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治疗上尿路尿路上皮癌的方法

阅读：56发布：2020-05-11

专利汇可以提供治疗上尿路尿路上皮癌的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及将化学治疗剂局部递送至上尿路尿路上皮癌(UTUC)的方法。所述方法包括经由逆行或顺行输尿管通路将具有工作通道和气囊的气囊导管置于输尿管/肾盂中；为所述导管气囊充气以暂时阻塞所述输尿管；将含有化学治疗剂的脂质体制剂输注(滴注)到所述导管的工作通道中；以及使所述输注的脂质体制剂在所述输尿管和/或肾盂中停留足够的时间，以使所述脂质体制剂的至少一部分附着于尿路上皮壁上。在本发明的方法中，所述输注的化学治疗剂制剂的至少一部分在其滴注并停留在所述输尿管和/或肾盂中时附着于所述尿路上皮壁上。所公开的方法可以作为治疗UTUC的其他方法，诸如输尿管镜消融或切除肿瘤的辅助疗法来进行。，下面是治疗上尿路尿路上皮癌的方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种将化学治疗剂局部递送至上尿路尿路上皮癌(UTUC)的方法，其包括：
A.经由逆行或顺行输尿管通路将具有工作通道的气囊导管置于输尿管和/或肾盂中；
B.为导管气囊充气，使得所述输尿管暂时阻塞；
C.将包含化学治疗剂的液体脂质体制剂滴注到所述导管的所述工作通道中；以及D.使滴注的脂质体制剂在所述输尿管和/或肾盂中停留足够的时间，以使所述脂质体制剂的至少一部分附着于尿路上皮壁上。
2.根据权利要求1所述的方法，其中使所述滴注的脂质体制剂在所述输尿管和/或肾盂中停留至少约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时或约2小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述导管是输尿管堵塞导管。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述化学治疗剂是紫杉烷。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述化学治疗剂是紫杉醇、多西他赛或卡巴他赛。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述化学治疗剂是顺铂。
7.根据权利要求1所述的方法，其中在滴注之前通过将水性溶液添加到所述化学治疗剂的前体脂质体制剂中来制备所述化学治疗剂的脂质体制剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述水性溶液是无菌水、盐水或缓冲液。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述脂质体制剂的体积为约1mL至约15mL。
10.根据权利要求6所述的方法，其中使用前体脂质体粉末分散体将顺铂配制成脂质体制剂，所述前体脂质体粉末分散体包含
(a)顺铂、
(b)二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、和
(c)二肉豆蔻酰磷脂酰甘油钠(DMPG)
其中a∶b∶c的重量比为1∶(2.5-4.5)∶(1.5-2.5)。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述前体脂质体粉末分散体另外包含(d)胆固醇，
其中a∶b∶c∶d的重量比为1∶(2.5-4.5)∶(1.5-2.5)∶(0.5-1)。
12.根据权利要求5所述的方法，其中使用前体脂质体粉末分散体将紫杉醇配制成前体脂质体制剂，所述前体脂质体粉末分散体包含
(a)紫杉醇、
(b)二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、和
(c)二肉豆蔻酰磷脂酰甘油钠(DMPG)
其中a∶b∶c的重量比为1∶(1-3.8)∶(0.4-1.5)。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述前体脂质体粉末分散体另外包含(d)胆固醇，
其中a∶b∶c∶d的重量比为1∶(1-3.8)∶(0.4-1.5)∶(0.5-1)。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述前体脂质体粉末分散体另外包含(d)甘露糖醇，
其中a∶b∶c∶d的重量比为1∶(1-3.8)∶(0.4-1.5)∶(1-3)。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中递送所述化学治疗剂是用于治疗UTUC的辅助疗法。
16.根据权利要求15所述的方法，其中递送所述化学治疗剂是对输尿管镜消融/切除UTUC肿瘤的辅助。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述脂质体制剂滴注2至5次，以每周两次、每周一次、每隔一周或每四周进行重复。

说明书全文

治疗上尿路尿路上皮癌的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及将化学治疗剂局部递送至上尿路尿路上皮癌(UTUC)的方法。所述方法包括经由逆行或顺行导管通路将化学治疗剂的脂质体制剂局部递送到输尿管和/或肾盂中。

