一种肉桂酰吡咯烷衍生物及其制备方法和用途
专利汇可以提供一种肉桂酰吡咯烷衍生物及其制备方法和用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种肉桂酰吡咯烷衍 生物 及其制备方法和用途，肉桂酰吡咯烷衍生物为式(I)化合物，其中，R1为氢或C1～4烷 烃 ；R2为氰基、酸基、酯基、酰胺基或取代酰胺基，所述的取代基为C1～4的直链烷基或C3～6的环烷基。本发明还公开了该化合物的制备方法以及其在制备 治疗 或 预防 非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖、关节炎或其他 葡萄糖 耐量异常 疾病 方面的应用。，下面是一种肉桂酰吡咯烷衍生物及其制备方法和用途专利的具体信息内容。
1、一种式(I)化合物肉桂酰吡咯烷衍生物，
式I
其中，
R1为氢或C1～4烷烃；
R2为氰基、酸基、酯基、酰胺基或取代酰胺基，所述的取代基为C1～4的直链烷基或 C3～6的环烷基。
2、根据权利要求1所述的肉桂酰吡咯烷衍生物，其中
R1为氢或C1～3直链烷烃。
3、根据权利要求1所述的肉桂酰吡咯烷衍生物，其中
R2为氰基、酸基、C1～10酯基、酰胺基或取代酰胺基，所述的取代基为C1～4的直 链烷基或C3～6的环烷基。
4、根据权利要求3所述的肉桂酰吡咯烷衍生物，其中
R2为氰基、酸基、C1～4酯基或酰胺基。
5、一种权利要求1～4中任一项所述的肉桂酰吡咯烷衍生物的制备方法，将取代苯丙烯酸 溶于有机溶剂中，在N，N-二环己基碳二酰亚胺催化下，与式II化合物反应制备式I化合 物，其反应路线为：
式I
其中R1为氢或C1～4烷烃；R2为氰基、酸基、酯基、酰胺基或取代酰胺基，所述的取代基 为C1～4的直链烷基或C3～6的环烷基。
6、根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为醚类溶剂或甲酰胺类 溶剂。
7、一种权利要求1～4中任一项所述的肉桂酰吡咯烷衍生物的制备方法，将取代苯丙酰氯 与式II化合物反应缩合得到式I化合物，其反应路线为：
式I
其中R1为氢或C1～4烷烃；R2为氰基、酸基、酯基、酰胺基或取代酰胺基，所述的取代基 为C1～4的直链烷基或C3～6的环烷基。
8、权利要求1～4中任一项所述的肉桂酰吡咯烷衍生物在制备治疗或预防非胰岛素依赖性 糖尿病、肥胖、关节炎或其他葡萄糖耐量异常疾病药物方面的应用。
9、权利要求1～4中任一项所述的肉桂酰吡咯烷衍生物在制备治疗或预防非胰岛素依赖性 糖尿病药物方面的应用。
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类二肽基肽酶IV抑制剂肉桂酰吡咯烷衍生物， 及其制备方法和在治疗或预防非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖、关节炎或葡萄糖耐量异常疾 病方面的应用。
背景技术
GLP-1在二肽基肽酶IV(DPP-IV)的作用下迅速降解，DPP-IV抑制剂可抑制GLP-1 的降解，延长他们的作用时间，增加体内循环系统中的GLP-1水平。GLP-1的增强能够刺 激胰岛素的分泌，抑制高血糖素的释放，减慢胃肠排空，刺激胰岛素基因表达和生物合成， 增加β-细胞葡萄糖敏感机制和促进β-细胞分化，因此，DPP-IV抑制剂被认为在治疗2 型糖尿病方面有很大的潜在价值。DPP-IV抑制剂的优点是不会在不适当的时间，如二餐 之间，增加血浆胰岛素水平，此时间段增加血浆胰岛素水平可能导致低血糖，因此应用 DPP-IV抑制剂可以增加血浆胰岛素水平而不会增加低血糖的风险。
发明内容
本发明的另一目的在于提供一种上述化合物的制备方法。
本发明还有一个目的在于提供一种上述化合物在制备治疗或预防非胰岛素依赖性糖 尿病、肥胖、关节炎或葡萄糖耐量异常疾病方面的应用。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种式(I)化合物肉桂酰吡咯烷衍生物，
式1
其中，
R1为氢或C1～4烷烃，优选为氢或C1～3直链烷烃。
R2为氰基、酸基、酯基、酰胺基或取代酰胺基，所述的取代基为C1～4的直链烷基或 C3～6的环烷基；R2优选为氰基、酸基、C1～10酯基、酰胺基或取代酰胺基，所述的取 代基为C1～4的直链烷基或C3～6的环烷基；R2进一步优选为氰基、酸基、C1～4酯基(最 优选C2～4酯基)或酰胺基。
本发明所述的酸基是指羧酸基，即-COOH。
