柱层析纯化残余物 以便得到褐色固体状的100mg(21％)标题化合物。

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：d 12.24(bs，1H)，8.39(t，J＝7.30 Hz，1H)，7.67(d，J＝11.8Hz，1H)，7.52(t，J＝8.30Hz，2H)， 7.36(t，J＝8.80Hz，5H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，4.22(s， 2H)，3.95(s，2H)，3.33(s，3H)，2.63(s，3H)。

Mp：276-278℃

                         实施例74

5-[1-(4-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-7-氟-1-甲基-4-氧-1，4- 二氢-喹啉-3-基氧基]-乙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮

将化合物3-[2-(4-乙酰基-苯氧基)-乙氧基]-2-(3，4-二氟- 苯基)-7-氟-1-甲基-1H-喹啉-4-酮(0.40g，0.85mmol)、2，4- 噻唑烯二酮(0.50g，4.28mmol)、苯甲酸(190mg，1.55mmol) 和哌啶(145mg，1.70mmol)的混合物置于单颈圆底烧瓶中，加入甲 苯(50mL)至该单颈圆底烧瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器的迪安 -斯达克装置。将反应混合物在氮氛下加热使其回流48小时。冷却反 应混合物至50℃，过滤并用热的甲苯洗涤。在回流时用甲苯处理固 体10小时，过滤，用热的MeOH洗涤并将其干燥以便得到白色固体状 的125mg(26％)标题化合物。

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：d 12.23(s，1H)，8.39(t，J＝8.6 Hz，1H)，7.68-7.32(m，7H)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H)，4.25 (s，2H)，3.97(s，2H)，3.43(s，3H)，2.64(s，3H)。

Mp：270-272℃

                         实施例75

5-[1-(4-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1-甲基-4-氧-1，4-二氢- 喹啉-3-基氧基]-乙氧基}-3-氟-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮

将化合物3-[2-(4-乙酰基-2-氟-苯氧基)-乙氧基]-2-(3，4- 二氟-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-4-酮(0.40g，0.856mmol)、2，4- 噻唑烯二酮(0.701g，5.99mmol)、苯甲酸(200mg，1.64mmol) 和哌啶(200mg，2.35mmol)的混合物置于单颈圆底烧瓶中，加入甲 苯(30mL)至该单颈圆底烧瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器的迪安 -斯达克装置。将反应混合物在氮氛下加热使其回流72小时。冷却反 应混合物至25℃并将其浓缩。使用1-2％MeOH-CHCl3通过柱层析纯化 残余物以便得到浅褐色固体状的170mg(35％)标题化合物。

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：d 12.29(NH，1H)，8.32(d，1H， J＝7.8Hz)，7.80(d，2H，J＝2.9Hz)，7.62-6.99(m，7H)，4.28 (s，2H)，4.07(s，2H)，3.48(s，3H)，2.64(s，3H)。

Mp：204-206℃

                         实施例76

5-[1-(4-{2-[7-氯-2-(3，4-二氟-苯基)-1-甲基-4-氧-1， 4-二氢-喹啉-3-基氧基]-乙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二 酮

将化合物3-[2-(4-乙酰基-苯氧基)-乙氧基]-7-氯-2-(3， 4-二氟-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-4-酮(0.60g，1.2mmol)、2，4- 噻唑烯二酮(0.872g，7.0mmol)、苯甲酸(151mg，1.2mmol) 和哌啶(105mg，1.2mmol)的混合物置于单颈圆底烧瓶中，加入甲 苯(20mL)至该单颈圆底烧瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器的迪安 -斯达克装置。将反应混合物在氮氛下加热使其回流48小时。冷却反 应混合物至25℃并将其浓缩。使用MeOH-CHCl3通过柱层析纯化残余物 以便得到白色固体状的150mg(21％)标题化合物。

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：d 12.21(bs，D2O可交换，NH)， 8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.62-7.30(m，6H)， 6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，4.24(s，2H)，3.94(s，2H)，3.45 (s，3H)，2.62(s，3H)。

Mp：296-298℃

                         实施例77

5-[1-(3-氯-4-{2-[7-氯-2-(3，4-二氟-苯基)-1-甲基-4- 氧-1，4-二氢-喹啉-3-基氧基]-乙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，

                         4-二酮

将化合物3-[2-(4-乙酰基-2-氯-苯氧基)-乙氧基]-7-氯-2-(3， 4-二氟-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-4-酮(0.50g，0.96mmol)、2， 4-噻唑烯二酮(0.677g，5.0mmol)、苯甲酸(117mg，0.96mmol) 和哌啶(95mg，0.96mmol)的混合物置于单颈圆底烧瓶中，加入甲 苯(20mL)至该单颈圆底烧瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器的迪安 -斯达克装置。将反应混合物在氮氛下加热使其回流48小时。冷却反 应混合物至25℃并将其浓缩。使用MeOH-CHCl3通过柱层析纯化残余物 以便得到白色固体状的120mg(20％)标题化合物。