背景技术

[0002] 上尿路尿路上皮癌(UTUC)是一种相对不常见的癌症类型，其仅占所有尿路上皮癌的5％至10％。(Leow等人，2014，Suriano等人，2014，Roupret等人，2015)。据估计，西方国家UTUC的年发病率为每100,000名居民约两例(或6000例/年)。(Roupret等人，2015)。UTUC在70-90岁的人群中发病率最高，并且在男性中的发病率是女性的三倍。在17％的病例中，存在并发膀胱癌。在22％至47％的UTUC患者中出现膀胱内复发，相比之下对侧上尿路为2％至
6％。(Hung等人，2017)。60％的UTUC在诊断时具有浸润性，相比之下15％至25％的膀胱肿瘤具有浸润性。(Leow等人，2014，Roupret等人，2015)。

[0003] 高危患者的UTUC治疗可能需要根治性肾输尿管切除术(RNU)。另一方面，低危病例可涉及保守治疗(conservative management)，在对侧肾具备功能时可以考虑保守治疗。针对低危UTUC的保肾手术(KSS)可以避免与开放性根治手术相关的发病，而无损于肿瘤学结局和肾功能。另外，在所有必要病例中(即，在具有肾功能不全或孤立功能肾的患者中)也可以考虑保守治疗。最常见的KSS方法包括输尿管镜逆行肿瘤消融、经皮顺行肿瘤消融或节段性输尿管切除术。

[0004] 在高度选择的病例以及在以下情形下，可以考虑使用输尿管镜检查术进行UTUC 内窥镜消融：激光发生器和鳄式内窥镜钳可用于活组织检查；有柔性和刚性输尿管镜；当患者被告知需要更密切、更严格的监护时；当强烈提倡完全肿瘤切除时。然而，通向肾盂的远侧解剖区域的内窥镜通路可能会限制进行手术消融或活组织检查的能力。另外，采用纯内窥镜治疗，存在分期不足和肿瘤分级不足的风险。此外，采用输尿管镜检查术治疗的肾盂和输尿管肿瘤的复发率分别为33％至35％和31％至32％。

[0005] 为了对抗肿瘤复发，UTUC的手术治疗可以伴以使用抗肿瘤化学治疗剂的术后滴注疗法。在UTUC中，已经报道在KSS之后MMC的腔内滴注具有有希望的结果(Aboumarzouk等人，2013)。然而，由于在输尿管进入和获得充分药物停留时间方面存在困难，因此内窥镜治疗后的局部化疗施用对疾病复发的影响很小(Keeley等人，1997，Goel等人，2003，Aboumarzouk等人，2013，Hutchinson等人，2016)。

[0006] 甚至在手术切除和局部术后化疗之后尿路上皮肿瘤依然持续复发表明对于UTUC患者而言需要另外的治疗措施。考虑到输尿管内容物的水性环境、逐出性蠕动以及难以穿透尿路上皮屏障，腔内递送到上尿路中提出了独特的挑战。

[0007] 因此，目前需要涉及使用抗肿瘤化学治疗剂的滴注疗法的治疗UTUC的内窥镜方法。还需要其中延长化学治疗剂的停留时间，从而允许尿路上皮癌暴露于化学治疗剂的治疗UTUC的方法。还需要使用化学治疗剂的稳定脂质体制剂的方法，其中化学治疗剂不会在尿液pH下沉淀，并且期中所述制剂允许药剂至少部分附着于受UTUC影响的输尿管和/或肾盂的尿路上皮壁上。此类方法可以将所述疗法的副作用减到最小，同时其增加或维持其功效。

发明内容

[0008] 本发明涉及治疗上尿路尿路上皮癌的组合物和方法。根据本发明的用于将化学治疗剂局部递送至上尿路尿路上皮癌(UTUC)的方法：经由逆行或顺行输尿管通路将具有工作通道的气囊导管置于输尿管和/或肾盂中；为所述导管气囊充气使得所述输尿管暂时阻塞；将包含化学治疗剂的液体脂质体制剂滴注到所述导管的工作通道中；以及使滴注的脂质体制剂在输尿管和/或肾盂中停留足够的时间，以使所述脂质体制剂的至少一部分附着于尿路上皮壁上。
附图说明