本发明所述的酯基是指羧酸酯基，其碳原子数一般为1～10。
本发明所述的酰胺基是指-CONH2，取代酰胺基是指在N原子上还含有一个或两个取 代基，其中取代基可以为C1～4的烷基、C3～6的环烷基等。
本发明的化合物根据具体基团的不同可以通过以下二种方法制备：
法一，将取代苯丙烯酸溶于有机溶剂中，在N，N-二环己基碳二酰亚胺催化下，与式 II化合物反应制备式I化合物，其反应路线为：
式I
将2位R1取代苯丙烯酸溶于有机溶剂中，在N，N-二环己基碳二酰亚胺(DCC)催化下， 与式II化合物反应即可制备式I化合物。其中有机溶剂可选用醚类、甲酰胺类等溶剂； R1和R2基团的定义如上所述。
法二，将取代苯丙酰氯与式II化合物反应缩合得到式I化合物，其反应路线为：
式I
2位R1取代的苯丙烯酸先被氯化亚砜氯化成2位R1取代苯丙酰氯，再与式II化合物反 应缩合得到式I化合物。R1和R2基团的定义如上所述。
当R2为酰胺基的式I化合物，与三氟乙酸酐反应后，即可得到R2为氰基的式I化合 物。
在式I化合物制备在本发明中不作特别描述的情况下，用作起始原料的化合物是商业 途径可获得已知化合物，或可以由已知化合物通过已知文献方法、已知方法的类似方法或 实施例所述方法的类似方法来制备。
本发明的肉桂酰吡咯烷衍生物可以应用在制备治疗或预防非胰岛素依赖性糖尿病、肥 胖、关节炎或其他葡萄糖耐量异常疾病药物方面；优选在制备治疗或预防非胰岛素依赖性 糖尿病药物方面的应用。
本发明式I化合物的二肽基肽酶IV抑制作用可通过以下大鼠二肽基肽酶IV体外抑制 试验和对自发性糖尿病GK大鼠糖耐量试验来确认。
二肽基肽酶IV(DPP-IV)体外抑制试验：
使用DPP—IV抑制剂筛选试剂盒(DPP—IV Drug Discovery Kit-AK-499，A QuantiZymeTM Assay System，美国Biomol公司)。用试剂盒内的反应缓冲液按1∶50的量 将发光底物稀释；向反应孔中加入反应缓冲液，空白孔加50μl，阴性对照孔加35μl， 样品孔均加25μl。反应平板放入37℃温箱中温孵备用；用缓冲液按1∶50的量将DPP IV 稀释，除空白孔外，每孔加入15μl酶液；向样品孔中加入10μl样品液，使各个样品的 终浓度分别为1215nM、405nM、135nM、45nM、15nM、5nM。将混合液放入37℃温箱中温孵 反应10分钟，使试验化合物、抑制剂与酶充分反应。随后向各孔中加入50μl的底物溶 液，置37℃温箱中反应。于反应发生后1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、 35min、40min、45min、50min、55min、60min时，分别于荧光405nm处检测各孔的吸光 度值。
对所有数据进行统计处理，取线性关系较好的时间段(本实验为显色反应发生后 5min～40min)，求算出试验化合物在各个浓度下的反应斜率，计算出试验化合物的体外 半数抑制浓度IC50。
本发明式I化合物对DPP—IV体外半数抑制浓度IC50均小于1μM，说明式I化合物对 DPP—IV有较好抑制作用。实施例中式I化合物对DPP—IV的IC50如表1所示。
表1 试验化合物对DPP—IV的体外半数抑制率(IC50，nM)
对自发性糖尿病GK大鼠糖耐量试验：
自发性糖尿病GK大鼠随机分为8组，分别为对照组，实施例1化合物组(3.0、1.0、 0.3mg/kg)，实施例2化合物组(3.0、1.0、0.3mg/kg)，阳性对照组(二甲双胍100 mg/kg)。大鼠禁食过夜，测空腹血糖后分别灌胃给药，给药后立即灌服2g/kg葡萄糖。 灌服葡萄糖后30、60、120、180min取尾静脉血用血糖仪测血糖。用近似梯形法计算血 糖曲线下面积(AUC)。动物血糖值和血糖曲线下面积组间比较采用t检验。
试验结果说明实施例1和2化合物都具有不同程度的降低自发性糖尿病GK大鼠餐后 血糖的作用。
表2 对自发性糖尿病GK大鼠糖耐量的影响(mmol/L，x±s，n＝10)
T-test，与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01
本发明所提供的化合物作为二肽基肽酶IV抑制剂，用于治疗和预防二肽基肽酶IV介导 的疾病，如非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖、关节炎和其他葡萄糖耐量异常的疾病，优选用 于治疗非胰岛素依赖性糖尿病。
具体实施方式