1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：d 12.25(bs，D2O可交换，NH)， 8.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.46-7.19(m，6H)， 6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，4.20(s，2H)，4.02(s，2H)，3.39 (s，3H)，2.57(s，3H)。

Mp：140-142℃

                         实施例78

5-[1-(4-{2-[6-氟-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-4-氧-1，4-二 氢-喹啉-3-基氧基]-乙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮

将化合物3-[2-(4-乙酰基-苯氧基)-乙氧基]-6-氟代-2-(4-氟 代-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-4-酮(0.4g，0.82mmol)、2，4-噻唑 烯二酮(0.581g，4.96mmol)、苯甲酸(650mg，5.32mmol)和 哌啶(500mg，5.87mmol)的混合物置于单颈圆底烧瓶中，加入甲苯 (30mL)至该单颈圆底烧瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器的迪安- 斯达克装置。将反应混合物在氮氛下加热使其回流72小时。冷却反应 混合物至25℃并将其浓缩。使用0.5-1％MeOH-CHCl3通过柱层析纯化 残余物以便得到浅褐色固体状的80mg(16％)标题化合物。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：d 12.27(bs，D2O可交换，NH)， 8.35(dd，J＝8.9，7.0Hz，1H)，7.64(d，J＝12Hz，1H)，7.55-7.47 (m，3H)，7.39-7.23(m，3H)，7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，4.28-4.26 (m，2H)，4.07-4.06(m，2H)，3.42(s，3H)，2.63(s，3H)。

Mp：245-248℃

                         实施例79

5-[1-(3-氯-4-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-6-氟-1-甲基-4-氧 -1，4-二氢-喹啉-3-基氧基]-乙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，

                          4-二酮

将化合物3-[2-(4-乙酰基-2-氯-苯氧基)-乙氧基]-2-(3，4- 二氟-苯基)-6-氟-1-甲基-1H-喹啉-4-酮(1.4g，2.70mmol)、2， 4-噻唑烯二酮(1.96g，16.7mmol)、苯甲酸(600mg，4.91mmol) 和哌啶(470mg，5.51mmol)的混合物置于单颈圆底烧瓶中，加入甲 苯(30mL)至该单颈圆底烧瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器的迪安 -斯达克装置。将反应混合物在氮氛下加热使其回流72小时。冷却反 应混合物至25℃并将其浓缩。使用0.5-1％MeOH-CHCl3通过柱层析纯 化残余物以便得到浅褐色固体状的40mg(8％)标题化合物。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：d 12.27(bs，D2O可交换，NH)， 8.40-8.33(m，1H)，7.64(d，J＝12.0Hz，1H)，7.55-7.47(m， 3H)，7.39-7.23(m，3H)，7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，4.30(m， 2H)，4.08(m，2H)，3.42(s，3H)，2.63(s，3H)。

Mp：215-218℃

                         实施例80

5-[1-(3-氯-4-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1-甲基-4-氧-1， 4-二氢-喹啉-3-基氧基]-乙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二 酮

将化合物3-[2-(4-乙酰基-2-氯-苯氧基)-乙氧基]-2-(3，4- 二氟-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-4-酮(97g，200mmol)、噻唑烷-2， 4-二酮(141g，1200mmol)、苯甲酸(44g，361mmol)和哌啶(35 g，411.7mmol)的混合物置于单颈圆底烧瓶中，加入甲苯(1000mL) 至该单颈圆底烧瓶。该圆底烧瓶安装有迪安-斯达克装置，该装置连接 至回流冷凝器。将反应混合物在氮氛下加热使其回流48小时。将反应 混合物冷却至25℃并将其通过硅胶柱。使用0.3-0.9％MeOH/CHCl3洗脱产物得到37g(32％)米色固体状标题化合物。

1H NMR(200MHz，CDCI3)δ12.30(s，1H)，8.32(m，1H)， 7.77(m，2H)，7.52(ddd，J＝8.0，2.0，0.8Hz，1H)，7.48(d， J＝2.0Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.25(m，1H)，7.35(dd，J＝10.0， 2.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz， 1H)，4.31(dd，J＝3.4，6.8Hz，2H)，4.09(dd，J＝3.4，6.8Hz， 2H)，3.47(s，3H)，2.63(s，3H)。Mp：212-214℃

                         实施例81

5-[1-(4-{3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5，7-二甲氧基-4-氧-4H- 苯并吡喃-3-基氧基]-丙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮

将化合物3-[3-(4-乙酰基-苯氧基)-丙氧基]-2-(3，4-二甲氧 基-苯基)-7-乙基-5-甲氧基-苯并吡喃-4-酮(0.30g，0.562mmol)、 2，4-噻唑烯二酮(330mg，2.82mmol)、苯甲酸(132mg，1.08mmol) 和哌啶(96mg，1.13mmol)的混合物置于50mL单颈圆底烧瓶中， 加入甲苯(15mL)至该单颈圆底烧瓶。RBF安装有连接至回流冷凝器 的迪安-斯达克装置。将反应混合物在氮氛下加热使其回流48小时。 冷却反应混合物至25℃并将其过滤。干燥固体以便得到白色固体状的 189mg(34％)标题化合物。