[0009] 图1描绘了经由逆行通路将化学治疗制剂的脂质体制剂递送到输尿管和肾盂中。

[0010] 图2显示使用输尿管的气囊堵塞递送化学治疗剂。

具体实施方式

[0011] 本发明涉及将化学治疗剂局部递送至上尿路尿路上皮癌(UTUC)的方法。所述方法包括经由逆行(或顺行)上尿路尿路上皮通路将具有工作通道和气囊的气囊导管置于输尿管/肾盂中；为所述导管气囊充气以暂时阻塞所述输尿管；将含有化学治疗剂的液体脂质体制剂输注(滴注)到所述导管的工作通道中；以及使输注的脂质体制剂在所述输尿管和/或肾盂中停留一段足够的时间，以使所述制剂的至少一部分附着于尿路上皮壁上。在方法或本发明中，所述停留时间为约1至约120分钟。例如，可以使脂质体制剂停留至少约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时或约2小时。在本发明的方法中，输注的化学治疗剂脂质体制剂在其滴注并停留在输尿管和/或肾盂中时接触并附着于尿路上皮壁。

[0012] 通过使用针对尿路的独特环境优化并且能够穿透尿路上皮的药物制剂，可以改善局部化疗滴注的功效。为此，设计了一种前体脂质体制剂，以有效地穿透尿路上皮并向输尿管递送有效水平的药物。在用水性介质重构后，前体脂质体制剂变成水溶性增加的脂质体制剂，并因此导致经由导管通路对上尿路的直接暴露得到改善。

[0013] 适于逆行或顺行输尿管通路的任何导管均可用于本发明的方法中。导管可以是刚性的或优选地是柔性气囊导管。当例如肿瘤位于肾盂、远侧输尿管、输尿管中段或近侧输尿管中时，柔性输尿管镜检查术比刚性输尿管镜检查术优选。在本发明的方法中，导管是输尿管堵塞导管。导管可以是例如Fogarty气囊导管、Boston Equalizer Balloon或Boston Occlusion Balloon 对气囊导管充气允许延长
输注的化学治疗剂制剂的停留时间。优选地，在本发明的方法中，利用具有远侧末端可充气气囊、经由内窥镜逆行通路进入输尿管的导管。

[0014] 导管装置可以，例如由有机硅或PVC制成，直径为约3.2弗伦奇(French)，内径为0.38，并且具有1cm的细长椭圆形气囊。可以根据需要调节气囊压力，并且例如可以达到最大10mmHg。可借助于用放射造影剂加强的成像技术(诸如荧光镜透视检查)来插入和定位导管装置。在本发明的方法中，在定位后，为气囊充气至足够体积以堵塞输尿管，并将脂质体制剂直接滴注到近侧输尿管中。

[0015] 本发明的方法包括输尿管镜输注(滴注)化学治疗剂的脂质体制剂以治疗UTUC肿瘤。可以使用本领域已知的治疗UTUC的任何化学治疗剂。化学治疗剂可以是，例如紫杉烷(诸如紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)或卡巴他赛(cabazitaxel))或顺铂(cisplatin)。

[0016] 首先将用于治疗UTUC的化学治疗剂(诸如紫杉醇或顺铂)配制成用于本发明方法的前体脂质体制剂。在滴注到输尿管和/或肾盂中之前可以通过向前体脂质体制剂中添加水性溶液来由前体脂质体制剂制备脂质体制剂。水性溶液可以是本领域中用于滴注的任何水性溶液，诸如无菌水、盐水和缓冲液。

[0017] 脂质体制剂的体积可以根据需要进行调节，这取决于例如UTUC肿瘤的大小和位置。输注制剂的体积可以为约1mL至约50mL。例如，所公开的方法可以通过经输尿管通路气囊堵塞导管向输尿管和/或肾盂滴注约1mL、约2mL、约3mL、约4mL、约5mL、约6mL、约7mL、约8mL、约9mL、约10mL、约11mL、约12mL、约13mL、约14mL、约15mL、约20mL、约25mL、约30mL、约
35mL、约40mL、约45mL或约50mL包含化学治疗剂的脂质体制剂来进行。

[0018] 可以根据需要调节脂质体制剂中化学治疗剂的浓度，以便递送所需剂量的化学治疗剂。例如，施用的紫杉醇的剂量范围可为约0.5mg/kg至约20mg/kg，并且可以为例如约0.5mg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg或约15mg/kg。