实施例1：E—苯丙烯酰—(2＇—(S)-甲酰胺基)吡咯烷
12.6克(0.11mol)L—脯氨酰胺溶于70无水四氢呋喃溶液中，加入18克的无水碳酸 钾，用冰水浴冷却至10℃，滴加肉桂酰氯16.7克(0.1mol)的无水四氢呋喃液(30毫升)， 滴加完毕30分钟后，撤除冰水浴，在室温搅拌反应5小时。在减压条件蒸除溶剂，残留 物倒入200毫升冰水中，析出黄色固体，过滤，减压浓缩滤液，得黄色固体，用50毫升 甲醇重结晶，得白色针状结晶15.6克，得率64％。
(熔点：192-193℃，ESI-MS：m/z 245[M+1]+)
实施例2：E—苯丙酰—(2＇—(S)-腈基)吡咯烷
将实施例1所得产物12.2克(0.05mol)溶于150毫升无水四氢呋喃溶液中，5℃以下 滴加21克(0.1mol)三氟乙酸酐，滴加完毕后，室温反应2小时。减压蒸除溶媒，残留物倒 入150毫升冰水中，用10％氢氧化钠溶液调PH至中性，析出固体，过滤，得浅黄色粉末， 用乙腈重结晶得白色针状结晶10.2克，得率90％。
(熔点：148-150℃，ESI-MS：m/z 227[M+1]+，250[M+Na]+)
实施例3：E-2—甲基—苯丙烯酰—(2＇—(S)-甲酰胺)吡咯烷
α—甲基肉桂酸16.2克(0.1mol)和L—脯氨酰胺12克(0.105mol)溶于240无水四 氢呋喃溶液中，用冰浴冷却至0℃，滴加41.2克(0.2mol)N，N-二环己基碳二酰亚胺的无水 四氢呋喃液(60毫升)，滴加完毕1小时后，撤除冰浴，在室温搅拌反应12小时。在减 压条件蒸除溶剂，残留物倒入200毫升冰水中，析出白色固体，滤除白色固体，减压浓缩 滤液，得类白色固体，用150毫升甲醇重结晶，得白色针状结晶14克，得率54％。
(熔点：208-211℃，ESI-MS：m/z259[M+1]+)
实施例4：E-2—甲基—苯丙烯酰—(2＇—(S)-腈基)吡咯烷
将实施例3所得产物9克(0.035mol)溶于100毫升无水四氢呋喃溶液中，5℃以下滴 加14.7克(0.07mol)三氟乙酸酐，滴加完毕后，室温反应2小时。减压蒸除溶媒，残留物 倒入100毫升冰水中，用10％氢氧化钠溶液调PH至中性，析出固体，过滤，得浅黄色粉 末，用乙腈重结晶得白色结晶粉末7.3克，得率87％。
(熔点：156-157℃，ESI-MS：m/z 241[M+1]+，263[M+Na]+)
实施例5：E-苯丙烯酰—(2＇—(S)-羧酸甲酯)吡咯烷
14.8克(0.1mol)肉桂酸和13.5克(0.105mol)L—脯氨酸甲酯溶于240无水四氢呋喃 溶液中，用冰浴冷却至0℃，滴加41.3克(0.2mol)N，N-二环己基碳二酰亚胺的无水四氢呋 喃液(60毫升)，滴加完毕30分钟后，撤除冰浴，在室温搅拌反应10小时。在减压条件 蒸除溶剂，残留物倒入200毫升冰水中，析出白色固体，过滤，减压浓缩滤液，得类白色 固体，用50毫升乙醇重结晶，得白色针状结晶14.7克，得率57％。
(熔点：183-186℃，ESI-MS：m/z260[M+1]+)
实施例6：E-苯丙烯酰—(2＇—(S)-羧酸)吡咯烷
将实施例5化合物10克(0.039mol)加入到80毫升乙醇中，再加入30毫升浓盐酸， 在室温搅拌反应14小时。减压蒸除乙醇，残留物倒入80克冰块中，析出固体，过滤，得 白色粉末，用80毫升甲醇重结晶，最终得到7.5克标题化合物，为白色结晶，得率78％。
(熔点257-260℃，ESI-MS：m/z 246[M+1]+)
实施例7：E-2-乙基-苯丙烯酰—(2＇—(S)-羧酸)吡咯烷
α—乙基肉桂酸17.6克(0.1mol)和13.5克(0.105mol)L—脯氨酸甲酯溶于240无 水四氢呋喃溶液中，用冰浴冷却至0℃，滴加41.3克(0.2mol)N，N-二环己基碳二酰亚胺的 无水四氢呋喃液(60毫升)，滴加完毕1小时后，撤除冰浴，在室温搅拌反应15小时。 在减压条件蒸除溶剂，残留物倒入200毫升冰水中，析出固体，过滤，减压浓缩滤液，得 类白色粉末18.7克。将上述白色粉末与40毫升浓盐酸和100毫升乙醇搅拌反应15小时， 减压蒸除乙醇后，倒入100克冰块中，析出固体，过滤，得白色粉末，用100毫升甲醇重 结晶，最终得到11.5克标题化合物，为白色结晶粉末，得率42％。(熔点180-181℃， ESI-MS：m/z 359[M+1]+)
(熔点：279-281℃，ESI-MS：m/z 274[M+1]+)
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