1H NMR(200MHz，CDCl3)：d 8.38(s，1H)，7.68-7.65(m， 2H)，7.3-7.25(m，2H)，6.91-6.85(m，3H)，6.51(s，1H)， 6.37(s，1H)，4.25-4.13(m，4H)，3.97-3.91(m，12H)，2.7 (s，1H)，2.25-2.19(m，2H)。

Mp：198-200℃

                         实施例82-91

本领域的技术人员之一使用上文中阐明的方法很容易制备下面的 化合物。   实施例   化合物   82       5-[1-(3-氯-4-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-4-氧-4H-苯并吡喃-3-   基氧基]-乙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮   83       5-[1-(3-氯-4-{3-[2-(3，4-二氟-苯基)-4-氧-4H-苯并吡喃-3-   基]-丙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮   84       5-[1-(3-氯-4-{3-[2-(3，4-二氟-苯基)-4-氧-4H-苯并吡喃-3-   基氧基]-丙基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮   85       5-[1-(3-氯-4-{3-[2-(3，4-二氟-苯基)-1-甲基-4-氧-1，4-二   氢-喹啉-3-基]-丙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮   86       5-[1-(3-氟-4-{3-[2-(3，4-二氟-苯基)-1-甲基-4-氧-1，4-二氢-   喹啉-3-基氧基]-丙基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮   87       5-[1-(3-氯-4-{2-[5-(3，4-二氟-苯基)-1，3-二甲基-7-氧-1，   7-二氢-吡唑[4，3-d]嘧啶-6-基]-乙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，   4-二酮   88       5-[1-(3-氯-4-{3-[5-(3，4-二氟-苯基)-1，3-二甲基-7-氧-1，   7-二氢-吡唑[4，3-d]嘧啶-6-基]-丙氧基}-苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，   4-二酮   89       3-[2-(3-氯-4-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-4-氧-4H-苯并吡喃-3-   基氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酰氨基]-2-(甲苯-4-磺酰氨基)-丙酸乙酯   90       3-[2-(3-氯-4-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1-甲基-4-氧-1，4-二   氢-喹啉-3-基氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酰氨基]-2-(甲苯-4-磺酰氨基)   -丙酸乙酯   91       3-[4-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1-甲基-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-   基氧基]-乙氧基}-苯甲酰胺]-2-(甲苯-4-磺酰氨基)-丙酸乙酯

同样的，其它的起始材料和中间产物通过使用或改进已知方法制 备，例如在参考实例或它们的明显的化学等价物中描述的方法(参考 书目：(i)J.HET.CHEM，1999(36)141；(ii)对于溴酮的制备， 见(a)J.MED.CHEM.1996(39)，2939-2952；(b)J.HET.CHEM.，1972 (9)887；(b)INDIAN J.CHEM.SECT.，1990(29)77；(c)TETRAHEDRON LETT.，1997(38)3581；(d)CHEM.PHARM.BULL.1992(40)1170)。

在存在溶剂例如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二_烷、异丙醇、乙 醇或它们的任何混合物时，通过将式(I)化合物(当可行时)与1-4 当量的碱如氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、氢氧 化镁或它们的任何混合物反应制备可药用盐。也可使用有机碱，例如， 赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、胆碱、氨基丁三醇、胍，或它们的任何 衍生物或混合物。备选地，在存在溶剂如乙酸乙酯、醚、醇、丙酮、 THF、二_烷或它们的任何混合物时，通过用酸，例如盐酸、氢溴酸、 硝酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸、柠檬酸、丁烯二酸、 水杨酸、羟萘甲酸、抗坏血酸、棕榈酸、丁二酸、苯甲酸、苯磺酸、 酒石酸，或任何它的混合物处理制备酸加成盐(如果可行的话)。在 存在溶剂如醇和酮或它们的任何混合物时，氨基酸基团和其它基团的 盐可以通过将式(I)化合物与各个基团反应制备。

根据本发明的通式(I)化合物的各种多晶型可以通过在不同的条 件下结晶式(I)化合物制备，例如通过使用不同的溶剂或它们的混合 物来重结晶；通过在不同温度下进行结晶；或通过用不同冷却模式， 在结晶过程中由非常快速到非常缓慢地冷却变化。加热或溶解化合物， 随后逐渐或快速冷却也可以获得多晶型物。多晶型物的存在可以通过 固定式探头(solid probe)NMR光谱法、IR光谱法、示差扫描量热法、 粉末X光衍射或其它的技术测定。

构成本发明部分的式(I)化合物的可药用溶剂化物可以通过常规 方法，例如在存在溶剂如水、甲醇、乙醇等溶剂时例如通过加水来溶 解(I)化合物和使用不同的结晶化技术使其再结晶而制备。

式(I)化合物的区域异构体可以通过改变反应条件，例如通过使 用试剂，如将酸变成碱或将碱变成酸，或通过与游离碱肼反应而不是 将它的盐与二酮反应来制备。摩尔比也能改变区域异构体的形成。

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