[0019] 前体脂质体制剂

[0020] 本发明的方法将化学治疗剂局部递送至UTUC肿瘤，其包括将化学治疗剂的脂质体制剂滴注到输尿管和/或肾盂中。使用化学治疗剂的前体脂质体制剂制备脂质体制剂。

[0021] 治疗UTUC的方法施用脂质体的悬浮液，其包括掺有化学治疗剂或活性剂组合的水溶性差的纳米级掺药脂质体囊泡。所述脂质体可以通过对通过流延薄膜法形成的前体脂质体粉末分散体进行水合来制备，如本文的实施例1-4和整体并入本文的美国专利号：9,445,995和6,759,058中所述。脂质体制剂和前体脂质体制剂也可以通过类似于下面实施例中描述的无有机溶剂的方法制备。

[0022] 通常，本发明的脂质体的脂质组分包括磷脂亚组分，其可由属于单一种类的磷脂分子组成，或由不同种类的组合组成。本文公开的前体脂质体粉末分散体的磷脂组分可以是任何药学上可接受的磷脂和此类磷脂的混合物。包含天然以及合成的磷脂和磷脂衍生物，并且通常称为磷脂。

[0023] 磷脂是具有以下两个主要区域的分子：由有机分子的磷酸盐组成的亲水性头部区域；和一个或多个疏水性脂肪酸尾部。天然存在的磷脂通常具有由胆碱、甘油和磷酸组成的亲水性区域和由脂肪酸组成的两个疏水性区域。当磷脂置于水性环境中时，亲水性头部与其基本上彼此平行排列的疏水性尾部以线性构型聚集在一起。然后第二列分子与第一列尾对尾排列，因为疏水性尾部试图避开水性环境。为了最大程度地避免与水性环境接触，即在双层的边缘处，同时使表面积与体积比最小化，从而实现最低能量构象，这两列磷脂(称为磷脂双层或片层)会聚成脂质体。这样做时，脂质体(或磷脂球)在球核中截留一些水性介质，以及可以溶解或悬浮在其中的任何物质。这包括本文公开的前体脂质体粉末分散体的组分，诸如睾酮和其他组分。

[0024] 可用于本文公开的前体脂质体粉末分散体中的合适磷脂的实例包括二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、卵磷脂酰胆碱(卵-PC)、大豆磷脂酰胆碱(大豆-PC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油钠(DMPG)、1，2-二肉豆蔻酰-磷脂酸(DMPA)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二棕榈酰磷酸(DPP)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-甘油(DSPG)、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酸(DSGPA)、磷脂酰丝氨酸(PS)和鞘磷脂(SM)。本文公开的前体脂质体粉末分散体还可包含任何上述磷脂的各个组合。

[0025] 前体脂质体制剂，即前体脂质体粉末分散体，是彼此分散的至少以下物质的混合物：(a)药物，其通常为化学治疗剂、(b)第一磷脂和(c)第二磷脂，并且其在与水性溶液接触时形成脂质体。例如，前体脂质体粉末分散体可含有(a)、(b)和(c)，(a)∶(b)∶(c)的重量/重量比范围为(1.0)∶(1.0-3.0)∶(0.1-1.5)。除成分(a-c)以外，前体脂质体粉末分散体还可含有(d)胆固醇。因此，前体脂质体制剂可含有(a)、(b)、(c)、(d)，(a)∶(b)∶(c)(d)的重量/重量比范围为(1.0)∶(1.0-3.0)∶(0.1-1.5)∶(0.1-2.0)。

[0026] 在递送之前，将前体脂质体制剂在水或水性溶液中水合，使得形成将化学治疗药物包封在脂质体内的脂质体。除水或水性溶液以外，所得脂质体悬浮液还可含有冻干保护剂/冷冻保护剂，诸如蔗糖、海藻糖或甘露糖醇。通常，脂质体制剂的冻干保护剂/冷冻保护剂组分与药物组分呈一定重量/重量比(冻干保护剂/冷冻保护剂∶药物为约(0.5∶1.0)至(4.5∶1.0)。例如，用于根据本发明的治疗方法的脂质体悬浮液可以通过混合前体脂质体粉末来制备，所述前体脂质体粉末含有(a)药物，其通常为化学治疗剂；(b)第一磷脂；(c)第二磷脂；和(e)冻干保护剂/冷冻保护剂，它们的比例为(1.0)∶(1.0-3.0)∶(0.1-1.5)∶(0.5-4.5)。

[0027] 用于本发明的前体脂质体和脂质体制剂可以包含多种药物和活性剂。关于用于治疗UTUC的制剂，本发明包含但不限于紫杉烷，包括紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、DJ-927、TPI 287、拉洛他赛(1arotaxel)、奥他赛(ortataxel)、DHA-紫杉醇、卡他唑他赛(cartazotaxel)和替司他赛(tesetaxel)，以及顺铂。

[0028] 例如，含有紫杉烷衍生物药物的前体脂质体粉末分散体，(“前体脂质体囊泡内紫杉烷(PLIT)制剂”)可含有(a)紫杉烷、(b)第一磷脂和(c)第二磷脂。在各种实施方案中，前体脂质体粉末分散体含有(a)、(b)和(c)，(a)∶(b)∶(c)的重量/重量比选自(1.0)∶(1.0-3.8)∶(0.2-1.5)；或其中的任何比率。例如，在前体脂质体分散体的各种实施方案中，(a)∶(b)∶(c)的重量/重量比可以分别是(1.0)∶(3.15)∶(1.00)；或(1.0)∶(3.20)∶(1.05)；或(1.0)∶(3.25)∶(1.10)；(1.0)∶(1.43)∶(0.567)的DMPC∶DMPG∶紫杉醇和15mg甘露糖醇在1ml无菌水中的比率，或其中的任何比率。

[0029] 如上所述，除紫杉烷、第一磷脂和第二磷脂外，本文所述的前体脂质体粉末分散体还可含有胆固醇。因此，在用于本发明的前体脂质体粉末分散体的各种实施方案中，其含有选自(1.0)∶(1.0-3.8)∶(0.4-1.5)∶(0.5-1)或其中的任何比率的重量/重量比的(a)∶(b)∶(c)∶(d)。于是得出，在脂质体分散体的某些实施方案中，其中(a)是紫杉醇，第一磷脂(b)是DMPC，第二磷脂(c)是DMPG，且(d)是胆固醇，(a)∶(b)∶(c)∶(d)的重量/重量比为(1.0)∶(3.40)∶(1.25)∶(0.70)；或(1.0)∶(3.45)∶(1.30)∶(0.75)；或(1.0)∶(3.50)∶(1.35)∶(0.80)；或其中的任何比率。

[0030] 可替代地，用于本发明的前体脂质体和脂质体制剂可以，例如，含有顺式二氯二氨合铂(II)，通常称为顺铂。于是得出，用于本发明的含有顺铂的前体脂质体粉末分散体，(“前体脂质体囊泡内顺铂(PLIC)制剂”)可含有(a)顺铂、(b)第一磷脂和(c)第二磷脂。在各种实施方案中，前体脂质体粉末分散体含有(a)、(b)和(c)，(a)∶(b)∶(c)的重量/重量比选自(1.0)∶(2.5-4.5)∶(1.5-2.5)；或其中的任何比率。例如，在前体脂质体分散体的各种实施方案中，(a)∶(b)∶(c)的重量/重量比可以是(1.0)∶(2.7)∶(1.2)；或(1.0)∶(2.75)∶(1.21)；或(1.0)∶(2.76)∶(1.22)；或(1.0)∶(2.77)∶(1.2)；或(1.0)∶(2.78)∶(1.22)；或其中的任何比率。于是得出，在脂质体分散体的某些实施方案中，其中(a)是顺铂，第一磷脂(b)是DMPC，第二磷脂(c)是DMPG，(a)∶(b)∶(c)的重量/重量比为(1.0)∶(2.7)∶(1.2)；或(1.0)∶(2.75)∶(1.21)；或(1.0)∶(2.76)∶(1.22)；或(1.0)∶(2.77)∶(1.2)；或(1.0)∶(2.78)∶(1.22)；或其中的任何比率。

[0031] 在前体脂质体分散体的其他实施方案中，(a)∶(b)∶(c)的重量/重量比可为(1.0)∶(4.1)∶(2.1)；或(1.0)∶(4.15)∶(2.25)；或(1.0)∶(4.16)∶(2.26)；或(1.0)∶(4.17)∶(2.27)；或其中的任何比率。于是得出，在脂质体分散体的某些实施方案中，其中(a)是顺铂，第一磷脂(b)是DMPC，第二磷脂(c)是DMPG，(a)∶(b)∶(c)的重量/重量比可为(1.0)∶(4.1)∶(2.1)；或(1.0)∶(4.15)∶(2.25)；或(1.0)∶(4.16)∶(2.26)；或(1.0)∶(4.17)∶(2.27)；或其中的任何比率。

[0032] 如同PLIT制剂一样，除顺铂、第一磷脂和第二磷脂外，本文所述的前体脂质体粉末分散体还可含有胆固醇。因此，在根据本发明的前体脂质体粉末分散体的各种实施方案中，其含有选自(1.0)∶(2.5-4.5)∶(1.5-2.5)∶(0.5-1)或其中的任何比率的重量/重量比的(a)∶(b)∶(c)∶(d)。于是得出，在脂质体分散体的某些实施方案中，其中(a)是顺铂，第一磷脂(b)是DMPC，第二磷脂(c)是DMPG，且(d)是胆固醇，(a)∶(b)∶(c)∶(d)的重量/重量比为(1.0)∶(2.7)∶(1.2)∶(1.6)；或(1.0)∶(2.75)∶(1.21)∶(1.65)；或(1.0)∶(2.76)∶(1.22)∶(1.7)；或(1.0)∶(2.77)∶(1.2)∶(1.75)；或(1.0)∶(2.78)∶(1.22)∶(1.8)；或其中的任何比率。

[0033] 药物制剂和剂型

[0034] 本发明包含各种药物赋形剂，其可与根据本发明的前体脂质体粉末分散体组合以产生药物制剂或剂型。将紫杉醇与脂质一起溶解在乙醇中，并使用旋转闪蒸器来对薄膜进行流延。使用生理盐水或水或任何药学上可接受的溶剂使干燥膜水合。这为我们提供了脂质体分散体。使用EmulsiflexTM-C5(Avestin，Canada)或类似的高压均化器或文献中已知可以产生在200nm范围内的预期尺寸减小的合适仪器挤出该分散体。可以向该脂质体分散体外部添加合适的赋形剂并进行冻干以获得前体脂质体粉末。即，“从外部”添加赋形剂。例如，可将前体脂质体粉末分散体与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。示例性的药学上可接受的赋形剂包括但不限于：(a)冷冻保护剂、填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖(例如，乳糖一水合物)、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、海藻糖和硅酸；(b)粘合剂，例如纤维素衍生物，包括TM TM羟丙基甲基纤维素(其可以作为Benecel 商购获得)、羟丙基纤维素(其可以作为Klucel(Ashland Inc-Covington，KY)商购获得)、淀粉、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，(c)吸收促进剂，例如季铵化合物。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂以对于特定赋形剂而言任何合适的量使用。

[0035] 所公开的用于将化学治疗剂递送至输尿管和/或肾盂中以治疗UTUC的方法可以用作其他UTUC治疗方法的辅助疗法或附加治疗。例如，滴注化学治疗剂的脂质体制剂的方法可以是输尿管镜消融/切除UTUC的辅助。因此本发明的方法可包括对于移行细胞癌肾内输注或输尿管输注脂质体配制的化学治疗剂。

[0036] 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述脂质体制剂滴注2至5次，以每周两次、每周一次、每隔一周或每四周进行重复。

[0037] 实施例

[0038] 以下实施例1-4分别描述了前体脂质体囊泡内紫杉醇(PLIP)制剂PLIP-003、PLIP-006、PLIP-021和PLIP-023的制备。上述PLIP制剂的制备如下进行：通过置于50℃的水浴中，将如表1-4中所述的针对每种制剂的所有药物和脂质成分一起分别溶解在500mL圆底烧瓶中的10mL乙醇中。通过使用旋转闪蒸器(Buchi)将脂质成分和乙醇混合物在减压下干燥，从而由所述混合物流延得到薄膜。将膜在室温和减压(150～200mbar)下彻底干燥过夜。然后通过将烧瓶置于50℃的水浴中，使用20mL盐水使膜水合。使用Buchi旋转闪蒸器旋转烧瓶，从而形成脂质体分散体。然后使用Nano 高压均化器在室温和高压下将分散体均化，得到颗粒大小范围为100-200nm的单层脂质体。然后使用 -C5均化器挤出制备的分散体。使用孔直径的大小从1μm减小到0.2μm的聚碳酸酯膜进行挤出。向最终挤出物中分别添加如表1-3中所述的量的甘露糖醇，并将混合物冻干以获得前体脂质体。

[0039] 实施例1.PLIP-003

[0040] 表1

[0041]

[0042] 实施例2.PLIP-006

[0043] 表2

[0044]

[0045] 实施例3.PLIP-021

[0046] 表3

[0047]成分量
紫杉醇 27.4mg
DMPG 12.2mg
DMPC 90.4mg
甘露糖醇 50mg

[0048] 实施例4.PLIP-023

[0049] 表4

[0050]成分量
紫杉醇 25.2mg
DMPG 18.2mg
DMPC 90.4mg
甘露糖醇 50mg

[0051] 实施例5.制备水溶性差的纳米级掺药脂质体囊泡的替代方法如下进行：

[0052] 1.称取脂质成分，诸如DMPC和DMPG，并转移到水性介质中；2.将水性介质保持在高于脂质成分的Tc/Tg的温度下；3.通过使脂质混合物静置，或通过搅拌、混合和/或均化使脂质水合；4.将水溶性差的药物，诸如改性紫杉烷(诸如紫杉醇)，或含铂药物(诸如顺铂)添加到脂质分散体中，并且将药物和脂质的混合物继续搅拌；5.为了获得脂质体，将含脂质+药物的分散体在高压和高于脂质的Tc/Tg的温度下均化。继续均化直至药物掺入脂质体中。通过在显微镜下观察脂质体不存在任何药物晶体来确认药物掺入；6.一旦药物掺入，就在略高于、等于或低于脂质的Tc/Tg的温度下进行后续均化，以便获得纳米级掺药脂质体囊泡；和7.将合适的冷冻/冻干保护剂添加到脂质体囊泡中，然后冻干以获得载药前体脂质体。

[0053] 制备纳米级掺药脂质体囊泡的前述替代方法的优点包括：不需要使用有机溶剂或严苛溶剂，诸如乙醇、氯仿和乙醚；是仅涉及水性介质的简单过程；单元操作数量较少；过程中所涉及的仪器数量较少；与实施例1-4中描述的流延薄膜法相比，获得掺药脂质体囊泡所需的时间显著更少，(与两天相比，制备时间为两小时)；并且该方法是简单、快速和经济的工艺。

[0054] 实施例6.PLIP-001。使用如实施例5中所述制备水溶性差的纳米级掺药脂质体囊泡的替代方法来制备紫杉醇制剂PLIP-001，其包括表5中所述的成分。PLIP成分的量可以基于重量/重量比与PTX的量成比例地调节。

[0055] 表5.

[0056]成分量
紫杉醇 6mg
DMPG 3.4mg
DMPC 8.6mg
甘露糖醇 15mg
无菌水 1mL

[0057] 实施例7.PTX递送至输尿管组织的离体测定。

[0058] 用缓冲液(诸如磷酸盐缓冲盐水)冲洗/浇洗新获得的肾和输尿管。向输尿管装插导管。为导管的气囊充气，并使用荷包缝合术固定导管。将含有PTX的脂质体制剂直接滴注到输尿管中。测定中脂质体制剂的体积为：约1mL、约2mL、约3mL、约4mL、约5mL、约6mL、约7mL、约8mL、约9mL、约10mL、约11mL、约12mL、约13mL、约14mL、约15mL、约20mL、约25mL、约
30mL、约35mL、约40mL、约45mL或约50mL。使制剂在输尿管中保留指定的停留时间：约10分钟、约20分钟、约30分钟、约1小时和约2小时。排出脂质体制剂，并对输尿管和肾进行切片。
在不同组织深度(0-4000微米)测定PTX，包括测量肾组织中的PTX，目的是评估从脂质体PTX制剂到输尿管和肾组织的转移动力学。

[0059] 参考文献

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